Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

ES2295682T3 - Derivados de pirimidina y su uso como modulares de cb2. - Google Patents

Derivados de pirimidina y su uso como modulares de cb2. Download PDF

Info

Publication number
ES2295682T3
ES2295682T3 ES03792388T ES03792388T ES2295682T3 ES 2295682 T3 ES2295682 T3 ES 2295682T3 ES 03792388 T ES03792388 T ES 03792388T ES 03792388 T ES03792388 T ES 03792388T ES 2295682 T3 ES2295682 T3 ES 2295682T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pain
compound
compounds
acid
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03792388T
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew John GlaxoSmithKline EATHERTON
Gerard Martin Paul GlaxoSmithKline GIBLIN
Richard H. GREEN (Deceased), c/o GlaxoSmithKline
William Leonard GlaxoSmithKline MITCHELL
Alan GlaxoSmithKline NAYLOR
Derek Anthony GlaxoSmithKline RAWLINGS
Brian Peter GlaxoSmithKline SLINGSBY
Andrew Richard GlaxoSmithKline WHITTINGTON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31948030&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2295682(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0219501A external-priority patent/GB0219501D0/en
Priority claimed from GB0309326A external-priority patent/GB0309326D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2295682T3 publication Critical patent/ES2295682T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Tetrahidropiran-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(2, 4-diclorofenilamino)-4--trifluorometilpirimidina-5-carboxílico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

Derivados de pirimidina y su uso como modulares de CB2.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso en el tratamiento de enfermedades, en particular del dolor, enfermedades que son producidas directa o indirectamente por un aumento o disminución de la actividad del receptor de cannabinoides.
Los cannabinoides son una clase específica de compuestos psicoactivos presentes en el cannabis índico (Cannabis sativa), que incluye aproximadamente sesenta moléculas diferentes, siendo las más representativas el cannabinol, el cannabidiol, y varios isómeros del tetrahidrocannabinol. El conocimiento de la actividad terapéutica del cannabis data desde las antiguas dinastías de China, donde, hace 5000 años, el cannabis se usaba para el tratamiento del asma, la migraña y algunos trastornos ginecológicos. Posteriormente, estos usos llegaron a estar de tal manera establecidos que, en torno a 1850, se incluyeron los extractos de cannabis en la Farmacopea de Estados Unidos y allí permanecieron hasta 1947.
Se sabe que los cannabinoides producen diferentes efectos sobre diversos sistemas y/u órganos, siendo los más importantes sobre el sistema nervioso central y sobre el sistema cardiovascular. Estos efectos incluyen alteraciones en la memoria y en la cognición, euforia y sedación. Los cannabinoides también aumentan el ritmo cardiaco y varían la presión arterial sistémica. También se han observado efectos periféricos relacionados con constricción bronquial, inmunomodulación e inflamación. La capacidad de los cannabinoides de reducir la presión intraocular y afectar a los sistemas respiratorio y endocrino también está bien documentada. Véase, por ejemplo, L.E. Hollister, Health Aspects of Cannabis, Pharmacological Reviews, vol. 38, páginas 1-20, (1986). Más recientemente se ha encontrado que los cannabinoides suprimen las respuestas inmunitarias celulares y humorales y presentan propiedades antiinflamatorias. Wirth y otros, Anti-inflammatory Properties of Cannabichrome, Life Science, vol. 26, páginas 1991-1995, (1980).
A pesar de los efectos beneficiosos antes indicados, el uso terapéutico del cannabis es polémico, tanto debido a sus efectos psicoactivos relevantes (que producen dependencia y adicción), como debido a múltiples efectos secundarios que aún no se han esclarecido completamente. Aunque el trabajo en este campo ha continuado desde los años 40, las pruebas que indican que los efectos periféricos de los cannabinoides están mediados directamente y no son secundarios a un efecto sobre el SNC, han estado limitadas por la falta de caracterización del receptor, la falta de información respecto a un ligando endógeno de cannabinoides y, hasta hace poco, la falta de compuestos selectivos para subtipos del receptor.
Se descubrió que el primer receptor de cannabinoides estaba localizado principalmente en el cerebro, en líneas de células neurales y, sólo en una menor medida, a nivel periférico. En vista de su localización, se le denominó el receptor central ("CB1"). Véase Matsuda y otros, "Structure of a Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA," Nature, vol. 346, páginas 561-564 (1990). El segundo receptor de cannabinoides ("CB2") se identificó en el bazo, y se supuso que modulaba los efectos no psicoactivos de los cannabinoides. Véase Munro y otros, "Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids," Nature, Vol. 365, páginas 61-65 (1993).
Recientemente se han preparado algunos compuestos que pueden actuar como agonistas sobre los dos receptores de cannabinoides. Por ejemplo, se conoce el uso de derivados de dihidroxipirrol-(1,2,3-d,e)-1,4-benzoxazina en el tratamiento de glaucoma y el uso de derivados de 1,5-difenil-pirazol como inmunomoduladores o agentes psicotrópicos en el tratamiento de diversas neuropatologías, migraña, epilepsia, glaucoma, etc. Véase la patente de Estados Unidos número 5,112,820 y el documento EP 576357, respectivamente. Sin embargo, como estos compuestos son activos tanto sobre el receptor CB1 como sobre el receptor CB2, pueden producir efectos psicoactivos graves.
Las indicaciones que anteceden y la localización preferente del receptor CB2 en el sistema inmunitario confirman un papel específico de CB2 en la modulación de la respuesta inmunitaria y antiinflamatoria frente a estímulos de diferentes fuentes.
El tamaño total de la población de pacientes que padece dolor es amplio (casi 300 millones), dominado por los que padecen dolor de espalda, dolor osteoartítrico y dolor posoperatorio. También se produce dolor neuropático (asociado con lesiones neuronales tales como las inducidas por la diabetes, VIH, infección por herpes o apoplejías) con una prevalencia menor pero aún sustancial así como el dolor de cáncer.
Los mecanismos patogénicos que producen síntomas de dolor pueden agruparse en dos categorías principales:
-
los que son componentes de respuestas tisulares inflamatorias (dolor inflamatorio);
-
los que resultan de una lesión neuronal de alguna forma (dolor neuropático).
El dolor inflamatorio crónico consiste predominantemente en osteoartritis, dolor lumbar crónico y artritis reumatoide. El dolor se debe a una lesión y/o inflamación aguda y en curso. Puede ser dolor espontáneo y provocado.
Existe una hipersensibilidad patológica subyacente como resultado de una hiperexcitabilidad fisiológica y de la liberación de mediadores inflamatorios que potencian adicionalmente esta hiperexcitabilidad. Los receptores CB2 se expresan en células inflamatorias (células T, células B, macrófagos, mastocitos) y median la inmunosupresión por medio de la inhibición de la interacción celular/liberación de mediadores inflamatorios. Los receptores CB2 también pueden expresarse en terminales de nervios sensoriales y por lo tanto inhibir directamente la hiperalgesia.
Ahora se está examinando el papel de CB2 en la inmunomodulación, la inflamación, la osteoporosis, en enfermedades cardiovasculares, renales y otras patologías. A la vista del hecho de que los cannabinoides actúan en receptores que son capaces de modular diferentes efectos funcionales, y en vista de la poca homología entre CB1 y CB2, es evidente la importancia de desarrollar una clase de fármacos selectivos para el subtipo específico de receptor. Los cannabinoides naturales o sintéticos disponibles actualmente no satisfacen esta función porque son activos sobre los dos receptores.
Basándose en lo anterior, se necesitan compuestos que sean capaces de modular de forma selectiva el receptor de cannabinoides, y por lo tanto, las patologías asociadas con dichos receptores. Por lo tanto, los moduladores de CB2 ofrecen un método único para la farmacoterapia de trastornos inmunitarios, inflamación, osteoporosis, isquemia renal y otros estados fisiopatológicos.
El documento WO 97/09315 (Signal Pharmaceuticals Inc.) describe compuestos de fórmula (II) o (III):
1
en la cual R_{1}, R_{2a}, R_{2b}, R_{4a}, R_{4b}, R_{5} y R_{6} son tales como se definen en la presente memoria, que bloquean la activación de factores de transcripción tales como NF\kappaB y AP-1 y pueden ser útiles, por tanto, como agentes antiinflamatorios.
La presente invención proporciona en nuevos derivados de pirimidina de fórmula (I) y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos o derivados y su uso como moduladores del receptor CB2, que son útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
2
en la cual:
Y es fenilo, sustituido con cloro en las posiciones 2 y 4;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es (CH_{2})_{m}R^{3} en donde m es 1;
R^{3} es tetrahidropiranilo;
R^{4} es hidrógeno; y
R^{6} es CHxFn en donde n es 3 y x es 0;
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización particular los compuestos son más selectivos para CB2 que para CB1. Preferiblemente, los compuestos son 100 veces más selectivos, es decir, los compuestos de fórmula (I) tienen un valor de CE50 en el receptor CB2 de cannabinoides humano clonado al menos 100 veces mayor que los valores de CE50 en el receptor CB1 de cannabinoides humano clonado, o bien tienen menos de 10% de eficacia en el receptor CB1.
La invención se describe empleando las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa.
La expresión "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), o cualquier otro compuesto que tras ser administrado al receptor sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I).
El experto en la técnica apreciará que se pueden modificar los compuestos de fórmula (I) para proporcionar derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos en cualquiera de los grupos funcionales de los compuestos, y que se pueden derivatizar los compuestos de fórmula (I) en más de una posición.
Se apreciará que, para uso farmacéutico, las sales antes mencionadas serán sales fisiológicamente aceptables, pero pueden encontrar utilidad otras sales, por ejemplo en la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases farmacéuticamente aceptables no tóxicas incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas aminas sustituidas que se encuentran en la naturaleza, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, entre ellos ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen el ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares.
Los ejemplos preferidos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de amonio, de calcio, de magnesio, de potasio y de sodio, y las formadas a partir de ácido maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, clorhídrico, sulfúrico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico.
