ES2292782T3 - Nueva composicion farmaceutica. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica sólida que comprende a) orlistat y posee un punto de fusión >= 37°C y b) un ácido graso o una sal de ácido graso o una mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso, en donde el ácido graso o la sal de ácido graso o la mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso se elige entre ácido laúrico, ácido mirístico, y ácido palmítico, y/o sus sales, o en donde el ácido graso o la sal de ácido graso o la mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso es un ácido graso mono- o poliinsaturado C12 a C18 y/o sus sales, o en donde el ácido graso o la sal de ácido graso o la mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso es un ácido dicarboxílico C5 a C24 y/o sal respectiva, y c) opcionalmente excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables, caracterizados en que los constituyentes de a) y b) muestran una disminución de sus puntos de fusión a <= 37°C hasta contactar con una solución acuosa, en donde la solución acuosa tiene un valor pH<=8.
Description
Nueva composición farmacéutica.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas. Más particularmente, la invención se refiere
composiciones farmacéuticas sólidas comprendiendo a) orlistat y b)
un ácido graso o una sal de ácido graso o una mezcla de un ácido
graso y una sal de ácido graso, caracterizado en que los
constituyentes de a) y b) muestran una depresión en sus puntos de
fusión a \leq 37ºC cuando entran en contacto con una solución
acuosa.
Muchos compuestos farmacéuticamente activos
presentan bajas tasas de solubilidad y disolución en los ambientes
biológicos. Ejemplos incluyen ciclosporina, nifedipino, ritonavir,
griseofulvina, ubidecarenona, danazol, halofantrina, y
tetrahidrolipstatina. Debido a sus bajas tasas de solubilidad y
disolución de los compuestos farmacéuticamente activos, sólo cierto
porcentaje de los cristales de las moléculas se disuelven. Los
cristales insolubles del fármaco no presentan o presentan una
actividad terapéutica muy limitada en la mayoría de casos,
independiente de si se desea una acción sistémica (necesita la
absorción del fármaco) o un efecto (dentro del lumen del tracto
GIT). Debido a la baja disolución del compuesto activo, deben
administrarse altas dosis de éste, aumentando el riesgo de efectos
secundarios. Además se ha encontrado que la presencia de comida
puede afectar a la disolución, absorción y actividad del compuesto
en gran medida. Como ejemplo, la biodisponibilidad de
alfa-tocoferol-nicotinato aumenta
28 veces en estado de ingesta en comparación si se está en ayunas
(William N. Charman, Christopher J. H. Porter, Sabena Mithani,
Jennifer B. Dressman: Physicochemical and physiological mechanisms
for te effects of food on drug absorption: The role of lipids and
pH. J. Pharm. Sci: 86, 269-282 (1997)). Otros
ejemplos incluyen danazol, halofantrina y etretinato. Es obvio para
los entendidos en el campo que el alto impacto de la comida sobre
la disolución del fármaco conlleva una actuación impredecible del
fármaco. No obstante, es necesaria una pequeña variación en la
disolución del fármaco para alcanzar la concentración deseada para
el efecto farmacéutico y para evitar los efectos tóxicos de la
sobredosificación. Un compuesto farmacéuticamente activo solo puede
aceptarse si alcanza un perfil farmacocinético fidedigno.
La necesidad de desarrollar sistemas de
liberación de fármacos para superar la alta variación de la
disolución del fármaco ha sido reconocido ampliamente. Las
aproximaciones incluyen el desarrollo de dispersiones sólidas
("solución sólida") (A.T.M. Serajudin: Solid dispersion of
poorly agua-soluble drugs: Early promises,
subsequent problems, and recent breakthroughs J. Pharm. Sci.
88, 1058-1066 (1999)).El principal inconveniente de
esta aproximación es la inestabilidad térmodinámica de la dispersión
sólida sobresaturada, que puede conllevar los procesos de
cristalización provocando así la disminución de las velocidades de
disolución y biodisponibilidades impredecibles.
Otro logro para disminuir el impacto de los
efectos de las comidas es la producción de nanopartículas de fármaco
por molienda húmeda (Patentes Estadounidenses Nos. 4,540,602 y
5,145,684) o Homogenización a Alta Presión (Patente Estadounidense
No. 5,858,410). No obstante, los inconvenientes incluyen la
contaminación del producto con material abrasivo del proceso de
molienda. Además, ambos procesos requieren la presencia de líquidos
en suspensión y el producto primario es una nanosuspensión y no
nanopartículas secas. La prevención del incremento en el tamaño de
partículas debido a la agregación o a la maduración de Ostwald es
muy desafiante. La estabilización de las partículas de tamaño
submicrométrico a menudo requiere el tiempo y el coste de la
eliminación intensiva del líquido de suspensión añadido previamente
mediante procesos de secado o criosecado. Otros inconvenientes
incluyen el largo tiempo de procesado en molienda húmeda (de horas a
varios días) y el incremento de la temperatura y la posible
formación de radicales durante el proceso de homogenización a alta
presión (R. Lander, W. Manger, M. Scouloudis, A. Ku, C. Davis, A.
Lee: Gaulin Homogenization: a mechanistic study. Biotechnol.
Prog. 16, 80-15(2000)). Los
cambios en las modificaciones de fármacos también deben considerarse
como un resultado de los procesos de molienda.
También debe tenerse en cuenta, que las
moléculas de fármaco amorfas y las nanopartículas se deben degradar
más rápido que el material sin procesar debido al aumento del área
de la superficie.
