ES2275913T3 - Derivados de piridin-2.il metilamina para el tratamiento de la dependencia de los opioides. - Google Patents
Derivados de piridin-2.il metilamina para el tratamiento de la dependencia de los opioides. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de un compuesto de fórmula (I) y de sus sales terapéuticamente aceptables, en la que: u representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo con la reserva de que cuando u es un radical metilo entonces v y w representan un átomo de hidrógeno; v representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un radical metilo con la reserva de que cuando v es un radical metilo entonces u y w representan un átomo de hidrógeno; w representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un radical metilo con la reserva de que cuando w es un radical metilo entonces u y v representan un átomo de hidrógeno; x representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y representa un átomo de cloro o un radical metilo; z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro o un radical metilo; A representa: - un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro; - un radical alquilo en C1-C5, i.e. un resto de hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 5 átomos de carbono tales como el metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, 1-metilo-etilo, 1-metilo-propilo, 1-metilo-butilo, 2-metilo-propilo, 2-metilo-butilo o 3 -metilo-butilo, 1-etilo-propilo, 2-etilo-propilo; - un radical fluoroalquilo tal como el monofluorometilo (-CH2F) o el difluorometilo (-CHF2) o el trifluorometilo (-CF3) o el 1-fluoro-1-etilo (-CHFCH3) o el 1, 1-difluoro-1-etilo (-CF2CH3); - un radical ciclopropil o ciclobutilo o ciclopentilo; - un grupo heterocíclico aromático de 5 eslabones, substituido o no, que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos escogidos entre el nitrógeno, el oxígeno y el azufre sin que sin embargo más de un átomo de oxígeno y/o de azufre esté presente en el heterociclo A, - un grupo alcoxi (R1O-) o un alquiltio (R1S-) en el que el radical R1 representa: u un radical alquilo en C1-C5 tal como el definido anteriormente, u un radical monofluorometilo o trifluorometilo, u un radical ciclopropilo o ciclobutilo o ciclopentilo; - un grupo amino de tipo II en el que R2 y R3, idénticos o diferentes representan el hidrógeno, o un radical alquilo en C1-C5 tal como el definido anteriormente o un grupo ciclopropilo o un grupo trifluorometilo; - un grupo amino cíclico de tipo III en el que n puede tomar los valores enteros 1 ó 2; - un grupo alcoxicarbonilo, preferentemente un grupo metoxicarbonilo (CH3OCO-) o un grupo etoxicarbonilo (CH3CH2OCO); para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la farmacodependencia de los opioides.
Description
Derivados de
piridin-2-il-metilamina
para el tratamiento de la dependencia de los opioides.
La presente invención tiene por objeto una nueva
utilización de ciertos compuestos de la
Piridin-2-il-metilamina
para el tratamiento de la farmacodependencia.
La farmacodependencia de una sustancia
psicoactiva es un fenómeno patológico, clasificado entre los
desordenes mentales en la clasificación internacional de la
Organización Mundial de la Salud. La lista de las sustancias que
provocan un síndrome de farmacodependencia o de dependencia es
larga. Sin embargo, el campo de aplicación de la presente invención
se limita al tratamiento de las farmacodependencias de los opioides.
Por opioides los inventores entienden el conjunto de los compuestos
naturales, semisintéticos o sintéticos dotados de una actividad
morfí-
nica.
nica.
El principio del tratamiento de la
farmacodependencia es permitir al sujeto dependiente volverse, y
después permanecer abstemio a la sustancia de la que es
dependiente. En el caso particular de las dependencias de los
opioides, los tratamientos farmacológicos utilizados son unos
tratamientos denominados sustitutivos. Su principio consiste en
reemplazar la o las sustancia(s) responsable(s) de la
dependencia por un producto opioide cuyos efectos específicos son
menores y cuya duración de acción es mas larga que la duración de la
o las sustancia(s) responsable(s) de la dependencia.
