ES2271273T3

ES2271273T3 - Derivados imidazo-1,2-aipiridina para la profilaxis y tratamiento de las infecciones del virus del herpres.

Info

Publication number: ES2271273T3
Application number: ES02739833T
Authority: ES
Inventors: Kristjan GlaxoSmithKline GUDMUNDSSON; Brian A. GlaxoSmithKline JOHNS
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2001-06-21
Filing date: 2002-06-10
Publication date: 2007-04-16
Anticipated expiration: 2022-06-10
Also published as: PL366827A1; NO20035583D0; CO5540312A2; ZA200308726B; EP1401836B1; EP1401836A1; DE60214179D1; US20050228004A1; US20070135451A1; US20060167252A1; IL158667A0; CN1518550A; DE60214179T2; MXPA03011906A; BR0210464A; US7186714B2; KR20040018281A; ATE337316T1; HUP0400266A2; CZ20033518A3

Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que: p es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R1 es igual o diferente, y es independientemente seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, ¿OR7, ¿OAy, ¿OR10Ay, ¿OHet, ¿OR10Het, ¿C(O)R9, ¿C(O)Ay, ¿C(O)Het, ¿CO2R9, ¿C(O)NR7R8, ¿C(O)NR7Ay, ¿C(O)NHR10Ay, ¿C(O)NHR10Het, ¿C(S)NR9R11, ¿C(NH)NR7R8, ¿C(NH)NR7Ay, ¿S(O)nR9, ¿S(O)nAy, ¿S(O)nHet, ¿S(O)2NR7R8, ¿S(O)2NR7Ay, ¿NR7R8, ¿NR7Ay, ¿NHHet, ¿NHR10Ay, ¿NHR10Het, ¿R10cicloalquilo, ¿R10Ay, ¿R10Het, ¿R10O¿C(O)R9, ¿R10O¿C(O)Ay, ¿R10O-C(O)Het, ¿R10O¿S(O)nR9, ¿R10OR9, ¿R10C(O)R9, ¿R10CO2R9, ¿R10C(O)NR9R11, ¿R10C(O)NR7Ay, ¿R10C(O)NHR10Het, , ¿R10C(S)NR9R11, ¿ R10C(NH)NR9R11, ¿R10SO2R9, ¿R10SO2NR9R11, ¿R10SO2NHCOR9, ¿R10NR7R8, ¿R10NR7Ay, ¿R10NHC(NH)NR9R11, ciano, nitro y azido; o dos grupos R1 adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados forma un cicloalquilo(C5¿6) o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos; y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Derivados imidazo-1,2-aipiridina para la profilaxis y tratamiento de las infecciones del virus del herpes.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a las formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en terapia. Más concretamente, la presente invención se refiere a compuestos para la profilaxis y el tratamiento de infecciones víricas causadas por herpes.

De los virus de ADN, aquéllos del grupo de los herpes son las fuentes de las enfermedades víricas más comunes en el hombre. El grupo incluye los virus de tipo 1 y 2 del herpes simplex (VHS), el virus varicela-zoster (VVZ), el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus de tipo 6 del herpes humano (VHH-6), el virus de tipo 7 del herpes humano (VHH-7) y el virus de tipo 8 del herpes humano (VHH-8). El VHS-1 y VHS-2 son algunos de los agentes infecciosos más comunes del hombre. La mayoría de estos virus son capaces de perdurar en las células neuronales del hospedador; una vez infectados, los individuos corren el riesgo de padecer manifestaciones clínicas recurrentes de la infección que pueden afectar tanto física como psicológicamente.

Los virus del herpes simplex (VHS-1 y -2) son los agentes causantes de los herpes labiales y los herpes genitales. La infección de VHS habitualmente se caracteriza por lesiones extensas y debilitantes de la piel, la boca y/o los genitales. Las infecciones primarias pueden ser subclínicas, aunque tienden a ser más graves que las infecciones de individuos previamente expuestos a los virus. Las infecciones oculares por VHS pueden conducir a queratitis o cataratas haciendo así peligrar la vista del hospedador. La infección en recién nacidos, en pacientes inmunocomprometidos o la penetración de la infección en el sistema nervioso central puede ser fatal. Sólo en EE.UU., hay 40 millones de individuos infectados por el VHS-2; un número que se espera que aumente hasta 60 millones para 2007. Más del 80% de los individuos infectados por el VHS-2 desconocen que son portadores y que propagan el virus, y de los diagnosticados, menos del 20% ha recibido terapias orales. El resultado neto es que menos del 5% de la población infectada está tratada. Asimismo, de los 530 millones de individuos de todo el mundo que portan el virus VHS-1, queda por tratar el 81% de la población sintomática. No existe cura para la infección causada por el VHS, y una vez infectados, los individuos portan el virus durante el resto de su vida en un estado latente. La reactivación del virus de su latencia ocurre periódicamente y puede ser desencadenada por el estrés, factores ambientales y/o la supresión del sistema inmune del hospedador. Actualmente, el patrón de cura para tratar los brotes del virus de herpes genital es el uso de análogos de nucleósido tales como valaciclovir (VALTREX®) y aciclovir (ZOVIRAX®).

El virus varicela-zoster (VVZ) (también conocido como virus herpes-zoster) es un virus de herpes que causa la varicela y zonas. La varicela es la enfermedad principal producida en un hospedador sin inmunidad; y en niños pequeños, es habitualmente una enfermedad suave caracterizada por un sarpullido vesicular y fiebre. Las zonas o zoster son la forma recurrente de la enfermedad que ocurre en adultos que fueron infectados previamente por el VVZ. Las manifestaciones clínicas de las zonas se caracterizan por la neuralgia y un sarpullido cutáneo vesicular que tiene una distribución unilateral y dérmica. La propagación de la inflamación puede conducir a parálisis o convulsiones. Se puede producir un coma si las meninges se infectan. El VVZ es una preocupación importante para los pacientes que reciben fármacos inmunosupresores por motivos de transplante o para el tratamiento de la neoplasia maligna, y es una complicación grave de los pacientes de SIDA debido a que su sistema inmune está afectado.

En común con otros virus de herpes, la infección con CMV conduce a la asociación de por vida del virus y del hospedador. La infección congénita tras la infección de la madre durante el embarazo puede dar lugar a efectos clínicos tales como la muerte o enfermedades graves (microcefalia, hepatosplenomegalia, ictericia, retraso mental), rinitis que conduzca a ceguera o, en formas menos graves, fallos en el desarrollo y susceptibilidad a la infecciones de pecho u oídos. La infección por CMV en pacientes que están inmunocomprometidos, por ejemplo, como resultado de un tumor maligno, de un tratamiento con fármacos inmunosupresores tras un transplante o de una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, puede dar lugar a una rinitis, neumonitis, trastornos gastrointestinales y enfermedades neurológicas. La infección por CMV también está asociada con enfermedades cardiovasculares y condiciones que incluyen la restenosis y la aterosclerosis.

La principal enfermedad causada por el VEB es la mononucleosis infecciosa aguda o crónica (fiebre glandular). Los ejemplos de otro VEB o de otras enfermedades asociadas con el VEB incluyen la enfermedad linfoproliferativa que ocurre frecuentemente en personas con deficiencia inmune celular congénita o adquirida, la enfermedad linfoproliferativa ligada a X que ocurre en concreto en varones jóvenes, los tumores de células B asociados al VEB, la enfermedad de Hodgkin, el carcinoma nasofaríngeo, el linfoma de Burkitt, el linfoma de no Hodgkin, timomas o la leucoplaquia vellosa oral. También se han descubierto infecciones por el VEB en asociación con una variedad de tumores derivados de células epiteliales de los tractos respiratorios superior e inferior que incluyen el pulmón. La infección por el VEB también ha sido asociada con otras enfermedades y condiciones que incluyen el síndrome de fatiga crónica, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer.

Se ha descubierto que el VHH-6 es un agente causante de la muerte súbita infantil, y el rechazo de riñón y la neumonía intersticial en pacientes con transplante de riñón y de médula ósea, respectivamente, y puede estar asociado con otras enfermedades tales como la esclerosis múltiple. También hay pruebas de la represión de los recuentos de células madre en los pacientes con transplante de médula ósea. El VHH-7 es de una etiología patológica indeterminada.

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El virus de la hepatitis B (VHB) es un patógeno vírico de gran importancia mundial. El virus está asociado etiológicamente con el carcinoma hepatocelular primario y se cree que causa el 80% de los cánceres de hígado del mundo. Los efectos clínicos de la infección por el VHB varían desde dolor de cabeza, fiebre, malestar, nauseas, vómitos, anorexia a dolores abdominales. La replicación del virus es habitualmente controlada por la respuesta inmune, con un transcurso de la recuperación que dura semanas o meses en los humanos, pero la infección puede ser más grave, conduciendo a la enfermedad crónica persistente de hígado destacada anteriormente.

La publicación vía PCT nº: WO 91/00092 concedida a SmithKline Beecham Corp. se refiere a compuestos de imidazo[1,2-a]piridina de fórmula (I)

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1

en la que:

W_{1} es -(CR_{4}R_{5})-(CR_{6}R_{7})-, -CR_{5}=CR_{7}-, -N=CR_{7}-, -S(O)_{m}- o -O-; uno entre R_{1} y R_{0} es 4-piridilo o alquil(C_{1-4})-4-piridilo, con la condición de que cuando R_{1} sea alquil(C_{1-4})-4-piridilo, el sustituyente de alquilo está localizado en la posición 2 del anillo de piridina, y el otro entre R_{1} y R_{0} es

(a) fenilo o fenilo monosustituido, en el que dicho sustituyente es alquiltio(C_{1-3}), alquilsulfinilo(C_{1-3}), 1(C_{2-5})-alquenil-1-tio, 1(C_{2-5})-alquenil-1-sulfinilo, 2(C_{3-5})-alquenil-1-tio, 2(C_{3-5})-alquenil-1-sulfinilo, 1-aciloxi-1-alquiltio, alcoxilo(C_{1-2}), halo, alquilo(C_{1-4}) o Z, siendo Z -S-S-Z_{1,} y siendo Z_{1} fenilo o alquilo(C_{1-9}); o

(b) fenilo disustituido, siendo dichos sustituyentes independientemente alquiltio(C_{1-3}), alcoxilo(C_{1-2}), halo o alquilo(C_{1-4}); o

(c) fenilo disustituido, siendo dichos sustituyentes alquilsulfinilo(C_{1-3}), 1(C_{2-5})-alquenil-1-tio, 1(C_{2-5})-alquenil-1-sulfinilo, 2(C_{3-5})-alquenil-1-tio, 2(C_{3-5})-alquenil-1-sulfinilo o 1-aciloxi-1-alquiltio, y siendo el otro alcoxilo(C_{1-2}), halo o alquilo(C_{1-4}); o

(d) fenilo disustituido, siendo los sustituyentes iguales, y siendo alquilsulfinilo(C_{1-3}), 1(C_{2-5})-alquenil-1-tio, 1(C_{2-5})-alquenil-1-sulfinilo, 2(C_{3-5})-alquenil-1-tio, 2(C_{3-5})-alquenil-1-sulfinilo o 1-aciloxi-1-alquiltio, y formando los sustituyentes juntos un grupo metilenodioxilo; o

(e) fenilo monosustituido, siendo dicho sustituyente

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2

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t es 0 ó 1; W_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se definen en la presente memoria;

con la condición de que:

1): cuando W_{1} sea -(CR_{4}R_{5})-(CR_{6}R_{7})-, entonces

\quad: n es 0 ó 1;

\quad: y R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son independientemente -H o alquilo(C_{1-2}); y cuando R_{1} o R_{0} sea 4-piridilo, el otro entre R_{1} y R_{0} es distinto de fenilo mono-alcoxi(C_{1-2})-sustituido o fenilo mono-halo-sustituido; o cuando n sea 0, R_{4} y R_{5} juntos son oxo; R_{4} y R_{5} son ambos flúor, o uno entre R_{4} y R_{5} es H y el otro es OH;

2): cuando W_{1} sea -CR_{5}=CR_{7}- o -N=CR_{7}-, entonces

\quad: n es 1;

\quad: R_{3}, R_{5}, R_{7} y R_{9} son independientemente -H, alquilo(C_{1-2}); y

\quad: y R_{2} y R_{8} representan juntos un enlace doble en el anillo B tal que el anillo B es una piridina aromática o un anillo de pirimidina;

3): cuando W_{1} sea -S(O)_{m}-, entonces

\quad: m es 0, 1 ó 2;

\quad: n es 1 ó 2;

\quad: R_{3} y R_{9} son independientemente -H y alquilo(C_{1-2});

\quad: R_{2} y R_{8} son independientemente -H y alquilo(C_{1-2}), o R_{2} y R_{8} representan juntos un enlace doble en el anillo B tal que el anillo B es un anillo de tiazol aromático;

\quad: además con la condición de que:

(a): cuando R_{2} y R_{8} sean independientemente -H y alquilo(C_{1-2}), y R_{1} o R_{0} sea 4-piridilo, entonces el otro entre R_{1} y R_{0} es distinto de fenilo mono-alcoxi(C_{1-2})-sustituido o fenilo mono-halo-sustituido; y

(b): cuando R_{2} y R_{8} representen juntos un enlace doble en el anillo B tal que el anillo B sea un anillo de tiazol aromático, m es 0 y n es 1; y

4): cuando W_{1} sea -O-, entonces

\quad: n es 1;

\quad: R_{3} y R_{9} son independientemente -H y alquilo(C_{1-2}); y

\quad: R_{2} y R_{8} representan juntos un enlace doble en el anillo B tal que el anillo B es un anillo de oxazol aromático;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

para su uso en la inhibición de la interleuquina-1 y de la producción del factor de necrosis tumoral por monocitos y/o macrófagos.

La patente estadounidense nº: 5.498.774 y la patente europea nº: 0 404 190 concedida a Mitsudera et al., se refiere a compuestos heterocíclicos condensados de la fórmula (I):

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en la que Q es un grupo heterocíclico condensado que tiene un átomo de nitrógeno en la cabeza de puente que está sustituido o no está sustituido, X es un átomo de hidrógeno o un grupo enlazado a través de C, O, S o N, e Y es un grupo atrayente de electrones; o una sal del mismo que sea útil como un compuesto químico agrícola.

La publicación vía PCT nº: WO 91/19497 concedida a SmithKline Beecham Corp. se refiere a compuestos que son imidazoles diaril-sustituidos fusionados a un segundo anillo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno en la cabeza de puente, en el que dicho segundo anillo de 5 miembros también contiene un átomo de azufre o de oxígeno, o dicho anillo de 6 miembros también puede contener un átomo de nitrógeno adicional. Estos compuestos son útiles en la inhibición dual de enfermedades mediadas por la ruta de la lipooxigenasa y la ciclooxigenasa.

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Breve resumen de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

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en la que:

p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

cada R^{1} es igual o diferente, y es independientemente seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OR^{10}Ay, -OHet, -OR^{10}Het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}Het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}Het, -R^{10}O-C(O)R^{9}, -R^{10}O-C(O)Ay, -R^{10}O-C(O)Het, -R^{10}O-S(O)_{n}R^{9},
-R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, ciano, nitro y azido; o

dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados forman un cicloalquilo(C_{5-6}) o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos;

cada R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -OR^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11},
-SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9} y -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11};

cada R^{9} y R^{11} son iguales o diferentes, y son independientemente seleccionados del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};

cada R^{10} es igual o diferente, y se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo;

Ay es arilo;

Het es un grupo heterocíclico y heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

R^{2} se selecciona del grupo constituido por halo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy,
-OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay;

n es 0, 1 ó 2;

Y es N o CH;

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay,
-SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;

q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y

cada R^{5} es igual o diferente, y es independientemente seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Ay, -OR^{10}Het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, ciano, nitro y azido; o dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados forman un cicloalquilo(C_{5-6}) o arilo;

en la que cuando Y es CH, R^{3} no es -NR^{7}Ay;

y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables del mismo.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). En una realización, la composición farmacéutica comprende además un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un agente antiviral seleccionado del grupo constituido por aciclovir y valaciclovir.

Los compuestos I pueden ser usados en un procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de una infección vírica causada por herpes en un animal. El procedimiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo. La infección vírica por herpes puede ser una entre la del virus de tipo 1 del herpes simplex, virus del tipo 2 del herpes simplex, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus varicela-zoster, virus 6 del herpes humano, virus 7 del herpes humano y virus 8 del herpes humano.

Los compuestos I también pueden ser usados en un procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de condiciones o enfermedades asociadas con una infección vírica causada por herpes en una animal. El procedimiento comprende administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), en la que Y es N; R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy,
-OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; y R^{3} y R^{4} son ambos H. El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):

5

en la que p, R^{1}, q y R^{5} son como se definen anteriormente en conexión con los compuestos de fórmula (I);

con un compuesto de fórmula (VII):

6

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I) en la que Y es N; R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy,
-OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8} (en la que R^{7} y R^{8} no son H), -R^{10}OR^{7}, -R^{10}NR^{7}R^{8}; y R^{4} es H. El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI):

7

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con un compuesto de fórmula (VII):

8

La presente invención proporciona otro procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), en la que Y es N y R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay. El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV):

9

en la que p, R^{1}, R^{3}, R^{4}, q y R^{5} son como se definen anteriormente en conexión con los compuestos de fórmula (I);

con un compuesto de fórmula (VII):

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La presente invención proporciona otro procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I). El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XV):

11

en la que p, R^{1}, q y R^{5} son como se definen anteriormente en conexión con los compuestos de fórmula (I) y X^{1} es halo;

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con un compuesto de fórmula (XVI):

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en la que Y, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente en conexión con los compuestos de fórmula (I) y M^{2} se selecciona del grupo constituido por -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, haluro de ZN, ZnRa y haluro de Mg, siendo Ra alquilo o cicloalquilo, y siendo haluro halo.

La presente invención proporciona un compuesto radiomarcado de fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la presente invención proporciona un compuesto valorado de fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto biotinilado de fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en terapia.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una infección vírica causada por herpes en un animal, particularmente, en un ser humano.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en la profilaxis o el tratamiento de condiciones o enfermedades asociadas con una infección vírica causada por herpes en un animal, particularmente en un ser humano.

La presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección vírica causada por herpes en un animal, particularmente, en un ser humano.

La presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la profilaxis de condiciones o enfermedades asociadas con una infección vírica causada por herpes en un animal, particularmente, en un ser humano. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una infección vírica causada por herpes en un animal, particularmente, en un ser humano.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en la presente memoria, "un compuesto de la invención" o "un compuesto de fórmula (I)" significa un compuesto de fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo. De manera similar, con respecto a los productos intermedios aislables tales como, por ejemplo, los compuestos de fórmulas (VI), (XI), (XIV) y (XV), la frase "un compuesto de fórmula (número)" significa un compuesto que tiene esa fórmula y las sales, los solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Como se usa en la presente memoria, los términos "alquilo" (y alquileno) se refieren a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen de 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" como se usa en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo y terc-butilo. Los ejemplos de "alquileno" como se usa en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, butileno e isobutileno. "Alquilo" y "alquileno" también incluyen alquilo sustituido y alquileno sustituido. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano y halo. El perhalo-alquilo, tal como el trifluorometilo, es un grupo alquilo particular.

Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y ningún enlace doble carbono-carbono. "Cicloalquilo" incluye a modo de ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. "Cicloalquilo" también incluye cicloalquilo sustituido. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los carbonos disponibles por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.

Como se usa en la presente memoria, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono, y al menos uno y hasta tres enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos de "alquenilo" como se usa en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, etenilo y propenilo. "Alquenilo" también incluye alquenilo sustituido. Los grupos de alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquiera de los carbonos disponibles por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.

Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquenilo" se refiere un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (a no ser que se especifique otra cosa) y hasta tres enlaces dobles carbono-carbono. "Cicloalquilo" incluye a modo de ejemplo ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. "Cicloalquenilo" también incluye cicloalquenilo sustituido. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los carbonos disponibles por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.

Como se usa en la presente memoria, el término "alquinilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono, y al menos uno y hasta tres enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos de "alquinilo" como se usa en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, etinilo y propinilo. "Alquinilo" también incluye alquinilo sustituido. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquiera de los carbonos disponibles por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.

El término "halo" o "halógeno" se refiere a los elementos flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "Ay" se refiere a grupos carbocíclicos monocíclicos y a grupos carbocíclicos bicíclicos fusionados que tienen de 5 a 12 átomos de carbono (a no ser que se especifique otra cosa) y que tienen al menos un anillo aromático. Los ejemplos de grupos arilo particulares incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftilo. "Arilo" también incluye arilo sustituido. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquiera de los carbonos disponibles por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (incluyendo perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alquilhidroxilo, mercapto, amino, alquilamina, cicloalquilamina, Het, amidina, carboxilo, carboxamida, sulfonamida, ciano, nitro y azido. Los grupos arilo preferidos según la invención incluyen, pero no se limitan a, fenilo y fenilo sustituido.