Otras aproximaciones incluyen la administración
de los compuestos solubilizados farmacéuticamente activos. No
obstante, esta aproximación puede producir problemas en relación a
la estabilidad química del compuesto activo, debido a que los
procesos de degradación aparecen más rápidamente en el estado
solubilizado en comparación con el estado cristalino.
Por ejemplo, moléculas inhibidoras de lipasa
orlistat (tetrahidrolipstatina), o compuestos estructuralmente
relacionados, pej.
2-oxi-4H-3,1-benzoxanzin-4-onas
como se describen en WO00/40569, o análogos de 2-oxo
amida triacilglicerol (S. Kotsovolou, A. Chiou, R. Verger, G.
Kokotos: análogos de Bis-2-oxo amida
triacilglicerol: A Novel Class of Potent Human Gastric Inhibidores
de lipasa. J. Org. Chem., 66, 962-967 (2001))
son moléculas que pueden degradarse durante el almacenamiento
mediante diferentes mecanismos. Se sabe que la velocidad de
degradación depende en gran medida del estado fisicoquímico del
compuesto activo. En general, los cristales de fármacos poseen
mayor estabilidad química en comparación a las moléculas de fármacos
en el estado amorfo o líquido. Por consiguiente, para una buena
estabilidad de almacenamiento es deseable incorporar moléculas de
fármaco en forma cristalina en el sistema de liberación de fármacos.
Es, no obstante, también conocido, que en la mayoría de casos la
farmacoactividad se refiere a los estados fisicoquímicos con alta
movilidad, pej. la molécula solubilizada o molida. Por lo tanto,
desde el punto de vista de la farmacoactividad, la molécula fármaco
por lo tanto debe ser dada en forma solubilizada o se transforme en
una forma solubilizada dentro del cuerpo.
\newpage
Tanto los aspectos de estabilidad como actividad
deben considerarse. Por lo tanto, el desarrollo de un vehículo
portador de un fármaco cristalizado que libera un fármaco
solubilizado es el caso más deseable. Este concepto es realizable
fácilmente para fármacos solubles en agua (pej ácido ascórbico). No
obstante, la transformación in situ de fármacos poco
solubles en agua, permanece como un reto.
Sorprendentemente se ha encontrado que los
ácidos grasos y/o las sales de ácido graso se transforman con
compuestos farmacéuticamente activos, preferiblemente orlistat en
gotas líquidas bajo condiciones que simulan el ambiente
fisiológico. Un papel importante lo juega el valor de pH que
transforma una parte de la sal de ácido graso en el ácido graso
protonado. Los ácidos grasos protonados disminuyen el punto de
fusión de ciertos compuestos lipofílicos farmacéuticamente activos,
pej. inhibidores de lipasa como orlistat, y son capaces de
solubilizar cantidades suficientes del compuesto farmacéuticamente
activo. Debido a la interacción eutéctica entre los compuestos, el
punto de fusión del compuesto lipofílico farmacéuticamente activo,
pej. orlistat con un punto de fusión de 43ºC y las gotas de ácido
graso con uno por debajo de la temperatura corporal (<37ºC). Por
lo tanto, el compuesto lipofílico farmacéuticamente activo, pej.
orlistat, y el ácido graso se liberan en la fase líquida aunque sus
puntos de fusión (individuales) puedan exceder de la temperatura
corporal.
Consecuentemente, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica sólida que comprende
a) orlistat (que posee un punto de fusión \geq
37ºC) y
b) un ácido graso o una sal de ácido graso o una
mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso, como se define a
continuación, y
c) opcionalmente excipientes farmacéuticamente
aceptables adicionales,
caracterizado en que los
constituyentes de a) y b) muestran un descenso en sus puntos de
fusión de \leq 37ºC hasta entrar en contacto con una solución
acuosa.
Fig. 1: Imágenes de microscopio óptico de
dispersiones acuosas de orlistat/dispersiones de laurato sódico a
diferentes valores de pH (37ºC).
Fig. 2: Las suspensiones de Orlistat (4 mg)
estabilizadas por sales de ácidos grasos (2 mg) se transfirieron en
5 ml de una emulsión acuosa al 10% de aceite (valor de pH 4,5;
componentes aceitosos: aceite de oliva y crema respectivamente). La
dispersión consiguió realizarse mezclando durante un periodo de
tiempo deseado. La fase aceitosa se separó mediante centrifugación
fría y el contenido de orlistat en la fase aceitosa se determinó
por HPLC. Para poder comparar, se realizó también un experimento
adecuado con una suspensión derivada de pellets de XENICAL®.
Esta invención proporciona composiciones
farmacéuticas que son capaces de transformar orlistat después de la
ingestión oral de una forma sólida con un punto de fusión de los
ingredientes activos \geq 37ºC a una forma líquida, que es
liberada. La elaboración de la composición excluye los
inconvenientes de otras aproximaciones de formulaciones, tales
como:
- la formación de composiciones sobresaturadas
(como en "soluciones sólidas")
- alta energía mecánica para la disrupción de
partículas, que puede acabar en la contaminación con material
abrasivo (como por molienda húmeda, homogenización a alta presión)
y/o formación de radicales
- la formación de diferentes fármacos polimorfos
o pseudopolimorfos debido al procesamiento
- tasas de degradación incrementadas debido a la
forma líquida/semilíquida del compuesto activo.
