ES2258775T3 - Compuestos heterociclicos que contienen oxigeno. - Google Patents
Compuestos heterociclicos que contienen oxigeno.Info
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Abstract
UN COMPUESTO HETEROCICLICO QUE CONTIENE OXIGENO REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA (I): EN DONDE R{SUP,1} Y R{SUP,2} REPRESENTAN INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO, ALQUILO BAJO, CIANO, -(()CH{SUB,2}()){SUB,N}-E-CO-F (EN DONDE E REPRESENTA UNA UNION, O, O NH; F REPRESENTA OR{SUP,6} O NR{SUP,7}R{SUP,8}; Y N REPRESENTA UN ENTERO DE 0 A 4), O SIMILARES; R{SUP,1} Y R{SUP,2} SE COMBINAN PARA REPRESENTAR UN ANILLO DE CARBONO SATURADO JUNTO CON UN ATOMO DE CARBONO ADYACENTE AL MISMO; O R{SUP,2} Y R{SUP,11} O R{SUP,13} DESCRITOS ABAJO SE COMBINAN PARA FORMAR UNA UNION SIMPLE; R{SUP,3} REPRESENTA HIDROGENO, FENILO, O HALOGENO; R{SUP,4} REPRESENTA HIDROXIDO, ALCOXI BAJO, O SIMILARES; A REPRESENTA C(()R{SUP,9}())(()R{SUP,10}())- U O; B REPRESENTA O, NR{SUP,11}, -C(()R{SUP,12}())(()R{SUP,13}())-, O C(()R{SUP,14}())(()R{SUP,15}())-C(()R{SUP,16}())(()R{SUP,17}())-; D REPRESENTA (I) -C(()R{SUP,18}())(()R{SUP,19}())-X-, (EN DONDE X REPRESENTA -C(()R{SUP,21}())(()R{SUP,22}())-, S, O NR{SUP,23}), (II) -C(()R{SUP,19A}())=Y- [Y REPRESENTA].
Description
Compuestos heterocíclicos que contienen
oxígeno.
La presente invención se refiere a compuestos
heterocíclicos que contienen oxígeno que muestran una actividad
inhibidora de la fosfodiesterasa (PDE) IV y que son útiles como
agentes terapéuticos para enfermedades alérgicas inflamatorias tales
como asma bronquial, rinitis alérgicas y nefritis; enfermedades
autoinmunes tales como artritis reumatoidea, esclerosis múltiple,
enfermedad de Crohn, psoriasis y lupus eritematoso sistémico;
enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión,
amnesia y demencia, organopatías asociadas con el reflujo isquémico
causado por la insuficiencia cardíaca, shock y enfermedades
cerebrovasculares, y similares; diabetes resistente a la insulina;
heridas; SIDA y similares.
Hasta hoy, se sabe que las funciones de varias
hormonas y neurotransmisores se expresan por un aumento en la
concentración del adenosina 3',5'-monofosfato
cíclico (AMPc) o del guanosina 3',5'-monofosfato
cíclico (GMPc), ambos segundos mensajeros de las células. Las
concentraciones celulares de AMPc y GMPc se controlan a través de su
generación y descomposición, y su descomposición se lleva a cabo por
PDE. Entonces, cuando se inhibe PDE, aumentan las concentraciones de
estos segundos mensajeros celulares. Hasta la fecha, se conocen 7
tipos de isozimas e PDE y se espera que los inhibidores de PDE
selectivos de isozimas muestren un efecto farmacológico sobre la
base de su importancia fisiológica y distribución in vivo
(TiPS, 1990, 21, 150, TiPS, 1991, 12, 19).
Se sabe que aumentando la concentración de AMPc
celular se puede suprimir la activación de leucocitos inflamatorios.
La activación de los leucocitos provoca secreción de las citoquinas
inflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la
expresión de moléculas de adhesión celular tales como las moléculas
de adhesión intracelular (ICAM) seguido de infiltración celular (J.
Mol. Cell. Cardiol., 1989, 12, (Supl. II), S 61].
Se sabe que la contracción de un músculo
respiratorio liso se puede suprimir mediante el aumento de la
concentración del AMPc celular (T. J. Torphi en Directions for New
Anti-Asthma Drugs, eds S. R. O'Donell y C. G. A.
Persson, 1988, 37, Birkhauser-Verlag). La
contracción de un músculo respiratorio liso es un síntoma principal
del asma bronquial. La infiltración de leucocitos inflamatorios de
neutrófilos y similares se observa en lesiones de organopatías
asociadas con el reflujo isquémico tales como la isquemia de
miocardio. Se descubrió que la PDE de tipo IV (PDE IV) participa,
fundamentalmente, en la descomposición del AMPc de estas células
inflamatorias y células del músculo liso traqueal. Por lo tanto, se
espera que los inhibidores selectivos de la PDE IV tengan un efecto
terapéutico y/o preventivo sobre las enfermedades inflamatorias,
enfermedades respiratorias obstructivas y enfermedades
isquémicas.
Además, se espera que los inhibidores de PDE IV
eviten el avance y expansión de la reacción inflamatoria transmitida
por las citoquinas inflamatorias tales como TNF\alpha e
interleuquina (IL)-8, porque los inhibidores de PDE
IV suprimen la secreción de estas citoquinas ya que aumentan la
concentración de AMPc. Por ejemplo, se informó que el TNF\alpha es
un factor de la diabetes resistente a la insulina porque disminuye
el mecanismo de fosforilación de los receptores de la insulina de
las células musculares y adiposas (J. Clin. Invest., 1994,
94, 1543-1549). De modo similar, se sugiere
que el TNF-alfa participa en el inicio y el avance
de enfermedades autoinmunes tales como artritis, esclerosis múltiple
y enfermedad de Crohn y que los inhibidores de la PDE IV son útiles
para tratar estas enfermedades (Nature Medicine, 1995, 1,
211-214 y 244-248).
Se informa que los fármacos que aumentan el AMPc
favorecen la curación de las heridas [Nippon
Yakuri-gakkai, 68º congreso anual (Nagoya),
P3-116, 1995].
Se revelan inhibidores selectivos de PDE IV que
tienen estructuras de catecol en los documentos
WO96-00218, WO96-00215, WO9535285,
WO95-35284, WO95-35283,
WO95-35281, WO95-28926,
WO95-27692, WO95-24381,
WO95-22520, WO95-20578,
WO95-17399, WO95-17392,
WO95-14681, WO95-14680,
WO95-14667, WO95-09837,
WO95-09836, WO95-09627,
WO95-09624, WO95-09623,
WO95-08534, WO95-04046,
WO95-04045, WO95-03794,
WO95-01338, WO95-00516,
WO95-00139, US5461056, EP0685479, EP0685475,
EP0685474, EP0671389, WO93-25517,
WO94-25437, EP0623607, WO94-20446,
WO94-20455, WO94-14800,
WO94-14742, WO94-12461,
WO94-10118, WO94-02465,
WO93-19751, WO93-19750,
WO93-19749, WO93-19748,
WO93-19747, WO93-18024,
WO93-15048, WO93-07141, Solicitud de
Patente Japonesa publicada no examinada Nº 117239/93,
WO92-19594 y EP0497564.
Se informa sobre compuestos que tienen una
estructura de benzofurano y una actividad inhibidora de PDE IV
(Bioorganic Med. Chem. Lett., 1994, JA, 1855-1860,
EP-0685479, WO96-03399).
Hasta ahora, se sabe que los derivados del
benzofurano son útiles industrialmente y se revelan en patentes de
intermediarios de materiales de productos, elementos emisores de
luz, agroquímicos, antihelmínticos, fármacos y similares.
Se revelan derivados del benzofurano,
benzopirano y benzodioxol que tienen un grupo carboxilo o
tetrazolilo en J. Med. Chem., 1988, 31,
84-91, y en las Solicitudes de Patente Japonesas no
examinadas publicadas bajo los números 50977/86, 126061/86,
143371/86 y 230760/87, donde se describe su antagonismo hacia los
leucotrienos, su actividad inhibidora de la fosfolipasa, su
actividad inhibidora de la aldosa-reductasa y
similares.
Los documentos WO92-01681 y
WO92-12144 muestran derivados del benzofurano y
benzopirano que exhiben una actividad inhibidora de la
acil-CoA-acetiltransferasa.
El documento WO93-01169 muestra
derivados del benzofurano que exhiben antagonismo frente a la
taquiquinina.
Se revelan derivados del benzofurano que exhiben
una actividad antagonística contra los receptores de la serotonina
(5Ht)_{3} en los documentos EP307172 y US4910193.
El documento WO 92/10096 revela compuestos que
inhiben el complemento y/o suprimen la actividad inmune. Se revelan
derivados de la piridina para el tratamiento y prevención del daño
hepático en el documento EP 0 285 267. El documento EP 0 234 872
está orientado hacia las carboxamidas útiles como agentes
entieméticos o antipsicóticos. El objeto del documento EP 0 147 044
son las benzofurancarboxamidas y las preparaciones farmacéuticas que
las contienen.
El documento FR-2507604 está
orientado hacia los compuestos de
trimetoxi-3,4,5-cinamoil-piperazina.
Phitochemistry 26, (6) (1987) 1817-1820 revela el
ácido sesebrínico, un derivado del ácido cinámico de Seseli
sibiricum. El artículo del Journal of Chemical Research (1982),
159 se refiere a los
3-aminoalquilideno-3H-indoles.
El documento de Aust. J. Chem. 30 (1977) 1827-1835
revela la estructura de aislación y la síntesis de la koparina
(7,2',3'-trihidroxi-4'-metoxiisoflavona).
El artículo de Phitochemistry 16 (8) (1977)
1257-1260 se refiere a cumarinas de frutos
inmaduros de la Poncirus trifoliata. El artículo Annali Di
Chimica - 59, (1969), 428-433
demuestra la estructura dihidrobenzofuránica del ácido
trans-merancínico. Bull. Chem. Soc. Jpn. 41 (5)
(1968) 1201-1208 se refiere a la síntesis de
4-hidroxifuro[2',3':7,8]cumarinas y
5H-benzofuro
[3,2-c]furo[2,3-h][1]benzopiran-5-ona.
J. Chem. Soc. (C) (1966),
749-753 está orientado hacia la síntesis de
isoflavonas. Agr. Biol. Chem. 25 (9) (1961) 673-677
revela la síntesis y análisis de configuración de retinoides.
Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 5 (5),
(1995), 501-506 se refiere al diseño, síntesis y
evaluación de análogos en anillos A, C y D del metabolito fúngico
K-76 como inhibidores de complemento. Chem. Pharm.
Bull. 40 (8) (1992) 2099-2101 se refiere a estudios
químicos y quimiotaxonómicos de los helechos. Pharm. Bull. 37 (2)
(1989) 340-344, se orienta hacia los litospermatos
de magnesio y amonio-potasio. B. Journal of Natural
Product 51 (1) (1988) 145-149 revela la
estereoestructura del ácido salvianólico B.
Tetrahedron Letters 27 (25) (1986)
2833-2836 se focaliza en ciclaciones iniciadas por
radicales arilo. Los artículos de J. Chem. Soc. Perkin Trans I,
(1982) 1467-1475, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1
(1982) 1455-1466, J Chem Soc Perkin Trans I (1981)
3205-3213 se centran en dihidroestilbenos de
Cannabis, en productos naturales del Cannabis con alto contenido de
\Delta^{1}-THC de Tailandia y la síntesis de
mangostinos.
Tetrahedron Letters (7) (1979),
661-664 y Tetrahedron Letters (47) (1978)
4711-4714 se refieren al aislamiento de
canabispiradienona y de canabidihidrofenantreno, y a
dihidroestilbenos del Cannabis de Tailandia.
Z. Naturforsch. 33C (7/8), (1978),
465-471 es un estudio sobre la preparación de ácido
1,3-benzodioxolcarboxílico. Chem. Ber. 102 (1969)
2663-2676 se refiere a la síntesis de
dimetoximetilendioxi-alilbenzol. J Org. Chem. 60
(1995), 84-88 se refiere a la inhibición de los
reordenamientos en reacciones de reducción de radicales mediadas por
estannanos por medio de cantidades catalíticas de diseleniuro de
difenilo.
Chem. Pharm. Bull. 34 (5) (1986),
2024-2036 se refiere a la síntesis del nipradiloles
hidroxilados en el anillo y sus derivados no nitrados.
El documento WO 96/036625 trata sobre el fenil
dihidrobenzofurano y el documento WO 93/25517 sobre fenil derivados
tri-sustituidos como inhibidores selectivos de la
fosfodiesterasa IV.
\newpage
La presente invención se refiere al uso de
compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno representados por la
Fórmula (I):
donde R^{1} y R^{2} representan
independientemente hidrógeno, aquilo inferior sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo inferior,
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, aralquilo, ciano
o
(CH_{2})_{n}-E^{1}-CO-G^{1}
(donde E^{1} representa un enlace, O o NH; y G^{1} representa
hidrógeno, aquilo inferior, cicloalquilo, policicloalquilo,
sustituidos o no sustituidos, arilo sustituido o no sustituido, un
grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido,
aralquilo, OR^{6} (donde R^{6} representa hidrógeno, aquilo
inferior, cicloalquilo, policicloalquilo, arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido o aralquilo) o NR^{7}R^{8} (donde R^{7} y R^{8}
representan independientemente hidrógeno, alquilo inferior,
cicloalquilo, policicloalquilo, arilo sustituido o no sustituido, un
grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, aralquilo
sustituido o no sustituido o heteroarilalquilo o R^{7} y R^{8}
se combinan para representar un grupo heterocíclico sustituido o no
sustituido que contiene un átomo de nitrógeno) y n representa un
número entero de 0 a 4]; R^{1} y R^{2} se combinan para
representar un anillo de carbono saturado junto con un átomo de
carbono adyacente al mismo; o R^{2} y R^{11} o R^{13}
descritos más abajo se combinan para formar un enlace simple;
R^{3} representa hidrógeno, fenilo o halógeno; R^{4} representa
hidroxi o alcoxi inferior sustituido o no sustituido; A representa
-C(R^{9})(R^{10})- (donde R^{9} y R^{10}
representan independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilo o policicloalquilo) u O; B representa O,
NR^{11} (donde R^{11} representa hidrógeno, alquilo inferior,
cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo inferior, cicloalquenilo,
arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, aralquilo o
-(CH_{2})_{m}-E^{2}-CO-G^{2}
(donde E^{2}, G^{2} y m significan lo mismo que lo descrito para
E^{1}, G^{1} y n, respectivamente); o R^{11} y R^{2} se
combinan para formar un enlace simple,
-C(R^{12})(R^{13})- [donde R^{12} y R^{13}
representan independientemente hidrógeno, alquilo inferior
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo inferior, cicloalquenilo, arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido, aralquilo, ciano o
(CH_{2})_{p}-E^{3}-CO-G^{3}
(donde E^{3}, G^{3} y p significan lo mismo que lo descrito para
E^{1}, G^{1}, y n, respectivamente); R^{13} y R^{2} se
combinan para formar un enlace simple o R^{13} y R^{2} se
combinan para formar un anillo de carbono saturado con dos átomos de
carbono adyacentes al mismo]; o
-C(R^{14})(R^{15})-C(R^{16})(R^{17})-
(donde R^{14} y R^{15} representan independientemente hidrógeno,
alquilo inferior, cicloalquilo, aralquilo, arilo sustituido o no
sustituido, o un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido; o R^{14} y R^{15} se combinan para formar O; y
R^{16} y R^{17} representan independientemente hidrógeno,
alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
aralquilo, arilo sustituido o no sustituido, o un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido; o R^{17} y
R^{15} se combinan para formar un enlace simple; o R^{17} y
R^{15} se combinan para formar un anillo de carbono saturado junto
con dos átomos de carbono adyacentes al mismo]; D representa (i)
-C(R^{18})(R^{19})-X- (donde
R^{18} representa hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo inferior,
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido o un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
inferior sustituido o no sustituido o alcanoiloxi inferior; y
R^{19} representa hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo inferior,
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
inferior sustituido o no sustituido, alcanoiloxi inferior, alcanoílo
inferior, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo inferior o ciano; o
R^{18} y R^{19} se combinan para formar O, S o NR^{20} (donde
R^{20} representa hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo inferior,
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
inferior sustituido o no sustituido o alcanoiloxi inferior); X
representa -C(R^{21})(R^{22})- (donde R^{21}
y R^{22} representan independientemente hidrógeno, alquilo
inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo inferior, cicloalquenilo, arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido, alcanoílo inferior, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo
inferior o ciano) o S; o X representa NR^{23} (donde R^{23}
representa hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido o aralquilo) a menos que R^{1} y
R^{2} representen simultáneamente alquilo inferior sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo inferior, o
cicloalquenilo incluido en la definición anterior]; (ii)
-C(R^{19a})=Y- (donde R^{19a} representa
hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido,
cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo inferior, cicloalquenilo,
arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, hidroxi; alcoxi inferior sustituido o
no sustituido, alcanoiloxi inferior, alcanoílo inferior,
cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo inferior o ciano; e Y representa
-C(R^{24})-Z (donde R^{24}
representa hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido,
cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo inferior, cicloalquenilo,
arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, alcanoílo inferior, cicloalcanoílo,
alcoxicarbonilo inferior o ciano; o R^{24} y R^{19a} se combinan
y forman un enlace simple; y Z representa CONH, CONHCH_{2} o un
enlace) o N], o (iii) un enlace; y R^{5} representa arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
piridin-N-óxido, ciano o alcoxicarbonilo inferior; o
sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un
inhibidor de la fosfodiesterasa
IV.