Los medicamentos disponibles en la indicación de sustitución son,
según los países, el clorhidrato de metadona, el
levo-alfa-acetil-metadol
(LAAM) y la buprenorfina. El porcentaje de éxito de estos
tratamientos es, sin embargo, limitado. Además, como productos
utilizados en los tratamientos de sustitución pertenecen a su vez a
la clase farmacológica de los opioides, dichos productos presentan
también un riesgo directo o indirecto para la salud pública. Así,
los productos de sustitución pueden inducir un síndrome de
dependencia y/o aumentar el riesgo de abuso y de dependencia de
otras sustancias tales como, por ejemplo, la cocaína. Conjuntamente
con los tratamientos de sustitución, ciertos agonistas de los
receptores \alpha2, tales como la clonidina y la lofexidina, son
también, a veces, utilizados en el tratamiento de mantenimiento y
de prevención de las recaídas después de una cura de abstinencia a
los
opioides.
opioides.
Por lo tanto, los tratamientos actuales de la
farmacodependencia de los opioides no son enteramente
satisfactorios. Con referencia a esto, es muy deseable descubrir
nuevos tratamientos que empleen unas moléculas dotadas de un
mecanismo de acción diferente al de los productos existentes.
Los mecanismos que subyacen en el síndrome de
dependencia son complejos, y por ello, difíciles de acotar. En
efecto, están implicadas diferentes clases de receptores y de
neurotransmisores. De todas formas parece establecido que la
dopamina desempeña una función central. De ello se deduce asimismo
que la noradrenalina y la serotonina que actúan, entre otras, como
moduladores y/o reguladores de la actividad de las neuronas
dopaminérgicas en las zonas cerebrales implicadas en los fenómenos
de dependencia, constituyen unas dianas privilegiadas de
intervenciones terapéuticas.
De hecho, desde finales de los años 80, se ha
sido discutido en la literatura científica la existencia de una
relación entre ciertos subtipos del emplazamiento de unión de la
serotonina, entre otros el subtipo 5-HT_{1A}, y
la dependencia de la morfina. Consecutivamente, el campo de
aplicación potencial de los compuestos que tienen afinidad con el
receptor 5-HT_{1A} se ha visto, más o menos
sistemáticamente, extendido al tratamiento del síndrome de
abstinencia y/o del abuso y/o de las farmacodependencias de unas
sustancias psicoactivas, incluidos el etanol y la nicotina.
Así, la sociedad Bristol-Myers
Co. reivindica en la solicitud europea EP 356997 la utilización de
azapironas, tal como por ejemplo la buspirona, en el tratamiento
del abuso de las sustancias psicoactivas.
La sociedad American Home Products Corporation
describe en las solicitudes internacionales WO 0035892, WO 0035874,
WO 0035878 unos derivados de piperazin-etilamidas,
de arilpiperidinas, y de 1,4-piperazinas,
respectivamente, como agonistas y antagonistas del receptor
5-HT_{1A} útiles en el tratamiento de la adicción
a las drogas. En la solicitud de patente internacional WO 9938864,
la misma compañía describe unos derivados de oxazoles como
agonistas del receptor 5-HT_{1A} útiles en el
tratamiento del síndrome de abstinencia y de la adicción a las
drogas. En las solicitudes WO 9808817 y WO 9717343 se reivindican
respectivamente unos derivados de
4-aminoetoxiindoles y de benzodioxanometilaminas,
como ligandos del receptor 5H_{1A} útiles en el tratamiento del
abuso y de la dependencia. En la solicitud de patente internacional
WO 0035875 se reivindican unos derivados de arilpiperidinas como
antagonistas del receptor 5HT_{1A} útiles en el tratamiento de la
adicción a las drogas.