El término "heterocíclico" (o "heterociclo") se refiere a grupos no aromáticos saturados o insaturados monocíclicos y a grupos no aromáticos bicíclicos fusionados, que tienen el número especificado de miembros y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Los ejemplos de grupos heterocíclicos particulares incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, pirano, oxetano, tietano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxalano, piperidina, piperazina, tetrahidropirimidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno y similares. "Heterocíclico" también incluye heterocíclico sustituido. Los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquiera de los carbonos o heteroátomos disponibles por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (incluyendo perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alquilhidroxilo, mercapto, amino, alquilamina, cicloalquilamina, Het, amidina, carboxilo, caboxamida, sulfonamida, ciano, nitro y azido. Los grupos heterocíclicos preferidos según la invención incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina, y variantes sustituidas de los mismos.

El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos aromáticos y a grupos bicíclicos fusionados aromáticos (en los que al menos un anillo es aromático), que tienen el número especificado de miembros y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Los ejemplos de grupos heteroarilo particulares incluyen, pero no se limitan a furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol e indazol. "Heteroarilo" también incluye heteroarilo sustituido. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquiera de los carbonos o heteroátomos disponibles por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (incluyendo perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alquilhidroxilo, mercapto, amino, alquilamina, cicloalquilamina, Het, amidina, carboxilo, caboxamida, sulfonamida, ciano, nitro y azido. Los grupos heteroarilo preferidos según la invención incluyen, pero no se limitan a, piridina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol y pirimidina, y variantes sustituidas de los mismos.

El término "miembros" (y las variantes de los mismos) en el contexto de los grupos heterocíclicos y heteroarilo se refiere a los átomos totales, carbono y heteroátomos N, O y/o S, que forman el anillo. De este modo, un ejemplo de un anillo heterocíclico de 6 miembros es la piperidina y un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros es la piridina. Como se usa en la presente memoria, el término "opcionalmente" significa que los hechos descritos posteriormente pueden ocurrir o pueden no ocurrir, e incluye tanto los hechos que ocurren como los hechos que no ocurren.

\newpage

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):

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en la que:

p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

cada R^{1} es igual o diferente, y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OR^{10}Ay, -OHet, -OR^{10}Het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}Het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het,
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}Het, -R^{10}O-C(O)R^{9}, -R^{10}O-C(O)Ay, -R^{10}O-C(O)Het, -R^{10}O-S(O)_{n}R^{9}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}
SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, ciano, nitro y azido; o

Ay es arilo;

Het es un grupo heterocíclico y heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

n es 0, 1 ó 2;

Y es N o CH;

q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y

en la que cuando Y es CH, R^{3} no es -NR^{7}Ay;

En una clase de compuestos de fórmula (I), Y es CH. En otra clase de compuestos de fórmula (I), Y es N.

En una clase particular de compuestos de fórmula (I), p es 0, 1, 2 ó 3. En otra realización, p es 0, 1 ó 2. En una realización particular, p es 1 ó 2. En una realización particular p es 1. En otra realización particular, p es 2. En una realización, p es 2 y opcionalmente dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados forman un cicloalquilo(C_{5-6}) o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros. La frase "dos grupos R^{1} adyacentes" se refiere a dos grupos R^{1}, cada uno enlazado a átomos de carbono adyacentes en el anillo de imidazol-piridina. En la realización en la que dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocíclico, p es comúnmente 2, 3 ó 4; más comúnmente, 2.

R^{1} puede estar en la posición 5, 6, 7 ó 8. En una realización, p es 1 y R^{1} está en la posición del carbono 8. En una realización, p es 1 y R^{1} está en la posición del carbono 6. En una realización p es 2, y un R^{1} está la posición del carbono 8 y otro R^{1} está en la posición del carbono 6.

Una clase de compuestos de fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que al menos un grupo R^{1} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una realización, al menos un grupo R^{1} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados no forman un cicloalquilo(C_{5-6}) ni un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros. Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que p es 3 ó 4, al menos un grupo R^{1} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una realización, al menos un grupo R^{1} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados forman un cicloalquilo(C_{5-6}) ni un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros. Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que ningún grupo R^{1} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una realización, ningún grupo R^{1} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados no forman un cicloalquilo(C_{5-6}) ni un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros. Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que p es 2, 3 ó 4, ningún grupo R^{1} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o en una realización, ningún grupo R^{1} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados forman un cicloalquilo(C_{5-6}) o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros.

Los ejemplos de las realizaciones en las que R^{1} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo se seleccionan del grupo constituido por Het, -OHet, -OR^{10}Het, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -S(O)_{n}Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, -R^{10}Het, -R^{10}O-C(O)Het y -R^{10}C(O)NHR^{10}Het, o cualquier subconjunto de los mismos. Los ejemplos de realizaciones en las que R^{1} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo se seleccionan del grupo constituido por Ay, Het,
-OR^{7}, -OAy, -OR^{10}Ay, -OHet, -OR^{10}Het, -C(O)Ay, -C(O)Het, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -C(NH)NR^{7}Ay, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}Het, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, R^{10}Ay, -R^{10}Het, -R^{10}O-C(O)Ay, -R^{10}O-C(O)Het, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}Het y R^{10}NR^{7}Ay, o cualquier subconjunto de los mismos. Los ejemplos de las realizaciones en las que ningún grupo R^{1} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo son seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -OR^{7}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}O-C(O)R^{9}, -R^{10}O-S(O)_{n}R^{9}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, ciano, nitro y azido, o cualquier subconjunto de los mismos.

En las realizaciones en las que dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados forman un cicloalquilo(C_{5-6}) o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada grupo R^{1} puede ser seleccionado del grupo constituido por alquilo, alquenilo, -OR^{7}, -S(O)_{n}R^{9} y -NR^{7}R^{8}. Por ejemplo, en una realización, dos grupos R^{1} adyacentes son -OR^{7}, y junto con los átomos a los que están enlazados, forman un grupo heterocíclico tal como:

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En otra realización, dos grupos R^{1} adyacentes son alquilo, y junto con los átomos a los que están enlazados, forman un grupo cicloalquilo tal como:

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En otra realización, dos grupos R^{1} adyacentes están definidos como -OR^{7} y -NR^{7}R^{8}, respectivamente, y junto con los átomos a los que están enlazados, forman un grupo heterocíclico tal como:

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A partir de estos ejemplos, se pueden determinar fácilmente más realizaciones por parte de aquéllos expertos en la técnica.

En una realización, dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados forman un cicloalquilo(C_{5-6}) o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos.

En una realización, cada R^{1} es igual o diferente, y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OR^{10}Ay, -OHet, -OR^{10}Het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{10}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8},
-C(NH)NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}Het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}Het, -R^{10}O-C(O)R^{9}, -R^{10}O-C(O)Ay, -R^{10}O-C(O)Het, -R^{10}O-S(O)_{n}R^{9},
-R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, ciano, nitro y azido; o dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados forman un cicloalquilo(C_{5-6}) o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos;

En una realización, cada R^{1} es igual o diferente, y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{7}, -C(O)R^{9}, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, ciano, nitro y azido, o cualquier subconjunto de los mismos.

Más concretamente, cada R^{1} es igual o diferente, y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, Ay, Het, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}Het.

En una realización particular, cada R^{1} es igual o diferente, y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, Het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -NHHet, o cualquier subconjunto de los mismos. Particularmente, los compuestos de fórmula (I) se definen de manera que cada R^{1} es igual o diferente, y es independientemente seleccionado del grupo constituido por halo, Het y -NR^{7}R^{8}, o cualquier subconjunto de los mismos.

Se definen ejemplos más específicos de las realizaciones de la presente invención en los que cada R^{1} es igual o diferente, y es independientemente seleccionado del grupo constituido por halo, arilo, Het (y Het sustituido), -NH_{2}, NHalquilo, -NHcicloalquilo, -N(alquil)(alquilo), -Nalquil-O-alquilo y -NHAy, y cualquier subconjunto de los mismos. Los ejemplos específicos de algunos grupos R^{1} particulares son seleccionados del grupo constituido por Br, Cl, fenilo, -NH_{2}, -NH-metilo, -NH-butilo, -N(CH_{3})_{2}, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclopropilo, -NH-isopropilo, -NH-fenilo, -N(CH_{2})_{2}OCH_{3}, pirrolidina y morfolina, y cualquier subconjunto de los mismos.

En una realización, los compuestos de fórmula (I) se definen de manera que R^{2} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo. En otra realización, los compuestos de fórmula (I) se definen de manera que R^{3} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo. En otra realización más, los compuestos de fórmula (I) se definen de manera que R^{2} no contiene ningún resto arilo, heterocíclico ni heteroarilo. En otra realización, R^{2} no contiene ningún resto heterocíclico ni heteroarilo, pero puede contener un resto arilo. A partir de las realizaciones anteriormente descritas con respecto a R^{1}, cualquier experto en la técnica puede determinar fácilmente los grupos que definen R^{2} que contienen o excluyen restos arilo, heterocíclicos o heteroarilo.

En una realización, R^{2} se selecciona del grupo constituido por halo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay, o cualquier subconjunto de los mismos. En concreto, R^{2} se selecciona del grupo constituido por Het, -OR^{7}, -S(O)_{n}R^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NHHet y -NHR^{10}Het, o cualquier subconjunto de los mismos. Más concretamente, R^{2} se selecciona del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, Het, -NHR^{10}Het y NHHet, o cualquier subconjunto de los mismos. En una realización particular, los compuestos de fórmula (I) se definen de manera que R^{2} es -NR^{7}R^{8}.

Los ejemplos más específicos de las realizaciones de la presente invención se definen de manera que R^{2} se selecciona del grupo constituido por -NH_{2}, NH-alquilo, -NH-cicloalquilo, -Het, -NHHet y -NH-alquil-Het, o cualquier subconjunto de los mismos. Las realizaciones particulares incluyen aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es -NH_{2}, NH-propilo, -NH-isopropilo, -NH-ciclopropilo, -NH-butilo, -NH-isobutilo, -NH-ciclobutilo, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclohexilo, -NH-(CH_{2})_{2}OCH_{3}, pirrolidina (p.ej., pirrolidina enlazada a través de N) y morfolina (p.ej., morfolina enlazada a través de N), o cualquier subconjunto de los mismos.

En una realización, cada R^{7} y R^{8} son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, o cualquier subconjunto de los mismos. Más concretamente, R^{7} y R^{8} son cada uno iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo y -R^{10}cicloalquilo, o cualquier subconjunto de los mismos. En una realización, R^{7} y R^{8} son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo.

El grupo -R^{10}(OR^{10})_{w} de la definición de R^{9} y R^{11} se refiere a una cadena de PEG. En una realización, R^{9} y R^{11} son cada uno iguales o diferentes, y son independientemente seleccionados del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}-cicloalquilo, o cualquier subconjunto de los mismos. Más concretamente, R^{9} y R^{11} son cada uno iguales o diferentes, y son independientemente seleccionados del grupo constituido por H y alquilo.

Preferiblemente, R^{10} es alquilo o cicloalquilo; más preferiblemente, alquilo.

En otra realización, los compuestos de fórmula (I) incluyen aquellos compuestos definidos en los que al menos uno entre R^{3} y R^{4} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o contiene un resto heterocíclico o heteroarilo, pero excluye restos arilo). Otra realización incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en los que ni R^{3} ni R^{4} contienen un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o ninguno contiene un resto heterocíclico o heteroarilo, pero contienen un resto arilo). En base a la orientación ofrecida anteriormente para R^{1}, cualquier experto en la técnica puede determinar fácilmente la lista de grupos apropiados que definen R^{3} y R^{4}, que contienen o excluyen restos arilo, heterocíclicos y/o heteroarilo.

En una realización, R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, Ay, -OR^{7}, -CO_{2}R^{7}, -NR^{7}R^{8}, -R^{10}OR^{7} y -R^{10}NR^{7}R^{8}, o cualquier subconjunto de los mismos. Más concretamente, R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7} y -NR^{7}R^{8}, o cualquier subconjunto de los mismos. En una realización, R^{3} es H o alquilo. En una realización R^{3} es H.

En una realización, R^{4} se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, Ay, -OR^{7}, -CO_{2}R^{7}, -NR^{7}R^{8}, -R^{10}OR^{7} y -R^{10}NR^{7}R^{8}, o cualquier subconjunto de los mismos. Más preferiblemente, R^{4} se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7} y -NR^{7}R^{8}, o cualquier subconjunto de los mismos. En una realización, R^{4} es H o alquilo. En una realización R^{4} es H.

En una realización, q es 0, 1 ó 2. En una realización, q es 0. En otra realización, q es 1. En una realización, q es 2 y, opcionalmente, dos grupos R^{5} adyacentes, junto con los átomos a los que están enlazados, forman un cicloalquilo(C_{5-6}) o arilo. La frase "dos grupos R^{5} adyacentes" se refiere a dos grupos R^{5}, cada uno enlazado a átomos de carbono adyacentes del anillo de fenilo. En la realización en la que dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados forman un cicloalquilo o un arilo, q es comúnmente 2, 3, 4 ó 5; más comúnmente 2.

R^{5} puede estar en la posición orto, meta o para.

Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que al menos un grupo R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o, en una realización, un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados no forman un cicloalquilo(C_{5-6}) o un arilo. Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que q es 3, 4 ó 5, al menos un grupo R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o, en una realización, un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados forman un cicloalquilo(C_{5-6}) o un arilo. Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que ningún grupo R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o, en una realización, ningún grupo R^{5} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados no forman un cicloalquilo(C_{5-6}) o un arilo. Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que q es 2, 3, 4 ó 5, ningún grupo R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o, en una realización, ningún grupo R^{5} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados no forman un cicloalquilo(C_{5-6}) o un arilo.

Cuando dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados forman un cicloalquilo o un arilo, cada R^{5} puede ser igual o diferente, y se selecciona comúnmente del grupo constituido por alquilo y alquenilo. Un ejemplo específico de un cicloalquilo formado a partir de dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados se describe anteriormente en conexión con la descripción de dos grupos R^{1} adyacentes que forman anillos similares. En base a la orientación ofrecida anteriormente, los ejemplos de anillos arilo formados a partir de dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados pueden ser determinados fácilmente por aquéllos expertos en la técnica. En una realización preferida, dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados no forman un cicloalquilo(C_{5-6}) o un arilo.

En una realización, cada grupo R^{5} es igual o diferente, y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHR^{10}Ay, ciano, nitro y azido, o cualquier subconjunto de los mismos. Más concretamente, cada grupo R^{5} es igual o diferente, y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, Het, -OR^{7}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido, o cualquier subconjunto de los mismos. En una realización, cada grupo R^{5} es igual o diferente, y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y ciano, o cualquier subconjunto de los mismos.

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Se definen ejemplos más específicos de los compuestos de fórmula (I) en los que cada R^{5} es igual o diferente, y cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por halo (p.ej., flúor, cloro o bromo), alquilo (p.ej., metilo y trifluorometilo),O-alquilo (p.ej., O-metilo, O-isobutilo y 200), O-alilo, ciano, -NH-CH_{3} y -N(CH_{3})_{2},
o cualquier subconjunto de los mismos.

Se entenderá que la presente invención incluye todas las combinaciones y los subconjuntos de los grupos concretos y preferidos definidos anteriormente en la presente memoria.

Los ejemplos específicos de los compuestos de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a:

3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-fluorofenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

4-[8-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina;

N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

N-Ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-8-(1-pirrolidinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina;

N-Butil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

4-[8-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-metil-2-pirimidinamina;

N-Ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(metilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

4-[8-Cloro-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina;

N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

4-{8-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}fenol;

8-cloro-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)imidazo[1,2-\alpha]piridina;

4-[8-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-piridinamina;

N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

4-[8-Cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina;

N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

3-{8-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}fenol;

2-[3-(Aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

4-[8-Cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina;

N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

N-Ciclopentil-4-[2-(4-metilfenil)-8-(4-morfolinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina;

4-[8-Cloro-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina;

N-Ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

4-{8-cloro-3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo;

4-{8-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo;

4-[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-8-(4-morfolinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo;

4-[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-8-(4-morfolinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzamida;

4-{8-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzamida;

N-{4-[8-Cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina;

N-Ciclopentil-4-[8-(4-morfolinil)-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina;

4-[2-(3-Aminofenil)-8-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina;

2-(3-Aminofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-{3-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

2-{3-[Bis(ciclopropilmetil)amino]fenil}-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

3-{8-Cloro-3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo;

3-{8-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo;

N-Ciclopentil-4-[6,8-dicloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina;

N-{4-[6-Cloro-8-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina;

N-Ciclopentil-4-[6,8-dibromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina;

N-{4-[6-Bromo-8-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina;

6-Bromo-N-butil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

N-Ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-6,8-di(4-morfolinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina;

N-{4-[6-Bromo-2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina;

N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-amina;

N-Ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina;

N-{4-[6-Bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina;

N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-6-amina;

N-Ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina;

N-Ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-6-(4-morfolinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina;

3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

2-[4-(Aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(fluorofenil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

Ácido 3-{8-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzoico;

2-(3-Azidofenil)-N-butil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

4-[8-(Benciloxi)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina; y

3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-ol,

y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En concreto, algunos compuestos de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a:

3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

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Los expertos en la técnica entenderán que los compuestos de la presente invención también pueden ser utilizados en forma de una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales convencionales formadas a partir de ácidos o bases orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, así como de sales de amonio cuaternario. Los ejemplos más específicos de sales ácidas adecuadas incluyen sales de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico (mesilato), naftalen-2-sulfónico, bencenosulfónico, hidroxinaftoico, hidroyódico, málico, esteroico, tánico y similares. En una realización, los compuestos de fórmula (I) están en forma de la sal de mesilato. Se pueden utilizar otros ácidos tales como el oxálico, aunque no son en sí mismos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de sales útiles como compuestos intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos más específicos de sales básicas adecuadas incluyen sales de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, cinc, N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina y procaína.

El término "solvato" como se usa en la presente memoria se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto de fórmula (I)) y un disolvente. Los disolventes, a modo de ejemplo, incluyen agua, metanol, etanol o ácido acético.

El término "derivado fisiológicamente funcional" como se usa en la presente memoria se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un éster o una amida de un compuesto de fórmula (I), que al ser administrado a un animal, particularmente, a un mamífero, tal como un ser humano, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o un metabolito activo del mismo. Véase, por ejemplo, "Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery", 5ª edición, Vol 1: "Principles and Practice".

Los procedimientos para preparar sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son convencionales en la técnica. Véase, p.ej.: "Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery", 5ª edición, Vol. 1: "Principles and Practice".

Como será evidente para los expertos en la técnica, en los procedimientos descritos más abajo para la preparación de los compuestos de fórmula (I), ciertos compuestos intermedios pueden estar en forma de sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables del compuesto. Aquellos términos aplicados a cualquier compuesto intermedio empleado en el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) tienen los mismos significados que se indican anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula (I).

Los procedimientos para preparar las sales, los solvatos o los derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos intermedios son conocidos en la técnica y son análogos a los procedimientos destinados a preparar las sales, los solvatos o los derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I).

Determinados compuestos de fórmula (I) y productos intermedios usados en los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (p.ej., pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden presentar isomerismo cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y las mezclas de éstos están incluidos en el alcance de la presente invención. La presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) como mezclas con isómeros de los mismos en las que uno o más centros quirales están invertidos. Asimismo, se entiende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas distintas a las mostradas en las fórmulas y éstas están incluidas en el alcance de la presente invención.

La presente invención proporciona además compuestos de fórmula (I) para su uso en terapia médica, p.ej., en el tratamiento o la profilaxis, incluyendo la supresión de la recurrencia de síntomas, de una enfermedad vírica en un animal, p.ej., un mamífero tal como un ser humano. Los compuestos de fórmula (I) son especialmente útiles para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades víricas tales como infecciones víricas causadas por herpes. Las infecciones víricas causadas por herpes incluyen, por ejemplo, el virus de tipo 1 del herpes simplex (VHS-1), el virus de tipo 2 del herpes simplex (VHS-2), el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus varicela-zoster (VVZ), el virus 6 del herpes humano (VHH-6), el virus 7 del herpes humano (VHH-7) y el virus 8 del herpes humano (VHH-8). De ese modo, los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento o la profilaxis de los síntomas o los efectos de las infecciones causadas por virus de herpes.

Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento o la profilaxis de condiciones o enfermedades asociadas con infecciones causadas por virus de herpes, particularmente, condiciones o enfermedades asociadas con infecciones causadas por virus de herpes latentes en un animal, p.ej., un mamífero tal como un ser humano. "Condiciones o enfermedades asociadas con las infecciones víricas causadas por herpes" pretende significar una condición o una enfermedad, excluyendo la infección vírica en sí, que resulta de la presencia de la infección vírica, tal como el síndrome de fatiga crónica que está asociado con la infección del VEB; y la esclerosis múltiple, que ha sido asociada con infecciones víricas causadas por herpes tales como el VEB y el VHH-6. En el apartado de antecedentes anterior, se describen otros ejemplos de tales condiciones o enfermedades.

