ES2266608T3 - Derivados del benzotiazol. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general I en donde R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R2 es alquilo C1-C6, -(CH2)n-O-alquilo C1-C6, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono ó -(CH2)n- NR''2; R'' es hidrógeno, alquilo C1-C6 ó -(CH2)n-O-alquilo C1- C6, independientemente entre sí para R''2, ó R''2 puede formar juntamente con el átomo de N un anillo de pirrolidina; n es 1, 2 ó 3; y las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados del benzotiazol.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},;
- R^{2}
- es alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1}-C_{6}, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono ó -(CH_{2})_{n}-NR'_{2};
- R'
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, ó -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1}-C_{6}, independientemente entre sí para R'_{2}, ó R'_{2} puede formar juntamente con el átomo de N un anillo de pirrolidina;
- n
- es 1, 2 ó 3;
y a sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Se ha descubierto sorprendentemente que los
compuestos de fórmula general I son ligandos del receptor de la
adenosina. Específicamente, los compuestos de la presente invención
tienen una buena afinidad con el receptor A_{2A} y una alta
selectividad para los receptores A_{1} y A_{3}.
La adenosina modula un amplio margen de
funciones fisiológicas mediante la interacción con receptores
específicos de la superficie celular. El potencial de los
receptores de la adenosina como objetivos diana de fármacos se
revisó primeramente en 1982. La adenosina está relacionada tanto
estructuralmente como metabólicamente con los nucleótidos
bioactivos adenosin trifosfato (ATP), adenosin difosfato (ADP),
adenosin monofosfato (AMP) y adenosin monofosfato cíclico (AMPc);
con el agente bioquímico de metilación
S-adenosil-L-metiona
(SAM); y estructuralmente con las coenzimas NAD, FAD y coenzima A;
y con el ARN. Juntamente, la adenosina y estos compuestos
relacionados, son importantes en la regulación de muchos aspectos
del metabolismo celular y en la modulación de diferentes
actividades del sistema nervioso central.
Los receptores para la adenosina han sido
clasificados como receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3},
pertenecientes a la familia de receptores acoplados a la proteína G.
La activación de los receptores por la adenosina da origen a una
señal del mecanismo de transducción. Estos mecanismos dependen de la
proteína G asociada al receptor. Cada uno de los subtipos de
receptores de la adenosina ha sido caracterizado clásicamente por
el sistema efector de la adenilato ciclasa, el cual utiliza el AMPc
como un segundo mensajero. Los receptores A_{1} y A_{3}
acoplados con las proteínas G_{i} inhiben la adenilato ciclasa,
ocasionando una disminución en los niveles del AMPc celular,
mientras que los receptores A_{2A} y A_{2B} se acoplan a las
proteínas G_{s} y activan la adenilato ciclasa, ocasionando un
aumento en los niveles del AMPc celular. Es sabido que el sistema
del receptor A_{1} incluye la activación de la fosfolipasa C y la
modulación de los canales del ión potasio y de los canales del ión
calcio. El subtipo A_{3}, además de su asociación con la adenilato
ciclasa, estimula también la fosfolipasa C y de esta forma activa
los canales del ión calcio.
El receptor A_{1} (326-328
aminoácidos) se clonó a partir de varias especies (canina, humana,
rata, perro, pollo, bovina, cobaya) con el 90-95%
identificado entre las especies de mamíferos. El receptor A_{2A}
(409-412 aminoácidos) se clonó a partir de las
especies canina, rata, humana, cobaya y ratón. El receptor A_{2B}
(332 aminoácidos) se clonó a partir de la especie humana y ratón con
el 45% de homología de los receptores A_{2B} humano con los
receptores A_{1} y A_{2A} humanos. El receptor A_{3}
(317-320 aminoácidos) se clonó a partir de las
especies humana, rata, perro, conejo y oveja.