La transformación in-situ
del compuesto activo en un líquido combina las ventajas de la buena
estabilidad de almacenamiento de los cristales de fármaco (sin
solubilización de fármaco, sin sobresaturación, ni formación de
radicales por la disrupción de partículas, tamaño de partículas
reservado) con la gran actividad de composiciones que liberan la
molécula activa en forma líquida.
En la presente invención el término
"farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí se entiende que
el tampón o las sales son aceptables desde el punto de vista
tóxico.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" como se usa aquí sirve para las sales o ácidos grasos
con una base orgánica o inorgánica tal como hidróxido de amonio,
hidróxido de dietanolamonio, hidróxido de trietanolamonio,
hidróxido de (hidroxietil)amonio, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, etc. Para las presentes composiciones, las
sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos grasos mencionados
son sales de sodio, potasio, magnesio y calcio, preferiblemente
sales de sodio y potasio.
\newpage
El término "compuesto farmacéuticamente
activo" se refiere a moléculas con baja solubilidad en agua.
Preferiblemente el compuesto farmacéuticamente activo es un
compuesto lipofílico, más preferiblemente un inhibidor de lipasa y
más preferiblemente orlistat.
El término "ácido graso" comprende un ácido
graso sencillo tanto como una mezcla de dos o más ácidos grasos
como se define más adelante.
El término "sal de ácido graso" comprende
una sal de ácido graso sencilla tanto como una mezcla de dos o más
sales de ácido graso como se define más adelante.
La composición muestra "comportamiento
eutéctico" en este sentido, el punto de fusión de la composición
en la fase acuosa por debajo de pH 8 es inferior al punto de fusión
de cada uno de los componentes sencillos.
El compuesto farmacéuticamente activo, orlistat,
posee un punto de fusión \geq 37ºC.
Orlistat se caracterizados por la baja
solubilidad en agua.
El término "inhibidor de la lipasa" se
refiere a los compuestos que son capaces de inhibir la acción de
lipasas, por ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas, pej.
orlistat.
Orlistat (tetrahidrolipstatina) es un ejemplo
bien conocido para los inhibidores de lipasa (formula (I)).
Orlistat es útil en el control o prevención de
la obesidad y la hiperlipidemia. Ver, Patente Estadounidense No.
4,598,089, publicado el 1 de Julio de 1986, que también describe los
procedimientos para producir orlistat. Procesos adicionales para la
preparación de orlistat se presentan en las Solicitudes de
Publicación de Patentes Europeas Nos. 185,359, 189,577, 443,449, y
524,495.
Las composiciones preferidas poseen un
comportamiento eutéctico en soluciones acuosas a valores de pH
\leq 8. Un ejemplo para este tipo de solución es el fluido bucal
o gástrico.
En una realización más preferida de la presente
invención, el término "ácido graso o la sal de ácido graso o la
mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso" se refiere a
ácidos grasos C_{8} a C_{24}, preferiblemente un ácido graso
C_{12} a C_{18} saturado y no-saturado, y sales
de los mismos. El término anterior también se refiere a ácidos
dicarboxílicos y sales de los mismos. Las correspondientes sales de
ácido graso deben seleccionarse del grupo consistente en una sal de
amonio, bis(2-hidroxietil)amonio,
dietanolamonio, trietanolamonio, sodio, potasio, magnesio y calcio,
preferiblemente la correspondiente sal de sodio o potasio, y más
preferiblemente la correspondiente sal de sodio.
Los ácidos grasos, las sales de ácidos grasos y
las mezclas de los mismos son conocidas en el campo y están
comercialmente disponibles (DM Small: Handbook of lipid research.
Vol. 4, Plenum Press New York, 1986; Fatty acid sources: Aldrich,
Sigma, Fluka, Karlshamns, Indofine, Cognis, Croda). La preparación
de mezclas de ácidos grasos, de sales de ácidos grasos y de ácidos
grasos y de sales de ácidos grasos puede realizarse de acuerdo a
los métodos conocidos en el campo, pej. Mezcla en seco, fusión con o
sin solvente, etc.
La WO 01/19349 describe composiciones que
comprenden orlistat y sales de ácido graso (véase las
reivindicaciones 1,3 y 19-28 y página 4, líneas
27-28).
Composiciones que comprenden estearato de
magnesio y orlistat se describen en WO 99/33450 (página 10, líneas
18-32 y página 11, formulación 1).
La WO 00/09122 describe una coposición que
comprende orlistat y ácido esteárico (véase página 10, ejemplo
2).
De conformidad con la presente invención el
ácido graso o sal de ácido graso o la mezcla de un ácido graso y
una sal de ácido graso se selecciona de ácido laúrico, ácido
mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico y
ácido behénico; más preferiblemente ácido láurico, ácido mirístico y
ácido palmítico, y más preferiblemente ácido láurico o ácido
mirístico y sales de los mismos.
De conformidad con la invención el ácido graso o
una sal de ácido graso o la mezcla de un ácido graso y una sal de
ácido graso puede seleccionarse de un ácido graso C_{8} a
C_{24}, preferiblemente un ácido graso C_{12} a C_{18}, mono
o poliinsaturado y sales del mismo, pej. seleccionado del grupo
consistente en ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido elaidico,
ácido erúcico, ácido linoleico, ácido
gamma-linolénico, ácido
alfa-linolénico y ácido araquidónico,
preferiblemente ácido oleico o ácido linoleico y sales de los
mismos.