Además de esas condiciones o enfermedades, los compuestos de la presente invención también pueden ser usados para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares y las condiciones asociadas con las infecciones causadas por un virus de herpes, en concreto, la aterosclerosis, la enfermedad de las arterias coronarias y la restenosis, y específicamente, la restenosis producida tras una angioplastia (RFA). La restenosis es el estrechamiento de los vasos sanguíneos que puede ocurrir tras una lesión de la pared vascular, por ejemplo, la lesión causada por una angioplastia con balón u otras técnicas quirúrgicas y/o de diagnóstico, y se caracteriza por la proliferación excesiva de células del músculo liso en las paredes del vaso sanguíneo tratado. Se cree que en muchos pacientes que padecen restenosis tras una angioplastia (RFA), la infección vírica, particularmente por CMV y/o VHH-6 desempeña un papel pivotal en la proliferación de las células del músculo liso en el vaso coronario. La restenosis puede ocurrir tras un número de técnicas quirúrgicas y/o diagnósticas, por ejemplo, cirugía de transplante, injerto venoso, injerto de by-pass coronario y, más comúnmente, tras una angioplastia.

Existen pruebas a partir del trabajo desarrollado tanto in vitro como in vivo que indican que la restenosis es un proceso multifactorial. Varias citoquinas y diversos factores de crecimiento, que actúan conjuntamente, estimulan la migración y la proliferación de células del músculo liso vasculares (CML) y la producción de material de la matriz extracelular, que se acumulan hasta obstruir el vaso sanguíneo. Además, los supresores del crecimiento actúan para inhibir la proliferación de las CML y la producción del material de la matriz extracelular.

Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento o la profilaxis de condiciones o enfermedades asociadas con los virus de la hepatitis B o la hepatitis C, el virus del papiloma humano (VPH) y el VIH).

La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento y la profilaxis de una infección vírica en un animal tal como un mamífero (p.ej., un ser humano), particularmente, una infección vírica causada por herpes, cuyo procedimiento comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I).

Como se usa en la presente memoria, el término "profilaxis" se refiere a la prevención completa de la infección, la prevención de la ocurrencia de síntomas en un sujeto infectado, la prevención de la recurrencia de síntomas en un sujeto infectado o una disminución en la gravedad o la frecuencia de los síntomas de la infección vírica, la condición o la enfermedad en el sujeto.

Como se usa en la presente memoria, el término "tratamiento" se refiere a la eliminación parcial o total de los síntomas o al descenso de la gravedad de los síntomas de la infección vírica, la condición o la enfermedad en el sujeto, o a la eliminación o al descenso de la presencia vírica en el sujeto.

Como se usa en la presente memoria, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de fórmula (I) que es suficiente, en el sujeto al que es administrada, para tratar o prevenir la enfermedad, la condición o la infección expuesta. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de una infección de un virus de herpes es una cantidad suficiente para tratar la infección causad por el virus de herpes en el sujeto.

La presente invención también proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una infección vírica en un animal tal como un mamífero (p.ej., un ser humano), particularmente, una infección vírica por herpes; el uso del compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones o enfermedades asociadas con una infección vírica por herpes; y el uso del compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de virus de la hepatitis B o la hepatitis C, el virus del papiloma humano y el VIH. En concreto, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del síndrome de fatiga crónica o la esclerosis múltiple. En una realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad cardiovascular, tal como la restenosis y la aterosclerosis.

Los compuestos de fórmula (I) son convenientemente administrados en la forma de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden ser convenientemente presentadas para su uso de una manera convencional en mezcla con uno o más vehículos o diluyentes fisiológicamente aceptables.

Aunque es posible que los compuestos de la presente invención sean administrados terapéuticamente como productos químicos brutos, es preferible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede comprender un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable. El vehículo o los vehículos, o el diluyente o los diluyentes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con el resto de ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos.

Por consiguiente, la presente invención proporciona además una formulación o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.

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Las formulaciones incluyen aquéllos adecuados para una administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, p.ej., por inyección y por comprimido de depósito, intradérmica, intramuscular, p.ej., por depósito o intravenosa), rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal y sublingual), aunque la vía más adecuada puede depender de, por ejemplo, la condición, la edad y el trastorno del receptor, así como de la infección o la enfermedad vírica que esté siendo tratada. Las formulaciones pueden ser convenientemente presentadas en forma de dosificación unitaria y pueden ser preparadas mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica de la Farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de llevar a la asociación el o los compuestos ("ingrediente activo") con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. Las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con los vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si fuera necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.

Las formulaciones adecuadas para una administración oral pueden estar presentadas como unidades diferenciadas tales como cápsulas (incluyendo cápsulas de gel blando), sellos o comprimidos (p.ej., comprimidos masticables, en particular, para una administración pediátrica) que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. El ingrediente activo también puede estar presentado como un bolo, un electuario o una pasta.

Se puede hacer un comprimido por compresión o moldeado, opcionalmente, con uno o más ingredientes accesorios. Se pueden preparar comprimidos por compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en una forma suelta tal como un polvo o gránulos, opcionalmente, mezclados con otros excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacant, mucina de almidón o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice), desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata, glicolato de almidón de sodio) o agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio. Se pueden hacer comprimidos moldeados moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden estar opcionalmente revestidos o marcados, y pueden estar formulados para que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en el mismo. Los comprimidos pueden ser revestidos según procedimientos conocidos en la técnica.

Alternativamente, los compuestos de la presente invención pueden ser incorporados en preparaciones líquidas orales tales como suspensiones acuosas u oleaginosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, por ejemplo. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos pueden ser presentadas como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, tales como el jarabe de sorbitol, la metilcelulosa, el jarabe de glucosa/azúcar, la gelatina, la hidroxietilcelulosa, la carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes tales como lectina, mono-oleato de sorbitán o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales como el aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleaginosos, propilenglicol o alcohol etílico; y conservantes tales como p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo, o ácido sórbico. Tales preparaciones también pueden estar formuladas como supositorios, p.ej., que contengan bases de supositorio convencional tales como mantequilla de cacao u otros glicéridos. Las preparaciones líquidas también pueden estar formuladas como cápsulas de gel blando para una administración oral, p.ej., que contengan excipientes de gel blando convencionales tales como el polietilenglicol.

Las formulaciones para una administración parental incluyen soluciones de inyección estéril acuosas o no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos o solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor final; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.

Las formulaciones pueden ser presentadas en recipientes de una única dosis o de varias dosis, por ejemplo, en ampollas o en viales sellados, y pueden ser almacenadas en una condición de liofilización que sólo necesite la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo anteriormente descrito.

Las formulaciones para una administración rectal pueden ser presentadas como un supositorio con los vehículos habituales tales como la mantequilla de cacao, la grasa dura o el polietilenglicol.

Las formulaciones adecuadas para una aplicación tópica (p.ej., dérmica) o intranasal incluyen pomadas, cremas, lociones, pastas, geles, pulverizados, aerosoles y aceites. Los vehículos adecuados para tales formulaciones incluyen la vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de los mismos.

Las formulaciones para una administración tópica en la boca, por ejemplo, bucal o sublingualmente, incluyen píldoras que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y acacia o tragacant, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.

Los compuestos también pueden ser formulados como preparaciones de depósito. Tales formulaciones de actuación prolongada pueden ser administradas por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. De ese modo, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o regiones de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.

Además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en consideración el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquéllas adecuadas para una administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.

Se entenderá que la cantidad de un compuesto de la invención necesario para su uso en un tratamiento variará con la naturaleza de la condición que esté siendo tratada, y la edad y la condición del paciente, y finalmente, será a criterio del médico o veterinario que le esté atendiendo. Sin embargo, en general, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos estará por lo común en el intervalo de 0,02-5.000 mg al día; preferiblemente, de 100-1.500 mg al día. La dosis deseada puede ser convenientemente presentada en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, dos, tres, cuatro o más subdosis al día. Las formulaciones según la invención pueden contener entre el 0,1-99% del ingrediente activo, convenientemente, del 30-95% para los comprimidos y las cápsulas, y del 3-50% para las preparaciones líquidas.

El compuesto de fórmula (I) para su uso en la presente invención puede ser usado en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleótida, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósida, inhibidores de la proteasa y/o otros agentes antivirales. La invención proporciona así, en otro aspecto, el uso de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) con otro agente terapéutico en el tratamiento de infecciones víricas. Los agentes antivirales concretos que pueden ser combinados con los compuestos de la presente invención incluyen aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, docosanol, miribavir, amprenavir, lamivudina, zidovudina y abacavir. Los agentes antivirales preferidos para combinarlos con los compuestos de la presente invención incluyen el aciclovir y el valaciclovir. De este modo, la presente invención proporciona en otro aspecto una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y un agente antiviral seleccionado del grupo constituido por aciclovir o valaciclovir; el uso de tal combinación en el tratamiento de infecciones víricas y la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones víricas, y un procedimiento de tratamiento de infecciones víricas que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) y un agente antiviral seleccionado del grupo constituido por aciclovir y valaciclovir.

Cuando los compuestos de fórmula (I) son usados en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos pueden ser administrados bien consecutiva o simultáneamente por una vía conveniente.

Las combinaciones anteriormente aludidas pueden ser presentadas convenientemente para su uso en forma de una formulación farmacéutica, comprendiendo así el hecho de que las formulaciones farmacéuticas comprendan una combinación según lo definido anteriormente opcionalmente junto con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden ser administrados bien consecutiva o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.

Cuando están combinados en la misma formulación, se entenderá que los dos componentes deben ser estables y compatibles entre sí y el resto de componentes de la formulación, y pueden ser formulados para su administración. Cuando están formulados por separado, pueden ser proporcionados en cualquier formulación conveniente, de tal manera que sea conocida para tales compuestos en la técnica.

Cuando un compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la infección vírica, la dosis de cada compuesto puede diferir de la dosis cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas serán fácilmente comprendidas por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N; R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay; y R^{3} y R^{4} son ambos H, pueden ser preparados convenientemente mediante un procedimiento señalado en el esquema 1 que figura a continuación:

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Esquema 1

17

en el que:

p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

cada R^{1} es igual o diferente, y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OR^{10}Ay, -OHet, -OR^{10}Het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}Het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het,
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}Het, -R^{10}O-C(O)R^{9}, -R^{10}O-C(O)Ay, -R^{10}O-C(O)Het, -R^{10}O-S(O)_{n}R^{9}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, ciano, nitro y azido; o

cada R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -OR^{9}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11},
-SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9} y -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11};

Ay es arilo;

Het es un grupo heterocíclico y heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay;

n es 0, 1 ó 2;

Y es N;

R^{3} y R^{4} son ambos H;

q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

cada R^{5} es igual o diferente, y es independientemente seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Ay, -OR^{10}Het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, ciano, nitro y azido; o dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados forman un cicloalquilo(C_{5-6}) o arilo; y

Ra es alquilo o cicloalquilo.

Por lo general, el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) en la que Y es N; R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} y R^{4} son ambos H, (todas las fórmulas y el resto de las variables que han sido definidas anteriormente en conexión con el esquema 1) comprende las etapas de:

(a): hacer reaccionar una aminopiridina de fórmula (III) con una 2-bromoacetofenona de fórmula (II) para preparar un compuesto de fórmula (IV);

(b): acilar el compuesto de fórmula (IV) para preparar un compuesto de fórmula (V);

(c): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un dialquil-acetal de dimetilformamida de fórmula (CH_{3})_{2}NCH(ORa)_{2} para preparar un compuesto de fórmula (VI); y

(d): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII) para preparar un compuesto de fórmula (I).

Más específicamente, los compuestos de fórmula (I) en la que Y es N; R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} y R^{4} son ambos H, pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII).

18

en el que todas las variables son según lo definido anteriormente en conexión con el esquema 1.

Este procedimiento puede ser fácilmente llevado a cabo mezclando un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII) en un disolvente adecuado, opcionalmente, en presencia de una base (preferiblemente, cuando la amidina está en una forma salina) y calentando la reacción a 20-150ºC. Los disolventes comunes incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona y similares. La base es comúnmente un alcóxido de sodio, carbonato de potasio o una base de amina tal como trietilamina. En una realización, el disolvente es etanol y la base es carbonato de potasio, o una base de amina tal como trietilamina.

Los compuestos de fórmula (VI) pueden se preparados convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un dialquilacetal de dimetilformamida.

19

Los compuestos comunes de dialquilacetal de dimetilformamida para su uso en este procedimiento incluyen, pero no se limitan a dimetilacetal de dimetilformamida y di-terc-butilacetal de dimetilformamida. La reacción es llevada a cabo mezclando un compuesto de fórmula (V) con un dialquilacetal de dimetilformamida, opcionalmente, con calentamiento y, opcionalmente, en presencia de disolvente tal como N,N-dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula (V) pueden se preparados convenientemente a partir de compuestos de fórmula (IV), usando un procedimiento de acilación.

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Comúnmente, la acilación es llevada a cabo tratando los compuestos de fórmula (IV) con un agente de acilación, opcionalmente, en presencia de un ácido o un catalizador de ácido de Lewis, opcionalmente, en un disolvente inerte con un calentamiento opcional. Los agentes de acilación comunes serán fácilmente determinados por los expertos en la técnica. Un agente de acilación preferido es al anhídrido acético. Los catalizadores ácidos también son conocidos por los expertos en la técnica. Un catalizador ácido preferido para su uso en esta reacción es ácido sulfúrico. La reacción también puede ser llevada a cabo usando N,N-dimetilacetamida y oxicloruro de fósforo, opcionalmente, en un disolvente inerte con un calentamiento opcional.

Los compuestos de fórmula (IV) pueden se preparados convenientemente mediante la condensación de aminopiridinas de fórmula (III) con 2-bromoacetofenonas de fórmula (II), opcionalmente, en presencia de una base.

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La condensación de la aminopiridina de fórmula (III) con la 2-bromoacetofenona de fórmula (II) puede ser realizada en un disolvente adecuado a una temperatura de aproximadamente 20-200ºC, opcionalmente, en presencia de una base. Los disolventes inertes adecuados incluyen, pero no se limitan a, etanol, isopropanol y N,N-dimetilformamida y similares. Las bases adecuadas incluyen bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio y similares.

Los compuestos de fórmula (II) y (III) están disponibles comercialmente o pueden ser preparados usando procedimientos conocidos por aquéllos expertos en la técnica.

Además del procedimiento anterior para preparar ciertos compuestos de fórmula (I), la presente invención también proporciona ciertos compuestos intermedios para su uso en la preparación de tales compuestos de fórmula (I) según el procedimiento anterior. Tales compuestos intermedios son descritos en el esquema 1 anterior.

En otra realización de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) en los que Y es N; R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8} (en el que R^{7} y R^{8} no son H), -R^{10}OR^{7} y -R^{10}NR^{7}R^{8}; y R^{4} es H, pueden ser convenientemente preparados mediante un procedimiento señalado en el esquema 2 que figura a continuación.

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Esquema 2

22

en el que:

p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

Ay es arilo;

Het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

n es 0, 1 ó 2;

Y es N;

R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7},
-SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8} (en el que R^{7} y R^{8} no son H), R^{10}OR^{7} y R^{10}NR^{7}R^{8};

R^{4} es H;

q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

M^{1} es Li, haluro de Mg o haluro de cerio, en el que el haluro es halo.

Por lo general, el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) en la que Y es N; R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8} (en el que R^{7} y R^{8} no son H), -R^{10}OR^{7} y -R^{10}NR^{7}R^{8};y R^{4} es H, (habiendo sido el resto de las variables definidas anteriormente en conexión con el esquema 2) comprende las etapas de:

(b): formilar el compuesto de fórmula (IV) para preparar un compuesto de fórmula (VIII);

(c): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con compuesto de fórmula (IX) para preparar un compuesto de fórmula (X);

(d): oxidar el compuesto de fórmula (X) para preparar un compuesto de fórmula (XI); y

(e): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (VII) para preparar un compuesto de fórmula (I).

Más específicamente, los compuestos de fórmula (I) en la que Y es N; R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8} (en el que R^{7} y R^{8} no son H), -R^{10}OR^{7} y -R^{10}NR^{7}R^{8};y R^{4} es H, pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (VII).

23

en el que todas las variables son según lo definido anteriormente en conexión con el esquema 2.

Este procedimiento puede ser llevado a cabo fácilmente mezclando un compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (VII) en un disolvente adecuado, opcionalmente, en presencia de una base. La reacción puede ser calentada hasta 50-150ºC o realizada a temperatura ambiente. Los disolventes comunes incluyen, pero no se limitan a, alcoholes inferiores tales como el metanol, etanol, isopropanol y similares. Las bases comunes incluyen, por ejemplo, alcóxido de sodio, carbonato de potasio o una base de amina tal como trietilamina. En otra realización, el disolvente es N,N-dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona y similares, y la base es carbonato de potasio, o una base de amina tal como trietilamina.

Los compuestos de fórmula (XII) pueden ser convenientemente preparados por oxidación de un compuesto de fórmula (X).

24

Los agentes de oxidación preferidos incluyen, pero no se limitan a, dióxido de manganeso y similares, en un disolvente inerte. Los disolventes inertes adecuados incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, éter y similares. En otra realización, el compuesto de fórmula (X) es oxidado usando procedimientos de oxidación conocidos por aquéllos expertos en la técnica de la Química Orgánica tales como la oxidación de Swern (Omura, K.; D. Tetrahedron, 1978, 34, 1651) o la oxidación con periodinano de Dess Martin (Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Org. Chem., 1983, 48, 4155).

Los compuestos de fórmula (X) pueden ser convenientemente preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (IX).

25

Los metales (M^{1}) preferidos en los compuestos de fórmula (IX) incluyen, pero no se limitan a, litio, haluros de magnesio (II), haluros de cerio (III) y similares. Los compuestos de fórmula (IX) pueden ser adquiridos en fuentes comerciales o preparados mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (VIII) pueden ser convenientemente preparados a partir de los compuestos de fórmula (IV) mediante un procedimiento de formilación.

26

Por lo común, la formilación es llevada a cabo mediante la reacción de Vilsmeier-Haack. Los reactivos de Vilsmeier-Haack pueden ser adquiridos de fuentes comerciales o preparados in situ. Las condiciones preferibles incluyen, pero no se limitan a, tratar los compuestos de fórmula (IV) con una solución premezclada de oxicloruro de fósforo en N,N-dimetilformamida, opcionalmente, con calentamiento de la reacción hasta 50-150ºC. Los compuestos de fórmula (IV) son preparados según el procedimiento descrito en conexión con el esquema 1 anterior.

Además del procedimiento anterior para preparar ciertos compuestos de fórmula (I), la presente invención también proporciona ciertos compuestos intermedios para su uso en la preparación de tales compuestos de fórmula (I) según el procedimiento anterior. Tales compuestos intermedios son descritos en el esquema 2 anterior.

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Además, los compuestos de fórmula (I) en la que Y es N; R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het,
-NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay, pueden ser convenientemente preparados mediante un procedimiento señalado en el esquema 3 que figura a continuación.

Esquema 3

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en el que:

p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

Ay es arilo;

Het es un grupo heterocíclico y heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y
-R^{10}NR^{7}Ay;

n es 0, 1 ó 2;

Y es N;

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;

q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

M^{1} es Li, haluro de Mg o haluro de cerio, en el que el haluro es halo.

Por lo general, el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) en la que Y es N; y R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; (habiendo sido todas la fórmulas y el resto de las variables definidas anteriormente en conexión con el esquema 3) comprende las etapas de:

(c): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con compuesto de fórmula (XII) para preparar un compuesto de fórmula (XIII);

(d): oxidar el compuesto de fórmula (XIII) para preparar un compuesto de fórmula (XIV); y

(e): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (VII) seguido por la oxidación para preparar un compuesto de fórmula (I).

Más específicamente, los compuestos de fórmula (I) en la que Y es N y R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay, pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (VII), seguido por una aromatización oxidativa.

28

en el que todas las variables son según lo definido anteriormente en conexión con el esquema 3.

La condensación es convenientemente llevada a cabo tratando el compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (VII) en un disolvente inerte, opcionalmente, en presencia de una base. La reacción puede ser calentada hasta 50-150ºC o realizada a temperatura ambiente. Los disolventes inertes adecuados incluyen alcoholes inferiores tales como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol y similares. La base es comúnmente alcóxido de sodio, carbonato de potasio o una base de amina tal como trietilamina. En otra realización, el disolvente es N,N-dimetilformamida y la base es carbonato de potasio, o una base de amina tal como trietilamina. La reacción produce un compuesto intermedio de dihidropirimidina.

Preferiblemente, en el mismo recipiente de reacción, el producto intermedio de dihidropirimidina puede ser oxidado a un compuesto de fórmula (I) mediante la adición de un agente oxidante. La reacción puede ser calentada hasta 50-150ºC o realizada a temperatura ambiente. Preferiblemente, el agente oxidante es oxígeno (O_{2}), paladio sobre carbono, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona y similares.

Los compuestos de fórmula (XIV) pueden ser convenientemente preparados mediante la oxidación de compuestos de fórmula (XIII).

29

Los agentes oxidantes preferidos para la oxidación de compuestos de fórmula (XIII) incluyen pero no se limitan a dióxido de manganeso y similares. La oxidación es comúnmente llevada a cabo en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, éter y similares. En otra realización, el compuesto de fórmula (XIII) es oxidado usando procedimientos de oxidación conocidos por aquéllos expertos en la técnica de la Química Orgánica, tales como la oxidación de Swern (Omura, K.; D. Tetrahedron, 1978, 34, 1651) o la oxidación con periodinano de Dess Martin (Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Org. Chem., 1983, 48, 4155).

