DE60214179T2

DE60214179T2 - Imidazo-1,2-A/Pyriden-Derivate zur Prophylaxe und Behandlung von Herpes-Infektionen

Info

Publication number: DE60214179T2
Application number: DE60214179T
Authority: DE
Inventors: GlaxoSmithKline Kristjan Research Triangle Park GUDMUNDSSON; A. Brian Research Triangle Park JOHNS
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2001-06-21
Filing date: 2002-06-10
Publication date: 2007-01-04
Anticipated expiration: 2022-06-11
Also published as: CZ20033518A3; ES2271273T3; CA2451008A1; US20070135451A1; NO20035583D0; BR0210464A; IL158667A0; US7186714B2; KR20040018281A; WO2003000689A1; EP1401836B1; JP2005500315A; EP1401836A1; CN1518550A; CO5540312A2; ATE337316T1; DE60214179D1; PL366827A1; US20060167252A1; ZA200308726B

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, diese Verbindungen umfassende pharmazeutische Formulierungen und die Verwendung dieser Verbindungen in der Therapie. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von viralen Herpes-Infektionen.
Unter den DNA-Viren sind diejenigen der Herpes-Gruppe die Quellen der häufigsten viralen Erkrankungen des Menschen. Die Gruppe schließt die Herpes simplex-Virustypen 1 und 2 (HSV), das Varicella zoster-Virus (VZV), Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), humane Herpes-Virus Typ 6 (HHV-6), humane Herpes-Virus Typ 7 (HHV-7) und humane Herpes-Virus Typ 8 (HHV-8) ein. HSV-1 und HSV-2 sind einige der häufigsten Infektionserreger des Menschen. Die meisten dieser Viren können in den Nervenzellen des Wirtes überdauern; nach der Infektion unterliegen die Individuen einem Risiko eines wiederkehrenden klinischen Auftretens der Infektion, was sowohl physisch als auch psychologisch beschwerlich sein kann.
Herpes simplex-Viren (HSV-1 und -2) sind die Verursacher von Herpes labialis und Herpes genitalis. Eine HSV-Infektion ist häufig durch ausgedehnte und hinderliche Läsionen der Haut, des Mundes und/oder der Genitalien gekennzeichnet. Primäre Infektionen können subklinisch sein, obwohl sie schwerwiegender als Infektionen in denjenigen Individuen zu sein neigen, die zuvor mit dem Virus in Kontakt gekommen sind. Eine Augeninfektion durch HSV kann zu Keratitis oder Katarakten führen, wodurch die Sehkraft des Patienten gefährdet wird. Eine Infektion des Neugeborenen, bei immunbeeinträchtigten Patienten oder das Eindringen der Infektion in das zentrale Nervensystem kann sich als tödlich erweisen. Allein in den USA sind 40 Millionen Menschen mit HSV-2 infiziert, eine Anzahl, von der erwartet wird, daß sie bis 2007 auf 60 Millionen zunimmt. Mehr als 80% der mit HSV-2 infizierten Individuen sind sich unbewußt darüber, daß sie das Virus in sich tragen und verbreiten, und von den diagnostizierten erhielten weniger als 20% orale Therapien. Das Nettoergebnis besteht darin, daß weniger als 5% der infizierten Bevölkerung behandelt werden. In gleicher Weise bleiben von den 530 Millionen Menschen weltweit, die das HSV-1-Virus tragen, 81% der symptomatischen Bevölkerung unbehandelt. Für die HSV-Infektion gibt es keine Heilung, und nach einer Infektion trägt das Individuum das Virus lebenslang in einem ruhenden Zustand. Die Reaktivierung des Virus aus der Latenzphase tritt periodisch auf und kann durch Streß, Umweltfaktoren und/oder Unterdrückung des Wirt-Immunsystems ausgelöst werden. Derzeit ist die Verwendung von Nukleosidanaloga wie Valaciclovir (VALTREX^®) und Aciclovir (ZOVIRAX^®) die Standardbehandlung zur Bewältigung von genitalen Herpesvirusausbrüchen.
Das Varicella zoster-Virus (VZV) (ebenfalls als Herpes zoster-Virus bekannt) ist ein Herpesvirus, das Windpocken und Gürtelrose verursacht. Windpocken sind die primäre Erkrankung, die in einem Wirt ohne Immunität erzeugt wird, und bei kleinen Kindern sind sie gewöhnlich eine milde Erkrankung, die durch einen bläschenartigen Ausschlag und Fieber gekennzeichnet ist. Gürtelrose oder Zoster ist die wiederauftretende Form der Krankheit, die bei Erwachsenen auftritt, die zuvor mit VZV infiziert wurden. Die klinischen Manifestationen von Gürtelrose sind durch Neuralgie und einen bläschenartigen Hautausschlag gekennzeichnet, der eine unilaterale und dermatomale Verteilung hat. Die Ausbreitung der Entzündung kann zu Lähmung oder Krämpfen führen. Koma kann auftreten, falls die Meningen betroffen werden. VZV ist ein ernsthaftes Besorgnis bei Patienten, die immunsuppressive Wirkstoffe für Transplantationszwecke oder zur Behandlung von bösartiger Neoplasie erhalten, und ist eine ernsthafte Komplikation bei AIDS-Patienten aufgrund ihres beeinträchtigten Immunsystems.
Wie bei anderen Herpesviren führt eine Infektion mit CMV zu einer lebenslangen Verbindung von Virus und Wirt. Eine angeborene Infektion als Folge einer Infektion der Mutter während der Schwangerschaft kann zu klinischen Wirkungen wie Tod und schwerwiegender Krankheit (Mikrozephalie, Hepatosplenomegalie, Gelbsucht, mentale Retardierung), Retinitis, die zu Blindheit oder in weniger schweren Formen zu Wachstumsstörung führt, und Anfälligkeit für Brust- und Ohreninfektionen führen. Eine CMV-Infektion bei Patienten, die immunbeeinträchtigt sind, z.B. als Ergebnis von Malignität, Behandlung mit immunsuppressiven Wirkstoffen im Anschluß an eine Transplantation oder Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, kann zu Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinalen Störungen und neurologischen Krankheiten führen. Eine CMV-Infektion ist ebenfalls mit kardiovaskulären Krankheiten und Zuständen verbunden, einschließlich Restenose und Atherosklerose.
Die Haupterkrankung, die durch EBV verursacht wird, ist akute oder chronische infektiöse Mononukleose (Drüsenfieber). Beispiele für andere EBV- oder mit EBV verbundene Krankheiten schließen ein: lymphoproliferative Krankheit, die häufig bei Personen mit angeborener oder erworbener zellulärer Immundefizienz auftritt, X-chromosomale lymphoproliferative Krankheit, die insbesondere bei kleinen männlichen Kindern auftritt, EBV-assoziierte B-Zell-Tumoren, Hodgkin-Krankheit, Nasopharyngialkarzinom, Burkitt-Lymphom, Nicht-Hodgkin-Lymphom, Thymome und orale Haarleukoplakie. EBV-Infektionen wurden ebenfalls in Verbindung mit einer Vielzahl von aus Epithelzellen abstammenden Tumoren der oberen und unteren Atemwege, einschließlich Lunge, gefunden. EBV-Infektion wurde ebenfalls mit anderen Krankheiten und Zuständen assoziiert, einschließlich chronischem Müdigkeitssyndrom, multipler Sklerose und Alzheimer-Krankheit.
Es wurde gezeigt, daß HHV-6 ein Verursacher von Dreitagefieber bei Kindern und von Nierenabstoßung und interstitieller Pneumonie bei Nieren- bzw. Knochenmarkstransplantationspatienten ist und mit anderen Krankheiten wie multiple Sklerose verbunden sein kann. Es gibt ebenfalls Hinweise auf eine Unterdrückung der Stammzellzahlen bei Knochenmarkstransplantationspatienten. HHV-7 ist von unbestimmter Krankheitsätiologie.
Das Hepatitis B-Virus (HBV) ist ein virales Pathogen von weltweiter großer Bedeutung. Das Virus ist ätiologisch mit dem primären Leberzellkarzinom assoziiert, und man nimmt an, daß es 80% der Leberkrebsfälle weltweit verursacht. Klinische Wirkungen einer Infektion mit HBV reichen von Kopfschmerz, Fieber, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie bis hin zu Bauchschmerzen. Die Vermehrung des Virus wird gewöhnlich durch die Immunreaktion gesteuert, bei einem Erholungsverlauf, der bei Menschen Wochen oder Monate dauert, aber eine Infektion kann ernsthafter sein, was zu der oben umrissenen andauernden chronischen Lebererkrankung führt.
WO 91/00092 (SmithKline Beecham Corp.) betrifft Imidazol[1,2-a]pyridin-Verbindungen der Formel (I)
worin:
W₁ -(CR₄R₅)-(CR₆R₇), -CR₅=CR₇-, -N=CR₇-, -S(O)_m- oder -O- ist; eines aus R₁ und R₀ 4-Pyridyl oder C_1-4-Alkyl-4-pyridyl ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R₁ C_1-4-Alkyl-4-pyridyl ist, sich der Alkyl-Substituent in der 2-Stellung des Pyridin-Rings befindet, und das andere aus R₁ und R₀ folgendes ist:

(a) Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl, worin der Substituent C_1-3-Alkylthio, C_1-3-Alkylsulfinyl, C_2-5-1-Alkenyl-1-thio, C_2-5-1-Alkenyl-1-sulfinyl, C_3-5-2-Alkenyl-1-thio, C_3-5-2-Alkenyl-1-sulfinyl, 1-Acyloxy-1-alkylthio, C_1-2-Alkoxy, Halogen, C_1-4-Alkyl oder Z ist, worin Z -S-S-Z₁ ist Z₁ Phenyl oder C_1-9-Alkyl ist; oder
(b) disubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten unabhängig C_1-3-Alkylthio, C_1-2-Alkoxy, Halogen oder C_1-4-Alkyl sind; oder
(c) disubstituiertes Phenyl, worin einer der Substituenten C_1-3-Alkylsulfinyl, C_2-5-1-Alkenyl-1-thio, C_2-5-1-Alkenyl-1-sulfinyl, C_3-5-2-Alkenyl-1-thio, C_3-5-2-Alkenyl-1-sulfinyl oder 1-Acyloxy-1-alkylthio ist und der andere C_1-2-Alkoxy, Halogen oder C_1-4-Alkyl ist; oder
(d) disubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten gleich sind und C_1-3-Alkylsulfinyl, C_2-5-1-Alkenyl-1-thio, C_2-5-1-Alkenyl-1-sulfinyl, C_3-5-2-Alkenyl-1-thio, C_3-5-2-Alkenyl-1-sulfinyl oder 1-Acyloxy-1-alkylthio sind oder worin die Substituenten zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bilden; oder
(e) monosubstituiertes Phenyl, worin der Substituent der folgende ist:
t 0 oder 1; W₁, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ und R₉ wie hier definiert sind; mit der Maßgabe, daß:
1) wenn W₁ -(CR₄R₅)-(CR₆R₇)- ist, dann n 0 oder 1 ist; und R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ und R₉ unabhängig -H oder C_1-2-Alkyl sind; und dann, wenn R₁ oder R₀ 4-Pyridyl ist, das andere aus R₁ und R₀ von mono-C_1-2-Alkoxy-substituiertem Phenyl oder mono-Halogen-substituiertem Phenyl verschieden ist; oder wenn n 0 ist, R₄ und R₅ zusammen Oxo sind; R₄ und R₅ beide Fluor sind oder eines aus R⁴ und R₅ H ist und das andere OH ist;
2) wenn W₁ -CR₅=CR₇- oder -N=CR₇ ist, dann n 1 ist; R₃, R₅, R₇ und R₈ unabhängig -H oder C_1-2-Alkyl sind; und R₂ und R₈ zusammen eine Doppelbindung im B-Ring darstellen, so daß der B-Ring ein aromatischer Pyridin- oder Pyrimidin-Ring ist;
3) wenn W₁ -S(O)_m- ist, dann m 0, 1 oder 2 ist; n 1 oder 2 ist; R₃ und R₉ unabhängig -H oder C_1-2-Alkyl sind; R₂ und R₈ unabhängig -H oder C_1-2-Alkyl sind oder R₂ und R₈ zusammen eine Doppelbindung im B-Ring darstellen, so daß der B-Ring ein aromatischer Thiazol-Ring ist; ferner mit der Maßgabe daß:
(a) wenn R₂ und R₈ unabhängig -H oder C_1-2-Alkyl sind und R₁ oder R₀ 4-Pyridyl ist, dann das andere aus R₁ und R₀ von mono-C_1-2-Alkoxy-substituiertem Phenyl oder mono-Halogen-substituiertem Phenyl verschieden ist; und
(b) wenn R₂ und R₈ zusammen eine Doppelbindung im B-Ring darstellen, so daß der B-Ring ein aromatischer Thiazol-Ring ist, dann m 0 ist und n 1 ist; und
4) wenn W₁ -O- ist, dann n 1 ist; R₃ und R₉ unabhängig -H oder C_1-2-Alkyl sind; und R₂ und R₈ zusammen eine Doppelbindung im B-Ring darstellen, so daß der B-Ring ein aromatischer Oxazol-Ring ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung in der Inhibierung der Interleukin-1- und Tumornekrosefaktor-Produktion durch Monozyten und/oder Makrophagen.

US-PS 5,498,774 und EP 0 404 190 (Mitsudera et al.) betreffen kondensierte heterocyclische Verbindungen der Formel (I):
worin Q eine kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoffatom im Brückenkopf ist, das unsubstituiert oder substituiert ist, X ein Wasserstoffatom oder eine durch C, O, S oder N gebunden Gruppe ist und Y eine elektronenziehende Gruppe ist; oder ihr Salz, das nützlich als landwirtschaftliche Chemikalie ist.
WO 91/19497 (SmithKline Beecham Corp.) betrifft Verbindungen, die Diaryl-substituierte Imidazole sind, kondensiert an einen zweiten ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein Stickstoff-Brückenkopfatom enthält, worin der zweite 5-gliedrige Ring auch ein Schwefel- oder Sauerstoffatom enthält oder der 6-gliedrige Ring auch ein zusätzliches Stickstoffatom enthalten kann. Diese Verbindungen sind nützlich in der dualen Inhibierung von Krankheiten, die durch den 5-Lipoxygenase- und Cyclooxygenase-Reaktionsweg vermittelt werden.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) bereit:
worin:
p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
R¹ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰O-C(O)R⁹, -R¹⁰O-C(O)Ay, -R¹⁰O-C(O)Het, -R¹⁰O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R¹-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHSO₂R⁹ und -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1-10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Y N oder CH ist,
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; und
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
worin dann, wenn Y CH ist, R³ nicht -NR⁷Ay ist;
und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt. In einer Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff. In einer Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung ferner ein antivirales Mittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
Die Verbindungen (I) können in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier verwendet werden. Das Verfahren umfaßt das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon. Die Herpesvirusinfektion kann jede aus einem Herpes simplex-Virus 1, Herpex simplex-Virus 2, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, Varicella zoster-Virus, humanen Herpesvirus 6, humanen Herpesvirus 7 und humanen Herpesvirus 8 sein.
Die Verbindungen (I) können auch in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Zuständen oder Krankheiten verwendet werden, die mit einer Herpresvirusinfektion in einem Tier verbunden sind. Das Verfahren umfaßt das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon an das Tier.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R³ und R⁴ beide H sind. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
worin p, R¹, q und R⁵ wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind;
mit einer Verbindung der Formel (VII):
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -CO₂R⁷, -SO₂NHR⁴, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht; und R⁴ H ist. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI):
worin p, R¹, q und R⁵ wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind;
mit einer Verbindung der Formel (VII):
Die vorliegende Erfindung stellt ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV):
worin p, R¹, R³, R⁴, q und R⁵ wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind;
mit einer Verbindung der Formel (VII):
Die vorliegende Erfindung stellt ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV):
worin p, R¹, q und R⁵ wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind und X¹ Halogen ist;
mit einer Verbindung der Formel (XVI):
worin Y, R², R³ und R⁴ wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind und M² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa und Mg-Halogenid besteht, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
Die vorliegende Erfindung stellt eine radiomarkierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereit. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine tritiierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereit. In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine biotinylierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Therapie bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier, insbesondere einem Menschen, bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von Zuständen oder Krankheiten bereit, die mit einer Herpesvirusinfektion in einem Tier, insbesondere einem Menschen, verbunden sind.