Además, un ácido graso o una sal de ácido graso
o la mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso puede
seleccionarse de ácidos dicarboxílicos de C_{5} a C_{24.}, pej.
ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico,
ácido azelaico, ácido sebácico, ácido dodecanedioico, y ácido
tetradecandioico y/o una sal del mismo.
El ácido graso (o la correspondiente sal) puede
comprender un ácido graso simple (o la correspondiente sal) tanto
como una mezcla de dos o más ácidos grasos (o las sales
correspondientes) como se ha descrito más arriba.
La correspondiente sal de ácido graso debe ser
una sal de amonio,
bis(2-hidroxietil)amonio,
dietanolamonio, trietanolamonio, sodio, potasio, magnesio o calcio,
preferiblemenla sal de sodio o potasio.
La relación preferida (p/p) entre el compuesto
farmacéuticamente activo y un ácido graso o una sal de ácido graso
o una mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso es como
sigue: La composición debe comprender 0,05 mg a 20 mg de ácido
graso o 0,05 mg a 20 mg de sal de ácido graso o 0,05 mg a 20 mg de
una mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso que se usa
para 1 mg de compuesto farmacéuticamente activo. Preferiblemente la
composición comprende 0,5 mg a 2 mg de ácido graso o 0,5 mg a 2 mg
de sal de ácido graso o 0,5 a 2 mg de una mezcla de un ácido graso
y una sal de ácido graso que se usa por cada mg de compuesto
farmacéuticamente activo. El compuesto farmacéuticamente activo
preferido en esta composición es el inhibidor de lipasa
orlistat.
En caso de que además del efecto inhibidor de
lipasa, pueda alcanzarse una inhibición adicional de lipasas
gástricas puede ser aconsejable una mayor cantidad de ácidos
grasos/sales de ácido graso. Esta inhibición adicional de lipasas
gástricas proporcionando ácidos grasos o sales de ácido graso
adicionales o una mezcla de al menos un ácido graso y al menos una
sal de ácido graso es conocida en el campo y ha sido descrita pej.
en la Solicitud de Patente Europea No. 901,792 y la Solicitud de
Patente Alemana No. 3,217,071. en este caso la proporción entre el
inhibidor de la lipasa y un ácido graso o una sal de ácido graso y
una mezcla de una sal de ácido graso puede variar hasta 1:20
(p/p).
Para inhibidores de lipasa como los descritos
antes, pej. orlistat, las composiciones preferidas comprenden de 10
a 240 mg, más preferiblemente de 40 a 120 mg, pej. 40, 60, 80, 100,
o 120 mg.
Las composiciones especialmente preferidas
comprenden de 60 a 120 mg de orlistat y de 30 mg a 100 mg de ácido
graso o sal de ácido graso o una mezcla de ácido graso y sal de
ácido graso. Por ejemplo una composición como se ha definido antes
puede comprender 120 mg de orlistat y 60 mg de ácido graso o sal de
ácido graso o una mezcla de un ácido graso y una sal de ácido
graso.
Cada unidad de dosis de las composiciones
farmacéuticas anteriores pueden obtener dosis diarias del compuesto
farmacéuticamente activo o pueden contener una fracción de la dosis
diaria, tal como una tercera parte de la dosis. Alternativamente,
cada unidad de dosis puede contener la dosis entera de uno de los
compuestos, y una fracción de la dosis de otro compuesto. En tal
caso el paciente debe tomar diariamente una de las unidades de
dosis combinadas, y una o más unidades que contienen sólo el otro
compuesto.
Orlistat se administra preferiblemente oralmente
de 30 a 800 mg por día en dosis divididas dos o tres veces al día.
Es preferible cuando se administra a un sujeto de 120 a 240 mg, más
preferiblemente 180 mg por día de un inhibidor de lipasa,
preferiblemente en dosis divididas dos o, particularmente, tres
veces al día. Generalmente, es preferible que el inhibidor de
lipasa se administre después de una o dos horas de la ingestión de
una comida que contenga grasas. Generalmente, para la
administración de un inhibidor de lipasa como se ha definido antes
es preferible que el tratamiento sea administrado a un humano que
posea una fuerte historia familiar de obesidad o posea un índice de
masa corporal de 25 o más.
Las composiciones de la presente invención deben
administrarse a humanos en composiciones orales convencionales,
tales como, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de
gelatina dura y blanda, emulsiones o suspensiones. Ejemplos de
vehículos que pueden usarse para comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y sachets son
lactosa, otros azúcares y alcohol azúcares como sorbitol, manitol,
maltodextrina, u otros excipientes; surfactantes como lauril
sulfato sódico, Brij 96, Tween 80 o ésteres de sacarosa;
disgregantes como glicolato de almidón sódico, almidón de maíz o
derivados del mismo; polimeros como povidona, crospovidona;
lubricantes como talco; ácido esteárico o sus sales y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener agentes
conservantes, solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes
humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes
colorantes, potenciadores del sabor, sales para variar la presión
osmótica, tampones, agentes recubridores y antioxidantes. También
pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las
formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis
unitarias y pueden preparase por cualquier método conocido en el
campo farmacéutico.
Especialmente, las anteriores composiciones
pueden comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables
seleccionados del grupo consistente en manitol, lactosa, HPMC,
talco, sorbitol, polivinilpirrolidona, lecitina, trimiristina,
polietilenglicol, éster de sacarosa, polisorbato,
polioxetilenstearato, y dimeticon, preferiblemente un éster de
sacarosa, pej. sacorasapalmitato y/o lactosa.