La sociedad Knoll reivindica en las solicitudes
internacionales WO 9723485, WO 9702269, WO 9703071 unos derivados
de heteroarilcarboxamidas, de tiazoles, de heterociclilcarboxamidas,
respectivamente como ligandos no selectivos del receptor
5-HT_{1A} útiles en el tratamiento del abuso y de
la adicción a las sustancias psicoactivas.
La sociedad Pharmacia & Upjohn S.P.A.
relaciona en la solicitud de patente internacional WO 9730050 unos
derivados de heterociclil-ergolinas como ligandos
selectivos del receptor 5-HT_{1A} útiles en el
tratamiento de la abstinencia y de la adicción a las drogas;
asimismo, se describen en la solicitud WO 9741858 unos derivados de
piperazinas como ligandos no selectivos del receptor
5-HT_{1A} útiles en el tratamiento del abuso de
sustancias psicoactivas.
La sociedad Pfizer Products Inc. describe en las
solicitudes EP 982030 y EP 928792 unos derivados de
2,7-substituidos-octahidro-pirrolo-1,2-pirazinas
y de Bicyclo(3.1.0)hexanos, respectivamente, como
ligandos del receptor 5-HT_{1A} útiles en el
tratamiento de la dependencia.
La sociedad R.P. Scherer Limited reivindica en
la solicitud internacional WO 9842344 la utilización
de una composición farmacéutica que comprende un agonista
5-HT_{1A}, tal como, por ejemplo, la buspirona,
en el tratamiento del abuso y la adicción a ciertas sustancias.
La sociedad Synthelabo describe en la solicitud
WO 9706155 unos derivados de
naftalen-1-il-piperazinas
como ligandos del receptor 5-HT_{1A} útiles en el
tratamiento de los desordenes debidos a la abstinencia o al abuso de
estupefacientes.
La sociedad Yamanouchi Pharm Co Ltd relaciona en
la solicitud internacional WO 9429293 unos derivados de
fluorocromanos como ligandos del receptor
5-HT_{1A} que en el tratamiento de la dependencia
de las drogas.
La sociedad Eli Lilly and company describe unas
hetero-oxi-alkanaminas en la
solicitud US 5741789 como agonistas o agonistas parciales del
receptor 5-HT_{1A} útiles en el tratamiento del
abuso de sustancias. En la solicitud internacional WO 0000196, la
misma sociedad relaciona unas pirrolidinas y unas pirrolinas como
unas sustancias antagonistas no selectivas del receptor
5-HT_{1A} útiles en el tratamiento del abuso de
sustancias.
Sin embargo, en ninguna de las solicitudes de
patente citadas anteriormente, se ve sostenida por datos
farmacológicos la utilidad de los ligandos
5-HT_{1A} en el tratamiento de las
farmacodependencias de sustancias psicoactivas diferentes del
etanol (WO 9741858). Además, los agonistas
5-HT_{1A} probados clínicamente en el tratamiento
de la dependencia de ciertos estupefacientes tales como, por
ejemplo, la cocaína, han dado resultados negativos. El impacto de
los compuestos que tienen una actividad farmacológica del tipo
agonista 5-HT_{1A} sobre el tratamiento de la
farmacodependencia de los opioides, es por lo tanto, a día de hoy,
inexistente. Según el estado actual de la técnica, la utilidad
potencial de nuevos agonistas 5-HT_{1A} en el
tratamiento de la farmacodependencia de los opiáceos es
difícilmente previsible.