La presente invención se refiere también al uso
de un compuesto heterocíclico que contiene oxígeno, representado por
la siguiente Fórmula (ZA).
donde R^{1} y R^{2} representan
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, aralquilo, ciano o
-(CH2)_{n}-E^{1}-CO-G^{1}
(donde E^{1} representa un enlace, O, o NH; y G^{1} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-8} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido, aralquilo, OR^{6} (donde R^{6} representa hidrógeno,
alquilo C_{1-8}, cicloalquilo, policicloalquilo,
arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, o aralquilo), o NR^{7}R^{8} (donde
R^{7} y R^{8} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo, policicloalquilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido o
heteroarilalquilo; o R^{7} y R^{8} se combinan para representar
un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido que
contiene un átomo de nitrógeno adyacente al mismo); y n representa
un número entero de 0 a 4); R^{1} y R^{2} se combinan para
representar un anillo de carbono saturado junto con un átomo de
carbono adyacente al mismo; o R^{2} y R^{13} descritos a
continuación se combinan para formar un enlace
simple;
R^{3} representa hidrógeno, fenilo o
halógeno:
R^{4} representa hidroxi o alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido;
R^{5} representa arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido (dicho grupo heterocíclico aromático sustituido tiene de
1 a 3 sustituyentes), cicloalquilo, piridin-N-óxido,
ciano o alcoxicarbonilo C_{1-8};
A representa
-C(R^{9})(R^{10})- (donde R^{9} y R^{10}
representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo o
policicloalquilo) u O;
B representa O,
-C(R^{12})(R^{13})- (donde R^{12} y
R^{13} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, aralquilo, ciano
o
-(CH2)_{p}-E^{3}-CO-G^{3}
(donde E^{3}, G^{3} y p tienen el mismo significado que lo
descrito anteriormente para E^{1}, G^{1} y n, respectivamente);
R^{13} y R^{2} se combinan para formar un enlace simple; o
R^{13} y R^{2} se combinan para formar un anillo de carbono
saturado junto con dos átomos de carbono adyacentes al mismo); o
-C(R^{14})(R^{15})-C(R^{16})(R^{17})-
(donde R^{14} y R^{15} representan independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1-8} sustituido o no sustituido,
cicloalquilo, aralquilo, arilo sustituido o no sustituido, o un
grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido; o R^{14}
y R^{15} se combinan para formar O; y R^{16} y R^{17}
representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
aralquilo, arilo sustituido o no sustituido, o un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido; o R^{17} y
R^{15} se combinan para formar un enlace simple; o R^{17} y
R^{15} se combinan para formar un anillo de carbono saturado junto
con dos átomos de carbono adyacentes al mismo); y
D representa: (i)
-C(R^{18})(R^{19})-X- (donde
R^{18} representa hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, o alcanoiloxi
C_{2-9}; y R^{19} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, alcanoiloxi
C_{2-9}, alcanoílo C_{2-9},
cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo C_{1-8} o ciano;
o R^{18} y R^{19} se combinan para formar O, S o NR^{20}
(donde R^{20} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido o alcanoiloxi
C_{2-9}); X representa: (a)
-C(R^{21})(R^{22}), (donde R^{21} y
R^{22} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, alcanoílo
C_{2-9}, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo
C_{1-8} o ciano) o (b) S; o X representa: (c)
NR^{23} (donde R^{23} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo, arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido o aralquilo) a menos que R^{1} y R^{2} representen
simultáneamente alquilo C_{1-8} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo
C_{2-8} o cicloalquenilo en la definición anterior
o a menos que R^{1} y R^{2} se combinen para representar un
anillo de carbono saturado con un átomo de carbono adyacente al
mismo y R^{5} represente un fenilo sustituido o no sustituido o
un piridilo sustituido o no sustituido; o
(ii) -C(R^{19a})=Y- (donde
R^{19a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, alcanoiloxi
C_{2-9}, alcanoílo C_{2-9},
cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo C_{1-8} o ciano;
e Y representa -C(R^{24})-Z-
(donde R^{24} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, alcanoílo
C_{2-9}, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo
C_{1-8} o ciano; o R^{24} y R^{19a} se
combinan para formar un enlace simple; y Z representa CONH,
CONHCH_{2}, o un enlace) o N} o D representa: (iii) un enlace a
menos que R^{5} represente un fenilo sustituido o no sustituido,
ciano, o alcoxicarbonilo C_{1-8}, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una
composición farmacéutica que sea útil para el tratamiento de
enfermedades alérgicas inflamatorias. De aquí en adelante, los
compuestos representados por la Fórmula (I) se llamarán Compuestos
(I). Lo mismo se aplica a los compuestos de otros números de
fórmula.
En las definiciones de los grupos de la Fórmula
(I), el alquilo inferior y el resto alquilo inferior del alcoxi
inferior, el alcanoiloxi inferior, el alcanoílo inferior, el
alcoxicarbonilo inferior y el heteroarilalquilo incluyen grupos
alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono,
tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, ter-butilo, pentilo,
hexilo, heptilo y octilo; el cicloalquilo y el resto cicloalquilo
del cicloalcanoílo incluyen grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 10
átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y
ciclodecilo; y el policicloalquilo incluye grupos policicloalquilo
que tienen de 4 a 12 átomos de carbono, tales como
biciclo[3,2,1]octilo,
biciclo[4,3,2]undecilo, adamantilo y noradamantilo. El
alquenilo inferior incluye grupos alquenilo de cadena lineal o
ramificada que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, tales como vinilo,
1-propenilo, alilo, metacrilo,
1-butenilo, crotilo, pentenilo, isoprenilo,
hexenilo, heptenilo y octenilo; y el cicloalquenilo incluye grupos
cicloalquenilo que tienen de 4 a 10 átomos de carbono, tales como
ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo,
ciclooctenilo, ciclononenilo y ciclodecenilo. El arilo incluye
fenilo y naftilo; y el aralquilo incluye grupos aralquilo que tienen
de 7 a 15 átomos de carbono, tales como bencilo, fenetilo,
benzhidrilo y naftilmetilo. El grupo heterociclico aromático y el
resto heteroarilo del heteroarilalquilo incluyen piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo,
tiazolilo, oxazolilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo,
benzotriazolilo y purinilo. El grupo heterocíclico que contiene un
átomo de nitrógeno incluye pirrolidinilo, piperidino, piperazinilo,
morfolino, tiomorfolino, homopiperidino, homopiperazinilo,
tetrahidropiridinilo, tetrahidroquinolinilo y
tetrahidroisoquinolinilo; y el anillo de carbono saturado junto con
dos átomos de carbono adyacentes incluyen grupos que tienen de 3 a
10 átomos de carbono tales como ciclopropano, ciclobutano,
ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano y
ciclodecano. El halógeno incluye un átomo de flúor, cloro, bromo y
yodo.
El alquilo inferior sustituido tiene los mismos
(o diferentes) 1 ó 2 sustituyentes que el cicloalquilo, que tiene
el mismo significado que el definido más arriba.
El arilo sustituido, el grupo heterocíclico
aromático sustituido y el aralquilo sustituido tienen los mismos (o
diferentes) 1 a 3 sustituyentes que el alquilo inferior, hidroxi,
alcoxi inferior, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior,
carboxilo, aminocarbonilo, trifluorometilo, amino, ciano, nitro y
halógeno. El alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoílo inferior,
alcoxicarbonilo inferior y el halógeno tienen, cada uno, el mismo
significado que el definido más arriba.
El grupo heterocíclico sustituido que contiene
un átomo de nitrógeno tiene los mismos (o diferentes) 1 a 3
sustituyentes que el alquilo inferior, cicloalquilo, arilo y
aralquilo. El alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, y aralquilo
tienen el mismo significado que el definido más arriba.
El alcoxi inferior sustituido tiene los mismos
(o distintos) 1 a 3 sustituyentes tales como halógeno, que tiene el
mismo significado que el definido más arriba.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
Compuestos (I) incluyen sales de adición con ácido
farmacéuticamente aceptables, sales de metales, sales de amonio y
sales de adición con aminas.
Las sales de adición con ácido farmacéuticamente
aceptables de los Compuestos (I) incluyen sales de adición con
ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, sulfato, nitrato y
fosfato, y sales de adición con ácidos orgánicos tales como acetato,
maleato, fumarato y citrato; las sales de metales farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de
sodio y de potasio, sales de metales
alcalino-térreos tales como sal de magnesio y de
calcio, sal de aluminio y sal de zinc; las sales de amonio
farmacéuticamente aceptables incluyen las de amonio y
tetrametilamonio, y las sales de adición con aminas
farmacéuticamente aceptables incluyen sales con morfolina y
piperidina.
La presente invención se refiere también a
compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno, representados por
la siguiente Fórmula (I):
donde R^{1} y R^{2} representan
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, aralquilo, ciano, o
-(CH2)_{n}-E^{1}-CO-G^{1}
(donde E^{1} representa un enlace, O, o NH; y G^{1} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-8} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido, aralquilo, OR^{6} (donde R^{6} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo,
policicloalquilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, o aralquilo), o
NR^{7}R^{8} (donde R^{7} y R^{8} representan
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8},
cicloalquilo, policicloalquilo, arilo sustituido o no sustituido, un
grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, aralquilo
sustituido o no sustituido, o heteroarilalquilo; o R^{7} y R^{8}
se combinan para representar un grupo heterocíclico sustituido o no
sustituido que contiene un átomo de nitrógeno adyacente al mismo);
y n representa un número entero de 0 a 4); R^{1} y R^{2} se
combinan para representar un anillo de carbono saturado junto con un
átomo de carbono adyacente al mismo; o R^{2} y R^{13} descritos
a continuación se combinan para formar un enlace
simple;
R^{3} representa hidrógeno, fenilo o
halógeno;
R^{4} representa hidroxi o alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido;
R^{5} representa arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido (dicho grupo heterocíclico aromático sustituido tiene de
1 a 3 sustituyentes), cicloalquilo, piridin-N-óxido,
ciano o alcoxicarbonilo C_{1-8};
A representa
-C(R^{9})(R^{10})- (donde R^{9} y R^{10}
representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo o
policicloalquilo) u O;
B representa O,
-C(R^{12})(R^{13})- (donde R^{12} y
R^{13} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, aralquilo,
ciano, o
-(CH_{2})_{p}-E^{3}-CO-G^{3}
(donde E^{3}, G^{3} y p tienen el mismo significado que lo
descrito para E^{1}, G^{1} y n, respectivamente); R^{13} y
R^{2} se combinan para formar un enlace simple; o R^{13} y
R^{2} se combinan para formar un anillo de carbono saturado junto
con dos átomos de carbono adyacentes al mismo); o
-C(R^{14})(R^{15})-C(R^{16})(R^{17})-
(donde R^{14} y R^{15} representan independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1-8} sustituido o no sustituido,
cicloalquilo, aralquilo, arilo sustituido o no sustituido, o un
grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido; o R^{14}
y R^{15} se combinan para formar O; y R^{16} y R^{17}
representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
aralquilo, arilo sustituido o no sustituido, o un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido; o R^{17} y
R^{15} se combinan para formar un enlace simple; o R^{17} y
R^{15} se combinan para formar un anillo de carbono saturado junto
con dos átomos de carbono adyacentes al mismo), con la condición de
que cuando A representa -C(R^{9})(R^{10})-, B
no representa O; y
D representa: (i)
-C(R^{18})(R^{19})-X (donde
R^{18} representa hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido o alcanoiloxi
C_{2-9}; y R^{19} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, alcanoiloxi
C_{2-9}, alcanoílo C_{2-9},
cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo C_{1-8} o ciano; o
R^{18} y R^{19} se combinan para formar O, S o NR^{20} (donde
R^{20} representa hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, o alcanoiloxi
C_{2-9}); X representa: (a)
-C(R^{21})(R^{2}^{2})- (donde R^{21} y
R^{22} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, alcanoílo
C_{2-9}, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo
C_{1-8} o ciano) o (b) S; o X representa: (c)
NR^{23} (donde R^{23} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo, arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido o aralquilo), a menos que R^{1} y R^{2} representen
simultáneamente alquilo C_{1-8} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo
C_{2-8} o cicloalquenilo en la definición
anterior, o a menos que R^{1} y R^{2} se combinen para
representar un anillo de carbono saturado con un átomo de carbono
adyacente al mismo y R^{5} represente un fenilo sustituido o no
sustituido o un piridilo sustituido o no sustituido, o
(ii) -C(R^{19a})=Y- (donde
R^{19a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, alcanoiloxi
C_{2-9}, alcanoílo C_{2-9},
cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo C_{1-8}, o ciano;
e Y representa -C(R^{24})-Z-
(donde R^{24} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, alcanoílo
C_{2-9}, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo
C_{1-8} o ciano; o R^{24} y R^{19a} se
combinan para formar un enlace simple; y Z representa CONH,
CONHCH_{2}, o un enlace) o N}, o D representa: (iii) un enlace, a
menos que R^{5} represente un fenilo sustituido o no sustituido,
ciano, o alcoxicarbonilo C_{1-8}, con la condición
de que cuando R^{5} represente fenilo sustituido o no sustituido
o alcoxicarbonilo C_{1-8}, D no represente
-CH_{2}CH_{2}- o -CH=CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Otro objetivo de la presente invención es el uso
de un compuesto heterocíclico que contiene oxígeno representado por
la siguiente fórmula.
donde R^{1} y R^{2} representan
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, aralquilo, ciano o
-(CH2)_{n}-E^{1}-CO-G^{1}
(donde E^{1} representa un enlace, O, o NH; y G^{1} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-8} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido, aralquilo, OR^{6} (donde R^{6} representa hidrógeno,
alquilo C_{1-8}, cicloalquilo, policicloalquilo,
arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido o aralquilo), o NR^{7}R^{8} (donde
R^{7} y R^{8} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo, policicloalquilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido o
heteroarilalquilo; o R^{7} y R^{8} se combinan para representar
un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido que contiene un
átomo de nitrógeno adyacente al mismo); y n representa un número
entero de 0 a 4); R^{1} y R^{2} se combinan para representar un
anillo de carbono saturado junto con un átomo de carbono adyacente
al mismo; o R^{2} y R^{13} descritos a continuación se combinan
para formar un enlace
simple;
R^{3} representa hidrógeno, fenilo o
halógeno:
R^{4} representa hidroxi o alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido;
R^{5} representa arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido (dicho grupo heterocíclico aromático sustituido tiene de
1 a 3 sustituyentes), cicloalquilo, piridin-N-óxido,
ciano o alcoxicarbonilo C_{1-8};
A representa
-C(R^{9})(R^{10})- (donde R^{9} y R^{10}
representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo o
policicloalquilo) u O;
B representa O,
-C(R^{12})(R^{13})- (donde R^{12} y
R^{13} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, aralquilo, ciano
o
-(CH_{2})_{p}-E^{3}-CO-G^{3}
(donde E^{3},G^{3},y p tienen los mismos significados que lo
descrito anteriormente para E^{1},G^{1} y n, respectivamente);
R^{13} y R^{2} se combinan para formar un enlace simple; o
R^{13} y R^{2} se combinan para formar un anillo de carbono
saturado junto con los dos átomos de carbono adyacentes al mismo);
o
-C(R^{14})(R^{15})-C(R^{16})(R^{17})-
(donde R^{14} y R^{15} representan independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1-8} sustituido o no sustituido,
cicloalquilo, aralquilo, arilo sustituido o no sustituido, o un
grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido; o R^{14}
y R^{15} se combinan para formar O; y R^{16} y R^{17}
representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
aralquilo, arilo sustituido o no sustituido, o un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido; o R^{17} y
R^{15} se combinan para formar un enlace simple; o R^{17} y
R^{15} se combinan para formar un anillo de carbono saturado junto
con dos átomos de carbono adyacentes al mismo), con la condición de
que cuando A representa -C(R^{9})(R^{10})-, B
no representa O; y
D representa: (i)
-C(R^{18})(R^{19})-X- (donde
R^{18} representa hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido o alcanoiloxi
C_{2-9}; y R^{19} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, alcanoiloxi
C_{2-9}, alcanoílo C_{2-9},
cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo C_{1-8} o ciano; o
R^{18} y R^{19} se combinan para formar O, S, o NR^{20}
(donde R^{20} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, o alcanoiloxi
C_{2-9}); X representa: (a)
-C(R^{21})(R^{22})- (donde R^{21} y R^{22}
representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, alcanoílo
C_{2-9}, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo
C_{1-8}, o ciano) o (b) S; o X representa: (c)
NR^{23} (donde R^{23} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo, arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido, o aralquilo) a menos que R^{1} y R^{2} representen
simultáneamente alquilo C_{1-8} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo
C_{2-8}, o cicloalquenilo en la definición
anterior o a menos que R^{1} y R^{2} se combinen para
representar un anillo de carbono saturado junto con un átomo de
carbono adyacente al mismo y R^{5} representa fenilo sustituido
o no sustituido o piridilo sustituido o no sustituido), o
(ii) -C(R^{19a})=Y- (donde
R^{19a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, alcanoiloxi
C_{2-9}, alcanoílo C_{2-9},
cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo C_{1-8}, o ciano;
e Y representa -C(R^{24})-Z-
(donde R^{24} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, alcanoílo
C_{2-9}, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo
C_{1-8} o ciano; o R^{24} y R^{19a} se
combinan para formar un enlace simple; y Z representa CONH,
CONHCH_{2}, o un enlace) o N}, o D representa: (iii) un enlace, a
menos que R^{5} represente un fenilo sustituido o no sustituido,
ciano, o alcoxicarbonilo C_{1-8}, con la condición
de que cuando R^{5} representa fenilo sustituido o no sustituido o
alcoxicarbonilo C_{1-8}, D no represente
-CH_{2}CH_{2}- o -CH=CH; o una
sal derivada farmacéuticamente aceptable de los mismos para la
preparación de un inhibidor de la fosfodiesterasa IV.