Los compuestos de fórmula (XIII) pueden ser convenientemente preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (XII).

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en el que M^{1} es un metal tal como, por ejemplo, litio, haluros de magnesio (II), haluros de cerio (III) y similares, y el resto de variables son según lo definido anteriormente en conexión con el esquema 3.

Los compuestos de fórmula (XII) pueden ser adquiridos de fuentes comerciales o preparados por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula (VIII) pueden ser preparados usando los procedimientos descritos anteriormente en conexión con el esquema 2 anterior.

Además del procedimiento anterior para preparar ciertos compuestos de fórmula (I), la presente invención también proporciona ciertos compuestos intermedios para su uso en la preparación de tales compuestos de fórmula (I) según el procedimiento anterior. Tales compuestos intermedios son descritos en el esquema 3 anterior.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser convenientemente preparados mediante un procedimiento señalado en el esquema 4 que figura a continuación.

Esquema 4

31

en el que:

p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

Ay es arilo;

Het es un grupo heterocíclico y heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

R^{2} se selecciona del grupo constituido por halo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy,
-OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;

n es 0, 1 ó 2;

Y es N o CH;

q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

X^{1} es halo, preferiblemente, bromo o yodo; y

M^{2} es -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, haluro de Zn, ZnRa, haluro de Mg en el que Ra es alquilo o cicloalquilo y haluro es halo.

Por lo general, el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) (todas la fórmulas y el resto de las variables que han sido definidas anteriormente en conexión con el esquema 4) comprende las etapas de:

(b): halogenar el compuesto de fórmula (IV) para preparar un compuesto de fórmula (XV); y

(c): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XV) con compuesto de fórmula (XVI) para preparar un compuesto de fórmula (I).

Más específicamente, los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV) con un compuesto de fórmula (XVI).

32

en el que todas las variables son según lo definido anteriormente en conexión con el esquema 4.

La reacción puede ser llevada a cabo en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio (0) o níquel (0). La reacción puede ser opcionalmente calentada hasta aproximadamente 50-150ºC. Preferiblemente, la reacción es realizada haciendo reaccionar cantidades equimolares de un compuesto de fórmula (XV) con un compuesto de Het-metal de fórmula (XVI), pero la reacción también puede ser realizada en presencia de un exceso del compuesto de fórmula (XVI). El catalizador de paladio o níquel está preferiblemente presente en 1-10% molar en comparación con el compuesto de fórmula (XV). Los ejemplos de catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero no se limitan a, tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfin)paladio (II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y dicloruro de bis(difenilfosfinferrocen)paladio (II). Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano y 1-metil-2-pirrolidinona. Cuando el compuesto de Het-metal de fórmula (XVI) es un ácido o un éster arilborónico, o un arilborinato, la reacción es llevada a cabo más convenientemente mediante la adición de una base en una proporción equivalente a, o mayor de, la del compuesto de fórmula (XVI). Los compuestos de metal-Het de fórmula (XVI) pueden ser obtenidos de fuentes comerciales o preparados bien como compuestos aislados diferenciados o generados in situ usando procedimientos conocidos por el experto en la técnica. (Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; Stille, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1995, 60, 292).

Los compuestos de fórmula (XV) pueden ser preparados a partir de los compuestos de fórmula (IV) mediante un procedimiento de halogenación.

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Por lo común, la reacción de halogenación es llevada a cabo mediante el tratamiento de compuestos de fórmula (IV) con un agente halogenante en un disolvente adecuado. Los agentes halogenantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, yodo, N-bromosuccinimida, tribromuros de trialquilamonio, bromo, N-clorosuccinimida, N-yodosuccinimida, monocloruro de yodo y similares. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, 1-metil-2-pirrolidinona, tetracloruro de carbono, tolueno, diclorometano, éter de dietilo y similares.

Los compuestos de fórmula (IV) pueden ser preparados según los procedimientos descritos anteriormente en conexión con el esquema 1.

Además del procedimiento anterior para preparar los compuestos de fórmula (I), la presente invención también proporciona ciertos compuestos intermedios para su uso en la preparación de tales compuestos de fórmula (I) según el procedimiento anterior. Tales productos intermedios se describen en relación con el esquema 4 anterior.

Cada uno de los procedimientos anteriores puede comprender además la etapa de convertir los compuestos de fórmula (I) en una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, usando técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica.

Como resultará evidente para aquéllos expertos en la técnica, se puede convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) usando técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, un procedimiento para convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) comprende a) oxidar un compuesto de fórmula (I-A) para preparar un compuesto de fórmula (I-B) y luego b) opcionalmente, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-B) con un nucleófilo de oxígeno o amina del grupo constituido por Het enlazado a través de N, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}Het para producir un compuesto de fórmula (I) en el que R^{2} se seleccione del grupo constituido por Het enlazado a través de N, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}Het.

34

en el que R^{2} se seleccione del grupo constituido por Het enlazado a través de N, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het,
-NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}Het, y n' es 1 ó 2; y el resto de variables son según lo definido en relación con cualquiera de los procedimientos anteriormente descritos.

Más específicamente, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-B) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en el que R^{2} es -S(O)_{n}R^{9}, siendo n' 1 ó 2) con un nucleófilo de oxígeno o amina seleccionado del grupo constituido por Het enlazado a través de N, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}Het. La reacción puede ser llevada a cabo sola o en un disolvente adecuado, y puede ser calentada hasta 50-150ºC. Comúnmente, el disolvente es un alcohol inferior tal como metanol, etanol, isopropanol y similares, o un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano y similares. Opcionalmente, se puede usar una base para facilitar la reacción. Lo común es que la base sea carbonato de potasio o una base de amina tal como trietilamina. Los compuestos de fórmula (I-B) pueden ser preparados convenientemente mediante la reacción de un compuesto de fórmula (I-A) (es decir, un compuesto de fórmula (I), en el que R^{2} es -S(O)_{n}R^{9}, siendo n igual a 0) con un agente oxidante en un disolvente inerte, opcionalmente, en presencia de una base.

Comúnmente, el agente oxidante es un perácido tal como ácido m-cloroperbenzoico o similar, opcionalmente, con una base tal como bicarbonato de sodio. El control exhaustivo de la estequiometría entre el agente oxidante y el sustrato permite el control de la distribución del producto entre sulfóxido (n = 1) y sulfona (n = 2). Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, cloroformo y similares.

Los compuestos de fórmula (I-A) se preparan mediante procedimientos descritos anteriormente en los que R^{2} es -SR^{9} a partir de la reacción de un compuesto seleccionado del grupo constituido por un compuesto de fórmula (VI), un compuesto de fórmula (XI) y un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (VII-A) (es decir, un compuesto de fórmula (VII) en el que R^{2} es -SR^{9}). El compuesto necesario de fórmula (VII-A) puede ser obtenido a partir de fuentes comerciales o preparado mediante procedimientos conocidos por cualquier experto en la técnica.

Otro procedimiento particularmente útil para convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-C) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en el que R^{2} es flúor) con un nucleófilo de amina (incluyendo aminas sustituidas, heterociclos y heteroarilos, particularmente aquéllos ligados a través de N), y calentando opcionalmente la mezcla hasta 50-150ºC para preparar un compuesto de fórmula (I-D) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en el que R^{2} se seleccione del grupo constituido por Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}Het).

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en el que R^{2'} es un nucleófilo de amina seleccionado del grupo constituido por Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay y -NHR^{10}Het, siendo el resto de variables según lo definido en relación con cualquiera de los procedimientos anteriormente descritos.

Este procedimiento puede ser llevado a cabo mezclando un compuesto de fórmula (I-C) en una amina sola o en un disolvente adecuado con un exceso de amina para producir un compuesto de fórmula (I-D). Comúnmente, el disolvente es un alcohol inferior tal como metanol, etanol, isopropanol y similares. Otros disolventes adecuados pueden incluir N,N-dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidina y similares. Cualquier experto en la técnica entenderá que se pueden emplear otras aminas tales como aminas de fórmula NH_{2}Het, H-Het enlazadas a través de N, H-NHR^{10}Het, H-NHR^{10}Ay y similares en la conversión anterior, y que están englobadas por la presente invención.

Como otro ejemplo, se puede convertir un compuesto de fórmula (I-E), siendo X halógeno, a un compuesto de fórmula (I-F) usando técnicas de aminación conocidas por aquéllos expertos en la técnica.

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en el que:

X es halo, tal como cloro, bromo o yodo;

R^{1'} es un nucleófilo de amina seleccionado del grupo constituido por Het enlazado a través de N, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NR^{10}Ay y -NR^{10}Het;

p' es 0, 1, 2 ó 3;

siendo el resto de variables según lo definido en relación con cualquiera de los esquemas anteriormente descritos.

La reacción puede ser llevada a cabo mediante una adaptación de los procedimientos encontrados en el material publicado (Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1144) en la que se trata un compuesto de fórmula (I-E) con una amina, una fuente de paladio (0) o de níquel (0) y una base, opcionalmente, en un disolvente adecuado, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente hasta 200ºC. Las fuentes adecuadas de paladio (0) incluyen, pero no se limitan a, acetato de paladio (II) y dipaladio (0) de tris(dibencilidenocetona). Las bases comunes para su uso en la reacción incluyen, por ejemplo, terc-butóxido de sodio y carbonato de cesio. La reacción puede ser llevada a cabo en una amina sola o en un disolvente adecuado. El tolueno es un ejemplos de un disolvente adecuado.

Como otro ejemplo, se puede convertir un compuesto de fórmula (I-G) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en el que q es 1 o más, y al menos un R^{5} es -O-metilo) a un compuesto de fórmula (I-H) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en el que q es 1 o más, y al menos un R^{5} es -OH), usando técnicas convencionales de desmetilación. Adicionalmente, se puede convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (I-H) en un compuesto de fórmula (I-J) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en el que q es 1 o más, y al menos un R^{5} es -OR^{10}). Por ejemplo, a continuación se representan las conversiones anteriores esquemáticamente:

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en el que q' es 1, 2, 3 ó 4; Me es metilo, y el resto de variables son según lo definido en relación con cualquiera de los procedimientos anteriormente descritos.

La reacción de desmetilación puede ser llevada a cabo tratando un compuesto de fórmula (I-G) en un disolvente adecuado con un ácido de Lewis a temperatura de -78ºC hasta la temperatura ambiente, para producir un compuesto de fórmula (I-H). Comúnmente, el disolvente es un disolvente inerte tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno y similares. El ácido de Lewis puede ser tribromuro de boro, yoduro de trimetilsililo y similares.

Opcionalmente, se puede convertir además un compuesto de fórmula (I-H) en un compuesto de fórmula (I-J) mediante una reacción de alquilación. La reacción de alquilación puede ser llevada a cabo tratando un compuesto de fórmula (I-H) en un disolvente adecuado con un haluro de alquilo de fórmula R^{10}-Halo en el que R^{10} es según lo definido anteriormente, para formar otro compuesto de fórmula (I-J). La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base y, opcionalmente, calentando hasta 50-200ºC. La reacción puede ser llevada a cabo en disolventes tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares. Comúnmente, la base es carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio y similares. Adicionalmente, como será evidente para aquéllos expertos en la técnica, la reacción de alquilación puede ser llevada a cabo en condiciones Mitsunobu.

Los procedimientos de reacción anteriores también pueden ser usados para convertir un compuesto de fórmula (I), en el que al menos un R^{1} es -OMe en un compuesto de fórmula (I) en el que al menos un R^{1} es -OH y un compuesto de fórmula (I) en el que al menos un R^{1} es -OR^{10}. En otra realización, los procedimientos anteriores son empleados para realizar la misma conversión cuando R^{3} o R^{4} es -OMe, para preparar un compuesto de fórmula (I) en el que R^{3} o R^{4} es -OH, o un compuesto de fórmula (I) en el que R^{3} o R^{4} es -OR^{10}.

En otro ejemplo más, se puede convertir un compuesto de fórmula (I-K) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en el que q es 1 o más, y al menos un R^{5} es halo) o un compuesto de fórmula (I-M) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en el que q es 1 o más, y al menos un R^{5} es nitro) en un compuesto de fórmula (I-L) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en el que q es 1 o más, y al menos un R^{5} es -NH_{2}). Opcionalmente, un compuesto de fórmula (I-L) puede ser entonces convertido en un compuesto de fórmula (I-N) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en el que q es 1 o más, y al menos un R^{5} es -NR^{7}R^{8}, en el que R^{7} y R^{8} no son ninguno H). Por ejemplo, a continuación se representa las conversiones anteriores esquemáticamente:

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en el que q' es 1, 2, 3 ó 4, y el resto de las variables son según lo definido en relación con cualquiera de los procedimientos anteriormente descritos.

El procedimiento de convertir un compuesto de fórmula (I-K) en un compuesto de fórmula (I-L) es llevado a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-K) con una imina en presencia de una fuente de paladio (0), una base y un ligando adecuado, siguiendo con la hidrólisis para proporcionar un compuesto de fórmula (I-L). Véase, J. Wolfe, et al., Tetrahedron Letters 38: 6367-6370 (1997). Comúnmente, la imina es benzofenoneimina, la fuente de paladio (0) es dipaladio(0) de tris(dibencilidenoacetona), la base es terc-butóxido de sodio y el ligando es racémico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilformamida y similares.

También se puede obtener un compuesto de fórmula (I-L) de un compuesto de fórmula (I-M) por reducción. La reducción puede ser llevada a cabo convenientemente usando cinc, estaño o hierro y ácido, usando cloruro de estaño (II), o usando paladio o catalizadores de paladio en una atmósfera de hidrógeno en un disolvente adecuado, como resultará evidente para cualquier experto en la técnica de la Síntesis Orgánica.

La reacción de un compuesto de fórmula (I-L) con un compuesto de fórmula R^{7}-halógeno en un disolvente adecuado en presencia de una base, opcionalmente, con calentamiento, puede ser usada para preparar un compuesto de fórmula (I-N). Comúnmente, la base es trietilamina o piridina, y el disolvente es N,N-dimetilformamida y similares.

Se pueden obtener más compuestos de fórmula (I-N) mediante la aminación reductiva de un compuesto de fórmula (I-L) con una cetona o un aldehído. Véase, A. Abdel-Magid, et al., J. Org. Chem. 61: 3849-3862 (1996). Comúnmente, se trata un compuesto de fórmula (I-L) con un aldehído o una cetona en presencia de un ácido, tal como ácido acético, y un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio y similares, en un disolvente inerte tal como dicloroetano y similares.

Los anteriores procedimientos de reacción también pueden ser usados para convertir un compuesto de fórmula (I) en la que al menos un R^{1} es halo en un compuesto de fórmula (I) en el que al menos un R^{1} es -NH_{2} o un compuesto de fórmula (I) en el que al menos un R^{6} es -NR^{7}R^{8} (en el que R^{7} y R^{8} no son ninguno H). En otra realización, los procedimientos anteriores son empleados para realizar la misma conversión cuando R^{3} o R^{4} son halo, para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} o R^{4} son -NH_{2} o un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} o R^{4} es -NR^{7}R^{8} (siendo ambos R^{7} y R^{8} distintos de H).

Se pueden usar otras transformaciones conocidas por aquéllos expertos en la técnica para su uso con anilinas en la conversión de un compuesto de fórmula (I-L) en un compuesto de fórmula (I-N).

Como resulta evidente para aquéllos expertos en la técnica, las etapas de las reacciones de síntesis anteriores y de las reacciones de conversión anteriormente descritas pueden ser reorganizadas de cualquier manera adecuada según el conocimiento convencional en la técnica. Por consiguiente, el orden de las etapas de los esquemas de síntesis anteriores y de las reacciones de conversión anteriormente descritos no es fundamental en la práctica de la presente invención.

En base a esta revelación y a los ejemplos contenidos en la presente memoria, cualquier experto en la técnica puede convertir fácilmente los compuestos de fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable de los mismos en otro compuesto de fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona compuestos radiomarcados de fórmula (I) y compuestos biotinilados de fórmula (I). Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) y los compuestos biotinilados de fórmula (I) pueden se preparados usando técnicas convencionales. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos radiomarcados de fórmula (I) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con gas de tritio en presencia de un catalizador apropiado para producir compuestos radiomarcados de fórmula (I).

En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) están valorados.

Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) y los compuestos biotinilados de fórmula (I) son útiles en ensayos para la identificación de compuestos destinados al tratamiento o la profilaxis de infecciones víricas tales como infecciones víricas causadas por herpes. Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento de ensayo para identificar compuestos que tienen actividad para el tratamiento o la profilaxis de infecciones víricas tales como infecciones víricas causadas por herpes, cuyo procedimiento comprende la etapa de unir específicamente el compuesto radiomarcado de fórmula (I) o los compuestos biotinilados de fórmula (I) con la proteína diana. Más específicamente, los procedimientos de ensayo adecuados incluirán ensayos de unión por competición. Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) pueden ser empleados en ensayos según los procedimientos convencionales en la técnica.

Los siguientes ejemplos son realizaciones ilustrativas de la invención, no restrictivas en ningún modo del alcance de la invención, estando la invención definida por las reivindicaciones que figuran a continuación. Los reactivos se encuentran disponibles comercialmente o son preparados según los procedimientos del material publicado. Los números de ejemplo se refieren a aquellos compuestos enumerados en las tablas anteriores. Los espectros de ^{1}H-RMN y ^{13}C-RMN fueron obtenidos en espectrofotómetros de RMN Varian Unity Plus a 300 ó 400 MHz, y a 75 ó 100 MHz respectivamente. Los ^{19}F-RMN fueron registrados a 282 MHz. Los espectros de masas fueron obtenidos sobre Plataforma Micromass o en espectrómetros de masas ZMD de Micromass Ltd. Altrincham, RU, usando bien una ionización química a presión atmosférica (APCI) o una ionización por electrospray (ESI). Se usó la cromatografía de capa fina analítica para verificar la pureza de algunos compuestos intermedios que no pudieron ser aislados o que eran demasiado inestables para una caracterización completa y para seguir el progreso de las reacciones. A no ser que se exponga lo contrario, esto se hizo usando gel de sílice (Merck Silica Gel 60 F254). A no ser que se exponga lo contrario, la cromatografía de columna para la purificación de algunos compuestos usó gel de sílice Merck 60 (malla de 230-400) y el sistema disolvente expuesto bajo presión. Todos los compuestos fueron caracterizados como su forma libre de bases a no ser que se exponga lo contrario. En ocasiones, se formaron las sales de clorhidrato correspondientes para generar sólidos donde se indica.