Los inventores han descubierto, de forma
sorprendente, que los compuestos reivindicados por el solicitante
en la patente WO 98/22459 y representados por la fórmula general
(I):
en la
que:
- u
- representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo con la reserva de que cuando u es un radical metilo entonces v y w representan un átomo de hidrógeno;
- v
- representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un radical metilo con la reserva de que cuando v es un radical metilo entonces u y w representan un átomo de hidrógeno;
- w
- representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un radical metilo con la reserva de que cuando w es un radical metilo entonces u y v representan un átomo de hidrógeno;
- x
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
- y
- representa un átomo de cloro o un radical metilo;
- z
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro ó un radical metilo;
- A
- representa:
- -
- un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro;
- -
- un radical alquilo en C_{1}-C_{5}, i.e. un resto de hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 5 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, 1-metilo-etilo, 1-metilo-propilo, 1-metilo-butilo, 2-metilo-propilo, 2-metilo-butilo o 3-metilo-butilo, 1-etilo-propilo, 2-etilo-propilo;
- -
- un radical fluoroalquilo tal como monofluorometilo (-CH_{2}F) o difluorometilo (-CHF_{2}) o trifluorometilo (-CF_{3}) o 1-fluoro-1-etilo (-CHFCH_{3}) o 1,1-difluoro-1-etilo (-CF_{2}CH_{3});
- -
- un radical ciclopropilo o ciclobutilo o ciclopentilo;
- -
- un grupo heterocíclico aromático de 5 eslabones, substituido o no, que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de entre el nitrógeno, el oxígeno y el azufre sin sin embargo más de un átomo de oxígeno y/o de azufre esté presente en el heterociclo A.
- -
- un grupo alcoxi (R_{1}O-) o un alquiltio (R_{1}S-) en el que el radical R_{1} representa:
- \bullet
- un radical alquilo en C_{1}-C_{5} tal como el definido anteriormente,
- \bullet
- un radical monofluorometilo o trifluorometilo,
- \bullet
- un radical ciclopropilo o ciclobutilo o ciclopentilo;
- -
- un grupo amino de tipo II
en el que R_{2} y R_{3},
idénticos o diferentes representan el hidrógeno, o un radical
alquilo en C_{1}-C_{5} tal como el definido
anteriormente o un grupo ciclopropilo o un grupo
trifluorometil;
- -
- un grupo amino cíclico saturado de tipo III
en el que n puede tomar los valores
enteros 1 ó
2;
- -
- un grupo alcoxicarbonilo, preferentemente un grupo metoxicarbonilo (CH_{3}OCO-) o un grupo etoxicarbonilo (CH_{3}CH_{2}OCO-); así como sus sales de adición con unos ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables son, de forma inesperada, potencialmente eficaces en el tratamiento de la farmacodependencia de los opioides.
Los compuestos de fórmula (I) son unos agonistas
selectivos de los receptores 5-HT_{1A} conocidos
y su utilización en otros campos de la medicina se describe en la
solicitud internacional WO 98/22459. En la presente invención el
compuesto de fórmula (I) preferido es el
(3-cloro-4-fluorofenil)-(4-fluoro-4{[(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
fumarato, es decir A = H, u = CH_{3}, v y w = H, X = F, y = Cl y
z = F en la fórmula general (I). El compuesto en cuestión se
denominará a continuación F.
La figura única muestra el efecto del compuesto
F sobre la dependencia de la morfina.
La validez de los modelos animales para el
estudio de los mecanismos neurobiológicos y de comportamiento
implicados en la farmacodependencia se apoya ahora en más de veinte
años de investigaciones. Así, se pueden reproducir en el animal de
laboratorio varios aspectos de la conducta de los individuos
dependientes. Por ejemplo, en el ratón que se ha convertido en
dependiente mediante la administración crónica de morfina, la
interrupción brutal de la morfina o de la administración de un
antagonista de los receptores opiáceos induce un estado llamado
hiperalgésico que se puede objetivar fácilmente mediante unos
estímulos nociceptivos. Así, este estado de hiperalgesia inducido,
constituye un marcador sensible, robusto y ampliamente reconocido de
la dependencia de los opiáceos. En consecuencia, los inventores han
escogido utilizar dicho marcador para evaluar la capacidad de los
compuestos de la invención a oponerse a la aparición de un síndrome
de dependencia de la morfina.