Las formas de dosis orales son las composiciones
preferidas para usar en la presente invención y estas son las
formas farmacéuticas conocidas para su administración, por ejemplo
comprimidos, cápsulas o sachets. Los excipientes farmacéuticamente
aceptables (diluyentes y vehículos) son conocidos en el campo
farmacéutico. Los comprimidos pueden formarse a partir de una
mezcla de los compuestos activos con excipientes, por ejemplo
fosfato cálcico; agentes disgregantes, por ejemplo almidón de maíz,
agentes lubricantes, por ejemplo estearato magnésico; agregantes,
por ejemplo celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona y otros
ingredientes opcionales conocidos en el campo para permitir la
compresión de la mezcla mediante métodos conocidos. Similarmente,
las cápsulas, por ejemplo las cápsulas de gelatina dura o blanda,
que contienen el compuesto activo con o sin excipientes añadidos,
pueden preparase por métodos conocidos. El contenido de la cápsula
debe formularse usando métodos conocidos para proporcionar una
liberación sostenida del compuesto activo. Por ejemplo, los
comprimidos y cápsulas deben contener convenientemente cada uno las
cantidades de un compuesto farmacéuticamente activo y un ácido
graso o una sal de ácido graso o una mezcla de un ácido graso y una
sal de ácido graso como se ha descrito antes.
La forma de dosis oral debe ser un comprimido
masticable que comprende 10-240 mg de orlistat,
0,5-2000 mg de ácido graso o una sal de ácido graso
o una mezcla de sal de ácido graso con ácido graso,
5-200 mg de sacarosapalmitato y opcionalmente 1,5 g
de lactosa.
En las composiciones de la presente invención
los compuestos activos pueden, si se desea, estar asociados con
otros ingredientes compatibles farmacológicamente activos.
Opcionalmente, pueden administrarse suplementos de vitaminas con
los compuestos de la presente invención.
La invención también se refiere a un proceso
para preparar una composición como se ha descrito antes, que
comprende la mezcla de un compuesto farmacéuticamente activo del
mismo con ácido graso o una sal de ácido graso o una mezcla de una
sal de ácido graso con un ácido graso y uno o más diluyentes y/o
vehículos farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona el uso de la
composición anterior en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento y prevención de la obesidad. Adicionalmente, proporciona
las anteriores composiciones para el uso en el tratamiento y
prevención de la obesidad.
La invención también se refiere al uso de una
composición como se ha definido antes en el tratamiento y prevención
de la obesidad.
Otra realización de la presente invención se
refiere a un procedimiento para preparar una composición como se ha
definido antes, comprendiendo la mezcla de un compuesto
farmacéuticamente activo como se define en la reivindicación 1 con
un ácido graso o una sal de ácido graso o una mezcla de un ácido
graso y una sal de ácido graso, y opcionalmente, o un diluyente y/o
vehículo más farmacéuticamente aceptable.
Además la invención se refiere a un kit para el
tratamiento de la obesidad, dicho kit comprende un primer
componente que es el inhibidor de lipasa orlistat y un segundo
componente que es una forma de dosis unitaria de un ácido graso o
una sal de ácido graso o una mezcla de un ácido graso y una sal de
ácido graso.
Otra realización se refiere al uso de una
composición como se ha definido antes en la elaboración de
medicamentos útiles para el tratamiento y prevención de obesidad.
La invención también se refiere a orlistat y un ácido graso o una
sal de ácido graso o una mezcla de un ácido graso y una sal de ácido
graso como se ha definido antes para el tratamiento y prevención de
la obesidad.
La invención se entenderá mejor por referencia a
los siguientes ejemplos que ilustran pero no limitan la invención
aquí descrita.
Comentario general: Todos los compuestos usados
en los ejemplos están comercialmente disponibles. Los puntos de
fusión de las mezclas se determinaron mediante DSC (calorimetría
diferencial de barrido) y microscopio de etapa caliente.
Se formó una suspensión mezclando los
ingredientes en agua a 37ºC. El pH se ajustó paso a paso con HCl 0,1
N. Las muestras se investigaron mediante el microscopio óptico y se
obtuvieron los siguientes resultados (Fig.1).
- a)
- > pH 9,4: sólo cristales de orlistat
- b)
- pH 8,54: cristales de orlistat cristales y gotitas de ácido graso/orlistat
- c)
- < pH 8,15: sólo gotitas de ácido graso/orlistat.
La disminución de los valores de pH nos llevan a
la formación de gotitas de orlistat/ácido láurico/laurato sódico.
Con valores de pH de 8,15 e inferiores, todas las moléculas de
orlistat están presentes en su forma líquida.
El DSC (calorimetría diferencial de barrido) del
orlistat/ácido graso en agua demostró que el punto de fusión de
orlistat/laurato sódico láurico se cambió a 32ºC en solución acuosa
para valores de pH < 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se mezclaron en agua a 37ºC.
Tras el ajuste del pH con HCl 0,1 N a pH 7 los cristales de
orlistat desaparecieron y se formaron las gotas de orlistat/ácido
oleico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se mezclaron en agua a 37ºC. La
investigación microscópica mostró la presencia de gotas de
orlistat/ácido mirístico; no se vieron cristales de orlistat.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se mezclaron en agua a 37ºC. La
investigación microscópica mostró la presencia de gotas de
orlistat/ácido palmítico; no se vieron cristales de orlistat.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del complejo de sal sódica de ácido
graso:
Se formó un complejo entre el laurato sódico y
el ácido láurico, que se puede lograr mediante procedimientos
estándar, pej. mezcla intensiva de las sustancias a elevadas
temperaturas (>40), con o sin la adición de solventes (agua,
etanol) o secado del ácido graso solubilizado/mezcla de sal de ácido
graso.