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier, insbesondere einem Menschen, bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten bereit, die mit einer Herpesvirusinfektion in einem Tier, insbesondere einem Menschen, verbunden sind. Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt, zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier, insbesondere einem Menschen, bereit.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Wie hier verwendet, bedeutet "eine Verbindung der Erfindung" oder "eine Verbindung der Formel (I)" eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon. In ähnlicher Weise bedeutet der Begriff "eine Verbindung der Formel (Zahl)" unter Bezugnahme auf isolierbare Zwischenstufen, wie zum Beispiel Verbindungen der Formel (VI), (XI), (XIV) und (XV), eine Verbindung mit dieser Formel und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Wie hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Alkyl" (und Alkylen) lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für "Alkyl" wie hier verwendet schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl-n-Pentyl, Isobutyl, Isopropyl und tert-Butyl. Beispiele für "Alkylen" wie hier verwendet schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen und Isobutylen. "Alkyl" und "Alkylen" schließen ebenfalls substituiertes Alkyl und substituiertes Alkylen ein. Die Alkyl-Gruppen können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Azido und Halogen besteht. Perhalogenalkyl, wie zum Beispiel Trifluormethyl, ist eine besondere Alkyl-Gruppe.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkyl" einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und keinen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkyl" schließt exemplarisch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl ein. "Cycloalkyl" schließt ebenfalls substituiertes Cycloalkyl ein. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkenyl" lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und wenigstens eine und bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten. Beispiele für "Alkenyl" wie hier verwendet schließen Ethenyl und Propenyl ein, aber sind nicht darauf beschränkt. "Alkenyl" schließt ebenfalls substituiertes Alkenyl ein. Die Alkenyl-Gruppen können gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkenyl" einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (wenn nicht anders angegeben) und bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkenyl" schließt exemplarisch Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein. "Cycloalkenyl" schließt ebenfalls substituiertes Cycloalkenyl ein. Das Cycloalkenyl kann gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkinyl" lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und wenigstens eine und bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthalten. Beispiele für "Alkinyl" wie hier verwendet schließen Ethinyl und Propinyl ein, aber sind nicht darauf beschränkt. "Alkinyl" schließt ebenfalls substituiertes Alkinyl ein. Die Alkinyl-Gruppen können gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Der Begriff "Halogen" bezeichnet die Elemente Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Begriff "Ay" bezeichnet monocyclische carbocyclische Gruppen und kondensierte bicyclische carbocyclische Gruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen (wenn nicht anders angegeben) und mit wenigstens einem aromatischen Ring. Beispiele für besondere Aryl-Gruppen schließen Phenyl und Naphthyl ein, aber sind nicht darauf beschränkt. "Aryl" schließt ebenfalls substituiertes Aryl ein. Aryl-Gruppen können gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkylhydroxy, Mercapto, Amino, Alkylamin, Cycloalkylamin, Het, Amidin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße Aryl-Gruppen schließen Phenyl und substituiertes Phenyl ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
Der Begriff "heterocyclisch" (oder "Heterocyclus") bezeichnet monocyclische gesättigte oder ungesättigte nicht-aromatische Gruppen und kondensierte bicyclische nicht-aromatische Gruppen mit der angegebenen Anzahl von Gliedern, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind. Beispiele für besondere heterocyclische Gruppen schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Tetrahydrofuran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Pyran, Oxetan, Thietan, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxan, 1,3-Dioxalan, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyrimidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiazolidin, Oxazolidin, Tetrahydrothiopyran, Tetrahydrothiophen und dgl. "Heterocyclisch" schließt ebenfalls einen substituierten Heterocyclus ein. Die heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffen oder Heteroatomen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkylhydroxy, Mercapto, Amino, Alkylamin, Cycloalkylamin, Het, Amidin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße heterocyclische Gruppen schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin und Piperazin und substituierte Varianten davon.
Der Begriff "Heteroaryl" bezeichnet aromatische monocyclische Gruppen und aromatische kondensierte bicyclische Gruppen (worin wenigstens ein Ring aromatisch ist) mit der angegebenen Anzahl von Gliedern, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind. Beispiele für besondere Heteroaryl-Gruppen schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Indol und Indazol. "Heteroaryl" schließt ebenfalls substituiertes Heteroaryl ein. Die Heteroaryl-Gruppen können gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffen oder Heteroatomen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkylhydroxy, Mercapto, Amino, Alkylamin, Cycloalkylamin, Het, Amidin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße Heteroaryl-Gruppen schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Pyridin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol und Pyrimidin und substituierte Varianten davon.
Der Begriff "Glieder" (und Varianten davon, z.B. "gliedrig") im Zusammenhang mit heterocyclischen und Heteroaryl-Gruppen bezeichnet die gesamten Atome, Kohlenstoff und Heteroatome N, O und/oder S, die den Ring bilden. So ist ein Beispiel für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring Piperidin, und ein Beispiel für einen 6-gliedrigen Heteroarylring ist Pyridin. Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "gegebenenfalls", daß die nachfolgend beschriebenen Ereignisse eintreten können oder nicht, und schließt sowohl Ereignisse ein, die eintreten, als auch Ereignisse, die nicht eintreten.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit:
worin:
p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
R¹ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰O-C(O)R⁹, -R¹⁰O-C(O)Ay, -R¹⁰O-C(O)Het, -R¹⁰O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R¹-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHSO₂R⁹ und -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1-10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Y N oder CH ist,
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; und
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
worin dann, wenn Y CH ist, R³ nicht -NR⁷Ay ist;
und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
In einer Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist Y CH. In einer anderen Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist Y N.
In einer besonderen Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist p 0, 1, 2 oder 3. In einer anderen Ausführungsform ist p 0, 1 oder 2. In einer besonderen Ausführungsform ist p 1 oder 2. In einer besonderen Ausführungsform ist p 1. In einer anderen besonderen Ausführungsform ist p 2. In einer Ausführungsform ist p 2 und gegebenenfalls bilden zwei benachbarte R¹-Gruppen bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe. Der Begriff "zwei benachbarte R¹-Gruppen" bezeichnet zwei R¹-Gruppen, die jeweils an benachbarte Kohlenstoffatome am Imidazol-Pyridin-Ring gebunden sind. In der Ausführungsform, in der zwei benachbarte R¹-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe bilden, ist p typischerweise 2, 3 oder 4; besonders typisch 2.
R¹ kann in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung sein. In einer Ausführungsform ist p 1 und R¹ ist in der C-8-Stellung. In einer Ausführungsform ist p 1 und R¹ ist in der C-6-Stellung. In einer Ausführungsform ist p 2 und ein R¹ ist in der C-8-Stellung und ein R¹ ist in der C-6-Stellung.
Eine Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eine R¹-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (in einer Ausführungsform enthält wenigstens eine R¹-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit) und zwei benachbarte R¹-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, keine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin p 3 oder 4 ist, wenigstens eine R¹-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (in einer Ausführungsform wenigstens eine R¹-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält) und zwei benachbarte R¹-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin keine R¹-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R¹-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält) und zwei benachbarte R¹-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, keine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin p 2, 3 oder 4 ist, keine R¹-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R¹-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält) und zwei benachbarte R¹-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden.
Beispiele für Ausführungsformen, worin R¹ eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält, sind aus der Gruppe, die aus Het, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -S(O)_nHet, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Het, -R¹⁰O-C(O)Het und -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Beispiele für Ausführungsformen, worin R¹ eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält, sind aus der Gruppe, die aus Ay, Het, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)Ay, -C(O)Het, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰O-C(O)Ay, -R¹⁰O-C(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Beispiele für Ausführungsformen, worin kein R¹ eine Aryl, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält, sind aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -OR⁷, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰O-C(O)R⁹, -R¹⁰O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido oder besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
In den Ausführungsformen, worin zwei benachbarte R¹-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Heteroatomen bilden, kann jede R¹-Gruppe gleich oder verschieden sein und kann aus der Gruppe ausgewählt sein, die aus Alkyl, Alkenyl, -OR⁷, -S(O)_nR⁹ und -NR⁷R⁸ besteht. Zum Beispiel sind in einer Ausführungsform zwei benachbarte R¹-Gruppen -OR⁷ und bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebundenen sind, eine heterocyclische Gruppe wie:
In einer anderen Ausführungsform sind zwei benachbarte R¹-Gruppen Alkyl und bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl-Gruppe wie:
In einer anderen Ausführungsform sind zwei benachbarte R¹-Gruppen als -OR⁷ bzw. -NR⁷R⁸ definiert und bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe wie:
Aus diesen Beispielen können zusätzliche Ausführungsformen leicht durch die Fachleute festgestellt werden.
In einer Ausführungsform bilden zwei benachbarte R¹-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, keinen C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 oder 2 Heteroatome enthält.
In einer Ausführungsform ist jedes R¹ gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R¹⁰, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰O-C(O)R⁹, -R¹⁰O-C(O)Ay, -R¹⁰O-C(O)Het, -R¹⁰O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R¹-Gruppen bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 oder 2 Heteroatome enthält.
In einer Ausführungsform ist jedes R¹ gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR⁷, -C(O)R⁹, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Cyano, Nitro und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Insbesondere ist jedes R¹ gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Halogen, Alkyl, Ay, Het, OR⁷, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht.
In einer besonderen Ausführungsform ist jedes R¹ gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay und -NHHet besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere werden Verbindungen der Formel (I) definiert, worin jedes R¹ gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Het und -NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt ist.
Besonders spezifische Beispiele für Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden definiert, worin jedes R¹ gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Aryl, Het (und substituiertem Het), -NH₂, -NH-Alkyl, -NH-Cycloalkyl, -N(Alkyl)(alkyl), -N-Alkyl-O-alkyl und -NHAy besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt ist. Spezifische Beispiele für einige besondere R¹-Gruppen sind aus der Gruppe, die aus Br, Cl, Phenyl, -NH₂, -NH-Methyl, -NH-Butyl, -N(CH₃)₂, -NH-Cyclopentyl, -NH-Cyclopropyl, -NH-Isopropyl, -NH-Phenyl, -N(CH₂)₂OCH₃, Pyrrolidin und Morpholin besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
In einer Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) definiert, worin R² eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. In einer anderen Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) definiert, worin R² eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. In noch einer anderen Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel (I) definiert, worin R² keine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. In einer anderen Ausführungsform enthält R² keine Heteroaryl- oder heterocyclische Einheit, aber kann eine Aryl-Einheit enthalten. Aus den oben in bezug auf R¹ beschriebenen Ausführungsformen kann ein Fachmann leicht die Gruppen bestimmen, die R² definieren und Aryl-, heterocyclische und/oder Heteroaryl-Einheiten enthalten oder ausschließen.
In einer Ausführungsform ist R² aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere ist R² aus der Gruppe, die aus Het, -OR⁷, -S(O)_nR⁹, -NR⁷R⁸, -NHHet und -NHR¹⁰Het besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Ganz besonders ist R² aus der Gruppe, die aus -NR⁷R⁸, Het, -NHR¹⁰Het und -NHHet besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer besonderen Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) definiert, worin R² -NR⁷R⁸ ist.
Besonders spezifische Beispiele für Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden definiert, worin R² aus der Gruppe, die aus -NH₂, -NH-Alkyl, -NH-Cycloalkyl, -Het, -NHHet und -NH-Alkyl-Het besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt ist. Besondere Ausführungsformen schließen diejenigen Verbindungen der Formel (I) ein, worin R² -NH₂, -NH- Propyl, -NH-Isopropyl, -NH-Cyclopropyl, -NH-Butyl, -NH-Isobutyl, -NH-Cyclobutyl, -NH-Cyclopentyl, -NH-Cyclohexyl, -NH(CH₂)₂OCH₃, Pyrrolidin (z.B. durch N gebundenes Pyrrolidin) und Morpholin (z.B. durch N gebundenes Morpholin) ist, oder jede Untergruppe daraus.
In einer Ausführungsform sind R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe, die H, Alkyl, Cycloalkyl, -C(O)R⁸, -R¹⁰-Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰CO₂R⁹ und -R¹⁰NR⁹R¹¹ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Ganz besonders sind R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl und -R¹⁰-Cycloalkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform sind R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht.
Die Gruppe -R¹⁰(OR¹⁰)_w in der Definition von R⁹ und R¹¹ bezeichnet eine PEG-Kette. In einer Ausführungsform sind R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl und -R¹⁰-Cycloalkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Ganz besonders sind R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und Alkyl besteht.
Bevorzugt ist R¹⁰ Alkyl oder Cycloalkyl; besonders bevorzugt Alkyl.
In einer anderen Ausführungsform schließen die Verbindungen der Formel (I) diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eines aus R³ und R⁴ eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (oder eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält, aber Aryl-Einheiten ausschließt). Eine andere Ausführungsform schließt diejenigen Verbindungen der Formel (I) ein, worin weder R³ noch R⁴ eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (oder auch keine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält, aber eine Aryl-Einheit enthalten kann). Auf der Basis der oben für R¹ angegebenen Richtlinie kann ein Fachmann leicht die Liste von geeigneten Gruppen bestimmen, die R³ und R⁴ definieren und Aryl-, heterocyclische und/oder Heteroaryl-Einheiten enthalten oder ausschließen.
In einer Ausführungsform ist R³ aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, Ay, -OR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Ganz besonders ist R³ aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, -OR⁷ und -NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform ist R³ H oder Alkyl. In einer Ausführungsform ist R³ H.
In einer Ausführungsform ist R⁴ aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, Ay, -OR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Ganz besonders ist R⁴ aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, -OR⁷ und NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform ist R⁴ H oder Alkyl. In einer Ausführungsform ist R⁴ H.
In einer Ausführungsform ist q 0, 1 oder 2. In einer Ausführungsform ist q 0. In einer anderen Ausführungsform ist q 1. In einer Ausführungsform ist q 2 und gegebenenfalls bilden zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl. Der Begriff "zwei benachbarte R⁵-Gruppen" bezeichnet zwei R⁵-Gruppen, die jeweils an benachbarte Kohlenstoffatome am Phenyl-Ring gebunden sind. In der Ausführungsform, worin zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, Cycloalkyl oder Aryl bilden, ist q typischerweise 2, 3, 4 oder 5, besonders typisch 2.
R⁵ kann in der ortho-, meta- oder para-Stellung sein.
Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eine R⁵-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (oder in einer Ausführungsform eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit) und zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin q 3, 4 oder 5 ist, wenigstens eine R⁵-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (oder in einer Ausführungsform eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit) und zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin keine R⁵-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R⁵-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält) und zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin q 2, 3, 4 oder 5 ist, keine R⁵-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R⁵-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält) und zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden.
Wenn zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, Cycloalkyl oder Aryl bilden, kann jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden sein und ist typischerweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Alkyl und Alkenyl besteht. Ein spezifisches Beispiel für Cycloalkyl, das aus zwei benachbarten R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, gebildet wird, wird oben im Zusammenhang mit der Beschreibung von zwei benachbarten R¹-Gruppen beschrieben, die ähnliche Ringe bilden. Auf der Basis der oben angegebenen Richtlinie können Beispiele für Aryl-Ringe, die aus zwei benachbarten R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, gebildet werden, leicht durch Fachleute bestimmt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform bilden zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl.
In einer Ausführungsform ist jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, Cyano, Nitro und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere ist jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Het, -OR⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, Cyano, Nitro und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform ist jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸ und Cyano besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Besonders spezifische Beispiele für Verbindungen der Formel (I) werden definiert, worin jedes R⁵ gleich oder verschieden ist und jeweils unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen (z.B. Fluor, Chlor oder Brom), Alkyl (z.B. Methyl und Trifluormethyl), O-Alkyl (z.B. O-Methyl, O-Isobutyl und
O-Allyl, Cyano, -NH-CH₃ und -N(CH₃)₂ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt ist.
Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle Kombinationen und Untergruppen der hier oben definierten besonderen und bevorzugten Gruppen einschließt.
Spezifische Beispiele für Verbindungen der Formel (I) schließen ohne Beschränkung ein:
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
4-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-8-(1-pyrrolidinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
N-Butyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-(2-methoxyethyl)imidazo-[1,2-a]pyridin-8-amin;
4-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-methyl-2-pyrimidinamin;
N-Cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
4-[8-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
4-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}phenol;
8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-fluor-4-pyridinyl)imidazo[1,2-a]pyridin;
4-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyridinamin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
4-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
3-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}phenol;
2-[3-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
4-(8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
N-Cyclopentyl-4-[2-(4-methylphenyl)-8-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
4-[8-Chlor-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin;
N-Cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
4-{8-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril;
4-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril;
4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-8-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]benzonitril;
4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-8-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]benzamid;
4-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzamid;
N-{4-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin;
N-Cyclopentyl-4-[8-(4-morpholinyl)-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
4-[2-(3-Aminophenyl)-8-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin;
2-(3-Aminophenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-{3-[(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
2-{3-[Bis(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
3-{8-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril;
3-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril;
N-Cyclopentyl-4-[6,8-dichlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
N-{4-[6-Chlor-8-(cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin;
N-Cyclopentyl-4-[6,8-dibrom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
N-{4-[6-Brom-8-(cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin;
6-Brom-N-butyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6,8-di(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
N-{4-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-amin;
N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
N-{4-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-amin;
N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
2-[4-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
3-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzoesäure;
2-(3-Azidophenyl)-N-butyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
4-[8-(Benzyloxy)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin; und
3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-ol,
und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Insbesondere schließen einige Verbindungen der Formel (I) ohne Beschränkung ein:
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
N-Butyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-(2-methoxyethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
2-[3-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl)-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl)-N-(2-methoxyethyl)-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
N-Cyclopentyl-4-[2-(4-methylphenyl)-8-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
4-[8-Chlor-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin;
N-Cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
4-{8-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril;
4-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril;
4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-8-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]benzonitril;
3-{8-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril;
N-Cyclopentyl-4-[6,8-dichlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
N-{4-[6-Chlor-8-(cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin;
N-Cyclopentyl-4-[6,8-dibrom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
N-{4-[6-Brom-8-(cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin;
6-Brom-N-butyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6,8-di(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-amin;
N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
2-[4-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;
4-(8-(Benzyloxy)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin; und
3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-ol,
und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Die Fachleute werden würdigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon verwendet werden können. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen herkömmliche Salze ein, die aus pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen gebildet werden, sowie quaternäre Ammoniumsalze. Besonders spezifische Beispiele für geeignete Säuresalze schließen diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Ameisensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Pamoasäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure (Mesylat), Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Hydroxynaphtoesäure, Iodwasserstoffsäure, Äpfelsäure, Stearinsäure, Tanninsäure und dgl. ein. In einer Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) in Form des Mesylatsalzes. Andere Säuren wie Oxalsäure, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können nützlich in der Herstellung von Salzen sein, die nützlich als Zwischenstufen zum Erhalt der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze sind. Besonders spezifische Beispiele für geeignete basische Salze schließen Natrium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium-, Calcium-, Zink-, N,N'-Dibenzylethylendiamin-, Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethylendiamin-, N-Methylglucamin- und Procainsalze ein.
Der Begriff "Solvat" wie hier verwendet bezeichnet einen Komplex variabler Stöchiometrie, der durch einen gelösten Stoff (eine Verbindung der Formel (I)) und ein Lösungsmittel gebildet wird. Lösungsmittel schließen exemplarisch Wasser, Methanol, Ethanol oder Essigsäure ein.
