ES2208626T3

ES2208626T3 - Combinacion de acetildinalina y docetaxel.

Info

Publication number: ES2208626T3
Application number: ES02254337T
Authority: ES
Inventors: William Richard Grove; Ronald Lynn Merriman
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2001-07-02
Filing date: 2002-07-01
Publication date: 2004-06-16
Anticipated expiration: 2022-07-01
Also published as: US20030083366A1; HU0202120D0; IL150396A0; DE60200101T2; HUP0202120A3; PT1273296E; KR20030015829A; HUP0202120A2; CN1394601A; PL354825A1; JP2003055208A; TR200302193T4; HK1049794A1; DK1273296T3; DE60200101D1; ATE254915T1; AU5063302A; EP1273296B1; CZ20022216A3; EP1273296A2

Abstract

Esta invención se refiere a la combinación sinérgica de agentes antineoplásicos, y al uso de la combinación para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores. La invención proporciona más particularmente una composición que comprende un primer componente, acetildinalina, y un segundo componente, docetaxel. Las composiciones de esta invención están constituidas esencialmente por los ingredientes activos anteriores, o las sales adecuadas de éstos, junto con excipientes, diluyentes y vehículos convencionales. En una realización adicional de la invención, los inventores proporcionan el uso de una combinación de acetildinalina con docetaxel para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. Un uso preferido abarca el tratamiento de tumores sólidos. Un uso preferido adicional emplea una cantidad antitumoral de acetildinalina y una cantidad eficaz de docetaxel para tratar cánceres susceptibles, incluyendo CPA (cáncer de pulmón amicrocítico), cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, mielomas, cáncer de próstata, y cáncer de páncreas. Otra realización de la invención es un kit que incluye en un compartimiento una dosis de acetildinalina y en otro compartimiento una dosis de docetaxel.

Description

Combinación de acetildinalina y docetaxel.

Campo de la invención

La invención se refiere al uso de una combinación de agentes oncolíticos conocidos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores. El uso conjunto de los agentes proporciona una eficacia inesperadamente mayor que los agentes individuales empleados por separado.

Antecedentes de la invención

La quimioterapia del cáncer ha avanzado muchísimo en los últimos años. Muchos tumores se pueden tratar eficazmente utilizando compuestos que pueden ser son productos naturales, o bien agentes sintéticos. La quimioterapia del cáncer, con frecuencia implica el empleo de una combinación de agentes, generalmente como medio para proporcionar mayores efectos terapéuticos y reducir los efectos tóxicos que suelen producirse cuando se emplean en solitario los agentes individuales.

Los inventores han descubierto ahora una combinación única de agentes oncolíticos conocidos que muestran un efecto sinérgico espectacular. La combinación emplea el agente acetildinalina, conjuntamente con docetaxel. La combinación es especialmente eficaz en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos, especialmente los de cáncer de pulmón amicrocítico y otros tumores sólidos avanzados.

La acetildinalina es 4-acetilamino-N-(2'-aminofenil)-benzamida. También conocida como CI-994. Se describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.137.918, cómo fabricar la acetildinalina, cómo formularla en formas farmacéuticas, y cómo emplearla en el tratamiento de cánceres tales como el de colon y adenocarcinomas. La acetildinalina se describe también en la patente de Estados Unidos Nº 5.795.909 como un posible conjugado para el tratamiento del cáncer.

Docetaxel es un compuesto semisintético que pertenece a la familia de los taxoides. Es un agente antimicrotubular que promueve la agrupación de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos el evitar la despolimerización. Esta estabilidad produce la inhibición de la reorganización dinámica normal de la red de microtubos que es esencial para las funciones vitales celulares de la interfase y mitóticas. Además, docetaxel induce conjuntos o haces de microtúbulos anormales durante todo el ciclo de la célula y múltiples estrellas de microtúbulos durante la mitosis. Docetaxel está indicado principalmente para el cáncer de mama y para cáncer de pulmón amicrocítico, aunque es también útil en el tratamiento de otros cánceres. El empleo de docetaxel está generalmente acompañado de efectos secundarios indeseados, incluyendo reacciones de hipersensibilidad, hipotensión, bradicardia, hipertensión, nauseas y vómitos, y reacciones en la zona de la inyección. Docetaxel trihidrato se presenta comercialmente como Taxotere® (Aventis Pharmaceutical Products, Inc., Colledgeville, PA).

Un objeto de esta invención es proporcionar una combinación que comprende acetildinalina junto con docetaxel para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, especialmente tumores sólidos avanzados. Un objetivo adicional es proporcionar una composición que comprenda las cantidades sinérgicas de acetildinalina y docetaxel.

Sumario de la invención

Esta invención se refiere a la combinación sinérgica de agentes antineoplásicos, y al uso de la combinación para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores. La invención proporciona más particularmente una composición que comprende un primer componente, acetildinalina, y un segundo componente, docetaxel.

Las composiciones de esta invención están constituidas esencialmente por los ingredientes activos anteriores, o las sales adecuadas de éstos, junto con excipientes, diluyentes y vehículos convencionales.

