Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

DE69735552T3 - Pharmazeutische zubereitung zur behandlung der analinkontinenz und analem juckreiz - Google Patents

Pharmazeutische zubereitung zur behandlung der analinkontinenz und analem juckreiz Download PDF

Info

Publication number
DE69735552T3
DE69735552T3 DE69735552T DE69735552T DE69735552T3 DE 69735552 T3 DE69735552 T3 DE 69735552T3 DE 69735552 T DE69735552 T DE 69735552T DE 69735552 T DE69735552 T DE 69735552T DE 69735552 T3 DE69735552 T3 DE 69735552T3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenylephrine
anal
patients
topical
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69735552T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69735552T2 (de
DE69735552D1 (de
Inventor
Michael Albert Kamm
Robin Kenneth Stewart Phillips
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SLA Pharma AG
Original Assignee
SLA Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27268647&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69735552(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9626750.5A external-priority patent/GB9626750D0/en
Priority claimed from GBGB9626739.8A external-priority patent/GB9626739D0/en
Priority claimed from GBGB9703309.6A external-priority patent/GB9703309D0/en
Application filed by SLA Pharma AG filed Critical SLA Pharma AG
Application granted granted Critical
Publication of DE69735552D1 publication Critical patent/DE69735552D1/de
Publication of DE69735552T2 publication Critical patent/DE69735552T2/de
Publication of DE69735552T3 publication Critical patent/DE69735552T3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung eines α-adrenergischen Agonisten zur Herstellung eines Medikaments zur topischen Anwendung für die Behandlung oder die Erleichterung fäkaler Inkontinenz, insbesondere für Patienten bei denen eine größere Darmresektion und Reanastomosis durchgeführt wurde sowie Zusammensetzungen davon.
  • Des Weiteren werden topisch wirksame pharmazeutische Zusammensetzungen, angepasst zur lokalen rektalen Anwendung bei der Behandlung fäkaler Inkontinenz bei einem Patienten zur Verfügung gestellt, umfassend den α-adrenergischen Agonisten Phenylephrin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger und wobei das (die) einzige (einzigen) aktive(n) Mittel ein α-adrenergischer (α-adrenergische) Agonist(en) in einer Menge von mindestens 5 Gew.-% ist (sind).
  • Anale oder fäkale Inkontinenz ist die Unfähigkeit, willkürlich die Passage von Fäkalien oder Gas durch den Anus zu kontrollieren. Es kann entweder als fäkale Verschmutzung oder als seltene Inkontinenzepisoden für Gas oder wässrigem Stuhlgang auftreten. Es ist eine sehr quälende Erkrankung, die zu selbst zugefügter sozialer Isolation und Verzweiflung führen kann.
  • Konventionelle Behandlungen der fäkalen Inkontinenz schließen medikamentöse Behandlung, um die Stuhlkonsistenz zu verbessern, wie Morphin, Loperamid und Codeinphosphat ein, um die Darmbewegung zu reduzieren und Laxative, um den Stuhlgang aufzuweichen und Verstopfung zu lösen. Biofeedbacktraining ist eine weitere Behandlung, die muskelstärkende Übungen involviert, um den Analkanalruhedruck und den Pressdruck zu verbessern und um die Symmetrie der Analkanalfunktion beizubringen. Die häufigste Behandlungsform ist jedoch ein chirurgischer Eingriff, wie die Bildung eines Neo-Sphinkters, was das Aufpfropfen auf Muskeln aus anderen Teilen des Anus einschließt oder eine Kolostomie (Gastroenterology in Practice, Summer 1995, S. 18–21; Dig. Dis. 1990; 8:179–188; und The New England Jour nal of Medicine, April 1992, S. 1002–1004). In milden Fällen analer Leckagen wird der Patient oftmals versuchen, den Anus mit einem Ball einer Baumwollewandung zu dichten.
  • In Gut, 1991, 32, S. 345–346, wurde berichtet, dass zwei Drittel der Patienten mit idiopathischer fäkaler Inkontinenz einen erniedrigten Analruhedruck aufwiesen, der auf eine abnormale interne Sphinkterfunktion zurückzuführen war. Bei zahlreichen inkontinenten Patienten wurden gefunden, dass der interne Analsphinkter abnormal dünn war, während andere einen externen Analsphinkterdefekt hatten.
  • Es wurde auch berichtet, dass bei Inkontinenz die in vitro kontraktile Reaktion des internen Analsphinkters gegenüber Noradrenalin vermindert ist (Br. J. Surg. 1992, Band 79, August, S. 829–832; Digestive Diseases and Sciences, Band 38, Nr. 11, Nov. 1993, S. 1961–1969). Eine weitere Diskussion der Innervierung und Kontrolle des internen Analsphinkters und der Wirkstoffe, die den normalen Analruhedruck erhöhen oder vermindern können, wird in dem Lehrbuch Coloproctology and the Pelvic Floor (Butterworths), zweite Auflage, 1992, in Kapitel 3, S. 37–53; Automic Control of Internal Anal Sphincter; und Journal of Clinical Investigation 1990, 86: S. 424–429, diskutiert.
  • In Surgery 1990, 107: S. 311–315 wurde gefunden, dass Natriumvalproat nützlich in der Behandlung schwächerer Inkontinenz nach ileo-analer Anastomosis ist.
  • Es wurde jetzt überraschend gefunden, dass fäkale Inkontinenz durch die topische Behandlung mit α-adrenergischen Agonisten aufgelöst werden kann.
  • Dies ist überraschend, da immer davon ausgegangen wurde, dass, sobald der Analsphinkter begann abnormal zu funktionieren, der Patient einen größeren chirurgischen Eingriff benötigt.
  • Auf diese Weise wird die anale Leckage reduziert oder beseitigt, ohne dass der Patient sich einer größeren chirurgischen Operation unterziehen muss.
  • Demgemäß wird in einem ersten Aspekt der Erfindung die Verwendung eines α-adrenergischen Agonisten in der Herstellung eines topischen Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von fäkaler Inkontinenz zur Verfügung gestellt.
  • Die Mittel dieser Erfindung scheinen zumindest partiell die Inkontinenz durch Erhöhen des Ruhedrucks des internen Analsphinkters zu behandeln.
  • Beispiele geeigneter α1-adrenergischer Agonisten sind Noradrenalin, Methoxamin, insbesondere bevorzugt ist aber Phenylephrin.
  • Das Medikament kann ein einziges wirksames Mittel oder eine Kombination der oben genannten aktiven Medikamente enthalten.
  • Phenylephrin (ein α1-adrenergischer Agonist) wird als ein mydriatisches Mittel in der Augenheilkunde eingesetzt und als ein Dekongestivum z. B. in Erkältungs- und Fieberarzneien.
  • Nach dem Wissen der Erfinder wurde jedoch die Verwendung einer dieser wirksamen Mittel, um topisch fäkale Inkontinenz zu behandeln, nicht vorgeschlagen.
  • Wie hier verwendet, schließt "fäkale Inkontinenz" alle Formen analer Leckagen ein, von kleineren Leckagen oder "Flecken" über moderate Leckagen bis hin zu schwereren Fällen fäkaler Inkontinenz und schließt neurogene, aktive, akute und passive Inkontinenz ein.
  • Im Spezielleren wird die Gruppe der inkontinenten Patienten, die am meisten von der vorliegenden Erfindung profitieren wird, die mit idiopathischer Inkontinenz und die, deren Inkontinenz zumindest teilweise auf eine Schwache entweder des internen oder externen Sphinkters zurückzuführen ist, sein, insbesondere die mit einem normalen oder niedrigen Maximumanaldruck und einem strukturell intakten internen Analsphinktermuskel sowie mit einem abnormal dünnen Sphinkter. Jedoch werden Patienten mit kleineren strukturellen Beschädigungen, wie ein fragmentierter Sphinkter, dennoch von der Erfindung profitieren. Nicht nur inkontinente Patienten mit einem beschädigten oder abnormalen internen Analsphinkter können behandelt werden, sondern auch Patienten mit einem beschädigten oder abnormalen externen Sphinkter, da die Zunahme im internen Analruhetonus, die durch die Erfindung induziert wird, den schwach funktionierenden externen Sphinkter kompensieren wird.
  • Eine weitere Patientengruppe, die insbesondere von der Erfindung profitieren wird, sind die postchirurgischen Patienten, die sich einer größeren Darmresektion und Reanastomosis unterziehen mussten. Zum Beispiel Patienten mit ileoanalem Pouch (restorative Proktokolektomie), koloanale (mit oder ohne kolonischem Pouch) Anastomosis, tiefere vordere Resektion und Kolektomie mit ileorektaler Anastomosis.
  • Der Schaden am Sphinkter kann durch ein Trauma, wie es bei der Kindergeburt erlitten wird, chirurgische Operationen oder Straßenverkehrsunfälle verursacht werden. Weiterhin wird auch angenommen, dass Inkontinenz, die durch primäre interne Analdegeneration verursacht wird, ebenfalls durch die Erfindung erleichtert werden kann.
  • Anale Leckage führt oft zu Pruritis des Anus und daher wird durch die Reduktion oder Eliminierung der Leckage der Pruritis oder anale Juckreiz auch erleichtert oder vorgebeugt.
  • Weiterhin wird infolge des erhöhten Analruhedrucks der Patient nicht länger die Unbehaglichkeit der geweiteten Analsphinktermuskeln aufweisen.
  • Physiologisch annehmbare Salze der oben genannten wirksamen Verbindungen sind ebenfalls im Bereich der Erfindung. Geeignete Salze schließen die ein, die sowohl mit organischen als auch anorganischen Säuren gebildet werden, wie die, die durch Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Zitronen-, Wein-, Phosphor-, Milch-, Brenztrauben-, Essig-, Trifluoressig-, Bernstein-, Oxal-, Fumar-, Malein-, Oxalessig-, Methansulfon-, Ethansulfon-, p-Toluolsulfon-, Benzolsulfon- und Isethionsäure gebildet werden.
  • Mit Salz meinen wir einschließlich aller Komplexe oder Pseudosalze, worin das wirksame Mittel (wie Phenylephrin) verbunden ist z. B. mit einem Derivat einer organischen oder anorganischen Säure.
  • Wirkstoffvorstufen und alle anderen Biovorstufen, die in vivo zu aktiven Mitteln (wie Phenylephrin) umgesetzt werden, sind ebenfalls innerhalb des Bereichs der Erfindung.
  • Ein besonders bevorzugtes Salz von Phenylephrin ist das Hydrochloridsalz.
  • Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine topisch wirkende pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, adaptiert zur lokalen rektalen Anwendung in der Behandlung von fäkaler Inkontinenz, umfassend den α-adrenergischen Agonisten Phenylephrin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, vorzugsweise in einer Menge von mindestens 5 Gew.-%, stärker bevorzugt mindestens 10%, zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger und worin das (die) einzige(n) wirksame(n) Mittel ein (mehrere) α-adrenergischer Agonist(en) in einer Menge von mindestens 5 Gew.-% ist (sind).
  • Die Inkontinenz ist durch lokale oder topische Anwendung des Medikaments in und/oder um dem Analkanal, insbesondere um den Analsphinkter des inkontinenten Patienten zu behandeln. Zumindest wird ein pharmakologisch annehmbarer Träger zusammen mit dem Wirkstoff anwesend sein. Die Zusammensetzungen können als Salben, Cremes, Weichmacher, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Schaum oder Öle vorliegen. Sie können Emulgatoren, Konservierungsmittel, Puffer und Antioxidantien umfassen. Vorzugsweise umfassen die Zusammensetzungen auch Steroide und lokal wirkende Anästhetika.
  • Die Dosierung der Zusammensetzung wird vom Schweregrad der Inkontinenz abhängen, dem Alter, dem Gewicht und der Erkrankung des zu behandelnden Patienten.
  • Für Wirkstoffe wie Phenylephrin ist der prozentuale Anteil des Wirkstoffes mindestens 5 Gew.-%, stärker bevorzugt mindestens 10 Gew.-% und vorteilhafterweise bis zu etwa 50 Gew.-% der Zusammensetzung. Die Dosierung des Wirkstoffes wie Phenylephrin beträgt vorzugsweise mindestens 40 mg pro 0,5 ml Zusammensetzung, stärker bevorzugt mindestens 50 mg pro 0,5 ml Zusammensetzung, wie bis zu etwa 250 mg/0,5 ml. Tatsächlich zeigen frühe Untersuchungen, dass höhere Dosierungen vorteilhafter sind, wegen der subnormalen Sensitivität des Analsphinkters. Die Gesamtwirkstoffmenge, die in der topischen Zusammensetzung (wie in einer Tube zur Verfügung gestellt) anwesend ist, ist geeigneterweise von 40 bis 5000 mg, wie 40 bis 1000 mg oder 40 bis 500 mg Wirkstoff. Die topische Zusammensetzung sollte 1- bis 6-mal täglich angewandt werden, wie 3-mal täglich, bis es zu einem Nachlassen der Inkontinenz kommt.
  • Die topische Zusammensetzung kann hautpenetrierende Mittel, insbesondere Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO), vorzugsweise mit 25 bis 50 Gew.-% umfassen. Amide (DMA, DMF), Pyrrolydone, organische Lösungsmittel, Laurocaprom (AZONE) und Calciumthioglycollat sind geeignete alternative Penetrantien. Die Zusammensetzung kann wahlweise auch ein Polyacrylsäurederivat, insbesondere ein Carbomer enthalten. Dieses würde sowohl als ein Haut hydratisierendes Mittel, um die Penetration des Wirkstoffes zu unterstützen, aber auch als ein Emulgationsmittel wirken. Das Carbomer wird die Emulgation des DMSO unterstützen, dabei Hautirritationen lindern und eine verstärkte Hauthydratisierung zur Verfügung stellen. Propylenglykol kann in der Zusammensetzung ebenfalls anwesend sein, um die Haupt aufzuweichen, das thermodynamische Potenzial zu erhöhen und die Hauptpenetration des DMSO und daher des Wirkstoffes zu unterstützen. Der End-pH der Zusammensetzung ist vorteilhafterweise ein pH von 3,5 bis 4,5.
  • Die Erfindung wird jetzt durch Beispiele ausschließlich durch Bezug auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben, in denen:
  • 1 stellt einen Graphen des maximalen Analruhedrucks nach intraanaler Anwendung an gesunden Freiwilligen von 0,5 ml 10% Phenylephrin (50 mg) dar;
  • 2 stellt einen dosisabhängigen Graphen von Phenylephrin bei gesunden Freiwilligen dar (preRx = Vorbehandlung; MRP +/– 1 SD);
  • 3 stellt einen Graphen des maximalen Ruhedrucks bei gesunden Freiwilligen vor und nach der intraanalen Anwendung von 10% Phenylephrin dar;
  • 4 stellt einen Graphen der Wirkungsdauer von 10% Phenylephrin dar; und
  • 5 stellt einen Graphen des maximalen Ruhedrucks nach 0,5 ml 10% Phenylephrin (50 mg), intraanal angewandt, bei 10 Patienten mit passiver Fäkalinkontinenz dar.
  • Beispiel 1 (Zusammensetzung kein Teil der Erfindung)
  • Protokoll
  • Zubereitungen der kommerziell erhältlichen ophthalmischen 10% Phenylephrinhydrochlorid-(Minims)-Lösung wurden intraanal an dem Subjekt in der linken lateralen Position angewandt. Die Dosierungen werden sowohl als ein Volumen einer Konzentration an Phenylephrinlösung und auch als Milligramm-Phenylephrin bezeichnet. Vor der intraanalen Verwendung der ophthalmischen Phenylephrinlösung wurden Salbenpräparate aus Phenylephrin, angemacht in gelbem weichem Paraffin, am Analrand angewandt, aber es wurde gefunden, dass dies bis zu einer Dosis von näherungsweise 500 mg 10% Salbe (50 mg Phenylephrin) keinen Effekt hatte. Dies stellt wahrscheinlich ein Ausbleiben der transkutanen Absorption dar und danach wurde nur noch ophthalmische Phenylephrinlösung intraanal eingeträufelt.
  • Manometrie (um den maximalen Analruhedruck zu bestimmen) wurde durchgeführt, unter Verwendung eines wassergefüllten Mikroballonsystems, das mit einem steifen Plastikkatheter und einem Umsetzer und dann mit einem Messwertdrucker verbunden ist. Ein maximaler Analruhedruck wurde erhalten, unter Verwendung einer stationären Durchzugstechnik. Der Katheter wurde an das Gesäß gegurtet und ein kontinuierliches Ablesen wurde durchgeführt, bis ein konstanter Analruhedruck erreicht wurde. Nachdem der Wirkstoff verabreicht wurde, wurden zwischen 15 und 31 Minuten kontinuierlich Druckablesungen durchgeführt. Die Pulsrate und der Blutdruck wurden überwacht und das Subjekt wurde nach Kopfweh, Angstgefühl, Herzklopfen und abdominalen oder analen Schmerzen befragt.
  • Dosiswirkungsstudie bei einem einzelnen Freiwilligen
  • 10% Phenylephrin wurde seriell mit 0,9% Salzwasser und einer Standard-0,5 ml-Dosis, die einem einzelnen gesunden Freiwilligen verabreicht wurde, verdünnt. Beginnend bei 1% wurden an verschiedenen Tagen zunehmende Konzentrationen an Phenylephrin verabreicht, bis es zu einer Zunahme im Analruhedruck kam. Um die Wirkungsdauer bei diesem einzigen Freiwilligen zu erfassen, wurde die Manometrie nach 13 Stunden wiederholt.
  • Es kam zu keiner signifikanten Zunahme im maximalen Ruhedruck bei 0,5 ml 0,1% (0,5 mg), 0,5% (2,5 mg), 1% (5 mg) oder 5% (25 mg) Phenylephrin. Wenn 0,5 ml 10% Phenylephrin (50 mg) in den Analkanal eingeträufelt wurden, kam es zu einer Zunahme im Ruhedruck von 120 auf 210 cm H2O (12–21 kPa). Die Zunahme im Analruhedruck war während 25 Minuten kontinuierlicher Aufnahme offenkundig, aber ging 13 Stunden später auf Vorbehandlungsniveau.
  • Beispiel 2 (Zusammensetzung kein Teil der Erfindung)
  • Gruppe gesunder Freiwilliger
  • Zehn gesunde Freiwillige (fünf Männer) erhielten eine intraanale Dosis des 0,5 ml 10% Phenylephrins (50 mg) gemäß Beispiel 1. Das mittlere Alter war 26 Jahre (Bereich 22–37). Keiner der Freiwilligen hatte Symptome analer Inkontinenz oder vorhergehende Analchirurgie und alle Frauen waren Nullipara und daher wurde davon ausgegangen, dass sie intakte interne und externe Analsphinkter aufwiesen. Der mittlere Vor-Phenylephrin-Ruhedruck war 110 cm H2O (11 kPa) (Bereich 45–125 cm H2O; 4,5–12,5 kPa).
  • Nach der Anwendung von 0,5 ml 10% Phenylephrin (50 mg) kam es zu einer signifikanten Erhöhung des maximalen Ruhedrucks auf 180 cm H2O (17,5 kPa) (Bereich 120–210 cm H2O; 12–20,5 kPa) (p < 0,05, Wilcoxon Rangsummentest) (1). Der erhöhte Druck wurde während der Dauer der Aufzeichnung, im Mittel 23 Minuten (Bereich von 14–31 Minuten), beibehalten.
  • Beispiel 3:
  • Eine Zusammensetzung eines Basisgels hatte die folgende Zusammensetzung: Natriumcarmellose 6 g, Polyethylenglykol 30 ml, Methylhydroxybenzoat 150 mg, Propylhydroxybenzoat 15 mg, mit destilliertem Wasser (pH 4) auf Volumen gebracht.
  • Verschiedene Mengen an Phenylephrin, 5%, 10%, 20% und 30 Gew.-%, wurden zugegeben, um mehrere Zusammensetzungen für Dosisbereichsstudien zu bilden (2). Beispiel 4: Eine Basiscreme der Erfindung hatte die folgende Zusammensetzung:
    Dimethylsulfoxid 250 g
    Carbomer 974P 5 g
    weißes weiches Paraffin 15 g
    Cetomacrogol-Emulgationssalbe* 115 g
    Propylenglykol 23 g
    Methylhydroxybenzoat (Konservierungslösung) Rest des Volumens
    zu der 10 Gew.-% Phenylephrinhydrochlorid gegeben wurde.
    • * Zusammensetzung: weißes weiches Paraffin 50 g, flüssiges Paraffin 20 g, Cetomacrogol-Emulgationswachs 30 g (Cetosterylalkohol 24 g und Cetomacrogol 1000, 6g).
  • Eine Basiscreme wurde gebildet, indem zunächst die wässrigen und nichtwässrigen Komponenten der Creme getrennt voneinander gemischt wurden. Abgewogene Quantitäten an Propylenglykol und ein Teil der Konservierungslösung wurden in einem Erlenmeyerkolben platziert, zu dem die gewogene Quantität des Carbomerpulvers zugegeben wurde, unter Verwendung eines Flügelmischertyps, um eine kolloidale Suspension des Carbomers zu bilden. Anschließend wurde die abgewogene DMSO-Menge zugegeben und das schnelle Rühren wurde bei Raumtemperatur fortgesetzt, bis ein durchscheinendes einheitliches Gel gebildet worden war.
  • In der Zwischenzeit wurden die abgewogenen Mengen an weißem, weichen Paraffin und an Cetomacrogol-Emulgationssalbe in einen getrennten Erlenmeyerkolben gegeben, bis zum Schmelzpunkt erhitzt und leicht gerührt, um eine einheitliche Basis zu bilden.
  • Der Wirkstoff wird anschließend zum Rest der Konservierungslösung gegeben, die wurde wiederum zum Gel gegeben und während heftig gerührt wurde, wurde die einheitliche Basis (siehe oben) zugegeben, um eine Creme zu bilden. Das Carbomer, das als ein zweifaches Neutralisierungsmittel und als primäres Emulgationsmittel wirkt (des Öls und der wässrigen Phasen), bildet die einheitliche Cremebasis.
  • Beispiel 5:
  • Zwölf menschliche Freiwillige im Alter zwischen 21 bis 53 (Mittelwert 35) wurden bei vier Gelegenheiten untersucht. Messungen des Analsphinkterruhedrucks und des anodermalen Blutflusses (unter Verwendung eines Laserdopplerdurchflussmeters) wurden durchgeführt, bevor und nach der topischen Anwendung zunehmender Konzentrationen an Phenylephringel gemäß Beispiel 3 (geliefert von Slaco Pharma (UK) Ltd.) am Anus. Ablesungen wurden nach einer einzelnen Anwendung während des Tages durchgeführt, um die Dauer des Effekts zu bestimmen.
  • Wie aus 2 ersichtlich ist, kam es zu einer dosisabhängigen Zunahme im mittleren Analsphinkterruhedruck (MRP) mit einem leichten (6%) Anstieg, nachdem 5% Phenylephrin (p 0,04) und einem klinisch signifikanten 33%igen Anstieg mit 10% Phenylephrin, im Vergleich zum Sphinkterdruck vor der Behandlung (85 ± 12 v 127 ± 12 cm H2O (8,3 ± 1,2 v 12,5 ± 1,2 kPa), vor versus nach der Behandlung MRP. P < 0,0001) – 3. Danach wurde kein zusätzlicher Effekt mit höheren Phenylephrinkonzentrationen gemessen. Die Wirkungsdauer einer einfachen Anwendung von 10% Phenylephrin war im Mittel 7 (im Bereich 6–8) Stunden (4). Keine merklichen Änderungen wurde im anodermalen Blutfluss aufgezeichnet. Demzufolge führt die topische Anwendung von 10% Phenylephringel zu einer signifikanten Zunahme des Analsphinkterruhedrucks bei gesunden Freiwilligen.
  • Beispiel 6 (Zusammensetzung kein Teil der Erfindung)
  • Patientengruppe
  • Zehn Patienten (drei Männer) erhielten ebenfalls eine intra-anale Dosis von 0,5 ml 10% Phenylephrin (50 mg) gemäß Beispiel 1. Ihr mittleres Alter betrug 45 Jahre (Bereich 27–76). Alle hatten passive Inkontinenz mit oder ohne akuter fäkaler Inkontinenz. Die Patienten wurden auf Basis ihrer passiven fäkalen Inkontinenz ausgewählt, die dafür bekannt ist, mit internem Sphinkterschaden einherzugehen. Um zu bestimmen, ob die Behandlung bei denjenigen mit struktureller Fragmentation oder einfach einem ausgedünnten internen Analsphinkter nützlich ist, wurden jeweils fünf jedes Patiententyps gesammelt.
  • Der mittlere Vor-Phenylephrin-Ruhedruck betrug 25 cm H2O (2,5 kPa) (Bereich 20–100 cm H2O; 2–10 kPa). Endoanaler Ultraschall demonstrierte einen abnormalen internen Analsphinkter bei allen Patienten. Bei der Hälfte der Patienten war er strukturell fragmentiert, während er bei den anderen fünf Patienten intakt war, aber abnormal dünn (weniger als 1 mm). Sieben Patienten wiesen ebenfalls etwas strukturellen Schaden am externen Analsphinkter auf, während er bei drei peripher intakt war.
  • Nach der intraanalen Einträufelung von 0,5 ml 10% Phenylephrin (50 mg) stieg der mittlere maximale Ruhedruck auf 55 cm H2O (5,5 kPa) (Bereich 20–80 cm H2O; 2–8 kPa) (p = 0,39, Wilcoxon Rangsummentest) (5). Sieben Patienten zeigten einen Anstieg im Analdruck, während zwei einen Abfall und ein Patient keine Änderung zeigte. Ein erhöhter Ruhedruck wurde bei Patienten mit sowohl fragmentiertem als auch strukturell intaktem, aber dünnem internem Analsphinkter beobachtet. Anhand des Vorbehandlungsruhedrucks konnte die Reaktion auf Phenylephrin nicht vorhergesagt werden.
  • Der Druckanstieg bei inkontinenten Patienten, obwohl weniger konsistent und nicht so markant wie bei gesunden Patienten, ist trotzdem überraschend und therapeutisch wertvoll bei der Behandlung von Inkontinenz. Die niedrigere Zunahme im Analruhedruck von inkontinenten Patienten kann hinsichtlich der bekannten Pathologie dieser Erkrankung erklärt werden. Patienten mit passiver fäkaler Inkontinenz weisen einen erhöhten Fibrose- und Collagenersatz des internen Analsphinkters auf. Daher, obwohl die absolute Zunahme im Analruhedruck durch Phenylephrin bei den ansprechenden Patienten nicht so ausgeprägt war wie bei Kontrollen, so ist es doch ein größerer Fortschritt bei der nicht-chirurgischen Behandlung passiver fäkaler Inkontinenz.
  • Obwohl manche Patienten nicht auf Phenylephrin ansprachen, so kann dies auf eine strukturelle Abnormität oder eine veränderte Sensitivität ihrer internen Analsphinkter zurückzuführen sein. Diese Patienten werden wahrscheinlich eine erhöhte Dosis (über den 50 mg, die in dieser Studie getestet wurden) benötigen, um eine Zunahme in ihrem Analruhedruck zu zeigen.
  • Beispiel 7
  • Eine aussichtsreiche randomisierte, placebo-kontrollierte Cross-Over-Untersuchung wurde durchgeführt, um die Verwendung von 10% Phenylephrin topischer Creme (gemäß den Beispielen 3 und 4) zur Behandlung idiopathischer passiver fäkaler Inkontinenz zu evaluieren.
  • 30 Patienten vervollständigten die Studie. Alle Patienten wurden durch endoanalen Ultraschall sowie anorektaler Physiologie (um den maximalen Analruhedruck zu bestimmen) und Laserdopplerdurchflussmessung vor der Behandlung untersucht. Die letzteren beiden Messungen werden nach einer dreiwöchigen Untersuchung mit dem aktiven Mittel (Phenylephrin 10%) wiederholt und Placebo-"Inkontinenzergebnisse" werden vor und nach jeder Behandlung bestimmt.
  • Von den 30 untersuchten Patienten hatten drei (10%) signifikante subjektive Verbesserungen ihrer Symptome nach Phenylephrin, im Vergleich zur Vorbehandlungsbasislinie und zu dem Placebo. Alle drei waren Frauen im Alter von 55 bis 64 (Mittelwert 59), die vor der Behandlung niedrigen/normalen Analruhedruck und nach Ultraschall einen strukturell intakten Analsphinkter aufwiesen. Anorektale Manometrie zeigte keine wesentliche Änderung im mittleren Analruhedruck nach 10% Phenylephrin (von 62 bis 58 cm H2O (6,1 bis 5,7 kPa) vor und nach Phenylephrin). In ähnlicher Weise wurde keine wesentliche Änderung im Druck vor und nach der Placeboverabreichung beobachtet. Die Inkontinenzergebnisse verbesserten sich im Mittel von 14 auf mittlere 10. Es gab keine signifikante Änderung im anodermalen Blutfluss nach Phenylephrin oder Placebo.
  • Im Endeffekt zeigten 3/30 Patienten mit idiopathischer fäkaler Inkontinenz subjektive Verbesserung ihrer Symptome nach der topischen Anwendung von 10% Phenylephrincreme mit merklicher Verbesserung in ihren Inkontinenzergebnissen.
  • Beispiel 8:
  • Eine vorausschauende randomisierte, placebo-kontrollierte Cross-Over-Untersuchung wurde durchgeführt, um die Verwendung von topischer 10%iger Phenylephrincreme (gemäß Beispiel 2a und 3) zur Behandlung fäkaler Inkontinenz bei Patienten mit ileo-analem Pouch zu evaluieren.
  • 12 Patienten wurden in die Studie aufgenommen, von denen 10 die Studie beendeten. 10 Patienten sind im Wesentlichen nur durch nocturne Inkontinenz geplagt und zwei weisen sowohl Tages – als auch nocturne Inkontinenz auf.
  • Bei den 10 beendeten Studien waren 7 Frauen und 3 Männer im Altersbereich (34–67). Bei allen Patienten wurde anorektale Manometrie und Laserdopplerdurchflussmessung durchgeführt. Die Inkontinenzergebnisse wurden bestimmt. Alle diese Messungen der Ergebnisse wurden nach der Behandlung mit beiden Kremen der Untersuchung (Phenylephrin und Placebo) wiederholt:
    6/10 (60%) der Patienten zeigten signifikante Verbesserung ihrer Symptome mit Phenylephrin 10% im Vergleich zum Placebo. Dies korrelierte gut mit der Zunahme im mittleren Analsphinkterruhedruck bei diesen Patienten nach Phenylephrin, aber nicht nach dem Placebo (29% Zunahme nach Phenylephrin versus –8% bei dem Placeb, im Vergleich zur Basislinie, p < 0,005). Die Inkontinenzergebnisse verbesserten sich im Mittel um 45% nach Phenylephrin, im Vergleich zu 3% nach dem Placebo. Keine Unterschiede im anodermalen Blutfluss wurden gemessen. Die mittlere subjektive Verbesserung der Symptome, die von Patienten berichtet wurden, betrug 83% nach Placebo und 14% nach Placebo (p < 0,01).
  • Eine Patientin zeigte keine messbare Zunahme im Analsphinkterdruck, obwohl sich im Vergleich zum Placebo ihre Inkontinenzwerte um 47% verbesserten und sie sich subjektiv 75% besser nach der Phenylephringabe fühlte. 3/10 Patienten zeigten keine Verbesserung.
  • Im Endeffekt zeigten 7/10 Patienten mit ileo-analem Pouch Verbesserungen der Inkontinenzsymptome nach der topischen Anwendung von 10%iger Phenylephrincreme, wobei 6 auch objektive Verbesserung zeigten, d. h. nach der Messung des Analsphinkterdrucks.

Claims (11)

  1. Verwendung eines α-adrenergen Agonisten bei der Herstellung eines Medikaments zur topischen Verabreichung bei der Behandlung oder Prophylaxe fäkaler Inkontinenz.
  2. Verwendung, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin der α-adrenerge Agonist ausgewählt ist aus Phenylephrin, Noradrenalin, Methoxamin und pharmakologisch annehmbaren Salzen davon.
  3. Verwendung, wie in Anspruch 2 beansprucht, worin der α-adrenerge Agonist ausgewählt ist aus Phenylephrin und pharmakologisch annehmbaren Salzen davon.
  4. Verwendung, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, worin das Medikament zur lokalen Anwendung am internen Analsphincter bestimmt ist.
  5. Verwendung, wie in Anspruch 4 beansprucht, worin das topische Medikament zur topischen Anwendung bestimmt ist und ein Gel, eine Salbe, eine Creme, ein Weichmacher, eine Lotion, ein Pulver, eine Lösung, eine Suspension, ein Spray, eine Paste, ein Öl oder Schaum ist.
  6. Verwendung, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, worin die zu behandelnden Patienten einen normalen oder niedrigen maximalen Analruhedruck und einen strukturell intakten internen Analsphinctermuskel aufweisen.
  7. Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, worin bei den zu behandelnden Patienten eine größere Darmresektion und Reanastomose vorgenommen wurde.
  8. Topisch wirkende pharmazeutische Zusammensetzung, angepasst zur lokalen, rektalen Anwendung bei der Behandlung fäkaler Inkontinenz, umfassend den α-adrenergen Agonisten Phenylephrin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger, worin das einzige aktive bzw. die einzigen aktiven Mittel, ein α-adrenerger Agonist bzw. α-adrenerge Agonisten in einer Menge von mindestens 5% (Gew./Gew.) ist bzw. sind.
  9. Topische Zusammensetzung, wie in Anspruch 8 beansprucht, worin das einzig aktive Mittel Phenylephrin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon ist.
  10. Topische Zusammensetzung, wie in Anspruch 9 beansprucht, worin das Phenylephrim oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon in einer Menge von mindestens 10% (Gew./Gew.) anwesend ist.
  11. Zusammensetzung, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 beansprucht, in der Form eines Gels, einer Salbe, einer Creme, eines Weichmachers, einer Lotion, eines Pulvers, eines Sprays, einer Paste, eines Öls, einer Suspension oder eines Schaums.
DE69735552T 1996-12-23 1997-12-23 Pharmazeutische zubereitung zur behandlung der analinkontinenz und analem juckreiz Expired - Lifetime DE69735552T3 (de)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9626750.5A GB9626750D0 (en) 1996-12-23 1996-12-23 Pharmaceutical composition for treating anal incontinence
GBGB9626739.8A GB9626739D0 (en) 1996-12-23 1996-12-23 Pharmaceutical composition for treating anal incontinence
GB9626750 1996-12-23
GB9626739 1996-12-23
GBGB9703309.6A GB9703309D0 (en) 1997-02-18 1997-02-18 Pharmacuetical composition for treating anal incontinence
GB9703309 1997-02-18
PCT/GB1997/003525 WO1998027971A1 (en) 1996-12-23 1997-12-23 Pharmaceutical composition for treating fecal incontinence and anal itch

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE69735552D1 DE69735552D1 (de) 2006-05-11
DE69735552T2 DE69735552T2 (de) 2007-02-01
DE69735552T3 true DE69735552T3 (de) 2009-08-13

Family

ID=27268647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69735552T Expired - Lifetime DE69735552T3 (de) 1996-12-23 1997-12-23 Pharmazeutische zubereitung zur behandlung der analinkontinenz und analem juckreiz

Country Status (11)

Country Link
US (3) US6635678B1 (de)
EP (1) EP0946155B2 (de)
JP (1) JP4246265B2 (de)
AT (1) ATE320796T1 (de)
AU (1) AU728889C (de)
CA (1) CA2275663C (de)
DE (1) DE69735552T3 (de)
DK (1) DK0946155T4 (de)
ES (1) ES2259806T5 (de)
PT (1) PT946155E (de)
WO (1) WO1998027971A1 (de)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6156780A (en) * 1996-10-17 2000-12-05 Milkhaus Laboratory, Inc. Treatment of fecal incontinence
AU728889C (en) * 1996-12-23 2001-08-02 S.L.A. Pharma Ag Pharmaceutical composition for treating fecal incontinence and anal itch
US6627632B2 (en) 1998-12-14 2003-09-30 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of anorectal disorders
CN1526448A (zh) * 1998-12-14 2004-09-08 ���ռ�ҩ��ɷ����޹�˾ 用于治疗肛门直肠病的药物和方法
GB0030580D0 (en) * 2000-12-15 2001-01-31 Medicare Man Consultancy Ltd Composition and method
GB0130763D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Norgine Res Ltd Treatment methods
US20040266880A1 (en) * 2002-02-22 2004-12-30 Fumie Sato Antipruritics
KR20040083416A (ko) * 2002-02-22 2004-10-01 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 지양제
JP3678366B2 (ja) * 2002-08-09 2005-08-03 大正製薬株式会社 止痒剤
US7737182B2 (en) 2002-08-09 2010-06-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceuticals for xerosis
JP4477504B2 (ja) * 2002-11-13 2010-06-09 大正製薬株式会社 鎮痒剤
WO2006041875A1 (en) * 2004-10-06 2006-04-20 Allergan, Inc. Novel prostamides for the treatment of glaucoma and related diseases
PT2656860T (pt) 2005-06-17 2021-07-28 Wisconsin Alumni Res Found Preparações vasoconstritoras tópicas e métodos para proteção de células durante a quimoterapia e a radioterapia do cancro
AU2016202290B2 (en) * 2005-06-17 2017-10-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
AU2012202731B2 (en) * 2005-06-17 2014-06-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
AU2014202738B2 (en) * 2005-06-17 2016-05-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
US7553273B2 (en) 2006-05-01 2009-06-30 Duodyn Technology, Llc Apparatus and method for managing incontinence
US7828715B2 (en) * 2006-06-29 2010-11-09 Ams Research Corporation Method of treating anal incontinence
AU2008203927B2 (en) * 2007-01-03 2013-10-03 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods for installing sling to treat fecal incontinence, and related devices
PE20091084A1 (es) * 2007-12-07 2009-07-23 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal
US20090156891A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Ams Research Corporation Prolapse and Perineal Repair Concepts
CA2742945A1 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
EP2491014A1 (de) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte halophenoxybenzamidderivate
CA2777430A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
CN102656142A (zh) 2009-10-21 2012-09-05 拜耳制药股份公司 取代的苯磺酰胺
EP2632899A1 (de) 2010-10-29 2013-09-04 Bayer Intellectual Property GmbH Substituierte phenoxypyridine
RU2605290C2 (ru) * 2011-04-26 2016-12-20 Рдд Фарма Лтд. Оксиметазолин для лечения аноректальных нарушений

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1593261A (en) 1976-07-23 1981-07-15 Inveresk Res Int Controlled release suppository
DK339289D0 (da) * 1989-07-07 1989-07-07 Dak Lab As Farmaceutisk praeparat
DK469989D0 (da) 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
NL9102142A (nl) * 1991-12-20 1993-07-16 Dagra Pharma Bv Zetpillen met vertraagde afgifte en werkwijze voor de bereiding daarvan.
FR2697162B1 (fr) † 1992-10-23 1995-01-13 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'incontinence urinaire et des troubles sphinctériens urétro vésicaux.
US5750141A (en) * 1993-04-08 1998-05-12 The University Of Queensland Administration of vaso-active agent and therapeutic agent
GB9422571D0 (en) 1994-11-09 1995-01-04 Whitehall Lab Ltd Haemorrihoidal compositions and method of use
US5595753A (en) * 1995-04-14 1997-01-21 President And Fellows Of Harvard College Topical formulations and methods for treating hemorrhoidal pain and sphincter and smooth muscle spasm in the gastrointestinal tract
AU728889C (en) * 1996-12-23 2001-08-02 S.L.A. Pharma Ag Pharmaceutical composition for treating fecal incontinence and anal itch

Also Published As

Publication number Publication date
US6635678B1 (en) 2003-10-21
CA2275663C (en) 2008-03-18
EP0946155A1 (de) 1999-10-06
JP4246265B2 (ja) 2009-04-02
JP2001507020A (ja) 2001-05-29
AU5331598A (en) 1998-07-17
AU728889C (en) 2001-08-02
WO1998027971A1 (en) 1998-07-02
ES2259806T3 (es) 2006-10-16
EP0946155B1 (de) 2006-03-22
ATE320796T1 (de) 2006-04-15
ES2259806T5 (es) 2009-05-01
US20030216420A1 (en) 2003-11-20
US7928146B2 (en) 2011-04-19
DK0946155T4 (da) 2009-05-11
US7781444B2 (en) 2010-08-24
DK0946155T3 (da) 2006-07-31
AU728889B2 (en) 2001-01-18
PT946155E (pt) 2006-07-31
US20080058363A1 (en) 2008-03-06
DE69735552T2 (de) 2007-02-01
DE69735552D1 (de) 2006-05-11
EP0946155B2 (de) 2009-01-21
CA2275663A1 (en) 1998-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69735552T3 (de) Pharmazeutische zubereitung zur behandlung der analinkontinenz und analem juckreiz
DE69415535T2 (de) Verfahren zur regulierung der sexuellen reaktion beim menschen
DE69930004T2 (de) Wasserfreie ketoconazole enthaltende zubereitungen zur topischen applikation auf die haut
DE69514794T2 (de) Sublinguale dosierungsformen enthaltend apomorphin zur verwendung bei der behandlung von erektiler dysfunktion
DE69804281T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Leberkrankheiten
DE69604762T2 (de) Verfahren und formulierungen zur modulation der sexualreaktion beim menschen
DE69932823T2 (de) Apomorphin enthaltende darreichungsformen zur verbesserung der männlichen erektilen dysfunktion
DE60101265T2 (de) Behandlung von augenschmerzen
DE3309850A1 (de) Neue pharmazeutische coenzym q(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)0(pfeil abwaerts) enthaltende zubereitungen
DE69512589T2 (de) Behandlung von durch Talgdrüse verursachten Erkrankungen mit Inhibitoren der Acyl CoA Cholesterin Acyltransferase
DE68912459T2 (de) Verwendung von Thromboxan-A2-Rezeptorantagonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hautkrankheiten.
DE69822295T2 (de) Verwendung von misoprostol und/oder misoprostolsäure zur behandlung von erektionsstörungen
DE202007001059U1 (de) Pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Urogenitaltraktes
DE69133341T2 (de) Zusammensetzungen und behandlungsverfahren für sympathisch unterhaltenen schmerz
EP0660711A1 (de) Neue verwendung von inhibitoren der phosphodiesterase iv
DE3390114T1 (de) Verbesserte analgetische und antiinflammatorische, Ibuprofen enthaltende Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10297329T5 (de) Dexibuprofen enthaltende Weichgelatinekapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE60026491T2 (de) Melagatran zur behandlung von entzündungen
EP1397128B1 (de) Kappa-opiatagonist für die behandlung der reizblase
DE19540642A1 (de) Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase bei der Behandlung von Prostataerkrankungen
DE69620786T2 (de) Verwendung von cholinesterase-inhibitoren für die herstellung eines medikaments zur behandlung von xerostomie
EP1682110A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung aus einem beta-3-adrenozeptor-agonisten und einem alpha agonisten
DE60004996T2 (de) Aminotetralin derivate zur therapie der kardiovaskulären erkrankungen
WO2012120082A1 (de) Adenosin und seine derivate zur verwendung in der schmerztherapie
DE202021104247U1 (de) Zusammensetzungen zur Prophylaxe und Behandlung von Harnwegsinfektionen und zur kosmetischen Anwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8366 Restricted maintained after opposition proceedings