Der Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" wie hier verwendet bezeichnet jedes pharmazeutisch akzeptable Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, zum Beispiel einen Ester oder ein Amid einer Verbindung der Formel (I), das bei Verabreichung an ein Tier, insbesondere an ein Säugetier wie den Menschen, eine erfindungsgemäße Verbindung oder einen aktiven Metaboliten davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann. Siehe zum Beispiel Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5. Auflage, Bd. 1: Principles And Practice.
Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und physiologischen funktionellen Derivaten der Verbindungen der Formel (I) sind herkömmlich auf diesem Gebiet. Siehe z.B. Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5. Auflage, Bd. 1: Principles And Practice.
Es wird für die Fachleute ersichtlich sein, daß in den nachfolgend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bestimmte Zwischenstufen in Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten der Verbindung sein können. Die Begriffe, wie sie für jede Zwischenstufe angewendet werden, die im Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) eingesetzt wird, haben die gleichen Bedeutungen wie oben in bezug auf die Verbindungen der Formel (I) festgestellt wurde. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten solcher Zwischenstufen sind fachbekannt und sind analog zum Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten der Verbindungen der Formel (I).
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) und im Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendete Zwischenstufen können in stereoisomeren Formen existieren (z.B. können sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten oder können eine cis-trans-Isomerie aufweisen). Die individuellen Stereoisomere (Enantiomere und Diastereomere) und Mischungen davon sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls die individuellen Isomere der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen als Mischungen mit Isomeren davon, worin ein oder mehrere chirale Zentren invertiert sind. Gleichsam versteht es sich, daß Verbindungen der Formel (I) in anderen tautomeren Formen als denjenigen existieren können, die in der Formel gezeigt werden, und diese sind ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereit, zum Beispiel in der Behandlung oder Prophylaxe, einschließlich Suppression des Wiederauftretens von Symptomen, einer viralen Krankheit in einem Tier, z.B. einem Säugetier wie dem Menschen. Die Verbindungen der Formel (I) sind besonders nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Krankheiten wie zum Beispiel Herpesvirusinfektionen. Herpesvirusinfektionen schließen zum Beispiel Infektionen mit dem Herpes simplex-Virus 1 (HSV-1), Herpes simplex-Virus 2 (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), Varicella zoster-Virus (VZV), humanen Herpesvirus 6 (HHV-6), humanen Herpesvirus 7 (HHV-7) und humanen Herpesvirus 8 (HHV-8) ein. Somit sind die Verbindungen der Erfindung ebenfalls nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe der Symptome oder Effekte von Herpesvirusinfektionen.
Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten, die mit Herpesvirusinfektionen verbunden sind, insbesondere Zuständen oder Krankheiten, die mit latenten Herpesvirusinfektionen in einem Tier, zum Beispiel in einem Säugetier wie dem Menschen, verbunden sind. Mit Zuständen oder Krankheiten, die mit Herpesvirusinfektionen verbunden sind, ist ein Zustand oder eine Krankheit gemeint (ausschließlich der Virusinfektion als solche), der/die aus der Gegenwart der Virusinfektion resultiert, wie zum Beispiel das chronische Müdigkeitssyndrom, das mit der EVB-Infektion verbunden ist; und multiple Sklerose, die mit Herpresvirusinfektionen wie EBV und HHV-6 in Verbindung gebracht wurde. Weitere Beispiele solcher Zustände oder Krankheiten werden oben im Abschnitt zum Hintergrund beschrieben.
Zusätzlich zu diesen Zuständen und Krankheiten können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls zur Behandlung oder Prophylaxe von kardiovaskulären Krankheiten und Zuständen verwendet werden, die mit Herpesvirus-Infektionen verbunden sind, insbesondere Atherosklerose, koronare Herzkrankheit und Restenose und spezifisch Restenose nach Angioplastie (RFA). Restenose ist die Verengung der Blutgefäße, die nach einer Verletzung der Gefäßwand auftreten kann, z.B. nach Verletzung, die durch Ballon-Angioplastie oder andere chirurgische und/oder diagnostische Techniken verursacht wird, und ist durch eine exzessive Proliferation von glatten Muskelzellen in den Wänden des behandelten Blutgefäßes gekennzeichnet. Es wird angenommen, daß bei vielen Patienten, die an Restenose nach Angioplastie (RFA) leiden, eine virale Infektion, insbesondere mit CMV und/oder HHV-6, des Patienten eine zentrale Rolle in der Proliferation der glatten Muskelzellen im Koronargefäß spielt. Restenose kann im Anschluß an eine Anzahl chirurgischer und/oder diagnostischer Techniken auftreten, z.B. nach Transplantationschirurgie, Venentransplantation, koronarer By-Pass-Transplantation und am häufigsten nach Angioplastie.
Es gibt Hinweise aus Arbeiten sowohl in vitro als auch in vivo, die anzeigen, daß Restenose ein multifaktorieller Prozeß ist. Mehrere Cytokine und Wachstumsfaktoren, die zusammenarbeiten, stimulieren die Migration und Proliferation von vaskulären glatten Muskelzellen (SMC) und die Erzeugung von extrazellulärem Matrixmaterial, die sich unter Verschließung des Blutgefäßes anreichern. Zusätzlich wirken Wachstumssuppressoren zur Hemmung der Proliferation von SMCs und zur Erzeugung von extrazellulärem Matrixmaterial.
Zusätzlich können Verbindungen der Formel (I) nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten sein, die mit Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren, humanem Papillomavirus (HPV) und HIV verbunden sind.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer viralen Infektion in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) bereit, insbesondere einer viralen Herpes-Infektion, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Prophylaxe" die vollständige Prävention der Infektion, die Prävention des Auftretens von Symptomen in einem infizierten Individuum, die Prävention des Wiederauftretens von Symptomen in einem infizierten Individuum oder eine Abnahme der Schwere oder Häufigkeit von Symptomen einer viralen Infektion, eines viralen Zustandes oder einer viralen Krankheit im Individuum.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Behandlung" die teilweise oder vollständige Eliminierung der Symptome oder eine Abnahme der Schwere der Symptome einer viralen Infektion, eines viralen Zustandes oder einer viralen Krankheit im Individuum oder die Eliminierung oder Abnahme der viralen Gegenwart im Individuum.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung der Formel (I), die im Individuum, an das sie verabreicht wird, ausreichend ist, um die angegebene Erkrankung, den angegebenen Zustand oder die angegebene Infektion zu behandeln oder ihr/ihm vorzubeugen. Zum Beispiel ist eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zur Behandlung einer Herpesvirus-Infektion eine Menge, die zur Behandlung der Herpesvirus-Infektion im Individuum ausreichend ist.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer viralen Infektion in einem Tier wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) bereit, insbesondere einer viralen Herpes-Infektion; die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen oder Krankheiten, die mit einer viralen Herpes-Infektion verbunden sind; und die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren, humanem Papillomavirus und HIV. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom oder multipler Sklerose bereit. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von kardiovaskulärer Krankheit wie Restenose und Atherosklerose bereit.
Die Verbindungen der Formel (I) werden zweckmäßig in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht. Solche Zusammensetzungen können zweckmäßig zur Verwendung in herkömmlicher Weise im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln angeboten werden.
Obwohl es möglich ist, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung therapeutisch als Rohchemikalie verabreicht werden, ist es üblich, den aktiven Bestandteil als pharmazeutische Formulierung oder Zusammensetzung anzubieten. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfassen. Der Träger (die Träger) oder der Verdünnungsstoff (die Verdünnungsmittel) muß "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Empfänger ist.
Entsprechend sieht die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Formulierung oder Zusammensetzung vor, die eine Verbindung der Formel (I) mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfaßt.
Die Formulierungen schließen diejenigen ein, die zur oralen, parenteralen (einschließlich subkutanen, z.B. durch Injektion oder durch Depottablette, intradermalen, intrathekalen, intramuskulären, z.B. durch Depot, und intravenösen), rektalen und topischen (einschließlich dermalen, bukkalen und sublingualen) Verabreichung geeignet sind, obwohl der am meisten geeignete Weg z.B. vom Zustand, Alter und der Störung des Empfängers sowie der behandelten viralen Infektion oder Krankheit abhängen kann. Die Formulierungen können zweckmäßig in Einheitsarzneiform angeboten werden und können durch jedes der allgemein auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den Schritt des Inverbindungbringens der Verbindung(en) ("aktiver Bestandteil") mit dem Träger ein, der einen oder mehrere Nebenbestandteile darstellt. Allgemein werden die Formulierungen durch gleichförmiges und inniges Inverbindungbringen des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden und, falls erforderlich, anschließendes Formen des Produkts zur gewünschten Formulierung hergestellt.
Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen können als diskrete Einheiten angeboten werden, wie Kapseln (einschließlich Weichgelkapseln), Kachets oder Tabletten (z.B. kaubare Tabletten, insbesondere zur pädiatrischen Verabreichung), die jeweils eine vorher festgelegte Menge des aktiven Bestandteils enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion. Der aktive Bestandteil kann ebenfalls als Bolus, Elektuarium oder Paste angeboten werden.
Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen. Verpreßte Tabletten können durch Verpressen, in einer geeigneten Maschine, des aktiven Bestandteils in freifließender Form wie als Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit anderen herkömmlichen Exzipienten wie Bindemitteln (z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi, Schleim von Stärke oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffen (z.B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit), Schmiermitteln (z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglykol oder Kieselerde), Sprengmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Benetzungsmitteln wie Natriumlaurylsulfat hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen, in einer geeigneten Maschine, einer Mischung der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten gepulverten Verbindung hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder gekerbt werden und können so formuliert werden, um eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin bereitzustellen. Die Tabletten können gemäß allgemein fachbekannten Verfahren überzogen werden.
Alternativ können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in orale flüssige Zubereitungen eingefügt werden, wie z.B. wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere. Außerdem können Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, als trockenes Produkt zur Herrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Solche Zubereitungen können ebenfalls als Suppositorien formuliert werden, die z.B. herkömmliche Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten. Flüssige Zubereitungen können auch als Weichgelkapseln zur oralen Verabreichung, die z.B. herkömmliche Weichgelexzipienten wie Polyethylenglykol enthalten, formuliert werden.
Formulierungen zur parenteralen Verabreichung schließen wäßrige und nicht-wäßrige sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers machen; und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen können.
Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, z.B. in versiegelten Ampullen und Fläschchen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, z.B. Wasser zur Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit den gewöhnlichen Trägern wie Kakaobutter, Hartfett oder Polyethylenglykol angeboten werden.
Zur topischen (z.B. dermalen) oder intranasalen Anwendung geeignete Formulierungen schließen Salben, Cremes, Lotionen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole und Öle ein. Geeignete Träger für solche Formulierungen schließen Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen daraus ein.
Formulierungen zur topischen Verabreichung in den Mund, z.B. bukkal oder sublingual, schließen Lutschtabletten ein, die den aktiven Bestandteil in einer aromatisierten Basis umfassen, wie Saccharose und Gummi arabicum oder Tragantgummi, und Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Die Verbindungen können ebenfalls als Depotzubereitungen formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen z.B. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Stoffen (z.B. als Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwachlösliche Derivate, z.B. als schwachlösliches Salz, formuliert werden.
Zusätzlich zu den oben besonders genannten Bestandteilen können die Formulierungen andere Mittel einschließen, die auf diesem Gebiet in bezug auf den fraglichen Formulierungstyp herkömmlich sind, z.B. können diejenigen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, Geschmacksmittel einschließen.
Man wird einsehen, daß die Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung in der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des behandelten Zustands und dem Alter und Zustand des Patienten variieren wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen wird. Allgemein jedoch werden Dosen, die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzt werden, typischerweise im Bereich von 0,02-5000 mg pro Tag sein, insbesondere 100-1500 mg pro Tag. Die gewünschte Dosis kann zweckmäßig in einer Einzeldosis oder als verteilte Dosen angeboten werden, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, z.B. als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zwischen 0,1 und 99% des aktiven Bestandteils enthalten, zweckmäßig von 30 bis 95% für Tabletten und Kapseln und 3 bis 50% für flüssige Zubereitungen.
Die Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, z.B. nicht-nukleotidischen reversen Transkriptaseinhibitoren, nukleosidischen reversen Transkriptaseinhibitoren, Proteaseinhibitoren und/oder anderen antiviralen Mitteln. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Kombination, die eine Verbindung der Formel (I) mit einem weiteren Therapeutikum umfaßt, in der Behandlung von viralen Infektionen bereit. Besondere antivirale Mittel, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kombiniert werden können, schließen Aciclovir, Valaciclovir, Famcyclovir, Gancyclovir, Docosanol, Miribavir, Amprenavir, Lamivudin, Zidovudin und Abacavir ein. Bevorzugte antivirale Mittel zur Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Aciclovir und Valaciclovir ein. Somit stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I) und ein antivirales Mittel umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovier und Valaciclovir besteht; die Verwendung einer solchen Kombination in der Behandlung von viralen Infektionen und die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung viraler Infektionen und ein Verfahren zur Behandlung viraler Infektionen, welches das Verabreichen einer Verbindung der Formel (I) und eines antiviralen Mittels umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet wird, können die Verbindungen entweder sequentiell oder simultan auf jedem zweckmäßigen Weg verabreicht werden.
Die oben bezeichneten Kombinationen können zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und somit umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie oben definiert umfassen, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff, einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die individuellen Komponenten solcher Kombinationen können entweder sequentiell oder simultan in separaten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
Bei Kombination in der gleichen Formulierung wird man einsehen, daß die zwei Verbindungen stabil und kompatibel miteinander und mit den anderen Komponenten der Formulierung sein müssen und zur Verabreichung formuliert werden können. Bei getrennter Formulierung können sie in jeder zweckmäßigen Formulierung bereitgestellt werden, in einer solchen Weise, wie sie für solche Verbindungen fachbekannt ist.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum verwendet wird, das gegen die virale Infektion aktiv ist, kann sich die Dosis jeder Verbindung von derjenigen unterscheiden, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Angemessene Dosen werden für die Fachleute leicht ersichtlich sein.
Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R³ und R⁴ beide H sind; können zweckmäßig durch ein nachfolgend in Schema 1 umrissenes Verfahren hergestellt werden. Schema 1
worin:
p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
R¹ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰O-C(O)R⁹, -R¹⁰O-C(O)Ay, -R¹⁰O-C(O)Het, -R¹⁰O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R¹-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHSO₂R⁹ und -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1-10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Y N ist;
R³ und R⁴ beide H sind;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden; und
Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, aus Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R³ und R⁴ beide H sind (wobei alle Formeln und alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert wurden), die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen eines Aminopyridins der Formel (III) mit einem 2-Bromacetophenon der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV);
(b) Acylieren der Verbindung der Formel (IV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (V) mit einem Dimethylformamiddialkylacetal der Formel (CH₃)₂NCH(ORa)₂ zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI); und
(d) Umsetzen der Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Insbesondere können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R³ und R⁴ beide H sind, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Dieses Verfahren kann leicht durch Vermischen einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (bevorzugt wenn das Amidin in Salzform ist), und Erwärmen der Reaktion auf 20-150°C durchgeführt werden. Typische Lösungsmittel schließen niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dgl, ein. Die Base ist typischerweise ein Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. In einer Ausführungsform ist das Lösungsmittel Ethanol und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin.
Verbindungen der Formel (VI) können zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) mit einem Dimethylformamiddialkylacetal hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typische Dimethylformamiddialkylacetal-Verbindungen zur Verwendung in diesem Verfahren schließen ohne Beschränkung Dimethylformamiddimethylacetal und Dimethylformamiddi-tert-butylacetal ein. Die Reaktion wird durch Vermischen einer Verbindung der Formel (V) mit dem Dimethylformamiddialkylacetal, gegebenenfalls unter Erwärmen und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie N,N-Dimethylformamid, durchgeführt.
Verbindungen der Formel (V) können zweckmäßig aus Verbindungen der Formel (IV) unter Verwendung eines Acylierungsverfahrens hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typischerweise wird die Acylierung durch Behandlung der Verbindungen der Formel (IV) mit einem Acylierungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säure- oder Lewis-Säure-Katalysators, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel unter optionalem Erwärmen durchgeführt. Typische Acylierungsmittel werden leicht durch die Fachleute bestimmt werden. Ein bevorzugtes Acylierungsmittel ist Essigsäureanhydrid. Säurekatalysatoren sind auch den Fachleuten bekannt. Ein bevorzugter Säurekatalysator zur Verwendung in dieser Reaktion ist Schwefelsäure. Die Reaktion kann auch unter Verwendung von N,N-Dimethylacetamid und Phosphoroxychlorid, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel unter optionalem Erwärmen, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (IV) werden zweckmäßig durch Kondensation von Aminopyridinen der Formel (III) mit 2-Bromacetophenonen der Formel (II), gegebenenfalls in Gegenwart von Base, hergestellt.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Die Kondensation des Aminopyridins der Formel (III) mit dem 2-Bromacetophenon der Formel (II) kann in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. 20-200°C, gegebenenfalls in Gegenwart von Base, erreicht werden. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen ohne Beschränkung Ethanol, Isopropyl und N,N-Dimethylformamid und dgl. ein. Geeignete Basen schließen Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und dgl. ein.
Verbindungen der Formel (II) und (III) sind kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung von den Fachleuten bekannten Verfahren hergestellt werden.
Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung auch bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen werden oben im Schema 1 beschrieben.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -CO₂R⁷, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht; und R⁴ H ist, zweckmäßig durch das im nachfolgenden Schema 2 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 2
worin:
p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
R¹ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰O-C(O)R⁹, -R¹⁰O-C(O)Ay, -R¹⁰O-C(O)Het, -R¹⁰O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R¹-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHSO₂R⁹ und -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1-10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Y N ist;
R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -CO₂R⁷, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht;
R⁴ H ist;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden; und
M¹ Li, Mg-Halogenid oder Cerhalogenid ist, worin Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -CO₂R⁷, -SO₂NHR⁹, NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht; und R⁴ H ist (wobei alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert wurden), die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen eines Aminopyridins der Formel (III) mit einem 2-Bromacetophenon der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV);
(b) Formylieren der Verbindung der Formel (IV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VIII);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (X);
(d) Oxidieren der Verbindung der Formel (X) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XI); und
(e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel (VII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Insbesondere können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -CO₂R⁷, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht; und R⁴ H ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel (VII) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Dieses Verfahren kann leicht durch Vermischen einer Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel (VII) in einem geeigneten Lösung, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, durchgeführt werden. Die Reaktion kann auf 50-150°C erwärmt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Typische Lösungsmittel schließen ohne Beschränkung niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. ein. Typische Basen schließen zum Beispiel Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin ein. In einer anderen Ausführungsform ist das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dgl. und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin.
Verbindungen der Formel (XI) können zweckmäßig durch Oxidation einer Verbindung der Formel (X) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Bevorzugte Oxidationsmittel schließen ohne Beschränkung Mangandioxid und dgl. in einem inerten Lösungsmittel ein. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen ohne Beschränkung Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Ether und dgl. ein. In einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (X) unter Verwendung von Oxidationsverfahren oxidiert, die den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Chemie wohlbekannt sind, wie die Swern-Oxidation (K. Omura; D. Swern; Tetrahedron, 1978, 34, 1651) oder Dess-Martin-Periodinan-Oxidation (D.B. Dress, J.C. Martin, J. Org. Chem. 1983, 48, 4155).
Verbindungen der Formel (X) können zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Bevorzugte Metalle (M¹) in den Verbindungen der Formel (IX) schließen ohne Beschränkung Lithium, Magnesium(II)-halogenide, Cer(III)-halogenide und dgl. ein. Verbindungen der Formel (IX) können von kommerziellen Quellen erworben oder durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VIII) können zweckmäßig aus Verbindungen der Formel (IV) durch ein Formylierungsverfahren hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Typischerweise wird die Formylierung über die Vilsmeier-Haack-Reaktion durchgeführt. Die Vilsmeier-Haack-Reagentien können von kommerziellen Quellen erworben oder in situ hergestellt werden. Bevorzugte Bedingungen schließen ohne Beschränkung das Behandeln von Verbindungen der Formel (IV) mit einer vorgemischten Lösung aus Phosphoroxychlorid in N,N-Dimethylformamid, gegebenenfalls unter Erwärmen der Reaktion auf 50-150°C, ein. Die Verbindungen der Formel (IV) werden gemäß dem im Zusammenhang mit dem obigen Schema 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegenden Erfindung auch bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen werden im obigen Schema 2 beschrieben.
Ferner können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, zweckmäßig durch ein im nachfolgenden Schema 3 umrissenes Verfahren hergestellt werden. Schema 3
worin:
p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
R¹ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰O-C(O)R⁹, -R¹⁰O-C(O)Ay, -R¹⁰O-C(O)Het, -R¹⁰O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R¹-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHSO₂R⁹ und -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1-10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Y N ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden; und
M¹ Li, Mg-Halogenid oder Cerhalogenid ist, worin Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht (wobei alle Formeln und alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert wurden), die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen eines Aminopyridins der Formel (III) mit einem 2-Bromacetophenon der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV);
(b) Formylieren der Verbindung der Formel (IV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VIII);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (XII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII);
(d) Oxidieren der Verbindung der Formel (XIII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIV); und
(e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (VII), gefolgt von Oxidation zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Insbesondere können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (VII), gefolgt von oxidativer Aromatisierung, hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Die Kondensation wird zweckmäßig durch Behandeln der Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (VII) in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, durchgeführt. Die Reaktion kann auf 50-150°C erwärmt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen niedere Alkohole wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. ein. Die Base ist typischerweise Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. In einer anderen Ausführungsform ist das Lösungsmittel N,N- Dimethylformamid und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. Die Reaktion erzeugt eine Dihydropyrimidin-Zwischenstufe.
Bevorzugt kann die Dihydropyrimidin-Zwischenstufe im gleichen Reaktionsgefäß zu einer Verbindung der Formel (I) durch Addition eines Oxidationsmittels oxidiert werden. Die Reaktion kann auf 50-150°C erwärmt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Bevorzugt ist das Oxidationsmittel Sauerstoff (02), Palladium auf Kohlenstoff, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon und dgl.
Verbindungen der Formel (XIV) können zweckmäßig durch Oxidation von Verbindungen der Formel (XIII) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Bevorzugte Oxidationsmittel zur Oxidation von Verbindungen der Formel (XIII) schließen ohne Beschränkung Mangandioxid und dgl. ein. Die Oxidation wird typischerweise ein einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Ether und dgl. durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel (XIII) unter Verwendung von Oxidationsverfahren oxidiert, die den Fachleuten der organischen Chemie wohlbekannt sind, wie die Swern-Oxidation (K. Omura; D. Swern, Tetrahedron 1978, 34, 1651) oder Dess-Martin-Periodinanooxidation (D.B. Dess; J.C. Martin, J. Org. Chem. 1983, 48, 4155).
Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) können zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (XII) hergestellt werden.
worin M¹ ein Metall wie zum Lithium, Magnesium(II)-halogenide, Cer(III)-halogenide und dgl. ist und alle anderen Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Verbindungen der Formel (XII) können von gewerblichen Quellen erworben oder durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (VIII) können unter Verwendung der oben im Zusammenhang mit Schema 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung auch bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen werden oben im Zusammenhang mit Schema 3 beschrieben.
Verbindungen der Formel (I) können auch zweckmäßig durch ein im nachfolgenden Schema 4 umrissenes Verfahren hergestellt werden. Schema 4
worin:
p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
R¹ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰O-C(O)R⁹, -R¹⁰O-C(O)Ay, -R¹⁰O-C(O)Het, -R¹⁰O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R¹-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHSO₂R⁹ und -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1-10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
Y N oder CH ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
X¹ Halogen ist, bevorzugt Brom oder Iod; und
M² -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) (wobei alle Formeln und Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert wurden) die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen eines Aminopyridins der Formel (III) mit einem 2-Bromacetophenon der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV);
(b) Halogenieren der Verbindung der Formel (IV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XV); und
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV) mit einer Verbindung der Formel (XVI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Insbesondere können Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV) mit einer Verbindung der Formel (XVI) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium(0)- oder Nickel(0)-Katalysators durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls auf ca. 50-150°C erwärmt werden. Bevorzugt wird die Reaktion durch Umsetzen äquimolarer Mengen einer Verbindung der Formel (XV) mit einer Het-Metall-Verbindung der Formel (XVI) durchgeführt, aber die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Überschusses der Verbindung der Formel (XVI) durchgeführt werden. Der Palladium- oder Nickel-Katalysator ist bevorzugt mit 1-10 mol% im Vergleich zur Verbindung der Formel (XV) vorhanden. Beispiele für geeignete Palladium-Katalysatoren schließen ohne Beschränkung Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II); Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und Bis (diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-dichlorid ein. Geeignete Lösungsmittel schließen ohne Beschränkung N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1-Methyl-2-pyrrolidinon ein. Wenn die Het-Metall-Verbindung der Formel (XVI) eine Arylboronsäure oder ein solcher Ester oder ein Arylborinat ist, wird die Reaktion besonders zweckmäßig durch Zugeben einer Base in einem Anteil durchgeführt, der äquivalent zu oder größer als derjenige der Verbindung der Formel (XVI) ist. Het-Metall-Verbindungen der Formel (XVI) können von gewerblichen Quellen erhalten oder entweder als diskrete isolierte Verbindungen hergestellt oder in situ unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Verfahren erzeugt werden (A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; J. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; V. Snieckus, J. Org. Chem. 1995, 60, 292).
Verbindungen der Formel (XV) können aus Verbindungen der Formel (IV) durch ein Halogenierungsverfahren hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
Typischerweise wird die Halogenierungsreaktion durch Behandeln der Verbindungen der Formel (IV) mit einem Halogenierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Halogenierungsmittel schließen ohne Beschränkung Iod, N-Bromsuccinimid, Trialkylammoniumtribromide, Brom, N-Chlorsuccinimid, N-Iodsuccinimid, Iodmonochlorid und dgl. ein. Geeignete Lösungsmittel schließen zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Kohlenstofftetrachlorid, Toluol, Dichlormethan, Diethylether und dgl. ein.
Die Verbindungen der Formel (IV) können gemäß den oben im Zusammenhang mit Schema 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung auch bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen werden im Zusammenhang mit dem obigen Schema 4 beschrieben.
Jedes der vorhergehenden Verfahren kann ferner den Schritt der Umwandlung der Verbindungen der Formel (I) zu einem Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon unter Verwendung von den Fachleuten wohlbekannten Techniken umfassen.
Wie den Fachleuten ersichtlich sein wird, kann eine Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I) unter Verwendung von allgemein fachbekannten Techniken umgewandelt werden. Zum Beispiel umfaßt ein Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I) a) das Oxidieren einer Verbindung der Formel (I-A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-B) und anschließend b) das optionale Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-B) mit einem Sauerstoff- oder Amin-Nukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus durch N gebundenem Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus durch N gebundenem Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht.
worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus durch N gebundenem Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, und n' 1 oder 2 ist; und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Insbesondere kann eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-B) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin R² -S(O)_n'-R⁹ ist, worin n' 1 oder 2 ist) mit einem Sauerstoff- oder Amin-Nukleophil hergestellt werden, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus durch N gebundenem Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht. Die Reaktion kann unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden und kann auf 50-150°C erwärmt werden. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein niederer Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. oder ein Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran und dgl. Gegebenenfalls kann eine Base zur Erleichterung der Reaktion verwendet werden. Typischerweise kann die Base Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin sein. Verbindungen der Formel (I-B) können zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-A) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin R² -S(O)_nR⁹ ist, worin n 0 ist) mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, hergestellt werden.
Typischerweise ist das Oxidationsmittel eine Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure oder dgl., gegebenenfalls mit einer Base wie Natriumbicarbonat. Eine sorgfältige Überwachung der Stöchiometrie zwischen dem Oxidationsmittel und dem Substrat erlaubt die Steuerung der Produktverteilung zwischen dem Sulfoxid (n=1) und dem Sulfon (n=2). Geeignete Lösungsmittel schließen ohne Beschränkung Dichlormethan, Chloroform und dgl. ein.
Verbindungen der Formel (I-A) werden durch oben beschriebene Verfahren, worin R² -SR⁹ ist, aus der Reaktion einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Verbindung der Formel (VI), einer Verbindung der Formel (XI) und einer Verbindung der Formel (XIV) besteht, mit einer Verbindung der Formel (VII-A) (d.h. eine Verbindung der Formel (VII), worin R² -SR⁹ ist) hergestellt. Die erforderliche Verbindung der Formel (VII-A) kann von gewerblichen Quellen erhalten oder durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
Ein anderes besonders nützliches Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I) umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-C) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin R² Fluor ist) mit einem Amin-Nukleophil (einschließlich substituierter Amine, Heterocyclen und Heteroaryle, insbesondere derjenigen, die durch N gebunden sind) und das optionale Erwärmen der Mischung auf 50-150°C, um eine Verbindung der Formel (I-D) herzustellen (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht).
worin R^2' ein Amin-Nukleophil ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Das Verfahren kann durch Vermischen einer Verbindung der Formel (I-C) in einem unverdünnten Amin oder in einem geeignetem Lösungsmittel mit einem Überschuß von Amin zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-D) durchgeführt werden. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein niederer Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dgl. Andere geeignete Lösungsmittel können N,N-Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidin und dgl. einschließen. Ein Fachmann wird einsehen, daß andere Amine wie Amine der Formel NH₂Het, durch N-gebundenes H-Het, H-NHR¹⁰Het, H-NHR¹⁰Ay und dgl. auch in der vorhergehenden Umwandlung eingesetzt werden können und von der vorliegenden Erfindung erwogen werden.
Als ein weiteres Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I-E), worin X Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (I-F) unter Verwendung von den Fachleuten bekannten Techniken umgewandelt werden.
worin:
X Halogen ist, wie Chlor, Brom oder Iod;
R^1' ein Amin-Nukleophil ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus durch N gebundenem Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht;
p' 0, 1, 2 oder 3 ist;
und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit einem der oben beschriebenen Schemata definiert sind.
Die Reaktion kann über eine Anpassung von Verfahren durchgeführt werden, die in der Literatur gefunden werden (J.P. Wolfe, S.L. Buchwald, J. Org. Chem. 2000, 65, 1144), worin eine Verbindung der Formel (I-E) mit einem Amin, einer Palladium(0)- oder Nickel(0)-Quelle und einer Base, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis 200°C behandelt wird. Geeignete Quellen für Palladium(0) schließen ohne Beschränkung Palladium(II)-acetat und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) ein. Typische Basen zur Verwendung in der Reaktion schließen zum Beispiel Natrium-tert-butoxid und Cäsiumcarbonat ein. Die Reaktion kann in unverdünntem Amin oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Toluol ist ein Beispiel für ein geeignetes Lösungsmittel.
Als weiteres Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I-G) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ -O-Methyl ist) zu einer Verbindung der Formel (I-H) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ -OH ist) unter Verwendung von herkömmlichen Demethylierungstechniken umgewandelt werden. Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel (I-H) gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel (I-J) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ -OR¹⁰ ist) umgewandelt werden. Zum Beispiel werden die vorhergehenden Umwandlungen schematisch wie folgt dargestellt:
worin q' 1, 2, 3 oder 4 ist; Me Methyl ist und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Die Demethylierungsreaktion kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I-G) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Lewis-Säure bei einer Temperatur von –78°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel (I-H) herzustellen. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein inertes Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Toluol und dgl. Die Lewis-Säure kann Bortribromid, Trimethylsilyliodid und dgl. sein.
Gegebenenfalls kann eine Verbindung der Formel (I-H) weiter zu einer Verbindung der Formel (I-J) durch eine Alkylierungsreaktion umgewandelt werden. Die Alkylierungsreaktion kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I-H) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkylhalogenid der Formel R¹⁰-Halogen, worin R¹⁰ wie oben definiert ist, zur Bildung einer anderen Verbindung der Formel (I-J) durchgeführt werden. Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base und unter optionalem Erwärmen auf 50-200°C durchgeführt. Die Reaktion kann in Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl. durchgeführt werden. Typischerweise ist die Base Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid und dgl. Zusätzlich kann die Alkylierungsreaktion, wie es für die Fachleute ersichtlich sein wird, unter Mitsunobu-Bedingungen durchgeführt werden.
Die vorhergehenden Reaktionsverfahren können auch zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin wenigstens ein R¹ -OMe ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin wenigstens ein R¹ -OH ist, und einer Verbindung der Formel (I), worin wenigstens ein R¹ -OR¹⁰ ist, verwendet werden. In einer anderen Ausführungsform werden die vorhergehenden Verfahren eingesetzt, um die gleiche Umwandlung durchzuführen, wenn R³ oder R⁴ -OMe ist, um eine Verbindung der Formel (I), worin R³ oder R⁴ -OH ist, oder eine Verbindung der Formel (I), worin R³ oder R⁴ -OR¹⁰ ist, herzustellen.
In noch einem anderen Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I-K) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Halogen ist) oder eine Verbindung der Formel (I-M) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Nitro ist) zu einer Verbindung der Formel (I-L) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ -NH₂ ist) umgewandelt werden. Gegebenenfalls kann eine Verbindung der Formel (I-L) dann zu einer Verbindung der Formel (I-N) umgewandelt werden (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ -NR⁷R⁸ ist, worin R⁷ und R⁸ nicht beide H sind). Zum Beispiel werden die vorhergehenden Umwandlungen schematisch wie folgt dargestellt:
worin q' 1, 2, 3 oder 4 ist und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Das Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I-K) zu einer Verbindung der Formel (I-L) wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-K) mit einem Imin in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle, einer Base und eines geeigneten Liganden, gefolgt von Hydrolyse zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I-L) durchgeführt. Siehe J. Wolfe et al., Tetrahedron Letters 38:6367-6370 (1997). Typischerweise ist das Imin Benzophenonimin, die Palladium(0)-Quelle ist Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), die Base ist Natrium-tert-butoxid und der Ligand ist rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl. Geeignete Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid und dgl. ein.
Eine Verbindung der Formel (I-L) kann auch aus einer Verbindung der Formel (I-M) durch Reduktion erhalten werden. Die Reduktion kann zweckmäßig durch Verwendung von Zink, Zinn oder Eisen und Säure, durch Verwendung von Zinn(II)-chlorid oder durch Verwendung von Palladium- oder Platin-Katalysatoren unter einer Wasserstoffatmosphäre in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie es für einen Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese naheliegend sein wird.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (I-L) mit einer Verbindung der Formel R⁷-Halogen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Base, gegebenenfalls unter Erwärmen, kann zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-N) verwendet werden. Typischerweise ist die Base Triethylamin oder Pyridin und das Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid und dgl.
Zusätzliche Verbindungen der Formel (I-N) können durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel (I-L) mit einem Keton oder Aldehyd erhalten werden. Siehe A. Abdel-Magid et al., J. Org. Chem. 61:3849-3862 (1993). Typischerweise wird eine Verbindung der Formel (I-L) mit einem Aldehyd oder einem Keton in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure und eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid und dgl. in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlorethan und dgl. behandelt.
Die vorhergehenden Reaktionsverfahren können auch zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin wenigstens ein R¹ Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin wenigstens ein R¹ -NH₂ ist, oder einer Verbindung der Formel (I), worin wenigstens ein R⁶ -NR⁷R⁸ ist (worin R⁷ und R⁸ nicht beide H sind), verwendet werden. In einer Ausführungsform werden die vorhergehenden Verfahren zur Durchführung der gleichen Umwandlung eingesetzt, wenn R³ oder R⁴ Halogen ist, um eine Verbindung der Formel (I), worin R³ oder R⁴ -NH₂ ist, oder eine Verbindung der Formel (I), worin R³ oder R⁴ -NR⁷R⁸ ist (worin R⁷ und R⁸ nicht beide H sind), herzustellen.