Los términos 'halógeno o halo' se usan para representar flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" como un grupo o como parte de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada o combinaciones del mismo, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, 1,1-dimetiletilo, o combinaciones de los mismos.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona (tetrahidropiran-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico y derivados farmacéuticamente aceptables de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se expone en los siguientes esquemas:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
3
en donde L es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, PG es un grupo protector, por ejemplo metilo, etilo o bencilo, X es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, O-alquilo(C_{1-6}), por ejemplo O-metilo u O-etilo, o bien NR^{a}R^{b} en donde R^{a} y R^{b} se seleccionan de forma independiente de alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo, y R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{6} e Y son tales como se han definido para los compuestos de fórmula (I).
Esquema 2
4
en donde L_{1} y L_{2} son grupos salientes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, por ejemplo cloro, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{6} e Y son tales como se han definido para los compuestos de fórmula (I).
Se entenderá que la presente invención incluye todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo todas las formas geométricas, tautoméricas y ópticas, y mezclas de las mismas (por ejemplo mezclas racémicas). Cuando hay más centros quirales en los compuestos de fórmula (I), la presente invención incluye dentro de su alcance todos los posibles diastereoisómeros, incluidas sus mezclas. Las diferentes formas isómeras pueden separarse o resolverse entre sí mediante métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse mediante métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica.
La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los citados en las fórmulas I y siguientes salvo en que uno o más átomos han sido reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o del número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I.
Dentro del alcance de la presente invención se encuentran compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como ^{3}H o ^{14}C son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos ^{11}C y ^{8}F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos ^{125}I son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada de emisión de un solo fotón), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar algunas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto en algunos casos pueden ser preferidos. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula I y que siguen esta invención se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos de más adelante, reemplazando un reactivo no marcado isotópicamente con un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en forma cristalina o no cristalina y, si se obtienen en forma cristalina, opcionalmente pueden estar hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos o solvatos estequiométricos, así como compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o disolvente.
Los compuestos de la invención se unen selectivamente al receptor CB2, y, por tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor CB2.
En vista de su capacidad para unirse al receptor CB2, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de los siguientes trastornos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles como analgésicos. Por ejemplo, pueden ser útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio crónico (por ejemplo, dolor asociado con artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil) incluyendo la propiedad de modificación de la enfermedad y conservación de la estructura de la articulación; dolor musculoesquelético; dolor lumbar y cervical; torceduras y esguinces; dolor neuropático; dolor mantenido por el simpático; miositis; dolor asociado a cáncer y fibromialgia; dolor asociado con migraña; dolor asociado con gripe u otras infecciones víricas tales como el resfriado común; fiebre reumática; dolor asociado con trastornos funcionales del intestino tales como dispepsia sin úlcera, dolor de pecho no cardiaco y síndrome del intestino irritable; dolor asociado con isquemia de miocardio; dolor posoperatorio; dolor de cabeza; dolor de muelas y dismenorrea.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la modificación de la enfermedad o en la conservación de la estructura de la articulación en la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil.
Los compuestos de la invención pueden ser particularmente útiles en el tratamiento del dolor neuropático. Los síndromes de dolor neuropático se pueden desarrollar después de una lesión neuronal, y el dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso después de que se haya curado la lesión original. Puede producirse lesión neuronal en los nervios periféricos, raíces dorsales, médula espinal o ciertas regiones del cerebro. Los síndromes de dolor neuropático se clasifican tradicionalmente según la enfermedad o acontecimiento que los ha provocado. Los síndromes de dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; dolor lumbar no específico; dolor de esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con VIH; neuralgia posherpética; neuralgia del trigémino; y dolor debido a un traumatismo físico, amputación, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Estos trastornos son difíciles de tratar y aunque se sabe que varios fármacos tienen una eficacia limitada, rara vez se consigue un control completo del dolor. Los síntomas del dolor neuropático son increíblemente heterogéneos y a menudo se describen como dolor lancinante y fulgurante espontáneo o quemazón constante. Además, existe el dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tales como "alfileres y agujas" (parestesias y disestesias), una mayor sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de un estímulo inocuo (alodinia dinámica, estática o térmica), mayor sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío o mecánica), sensación de dolor continuada después de la eliminación del estímulo (hiperpatía) o una ausencia o déficit en rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia).
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de la fiebre.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de la inflamación, por ejemplo en el tratamiento de afecciones cutáneas (por ejemplo quemaduras solares, quemaduras, eccemas, dermatitis, psoriasis); enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis y de lesiones agudas en el tejido del ojo (por ejemplo conjuntivitis); trastornos pulmonares (por ejemplo asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad del colombófilo, pulmón del granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); trastornos del tracto gastrointestinal (por ejemplo ulcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, ileítis regional, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de reflujo gastroesofágico); trasplante de órganos; otras afecciones con un componente inflamatorio tales como enfermedad vascular, migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, miastenia grave, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, isquemia de miocardio, pirexia, lupus sistémico eritematoso, tendinitis, bursitis y síndrome de Sjogren.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de enfermedades inmunitarias tales como enfermedades autoinmunitarias, enfermedades de deficiencia inmunológica o trasplante de órganos. Los compuestos de fórmula (I) también son eficaces para aumentar la latencia de la infección por el VIH.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de enfermedades con función plaquetaria anómala (por ejemplo enfermedades vasculares oclusivas).
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para la preparación de un fármaco con acción diurética.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de la impotencia o disfunción eréctil.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para atenuar los efectos secundarios hemodinámicos de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) e inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).
Los compuestos de fórmula (I) son útiles también en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y en la neurodegeneración tales como la demencia, en particular la demencia degenerativa (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntingdon, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad neuromotora); demencia vascular (incluyendo demencia multi-infarto); así como demencia asociada con lesiones que ocupan el espacio intracraneal; traumatismo; infecciones y afecciones relacionadas (incluyendo infección por VIH); demencia en la enfermedad de Parkinson; metabolismo; toxinas; anoxia y deficiencia de vitaminas; y deterioro cognitivo leve asociado con el envejecimiento, particularmente pérdida de memoria asociada con la edad. Los compuestos también pueden ser útiles para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y la neuroinflamación.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en la neuroprotección y en el tratamiento de la neurodegeneración después de apoplejía, paro cardiaco, derivación pulmonar, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal o similares.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de acúfenos.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles también en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas, por ejemplo esquizofrenia, depresión (término que se usa para incluir depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores individuales o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o inicio después del parto, trastorno afectivo estacional, trastornos distímicos con un inicio temprano tardío y con o sin características atípicas, depresión neurótica y fobia social, depresión que acompaña a la demencia, por ejemplo del tipo Alzheimer, trastorno esquizoafectivo o de tipo deprimido, y trastornos depresivos debidos a afecciones médicas generales (que incluyen, pero sin limitación, infarto de miocardio, diabetes, interrupción del embarazo o aborto, etc.), trastornos de ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad social), trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de estrés postraumático, trastornos de la memoria que incluyen demencia, trastornos amnésicos y pérdida de memoria asociada con la edad, trastornos de comportamientos de alimentación que incluyen anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, disfunción sensual, trastornos del sueño (que incluyen alteraciones del ritmo circadiano, disomnio, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia), abstinencia del abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos del tipo de fenciclidina), opiáceos (por ejemplo heroína, morfina), anfetamina o fármacos relacionados con anfetamina (por ejemplo dextroanfetamina, metilanfetamina) o una combinación de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en la prevención o reducción de la dependencia de, o en la prevención o reducción de la tolerancia o para invertir la tolerancia a, un agente inductor de dependencia. Los ejemplos de agentes inductores de dependencia incluyen opiáceos (por ejemplo morfina), depresores del SNC (por ejemplo etanol), psicoestimulantes (por ejemplo cocaína) y nicotina.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de la disfunción renal (nefritis, en particular glomerulonefritis mesangial proliferativa, síndrome nefrítico), disfunción hepática (hepatitis, cirrosis), disfunción gastrointestinal (diarrea) y cáncer de colon.
Hay que entender que las referencias al tratamiento incluyen tanto el tratamiento de los síntomas establecidos como el tratamiento profiláctico salvo que se exponga de forma explícita lo contrario.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en medicina humana o veterinaria.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una afección que está mediada por la actividad de receptores 2 de cannabinoides.
Se pueden usar compuestos de fórmula (I) en un método para tratar a un ser humano o animal que padece una afección que está mediada por la actividad de receptores 2 de cannabinoides, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro uso de los compuestos de fórmula (I) es el uso en un método para tratar a un ser humano o animal que padece un trastorno inmunitario, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, el dolor se selecciona de dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor neuropático, dolor lumbar, dolor musculoesquelético, dolor posoperatorio, dolor agudo y migraña. Más preferiblemente, el dolor inflamatorio es dolor asociado con la artritis reumatoide u osteoartritis.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento o prevención de una afección tal como un trastorno inmunitario, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis.
Preferiblemente, el dolor se selecciona de dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor neuropático, dolor lumbar, dolor musculoesquelético, dolor posoperatorio, dolor agudo y migraña. Más preferiblemente, el dolor inflamatorio es dolor asociado con la artritis reumatoide u osteoartritis.
Para usar un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de seres humanos y otros mamíferos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo adaptado para uso en medicina humana o veterinaria.
Tal como se usa en este documento, el término "modulador" significa antagonista, agonista parcial o completo y agonista inverso. En una realización de la presente invención los moduladores son agonistas.
El término "tratamiento" o "tratar", tal como se usa en este documento, incluye el tratamiento de trastornos establecidos y también incluye su profilaxis. El término "profilaxis" se usa en este documento con el significado de prevención de los síntomas en un sujeto que ya padece la enfermedad o de prevención de la recurrencia de los síntomas en un sujeto que padece la enfermedad, y no se limita a la prevención completa de una enfermedad.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptable se pueden administrar de la manera habitual para el tratamiento de las enfermedades indicadas, por ejemplo por vía oral, parenteral; sub-lingual, dérmica, intranasal, transdérmica, rectal, por inhalación o a través de administración bucal.
