ES2259806T5

ES2259806T5 - Composicion farmaceutica para tratar la incontinencia fecal.

Info

Publication number: ES2259806T5
Application number: ES97950311T
Authority: ES
Inventors: Michael Albert Kamm; Robin Kenneth Stewart Phillips
Original assignee: SLA Pharma AG
Current assignee: SLA Pharma AG
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1997-12-23
Publication date: 2009-05-01
Anticipated expiration: 2017-12-23
Also published as: US6635678B1; CA2275663C; EP0946155A1; JP4246265B2; JP2001507020A; AU5331598A; AU728889C; WO1998027971A1; ES2259806T3; EP0946155B1; ATE320796T1; US20030216420A1; DE69735552T3; US7928146B2; DK0946155T4; US7781444B2; DK0946155T3; AU728889B2; PT946155E; US20080058363A1

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE AL TRATAMIENTO DE LA INCONTINENCIA FECAL Y DEL PRURITO ANAL MEDIANTE ADMINISTRACION, Y MAS ESPECIALMENTE MEDIANTE APLICACION LOCAL EN EL ANO, DE UN ADRENOLITICO AL , DE UN INHIBIDOR DE MONOXIDO DE NITROGENO SINTETASA, DE PROSTAGLANDINA F 2 AL , DE DOPAMINA, DE MOR FINA, DE BE - BLOQUEADORES Y DE 5 - HIDROXITRIPTAMINA. LOS PACIENTES QUE SE BENEFICIAN MAS DE ESTA INVENCION SON LOS QUE TIENEN UNA PRESION ANAL MAXIMA EN REPOSO NORMAL O BAJA Y UN MUSCULO DE ESFINTER ANAL INTERNO ESTRUCTURALMENTE INTACTO, ASI COMO LOS PACIENTES QUE HAYAN SIDO SOMETIDOS A UNA RESECCION INTESTINAL IMPORTANTE Y UNA REANASTOMOSIS.

Description

Composición farmacéutica para tratar la incontinencia fecal.

Esta invención proporciona el uso de agonistas \alpha adrenérgicos para la fabricación de un medicamento para administración tópica en el tratamiento o alivio de la incontinencia fecal, particularmente para pacientes que han sido sometidos a resección mayor intestinal y reanastomosis, así como sus composiciones. También proporciona composiciones farmacéuticas que actúan de forma tópica adaptadas para la aplicación rectal local en el tratamiento de la incontinencia fecal en un paciente, que comprenden el agonista \alpha adrenérgico fenilefrina o una sal farmacológicamente aceptable suya junto con un vehículo farmacológicamente aceptable, y en la que el/los único(s) agente(s) activo(s) es/son agonista(s) \alpha adrenérgico(s) en una cantidad de al menos 5% peso/peso.

La incontinencia anal o fecal es la incapacidad para controlar voluntariamente el paso de heces o gas a través del ano. Puede ocurrir como manchado fecal o como episodios poco frecuentes de incontinencia para gas o heces líquidas. Es un trastorno muy angustioso que puede dar como resultado el aislamiento social autoimpuesto y la desespera-
ción.

Los tratamientos convencionales para la incontinencia fecal incluyen la terapia con fármacos para mejorar la consistencia de las heces, tales como morfina, loperamida y fosfato de codeína para reducir la motilidad intestinal, y laxantes para ablandar las heces y aliviar el estreñimiento. La biorretroalimentación es otro tratamiento, que implica ejercicios de fortalecimiento muscular para mejorar la presión de reposo del canal anal y la presión de contracción voluntaria, y enseña la simetría de la función del canal anal. La forma más común de tratamiento, sin embargo, es la reparación quirúrgica, tal como la creación de un neoesfínter, que implica el injerto de músculo de otras partes del ano, o una colostomía (Gastroenterology in Practice, verano de 1995, págs 18-21; Dig. Dis. 1990; 8:179-188; y The New England Journal of Medicine, abril de 1992, págs 1002-1004). En casos leves de escape anal, a menudo el paciente tratará de taponar el ano con una bola de algodón.