Otro objetivo de la presente invención es el uso
de un compuesto heterocíclico que contiene oxígeno, representado por
la siguiente fórmula:
donde R^{1} y R^{2} representan
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, aralquilo, ciano, o
-(CH2)_{n}-E^{1}-CO-G1
(donde E^{1} representa un enlace, O, o NH; y G^{1} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-8} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido, aralquilo, OR^{6} (donde R^{6} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo,
policicloalquilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, o aralquilo), o
NR^{7}R^{8} (donde R^{7} y R^{8} representan
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8},
cicloalquilo, poicicloalquilo, arilo sustituido o no sustituido, un
grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, aralquilo
sustituido o no sustituido, o heteroarilalquilo; o R^{7} y R^{8}
se combinan para representar un grupo heterocíclico sustituido o no
sustituido que contiene un átomo de nitrógeno adyacente al mismo); y
n representa un número entero de 0 a 4); R^{1} y R^{2} se
combinan para representar un anillo de carbono saturado junto con un
átomo de carbono adyacente al mismo; o R^{2} y R^{13} descritos
a continuación se combinan para formar un enlace
simple;
R^{3} representa hidrógeno, fenilo, o
halógeno;
R^{4} representa hidroxi o alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido;
R^{5} representa arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido (dicho grupo heterocíclico aromático sustituido tiene de
1 a 3 sustituyentes), cicloalquilo, piridin-N-óxido,
ciano o alcoxicarbonilo C_{1-8};
A representa
-C(R^{9})(R^{10})- (donde R^{9} y R^{10}
representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo o
policicloalquilo) u O;
B representa O,
-C(R^{12})(R^{13})- (donde R^{12} y
R^{13} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, aralquilo, ciano
o
-(CH_{2})_{p}-E^{3}-CO-G^{3}
(donde E^{3}, G^{3}, y p tienen el mismo significado que lo
descrito para E^{1}, G1 y n, respectivamente); R^{13} y R^{2}
se combinan para formar un enlace simple; o R^{13} y R^{2} se
combinan para formar un anillo de carbono saturado junto con dos
átomos de carbono adyacentes al mismo); o
-C(R^{14})(R^{15})-C(R^{16})(R^{17})
(donde R^{14} y R^{15} representan independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1-8} sustituido o no sustituido,
cicloalquilo, aralquilo, sustituido o no sustituido arilo, o un
grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido; o R^{14}
y R^{15} se combinan para formar O; y R^{16} y R^{17}
representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
aralquilo, arilo sustituido o no sustituido, o un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido; o R^{17} y
R^{15} se combinan para formar un enlace simple; o R^{17} y
R^{15} se combinan para formar un anillo de carbono saturado junto
con dos átomos de carbono adyacentes al mismo), con la condición de
que cuando A representa -C(R^{9})(R^{10}), B
no representa O; y
D representa: (i) -C(R^{18})
(R^{19})-X- (donde R^{18} representa hidrógeno,
alquilo C_{1-8} sustituido o no sustituido,
cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido o alcanoiloxi
C_{2-9}; y R^{19} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, alcanoiloxi
C_{2-8}, alcanoílo C_{2-9},
cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo C_{1-8} o ciano;
o R^{18} y R^{19} se combinan para formar O, S, o NR^{20}
(donde R^{20} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, o alcanoiloxi
C_{2-9}); X representa: (a)
-C(R^{21})(R^{22})- (donde R^{21} y
R^{22} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, alcanoílo
C_{2-9}, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo
C_{1-8}, o ciano) o (b) S; o X representa: (c)
NR^{23} (donde R^{23} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo, arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido, o aralquilo), a menos que R^{1} y R^{2} representen
simultáneamente alquilo C_{1-8} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo
C_{2-8}, o cicloalquenilo en la definición
anterior, o a menos que R^{1} y R^{2} se combinen para
representar un anillo de carbono saturado junto con un átomo de
carbono adyacente al mismo y R^{5} represente fenilo sustituido o
no sustituido o piridilo sustituido o no sustituido), o
(ii) -C(R^{19a})=Y- (donde
R^{19a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, alcanoiloxi
C_{2-9}, alcanoílo, cicloalcanoílo,
alcoxicarbonilo C_{1-8}, o ciano; e Y representa
-C(R^{24})-Z- (donde R^{24}
representa hidrógeno, alquilo C_{1-8} sustituido
o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo
C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido, alcanoílo C_{2-9}, cicloalcanoílo,
alcoxicarbonilo C_{1-8}, o ciano; o R^{24} y
R^{19a} se combinan para formar un enlace simple; y Z representa
CONH, CONHCH_{2}, o un enlace) o N}, o D. representa: (iii) un
enlace, a menos que R^{5} represente fenilo sustituido o no
sustituido, ciano o alcoxicarbonilo C_{1-8}, con
la condición de que cuando R^{5} representa fenilo sustituido o no
sustituido o alcoxicarbonilo C_{1-8}, D no
represente -CH_{2}CH_{2}-
o -CH=CH-; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades alérgicas inflamatorias.
o -CH=CH-; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades alérgicas inflamatorias.
A continuación, se describen los procesos para
preparar el Compuesto (I).
\newpage
El Compuesto (Ia), que es el Compuesto (I) donde
D es (i)
-C(R^{18})(R^{19})-X-
y R^{5} es arilo sustituido o no sustituido o un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, se puede obtener
de acuerdo con los siguientes Procesos 1-1 a
1-13.
Proceso
1-1
El Compuesto (Iaa), que es el Compuesto (Ia)
donde X es -C(R^{21})(R^{22})-, y R^{18} y
R^{19} no se combinan para formar O, S o NR^{20}, se puede
preparar de acuerdo con los siguientes pasos de reacción:
(En las fórmulas, R^{5} es arilo
sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o no
sustituido de la definición de R^{5}; R^{18a} es un grupo
distinto de hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior sustituido o no
sustituido y alcanoílo inferior en la definición de R^{18},y
R^{18a} y R^{19} no se combinan para formar O, S, o NR^{20};
R^{25} es alquilo inferior sustituido o no sustituido o alcanoílo
inferior; y A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{19a},
R^{21} y R^{22} tienen el mismo significado que el definido más
arriba).
El alquilo inferior sustituido o no sustituido y
el alcanoiloxi inferior de la definición de R^{25} tienen el
mismo significado que el expresado más arriba.
El Compuesto (II) de partida se puede obtener de
acuerdo con métodos conocidos (J. Org. Chem., 1987, 52,
4072, Org. Prep. Proced. Int., 1989, 21, 763, Synthesis, 1978, 886,
Arzneim.-Forsch., 1971, 21, 204, documentos WO93/18024,
WO94/12461) o métodos descritos en los Ejemplos de Referencia.
Además, el Compuesto (III) de partida está disponible comercialmente
o, si el Compuesto (III) de partida es un derivado de la picolina,
se puede obtener según un método conocido (documento WO94/20455) o
algún método similar.
El Compuesto (Iaa-a), que es el
Compuesto (Iaa) donde R^{18} es hidroxi, se puede obtener tratando
el Compuesto (III) con una base en un solvente inerte a una
temperatura entre -100ºC y temperatura ambiente durante 5
minutos a 10 horas y, a continuación, se lo hace reaccionar con el
compuesto de partida (II) en un rango de temperatura de entre
-100ºC y el punto de ebullición del solvente utilizado
entre 5 minutos y 30 horas.
Algunos ejemplos de bases son hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de potasio,
hidruro de sodio, hidruro de potasio, butil-litio,
diisopropilamida de litio (LDA), ter-butóxido de
potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina,
diciclohexilmetilamina, N-metilmorfolina,
N-metilpiperidina, diazabicicloundeceno (DBU) y
diazabiciclononeno (DBN).
Algunos ejemplos de solventes inertes son
tetrahidrofurano (THF), dioxano, dietil-éter, etilenglicol, glima,
diglima, metanol, butanol, isopropanol, diclorometano, cloroformo,
benceno, tolueno, dimetilformamida (DMF) y dimetilsulfóxido
(DMSO).
El Compuesto (Iaa-b), que es el
Compuesto (Iaa) donde R^{18} es hidrógeno, se puede obtener
tratando el Compuesto (Iaa-a) con un agente reductor
en presencia o ausencia de una cantidad catalítica hasta una
cantidad notablemente en exceso de un catalizador ácido en un
solvente inerte a una temperatura entre -100ºC y el punto
de ebullición del solvente utilizado durante 5 minutos a 48
horas.
Algunos ejemplos de catalizador ácido son ácido
p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido
clorhídrico, ácido trifluoroacético, trifluoruro de boro, cloruro de
aluminio, cloruro de estánnico, tetracloruro de titanio, cloruro de
zinc y cloruro férrico.
Algunos ejemplos del agente reductor son
trietilsilano, tributilsilano, dimetilfenilsilano y
triclorosilano.
Algunos ejemplos del solvente inerte son THF,
dioxano, dietil éter, etilenglicol, trietilenglicol, glima, diglima,
diclorometano, cloroformo, benceno y tolueno.
El Compuesto (Iaa-ba), que es el
Compuesto (Iaa-b) donde R^{22} es hidrógeno, se
puede obtener tratando el Compuesto (Iba) preparado mediante el
método descrito más adelante (Proceso 2-2) con un
agente reductor en un solvente inerte a una temperatura entre
-100ºC y el punto de ebullición del solvente utilizado
durante 5 minutos a 30 horas o mediante la hidrogenación del
Compuesto (Iba) en presencia de un catalizador en un solvente inerte
a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de
ebullición del solvente utilizado durante 5 minutos a 30 horas. Un
ejemplo de agente reductor es el borohidruro de sodio; algunos
ejemplos de catalizador para la hidrogenación son paladio/carbono,
paladio, dióxido de platino y níquel Raney; algunos ejemplos del
solvente inerte son THF, dioxano, metanol, etanol, butanol e
isopropanol.
El Compuesto (Iaa-c), que es el
Compuesto (Iaa) donde R^{18} es un grupo distinto de hidrógeno,
hidroxi, alcoxi inferior sustituido o no sustituido y alcanoiloxi
inferior en la definición de R^{18}, y R^{18} y R^{19} no se
combinan para formar O, S o NR^{20}, se puede obtener haciendo
reaccionar el Compuesto (Iaa-a) con un agente
alquilante (arilante) en presencia de un catalizador ácido en un
solvente inerte en un rango de temperatura de entre
-100ºC y el punto de ebullición del solvente empleado
durante 5 minutos a 30 horas.
Algunos ejemplos de agente alquilante (arilante)
son varios tipos de bromuros de alquilo o arilmagnesio, cloruros de
alquilo o arilmagnesio, yoduros de alquilo o arilmagnesio,
trialquilaluminio, tetraalquiltitanio, cloruro de dialquiltitanio,
reactivo de Tebbe y trialquilsililnitrilo.
Algunos ejemplos de catalizador ácido son
trifluoruro de boro, cloruro de aluminio, cloruro estánnico,
tetracloruro de titanio, cloruro de zinc y cloruro férrico.
Algunos ejemplos del solvente inerte son THF,
dioxano, dietiléter, glima, diglima, diclorometano, cloroformo,
benceno y tolueno.
El Compuesto (Iaa-d), que es el
Compuesto (Iaa) donde R^{18} es hidrógeno o alcoxi inferior
sustituido o no sustituido o alcanoiloxi inferior, se puede obtener
tratando el Compuesto (Iaa-a) con el compuesto (IV)
en presencia de un catalizador ácido en un solvente inerte o sin
solvente a una temperatura entre -100ºC y el punto de
ebullición del solvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas.
\newpage
Algunos ejemplos del catalizador ácido son el
ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido trifluoroacético.
Algunos ejemplos del solvente inerte son THF,
dioxano, dietil-éter, glima, diglima, diclorometano, cloroformo,
benceno, tolueno, DMF y DMSO.
Proceso
1-2
El Compuesto (Iab), que es el compuesto (Ia)
donde X es S, y R^{18} y R^{19} no se combinan para formar O, S
o NR^{20}, se puede preparar mediante los siguientes pasos de
reacción:
(En las fórmulas, R^{18b} es un
grupo distinto de hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior sustituido o
no sustituido y alcanoiloxi inferior en la definición de R^{18}, y
R^{18b} y R^{19} no se combinan para formar O, S o NR^{20}; y
A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a} y R^{19a}
tienen el mismo significado que el definido más
arriba).
El Compuesto (Va), que es el Compuesto (V) donde
R^{18b} es hidrógeno, se puede obtener tratando el Compuesto (II)
con un agente reductor en un solvente inerte a una temperatura
entre -100ºC y el punto de ebullición del solvente
utilizado durante 5 minutos a 30 horas.
Algunos ejemplos del agente reductor son hidruro
de litio y aluminio y borohidruro de sodio.
Algunos ejemplos del solvente inerte son THF,
dioxano, dietil-éter, etilenglicol, trietilenglicol, glima, diglima,
metanol, etanol, butanol, isopropanol, diclorometano, cloroformo,
benceno y tolueno.
El Compuesto (Vb), que es el Compuesto (V) donde
R^{18b} es un grupo distinto de hidrógeno en la definición de
R^{18b}, se puede obtener tratando el Compuesto (II) con un agente
alquilante (arilante) en un solvente inerte a una temperatura entre
-100ºC y el punto de ebullición del solvente utilizado
durante 5 minutos a 30 horas.
Algunos ejemplos de agente alquilante (arilante)
son varios tipos de bromuros de alquil- o arilmagnesio,
cloruros de alquil- o arilmagnesio, yoduros de
alquil- o arilmagnesio y varios tipos de
alquil- o aril-litios.
Algunos ejemplos del solvente inerte son THF,
dioxano, dietil-éter, glima, diglima, metanol, etanol, butanol,
isopropanol, diclorometano, cloroformo, benceno y tolueno.
El Compuesto (Iab) se puede obtener haciendo
reaccionar el Compuesto (V) con, por ejemplo, cloruro de
alquil- o arilsulfonilo, en presencia de una base en un
solvente inerte a un temperatura entre -20ºC y 0ºC
durante 5 minutos a 5 horas, seguido de reacción con el Compuesto
(VI) en un rango de temperatura de entre 0ºC y el punto de
ebullición del solvente utilizado entre 5 minutos y 48 horas.
Algunos ejemplos de la base son hidruro de
sodio, hidruro de potasio, butil-litio, LDA,
ter-butóxido de potasio, trietilamina,
diisopropiletilamina, tributilamina, diciclohexilmetilamina,
N-metilmorfolina,
N-metilpiperidina, DBU y DBN.
Algunos ejemplos de cloruro de
alquil- o arilsulfonilo son cloruro de metansulfonilo,
cloruro de bencensulfonilo y cloruro de
p-toluensulfonilo.
Algunos ejemplos del solvente inerte son THF,
dioxano, dietil-éter, glima, diglima, diclorometano, cloroformo,
benceno, tolueno, DMF y DMSO.
Otra alternativa es que el Compuesto (Iab) se
obtenga haciendo reaccionar el Compuesto (V) con el Compuesto (VI)
en presencia de un catalizador ácido en un solvente inerte a una
temperatura entre -100ºC y el punto de ebullición del
solvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas.
Algunos ejemplos de catalizador ácido son el
ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido
clorhídrico, ácido trifluoroacético, trifluoruro de boro, cloruro de
aluminio, cloruro estánnico, tetracloruro de titanio, cloruro de
zinc y cloruro férrico.
Algunos ejemplos del solvente inerte son THF,
dioxano, dietil-éter, glima, diglima, diclorometano, cloroformo,
benceno y tolueno.
Proceso
1-3
El Compuesto (Iab), que es el compuesto (Ia)
donde X es NR^{23}, y R^{18} y R^{19} no se combinan para
formar O, S, o NR^{20}, se puede preparar mediante el siguientes
paso de reacción:
(En las fórmulas, A, B, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a}, R^{18b}, R^{19a} y R^{23}
tienen el mismo significado que el definido más
arriba).
\newpage
El Compuesto (Iac) se puede obtener según el
método descrito en el Proceso 1-2 donde el Compuesto
(Iab) se obtiene a partir del Compuesto (V) y el Compuesto (VI),
mediante el uso del Compuesto (VII) en lugar del Compuesto (VI).
Proceso
1-4
El Compuesto (Iad), que es el Compuesto (Ia)
donde D es
-C(=O)-C(R^{21})(R^{22})-,
puede prepararse mediante el siguiente paso de reacción:
(En las fórmulas, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5a}, R^{21} y R^{22} tienen el mismo
significado que más
arriba).
El Compuesto (Iad) se puede obtener tratando el
Compuesto (Iaa-aa), que es el compuesto
(Iaa-a) donde R^{19a} es hidrógeno, con un agente
oxidante en un solvente inerte a una temperatura entre 0ºC y el
punto de ebullición del solvente utilizado durante 5 minutos a 72
horas.
Algunos ejemplos de agente oxidante son dióxido
de manganeso, permanganato de potasio, clorocromato de piridinio
(PCC) y dicromato de piridinio (PDC).
Algunos ejemplos del solvente inerte son THF,
dioxano, dietil-éter, etilenglicol, trietilenglicol, glima, diglima,
acetona, metilvinilcetona, diclorometano, cloroformo, benceno,
tolueno, DMF y DMSO.
Proceso
1-5
El Compuesto (Iad) también se puede preparar
mediante el siguiente paso de reacción:
(En las fórmulas, R^{26} es
alquilo inferior sustituido o no sustituido y A, B, R^{1}
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a}, R^{21} y R^{22} tienen,
cada uno, el mismo significado que el definido más
arriba).
El Compuesto (Iad) se puede obtener según el
método descrito en el Proceso 1-1 donde el Compuesto
(Iaa-a) se obtiene a partir del Compuesto (II) y el
Compuesto (III), mediante el uso del Compuesto (IIa), que es un
compuesto (II) de partida, donde R^{19a} es un alcoxi inferior
sustituido o no sustituido.
Proceso
1-6
El compuesto (Iad-a), que es el
compuesto (Iad) donde R^{21} y R^{22} son grupos diferentes de
alcanoílo inferior, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo inferior y ciano
en la definición de R^{21} y R^{22}, también se puede llevar a
cabo mediante el siguiente paso de reacción:
(En las fórmulas, R^{21a} y
R^{22a} son grupos diferentes de alcanoílo inferior,
cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo inferior y ciano en la definición de
R^{21} y R^{22}; y A, B, R^{1} R^{2}, R^{3}, R^{4}, y
R^{5a} tienen el mismo significado que el definido más
arriba).
El Compuesto de partida (VIII) se puede obtener
según los métodos descritos en los Ejemplos de Referencia u otros
métodos similares.
El Compuesto (Iaa) se puede obtener haciendo
reaccionar el Compuesto (VIII) con el Compuesto (IX) en presencia de
un catalizador ácido en un solvente inerte a una temperatura entre
-100ºC y el punto de ebullición del solvente utilizado
durante 5 minutos a 30 horas.
Algunos ejemplos de catalizador ácido son
trifluoruro de boro, cloruro de aluminio, cloruro estánnico,
tetracloruro de titanio, cloruro de zinc y cloruro férrico.
Algunos ejemplos del solvente inerte son THF,
dioxano, dietil-éter, glima, diglima, diclorometano,
1,2-dicloroetano, cloroformo, benceno, tolueno,
nitrobenceno y tolueno.
Proceso
1-7
El Compuesto (Iae), que es el Compuesto (Ia)
donde D es -C (=O)-NR^{23}, puede
prepararse mediante el siguiente paso de reacción:
(En las fórmulas, A, B, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a}, y R^{23} tienen el mismo
significado que más
arriba).
El compuesto (Iae) deseado se puede obtener
mediante la condensación con deshidratación del Compuesto (IIb), que
es un Compuesto (II) de partida, donde R^{19} es hidroxi, y el
compuesto (VII). Para llevar a cabo dicha condensación, se conocen
varios métodos y son aplicables, como se describe en Jikken Kagaku
Koza, 22, 137-172, 4ª Edición (Nippon
Kagaku-Kai, 1992). Por ejemplo, el Compuesto (IIb)
se trata con un equivalente hasta un exceso notable de cloruro de
tionilo, pentacloruro de fósforo, cloruro de oxalilo o similares, si
fuera necesario en presencia de una cantidad catalítica hasta 20
equivalentes de una base, en un solvente inerte a una temperatura
entre 0ºC y el punto de ebullición del solvente utilizado durante un
lapso de 0,1 a 48 horas para dar lugar al correspondiente cloruro de
ácido. Luego, el Compuesto (Iae) deseado se puede obtener haciendo
reaccionar el cloruro del ácido con una cantidad de 0,5 a 50
equivalentes del Compuesto (VII) y, si fuera necesario, en presencia
de 0,5 equivalente hasta una cantidad de base notablemente en
exceso, en un solvente inerte a una temperatura entre 0ºC y el
punto de ebullición del solvente empleado durante un lapso de 0,1 a
48 horas.