Los subtipos de receptores A_{1} y A_{2A}
están propuestos para jugar papeles complementarios en la regulación
de la adenosina del suministro de energía. La adenosina, que es un
producto del metabolismo del ATP, se difunde desde la célula y
actúa localmente para activar los receptores de la adenosina para
disminuir la demanda de oxígeno (A_{1}) ó aumentar el suministro
de oxígeno (A_{2A}) y de esta forma reintegrar el equilibrio del
suministro de energía: demanda dentro del tejido. Las acciones de
ambos subtipos consisten en aumentar la cantidad de oxígeno
disponible al tejido y proteger las células contra el daño causado
por un corto período de desequilibrio de oxígeno. Una de las
importantes funciones de la adenosina endógena es la prevención de
daños causados durante traumas tales como la hipoxia, isquemia,
hipotensión y ataque cardíaco.
Además, es sabido que la unión del agonista del
receptor de la adenosina a los mastocitos que expresan el receptor
A_{3} de la rata, da como resultado un aumento del inositol
trifosfato y de las concentraciones de calcio intracelular, lo cual
potencia la secreción inducida por el antígeno de los mediadores
inflamatorios. Por lo tanto, el receptor A_{3} juega un papel en
la mediación de los ataques asmáticos y otras respuestas
alérgicas.
La adenosina es un neuromodulador, capaz de
modular muchos aspectos de la función fisiológica del cerebro. La
adenosina endógena, un engarce central entre el metabolismo de la
energía y la actividad neuronal, varía de acuerdo con el estado del
comportamiento y las condiciones (pato)fisiológicas. En
condiciones de un aumento de la demanda y una disminución de la
disponibilidad de energía (tal como la hipoxia, hipoglicemia, y/o
una actividad neuronal excesiva), la adenosina proporciona un
poderoso mecanismo realimentado de protección. La interacción con
los receptores de la adenosina representa un objetivo diana ideal
para la intervención terapéutica en un número de enfermedades
neurológicas y psiquiátricas tales como la epilepsia, sueño,
trastornos del movimiento (enfermedad de Parkinson o de
Huntington), enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia o
adicción. Un aumento en la liberación del neurotransmisor sigue a
traumas tales como la hipoxia, isquemia y ataques cardíacos. Estos
neurotransmisores son fundamentalmente los responsables de la
degeneración neuronal y de la muerte neuronal, que ocasiona un daño
en el cerebro o la muerte del individuo. Los agonistas del A_{1}
de la adenosina los cuales imitan los efectos inhibidores centrales
de la adenosina, pueden por lo tanto ser útiles como agentes
neuroprotectores. La adenosina ha sido propuesta como un agente
endógeno anticonvulsivo, que inhibe la liberación del glutamato de
las neuronas excitadas e inhiben la inflamación neuronal. Los
agonistas de la adenosina por lo tanto, pueden emplearse como
agentes antiepilépticos. Los antagonistas de la adenosina estimulan
la actividad del SNC y han demostrado ser efectivos como
potenciadores de la cognición. Los antagonistas selectivos A_{2a}
tienen un potencial terapéutico en el tratamiento de varias formas
de demencia, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, y de
trastornos neurodegenerativos, p. ej., en el ataque apoplético. Los
antagonistas del receptor A_{2a} modulan la actividad de las
neuronas estriadas GABAérgicas y regulan los movimientos suaves y
bien coordinados, ofreciendo de esta manera una terapia potencial
para los síntomas parkinsonianos. La adenosina está también
implicada en un número de procesos fisiológicos entre los que están
comprendidos la sedación, hipnosis, esquizofrenia, ansiedad, dolor,
respiración, depresión y adicción a las drogas (anfetamina,
cocaína, opioides, etanol, nicotina, cannabinoides). Los fármacos
que actúan en los receptores de la adenosina tienen por lo tanto un
potencial terapéutico como sedativos, relajantes musculares,
antipsicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes
respiratorios, antidepresivos, y para tratar el abuso de las drogas.
Pueden utilizarse también en el tratamiento del ADHD (trastorno del
déficit de atención y de la hiperactividad).
Un papel importante para la adenosina en el
sistema cardiovascular es como agente cardioprotector. Niveles de
adenosina endógena aumentan la respuesta a la isquemia e hipoxia, y
protegen el tejido cardíaco durante y después de un trauma
(preacondicionado). Al actuar en el receptor A_{1}, los agonistas
A_{1} de la adenosina pueden proteger contra la lesión causada
por la isquemia miocárdica y la reperfusión. La influencia
moduladora de los receptores A_{2}a sobre la función adrenérgica
puede tener implicaciones en una variedad de trastornos tales como
la enfermedad de las arterias coronarias y el ataque cardíaco. Los
antagonistas A_{2a} pueden ser terapéuticamente beneficiosos en
situaciones en las cuales es deseable una respuesta antiadrenérgica
potenciada, tal como p. ej., durante una isquemia miocárdica aguda.