Andere, den Fachleuten allgemein bekannte Umwandlungen zur Verwendung mit Anilinen können verwendet werden, um eine Verbindung der Formel (I-L) zu einer Verbindung der Formel (I-N) umzuwandeln.
Wie den Fachleuten naheliegend sein wird, können die Schritte der vorhergehenden Synthesereaktionen und der oben beschriebenen Umwandlungsreaktionen in jeder Weise umgeordnet werden, die gemäß herkömmlichem Fachwissen geeignet ist. Daher ist die Reihenfolge der Schritte in den vorhergehenden Syntheseschemata und in den oben beschriebenen Umwandlungsreaktionen nicht kritisch für die Durchführung der vorliegenden Erfindung.
Auf Basis dieser Offenbarung und der hier enthaltenen Beispiele kann ein Fachmann leicht Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zu einer anderen Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon umwandeln.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) und biotinylierte Verbindungen der Formel (I) bereit. Radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) und biotinylierte Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt werden. Zum Beispiel können radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I) mit Tritiumgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators zur Herstellung radiomarkierter Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) tritiiert.
Die radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) und die biotinylierten Verbindungen der Formel (I) sind nützlich in Assays zur Identifizierung von Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen wie viralen Herpes-Infektionen. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Testverfahren zur Identifizierung von Verbindungen bereit, die Aktivität zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen haben, wie viralen Herpes-Infektionen, wobei das Verfahren den Schritt der spezifischen Bindung der radiomarkierten Verbindung der Formel (I) oder der biotinylierten Verbindungen der Formel (I) an das Zielprotein umfaßt. Insbesondere werden geeignete Testverfahren kompetitive Bindungsassays einschließen. Die radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) können in Assays gemäß Verfahren eingesetzt werden, die herkömmlich auf diesem Gebiet sind.
Die folgenden Beispiele sind illustrative Ausführungsformen der Erfindung, die den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken, wobei die Erfindung durch die nachfolgenden Ansprüche definiert wird. Reagenzien sind kommerziell erhältlich oder werden gemäß Verfahren in der Literatur hergestellt. Beispielnummern bezeichnen diejenigen Verbindungen, die in den obigen Tabellen aufgeführt sind. ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren wurden an Varian Unity Plus-NMR-Spektrophotometern bei 300 oder 400 MHz bzw. 75 oder 100 MHz erhalten. ¹⁹F-NMR-Spektren wurden bei 282 MHz aufgezeichnet. Massenspektren wurden an Micromass Platform- oder ZMD-Massenspektrometern von Micromass Ltd., Altrincham, UK, unter Verwendung von entweder Atmospheric Chemical Ionization (APCI) oder Electrospray Ionization (ESI) erhalten. Analytische Dünnschichtchromatographie wurde zur Verifizierung der Reinheit einiger Zwischenstufen, die nicht isoliert werden konnten oder zu instabil zur vollständigen Charakterisierung waren, und zur Verfolgung des Fortschreitens von Reaktionen verwendet. Wenn nichts anderes angegeben ist, erfolgte dies unter Verwendung von Kieselgel (Merck Silica Gel 60 F254). Wenn nichts anderes angegeben ist, verwendete die Säulenchromatographie zur Reinigung von einigen Verbindungen Merck Silica Gel 60 (230-400 mesh) und das angegebene Lösungsmittelsystem unter Druck. Alle Verbindungen wurden als ihre freie Basenform charakterisiert, wenn nichts anderes angegeben ist. Gelegentlich wurden die entsprechenden Hydrochloridsalze gebildet, um Feststoffe zu erzeugen, wenn angegeben.
Beispiel 1: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
a) 2-(4-Fluorphenyl)-8-nitroimidazo[1,2-a]pyridin
Zu einer Lösung aus 2-Amino-3-nitropyridin (1,3 g, 9,3 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde 2-Brom-4'-fluoracetophenon (2 g, 9,3 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 6 Stunden refluxiert. Die resultierende Mischung wurde im Vakuum zu einem Feststoff aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, und die organische Phase wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), durch ein Kieselgelkissen filtriert und zu einem Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, um 870 mg (36%) 2-(4-Fluorphenyl)-8-nitroimidazo[1,2-a]pyridin als braunen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8,98 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,10 (q, 2H), 7,36 (t, 2H), 7,15 (t, 1H);
¹⁹F-NMR (DMSO-d₆): δ –113,7;
MS m/z 258 (M+1).
b) 1-[2-(4-Fluorphenyl)-8-nitroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethanon
2-(4-Fluorphenyl)-8-nitroimidazo[1,2-a]pyridin (2 g, 7,8 mmol) wurde zu Essigsäureanhydrid (15 ml) gegeben. Zu dieser Mischung wurde eine katalytische Menge konzentrierte Schwefelsäure gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde refluxiert. Die resultierende Mischung wurde zu einer Aufschlämmung aufkonzentriert, durch Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat:Hexan) gereinigt, um 1,3 g (55%) 1-[2-(4-Fluorphenyl)-8-nitroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethanon als braunen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,93 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,78 (q, 2H), 7,46 (m, 3H), 2,20 (s, 3H);
MS m/z 300 (M+1)
c) 1-[8-Amino-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethanon
Eine Lösung aus 1-[2-(4-Fluorphenyl)-8-nitroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethanon (100 mg, 0,33 mmol) in Methanol (3 ml) wurde zu einer Suspension aus Eisen (93 mg, 1,7 mmol) und Ammoniumchlorid (149 mg, 2,8 mmol) in wäßrigem Methanol gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde für 10 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck zu einem Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde durch Kieselgel-Chromatographie (5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um 63 mg (70%) 1-[8-Amino-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethanon als Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,21 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 6,94 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,63 (breit s, 2H), 2,19 (s, 3H):
MS m/z 270 (M+1).
d) N'-[3-[(2E)-3-(Dimethylamino)-2-propenoyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-N,N-dimethylimidoformamid
Eine Lösung aus 1-[8-Amino-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethanon (150 mg, 0,56 mmol) in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (5 ml) wurde für 6 Tage refluxiert. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, Ethylacetat und Wasser wurden hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Anteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Auf konzentrieren, gefolgt von Kieselgel-Chromatographie (1:1 Aceton:Ethylacetat) ergaben 130 mg (62%) N'-[3-[(2E)-3-(Dimethylamino)-2-propenoyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-N,N-dimethylimidoformamid als Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,28 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,76 (q, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,13 (t, 2H), 6,87 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 2,4-3,3 (m, 12H);
MS m/z 380 (M+1).
e) N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid
(Hergestellt durch Modifikation eines Verfahrens von R.A.B. Bannard; A.A. Casselman; W.F. Cockburn und G.M. Brown; Can. J. Chem. 1958, 36, 1541-1549). Zu einer Lösung aus 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat (13,9 g, 50,0 mmol) in Wasser (40 ml) wurde Cyclopentylamin (14,8 ml, 150 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 20 Minuten auf 55°C und dann für 2,5 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum aufkonzentriert und mit Methanol azeotrop destilliert. Wasser wurde hinzugegeben (–100 ml), und Amberlite IRA 400 (Cl^–)-Harz wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt, und dann wurde das Harz durch Filtration entfernt. Die Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert und mit Methanol azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol-Aceton umkristallisiert, um N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (7,0 g, 86%) als feinen weißen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (D₂O): δ 3,62 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,52-1,32 (m, 6H);
¹³C-NMR (D₂O): δ 156,23, 53,11, 32,15, 23,12;
MS m/z 128 (M+1).
f) N'-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-N,N-dimethylimidoformamid
Zu einer Lösung aus N'-[3-[(2E)-3-(Dimethylamino)-2-propenoyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-N,N-dimethylimidoformamid (130 mg, 0,34 mmol) in N,N-Dimethylformamid wurde N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (168 mg, 1,02 mmol) gegeben, gefolgt von wasserfreiem Kaliumcarbonat (140 mg, 1,02 mmol). Die resultierende Lösung wurde für 16 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Ethylacetat und Wasser hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Ethylacetat) gereinigt um N'-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-N,N-dimethylimidoformamid (80 mg, 53%) als Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,09 (breit s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,63 (q, 2H), 7,04 (t, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,36 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 6H);
MS m/z 444 (M+1).
g) 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
N'-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-N,N-dimethylimidoformamid (70 mg, 0,16 mmol) wurde in Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde 1N wäßriges Natriumhydroxid gegeben, und die resultierende Mischung wurde für 6 Stunden refluxiert. Die resultierende Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, gefolgt von Zugabe von Ethylacetat und Wasser. Die Phasen wurden getrennt und die Ethylacetat-Phase getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Der resultierende Feststoff wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um 55 mg (88%) 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin als Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,97 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,68 (q, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,78 (t, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,7;
MS m/z 389 (M+1).
Beispiel 2: 4-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
a) 2-Amino-3-chlorpyridin
2,3-Dichlorpyridin (20 g, 0,14 mol) wurde in eine Stahlbombe gegeben. Dazu wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid (300 ml) gegeben, die Bombe wurde versiegelt und für 48 Stunden auf 190°C erwärmt. Das Gefäß wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und geöffnet. Ethylacetat und Wasser wurden hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die Ethylacetat-Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde aus einem kleinen Volumen Ethylacetat kristallisiert, um 12,6 g (70%) 2-Amino-3-chlorpyridin als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,95 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 6,58 (q, 1H), 5,0 (breit s, 2H);
MS m/z 129 (M+H).
b) 8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
Zu einer Lösung aus 2-Amino-3-chlorpyridin (6,51 g, 51 mmol) und 2-Brom-4'-fluoracetophenon (13,0 g, 60 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde Natriumbicarbonat (4,91 g, 60 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 6 Stunden refluxiert. Die resultierende Mischung wurde im Vakuum zu einem Feststoff auf konzentriert. Dieser Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und die organische Phase wurde mit Wasser und einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), durch ein Kieselgelkissen filtriert und zu einem Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert, um 10,1 g (80%) 8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin als Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,06 (d, 1H), 7,96 (q, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,13 (t, 2H), 6,73 (t, 1H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –114,0;
MS m/z 247 (M+1).
c) 8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit Phosphoroxychlorid (1,0 ml, 11 mmol) behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und für 10 Minuten gerührt. Dazu wurde 8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (1,15 g, 4,7 mmol) gegeben, und die resultierende Lösung wurde über Nacht gerührt. Wasser wurde zur Reaktion hinzugegeben. Die Mischung wurde auf pH 7 mit Ammoniumhydroxid neutralisiert. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, um 8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (1,1 g, 85%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,05 (s, 1H), 9,60 (d, 1H), 7,86 (q, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,08 (t, 1H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –110,8:
MS m/z 275 (M+1).
d) 1-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
Zu einer kalten (–78°C) Suspension aus 8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (0,94 g, 3,42 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Ethinylmagnesiumbromid (15 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 7,5 mmol) getropft. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 1 Stunde und dann bei 0°C für 2 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und die vereinigten organischen Anteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Auf konzentrieren ergab einen weißen Feststoff. Dieser Feststoff wurde in Dichlormethan (60 ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde Mangandioxid (10 g, 115 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Suspension wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert, und das Filtrat wurde auf konzentriert und durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, um 1-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (0,56 g, 55%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,67 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,12 (m, 3H), 2,89 (s, 1H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –111,6;
MS m/z 299 (M+1).
e) 4-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
Zu einer Lösung aus 1-(8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (740 mg, 2,5 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde Cyclopentylguanidinhydrochlorid (600 mg, 3,7 mmol) gegeben, gefolgt von festem Kaliumcarbonat (510 mg, 3,7 mmol). Die resultierende Lösung wurde für 12 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem Feststoff auf konzentriert. Wasser und Dichlormethan wurden hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde aus Acetonitril kristallisiert, um 4-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (600 mg, 59%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,48 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,68 (q, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,11 (t, 2H), 6,86 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,4-1,90 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,0;
MS m/z 408 (M+1).
Beispiel 3: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
Zu einer Lösung aus 4-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (200 mg, 0,49 mmol) in Cyclopentylamin (10 ml) wurden nacheinander rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1-binaphthyl (91 mg, 0,15 mmol), Cäsiumcarbonat (0,24 g, 0,7 mmol) und Palladium(II)-acetat (22 mg, 0,1 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde in einem versiegelten Rohr für 18 Stunden auf 100°C erwärmt, worauf die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie als vollständig bewertet wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Anteile wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, um N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (120 mg, 55%) als Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,80 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,62 (q, 2H), 7,10 (t, 2H), 6,76 (t, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,22 (d, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 4H), 1,4-1,9 (m, 12H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,9;
MS m/z 457 (M+1).
Beispiel 4: N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-8-(1-pyrrolidinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus 4-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (150 mg, 0,37 mmol) und Pyrrolidin (5 ml) N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-8-(1-pyrrolidinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (70 mg, 43%) als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,77 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (q, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,72 (t, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,81 (m, 4H), 2,0-2,1 (m, 6H), 1,4-1,9 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ –114,5:
MS m/z 443 (M+1).
Beispiel 5: N-Butyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus 4-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (150 mg, 0,37 mmol) und n-Butylamin (10 ml) N-Butyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (90 mg, 55%) als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,81 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,62 (q, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,76 (t, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,24 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,27 (q, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 10H), 0,98 (t, 3H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ –113,9;
MS m/z 445 (M+1).
Beispiel 6: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-(2-methoxyethyl)imidazo-[1,2-a]pyridin-8-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel beschrieben wurde aus 4-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (150 mg, 0,37 mmol) und Methoxyethylamin (5 ml) 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-(2-methoxyethyl)imidazo-[1,2-a]pyridin-8-amin (70 mg, 42%) als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,83 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,65 (q, 2H), 7,10 (t, 2H), 6,77 (t, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,48 (t, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,69 (q, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ –113,9;
MS m/z 447 (M+1).
Beispiel 7: 4-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-methyl-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 1-(8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (300 mg, 1,0 mmol), 1-Methylguanidinhydrochlorid (164 mg, 1,5 mmol) und Kaliumcarbonat (210 mg, 1,5 mmol) 4-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-methyl-2-pyrimidinamin (270 mg, 76%) als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,47 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,65 (q, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,10 (t, 2H), 6,84 (t, 1H), 6,41 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,08 (d, 3H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ –113,0;
MS m/z 354 (M+1).
Beispiel 8: N-Cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus 4-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-methyl-2-pyrimidinamin (126 mg, 0,36 mmol) und Cyclopentylamin (5 ml) N-Cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(methylamino)-4-pyrimidinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (70 mg, 48%) als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,80 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,63 (q, 2H), 7,10 (t, 2H), 6,77 (t, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,24 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,09 (d, 3H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ –113,9;
MS m/z 403 (M+1);
Beispiel 9: 4-[8-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
a) 8-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 2-Amino-3-chlorpyridin (6,0 g, 47 mmol) 2-Brom-4'-methoxyacetophenon (11,8 g, 52 mmol) und Natriumbicarbonat (4,34 g, 52 mmol) in Ethanol (80 ml) nach Umkristallisation aus Ethylacetat 8-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (8,9 g, 73%) als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,04 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,69 (t, 1H), 3,85 (s, 3H);
MS m/z 259 (M+1).
b) 8-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 8-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (5 g, 19,4 mmol) und Phosphoroxychlorid (2,72 ml, 29,1 mmol) in N,N-Dimethylformamid nach Umkri stallisation aus Acetonitril 8-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (4,8 g, 86%) als weißer Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,06 (s, 1H), 9,59 d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,03 (m, 3H), 3,89 (s, 3H);
MS m/z 287 (M+1).
c) 1-[8-Chlor-2-[4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 8-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (4 g, 14 mmol) 1-[8-Chlor-2-[4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (2,2 g, 51% für 2 Schritte) als weißer Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,67 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 6,97 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,90 (s, 1H);
MS m/z 311 (M+1).
d) 4-[8-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 1-[8-Chlor-2-[4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (1,6 g, 5,2 mmol), Cyclopentylguanidinhydrochlorid (1,26 g, 7,7 mmol) und Kaliumcarbonat (1,26 g, 7,7 mmol) 4-[8-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (1,1 g, 50%) als weißer Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,52 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,83 (t, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,24 (d, 1), 4,35 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 6H);
MS m/z 420 (M+1).
Beispiel 10: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
In einer ähnlichen wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus 4-[8-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (670 mg, 1,6 mmol) und Cyclopentylamin (10 ml) N-Cyclopentyl- 3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (397 mg, 53%) als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,86 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,76 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,0-2,1 (m, 4H), 1,4-1,9 (m, 12H);
MS m/z 469 (M+1).
Beispiel 11: 4-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}phenol
Zu einer Lösung aus N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (0,4 g, 0,9 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei –78°C wurde Bortribromid (2,6 ml, 1,0 M in Dichlormethan, 2,6 mmol) getropft. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Rühren für 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von Wasser und wäßrigem Natriumbicarbonat abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und auf konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Kieselgel-Chromatographie (95:5 Chloroform-Methanol) gereinigt wurde, um 4-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}phenol als Feststoff zu ergeben (280 mg, 70%).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,63 (s, 1H), 8,86 (breit s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,80 (m, 3H), 6,30 (m, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 4H), 1,4-1,9 (m, 12H);
MS m/z 455 (M+1).