Las composiciones de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran por vía oral pueden formularse como jarabes, comprimidos, cápsulas y pastillas para chupar. Una formulación en jarabe consistirá generalmente en una suspensión o disolución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente saporífero o colorante. Cuando la composición está en forma de un comprimido, se puede usar cualquier vehículo farmacéutico usado rutinariamente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, sulfato de calcio dihidratado, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en forma de una cápsula, es adecuada cualquier encapsulación rutinaria, por ejemplo usando los vehículos mencionados anteriormente en una envuelta de cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula con envuelta de gelatina blanda se puede considerar cualquier vehículo farmacéutico de rutina usado para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y se incorporan en una envuelta de cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una disolución o suspensión de un compuesto o derivado en un vehículo acuoso o no acuoso estéril, que opcionalmente contiene un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo.
Las composiciones típicas para inhalación están en forma de una solución, suspensión o emulsión que puede administrarse en forma de un polvo seco o en forma de un aerosol usando un propulsor convencional tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano.
Una formulación de supositorio típica comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo que es activo cuando se administra de esta forma, con un agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo, glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras vegetales de bajo punto de fusión o grasas o sus análogos sintéticos.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo, una crema, pomada, loción o pasta, o están en forma de un emplasto, parche o membrana con medicamento.
Preferentemente, la composición está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido, una cápsula o una dosis medida con aerosol, de modo que el paciente puede administrar una dosis aislada.
Cada unidad de dosificación para administración oral contiene convenientemente de 0,01 mg/Kg a 500 mg/Kg, por ejemplo de 0,1 mg a 500 mg/Kg, y preferiblemente de 0,01 mg a 100 mg/Kg, por ejemplo de 1 mg/Kg a 100 mg/Kg, y cada unidad de dosificación para la administración parenteral contiene convenientemente de 0,1 mg a 100 mg/Kg, de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo calculado como ácido libre. Cada unidad de dosificación para la administración intranasal contiene convenientemente 1-400 mg y con preferencia de 10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica contiene convenientemente de 0,01 a 5,0% de un compuesto de fórmula (I).
Convenientemente, el régimen de dosificación diario para la administración oral es de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg, de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como el ácido libre. Convenientemente, el régimen de dosificación diario para la administración parenteral es de aproximadamente 0,001 mg/Kg a 40 mg/Kg, de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo calculado como el ácido libre. Convenientemente, el régimen de dosificación diario para la administración intranasal y la inhalación oral es de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/persona. El ingrediente activo puede administrarse de 1 a 6 veces al día, suficiente para presentar la actividad deseada.
Puede ser ventajoso preparar los compuestos de la presente invención como nanopartículas. Esto puede mejorar la biodisponibilidad oral de los compuestos. Para los propósitos de la presente invención, la expresión "en nanopartículas" se define como partículas sólidas con el 50% de las partículas con un tamaño de partículas inferior a 1 \mum, más preferiblemente inferior a 0,75 \mum.
El tamaño de partícula de las partículas sólidas del compuesto (I) puede determinarse por difracción láser. Una máquina adecuada para determinar el tamaño de partículas por difracción láser es un analizador láser de tamaño de partícula Lecotrac, que usa un banco óptico HELOS equipado con una unidad de dispersión QUIXEL.
Se conocen numerosos procesos para la síntesis de partículas sólidas en forma nanoparticulada. Típicamente, estos procedimientos implican un procedimiento de molienda, preferiblemente un procedimiento de molienda en húmedo en presencia de un agente modificador de la superficie que inhibe la agregación y/o el crecimiento cristalino de las nanopartículas una vez formadas. Alternativamente, estos procedimientos pueden implicar un procedimiento de precipitación, preferiblemente un procedimiento de precipitación en un medio acuoso a partir de una disolución del fármaco en un disolvente no acuoso.
Por consiguiente, en la presente memoria se describe un procedimiento para preparar compuesto (I) en forma de nanopartículas tal como se descrito antes, procedimiento que comprende molienda o precipitación.
En las patentes y publicaciones indicadas a continuación se describen procesos representativos para la preparación de partículas sólidas en forma nanoparticulada:
patente de los EE.UU. número 4,826,689 de Violanto y Fischer, patente de los EE.UU. número 5,145,684 de Liversidge y otros, patente de los EE.UU. número 5,298,262 de Na y Rajagopalan, patente de los EE.UU. número 5,302,401 de Liversidge y otros, patente de los EE.UU. número 5,336,507 de Na y Rajagopalan, patente de los EE.UU. número 5,340,564 de Illig y Sarpotdar, patente de los EE.UU número 5,346,702 de Na y Rajagopalan, patente de los EE.UU. número 5,352,459 de Hollister y otros, patente de los EE.UU. número 5,354,560 de Lovrecich, patente de los EE.UU. número 5,384,124 de Courteille y otros, patente de los EE.UU. número 5,429,824 de June, patente de los EE.UU. número 5,503,723 de Ruddy y otros, patente de los EE.UU. número 5,510,118 de Bosch y otros, patente de los EE.UU. número 5,518 de Bruno y otros, patente de los EE.UU. número 5,518,738 de Eickhoff y otros, patente de los EE.UU. número 5,534,270 de De Castro, patente de los EE.UU. número 5,536,508 de Canal y otros, patente de los EE.UU. número 5,552,160 de Liversidge y otros, patente de los EE.UU. número 5,560,931 de Eickhoff y otros, patente de los EE.UU. número 5,560,932 de Bagchi y otros, patente de los EE.UU. número 5,565,188 de Wong y otros, patente de los EE.UU. número 5,571,536 de Eickhoff y otros, patente de los EE.UU. número 5,573,783 de Desieno y Stetsko, patente de los EE.UU. número 5,580,579 de Ruddy y otros, patente de los EE.UU. número 5,585,108 de Ruddy y otros, patente de los EE.UU. número 5,587,143 de Wong, patente de los EE.UU. número 5,591,456 de Franson y otros, patente de los EE.UU. número 5;622,938 de Wong, patente de los EE.UU. número 5,662,883 de Bagchi y otros, patente de los EE.UU. número 5,665,331 de Bagchi y otros, patente de los EE.UU. número 5,718,919 de Ruddy y otros, patente de los EE.UU. número 5,747,001 de Wiedmann y otros, solicitudes de patente internacional WO 93/25190, WO 96/24336, WO 97/14407, WO 98/35666, WO 99/65469, WO 00/18374, WO 00/27369, WO 00/30615 y WO 01/41760.
Tales procesos pueden adaptarse fácilmente para la preparación del compuesto (I) en forma nanoparticulada. Dichos procedimientos constituyen un aspecto adicional de la invención.
El procedimiento de la presente invención preferiblemente usa una etapa de molienda en húmedo que se lleva a cabo en un molino tal como un molino de dispersión con el fin de producir una forma en nanopartículas del compuesto. La presente invención puede ponerse en práctica usando una técnica de molienda en húmedo convencional, tal como la descrita por Lachman y otros, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, capítulo 2, "Milling", página 45 (1986).
En otra mejora, la solicitud de patente internacional WO 02/00196 (SmithKline Beecham plc) describe un procedimiento de molienda en húmedo que emplea un molino en el cual al menos algunas de las superficies están hechas de nilon (poliamida) que comprende uno o más lubricantes internos, para uso en la preparación de partículas sólidas de un fármaco en forma nanoparticulada.
Se pueden preparar compuestos de la invención en forma de nanopartículas moliendo en húmedo una suspensión de compuesto en un molino que tiene al menos una cámara y medios de agitación, comprendiendo dicha cámara o cámaras y/o dichos medios de agitación un nilón lubricado, tal como se describe en la solicitud de patente internacional WO 02/00196.
La suspensión de un compuesto de la invención para uso en trituración en húmedo típicamente es una suspensión líquida del compuesto grueso en un medio líquido. Por "suspensión" se entiende que el compuesto es esencialmente insoluble en el medio líquido. Los medios líquidos representativos incluyen un medio acuoso. Usando el procedimiento de la presente invención, el tamaño medio de partículas del compuesto grueso de la invención puede ser de hasta 1 mm de diámetro. Esto ventajosamente evita la necesidad de pre-procesar el compuesto.
Convenientemente, el medio acuoso que se va a someter a la molienda comprende el compuesto (I) presente en una proporción de aproximadamente 1% a aproximadamente 40% en peso/peso, con preferencia de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso/peso, y con mayor preferencia aproximadamente 20% en peso/peso.
El medio acuoso puede comprender además uno o más vehículos solubles en agua farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para la estabilización estérica y la posterior elaboración del compuesto (I) después de la molienda, en una composición farmacéutica, por ejemplo mediante secado por pulverización. Los excipientes farmacéuticamente aceptables más adecuados para la estabilización estérica y el secado por pulverización son tensioactivos tales como poloxámeros, laurilsulfato sódico y polisorbatos, etc; estabilizantes tales como celulosas, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa; y vehículos tales como carbohidratos, por ejemplo manitol.
Convenientemente, el medio acuoso que ha de ser sometido a la molienda puede comprender además hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) presente en una proporción de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% en peso/peso.
El proceso puede comprender la etapa posterior de secar el compuesto de la invención para producir un polvo.
Por consiguiente, un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención puede comprender, convenientemente, producir un compuesto de fórmula (I) en forma de nanopartículas y después opcionalmente secar para dar un polvo.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la que el compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en partículas sólidas en forma nanoparticulada, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Por "secado" se entiende la eliminación del agua u otro vehículo líquido usado durante el proceso para mantener el compuesto de fórmula (I) en suspensión o solución líquida. Esta etapa de secado puede ser cualquier proceso para secar conocido en la técnica, incluyendo liofilización, granulación por pulverización o secado por pulverización. De estos métodos se prefiere particularmente el secado por pulverización. Todas estas técnicas son bien conocidas en la técnica. El secado por pulverización/granulación en lecho fluido de composiciones molidas se realiza de la manera más adecuada usando un secador por pulverización tal como un Mobile Minor Spray Dryer [Niro, Dinamarca], o un secador de lecho fluido, tal como los fabricados por Glatt, Alemania.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente en este documento, en forma de un polvo seco, que se puede obtener por trituración en húmedo de partículas sólidas de un compuesto de fórmula (I) seguido de secado por pulverización de la suspensión resultante.