El complejo ácido láurico/laurato sódico se
mezcla con orlistat mediante el equipo usado normalmente hasta
alcanzar la homogeneidad. La composición se seca a 30ºC al vacío a
peso constante.
La exposición de la mezcla seca en soluciones
tamponadas a pH < 8 a 37ºC (pej. jugo gástrico artificial dirige
la formación de gotas líquidas de orlistat-ácido graso.
\newpage
Preparación del complejo de sal sódica de ácido
graso:
Se formó un complejo entre el miristato sódico y
el ácido mirístico, que se puede lograr mediante procedimientos
estándar, pej. Mezcla intensiva de las sustancias a elevadas
temperaturas (>40), con o sin la adición de solventes (agua,
etanol) o secado del ácido graso solubilizado/mezcla de sal de ácido
graso.
El complejo ácido mirístico/miristato sódico se
mezcla con orlistat mediante el equipo usado normalmente hasta
alcanzar la homogeneidad. La composición se seca a 30ºC al vacío a
peso constante.
La exposición de la mezcla seca en soluciones
tamponadas a pH < 8 a 37ºC (pej. jugo gástrico artificial USP)
dirige la formación de gotas líquidas de orlistat/ácido mirístico -
miristato.
Las suspensiones de Orlistat (4 mg)
estabilizadas mediante sales de ácido graso (2 mg) se transfirieron
en 5 ml de una emulsión al 10% de aceite en agua (valor de pH 4,5;
componentes de aceite: aceite de oliva y crema respectivamente). La
dispersión consiguió realizarse mezclando durante un periodo de
tiempo deseado. La fase aceitosa se separó mediante centrifugación
fría y el contenido de orlistat en la fase aceitosa se determinó
por HPLC. Para poder comparar, se realizó también un experimento
adecuado con una suspensión de XENICAL®.
Los resultados indicaron (Fig. 2) que las
emulsiones de orlistat formadoras de derivados de ácidos grasos
in situ poseen una mayor eficacia (hasta 20 veces) de
transferir orlistat en aceite en comparación con XENICAL®. Además
de la mayor eficacia de transferencia y en contraste con XENICAL®,
orlistat se transfiere en diferentes clases de aceites (crema:
emulsionada y gotas aceitosas recubiertas de caseína; aceite de
oliva: aceite desprotegido) en proporciones comparables. Por lo
tanto, puede experimentarse una reducción de dosis y una disminución
de la dependencia de la comida.
El orlistat y el ácido mirístico se funden
juntos a 50ºC. El manitol y la lactosa se añaden y la mezcla se
enfría a TA (temperatura ambiente) bajo agitación continua. Se añade
el talco y se distribuye homogéneamente. El polvo es presionado en
comprimidos de 960 mg de peso (= contenido de orlistat de 120 mg).
Los experimentos de liberación in vitro demostraron la
liberación de las gotitas de orlistat a 37ºC dentro del siguiente
medio de liberación: tampón fosfato, pH 7,4; tampón citrato, pH 4,5;
HCl 0,1 M, pH 1,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El orlistat y el ácido mirístico se funden
juntos a 50ºC. Sacarosapalmitato y la lactosa se añaden y la mezcla
se enfría a TA bajo agitación continua. El polvo es presionado en
comprimidos de 960 mg de peso (= contenido de orlistat de 120 mg).
Los experimentos de liberación in vitro demostraron la
liberación de las gotitas de orlistat a 37ºC dentro del siguiente
medio de liberación: tampón fosfato, pH 7,4; tampón citrato, pH 4,5;
HCl 0,1 M, pH
1,0.
1,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se mezclan juntos con adición
paso a paso de una mezcla (50:50% m/m) etanol/agua (0,2 ml/g). Los
gránulos formados se secaron al vacío a 30ºC a peso constante y
presionados en comprimidos (cada uno contiene 120 mg de orlistat).
Los experimentos de liberación in vitro demostraron la
liberación de las gotitas de orlistat a 37ºC dentro del siguiente
medio de liberación: tampón fosfato, pH 7,4; tampón citrato, pH 4,5;
HCl 0,1 M, pH
1,0.
1,0.
Los ingredientes se mezclan juntos con adición
paso a paso de una mezcla (50:50% m/m) etanol/agua (0,2 ml/g). Los
gránulos formados se secaron al vacío a 30ºC a peso constante y
presionados en comprimidos (cada uno contiene 120 mg de orlistat).
Los experimentos de liberación in vitro demostraron la
liberación de las gotitas de orlistat a 37ºC dentro del siguiente
medio de liberación: tampón fosfato, pH 7,4; tampón citrato, pH 4,5;
HCl 0,1 M, pH 1,0.