En una realización adicional de la invención, los inventores proporcionan el uso de una combinación de acetildinalina con docetaxel para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

Un uso preferido abarca el tratamiento de tumores sólidos.

Un uso preferido adicional emplea una cantidad antitumoral de acetildinalina y una cantidad eficaz de docetaxel para tratar cánceres susceptibles, incluyendo CPA (cáncer de pulmón amicrocítico), cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, mielomas, cáncer de próstata, y cáncer de páncreas.

Otra realización de la invención es un kit que incluye en un compartimiento una dosis de acetildinalina y en otro compartimiento una dosis de docetaxel.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan productos que comprenden acetildinalina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma y docetaxel o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico del cáncer.

Preferiblemente, se proporcionan productos que comprenden acetildinalina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma y docetaxel o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico del cáncer.

De forma alternativa, se proporcionan productos que comprenden, ya sea de forma separada o conjunta, acetildinalina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma y docetaxel o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico del cáncer.

Preferiblemente, se proporcionan productos que comprenden, ya sea de forma separada o conjunta, acetildinalina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma y docetaxel o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico del cáncer.

De acuerdo todavía con un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan productos que comprenden acetildinalina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma y docetaxel o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico del cáncer.

Preferiblemente, se proporcionan productos que contienen acetildinalina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma y docetaxel o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico del cáncer.

De forma alternativa, se proporcionan productos que contienen, ya sea de forma separada o conjunta, acetildinalina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma y docetaxel o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico del cáncer.

Preferiblemente, se proporcionan productos que contienen, ya sea de forma separada o conjunta, acetildinalina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma y docetaxel o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico del cáncer.

Los términos producto(s), medicamento(s), composición (composiciones), combinación (combinaciones), fármaco(s), composición (composiciones) farmacéutica(s) y combinación (combinaciones) farmacéutica(s), en el contexto de la presente invención, se deben tomar como que tienen significados equivalentes.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos que se van a utilizar en el procedimiento de esta invención se administrarán en dosis comúnmente empleadas clínicamente. Estas dosis se calculan de forma normal, por ejemplo en función de la superficie corporal. La acetildinalina se administrará, por ejemplo en dosis desde aproximadamente 1,0 mg /m^{2} hasta aproximadamente 50 mg/m^{2}, preferiblemente desde aproximadamente 2,0 mg/m^{2} hasta aproximadamente 10,0 mg/m^{2}. Idealmente, la acetildinalina se administrará en dosis que producen niveles en plasma de aproximadamente 5 hasta 100 mg/ml. La acetildinalina se administra típicamente por vía oral, por ejemplo, en forma de cápsulas que contienen ingredientes activos en cantidades de 2,5, 5, y 25 mg por cápsula. La acetildinalina se administra diariamente en aproximadamente los mismos niveles de dosis durante un periodo de tratamiento, típicamente durante 15 a 30 días. Se pueden practicar múltiples periodos de tratamiento, según considere el personal médico encargado y el paciente y afección particulares que estén siendo tratados.

Docetaxel es un medicamento anticanceroso citotóxico, y se deben tomar precauciones cuando se maneje el agente. Docetaxel se proporciona típicamente en viales, y se diluye antes de la administración por infusión intravenosa. Los diluyentes típicos incluyen cloruro sódico al 0,9%, y dextrosa al 5%. La concentración final para el líquido de infusión es generalmente de aproximadamente 0,3 hasta aproximadamente 1,2 mg/ml. Docetaxel está comercialmente disponible en varias concentraciones, por ejemplo, concentrado de 20 mg/ 0,5 ml; concentrado de 80 mg/2,0 ml. El producto se administra generalmente para el tratamiento de cáncer de mama por ejemplo, en dosis de aproximadamente 60 mg/m^{2} hasta aproximadamente 100 mg/m^{2} durante 1 a 2 horas cada 3 semanas.

El agente es un tratamiento eficaz para carcinoma de mama en dosis de aproximadamente 100 mg/m^{2} administradas por vía IV durante aproximadamente 1 hora cada 3 semanas. Para el tratamiento de sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA, docetaxel se administra generalmente por vía IV a aproximadamente 75 mg/m^{2} durante 1 a 2 horas cada 3 semanas, o a 100 mg/m^{2} durante 3 horas cada 2 semanas. En general, la intensidad de la dosis de docetaxel será de aproximadamente 45 a 50 mg/m^{2}/semana.

En una realización preferible, una combinación típica de la invención se administrará a las siguientes dosis que se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1

Dosis de docetaxel (mg/m^{2} infundido	Dosis de acetildinalina (dosis orales adminis-
durante 1 hora el Día 1)	tradas diariamente los Días 1-14)
60	2,5 mg dosis fija
80	5 mg dosis fija
100	6 mg/m^{2}/día
120	4 mg/m^{2}/día

Otra realización de dosificación típica se muestra en la Tabla 2.