Preferiblemente, la composición farmacéutica como se ha definido en lo que antecede, comprende además HPMC presente en una cantidad menor que 15% en p/p, preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 10% en p/p.
Los compuestos para el receptor CB_{2} para usar en la presente invención se pueden usar combinados con otros agentes terapéuticos, por ejemplo inhibidores de COX-2, tales como celecoxib, deracoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib o COX-189; inhibidores de la 5-lipooxigenasa; AINES, tales como aspirina, diclofenaco, indometacina, nabumetona o ibuprofeno; antagonistas de receptores de leucotrienos; los DMARD tales como metotrexato; agonistas de receptor A1 de adenosina; bloqueantes de los canales de sodio, tales como lamotrigina; moduladores de receptor de NMDA, tales como antagonistas de receptor de glicina; gabapentina y compuestos relacionados; antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina; fármacos antiepilépticos estabilizadores de neuronas; inhibidores de la captación monoaminérgica tales como venlafaxina; analgésicos opiáceos; anestésicos locales; agonistas de 5HT_{1} tales como triptanos, por ejemplo sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, frovatriptán, almotriptán o rizatriptán; ligandos del receptor EP_{1}, ligandos del receptor EP_{4}; ligandos del receptor EP_{2}; ligandos del receptor EP_{3}; antagonistas de EP_{4}; antagonistas de EP_{2} y antagonistas de EP_{3}; ligandos del receptor de bradiquinina y ligandos del receptor de vanilloides, fármacos contra la artritis reumatoide, por ejemplo fármacos anti-TNF, por ejemplo enbrel, remicade, fármacos anti-IL-1, o DMARDS por ejemplo leflunamida. Cuando los compuestos se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos pueden administrarse secuencial o simultáneamente por cualquier vía conveniente.
En la patente de los EE.UU. número 5,474,995; en los documentos US 5,633,272; US 5,466,823, US 6,310,099 y US 6,291,523; y en los documentos WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, WO 99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311, WO 01/58881 y WO 02/18374, se describen otros inhibidores de la COX-2.
El compuesto de la presente invención puede administrarse en combinación con otras sustancias activas tales como antagonistas de 5HT3, antagonistas de NK-1, agonistas de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos y/o antidepresivos dopaminérgicos.
Los antagonistas de 5HT3 adecuados que pueden usarse en combinación del compuesto de la invención incluyen, por ejemplo, ondansetrón, granisetrón, metoclopramida.
Los agonistas de serotonina adecuados que pueden usarse en combinación con el compuesto de la invención incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
Los SSRI adecuados que pueden usarse en combinación con el compuesto de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina.
Los SNRI adecuados que pueden usarse en combinación con el compuesto de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen bupropión y amineptina.
Se apreciará que los compuestos de cualquiera de las combinaciones o composiciones anteriores pueden administrarse simultáneamente (en la misma o diferentes formulaciones farmacéuticas), por separado o secuencialmente.
De esta manera, la invención provee, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales.
Las combinaciones mencionadas anteriormente pueden presentarse conveniente para uso en forma de una formulación farmacéutica, y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal como se ha definido anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable constituyen otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
\newpage
Cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la misma enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la de cuando el compuesto se usa solo. Los especialistas en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Determinación de la actividad agonista de receptor CB1 de cannabinoides
La actividad agonista de receptor CB1 de cannabinoides de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.
\vskip1.000000\baselineskip
Método experimental
Se generaron células de levadura (Saccharomyces cerevisiae) que expresaban el receptor CB1 humano de cannabinoides por integración de una caja de expresión en el locus cromosómico ura3 de la cepa de levaduras MMY23. Esta caja constaba de una secuencia de ADN que codificaba el receptor CB1 humano flanqueada por el promotor GPD de levadura hacia el extremo 5' de CB1 y una secuencia terminadora de la transcripción, de levadura, hacia el extremo 3' de CB1. MMY23 expresa una subunidad alfa de la proteína G quimérica de levadura/mamífero, en donde los 5 aminoácidos C-terminales de Gpa1 están reemplazados por los 5 aminoácidos C-terminales de G\alphai3 humano (tal como describen Brown y otros (2000), Yeast 16:11-22). Las células se hicieron crecer a 30ºC en medio para levaduras sintético completo (SC) líquido (Guthrie y Fink (1991), Methods in Enzymology, vol. 194) que carecía de uracilo, triptófano, adenina y leucina hasta una fase logarítmica tardía (aproximadamente 6 DO_{600}/ ml).
Se prepararon los agonistas como soluciones madre 10 mM en DMSO. Los valores de CE_{50} (la concentración requerida para producir 50% de la respuesta máxima) se estimaron usando diluciones entre 3 y 5 veces (BiomekFX, Beckman) en DMSO. Las soluciones de agonista en DMSO (volumen de ensayo final 1%) se transfirieron a placas de microtitulación negras, de fondo transparente, de NUNC (96 ó 384 pocillos). Las células se suspendieron con una densidad 0,2 DO_{600}/ml en medio SC que carecía de histidina, uracilo, triptófano, adenina y leucina y estaba complementado con 3-aminotriazol 10 mM, fosfato sódico 0,1 M pH 7,0, y di-\beta-D-glucopiranósido de fluoresceína (FDGlu) 20 \muM. Esta mezcla (50 \mul por pocillo para placas de 384 pocillos, 200 \mul por pocillo para placas de 96 pocillos), se añadió al agonista en las placas de ensayo (Multidrop 384, Labsystems). Después de la incubación a 30ºC durante 24 horas, se determinó la fluorescencia resultante de la degradación de FDGlu en fluoresceína debido a la exoglucanasa, una enzima de levadura endógena producida durante el crecimiento celular estimulado con agonista, usando un lector de placas de microtitulación Spectrofluor (Tecan; longitud de onda de excitación: 485 nm; longitud de onda de emisión: 535 nm). Se representó la fluorescencia frente a la concentración de compuesto y se ajustó la curva iterativamente usando un ajuste de cuatro parámetros para generar un valor de efecto frente a concentración. La eficacia (E_{max}) se calculó a partir de la ecuación
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
donde Max_{[compuesto X]} y Min_{[compuesto X]} son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva de efecto frente a concentración para el compuesto X, y Max_{[HU210]} y Min_{[HU210]} son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva de efecto frente a concentración para (6aR,10aR)-3-(1,1'-dimetilheptil)-6a,7,10,10a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-metanol (HU210; disponible en Tocris). Los valores de la relación molar equieficaz (EMR) se calcularon a partir de la ecuación
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
donde CE_{50 [compuesto X]} es la CE_{50} del compuesto X y CE_{50 [HU210]} es la CE_{50} de HU210.
Los compuestos de los ejemplos ensayados de acuerdo con este método tenían valores de CE_{50} >2000 nM y/o valores de eficacia <50% en el receptor CB1 de cannabinoides humano clonado.
\vskip1.000000\baselineskip
Determinación de la actividad agonista del receptor CB2 de cannabinoides
La actividad agonista de receptor CB2 de cannabinoides de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.
\vskip1.000000\baselineskip
Método experimental
Se generaron células de levadura (Saccharomyces cerevisiae) que expresaban el receptor CB2 humano de cannabinoides por integración de una caja de expresión en el locus cromosómico ura3 de la cepa de levaduras MMY23. Esta caja consistía en una secuencia de ADN que codificaba el receptor CB2 humano flanqueada por el promotor GPD de levadura hacia el extremo 5' de CB2 y una secuencia terminadora de la transcripción, de levadura, hacia el extremo 3' de CB2. MMY23 expresa una subunidad alfa de la proteína G quimérica de levadura/mamífero, en donde los 5 aminoácidos C-terminales de Gpa1 están reemplazados por los 5 aminoácidos C-terminales de G\alphai3 humano (tal como describen Brown y otros (2000), Yeast 16:11-22). Las células se hicieron crecer a 30ºC en medio para levaduras sintético completo (SC) líquido (Guthrie y Fink (1991), Methods in Enzymology, vol. 194) que carecía de uracilo, triptófano, adenina y leucina hasta una fase logarítmica tardía (aproximadamente 6 DO_{600}/ ml).
Se prepararon los agonistas como soluciones madre 10 mM en DMSO. Los valores de CE_{50} (la concentración requerida para producir 50% de la respuesta máxima) se estimaron usando diluciones entre 3 y 5 veces (BiomekFX, Beckman) en DMSO. Las soluciones de agonista en DMSO (volumen de ensayo final 1%) se transfirieron a placas de microtitulación negras, de fondo transparente, de NUNC (96 ó 384 pocillos). Las células se suspendieron con una densidad 0,2 DO_{600}/ml en medio SC que carecía de histidina, uracilo, triptófano, adenina y leucina y estaba complementado con 3-aminotriazol 10 mM, fosfato sódico 0,1 M pH 7,0, y di-\beta-D-glucopiranósido de fluoresceína (FDGlu) 20 \muM. Esta mezcla (50 \mul por pocillo para placas de 384 pocillos, 200 \mul por pocillo para placas de 96 pocillos), se añadió al agonista en las placas de ensayo (Multidrop 384, Labsystems). Después de la incubación a 30ºC durante 24 horas, se determinó la fluorescencia resultante de la degradación de FDGlu en fluoresceína debido a la exoglucanasa, una enzima de levadura endógena producida durante el crecimiento celular estimulado con agonista, usando un lector de placas de microtitulación Spectrofluor (Tecan; longitud de onda de excitación: 485 nm; longitud de onda de emisión: 535 nm). Se representó la fluorescencia frente a la concentración de compuesto y se ajustó la curva iterativamente usando un ajuste de cuatro parámetros para generar un valor de efecto frente a concentración. La eficacia (E_{max}) se calculó a partir de la ecuación
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
donde Max_{[compuesto X]} y Min_{[compuesto X]} son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva de efecto frente a concentración para el compuesto X, y Max_{[HU210]} y Min_{[HU210]} son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva de efecto frente a concentración para (6aR,10aR)-3-(1,1'-dimetilheptil)-6a,7,10,10a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-metanol (HU210; disponible en Tocris). Los valores de la relación molar equieficaz (EMR) se calcularon a partir de la ecuación
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
donde CE_{50 [compuesto X]} es la CE_{50} del compuesto X y CE_{50 [HU210]} es la CE_{50} de HU210.