En Gut, 1991, 32, págs. 345-346, se informó que dos tercios de los pacientes con incontinencia fecal idiopática tenían una presión de reposo anal disminuida resultante de una función anormal del esfínter interno. En muchos pacientes que sufren incontinencia, se descubrió que el esfínter anal interno era anormalmente delgado, mientras los otros tenían un defecto del esfínter anal externo.

También se ha informado que la respuesta contráctil in vitro del esfínter anal interno a noradrenalina está disminuida en la incontinencia (Br. J. Surg. 1992, vol. 79, agosto, págs. 829-832; Digestive Diseases and Sciences, vol. 38, nº 11, nov. de 1993, págs. 1961-1969). Se expone una discusión adicional de la inervación y el control del esfínter anal interno y de los fármacos que pueden incrementar o disminuir la presión de reposo anal normal en el libro de texto Coloproctology and the Pelvic Floor (Butterworths), segunda edición, 1992, en el capítulo 3, págs. 37-53; Automic Control of Internal Anal Sphincter; y Journal of Clinical Investigation 1990, 86: págs. 424-429.

En Surgery 1990; 107: págs. 311-315, se descubrió que el valproato sódico es útil en el tratamiento de la incontinencia menor después de anastomosis ileoanal.

Actualmente se ha descubierto de forma sorprendente que la incontinencia fecal se puede resolver mediante tratamiento tópico con agonistas \alpha adrenérgicos.

Es sorprendente, ya que siempre se pensó que una vez que el esfínter anal empieza a funcionar de forma anormal, el paciente necesitará cirugía mayor.

De esta forma, el escape anal se reduce o se elimina sin que el paciente se tenga que someter a cirugía mayor.

Por lo tanto, en un primer aspecto de la invención, se proporciona el uso de un agonista \alpha adrenérgico en la preparación de un medicamento tópico para el tratamiento o profilaxis de la incontinencia fecal.

Los agentes de la invención parecen tratar al menos parcialmente la incontinencia incrementando la presión de reposo del esfínter anal interno.

Los ejemplos de agonistas \alpha_{1} adrenérgicos adecuados son noradrenalina, metoxamina, pero se prefiere particularmente fenilefrina.

El medicamento puede contener un único agente activo o una combinación de cualquiera de los agentes activos anteriores.

La fenilefrina (un agonista \alpha_{1} adrenérgico) se usa como agente midriático en oftalmología, y como descongestionante, por ejemplo, en remedios para el resfriado y la gripe.

Sin embargo, que sepan los inventores, no se ha sugerido usar ninguno de estos agentes activos para tratar de forma tópica la incontinencia fecal.

Como se usa aquí, "incontinencia fecal" incluye todos los tipos de escape anal, desde el escape menor o "manchado" pasando por el escape moderado, hasta los casos graves de incontinencia fecal, e incluye incontinencia neurógena, activa, con tenesmo y pasiva.

Más particularmente, la clase de pacientes que sufren incontinencia que se beneficiarán más de la presente invención son aquellos con incontinencia idiopática, y aquellos cuya incontinencia se debe al menos en parte a debilidad del esfínter anal interno o externo, especialmente aquellos con una presión anal máxima normal o baja y un músculo del esfínter anal interno estructuralmente intacto, tal como con un esfínter anormalmente delgado. Sin embargo, los pacientes con una lesión estructural menor, tal como un esfínter fragmentado, todavía se beneficiarían de la invención. No solamente se pueden tratar pacientes que sufren incontinencia con un esfínter interno lesionado o anormal, sino también pacientes con un esfínter externo lesionado o anormal, ya que el incremento en el tono de reposo anal interno inducido mediante la invención compensará el esfínter externo poco activo.

Otra clase de pacientes que se beneficiarán particularmente de la invención son los pacientes posquirúrgicos que han sido sometidos a resección mayor intestinal y reanastomosis. Por ejemplo, los pacientes con reservorio ileoanal (proctocolectomía restauradora), anastomosis coloanal (con o sin reservorio colónico), resección anterior inferior, y colectomía con anastomosis ileorrectal.

La lesión del esfínter podría estar causada por traumatismo, tal como el experimentado en el parto, operaciones quirúrgicas o accidentes de tráfico. Además, también se cree que la incontinencia causada por la degeneración anal interna primaria se puede aliviar también mediante la invención.

El escape anal también conduce a menudo a prurito del ano, y, por lo tanto, reduciendo o eliminando el escape el prurito anal también se alivia o se previene.

Además, como resultado de la presión de reposo anal incrementada, el paciente ya no experimenta la incomodidad de los músculos del esfínter anal distendidos.

Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos activos anteriores están también dentro del alcance de la invención. Las sales adecuadas incluyen las formadas tanto con ácidos orgánicos como inorgánicos, tales como las formadas a partir de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, succínico, oxálico, fumárico, maleico, oxalacético, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluensulfónico, bencenosulfónico e isetiónico.

Por sal también se pretende incluir cualquier complejo o pseudosal en el que el agente activo (tal como fenilefrina) está asociado con, por ejemplo, un derivado de un ácido orgánico o inorgánico.

Los profármacos y cualquier otro bioprecursor que se convierten in vivo en los agentes activos (tal como fenilefrina) también están dentro del alcance de la invención.

Una sal particularmente preferida de fenilefrina es la sal de hidrocloruro.

Según un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que actúa de forma tópica adaptada para la aplicación rectal local en el tratamiento de la incontinencia fecal, que comprende el agonista \alpha adrenérgico fenilefrina o una sal farmacológicamente aceptable suya, preferiblemente en una cantidad de al menos el 5% p/p, más preferiblemente al menos el 10%, junto con un vehículo farmacológicamente aceptable, y en la que el/los único(s) agente(s) activo(s) es/son agonista(s) \alpha adrenérgico(s) en una cantidad de al menos 5% peso/peso.

La incontinencia se trata mediante aplicación local o tópica del medicamento en y/o alrededor del canal anal, en particular en el esfínter anal interno, del paciente que sufre incontinencia. Al menos un vehículo farmacológicamente aceptable estará presente junto con el ingrediente activo. Las composiciones se pueden formular como pomadas, cremas, emolientes, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, aerosoles, espumas o aceites. Pueden comprender emulsionantes, conservantes, agentes tamponadores y antioxidantes. Preferiblemente, las composiciones también comprenden esteroides y anestésicos que actúan de forma local.

La dosis de la composición dependerá de la gravedad de la incontinencia, la edad, peso y trastorno del paciente a tratar.

Para los compuestos activos tales como fenilefrina, el porcentaje de compuesto activo es preferiblemente al menos un 5% p/p, más preferiblemente al menos un 10% p/p, y ventajosamente hasta alrededor de un 50% p/p de la composición. La dosis de compuesto activo tal como fenilefrina es preferiblemente al menos 40 mg por 0,5 ml de composición, más preferiblemente al menos 50 mg por 0,5 ml de composición, tal como hasta alrededor de 250 mg/0,5 ml. De hecho, las investigaciones recientes indican que las dosis superiores serán más beneficiosas debido a la sensibilidad subnormal del esfínter anal. La cantidad total de compuesto activo presente en una composición tópica (tal como la proporcionada en un tubo) es de forma adecuada de 40 a 5000 mg, tal como 40 mg a 1000 mg, o 40 a 500 mg de compuesto activo. La composición tópica se debería aplicar de 1 a 6 veces diariamente, tal como 3 veces diariamente, hasta que haya un alivio de la incontinencia.

La composición tópica puede comprender agentes de penetración cutánea, particularmente los sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO), preferiblemente del 25% al 50% p/p. Las amidas (DMA, DMF), pirrolidonas, disolventes orgánicos, laurocaprama (AZONE) y tioglicolato cálcico son agentes de penetración alternativos adecuados. La composición puede contener también opcionalmente un derivado de ácido poliacrílico, más particularmente un carbómero. Este actuaría como agente hidratante cutáneo para ayudar a la penetración del fármaco, y también como agente emulsionante. El carbómero ayudará a emulsionar el DMSO, por lo que mitigará la irritación cutánea y proporcionará una hidratación cutánea incrementada. También puede haber presente propilenglicol en la composición para ablandar la piel, incrementar el potencial termodinámico y ayudar a la penetración cutánea del DMSO y del fármaco. El pH final de la composición es ventajosamente un pH de 3,5 a 4,5.

La invención se describirá a continuación por medio de ejemplos solamente con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La Figura 1 representa un gráfico de la presión de reposo anal máxima después de la administración de 0,5 ml de fenilefrina del 10% (50 mg) aplicados de forma intraanal en voluntarios sanos;

La Figura 2 representa un gráfico dependiente de dosis de fenilefrina en voluntarios sanos (preRx = pretratamiento; PRM +/- 1 DE);

La Figura 3 representa un gráfico de la presión anal máxima en voluntarios sanos antes y después de la aplicación intraanal de fenilefrina del 10%;

La Figura 4 representa un gráfico de la duración de la acción de fenilefrina del 10%; y

La Figura 5 representa un gráfico de la presión de reposo anal máxima después de la administración de 0,5 ml de fenilefrina del 10% (50 mg) aplicados de forma intraanal en 10 pacientes con incontinencia fecal pasiva.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1

(La composición no es parte de la invención)

Protocolo

Se administraron preparaciones de disolución oftálmica de hidrocloruro de fenilefrina del 10% disponible comercialmente (Minims) de forma intraanal con el sujeto en decúbito lateral izquierdo. Las dosis se expresan en forma de un volumen de una concentración de disolución de fenilefrina y también en forma de miligramos de fenilefrina. Antes de usar la disolución de fenilefrina oftálmica de forma intraanal, las preparaciones de pomada de fenilefrina hechas en parafina amarilla blanda se aplicaron en el borde anal, pero se descubrió que esto no tenía efecto hasta una dosis de aproximadamente 500 mg de pomada del 10% (50 mg de fenilefrina). Esto equivale probablemente a la ausencia de absorción transcutánea, y posteriormente la disolución de fenilefrina oftálmica solamente se instiló de forma
intraanal.

Se realizó manometría (para determinar la presión de reposo anal máxima) usando un sistema de microglobo lleno de agua conectado a un catéter rígido de plástico y un transductor, y después a un registrador de gráficos con rotulador. Se obtuvo la presión de reposo anal máxima usando una técnica de deslizamiento. El catéter se fijó con esparadrapo a la nalga y se realizó una medida continua hasta que se consiguió una presión anal estable. Después de administrar el fármaco, se tomaron lecturas continuas de presión durante entre 15 y 31 minutos. Se monitorizó el pulso y la tensión arterial, y se preguntó al sujeto si padecía cefalea, ansiedad, palpitaciones y dolor abdominal o anal.

Estudio de respuesta a dosis en voluntario único

Se diluyó en serie fenilefrina del diez por ciento con solución salina fisiológica del 0,9%, y se dio una dosis estándar de 0,5 ml a un único voluntario sano. Se administraron concentraciones crecientes de fenilefrina comenzando en el 1%, en diferentes días hasta que hubo una elevación de la presión de reposo anal. Para analizar la duración de la acción, solamente en este voluntario, se repitió la manometría a las 13 horas.

No hubo un incremento significativo de la presión de reposo máxima con 0,5 ml de 0,1% (0,5 mg), 0,5% (2,5 mg), 1% (5 mg) ó 5% (25 mg) de fenilefrina. Cuando se instilaron 0,5 ml de fenilefrina del 10% (50 mg) en el canal anal, hubo un incremento en la presión de reposo de 120 a 210 cm de H_{2}O (12-21 kPa). El incremento en la presión de reposo anal fue evidente durante los 25 minutos de registro continuo, pero volvió al nivel de pretratamiento 13 horas más tarde.

\newpage

Ejemplo 2

(La composición no es parte de la invención)

Grupo de voluntarios sanos

Diez voluntarios sanos (cinco hombres) recibieron una dosis intraanal de 0,5 ml de fenilefrina del 10% (50 mg) según el Ejemplo 1. La edad media fue 26 años (intervalo 22-37). Ninguno de los voluntarios tenía síntomas de incontinencia anal ni se había sometido a cirugía anal previa, y todas las mujeres eran nulíparas, y por lo tanto se suponía que tenían esfínteres anales internos y externos intactos. La presión de reposo media pre-fenilefrina fue 110 cm de H_{2}O (11 kPa) (intervalo 45-125 cm de H_{2}O; 4,5-12,5 kPa).

Después de la aplicación de 0,5 ml de fenilefrina del 10% (50 mg), hubo un incremento significativo de la presión de reposo máxima de 180 cm de H_{2}O (17,5 kPa) (intervalo 120-210 cm de H_{2}O; 12-20,5 kPa) (p<0,05, prueba de los rangos con signo de Wilcoxon) (Figura 1). La presión incrementada se mantuvo durante la duración del registro, una media de 23 minutos (intervalo 14-31 minutos).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3

Una composición de gel base tuvo la siguiente composición: 6 g de carmelosa sódica, 30 ml de polietilenglicol, 150 mg de hidroxibenzoato de metilo, 15 mg de hidroxibenzoato de propilo, completado hasta el volumen con agua destilada (pH 4).

Se añadieron diversas cantidades de fenilefrina al 5%,10%, 20% y 30% p/p para formar diversas composiciones para los estudios de intervalos de dosis (Figura 2).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4

Una crema base de la invención tuvo la siguiente composición:

100

\vskip1.000000\baselineskip

Se formó una crema base mezclando primero por separado los componentes acuosos y no acuosos de la crema. Se colocaron las cantidades pesadas de propilenglicol y una proporción de la disolución conservante en un vaso de precipitados al que se le añadió la cantidad pesada de polvo de carbómero usando un mezclador de tipo impulsor para formar una suspensión coloidal del carbómero. Después, se añadió la cantidad pesada de DMSO y se continuó la agitación rápida a temperatura ambiente hasta que se formó un gel uniforme translúcido.

Mientras tanto, las cantidades pesadas de parafina blanca blanda y la pomada emulsionante de cetomacrogol se colocaron en un vaso de precipitados separado, se calentaron hasta el punto de fusión y se agitaron suavemente para dar una base uniforme.

El fármaco se añadió después al resto de la disolución conservante, la que a su vez se añadió después al gel, y la base uniforme (anteriormente mencionada) se añadió con agitación vigorosa para formar una crema. El carbómero actúa como un agente doble de neutralización y emulsionante primario (de las fases orgánica y acuosa) para formar la base de crema uniforme.

Ejemplo 5

Se estudiaron doce voluntarios humanos de edades entre 21 y 53 años (media de 35 años) en 4 ocasiones. Se tomaron medidas de la presión en reposo del esfínter anal y del flujo sanguíneo anodérmico (usando un medidor de flujo con láser doppler) antes y después de la aplicación tópica de concentraciones crecientes de gel de fenilefrina según el Ejemplo 3 (suministrado por Slaco Pharma (R.U.) Ltd.) en el ano. Se hicieron lecturas a lo largo del día después de una aplicación única para determinar la duración del efecto.

Como se puede observar en la Figura 2, hubo un incremento dependiente de la dosis en la presión en reposo media del esfínter anal (PRM) con una pequeña elevación (6%) con fenilefrina del 5% (p 0,04) y una elevación clínicamente significativa del 33% con fenilefrina del 10% comparado con la presión del esfínter en el pretratamiento (85\pm12 respecto de 127\pm12 cm de H_{2}O (8,3\pm1,2 respecto de 12,5\pm1,2 kPa) de PRM antes respecto de después del tratamiento. P<0,0001) - Figura 3. Después, no se notó una respuesta adicional con concentraciones mayores de fenilefrina. La duración de la acción de una única aplicación de fenilefrina del 10% fue de una media de 7 (intervalo de 6 a 8) horas (Figura 4). No se registraron cambios notables en el flujo sanguíneo anodérmico. Por lo tanto, la aplicación tópica de gel de fenilefrina del 10% incrementa significativamente la presión en reposo del esfínter anal en voluntarios sanos.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6

(La composición no es parte de la invención)

Grupo de pacientes

Diez pacientes (3 hombres) recibieron también una dosis intraanal de 0,5 ml de fenilefrina del 10% (50 mg) según el Ejemplo 1. Su edad media fue 45 años (intervalo 27-76). Todos tenían incontinencia pasiva con o sin incontinencia fecal con tenesmo. Los pacientes se seleccionaron basándose en la existencia de incontinencia fecal pasiva, que se sabe que está asociada con la lesión del esfínter interno. Para determinar si el tratamiento es útil en aquellos con fragmentación estructural o simplemente con disminución del grosor del esfínter anal interno, se reunieron cinco de cada tipo de pacientes.

La presión de reposo media pre-fenilefrina fue 25 cm de H_{2}O (2,5 kPa) (intervalo 20-100 cm de H_{2}O; 2-10 kPa). El ultrasonido endoanal demostró un esfínter anal interno anormal en todos los pacientes. En la mitad de los pacientes estaba fragmentado estructuralmente, mientras en los otros cinco pacientes estaba intacto, pero era anormalmente delgado (menos de 1 mm). Siete pacientes también tenían cierto daño estructural en el esfínter anal externo, mientras en tres estaba intacto en todo el perímetro.

Después de la instilación intraanal de 0,5 ml de fenilefrina del 10% (50 mg) la presión de reposo máxima media se elevó hasta 55 cm de H_{2}O (5,5 kPa) (intervalo 20-80 cm de H_{2}O; 2-8 kPa) (p=0,39, prueba de los rangos con signo de Wilcoxon) (Figura 5). Siete pacientes mostraron una elevación de la presión anal mientras dos mostraron una caída, y un paciente no mostró ningún cambio. La presión de reposo incrementada se observó en pacientes tanto con un esfínter interno fragmentado como con uno estructuralmente intacto pero delgado. La presión de reposo del pretratamiento no predijo la respuesta a fenilefrina.

La elevación de presión en pacientes que sufren incontinencia, aunque de forma menos consistente y no tan marcada como en los pacientes sanos, es de todas formas sorprendente y terapéuticamente valiosa para tratar la incontinencia. El incremento inferior de la presión de reposo anal de los pacientes que sufren incontinencia se puede explicar a la vista de la patología conocida de este trastorno. Los pacientes con incontinencia fecal pasiva tienen fibrosis incrementada y sustitución con colágeno del esfínter anal interno. Por lo tanto, aunque la elevación absoluta de la presión de reposo anal de fenilefrina no fue tan marcada en los pacientes que responden al tratamiento comparado con los controles, es sin embargo un avance importante en el tratamiento sin cirugía de la incontinencia fecal pasiva.

Aunque algunos pacientes no respondieron a fenilefrina, esto puede ser debido a una anormalidad estructural o a una sensibilidad alterada de su esfínter anal interno. Estos pacientes necesitarán probablemente una dosis incrementada (superior a los 50 mg ensayados en este estudio) para producir una elevación de su presión de reposo anal.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7

Se llevó a cabo un ensayo prospectivo aleatorizado con grupos cruzados controlado con placebo para evaluar el uso de crema tópica de fenilefrina del 10% (según los ejemplos 3 y 4) para el tratamiento de la incontinencia fecal pasiva idiopática.

30 pacientes completaron el estudio. Se examinó a todos los pacientes mediante ultrasonido endoanal, así como fisiología anorrectal (para determinar la presión de reposo anal máxima) y mediante medida de flujo con láser doppler antes del tratamiento. Las dos últimas medidas se repiten después de un ensayo de 3 semanas con el agente activo (fenilefrina del 10%) y placebo. Se determinan "índices de incontinencia" antes y después de cada tratamiento.

De los 30 pacientes estudiados, tres (10%) tuvieron mejoras subjetivas significativas de sus síntomas después del tratamiento con fenilefrina comparado con los valores iniciales de pretratamiento, y respecto del placebo. Los tres fueron mujeres, de edades entre 55 y 64 años (media de 59 años), que tenían una presión de reposo del esfínter baja/normal antes del tratamiento y un esfínter anal estructuralmente intacto al observarlo mediante ultrasonidos. La manometría anorrectal no mostró un cambio significativo de la presión de reposo media con fenilefrina del 10% (de 62 a 58 cm de H_{2}O (6,1 a 5,7 kPa), pre- y post-fenilefrina). De forma similar, no se notó cambio significativo en la presión tras la administración de placebo. El índice de incontinencia mejoró desde una media de 14 a una media de 10. No hubo cambio significativo en el flujo sanguíneo anodérmico tras la administración de fenilefrina o placebo.

En resumen, 3/30 pacientes con incontinencia fecal idiopática tuvieron una mejora subjetiva de sus síntomas tras la aplicación tópica de crema de fenilefrina del 10%, con mejora sensible de su índice de incontinencia.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8

Se llevó a cabo un ensayo prospectivo aleatorizado con grupos cruzados controlado con placebo para evaluar el uso de crema tópica de fenilefrina del 10% (según los ejemplos 2a y 3) para el tratamiento de la incontinencia fecal en pacientes con reservorio ileoanal.

Se utilizaron 12 pacientes en el estudio, de los cuales 10 completaron el estudio. 10 pacientes están aquejados principalmente de incontinencia nocturna solamente, y 2 tienen incontinencia tanto diurna como nocturna.

De los 10 estudios completados, hubo 7 mujeres y 3 hombres, con un intervalo de edades 34-67. Se realizó manometría anorrectal y medida de flujo con láser doppler en todos los pacientes. Se determinó el índice de incontinencia. Todas estas medidas de respuesta se repitieron después del tratamiento con ambas cremas de ensayo (fenilefrina y placebo).

6/10 (60%) de los pacientes tuvieron una mejora significativa de sus síntomas con fenilefrina del 10% comparado con el placebo. Esto se correlaciona bien con la elevación de la presión de reposo media del esfínter anal en estos pacientes tras la administración de fenilefrina pero no tras la administración de placebo (incremento del 29% tras la administración de fenilefrina, respecto de un 8% con placebo comparado con los valores iniciales, p<0,005). Los índices de incontinencia mejoraron una media del 45% tras la administración de fenilefrina comparado con un 3% tras la administración de placebo. No se notaron diferencias en el flujo sanguíneo anodérmico. La mejora subjetiva media de los síntomas informada por los pacientes fue de un 83% tras la administración de fenilefrina y de un 14% tras la administración de placebo (p<0,01).

Un paciente no tuvo incremento medible de la presión del esfínter anal, aunque su índice de incontinencia mejoró un 47%, y subjetivamente se sintió un 75% mejor tras la administración de fenilefrina comparado con la administración de placebo. 3/10 pacientes no experimentaron mejora.

En resumen, 7/10 pacientes con reservorio ileoanal experimentaron una mejora de los síntomas de incontinencia tras la aplicación tópica de crema de fenilefrina del 10%, 6 de los cuales también experimentaron una mejora objetiva, es decir, en la medida de la presión del esfínter anal.

Claims

1. Uso de un agonista \alpha adrenérgico en la preparación de un medicamento para administración tópica en el tratamiento o profilaxis de la incontinencia fecal.

2. Un uso según la reivindicación 1, en el que el agonista \alpha adrenérgico se selecciona de fenilefrina, noradrenalina, metoxamina, y sus sales farmacológicamente aceptables.

3. Un uso según la reivindicación 2, en el que el agonista \alpha adrenérgico se selecciona de fenilefrina y sus sales farmacológicamente aceptables.

4. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento es para aplicación local en el esfínter anal interno.

5. Un uso según la reivindicación 4, en el que el medicamento tópico es para aplicación tópica y es un gel, pomada, crema, emoliente, loción, polvo, solución, suspensión, aerosol, pasta, aceite o espuma.

6. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los pacientes a tratar tienen una presión de reposo anal máxima normal o baja, y un músculo del esfínter anal interno estructuralmente intacto.

7. Un uso según las reivindicaciones 1 a 5, en el que los pacientes a tratar han sido sometidos a resección mayor intestinal y reanastomosis.

8. Una composición farmacéutica que actúa de forma tópica adaptada para la aplicación rectal local en el tratamiento de la incontinencia fecal, que comprende el agonista \alpha adrenérgico fenilefrina o una sal farmacológicamente aceptable suya junto con un vehículo farmacológicamente aceptable, y en la que el/los único(s) ingrediente(s)
activo(s) es/son agonista(s) \alpha adrenérgico(s) en una cantidad de al menos 5% peso/peso.

9. Una composición tópica según la reivindicación 8, en la que el único agente activo es fenilefrina o una sal farmacológicamente aceptable suya.

10. Una composición tópica según la reivindicación 9, en la que la fenilefrina o una sal farmacológicamente aceptable suya está presente en una cantidad de al menos el 10% p/p.

11. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 en forma de un gel, pomada, crema, emoliente, loción, polvo, aerosol, pasta, aceite, suspensión o espuma.