TABLA 2

Dosis de docetaxel (mg infundidos durante	Dosis de acetildinalina (dosis oral cada
30 minutos el Día 1)	día durante los Días 1-14)
50	2,5 mg dosis fija
75	6 mg dosis fija
80	6 mg/m^{2}/día
100	4 mg/m^{2}/día

Las combinaciones proporcionadas en esta invención se han evaluado en varios sistemas de ensayo, y los datos se pueden analizar utilizando un programa estándar para cuantificar la sinergia, aditivismo, y antagonismo entre agentes anticancerígenos. El programa utilizado preferiblemente es el descrito por Chou y Talalay en "New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy" Academic Press, 1987, capítulo 2.

El procedimiento se basa en el principio del efecto mediano de la ley de masa y acción que emplea un sistema de la cinética enzimática como modelo. La ecuación es simple y describe las relaciones entre dosis y efectos independientemente de la forma de la curva dosis-efecto. Dos ecuaciones básicas constituyen los pilares de esta metodología. Para relacionar dosis y efectos de un único fármaco de la forma más sencilla posible, la ecuación del efecto mediano deducida por Chou viene dada por:

f_{a}/f_{u} = (D/D_{m})^{m}

D = D_{m} \ [f_{a}/(1-f_{a})]^{1/m}

en la que el lado derecho representa la dosis y el lado izquierdo representa el efecto, en los que f_{a} y f_{u} son las fracciones afectada y no afectada, respectivamente, D es la dosis, D_{m} es la dosis para el efecto mediano que significa la potencia, y m es un coeficiente que significa la forma de la curva dosis-efecto. De esta ecuación Chou y Tallay derivaron la ecuación general para dos o más medicamentos:

\left[\frac{(f_{a})_{1,2}}{(f_{u})_{1,2}}\right]^{1/m} = \left[\frac{(f_{a})_{1}}{(f_{u})_{1}}\right]^{1/m} + \left[\frac{(f_{a})_{2}}{(f_{u})_{2}}\right]^{1/m} = + \alpha \left[\frac{(f_{a})_{1}(f_{a})_{2}}{(f_{u})_{1} (f_{u})_{2}}\right]^{1/m} = \frac{(D)_{1}}{(D_{m})_{1}} + \frac{(D)_{2}}{(D_{m})_{1}} = \frac{\alpha (D)_{1} (D)_{2}}{(D_{m})_{1} (D_{m})_{2}}

en la que m=1 para la cinética de primer orden del tipo de Michaelis-Menten y m>1 (o m<1) para órdenes mayores (o menores) de cinéticas de tipo Hill. Cuando alfa = 0, el tercer término del lado derecho desaparece y cuando
alfa = 1, el tercer término se conserva. Se emplea alfa = 0 para medicamentos que se excluyen mutuamente, y
alfa = 1 se emplea para medicamentos que no se excluyen mutuamente. Para medicamentos que tienen el mismo o similar modo de acción, los efectos de ambos medicamentos son mutuamente excluyentes. Para medicamentos que tienen distintos modos de acción, o que actúan independientemente, los efectos de ambos medicamentos son mutuamente no excluyentes.

Un gráfico que representa la fracción afectada (F_{a}) respecto del índice de combinación (CI) se denomina gráfico F_{a}-CI. Este gráfico indica la sinergia, aditivismo, o antagonismo de dos medicamentos en varios niveles de efectos en una mezcla con dilución seriada. Si se hacen varias mezclas es posible estimar la relación de combinación óptima para la máxima sinergia. Diferentes niveles de efecto, generalmente dan diferentes grados de sinergia, aditivismo, o antagonismo. Valores de CI <1 significan sinergia; valores de CI >1, significa antagonismo, y valores CI con valor uno o que permanecen alrededor de uno indican aditivismo. Para agentes anticancerígenos, la sinergia a altos niveles de efecto (F_{a}) es clínicamente más relevante que la sinergia a bajos niveles F_{a}.

Aunque la acetildinalina (CI-994) no ha sido aprobada para uso clínico, se ha evaluado sin embargo en varios ensayos clínicos. En uno de estos estudios, los pacientes se trataron con un plan de dosis escaladas que incrementaba tanto la dosis diaria como la duración del tratamiento. La mayoría de los pacientes habían recibido una extensa quimioterapia previamente. La dosis máxima tolerada (DMT) fue 15 mg/m^{2}/día cuando la duración del tratamiento fue de 14 días consecutivos. Para permitir un tratamiento más prolongado, se estudiaron dosis menores. Empleando un plan de 8 semanas de terapia diaria continuada, seguida de dos semanas de "vacaciones sin medicamento", la DMT fue de 8 mg/m^{2}/día. La toxicidad que limita la dosis era trombocitopenia o neutropenia, que normalmente ocurría al mes del inicio de la terapia. Los hepatogramas tendían a estabilizarse incluso con tratamiento continuado y a recuperarse rápidamente cuando se detenía el tratamiento. No hubo evidencias de toxicidad acumulada después de la repetición de ciclos y exposiciones prolongadas a CI-994. Otras toxicidades incluyeron nauseas, vómitos, diarrea, anorexia, fatiga, mucositis, cefalea, deshidratación, y aumentos en los valores de las pruebas de la función hepática y renal. Las respuestas incluyeron una respuesta parcial en un paciente fuertemente pretratado con CPA y menor respuesta en otro paciente, cada uno con cáncer de células renales y CPA.