Los antagonistas selectivos a los receptores A_{2a} pueden
también potenciar la efectividad de la adenosina en las arritmias
supraventriculares terminales.
La adenosina modula muchos aspectos de la
función renal, incluyendo la liberación de la renina, el tanto por
ciento de filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal. Los
compuestos que antagonizan los efectos renales de la adenosina
tienen un potencial como agentes protectores renales. Además, los
antagonistas A_{3} y/o A_{2B} de la adenosina pueden ser de
utilidad en el tratamiento del asma y otras respuestas alérgicas
o/y en el tratamiento de la diabetes mellitus y la obesidad.
Numerosos documentos describen el conocimiento
actual de los receptores de adenosina, por ejemplo las siguientes
publicaciones:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41,
3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42,
706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39,
1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332,
39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276,
H1113-1116, (1999), ó
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362,
375-381, (2000).
Son objeto de la presente invención, los
compuestos de la fórmula I, per se, el empleo de los
compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables
para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de
enfermedades, relacionadas con el receptor A_{2} de la adenosina,
su elaboración, medicamentos basados sobre un compuesto de acuerdo
con la invención y su producción así como el empleo de compuestos de
fórmula I en el control o prevención de enfermedades basadas en la
modulación del sistema de adenosina, tales como la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington,
neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficits de
respiración, depresión, adicción a drogas tales como la anfetamina,
cocaína, opioides, etanol, nicotina, cannabinoides, o contra el
asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, ataque cardíaco y
abuso de substancias. Además, los compuestos de la presente
invención pueden ser de utilidad como sedativos, relajantes
musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y
agentes cardioprotectores para trastornos tales como la enfermedad
de las arterias coronarias y fallo cardíaco. Las indicaciones más
preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas que se
basan sobre la actividad antagonista del receptor A_{2A}, la cual
incluye los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el
tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, ciertos
trastornos depresivos, adicción a las drogas, neuroprotección y
enfermedad de Parkinson así como la ADHD.
Como se emplea aquí, el término "alquilo"
significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturada
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, 2-butilo,
t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferiores
preferidos son los grupos con 1 - 4 átomos de carbono.
El término "halógeno" significa cloro,
yodo, flúor y bromo.
El término "alcoxilo inferior" significa un
grupo en donde el radical alquilo es como se ha definido más arriba,
el cual está unido por mediación de un átomo de oxígeno.
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" comprende las sales con ácidos
orgánicos e inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares.
Son compuestos preferidos de la presente
solicitud, los compuestos de fórmula I, en donde R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, por ejemplo, los siguientes
compuestos:
4-[(2-metoxi-acetilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida
ó
4-[(metoxiacetil-metil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida.
Son también preferidos, los compuestos en los
que R^{2} es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y R^{1}
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo,
los compuestos siguientes:
4-[(ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida,
4-[(ciclobutanocarbonil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida,
4-[(ciclopropanocarbonil-metil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida
ó
4-[(ciclobutanocarbonil-metil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida.
Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos
en donde R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} y
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, por
ejemplo los compuestos siguientes:
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-[(metil-propionilamino)-metil]-benzamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-(propionilamino-metil)-benzamida,
4-[(acetil-metil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida,
4-(acetilamino-metil)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida
ó
4-[(etil-propionil-amino)-metil)]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida.
Otros compuestos preferidos son aquellos en los
que R^{2} es el grupo
-(CH_{2})_{n}-NR'_{2} y R^{1} es
alquilo C_{1}-C_{6},
4-[(dimetilaminoacetil-metil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-{[metil-(pirrolidin-1-il-acetil)-amino]-metil}-benzamida.