El compuesto F ha sido comparado con la gepirona
y el lesopitrón que han sido escogidos como agonistas
5-HT_{1A} de referencia. La gepirona
[83928-76-1], que es un cercano
análogo estructural de la buspirona
[33386-08-2] y de la tandospirona
[112457-95-1], es un agonista
5-HT_{1A} en ensayos clínicos de fase III. El
lesopitrón [132449-46-8] es el
único agonista 5-HT_{1A} en desarrollo activo en
la indicación de la farmacodependencia (Pharmaprojects Marzo
2001).
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
actividad farmacológica del compuesto F y, por lo tanto, su
utilidad potencial en la indicación terapéutica reivindicada en la
invención.
El estudio el enlace al receptor
5-HT_{1A} ha sido realizado según un método
estándar (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmaco.
1991, 343, 106). Las constantes de inhibición (Ki) de los productos
de la invención son estimadas a partir de las experimentaciones de
desplazamiento utilizando el programa de regresión no lineal RADLIG
versión 4 de EBDA (Equilibrium Binding Data Analysis) (Biosoft,
Cambridge, UK, Mc Pherson, 1985). Las constantes de disociación de
los ligandos radiactivos utilizados en los cálculos son de 0,31
nmol para
^{3}H-8-OH-DPAT.
Los valores de pKi (-logKi) son dados en forma de media \pm SEM de
al menos 3 experimentaciones.
Se relacionan los resultados obtenidos en la
siguiente tabla.
| ^{a)} Tejido: cortex cerebral de ratón |
Los productos son administrados mediante unas
minibombas osmóticas (modelo 2ML2, caudal 5 \mul/h; Alza
Corporation, Palo Alto, USA) implantadas por vía subcutánea el
primer día de la experimentación y retiradas dos semanas más tarde.
La bomba es colocada a través de una incisión transversal realizada
en la piel de la cara dorsal del ratón, siendo dirigido el orificio
de liberación hacia la cabeza.
El clorhidrato de morfina es administrado a 5
mg/ratón/día (41,7 mg/ml) en solución en agua destilada. El
compuesto F es administrado a 0,63 mg/ratón/día (5,25 mg/ml) en
solución en agua destilada. La gepirona y el lesopitrón son
administrados a 2,5 mg/ratón/día (20,8 mg/ml) en solución en
agua destilada. Las bombas implantadas en los animales testigo
liberan 0,12 ml de NaCl al 0,9% (salino)/ratón/día; las dosis se
refieren al peso del compuesto no salificado.
El estudio consiste en dos fases: una fase de
tratamiento crónico que dura 2 semanas, y una fase de abstinencia
que dura 1 semana.
El primer día del experimento se implantan en
los ratones dos minibombas osmóticas. Seis grupos experimentales
reciben uno de los siguientes tratamientos: (a) bomba 1 = salina y
bomba 2 = salina (n = 11); (b) bomba 1 = salina y bomba 2 =
compuesto F a 0,63 mg/ratón/día (n = 11); (c) bomba 1 = morfina a 5
mg/ratón/día y bomba 2 = salina (n = 13); (d) bomba 1 = morfina a
5 mg/ratón/día y bomba 2 = compuesto F a 0,63
mg/ratón/día (n = 13); (e) bomba 1 = morfina a 5 mg/ratón/día y
bomba 2 = gepirona a 2,5 mg/ratón/día (n = 13); (f) bomba 1 =
morfina a 5 mg/ratón/día y bomba 2 = lesopitrón a 2,5 mg/ratón/día
(n = 13);
Después de dos semanas de tratamiento crónico
empieza la fase de abstinencia. Después de tomar unas mediciones
basales el día 14, todos los animales reciben una inyección
subcutánea de naloxona a 0,63 mg/kg. Seguidamente, 30 minutos, 1 h,
2h, 4h y 8h después de la inyección, se toman otra serie de
mediciones. Las bombas son extraídas después de la última medición
8 h después de la inyección de naloxona. También se toma una serie
mediciones cotidianamente 24 h a 4 días después de la inyección de
naloxona. Después de esta fase de abstinencia, los umbrales
nociceptivos son medidos utilizando el método de Randall y Selitto
(Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, CXI, 409) en el que se aplica una
presión creciente sobre la pata trasera hasta alcanzar el umbral de
vocalización. Los resultados son expresados en gramos y se ha
impuesto un límite de 750 g.