Se realizó un estudio adicional en Fase 1 con pacientes u otro proceso maligno hematológico reincidente en la que se empleaba una dosis diaria alta en un programa de dosificación de 5 días. La DMT fue de 135 mg/m^{2}/día. La toxicidad que limita la dosis fue una toxicidad aguda del SNC manifestada en forma de sedación y somnolencia. Otros eventos adversos incluyeron nauseas, vómitos, hipotensión producida por deshidratación, hipocalcemia, cefalea, y en un paciente pancreatitis aguda y en otro un síndrome piramidal caracterizado por hiperreflexia y reflejos de Babinski bilaterales, y septicemia. La toxicidad hematológica no se pudo evaluar en esta población de pacientes. Dos pacientes con AML desarrollaron el síndrome de lisis tumoral, produciendo una muerte. Se observó también un descenso transitorio en el recuento de leucocitos periféricos.

Se está realizando actualmente un programa en Fase 2 con CI-994, empleado como agente único. La posología es de 8 mg/m^{2} administrados diariamente por vía oral. Se han tratado a más de 100 pacientes, incluyendo pacientes con cáncer de pulmón amicrocítico, cáncer de células de riñón, cáncer de páncreas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario, mieloma, cáncer de próstata, y cáncer de mama. Algunos pacientes han tolerado aumentos de dosis hasta 10 mg/m^{2}, mientras que otros pacientes tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a trombocitopenia, y después reiniciarlo con dosis menores de CI-994. Los eventos adversos han sido similares a los observados en el protocolo en Fase 1 con dosificación crónica. La toxicidad que limita la dosis ha sido la trombocitopenia. Se ha informado de infrecuentes eventos adversos neurológicos que incluyen parestesias, confusión, y alucinaciones. Se han observado respuestas objetivas en pacientes con cáncer de pulmón amicrocítico. Se ha informado de beneficios clínicos en pacientes con cáncer de células renales.

En el estudio de tumores sólidos en Fase 1, se administraron oralmente dosis de CI-994 tras un periodo de ayuno, y se recogieron muestras de sangre para realizar análisis farmacocinéticos. Los estudios preliminares indican que se consigue el máximo nivel en sangre aproximadamente 1 a 2 horas después de la ingestión, y la semivida hasta eliminación final de CI-994 es aproximadamente 15 horas. Las concentraciones máximas en plasma de CI-994 conseguidas al aumentar los niveles de dosis fueron menores a las proporcionales a la dosis. La semivida hasta eliminación final y la velocidad de aclaramiento aparente eran independientes de la dosis administrada.

Un objeto adicional de este estudio fue determinar si la ingesta de CI-994 con alimento afectaba a su velocidad o grado de absorción. A doce pacientes en ayunas se les suministró una sola dosis de 8 mg/m^{2} de CI-994. Una semana más tarde a los mismos pacientes se les dio la misma dosis de CI-994 con una comida normal. El análisis de los datos farmacocinéticos reveló que CI-994 se puede tomar sin tener en cuenta las comidas.

Los estudios de equilibrio de masa/ vía de eliminación no se han realizado en seres humanos. Los estudios en animales indican que la principal vía de eliminación es la vía de excreción renal, apareciendo 80% y 62% de medicamento radiomarcado en la orina de monos y ratas respectivamente en 24 horas.

Los siguientes ejemplos detallados establecen mejor la sinergia entre CI-994 y docetaxel.

Ejemplo 1

Las combinaciones sinérgicas que proporciona esta invención se han evaluado en estudios de quimioterapia convencionales empleando ratones hembra BALB/C que pesaban entre 18 a 20 g. Los ratones de ensayo se obtuvieron de Charles River Laboratories, Wilmington, MA. El Día 0 de la prueba, se implantó a cada ratón quirúrgicamente (subcutáneamente) un fragmento de tumor de carcinoma de pulmón de células escamosas LC-12 que pesaba de 30 a 60 mg. Los fragmentos de tumor se implantaron empleando un aparato trócar del calibre 12. Los ratones se pesaban semanalmente y se medía dos veces por semana con un calibre estándar el tamaño del tumor (anchura y longitud en mm). Se calculó la masa del tumor de cada animal de acuerdo con la fórmula:

\text{Peso del tumor
(mg)}

= \frac{(a \times b^{2})}{2},

en la que "a" es la anchura del tumor en mm, y "b" es la longitud en mm. La evaluación de la actividad anticancerosa se estableció mediante la fórmula T-C, en donde "T" y "C" son el tiempo mediano (en días) necesarios para que los tumores tratados y de control (respectivamente) alcanzaran un tamaño predeterminado de aproximadamente 750 mg (el "tamaño de evaluación"). Los tumores alcanzaron generalmente el tamaño de aproximadamente 150 a aproximadamente 200 mg antes de iniciar la dosis con fármaco. La actividad antitumoral se evaluaba de acuerdo con cuatro parámetros: (1) respuesta parcial del tumor (PR); (2) respuesta completa del tumor (CR); (3) supervivencia libre de tumor (TF) y (4) retardo del crecimiento del tumor (TL). El retardo en el crecimiento del tumor se expresa mediante el valor T-C, donde T es la mediana de días necesarios para que los tumores del grupo de tratamiento alcancen un tamaño predeterminado (por ejemplo, 750 mg), y C es la mediana de días necesarios para que los tumores del grupo de control alcancen ese mismo tamaño. A partir del valor del retardo al crecimiento del tumor, se calcula el log_{10} de la muerte de células tumorales neta como sigue:

log_{10} de muerte de células tumorales neta =[(T-C)-Rx]/3,32 x Td

Donde Td es los días para que se duplique la masa del tumor, y Rx es el número total de días del tratamiento. Td se estima a partir de una línea recta de adaptación óptima en una gráfica logarítmica de los tumores del grupo de control en crecimiento exponencial (intervalo de 200 a 800 mg). La conversión de los valores T-C a valores log_{10} de muerte de células, es posible porque el Td para tumores que vuelven a crecen después del tratamiento es aproximadamente el mismo que el determinado para ratones de control no tratados. El valor de log_{10} de muerte neta normaliza los datos de eficacia para el crecimiento de tumores para regímenes de tratamiento de duraciones variadas y proporciona una estimación de si se produce una regresión real del tumor. Valores positivos indican que se produce la reducción real de la carga del tumor. Valores negativos indican que el tumor en realidad creció durante el tratamiento (aunque posiblemente más despacio). Se excluyeron de estos cálculos los supervivientes libres de tumores.

La acetildinalina se usó en suspensión en una solución acuosa con 0,5% de metilcelulosa que se administró oralmente en varias dosis en volúmenes de 0,5 ml. Docetaxel se disolvió en solución de etanol al 5%, Tween 80 al 5%, y solución acuosa salina al 90% y se administró intravenosamente en varios niveles de dosificación y en inyecciones de 0,2 ml.

Los animales se dividieron en grupos de 10 animales cada uno. Un grupo actuó de control y recibía únicamente el vehículo, sin tratamiento de fármaco. Dos grupos recibieron dosis orales de acetildinalina (30 mg/kg y 60 mg /kg) solamente al nivel especificado de fármaco activo (como se muestra en la Tabla 3). La acetildinalina se administró diariamente los Días 11-13, los Días 15-17, y los Días 19-20 (El Día 0 es el que se implantó el tumor). Tres grupos recibieron solamente docetaxel en dosis de 3,5, 5,6, y 9,0 mg/kg. Dos grupos recibieron acetildinalina en las dosis indicadas, junto con 3,5 mg/kg de docetaxel, y otro grupo recibió acetildinalina en las dosis indicadas en combinación con 5,9 mg/kg de docetaxel, y los dos últimos grupos recibieron acetildinalina en las dosis indicadas junto con 9,0 mg/kg de docetaxel.

Resultados y conclusiones

Los efectos antitumorales que se producen cuando se emplea CI-994 junto con docetaxel se muestran en la Tabla 3. La DMT de CI-994 fue de 60 mg/kg/día. Esta dosis produjo una tasa de respuesta completa del tumor del 40%, y una respuesta parcial del tumor del 10%. El retardo en el crecimiento del tumor para los tumores que no respondieron completamente al CI-994 fue de 4,9 días. Este retardo representa una muerte de células tumorales neta de -0,3 log_{10}. El treinta por ciento (30%) de los ratones estaban libres de tumor cuando terminó el estudio de 105 días después del último tratamiento con CI-994. CI-994 en dosis de 30 mg/kg/día (50% de su DMT) producía un 20% de respuesta parcial del tumor, pero no una respuesta completa del tumor. El retardo en el crecimiento del tumor producido mediante esta dosis fue de 4,6 días que representa una muerte de células tumorales neta de -0,5 log_{10}. La DMT de docetaxel fue de 9 mg/kg/día. Esta dosis produjo un 30% de respuesta parcial del tumor pero no una respuesta completa del tumor. El retardo en el crecimiento del tumor producido por docetaxel a su DMT fue solo de 3,3 días. Esto representa una muerte de células tumorales neta de -0,2 log_{10}.

Aunque los agentes individuales producían un esfuerzo antitumoral modesto, se observó una buena actividad antitumoral con todas las combinaciones de CI-994 y docetaxel. CI-994 se pudo administrar a su DMT con docetaxel a su DMT. Esta combinación de dosis produjo 40% de CR, 30% PR y un T-C de 15,7 días. Este retardo en el crecimiento representa una muerte de células tumorales neta de +0,2 log_{10}. Un 20% de los animales tratados estaban libres de tumor cuando terminó el estudio el Día 105.

Se observó una mejor actividad antitumoral cuando CI-994 se administró a su DMT con docetaxel al 62% de su DMT. Esta combinación produjo una tasa de respuesta tumoral completa del 70%, una tasa de respuesta parcial del 100%, un T-C de 12 días, y el 100% de los ratones estaban todavía libres de tumores cuando terminó el estudio a los 105 días.