Los presentes compuestos de fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por métodos ya
conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante los procedimientos
que se describen a continuación, los cuales procedimientos
comprenden:
a) reacción de un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
(3)R^{2}COCl
para obtener un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} son como
se ha definido más arriba,
y,
si se desea, convirtiendo el compuesto obtenido
en las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de
acuerdo con la variante del procedimiento a) y con el siguiente
esquema I:
En el esquema I, la preparación del material de
partida (4) y los intermedios (5), (6), (7), (8) y (9) han sido
descritos con más detalle en la patente EP 00113219.0.
\newpage
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde R^{1} y R^{2} se han
definido más
arriba.
Los compuestos de fórmula I se preparan como
sigue:
Un compuesto de fórmula (2) por ejemplo el
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-aminometil-benzamida,
disuelto en diclorometano se trata con piridina y con un compuesto
de fórmula (3), por ejemplo el cloruro de
metoxi-acetilo o cloruro de ciclopropanocarbonilo, y
se agitan a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añade
solución acuosa saturada de carbonato de sodio, se separan las fases
y se extrae la solución acuosa. Las fases orgánicas combinadas se
secan, se filtran y se evaporan hasta sequedad y se obtiene el
correspondiente compuesto de fórmula I.
El aislamiento y purificación de los compuestos
y substancias intermedias aquí descritas, pueden efectuarse, si se
desea, por cualquier procedimiento adecuado de separación y
purificación, tales como por ejemplo, filtración, extracción,
cristalización, cromatografía de columna, cromatografía en capa
fina, cromatografía en capa gruesa, cromatografía preparativa
líquida de baja o alta presión, o una combinación de estos
procedimientos. Ilustraciones específicas de procedimientos
adecuados de separación y aislamiento pueden efectuarse por
referencia a las preparaciones y ejemplos descritos a continuación.
Sin embargo, pueden también emplearse por supuesto, otros
procedimientos equivalentes de separación o aislamiento.
Los compuestos de fórmula I pueden ser básicos,
por ejemplo, en los casos en donde el radical R^{2} contiene un
grupo básico tal como un grupo amina alifático o aromático. En estos
casos, los compuestos de fórmula I pueden ser convertidos en su sal
de adición ácida correspondiente.
La conversión se efectúa por tratamiento con por
lo menos una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, tal
como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como
ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico,
ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico,
ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
salicílico y similares. Típicamente, la base libre se disuelve en un
disolvente orgánico inerte tal como el éter dietílico, acetato de
etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y el ácido se añade
en un disolvente similar. La temperatura se mantiene entre 0ºC y
50ºC. La sal resultante precipita espontáneamente o puede
prepararse en solución con un disolvente menos polar.
Las sales de adición ácida de compuestos básicos
de fórmula I pueden convertirse en las correspondientes bases
libres mediante tratamiento con por lo menos un equivalente
estequiométrico de una base adecuada tal como el hidróxido de sodio
o de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amoníaco,
y similares.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición farmacéuticamente aceptables, poseen propiedades
farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha descubierto que los
compuestos de la presente invención son ligandos de receptores de
la adenosina y poseen una alta afinidad para el receptor A_{2A} de
la adenosina.
Los compuestos fueron investigados de acuerdo
con el ensayo que se da a continuación.
El receptor A_{2A} de la adenosina humana se
expresó recombinantemente en células de ovario de hamster chino
(CHO) empleando el sistema de expresión del virus semliki forest.
Las células se recogieron, se lavaron dos veces por centrifugación,
se homogeneizaron y se lavaron de nuevo por centrifugación. El
sedimento final de membrana, lavado, se suspendió en un tampón de
Tris (50 mM) que contenía 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 2 mM de
CaCl_{2} y 10 mM de MgCl_{2} (pH 7,4) (tampón A). El ensayo de
unión [^{3}H]-SCH-58261
(Dionisotti y col., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1 nM), se
efectuó en placas de 96 pocillos en presencia de 2,5 \mug de
proteína de membrana, 0,5 mg de perlas de
Ysi-poli-l-lisina
SPA, y 0,1 U de adenosina desaminasa en un volumen final de 200
\mul de tampón A. La unión no específica se definió empleando un
derivado de la amina xantina (XAC; 2 \muM). Los compuestos se
ensayaron en 10 concentraciones de 10 \muM a 0,3 nM. Todos los
ensayos se efectuaron por duplicado y se repitieron por lo menos dos
veces. Las placas del ensayo se incubaron durante 1 hora a
temperatura ambiente antes de la centrifugación y a continuación se
determinó el ligando de unión empleando un contador de centelleo
Packard Topcount. Se calcularon los valores IC_{50} empleando un
programa adecuado de curva no lineal y se calcularon los valores Ki
usando la ecuación Cheng-Prusoff.