Ejemplo 1 3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

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a) 2-(4-Fluorofenil)-8-nitroimidazo[1,2-\alpha]piridina

A una solución de 2-amino-3-nitropiridina (1,3 g; 9,3 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadió 2-bromo-4'-fluoroacetofenona (2 g; 9,3 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío hasta obtener un sólido. Se disolvió este residuo en diclorometano, y se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso y una solución acuosa de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio), se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice y se concentró para proporcionar un sólido. Este sólido fue recristalizado desde metanol para proporcionar 870 mg (36%) de 2-(4-fluorofenil)-8-nitroimidazol[1,2-\alpha]piridina como un sólido marrón. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta 8,98 (d, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,10 (c, 2H), 7,36 (t, 2H); 7,15 (t, 1H); ^{19}F-RMN (DMSO-d_{6}) \delta -113,7; EM m/z 258 (M+1).

b) 1-[2-(4-Fluorofenil)-8-nitroimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]etanona

Se añadió 2-(4-Fluorofenil)-8-nitroimidazo[1,2-\alpha]piridina (2 g; 7,8 mmoles) a anhídrido acético (15 ml). Se añadió a esta mezcla una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 1 hora. Se concentró la mezcla resultante hasta obtener una suspensión, se neutralizó mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta obtener un sólido. Este sólido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1) para proporcionar 1,3 g (55%) de 1-[2-(4-fluorofenil)-8-nitroimidazol[1,2-\alpha]piridin-3-il]etanona como un sólido marrón. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta 9,93 (d, 1H); 8,62 (d, 1H); 7,78 (c, 2H); 7,46 (m, 3H), 2,20 (s, 3H); EM m/z 300 (M+1).

c) 1-[8-Amino-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]etanona

Se añadió una solución de 1-[2-(4-Fluorofenil)-8-nitroimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]etanona (100 mg; 0,33 mmoles) en metanol (3 ml) a una suspensión de hierro (93 mg; 1,7 mmoles) en cloruro de aluminio (149 mg; 2,8 mmoles) en metanol acuoso. Se calentó esta mezcla de reacción a reflujo durante 10 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado bajo una presión reducida hasta obtener un sólido. Este sólido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (metanol en diclorometano al 5%) para proporcionar 63 mg (70%) de 1-[8-amino-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]etanona como una espuma. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,21 (d, 1H); 7,61 (m, 2H); 7,25 (m, 2H); 6,94 (t, 1H), 6,72 (d, 1H); 4,63 (s amplio, 2H); 2,19 (s, 3H); EM m/z 270 (M+1).

d)N'-[3-[(2E)-3-(Dimetilamino)-2-propenoil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-il]-N,N-dimetilimido- formamida

Se calentó a reflujo durante 6 días una solución de 1-[8-amino-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]etanona (150 mg; 0,56 mmoles) en dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (5 ml). Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente, y se añadieron acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua salada. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y se secaron los orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio. Una filtración y una concentración seguidas por una cromatografía sobre gel de sílice (acetona:acetato de etilo 1:1) proporcionaron 130 mg (62%) de N'-[3-[(2E)-3-(Dimetilamino)-2-propenoil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-il]-N,N-dimetilimidoformamida como un espuma. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,28 (d, 1H); 8,53 (s, 1H); 7,76 (c, 2H); 7,62 (d, 1H), 7,13 (t, 2H); 6,87 (m, 2H); 5,12 (d, 1H); 2,4-3,3 (m, 12H); EM m/z 380 (M+1).

e) Clorhidrato de N-ciclopentilguanidina

(Preparado mediante la modificación de un procedimiento de Bannard, R. A. B.; Casselman, A. A.; Cockburn, W. F.; y Brown, G. M. Can. J. Chem. 1958, 36, 1541-1549). A una solución de sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (13,9 g; 50,0 mmoles) en agua (40 ml), se añadió ciclopentilamina (14,8 ml; 150 mmoles). Se calentó la mezcla resultante hasta 55ºC durante 20 minutos y luego a reflujo durante 2,5 horas. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío, y se convirtió en azeotrópica con metanol. Se añadió agua (\sim100 ml) y resina Amberlita IRA 400 (Cl^{-}). Se agitó la mezcla durante 1 hora y luego se separó la resina por filtración. Se concentró la solución al vacío y se volvió azeotrópica con metanol. Se recristalizó el residuo a partir de metanol-acetona para producir clorhidrato de N-ciclopentilguanidina (7,0 g; 86%) como un sólido blanco fino. ^{1}H-RMN (D_{2}O): \delta 3,62 (m, 1H); 1,75 (m, 2H); 1,52-1,32 (m, 6H); ^{13}C-RMN (D_{2}O): \delta 156,23; 53,11; 32,15; 23,13; EM m/z 128 (M+1).

f)N'-[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-il]-N,N-dimetilimido- formamida

A una solución de N'-[3-[(2E)-3-(dimetilamino)-2-propenoil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-il]-N,N-dimetilimidoformamida (130 mg; 0,34 mmoles) en N,N-dimetilformamida, se añadió clorhidrato de N-ciclopentilguanidina (168 mg; 1,02 mmoles), seguida por carbonato de potasio anhidro (140 mg; 1,02 mmoles). Se calentó la mezcla resultante a 100ºC durante 16 horas. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y agua. Se separaron las fases, y los orgánicos fueron lavados con agua salada. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se secaron los orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar N'-[3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-il]-N,N-dimetilimidoformamida (80 mg; 53%) como un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,09 (s amplio, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,04 (d, 1H); 7,63 (c, 2H); 7,04 (t, 2H); 6,78 (m, 2H); 6,36 (d, 1H); 5,14 (d, 1H); 4,31 (m, 1H); 3,10 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 2,0-2,1 (m, 2H); 1,4-1,9 (m, 6H); EM m/z 444 (M+1).

g) 3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

Se disolvió N'-[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-il]-N,N-dimetilimidoformamida (70 mg; 0,16 mmoles) en metanol. Se añadió hidróxido de sodio acuoso 1N a esta solución, y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 6 horas. Se concentró la mezcla resultante al vacío siguiendo con la adición de acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y se secó la fase de acetato de etilo (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. El sólido resultante fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar 55 mg (88%) de 3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina como un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,97 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 7,68 (c, 2H); 7,15 (t, 2H); 6,78 (t, 1H); 6,54 (d, 1H); 6,41 (d, 1H); 5,24 (d, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,40 (m, 1H); 2,0-2,1 (m, 2H); 1,4-1,9 (m, 6H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}) \delta -113,7; EM m/z 389 (M+1).

Ejemplo 2 4-[8-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina

40

a) 2-Amino-3-cloropiridina

Se colocó 2,3-Dicloropiridina (20 g; 0,14 moles) en una bomba de acero. Se añadió a ésta hidróxido de amonio concentrado (300 ml), se cerró herméticamente y se calentó a 190ºC la bomba durante 48 horas. Se enfrió el recipiente hasta la temperatura ambiente y se abrió. Se añadieron acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y se lavó la fase de acetato de etilo con agua, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta obtener un sólido. Se cristalizó este sólido desde un volumen pequeño de acetato de etilo para proporcionar 12,6 g (70%) de 2-amino-3-cloropiridina como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,95 (dd, 1H); 7,46 (dd, 1H); 6,58 (c, 1H); 5,0 (s amplio, 2H); EM m/z 129 (M+H).

b) 8-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina

Se añadió bicarbonato de sodio (4,91 g; 60 mmoles) a una solución de 2-amino-3-cloropiridina (6,51 g; 51 mmoles) y 2-bromo-4'-fluoroacetofenona (13,0 g; 60 mmoles) en etanol (100 ml), y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 6 horas. Se concentró la mezcla resultante hasta obtener un sólido al vacío. Se disolvió este residuo en acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con agua y una solución acuosa de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio), se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice y se concentró hasta obtener un sólido. Este sólido fue recristalizado desde acetonitrilo para proporcionar 10,1 g (80%) de 8-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina como un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,06 (d, 1H); 7,96 (c, 2H); 7,86 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,13 (t, 2H); 6,73 (t, 1H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}) \delta -114,0; EM m/z 247 (M+1).

c) 8-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído

Se enfrió N,N-Dimetilformamida (10 ml) hasta 0ºC y se trató con oxicloruro de fósforo (1,0 ml; 11 mmoles). Una vez completada la adición, se calentó la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. Se añadió a esto 8-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (1,15 g; 4,7 mmoles) y se agitó la mezcla resultante durante toda una noche. Se añadió agua a la reacción. Se neutralizó la mezcla hasta un pH 7 con hidróxido de amonio. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3 x 50 ml). Se lavaron los orgánicos combinados con agua salada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo fue recristalizado desde acetonitrilo para proporcionar 8-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (1,1 g; 85%) como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,05 (s, 1H); 9,60 (d, 1H); 7,86 (c, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,23 (t, 2H); 7,08 (t, 1H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}) \delta -110,8; EM m/z 275 (M+1).

d) 1-[8-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona

Se añadió bromuro de etinilmagnesio en gotas (15 ml; 0,5M en tetrahidrofurano; 7,5 mmoles) a una suspensión fría (-78ºC) de 8-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (0,94 g; 3,42 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 1 hora, luego a 0ºC durante 2 horas. Se vertió la solución resultante en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y agua salada, y se secaron los orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración proporcionaron un sólido blanco. Este sólido fue disuelto en diclorometano (60 ml) y se añadió dióxido de manganeso a esta solución (10 g; 115 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró la suspensión a través de un lecho corto de Celite, y se concentró el filtrado y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 1:1) hasta obtener 1-[8-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (0,56 g; 55%) como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,67 (d, 1H); 7,68 (m, 3H); 7,12 (m, 3H); 2,89 (s, 1H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}) \delta -111,6; EM m/z 299 (M+1).

e) 4-[8-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina

Se añadió clorhidrato de ciclopentil-guanidina (600 mg; 3,7 mmoles) a una solución de 1-[8-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (740 mg; 2,5 mmoles) en etanol (20 ml), seguido por carbonato de potasio sólido (510 mg; 3,7 mmoles). Se calentó la solución resultante a 80ºC durante 12 horas. Se concentró la mezcla de reacción hasta obtener un sólido. Se añadieron agua y diclorometano. Se separaron las fases y se lavaron los orgánicos con agua salada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante fue cristalizado desde acetonitrilo hasta proporcionar 4-[8-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (600 mg; 59%) como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,48 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 7,68 (c, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,11 (t, 2H); 6,86 (t, 1H); 6,40 (d, 1H); 5,28 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 2,0-2,1 (m, 2H); 1,4-1,9 (m, 6H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}) \delta-113,0; EM m/z 408 (M+1).

Ejemplo 3 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

41

A una solución de 4-[8-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (200 mg; 0,49 mmoles) en ciclopentilamina (10 ml), se añadió sucesivamente racémico-2,2'—bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo (91 mg; 0,15 mmoles), carbonato de cesio (0,24 g; 0,7 mmoles) y acetato de paladio (II) (22 mg; 0,1 mmoles). Se calentó la mezcla resultante en un tubo cerrado herméticamente a 100ºC durante 18 horas, tiempo tras el cual la reacción fue considerada completada mediante una cromatografía de capa fina. Se enfrió la solución hasta la temperatura ambiente, y se añadieron acetato de etilo y agua. Se separaron las fases, y se lavó la capa orgánica con agua y agua salada. Se secaron los orgánicos combinados (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron hasta obtener un sólido. Este sólido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo, 1:1) hasta proporcionar N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (120 mg; 55%) como un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,80 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,62 (c, 2H); 7,10 (t, 2H); 6,76 (t, 1H); 6,34 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 5,22 (d, 2H); 4,34 (m, 1H); 3,93 (m, 1H); 2,0-2,1 (m, 4H); 1,4-1,9 (m, 12H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}) \delta -113,9; EM m/z 457 (M+1).

Ejemplo 4 N-Ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-8-(1-pirrolidinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina

42

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se obtuvo N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-8-(1-pirrolidinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (70 mg; 43%) como un sólido a partir de 4-[8-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (150 mg; 0,37 mmoles) y pirrolidina (5 ml). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,77 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,66 (c, 2H); 7,07 (t, 2H); 6,72 (t, 1H); 6,41 (d, 1H); 6,17 (d, 1H); 5,22 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 3,81 (m, 4H); 2,0-2,1 (m, 6H); 1,4-1,9 (m, 6H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}) \delta-114,5; EM m/z 433 (M+1).

Ejemplo 5 N-Butil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

43

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se obtuvo N-butil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (90 mg; 55%) como un sólido a partir de 4-[8-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (150 mg; 0,37 mmoles) y n-butilamina (10 ml). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,81 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,62 (c, 2H); 7,07 (t, 2H); 6,76 (t, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 5,24 (m, 2H); 4,35 (m, 1H); 3,27 (c, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 1,4-1,9 (m, 10H); 0,98 (t, 3H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}) \delta -113,9; EM m/z 445 (M+1).

Ejemplo 6 3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

44

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se obtuvo 3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (70 mg; 42%) como un sólido a partir de 4-[8-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (150 mg; 0,37 mmoles) y metoxietilamina (5 ml). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,83 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,65 (c, 2H); 7,10 (t, 2H); 6,77 (t, 1H); 6,36 (d, 1H); 6,28 (d, 1H); 5,48 (t, 1H); 5,22 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 3,69 (c, 2H); 3,48 (m, 2H); 3,41 (s, 3H); 2,0-2,1 (m, 2H); 1,4-1,9 (m, 6H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}) \delta -113,9; EM m/z 447 (M+1).

Ejemplo 7 4-[8-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-metil-2-pirimidinamina

45

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se obtuvo 4-[8-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-metil-2-pirimidinamina (270 mg; 76%) como un sólido a partir de 1-[8-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (300 mg; 1,0 mmoles), clorhidrato de 1-metilguanidina (164 mg; 1,5 mmoles) y carbonato de potasio (210 mg; 1,5 mmoles). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,47 (s, 1H); 8,13 (d, 1H); 7,65 (c, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,10 (t, 2H); 6,84 (t, 1H); 6,41 (d, 1H); 5,33 (s, 1H); 3,08 (d, 3H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}) \delta -113,0; EM m/z 354 (M+1).

Ejemplo 8 N-Ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(metilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

46

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se obtuvo N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(metilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (70 mg; 48%) como un sólido a partir de 4-[8-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-metil-2-pirimidinamina (126 mg; 0,36 mmoles) y ciclopentilamina (5 ml). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,80 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,63 (c, 2H); 7,10 (t, 2H); 6,77 (t, 1H); 6,37 (d, 1H); 6,28 (d, 1H); 5,24 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,09 (d, 3H); 2,0-2,1 (m, 2H); 1,4-1,9 (m, 6H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}) \delta-113,9; EM m/z 403 (M+1).

Ejemplo 9 4-[8-Cloro-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina

47

a) 8-Cloro-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se obtuvo 8-cloro-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (8,9 g; 73%) como un sólido a partir de 2-amino-3-cloropiridina (6,0 g; 47 mmoles), 2-bromo-4'-metoxiacetofenona (11,8 g; 52 mmoles) y bicarbonato de sodio (4,34 g; 52 mmoles) en etanol (80 ml), tras la recristalización desde acetato de etilo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,04 (d, 1H); 7,92 (d, 2H); 7,82 (s, 1H); 7,23 (t, 1H); 6,96 (d, 2H); 6,69 (t, 1H); 3,85 (s, 3H); EM m/z 259 (M+1).

b) 8-Cloro-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se obtuvo 8-cloro-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (4,8 g; 86%) como un sólido blanco a partir de 8-cloro-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (5 g; 19,4 mmoles) y oxicloruro de fósforo (2,72 ml; 29,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida, tras la recristalización desde acetonitrilo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,06 (s, 1H); 9,59 (d, 1H); 7,81 (d, 2H); 7,62 (d, 1H); 7,03 (m, 3H); 3,89 (s, 3H); EM m/z 287 (M+1).

c) 1-[8-Cloro-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona.

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se obtuvo 1-[8-cloro-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (2,2 g; 51% para dos etapas) como un sólido blanco a partir de 8-cloro-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (4 g; 14 mmoles). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,67 (d, 1H); 7,68 (m, 3H); 7,08 (t, 1H); 6,97 (d, 2H); 3,88 (s, 3H); 2,90 (s, 1H); EM m/z 311 (M+1).

d) 4-[8-Cloro-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se obtuvo 4-[8-cloro-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (1,1 g; 50%) como un sólido blanco a partir de 1-[8-cloro-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (1,6 g; 5,2 mmoles), clorhidrato de ciclopentil-guanidina (1,26 g; 7,7 mmoles) y carbonato de potasio (1,26 g; 7,7 mmoles). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,52 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,62 (d, 2H); 7,39 (d, 1H); 6,95 (d, 2H); 6,83 (t, 1H); 6,47 (d, 1H); 5,24 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 3,86 (s, 3H); 2,0-2,1 (m, 2H); 1,4-1,9 (m, 6H); EM m/z 420 (M+1).

Ejemplo 10 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

48

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se obtuvo N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (397 mg; 53%) como un sólido a partir de 4-[8-cloro-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (670 mg; 1,6 mmoles) y ciclopentilamina (10 ml). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,86 (d, 1H); 8,04 (d, 1H); 7,57 (d, 2H); 6,94 (d, 2H); 6,76 (t, 1H); 6,40 (d, 1H); 6,28 (d, 1H); 5,27 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 3,91 (m, 1H); 3,86 (s, 3H); 2,0-2,1 (m, 4H); 1,4-1,9 (m, 12H); EM m/z 469 (M+1).

Ejemplo 11 4-{8-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}fenol

49

Se añadió tribromuro de boro (2,6 ml; 1,0 M en diclorometano, 2,6 mmoles) en gotas a una solución de N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (0,4 g; 0,9 mmoles) en diclorometano (10 ml) a -78ºC. Se dejo calentar la solución resultante hasta la temperatura ambiente. Tras agitar durante 15 horas a temperatura ambiente, se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se detuvo mediante la adición de agua y bicarbonato de sodio acuoso. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró para proporcionar un residuo sólido que fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo-metanol 95:5) hasta proporcionar 4-{8-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}fenol como un sólido (280 mg; 70%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,63 (s, 1H); 8,86 (s amplio, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,37 (d, 2H); 7,30 (d, 1H); 6,80 (m, 3H); 6,30 (m, 2H); 5,60 (d, 1H); 4,19 (m, 1H); 3,89 (m, 1H); 1,9-2,1 (m, 4H); 1,4-1,9 (m, 12H); EM m/z 455 (M+1).

Ejemplo 12 8-Cloro-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)imidazo[1,2-\alpha]piridina

50

a) 8-Cloro-2-(4-fluorofenil)-3-yodoimidazo[1,2-\alpha]piridina

Se disolvió 8-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (2 g; 8,1 mmoles) en diclorometano (30 ml). Se añadió N-yodosuccinimida (2,7 g; 12,1 mmoles) a esta solución, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió más diclorometano a la mezcla de reacción y se extrajo esta solución con hidróxido de sodio 1M (2 x 60 ml) y agua, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta obtener un sólido. La recristalización desde acetonitrilo proporcionó 8-cloro-2-(4-fluorofenil)-3-yodoimidazo[1,2-\alpha]piridina (2,4 g; 80%) como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,22 (d, 1H); 8,11 (c, 2H); 7,41 (d, 1H); 7,20 (t, 2H); 6,94 (t, 1H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}) \delta -113,2; EM m/z 373 (M+1).

b) Ácido 2-Fluoropiridin-4-ilborónico

Se añadió una solución de 2-fluoro-4-yodopiridina (1,5 g; 6,7 mmoles) en éter seco (10 ml) a una solución agitada de n-butil-litio (3,2 ml; 2,5M, 8,0 mmoles) en dietiléter seco (20 ml) a -78ºC, y se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 10 minutos. Se añadió borato de tributilo (2,4 ml; 2,01 g; 8,7 mmoles) y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (5 ml) seguida de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (10 ml) para disolver los sólidos. Se separó la fase orgánica. Se acidificó la fase acuosa hasta un pH 3 usando ácido clorhídrico 6N, y se recogió el sólido blanco resultante mediante filtración y se secó al vacío para proporcionar el compuesto base, 0,74 g (78%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,65 (s amplio, 2H); 8,21 (d, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,37 (d, 1H).

c) 8-Cloro-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)imidazo[1,2-\alpha]piridina

Se disolvió 8-Cloro-2-(4-fluorofenil)-3-yodoimidazo[1,2-\alpha]piridina (0,15 g; 0,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml). Se añadió a esta solución ácido 2-fluoro-4-piridinilborónico (120 mg; 0,8 mmoles), diclorobis(trifenilfosfin)paladio (II) (60 mg; 0,08 mmoles) y carbonato de sodio acuoso (170 mg; 1,6 mmoles). La solución resultante fue calentada a 100ºC durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta obtener un sólido. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano, 1:1) produjo 8-cloro-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoropiridin-4-il)imidazo[1,2-\alpha]piridina (110 mg; 81%) como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,41 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,62 (c, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,07 (m, 3H), 6,87 (t, 1H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}) \delta -65,46 y -112,94; EM m/z 342 (M+1).

Ejemplo 13 4-[8-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-piridinamina

51

Se disolvió 8-Cloro-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (0,10 g; 0,29 mmoles) en ciclopentilamina (5 ml). Se calentó esta solución en un tubo de vidrio a 150ºC durante 72 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta obtener un sólido. El sólido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano, 1:1) para proporcionar 4-[8-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (90 mg; 76%) como una espuma blanca. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,26 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,73 (c, 2H); 7,34 (d, 1H); 7,05 (t, 2H); 6,77 (t, 1H), 6,65 (dd, 1H); 6,4 (s, 1H); 4,85 (d, 1H); 3,92 (m, 1H); 2,0-1,4 (m, 8H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}) \delta -114,07; EM m/z 407 (M+1).

Ejemplo 14 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

52

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se obtuvo N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (25 mg; 27%) como un sólido a partir de 4-[8-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-piridinamina (80 mg; 0,2 mmoles) y ciclopentilamina (10ml), tras una cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano, 1:1). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,21 (d, 1H); 7,67 (c, 2H); 7,52 (d, 1H); 7,05 (t, 2H); 6,69 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,19 (d, 1H); 5,34 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,00-3,8 (m, 2H); 1,3-2,2 (m, 16H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}) \delta -115,10; EM m/z 457 (M+1).

Ejemplo 15 4-[8-Cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina

53

a) 8-Cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se obtuvo 8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (6,7 g; 70%) como un polvo color habano a partir de 3-cloro-2-piridinamina (4,8 g; 37,4 mmoles) y 2-bromo-1-(3-metoxifenil)etanona (8,56 g; 37,4 mmoles). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (d, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,57-7,52 (m, 2H); 7,33 (t, 1H); 7,23 (d, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,71 (t, 1H); 3,89 (s, 3H); ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 159,94; 146,31; 142,96; 134,61; 129,65; 124,30; 123,58; 123,26; 118,81; 114,33; 112,02; 111,44; 109,91; 55,39; EM m/z 259 (M+1). Anal. Calc. Para C_{14}H_{11}ClN_{2}O: C: 64,93; H: 4,29; N: 10,83; encontrada: C: 64,58; H: 4,51; N: 10,52.

b) 8-Cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (2,2 g; 99%) como un sólido blanco a partir de 8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (2,0 g; 7,75 mmoles) y oxicloruro de fósforo (1,08 ml; 11,62 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 ml). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,09 (s, 1H); 9,60 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,45-7,37 (m, 3H); 7,09-7,05 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); EM m/z 287 (M+1). Anal. Calc. para C_{15}H_{11}ClN_{2}O_{2}: C: 62,84; H: 3,87; N: 9,77; encontrada: C: 62,79; H: 3,92; N: 9,64.

c) 1-[8-Cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 1-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (910 mg; 79%) como un sólido blanco a partir de 8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (1,06 g; 3,70 mmoles) y bromuro de etinil-magnesio (18,53 ml; 0,5M en tetrahidrofurano, 9,26 mmoles). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,61 (d, 1H); 7,33-7,26 (m, 2H); 7,16-7,11 (m, 2H); 6,88 (m, 1H); 6,79 (m, 1H); 6,14 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,27 (amplio, 1H); 2,64 (d, 1H); ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 159,64; 144,46; 134,12; 129,56; 124,99; 124,51; 123,03; 121,37; 119,43; 114,54; 114,13; 111,81; 111,27; 79,96; 75,03; 55,88; 55,38; EM m/z 313 (M+1). Anal. Calc. para C_{17}H_{13}ClN_{2}O_{2}: C: 65,29; H: 4,19; N: 8,96; encontrada: C: 65,23; H: 4,34; N: 8,81.