Estos resultados indican que la actividad antitumoral es mayor que la aditiva cuando CI-994 se administra a su DMT al mismo tiempo que docetaxel a su DMT o menor. Realmente, basándose en los parámetros de respuesta de los tumores: PR, CR, TF, y retardo en el crecimiento del tumor, estos resultados indican que la actividad antitumoral de la combinación es mayor que la aditiva cuando CI-994 se emplea a su DMT y docetaxel se emplea al 62% de su DMT.

(Tabla pasa a página siguiente)

1

Ejemplo 2

La combinación de CI-994 más docetaxel se puede evaluar en células de carcinoma de colon de ratón (células recombinantes 26:10), y los datos se analizaron de acuerdo con el programa de Chou y Talalay que establece que la combinación es sinérgica.

Se sembraron células de carcinoma de colon de ratón en placas de 96 pocillos de cultivo en el medio de cultivo RPMI 1640 suplementado con un 20% de suero de ternera fetal y 10 \mug/ml de insulina. Se añadieron conjuntamente varias concentraciones de CI-994 y de docetaxel 24 horas después de que se inició la siembra de células en las placas de cultivo y se permitió la fijación. El efecto de CI-994 y de docetaxel individualmente y en combinación sobre la proliferación del carcinoma de colon se determinó después de 96 horas de incubación a 37ºC empleando el ensayo SRB (Skehan P, Stoneng R, Scudiero D, y otros. New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening. J. Natl. Cancer Inst.; 1990; 82: 1107-1112). Los datos de la combinación de quimioterapia se analizaron empleando el programa Biosoft," Análisis del efecto de dosis con Microcomputadores para PC de IBM", que es un programa estándar para cuantificar la sinergia, aditivismo, y antagonismo entre los agentes anticancerosos, y se basa en el principio del efecto mediano de la ley de masa y acción empleando como modelo un sistema cinético enzimático descrito por Chou y Talalay. Los gráficos de fracción afectada (F_{a}) respecto del índice de combinación (IC) se denominan gráficos F_{a}- IC. Estos gráficos indican la sinergia, aditivismo, o antagonismo de 2 medicamentos con varios niveles de efecto en una mezcla con dilución seriada. Si se realizan varias mezclas es posible estimar la relación de combinación óptima para una sinergia máxima. Diferentes niveles de efecto, normalmente dan diferentes grados de sinergia, aditivismo, o antagonismo. Valores IC <1 indican sinergia; valores IC >1 indican antagonismo y valores constantes alrededor de 1 y que se mantienen en línea recta indican aditivismo.

Ejemplo 3 Evaluación clínica de politerapia con 2 componentes

Este es un estudio multicentro, abierto, Fase 1 de CI-994 en combinación con docetaxel aplicado a pacientes con tumores sólidos avanzados. Los objetivos de este estudio son determinar (1) la DMT, (2) dosis recomendadas para la Fase 2, (3) farmacocinética, (4) perfil de seguridad, y (5) observar la actividad antitumoral de CI-994 cuando se suministra en combinación con docetaxel a pacientes con tumores sólidos avanzados. El objetivo final de eficacia primaria es obtener o bien un PR o un CR. Los objetivos finales secundarios incluyen los tiempos para PR o CR, duración de la PR o CR y supervivencia.

Docetaxel se suministra en forma de infusión intravenosa con intervalos de 3 semanas durante el ciclo de tratamiento, empleando una dosis inicial de 75 mg/m^{2}. CI-994 se administró oralmente en forma de dosis diarias durante 21 días dentro de un ciclo de 28 días, comenzando el Día 1. Los pacientes pueden recibir ciclos subsiguientes de tratamiento basándose en la tolerancia individual y la respuesta a la terapia. Los pacientes cuya enfermedad no responda o que desarrollen eventos adversos intolerables se retiran del tratamiento de estudio.

El nivel de la dosis inicial de CI-994 es de 4 mg/m^{2}. Se tratará un mínimo de tres pacientes con cada nivel de dosis. Los niveles de dosis aumentan en 2 mg/m^{2} hasta que se alcanza la DMT. Diez pacientes más se deben tratar con el nivel de dosis recomendada para los estudios en Fase 2, que se espera que sea la DMT o una dosis de nivel inferior de la DMT.

Una vez que los pacientes comienzan el tratamiento de estudio, añadir otro tratamiento para cáncer confundiría la valoración de la seguridad y eficacia y por lo tanto no se permite. Esta restricción excluye la adición de agentes citotóxicos, hormonales, inmunológicos, u otros agentes biológicos sistémicos mientras el paciente está en la fase de tratamiento de este protocolo. Los pacientes que requieran radioterapia paliativa mientras dure el estudio, se considera, generalmente, que tienen una enfermedad en progreso y, a menos que exista información sobre lo contrario, debe retirarse la medicación en estudio. Los pacientes que desarrollen nuevas metástasis en el cerebro durante la realización del estudio podrán interrumpir el tratamiento para recibir un ciclo de radiación craneal, y reiniciar después la medicación en estudio transcurrido un periodo de recuperación de al menos 1 semana.