Los compuestos preferidos presentaron un pKi
> 8,8.
\newpage
| Ejemplo nº | hA_{2} (pKi) |
| 1 | 9,1 |
| 2 | 8,9 |
| 4 | 9,2 |
| 5 | 9,1 |
| 6 | 9,2 |
| 7 | 9,0 |
| 9 | 9,0 |
| 10 | 9,0 |
| 11 | 9,3 |
| 12 | 9,1 |
| 14 | 8,9 |
| 15 | 8,9 |
| 19 | 8,8 |
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, pueden
emplearse como medicamentos, p. ej., en forma de preparaciones
farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse
oralmente, p. ej., en forma de comprimidos, comprimidos lacados,
grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones,
emulsiones o suspensiones. La administración puede, sin embargo,
efectuarse también rectalmente, p. ej., en forma de supositorios,
parenteralmente p. ej., en forma de soluciones para inyección.
Los compuestos de fórmula I pueden ser
procesados con soportes farmacéuticamente inertes, inorgánicos u
orgánicos, para la producción de preparaciones farmacéuticas.
Pueden emplearse la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo,
talco, ácidos estearicos o sus sales y similares, por ejemplo, como
tales soportes para comprimidos, comprimidos lacados, grageas y
cápsulas de gelatina dura. Soportes adecuados para cápsulas de
gelatina blanda son por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semisólidos y líquidos y similares. Dependiendo de la
naturaleza de la substancia activa, no se requieren sin embargo,
habitualmente, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda.
Soportes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son,
por ejemplo, el agua, polioles, glicerina, aceite vegetal y
similares. Soportes adecuados para supositorios son, por ejemplo,
aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semi-líquidos o líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden, sin
embargo, contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes,
agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes,
saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones,
agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras
substancias terapeuticamente valiosas.
Son también un objeto de la presente invención,
los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I ó una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un soporte terapéuticamente
inerte, así como un procedimiento para su producción, el cual
comprende la conversión de uno o más compuestos de fórmula I y/o las
sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, y si se desea,
otra u otras substancias terapeuticamente valiosas, en una forma de
administración galénica, juntamente con uno o más soportes
terapéuticamente inertes.
De acuerdo con la invención, los compuestos de
fórmula I así como sus sales farmacéuticamente aceptables, son
útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la
actividad antagonista del receptor de la adenosina, tales como la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson,
neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficits de
respiración, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia,
isquemia, ataques cardíacos y abuso de substancias. Además, los
compuestos de la presente invención pueden ser de utilidad como
sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos,
anticonvulsivos y agentes cardioprotectores y para la producción de
los correspondientes medicamentos.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con
la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de
ciertos trastornos depresivos, neuroprotección y enfermedad de
Parkinson.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y, se ajustará por supuesto, a las necesidades individuales
de cada caso particular. En el caso de la administración oral, la
dosificación para adultos puede variar desde aproximadamente 0,01
mg a aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto de fórmula
general I ó de la correspondiente cantidad de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria puede
administrarse como dosis única o en dosis divididas y, además, el
límite máximo puede sobrepasarse cuando se considera que está
indicado.
| Item | Ingredientes | mg/comprimido | |||||||
| 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||||||
| 1. | Compuesto de fórmula I | 5 | 25 | 100 | 500 | ||||
| 2. | Lactosa anhidra DTG | 125 | 105 | 30 | 150 | ||||
| 3. | Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 | ||||
| 4. | Celulosa microcristalina | 30 | 30 | 30 | 150 | ||||
| 5. | Estearato de magnesio | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||
| Total | 167 | 167 | 167 | 831 |
1. Mezclar los items 1,2,3 y 4 y granular con
agua purificada.
2. Secar los gránulos a 50ºC.
3. Pasar los gránulos a través de un equipo de
molienda adecuado.