Beispiel 12: 8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-fluor-4-pyridinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
a) 8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-3-iodimidazo[1,2-a]pyridin
8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (2 g, 8,1 mmol) wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde N-Iodsuccinimid (2,7 g, 12,1 mmol) gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zusätzliches Dichlormethan wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und diese Lösung wurde mit 1M Natriumhydroxid (2 × 60 ml) und Wasser extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem Feststoff auf konzentriert. Umkristallisation aus Acetonitril ergab 8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-3-iodimidazo[1,2-a]pyridin (2,4 g, 80%) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,22 (d, 1H), 8,11 (q, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 6,94 (t, 1H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ –113,2;
MS m/z 373 (M+1).
b) 2-Fluorpyridin-4-ylboronsäure
Zu einer gerührten Lösung aus n-Butyllithium (3,2 ml, 2,5 M, 8,0 mmol) in trockenem Diethylether (20 ml) bei –78°C wurde eine Lösung aus 2-Fluor-4-iodpyridin (1,5 g, 6,7 mmol) in trockenem Ether (10 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 10 Minuten gerührt. Tributylborat (2,4 ml, 2,01 g, 8,7 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wasser (5 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von 2N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (10 ml), um die Feststoffe aufzulösen. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde unter Verwendung von 6N Salzsäure auf pH 3 angesäuert, und der resultierende weiße Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben, 0,74 g (78%).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,65 (br s, 2H), 8,21 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,37 (d, 1H).
c) 8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-fluor-4-pyridinyl)imidazo[1,2-a]pyridin
8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-3-iodimidazo[1,2-a]pyridin (0,15 g, 0,4 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2-Fluor-4-pyridinylboronsäure (120 mg, 0,8 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (60 mg, 0,08 mmol) und wäßriges Natriumcarbonat (170 mg, 1,6 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht auf 100°C erwärmt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem Feststoff aufkonzentriert. Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat:Hexan) ergab 8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-fluorpyridin-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin (110 mg, 81%) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,62 (q, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,87 (t, 1H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ –65,46 und –112,94;
MS m/z 342 (M+1).
Beispiel 13: 4-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyridinamin
8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-fluor-4-pyridinyl)imidazo[1,2-a]pyridin (0,10 g, 0,29 mmol) wurde in Cyclopentylamin (5 ml) gelöst. Diese Lösung wurde in einem Glasrohr für 72 Stunden auf 150°C erwärmt. Ethylacetat und Wasser wurden zur Reaktionsmischung gegeben und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat: Hexan) gereinigt, um 4-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyridinamin (90 mg, 76%) als weißen Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,26 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,73 (q, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,05 (t, 2H), 6,77 (t, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,85 (d, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,0-1,4 (m, 8H),
¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ –114,07; MS m/z 407 (M+1).
Beispiel 14: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus 4-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyridinamin (80 mg, 0,2 mmol) und Cyclopentylamin nach Kieselgel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat:Hexan) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (25 mg, 27%) als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,21 (d, 1H), 7,67 (q, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,05 (t, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,34 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,00-3,8 (m, 2H), 1,3-2,2 (m, 16H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ –115,10:
MS m/z 457 (M+1).
Beispiel 15: 4-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
a) 8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 3-Chlor-2-pyridinamin (4,8 g, 37,4 mmol) und 2-Brom-1-(3-methoxyphenyl)ethanon (8,56 g, 37,4 mmol) 8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (6,7 g, 70%) als braunes Pulver erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,03 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,71 (t, 1H), 3,89 (s, 3H);
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 159,94, 146,31, 142,96, 134,61, 129,65, 124,30, 123,58, 123,26, 118,81, 114,33, 112,02, 111,44, 109,91, 55,39;
MS m/z 259 (M+1);
Analyse, berechnet für C₁₄H₁₁ClN₂O: C, 64,93; H, 4,29; N, 10,83; gefunden: C, 64,58; H, 4,51; N, 10,52.
b) 8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (2,0 g, 7,75 mmol) und Phosphoroxychlorid (1,08 ml, 11,62 mmol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) 8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (2,2%, 99%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,09 (s, 1H), 9,60 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45-7,37 (m, 3H), 7,09-7,05 (m, 2H), 3,90 (s, 3H);
MS m/z 287 (M+1);
Analyse, berechnet für C₁₅H₁₁ClN₂O₂: C, 62,84; H, 3,87; N, 9,77; gefunden: C, 62,79; H, 3,92; N, 9,64.
c) 1-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (1,06 g, 3,70 mmol) und Ethinylmagnesiumbromid (18,53 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 9,26 mmol) 1-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (9,10 mg, 79%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,61 (d, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,27 (breit 1H), 2,64 (d, 1H);
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 159,64, 144,46, 134,12, 129,56, 124,99, 124,51, 123,03, 121,37, 119,43, 114,54, 114,13, 111,81, 111,27, 79,96, 75,03, 55,88, 55,38;
MS m/z 313 (M+1);
Analyse, berechnet für C₁₇H₁₃ClN₂O₂: C, 65,29; H, 4,19; N, 8,96; gefunden: C, 65,23; H, 4,34; N, 8,81.
d) 1-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 1-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (870 mg, 2,78 mmol) 1-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (680 mg, 78%) als goldfarbener Schaum gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,66 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,02 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,86 (s, 1H);
MS m/z 311 (M+1);
e) 4-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 1-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (530 mg, 1,70 mmol), N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (557 mg, 3,41 mmol) und Kaliumcarbonat in Ethanol 4-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (390 mg, 55%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,53 (breit, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H);
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 161,79, 159,68, 157,90, 157,70, 148,82, 143,61, 135,54, 129,61, 126,08, 125,30, 123,18, 122,21, 114,93, 114,61, 112,43, 111,27, 110,04, 55,39, 53,06, 33,54, 23,81;
MS m/z 420 (M+1);
Analyse, berechnet für C₂₃H₂₂ClN₅O: C, 65,79; H, 5,28; N, 16,68; gefunden: C, 65,78; H, 5,09; N, 16,70.
Beispiel 16: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus 4-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (162 mg, 0,39 mmol) und Cyclopentylamin N-Cyclopentyl-3-[2-(Cyclopentylamin)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (55 mg, 31%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,90 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,37-7,22 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,14-2,07 (m, 4H), 1,82-1,56 (m, 12H);
MS m/z 469 (M+1).
Beispiel 17: 3-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}phenol
Zu einer kalten (–78°C) Lösung aus gebildetem N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (42 mg, 0,09 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde Bortribromid (0,5 ml, 1 M in Dichlormethan, 0,5 mmol) getropft. Die Lösung wurde über 4 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für weitere 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Methanol, gefolgt von gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat abgeschreckt. Ether wurde hinzugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Anteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Auf konzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) lieferte 3-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}phenol (30 mg, 73%) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,90 (breit, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,81-6,75 (m, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 2,10-1,93 (m, 4H), 1,78-1,48 (m, 12H);
MS m/z 455 (M+1).
Beispiel 18: 2-[3-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
Zu einer Lösung aus 3-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}phenol (12 mg, 0,03 mmol) in N,N-Dimethylformamid wurde Cäsiumcarbonat (11 mg, 0,04 mmol) gegeben, gefolgt von Allylbromid (0,1 ml, 1,15 mmol). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Ether wurde hinzugegeben, gefolgt von Wasser. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Anteile wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren, gefolgt von Flash-Chromatographie (2:1 Hexan:Ethylacetat) lieferte 2-[3-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (10 mg, 77%) als Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,87 (breit, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,20-7,17 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,43-5,24 (m, 4H), 4,54 (d, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,12-2,04 (m, 4H), 1,82-1,55 (m, 12H);
MS m/z 495 (M+1).
Dieses Material wurde mit wasserfreier Salzsäure in Ether behandelt, um das entsprechende Hydrochloridsalz als gelben Feststoff bereitzustellen.
Beispiel 19: 4-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-1]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
a) 8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 2-Brom-1-(4-methylphenyl)ethanon (3,5 g, 16,4 mmol) und 3-Chlor-2-pyridinamin (2,1 g, 16,4 mmol) 8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (4 g, 99%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,06 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 2,40 (s, 3H);
MS m/z 243 (M+1).
b) 8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (4 g, 16,4 mmol) und Phosphoroxychlorid (2,29 ml, 24,6 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) 8- Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (1,7 g, 38%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,09 (s, 1H), 9,61 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 2,46 (s, 3H);
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 180,07, 158,51, 145,16, 140,34, 129,93, 129,62, 129,15, 129,01, 127,26, 123,40, 121,69, 114,81, 21,42;
MS m/z 271 (M+1);
c) 1-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (104 g, 3,85 mmol) und Ethinylmagnesiumbromid (19,25 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 9,62 mmol) 1-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (1,1 g, 99%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,57 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,71 (breit, 1H), 2,62 (d, 1H), 2,33 (s, 3H);
MS m/z 297 (M+1).
d) 1-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 1-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (1,10 g, 3,71 mmol) 1-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (943 mg, 87%) als brauner Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,68 (d, 1H), 7,67-7,61 (m, 3H), 7,27-7,07 (m, 3H), 2,86 (s, 1H), 2,44 (s, 3H);
MS m/z 295 (M+1).
e) 4-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 1-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (743 mg, 2,52 mmol), N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (618 mg, 3,79 mmol) und Kaliumcarbonat in Ethanol 4-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (513 mg, 51%) als gelber Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,51 (breit, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 6,83 (t, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H);
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 161,81, 157,91, 157,85, 149,12, 143,64, 138,64, 131,25, 129,52, 129,25, 125,97, 125,16, 123,087, 119,52, 112,26, 110,02, 53,06, 33,53, 23,80, 21,39;
MS m/z 404 (M+1).
Beispiel 20: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus 4-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (130 mg, 0,32 mmol) und Cyclopentylamin N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (110 mg, 76%) als gelber Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,86 (breit, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,74 (t, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,28-5,26 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,12-2,04 (m, 4H), 1,80-1,53 (m, 12H);
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 161,79, 158,57, 157,14, 146,77, 139,94, 138,08, 136,70, 132,14, 129,29, 129,24, 119,10, 115,25, 114,18, 109,70, 99,69, 54,22, 52,98, 33,48, 33,17, 24,16, 23,77, 21,32;
MS m/z 453 (M+1).
Beispiel 21: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus 4-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (128 mg, 0,32 mmol) und 2-Methoxyethylamin 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (37 mg, 30%) als gelber Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,88 (breit, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,21 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,80-1,54 (m, 6H);
MS m/z 443 (M+1);
Beispiel 22: N-Cyclopentyl-4-[2-(4-methylphenyl)-8-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus 4-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (120 mg, 0,30 mmol) und Morpholin N-Cyclopentyl-4-[2-(4-methylphenyl)-8-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (89 mg, 66%) als gelber Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,11 (breit, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,77 (t, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,26 (breit, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,97 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,80-1,51 (m, 6H);
MS m/z 455 (M+1).
Beispiel 23: 4-[8-Chlor-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin
a) 8-Chlor-2-(2-naphtyl)imidazo[1,2-a]pyridin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 2-Brom-1-(2-naphthyl)ethanon (2,7 g, 21,0 mmol) und 3-Chlor-2-pyridinamin (5,23 g, 21,0 mmol) 8-Chlor-2-(2-naphtyl)imidazo[1,2-a]pyridin (3,18 g, 54%) als brauner Feststoff gebildet.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,65 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,09 (dd, 1H), 8,03-7,90 (m, 3H), 7,54-7,44 (m, 3H), 6,90 (t, 1H);
¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ 145,34, 142,84, 133,92, 133,45, 131,47, 129,01, 128,89, 128,33, 127,19, 126,93, 126,83, 124,99, 124,84, 124,74, 121,82, 112,86, 112,39;
MS m/z 279 (M+1);
Analyse, berechnet für C₁₇H₁₁ClN₂: C, 73,25; H, 3,98; N, 10,05; gefunden: C, 72,98; H, 3,97; N, 9,92.
b) 8-Chlor-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 8-Chlor-2-(2-naphtyl)imidazo[1,2-a]pyridin (1,75 g, 6,3 mmol) und Phosphoroxychlorid (0,88 ml, 9,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) 8-Chlor-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (1,92 g, 99%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,18 (s, 1H), 9,63 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,02-7,91 (m, 4H), 7,66 (d, 1H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,08 (t, 1H);
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 180,17, 158,30, 145,27, 133,90, 133,10, 130,13, 129,29, 129,24, 128,76, 128,66, 127,82, 127,30, 126,82, 126,80, 123,54, 122,03, 115,00;
MS m/z 307 (M+1);
Analyse, berechnet für C₁₈H₁₁ClN₂O·1H₂O;: C, 66,66; H, 3,39; N, 8,64; gefunden: C, 66,32; H, 6,63; N, 8,76.
c) 1-[8-Chlor-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 8-Chlor-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (1,05 g, 3,42 mmol) und Ethinylmagnesiumbromid (17,1 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 8,55 mmol) 1-[8-Chlor-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (1,1 g, 99%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,71 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07-8,03 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,61-7,56 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,10 (dd, 1H), 3,67 (d, 1H);
MS m/z 333 (M+1).
d) 1-[8-Chlor-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 1-[8-Chlor-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (1,11 g, 3,34 mmol) 1-[8-Chlor-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (800 mg, 72%) als Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,72 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,94-7,82 (m, 4H), 7,69 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,13 (t, 1H), 2,68 (s, 1H);
MS m/z 331 (M+1).
e) 4-[8-Chlor-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 1-[8-Chlor-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (800 mg, 2,42 mmol), N-Cyclopropylguanidinsulfat (711 mg, 2,42 mmol) und Kaliumcarbonat in Ethanol 4-[8-Chlor-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin (170 mg, 17%) als gelber Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,87 (breit, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,93-7,88 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,71 (breit, 1H), 2,90 (m, 1H), 0,96-0,90 (m, 2H), 0,73-0,69 (m, 2H);
MS m/z 412 (M+1).
Beispiel 24: N-Cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus 4-[8-Chlor-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (83 mg, 0,20 mmol) und Cyclopropylamin N-Cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (25 mg, 30%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,19 (breit, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,88-7,84 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 6,82 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 0,91-0,86 (m, 2H), 0,83-0,79 (m, 2H), 0,66 (m, 4H);
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 163,03, 158,41, 157,31, 147,00, 139,99, 137,51, 133,48, 133,20, 132,60, 128,62, 128,37, 128,18, 127,70, 127,25, 126,37, 126,20, 119,40, 116,73, 114,31, 110,34, 101,19, 24,48, 24,08, 7,44, 7,03;
MS m/z 433 (M+1);
Beispiel 25: 4-{8-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril
a) 4-(8-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 4-(Bromacetyl)benzonitril (3,68 g, 16,4 mmol) und 3-Chlor-2-pyridinamin (2,1 g, 16,4 mmol) 4-(8-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril (1,5 g, 36%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,09-8,07 (m, 3H); 7,99 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 6,77 (t, 1H);
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 144,23, 143,38, 137,64, 132,51, 126,65, 124,49, 124,33, 123,64, 118,95, 112,63, 111,42, 110,97;
MS m/z 254 (M+1);
Analyse, berechnet für C₁₄H₈ClN₃·1/3H₂O: C, 64,61; H, 3,07; N, 16,15; gefunden: C, 64,34; H, 3,02; N, 15,93.
b) 4-(8-Chlor-3-formylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 4-(8-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril (1,47 ml, 5,81 mmol) und Phosphoroxychlorid (0,81 ml, 8,71 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) 4-(8-Chlor-3-formylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril (1,63 g, 99%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,09 (s, 1H), 9,55 (d, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,37 (t, 1H);
¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ 179,83, 153,83, 144,13, 136,27, 132,76, 130,52, 130,13, 127,29, 122,04, 121,88, 118,50, 116,31, 112,28;
MS m/z 313 (M+1);
c) 4-[8-Chlor-3-(1-hydroxy-2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]benzonitril
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 4-(8-Chlor-3-formylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril (830 mg, 2,95 mmol) und Ethinylmagnesiumbromid (7,08 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 3,54 mmol) 4-[8-Chlor-3-(1-hydroxy-2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]benzonitril (910 mg, 99%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,71 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,04 (m, 1H), 3,68 (d, 1H);
MS m/z 308 (M+1).
d) 4-(8-Chlor-3-propioloylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 4-[8-Chlor-3-(1-hydroxy-2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]benzonitril (832 mg, 2,71 mmol) 4-(8-Chlor-3-propioloylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril (800 mg, 96%) als brauner Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,68 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 2,90 (m, 1H);
MS m/z 306 (M+1).
c) 4-{8-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 4-(8-Chlor-3-propioloylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril (690 mg, 2,26 mmol), N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (553 mg, 3,39 mmol) und Natriumethoxid in Ethanol 4-{8-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril (300 mg, 32%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,30 (breit, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 2H), 1,80-1,53 (m, 6H);
MS m/z 415 (M+1).
Beispiel 26: 4-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus 4-{8-Chlor-3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril (73 mg, 0,18 mmol) und Cyclopentylamin 4-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril (30 mg, 37%) als gelber Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,65 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,71 d, 2H), 6,82 (t, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 2,19-2,08 (m, 4H), 1,84-1,56 (m, 12H);
IR (unverdünnt) 2225 (cm 1);
MS m/z 464 (M+1).
Beispiel 27: 4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-8-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]benzonitril
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus 4-{8-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril (88 mg, 0,21 mmol) und Morpholin 4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-8-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]benzonitril (30 mg, 31%) als gelber Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,90 (breit, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 6,86 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,28 (breit, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,05-4,02 (m, 4H), 3,63-3,59 (m, 4H), 2,20-2,08 (m, 2H), 1,86-1,58 (m, 6H);
MS m/z 466 (M+1).
Beispiel 28: 4-[3-(2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-8-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]benzamid
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus 4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-8-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]benzonitril (16 mg, 0,03 mmol) in Methanol (2 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid (1 ml, 28%) gegeben, gefolgt von Wasserstoffperoxid (0,1 ml, 30%). Das Kältebad wurde entfernt und die Mischung für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf weitere 0,1 ml von 30%igem Wasserstoffperoxid hinzugegeben wurden. Nach weiteren 14 Stunden wurden die Reaktion durch Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumthiosulfat abgeschreckt. Ether wurde hinzugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Anteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren, gefolgt von Flash-Chromatographie (3% zu 10%, Methanol in Dichlormethan) lieferte 4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-8-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]benzamid (17 mg, 99%) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,03 (breit, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,89-7,82 (m, 4H), 6,85 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,22-5,94 (breit, 2H), 5,36 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,02 (m, 4H), 3,61 (m, 4H), 2,20-2,11 (m, 2H), 1,84-1,57 (m, 6H);
MS m/z 484 (M+1).