Los compuestos del Ejemplo I y de los Ejemplos de Referencia 2 a 9, ensayados de acuerdo con este método, tenían valores de CE_{50} de 20 a 300 nM, y valores de eficacia >50% en el receptor CB2 de canabinoides humano clonado.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos pero no limitantes de las realizaciones de la presente invención.
Todos los datos experimentales de RMN se registraron a 400 MHz.
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones, instrumentos y programas informáticos utilizados para la autopurificación dirigida por masa Hardware
Bomba de gradiente Waters 600, gestor de muestras Waters 2700 Sample Manager, gestor de reactivos Waters Reagent Manager, espectrómetro de masas Micromass ZMD, colector de fracciones Gilson 202, colector de desechos Gilson Aspec.
\vskip1.000000\baselineskip
Software
Micromass Masslynx versión 3.5
\vskip1.000000\baselineskip
Columna
La columna usada típicamente es una columna Supelco ABZ+ cuyas dimensiones son 10 mm de diámetro interno por 100 mm de longitud. El tamaño de partículas de la fase estacionaria es 5 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Disolventes
A. Disolvente acuoso= Agua + Ácido Fórmico al 0,1%
B. Disolvente orgánico = MeCN: agua 95:5 + ácido fórmico al 0,05%
Disolvente de constitución = MeOH: agua 80:20 + acetato amónico 50 mM
Disolvente de aclarado de la aguja = MeOH: Agua: DMSO 80:10:10
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos
Se usan cinco métodos dependiendo del tiempo de retención analítico del compuesto de interés.
Todos tienen un caudal de 20 ml/min y un tiempo de análisis de 15 minutos, que comprende un gradiente de 10 minutos seguido de un lavado de columna de 5 minutos y una etapa de re-equilibrio.
Método 1 MDP 1,5-2,2 = 0-30% de B
Método 2 MDP 2,0-2,8 = 5-30% de B
Método 3 MDP 2,5-3,0 = 15-55% de B
Método 4 MDP 2,8-4,0 = 30-80% de B
Método 5 MDP 3,8-5,5 = 50-90% de B
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 1
Bencil-amida de ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
(a). A una disolución de 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de bencilo (0,50 g, de Maybridge) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió 3-cloroanilina (0,85 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 15 horas. Se eliminó el 1,4-dioxano a presión reducida y se añadió acetato de etilo (15 ml). Se lavó secuencialmente la disolución con ácido clorhídrico 2 N (10 ml) y agua (3 x 10 ml), se secó (MgSO_{4}), se evaporó y se trituró con hexano para dar 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de bencilo (524 mg).
NMR (DMSO-d6) \delta 5,35 (2H, s), 7,14 (1H, d), 7,35-7,45 (6H, m), 7,68 (1H, m), 7,98 (1H, s), 9,13 (1H, s), 10,95 (1H, s).
CL/EM, t = 3,70 min, [MH^{+}] 408 y 410.
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
(b). A una disolución de 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de bencilo (0,50 g) en etanol (15 ml) se añadió una disolución de hidróxido de potasio (205 mg) en etanol (10 ml) y se agitó la solución a reflujo durante 15 horas. Se eliminó el etanol a presión reducida y se añadió agua (15 ml). Se lavó la disolución con éter y se añadió ácido clorhídrico concentrado para ajustar la acidez a pH 1. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con agua y se secó a vacío a 50ºC para proporcionar ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (366 mg).
\newpage
NMR (DMSO-d6) \delta 7,49 (1H, d), 7,71 (1H, t), 7,98 (1H, d), 8,33 (1H, s), 9,42 (1H, s), 11,15 (1H, s), 14,0 (1H, s ancho).
CL/EM, t = 3,44 min, [MH^{+}] 318 y 320.
10
(c). A una disolución de ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (35 mg) en dimetilformamida (2 ml) se añadieron sucesivamente N-etilmorfolina (42 \mul), bencilamina (15\mul), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (23 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (25 mg). Se agitó la disolución durante 3 horas y se dejó reposar durante una noche. Se eliminó la dimetilformamida a presión reducida y se añadió acetato de etilo (5 ml). Se lavó la disolución secuencialmente con disolución de bicarbonato sódico al 5% (2,5 ml), agua (2,5 ml), disolución de ácido cítrico al 5% (2,5 ml) y salmuera (2 x 2,5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título (45 mg).
NMR (DMSO-d6) \delta 4,47 (2H, d), 7,10 (1H, d), 7,25 (1H, m), 7,36 (5H, m), 7,69 (1H, d), 7,98 (1H, s), 8,89 (1H, s), 9,12 (1H, t), 10,65 (1H, s).
CL/EM, t = 3,23 min, [MH^{+}] 407 y 409.
11
Ejemplo de referencia 2
Ciclohexilmetil-amida de ácido 2-(3-fluorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
12
De una forma similar al Ejemplo de referencia 1(c), el ácido 2-(3-fluorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (35 mg) y ciclohexanometil-amina (18 \mul) proporcionaron el compuesto del título (38 mg).
NMR (DMSO-d6) \delta 0,85-1,0 (2H, m), 1,1-1,3 (3H, m), 1,5 (1H, m), 1,55-1,8 (5H, m), 3,09 (2H, t), 6,87 (1H, t de d), 7,39 (1H, q), 7,53 (1H, d), 7,78 (1H, d de t), 8,59 (1H, t), 8,80 (1H, s), 10,60 (1H, s).
CL/EM, t = 3,68 min., [MH^{+}] 397.
Ejemplo 1 (Tetrahidropiran-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
13
De una forma similar al Ejemplo de referencia 1(c), el ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (30 mg) y 4-aminometil-tetrahidropirano (12 mg) proporcionaron el compuesto del título (34 mg).
RMN (DMSO-d6) \delta 1,1-1,25 (2H, m), 1,59 (2H, d), 1,72 (1H, m), 3,11 (2H, t), 3,26 (2H, t), 3,85 (2H, d), 7,47 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 7,72 (1H, s), 8,60 (1H, t), 8,65 (1H, s), 10,05 (1H, s).
CL/EM, t = 3,33 min., [MH^{+}] 449 y 451.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis adicional del Ejemplo 1: (Tetrahidropiran-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
(a). A una disolución de 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (0,50 g, de Maybridge) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió 2,4-dicloroanilina (1,7 g) y se agitó la disolución a reflujo durante 7 horas. Se eliminó el 1,4-dioxano a presión reducida y se añadió acetato de etilo (15 ml). Se lavó la disolución secuencialmente con ácido clorhídrico 2N (10 ml) y agua (3 x 10 ml), se secó (MgSO_{4}), se evaporó y se trituró con hexano para proporcionar 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (358 mg).
RMN (CDCl_{3}) \delta 3,95 (3H, s), 7,30 (1H, dd), 7,45 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,5 (1H, d), 9,05 (1H, s). CL/EM, t = 3,74 min., [MH^{+}] 366.
14 
\vskip1.000000\baselineskip
(b). A una disolución de 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (0,358 g) en etanol (8 ml) se añadió una solución de hidróxido de potasio (190 mg) en etanol (8 ml) y se agitó la disolución a reflujo durante 24 horas. Se eliminó el etanol a presión reducida y se añadió agua (15 ml). Se lavó la disolución con éter y se añadió ácido clorhídrico concentrado para ajustar la acidez a pH 1. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con agua y se secó a vacío a 50ºC para proporcionar ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
(262 mg).
NMR (DMSO-d6) \delta 7,48 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,95 (1H, s), 10,3 (1H, s), 13,6 (1H, s).
15 
\vskip1.000000\baselineskip
(c). A una disolución de ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (30 mg) en dimetilformamida (2 ml) se añadieron sucesivamente N-etilmorfolina (33 \mul), 4-aminometiltetrahidropirano (12 mg), hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (18 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (20 mg). Se agitó la disolución durante 3 horas y se dejó reposar durante una noche. Se eliminó la dimetilformamida a presión reducida y se añadió acetato de etilo (5 ml). Se lavó la disolución secuencialmente con disolución de bicarbonato sódico al 5% (2,5 ml), agua (2,5 ml), disolución de ácido cítrico al 5% (2,5 ml) y salmuera (2 x 2,5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (34 mg). RMN (DMSO-d6) \delta 1,20 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,70 (1H, m), 3,10 (2H, t), 3,23 (2H, t), 3,84 (2H, dd), 7,46 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 7,71 (1H, d), 8,59 (1H, t), 8,63 (1H, s), 10,00 (1H, s).
CL/EM, t = 3,33 min., [MH^{+}] 449.
16
Síntesis adicional del Ejemplo 1: (Tetrahidropiran-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
(a). A una disolución de 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (70 g, 22 g de Maybridge, 48 g de Fluorochem) en 1,4-dioxano (100 ml) se añadió 2,4-dicloroanilina (142 g) y se agitó la disolución a reflujo durante 10,5 horas. Se eliminó parcialmente el 1,4-dioxano (aproximadamente 50 ml) y se añadió HCl 2N (800 ml). Se agitó la mezcla con agitación superior durante 3 horas, y se filtró el sólido resultante en una placa sinterizada. Se lavó el sólido con HCl 2N (2 x 300 ml) y con agua (4 x 400 ml) y después se secó sobre hidróxido sódico a vacío, a 50ºC, para proporcionar 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo. El sólido contenía aproximadamente 5% de 2,4-dicloroanilina.