Para la evaluación de los umbrales nociceptivos,
las áreas bajo las curvas (AUC) son determinadas y tratadas
mediante un análisis de varianzas (ANOVA). Las comparaciones
post-hoc (i.e., que siguen al análisis de
varianza cuando ésta es significativa) son realizadas con el test
de Student-Newman-Keuls (SNK) para
una comparación de los grupos entre sí. Se define un efecto
estáticamente significativo a p<0.05. Las áreas obtenidas bajo
la curva (AUC) entre 30 minutos y 4 días después de la inducción de
la abstinencia por naloxona están representadas en el gráfico dado
en anexo.
El resultado de los tests de enlace in
vitro (véase tabla anterior) muestra que el compuesto F posee
una fuerte afinidad para el receptor del subtipo
5-HT_{1A}. La afinidad del compuesto F con
respecto a este emplazamiento es, además, muy superior a la de los
productos de referencia: gepirona y lesopitrón.
In vivo, los valores de los AUC (véase la
figura) significativamente más bajos en los animales que han
recibido morfina que en los que han recibido suero fisiológico
muestran la aparición esperada del síndrome de abstinencia a la
morfina [ANOVA, efecto del tratamiento, F (5,68) = 5.7; p<0,001].
La disminución significativa (SNK; p<0,05) de los umbrales
nociceptivos de los animales que han recibido morfina muestra que
este síndrome puede ser objetivizado claramente mediante la
medición de la amplitud de la hiperalgesia que se desarrolla
durante la fase de abstinencia. Los animales tratados conjuntamente
con morfina y el compuesto F, contrariamente a los tratados
únicamente con morfina y a los tratados simultáneamente con morfina
y gepirona (SNK; p<0,05) o el lepositrón (SNK; p<0,05),
presentan dos valores de AUC estadísticamente comparables (SNK;
p>0,05) a los obtenidos en los animales testigo. El compuesto F
no induce ningún efecto por sí mismo, como lo muestran los umbrales
comparables (p>0.05) de los animales testigo y de los tratados
únicamente con el compuesto F. De ello se deduce que únicamente los
animales tratados conjuntamente con morfina y el compuesto F no
desarrollan hiperalergesia y por lo tanto no presentan síndrome de
abstinencia a la morfina. Los agonistas 5-HT_{1A}
de referencia (i.e., gepirona y lesopitrón) no tienen ningún efecto
detectable sobre la hiperalergesia y por lo tanto sobre el síndrome
de abstinencia de la morfina. Por ello, contrariamente al compuesto
de referencia, el compuesto F es potencialmente capaz de oponerse a
la dependencia de la morfina.
Se deduce de este estudio que los compuestos de
fórmula (I) así como sus sales de adición con unos ácidos minerales
o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables son,
contrariamente a los agonistas 5-HT_{1A} que
pertenecen a otras clases químicas, potencialmente útiles en el
tratamiento de la farmacodependencia de los opioides.
Se pueden preparar unas composiciones
farmacéuticas, que contienen a título de principio activo al menos
un de los derivados de fórmula general (I) o una de sus sales o
hidratos de sus sales en combinación con uno o varios excipientes o
vehículos farmacéuticamente aceptables.
Dichas composiciones farmacéuticas pueden ser, a
título de ejemplo, unas composiciones que se pueden administrar por
vía oral, nasal, sublingual, rectal o parenteral. A título de
ejemplo de composiciones administrables por vía oral, se pueden
citar los comprimidos, las cápsulas, los gránulos, los polvos y las
soluciones o suspensiones orales.