Claims (28)
1. Una composición farmacéutica sólida que
comprende
- a)
- orlistat y posee un punto de fusión \geq 37ºC y
- b)
- un ácido graso o una sal de ácido graso o una mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso, en donde el ácido graso o la sal de ácido graso o la mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso se elige entre ácido laúrico, ácido mirístico, y ácido palmítico, y/o sus sales, o en donde el ácido graso o la sal de ácido graso o la mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso es un ácido graso mono- o poliinsaturado C_{12} a C_{18} y/o sus sales, o en donde el ácido graso o la sal de ácido graso o la mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso es un ácido dicarboxílico C_{5} a C_{24} y/o sal respectiva, y
- c)
- opcionalmente excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables,
caracterizados en que los
constituyentes de a) y b) muestran una disminución de sus puntos de
fusión a \leq 37ºC hasta contactar con una solución acuosa, en
donde la solución acuosa tiene un valor pH \leq
8.
2. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en donde la solución acuosa es fluido
gástrico o bucal.
3. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o 2 en donde el ácido graso o la sal de ácido graso
o la mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso se selecciona
del grupo consistente en ácido láurico, ácido mirístico y ácido
palmítico y/o sales del mismo.
4. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en donde el ácido graso o la sal de ácido
graso o la mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso es
ácido láurico o ácido mirístico y/o sales del mismo.
5. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde el ácido graso o la sal de ácido graso o
la mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso es un ácido
graso C_{12} a C_{18} mono- o poliinsaturado y/o sales del
mismo.
6. La composición de la reivindicación 5 en
donde el ácido graso o la sal de ácido graso o la mezcla de un ácido
graso y una sal de ácido graso se selecciona del grupo consistente
en ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido erúcico,
ácido linoleico, ácido gamma-linolénico, ácido
alfa-linolénico y ácido araquidónico, y/o sales de
los mismos.
7. La composición de la reivindicación 6 en
donde el ácido graso o la sal de ácido graso o la mezcla de un ácido
graso y una sal de ácido graso se selecciona del ácido oleico o
ácido linoleico y/o sales del mismo.
8. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde el ácido graso o la sal de ácido graso o
la mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso es un ácido
dicarboxílico C_{5} a C_{24} y/o una sal del mismo.
9. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde el ácido graso o la sal de ácido graso o
la mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso es un ácido
dicarboxílico y/o una sal del mismo seleccionado del grupo
consistente en ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico,
ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido
dodecanodioico, y ácido tetradecandioico y/o una sal de los
mismos.
10. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 en donde el ácido graso o la sal de ácido
graso es una mezcla de dos o más ácidos grasos o dos o más sales de
ácido graso.
11. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10 en donde la sal de ácido graso es una
sal de amonio,
bis(2-hidroxietil)amonio,
dietanolamonio, trietanolamonio, sodio, potasio, magnesio o
calcio.
12. La composición de acuerdo con la
reivindicación 11 en donde las sales de ácido graso es una sal de
sodio o potasio.
13. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12 en donde 0,05 mg a 20 mg de ácido graso
o 0,05 mg a 20 mg de una sal de ácido graso o 0,05 mg a 20 mg de una
mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso es usado por 1 mg
de orlistat.
14. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13 en donde 0,5 mg a 2 mg de ácido graso o
0,5 mg a 2 mg de una sal de ácido graso o 0,5 a 2 mg de una mezcla
de un ácido graso y una sal de ácido graso es usado por 1 mg de
orlistat.
15. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14 comprendiendo 10 a 240 mg de
orlistat.
16. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15 comprendiendo 30 a 120 mg de
orlistat.
17. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16 comprendiendo 40, 60, 80, 100, o 120 mg
de orlistat.
18. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17 comprendiendo 60 a 120 mg de orlistat y
20 mg a 100 mg de ácido graso o una sal de ácido graso o una mezcla
de un ácido graso y una sal de ácido graso.
19. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18 comprendiendo 120 mg de orlistat y 60 mg
de ácido graso o una sal de ácido graso o una mezcla de un ácido
graso y una sal de ácido graso.
20. Las composiciones de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 28 comprendiendo uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables seleccionados entre manitol, lactosa,
HPMC, talco, sorbitol, polivinilpirrolidona, lecitina, trimiristina,
polietilenglicol, éster de sacarosa, polisorbato,
polioxetilenstearato, y dimeticon.
21. Las composiciones de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20 comprendiendo un éster de sacarosa
y/o lactosa como excipientes farmacéuticamente aceptables.
22. La composición de acuerdo con la
reivindicación 21 comprendiendo 10 - 240 mg de orlistat, 0,5 - 2000
mg de un ácido graso o una sal de ácido graso o una mezcla de un
ácido graso y una sal de ácido graso, 5 - 200 mg de
sacarosapalmitato.
23. La composición de acuerdo con la
reivindicación 22 comprendiendo 1,5 g de lactosa.
24. Las composiciones de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23 para el uso en el tratamiento y prevención
de la obesidad.
25. Un proceso para la preparación de una
composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
23, comprendiendo la mezcla de orlistat con un ácido graso o una
sal de ácido graso o una mezcla de un ácido graso y una sal de ácido
graso como se ha definido en la reivindicación 1, y opcionalmente,
o mas diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
26. Un kit para el tratamiento de la obesidad,
comprendiendo dicho kit un primer componente que es un inhibidor de
lipasa y un segundo componente que es un ácido graso o una sal de
ácido graso o una mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso
en forma de dosis unitaria.
27. El uso de una composición de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en la elaboración de
medicamentos útiles para el tratamiento y prevención de la
obesidad.
28. Orlistat y un ácido graso o una sal de ácido
graso o una mezcla de un ácido graso y una sal de ácido graso como
se ha definido en las reivindicaciones 1 a 23 para el tratamiento y
prevención de la obesidad.