Beispiel 29: 4-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzamid
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 28 beschrieben wurde aus 4-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril (15 mg, 0,03 mmol), Ammoniumhydroxid und Wasserstoffperoxid in Tetrahydrofuran/Methanol 4-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzamid (8 mg, 52%) als gelber Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,76 (breit, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 6,82 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,27 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 4H), 1,84-1,58 (m, 12H);
MS m/z 482 (M+1).
Beispiel 30: N-{4-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-1]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin
a) 8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 2-Brom-1-(3-nitrophenyl)ethanol (4,27 g, 17,5 mmol) und 3-Chlor-2-pyridinamin (2,25 g, 17,5 mmol) 8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (2,80 g, 59%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,76 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,79 (t, 1H);
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 148,65, 144,03, 143,35, 135,11, 132,26, 129,72, 124,51, 124,33, 123,66, 122,82, 120,97, 112,64, 110,56;
MS m/z 274 (M+1);
Analyse, berechnet für C₁₃H₈ClN₃O₂: C, 57,05; H, 2,95; N, 15,35. gefunden: C, 57,13; H, 3,01; N, 15,20.
b) 8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (2,40 g, 8,79 mmol) und Phosphoroxychlorid (1,23 ml, 13,18 mmol) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) 8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (1,7 g, 38%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,11 (s, 1H), 9,54 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,43-8,40 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,36 (t, 1H);
MS m/z 302 (M+1).
c) 1-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (2,70 g, 8,97 mmol) und Ethinylmagnesiumbromid (54 ml, 0,5M in Tetrahydrofuran, 26,9 mmol) 1-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (2,60 g, 89%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,73 (d, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,09 (m, 1H), 3,67 (d, 1H);
MS m/z 328 (M+1).
d) 1-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 1-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (2,5 g, 7,64 mmol) 1-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (2,20 g, 88%) als brauner Feststoff gebildet.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,54 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 4,46 (s, 1H);
MS m/z 326 (M+1).
e) N-{4-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 1-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (1,95 g, 6,0 mmol) und N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (1,46 g, 9,0 mmol) und Natriumethoxid in Ethanol N-{4-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin (1,0 g, 38%) als gelber Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,38-9,20 (breit, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,29-8,24 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,47 (breit, 1H), 4,18 (breit, 1H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,75-1,53 (m, 6H);
MS m/z 435 (M+1).
Beispiel 31: N-Cyclopentyl-4-[8-(4-morpholinyl)-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
Ein dickwandiges Glasrohr wurde mit N-{4-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin (44 mg, 0,10 mmol) und Morpholin (4 ml) gefüllt. Das Gefäß wurde für 4 Tage auf 150°C erwärmt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (2:1 zu 1:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, um N-Cyclopentyl-4-[8-(4-morpholinyl)-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (3 mg, 6%) als gelben Feststoff bereitzustellen.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,92 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,83-1,54 (m, 6H);
MS m/z 486 (M+1).
Beispiel 32: 4-[2-(3-Aminophenyl)-8-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
Zu einer Lösung aus N-{4-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin (744 mg, 1,71 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde Zinn(II)-chloriddihydrat (1,62 g, 8,57 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 4 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zutropfen von gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat abgeschreckt. Dichlormethan wurde hinzugegeben und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Anteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Auf konzentrieren, gefolgt von Flash-Chromatographie (1:1 zu 1:2 Hexan:Ethylacetat) lieferte 4-[2-(3-Aminophenyl)-8-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (690 mg, 99%) als Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,54 (breit, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,72 (breit, 2H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,82-1,54 (m, 6H);
MS m/z 405 (M+1).
Beispiel 33: 2-(3-Aminophenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel beschrieben wurde aus 4-[2-(3-Aminophenyl)-8-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (100 mg, 0,25 mmol) und Cyclopentylamin 2-(3-Aminophenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (40 mg, 36%) als gelber Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,89 (breit, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,97-6,95 (m, 2H), 6,76-6,68 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,28 (breit, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,72 (breit, 2H), 2,09-2,03 (m, 4H), 1,82-1,54 (m, 12H);
MS m/z 454 (M+1).
Beispiel 34: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-{3-[(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin und Beispiel 35: 2-{3-[Bis(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
Zu einer Lösung aus 2-(3-Aminophenyl)-N-cyclopentyl-3-(2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (26 mg, 0,06 mmol) und 1,2-Dichlorethan (3 ml) wurden Cyclopropancarboxaldehyd (5,3 μl, 0,08 mmol), Essigsäure (2 Tropfen) und Natriumtriacetoxyborhydrid (25 mg, 0,11 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann durch Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat abgeschreckt. Ether wurde hinzugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigt organischen Anteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren, gefolgt von Flash-Chromatographie (3:1 zu 2:1 Hexan:Ethylacetat) eluierte zuerst 2-{3-[Bis(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (3,5 mg, 10%) (Beispiel 35) als Öl, gefolgt von N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-{3-[(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (11,5 mg, 40%) (Beispiel 34) als gelben Feststoff.
Für Beispiel 34: ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,96 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,95-6,92 (m, 2H), 6,80 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,32 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,00 (d, 2H), 2,17-2,09 (m, 4H), 1,82-1,59 (m, 12H), 1,12 (m, 1H), 0,57 (m, 2H), 0,26 (m, 2H);
MS m/z 508 (M+1).
Für Beispiel 35: ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,91 (breit, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,23 (d, 4H), 2,14-2,04 (m, 4H), 1,82-1,53 (m, 12H), 0,99 (m, 2H), 0,45 (m, 4H), 0,17 (m, 4H);
MS m/z 562 (M+1).
Für Beispiel 35 wurde dieses Material mit wasserfreier Salzsäure in Ether behandelt, um das entsprechende Hydrochloridsalz als gelben Feststoff bereitzustellen.
Beispiel 36: 3-{8-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril
a) 3-(8-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 3-(Bromacetyl)benzonitril (2,45 q, 10,9 mmol) und 3-Chlor-2-pyridinamin (1,40 g, 10,9 mmol) 3-(8-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]benzonitril (1,67 g, 61%) als brauner Feststoff gebildet.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,67 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,93 (t, 1H);
MS m/z 254 (M+1).
b) 3-(8-Chlor-3-formylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 3-(8-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril (1,65 g, 6,52 mmol) und Phosphoroxychlorid (0,91 ml, 9,78 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) 3-(8-Chlor-3-formylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril (1,80 g, 98%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,07 (s, 1H), 9,53 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,35 (t, 1H);
MS m/z 282 (M+1).
c) 3-[8-Chlor-3-(1-hydroxy-2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]benzonitril
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 3-(8-Chlor-3-formylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril und Ethinylmagnesiumbromid (15,23 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 7,62 mmol) 3-[8-Chlor-3-(1-hydroxy-2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]benzonitril (1,94 g, 99%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,62 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,02 (1, 1H), 3,72 (breit, 1H), 2,69 (d, 1H);
MS m/z 308 (M+1)
d) 3-(8-Chlor-3-propioloylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 3-[8-Chlor-3-(1-hydroxy-2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]benzonitril (1,0 g, 3,25 mmol) 3-(8-Chlor-3-propioloylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril (950 mg, %) als brauner Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,72 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 2,95 (s, 1H);
MS m/z 306 (M+1).
e) 3-{8-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 3-(8-Chlor-3-propioloylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril (950 mg, 3,11 mmol) und N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (1,01 g, 6,23 mmol) und Kaliumcarbonat in Ethanol 3-{8-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril (170 mg, 13%) als gelber Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,39 (breit, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,39 (breit, 1H), 4,36 (M, 1H), 2,22-2,07 (m, 2H), 1,84-1,58 (m, 6H);
MS m/z 415 (M+1).
Beispiel 37: 3-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus 3-{8-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril (125 mg, 0,30 mmol) und Cyclopentylamin 3-{8-(Cyclopentyl amino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril (60 mg, 43%) als gelber Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,62 (breit, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 4H), 1,80-1,51 (m, 12H);
MS m/z 464 (M+1).
Beispiel 38: N-Cyclopentyl-4-[6,8-dichlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
a) 2-Amino-3,5-dichlorpyridin
2,3,5-Trichlorpyridin (20 g, 0,11 mol) wurde in eine Stahlbombe gegeben und mit Ammoniumhydroxid (300 ml) bei 190°C in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt, um 2-Amino-3,5-dichlorpyridin (15 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,92 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 5,1 (breit s, 2H);
MS m/z 163 (M+H).
b) 6,8-Dichlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 2-Amino-3,5-dichlorpyridin (7,0 g, 43 mmol), 2-Brom-4'-fluoracetophenon (9,6 g, 44 mmol) und Natriumbicarbonat (4,0 g, 44 mol) nach Umkristallisation aus Methanol 6,8-Dichlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (8 g, 67%) als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,10 (s, 1H), 7,94 (q, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,12 (t, 2H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,4;
MS m/z 282 (M+1).
c) 6,8-Dichlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
6,8-Dichlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (6 g, 0,021 mol) wurde mit Phosphoroxychlorid (3,0 ml, 33 mmol) in N,N-Dimethylformamid einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt, um 6,8- Dichlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (4,9 g, 75%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,05 (s, 1H), 9,69 (d, 1H), 7,86 (q, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,25 (t, 2H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –110,3;
MS m/z 309 (M+1).
d) 1-[6,8-Dichlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 6,8-Dichlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (6 g, 0,019 mmol) 1-[6,8-Dichlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (1,6 g, 25%) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,74 (d, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,15 (t, 2H), 2,92 (s, 1H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –111,1; MS m/z 333 (M+1).
e) N-Cyclopentyl-4-[6,8-dichlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
Aus 1-[6,8-Dichlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (700 mg, 2,1 mmol), Cyclopentylguanidinhydrochlorid (514 mg, 3,2 mmol) und Kaliumcarbonat (440 mg, 3,2 mmol) in Ethanol wurde N-Cyclopentyl-4-[6,8-dichlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (720 mg, 78%) als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,77 (breit s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,64 (q, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,39 (d, 1H), 5,4 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –112,5;
MS m/z 442 (M+1).
Beispiel 39: N-{4-[6-Chlor-8-(cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus N-Cyclopentyl-4-[6,8-dichlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2- pyrimidinamin (250 mg, 0,57 mmol) und Cyclopentylamin N-(4-[6-Chlor-8-(cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin (140 mg, 50%) als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,03 (breit s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,61 (q, 2H), 7,11 (t, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,34 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 4H), 1,4-1,9 (m, 12H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,4;
MS m/z 491 (M+1).
Beispiel 40: N-Cyclopentyl-4-[6,8-dibrom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
a) 6,8-Dibrom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 2-Amino-3,5-dibrompyridin (15,0 g, 60 mmol), 2-Brom-4'-fluoracetophenon (13 g, 60 mmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (8,22 g, 60 mmol) nach Umkristallisation aus Ethanol 6,8-Dibrom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (18 g, 82%) als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,28 (s, 1H), 7,98 (q, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,16 (t, 2H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,4;
MS m/z 369 (m+1).
b) 1-[6,8-Dibrom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 6,8-Dibrom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (3 g, 8,0 mmol), Essigsäureanhydrid (30 ml) und katalytischer Schwefelsäure 1-[6,8-Dibrom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethanon als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,97 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,61 (q, 2H), 7,24 (t, 2H) 2,22 (s, 3H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –115,5;
MS m/z 411 (M+1).
c) N-Cyclopentyl-4-[6,8-dibrom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben ergab die Behandlung von 1-[6,8-Dibrom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethanon (850 mg, 2,1 mmol) mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (30 ml), gefolgt von Kondensation des resultierenden (2E)-1-[6,8-Dibrom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-ons mit Cyclopentylguanidin N-Cyclopentyl-4-[6,8-dibrom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (600 mg, 54% für zwei Schritte) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,98 (breit s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,68 (q, 2H), 7,14 (t, 2H), 6,40 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 2H), 1,4-2,0 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –112,5;
MS m/z 530 (M+1).
U17656-53
Beispiel 41: N-{4-[6-Brom-8-(cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus N-Cyclopentyl-4-[6,8-dibrom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (100 mg, 0,19 mmol) und Cyclopentylamin N-{4-[6-Brom-8-(cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin (70 mg, 69%) als gelblicher Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,15 (breit s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,64 (q, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,38 (m, 2H), 5,36 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 4H), 1,50-2,0 (m, 12H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,5;
MS m/z 535 (M+1).
Beispiel 42: 6-Brom-N-butyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus N-Cyclopentyl-4-[6,8-dibrom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (100 mg, 0,19 mmol) und n-Butylamin 6-Brom-N-butyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (50 mg, 50%) als gelblicher Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,20 (breit s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,63 (q, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,37 (m, 2H), 5,29 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 10H), 1,02 (t, 3H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,4;
MS m/z 523 (M+1).
Beispiel 43: N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6,8-di(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus N-Cyclopentyl-4-[6,8-dibrom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-pyrimidinamin (100 mg, 0,19 mmol) und Morpholin bei 100°C für 3 Tage N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6,8-di(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (25 mg, 24%) als gelblicher Feststoff erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,66 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (q, 2H), 7,10 (t, 2H), 6,49 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,03 (m, 4H), 3,94 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –114,1;
MS m/z 545 (M+1).
Beispiel 44: N-{4-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin
a) 6-Brom-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 2-Amino-5-brom-3-methylpyridin (14,0 g, 75 mmol), 2-Brom-4'-fluoracetophenon (19,5 g, 90 mmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (12,4 g, 90 mmol) 6-Brom-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin (16,2 g, 71%) als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,16 (s, 1H), 7,96 (q, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,16 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 2,68 (s, 3H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –114,3;
MS m/z 305 (M+1).
b) 6-Brom-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
6-Brom-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin (6 g, 0,021 mmol) wurde mit Phosphoroxychlorid (2,8 ml) in N,N-Dimethylformamid in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt, um 6-Brom-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (5,7 g, 85%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,04 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,86 (q, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,25 (t, 2H), 2,75 (s, 3H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –111,0;
MS m/z 334 (M+1).
c) N-{4-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 6-Brom-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (4 g, 0,012 mmol) 1-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (1,9 g, 44%) als Feststoff erhalten. Dieser Feststoff wurde mit Cyclopentylguanidinhydrochlorid (1,3 g, 8 mmol) und wasserfreiem Carbonat (1,11 g, 8 mmol) in Ethanol wie in Beispiel 2 beschrieben behan delt, um nach Kieselgel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat:Hexan) N-{4-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin (1,2 g, 25%) als Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,83 (breit s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,67 (q, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (t, 2H), 6,39 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 4,42 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,5-2,0 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,8;
MS m/z 467 (M+1).
Beispiel 45: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus N-{4-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin (100 mg, 0,21 mmol) und Cyclopentylamin N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-amin (40 mg, 40%) als gelblicher Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,73 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,63 (q, 2H), 7,12 (t, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,0-2,1 (m, 4H), 1,4-1,9 (m, 12H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –114,4;
MS m/z (M+1).
Beispiel 46: N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
N-{4-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin (120 mg, 0,26 mmol) wurde in Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde 10% Palladium auf Aktivkohle gegeben, und die Reaktion wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die resultierende Lösung zu einem Feststoff auf konzentriert. Dieser Feststoff wurde durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat:Hexan) gereinigt, um 70 mg (70%) N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin als gelben Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,45 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (q, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,86 (t, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,7.
Beispiel 47: N-{4-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin
a) 6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 2-Amino-5-brompyridin (14,0 g, 81 mmol), 2-Brom-4'-fluoracetophenon (21,0 g, 97 mmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (13,4.8, 97 mmol) nach Umkristallisation aus Acetonitril 6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (12,5 g, 53%) als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,30 (d, 1H), 7,94 (q, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,17 (t, 2H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,8;
MS m/z 291 (M+1).
b) 6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd
6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (7 g, 0,024 mol) wurde mit Phosphoroxychlorid (3,4 ml, 36 mmol) in N,N-Dimethylformamid in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt, um nach Umkristallisation aus Acetonitril 6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,08 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 7,86 (q, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,28 (t, 2H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –110,6;
MS m/z 320 (M+1).
c) 1-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (5 g, 0,016 mol) wurde mit Ethinylmagnesiumbromid (80 ml einer 0,5M Lösung in Tetrahydrofuran) in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt, um nach Umkristallisation aus Ethylacetat 1-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (3,3 g, 60%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,87 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,39 (t, 2H), 6,62 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,74 (d, 1H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –114,0:
MS m/z 345 (M+1).
d) 1-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
1-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (2 g, 5,8 mmol) wurde mit Mangan(VI)-oxid in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt, um nach Filtration und Kieselgel-Chromatographie (2% Methanol in Dichlormethan) 1-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (1,2 g, 60%) als Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,94 (s, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,22 (t, 2H), 2,94 (s, 1H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –111,3.
e) N-{4-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde aus 1-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (1,0 g, 2,9 mmol), Cyclopentylguanidinhydrochlorid (0,71 g, 4,4 mmol) und wasserfreiem Carbonat (0,6 g, 4,4 mmol) N-{4-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin (0,8 g, 61%) als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,0 (breit s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,17 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 1,4-2,0 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –112,8;
MS m/z 452 (M+1).
Beispiel 48: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-amin und Beispiel 49: N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurden aus N-{4-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin (100 mg, 0,22 mmol) und Cyclopentylamin N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-amin (43 mg, 43%) als grünlicher Schaum und N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (10 mg, 12%) als Schaum erhalten.
Für N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-amin: ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,83 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,64 (q, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,90 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,5 (breit s, 1H), 2,0-2,1 (m, 4H), 1,4-1,9 (m, 12H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –114,1;
MS m/z 457 (M+1).