Se pueden emplear antieméticos a discreción del investigador para la prevención y/o tratamiento de nauseas y vómitos. Se deberían realizar todos los esfuerzos para asegurar que se controlan las nauseas y vómitos, porque estos trastornos pueden evitar que el paciente tome o absorba las dosis orales de CI-994.

Se pueden emplear factores estimulantes de colonias a discreción del investigador para tratar episodios de mielosupresión grave que se complican por infección, pero no se emplearán en otros casos como para apoyar bajos recuentos sanguíneos o mantener la intensidad de la dosis.

Si se cumplen los criterios para un CR, se administran dos ciclos adicionales de tratamiento después de la confirmación del CR y después se vuelve a valorar completamente el estado de la enfermedad del paciente. Si el paciente es considerado clínicamente libre de la enfermedad en ese momento, se deja de tomar docetaxel y se continua administrando CI-994 durante 3 meses más, empleando la misma dosis y calendario (3 semanas sí / 1 semana no). En ese momento se vuelve a valorar de nuevo completamente el estado de la enfermedad del paciente. Si el paciente está aún en CR, el investigador puede evaluar los riesgos y los beneficios potenciales de continuar el tratamiento con CI-994.

Ciclos de tratamiento

Un ciclo de tratamiento consiste en administrar docetaxel intravenoso en el Día 1 de un ciclo de 28 días más CI-994 administrado diariamente vía oral, comenzando en el Día 1 durante 21 días de un ciclo de 28 días. Los ciclos se repiten el Día 29 si ha habido una recuperación adecuada de los efectos adversos y de la mielosupresión, que se define mediante los parámetros no hematológicos de grado \leq1, número de plaquetas \geq100.000/\mul, y unos números absolutos de neutrófilos \geq1500/\mul. Los subsiguientes ciclos se pueden retrasar en intervalos semanales de hasta 3 semanas. Si no se produce la recuperación para el Día 50, el paciente debe interrumpir la medicación de estudio.

Dosificación de docetaxel

La dosis inicial de docetaxel en cada ciclo es de aproximadamente 70 a 80 mg/m^{2}, suministrada como infusión intravenosa en 1 ó 2 horas. Puede ser necesario ajustar la dosis durante un ciclo de tratamiento. Seguir las recomendaciones del fabricante para más información respecto a la preparación y la administración.

Niveles de la dosis de CI-994

Las dosis de CI-994 se calculan basándose en el área de superficie corporal (ASC) y se deben redondear a la cápsula de potencia más cercana disponible. CI-994 está disponible en cápsulas de concentración de 2,5, 5, y 25 mg. Las dosis se pueden tomar sin tener en cuenta las comidas.

El nivel de la dosis inicial de CI-994 es de 4 mg/m^{2}. Los niveles de dosis siguientes se pueden aumentar (o disminuir si es necesario) en incrementos fijos de 2 mg/m^{2} hasta que se determine la DMT. Algunos pacientes individuales pueden no recibir dosis aumentadas de gemcitabina o CI-994 en los siguientes ciclos. Los pacientes pueden recibir una dosis menor de CI-994 en ciclos siguientes si se experimentaron toxicidades que limitan la dosis.

Se evaluarán tres nuevos pacientes en cada nuevo nivel de dosis. El tiempo mínimo en el que se debe seguir a estos pacientes es de 4 semanas antes de que se pueda comenzar con el nuevo nivel de dosis (a menos que se haya interrumpido el tratamiento anteriormente y el paciente se esté recuperando de efectos adversos). Si ninguno de estos tres pacientes experimenta una toxicidad que limite las dosis, se puede comenzar con la dosis del nivel superior siguiente. Si ningún paciente desarrolla una toxicidad que limita las dosis, se pueden añadir tres pacientes más a ese nivel de dosis. Si \geq 2 de los 6 pacientes experimentan una toxicidad que limita la dosis con el mismo nivel, ese nivel de dosis se considerará la DMT.

Un paciente evaluable se define como aquél que recibió 3 dosis semanales de gemcitabina, más al menos un 80% de dosis de CI-994 (\geq 17 dosis), o un paciente cuyo ciclo de tratamiento se haya interrumpido prematuramente o no cumpla el tratamiento (< 17 dosis) debido a efectos adversos relacionados con el tratamiento. Un paciente que tome menos de 17 dosis de CI-994 o no complete el ciclo de tratamiento debido a razones no relacionadas con el tratamiento (por ejemplo que pierde las citas, se termina el suministro de CI-994, se desarrollan afecciones médicas coexistentes que hacen que el paciente sea incapaz de tragar cápsulas, desarrollo de la enfermedad que progresa rápidamente) no se considera que sea un paciente evaluable para determinar la tolerancia de ese nivel de dosis.