4. Añadir el item 5 y mezclar durante tres
minutos; comprimir en una prensa adecuada.
| Item | Ingredientes | mg/comprimido | |||||||
| 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||||||
| 1. | Compuesto de fórmula I | 5 | 25 | 100 | 500 | ||||
| 2. | Lactosa hidratada | 159 | 123 | 148 | - - - | ||||
| 3. | Almidón de maíz | 25 | 35 | 40 | 70 | ||||
| 4. | Talco | 10 | 15 | 10 | 25 | ||||
| 5. | Estearato de magnesio | 1 | 2 | 2 | 5 | ||||
| Total | 200 | 200 | 300 | 600 |
1. Mezclar los items 1,2, y 3 en un mezclador
adecuado durante 30 minutos.
2. Añadir los items 4 y 5 y mezclar durante 3
minutos.
3. Llenar en una cápsula adecuada.
Se trata la
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-aminometil-benzamida
(100 mg, 0,24 mmoles), disuelta en diclorometano (5 ml), con
piridina (29 \mul, 0,36 mmoles) y cloruro de
metoxi-acetilo (24 \mul, 0,32 mmoles) y se agita
a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añade carbonato de sodio
acuoso saturado (6 ml), las fases se separan y la solución acuosa
se extrae dos veces cada una con 5 ml de diclorometano. Las fases
orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, se filtran y
evaporan hasta sequedad. La cromatografía flash (silica, eluyente:
diclorometano conteniendo 3% de metanol) proporcionó el compuesto
del título en forma de cristales de color blanco (71% de
rendimiento) MS: m/e = 471 (M+H^{+}).
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 2
al 16 siguiendo el método general del ejemplo 1.
Empleando la
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-metilaminometil-benzamida
y el cloruro de metoxi-acetilo, se preparó el
compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (83% de
rendimiento). MS: m/e = 485 (M+H^{+}).
Empleando la
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-metilaminometil-benzamida
y el cloruro de 3-metoxi-propionilo,
se preparó el compuesto del título en forma de cristales de color
amarillo claro (46% de rendimiento). MS: m/e = 499 (M+H^{+}).
Empleando la
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-metilaminometil-benzamida
y el cloruro de ciclopropano-carbonilo, se preparó
el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo
claro (82% de rendimiento). MS: m/e = 481 (M+H^{+}).
Empleando la
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-metilaminometil-benzamida
y el cloruro de ciclobutano-carbonilo, se preparó
el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo
claro (59% de rendimiento). MS: m/e = 495 (M+H^{+}).
Empleando la
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-metilaminometil-benzamida
y el cloruro de propionilo, se preparó el compuesto del título en
forma de cristales de color blanco (59% de rendimiento). MS: m/e =
469 (M+H^{+}).
Empleando la
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-aminometil-benzamida
y el cloruro de propionilo, se preparó el compuesto del título en
forma de cristales de color blancuzco (34% de rendimiento). MS: m/e
= 455 (M+H^{+}).
Empleando la
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-aminometil-benzamida
y el cloruro de 3-metoxi-propionilo,
se preparó el compuesto del título en forma de cristales de color
blanco (44% de rendimiento). MS: m/e = 485 (M+H^{+}).
Empleando la
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-aminometil-benzamida
y el cloruro de ciclopropanocarbonilo, se preparó el compuesto del
título en forma de cristales de color amarillo claro (64% de
rendimiento). MS: m/e = 467(M+H^{+}).
Empleando la
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-metilaminometil-benzamida
y el cloruro de acetilo, se preparó el compuesto del título en
forma de cristales de color blanco (77% de rendimiento). MS: m/e =
455(M+H^{+}).
Empleando la
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-aminometil-benzamida
y el cloruro de ciclobutanocarbonilo, se preparó el compuesto del
título en forma de cristales de color blancuzco (52% de
rendimiento). MS: m/e = 481(M+H^{+}).
Empleando la
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-aminometil-benzamida
y el cloruro de acetilo, se preparó el compuesto del título en
forma de cristales de color blanco (17% de rendimiento). MS: m/e =
441(M+H^{+}).
Empleando la
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-etilaminometil-benzamida
y el cloruro de metoxi-acetilo, se preparó el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (33% de
rendimiento). MS: m/e = 499(M+H^{+}).
Empleando la
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-etilaminometil-benzamida
y el cloruro de propionilo, se preparó el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanco (47% de rendimiento). MS: m/e =
483(M+H^{+}).
Empleando la
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-metilaminometil-benzamida
y el cloruro de dimetilamino-acetilo, se preparó el
compuesto del título en forma de cristales de color amarillo claro
(46% de rendimiento). MS: m/e = 498(M+H^{+}).
(Producto
intermedio)
Empleando la
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-metilaminometil-benzamida
y el cloruro de cloroacetilo, se preparó el compuesto del título en
forma de una espuma de color amarillo (51% de rendimiento). MS: m/e
= 489(M+H^{+}).
Ejemplo
17
De
referencia
Se suspendió hidruro de sodio (48 mg, 0,48
mmoles, 60% en aceite mineral), en dimetilformamida (2,0 ml) y se
trató a 0ºC con pirrolidin-2-ona.
Después de agitar durante 1 hora a 50ºC, se añadió
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-clorometil-benzamida
(200 mg, 0,48 mmoles), y la solución se agitó durante 5 horas a
80ºC. La eliminación de los componentes volátiles al vacío, y la
cromatografía flash (silica, eluyente diclorometano/metanol 19:1),
proporcionó el compuesto del título en forma de cristales de color
blancuzco (86% de rendimiento). MS: m/e = 467(M+H+).
Se disolvió
4-[(cloroacetil-metil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida
(100 mg, 205 mmoles), en
N-(2-metoxietil)-metilamina (1,8 ml,
21 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 55ºC. Se añadió
bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y diclorometano (50
ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces
con 50 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se
secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. La cromatografía
flash (silica, diclorometano conteniendo 5% de metanol),
proporcionó el compuesto del título en forma de cristales de color
blanco (74% de rendimiento), pf 171-173ºC. MS: m/e
= 542(M+H+).
Empleando el
4-[(cloroacetil-metil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida
y pi-
rrolidina, se obtuvo el compuesto del título en forma de cristales de color blanco (61% de rendimiento), pf 114-116ºC). MS: m/e = 524(M+H+).
rrolidina, se obtuvo el compuesto del título en forma de cristales de color blanco (61% de rendimiento), pf 114-116ºC). MS: m/e = 524(M+H+).
Claims (15)
1. Compuestos de fórmula general
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{2}
- es alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1}-C_{6}, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono ó -(CH_{2})_{n}-NR'_{2};
- R'
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} ó -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1}-C_{6}, independientemente entre sí para R'_{2}, ó R'_{2} puede formar juntamente con el átomo de N un anillo de pirrolidina;
- n
- es 1, 2 ó 3;
y las sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}.
3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde el compuesto es la
4-[(2-metoxi-acetilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida
ó la
4-[(metoxiacetil-metil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{2} es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
4, en donde el compuesto es
4-[(ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida,
4-[(ciclobutanocarbonil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida,
4-[(ciclopropanocarbonil-metil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida
ó
4-[(ciclobutanocarbonil-metil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, y
R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
6, en donde el compuesto es
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-[(metil-propionil-amino)-metil]-benzamida,
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-(propionilamino-metil)-benzamida,
4-[(acetil-metil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida,
4-(acetilamino-metil)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida
ó
4-[(etil-propionil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida.
8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{2} es el grupo
-(CH_{2})_{n}-NR'_{2} y R^{1} es
alquilo inferior.
9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
8, en donde el compuesto es
4-[(dimetilaminoacetil-metil-amino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida
N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-{[metil-(pirrolidin-1-il-acetil)-amino]-metil}-benzamida
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I como se ha definido en las reivindicaciones
1 - 9, el cual procedimiento comprende:
a) reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
(3)R^{2}COCl
para obtener un compuesto de
fórmula
en donde R^{1} y R^{2} son como
se ha definido en la reivindicación 1,
y
si se desea, convirtiendo el compuesto obtenido
en las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, siempre que esté preparado mediante
un procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 10, ó
por un método equivalente.
12. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos como se ha reivindicado en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
13. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 12, para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con el receptor de la adenosina.
14. El empleo de un compuesto en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades.
15. El empleo de un compuesto en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, para la elaboración de los
correspondientes medicamentos para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con el receptor A_{2A} de la adenosina.
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