Algunos ejemplos de la base son aquellas
utilizadas en los métodos de fabricación para el Compuesto
(Iaa-a) descrito en el Proceso
1-1.
Algunos ejemplos del solvente inertes son
diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, THF, dioxano, DMF y
DMSO.
Proceso
1-8
El Compuesto (Iaf), que es el Compuesto (Ia)
donde D es -C(=O)-S-, puede prepararse
mediante el siguiente paso de reacción:
(En las fórmulas, A, B, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5a} tienen el mismo significado que
más
arriba).
El Compuesto (Iaf) se puede obtener según el
método descrito en el Proceso 1-7 donde el Compuesto
(Iae) se obtiene a partir del Compuesto (IIc) y el Compuesto (VII),
mediante el uso del Compuesto (VI) en lugar del Compuesto (VII).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Proceso
1-9
El Compuesto (Iae-a), que es el
Compuesto (Iae) donde R^{1} y R^{11} (o R^{13}) es
-C-(CH_{2})_{n}-CO-G^{1}
o
-(CH_{2})_{m}-CO-G^{2},
puede prepararse mediante los siguientes pasos de reacción:
[En las fórmulas, G^{a} es
OR^{6} (con la condición de que R^{6} no sea hidrógeno) o
NR^{7}R^{8} en la definición de G^{1} (o G^{2}); R^{27} es
un grupo protector de un grupo carboxilo y A, B, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5a}, R^{23}, n y m tienen el mismo significado que
el definido más
arriba].
Generalmente, se necesita un grupo protector
para que un grupo carboxilo se desproteja en forma selectiva a
comparación de un enlace amida a fin de convertir el grupo carboxilo
protegido en un grupo carboxilo y se pueden usar los descritos en el
capítulo cinco de Protective Group in Organic Synthesis (2ª
edición, Green y Watt, Jon Weary and Suns Incorporated, 1991)
Algunos ejemplos de esto son ésteres de alquilo inferior sustituido
o no sustituido que incluyen metilo, etilo, y
ter-butilo, bencilo, alilo y
2-(trimetilsilil)etilo.
El Compuesto (IIb-a) de partida
se puede obtener según los métodos descritos en los Ejemplos de
Referencia o similares.
El Compuesto (X) se puede obtener según el
método descrito en el Proceso 1-7, usando el
Compuesto (IIb-a) y el Compuesto (VII).
El Compuesto (Iae-aa), que es el
Compuesto (Iae-a) donde G^{1} (o G^{2}) es
hidroxi, se puede obtener tratando el Compuesto (X) en presencia de
una cantidad catalítica hasta un gran exceso de una base en un
solvente inerte que contenga agua a una temperatura entre
temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente empleado
durante 0,1 a 48 horas.
Algunos ejemplos de bases son aquellas
mencionadas en el Proceso 1-7; y algunos ejemplos
del solvente inerte son THF, dioxano, etilenglicol, trietilenglicol,
glima, diglima, metanol, etanol, butanol e isopropanol.
El Compuesto (Iae-ab), que es el
Compuesto (Iae-a) donde G^{1} (o G^{2}) es
OR^{6} (con la condición de que R^{6} no sea hidrógeno) o
NR^{7}R^{8} en la definición de G^{1} (o G^{2}), se puede
obtener según el método descrito para el Proceso
1-7, mediante el uso del Compuesto
(Iae-aa) y el Compuesto
G^{a}-H.
Proceso
1-10
El Compuesto (Iae-ac), que es el
Compuesto (Iae-a) donde G^{1} (o G^{2}) es un
alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido o aralquilo en la
definición de G^{1} (o G^{2}), se puede preparan mediante el
siguiente paso de reacción:
[En las fórmulas, R^{27a} es
alquilo inferior sustituido o no sustituido; G^{b} es alquilo
inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, o aralquilo en la definición de G^{1}
(o G^{2}); y A, B, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a}, R^{23},
n y m tienen el mismo significado que el definido más
arriba].
El alquilo inferior sustituido o no sustituido
de la definición de R^{27} tiene el mismo significado que el
definido más arriba.
El Compuesto (Iae-ac) se puede
obtener tratando el Compuesto (Xa), que es el compuesto (X) donde
R^{27} es alquilo inferior sustituido o no sustituido, con un
agente alquilante (arilante) en un solvente inerte a una
temperatura entre -100ºC y el punto de ebullición del
solvente utilizado durante 5 minutos a 30 horas.
Algunos ejemplos de agente alquilante (arilante)
son varios tipos de bromuros de alquil- o arilmagnesio,
cloruros de alquil- o arilmagnesio, yoduros de
alquil- o arilmagnesio y varios tipos de
alquil- o aril-litio.
Algunos ejemplos del solvente inerte son THF,
dioxano, dietil-éter, glima, diglima, metanol, etanol, butanol,
isopropanol, diclorometano, cloroformo, benceno y tolueno.
Proceso
1-11
El Compuesto (Iae-aca), que es
el Compuesto (Iae-ac) donde R^{1} y R^{11} (o
R^{13}) es -CO-G^{b} puede
prepararse también mediante el siguiente paso de reacción:
(En las fórmulas, A, B, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a}, R^{23} y G^{b} tienen, cada
uno, el mismo significado que el definido más
arriba).
El Compuesto (Iae-aca) se puede
obtener según el método descrito en el Proceso 1-10
a partir del Compuesto (Iae-b), que es el compuesto
(Iae) donde R^{1} es ciano.
Proceso
1-12
El Compuesto (Iag), que es el Compuesto (Ia)
donde D es -C(=S)-X, puede prepararse
mediante el siguiente paso de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(En las fórmulas, A, B, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a} y X tienen el mismo significado
que el definido más
arriba).
El Compuesto (Iag) se puede obtener tratando el
Compuesto (Iad), el compuesto (Iae) o el compuesto (Iaf) con un
pentasulfuro de fósforo o el reactivo de Lawesson en un solvente
inerte a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de
ebullición del solvente utilizado durante 5 minutos a 72 horas.
Algunos ejemplos del solvente inerte son
piridina, THF, dioxano, dietil-éter, etilenglicol, trietilenglicol,
glima, diglima, diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, xileno,
DMF y DMSO.
Proceso
1-13
El Compuesto (Iah), que es el Compuesto (Ia)
donde D es
-C(=NR^{20})-CR^{21}R^{22}-,
puede prepararse mediante el siguiente paso de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(En las fórmulas, A, B, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a}, R^{20}, R^{21a} y R^{22a}
tienen el mismo significado que el definido más
arriba).
\newpage
El Compuesto (Iah-a), que es el
Compuesto (Iah) donde R^{21} y R^{22} son grupos distintos de
alcanoílo inferior, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo inferior y ciano
en la definición de R^{21} y R^{22}, se puede obtener tratando
el Compuesto (Iad-a) con R^{20}NH_{2} en
presencia o ausencia de un catalizador ácido en un solvente inerte o
sin el solvente a una temperatura entre temperatura ambiente y el
punto de ebullición del solvente utilizado durante 5 minutos a 48
horas.
Algunos ejemplos del catalizador ácido son ácido
p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido trifluoroacético.
Algunos ejemplos del solvente inerte son THF,
dioxano, dietil-éter, etilenglicol, trietilenglicol, glima, diglima,
metanol, etanol, isopropanol, ter-butanol,
diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, DMF, DMSO y
piridina.
Proceso
1-14
El Compuesto (Ia'), que es el Compuesto (I)
donde D es
-C(R^{18})(R^{19})-X-
y R^{5} es piridin-N-óxido, puede prepararse
mediante el siguiente paso de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[En las fórmulas, D^{a} es D en
el Compuesto (Iaa), (Iad) y (Iae); y A, B, R^{1}, R^{2},
R^{3}, y R^{4} tienen, cada uno, el mismo significado que el
definido más
arriba].
El Compuesto (Ia'a), que es el Compuesto (Ia')
donde D es D en el Compuesto (Iaa), (Iad) y (Iae) en la definición
de D, se puede obtener tratando al Compuesto (Iaa), (Iad) o (Iae)
con un agente oxidante en un solvente inerte a una temperatura entre
temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente
utilizado durante 5 minutos a 72 horas.
Algunos ejemplos del solvente inerte son
diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, xileno, DMF, DMSO y
ácido acético.
Algunos ejemplos de agente oxidante son ácido
peracético, ácido trifluoroperacético, ácido metacloroperbenzoico,
peróxido de hidrógeno, peróxido de benzoílo e hidroperóxido de
ter-amilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto (Ib), que es el Compuesto (I) donde
D es (ii) -C(R^{19a})=Y-, se puede obtener
mediante los siguientes Procesos 2-1 a
2-5.
Proceso
2-1
El Compuesto (Iba-a), que es el
Compuesto (Ib) donde Y es -CR^{29}, R^{5} es arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, y R^{24} y R^{19a} no se combinan
para formar un enlace simple, se puede preparar mediante los
siguientes pasos de reacción:
(En las fórmulas, R^{19ab} es un
grupo distinto de hidroxi y alcoxi inferior sustituido o no
sustituido en la definición de R^{19a}, y A, B, R^{1}, R^{2},
R^{3} R^{4}, R^{5a}, R^{19a} y R^{24} tienen el mismo
significado que el definido más
arriba).
El Compuesto (Iaa-aa), que es el
Compuesto (Iaa-a) donde R^{22} es hidrógeno, se
puede obtener de acuerdo con el método similar al método de
fabricación del Compuesto (Iaa-a) descrito en el
Proceso 1-1, usando el Compuesto (IIc) y el
Compuesto (IIIa), que es el Compuesto (III) donde R^{22} es
hidrógeno. El Compuesto (Iaa-aa) se convierte
directamente en el Compuesto (Iba-a) sin aislamiento
cuando R^{24} es alcanoílo inferior, cicloalcanoílo,
alcoxicarbonilo o ciano.
El Compuesto (Iba-a) se puede
obtener tratando el Compuesto (Iaa-aa) en presencia
de un catalizador ácido en un solvente inerte a una temperatura
entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente
utilizado durante 5 minutos a 48 horas.
Algunos ejemplos del catalizador ácido son ácido
p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético y ácido
trifluoroacético.
Algunos ejemplos del solvente inerte son THF,
dioxano, dietil-éter, etilenglicol, trietilenglicol, glima, diglima,
diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, DMF y DMSO.
\newpage
Proceso
2-2
El Compuesto (Iba), que es el Compuesto (Ib)
donde Y es -CR^{24}, y R^{24} y R^{19a} no se
combinan para formar un enlace simple, también puede prepararse
mediante el siguiente paso de reacción:
(En las fórmulas, A, B, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a}, R^{19ab} y R^{24} tienen,
cada uno, el mismo significado definido más
arriba).
El Compuesto (XI) de partida se puede obtener
según los métodos descritos en los Ejemplos de Referencia o
similares.
El Compuesto (Iba) se puede obtener tratando el
Compuesto (XI) de partida con una base en un solvente inerte a una
temperatura entre -100ºC y el punto de ebullición del
solvente empleado durante 5 minutos a 10 horas y, a continuación, se
hace reaccionar con el Compuesto (XII) a una temperatura entre
-100ºC y el punto de ebullición del solvente utilizado
durante 5 minutos a 30 horas.
Algunos ejemplos de la base y de solvente inerte
son aquellos utilizadas en el método de fabricación para el
compuesto (Iaa-a) descrito en el Proceso
1-1.
Proceso
2-3
El Compuesto (Ibb), que es el Compuesto (Ib)
donde Y es N, y R^{5} es arilo sustituido o no sustituido o un
grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, se puede
preparar mediante el siguiente paso de reacción:
(En las fórmulas, A, B, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a} y R^{19a} tienen, cada una, el
mismo significado que el definido más
arriba).
El Compuesto (Ibb) se puede obtener haciendo
reaccionar el Compuesto (IIe) con el compuesto (VIIa), que es el
compuesto (VII) donde R^{23} es hidrógeno, en presencia de un
catalizador ácido en un solvente inerte a una temperatura entre
temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente utilizado
durante 5 minutos a 48 horas.
Algunos ejemplos del catalizador ácido son ácido
p-toluenosulfónico, ácido metansulfónico, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético y ácido
trifluoroacético.
Algunos ejemplos del solvente inerte son THF,
dioxano, dietil-éter, etilenglicol, trietilenglicol, glima, diglima,
metanol, etanol, isopropanol, ter-butanol,
diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, DMF y DMSO.
Proceso
2-4
El Compuesto (Ibc), que es el Compuesto (Ib)
donde Y es -CR^{24}-CONH- y
R^{5} es arilo inferior sustituido o no sustituido o un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, se puede
preparar mediante los siguientes pasos de reacción:
(En las fórmulas, R^{28} es
alquilo inferior, R^{24a} es un grupo diferente de alcanoílo
inferior, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo inferior y ciano en la
definición de R^{24}; y A, B, R^{1} R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5a} y R^{19a} tienen, cada uno, el mismo significado que el
definido más
arriba).
El alquilo inferior de la definición de R^{28}
tiene el mismo significado que el definido más arriba.
El Compuesto (Iba-b), que es el
Compuesto (Iba) donde R^{5} es alcoxicarbonilo inferior y
R^{24} es un grupo distinto de alcanoílo inferior, cicloalcanoílo,
alcoxicarbonilo inferior y ciano, se puede obtener de acuerdo con el
método similar al método de fabricación para el Compuesto
(Iba-a) descrito en el Proceso 2-1,
usando el Compuesto (II) y el Compuesto (XIII). Además, el Compuesto
(Iab) se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto (II) con un
diéster correspondiente de ácido fosforoso tratado con una base en
un solvente inerte a una temperatura entre -100ºC y el
punto de ebullición del solvente utilizado durante 5 minutos a 48
horas.
\newpage
Algunos ejemplos del solvente inerte son THF,
dioxano, dietil-éter, etilenglicol, trietilenglicol, glima, diglima,
metanol, etanol, butanol, isopropanol, diclorometano, cloroformo,
benceno, tolueno, DMF y DMSO.
Algunos ejemplos de bases son hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de potasio,
hidruro de sodio, hidruro de potasio, butil-litio,
LDA, ter-butóxido de potasio, trietilamina,
diisopropiletilamina, tributilamina, diciclohexilmetilamina,
N-metilmorfolina, N-metilpiperidina,
DBU y DBN.
El compuesto (Ibc-a), que es el
Compuesto (Ibc) donde R^{24} es un grupo distinto de alcanoílo
inferior, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo inferior y ciano, se puede
obtener de acuerdo con el método descrito en el Proceso
1-9 donde el Compuesto (Iae-ab) se
obtiene a partir del Compuesto (X), usando el Compuesto
(Iba-b) y el Compuesto (VIIa).
Proceso
2-5
El Compuesto (Ibd), que es el Compuesto (Ib)
donde Y es -CR^{24}-, R^{24} y R^{19a} se combinan
para formar un enlace simple y R^{5} es arilo inferior sustituido
o no sustituido o un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido, se puede preparar mediante los siguientes pasos de
reacción:
(En las fórmulas, A, B, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5a} tienen, cada uno, el mismo
significado definido más
arriba).
\newpage
El Compuesto (XIV) se puede obtener tratando el
Compuesto (Iaa-aa), que es el Compuesto
(Iba-a), donde R^{19a} y R^{24} es hidrógeno,
con un agente bromante en un solvente inerte a una temperatura entre
-100ºC y el punto de ebullición del solvente utilizado
durante 5 minutos a 10 horas.
Algunos ejemplos del solvente inerte son THF,
dioxano, dietil-éter, etilenglicol, trietilenglicol, glima, diglima,
metanol, etanol, isopropanol, ter-butanol,
diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, DMF y DMSO.
Algunos ejemplos del agente bromante son bromo,
tribromuro de tetrabutilamonio, tribromuro de tetrametilamonio,
tribromuro de piridinio, NBS, y bromuro de cobre.
El Compuesto (Ibd) se puede obtener tratando el
Compuesto (XIV) con una base en presencia de un solvente inerte a
una temperatura entre -100ºC y el punto de ebullición del
solvente utilizado durante 5 minutos a 10 horas.
Algunos ejemplos del solvente inerte son THF,
dioxano, dietil-éter, etilenglicol, trietilenglicol, glima, diglima,
metanol, etanol, isopropanol, ter-butanol,
diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, DMF y DMSO.
Algunos ejemplos de base son hidróxido de
potasio, etóxido de sodio, metóxido de sodio,
ter-butóxido de sodio, ter-butóxido
de potasio y amiduro de sodio.
El Compuesto (Ic), que es Compuesto (I) donde D
es (iii) un enlace, y R^{5} es arilo sustituido o no sustituido,
o un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, se
puede obtener mediante el siguiente proceso:
(En las fórmulas, L^{1} y L^{2}
representan independientemente yodo, bromo o cloro y A, B, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5a} tienen, cada uno, el mismo
significado que el definido más
arriba).
Algunos ejemplos del haluro de metal son haluros
de alquilestaño tales como cloruro de tributilestaño y cloruro de
trimetilestaño y haluros de zinc tales como cloruro de zinc, bromuro
de zinc y yoduro de zinc; y algunos ejemplos de compuesto de boro
son trimetoxi boro, ácido fenilbórico y ácido bórico.
El Compuesto (IIg) se puede obtener tratando el
Compuesto (IIf) con una base en un solvente inerte a una temperatura
entre -100ºC y temperatura ambientes de 5 minutos a 10
horas y, a continuación, se hace reaccionar con un haluro de metal o
un compuesto de boro a una temperatura entre -100ºC y el
punto de ebullición del solvente utilizado de 5 minutos a 30
horas.
Algunos ejemplos de bases son hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de potasio,
hidruro de sodio, hidruro de potasio, butil-litio,
LDA, ter-butóxido de potasio, trietilamina,
diisopropiletilamina, tributilamina, diciclohexilmetilamina,
N-metilmorfolina, N-metilpiperidina,
DBU y DBN.
Algunos ejemplos del solvente inerte son THF,
dioxano, dietil-éter, etilenglicol, trietilenglicol, glima, diglima,
metanol, etanol, butanol, isopropanol, diclorometano, cloroformo,
benceno, tolueno, DMF y DMSO.
El Compuesto (Ic) se puede obtener tratando el
Compuesto (IIg) con el Compuesto (XV) en presencia de una cantidad
catalítica hasta un gran exceso de un complejo de paladio en un
solvente inerte a una temperatura entre temperatura ambiente y el
punto de ebullición del solvente utilizado, de 5 minutos a 30 horas.
Además, se puede agregar una sal tal como cloruro de litio o un
agente oxidante tal como óxido de plata, si fuera necesario.
Algunos ejemplos del solvente inerte son THF,
dioxano, dietil-éter, diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno,
dimetilacetamida (DMA), DMF y DMSO.