Für N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin: ¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,58 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,37 (t, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,96 (t, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,10-2,0 (m, 2H), 1,9-1,4 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,34.
U17656-17
Beispiel 50: N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus N-{4-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin (100 mg, 0,22 mmol) und Morpholin N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (20 mg, 20%) als Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H), 7,13 (t, 2H), 6,44 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,94 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,7;
MS m/z 459 (M+1).
Beispiel 51: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde aus N-Cyclopentyl-4-[6,8-dibrom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (70 mg, 0,13 mmol) und Cyclopropylamin 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (10 mg, 18%) als Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,92 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 (q, 2H), 7,14 (t, 2H), 6,85 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,21 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 0,6-1,90 (m, 10H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,83;
MS m/z 430 (M+1).
Beispiel 52: 2-[4-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
Zu einer Lösung aus 4-{8-Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}phenol (110 mg, 0,24 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurden Allylbromid (27 μl, 0,31 mmol) und Cäsiumcarbonat (160 mg, 0,48 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem Feststoff auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (1:1 Ethylacetat:Hexan) gereinigt, um 2-[4-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (40 mg, 34%) als gelben Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,87 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,1 (m, 1H), 5,43 (d, 1H), 5,30 (m, 3H), 4,58 (d, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 4H), 1,76-1,45 (m, 12H);
MS m/z 495 (M+1).
Beispiel 53: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
In einer ähnlichen Weise wie zuvor beschrieben wurde aus 4-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}phenol (65 mg, 0,14 mmol) und Cyclopropylmethylbromid N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropyl methoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (34 mg, 47%) als gelber Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,87 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,74 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,25 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,84 (d, 2H), 2,06 (m, 4H), 1,77-1,53 (m, 12H), 0,88 (m, 1H), 0,67 (m, 2H), 0,38 (m, 2H).
MS m/z 509 (M+1).
Beispiel 54: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin als gelber Feststoff erhalten.
R_f 0,31 (4:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,32 (br, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,09 (t, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,41 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 4H), 1,81-1,50 (m, 12H);
MS m/z 525 (M+1).
Beispiel 55: 3-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzoesäure
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie die vorhergehenden Beispiele hergestellt, um einen orangefarbenen Feststoff als Hydrochloridsalz zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,04 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 2,15-1,65 (m, 16H);
MS m/z 483 (M+1).
Beispiel 56: 2-(3-Azidophenyl)-N-butyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie die vorhergehenden Beispiele hergestellt, um einen braunen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,49 (breit, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,43-7,35 (m, 3H), 7,06 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,29 (breit, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,35 (m, 1H), 2,15-2,09 (m, 2H), 1,79-1,47 (m, 10H), 1,27 (m, 2H), 0,86 (t, 3H);
MS m/z 467 (M+1);
IR (Folie) 2101 cm 1.
Beispiel 57: 4-[8-(Benzyloxy)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin
a) 8-(Benzyloxy)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
3-(Benzyloxy)pyridin-2-amin (2,52 g, 13 mmol) und 2-Brom-1-(4-fluorphenyl)ethanon (2,73 g, 13 mmol) in Ethanol (30 ml) wurden für 16 Stunden auf 75°C erwärmt. Die Mischung wurde auf konzentriert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Elution mit Dichlormethan und dann 10% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um 1,03 g (25%) 8-(Benzyloxy)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,01 (dd, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,14 (t, 2H), 6,65 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,44 (s, 2H);
MS m/z 319 (M+1).
b) 8-(Benzyloxy)-2-(4-fluorphenyl)-3-iodimidazo[1,2-a]pyridin
Zu einer Lösung aus 8-(Benzyloxy)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (0,25 g, 0,79 mmol) in N,N-Dimethylformamid (8,0 ml) bei 0°C wurde eine Lösung aus N-Iodsuccinimid (0,17 g, 0,79 mmol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) getropft. Die Reaktion wurde für 2,5 Stunden gerührt und auf ein Volumen von 2 ml auf konzentriert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit 1 M wäßrigem Natriumhydroxid gewaschen, und auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Elution mit 5% Aceton in Dichlormethan gereinigt, um 0,23 (67%) 8-(Benzyloxy)-2-(4-fluorphenyl)-3-iodimidazo[1,2-a]pyridin zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,10 (dd, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,19 (t, 2H), 6,81 (t, 1H), 6,61 (d, 1H), 5,46 (s, 2H);
MS m/z 445 (M+1).
c) 2-(Methylsulfanyl)-4-(tributylstannyl)pyrimidin
Zu einer Lösung aus 4-Iod-2-(methylsulfanyl)pyrimidin (1,0 g, 4,0 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurden 1,1,1,2,2,2-Hexabutyldistannan (4,1 ml, 8,2 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-acetat (0,090 g, 0,12 mmol) und 1M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (12 ml, 12 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde auf konzentriert und der Rückstand durch Kieselgel-Chromatographie unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um 0,34 g (37%) 2-(Methylsulfanyl)-4-(tributylstannyl)pyrimidin zu liefern.
MS m/z 416 (M+1).
d) 8-(Benzyloxy)-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin
Zu einer Mischung aus 8-(Benzyloxy)-2-(4-fluorphenyl)-3-iodimidazo[1,2-a]pyridin (0,15 g, 0,35 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (30 mg, 0,0035 mmol) in Toluol (3 ml) wurde 2-(Methylsulfanyl)-4-(tributylstannyl)pyrimidin (0,19 g, 0,46 mmol) gegeben. Die Mischung wurde in einem versiegelten Rohr für 16 Stunden auf 110°C erwärmt. Die Reaktion wurde abkühlen gelassen und mit Ethylacetat verdünnt, bevor sie in eine 10%ige wäßrige Kaliumfluorid-Lösung gegossen wurde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde auf konzentriert und der Rückstand durch Kieselgel-Chromatographie unter Elution mit Dichlormethan und dann 5% Aceton in Dichlormethan gereinigt, um 60 mg (39%) 8-(Benzyloxy)-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,18 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,54 (2H), 7,41 (m, 3H), 7,16 (t, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,67 (s, 3H).
MS m/z 443 (M+1).
e) 4-[8-(Benzyloxy)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin
Zu einer Lösung aus 8-(Benzyloxy)-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin (60 mg, 0,14 mmol) in Dichlormethan (3 ml) bei 0°C wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (34 mg, 0,20 mmol) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Cyclopentylamin gelöst und bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf konzentriert und der Rückstand durch Kieselgel-Chromatographie unter Elution mit 5% Aceton in Dichlormethan gereinigt, um 55 mg (84%) 4-[8-(Benzyloxy)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,11 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,13 (t, 2H), 6,76 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,46 (d, 2H), 5,30 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,75 (m, 6H);
MS m/z 480 (M+1).
Beispiel 58: 3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-ol
Zu einer Lösung aus 4-[8-(Benzyloxy)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin (30 mg, 0,063 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde 10% Palladium auf Kohlenstoff (4 mg) gegeben. Die Mischung wurde unter 10 psi Wasserstoff für 3 Stunden gerührt. Zusätzliches 10% Palladium auf Kohlenstoff (5 mg) wurde hinzugegeben und die Mischung unter 15 psi Wasserstoff für 1 Stunde gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration der Mischung durch Celite entfernt. Das Filtrat wurde auf konzentriert und der Rückstand durch Kieselgel-Chromatographie unter Elution mit 10% Aceton in Dichlormethan gereinigt, um 15 mg (60%) 3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-ol zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,10 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,41 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,73 (m, 6H);
MS m/z 390 (M+1).
Beispiel 59: Biologische Aktivität
Im folgenden Beispiel bedeutet "MEM" minimales essentielles Medium ("Minimal Essential Media"); "FBS" bedeutet fötales Rinderserum ("Fetal Bovine Serum"); "NP40" und "Igepal" sind Tenside; "MOI" bedeutet Multiplizität der Infektion ("Multiplicity of Infection"); "NaOH" bedeutet Natriumhydroxid; "MgCl₂" bedeutet Magnesiumchlorid; "dATP" bedeutet Desoxyadenosin-5'-triphosphat; "dUTP" bedeutet Desoxyuridin-5'-triphosphat; "dCTP" bedeutet Desoxycytidin-5'-triphosphat; "dGTP" bedeutet Desoxyguanosin-5'-triphosphat; "GuSCN" bedeutet Guanidiniumthiocyanat; "EDTA" bedeutet Ethylendiamintetraessigsäure; "TE" bedeutet Tris-EDTA; "SCC" bedeutet Natriumchlorid/Natriumcitrat; "APE" bedeutet eine Lösung aus Ammoniumacetat, Ammoniumphosphat und EDTA; "PBS" bedeutet phosphatgepufferte Kochsalzlösung; und "HRP" bedeutet Meerrettichperoxidase.
(a) Gewebekultur und HSV-Infektion
Vero 76-Zellen wurden in MEM mit Earle-Salz, L-Glutamin, 8% FBS (Hyclone, A-1111-L) und 100 Einheiten/ml Penicillin – 100 μg/ml Streptomycin gehalten. Für die Testbedingungen wurde FBS auf 2% reduziert. Zellen werden in Gewebekulturplatten mit 96 Vertiefungen mit einer Dichte von 5 × 10⁴ Zellen/Vertiefung nach Inkubation für 45 min bei 37°C in Gegenwart von HSV-1 oder HSV-2 übergeimpft (MOI = 0,001). Testverbindungen werden zu den Vertiefungen gegeben, und die Platten wurden bei 37°C für 40-48 Stunden inkubiert. Zelllysate werden wie folgt hergestellt: Das Medium wurde entfernt und gegen 150 μl/Vertiefung von 0,2 N NaOH mit 1% Igepal CA 630 oder NP-40 ausgetauscht. Die Platten wurden für bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur in einer angefeuchteten Kammer zur Verhinderung von Verdampfung inkubiert.
(b) Vorbereitung der Detektion von DNA
Für die Detektionssonde wurde ein gelgereinigtes, Digoxigenin-markiertes 710-bp PCR-Fragment der HSV UL-15-Sequenz verwendet. PCR-Bedingungen schlossen 0,5 μM Primer, 180 μM dTTP, 20 μM dUTP-Digoxigenin (Boehringer Mannheim 1558706), jeweils 200 μM von dATP, dCTP und dGTP, 1 × PCR-Puffer II (Perkin Elmer), 2,5 mM MgCl₂, 0,025 Einheiten/μl AmpliTaq Gold Polymerase (Perkin Elmer) und 5 ng gelgereinigte HSV-DNA auf 100 μl ein. Die Verlängerungsbedingungen waren 10 min bei 95°C, gefolgt von 30 Zyklen von 95°C für 1 min, 55°C für 30 s und 72°C für 2 min. Die Amplifikation wurde mit einer 10-minütigen Inkubation bei 72°C vervollständigt. Primer wurden ausgewählt, um eine 728 bp-Sonde zu amplifizieren, die einen Abschnitt des HSV1 UL15 offenen Leserasters umfaßt (Nukleotide 249-977). Einsträngige Transkripte wurden mit Promega M13 Wizard Kits gereinigt. Das Endprodukt wurde 1:1 mit einer Mischung aus 6 M GuSCN, 100 mM EDTA und 200 μg/ml Heringssperma-DNA vermischt und bei 4°C gelagert.
(c) Zubereitung von Capture-Platten
Das Capture-DNA-Plasmid (HSV UL13-Region in pUC) wurde durch Schneiden mit XbaI linearisiert, für 15 min bei 95°C denaturiert und unmittelbar in Reacti-Bind DNA Coating Solution (Pierce, 17250, verdünnt 1:1 mit TE-Puffer, pH 8) auf 1 ng/μl verdünnt. 75 μl/Vertiefung wurden zu weißen Platten mit 96 Vertiefungen von Corning (#3922 oder 9690) gegeben und bei Raumtemperatur für wenigstens 4 h inkubiert, bevor zweimal mit 300 μl/Vertiefung 0,2 × SSC/0,05% Tween-20 (SSC/T-Puffer) gewaschen wurde. Die Platten wurden dann über Nacht bei Raumtemperatur mit 150 μl/Vertiefung 0,2 N NaOH, 1% IGEPAL und 10 μg/ml Heringssperma-DNA inkubiert.
(d) Hybridisierung
Siebenundzwanzig (27) μl Zelllysat wurden mit 45 μl Hybridisierungslösung kombiniert (Endkonzentration: 3 M GuSCN, 50 mM EDTA, 100 μg/ml Lachssperma-DNA, 5 × Denhardt-Lösung, 0,25 × APE und 5 ng der Digoxigenin-markierten Detektionssonde). APE ist 1,5 M NH₄-Acetat, 0,15 M einbasiges Ammoniumphosphat und 5 mM EDTA, eingestellt auf pH 6,0. Mineralöl (50 μl) wurde zur Verhinderung von Verdampfung hinzugegeben. Die Hybridisierungsplatten wurden bei 95°C für 10 Minuten inkubiert, um die DNA zu denaturieren, und dann bei 42°C über Nacht inkubiert. Die Vertiefungen wurden 6-mal mit 300 μl/Vertiefung SSC/T-Puffer gewaschen und dann mit 75 μl/Vertiefung Anti-Digoxigenin-HRP-konjugiertem Antikörper (Boehringer Mannheim 1207733, 1:5000 in TE) für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Vertiefungen wurden 6-mal mit 300 μl/Vertiefung mit PBS/0,05% Tween-20 gewaschen, bevor 75 μl/Vertiefung SuperSignal LBA-Substrat (Pierce) hinzugegeben wurden. Die Platten wurden bei Raumtemperatur für 30 Minuten inkubiert, und die Chemilumineszenz wurde in einem Wallac Victor-Lesegerät gemessen.
(e) Ergebnisse
Die folgenden Ergebnisse wurden für HSV-1 erhalten.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich zur Behandlung und Prophylaxe von Herpesvirusinfektionen sind.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin: p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; R¹ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰O-C(O)R⁹, -R¹⁰O-C(O)Ay, -R¹⁰O-C(O)Het, -R¹⁰O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R¹-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden; R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHSO₂R⁹ und -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹ besteht; R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1-10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht; R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl besteht; Ay Aryl ist; Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; n 0, 1 oder 2 ist; Y N oder CH ist, R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; und R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden; worin dann, wenn Y CH ist, R³ nicht -NR⁷Ay ist; worin die Alkyl-Gruppe gegebenenfalls an (einem) beliebigen Kohlenstoffatom(en) mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano und Halogen besteht; worin die Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Gruppen gegebenenfalls an (einem) verfügbaren Kohlenstoffatom(en) mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht; und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR⁷, -C(O)R⁹, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, Cyano, Nitro und Azido besteht.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay und -NHHet besteht.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin p 1 oder 2 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -OR⁷, -S(O)_nR⁹, -NR⁷R⁸, -NHHet und -NHR¹⁰Het besteht.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R² -NR⁷R⁸ ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y N ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y CH ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind, und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Ay, -OR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R³ und R⁴ beide H sind.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin q 0, 1 oder 2 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, worin R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, Cyano, Nitro und Azido besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸ und Cyano besteht.
Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden Mitgliedern besteht: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; 4-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-8-(1-pyrrolidinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin; N-Butyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-(2-methoxyethyl)imidazo-[1,2-a]pyridin-8-amin; 4-[8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-methyl-2-pyrimidinamin; N-Cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; 4-[8-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; 4-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}phenol; 8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-fluor-4-pyridinyl)imidazo[1,2-a]pyridin; 4-(8-Chlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyridinamin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; 4-[8-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; 3-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}phenol; 2-[3-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; 4-[8-Chlor-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-(2-methoxyethyl)-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; N-Cyclopentyl-4-[2-(4-methylphenyl)-8-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin; 4-[8-Chlor-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin; N-Cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(2-naphthyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; 4-{8-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril; 4-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril; 4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-8-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]benzonitril; 4-[3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-8-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]benzamid; 4-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzamid; N-{4-[8-Chlor-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin; N-Cyclopentyl-4-[8-(4-morpholinyl)-2-(3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin; 4-(2-(3-Aminophenyl)-8-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin; 2-(3-Aminophenyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-{3-[(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; 2-{3-[Bis(cyclopropylmethyl)amino]phenyl}-N-cyclopentyl-3-(2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; 3-{8-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril; 3-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril; N-Cyclopentyl-4-[6,8-dichlor-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin; N-{4-[6-Chlor-8-(cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin; N-Cyclopentyl-4-[6,8-dibrom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin; N-{4-[6-Brom-8-(cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin; 6-Brom-N-butyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6,8-di(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin; N-{4-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-amin; N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin; N-{4-[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-amin; N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin; N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(4-morpholinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin; 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; 2-[4-(Allyloxy)phenyl]-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; 3-{8-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzoesäure; 2-(3-Azidophenyl)-N-butyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin; 4-[8-(Benzyloxy)-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentylpyrimidin-2-amin; und 3-[2-(Cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-ol, und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, die ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, die ferner ein Antivirusmittel umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R³ und R⁴ beide H sind, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
mit einer Verbindung der Formel (VII) umfaßt:
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -CO₂R⁷, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht; und R⁴ H ist; wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI):
mit einer Verbindung der Formel (VII) umfaßt:
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV):
mit einer Verbindung der Formel (VII) umfaßt:
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV):
worin X¹ Halogen ist; mit einer Verbindung der Formel (XVI) umfaßt:
worin M² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa und Mg-Halogenid besteht, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 18 bis 21, das ferner den Schritt der Umwandlung der Verbindung der Formel (I) zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon umfaßt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 18 bis 22, das ferner den Schritt der Umwandlung der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon zu einer anderen Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon umfaßt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von Zuständen oder Krankheiten, die mit einer Herpesvirusinfektion in einem Tier verbunden sind.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung von Zuständen oder Krankheiten, die mit einer Herpesvirusinfektion in einem Tier verbunden sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 umfaßt, zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier.