ES2251628T3 - Benzotiazoles. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general I en la que R1 es el 3, 6-dihidro-2H-piran-4-ilo, el 5, 6-dihidro-4H-piran- 3-ilo, el 5, 6-dihidro-4H-piran-2-ilo, el tetrahidropiran-2-, -3- o -4-ilo, el ciclohex-1-enilo, el ciclohexilo o es el 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-ilo o piperidin-4-ilo, que están eventualmente sustituidos por -C(O)CH3 o -C(O)OCH3 en la posición 1 del átomo de N; R2 es alquilo de bajo peso molecular, piperidin-1-ilo eventualmente sustituido por hidroxi, o es fenilo eventualmente sustituido por -(CH2)n-N(R¿)-C(O)-(CH2)n-NR2¿, -(CH2)n-halógeno, alquilo de bajo peso molecular o -(CH2)n- N(R¿)-(CH2)n-O-alquilo de bajo peso molecular; o es morfolinilo o es piridinilo que está eventualmente sustituido por halógeno, -N(R¿)-(CH2)n-O-alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, morfolinilo o -(CH2)n-pirrolidinilo; n es el número 0, 1 ó 2; R¿ es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Benzotiazoles.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} es el
3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo,
el
5,6-dihidro-4H-piran-3-ilo,
el
5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo,
el tetrahidropiran-2-, -3- o
-4-ilo, el
ciclohex-1-enilo, el ciclohexilo o
es el 1,2,3,
6-tetrahidropiridin-4-ilo
o piperidin-4-ilo, que están
eventualmente sustituidos por -C(O)CH_{3} o
-C(O)OCH_{3} en la posición 1 del átomo de N;
R^{2} es alquilo de bajo peso molecular,
piperidin-1-ilo eventualmente
sustituido por hidroxi, o es fenilo eventualmente sustituido por
-(CH_{2})_{n}-N(R')-C(O)-(CH_{2})_{n}-NR_{2}',
-(CH_{2})_{n}-halógeno, alquilo de bajo
peso molecular o -(CH_{2})_{n}
-N(R')-(CH_{2})_{n}-O-alquilo de bajo peso molecular; o es morfolinilo o es piridinilo que está eventualmente sustituido por halógeno, -N(R')-(CH_{2})_{n}-O-alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, morfolinilo o -(CH_{2})_{n}-pirrolidinilo;
-N(R')-(CH_{2})_{n}-O-alquilo de bajo peso molecular; o es morfolinilo o es piridinilo que está eventualmente sustituido por halógeno, -N(R')-(CH_{2})_{n}-O-alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, morfolinilo o -(CH_{2})_{n}-pirrolidinilo;
n es el número 0, 1 ó 2;
R' es hidrógeno o alquilo de bajo peso
molecular;
y a las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que
los compuestos de la fórmula general I son ligandos de receptor de
adenosina. De forma específica, los compuestos de la presente
invención tienen buena afinidad con el receptor A_{2A} y una gran
selectividad por los receptores A_{1} y A_{3}.
La adenosina regula un amplio abanico de
funciones fisiológicas interaccionando con los receptores
específicos de la superficie celular. En 1982 se estudió por primera
vez el potencial de los receptores de adenosina en u condición de
dianas de medicamentos. La adenosina se relaciona tanto estructural
como metabólicamente con los nucleótidos bioactivos, el trifosfato
de adenosina (ATP), el difosfato de adenosina (ADP), el monofosfato
de adenosina (AMP) y el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP); con
el agente metilante bioquímico, la
S-adenosil-L-metionina
(SAM); y estructuralmente con las coenzimas NAD, FAD y la coenzima
A; y con el RNA. Tanto la adenosina como estos compuestos
relacionados son importantes en la regulación de muchos aspectos del
metabolismo celular y en la modulación de diferentes actividades del
sistema nervioso central.
Los receptores de adenosina se han clasificado en
receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3} y pertenecen al
grupo de los receptores asociados a la proteína G. La activación de
los receptores por parte de la adenosina inicia un mecanismo de
transducción de señales. Estos mecanismos dependen de la proteína G
asociada al receptor. Cada subtipo de receptor de adenosina se ha
caracterizado por el método clásico mediante el sistema de efector
de adenilato-ciclasa (= adenilciclasa), que utiliza
el cAMP como segundo mensajero. Los receptores A_{1} y A_{3},
asociados a proteínas G_{i}, inhiben a la
adenilato-ciclasa, lo cual se traduce en una
disminución de los niveles celulares del cAMP, mientras que los
receptores A_{2A} y A_{2B} se fijan sobre proteínas G_{s} y
activan la adenilato-ciclasa, lo cual se traduce en
un aumento de los niveles celulares del cAMP. Se sabe que el sistema
de receptor A_{1} incluye la activación de la fosfolipasa C y la
modulación de los canales tanto de iones potasio como de iones
calcio. El subtipo A_{3}, además de estar asociado a la
adenilato-ciclasa, estimula también la fosfolipasa C
y, de este modo, activa los canales de iones calcio.
Se ha clonado el receptor A_{1}
(326-328 aminoácidos) de varias especies (canina,
humana, rata, perro, pollito, bovina, cobaya) con un
90-95% de identificación de secuencia entre las
especies mamíferas. Se ha clonado el receptor A_{2A}
(409-412 aminoácidos) de las especies canina, rata,
humana, cobaya y ratón. Se ha clonado el receptor A_{2B} (332
aminoácidos) de la especie humana y de ratón con un 45% de homología
del receptor A_{2B} humano con los receptores A_{1} y A_{2A}
humanos. Se ha clonado el receptor A_{3} (317-320
aminoácidos) de las especies humana, rata, perro, conejo y
oveja.
Los subtipos de receptores A_{1} y A_{24} se
creen que desempeñan papeles complementarios en la regulación de
adenosina del suministro energético. La adenosina, que es un
producto metabólico del ATP, se difunde desde la célula y actúa
localmente activando los receptores de adenosina para disminuir la
demanda de oxígeno (A_{1}) o para aumentar el suministro de
oxígeno (A_{2A}) y de este modo restaurar el equilibrio en el
suministro energético: demanda dentro del tejido. Las acciones de
ambos subtipos consisten en incrementar la cantidad de oxígeno
disponible en el tejido y en proteger las células contra el
deterioro provocado por un breve desequilibrio en el oxígeno
disponible. Una de las funciones importantes de la adenosina
endógena es prevenir las lesiones durante los traumas, por ejemplo
hipoxia, isquemia, hipotensión y actividad convulsiva.
Se sabe además que la fijación del agonista de
receptor de adenosina sobre los mastocitos (= células cebadas) que
se expresan en receptor A_{3} de la rata producen un aumento de
las concentraciones trifosfato de inositol y de las concentraciones
intracelulares del calcio, lo cual favorece la secreción inducida
por antígeno de mediadores inflamatorios. El receptor A_{3}
interviene además como mediador de ataques asmáticos y de otras
reacciones alérgicas.
La adenosina es un neuromodulador, capaz de
regular muchos aspectos de la función fisiológica del cerebro. La
adenosina endógena, un eslabón fundamental entre el metabolismo
energético y la actividad neuronal, varía en función del estado de
comportamiento y el estado (pato)fisiológico. Cuando aumenta
la demanda y disminuye la disponibilidad energética (por ejemplo
hipoxia, hipoglucemia y/o actividad neuronal excesiva), la adenosina
proporciona un poderoso mecanismo de retroalimentación protectora.
La interacción con los receptores de adenosina constituye una diana
prometedora para la intervención terapéutica en un gran número de
enfermedades neurológicas y psiquiátricas, tales como la epilepsia,
el trastorno del sueño y trastornos motores (enfermedades de
Parkinson y de Huntington), enfermedad de Alzheimer, depresión,
esquizofrenia o adicción. El aumento en la liberación de
neurotransmisores puede ser la consecuencia de traumas, por ejemplo
hipoxia, isquemia y crisis convulsivas. Estos neurotransmisores son
la causa principal de la degeneración y de la muerte neuronales, que
provoca lesión cerebral o incluso la muerte del individuo. Por lo
tanto, los agonistas A_{1} de adenosina, que simulan los efectos
inhibidores centrales de la adenosina pueden ser útiles como agentes
neuroprotectores. Se ha propuesto la adenosina como agente
anticonvulsivo endógeno que inhibe la liberación de glutamato de las
neuronas excitadoras y que inhibe el disparo neuronal. Por
consiguiente, los antagonistas de adenosina pueden utilizarse como
agentes antiepilépticos. Los antagonistas de adenosina estimulan la
actividad del SNC y han dado buenos resultados como
intensificadores cognitivos. Los antagonistas selectivos de A_{2a}
tienen un potencial terapéutico en el tratamiento de varias formas
de demencia, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer y en
trastornos neurodegenerativos, p.ej. en la apoplejía. Los
antagonistas de receptor A_{2a} de adenosina regulan la actividad
de las neuronas GABAérgicas estriadas y regulan los movimientos de
ejecución fina y bien coordinada, por lo cual proporcionan un
potencial terapéutico para los síntomas parkinsonianos. La adenosina
interviene además en un gran número de procesos fisiológicos que se
despliegan en la sedación, hipnosis, esquizofrenia, ansiedad, dolor,
respiración, depresión y adicción a las drogas (anfetaminas,
cocaína, opioides, etanol, nicotina, canabinoides). Por lo tanto,
los fármacos que actúan sobre los receptores de adenosina tienen un
potencial terapéutico en calidad de sedantes, relajantes musculares,
antisicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes
respiratorios, antidepresivos y para tratar el abuso de
medicamentos. Pueden utilizarse también para tratar el ADHD
(deficiencia de atención y trastorno de hiperactividad).
Un papel importante que desempeña la adenosina en
el sistema cardiovascular es el de agente cardioprotector. En
respuesta a la isquemia y a la hipoxia aumentan los niveles de
adenosina endógena, protegiendo el tejido cardíaco durante y después
del trauma (preacondicionado). Cuando actúan sobre el receptor
A_{1}, los agonistas A_{1} de adenosina pueden proteger de la
lesión causada por la isquemia de miocardio y la reperfusión. El
efecto regulador de los receptores A_{2a} sobre la función
adrenérgica puede tener implicaciones sobre un gran número de
trastornos, por ejemplo las enfermedades de la arteria coronaria y
el fallo cardíaco. Los agonistas A_{2a} pueden aportar beneficios
terapéuticos en situaciones en las que sea deseable una respuesta
adrenérgica intensificada, por ejemplo durante una isquemia aguda de
miocardio. Los antagonistas selectivos de los receptores A_{2a}
pueden intensificar también la eficacia de la adenosina en terminar
las arritmias supraventriculares.
La adenosina regula muchos aspectos de la función
renal, incluida la liberación de renina, la velocidad de filtración
glomerular y el flujo sanguíneo en los riñones. Los compuestos que
contrarrestan los efectos renales de la adenosina tienen un
potencial terapéutico como agentes protectores renales. Además, los
antagonistas A_{3} y/o A_{2B} de adenosina pueden ser útiles en
el tratamiento del asma y de otras reacciones alérgicas o bien en el
tratamiento de la diabetes mellitus o de la obesidad.
Son numerosos los documentos que describen el
conocimiento actual de los receptores de adenosina, por ejemplo las
publicaciones siguientes:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998),
619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998),
707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41,
3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42,
706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39,
1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332,
39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276, H1113-1116,
(1999) o
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362,
375-381, (2000).
Son objeto de la presente invención los
compuestos de la fórmula I de por sí, el uso de los compuestos de la
fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de
enfermedades relacionadas receptor A_{2} de adenosina, su
fabricación, los medicamentos basados en un compuesto acorde con la
invención y su producción así como el uso de los compuestos de la
fórmula I para el control o la prevención de las enfermedades
basados en la modulación del sistema de la adenosina, como son la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad
de Huntington, la neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad,
el dolor, las deficiencias respiratorias, la depresión, la adicción
a las drogas, por ejemplo anfetaminas, cocaína, opioides, etanol,
nicotina, canabinoides, o el asma, las reacciones alérgicas, la
hipoxia, la isquemia, las crisis convulsivas y el abuso de
medicamentos. Los compuestos de la presente invención pueden ser
útiles además como sedantes, relajantes musculares, antisicóticos,
antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores en
trastornos del tipo de enfermedad de la arteria coronaria y de fallo
cardíaco. Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente
invención son las basadas en la actividad antagonista del receptor
A_{2A} e incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por
ejemplo el tratamiento o la prevención de la enfermedad de
Alzheimer, ciertos trastornos depresivos, la adicción a las drogas,
la neuroprotección y la enfermedad de Parkinson así como el ADHD
(attention déficit and hyperactivity
disorder).
disorder).
Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo
de bajo peso molecular" significa un grupo alquilo saturado, de
cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
por ejemplo el metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
2-butilo, t-butilo, etcétera. Los
grupos alquilo de bajo peso molecular preferidos son los grupos que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "halógeno" es cloro, yodo, flúor
o bromo.
El término "alcoxi de bajo peso molecular"
significa un grupo en el que el resto alquilo tiene el significado
definido antes y que está unido mediante un átomo de oxígeno.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, etcétera.
Los compuestos preferidos de la presente
solicitud son los de la fórmula I, en la que R^{1} es el
3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo,
p. ej. el compuesto siguiente:
[7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)
-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-carbamato
de metilo.
Son también preferidos los compuestos en los que
R^{1} es tetrahidropiran-4-ilo,
por ejemplo los compuestos siguientes:
4-flúor-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida,
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-6-metil-nicotinamida,
2-metoxi-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida,
2-etoxi-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida,
2-etil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida,
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-propil-isonicotinamida,
2-isopropoxi-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida,
2-isopropil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida,
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-pirrolidin-1-ilmetil-isonicotinamida,
[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido
morfolina-4-carboxílico,
[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido
4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico,
2-(2-metoxi-etilamino)-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida
o
2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida.
Son también preferidos los compuestos en los que
R^{1} es tetrahidropiran-2-ilo,
por ejemplo los compuestos siguientes:
2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-2-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida,
4-flúor-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-2-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida,
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-2-il)-benzotiazol-2-il]-2-metil-isonicotinamida
o
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-2-il)-benzotiazol-2-il]-2-morfolin-4-il-isonicotinamida.
Otro grupo preferido es el formado por aquellos
compuestos en los que R^{1} es 1,2,3,
6-tetrahidropiridin-4-ilo
sustituido por -C(O)CH_{3}, por ejemplo el compuesto
siguiente:
N-[7-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-fluorbenzamida.
Son compuestos preferidos de la presente
solicitud los compuestos de la fórmula I en la que R^{1} es
piperidin-4-ilo sustituido sobre el
átomo de N por -C(O)CH_{3}, por ejemplo los
compuestos siguientes:
N-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-flúor-benzamida,
[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido
morfolina-4-carboxílico,
N-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-2-metil-isonicotinamida,
N-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-benzamida,
N-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-metil-benzamida,
N-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-2-morfolin-4-il-isonicotinamida
o
N-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-2-metoxi-isonicotinamida.
Un grupo preferido está formado por compuestos de
la fórmula I en la que R^{1} es
ciclohex-1-enilo, por ejemplo el
compuesto siguiente:
(7-ciclohex-1-enil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato
de metilo.
Son compuestos preferidos de la presente
solicitud los compuestos de la fórmula I en la que R^{1} es
ciclohexilo, por ejemplo los compuestos siguientes:
N-(7-ciclohexil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-flúor-benzamida,
N-(7-ciclohexil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-benzamida
o
N-(7-ciclohexil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-pirrolidin-1-il-metil-isonicotinamida.
Se pueden preparar los compuestos actuales de la
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables por métodos que
el experto en la materia ya conoce, por ejemplo por los procesos
descritos seguidamente que consisten en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un compuesto de la
fórmula
o con un compuesto de la
fórmula
para obtener un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos antes,
o
b) hidrogenar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un átomo de anillo
elegido entre O, N y C, que puede ocupar distintas posiciones del
anillo y en la que el átomo de N del anillo puede estar sustituido
por -C(O)CH_{3} o -C(O)OCH_{3}, o
bien
\newpage
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con Ac_{2}O para obtener un
compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que la línea punteada puede
ser un enlace y R^{2} tiene el significado definido anteriormente
y,
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse
con arreglo a las variantes de proceso de a) a c) y con los
siguientes esquemas de 1 a 5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
en el que R^{1}' es
3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo,
5,6-dihidro-4H-piran-3-ilo,
5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo,
ciclohex-1-enilo o
1,2,3,6-tetrahidropiran-4-ilo
y R^{1}'' es tetrahidropiran-2-, -3- o
-4-ilo, ciclohexilo o
piperidin-4-ilo.
Los derivados
7-yodo-benzotiazol de partida de la
fórmula (1) pueden obtenerse con arreglo a los métodos publicados en
el documento EP-00113219.0. Los compuestos
tributil-estannano de partida de la fórmula (2) son
productos comerciales, suministrados por ejemplo por Fluka, o bien
pueden obtenerse por métodos bien conocidos del experto en la
materia.
Se hace reaccionar el derivado
7-yodo-benzotiazol de la fórmula (1)
con un exceso del compuesto tributil-estannano de la
fórmula (2) en un disolvente orgánico, con preferencia dioxano, que
contenga un catalizador de paladio, con preferencia el
bis(dibencilidenoacetona)paladio (0) y una cantidad
catalíticamente suficiente de un ligando fosfina, con preferencia de
la trifurilfosfina. La reacción se lleva a cabo a temperatura
elevada, con preferencia en torno a 100ºC, durante un período de
tiempo de 2 a 24 horas, con preferencia durante unas 16 horas. Se
aisla el producto de la fórmula (4) por métodos convencionales y se
purifica con preferencia mediante cromatografía o
recristalización.
Los compuestos de ácido borónico de partida de la
fórmula (3) son productos comerciales, suministrados por ejemplo por
Fluka, o pueden obtenerse con arreglo a métodos ya conocidos por el
experto en la materia.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula
(4) pueden obtenerse tratando los derivados
7-yodo-benzotiazol de la fórmula (1)
con un exceso del compuesto de ácido borónico de la fórmula (3). La
reacción se lleva a cabo en un disolvente acuoso, con preferencia en
una mezcla de agua y dioxano, que contenga un catalizador de
paladio, con preferencia el
bis(dibencilidenoacetona)paladio (0) y una cantidad
catalíticamente suficiente de un ligando fosfina, con preferencia de
la trifurilfosfina, y una base inorgánica, con preferencia el
carbonato sódico. La reacción se lleva a cabo a la temperatura de
reflujo del disolvente, con preferencia en torno a 100ºC, durante
un período de tiempo de 2 a 24 horas, con preferencia durante unas
16 horas. Se aisla el producto de la fórmula (4) por métodos
convencionales y se purifica con preferencia mediante cromatografía
o recristalización.
Los compuestos de la fórmula (5) pueden obtenerse
por hidrogenación de compuestos de la fórmula (4) en presencia de un
catalizador de hidrogenación, con preferencia de paladio al 10%
sobre carbón. Estas reacciones pueden llevarse a cabo en un gran
número de disolventes orgánicos, por ejemplo el metanol, etanol o
tetrahidrofurano, con preferencia el metanol, a temperatura ambiente
y a una presión de una atmósfera o superior, con preferencia a una
atmósfera, durante un tiempo de 16 a 72 horas, con preferencia en
torno a las 72 horas. Se aisla el producto de la fórmula (5) por
métodos convencionales y se purifica con preferencia mediante
cromatografía o recristalización.
Un método de obtención de los compuestos de la
fórmula (6-1) o (6-2) consiste en el
tratamiento de un compuesto de la fórmula (4) o (5) con un exceso de
hidróxido sódico o de hidróxido potásico en un disolvente acuoso,
con preferencia en etilenglicol acuoso. La reacción se lleva a cabo
a temperatura elevada, con preferencia en torno a 100ºC, durante un
período de 1 a 16 horas, con preferencia en torno a 3 horas. Se
aisla el producto de la fórmula (6-1) o
(6-2) por métodos convencionales y se purifica con
preferencia por cromatografía o por recristalización.
Un método de obtención de los compuestos de la
fórmula I-1 o I-2 consiste en tratar
un compuesto de la fórmula (6-1) o
(6-2) con un ligero exceso de un cloruro de acilo
apropiado de la fórmula (7), que es un producto comercial o que
puede obtenerse por métodos que el experto en la materia conoce
perfectamente. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico
aprótico, con preferencia en una mezcla de diclorometano y
tetrahidrofurano, que contenga una base, con preferencia la
N-etildiisopropilamina o la trietilamina, a
temperatura ambiente durante un período de 2 a 24 horas, con
preferencia de 24 horas. Se aisla el producto de la fórmula I por
métodos convencionales y se purifica con preferencia por
cromatografía o por recristalización.
Un método alternativo de obtención de compuestos
de la fórmula I consiste en tratar un ácido carboxílico apropiado de
la fórmula (8) con un equivalente estequiométrico de un reactivo de
adición sobre péptido, con preferencia el hexafluorfosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU), en un disolvente de tipo éter, con preferencia el
tetrahidrofurano, que contenga una base, con preferencia la
N-etildiisopropilamina, a temperatura ambiente
durante un período de 30 a 90 minutos, con preferencia durante 1
hora. Seguidamente se trata la mezcla con un compuesto de la
fórmula (6) en una mezcla de disolventes, con preferencia en una
mezcla de tetrahidrofurano, dioxano y
N,N-dimetilformamida, a temperatura ambiente durante
un período de 16 a 24 horas, con preferencia durante 16 horas. Se
aisla el producto de la fórmula I por métodos convencionales y se
purifica con preferencia por cromatografía o por
recristalización.
Un método alternativo de obtención de compuestos
de la fórmula (6-2) consiste en partir de los
productos intermedios de la fórmula (13), la obtención de los cuales
se describe en el siguiente esquema de reacción 2.
Esquema
2
en el que R^{1}' y R^{1}''
tienen los significados definidos para el esquema
1.
Los compuestos bromuro de arilo de partida de la
fórmula (9) son productos comerciales, suministrados por ejemplo por
Fluka, o que pueden obtenerse por métodos ya conocidos por el
experto en la materia. Los compuestos
tributil-estannano de partida de la fórmula (2) son
productos comerciales, suministrados por ejemplo por Fluka, o que
pueden obtenerse por métodos ya conocidos por el experto en la
materia.
Se hace reaccionar el compuesto bromuro de arilo
de la fórmula (9) con un exceso de un compuesto
tributil-estannano de la fórmula (2) en un
disolvente orgánico, con preferencia en dioxano, que contenga un
catalizador de paladio, con preferencia el
bis(dibencilidenoacetona)paladio (0) y una cantidad
catalíticamente suficiente de un ligando fosfina, con preferencia de
la trifurilfosfina. La reacción se lleva a cabo a temperatura
elevada, con preferencia en torno a 100ºC, durante un período de
tiempo de 2 a 24 horas, con preferencia durante unas 16 horas. Se
aisla el producto de la fórmula (10) por métodos convencionales y se
purifica con preferencia mediante cromatografía o
recristalización.
Los compuestos ácido borónico de partida de la
fórmula (3) son productos comerciales, suministrados por ejemplo por
Fluka, o pueden obtenerse con arreglo a métodos ya conocidos por el
experto en la materia.
Como alternativa, el compuesto de la fórmula (10)
puede obtenerse por tratamiento de los compuestos bromuro de arilo
de la fórmula (9) con un exceso de ácido borónico de la fórmula (3).
La reacción se lleva a cabo en un disolvente acuoso, con preferencia
en una mezcla de agua y dioxano, que contenga un catalizador de
paladio, con preferencia el
bis(dibencilidenoacetona)paladio (0) y una cantidad
catalíticamente suficiente de un ligando fosfina, con preferencia de
la trifurilfosfina, y una base inorgánica, con preferencia el
carbonato sódico. La reacción se lleva a cabo a la temperatura de
reflujo del disolvente, con preferencia en torno a 100ºC, durante un
período de tiempo de 2 a 24 horas, con preferencia durante unas 16
horas. Se aisla el producto de la fórmula (10) por métodos
convencionales y se purifica con preferencia mediante cromatografía
o recristalización.
Los compuestos de la fórmula (11) pueden
obtenerse por hidrogenación de compuestos de la fórmula (10) en
presencia de un catalizador de hidrogenación, con preferencia de
paladio al 10% sobre carbón. Estas reacciones pueden llevarse a cabo
en un gran número de disolventes orgánicos, por ejemplo el metanol,
etanol o tetrahidrofurano, con preferencia el metanol, a temperatura
ambiente y a una presión de una atmósfera o superior, con
preferencia a una atmósfera, durante un tiempo de 0,5 a 16 horas,
con preferencia en torno a 1 hora. Se aisla el producto de la
fórmula (11) por métodos convencionales y se purifica con
preferencia mediante cromatografía o recristalización.
Un método de obtención de compuestos de la
fórmula (12) consiste en tratar un compuesto de la fórmula (11) con
un ligero exceso de isotiocianato de benzoílo en acetona a una
temperatura comprendida entre temperatura ambiente y temperatura de
reflujo, con preferencia a temperatura ambiente, durante un período
de 10 a 30 minutos, con preferencia durante 30 minutos. Se aisla el
producto de la fórmula (12) por métodos convencionales y se purifica
con preferencia mediante cromatografía o recristalización.
Se trata un compuesto de la fórmula (12) con una
cantidad subestequiométrica de un alcoholato de metal alcalino en el
correspondiente disolvente alcohol, con preferencia de metilato
sódico en metanol. Se lleva a cabo la reacción a temperatura
ambiente durante un período de 0,5 a 2 horas, con preferencia en
torno a 1 hora. Se aisla el producto de la fórmula (13) por métodos
convencionales y se purifica con preferencia mediante cromatografía
o recristalización.
Un método de obtención de compuestos de la
fórmula (6-2) consiste en tratar un compuesto de la
fórmula (13) con un equivalente estequiométrico de bromo en un
disolvente orgánico, con preferencia en cloroformo. La reacción se
lleva a cabo a temperatura elevada, con preferencia a la temperatura
de reflujo del disolvente, durante un período de 12 a 18 horas, con
preferencia durante unas 16 horas. Se aisla el producto de la
fórmula (6) por métodos convencionales y se purifica con preferencia
mediante cromatografía o recristalización.
Un método alternativo de obtención de compuestos
de la fórmula (10) consiste en partir del producto intermedio de la
fórmula (14), cuya obtención se indica en el siguiente esquema de
reacción 3.
Esquema
3
en el que R^{1}' tiene el
significado definido para el esquema
1.
Se hace reaccionar el compuesto bromuro de arilo
de la fórmula (9) con un ligero exceso de
diboro-bis(pinacolato) en un disolvente
orgánico, con preferencia en sulfóxido de dimetilo, que contenga un
catalizador de paladio, con preferencia el aductor diclorometano del
dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio
(II), y un exceso de acetato potásico. Se lleva a cabo la reacción a
temperatura elevada, con preferencia en torno a 80ºC, durante un
tiempo de 2 a 24 horas, con preferencia en torno a 2 horas. Se aisla
el producto de la fórmula (14) por métodos convencionales y se
purifica con preferencia mediante cromatografía o
recristalización.
Los compuestos bromuro de vinilo, yoduro de
vinilo o triflato de vinilo de partida de la fórmula (15) son
productos comerciales, suministrados por ejemplo por Fluka, o que
pueden obtenerse por métodos ya conocidos del experto en la
materia.
Un método de obtención de compuestos de la
fórmula (10) consiste en tratar un compuesto de la fórmula (14) con
un compuesto de la fórmula (15) en presencia de un catalizador de
paladio, con preferencia con el aductor diclorometano del
dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio
(II), y una base inorgánica, con preferencia el carbonato sódico. Se
lleva a cabo la reacción en una mezcla de disolventes, con
preferencia en una mezcla de etanol, tolueno y agua. Se efectúa la
reacción a temperatura elevada, con preferencia en torno a 80ºC,
durante un tiempo de 0,1 a 2 horas, con preferencia durante unos 20
minutos. Se aisla el producto de la fórmula (10) por métodos
convencionales y se purifica con preferencia mediante cromatografía
o recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{2} tiene el
significado definido
anteriormente.
\newpage
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
La obtención de los compuestos descrita en los
esquemas anteriores se lleva a cabo por métodos convencionales.
Las abreviaturas que se emplean son las
siguientes:
HATU es el hexafluorfosfato de
O-(7-azabenzotiazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
DMSO es el sulfóxido de dimetilo
DMAP es la
4-dimetilaminopiridina
THF es el tetrahidrofurano
El aislamiento y purificación de los compuestos y
productos intermedios descritos en este documento puede efectuarse,
si se desea, por cualquier procedimiento idóneo de separación o
purificación, por ejemplo por filtración, extracción,
cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa
fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía preparativa de
líquidos de alta o de baja presión o una combinación de estos
procedimientos. De las obtenciones y ejemplos que se describen
seguidamente pueden extraerse ilustraciones concretas de los
procedimientos idóneos de separación y de aislamiento. Sin embargo,
como es obvio, se pueden utilizar también otros procedimientos
equivalentes de separación o de aislamiento.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser
básicos, por ejemplo en el caso en que el resto R contenga un grupo
básico o una porción amina alifática o aromática. En tales casos, el
compuesto de la fórmula I puede convertirse en la correspondiente
sal de adición de ácido.
La conversión se lleva a cabo por tratamiento con
por lo menos una cantidad estequiométrica de un ácido inorgánico
apropiado, por ejemplo del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera, o de un
ácido orgánico, por ejemplo del ácido acético, ácido propiónico,
ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido
malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido
mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico, etcétera. La
base libre se disuelve por ejemplo en un disolvente orgánico inerte,
por ejemplo el éter de dietilo, acetato de etilo, cloroformo, etanol
o metanol, etcétera y se añade el ácido disuelto en un disolvente
similar. La temperatura se mantiene entre 0ºC y 50ºC. La sal
resultante precipita espontáneamente o puede extraerse de la
solución con un disolvente menos polar.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
básicos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes
bases libres por tratamiento por lo menos con un equivalente
estequiométrico de una base idónea, por ejemplo hidróxido sódico o
potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco,
etcétera.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables poseen propiedades
farmacológicas valiosas. Se ha encontrado específicamente que los
compuestos de la presente invención son ligandos de receptores de
adenosina y poseen una gran afinidad con el receptor A_{2A} de
adenosina.
Los compuestos se investigan con arreglo al
ensayo que se describe seguidamente.
Se expresa de modo recombinante el receptor
A_{2A} de adenosina humana en células de ovario de hámster chino
(CHO) empleando el sistema de expresión del virus del bosque
semliki. Se recolectan las células, se lavan dos veces por
centrifugación, se homogeneízan y se lavan otra vez por
centrifugación. El perdigón final de membrana lavada se suspende en
tampón Tris (50 mM) que contiene NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2
mM y MgCl_{2} 10 mM (pH 7,4) (tampón A). Se lleva a cabo el ensayo
de fijación [H^{3}]-SCH-58261
(Dionisotti y col., 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353; 1 nM) en
placas de 96 hoyos, en presencia de 2,5 \mug de proteína de
membrana, 0,5 mg de bolas de SPA de
Ysi-poli-1-lisina y
0,1 U de desaminasa de adenosina en un volumen final de 200 \mul
de tampón A. Se define la fijación no específica empleando
"xanthine amine congener" (XAC; 2 \muM). Los compuestos se
ensayan en 10 concentraciones, desde 10 \muM hasta 0,3 nM. Todos
los ensayos se efectúan por duplicado y se repiten por lo menos 2
veces. Se incuban las placas de ensayo a temperatura ambiente
durante 1 hora, se centrifugan y después se determina el ligando
fijado con un contador de centelleo del tipo Packard Topcount. Se
calculan los valores CI_{50} empleando un programa no lineal de
ajuste de curvas y se calculan los valores Ki mediante la ecuación
de Cheng-Prussoff.
Los compuestos preferidos tienen un pKi >
8,0.
| Ejemplo nº | hA_{2} (pKi) | Ejemplo nº | hA_{2} (pKi) |
| 1 | 8,31 | 25 | 8,80 |
| 2 | 7,94 | 28 | 8,97 |
| 3 | 8,85 | 31 | 8,84 |
| 4 | 8,76 | 32 | 8,56 |
| 5 | 8,55 | 33 | 8,78 |
| 6 | 9,12 | 34 | 8,74 |
(Continuación)
| Ejemplo nº | hA_{2} (pKi) | Ejemplo nº | hA_{2} (pKi) |
| 7 | 8,96 | 35 | 8,67 |
| 8 | 8,62 | 36 | 8,93 |
| 11 | 8,30 | 39 | 8,42 |
| 12 | 8,50 | 40 | 8,47 |
| 17 | 8,20 | 41 | 8,47 |
| 18 | 8,10 | 42 | 8,69 |
| 19 | 8,40 | 43 | 8,91 |
| 20 | 8,60 | 44 | 8,82 |
| 21 | 8,40 | 45 | 8,79 |
| 22 | 8,00 | 46 | 9,06 |
| 23 | 9,70 | 47 | 8,82 |
| 24 | 8,80 |
Los compuestos de la fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I
pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de
preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden
administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas
lacadas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones,
emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede
efectuarse también por vía rectal, p. ej. en forma de supositorios,
o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse
con vehículos o excipientes orgánicos o inorgánicos,
farmacéuticamente inertes, para la fabricación de preparados
farmacéuticos. En calidad de vehículos para tabletas, tabletas
lacadas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse por
ejemplo la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el
ácido esteárico y sus sales, etcétera. Los vehículos idóneos para
cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales,
las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos,
etcétera. Sin embargo, en función de la naturaleza de la sustancia
activa normalmente no se requieren vehículos en el caso de las
cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos idóneos para la
fabricación de soluciones y jarabes son por ejemplo el agua, los
polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etcétera. Los
vehículos idóneos para supositorios son, por ejemplo, los aceites
naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles
semisólidos y líquidos, etcétera.
Los preparados farmacéuticos pueden contener
además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes,
emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar
la presión osmótica, tampones, secuestrantes y antioxidantes. Pueden
contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Son también objeto de la invención los
medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente
inerte, al igual que un proceso para su fabricación que consiste en
introducir dentro de una forma de administración galénica uno o
varios compuestos de la fórmula I y/o sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables junto con uno o varios vehículos o
excipientes terapéuticamente inertes.
Según la invención, los compuestos de la fórmula
I así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para el
tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con la
actividad antagonista de receptores de adenosina, por ejemplo la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la
neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, las
deficiencias respiratorias, la depresión, el asma, las reacciones
alérgicas, la hipoxia, la isquemia, las crisis convulsivas y el
abuso de medicamentos. Los compuestos de la presente invención
pueden ser útiles además como sedantes, relajantes musculares,
antisicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes
cardioprotectores y para la fabricación de los medicamentos
correspondientes.
Las indicaciones preferidas con arreglo a la
presente invención son las que incluyen los trastornos del sistema
nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de
ciertos trastornos depresivos, la neuroprotección y la enfermedad de
Parkinson.
\newpage
La dosis a tomar puede variar dentro de amplios
límites y deberá ajustarse obviamente a las peculiaridades de cada
caso particular. En el caso de administración oral, la dosis que
puede tomar un adulto puede situarse entre 0,01 mg y 1000 mg de un
compuesto de la fórmula I por día, o la cantidad correspondiente de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede
administrarse en una toma única o dividirse en varias dosis, además
el límite superior podrá sobrepasarse a criterio del
facultativo.
| Elemento \hskip0,5cm Ingrediente | mg/tableta | ||||
| 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||
| 1. \hskip0,5cm compuesto de la fórmula I | 5 | 25 | 100 | 500 | |
| 2. \hskip0,5cm lactosa anhidra DTG | 125 | 105 | 30 | 150 | |
| 3. \hskip0,5cm Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 | |
| 4. \hskip0,5cm celulosa microcristalina | 30 | 30 | 30 | 150 | |
| 5. \hskip0,5cm estearato magnésico | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| \hskip0,82cm total | 167 | 167 | 167 | 831 |
1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se
granulan con agua purificada.
2. Se secan los gránulos a 50ºC.
3. Se pasan los gránulos por el molino
apropiado.
4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante
tres minutos; se prensa en una máquina apropiada.
| Elemento \hskip0,5cm Ingrediente | mg/cápsula | ||||
| 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||
| 1. \hskip0,5cm compuesto de la fórmula I | 5 | 25 | 100 | 500 | |
| 2. \hskip0,5cm lactosa hidratada | 159 | 123 | 148 | - - | |
| 3. \hskip0,5cm almidón de maíz | 25 | 35 | 40 | 70 | |
| 4. \hskip0,5cm talco | 10 | 15 | 10 | 25 | |
| 5. \hskip0,5cm estearato magnésico | 1 | 2 | 2 | 5 | |
| \hskip0,82cm total | 200 | 200 | 300 | 600 |
1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 durante 30
minutos en una mezcladora idónea.
2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan
durante 3 minutos.
3. Se envasa en una cápsula apropiada.
La obtención y los ejemplos siguientes ilustran
la invención, pero no pretenden limitar su alcance.
Ejemplo
1
A una solución agitada de 600 mg (1,65 mmoles) de
(7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato
de metilo en 10 ml de dioxano se le añaden 1,23 g (3,30 mmoles) de
(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-estannano
de tri-n-butilo, 28 mg (0,05 mmoles)
de bis(dibencilidenoacetona)paladio y 61 mg (0,26
mmoles) de trifurilfosfina. Se calienta la mezcla a 100ºC y se
mantiene durante 16 h, después se vierte sobre agua y se extrae tres
veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan
con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifican por
cromatografía flash (acetato de etilo/hexano de 1/9 a 1/3),
obteniéndose 200 mg de
[7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-carbamato
de metilo en forma de sólido ligeramente pardo.
EM-ES m/e (%): 319
([M-H]^{-}, 100).
\newpage
Ejemplo
2
A una solución agitada de 200 mg (0,62 mmoles) de
[7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-carbamato
de metilo en 20 ml de metanol se le añade una punta de espátula de
paladio al 10% sobre carbón y después se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 72 h en una atmósfera de hidrógeno. A
continuación se filtra la mezcla, se lava con diclorometano y se
concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 130 mg (64%)
de
[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-carbamato
de metilo en forma de espuma blanca mate. EM-ES m/e
(%): 345 (M+Na^{+}, 9), 323 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo
3
A una solución agitada de 1,30 g (5,60 mmoles) de
4-bromo-2-nitroanisol
en 25 ml de DMSO se le añaden 1,57 g (6,16 mmoles) de
diboro-bis(pinacolato), 123 mg (0,17 mmoles)
de aductor de diclorometano de
dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio
(II) y 1,65 g (16,8 mmoles) de acetato potásico. Se calienta la
mezcla a 80ºC, se mantiene 2 h y se enfría a temperatura ambiente,
se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se
reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se
concentran con vacío. Se purifica por cromatografía flash (acetato
de etilo/hexano 1/2 y después acetato de etilo), obteniéndose 1,39 g
del
2-(4-metoxi-3-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano
en forma de sólido blanco mate. EM-ES m/e (%): 280
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 4,36 g (15,6 mmoles) de
2-(4-metoxi-3-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
y 3,30 g (14,2 mmoles) de trifluormetanosulfonato de 3,
6-dihidro-2H-piran-4-ilo
en 33 ml de etanol y 82 ml de tolueno se le añaden 580 mg (0,71
mmoles) de aductor de diclorometano de
dicloro(1,1'-bs(difenilfosfino)ferroceno)paladio
(II). Se calienta la mezcla a 80ºC, se mantiene 2 h y se le añaden
por goteo 16,5 ml (33,0 mmoles) de una solución 2M de carbonato
sódico en agua. Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante 20
minutos y después se enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre
agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las
fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con
vacío. Se purifica por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano
1/4), obteniéndose 2,00 g (60%) del
4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-pirano
en forma de sólido ligeramente amarillo. EM-ES m/e
(%): 253 (M+NH_{4}^{+}, 100), 236 (M+H^{+}, 24).
A una solución agitada de 3,30 g (14,0 mmoles) de
4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-pirano
en 70 ml de metanol y 70 ml de diclorometano se le añade una punta
de espátula de paladio al 10% sobre carbón y después se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos en una atmósfera de
hidrógeno. A continuación se filtra la mezcla, se lava con
diclorometano y se concentra el líquido filtrado con vacío,
obteniéndose 2,75 g (95%) de 2-metoxi-
5-(tetrahidropiran-4-il)-fenilamina en forma de sólido cristalino blanco mate. EM-ES m/e (%): 208 (M+H^{+}, 100).
5-(tetrahidropiran-4-il)-fenilamina en forma de sólido cristalino blanco mate. EM-ES m/e (%): 208 (M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 2,75 g (13,3 mmoles) de
2-metoxi-5-(tetrahidropiran-4-il)-fenilamina
en 60 ml de acetona se le añade por goteo una solución de 2,04 ml
(15,2 mmoles) de isotiocianato de benzoílo en 30 ml de acetona y se
prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
concentra la mezcla con vacío. Se purifica por cromatografía flash
(acetato de etilo/hexano 1/1) y se tritura en éter, obteniéndose
3,25 g (66%) de
1-benzoil-3-[2-metoxi-5-(tetrahidropiran-4-il)-fenil]-tiourea
en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%): 371
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 3,25 g (8,77 mmoles) de
1-benzoil-3-[2-metoxi-5-(tetrahidropiran-4-il)-fenil]-tiourea
en 45 ml de metanol se le añaden por goteo 0,25 ml (1,32 mmoles) de
una solución 5,3M de metilato sódico y se continúa la agitación a
temperatura ambiente durante 1 h. Se reúnen las fases orgánicas, se
secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica por
cromatografía flash (acetato de etilo), obteniéndose 1,90 g (81%) de
la
[2-metoxi-5-(tetrahidropiran-4-il)-fenil]-tiourea
en forma de espuma blanca. EM-ES m/e (%): 267
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 1,90 g (7,13 mmoles) de
[2-metoxi-5-(tetrahidropiran-4-il)-fenil]-tiourea
en 50 ml de cloroformo se le añaden por goteo 0,37 ml (7,22 mmoles)
de bromo y se mantiene la mezcla en ebullición con reflujo durante
18 horas. A continuación se concentra la mezcla con vacío. Se
recristaliza el residuo en acetato de etilo, obteniéndose 920 mg
(49%) de
4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il-amina
en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%): 265
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 32 mg (0,23 mmoles) de
ácido 4-flúor-benzoico en 5 ml de
THF se le añaden 32 mg (0,25 mmoles) de HATU y 0,043 ml (0,25
mmoles) de N-etildiisopropilamina y se continúa la
agitación a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se le
añade una solución de 60 mg (0,23 mmoles) de
4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il-amina
en 5 ml de dioxano y 1 ml de DMF y se prosigue la agitación a
temperatura ambiente durante 16 h. Se vierte la mezcla reaccionante
sobre 100 ml de agua y se extrae tres veces con diclorometano. Se
reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se secan
con vacío. Se purifica por cromatografía flash (acetato de etilo) y
se tritura en hexano, obteniéndose 45 mg (51%) de
4-flúor-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida
en forma de sólido cristalino blanco. EM-ES m/e (%):
387 (M+H^{+}, 100).
De modo similar se obtienen:
Ejemplo
4
Partiendo de ácido
2-bromo-isonicotínico, HATU y
N-dietilisopropilamina en THF y después tratando con
4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina
en dioxano y DMF. EM-ES m/e (%): 450
(M{Br^{81}}+H^{+}, 100), 448 (M{Br^{79}}+H^{+}, 85).
Ejemplo
5
Partiendo del clorhidrato del ácido
2-metil-isonicotínico, HATU y
N-dietilisopropilamina en THF y después tratando con
4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina
en dioxano y DMF. EM-ES m/e (%): 406 (M+Na^{+},
46), 384 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo
6
En un tubo de vidrio de pared gruesa, capaz de
resistir presión, provisto de tapón de teflón se calienta a 140ºC
durante 24 h una suspensión agitada de 200 mg (0,45 mmoles) de
2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida,
0,39 ml (4,46 mmoles) de morfolina y 291 mg (0,89 mmoles) de
carbonato de cesio en 5 ml de N-metilpirrolidona.
Después se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se
vierte sobre agua. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de
etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera
saturada, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se
purifica por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano 1/1) y se
tritura en éter y hexano, obteniéndose 90 mg (44%) de la
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-morfolin-4-il-isonicotinamida
en forma de sólido cristalino blanco mate. EM-ES m/e
(%): 477 (M+Na^{+}, 13), 455 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo
7
A una solución agitada de 250 mg (0,95 mmoles) de
4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina
y 0,95 ml (5,53 mmoles) de N-etildiisopropilamina en
10 ml de THF se le añade por goteo a temperatura ambiente una
solución de 216 mg (1,14 mmoles) de cloruro de
4-(clorometil)benzoílo en 3 ml de diclorometano y se prosigue
la agitación a temperatura ambiente durante 60 h. Seguidamente se
concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se purifica por
cromatografía flash (acetato de etilo/hexano 1/1) y se tritura en
éter, obteniéndose 280 mg (71%) de la
4-clorometil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida
en forma de sólido cristalino blanco. EM-ES m/e
(%): 441 (M{Cl^{37}}+Na^{+}, 7), 439 (M{Cl^{35}}+Na^{+},
21),419 (M{Cl^{37}}+H^{+}, 41), 417 (M{Cl^{35}}+H^{+},
100).
Ejemplo
8
Se trata con ultrasonidos a temperatura ambiente
durante 30 minutos una mezcla de 100 mg (0,24 mmoles) de
4-clorometil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida
y 0,21 g (5,53 mmoles) de N-etildiisopropilamina. Se
concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se purifica por
cromatografía flash (acetato de etilo y después metanol/acetato de
etilo 5/95) y se tritura en éter y hexano, obteniéndose 75 mg (67%)
de
4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}
-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida
en forma de sólido cristalino blanco. EM-ES m/e (%):
470 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo
9
A una solución agitada de 2,2 g (0,006 moles) de
(7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato
de metilo en 60 ml de DMF se añaden 3,4 g (0,007 moles) de
4-tributilestannil-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo, 0,424 g (0,001 mol) de
PdCl_{2}(PPH_{3})_{2} y 0,12 g (0,001 mol) de
CuI. Se calienta la mezcla a 100ºC, se mantiene 19 h y después se
concentra con vacío. Se purifica por cromatografía flash (acetato de
etilo/hexano 1/1), obteniéndose 0,91 g (36%) de
4-(4-metoxi-2-metoxicarbonilamino-benzotiazol-7-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma ligeramente
amarilla. EM-ES m/e (%): 362 ([M+H]^{+},
100).
Se disuelven 0,03 g (0,072 mmoles) de
4-(4-metoxi-2-metoxicarbonilamino-benzotiazol-7-il)-3,
6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 0,75 ml de HCl 2,5M en MeOH y se
mantiene en ebullición a reflujo durante 1,5 h. Se concentra la
mezcla reaccionante con vacío, se recoge en 3 ml de agua y se ajusta
el pH a 8 por adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico. Se filtra la suspensión formada, se lava el material con
agua sobre el filtro y se seca con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía de columna (diclorometano/metanol 9/1 + 1% de
NH_{4}OH), obteniéndose 4 mg (18%) del
[4-metoxi-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-benzotiazol-2-il]-carbamato
de metilo en forma de sólido de color beige. EM-ES
m/e (%): 320 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo
10
Se disuelven 0,9 g (0,002 moles) de
4-(4-metoxi-2-metoxicarbonilamino-benzotiazol-7-il)-3,
6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en una mezcla de 7 ml de dioxano, 14
ml de etilenglicol y 14 ml de NaOH 2N, se calienta a 100ºC y se
mantiene 15 h. Se enfría a temperatura ambiente, se ajusta el pH a 7
por adición de HCl 1N. Se forma un precipitado que se filtra, se
lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose 0,65 g (84%) del
4-(2-amino-4-metoxi-benzotiazol-7-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido ligeramente
amarillo, p.f. 191-196ºC.
A una solución de 0,25 g (0,69 mmoles) de
4-(2-amino-4-metoxi-benzotiazol-7-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 5 ml de THF se le añaden 0,37 ml
de etildiisopropilamina y 1,0 ml (0,83 mmoles) de cloruro de
4-flúor-benzoílo. Se calienta la
mezcla reaccionante a 40ºC y se mantiene 3 h. A continuación se
añade 1 ml de metanol. Se evapora el disolvente hasta sequedad, se
recoge el residuo en diclorometano y se lava con agua y con
salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra
por evaporación a sequedad con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía de columna (acetato de etilo/hexano 1/1), obteniéndose
0,275 g (82%) del
4-[2-(4-flúor-benzoilamino)-4-metoxi-benzotiazol-7-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido blanco mate; p.f.
205-211ºC.
Se disuelven 0,20 g (0,52 mmoles) de
4-[2-(4-flúor-benzoilamino)-4-metoxi-benzotiazol-7-il]-3,
6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 5 ml de HCl 2,5 M en MeOH y se
mantiene en ebullición a reflujo durante 1,5 h. Se concentra la
mezcla reaccionante con vacío y se recoge en 4 ml de isopropanol. Se
filtra la suspensión resultante, se lava el material sobre el filtro
con éter de dietilo y se seca con vacío. Se obtienen 200 mg (92%) de
clorhidrato (1:1) de la
4-flúor-N-[4-metoxi-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida
en forma de sólido blanco mate, de p.f.
268-275ºC.
Ejemplo
11
A una solución de 0,12 g (0,28 mmoles) de
clorhidrato de
4-flúor-N-[4-metoxi-7-(1,2,3,
6-tetrahidropiridin-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida
en 3 ml de THF se le añaden 0,043 ml de trietilamina. Se añaden por
goteo a 0ºC 0,029 ml (0,31 mmoles) de anhídrido acético y se agita
durante 30 min. Después se añade una mezcla de 5 ml de solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y 15 ml de agua. Se extrae
cuatro veces con 25 ml de acetato de etilo, se reúnen las fases
orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentra a sequedad con
vacío, obteniéndose 0,088 g (73%) de la
N-[7-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-flúor-benzamida
en forma de sólido blanco mate; p.f. 264-265ºC.
Ejemplo
12
A una solución de 0,04 g (0,94 mmoles) de
N-[7-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)
-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-flúor-benzamida
en 2,0 ml de metanol se le añaden 10,0 mg de Pd al 10% sobre C. Se
hidrogena la mezcla reaccionante a 60ºC durante 6 h, después se
filtra y se concentra por evaporación con vacío hasta sequedad,
obteniéndose 0,021 g (52%) de la
N-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-flúor-benzamida
en forma de sólido blanco; p.f. 225-233ºC.
Ejemplo
13
A una suspensión de 0,15 g (0,42 mmoles) de
4-(2-amino-4-metoxi-benzotiazol-7-il)-3,
6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 5 ml de dioxano se le añaden 44 mg
(1,0 mmol) de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) y se agita a
temperatura ambiente durante 1 h. Después se añaden 0,174 ml (1,24
mmoles) de trietilamina y 0,114 ml (1,0 mmoles) de cloruro de
morfolina-4-carbonilo y se agita a
temperatura ambiente durante 16 h. Se añaden 10 ml de agua y se
extrae la mezcla tres veces con 15 ml de acetato de etilo. Se reúnen
las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con
vacío hasta sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de
columna (acetato de etilo), obteniéndose 0,135 g (69%) del
4-{4-metoxi-2-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora.
EM-ES m/e (%): 475 ([M+H]^{+}, 100).
Se disuelven 0,130 g (0,27 mmoles) de
4-{4-metoxi-2-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 3 ml de HCl 2,5 M en MeOH y se
mantiene en ebullición a reflujo durante 1,5 h. Se concentra la
mezcla reaccionante con vacío y se recoge en 3 ml de isopropanol. Se
filtra la suspensión formada, se lava el material retenido sobre el
filtro con éter de dietilo y se seca con vacío. Se obtienen 95 mg
(84%) del clorhidrato (1:1) de
[4-metoxi-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido morfolina-4-carboxílico en
forma de sólido blanco mate. EM-ES m/e (%): 375
([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo
14
A una solución de 0,04 g (0,097 mmoles) de
clorhidrato de
[4-metoxi-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida
el ácido morfolina-4-carboxílico en
2 ml de THF se le añaden 0,016 ml de trietilamina. Se añaden por
goteo a 0ºC 0,01 ml (0,11 mmoles) de anhídrido acético y se agita
durante 30 min. A continuación se añade una mezcla de 5 ml de
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y 10 ml de agua. Se
extrae cuatro veces con 15 ml de acetato de etilo, se reúnen las
fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con
vacío a sequedad, obteniéndose 0,031 g (76%) de la
[7-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido morfolina-4-carboxílico en
forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%): 417
([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo
15
A una solución de 0,03 g (0,72 mmoles) de
[7-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido morfolina-4-carboxílico en
2,0 ml de metanol se le añaden 10,0 mg de Pd al 10% sobre C. Se
hidrogena la mezcla reaccionante a 60ºC durante 6 h, después se
filtra y se concentra por evaporación con vacío hasta sequedad,
obteniéndose 0,024 g (80%) de
[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido morfolina-4-carboxílico en
forma de sólido blanco, de p.f. 196ºC (descomp.).
Ejemplo
16
A una solución de 0,14 g (0,94 mmoles) de
4-[2-(4-flúor-benzoilamino)-4-metoxi-benzotiazol-7-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 6,0 ml de metanol y 6,0 ml de THF
se le añaden 90,0 mg de Pd al 10% sobre C. Se hidrogena la mezcla
reaccionante a 60ºC durante 4 h, después se filtra y se concentra
por evaporación con vacío hasta sequedad. Se cristaliza el residuo
en éter de dietilo, obteniéndose 0,105 g (75%) de
4-[2-(4-flúor-benzoilamino)-4-metoxi-benzotiazol-7-il]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido blanco, de p.f.
222-223ºC.
Se disuelven 0,90 g (0,185 mmoles) de
4-[2-(4-flúor-benzoilamino)-4-metoxi-benzotiazol-7-il]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 3 ml de HCl 2,5 M en MeOH y se
mantienen en ebullición a reflujo durante 1,5 h. Se concentra la
mezcla reaccionante con vacío y se recoge en 4 ml de isopropanol. Se
filtra la suspensión formada, se lava del material sobre el filtro
con éter de dietilo y se seca con vacío. Se obtienen 55 mg (70%) del
clorhidrato (1:1) de la
4-flúor-N-(4-metoxi-7-piperidin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida
en forma de sólido blanco; p.f. 310-312ºC.
Ejemplo
17
A una solución de 0,35 g (0,97 mmoles) de
4-(2-amino-4-metoxi-benzotiazol-7-il)-3,
6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 20 ml de THF se le añaden 0,365 ml
de etildiisopropilamina y 0,2 g (1,10 mmoles) de cloruro del ácido
4-(2-clorometil)-isonicotínico
disueltos en 10 ml de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante
a temperatura ambiente durante 72 h. Después se añaden 5 ml de
metanol. Se evapora el disolvente hasta sequedad, se recoge el
residuo en diclorometano y se lava con agua y con salmuera. Se seca
la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra por evaporación
con vacío hasta sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía
de columna (acetato de etilo), obteniéndose 0,32 g (69%) de
4-{4-metoxi-2-[(2-metil-piperidina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido de color pardo
oscuro. EM-ES m/e (%): 481
([M+H]^{+},
100).
100).
A una solución de 0,30 g (0,62 mmoles) de
4-{4-metoxi-2-[(2-metil-piperidina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 15,0 ml de metanol y 15,0 ml de
THF se le añaden 160,0 mg de Pd al 10% sobre C. Se hidrogena la
mezcla reaccionante a 60ºC durante 10 h, después se filtra y se
concentra por evaporación con vacío hasta sequedad. Se tritura el
residuo en éter de dietilo, obteniéndose 0,15 g (53%) de
4-{4-metoxi-2-[(2-metil-piridina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido blanco, de p.f.
155-157ºC.
Se disuelven 0,15 g (0,31 mmoles) de
4-{4-metoxi-2-[(2-metil-piridina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-pipe-
ridina-1-carboxilato de tert-butilo en 4 ml de HCl 2,5 M en MeOH y se mantiene en ebullición a reflujo durante 1,5 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se recoge en 5 ml de isopropanol. Se filtra la suspensión formada, se lava el material sobre el filtro con éter de dietilo y se seca con vacío. Se obtienen 80 mg (57%) del clorhidrato (1:2) de N-(4-metoxi-7-piperidin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metil-isonicotinamida en forma de sólido blanco, de p.f. 272-277ºC.
ridina-1-carboxilato de tert-butilo en 4 ml de HCl 2,5 M en MeOH y se mantiene en ebullición a reflujo durante 1,5 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se recoge en 5 ml de isopropanol. Se filtra la suspensión formada, se lava el material sobre el filtro con éter de dietilo y se seca con vacío. Se obtienen 80 mg (57%) del clorhidrato (1:2) de N-(4-metoxi-7-piperidin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metil-isonicotinamida en forma de sólido blanco, de p.f. 272-277ºC.
A una solución de 0,75 g (0,165 mmoles) del
clorhidrato (1:2) de
N-(4-metoxi-7-piperidin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metil-isonicotinamida
en 4 ml de THF se le añaden 0,05 ml de trietilamina. Se añaden por
goteo a 0ºC 0,019 ml (0,2 mmoles) de anhídrido acético y se agita
durante 1 h. A continuación se añade una mezcla de 5 ml de solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y 10 ml de agua. Se forma un
precipitado que se filtra. Se tritura el residuo del filtro en
agua. Se aisla y se seca con vacío, obteniéndose 0,052 g (74%) de la
N-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-2-metil-isonicotinamida
en forma de sólido blanco, de p.f. 213-215ºC.
Ejemplos 18 +
19
A una solución de 0,35 g (0,97 mmoles) de
4-(2-amino-4-metoxi-benzotiazol-7-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 20 ml de dioxano se le añaden 0,2
ml de trietilamina, 12 mg de DMAP y 0,238 g (1,26 mmoles) de cloruro
de 4-clorometil-benzoílo disueltos
en 1 ml de dioxano. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo y
se mantiene 3 h. Después se añaden 5 ml de metanol. Se evapora el
disolvente hasta sequedad, se recoge el residuo en acetato de etilo
y se lava con agua y con salmuera. Se seca la fase orgánica con
sulfato sódico y se concentra por evaporación con vacío hasta
sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna
(acetato de etilo/hexano 1/1), obteniéndose 0,37 g (74%) del
4-[2-(4-clorometil-benzoilamino)-4-metoxi-benzotiazol-7-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma blanca.
EM-ES m/e (%): 514 ([M+H]^{+}, 100).
A una solución de 0,30 g (0,58 mmoles) de
4-[2-(4-clorometil-benzoilamino)-4-metoxi-benzotiazol-7-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 10 ml de THF se le añaden 0,16 g
(1,75 mmoles) de
N-(2-metoxietil)-metil-amina.
Se calienta la mezcla reaccionante a 70ºC y se mantiene 5 h. Se
evapora el disolvente hasta sequedad, se recoge el residuo en
acetato de etilo y se lava con agua y con salmuera. Se seca la fase
orgánica con sulfato sódico y se concentra por evaporación con
vacío hasta sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de
columna (diclorometano/metanol 19/1), obteniéndose 0,27 g (82%) del
4-[4-metoxi-2-(4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-benzoilamino)-benzotiazol-7-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma blanca.
EM-ES m/e (%): 567 ([M+H]^{+}, 100).
A una solución de 0,27 g (0,48 mmoles) de
4-[4-metoxi-2-(4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-benzoilamino)-benzotiazol-7-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 5,0 ml de metanol y 5,0 ml de THF
se le añaden 100 mg de Pd al 10% sobre C. Se hidrogena la mezcla
reaccionante a 60ºC durante 10 h, después se filtra y se concentra
por evaporación con vacío hasta sequedad. Se tritura el residuo en
éter de dietilo, obteniéndose 0,15 g de una mezcla inseparable de
4-{4-metoxi-2-[(2-metil-piridina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y
4-[2-(4-metil-benzoilamino)-4-metoxi-benzotiazol-7-il]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido blanco que se
utiliza directamente para la etapa siguiente.
Se mantienen en ebullición a reflujo durante 1,5
h 0,14 g de la mezcla anterior disueltos en 3 ml de HCl 2,5 M en
MeOH. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se recoge en 5
ml de isopropanol. Se filtra la suspensión formada, se lava el
material sobre el filtro con éter de dietilo y se seca con vacío. Se
obtienen 100 mg de una mezcla de clorhidrato de
N-[7-(piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-benzamida
y de clorhidrato de
N-[7-(piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-metil-benzamida
en forma de sólido blanco, que se usa directamente para la etapa
siguiente.
A una solución de 0,1 g de la mezcla anterior en
4 ml de THF se le añaden 0,05 ml de trietilamina. Se añaden por
goteo a 0ºC 0,02 ml (0,21 mmoles) de anhídrido acético y se agita
durante 1 h. A continuación se añade una mezcla de 5 ml de una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y 10 ml de agua. Se
extrae la fase acuosa tres veces con 15 ml de acetato de etilo. Se
reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se
concentran con vacío hasta sequedad. Se purifica el residuo por
cromatografía de columna (diclorometano/metanol 19/1), obteniéndose
0,02 g (22%) de la
N-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]
-4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-benzamida
en forma de sólido blanco, de p.f. 175-178ºC y 0,032
g (42%) de la
N-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-metil-benzamida
en forma de sólido blanco, de p.f. 255-258ºC.
Ejemplo
20
A una solución de 0,25 g (0,69 mmoles) de
4-(2-amino-4-metoxi-benzotiazol-7-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 10 ml de THF se le añaden 0,26 ml
de etildiisopropilamina y 0,16 g (0,76 mmoles) de cloruro de
2-cloro-isonicotinilo disueltos en 5
ml de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 16 h. Después se añaden 5 ml de metanol. Se evapora
el disolvente hasta sequedad, se recoge el residuo en acetato de
etilo y se lava con agua y con salmuera. Se seca la fase orgánica
con sulfato sódico y se concentra por evaporación con vacío hasta
sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna
(acetato de etilo/hexano 1/1), obteniéndose 0,308 g (89%) del
4-{2-[(2-cloro-piridina-4-carbonil)-amino]-4-metoxi-benzotiazol-7-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma amarilla.
EM-ES m/e (%): 501 ([M+H]^{+},
100).
100).
Se calientan a 130ºC y se mantienen 24 h 0,30 g
(0,60 mmoles) de
4-{2-[(2-cloro-piridina-4-carbonil)-amino]-4-metoxi-benzotiazol-7-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 1 ml de morfolina y 0,39 g (1,2
mmoles) de carbonato de cesio. Se elimina la morfolina con vacío. Se
tritura el residuo en acetato de etilo y después se purifica por
cromatografía de columna (acetato de etilo), obteniéndose 0,15 g
(45%) de 4-{4-metoxi-2-[(
2-morfolin-4-il-piridina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma amarilla.
EM-ES m/e (%): 552 ([M+H]^{+}, 100).
A una solución de 0,15 g (0,27 mmoles) de
4-{4-metoxi-2-[(2-morfolin-4-il-piridina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 6,0 ml de metanol y 6,0 ml de THF
se le añaden 50 mg de Pd al 10% sobre C. Se hidrogena la mezcla
reaccionante a 60ºC durante 6 h, se filtra y se concentra por
evaporación con vacío hasta sequedad. Se purifica el residuo por
cromatografía de columna (acetato de etilo), obteniéndose 0,083 g
(55%) de
4-{4-metoxi-2-[(2-morfolin-4-il-piridina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma amarilla.
EM-ES m/e (%): 554 ([M+H]^{+}, 100).
Se disuelven 0,08 g (0,14 mmoles) de
4-{4-metoxi-2-[(2-morfolin-4-il-piridina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 2 ml de HCl 2,5 M en MeOH y se
mantienen en ebullición a reflujo durante 1,5 h. Se concentra la
mezcla reaccionante con vacío y se recoge en 3 ml de isopropanol. Se
filtra la suspensión formada, se lava el material sobre el filtro
con éter de dietilo y se seca con vacío. Se obtienen 54 mg (71%) de
clorhidrato (1:2) de
N-(4-metoxi-7-piperidin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida
en forma de sólido amarillo, de p.f. 260-270ºC
(descomp.).
A una solución de 0,05 g (0,095 mmoles) de
clorhidrato (1:2) de
N-(4-metoxi-7-piperidin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida
en 3 ml de THF se le añaden 0,029 ml de trietilamina. Se le añaden
por goteo a 0ºC 0,011 ml (0,11 mmoles) de anhídrido acético y se
agita durante 1 h. A continuación se añade una mezcla de 5 ml de una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y 10 ml de agua. Se
extrae tres veces con 15 ml de acetato de etilo, se reúnen las fases
orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran por
evaporación con vacío hasta sequedad. Se obtienen 0,031 g (66%) de
N-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-2-morfolin-4-il-isonicotinamida
en forma de sólido blanco, de p.f. 231-233ºC.
Ejemplo
21
A una solución de 0,35 g (0,97 mmoles) de
4-(2-amino-4-metoxi-benzotiazol-7-il)-3,
6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 15 ml de THF se le añaden 0,33 ml
de etildiisopropilamina y 0,23 g (0,96 mmoles) de cloruro del ácido
2-cloro-6-metoxipiridina-4-carboxílico
disueltos en 10 ml de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante
a temperatura ambiente durante 72 h. Después se añaden 5 ml de
metanol. Se evapora el disolvente hasta sequedad, se recoge el
residuo en diclorometano y se lava con agua y con salmuera. Se seca
la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra por evaporación
con vacío hasta sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía
de columna (acetato de etilo/hexano 1/1), obteniéndose 0,404 g (87%)
del
4-{2-[(2-cloro-6-metoxi-piridina-4-carbonil)-amino]
-4-metoxi-benzotiazol-7-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma ligeramente
amarilla. EM-ES m/e (%): 531 ([M+H]^{+},
100).
A una solución de 0,39 g (0,73 mmoles) de
4-{2-[(2-cloro-6-metoxi-piridina-4-carbonil)-amino]
-4-metoxi-benzotiazol-7-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 16,0 ml de metanol y 16,0 ml de
THF se le añaden 100 mg de Pd al 10% sobre C y 0,15 ml de
trietilamina. Se hidrogena la mezcla reaccionante a 60ºC durante 6
h, se filtra y se concentra por evaporación con vacío hasta
sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna
(acetato de etilo/hexano 1/1), obteniéndose 0,110 g (30%) de
4-{4-metoxi-2-[(2-metoxi-piridina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma blanca.
EM-ES m/e (%): 499 ([M+H]^{+}, 100).
Se disuelven 0,10 g (0,20 mmoles) de
4-{4-metoxi-2-[(2-metoxi-piridina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 2 ml de HCl 2,5 M en MeOH y se
mantienen en ebullición a reflujo durante 1,5 h. Se concentra la
mezcla reaccionante con vacío y se recoge en 3 ml de isopropanol. Se
filtra la suspensión formada, se lava el material sobre el filtro
con éter de dietilo y se seca con vacío. Se obtienen 0,075 g (86%)
de clorhidrato (1:2) de
2-metoxi-N-(4-metoxi-7-piperidin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
en forma de sólido amarillo, de p.f. 305-310ºC.
A una solución de 0,07 g (0,16 mmoles) de
clorhidrato (1:2) de
2-metoxi-N-(4-metoxi-7-piperidin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
en 4 ml de THF se le añaden 0,049 ml de trietilamina. Se le añaden
por goteo a 0ºC 0,018 ml (0,11 mmoles) de anhídrido acético y se
agita durante 1 h. A continuación se añade una mezcla de 5 ml de una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y 10 ml de agua. Se
extrae tres veces con 15 ml de acetato de etilo, se reúnen las fases
orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran por
evaporación con vacío hasta sequedad. Se obtienen 0,036 g (51%) de
N-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-2-metoxi-isonicotinamida
en forma de sólido blanco, de p.f. 242-244ºC.
Ejemplo
22
A una solución agitada de 100 mg (0,27 moles) de
(7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato
de metilo en 3 ml de dioxano se le añaden 0,2 g (0,54 mmoles) de
(1-ciclohex-1-enil)-estannano
de tri-n-butilo, 5,0 mg (0,009
mmoles) de bis(dibencilidenoacetona)paladio y 10 mg
(0,043 mmoles) de trifurilfosfina. Se calienta la mezcla a 100ºC, se
mantiene durante 16 h y después se vierte sobre agua y se extrae
tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se
secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica por
cromatografía flash (acetato de etilo/hexano 1/4), obteniéndose 16
mg de
(7-ciclohex-1-enil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato
de metilo en forma de sólido blanco mate, de p.f.
164-173ºC.
Ejemplo
23
A una solución agitada de 2,1 g (0,0091 moles) de
4-bromo-2-nitroanisol
en 50 ml de dioxano se le añaden 1,05 g (0,00091 moles) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio, 4,03 g (0,011 moles)
de
(1-ciclohex-1-enil)-estannano
de tri-n-butilo y 18,3 ml de una
solución 2M de Na_{2}CO_{3} en agua. Se calienta la mezcla a
reflujo, se mantiene durante 16 h y después se vierte sobre agua. Se
extrae con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se secan
con sulfato sódico y se evapora el disolvente. Se purifica el
material en bruto por cromatografía de columna (acetato de
etilo/hexano 1/10), obteniéndose 1,57 g del
4-ciclohex-1-enil-1-metoxi-2-nitro-benceno
en forma de líquido amarillo. EM-EI m/e (%): 233
([M]^{+}, 100).
A una solución de 0,87 g (0,37 moles) de
5-ciclohex-1-enil-1-metoxi-2-nitro-benceno
en 2,0 ml de etanol se le añaden 3,0 mg de Pd al 10% sobre C. Se
hidrogena la mezcla reaccionante a 40ºC durante 2 h, después se
filtra y se concentra por evaporación con vacío hasta sequedad,
obteniéndose 0,072 g de la
5-ciclohexil-2-metoxi-fenilamina
(90%) en forma de sólido ligeramente pardo. EM-ES
m/e (%): 206 ([M+H]^{+}, 100).
Se disuelven 1,3 g (0,0063 moles) de
5-ciclohexil-2-metoxi-fenilamina
y 2,45 g (0,0252 moles) de tioisocianato potásico en una mezcla de
12 ml de agua y 2 ml de HCl conc. Se calienta la mezcla reaccionante
a ebullición con reflujo, se mantiene 16 h y después se vierte sobre
una mezcla de agua y diclorometano. Se extrae la fase acuosa con
diclorometano, se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico y se
concentra por evaporación con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía de columna (acetato de etilo/hexano 1/4 \rightarrow
1/1), obteniéndose 1,0 g (60%) de la
(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiourea
en forma de espuma amarilla. EM-ES m/e (%): 265
([M+H]^{+},
100).
100).
A una solución de 0,9 g (0,0034 moles) de
(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiourea
en 18 ml de cloroformo se le añaden 0,2 ml (0,0041 moles) de bromo
disueltos en 4,5 ml de cloroformo y se mantiene en ebullición a
reflujo durante 16 h. Se diluye la mezcla reaccionante con
diclorometano, se extrae con una solución acuosa saturada de
carbonato potásico y con salmuera, se seca con sulfato sódico y se
concentra por evaporación con vacío hasta sequedad. Se cristaliza el
residuo en acetato de etilo/éter de dietilo, obteniéndose 0,61 g
(68%) de la
7-ciclohexil-4-metoxi-benzotiazol-2-il-amina
en forma de sólido blanco mate, de p.f.
199-200ºC.
A una solución de 0,05 g (0,19 mmoles) de
7-ciclohexil-4-metoxi-benzotiazol-2-il-amina
en 2 ml de THF se le añaden 0,1 ml de etildiisopropilamina y 0,027
ml (0,23 mmoles) de cloruro de
4-flúor-benzoílo. Se calienta la
mezcla reaccionante a 70ºC y se mantiene durante 2 h. Se evapora el
disolvente hasta sequedad, se recoge el residuo en diclorometano y
se lava con agua y con salmuera. Se seca la fase orgánica con
sulfato sódico y se concentra por evaporación con vacío a sequedad.
Se purifica el residuo por cromatografía de columna (acetato de
etilo/hexano 1/9, después 1/4), obteniéndose 0,01 g (14%) de la
N-(7-ciclohexil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)
-4-flúor-benzamida en forma de
sólido ligeramente amarillo, de p.f. 192-195ºC.
Ejemplo
24
A una solución de 0,1 g (0,38 mmoles) de
7-ciclohexil-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
en 3 ml de THF se le añaden 0,2 ml de etildiisopropilamina y 0,0865
g (0,46 mmoles) de cloruro de
4-clorometil-benzoílo disueltos en 1
ml de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 16 h. Se evapora el disolvente hasta sequedad, se
recoge el residuo en diclorometano y se lava con agua y con
salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra
por evaporación con vacío hasta sequedad. Se tritura el residuo en
éter etílico, se filtra y se seca, obteniéndose 0,11 g (68%) de la
4-clorometil-N-(7-ciclohexil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida
en forma de espuma ligeramente amarilla. EM-ES m/e
(%): 415 ([M+H]^{+}, 100).
A una solución de 0,095 g (0,23 mmoles) de
4-clorometil-N-(7-ciclohexil-4-metoxi-benzotiazol
-2-il)-benzamida en 1 ml de THF se
le añaden 0,16 g (1,83 mmoles) de
N-(2-metoxietil)-metil-amina.
Se calienta la mezcla reaccionante a 70ºC, se mantiene durante 2 h.
Se evapora el disolvente hasta sequedad, se recoge el residuo en
acetato de etilo y se lava con agua y con salmuera. Se seca la fase
orgánica con sulfato sódico y se concentra por evaporación con vacío
hasta sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna
(diclorometano/metanol 19/1), obteniéndose 0,087 g (81%) de la
N-(7-ciclohexil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-benzamida
en forma de espuma ligeramente amarilla. EM-ES m/e
(%): 468 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo
25
A una solución de 0,195 g (1,0 mmoles) de
7-ciclohexil-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
en 5 ml de THF se le añaden 0,15 ml de etildiisopropilamina y 0,2 g
(1,20 mmoles) de cloruro de
4-(2-clorometil)-isonicotinilo
disueltos en 5 ml de THF. Se agita la mezcla reaccionante a 70ºC
durante 16 h. Se evapora el disolvente hasta sequedad, se recoge el
residuo en diclorometano y se lava con agua y con salmuera. Se seca
la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra por evaporación
con vacío hasta sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía
de columna (diclorometano/metanol 40/1), obteniéndose 0,137 g (35%)
de la
2-clorometil-N-(7-ciclohexil
-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
en forma de sólido de color pardo oscuro. EM-ES m/e
(%): 416 ([M+H]^{+}, 100).
A una solución de 0,13 g (0,31 mmoles) de
2-clorometil-N-(7-ciclohexil-4-metoxi-benzotiazol
-2-il)-isonicotinamida en 1 ml de
THF se le añaden 0,1 ml (1,3 mmoles) de pirrolidina. Se calienta la
mezcla reaccionante a 70ºC, se mantiene durante 3 h. Se evapora el
disolvente hasta sequedad, se recoge el residuo en acetato de etilo
y se lava con agua y con salmuera. Se seca la fase orgánica con
sulfato sódico y se concentra por evaporación con vacío hasta
sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna
(diclorometano/metanol 19/1 \rightarrow 9/1) y posterior
cristalización en metanol/acetato de etilo/éter de dietilo,
obteniéndose 0,026 g (18%) de la
N-(7-ciclohexil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-pirrolidin-1-il-metil-isonicotinamida
en forma de espuma ligeramente amarilla. EM-ES m/e
(%): 451 ([M+H]^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo
26
A una solución de 0,13 g (0,274 mmoles) de
4-{4-metoxi-2-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 6,0 ml de metanol y 6,0 ml de
tetrahidrofurano se le añaden 80,0 mg de Pd al 10% sobre C. Se
hidrogena la mezcla reaccionante a 60ºC durante 8 h, después se
filtra y se concentra por evaporación hasta sequedad. Se purifica el
residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice
(acetato de etilo), obteniéndose 0,048 g (37%) del
4-{4-metoxi-2-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora.
EM-ES m/e (%): 477 ([M+H]^{+}, 100).
Se disuelven 0,45 g (0,094 mmoles) de
4-{4-metoxi-2-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol
-7-il}-piperidi-
na-1-carboxilato de tert-butilo en 2 ml de HCl 2,5M en MeOH y se mantienen en ebullición a reflujo durante 1,5 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se recoge en 5 ml de isopropanol. Se filtra la suspensión formada, se lava el material del filtro con éter de dietilo y se seca con vacío. Se obtienen 26 mg (67%) de clorhidrato (1:1) de (4-metoxi-7-piperidin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido morfolina-4-carboxílico en forma de sólido blanco, de p.f. 314-315ºC.
na-1-carboxilato de tert-butilo en 2 ml de HCl 2,5M en MeOH y se mantienen en ebullición a reflujo durante 1,5 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se recoge en 5 ml de isopropanol. Se filtra la suspensión formada, se lava el material del filtro con éter de dietilo y se seca con vacío. Se obtienen 26 mg (67%) de clorhidrato (1:1) de (4-metoxi-7-piperidin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido morfolina-4-carboxílico en forma de sólido blanco, de p.f. 314-315ºC.
Ejemplo
27
A una solución de 0,35 g (0,97 mmoles) de
4-(2-amino-4-metoxi-benzotiazol-7-il)-3,
6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 20 ml de THF se le añaden 0,365 ml
de etildiisopropilamina y 0,2 g (1,10 mmoles) de cloruro de ácido
4-(2-clorometil)-isonicotínico
disueltos en 10 ml de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante
a temperatura ambiente durante 72 h. Después se añaden 5 ml de
metanol. Se evapora el disolvente hasta sequedad, se recoge el
residuo en diclorometano y se lava con agua y con salmuera. Se seca
la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra por evaporación
con vacío hasta sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía
de columna (acetato de etilo), obteniéndose 0,32 g (69%) del
4-{4-metoxi-2-[(2-metil-piridina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-3,
6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido de color pardo
oscuro. EM-ES m/e (%): 481
([M+H]^{+},
100).
100).
A una solución de 0,30 g (0,62 mmoles) de
4-{4-metoxi-2-[(2-metil-piridina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 15,0 ml de metanol y 15,0 ml de
THF se le añaden 160,0 mg de Pd al 10% sobre C. Se hidrogena la
mezcla reaccionante a 60ºC durante 10 h, después se filtra y se
concentra por evaporación con vacío hasta sequedad. Se tritura el
residuo en éter de dietilo, obteniéndose 0,15 g (53%) del
4-{4-metoxi-2-[(2-metil-piridina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-piperidina
-1-carboxilato de tert-butilo en
forma de sólido blanco, de p.f. 155-157ºC.
Se disuelven 0,15 g (0,31 mmoles) de
4-{4-metoxi-2-[(2-metil-piridina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-pipe-
ridina-1-carboxilato de tert-butilo en 4 ml de HCl 2,5 M en MeOH y se calienta a ebullición a reflujo durante 1,5 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se recoge en 5 ml de isopropanol. Se filtra la suspensión formada, se lava el material sobre el filtro con éter de dietilo y se seca con vacío. Se obtienen 80 mg (57%) del clorhidrato (1:2) de N-(4-metoxi-7-piperidin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metil-isonicotinamida en forma de sólido blanco, de p.f.
272-277ºC.
ridina-1-carboxilato de tert-butilo en 4 ml de HCl 2,5 M en MeOH y se calienta a ebullición a reflujo durante 1,5 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se recoge en 5 ml de isopropanol. Se filtra la suspensión formada, se lava el material sobre el filtro con éter de dietilo y se seca con vacío. Se obtienen 80 mg (57%) del clorhidrato (1:2) de N-(4-metoxi-7-piperidin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metil-isonicotinamida en forma de sólido blanco, de p.f.
272-277ºC.
De modo similar al ejemplo 3 se obtiene el
siguiente:
Ejemplo
28
Partiendo del ácido
6-metilnicotínico, HATU y
N-dietilisopropilamina en THF y tratando después con
4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina
en dioxano y DMF. EM-ES m/e (%): 384 (M+H^{+},
100).
\newpage
Ejemplo
29
A una suspensión de 0,1 g (0,24 mmoles) de
clorhidrato (1:1) de
4-flúor-N-[4-metoxi-7-piperidin-4-il-benzotiazol-2-il]-benzamida
en 3 ml de THF se le añaden 0,036 ml de trietilamina. Se añaden por
goteo a 0ºC 0,020 ml (0,26 mmoles) de cloroformiato de metilo y se
agita durante 1 h. A continuación se añade una mezcla de 5 ml de una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y 10 ml de agua. Se
extrae tres veces con 15 ml de acetato de etilo, se reúnen las fases
orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran por
evaporación con vacío hasta sequedad. Se obtienen 0,080 g (76%) del
N-[2-(4-flúor-benzoilamino)-4-metoxi-benzotiazol-7-il]-piperidina
-1-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco,
de p.f. 238-239ºC.
Ejemplo
30
A una suspensión de 0,05 g (0,12 mmoles) de
clorhidrato (1:1) de
(4-metoxi-7-piperidin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido morfolina-4-carboxílico en
3 ml de THF se le añaden 0,019 ml de trietilamina. Se añade por
goteo a 0ºC 0,011 ml (0,13 mmoles) de cloroformiato de metilo y se
agita durante 1 h. A continuación se añade una mezcla de 5 ml de una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y 10 ml de agua. Se
extrae tres veces con 15 ml de acetato de etilo, se reúnen las fases
orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran por
evaporación con vacío hasta sequedad. Se obtienen 0,037 g (70%) del
4-{4-metoxi-2-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-benzotiazol-7-il}-piperidina-1-carboxilato
de metilo en forma de sólido blanco, de p.f.
179-185ºC.
Ejemplo
31
A una solución agitada de 0,09 ml (2,23 mmoles)
de metanol en 5 ml de dioxano se añaden a temperatura ambiente 49 mg
(1,12 mmoles) de hidruro sódico (dispersión al 55% en aceite
mineral) y se calienta la mezcla a 50ºC y se mantiene 1 hora. A
continuación se añaden 100 mg (0,22 mmoles) de
2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida,
se calienta la mezcla a 50ºC y se mantiene durante 16 h a esta
temperatura. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
y se vierte sobre agua. Se extrae la mezcla tres veces con
diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato
sódico y se concentran con vacío. Se purifica por cromatografía
flash (acetato de etilo) y se tritura en éter y hexano, obteniéndose
60 mg (67%) de la
2-metoxi-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida
en forma de sólido cristalino blanco. EM-ES m/e (%):
398 ([M+H]^{-}, 100).
De modo similar se obtiene:
Ejemplo
32
Partiendo de la
2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida
con hidruro sódico y etanol en dioxano y DMF. EM-ES
m/e (%): 414 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo
33
A una solución agitada de 200 mg (0,45 mmoles) de
2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida
en 10 ml de DMF se le añaden 283 mg (0,89 mmoles) de
vinil-tri-n-butil-estaño,
38 mg (0,05 mmoles) de cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II), 70 mg (0,27 mmoles)
de trifenilfosfina, 151 mg (3,57 mmoles) de cloruro de litio y 10 mg
(0,04 mmoles) de
2,6-di-tert-butil-para-cresol.
Se calienta la mezcla a 100ºC, se mantiene durante 48 h, después se
vierte sobre agua y se extrae tres veces con diclorometano. Se
reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se
concentran con vacío. Se purifica por cromatografía flash (hexano y
después acetato de etilo/hexano 1/1) y después se tritura en
hexano/diclorometano, obteniéndose 100 mg (57%) de la
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-vinil-isonicotinamida
en forma de sólido cristalino blanco. EM-ES m/e (%):
396 (M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 90 mg (0,23 mmoles) de
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-vinil-isonicotinamida
en 10 ml de metanol y 10 ml de diclorometano se le añade una punta
de espátula de paladio al 10% sobre carbón y después se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera de
hidrógeno. A continuación se filtra la mezcla, se lava con
diclorometano, se concentra el líquido filtrado con vacío y se
tritura en éter, obteniéndose 80 mg (88%) de la
2-etil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol
-2-il]-isonicotinamida en forma de
sólido amarillo. EM-ES m/e (%): 398 (M+H^{+},
100).
De manera similar se obtiene:
Ejemplo
34
Partiendo de la
2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida
con
alil-tri-n-butil-estaño,
cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II),
trifenilfosfina, cloruro de litio y
2,6-di-tert-util-para-cresol
en DMF y después hidrogenando con paladio sobre carbón en
diclorometano y metanol. EM-ES m/e (%): 412
(M+H^{+}, 100).
De modo similar al ejemplo 31 se obtiene:
Ejemplo
35
Partiendo de la
2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida
con hidruro sódico e isopropanol en dioxano y DMF.
EM-ES m/e (%): 414 (M+H^{+}, 100).
De modo similar al ejemplo 33 se obtiene:
Ejemplo
36
Partiendo de la
2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida
con
isopropenil-tri-n-butil-estaño,
cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II),
trifenilfosfina, cloruro de litio y
2,6-di-tert-butil-para-cresol
en DMF y después hidrogenando con paladio sobre carbón en
diclorometano y metanol. EM-ES m/e (%): 412
(M+H^{+}, 100).
De modo similar al ejemplo 1 se obtiene:
Ejemplo
37
Partiendo del
(7-yodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato
de metilo con
(5,6-dihidro-4H-piran
-2-il)-estannano de tributilo,
bis(dibencilidenoacetona)paladio, trifurilfosfina y
trietilamina en dioxano. EM-ES m/e (%): 321
(M+H^{+}, 100).
De modo similar al ejemplo 2 se obtiene:
Ejemplo
38
Partiendo del
[7-(5,6-dihidro-4H-piran-2-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-carbamato
de metilo por hidrogenación con paladio sobre carbón en
diclorometano, metanol y trietilamina. EM-ES m/e
(%): 323 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo
39
A una solución de 2,60 g (8,06 mmoles) de
[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-2-il)-benzotiazol-2-il]-carbamato
de metilo en 100 ml de etilenglicol se añaden 100 ml de NaOH 2N, se
calienta la mezcla a 100ºC y se mantiene 3 h a esta temperatura. Se
enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte
sobre agua y se extrae tres veces con diclorometano. Se reúnen las
fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con
vacío. Se purifica por cromatografía flash (acetona/hexano
1/4-1/2), obteniéndose 1,70 g (80%) de la
4-metoxi-7-(tetrahidropiran
-2-il)-benzotiazol-2-ilamina
en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%): 265
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 0,99 g (4,92 mmoles) de
ácido 2-bromo-isonicotínico en 40 ml
de THF se le añaden 2,16 g (5,67 mmoles) de HATU y 0,97 ml (5,67
mmoles) de N-etildiisopropilamina y se prosigue la
agitación a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se
añade una solución de 1,00 g (3,78 mmoles) de
4-metoxi-7-(tetrahidropiran-2-il)-benzotiazol-2-ilamina
en 20 ml de dioxano y 4 ml de DMF y se continúa la agitación a
temperatura ambiente durante 48 h. Después se vierte la mezcla
reaccionante sobre una solución acuosa de bicarbonato sódico y se
extrae tres veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas,
se lavan con ácido clorhídrico 1M, se secan con sulfato sódico y se
concentran con vacío. Se purifica por cromatografía flash
(acetona/hexano 1/4) y se tritura en éter, obteniéndose 500 mg (29%)
de
2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-2-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida
en forma de sólido cristalino ligeramente amarillo.
EM-ES m/e (%): 450 (M{Br^{81}}+H^{+}, 100), 448
(M{Br^{79}}+H^{+},
80).
80).
De modo similar se obtiene:
Ejemplo
40
Partiendo del ácido
4-flúorbenzoico, HATU y
N-dietilisopropilamina en THF, después tratando con
4-metoxi-7-(tetrahidropiran-2-il)-benzotiazol-2-ilamina
en dioxano y DMF. EM-ES m/e (%): 387 (M+H^{+},
100).
Ejemplo
41
Partiendo del clorhidrato del ácido
2-metil-isonicotínico, HATU y
N-dietilisopropilamina en THF, después tratando con
4-metoxi-7-(tetrahidropiran-2-il)-benzotiazol-2-ilamina
en dioxano y DMF. EM-ES m/e (%): 384 (M+H^{+},
100).
De modo similar al ejemplo 6 se obtiene:
Ejemplo
42
Partiendo de la
2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-2-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida
con carbonato de cesio y morfolina en NMP. EM-ES m/e
(%): 455 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo
43
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de
la
2-clorometil-N-[7-(tetrahidropiran-4-il)
-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida
(obtenida a partir de la
4-metoxi-7-(tetrahidropiran
-4-il)-benzotiazol-2-ilamina
y cloruro del ácido
4-(2-clorometil)-isonicotínico, tal
como se ha descrito para la
2-clorometil-N-(7-ciclohexil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida)
y pirrolidina, tal como se ha descrito para la
N-(7-ciclohexil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-pirrolidin-1-ilmetil-isonicotinamida
y de este modo se obtiene un sólido ligeramente amarillo
(rendimiento del 62%), de p.f. 200-202ºC. EM: m/e
(%): 453 (M+H^{+}).
Ejemplo
44
A una solución de
4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-ilamina
(265 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añaden
sucesivamente piridina (0,24 ml, 3,0 mmoles) y cloroformiato de
fenilo (0,15 ml, 1,2 mmoles) y se agita la solución resultante a
temperatura ambiente durante 45 min. Después se añade morfolina (313
mg, 3,6 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante
15 min y a 40ºC durante 2,5 h. Se enfría a temperatura ambiente, se
añade una solución acuosa saturada de carbonato sódico (15 ml), se
separa la fase orgánica, se seca y se evapora el disolvente con
vacío. Se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente:
diclorometano que contiene metanol (gradiente de 0 al 5%)),
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
(rendimiento del 21%), p.f. 217-220ºC. EM: m/e (%):
378 (M+H^{+}).
De modo similar al ejemplo 44 se obtiene el
compuesto del ejemplo 45.
\newpage
Ejemplo
45
Partiendo de la
4-hidroxi-piperidina se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo
(rendimiento del 80%), de p.f. 106-109ºC. EM: m/e
(%): 392 (M+H^{+}).
De modo similar al ejemplo 6 se obtiene:
Ejemplo
46
Partiendo de la
2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida
con carbonato de cesio y 2-metoxietilamina.
EM-ES m/e (%): 443 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo
47
Partiendo de la
2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida
con carbonato de cesio y
N-(2-metoxietil)metilamina.
EM-ES m/e (%): 457 (M+H^{+}, 100).
Claims (20)
1. Compuestos de la fórmula general
en la
que
R^{1} es el
3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo,
el
5,6-dihidro-4H-piran-3-ilo,
el
5,6-dihidro-4H-piran-2-ilo,
el tetrahidropiran-2-, -3- o -4-ilo,
el ciclohex-1-enilo, el ciclohexilo
o es el
1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo
o piperidin-4-ilo, que están
eventualmente sustituidos por -C(O)CH_{3} o
-C(O)OCH_{3} en la posición 1 del átomo de N;
R^{2} es alquilo de bajo peso molecular,
piperidin-1-ilo eventualmente
sustituido por hidroxi, o es fenilo eventualmente sustituido por
-(CH_{2})_{n}-N(R')-C(O)-(CH_{2})_{n}-NR_{2}',
-(CH_{2})_{n}-halógeno, alquilo de bajo
peso molecular o -(CH_{2})_{n}-
N(R')-(CH_{2})_{n}-O-alquilo de bajo peso molecular; o es morfolinilo o es piridinilo que está eventualmente sustituido por halógeno, -N(R')-(CH_{2})_{n}-O-alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, morfolinilo o -(CH_{2})_{n}-pirrolidinilo;
N(R')-(CH_{2})_{n}-O-alquilo de bajo peso molecular; o es morfolinilo o es piridinilo que está eventualmente sustituido por halógeno, -N(R')-(CH_{2})_{n}-O-alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, morfolinilo o -(CH_{2})_{n}-pirrolidinilo;
n es el número 0, 1 ó 2;
R' es hidrógeno o alquilo de bajo peso
molecular;
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{1} es el
3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo.
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 2, en los que el compuesto es el
[7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-carbamato
de metilo.
4. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que R^{1} es
tetrahidropiran-4-ilo.
5. Compuestos según la reivindicación 4, en los
que el compuesto es:
4-flúor-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida,
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-6-metil-nicotinamida,
2-metoxi-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida,
2-etoxi-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida,
2-etil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida,
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-propil-isonicotinamida,
2-isopropoxi-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida,
2-isopropil-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida,
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-2-pirrolidin-1-ilmetil-isonicotinamida,
[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido
morfolina-4-carboxílico,
[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido
4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico,
2-(2-metoxi-etilamino)-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida
o
2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida.
6. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que R^{1} es
tetrahidropiran-2-ilo.
7. Compuestos según la reivindicación 6, en los
que el compuesto es:
2-bromo-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-2-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamida,
4-flúor-N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-2-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida,
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-2-il)-benzotiazol-2-il]-2-metil-isonicotinamida
o
N-[4-metoxi-7-(tetrahidropiran-2-il)-benzotiazol-2-il]-2-morfolin-4-il-isonicotinamida.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en los
que R^{1} es
1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo
sustituido por -C(O)CH_{3} en la posición 1 del
átomo de N.
9. Compuestos según la reivindicación 8, en los
que el compuesto es la
N-[7-(1-acetil-1,2,3,
6-tetrahidropiridin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-flúorbenzamida.
10. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que R^{1} es piperidin-4-ilo
sustituido sobre el átomo de N por -C(O)CH_{3}.
11. Compuestos según la reivindicación 10, en los
que el compuesto es:
N-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-flúor-benzamida,
[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-amida
del ácido
morfolina-4-carboxílico,
N-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-2-metil-isonicotinamida,
N-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-benzamida,
N-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-metil-benzamida,
N-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-2-morfolin-4-il-isonicotinamida
o
N-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-2-metoxi-isonicotinamida.
12. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que R^{1} es ciclohex-1-enilo.
13. Compuestos según la reivindicación 12, en los
que el compuesto es el
(7-ciclohex-1-enil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbamato
de metilo.
14. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que R^{1} es ciclohexilo.
15. Compuestos según la reivindicación 14, en los
que el compuesto es:
N-(7-ciclohexil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-flúor-benzamida,
N-(7-ciclohexil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-benzamida
o
N-(7-ciclohexil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-pirrolidin-1-il-metil-isonicotinamida.
16. Un procedimiento de obtención de un compuesto
de la fórmula I tal como se define en las reivindicaciones de 1 a
15, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un compuesto de la
fórmula
o con un compuesto de la
fórmula
para obtener un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos antes,
o
b) hidrogenar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un átomo de anillo
elegido entre O, N y C, que puede ocupar distintas posiciones del
anillo y en la que el átomo de N del anillo puede estar sustituido
por -C(O)CH_{3} o -C(O)OCH_{3}, o
bien
\newpage
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con Ac_{2}O para obtener un
compuesto de la
fórmula
en la que la línea punteada puede
ser un enlace y R^{2} tiene el significado definido anteriormente
y,
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 15, cuando se obtiene por un procedimiento
reivindicado en la reivindicación 16 o por un método
equivalente.
18. Un medicamento que contiene uno o varios
compuestos reivindicaciones en una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 15 y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
19. Un medicamento según la reivindicación 18
para el tratamiento de enfermedades relacionadas con receptores de
adenosina.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 15 para la fabricación de los
medicamentos correspondientes, destinados al tratamiento de
enfermedades relacionadas con el receptor A_{2A} de adenosina.
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