RMN (DMSO-d6) \delta 3,84 (3H, s), 7,47 (1H, dd), 7,49 (1H, d), 7,74 (1H, d), 8,96 (1H, s), 10,45 (1H, s).
CL/EM, t = 3,66 min., [MH^{+}] 366.
(b). A una disolución de 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (107 g) en metanol (700 ml) se añadió una solución de hidróxido de potasio (50 mg) en metanol (700 ml) y se agitó a reflujo la disolución durante 24 horas. Se eliminó el metanol a presión reducida y se añadió agua (800 ml). Se lavó la disolución con éter (3 x 400 ml, que eliminaron la 2,4-dicloroanilina restante) y se añadió ácido clorhídrico concentrado para ajustar la acidez a pH 1. Se filtró el sólido precipitado, y se lavó con HCl 2N y con agua hasta que el pH del filtrado fue neutro. Se secó el sólido en vacío a 50ºC para proporcionar ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (86,9 g).
NMR (DMSO-d6) \delta 7,48 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,95 (1H, s), 10,3 (1H, s), 13,6 (1H, s).
CL/EM, t = 4,35 min., [MH^{+}] 352.
(c). A una disolución de ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (86 g) en dimetilformamida (800 ml) se añadieron sucesivamente N-etilmorfolina (93 ml), 4-aminometiltetrahidropirano (29,5 g), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (51,5 g) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (56,2 g). Se agitó la disolución durante 24 horas. Se eliminó parcialmente la dimetilformamida (aproximadamente 650 ml) a presión reducida y se añadió disolución de bicarbonato sódico al 5% (3 x 500 ml, añadidos en porciones para controlar la liberación de dióxido de carbono). Se agitó la mezcla con agitación superior durante 3 horas, y se filtró el sólido resultante en una placa sinterizada. Se lavó el sólido con bicarbonato sódico al 5% (4 x 400 ml) y con agua (3 x 400 ml) y después se secó sobre hidróxido sódico a vacío, a 50ºC, para proporcionar el compuesto del título
(109,1 g).
RMN (DMSO-d6) \delta 1,20 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,70 (1H, m), 3,10 (2H, t), 3,23 (2H, t), 3,84 (2H, dd), 7,46 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 7,71 (1H, d), 8,59 (1H, t), 8,63 (1H, s), 10,00 (1H, s). CL/EM, t = 3,41 min., [MH^{+}] 449.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 3
Ciclohexilmetil-amida de ácido 2-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
(a). A una disolución de cloruro de 2-cloro-4-trifluorometilpirimidin-5-carbonilo (750 mg, de Maybridge) en diclorometano (15 ml) a -40º se añadió gota a gota, en el transcurso de 30 minutos, una disolución de ciclohexanometanamina (0,35 ml, de Lancaster) y trietilamina (0,41 ml) en diclorometano (15 ml). Se eliminó diclorometano a presión reducida, y se añadió acetato de etilo (20 ml). Se lavó la disolución secuencialmente con agua, disolución de bicarbonato sódico al 5%, y agua, se secó (MgSO_{4}), se evaporó y se trituró con éter:hexano para proporcionar ciclohexilmetil-amida de ácido 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (666 mg).
RMN (DMSO-d6) \delta 0,85-1,0 (2H, m), 1,1-1,25 (3H, m), 1,5 (1H, m), 1,55-1,75 (5H, m), 3,12 (2H, t), 8,75 (1H, t), 9,18 (1H, s).
CL/EM, t = 3,31 min., ion molecular observado [MH^{+}] = 322 concordante con la fórmula molecular C_{13}H_{15}^{35}ClF_{3}
N_{3}O.
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\newpage
(b). A una disolución de ácido 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (100 mg) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadió 3-cloro-4-fluoroanilina (228 mg, de Lancaster) y se agitó la disolución a reflujo durante 4 horas. Se eliminó dioxano a presión reducida y se añadió acetato de etilo (5 ml). Se lavó la disolución secuencialmente con ácido clorhídrico 2N (2 x 3 ml) y agua (3 x 3 ml), se secó (MgSO_{4}), se evaporó y se trituró con isohexano para proporcionar el compuesto del título (107 mg).
RMN (DMSO-d6) \delta 0,85-1,0 (2H, m), 1,1-1,25 (3H, m), 1,45 (1H, m), 1,6-1,75 (5H, m), 3,06 (2H, t), 7,25 (1H, t), 7,43 (1H, t), 7,56 (1H, t), 8,56 (1H, t), 8,69 (1H, s), 10,20 (1H, s).
CL/EM, t = 3,81 min., ion molecular observado [MH^{+}] = 431 concordante con la fórmula molecular C_{19}H_{19}^{35}ClF_{4}
N_{4}O.
18
Ejemplo de referencia 4
Ciclopentilmetil-amida de ácido 2-(4-cianofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
19
De una forma similar al Ejemplo de Referencia 1(c), el ácido 2-(4-cianofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (32 mg) e hidrocloruro de ciclopentanometanamina (17 mg) proporcionaron el compuesto del título
(22,5 mg).
RMN (DMSO-d6) \delta 1,15-1,30 (2H, m), 1,45-1,65 (4H, m), 1,65-1,75 (2H, m), 2,08 (1H, quintuplete), 3,17 (2H, t), 7,82 (2H, d), 7,97 (2H, d), 8,64 (1H, t), 8,84 (1H, s), 10,90 (1H, s).
CL/EM, t = 3,40 min., ion molecular observado [MH^{+}] = 390 concordante con la fórmula molecular C_{19}H_{18}F_{3}N_{5}O.
Ejemplo de referencia 5
(Ciclopentilmetil)-amida de ácido 2-(5-cloro-2-metilfenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
(a). A una disolución de cloruro de 2-cloro-4-trifluorometilpirimidin-5-carbonilo (1,0 g, de Maybridge) en diclorometano (7 ml), a -2º, se añadió gota a gota una disolución de hidrocloruro de ciclopentanometanamina (0,55 g) y trietilamina (1,4 ml) en diclorometano (13 ml), y se agitó la disolución a 0º durante 1 hora. Se eliminó diclorometano a presión reducida, y se añadió acetato de etilo (20 ml). Se lavó la disolución secuencialmente con ácido clorhídrico 2N (3 x 15 ml), se secó (MgSO_{4}), se evaporó y se trituró con isohexano para proporcionar (ciclopentilmetil)-amida de ácido 2-cloro-4-trifluorometilpirimidin-5-carboxílico (838 mg).
RMN (DMSO-d6) \delta 1,1-1,3 (2H, m), 1,45-1,65 (4H, m), 1,65-1,8 (2H, m), 2,07 (1H, quintuplete), 3,20 (2H, t), 8,78 (1H, t), 9,17 (1H, s).
CL/EM, t = 3,22 min., ion molecular observado [M-H]^{-} = 306 concordante con la fórmula molecular C_{12}H_{13}^{35}ClF_{3}
N_{3}O.
20
(b). De una forma similar al Ejemplo de referencia 3(b), la ciclopentilmetilamida de ácido 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (47,5 mg) y 5-cloro-2-metilanilina (110 mg, de Aldrich) proporcionaron, tras agitar a reflujo durante 30 horas, el compuesto del título (41 mg).
RMN (DMSO-d6) \delta 1,15-1,3 (2H, m), 1,4-1,6 (4H, m), 1,65-1,75 (2H, m), 2,06 (1H, quintuplete), 2,20 (3H, s), 3,14 (2H, t), 7,19 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,48 (1H, s), 8,55 (1H, t), 8,63 (1H, s), 9,83 (1H, s).
CL/EM, t = 3,68 min., ion molecular observado [MH^{+}] = 413 concordante con la fórmula molecular C_{19}H_{20}^{35}ClF_{3}
N_{4}O.
21
Ejemplo de referencia 6
Ciclobutilmetil-amida de ácido 2-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
22
De una forma similar al Ejemplo de referencia 3, 3-cloro-4-fluoroanilina (109 mg) (Lancaster) y la ciclobutilmetil-amida de ácido 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (44 mg) proporcionaron el compuesto del título
(50 mg).
RMN (DMSO-d6) \delta 1,7 (2H, m), 1,8 (2H, m), 2,0 (2H, m), 2,47 (1H, m exceso), 3,27 (2H, t), 7,42 (1H, t), 7,67 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,57 (1H, t), 8,77 (1H, s), 10,6 (1H, s).
CL/EM, t = 3,60 min., ion molecular observado (MH^{+})= 403 concordante con la fórmula molecular C_{17}H_{15}^{35}ClF_{4}
N_{4}O.
Ejemplo de referencia 7
(Tetrahidropiran-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(4-ciano-3-cloro-fenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
23
De una forma similar al Ejemplo de referencia 3, la (tetrahidropiran-4-ilmetil)-amida de ácido 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (100 mg) y 4-ciano-3-cloroanilina (236 mg, de Lancaster) proporcionaron el compuesto del título (8 mg). La muestra se purificó mediante cromatografía autopreparativa dirigida por la masa. CL/EM, t = 3,51 min., ion molecular observado (MH^{+}) = 440 concordante con la fórmula molecular C_{19}H_{17}N_{5}O_{2}F_{3}^{35}Cl.
Ejemplo de referencia 8
Ciclobutilmetil-amida de ácido 2-(2-fluoro-4-cloro-fenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
24
De una forma similar al Ejemplo de referencia 3, la ciclobutilmetilamida de ácido 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (80 mg) y 2-fluoro-4-cloroanilina (198 mg, de Lancaster) proporcionaron, tras purificar mediante trituración con ácido clorhídrico 2N, el compuesto del título (94 mg).
RMN (DMSO-d6) \delta 1,67-2,08 (6H, m), 2,45 (1H, m), 3,23 (2H, t), 7,31 (1H, d), 7,53 (1H, dd), 7,60 (1H, t), 8,53 (1H t), 8,64 (1H, s), 10,00 (1H, s).
CL/EM, t = 3,59 min., ion molecular observado (MH^{+}) = 403 concordante con la fórmula molecular C_{17}H_{15}N_{4}
OF_{4}^{35}Cl.
Ejemplo de referencia 9
Ciclopentilmetil-amida de ácido 2-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
25
Se agitaron a 100ºC, bajo nitrógeno, durante 6 horas, ciclopentilmetil-amida de ácido 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (116 mg, Ejemplo de referencia 5a), 3-cloro-4-fluoroanilina (de Aldrich, 275 mg), y 1,4-dioxano (1,2 ml). Se evaporó en vacío la mezcla de reacción enfriada, se trató con acetato de etilo (5 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2M (2 x 3 ml), seguido de salmuera, y se secó (Na_{2}SO_{4}). Se evaporó la disolución a vacío para proprocionar el compuesto del título (104 mg).
RMN \delta (DMSO-d6) 1,15-1,32 (2H,m), 1,46-1,66 (4H,m) 1,66-1,78 (2H, m), 2,1 (1H, q), 3,17 (2H, t), 7,4 (1H, t), 7,63-7,7 (1H, m), 8,05 (1H, dd), 8,61 (1H, t), 8,79 (1H, s), 10,6 (1H, s).
CL/EM, t = 3,7 min., ion molecular observado [MH+] = 417 concordante con la fórmula molecular C_{18}H_{17}ClF_{4}N_{4}O.
Ejemplo 2 Preparación del compuesto nanomolido
Se pesaron 2,5 g de compuesto del Ejemplo de referencia 4 en un tubo de centrífuga de 10 ml. En un recipiente de molienda de 50 ml se pesaron 25 ml de perlas de molienda de cerámica de itrio y zirconio (YTZ) de 0,3 mm (fabricante: Tosoh, Japón; proveedor: Glen Creston Ltd., número de lote 5280130030)''). Con una probeta se añadieron 22,5 ml de HPMC acuosa al 1,5% a un vaso de precipitados de 100 ml. Se homogenizó esta disolución durante 3 segundos con un homogeneizador Ultra Turrax T25. Se añadieron aproximadamente 200 mg de los 2,5 g de compuesto a la disolución de HPMC y se homogeneizó en la posición de menor velocidad hasta que el polvo se humedeció. Se repitió esta operación hasta que se hubo añadido todo el compuesto. Después se aumentó al máximo la velocidad del homogeneizador y se homogeneizó la suspensión durante 3 minutos más. Se dejó reposar durante 30 minutos esta suspensión con el fin de permitir que se dispersase algo de la espuma. Después se vertió la suspensión en el recipiente de 50 ml que contenía las perlas de molienda YTZ, agitando para liberar el aire atrapado. Después se ajustó la tapa al recipiente y se selló el recipiente con un poco de película Nesco. Se repitió este procedimiento con un segundo recipiente de nanomolienda de 50 ml, se colocaron ambos recipientes en un molino Retsch, y se molieron durante un total de 8 horas.
Se retiraron los recipientes de molienda del molino Retsch y se dejaron enfriar y para que se dispersase la espuma durante una noche. Por la mañana se hizo pasar la mezcla de suspensión y perlas por un filtro de 200 \mum, de 40 mm de diámetro. Se lavó el contenido de cada uno de los recipientes de 50 ml con HPMC acuosa al 1,5%: 10% del volumen de la suspensión original (es decir, 2,5 ml). Se combinaron las suspensiones de los dos recipientes para formar un lote. Se denominó "concentrado" a la suspensión obtenida por el método anterior.
Se diluyó una muestra del concentrado en proporción 1 a 4 con HPMC acuosa al 1,5%, para dar una concentración nominal de 25 mg/ml. Se analizó por HPLC esta primera dilución. Se calculó que la concentración del concentrado era 91,21 mg/ml.
Condiciones de HPLC
Columna: Columna Symmetry C_{18} 5\mu 3,9 x 150 mm; caudal 1,0 ml/min; temperatura de la columna 40ºC.; detección UV a 280 nm.
Gradiente de la fase móvil: A: agua + ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1%
B: acetonitrilo + TFA al 0,1%
TABLA A Gradiente de HPLC
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó una análisis de tamaño de partícula en el analizador láser de tamaño de partícula Lecotrac. En la Tabla B se muestran los resultados, junto con los resultados del material de partida, para comparación:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA B Análisis del tamaño de partícula
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una dilución de concentración 15,0 mg/ml (nominal) empleando 21,36 ml del concentrado y (100-20,34) ml = 83,64 ml de diluyente (HPMC acuosa al 1,5%).
Mediante el procedimiento antes descrito se nano-molieron los compuestos del Ejemplo de referencia 2, del Ejemplo 1, y de los Ejemplos de referencia 6, 7, 8 y 9, a escala de 1 g, y se analizó el tamaño de partícula antes y después de la nano-molienda. En la Tabla C se dan los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA C
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones para uso farmacéutico que incorporan compuestos de la presente invención antes o después de la nanomolienda se pueden preparar de diferentes formas y con numerosos excipientes. A continuación se proporcionan ejemplos de tales formulaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Formulación inhalable
Un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, (de 1 mg a 100 mg) se aerosoliza desde un inhalador de dosis medidas para suministrar la cantidad deseada de fármaco por uso.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Formulación de Comprimidos
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento para la formulación de comprimidos
Se mezclan los ingredientes 1, 2, 3 y 4 en un mezclador adecuado. A la mezcla se le añade suficiente agua por porciones mezclando cuidadosamente después de cada adición hasta que la masa tenga la consistencia adecuada para permitir su conversión en gránulos húmedos. La masa húmeda se convierte en gránulos pasándola a través de un granulador de oscilación usando un tamiz de malla nº 8 (2,38 mm). Después se secan los gránulos húmedos en una estufa a 140ºF (60ºC) hasta que están secos. Se lubrican los gránulos secos con el ingrediente nº 5 y se comprimen los gránulos lubricados en una prensa de comprimidos adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Formulación Parenteral
Se prepara una composición farmacéutica para administración parenteral disolviendo una cantidad apropiada de un compuesto de fórmula (I) en polietilenglicol con calentamiento. Después se diluye esta disolución con agua para inyección Ph. Eur. (hasta 100 ml). Después se esteriliza la disolución por filtración a través de un filtro de membrana de 0,22 micrómetros y se envasa herméticamente en recipientes estériles.

Claims (12)

1. Tetrahidropiran-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. (Tetrahidropiran-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en forma de nanopartículas.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, que además comprende un vehículo o diluyente farmacéutico del mismo.
6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4 ó 5 que además comprende un segundo agente terapéutico.
7. Un compuesto, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en medicina humana o veterinaria.
8. Un compuesto, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en el tratamiento de una afección que está mediada por la actividad de receptores 2 de cannabinoides.
9. Un compuesto, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en el tratamiento o prevención de una afección tal como un trastorno inmunitario, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis.
10. El uso de un compuesto, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento o prevención de una afección tal como un trastorno inmunitario, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis.
11. El uso según la reivindicación 9 o el uso según la reivindicación 10 en donde el dolor se selecciona de dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor canceroso, dolor neuropático, dolor lumbar, dolor musculoesquelético, dolor posoperatorio, dolor agudo y migraña.
12. El compuesto según la reivindicación 9 o el uso según la reivindicación 10 en donde el trastorno inflamatorio se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerante o enfermedad intestinal inflamatoria.
ES03792388T 2002-08-21 2003-08-19 Derivados de pirimidina y su uso como modulares de cb2. Expired - Lifetime ES2295682T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0219501A GB0219501D0 (en) 2002-08-21 2002-08-21 Compounds
GB0219501 2002-08-21
GB0309326 2003-04-24
GB0309326A GB0309326D0 (en) 2003-04-24 2003-04-24 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2295682T3 true ES2295682T3 (es) 2008-04-16

Family

ID=31948030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03792388T Expired - Lifetime ES2295682T3 (es) 2002-08-21 2003-08-19 Derivados de pirimidina y su uso como modulares de cb2.