\global\parskip0.960000\baselineskip

d) 1-[8-Cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó1-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (680 mg; 78%) como una espuma dorada a partir de 1-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (870 mg; 2,78 mmoles).^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,66 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,34 (t, 1H); 7,28-7,22 (m, 2H); 7,10 (t, 1H); 7,02 (m, 1H), 3,86 (s, 3H); 2,86 (s, 1H); EM m/z 311 (M+1).

e) 4-[8-Cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 4-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (390 mg; 55%) como un sólido blanco a partir de 1-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (530 mg; 1,70 mmoles), clorhidrato de N-ciclopentil-guanidina (557 mg; 3,41 mmoles) y carbonato de potasio en etanol. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,53 (amplio, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,31 (t, 1H); 7,26-7,21 (m, 2H); 6,94 (m, 1H); 6,85 (t, 1H); 6,44 (d, 1H); 5,18 (d, 1H); 4,33 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,14-2,07 (m, 2H); 1,82-1,74 (m, 2H); 1,72-1,64 (m, 2H); 1,63-1,54 (m, 2H); ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 1.161,79; 159,98; 157,90; 157,70; 148,82; 143,61; 135,54; 129,61; 126,08; 125,30; 123,18; 122,21; 114,93; 114,61; 112,43; 111,27; 110,04; 55,39; 53,06; 33,54; 23,81; EM m/z 420 (M+1). Anal. Calc. para C_{23}H_{22}ClN_{5}O: C: 65,79; H: 5,28; N: 16,68; encontrada: C: 65,78; H: 5,09; N: 16,70.

Ejemplo 16 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

54

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se formó N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (55 mg; 31%) como un sólido blanco a partir de 4-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (162 mg; 0,39 mmoles) y ciclopentilamina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,90 (m, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,37-7,22 (m, 2H); 6,96 (m, 1H); 6,79 (t, 1H); 6,43 (d, 1H); 6,30 (d, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,31 (d, 1H); 4,37 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 2,14-2,07 (m, 4H); 1,82-1,56 (m, 12H); EM m/z 469 (M+1).

Ejemplo 17 3-{8-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}fenol

55

Se añadió tribromuro de boro (0,5 ml; 1 M en diclorometano, 0,5 mmoles) en gotas a una solución fría (-78ºC) de N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina formada (42 mg; 0,09 mmoles) en diclorometano (5 ml). Se dejo calentar la solución resultante hasta la temperatura ambiente durante 4 horas y se agitó durante 16 horas más. Se detuvo la reacción mediante la adición metanol seguido por bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se añadió éter y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con agua salada. Se extrajo la capa acuosa éter, y se secaron los orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguidas por una cromatografía por desorción súbita (hexanos-acetato de etilo, 1:1) proporcionó 3-{8-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}fenol (30 mg; 73%) como un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,90 (amplio, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,17 (t, 1H); 7,01 (d, 1H); 6,81-6,75 (m, 2H); 6,38 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 5,28 (d, 1H); 4,30 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 2,10-1,93 (m, 4H); 1,78-1,48 (m, 12H); EM m/z 455 (M+1).

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Ejemplo 18 2-[3-(Aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

56

Se añadió carbonato de cesio (11 mg; 0,04 mmoles) seguido por bromuro de alilo (0,1 ml; 1,15 mmoles) a una solución de 3-{8-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}fenol (12 mg; 0,03 mmoles) en N,N-dimetilformamida. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió éter seguido por agua. Se lavó la capa orgánica con agua salada. Se extrajo la capa acuosa éter, y se secaron los orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguidas por una cromatografía por desorción súbita (hexanos-acetato de etilo, 2:1) proporcionó 2-[3-(Aliloxi)fenil]-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (10 mg; 77%) como un aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,87 (amplio, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,20-7,17 (m, 2H); 6,95 (m, 1H); 6,78 (t, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,28 (d, 1H); 6,03 (m, 1H); 5,43-5,24 (m, 4H); 4,54 (d, 2H); 4,34 (m, 1H); 3,91 (m, 1H); 2,12-2,04 (m, 4H); 1,82-1,55 (m, 12H); EM m/z 495 (M+1). Se trató este material con ácido clorhídrico anhidro en éter para proporcionar la correspondiente sal de clorhidrato como un sólido amarillo.

Ejemplo 19 4-[8-Cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina

57

a) 8-Cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (4 g; 99%) como sólido blanco a partir de 2-bromo-1-(4-metilfenil)etanona (3,5 g; 16,4 mmoles) y 3-cloro-2-piridinamina (2,1 g; 16,4 mmoles). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,06 (d, 1H); 7,90 (d, 2H); 7,89 (s, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,24 (d, 1H); 6,72 (t, 1H); 2,40 (s, 3H); EM m/z 243 (M+1).

b) 8-Cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído 1,7 g; 38%) como un sólido blanco a partir de 8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (4 g; 16,4 mmoles) y oxicloruro de fósforo (2,29 ml; 24,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 ml). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,09 (s, 1H); 9,61 (d, 1H); 7,77 (d, 2H); 7,64 (d, 1H); 7,35 (d, 2H); 7,06 (t, 1H); 2,46 (s, 3H); ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 180,07; 158,51; 145,16; 140,34; 129,93; 129,62; 129,15; 129,01; 127,26; 123,40; 121,69; 114,81; 21,42; EM m/z 271 (M+1).

c) 1-[8-Cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 1-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (1,1 g; 99%) como un sólido blanco a partir de 8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (1,04 g; 3,85 mmoles) y bromuro de etinil-magnesio (19,25 ml; 0,5M en tetrahidrofurano, 9,62 mmoles). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,57 (d, 1H); 7,37 (d, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,10 (d, 2H); 6,75 (t, 1H); 6,10 (d, 1H); 3,71 (amplio, 1H); 2,62 (d, 1H); 2,33 (s, 3H); EM m/z 297 (M+1).

d) 1-[8-Cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó1-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (943 mg; 87%) como un sólido marrón a partir de 1-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (1,10 g; 3,71 mmoles).^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,68 (d, 1H); 7,67-7,61 (m, 3H); 7,27-7,07 (m, 3H); 2,86 (s, 1H); 2,44 (s, 3H); EM m/z 295 (M+1).

e) 4-[8-Cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 4-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (513 mg; 51%) como un sólido amarillo a partir de 1-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (743 mg; 2,52 mmoles), clorhidrato de N-ciclopentil-guanidina (618 mg; 3,79 mmoles) y carbonato de potasio en etanol. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,51 (amplio, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,38 (d, 1H); 7,21 (d, 2H); 6,83 (t, 1H); 6,45 (d, 1H); 5,19 (d, 1H); 4,33 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,14-2,07 (m, 2H); 1,82-1,74 (m, 2H); 1,72-1,65 (m, 2H); 1,64-1,53 (m, 2H); ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 161,81; 157,91; 157,85; 149,12; 143,64; 138,64; 131,25; 129,52; 129,25; 125,97; 125,16; 123,08; 119,52; 112,26; 110,02; 53,06; 33,53; 23,80; 21,39; EM m/z 404 (M+1).

Ejemplo 20 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

58

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se formó N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (110 mg; 76%) como un sólido amarillo a partir de 4-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (130 mg; 0,32 mmoles) y ciclopentilamina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,86 (amplio, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,52 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 6,74 (t, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 5,28-5,26 (m, 2H); 4,34 (m, 1H); 3,90 (m, 1H); 2,39 (s, 3H); 2,12-2,04 (m, 4H); 1,80-1,53 (m, 12H); ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 161,79; 158,57; 157,17; 146,77; 139,94; 138,08; 136,70; 132,14; 129,29; 129,24; 119,10; 115,25; 114,18; 109,70; 99,69; 54,22; 52,98; 33,48; 33,17; 24,16; 23,77; 21,32; EM m/z 453 (M+1).

Ejemplo 21 3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

59

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se formó 3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (37 mg; 30%) como un sólido amarillo a partir de 4-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (128 mg; 0,32 mmoles) y 2-metoxietilamina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,88 (amplio, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,52 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 6,75 (t, 1H); 6,40 (d, 1H); 6,26 (d, 1H); 5,48 (m, 1H); 5,21 (d, 1H); 4,34 (m, 1H); 3,68 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,40 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 2,14-2,06 (m, 2H); 1,80-1,54 (m, 6H); EM m/z 443 (M+1).

Ejemplo 22 N-Ciclopentil-4-[2-(4-metilfenil)-8-(4-morfolinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina

60

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se formó N-Ciclopentil-4-[2-(4-metilfenil)-8-(4-morfolinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (89 mg; 66%) como un sólido amarillo a partir de 4-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (120 mg; 0,30 mmoles) y morfolina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,11 (amplio, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,57 (d, 2H); 7,19 (d, 2H); 6,77 (t, 1H); 6,56 (d, 1H); 6,45 (d, 1H); 5,26 (amplio, 1H); 4,34 (m, 1H); 3,97 (m, 4H); 3,56 (m, 4H); 2,38 (s, 3H); 2,13-2,06 (m, 2H); 1,80-1,51 (m, 6H); EM m/z 455 (M+1).

Ejemplo 23 4-[8-Cloro-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina

61

a) 8-Cloro-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 8-cloro-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (3,18 g; 54%) como sólido color habano a partir de 2-bromo-1-(2-naftil)etanona (2,7 g; 21,0 mmoles) y 3-cloro-2-piridinamina (5,23 g; 21,0 mmoles). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,65 (s, 1H); 8,55 (m, 2H); 8,09 (dd, 1H); 8,03-7,90 (m, 3H); 7,54-7,44 (m, 3H); 6,90 (t, 1H);C-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 145,34; 142,84; 133,92; 133,45; 131,47; 129,01; 128,89; 128,33; 127,19; 126,93; 126,83; 124,99; 124,84; 124,74; 121,82; 112,86; 112,39; EM m/z 279 (M+1). Anal. Calc. para C_{17}H_{11}ClN_{2}: C: 73,25; H: 3,98; N: 10,05; encontrada: C: 72,98; H: 3,97; N: 9,92.

b) 8-Cloro-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 8-cloro-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (1,92 g; 99%) como un sólido blanco a partir de 8-cloro-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (1,75 g; 6,3 mmoles) y oxicloruro de fósforo (0,88 ml; 9,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 ml). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,18 (s, 1H); 9,63 (d, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,02-7,91 (m, 4H); 7,66 (d, 1H); 7,59-7,55 (m, 2H); 7,08 (t, 1H); ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 180,17; 158,30; 145,27; 133,90; 133,10; 130,13; 129,29; 129,24; 128,76; 128,66; 127,82; 127,30; 126,82; 123,54; 122,03; 115,00; EM m/z 307 (M+1). Anal. Calc. para C_{18}H_{11}ClN_{2}O\cdot1H_{2}O: C: 66,66; H: 3,39; N: 8,64; encontrada: C: 66,32; H: 3,63; N: 8,76.

c) 1-[8-Cloro-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 1-[8-cloro-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (1,1 g; 99%) como un sólido blanco a partir de 8-cloro-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (1,05 g; 3,42 mmoles) y bromuro de etinil-magnesio (17,1 ml; 0,5M en tetrahidrofurano, 8,55 mmoles). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,71 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,07-8,03 (m, 2H); 7,97 (m, 1H); 7,87 (dd, 1H); 7,61-7,56 (m, 3H); 7,08 (t, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,10 (dd, 1H); 3,67 (d, 1H); EM m/z 333 (M+1).

d) 1-[8-Cloro-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó1-[8-cloro-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (800 mg; 72%) como un sólido a partir de 1-[8-cloro-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (1,11 g; 3,34 mmoles).^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,72 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,94-7,82 (m, 4H); 7,69 (d, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,13 (t, 1H); 2,68 (s, 1H); EM m/z 331 (M+1).

e) 4-[8-Cloro-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 4-[8-cloro-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina (170 mg; 17%) como un sólido amarillo a partir de 1-[8-cloro-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (800 mg; 2,42 mmoles), clorhidrato de N-ciclopentil-guanidina (711 mg; 2,42 mmoles) y carbonato de potasio en etanol. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,87 (amplio, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,93-7,88 (m, 3H); 7,76 (m, 1H); 7,58-7,52 (m, 2H); 7,46 (d, 1H); 6,90 (t, 1H); 6,52 (d, 1H); 5,71 (amplio, 1H); 2,90 (m, 1H); 0,96-0,90 (m, 2H); 0,73-0,69 (m, 2H); EM m/z 412 (M+1).

Ejemplo 24 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

62

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se formó N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (25 mg; 30%) como un sólido blanco a partir de 4-[8-cloro-2-(2-naftil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina (83 mg; 0,20 mmoles) y ciclopropilamina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,19 (amplio, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,88-7,84 (m, 3H); 7,70 (d, 1H); 7,51-7,48 (m, 2H); 6,82 (t, 1H); 6,68 (d, 1H); 6,44 (d, 1H); 5,64 (s, 1H); 5,50 (s, 1H); 2,86 (m, 1H); 2,58 (m, 1H); 0,91-0,86 (m, 2H); 0,83-0,79 (m, 2H); 0,66 (m, 4H); ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 163,03; 158,41; 157,31; 147,00; 139,99; 137,51; 133,48; 133,20; 132,60; 128,62; 128,37; 128,18; 127,70; 127,25; 126,37; 126,20; 119,40; 116,73; 114,31; 110,34; 101,19; 24,48; 24,08; 7,44; 7,03; EM m/z 433 (M+1).

Ejemplo 25 4-{8-Cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo

63

a) 4-(8-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 4-(8-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo (1,5 g; 36%) como un sólido blanco a partir de 4-(bromoacetil)benzonitrilo (3,68 g; 16,4 mmoles) en 3-cloro-2-piridinamina (2,1 g; 16,4 mmoles). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,09-8,07 (m, 3H); 7,99 (s, 1H); 7,69 (d, 2H); 7,29 (d, 1H); 6,77 (t, 1H); ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 144,23; 143,38; 137,64; 132,51; 126,65; 124,49; 124,33; 123,64; 118,95; 112,63; 111,42; 110,97; EM m/z 254 (M+1). Anal. Calc. para C_{14}H_{8}ClN_{3}\cdot1/3H_{2}O: C: 64,61; H: 3,07; N: 16,15; encontrada: C: 64,34; H: 3,02; N: 15,93.

b) 4-(8-Cloro-3-formilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 4-(8-cloro-3-formilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo (1,63 g; 99%) como un sólido blanco a partir de 4-(8-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo (1,47 g; 5,81 mmoles) y oxicloruro de fósforo (0,81 ml; 8,71 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 ml). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,09 (s, 1H); 9,55 (d, 1H); 8,17 (d, 2H); 8,06 (d, 2H); 8,00 (d, 1H); 7,37 (t, 1H); ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 179,83; 153,83; 144,13; 136,27; 132,76; 130,52; 130,13; 127,29; 122,04; 121,88; 118,50; 116,31; 112,28; EM m/z 282 (M+1).

c) 4-[8-Cloro-3-(1-hidroxi-2-propinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 4-[8-cloro-3-(1-hidroxi-2-propinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo (910 mg; 99%) como un sólido blanco a partir de 4-(8-Cloro-3-formilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo (830 mg; 2,95 mmoles) en bromuro de etinil-magnesio (7,08 ml; 0,5M en tetrahidrofurano; 3,54 mmoles). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,71 (d, 1H); 7,99 (d, 2H); 7,93 (d, 2H); 7,63 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,04 (m, 1H); 3,68 (d, 1H); EM m/z 308 (M+1).

d) 4-[8-Cloro-3-propioloilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 4-[8-cloro-3-propioloilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo (800 mg; 96%) como un sólido marrón a partir de 4-[8-cloro-3-(1-hidroxi-2-propinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo (832 mg; 2,71 mmoles). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,68 (d, 1H); 7,86 (d, 2H); 7,77 (d, 2H); 7,71 (d, 1H); 7,17 (t, 1H); 2,90 (m, 1H); EM m/z 306 (M+1).

e) 4-{8-Cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 4-{8-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo (300 mg; 32%) como un sólido blanco a partir de 4-[8-cloro-3-propioloilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo (690 mg; 2,26 mmoles), clorhidrato de N-ciclopentil-guanidina (553 mg; 3,39 mmoles) y etóxido de sodio en etanol. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,30 (amplio, 1H); 8,17 (d, 1H); 7,84 (d, 2H); 7,69 (d, 2H); 7,43 (d, 1H); 6,88 (t, 1H); 6,37 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 4,32 (m, 1H); 2,15-2,06 (m, 2H); 1,80-1,53 (m, 6H); EM m/z 415 (M+1).

Ejemplo 26 4-{8-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo

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De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se formó 4-{8-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo (30 mg; 37%) como un sólido amarillo a partir de 4-{8-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo (73 mg; 0,18 mmoles) y ciclopentilamina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,65 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 7,86 (d, 2H); 7,71 (d, 2H); 6,82 (t, 1H); 6,39 (d, 1H); 6,31 (d, 1H); 5,33 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 3,96 (m, 1H); 2,19-2,08 (m, 4H); 1,84-1,56 (m, 12H); IR (solo) 2.225 (cm^{-1}); EM m/z 464 (M+1).

Ejemplo 27 4-[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo

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De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se formó 4-[3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo (30 mg; 31%) como un sólido amarillo a partir de 4-{8-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo (88 mg; 0,21 mmoles) y morfolina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,90 (amplio, 1H); 8,22 (m, 1H); 7,89 (d, 2H); 7,70 (d, 2H); 6,86 (t, 1H); 6,63 (d, 1H); 6,45 (d, 1H); 5,28 (amplio, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,05-4,02 (m, 4H); 3,63-3,59 (m, 4H); 2,20-2,08 (m, 2H); 1,86-1,58 (m, 6H); EM m/z 466 (M+1).

Ejemplo 28 4-[3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzamida

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Se añadió hidróxido de amonio concentrado (1 ml; 28%) seguido por peróxido de hidrógeno (0,1 ml; 30%) a una solución fría (0ºC) de 4-[3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo (16 mg; 0,03 mmoles) en metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml). Se retiró el baño frío y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, tiempo después del cual se añadieron 0,1 ml más de peróxido de hidrógeno al 30%. Tras 14 horas más, se detuvo la reacción mediante la adición de tiosulfato de sodio acuoso saturado. Se añadió éter y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con agua salada. Se extrajo la capa acuosa con éter y se secaron los orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguidas por una cromatografía por desorción súbita (metanol en diclorometano, 3% al 10%) proporcionaron 4-[3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzamida (17 mg; 99%) como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,03 (amplio, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,89-7,82 (m, 4H); 6,85 (t, 1H); 6,64 (d, 1H); 6,44 (d, 1H); 6,22-5,94 (amplio, 2H); 5,36 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,02 (m, 4H); 3,61 (m, 4H); 2,20-2,11 (m, 2H); 1,84-1,57 (m, 6H); EM m/z 484 (M+1).

Ejemplo 29 4-{8-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzamida

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De una manera similar a la descrita en el ejemplo 28, se formó 4-{8-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzamida (8 mg; 52%) como un sólido amarillo a partir de 4-{8-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo (15 mg; 0,03 mmoles), hidróxido de amonio y peróxido de hidrógeno en tetrahidrofurano/metanol. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,76 (amplio, 1H); 8,12 (d, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,81 (d, 2H); 6,82 (t, 1H); 6,40 (d, 1H); 6,31 (d, 1H); 5,27 (m, 2H); 4,38 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 2,19-2,10 (m, 4H); 1,84-1,58 (m, 12H); EM m/z 482 (M+1).

Ejemplo 30 N-{4-[8-Cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina

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a) 8-Cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (2,80 g; 59%) como un sólido blanco a partir de 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etanona (4,27 g; 17,5 mmoles) y 3-cloro-2-piridinamina (2,25 g; 17,5 mmoles). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,76 (m, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,18 (m, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 6,79 (t, 1H); ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 148,65; 144,03; 143,35; 135,11; 132,26; 129,72; 124,51; 124,33; 123,66; 112,82; 120,97; 112,64; 110,56; EM m/z 274 (M+1). Anal. Calc. para C_{13}H_{8}ClN_{3}O_{2}: C: 57,05; H: 2,95; N: 15,35; encontrada: C: 57,13; H: 3,01; N: 15,20.

b) 8-Cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (1,7 g; 38%) como un sólido blanco a partir de 8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (2,40 g; 8,79 mmoles) y oxicloruro de fósforo (1,23 ml; 13,18 mmoles) en N,N-dimetilformamida (25 ml). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,11 (s, 1H); 9,54 (d, 1H); 8,72 (s, 1H); 8,43-8,40 (m, 2H); 7,98 (d, 1H); 7,87 (t, 1H); 7,36 (t, 1H); EM m/z 302 (M+1).

c) 1-[8-Cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 1-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (2,60 g; 89%) como un sólido blanco a partir de 8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (2,70 g; 8,97 mmoles) y bromuro de etinil-magnesio (54 ml; 0,5M en tetrahidrofurano, 26,9 mmoles). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,73 (d, 1H); 8,57 (m, 1H); 8,29 (dd, 1H); 8,19 (d, 1H); 7,83 (t, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,11 (t, 1H); 6,64 (d, 1H); 6,09 (m, 1H); 3,67 (d, 1H); EM m/z 328 (M+1).

d) 1-[8-Cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 1-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (2,20 g; 88%) como un sólido marrón a partir de 1-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (2,5 g; 7,64 mmoles). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,54 (d, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,39 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,77 (t, 1H); 7,37 (t, 1H); 4,46 (s, 1H); EM m/z 326 (M+1).

e)N-{4-[8-Cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó N-{4-[8-Cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina (1,0 g; 38%) como un sólido amarillo a partir de 1-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (1,95 g; 6,0 mmoles) y clorhidrato de N-ciclopentil-guanidina (1,46 g; 9,0 mmoles) y etóxido de sodio en etanol. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,38-9,20 (amplio, 1H); 8,49 (s, 1H); 8,29-8,24 (m, 2H); 8,10 (d, 1H); 7,76-7,68 (m, 2H); 7,52 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 6,47 (amplio, 1H); 4,18 (amplio, 1H); 1,98-1,85 (m, 2H); 1,75-1,53 (m, 6H); EM m/z 435 (M+1).

Ejemplo 31 N-Ciclopentil-4-[8-(4-morfolinil)-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina

69

Se cargó un tubo de vidrio de pared gruesa con N-{4-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina (44 mg; 0,10 mmoles) y morfolina (4 ml). Se cerró herméticamente el recipiente y se calentó hasta 150ºC durante 4 días. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 2:1 a 1:1) para proporcionar N-ciclopentil-4-[8-(4-morfolinil)-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (3 mg; 6%) como un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,92 (m, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,13 (m, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 6,83 (t, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,40 (d, 1H); 5,33 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,00 (m, 4H); 3,58 (m, 4H); 2,14-2,06 (m 2H); 1,83-1,54 (m, 6H); EM m/z 486 (M+1).

Ejemplo 32 4-[2-(3-Aminofenil)-8-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina

70

Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (1,62 g; 8,57 mmoles) a una solución de N-{4-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina (744 mg; 1,71 mmoles) en etanol (25 ml). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 4 horas. Se enfrió la solución hasta la temperatura ambiente y se detuvo mediante la adición gota a gota de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se añadió diclorometano y se lavó la capa orgánica con agua salada. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano y se secaron los orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración seguidas por una cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo, 1:1 a 1:2) proporcionó 4-[2-(3-aminofenil)-8-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (690 mg; 99%) como un espuma. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,54 (amplio, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,16 (t, 1H); 7,05 (m, 1H); 6,97 (d, 1H); 6,84 (t, 1H); 6,72 (m, 1H); 6,51 (d, 1H); 5,18 (d, 1H); 4,33 (m, 1H); 3,72 (amplio, 2H); 2,14-2,06 (m, 2H); 1,82-1,54 (m, 6H); EM m/z 405 (M+1).

Ejemplo 33 2-(3-Aminofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

71

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se formó 2-(3-aminofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (40 mg; 36%) como un sólido amarillo a partir de 4-[2-(3-aminofenil)-8-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (100 mg; 0,25 mmoles) y ciclopentilamina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,89 (amplio, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,16 (m, 1H); 6,97-6,95 (m, 2H); 6,76-6,68 (m, 2H); 6,43 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 5,28 (amplio, 2H); 4,33 (m, 1H); 3,91 (m, 1H); 3,72 (amplio, 2H); 2,09-2,03 (m, 4H); 1,82-1,54 (m, 12H); EM m/z 454 (M+1).

Ejemplo 34 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-{3-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

y

Ejemplo 35 2-{3-[Bis(ciclopropilmetil)amino]fenil}-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

72

Se añadió carboxaldehído de ciclopropano (5,3 \mul; 0,08 mmoles), ácido acético (2 gotas) y triacetoxiborohidruro de sodio (25 g; 0,11 mmoles) a una solución de 2-(3-aminofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (26 mg; 0,06 mmoles) en 1,2-dicloroetano (3 ml). Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas y se detuvo mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se añadió éter y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con agua salada. Se extrajo la capa acuosa con éter y se secaron los orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguidas por una cromatografía por desorción súbita (hexanos:acetato de etilo, 3:1 a 2:1) eluyó primero 2-{3-[Bis(ciclopropilmetil)amino]fenil}-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (3,5 mg; 10%) (Ejemplo 35) como un aceite, seguida por N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-{3-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (11,5 mg; 40%) (Ejemplo 34) como un sólido amarillo. Para el ejemplo 34: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,96 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,23 (t, 1H); 6,95-6,92 (m, 2H); 6,80 (t, 1H); 6,67 (d, 1H); 6,30 (d, 1H); 5,32 (m, 1H); 5,21 (m, 1H); 4,39 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 3,00 (d, 2H); 2,17-2,09 (m, 4H); 1,82-1,59 (m, 12H); 1,12 (m, 1H); 0,57 (m, 2H); 0,26 (m, 2H); EM m/z 508 (M+1). Para el ejemplo 35: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,91 (amplio, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,00 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,84 (dd, 1H); 6,76 (t, 1H); 6,46 (d, 1H); 6,26 (d, 1H); 5,28 (d, 1H); 5,14 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 3,91 (m, 1H); 3,23 (d, 4H); 2,14-2,04 (m, 4H); 1,82-1,53 (m, 12H); 0,99 (m, 2H); 0,45 (m, 4H); 0,17 (m, 4H); EM m/z 562 (M+1). Para el ejemplo 35, este material fue tratado con ácido clorhídrico anhidro en éter para proporcionar la correspondiente sal de clorhidrato como un sólido amarillo.

Ejemplo 36 3-{8-Cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo

73

a) 3-(8-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 3-(8-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo (1,67 g; 61%) como un sólido color habano a partir de 3-(bromoacetil)benzonitrilo (2,45 g; 10,9 mmoles) y 3-cloro2-piridinamina (1,40 g; 10,9 mmoles). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,67 (s, 1H); 8,56 (d, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,32 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,49 (d, 1H); 6,93 (t, 1H); EM m/z 254 (M+1).

b) 3-(8-Cloro-3-formilimidazol[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 3-(8-cloro-3-formilimidazol[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo (1,80 g; 98%) como un sólido blanco a partir de 3-(8-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo (1,65 g; 6,52 mmoles) y oxicloruro de fósforo (0,91 ml; 9,78 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,07 (s, 1H); 9,53 (d, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,97 (d, 1H); 7,78 (t, 1H); 7,35 (t, 1H); EM m/z 282 (M+1).

c) 3-[8-Cloro-3-(1-hidroxi-3-propinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 3-[8-cloro-3-(1-hidroxi-3-propinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo (1,94 g; 99%) como un sólido blanco a partir de 3-(8-cloro-3-formilimidazol[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo (1,79 g; 6,34 mmoles) y bromuro de etinil-magnesio (15,23 ml; 0,5M en tetrahidrofurano, 7,62 mmoles). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,62 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,35 (d, 1H); 6,84 (t, 1H); 6,02 (d, 1H); 3,72 (amplio, 1H); 2,69 (d, 1H); EM m/z 308 (M+1).

d) 3-[8-Cloro-3-propioloilimidazol[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 3-[8-cloro-3-propioloilimidazol[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo (950 mg; %) como un sólido marrón a partir de 3-[8-cloro-3-(1-hidroxi-3-propinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo (1,0 g; 3,25 mmoles). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,72 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 2,95 (s, 1H); EM m/z 306 (M+1).

e) 3-{8-Cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se formó 3-{8-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo (170 mg; 13%) como un sólido amarillo a partir de 3-[8-cloro-3-propioloilimidazol[1,2-\alpha]piridin-2-il)benzonitrilo (1,0 g; 3,25 mmoles) y clorhidrato de N-ciclopentil-guanidina (1,01 g; 6,23 mmoles) y carbonato de potasio en etanol. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,39 (amplio, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,47 (d, 1H); 6,92 (t, 1H); 6,38 (d, 1H); 5,39 (amplio, 1H); 4,36 (m, 1H); 2,22-2,07 (m, 2H); 1,84-1,58 (m, 6H); EM m/z 415 (M+1).

Ejemplo 37 3-{8-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo

74

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se formó 3-{8-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo (60 mg; 43%) como un sólido amarillo a partir de 3-{8-cloro-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzonitrilo (125 mg; 0,30 mmoles) y ciclopentilamina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,62 (amplio, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,48 (t, 1H); 6,78 (t, 1H); 6,33 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 5,26 (d, 1H); 5,20 (d, 1H); 4,32 (m, 1H); 3,92 (m, 1H); 2,14-2,06 (m, 4H); 1,80-1,51 (m, 12H); EM m/z 464 (M+1).

Ejemplo 38 N-Ciclopentil-4-[6,8-dicloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]2-pirimidinamina

75

a) 2-Amino-3,5-dicloropiridina

Se colocó 2,3,5-Tricloropiridina (20 g; 0,11 moles) en una bomba de acero y se trató con hidróxido de amonio (300 ml) a 190ºC de una manera similar a la descrita en el ejemplo 2 para proporcionar 2-amino-3,5-dicloropiridina (15 g) como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,92 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 5,1 (s amplio, 2H); EM m/z 163 (M+1).

b) 6,8-Dicloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, a partir de 2-amino-3,5-dicloropiridina (7,0 g; 43 mmoles), 2-bromo-4'-fluoroacetofenona (9,6 g; 44 mmoles) y bicarbonato de sodio (4,0 g; 44 mmoles) se obtuvo, tras una recristalización desde metanol, 6,8-dicloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (8 g; 67%) como un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,10 (s, 1H); 7,94 (c, 2H); 7,81 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,12 (t, 2H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -113,4; EM m/z 282 (M+1).

c) 6,8-Dicloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído

Se trató 6,8-Dicloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (6 g; 0,021 moles) con oxicloruro de fósforo (3,0 ml; 33 mmoles) en N,N-dimetilformamida de una manera similar a la descrita en el ejemplo 2 para proporcionar 6,8-dicloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (4,9 g; 75%) como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,05 (s, 1H); 9,69 (d, 1H); 7,86 (c, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,25 (t, 2H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -110,3; EM m/z 309 (M+1).

d) 1-[6,8-Dicloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se obtuvo 1-[6,8-dicloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (1,6 g; 25%) como un sólido amarillo a partir de 6,8-dicloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (6 g; 0,019 mmoles). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,74 (d, 1H); 7,7 (m, 3H); 7,15 (t, 2H); 2,92 (s, 1H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -111,1; EM m/z 333 (M+1).

e)N-Ciclopentil-4-[6,8-dicloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina

Se obtuvo N-ciclopentil-4-[6,8-dicloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (720 mg; 78%) como un sólido a partir de 1-[6,8-dicloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (700 mg; 2,1 mmoles), clorhidrato de ciclopentil-guanidina (514 mg; 3,2 mmoles) y carbonato de potasio (440 mg; 3,2 mmoles) en etanol. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,77 (s amplio, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,64 (c, 2H); 7,44 (d, 1H); 7,12 (t, 2H); 6,39 (d, 1H); 5,4 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 2,0-2,1 (m, 2H); 1,4-1,9 (m, 6H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -112,5; EM m/z 442 (M+1).

Ejemplo 39 N-{4-[6-Cloro-8-(ciclopentilamina)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina

76

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se obtuvo N-{4-[6-cloro-8-(ciclopentilamina)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina (140 mg; 50%) como un sólido a partir de N-ciclopentil-4-[6,8-dicloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (250 mg; 0,57 mmoles) y ciclopentilamina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,03 (s amplio, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,61 (c, 2H); 7,11 (t, 2H); 6,33 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 5,34 (d, 1H); 5,26 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 3,91 (m, 1H); 2,0-2,1 (m, 4H); 1,4-1,9 (m, 12H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -113,4; EM m/z 491 (M+1).

Ejemplo 40 N-Ciclopentil-4-[6,8-dibromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina

77

a) 6,8-dibromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, a partir de 2-amino-3,5-dibromopiridina (15,0 g; 60 mmoles), 2-bromo-4'-fluoroacetofenona (13 g; 60 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (8,22 g; 60 mmoles) se obtuvo, tras una recristalización desde etanol, 6,8-dibromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (18 g; 82%) como un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,28 (s, 1H); 7,98 (c, 2H); 7,88 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,16 (t, 2H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -113,4; EM m/z 369 (M+1).

b) 1-[6,8-Dibromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]etanona

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se obtuvo 1-[6,8-dibromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-etanona como un sólido amarillo a partir de 6,8-dibromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (3 g; 8,0 mmoles), anhídrido acético (30 ml) y ácido sulfúrico catalítico. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,97 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,61 (c, 2H); 7,24 (t, 2H); 2,22 (s, 3H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -111,5; EM m/z 411 (M+1).

c)N-Ciclopentil-4-[6,8-dibromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, el tratamiento de 1-[6,8-dibromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]etanona (850 mg; 2,1 mmoles) con dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (30 ml), seguido por la condensación de la (2E)-1-[6,8-dibromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona con guanidina de ciclopentilo proporcionó N-ciclopentil-4-[6,8-dibromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]2-pirimidinamina (600 mg; 54% para dos etapas) como un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,98 (s amplio, 1H); 8,13 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,68 (c, 2H); 7,14 (t, 2H); 6,40 (d, 1H); 5,61 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 2,0-2,2 (m, 2H); 1,4-2,0 (m, 6H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -112,5; EM m/z 530 (M+1).

U17656-53

Ejemplo 41 N-{4-[6-Bromo-8-(ciclopentilamina)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina

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78

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De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se obtuvo N-{4-[6-bromo-8-(ciclopentilamina)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina (70 mg; 69%) como un sólido amarillento a partir de N-Ciclopentil-4-[6,8-dibromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (100 mg; 0,19 mmoles) y ciclopentilamina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,15 (s amplio, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,64 (c, 2H); 7,15 (t, 2H); 6,38 (m, 2H); 5,36 (d, 1H); 5,30 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 3,93 (m, 1H); 2,0-2,2 (m, 4H); 1,5-2,0 (m, 12H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -113,5; EM m/z 535 (M+1).

Ejemplo 42 6-Bromo-N-butil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

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79

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De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se obtuvo 6-bromo-N-butil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (50 mg; 50%) como un sólido amarillento a partir de N-ciclopentil-4-[6,8-dibromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (100 mg; 0,19 mmoles) y n-butilamina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,15 (s amplio, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,63 (c, 2H); 7,15 (t, 2H); 6,37 (m, 2H); 5,29 (m, 2H); 4,40 (m, 1H); 3,31 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 1,4-1,9 (m, 10H); 1,02 (t, 3H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -113,4; EM m/z 523 (M+1).

Ejemplo 43 N-Ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-6,8-di(4-morfolinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina

80

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se obtuvo N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-6,8-di(4-morfolinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (25 mg; 24%) como un sólido amarillento a partir de N-ciclopentil-4-[6,8-dibromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (100 mg; 0,19 mmoles) y morfolina a 100ºC durante 3 días. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,66 (s, 1H); 8,11 (d, 1H); 7,66 (c, 2H); 7,10 (t, 2H); 6,49 (d, 1H); 6,43 (d, 1H); 5,24 (d, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,03 (m, 4H); 3,94 (m, 4H); 3,60 (m, 4H); 3,13 (m, 4H); 2,0-2,1 (m, 2H); 1,4-1,9 (m, 6H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -114,1; EM m/z 545 (M+1).

Ejemplo 44 N-{4-[6-Bromo-2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina

81

a) 6-Bromo-2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, a partir de 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina (14,0 g; 75 mmoles), 2-bromo-4'-fluoroacetofenona (19,5 g; 90 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (12,4 g; 90 mmoles) se obtuvo 6-bromo-2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina (16,2 g; 71%) como un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,16 (s, 1H); 7,96 (c, 2H); 7,77 (s, 1H); 7,16 (t, 2H); 7,09 (s, 1H); 2,68 (s, 3H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -114,3; EM m/z 305 (M+1).

b) 6-Bromo-2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se trató 6-bromo-2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina (6 g; 0,021 moles) con oxicloruro de fósforo (2,8 ml) en N,N-dimetilformamida para proporcionar 6-bromo-2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (5,7 g; 85%) como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,04 (s, 1H); 9,73 (s, 1H); 7,86 (c, 2H); 7,53 (s, 1H); 7,25 (t, 2H); 2,75 (s, 3H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -111,0; EM m/z 334 (M+1).

c)N-{4-[6-Bromo-2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se obtuvo 1-[6-bromo-2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (1,9 g; 44%) como un sólido a partir de 6-bromo-2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (4 g; 0,012 mmoles). Se trató este sólido con clorhidrato de ciclofenilguanidina (1,3 g; 44%) y carbonato anhidro (1,11 g; 8 mmoles) en etanol según lo descrito en el ejemplo 2 para proporcionar, tras una cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo: hexano, 1:1), N-{4-[6-bromo-2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina (1,2 g; 25%) como un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,83 (s amplio, 1H); 8,11 (d, 1H); 7,67 (c, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,16 (t, 2H); 6,39 (d, 1H); 5,27 (d, 1H); 4,42 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,0-2,1 (m, 2H); 1,5-2,0 (m, 6H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -113,8; EM m/z 467 (M+1).

Ejemplo 45 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-amina

82

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se obtuvo N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-amina (40 mg; 40%) como una espuma amarillenta a partir N-{4-[6-bromo-2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina (100 mg; 0,21 mmoles) y ciclopentilamina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,73 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,63 (c, 2H); 7,12 (t, 2H); 6,72 (m, 1H); 6,37 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 4,44 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 2,63 (s, 3H); 2,0-2,1 (m, 4H); 1,4-1,9 (m, 12H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -114,4; EM m/z 472 (M+1).

Ejemplo 46 N-Ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina

83

Se disolvió N-{4-[6-Bromo-2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina (120 mg; 0,26 mmoles) en etanol. Se añadió a esta solución paladio al 10% sobre carbón vegetal, y se agitó la reacción bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se retiró el catalizador mediante filtración y se concentró la solución resultante hasta obtener un sólido. Se purificó este sólido mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano, 1:1) para proporcionar 70 mg (70%) de N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina como una espuma amarillenta. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,45 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 7,67 (c, 2H); 7,15 (m, 3H); 6,86 (t, 1H); 6,39 (d, 1H); 5,26 (d, 1H); 4,41 (m, 1H); 2,71 (s, 3H); 2,0-2,1 (m, 2H); 1,4-1,9 (m, 6H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -113,7;

Ejemplo 47 N-{4-[6-Bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina

84

a) 6-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, a partir de 2-amino-5-bromopiridina (14,0 g; 81 mmoles), 2-bromo-4'-fluoroacetofenona (21,0 g; 97 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (13,4 g; 97 mmoles) se obtuvo, tras una recristalización desde acetonitrilo, 6-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (12,5 g; 53%) como un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,30 (d, 1H); 7,94 (c, 2H); 7,81 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,17 (t, 2H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -113,8; EM m/z 291 (M+1).

b) 6-Bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se trató 6-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (7 g; 0,024 moles) con oxicloruro de fósforo (3,4 ml; 36 mmoles) en N,N-dimetilformamida para proporcionar, tras una recristalización desde acetonitrilo, 6-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (6,12 g; 80%) como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,08 (s, 1H); 9,88 (s, 1H); 7,86 (c, 2H); 7,72 (m, 2H); 7,28 (t, 2H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -110,6; EM m/z 320 (M+1).

c) 1-[6-Bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol

Se trató 6-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (5 g; 0,016 moles) con bromuro de etinilmagnesio (80 ml de solución 0,5M en tetrahidrofurano) de una manera similar a la descrita en el ejemplo 2 para proporcionar, tras una recristalización desde acetato de etilo, 1-[6-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (3,3 g; 60%) como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,87 (s, 1H); 7,77 (m, 2H); 7,54 (d, 1H); 7,39 (t, 2H); 6,62 (d, 1H); 5,99 (s, 1H); 3,74 (d, 1H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -114,0; EM m/z 345 (M+1).

d) 1-[6-Bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona

Se trató 1-[6-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (2 g; 5,8 mmoles) con óxido de manganeso (VI) de una manera similar a la descrita en el ejemplo 2 para proporcionar, tras una filtración y una cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 2% en diclorometano), 1-[6-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (1,2 g; 60%) como un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,94 (s, 1H); 7,75 (m, 4H); 7,22 (t, 2H); 2,94 (s, 1H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -111,3.

e)N-{4-[6-Bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, se obtuvo N-{4-[6-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina (0,8 g; 61%) como un sólido a partir de 1-[6-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (1,0 g; 2,9 mmoles), clorhidrato de ciclopentilguanidina (0,71 g; 4,4 mmoles) y carbonato anhidro (0,6 g; 4,4 mmoles). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,0 (s amplio, 1H); 8,13 (d, 1H); 7,65 (m, 3H); 7,44 (dd, 1H); 7,17 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 5,30 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 2,1 (m, 2H); 1,4-2,0 (m, 6H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -112,8; EM m/z 452 (M+1).