Los intermediarios y los compuestos deseados de
los procesos descritos más arriba se pueden aislar y purificar por
métodos de purificación usados convencionalmente en química orgánica
de síntesis, por ejemplo filtración, extracción, lavado, secado,
concentración, recristalización y varios tipos de cromatografía. Los
intermediarios pueden ser sometidos a la reacción posterior sin
aislamiento.
Los Compuestos (I) pueden existir en forma de
estereoisómeros tales como isómeros geométricos e isómeros ópticos,
y la presente invención cubre todos los isómeros, incluso estos
isómeros y sus mezclas.
En aquellos casos en los que se desee una sal
del Compuesto (I) y se produzca en forma de la sal deseada, puede
someterse como tal,a una purificación. En aquellos casos en los que
el Compuesto (I) se produzca en forma libre y se desee su sal, dicho
compuesto se disuelve o suspende en un solvente adecuado y, a
continuación, se agrega un ácido o una base para formar una sal, que
se puede aislar y purificar.
Los Compuestos (I) y sus sales farmacéuticamente
aceptables pueden encontrarse en forma de aductos con agua o
diversos solventes, que también están dentro del alcance de la
presente invención.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos del Compuesto (I) obtenidos en la
presente invención se muestran en las Tablas 1 a 8.
Las actividades farmacológicas de los Compuestos
representativos (I) se describen en más detalle por medio de los
Ejemplos de Prueba.
Ejemplo de Prueba
1
Se purificó la fosfodiesterasa específica de
AMPc (PDE IV) de un músculo liso traqueal de perro de acuerdo al
método de Torphy et al. [Molecular Pharmacol., 37,
206-214 (1990)]. La actividad PDE se midió mediante
los dos pasos siguientes de acuerdo al método de Kincaid y
Manganiello et al [Method in Enzymology (J. D. Corbin y R. A.
Jonson, Eds.), 199, 457-470 (1988)]. Por
medio del uso de [^{3}H]AMPc (a una concentración final de
1 \muM) como un sustrato, la reacción se llevó a cabo en una
mezcla estándar que contiene ácido
N,N-bis-(2-hidroxietil)-2-aminoetansulfónico
(50 mM, pH = 7,2), MgCl_{2} (1 mM), y el inhibidor tripsina de
soja (0,1 mg/ml). La reacción se inició por medio del agregado de la
enzima, seguido por la incubación a 30ºC durante 10 a 30 minutos.
Luego de detener la reacción con ácido clorhídrico, el
5'-AMP generado se descompuso en forma completa con
el uso de 5'-nucleotidasa.
Se sometió lo resultante a cromatografía sobre
DEAE-Sefadex A-25, y se contó la
radiactividad de la [^{3}H]adenosina eluida utilizando un
contador de centelleo. Cada una de las drogas de prueba se disolvió
en DMSO (concentración final 1,7%) y luego se agregó a la
mezcla.
Los resultados se muestran en la Tabla 9.
| Compuesto Nº | \hskip2,5cm | Actividad inhibidora de enzimas (%, 10^{-6} M) |
| 2 | 77 | |
| 3 | 75 | |
| 4 | 53 | |
| 5 | 85 | |
| 6 | 66 | |
| 7 | 37 | |
| 8 | 5 | |
| 9 | 22 | |
| 11 | 6 | |
| 12 | 8 | |
| 13 | 91 | |
| 15 | 75 | |
| 16 | 24 | |
| 17 | 63 | |
| 18 | 79 | |
| 19 | 87 | |
| 20 | 80 | |
| 21 | 84 | |
| 22 | 85 | |
| 24 | 80 | |
| 25 | 85 | |
| 26 | 79 | |
| 27 | 75 | |
| 28 | 83 | |
| 29 | 85 | |
| 30 | 85 | |
| 31 | 89 | |
| 32 | 81 | |
| 33 | 71 | |
| 34 | 100 | |
| 36 | 87 | |
| 38 | 89 |
| Compuesto Nº | \hskip2,5cm | Actividad inhibidora de enzimas (%, 10^{-6} M) |
| 39 | 77 | |
| 40 | 89 | |
| 41 | 58 | |
| 42 | 63 | |
| 43 | 62 | |
| 45 | 74 | |
| 47 | 68 | |
| 48 | 41 | |
| 49 | 40 | |
| 50 | 69 | |
| 51 | 67 | |
| 52 | 86 | |
| 53 | 84 | |
| 54 | 81 | |
| 55 | 86 | |
| 59 | 24 | |
| 60A | 15 | |
| 60B | 4 | |
| 62 | 45 | |
| 63 | 85 | |
| 64 | 78 | |
| 65 | 74 | |
| 66 | 49 | |
| 68 | 80 | |
| 70 | 68 | |
| 71 | 87 | |
| 74 | 73 | |
| 75 | 72 | |
| 76 | 93 | |
| 77 | 87 | |
| 79 | 45 | |
| 80 | 17 | |
| 81 | 69 | |
| 83 | 85 | |
| 84 | 87 | |
| 85 | 87 | |
| 87 | 61 | |
| 89 | 33 | |
| 93 | 23 | |
| 97 | 92 | |
| 98 | 85 | |
| 99 | 91 | |
| 100 | 99 | |
| 102 | 95 | |
| 103 | 48 | |
| 104 | 88 | |
| 105 | 66 | |
| 107 | 63 | |
| 109 | 79 | |
| 110 | 80 | |
| 111 | 69 | |
| 114 | 90 |
| Compuesto Nº | \hskip2,5cm | Actividad inhibidora de enzimas (%, 10^{-6} M) |
| 115 | 89 | |
| 117 | 69 | |
| 118 | 80 | |
| 121 | 85 | |
| 122 | 92 | |
| 124 | 57 | |
| 125 | 71 | |
| 126 | 68 | |
| 127 | 71 | |
| 128 | 62 | |
| 131 | 51 | |
| 132 | 66 | |
| 136 | 71 | |
| 137 | 61 | |
| 139 | 54 | |
| 142 | 76 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Prueba
2
Para la sensibilización pasiva, se administró
por vía peritoneal suero de conejo, anti-albúmina de
huevo preparado a través del método de Kohda et al.
(Nichiyakurishi, 6, 237 (1970)) a cobayos Hartley macho con un peso
de 350 a 500 g, y 24 horas después, se extirparon las tráqueas para
usar para el experimento. Se prepararon tiras en
zig-zag de las tráqueas de acuerdo con el método de
Emmerson y Mackay (J. Pharm. Pharmacol., 1., 798 (1979)], y se
suspendieron en solución de Krebs-Henseleit con
aireación de una mezcla de 95% oxígeno y 5% dióxido de carbono a
37ºC. Luego de estabilizar durante aproximadamente una hora, la
albúmina de huevo, como antígeno, se agregó a la mezcla (a una
concentración final de 1 \mum/ml), y la constricción del músculo
se registró con el uso de un grabador (TYPE 3066; Yokokawa Hokushin
Denki) a través de un transductor isotónico
(TD-112S; Nippon Koden). Se agregó un compuesto de
prueba de manera acumulativa a la mezcla luego de que la
constricción había alcanzado la meseta, y se determinó la relación
de relajación. La concentración (IC_{50}) que provocaba el 50% de
relajación se calculó por análisis de regresión lineal. El valor de
IC_{50} del Compuesto 68 de la presente invención fue de 1,6
\muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Prueba
3
Esta prueba se llevó a cabo a través de un
método de Konzett y Rossler modificado. Bajo anestesia con uretano
(1,2 g/kg, ip), se fijaron cobayos macho de Hartley (peso corporal:
500 a 600 g) a las placas con tiras. Luego de realizar una
traqueotomía, se insertaron cánulas a las tráqueas, arterias
carótidas, y venas cervicales izquierdas. La respiración espontánea
de los cobayos se detuvo con la administración de gallamie (10
mg/kg) de las venas cervicales izquierdas a través de las cánulas.
Las cánulas insertadas en las tráqueas se conectaron a un
transductor de broncoespasmo (Ugo Basile) y un respirador
(TB-101, Takashima-shoten, 60 a 70
golpes/minuto, salida: 5 cc) y se registró el volumen de flujo de
aire a través de un polígrafo (RM-45, Nippon Koden)
para medir la cantidad de broncoconstricción. Para medir la presión
sanguínea, las cánulas insertadas en la arteria carótida derecha se
conectaron a un transductor de presión sanguínea. La
broncoconstricción constante ocurrió cuando se administró histamina
(10 \muM/kg, iv) a intervalos de 3 minutos, y la
broncoconstricción inducida se usó como control. Un compuesto de
prueba se administró por vía endovenosa, y un minuto después se
administró la histamina (0,3 mg/kg, iv). El compuesto de prueba se
administró acumulativamente a intervalos de 5 minutos, y se
compararon la broncoconstricción en control y la ocurrida después de
la administración del compuesto de prueba.
En esta prueba, el valor de ED_{50} (50% de
dosis efectiva) del Compuesto 68 fue de 0,076 mg/kg en el caso de la
administración endovenosa.
\newpage
Ejemplo de Prueba
4
Para la sensibilización pasiva, se administró
por vía peritoneana 1 ml de suero de conejo
anti-albúmina de huevo a cobayos macho de Hartley, y
16 a 24 horas después, se administró por vía endovenosa albúmina de
huevo como antígeno. La broncoconstricción anafiláctica inducida se
midió con el método modificado de Konzett y Rossler. Cada una de las
cánulas traqueales se cerró completamente al final de la medición y
la constricción medida se definió como la constricción máxima. Se
midieron los cambios en la constricción como porcentaje en la
constricción máxima. El área bajo la curva (ABC) que indicaba la
potencia de la respuesta se calculó con un analizador de imágenes
(Sistema MCID, Imaging Research Company). El compuesto de prueba se
administró por vía oral una hora antes de la administración del
antígeno, y el valor de ED_{50} de cada fármaco se calculó a
partir de la relación de supresión del ABC por análisis de regresión
lineal.
En esta prueba, el valor de ED_{50} (50% de
dosis efectiva) del Compuesto 100 fue de 0,53 mg/kg por
administración oral.
Aunque el Compuesto (I) o sus sales aceptables
desde el punto de vista farmacéutico pueden administrarse tal como
están, usualmente es conveniente proveerlos en forma de
preparaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas
pueden usarse para animales y seres humanos.
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con
la presente invención pueden contener el Compuesto (I) o una de sus
sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como
componente activo, ya sea solo o como mezcla con otros componentes
terapéuticamente efectivos. Las preparaciones farmacéuticas pueden
prepararse por cualquier medio conocido en el campo técnico de la
farmacia luego de mezclar el componente activo con uno o más
vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Se desea usar la vía de administración que sea
más efectiva en el tratamiento como la vía oral o la vía parenteral
que incluye administraciones intrabucales, intratraqueales,
subcutáneas, intramusculares y endovenosas.
Algunos ejemplos de la forma de dosificación son
nebulizaciones, cápsulas, comprimidos, gránulos, jarabes,
emulsiones, supositorios, inyecciones, ungüentos y cintas.
Las preparaciones líquidas aptas para
administración oral como las emulsiones y los jarabes pueden
prepararse usando agua; azúcares como sacarosa, sorbitol y fructosa;
glicoles tales como polietilenglicol y propilenglicol, aceites tales
como aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de soja;
conservantes tales como p-hidroxibenzoato; sabores
tales como frutilla y menta; y similares. Las cápsulas, comprimidos,
gránulos, y similares pueden prepararse usando excipientes tales
como lactosa, glucosa, sacarosa y manitol; desintegradores tales
como almidón y alginato de sodio; lubricantes tales como estearato
de magnesio, y talco; aglutinantes tales como alcohol polivinílico,
hidroxipropil celulosa, y gelatina; tensioactivos tales como ésteres
de ácidos grasos; plastificantes tales como glicerina; y
similares.
Las preparaciones apropiadas para administración
parenteral comprenden preparaciones esterilizadas acuosas de
compuesto activo que son, con preferencia isotónicas en la sangre
del paciente. Por ejemplo, una solución para inyección se preparar
usando un vehículo tal como una solución de sal, una solución de
glucosa, o una mezcla de una solución de sal y una solución de
glucosa. Las preparaciones para administración intrarectal se
preparan usando un vehículo tal como grasa de cacao, grasa
hidrogenada, o un ácido carboxílico hidrogenado, y se proporciona
como supositorios. Las nebulizaciones se preparan usando un
compuesto activo solo o con vehículos que pueden dispersar el
compuesto activo como partículas finas para facilitar la absorción
sin estimulación oral o de la mucosa respiratoria. Algunos ejemplos
prácticos del vehículo son lactosa y glicerina. Las preparaciones
tales como aerosoles o polvos secos pueden usarse dependiendo de las
propiedades del compuesto activo y los vehículos empleados.
Estas preparaciones parenterales también pueden
contener uno o más componentes auxiliares seleccionados de
diluyentes, sabores, conservantes, excipientes, desintegradores,
lubricantes, aglutinantes, tensioactivos y plastificantes, todos los
cuales se mencionaron anteriormente en las preparaciones orales.
La dosis efectiva y el cronograma de
administración de los Compuestos (I) o sus sales aceptables desde el
punto de vista farmacéutico pueden variar dependiendo de la vía de
administración, la edad, y el peso corporal de un paciente, y el
tipo o grado de enfermedad que debe tratarse, pero usualmente, en el
caso de la administración oral, el compuesto efectivo se administra
en una dosis de 0,01 mg a 1 g, con preferencia, 0,05 a 50
mg/persona/día de una vez o en varias ocasiones. En el caso de la
administración parenteral tal como la inyección endovenosa, el
compuesto efectivo se administra en una dosis de 0,001 a 100 mg, con
preferencia, 0,01 a 10 mg/persona/día de una vez o en varias
ocasiones. Estas dosis, sin embargo, varían dependiendo de varias
condiciones como se indicó con anterioridad.
Ciertas realizaciones de la presente invención
se ilustran en los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Referencia.
Una mezcla del Compuesto IIw (0,61 g) obtenido
en el Ejemplo de Referencia 23, cloruro de tionilo (3,6 ml), y
diclorometano (3,6 ml) se calentó a reflujo durante 40 minutos.
Luego de dejar reposar para enfriar, se destiló el solvente y se
disolvió el residuo en tolueno anhidro. El solvente se destiló a
presión reducida para la eliminación del cloruro de tionilo residual
para dar un cloruro ácido en bruto.
Se disolvió
4-amino-3,5-dicloropiridina
(0,73 g) en THF (7 ml) y se agregó hidruro de sodio (360 mg) a lo
anterior enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante 15 minutos, y luego la mezcla se enfrió nuevamente
con hielo. Una solución del cloruro ácido en bruto obtenida
anteriormente en THF (5 ml) se agregó gota a gota a la mezcla
enfriando con hielo, seguido de agitación durante una hora enfriando
con hielo. La mezcla de reacción se extrajo con éter. La fase
orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente a presión
reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo
para dar el Compuesto 1 (0,60 g, 48,0%) como un sólido de color
blanco.
Punto de fusión: 196-197ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 3,43 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,57 (t, J = 9,3 Hz,
2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,72 (s,
2H), 10,3 (s, 1H).
MASA (m/e): 338 (M^{+}).
IR (KBr, cm^{-1})^{:} 1650, 1490,
1280.
Análisis elemental:
C_{15}H_{12}N_{2}O_{3}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 53,11, H: 3,50, N: 8,06 | |
| Calculado (%) | C: 53,12, H: 3,57, N: 8,26 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto IIx (0,116 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 24 para dar el Compuesto 2
(0,145 g, 74%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 198-200ºC
(solidificado con agua).
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,32 (d, J = 8.
4 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,98-4,12 (m, 1H), 4,38
(dd, J = 9,3, 3,4 Hz, 1H), 4,62-4,77 (m, 1H), 6,84
(d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,7 Hz, 1H),
7,57-7,68 (s ancho, 1H), 8,57 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1670, 1490, 1283.
MASA (m/z): 353 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{16}H_{14}Cl_{2}N_{2}O_{3}
| Encontrado (%) | C: 54,53, H: 3,89, N: 7,83 | |
| Calculado (%) | C: 54,41, H: 4,00, N: 7,93 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto IIy (0,222 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 25 para dar el Compuesto 3
(0,170 g, 46,3%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 202-204ºC
(etanol).
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 0,91 (t, J =
8,0 Hz, 3H), 1,47-1,88 (m, 2H),
3,85-4,05 (m, 1H), 3,95 (s, 3H),
4,47-4,72 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,35
(d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,50-7,69 (s ancho, 1H), 8,59
(s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1668, 1488, 1280.
MASA (m/z) 367 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{17}H_{16}Cl_{2}N_{2}O_{3}
| Encontrado (%) | C: 55,58, H: 4,34, N: 7,56 | |
| Calculado (%) | C: 55,60, H: 4,39, N: 7,63 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto IIz (0,160 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 26 para dar el Compuesto 4
(0,15 g, 58%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 239-241ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 0,60 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 7,1 Hz, 3H),
1,98-2,15 (m, 1H), 3,80-3,91 (m,
1H), 3,85 (s, 3H), 4,36-4,60 (m, 2H), 7,01 (d, J =
9,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 2H), 10,48 (s,
1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1650, 1490, 1280.
MASA (m/z): 381 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{18}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{3}
| Encontrado (%) | C: 56,56, H: 4,80, N: 7,26 | |
| Calculado (%) | C: 56,71, H: 4,76, N: 7,35 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto IIaa (0,172 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 27 para dar el Compuesto 5
(0,131 g, 52%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 186-188ºC
(etanol).
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,22 (t, J =
7,6 Hz, 3H), 2,52 (dd, J = 16,9, 11,8 Hz, 1H),
2,94-3,12 (m, 1H), 3,97 (s, 3H) 4,11 (q, J = 7 ,6
Hz, 2H), 4,24-4,41 (m, 1H), 4,59 (dd, J = 10,1, 4,2
Hz, 1H), 4,70-4,83 (m, 1H), 6,88 (d, J = 9. 3 Hz,
1H), 7,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,58-7,72 (s ancho,
1H), 8,58 (s, 2H)
IR (KBr, cm^{-1}): 1722, 1662, 1493, 1285.
MASA (m/z): 425 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{19}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{5}
| Encontrado (%) | C: 53,65, H: 4,11, N: 6,59 | |
| Calculado (%) | C: 53,66, H: 4,27, N: 6,59 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando
4-aminopiridina en lugar de
4-amino-3,5-dicloropiridina
y usando el Compuesto IIaa (4,00 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 27 para dar el Compuesto 6 (4,77 g, 94%) como cristales
blancos.
Punto de fusión: 177ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,14 (t, 3H, J = 7. Hz), 2,56-2. 46 (m, 1H),
2,79 (dd, 1H, J = 3 Hz, 16 Hz), 3,88 (s, 3H), 4,04 (q, 2H, J = 7
Hz), 4,36-4,16 (m, 1H), 4,47 (dd, 1H, J = 4 Hz, 9
Hz), 4,64 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,65 (d, 1H, J
= 9 Hz), 8,35 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,74 (d, 2H, J = 7 Hz), 11,64 (s,
1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1697, 1614, 1506, 1471,
1269.
MASA (m/e): 401 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{19}H_{20}N_{2}O_{5} \cdot1HCl\cdot0,5H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 56,79, H: 5,52, N: 6,97 | |
| Calculado (%) | C: 57,05, H: 5,50, N: 6,99 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando anilina en lugar de
4-amino-3,5-dicloropiridina
y usando el Compuesto IIaa (0,50 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 27 para dar el Compuesto 7 (0,59 g, 92%) como un sólido
de color blanco.
Punto de fusión: 169-170ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 2,22 (t, 3H, J
= 7 Hz), 2,51 (dd, 1H, J = 11 Hz, 17 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 3 Hz, 17
Hz), 3,93 (s, 3H), 4,11 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,39-4,29
(m, 1H), 4,55 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 4,75 (t, 1H, J = 9 Hz), 6,82
(d, 1H, J = 9 Hz), 7,20-7,12 (m, 3H), 7,36 (d, 1H, J
= 9 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,72 (s, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3305, 1722, 1645, 1286,
1194.
MASA (m/e): 355 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{20}H_{21}NO_{5}
| Encontrado (%) | C: 67,59, H: 5,96, N: 3,94 | |
| Calculado (%) | C: 67,72, H: 5,98, N: 3,95 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando ciclohexilamina en lugar de
4-amino-3,5-dicloropiridina
y usando el Compuesto IIaa (0,60 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 27 para dar el Compuesto 8 (0,68 g, 87%) como un sólido
de color blanco.
Punto de fusión: 197-199ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,24 (t, 3H, J
= 7 Hz), 1,49-1,29 (m, 5H),
2,17-2,00 (m, 5H), 2,47 (dd, 1H, J = 11 Hz, 17 Hz),
3,07 (dd, 1H, J = 3 Hz, 17 Hz), 3,90 (s, 3H), 4,13 (q, 2H, J = 7
Hz), 4,31-4,23 (m, 1H), 4,53 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9
Hz), 4,72 (t, 1H, J = 9 Hz), 5,87 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,75 (d, 1H, J
= 8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (s, 1H).
IR (KBr, cm^{-},1): 3284, 1726, 1718, 1624,
1541, 1524, 1284
MASA (m/e): 361 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{20}H_{27}NO_{5}
| Encontrado (%) | C: 66,46, H: 7,53, N: 3,88 | |
| Calculado (%) | C: 66,38, H: 7,75, N: 4,00 |
El Compuesto 5 (0,329 g) obtenido en el Ejemplo
5 se mezcló con una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (6,6
ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante una hora.
Enfriando con hielo, la mezcla de reacción se ajustó hasta lograr un
pH 2 agregando ácido clorhídrico, y luego el sólido precipitado se
recolectó por filtración. El producto en bruto obtenido se
recristalizó a partir de etanol para dar el Compuesto 9 (0,302 g,
98%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 259-263ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 2,40 (dd, J = 14,5, 8,9 Hz, 1H), 2,70-2,89 (m,
1H), 3,86 (s, 3H), 4,03-4,21 (m, 1H),
4,34-4,49 (m, 1H), 4,55-4,74 (m,
1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 HZ, 1H), 8,75 (s,
2H), 10,51 (s, 1H)., 12,17-12,49 (s ancho, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1713, 1663, 1490, 1288.
MASA (m/z): 397 (M+).
Análisis elemental:
C_{17}H_{14}Cl_{2}N_{2}O_{5}\cdot0,5C_{2}H_{6}O\cdot0,5
H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 50,49, H: 4,37, N: 6,31 | |
| Calculado (%) | C: 50,37, H: 4,23, N: 6,53 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 9 usando el Compuesto 6 (4,00 g)
obtenido en el Ejemplo 6 para dar el Compuesto 10 (2,79 g, 76%) como
un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 227-233ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 2,41 (dd, 1H, J = 6 Hz, 17 Hz), 2,72 (dd, 1H, J = 3 Hz, 17
Hz), 3,88 (s, 3H), 4-20-4,10 (m,
1H), 4,45 (dd, 1H, J = 4 Hz, 9 Hz)., 4,64 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,08
(d, 1H, J = 9 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,30 (d, 2H, J = 7 Hz),
8,72 (d, 2H, J = 7 Hz), 11-53 (s, 1H), 12,35 (s
ancho, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3300 (br), 2770 (br), 1716,
1693, 1614, 1508, 1477, 1271.
MASA (m/e): 390 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{17}H_{16}N_{2}O_{5}\cdotHCl,0,2
C_{2}H6O\cdotH_{2}O
| Encontrado (%) | C: 53,56, H: 5,17, N: 7,18 | |
| Calculado (%) | C: 53,63, H: 5,11, N: 7,11 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 9 usando el Compuesto 7 (0,43 g)
obtenido en el Ejemplo 7 para dar el Compuesto 11 (0,37 g, 94%) como
un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 248-251ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 2,38 (dd, 1H, J = 1l Hz, 17 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 2 Hz, 17
Hz), 3,84 (s, 3H), 4,184,11 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H, J = 4 Hz, 9 Hz),
4,64 (t, 1H, J = 9 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 7
Hz), 7,36-7,30 (m, 3H), 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz),
10,15 (s, 1H), 12,31 (s ancho, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 2900 (br), 1709, 1645,
1595, 1506, 1442, 1286.
MASA (m/e): 327 (M+).
Análisis elemental:
C_{18}H_{17}NO_{5}.
| Encontrado (%) | C: 66,05, H: 5,23, N: 4,28 | |
| Calculado (%) | C: 65,82, H: 5,20, N: 4,22 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 9 usando el Compuesto 8 (0,47 g)
obtenido en el Ejemplo 8 para dar el Compuesto 12 (0,40 g, 95%) como
un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 246-247ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,36-1,06 (m, 5H), 1,80-1,53
(m, 5H), 2,31 (dd, 1H, J = 11 Hz, 17 Hz), 2,76 (dd, 1H, J = 2 Hz, 17
Hz), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),
4,13-4,06 (m, 1H), 4,36 (dd, 1H, J = 4 Hz, 9 Hz),
4,59 (t, 1H, J = 9 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 9
Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8 Hz), 12,31 (s ancho, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3410, 3134 (br), 1727,
1546, 1282.
MASA (m/e): 333 (M^{+}+1).
Análisis elemental: C_{18}H_{23}NO_{5}
| Encontrado (%) | C: 64,85, H: 6,95, N: 4,20 | |
| Calculado (%) | C: 64,99, H: 7,08, N: 4,28 |
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 9 (0,291 g) obtenido en el Ejemplo
9 se disolvió en diclorometano (2,9 ml) y cloruro de tionilo (1,5
ml) se agregó a lo anterior, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante una hora. Se destiló el solvente a presión
reducida, el residuo se disolvió nuevamente en tolueno, y se destiló
el solvente a presión reducida. Se agregó alcohol bencílico (2 ml)
al residuo seguido de calentamiento a reflujo durante 30 minutos. La
solución de reacción se concentró y el residuo se recristalizó a
partir de etanol para dar el Compuesto 13 (0,304 g, 85,2%) como un
sólido de color blanco.
Punto de fusión: 198-205ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 2,43-2,68 (m, 1H), 2,80-3,01
(m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,10-4,27 (m, 1H),
4,39-4,75 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9,5
Hz, 1H), 7,24-7,43 (m, 5H), 7,50 (d, J = 9,5 Hz,
1H), 8,77 (s, 2H), 10,50 (s, 1H)
IR (KBr,cm^{-1}); 1722, 1668, 1490, 1268.
MASA (M/Z): 427 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{24}H_{2}OCl_{2}N_{2}O_{5}
| Encontrado (%) | C: 59,32, H: 4,00, N: 5,72 | |
| Calculado (%) | C: 59,15, H: 4,14, N: 5,75 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 10 (0,12 g)
obtenido en el Ejemplo 10 para dar el Compuesto 14 (0,07 g, 53%)
como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 165-166ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 2,60 (dd, 1H, J
= 10 Hz, 17 Hz), 3,06 (dd, 1H, J = 3 Hz, 17 Hz), 3,94 (s, 3H),
4,40-4,33 (m, 1H), 4,57 (dd, 1H, J = 4 Hz, 10 Hz),
4,74 (t, 1H, J = 9 Hz), 5,10 (s, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,16
(d, 2H, J = 9 Hz), 7,38-7,28 (m, 5H), 7,52 (dd, 1H,
J = 1 Hz, 5 Hz), 7,77 (s ancho, 1H), 8,53 (dd, 2H, J = 1 Hz, 5
Hz).
IR (KBr, cm^{-1}) 3317, 1720, 1653, 1585,
1504, 1284.
MASA (m/e) 418 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{29}H_{22}N_{2}O_{5}\cdot0,1C_{2}H_{6}O\cdot0,4H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 67,56, H: 5,48, N: 6,51 | |
| Calculado (%) | C: 67,54, H: 5,40, N: 6,47 |
\newpage
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 11 (0,17 g)
obtenido en el Ejemplo 11 para dar el Compuesto 15 (0,17 g, 76%)
como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 179-180ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 2,59 (dd, 1H, J
= 11 Hz, 17 Hz), 3,13 (dd, 1H, J = 3 Hz, 17 Hz), 3,93 (s, 3H),
4,42-4,32 (m, 1H), 4,55 (dd, 1H, J = 4 Hz, 9 Hz),
4,74 (t, 1H, J = 9 Hz), 5,08 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 9
Hz), 7,16 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,39-7,26 (m, 8H), 7,55
(dd, 2H, J = 1 Hz, 8 Hz), 7,66 (s, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3307, 1722, 1645, 1529,
1506, 1444, 1288.
MASA (m/e): 417 (M+).
Análisis elemental: C_{25}H_{23}NO_{5}
| Encontrado (%) | C: 71,93, H: 5,55, N: 3,36 | |
| Calculado (%) | C: 71,82, H: 5,51, N: 3,36 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 12 (0,20 g)
obtenido en el Ejemplo 12 para dar el Compuesto 16 (0,20 g, 76%)
como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 178-179ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,34-1,00 (m, 5H), 1,86-1,66
(m, 5H), 2,56-2,46 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H, J = 3 Hz,
17 Hz), 3,76-3,62 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),
4,19-4,12 (m, 1H), 4,37 (dd, 1H, J = 4 Hz, 9 Hz),
4-58 (t, 1H, J = 9 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,90
(d, 1H, J = 9 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,41-7,31 (m, 5H), 8,06 (d, 1H, J = 8 Hz).
IR (KBr, cm^{-1}): 3325, 1720, 1626, 1282,
1174.
MASA (m/e): 423 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{25}H_{29}NO_{5}
| Encontrado (%) | C: 70,90, H: 6,90, N: 3,30 | |
| Calculado (%) | C: 70,90, H: 7,04, N: 3,34 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 9 (0,354 g)
obtenido en el Ejemplo 9 y N-metilpiperazina (0,119
m1) para dar
(\pm)-4-(3,5-dicloro-4-piridilaminocarbonil)-7-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetil)-2,3-dihidrobenzofurano
(0,427 g, 100%) como sustancia oleosa. La base libre obtenida se
disolvió en acetato de etilo (50 ml), y una solución saturada de
ácido clorhídrico en acetato de etilo (2 ml) se agregó a lo anterior
seguido de agitación. El hidrocloruro precipitado se recolectó por
filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el Compuesto 17
como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 181-187ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 2,40-3,52 (m, 13H), 3,77-4,70
(m, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,06 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,6
Hz, 1H), 8,76 (s, 2H), 10,55 (s, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}):1650, 1480, 1280.
Análisis elemental:
C_{22}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{4}\cdotHCl\cdot2,5H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 47,08, H: 5,29, N: 9,94 | |
| Calculado (%) | C: 47,11, H: 5,39, N: 9,99 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 9 (0,30 g)
obtenido en el Ejemplo 9 y 3-piridilmetilamina para
dar el Compuesto 18 (0,07 g, 19%) como un sólido de color
blanco.
Punto de fusión: 258-261ºC
(descompuesto).
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 2,46 (dd, 1H, J
= 10 Hz, 14 Hz), 2;,82 (dd, 1H, J = 2 Hz, 14 Hz) 3,95 (s, 3H),
4,24-4,15 (m, 1H), 4,32 (dd, 1H, J = 6H.., 15 Hz),
4,46, 4,32 (dd, 1H, J = 6 Hz, 15 Hz), 4,67 (t, 1H, J = 9 Hz), 4,83
(dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 6,65-6,55 (m, 1H), 6,85
(d, J = 8 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8
Hz, 1H), 7,65-7,55 (m, 1H),
8,57-8,38 (m, 2H), 8,56 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3310, 3224, 1662, 1645,
1489, 1284.
MASA (m/e): 486 (M^{+}-1).
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 9 (0,30 g)
obtenido en el Ejemplo 9 y 3-aminopiridina para dar
el Compuesto 19 (0,18 g,,51%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 267ºC (descompuesto).
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 2,55 (dd, 1H, J
= 11 Hz, 15 Hz), 3,01 (dd, 1H, J = 2 Hz, 15 Hz), 3,94 (s, 3H),
4,30-4,21 (m, 1H), 4,67 (t, 1H, J = 9 Hz), 4,80 (dd,
1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 5 Hz,
8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = =9 Hz), 8,22-8,10 (m, 2H),
8,50 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,56 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3300 (br), 1668, 1664,
1483, 1278.
MASA (m/e): 472 (M^{+}-1).
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 9 (0,30 g)
obtenido en el Ejemplo 9 y 2-aminopirimidina para
dar el Compuesto 19 (0,11 g, 31%) como un sólido de color
blanco.
Punto de fusión: 259-261ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 2,82 (dd, 1H, J = 11 Hz, 18 Hz), 3,16-3,10 (m,
1H), 3,87 (s, 3H), 4,30-4,26 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H,
J = 3 Hz, 9 Hz), 4,65 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,14 (t, 1H, J = 5 Hz), 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 5 Hz,
2H), 8,72 (s, 2H), 10,49 (s, 1H), 10,60 (s, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3200 (br), 1668, 1579,
1488, 1278.
MASA (m/e): 474 (M^{+}).
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 9 (0,30 g)
obtenido en el Ejemplo 9 y 1-fenilpiperazina para
dar el Compuesto 21 (0,21 g, 51%) como un sólido de color
blanco.
Punto de fusión: 224ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 2,54 (dd, 1H, J
= 11 Hz, 16 Hz), 3,21-3,11 (m, 5H),
3,75-3,57 (m, 4H), 3,96 (s, 3H),
4,36-4,26 (m, 1H), 4,66 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz),
4,79 (t, 1H, J = 9 Hz), 6,92-6,86 (m, 4H),
7,31-7,25 (m, 3H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,68 (s,
1H), 8,57 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3232, 1662, 1647, 1486,
1286.
MASA (m/e): 542 (M^{+}+1).
Análisis elemental:
C_{27}H_{26}N_{4}O_{4}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 59,83, H: 4,82, N: 10,20 | |
| Calculado (%) | C: 59,90, H: 4,84, N: 10,35 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 9 (0,30 g)
obtenido en el Ejemplo 9 y
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina para dar el Compuesto
22 (0,32 g, 84%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 211-213ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
2,63-2,51 (m, 1H), 2,83 (dt, 2H, J = 6 Hz, 5 Hz),
3,22 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,92-3,60 (m, 2H), 3,96 (s,
3H), 4,37-4,28 (m, 1H), 4,57 (s, 1H),
4,82-4,61 (m, 3H), 6,86 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz),
7,23-7,10 (m, 4H), 7,38 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz),
7,76 (s, 1H), 8,56 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3188, 1659, 1635, 1487,
1282.
MASA (m/e): 511 (M^{+}-1).
Análisis elemental:
C_{26}H_{23}N_{3}O_{4}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 60,95, H: 4,52, N: 8,20 | |
| Calculado (%) | C: 60,67, H: 4,58, N: 8,00 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 9 (0,30 g)
obtenido en el Ejemplo 9 y alcohol fenetílico para dar el Compuesto
23 (0,07 g, 57%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 194ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 2,50 (dd, 1H, J
= 11 Hz, 17 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,03 (dd, 1H, J = 2 Hz, 17
Hz), 3,95 (s, 3H), 4,27 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,33-4,22
(m, 1H), 4,46 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 4,64 (t, 1H, J = 9 Hz), 6,86
(d, 1H, J = 9 Hz), 7,31-7,17 (m, 5H), 7,34 (d, 1H,
J = 8 Hz), 7,62 (s, 1H), 8,57 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3203, 1726, 1660, 1487,
1286.
MASA (m/e): 50 (M^{+}+1).
Análisis elemental:
C_{25}H_{22}N_{2}O_{5}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 59,89, H: 4,42, N: 5,59 | |
| Calculado (%) | C: 59,75, H: 4,15, N: 5,48 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 9 (0,30 g)
obtenido en el Ejemplo 9 y 2-piridilmetilamina para
dar el Compuesto 24 (0,21 g, 56%) como un sólido de color
blanco.
Punto de fusión: 255-258ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 2,35 (dd, 1H, J = 11 Hz, 15 Hz), 2,79 (dd, 1H, J = 3 Hz, 15
Hz), 3,86 (s, 3H), 4,24-4,13 (m, 1H), 4,36 (d, 2H, J
= 6 Hz), 4,43-4,29 (m, 1H), 4,56 (t, 1H, J = 9 Hz),
7,04 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,47 (d,
1H, J = 9 Hz), 7,75 (dt, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz),
8,51-8,43 (m, 2H), 8,75 (s, 2H), 10,48 (s, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3350, 3320, 1659, 1635,
1552, 1486, 1282.
MASA (m/e): 486 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{23}H_{20}N_{4}O_{4}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 56,69, H: 4,14, N: 11,50 | |
| Calculado (%) | C: 56,54, H: 4,02, N: 11,33 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 9 (0,10 g)
obtenido en el Ejemplo 9 y bencilamina para dar el Compuesto 25
(0,08 g, 65%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 284-286ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 2,30 (dd, 1H, J = 11 Hz, 15 Hz), 2,76 (dd, 1H, J = 3 Hz, 15
Hz), 3,86 (s, 3H), 4,28-4,17 (m, 1H), 4,27 (d, 2H, J
= 7 Hz), 4,34 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 4,57 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,04
(d, 1H, J = 9 Hz), 7,35-7,20 (m, 5H),
7-47 (d, 1H, ,J = 9 Hz), 8,36 (t, 1H, J = 6H .),
8,75 (s, 2H), 10,47 (s ancho, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3350, 3230, 1662, 1637,
1552, 1487, 1282.
MASA (m/e): 487 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{24}H_{21}N_{3}O_{4}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 59,27, H: 4,35, N: 8,64 | |
| Calculado (%) | C: 59,54, H: 4,36, N: 8,55 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 9 (0,20 g)
obtenido en el Ejemplo 9 y 4-piridilmetilamina para
dar el Compuesto 21 (0,04 g, 16%) como un sólido de color
blanco.
Punto de fusión: 259-262ºC
(descompuesto).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 2,36 (dd, 1H, J = 11 Hz, 16 Hz), 2,80 (dd, 1H, J = 2 Hz, 16
Hz), 3,86 (s, 3H), 4,23-4,16 (m, 1H), 4,29 (d, 2H, J
= 6 Hz), 4,37 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 4,57 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,22
(d, 2H, J = 9 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,50-8,42
(m, 3H), 8,75 (s, 2H), 10,48 (s, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3327, 3205, 1654, 1641,
1551, 1481, 1288.
MASA (m/e): 149.
Análisis elemental:
C_{23}H_{20}N_{4}O_{4}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 56,69, H: 4,14, N: 11,50 | |
| Calculado (%) | C: 56,39, H: 4,00, N: 11,39 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 9 (0,20 g)
obtenido en el Ejemplo 9 y anilina para dar el Compuesto 27 (0,10 g,
42%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 296-300ºC
(descompuesto).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 2,54-2,50 (m, 1H), 2,93 (dd, 1H, J = 2 Hz, 14
Hz), 3,87 (s, 3H), 4,29-4,22 (m, 1H), 4,43 (dd, 1H,
J = 3 Hz, 9 Hz), 4,63 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,07-6,98
(m, 2H), 7,27 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,49 (d,
1H, J = 8 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,74 (s, 2H) 9,90 (s, 1H),
10,50 (s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3350, 3142, 1657, 1651,
1547, 1491, 1290.
MASA (m/e): 471 (M^{+}-1), 473
(M^{+}+1).
Análisis elemental:
C_{23}H_{19}N_{3}O_{4}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 58,49, H: 4,05, N: 8,90 | |
| Calculado (%) | C: 58,14, H: 4,14, N: 8,62 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 9 (0,20 g)
obtenido en el Ejemplo 9 y 4-metoxibencilamina para
dar el Compuesto 28 (0,28 g, 85%) como un sólido de color
blanco.
Punto de fusión: 269-271ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 2,27 (dd, 1H, J = 15 Hz, 11 Hz), 2,74 (dd, 1H, J = 3 Hz, 15
Hz), 3,72 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,19 (d, 2H, J = 5 Hz),
4,23-4,12 (m, 1H), 4,33 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 4
56 (t, 1H, J = 9 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8
Hz), 7,16 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,27 (t, 1H, J
= 6 Hz'), 8,74 (s, 2H), 10,47 (s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3210, 1659, 1643, 1514,
1487, 1290.
MASA (m/e): 515 (M+), 517, 519.
Análisis elemental:
C_{25}H_{23}N_{3}O_{5}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 58,15, H: 4,49, N: 8,14 | |
| Calculado (%) | C: 57,97, H: 4,51, N: 8,03 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 9 (0,20 g)
obtenido en el Ejemplo 9 y 4-fluorobencilamina para
dar el Compuesto 29 (0,13 g, 51%) como un sólido de color
blanco.
Punto de fusión: 287ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 2,28 (dd, 1H, J = 15 Hz, 11 Hz), 2,80 (dd, 1H, J = 3 Hz, 15
Hz), 3,85 (s, 3H), 4,254,18 (m, 1H), 4,23 (d, 2H, J = 6 Hz), 4,33
(dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz) 4,55 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 9
Hz), 7,12 (t, 2H, J = 9 Hz), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,45
(d, 1H, J = 9 Hz), 8,40 (t, 1H, J = 6 Hz), 8,73 (s, 2H), 10,45 (s,
1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3368, 3145, 1662, 1647,
1510, 1491, 1286.
MASA (m/e): 63
Análisis elemental:
C_{24}H_{20}N_{3}O_{4}FCl_{2}
| Encontrado (%) | C: 57,16, H: 4,00, N: 8,33 | |
| Calculado (%) | C: 57,20, H: 4,99, N: 8,33 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 9 (0,20 g)
obtenido en el Ejemplo 9 y 4-clorobencilamina para
dar el Compuesto 30 (0,15 g, 58%) como un sólido de color
blanco.
Punto de fusión: 283-286ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 2,30 (dd, 1H, J = 16 Hz, 12 Hz), 2,76 (dd, 1H, J = 2 Hz, 16
Hz), 3,34 (s, 3H), 4,26-4,20 (m, 1H), 4,25 (d, 2H, J
= 6 Hz), 4,34 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 4,56 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,04
(d, 1H, J = 9 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,47 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 6 Hz), 8,75 (s, 2H), 10,48
(s, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3307, 3296, 1660, 1647,
1489, 1286.
MASA (m/e) 520 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{24}H_{20}N_{3}O_{4}Cl_{3}
| Encontrado (%) | C: 55,35, H: 3,87, N: 8,07 | |
| Calculado (%) | C: 55,22, H: 3,77, N: 7,98 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 9 (0,20 g)
obtenido en el Ejemplo 9 y 2-clorobencilamina para
dar el Compuesto 31 (0,15 g, 58%) como un sólido de color
blanco.
Punto de fusión: 288-289ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 2,36 (dd, 1H, J = 15 Hz, 12 Hz), 2,80 (dd, 1H, J = 3 Hz, 16
Hz), 3,86 (s, 3H), 4,22-4,17 (m, 1H),
4,38-4,30 (m, 3H), 4,57 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,39 (d,
1H, J = 8 Hz), 7,31-7,27 (m, 3H),
7,43-7,42 (m, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,35 (s
ancho, 1H), 8,74 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3350, 1660, 1651, 1547,
1493, 1286.
MASA (m/e): 519 (M^{+}-1), 521
(M^{+}+1).
Análisis elemental:
C_{24}H_{20}N_{3}O_{4}Cl_{3}
| Encontrado (%) | C: 55,35, H: 3,87, N: 8,07 | |
| Calculado (%) | C: 55,42, H: 3,86, N: 8,02 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 13 usando el Compuesto 9 (0,30 g)
obtenido en el Ejemplo 9 y
4-amino-3,5-dicloropiridina
para dar el Compuesto 32 (0,06 g, 17%) como un sólido de color
blanco.
Punto de fusión: >300ºC.
\newpage
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 2,61-2,55 (m, 1H), 3,07-3,01
(m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,28-4,25 (m, 1H), 4,40 (dd,
1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 4,55 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,50 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,68 (s, 2H), 8,75 (s, 2H), 10,32 (s ancho,
2H), 10,52 (s ancho, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3260 (br), 1684, 1653,
1487, 1282.
MASA (m/e): 542 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{22}H_{16}N_{4}O_{4}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 48,73, H: 2,97, N: 10,33 | |
| Calculado (%) | C: 48,53, H: 2,91, N: 10,12 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto IIac (0,22 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 29 para dar el Compuesto 33
(0,27 g, 68%) como un sólido de color blanco.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,05 (s, 3H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,77 (s, 2
H), 10,5 (s, 1H).
MASA (m/e): 336 (M^{+}).
IR (KBr, cm^{-1}): 1650, 1490, 1280.
Análisis elemental:
C_{15}H_{10}N_{2}O_{3}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 53,31, H: 2,85, N: 8,06 | |
| Calculado (%) | C: 53,44, H: 2,99, N: 8,31 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto IIab (0,26 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 28 para dar el Compuesto 34
(0,10 g, 23,9%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 246-250ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,10 (s, 3H) 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 8,32 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 10,7 (s, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 22,40, 1650, 1490,
1280.
MASA (m/z): 362 (M+).
Análisis elemental:
C_{16}H_{9}Cl_{2}N_{3}O_{3}
| Encontrado (%) | C: 53,31, H: 2,30, N: 11,30 | |
| Calculado (%) | C: 53,06, H: 2,50, N: 11,60 |
El Compuesto 34 (0,46 g) obtenido en el Ejemplo
34 se suspendió en tetrahidrofurano, se agregó a lo anterior bromuro
de fenilmagnesio 1,0 M (28,2 g) gota a gota bajo agitación a 0ºC, y
luego la temperatura de la mezcla se elevó lentamente hasta alcanzar
la temperatura ambiente mientras se agitaba a 3 horas. Se agregó
ácido clorhídrico a lo anterior a 0ºC seguido de agitación durante
una hora. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase
orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio, y se destiló el solvente a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(tolueno:acetato de etilo = 4:1) y se recristalizó a partir de
etanol para dar el Compuesto 35 (0,38 g, 67,3%) como un sólido
incoloro.
Punto de fusión: 217ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,11 (s, 3H), 7,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 7 Hz),
7,65 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,97 (s, 3H), 8,01 (s, 3H),
8,14 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,76 (s, 2H), 10,70 (s, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3307 (br), 1647, 1487,
1286, 1271.
MASA (m/e): 441 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{22}H_{14}N_{2}O_{4}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 59,88, H: 3,20, N: 6,35 | |
| Calculado (%) | C: 59,80, H: 3,18, N: 6,28 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto IIad (0,47 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 30 para dar el Compuesto 36
(0,25 g, 34%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 160-164ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 0,92 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,28-1,47 (m, 2H),
1,59-1,78 (m, 2H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,01 (s,
3H), 7,00 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H),
8,75 (s, 2H), 10,4 (s, 1H)
MASA (m/e): 392 (M^{+}).
IR (KBr, cm^{-1}): 1658, 1490, 1285.
Análisis elemental:
C_{19}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{3}
| Encontrado (%) | C: 58,08, H: 4,68, N: 7,06 | |
| Calculado (%) | C: 58,03, H: 4,61, N: 7,12 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto IIag (0,30 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 33 para dar el Compuesto 37
(0,25 g, 77%).
Punto de fusión: 141-142ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,17 (s, 2H),
4,41 (s, 3H), 6,43 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,64-7,29 (m, 5H), 8,07 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,91 (s,
2H), 9,97 (s ancho, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3298 (br), 1674, 1547,
1491, 1477, 1271.
MASA (m/e): 306 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{22}H_{16}N_{2}O_{3}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 61,84, H: 3,77, N: 6,56 | |
| Calculado (%) | C: 61,79, H: 3,75, N: 6,48 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto IIae (0,21 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 31 para dar el Compuesto 38
(0,141 g, 50,1%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 289-290ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,10 (s, 3H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7 Hz, 2H),
8,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,69 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,80
(s, 2H), 10,58 (s ancho, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3300 (br), 1650, 1490,
1460, 1290.
MASA (m/e): 417, 415, 413 (M^{+}), 253,
252.
Análisis elemental:
C_{20}H_{13}N_{3}O_{3}Cl_{2}.
| Encontrado (%) | C: 57,74, H: 3,15, N: 9,91 | |
| Calculado (%) | C: 57,97, H: 3,16, N: 10,15 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 6 usando el Compuesto IIae (3,0 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 31 para dar
7-metoxi-2-(4-piridil)-4-(4-piridilaminocarbonil)benzofurano
(1,45 g, 42,8%) como un sólido de color blanco. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 17 usando
el producto obtenido en el párrafo anterior para dar el Compuesto
39.
Punto de fusión: 214-217ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,11 (s, 3H), 7,2 9 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9 Hz, 1H),
8,49 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,52 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,80
(d, J = 7 Hz, 2H), 8,96 (d, J = 6 Hz, 2H), 12,05 (s ancho, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3400 (br), 1685, 1635,
1610, 1505, 1270.
MASA (m/e): 345 (M^{+}), 252.
Análisis elemental:
C_{20}H_{15}N_{3}O_{3}\cdot2,0HCl\cdot3,0H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 50,87, H: 4,78, N: 8,76 | |
| Calculado (%) | C: 50,86, H: 4,91, N: 8,90 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto IIaf (0,40 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 32 para dar el Compuesto 40
(0,162 g, 29,9%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 263-264ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,12 (s, 3H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 2 Hz, 5
Hz, 7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,97 (dd, 2 Hz, 8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J
= 7 Hz, 8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 5 Hz, 1H),
8,78 (s, 2H), 10,55 (s ancho, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3200 (br), 1650, 1590,
1500, 1290, 1280.
MASA (m/e): 417, 415, 413 (M^{+}), 252.
Análisis elemental:
C_{20}H_{13}N_{3}O_{3}Cl_{2}\cdot0,1H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 57,66, H: 3,06, N: 9,91 | |
| Calculado (%) | C: 57,74, H: 3,20, N: 10,10 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 6 usando el Compuesto IIaf (4,87 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 32 para dar
7-metoxi-2-(2-piridil)-4-(4-piridilaminocarbonil)benzofurano
(4,24 g, 77,1%) como un sólido de color blanco. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 17 usando
el producto obtenido en el párrafo anterior para dar el Compuesto
41.
Punto de fusión: 251-254ºC.
\newpage
RMN (DMSO-d_{6}/D_{2}O,
\delta, ppm): 4,17 (s, 3H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J =
5 Hz, 7 Hz, 1H), 7,9-8,1 (m, 2H), 7,98 (s, 1H) 8,12
(d, J = 9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,64 (d, J = 7 Hz, 2H),
8,66 (d, J = 5 Hz, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3400 (br), 1685, 1625,
1610, 1505, 1280.
MASA (m/e): 345 (M^{+}), 252.
Análisis elemental:
C_{20}H_{15}N_{3}O_{3}\cdot2,0HCl\cdot1,9H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 52,99, H: 4,30, N: 9,10 | |
| Calculado (%) | C: 53,09, H: 4,63, N: 9,29 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto IIah (0,29 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 34 para dar el Compuesto 42
(0,34 g, 76%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 177-179ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,12 (s, 3H),
6,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,17-7,43 (m, 5H), 7,76 (s,
1H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,44 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1495, 1669, 1402, 1279.
MASA (m/e): 412 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{21}H_{19}N_{2}O_{3}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 60,99, H: 3,40, N: 6,56 | |
| Calculado (%) | C: 61,03, H: 3,41, N: 6,78 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto IIai (0,80 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 35 para dar el Compuesto 43
(0,47 g, 39%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 216-218ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,10 (t, J = 7
Hz, 3H), 3,91 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 6,85
(d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,75 (s,
1H), 8,56 (s, 2H).
Análisis elemental:
C_{19}H_{16}C_{12}N_{2}O_{5}
| Encontrado (%) | C: 54,01, H: 3,75, N: 6,45 | |
| Calculado (%) | C: 53,92, H: 3,81, N: 6,62 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 9 usando el Compuesto 43 (0,64 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 43 para dar el Compuesto 44
(0,27 g, 47%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 270-278ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 3,79 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,77 (d,
J = 9 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 10,6-10,7
(s ancho, 1H), 12,0-12,1 (s ancho, 1H).
Análisis elemental:
C_{17}H_{12}C_{12}N_{2}O_{5}
| Encontrado (%) | C: 51,38, H: 2,95, N: 6,92 | |
| Calculado (%) | C: 51,67, H: 3,06, N: 7,09 |
Paso
A
Bajo una atmósfera de argón, una solución (20
ml) de
3,5-dicloro-4-metil-piridina
(1,4 g) en THF se enfrió hasta -78ºC, y luego una
solución 1,69 M de butil-litio en hexano (6,3 ml) se
agregó a lo anterior gota a gota, seguido de agitación a la misma
temperatura durante una hora. Una solución (10 ml) del Compuesto IIa
(2,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 en THF se agregó
lentamente y gota a gota a la mezcla, seguido de agitación a
-78ºC durante 2 horas y luego a 0ºC durante una hora. La
solución de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con
éter. La fase orgánica se lavó con una solución salina saturada y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de
sílice (cloroform) para dar el Compuesto 45a (3,3 g, 93,4%) como
cristales incoloros.
Punto de fusión 100-104ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,30 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,77 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,04
(d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,04-3,11 (1, 1H),
3,24-3,32 (m, 1H), 3,71 (s, 3H),
4,82-4,89 (m, 1H), 5,41 (d, J = 3,96 Hz, 1H), 6,76
(s, 2H), 8,55 (s, 2H).
MASA (m/e): 369, 367 (M^{+}), 207.
IR (KBr, cm^{-1}) 3396 (br), 1625, 1507.
Paso B (Compuesto
45)
Bajo una atmósfera de argón, una solución (80
ml) del Compuesto 45a (3,0 g) obtenido en el Paso A en cloruro de
metileno se enfrió hasta -78ºC, y luego se agregaron
sucesivamente complejo de éter trifluoruro de boro (2,0 ml) y
trietilsilano (3,9 ml) a lo anterior, seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se
vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio; y la
mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con una
solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se destiló el solvente a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol =
20/1) para dar el Compuesto 45 (1,57 g, 54,7%) como cristales
incoloros.
Punto de fusión: 128-133ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,38 (s, 6H), 2,68 (t, J = 7 ,25 Hz, 2H), 2,91 (s, 2H), 3,07
(t, J = 7,26 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,54 (d, J = 8 ,25 Hz, 1H), 6,72
(d, J = 8 ,25 Hz, 1H), 8,58 (s, 2H).
MASA (m/e): 353, 351 (M^{+}), 191.
IR (cm^{-1}): 1623, 1593, 1499.
Análisis elemental:
C_{18}H_{19}Cl_{2}NO_{2}.
| Encontrado (%) | C: 61,37, H: 5,41, N: 3,92 | |
| Calculado (%) | C: 61,37, H: 5,44, N: 3,98 |
Paso
A
Bajo una atmósfera de argón, una solución (35
ml) de 4-metilpiridina (0,78 ml) en THF se enfrió
hasta -78ºC, y luego una solución 1,69 M (5,17 ml) de
butil-litio en hexano se agregó a lo anterior gota a
gota, seguido de agitación a la misma temperatura durante una hora.
Una solución (35 ml) del Compuesto IIa (1,5 g) obtenido en el
Ejemplo de Referencia 1 en THF se agregó lentamente y gota a gota a
la mezcla, seguido de agitación a -78ºC durante 2 horas y
luego a 0ºC durante una hora. La solución de reacción se vertió en
agua y la mezcla se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con
una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se destiló el solvente a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol =
20/1) para dar el Compuesto 46a (1,17 g, 53,8%) como una sustancia
oleosa incolora.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,29 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 2,75 (d, J = 15,8 Hz, 1H),
2,81-2,94 (m, 2H), 2,94 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,71
(s, 3H), 4,68 (m, 1H), 5,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,76 (s, 2H), 7,12
(d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 5 ,9 Hz, 2H).
MASA (m/z): 299 (M^{+}), 207.
Paso B (Compuesto
46)
Bajo una atmósfera de argón, una solución (7 ml)
del Compuesto 46a (0,2 g) obtenido en el Paso A en cloruro de
metileno se enfrió hasta -78ºC, y luego complejo de éter
trifluoruro de boro (0,17 ml) y trietilsilano (0,33. ml) se
agregaron a lo anterior, seguido de agitación a 0ºC durante 2 horas.