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Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6616942B1 (en) * | 1999-03-29 | 2003-09-09 | Soft Gel Technologies, Inc. | Coenzyme Q10 formulation and process methodology for soft gel capsules manufacturing |
| US7364752B1 (en) | 1999-11-12 | 2008-04-29 | Abbott Laboratories | Solid dispersion pharamaceutical formulations |
| CA2359945C (en) * | 1999-11-12 | 2011-04-26 | Abbott Laboratories | Inhibitors of crystallization in a solid dispersion |
| DE10026698A1 (de) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| US8900497B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for making a film having a substantially uniform distribution of components |
| US8663687B2 (en) * | 2001-10-12 | 2014-03-04 | Monosol Rx, Llc | Film compositions for delivery of actives |
| US20070281003A1 (en) | 2001-10-12 | 2007-12-06 | Fuisz Richard C | Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom |
| US20190328679A1 (en) | 2001-10-12 | 2019-10-31 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
| US20110033542A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
| US8765167B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-07-01 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
| US11207805B2 (en) | 2001-10-12 | 2021-12-28 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film |
| US8603514B2 (en) | 2002-04-11 | 2013-12-10 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions |
| US10285910B2 (en) | 2001-10-12 | 2019-05-14 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Sublingual and buccal film compositions |
| US8900498B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film |
| US7357891B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-04-15 | Monosol Rx, Llc | Process for making an ingestible film |
| WO2003041632A2 (en) * | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Texas Tech University | Eutectic-based self-nanoemulsified drug delivery system |
| US8372430B2 (en) * | 2002-12-17 | 2013-02-12 | The Procter & Gamble Company | Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| US8377952B2 (en) * | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| WO2005026140A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline forms of orlistat |
| US8124072B2 (en) | 2003-09-29 | 2012-02-28 | Soft Gel Technologies, Inc. | Solubilized CoQ-10 |
| US8105583B2 (en) | 2003-09-29 | 2012-01-31 | Soft Gel Technologies, Inc. | Solubilized CoQ-10 |
| JP4954450B2 (ja) * | 2004-06-14 | 2012-06-13 | ビーエーエスエフ ビューティ ケア ソリューションズ フランス エスエーエス | 弾性繊維形成の不全、欠損又は無秩序による病状に対処するための、リシルオキシダーゼのアイソフォームの活性の誘導 |
| KR100669497B1 (ko) * | 2005-08-17 | 2007-01-16 | 보람제약주식회사 | 안정성과 용출률이 뛰어난 약리학적 조성물 및 그 제조방법 |
| EP2034983A1 (en) * | 2006-06-27 | 2009-03-18 | Lipid Nutrition B.V. | Use of a polyunsaturated fatty acid compound |
| US8343541B2 (en) * | 2007-03-15 | 2013-01-01 | Soft Gel Technologies, Inc. | Ubiquinol and alpha lipoic acid compositions |
| BRPI0817053A2 (pt) * | 2007-09-17 | 2015-03-24 | Reddys Lab Ltd Dr | Formulações farmacêuticas de orlistat |
| MX2010004072A (es) * | 2007-10-15 | 2010-09-14 | Inventis Dds Pvt Ltd | Composicion farmaceutica de orlistat. |
| US8298583B2 (en) * | 2007-10-19 | 2012-10-30 | Monosol Rx, Llc | Film delivery system for tetrahydrolipstatin |
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| KR200449701Y1 (ko) * | 2008-08-21 | 2010-08-02 | 한복순 | 월풀욕조의 잔물 제거장치 |
| WO2010042499A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Banner Pharmacaps, Inc. | Stable solutions of orlistat for pharmaceutical dosage forms |
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| KR101593539B1 (ko) * | 2015-07-03 | 2016-02-15 | 고려대학교 산학협력단 | 지방조직 중성지질 분해 효능을 가지는 아젤라산 조성물 |
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| US10786475B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-09-29 | Korea University Research And Business Foundation | Method for preventing, treating, or improving fatty liver by administering effective amounts of azelaic acid to a subject |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3217071A1 (de) | 1982-05-06 | 1983-11-10 | Rüdiger Dr. 6365 Rosbach Gröning | Arzneimittel fuer die perorale applikation mit verbesserter biologischer verfuegbarkeit der wirkstoffe |
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| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5274143A (en) | 1991-07-23 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione |
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| DE4440337A1 (de) | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| JPH1081621A (ja) * | 1996-04-01 | 1998-03-31 | Takeda Chem Ind Ltd | 経口投与用医薬組成物 |
| DE19739031A1 (de) | 1997-09-05 | 1999-03-11 | Suwelack Nachf Dr Otto | Mittel zur peroralen Verabreichung, seine Herstellung und Verwendung |
| GB9727131D0 (en) | 1997-12-24 | 1998-02-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| BR9912980B1 (pt) | 1998-08-14 | 2013-10-22 | Composição farmacêutica administrável oralmente, tablete de mascar contendo a mesma e utilização da mesma | |
| GB9900416D0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
| AR025587A1 (es) | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa |
| AR025609A1 (es) | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones lipidas solidas |
| US6348492B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-02-19 | 2Pro Chemical | Oxetanone derivatives |
| AU1347701A (en) | 1999-10-29 | 2001-05-14 | John Jason Gentry Mullins | Oxetanone derivatives |
| BR0015331A (pt) * | 1999-11-04 | 2002-07-09 | Monsanto Technology Llc | Composições de esterol para a redução de colesterol, preparação e método de utilização |
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