Ejemplo 48 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-6-amina

y

Ejemplo 49 N-Ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina

85

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se obtuvo N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-6-amina (43 mg; 43%) como una espuma verdosa y N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (10 mg; 12%) como una espuma a partir de N-{4-[6-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina (100 mg; 0,22 mmoles) y ciclopentilamina. Para N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-6-amina: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,83 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 7,64 (c, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,12 (t, 2H); 6,90 (dd, 1H); 6,42 (d, 1H); 5,18 (d, 1H); 4,45 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,5 (s amplio, 1H); 2,0-2,1 (m, 4H); 1,4-1,9 (m, 12H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -114,1; EM m/z 457 (M+1). Para N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,58 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 7,60 (m, 3H); 7,37 (t, 1H); 7,15 (t, 2H); 6,96 (t, 1H); 6,46 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 2,1-2,0 (m, 2H); 1,9-1,4 (m, 6H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -113,4; U17656-17.

Ejemplo 50 N-Ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-6-(4-morfolinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina

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De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se obtuvo N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-6-(4-morfolinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (20 mg; 20%) como una espuma a partir N-{4-[6-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-N-ciclopentilamina (100 mg; 0,22 mmoles) y morfolina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,08 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 7,65 (m, 3H); 7,25 (dd, 1H); 7,13 (t, 2H); 6,44 (d, 1H); 5,23 (d, 1H); 4,45 (m, 1H); 3,94 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 2,0-2,1 (m, 2H); 1,4-1,9 (m, 6H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -113,7; EM m/z 459 (M+1).

Ejemplo 51 3-[2-ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(4-fluorofenil) imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

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De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se obtuvo 3-[2-ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (10 mg; 18%) como una espuma a partir N-ciclopentil-4-[6,8-dibromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (70 mg; 0,13 mmoles) y ciclopropilamina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,92 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 7,64 (c, 2H); 7,14 (t, 2H); 6,85 (t, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,39 (d, 1H); 5,60 (s, 1H); 5,21 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,15 (m, 2H); 0,6-1,9 (m, 10H); ^{19}F-RMN (CDCl_{3}): \delta -113,83; EM m/z 430 (M+1).

Ejemplo 52 2-[4-(Aliloxi)fenil]-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

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Se añadió bromuro de alilo (27 \mul; 0,31 mmoles) y carbonato de cesio (160 mg; 0,48 mmoles) a una solución de 4-{8-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}fenol (110 mg; 0,24 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente y se añadió agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la fase de acetato de etilo (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta obtener un sólido. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo:hexanos, 1:1) hasta proporcionar 2-[4-(aliloxi)fenil]-N-ciclopropil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (40 mg; 34%) como una espuma amarilla. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta8,87 (d, 1H); 8,04 (d, 1H); 7,57 (d, 2H); 6,95 (d, 2H); 6,75 (t, 1H); 6,40 (d, 1H); 6,26 (d, 1H); 6,1 (m, 1H); 5,43 (d, 1H); 5,30 (m, 3H); 4,58 (d, 2H); 4,35 (m, 1H); 3,92 (m, 1H); 2,10-2,00 (m, 4H); 1,76-1,45 (m, 12H); EM m/z 495 (M+1).

Ejemplo 53 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

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De una manera similar a la descrita anteriormente, se obtuvo N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (34 mg; 47%) como una espuma amarilla a partir 4-{8-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}fenol (65 mg; 0,14 mmoles) y bromuro de ciclopropilmetilo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,87 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,55 (d, 2H); 6,94 (d, 2H); 6,74 (t, 1H); 6,40 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 5,25 (m, 2H); 4,34 (m, 1H); 3,92 (m, 1H); 3,84 (d, 2H); 2,06 (m, 4H); 1,77-1,53 (m, 12H); 0,88 (m, 1H); 0,67 (m, 2H); 0,38 (m, 2H); EM m/z 509 (M+1).

Ejemplo 54 N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

90

De una manera similar a la descrita anteriormente, se obtuvo N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina como un sólido amarillo. R_{f}: 0,31 (hexanos:acetato de etilo, 4:1); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,32 (amplio, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,09 (t, 2H); 6,35 (d, 1H); 6,30 (s, 1H); 5,41 (d, 1H); 5,38 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 2,18-2,10 (m, 4H); 1,81-1,50 (m, 12H); EM m/z 525 (M+1).

Ejemplo 55 Ácido 3-{8-(Ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}benzoico

91

El compuesto base fue preparado de una manera similar a los ejemplos anteriores para proporcionar un sólido naranja como la sal de clorhidrato. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,04 (m, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,93 (m, 1H); 7,74 (m, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,01 (m, 1H); 6,54 (m, 1H); 6,37 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 3,93 (m, 1H); 2,15-1,65 (m, 16H); EM m/z 483 (M+1).

Ejemplo 56 2-(3-Azidofenil)-N-butil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

92

El compuesto base fue preparado de una manera similar a los ejemplos anteriores para proporcionar un sólido color habano. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,49 (amplio, 1H); 8,17 (m, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,43-7,35 (m, 3H); 7,06 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 6,47 (d, 1H); 5,29 (amplio, 1H); 4,55 (t, 2H); 4,35 (m, 1H); 2,15-2,09 (m, 2H); 1,79-1,47 (m, 10H); 1,27 (m, 2H); 0,86 (t, 3H); EM m/z 467 (M+1). IR (película) 2.101 cm^{-1}.

Ejemplo 57 4-[8-(Benciloxi)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina

93

a) 8-(Benciloxi)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina

Se calentaron a 75ºC durante 16 horas 3-(Benciloxi)piridin-2-amina (2,52 g; 13 mmoles) y 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (2,73 g; 13 mmoles) en etanol (30 ml). Se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano y luego con metanol al 10% en diclorometano hasta proporcionar 1,03 g (25%) de 8-(benciloxi)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (dd, 2H); 7,82 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,41 (m, 3H); 7,14 (t, 2H); 6,65 (t, 1H); 6,48 (d, 1H); 5,44 (s, 2H); EM m/z 319 (M+1).

b) 8-(Benciloxi)-2-(4-fluorofenil)-3-yodoimidazo[1,2-\alpha]piridina

Se añadió gota a gota una solución de N-yodosuccinimida (0,17 g; 0,79 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 ml) a una solución a 0ºC de 8-(benciloxi)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (0,25 g; 0,79 mmoles) en N,N-dimetilformamida (8,0 ml). Se agitó la reacción durante 2,5 horas y se concentró hasta un volumen de 2 ml. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó dos veces con hidróxido de sodio acuoso 1M y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona al 5% en diclorometano para proporcionar 0,23 (67%) de 8-(benciloxi)-2-(4-fluorofenil)-3-yodoimidazo[1,2-\alpha]piridina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,10 (dd, 2H); 7,90 (d, 1H); 7,53 (d, 2H); 7,40 (m, 3H); 7,19 (t, 2H); 6,81 (t, 1H); 6,61 (d, 1H); 5,46 (s, 2H); EM m/z 445 (M+1).

c) 2-(Metilsulfanil)-4-(tributilestanil)pirimidina

Se añadió 1,1,1,2,2,2-hexabutildiestanano (4,1 ml; 8,2 mmoles), acetato de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (0,090 g; 0,12 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano (12 ml; 12 mmoles) a una solución de 4-yodo-2-(metilsulfanil)pirimidina (1,0 g; 4,0 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró. Se elevó el residuo en acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Se concentró la solución y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar 0,34 g (37%) de 2-(metilsulfanil)-4-(tributilestanil)pirimidina. EM m/z 416 (M+1).

d) 8-(Benciloxi)-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-\alpha]piridina

Se añadió 2-(metilsulfanil)-4-(tributilestanil)pirimidina (0,19 g; 0,46 mmoles) a una mezcla de 8-(benciloxi)-2-(4-fluorofenil)-3-yodoimidazo[1,2-\alpha]piridina (0,15 g; 0,35 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfin)paladio (II) (30 mg; 0,0035 mmoles) en tolueno (3 ml). Se calentó la mezcla hasta 110ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 16 horas. Se dejó enfriar la reacción y se diluyó con acetato de etilo antes de ser vertida en una solución acuosa de fluoruro de potasio al 10%. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentró la fase orgánica y se purificó el residuo mediante cromatografía de sílice, eluyendo con diclorometano y luego con acetona al 5% en diclorometano para proporcionar 60 mg (39%) de 8-(benciloxi)-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-\alpha]piridina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,18 (d, 1H); 8,33 (d, 1H); 7,68 (dd, 2H); 7,54 (2H); 7,41 (m, 3H); 7,16 (t, 2H); 6,83 (m, 2H); 6,70 (d, 1H); 5,46 (s, 2H); 2,67 (s, 3H); EM m/z 443 (M+1).

e) 4-[8-(Benciloxi)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina

Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (34 mg; 0,20 mmoles) a una solución a 0ºC de 8-(benciloxi)-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-\alpha]piridina (60 mg; 0,14 mmoles) en diclorometano (3 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se diluyó la mezcla en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se concentró. Se disolvió el residuo en ciclopentilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante cromatografía de sílice, eluyendo con acetona al 5% en diclorometano para proporcionar 55 mg (84%) de 4-[8-(benciloxi)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,11 (m, 1H); 8,13 (d, 1H); 7,72 (dd, 2H); 7,54 (d, 2H); 7,41 (m, 3H); 7,13 (t, 2H); 6,76 (t, 1H); 6,64 (d, 1H); 6,44 (d, 1H); 5,46 (d, 2H); 5,30 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 2,13 (m, 2H); 1,75 (m, 6H); EM m/z 480 (M+1).

Ejemplo 58 3-[2-(Ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-ol

94

Se añadió paladio al 10% sobre carbono (4 mg) a una solución de 4-[8-(benciloxi)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina (30 mg; 0,063 mmoles) en etanol (2 ml). Se agitó la mezcla bajo 68,95 kPa (10 psi) de hidrógeno durante 10 horas. Se añadió más paladio al 10% sobre carbono (5 mg) y se agitó la mezcla bajo 103,425 kPa (15 psi) de hidrógeno durante 1 hora. Se retiró el catalizador de la mezcla mediante filtración a través de Celite. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía de sílice, eluyendo con acetona al 10% en diclorometano para proporcionar 15 mg (60%) de 3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-ol. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,10 (m, 1H); 8,13 (d, 1H); 7,64 (dd, 2H); 7,15 (t, 2H); 6,86 (m, 2H); 6,41 (d, 1H); 5,27 (d, 1H); 4,38 (m, 1H); 2,13 (m, 2H); 1,73 (m, 6H); EM m/z 390 (M+1).

Ejemplo 59 Actividad biológica

En el siguiente ejemplo, "MEM" significa Medio Esencial Mínimo; "SBF" significa Suero Bovino Fetal; "NP40" y "Igepal" son detergentes; "MOI" significa Multiplicidad de la Infección; "NaOH" significa hidróxido de sodio; "MgCl_{2}" significa cloruro de magnesio; "dATP" significa disoxiadenosina 5'-trifosfato; "dUTP" significa desoxiuridina 5'-trifosfato; "dCTP" significa desoxicitidina 5'-trifosfato; "dGTP" significa disoxiguanosina 5'-trifosfato; "GuSCN" significa tiocianato de guanidinio; "EDTA" significa ácido etilenodiamina-tetraacético; "TE" significa Tris-EDTA; "SCC" significa cloruro de sodio/citrato de sodio; "APE" significa una solución de acetato de amonio, fosfato de amonio, EDTA; "PBS" significa solución salina tamponada de fosfato; y "HRP" significa peroxidasa de rábano picante.

(a) Cultivo tisular e infección por el VHS

Se mantuvieron 76 células Vero en MEM con sales de Earle, L-glutamina, SBF al 8% (Hyclone, A-1111-L) y 100 unidades/ml de penicilina-100 \mug/ml de estreptomicina. Para las condiciones del ensayo, se redujo SBF al 2%. Se sembraron las células en placas de cultivos tisulares de 96 pozos a una densidad de 5 x 10^{4} células/pozo tras ser incubadas durante 45 min a 37ºC en presencia de VHS-1 o VHS-2 (MOI = 0,001). Se añadieron los compuestos de prueba a los pozos y se incubaron las placas a 37ºC durante 40-48 horas. Se prepararon lisados celulares según lo siguiente: Se retira el medio y se reemplaza por 150 \mul/pozo de NaOH 0,2N con Igepal CA 630 o NP-40 al 1%. Se incuban las placas hasta 14 días a temperatura ambiente en una cámara humidificada para evitar la evaporación.

(b) Preparación de ADN de detección

Para la sonda de detección, se utilizó un fragmento PCR de 710 bp marcado con digoxigenina y purificado con gel de la secuencia UL-15 del VHS. Las condiciones de la PCR incluyeron cebadores de 0,5 \muM, dTTP 180 \muM, dUTP 20 \muM-digoxigenina (Boehringer Mannheim 1558706), 200 \muM de cada uno de dATP, dCTP y dGTP, 1 x tampón II de PCR (Perkin Elmer, MgCl_{2} 2,5 mM; 0,025 unidades/\mul de polimerasa AmpliTaq Gold (Perkin Elmer) y 5 ng de ADN de VHS purificado con gel por 100 \mul. Las condiciones de extensión fueron de 10 min a 95ºC, siguiendo con 30 ciclos de 95ºC durante 1 min; 55ºC durante 30 s, y 72ºC durante 2 min. La amplificación se completó con una incubación de 10 min a 72ºC. Los cebadores fueron seleccionados para amplificar una sonda de 728 bp que abarcaba una sección del marco de lectura abierto de UL15 del HSV1 (nucleótidos 249-977). Se purificaron los transcriptos monocatenarios con equipos M13 Wizard de Promega. El producto final fue mezclado 1:1 con una mezcla de GuSCN 6M, EDTA 100 mM y 200 \mug/ml de ADN de esperma de arenque, y se almacenó a 4ºC.

(c) Preparación de las placas de captura

El plásmido de ADN de captura (región UL13 del VHS en pUC) fue linearizado cortando con Xba I, desnaturalizado durante 15 min a 95ºC y diluido inmediatamente en solución de revestimiento de ADN Reacti-Bind (Pierce, 17250, diluida 1:1 con tampón de TE, pH 8) a 1 ng/\mul. Se añadieron 75 \mul/pozo a placas de 96 pozos blancas Corning (# 3922 ó 9690), y se incubaron a la temperatura ambiente durante al menos 4 horas antes de lavar dos veces con 300 \mul/pozo de 0,2 x SSC/Tween-20 al 0,05% (SSC/tampón de T). Entonces se incubaron las placas durante una noche a la temperatura ambiente con 150 \mul/pozo de NaOH 0,2N; IGEPAL al 1% y 10 \mug/ml de ADN de esperma de arenque.

(d) Hibridación

Se combinaron veintisiete (27) \mul de lisado celular con 45 \mul de solución de hibridación (concentración final: GuSCN 3M; EDTA 50 Mm, 100 \mug/ml de ADN de esperma de salmón, 5 x solución de Denhardt, 0,25 x APE y 5 ng de sonda de detección marcada con digoxigenina). APE es NH_{4}-acetato 1,5M, fosfato monobásico de amonio 0,15M y EDTA 5 mM ajustado hasta un pH 6,0. Se añadió aceite mineral (50 \mul) para evitar la evaporación. Se incubaron las placas de hibridación a 95ºC durante 10 minutos para desnaturalizar el ADN, luego se incubaron a 42ºC durante una noche. Se lavaron los pozos 6 veces con 300 \mul/pozo de SSC/tampón de T, luego se incubaron con 75 \mul/pozo de anticuerpo conjugado con HRP anti-digoxigenina (Boehringer Mannheim 1207733; 1:5000 en TE) durante 30 min a temperatura ambiente. Se lavaron los pozos 6 veces con 300 \mul/pozo con PBS/Tween-20 al 0,05% antes de añadir 75 \mul/pozo de sustrato de LBA de SuperSignal (Pierce). Se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 30 minutos y se midió que quimioluminiscencia en un lector Victor de Wallac.

e) Resultados

Se obtuvieron los siguientes resultados para el VHS-1

Nº de ejemplo	CI_{50} (\muM)
1	0,6
2	3,9
3	0,4
4	1,4
5	0,65
6	0,34
7	2,4
8	>5,0
9	1,2
10	1,75
11	3,3
15	2,3
16	0,37
17	3,1
18	0,34
19	3,74
20	0,71
21	0,64
22	0,84

(Continuación)

Nº de ejemplo	CI_{50} (\muM)
23	0,21
24	0,56
25	0,3
26	0,31
27	0,2
28	6,3
29	>5,0
30	1,6
31	1,2
32	3,3
33	1,6
34	1,5
35	1,46
36	0,65
37	nd
38	0,95
39	1,4
40	0,79
41	0,18
42	0,29
43	0,47
44	1,2
45	0,14
46	1,5
47	4
48	2,1
49	3,3
50	0,18
51	0,51
52	0,62

(Continuación)

Nº de ejemplo	CI_{50} (\muM)
53	0,2
54	0,84
55	7,0
56	2,9
57	0,97
58	0,2

Los resultados demuestran que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y la profilaxis de las infecciones causadas por los virus del herpes.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

95

en la que:

p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los que están enlazados forma un cicloalquilo(C_{5-6}) o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos;

Ay es arilo;

Het es un grupo heterocíclico y heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

n es 0, 1 ó 2;

Y es N o CH;

q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y

en la que cuando Y es CH, R^{3} no es -NR^{7}Ay;

en la que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido en cualquier carbono o carbonos disponibles por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano y halo;

en la que los grupos alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier carbono o carbonos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo;

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que cada R^{1} es igual o diferente, y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{7}, -C(O)R^{9}, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, ciano, nitro y azido.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que cada R^{1} es igual o diferente, y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, Ay, Het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -NHHet.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que p es 1 ó 2.

5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} se selecciona del grupo constituido por Het, -OR^{7}, -S(O)_{n}
R^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NHHet y -NHR^{10}Het.

6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es -NR^{7}R^{8}.

7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es N.

8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es CH.

9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, Ay, -OR^{7}, -CO_{2}R^{7}, -NR^{7}R^{8}, -R^{10}OR^{7} y -R^{10}NR^{7}R^{8}.

10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R^{3} y R^{4} son ambos H.

11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que q es 0, 1 ó 2.

12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R^{5} es igual o diferente, y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHR^{10}Ay, ciano, nitro y azido.

13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que R^{5} es igual o diferente, y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7},-NR^{7}R^{8} y ciano.

14. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

8-cloro-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)imidazo[1,2-\alpha]piridina;

N-Ciclopentil-3-[2-(4-metilfenil)-8-(4-morfolinil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-pirimidinamina;

\newpage

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

16. La composición farmacéutica según la reivindicación 15 que comprende además un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable.

17. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 15 ó 16, que comprende además una gente antiviral seleccionado del grupo constituido por aciclovir y valaciclovir.

18. Un procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que Y es N; R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay; y R^{3} y R^{4} son ambos H, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):

96

con un compuesto de fórmula (VII):

97

\vskip1.000000\baselineskip

19. Un procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que Y es N; R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8} (no siendo R^{7} ni R^{8} H), -R^{10}OR^{7}, -R^{10}NR^{7}R^{8}; y R^{4} es H; comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI):

\vskip1.000000\baselineskip

98

con un compuesto de fórmula (VII):

99

\vskip1.000000\baselineskip

20. Un procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que Y es N y R^{2} se selecciona del grupo constituido por alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OHet, -OR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}NR^{7}R^{8} y
-R^{10}NR^{7}Ay; comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV):

\vskip1.000000\baselineskip

100

con un compuesto de fórmula (VII):

101

\newpage

21. Un procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, comprendiendo dicho procedimiento un compuesto de fórmula (XV):

102

en la que X^{1} es halo;

con un compuesto de fórmula (XVI):

103

en la que M^{2} se selecciona del grupo constituido por -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, haluro de Zn, ZnRa y haluro de Mg, siendo Ra alquilo o cicloalquilo, y siendo haluro halo.

22. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18-21 que comprende además la etapa de convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18-22 que comprende además la etapa de convertir el compuesto de fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para su uso en terapia.

25. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una infección vírica causada por herpes en un animal.

26. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para su uso en la profilaxis o el tratamiento de condiciones o enfermedades asociadas con una infección vírica causada por herpes en un animal.

27. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la preparación de un medicamento destinado a la profilaxis o al tratamiento de una infección vírica causada por herpes en un animal.

28. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la preparación de un medicamento destinado a la profilaxis o al tratamiento de condiciones o enfermedades asociadas con una infección vírica causada por herpes en un animal.

29. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para su uso en la profilaxis o el tratamiento de un infección vírica causada por herpes en un animal.