Las formulaciones apropiadas para la forma de
administración escogida son conocidas y descritas, por ejemplo, en:
Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición, 1995,
Mack Publishing Company.
La dosis eficaz de un compuesto de la invención
varía en función de numerosos parámetros tales como, por ejemplo,
la vía de administración escogida, el peso, la edad, el sexo, la o
las sustancia(s) responsable(s) de la patología, la
sensibilidad del individuo a tratar. Por lo tanto, la posología
óptima deberá ser determinada individualmente, por un especialista
del cuerpo médico, en función de los parámetros pertinentes. Aunque
las dosis eficaces de un compuesto de la invención puedan variar en
amplias proporciones, las dosis diarias podrían escalonarse entre
0,01 mg y 100 mg por kg de peso corporal del individuo a tratar. Sin
embargo se prefiere una dosis diaria de un compuesto de la
invención comprendida entre 0,10 mg y 100 mg por kg de peso corporal
del individuo a tratar.
Claims (2)
1. Utilización de un compuesto de fórmula
(I)
y de sus sales terapéuticamente
aceptables,
en la que:
- u
- representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo con la reserva de que cuando u es un radical metilo entonces v y w representan un átomo de hidrógeno;
- v
- representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un radical metilo con la reserva de que cuando v es un radical metilo entonces u y w representan un átomo de hidrógeno;
- w
- representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un radical metilo con la reserva de que cuando w es un radical metilo entonces u y v representan un átomo de hidrógeno;
- x
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
- y
- representa un átomo de cloro o un radical metilo;
- z
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro o un radical metilo;
- A
- representa:
- -
- un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro;
- -
- un radical alquilo en C_{1}-C_{5}, i.e. un resto de hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 5 átomos de carbono tales como el metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, 1-metilo-etilo, 1-metilo-propilo, 1-metilo-butilo, 2-metilo-propilo, 2-metilo-butilo o 3 –metilo-butilo, 1-etilo-propilo, 2-etilo-propilo;
- -
- un radical fluoroalquilo tal como el monofluorometilo (-CH_{2}F) o el difluorometilo (-CHF_{2}) o el trifluorometilo (-CF_{3}) o el 1-fluoro-1-etilo (-CHFCH_{3}) o el 1,1-difluoro-1-etilo (-CF_{2}CH_{3});
- -
- un radical ciclopropil o ciclobutilo o ciclopentilo;
- -
- un grupo heterocíclico aromático de 5 eslabones, substituido o no, que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos escogidos entre el nitrógeno, el oxígeno y el azufre sin que sin embargo más de un átomo de oxígeno y/o de azufre esté presente en el heterociclo A,
- -
- un grupo alcoxi (R_{1}O-) o un alquiltio (R_{1}S-) en el que el radical R_{1} representa:
- \bullet
- un radical alquilo en C_{1}-C_{5} tal como el definido anteriormente,
- \bullet
- un radical monofluorometilo o trifluorometilo,
- \bullet
- un radical ciclopropilo o ciclobutilo o ciclopentilo;
- -
- un grupo amino de tipo II
en el que R_{2} y R_{3},
idénticos o diferentes representan el hidrógeno, o un radical
alquilo en C_{1}-C_{5} tal como el definido
anteriormente o un grupo ciclopropilo o un grupo
trifluorometilo;
- -
- un grupo amino cíclico de tipo III
en el que n puede tomar los valores
enteros 1 ó
2;
- -
- un grupo alcoxicarbonilo, preferentemente un grupo metoxicarbonilo (CH_{3}OCO-) o un grupo etoxicarbonilo (CH_{3}CH_{2}OCO); para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la farmacodependencia de los opioides.
2. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según la reivindicación 1, caracterizada porque A representa
un átomo de hidrógeno, u representa un metilo, v y w representan un
átomo de hidrógeno, x representa un flúor, y representa un cloro y z
representa un flúor.
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