Country Status (35)

Country Link
US (2) US7635701B2 (es)
EP (2) EP1539712B1 (es)
JP (1) JP4583174B2 (es)
KR (1) KR20050058367A (es)
CN (1) CN100351239C (es)
AP (1) AP2005003219A0 (es)
AR (1) AR041016A1 (es)
AT (2) ATE489369T1 (es)
AU (1) AU2003264076B2 (es)
BR (1) BR0313676A (es)
CA (1) CA2495880C (es)
CY (1) CY1107871T1 (es)
DE (2) DE60317348T2 (es)
DK (1) DK1539712T3 (es)
EA (2) EA012703B1 (es)
EC (1) ECSP055613A (es)
ES (1) ES2295682T3 (es)
HK (1) HK1079193A1 (es)
IL (2) IL166552A0 (es)
IS (1) IS7749A (es)
MA (1) MA27428A1 (es)
MX (1) MXPA05001960A (es)
MY (1) MY137053A (es)
NO (1) NO20051451D0 (es)
NZ (1) NZ537886A (es)
OA (1) OA12910A (es)
PE (1) PE20040898A1 (es)
PL (1) PL376047A1 (es)
PT (1) PT1539712E (es)
SI (1) SI1539712T1 (es)
TW (1) TW200410946A (es)
UA (1) UA83194C2 (es)
UY (1) UY27939A1 (es)
WO (1) WO2004018433A1 (es)
ZA (1) ZA200500913B (es)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
AU2003275242B2 (en) 2002-09-27 2010-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
TW200505902A (en) * 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0402356D0 (en) * 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0402355D0 (en) * 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20070011458A (ko) 2004-04-08 2007-01-24 탈자진 인코포레이티드 키나제의 벤조트리아진 억제제
US7652051B2 (en) 2004-08-25 2010-01-26 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
GB0517188D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1951684B1 (en) 2005-11-01 2016-07-13 TargeGen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
CA2632030A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
CA2643863A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
JP5448164B2 (ja) 2006-07-28 2014-03-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を変調する化合物
WO2008032764A1 (fr) * 2006-09-13 2008-03-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Dérivé hétérocyclique fusionné
CA2664310A1 (en) 2006-09-25 2008-04-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
KR101114704B1 (ko) * 2006-10-04 2012-03-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｂ2 수용체 조절제로서 피라진-2-카복스아마이드 유도체
US7928103B2 (en) 2006-10-17 2011-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
US9422235B2 (en) 2006-12-19 2016-08-23 Pharmos Corporation Sulfonamide derivatives with therapeutic indications
GB0705803D0 (en) * 2007-03-28 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101918832A (zh) * 2007-11-06 2010-12-15 爱默蕾大学 鉴定安全的nmda受体拮抗剂的方法
CA2704684A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2010005782A1 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
AU2009296838A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which selectively modulate the CB2 receptor
TW201031649A (en) 2008-12-02 2010-09-01 Organon Nv 1-(4-(pyridin-2-yl)benzyl)imidazolidine-2,4-dione derivatives
TW201031650A (en) 2008-12-02 2010-09-01 Organon Nv 1-(biphenyl-4-ylmethyl)imidazolidine-2,4-dione
AU2010231694A1 (en) 2009-03-30 2011-10-06 Astellas Pharma Inc. Pyrimidine compound
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
JP5756800B2 (ja) 2009-06-16 2015-07-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するアゼチジン２−カルボキサミド誘導体
JP2013505295A (ja) 2009-09-22 2013-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物
US9315454B2 (en) 2010-01-15 2016-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
WO2011109324A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
WO2012012307A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 rece
PL2599774T3 (pl) * 2010-07-29 2017-01-31 Astellas Pharma Inc. Skondensowane związki pirydynowe, jako ligandy receptorów kannabinoidowych cb2
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US20150261260A1 (en) * 2013-03-15 2015-09-17 Royce J. Nicholas Method of water-proofing electronic components
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
EP3060566B1 (en) * 2013-10-23 2018-09-05 Academia Sinica Compounds for use in prevention and treatment of neurodegenerative diseases and pain
AU2017252575B2 (en) 2016-04-22 2021-11-18 Spoke Sciences, Inc. Fast-acting plant-based medicinal compounds and nutritional supplements
EA201892396A1 (ru) 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5518A (en) 1848-04-18 Geaijst-drieb
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
FR2634376B1 (fr) 1988-07-21 1992-04-17 Farmalyoc Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5112820A (en) 1990-03-05 1992-05-12 Sterling Drug Inc. Anti-glaucoma compositions containing 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl- or 6-phenylthio-2,3-dihydropyrrolo-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines and method of use thereof
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
HUT63941A (en) * 1992-05-15 1993-11-29 Hoechst Ag Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same
HUT70952A (en) 1992-06-10 1995-11-28 Eastman Kodak Co Surface modified nanoparticles based on nosteroidal inflammatory drugs, process for preparing them and pharmaceutical compns. contg. them
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
SK47096A3 (en) * 1993-10-12 1996-10-02 Du Pont Merck Pharma 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5585108A (en) 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5503723A (en) 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
CN1107058C (zh) 1995-02-13 2003-04-30 G·D·瑟尔公司 用于治疗类症的取代的异噁唑
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5811428A (en) * 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
EP0850228A1 (en) * 1995-09-01 1998-07-01 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
UA57002C2 (uk) 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
AU709262B2 (en) 1995-10-17 1999-08-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Insoluble drug delivery
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ME00768B (me) 1996-04-12 2011-10-10 Searle Llc Derivati supstituisanih benzol sulfonamida kao pro-lekovi cox-2 inhibitora
NZ333230A (en) 1996-07-18 2000-08-25 Merck Frosst Canada Inc Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
EP1510519B1 (en) 1997-09-05 2006-02-15 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2,3-diarylpyrazolo[1,5-B]pyridazine derivatives
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
ATE233549T1 (de) 1998-06-19 2003-03-15 Skyepharma Canada Inc Neues verfahren zur herstellung von partikeln wasserunlöslicher komponenten im grössenbereich bis 2000 nm
EP1117384A1 (en) 1998-10-01 2001-07-25 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
HUP0104204A3 (en) 1998-11-03 2002-06-28 Glaxo Group Ltd Pyrazolopyridine derivatives as cox-2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US6180136B1 (en) 1998-11-10 2001-01-30 Idexx Laboratories, Inc. Phospholipid-coated microcrystals for the sustained release of pharmacologically active compounds and methods of their manufacture and use
CA2349202C (en) 1998-11-20 2012-06-19 Rtp Pharma Inc. Method of preparing stable suspensions of insoluble microparticles
US6025683A (en) 1998-12-23 2000-02-15 Stryker Corporation Motor control circuit for regulating a D.C. motor
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE261444T1 (de) 1999-02-27 2004-03-15 Glaxo Group Ltd Pyrazolopyridine
GB9927844D0 (en) * 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MXPA01008058A (es) 1999-12-08 2004-04-05 Pharmacia Corp Composiciones deinhibidor de cicloxigenasa-2 teniendo un rapido inicio de efecto terapeutico.
GB0003224D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20040089753A1 (en) 2000-06-28 2004-05-13 Holland Simon Joseph Wet milling process
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2420286A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 7-oxo pyridopyrimidines as inhibitors of a cellular proliferation
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
ATE478670T1 (de) 2001-01-29 2010-09-15 Univ Connecticut Rezeptor-selektive cannabimimetische aminoalkylindole
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
CZ20032233A3 (cs) 2001-02-20 2004-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Derivát 2,4-disubstituovaného pyrimidin-5-karboxamidu jako modulátor draslíkového kanálku KCNQ
FR2839718B1 (fr) 2002-05-17 2004-06-25 Sanofi Synthelabo Derives d'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
AU2003243637A1 (en) 2002-06-19 2004-01-06 Schering Corporation Cannabinoid receptor agonists
CN1665789A (zh) 2002-06-28 2005-09-07 山之内制药株式会社 二氨基嘧啶酰胺衍生物
AU2003260436A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Glaxo Group Limited Pyrimidine compounds
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0222495D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003275242B2 (en) 2002-09-27 2010-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
GB0222493D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
AP2005003219A0 (en) 2005-03-31
DE60335151D1 (de) 2011-01-05
US20060293354A1 (en) 2006-12-28
KR20050058367A (ko) 2005-06-16
CY1107871T1 (el) 2013-06-19
ATE377591T1 (de) 2007-11-15
CA2495880A1 (en) 2004-03-04
PL376047A1 (en) 2005-12-12
AU2003264076B2 (en) 2007-09-20
MXPA05001960A (es) 2005-04-28
CN1688552A (zh) 2005-10-26
EA200700934A1 (ru) 2007-08-31
JP2006501228A (ja) 2006-01-12
EP1539712B1 (en) 2007-11-07
NZ537886A (en) 2007-05-31
OA12910A (en) 2006-10-13
IL166552A0 (en) 2006-01-15
JP4583174B2 (ja) 2010-11-17
EP1878725A2 (en) 2008-01-16
NO20051451L (no) 2005-03-18
EP1878725A3 (en) 2008-01-30
PT1539712E (pt) 2008-02-08
NO20051451D0 (no) 2005-03-18
DE60317348D1 (de) 2007-12-20
MY137053A (en) 2008-12-31
ECSP055613A (es) 2005-04-18
IS7749A (is) 2005-03-17
UA83194C2 (ru) 2008-06-25
EA200500392A1 (ru) 2005-08-25
ZA200500913B (en) 2006-07-26
AU2003264076A1 (en) 2004-03-11
CA2495880C (en) 2010-04-27
HK1079193A1 (en) 2006-03-31
EA012703B1 (ru) 2009-12-30
WO2004018433A1 (en) 2004-03-04
DE60317348T2 (de) 2008-08-28
UY27939A1 (es) 2004-03-31
PE20040898A1 (es) 2005-01-07
AR041016A1 (es) 2005-04-27
IL185549A0 (en) 2008-01-06
MA27428A1 (fr) 2005-07-01
EP1539712A1 (en) 2005-06-15
EP1878725B1 (en) 2010-11-24
DK1539712T3 (da) 2008-03-17
CN100351239C (zh) 2007-11-28
US20100041654A1 (en) 2010-02-18
ATE489369T1 (de) 2010-12-15
EA010130B1 (ru) 2008-06-30
US7635701B2 (en) 2009-12-22
SI1539712T1 (sl) 2008-04-30
BR0313676A (pt) 2005-06-21
TW200410946A (en) 2004-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2295682T3 (es) Derivados de pirimidina y su uso como modulares de cb2.
ES2277149T3 (es) Derivados de piridina como moduladores de los receptores cb2.
ES2317244T3 (es) Derivados de pirrolopiridina.
ES2273077T3 (es) Derivados de 2-fenilamino-4-trifluorometil-5 (bencil- o piridin-4-il-metil) carbamoilpirimidina como moduladores selectivos del receptor cannabinoide cb2.
EP1565442B1 (en) Pyridine derivatives as cb2 receptor modulators
ES2313304T3 (es) Derivados de piridina y su uso como moduladores del receptor cb2.
JP2007520539A (ja) カンナビノイド受容体モジュレーターとしてのピリジン誘導体
WO2005080350A1 (en) Pyrimidine derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20090264452A1 (en) 2-(Phenylamino)-Pyrimidin-5-Amides As Cannabinoid 2 Receptors Modulators for the Treatment of Immune or Inflammatory Disorders
US20080221097A1 (en) Imidazopyridine Derivatives as Cannabinoid Receptor Ligands
WO2005080349A1 (en) Pyrimidine derivatives
ES2853981T3 (es) Un derivado de bencimidazol sustituido como un modulador de la actividad de TNF
AU2007211954A1 (en) Pyrimidine derivatives and their use as CB2 modulators