Se debe animar a los pacientes a tomar su dosis de CI-994 aproximadamente a la misma hora cada día. Sin embargo, se permite una variación de hasta 12 horas en cualquier sentido para una dosis cualquiera, mejor que perder la dosis de un día. Si un paciente pierde completamente la dosis de un día, se deben dar instrucciones para que no la tome junto a la del próximo día. Si un paciente vomita en cualquier momento después de tomar la dosis de CI-994, se deben dar instrucciones para que no tome otra, pero que continúe con las dosis siguientes el día siguiente como se prescribió.

En los Días 1, 8, y 15, la dosis CI-994 se debe tomar dos horas antes de la dosis de gemcitabina, para asegurar la máxima absorción en caso de que el paciente desarrolle vómitos con posterioridad a la dosis de gemcitabina.

Una vez determinada la DMT, se deben tratar 10 pacientes más con el nivel de dosis de la Fase 2 que debe ser la DMT o una dosis inferior a la DMT.

Ajuste de dosis durante un ciclo

La continuación de docetaxel y de CI-994 durante un ciclo depende de la tolerancia del paciente y de los parámetros hematológicos. Pueden ser necesarias dosis reducidas de docetaxel en los Días 8 y 15, como recomienda el fabricante. La dosis de CI-994 no se incrementa ni disminuye durante el ciclo de tratamiento aunque puede ser necesaria una terminación prematura como se describe a continuación. Si se deben interrumpir ambas medicaciones en estudio se deben interrumpir antes de terminar un ciclo, no se debe completar ese ciclo, sino que se debe dejar que se recupere el paciente, y después iniciar otro ciclo empleando una dosis menor de CI-994.

La decisión de interrumpir la dosificación de CI-994 durante un ciclo se basa en los efectos adversos o resultados hematológicos en cualquier momento. Por ejemplo: un paciente tiene un recuento de plaquetas en el Día 11 de 45.000/\mul. Hay que dar instrucciones al paciente para que deje de tomar las cápsulas de CI-994 (y devuelva todos los envases de la medicación en estudio al centro médico). Se obtendrá otro hepatograma el Día 15. Si el recuento de plaquetas en el Día 15 es de 50.000 a 99.000/\mul, se debe administrar el 75% de la dosis de docetaxel calculada pero no reinstituir la dosis de CI-994. Si el recuento de plaquetas el Día 15 se mantiene por debajo de 50.000/\mul, no se debe volver a tratar con gemcitabina. Se debe considerar este ciclo por terminada y hacer un seguimiento al paciente para determinar su recuperación. En cualquier caso el paciente puede recibir un ciclo de tratamiento posterior empleando la misma dosis inicial de docetaxel y una dosis de CI-994 que ha sido reducida en 2 mg/m^{2}.

Formulación del fármaco y estabilidad

Docetaxel lo consigue el centro a través de suministradores comerciales. Se seguirán las recomendaciones del fabricante para la preparación, administración, estabilidad, y condiciones de almacenamiento.

CI-994 se formula en cápsulas de gelatina de apariencia idéntica que contienen 2,5, 5, o 25 mg de medicación en estudio, más ingredientes inactivos de lactosa, almidón de maíz y talco o polietilenglicol 6000. Se guardará a temperatura ambiente controlada.

Los datos anteriores establecen una interacción inesperadamente favorable entre acetildinalina combinada con docetaxel. Por tanto, esta invención proporciona un procedimiento adecuado para el tratamiento de neoplasmas susceptibles, que comprende la administración de acetildinalina conjuntamente con docetaxel. La combinación generalmente incluirá cada ingrediente activo en envases separados, evitando así cualquier interacción entre los agentes antes de su administración. Si se desea, se pueden colocar los fármacos envasados individualmente en una misma caja en forma de kit y facilitar así la labor del médico o personal sanitario encargado. Los neoplasmas susceptibles de tratamiento a tratar de acuerdo con esta invención incluyen tumores sólidos, especialmente tumores sólidos avanzados y cáncer de pulmón amicrocítico, así como cáncer de células renales, cáncer de páncreas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovarios, mieloma, cáncer de próstata, y cáncer de mama.

Claims

1. Una combinación que comprende acetildinalina y docetaxel.

2. Una combinación de agentes antineoplásicos que comprende una cantidad antitumoral de acetildinalina y una cantidad antitumoral de docetaxel.

3. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que acetildinalina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma se formula en forma de cápsula.

4. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que docetaxel o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo se formula en forma de solución estéril para infusión intravenosa.

5. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho docetaxel es docetaxel trihidrato monoclorhidrato.

6. Uso de acetildinalina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación con docetaxel o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico del cáncer.

7. Uso de una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico del cáncer.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que el cáncer es:

a) cáncer de pulmón amicrocítico;

b) cáncer de mama;

c) cáncer de próstata; o

d) adenocarcinoma de páncreas avanzado a nivel local (en Etapa II o Etapa III que no se puede extirpar) o metastásico (Etapa IV).

9. Un kit que comprende acetildinalina en un compartimiento y docetaxel en un segundo compartimiento.

10. Productos que comprenden acetildinalina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma y docetaxel o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse como fármaco.

11. Productos que comprenden acetildinalina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma y docetaxel o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico del cáncer.

12. Productos que comprenden acetildinalina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma y docetaxel o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico del cáncer.