La solución de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase
orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(cloroformo/metanol = 20/1) para dar el Compuesto 46 (0,11 g, 58,1%)
como una sustancia oleosa incolora.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,35 (s, 6H), 2,70-2,82 (m, 4H), 2,83 (s, 2H),
3,70 (s, 3H), 6,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,19 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,43 (d, J = 5,9 Hz, 2H).
IR (cm^{-1}): 1602, 1511, 1505, 1440.
MASA (m/z): 283 (M^{+}), 191.
Análisis elemental:
C_{18}H_{21}NO_{2}\cdot0,3H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 74,87, H: 7,54, N: 4,85 | |
| Calculado (%) | C: 75,03, H: 7,44, N: 4,89 |
Paso
A
Bajo una atmósfera de argón, una solución de
4-metilpiridina (0,83 ml) en THF (50 ml) se enfrió
hasta -78ºC, y luego una solución 1,69 M (5,0 ml) de
butil-litio en hexano se agregó a lo anterior gota a
gota, seguido de agitación a la misma temperatura durante una hora.
Una solución del Compuesto IIaj (2,0 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 36 en THF (20 ml) se agregó lentamente y gota a gota a la
mezcla, seguido de agitación a 0ºC durante 2 horas. La solución de
reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con éter. La fase
orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(cloroformo/metanol = 50/1) para dar el Compuesto 47a (0,87 g,
32,5%) como cristales marrón amarillento.
Punto de fusión: 78-81ºC.
RMN (DMSO-d_{6}; \delta,
ppm): 1,14 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 2,39 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,67
(d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 5,70 (s, 1H), 6,74
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 7,15-7,19 (m, 5H), 8,23 (d, J = 5,6 Hz,
2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 3500-3000
(br), 1606, 1506, 1446, 1427.
MASA (m/z): 375 (M^{+}), 283.
Paso B (Compuesto
47)
Bajo una atmósfera de argón, una solución del
Compuesto 47a (0,4 g) obtenido en el Paso A en cloruro de metileno
(3 ml) se enfrió hasta -78ºC, y luego complejo de
éter-trifluoruro de boro (0,3 ml) y trietilsilano
(0,52 ml) se agregaron a lo anterior, seguido de agitación a 0ºC
durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con
cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución salina
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló
el solvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1) para dar
el Compuesto 47 (0,27 g, 56,7%.) como una sustancia oleosa marrón
amarillento.
RMN (DMSO-d_{6}; \delta,
ppm): 1,23 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,75 (s, 2H),
3,30-3,34 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,22 (t, J = 8,3
Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 HZ, 1H), 7,13
(d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,15-7,26 (m, 5H), 8,34 (d, J =
5,9 Hz, 2H).
IR (cm^{-1}): 1622, 1598, 1503, 1435.
MASA (m/z): 359 (M^{+}), 267.
Paso
A
El Compuesto IIa (4,0 g) obtenido en el Ejemplo
de Referencia 1 se agregó a una suspensión de hidruro doble de litio
y aluminio (0,52 g) en éter (20 ml), seguido de agitación a
temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se
vertió en hielo y la mezcla de reacción se ajustó hasta lograr un pH
3 agregando gota a gota ácido clorhídrico 1 N (10 ml). Se separó la
fase de éter, se lavó con una solución salina saturada, y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de
sílice (cloroformo/metanol = 60/1) para dar el Compuesto 48a (0,32
g, 79,2%) como una sustancia oleosa incolora.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,40 (s, 6H), 2,97 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,33 (d, J = 5,6 Hz,
2H), 4,91 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J
= 8,2 Hz, 1H).
MASA (m/z): 208 (M^{+}).
Paso B (Compuesto
48)
El Compuesto 48a (2,0 g) obtenido en el Paso A
se disolvió en cloruro de metileno (100 ml), y luego se agregaron a
lo anterior diisopropiletilamina (5,0 ml) y cloruro de
metansulfonilo (0,8 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente
durante una hora. A la misma temperatura, se agregó
4-mercaptopiridina (1,4 g) a la solución de
reacción, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó agua a
la solución de reacción y la mezcla se extrajo con cloruro de
metileno. La fase orgánica se lavó con una solución salina saturada
y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el
solvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1) para dar
el Compuesto 48 (1,4 g, 48,3%) como cristales incoloros.
Punto de fusión: 109-113ºC
RMN (DMSO-d_{6}; \delta,
ppm): 1,41 (s, 6H), 3,06 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 6,74
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8 . 4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6,4
Hz, 2H), 7,36 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1572, 1506, 1450, 1439.
MASA (m/z): 301 (M^{+}), 191.
Análisis elemental:
C_{17}H_{19}NO_{2}S\cdot0,1H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 67,34, H: 6,38, N: 4,62 | |
| Calculado (%) | C: 67,30, H: 6,45, N: 4,93 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo 48 usando el Compuesto
IIaj-a (0,22 g) obtenido en el Paso A del Ejemplo de
Referencia 36 para dar el Compuesto 49 (0,20 g, 68,2%) como una
sustancia oleosa de color amarillo pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,35 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,90 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,13
(d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 5,99 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,0 Hz, 2H)
7,26-7,48 (m, 5H), 8,30 (d, J = 6,9 Hz, 2H).
IR (cm^{-1}): 1600, 1574, 1506, 1439.
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 45 usando el Compuesto
IIb (9,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 para dar el
Compuesto 50a (7,8 g, 51,1%) como una sustancia oleosa de color
amarillo pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 0,77 (t, J = 6,,9 HZ, 3H),,0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,54-1,58 (m, 2H), 1,64 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,73
(d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 16,3 Hz, 1H),
3,06-3,13 (m, 1H), 3,25-3,30 (m,
1H), 3,72 (s, 3H), 4,86-4,91 (m, 1H), 5,40 (d, J =
4,0 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H) 8,54 (s, 2H).
MASA (m/e): 397, 395 (M^{+}), 235.
Paso B (Compuesto
50)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo 45 usando el Compuesto
50a (4,6 g) obtenido en el Paso A para dar
4-[2-(3,5-dicloro-4-piridil)etil]-2,2-dietil-7-metoxi-2,3-dihidrobenzofurano
(2,6 g, 59,6%) como una sustancia oleosa incolora. La sustancia
oleosa incolora obtenida se disolvió en dietil-éter y se agregó a lo
anterior ácido metansulfónico. Los cristales precipitados se
recolectaron por filtración, se lavaron con dietil-éter, y se
secaron para dar el Compuesto 50.
Punto de fusión: 87-90ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 0,83 (t, d = 7. 4 Hz, 6H), 1,64 (q, d = 7,4 Hz, 4H), 2,49 (s,
3H), 2,70 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,87 (s, 2H), 3,08 (t, J = 8,4 Hz,
2H), 3,71 (s, 3H), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 8,58 (s, 2H).
MASA (m/e): 381, 379 (M^{+}), 219.
IR (cm^{-1}): 2600-2200 (br),
1506.
Análisis elemental:
C_{20}H_{23}Cl_{2}NO_{2}\cdotCH_{3}SO_{3}H
| Encontrado (%) | C: 46,39, H: 5,54, N: 2,41 | |
| Calculado (%) | C: 46,15, H: 5,46, N: 2,45 |
MASA (m/z): 377 (M^{+}), 267.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 46 usando el Compuesto
IIb (20 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 para dar el
Compuesto 51a (27,6 g, 98,7%) como una sustancia oleosa
incolora.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 0,74-0,86 (m, 6H), 1,51-1,66
(m, 4H), 2,71 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,79-2,96 (m,
3H), 3,72 (s, 3H), 4,71 (m, 1H), 5,27 (d, J = 4,45 Hz, 1H), 6,74 (s,
2H), 7,12 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H).
MASA (m/e) 327 (M^{+}), 235.
Paso B (Compuesto
51)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo 46 usando el Compuesto
51a (23 g) obtenido en el Paso A para dar
2,2-dietil-7-metoxi-4-[2-(4-piridil)etil]-2,3-dihidrobenzofurano
(8,46 g, 38,6%) como una sustancia oleosa incolora. La sustancia
oleosa incolora obtenida se disolvió en acetato de etilo y una
solución de ácido clorhídrico-acetato de etilo se
agregó a lo anterior. Los cristales precipitados se recolectaron por
filtración, se lavaron con acetato de etilo, y se secaron para dar
el Compuesto 51.
Punto de fusión: 189-192ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,63 (q, J = 7,4 Hz, 4H), 2,84 (t,
J = 6,9 Hz, 2H), 2,87 (s, 2H), 3,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,71 (s,
3H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J
= 6,4 Hz, 2H), 8,80 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
MASA (m/e): 312 (M^{+}), 220.
IR (cm^{-1}): 2970, 1635, 1593, 1508.
Análisis elemental:
C_{20}H_{25}NO_{2}\cdotHCl
| Encontrado (%) | C: 69,06, H: 7,69, N: 4,00 | |
| Calculado (%) | C: 69,05, H: 7,53, N: 4,03 |
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 45 usando el Compuesto
IIc (8,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 para dar el
Compuesto 52a (7,0 g, 51,4%) como una sustancia oleosa incolora.
RMN (DMSO-d6, \delta, ppm):
1,57-1,91 (m, 8H), 2,93 (d, J = 16,2 Hz, 1H),
3,06-3,13 (m, 1H), 3,20 (d, J = 16,2 Hz, 1H),
3,24-3,30 (m, 1H), 3,32 (s, 3H),
4,84-4,90 (m, 1H), 5,40 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,74
(s, 2H), 8,54 (s, 2H).
MASA (m/e): 395, 393 (M^{+}).
Paso B (Compuesto
52)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo 45 usando el Compuesto
52a (2,8 g) obtenido en el Paso A para dar
4-[2-(3,5-dicloro-4-piridil)etil]-7-metoxi-espiro[2,3-dihidrobenzofuran-2,1'-ciclopentano]
(1,1 g, 40%) como una sustancia oleosa de color amarillo pálido. La
sustancia oleosa incolora obtenida se disolvió en dietil-éter y se
agregó a lo anterior ácido metansulfónico. Los cristales
precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con
dietil-éter, y se secaron para dar el Compuesto 52.
Punto de fusión: 130-133ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,67-1,91 (m, 8H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (t, J =
7,3 Hz, 2H), 3,4-3,09 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 6,54
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,58 (s, 2H).
MASA (m/e) 379, 377 (M^{+}), 217.
IR (cm^{-1}): 2950 (br), 1621, 1595, 1506.
Análisis elemental:
C_{20}H_{21}Cl_{2}NO_{2}\cdotCH_{3}SO_{3}H
| Encontrado (%) | C: 53,09, H: 5,42, N: 2,92 | |
| Calculado (%) | C: 53,17, H: 5,31, N: 2,95 |
\newpage
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 46 usando el Compuesto
IIc (3,3 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 para dar el
Compuesto 53a (1,3 g, 29%) como una sustancia oleosa incolora.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,59-1,88 (m, 8H), 2,78-2,96
(m, 3H), 3,10 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,70 (q, J = 4,3
Hz, 1H), 5,26 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 7,13 (d, J = 5,6
Hz, 2H), 8,40 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
MASA (m/z): 325 (M^{+}), 233.
Paso B (Compuesto
53)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo 46 usando el Compuesto
53a (0,5 g) obtenido en el Paso A para dar
7-metoxi-4-[2-(4-piridil)etil]-espiro[2,3-dihidrobenzofuran-2,1'-ciclopentano]
(0,037 g, 7,8%) como una sustancia oleosa incolora. La sustancia
oleosa incolora obtenida se disolvió en acetato de etilo y una
solución de ácido clorhídrico-acetato de etilo se
agregó a lo anterior. Los cristales precipitados se recolectaron
por filtración, se lavaron con acetato de etilo, y se secaron para
dar el Compuesto 53.
Punto de fusión: 167-169ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,68-1,79 (m, 6H), 1,84-1,92
(m, 2H), 2,83 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,08 (s, 2H), 3,11 (t, J = 7,9
Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,86 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,78 (d, J = 6,9 Hz, 2H).
MASA (m/e): 309 (M^{+}), 217.
IR (cm^{-1}): 1635, 1507.
Análisis elemental:
C_{20}H_{23}NO_{2}\cdotHCl\cdot0,3H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 68,48, H: 6,97, N: 3,91 | |
| Calculado (%) | C: 68,39, H: 7,06, N: 3,99 |
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 45 usando el Compuesto
IId (6,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 para dar el
Compuesto 54a (9,3 g, 85%) como una sustancia oleosa incolora.
Punto de fusión: 104-108ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,41 (s ancho, 5H), 1,48-1,60 (m, 5H), 2,66
(d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 15,8 Hz, 1H),
3,06-3,13 (m, 1H), 3,25-3,30 (m,
1H), 3,73 (s, 3H), 4,84-4,90 (m, 1H), 5,41 (d, J =
3,9 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 8,54 (s, 2H).
MASA (m/e): 409, 407 (M^{+}), 247.
Paso B (Compuesto
54)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo 45 usando el Compuesto
54a (5,5 g) obtenido en el Paso A para dar
4-(2-(3,5-dicloro-4-piridil)etil]-7-metoxi-espiro[2,3-dihidrobenzofuran-2,1'-ciclohexano]
(2,7 g, 51%) como una sustancia oleosa de color amarillo pálido. La
sustancia oleosa incolora obtenida se disolvió en dietil-éter y se
agregó a lo anterior ácido metansulfónico. Los cristales
precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con
dietil-éter, y se secaron para dar el Compuesto 54.
Punto de fusión: 91-94ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,42 (s ancho, 4H), 1,53-1,65 (m, 6H), 1,42
(s, 3H), 2,70 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,84 (s, 2H), 3,08 (t, J =
8,4H.., 1H), 3,72 (s, 3H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 8,58 (s, 2H).
MASA (m/e): 393, 391 (M^{+}), 231.
IR (cm^{-1}): 2930 (br), 1506.
Análisis elemental:
C_{21}H_{23}Cl_{2}NO_{2}\cdot1,5CH_{3}SO_{3}H
| Encontrado (%) | C: 50,65, H: 5,53, N: 2,55 | |
| Calculado (%) | C: 50,37, H: 5,45, N: 2,61 |
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 46 usando el Compuesto
IId (50 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 para dar el
Compuesto 55a (64,3 g, 93,3%) como una sustancia oleosa
incolora.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,40-1,76 (m, 10H), 2,65 (d, J = 15,8 Hz, 1H),
2,77-2,96 (m, 3H), 3,72 (s, 3H),
4,66-4,73 (m, 1H), 5,25 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,75
(s, 2H), 7,11 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 8,38 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz,
2H).
MASA (m/e): 339 (M^{+}).
Paso B (Compuesto
55)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo 46 usando el Compuesto
55a (30 g) obtenido en el Paso A para dar
7-metoxi-4-(2-(4-piridil)etil]-espiro[2,3-dihidrobenzofuran-2,1'-ciclohexano]
(5,6 g, 20%) como una sustancia oleosa incolora. La sustancia oleosa
incolora obtenida se disolvió en acetato de etilo y una solución de
ácido clorhídrico-acetato de etilo se agregó a lo
anterior. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración,
se lavaron con acetato de etilo, y se secaron para dar el Compuesto
55.
Punto de fusión: 176-179ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,43-1,53 (m, 4H), 1,58-1,64
(m, 6H), 2,81-2,85 (m, 4H), 3,13 (t, J = 7,9 Hz, 2H)
3,71 (s, 3H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,89 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 6,9 Hz, 2H).
MASA (m/e): 323 (M^{+}), 231.
IR (cm^{-1}): 1634, 1506, 1437.
Análisis elemental:
C_{21}H_{25}NO_{2}\cdotHCl
| Encontrado (%) | C: 69,97, H: 7,42, N: 3,81 | |
| Calculado (%) | C: 70,08, H: 7,28, N: 3,89 |
\newpage
Paso
A
Bajo una atmósfera de argón, una solución (25
ml) de
3,5-dicloro-4-metil-piridina
(1,1 g) en THF se enfrió hasta -78ºC, y luego una
solución 1,69 M (4,9 ml) de butil-litio en hexano se
agregó gota a gota a la solución, seguido de agitación a la misma
temperatura durante una hora. Una solución (25 ml) del Compuesto IIe
(1,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 5 en THF se agregó
lentamente y gota a gota a la mezcla, seguido de agitación a
-78ºC durante una hora y luego a 0ºC durante una hora. La
solución de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con
éter. La fase orgánica se lavó con una solución salina saturada y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de
sílice (cloroformo/metanol = 50/1) para dar el Compuesto 56a (2,35
g, 85,0%) como una sustancia oleosa incolora.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): (producto principal) 1,22 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,10 (d, J =
4,95 Hz, 1H), 3,24-3,32 (m, 1H), 3,75 (s, 3H)
4,13-4,14 (m, 1H), 4,34 (t, J = 8,25 Hz, 1H),
4,99-5,06 (m, 1H), 5,39 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 6,86
(d, J = 8,35 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 8,57 (s, 2H).
(producto secundario) 1,22 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,05 (d, J = 4,95
Hz, 1H), 3,24-3,32 (m, 1H), 3,75 (s, 3H),
4,16-4,17 (m, 1H), 4,44 (t, J = 8,25 Hz, 1H),
4,94-4,99 (m, 1H), 5,28 (d, J = 4,29 Hz, 1H),
6,82-6,88 (m, 2H), 8,31 (s, 2H).
IR (cm^{-1}): 1625, 1507, 1439.
MASA (m/z): 355 (M^{+}+2), 353, 191.
Paso B (Compuesto
56)
Bajo una atmósfera de argón, una solución (28
ml) del Compuesto 56a (1,0 g) obtenido en el Paso A en cloruro de
metileno se enfrió hasta -78ºC, y luego se agregaron a lo
anterior complejo de éter-trifluoruro de boro (0,69
ml) y trietilsilano (1,35 ml), seguido de agitación a 0ºC durante 2
horas. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con
cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución salina
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló
el solvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol = 50/1) para dar
el Compuesto 56 (0,62 g, 64,9%) como cristales oleosos amarillo
pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,23 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 2,69-2,78 (m, 2H),
3,08-3,15 (m, 2H),
3,46-3-52 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 4
,15-4,20 (m, 1H), 4 . 48 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 6,63
(d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 8,61 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1623, 1510, 1451, 1434.
MASA (m/z): 339 (M^{+}+2), 337 (M^{+}),
177.
Análisis elemental:
C_{17}H_{17}Cl_{2}NO_{2}
| Encontrado (%) | C: 60,37, H: 5,07, N: 4,14 | |
| Calculado (%) | C: 60,48, H: 5,26, N: 4,03 |
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
Bajo una atmósfera de argón, una solución (25
ml) de 4-metilpiridina (0,66 ml) en THF se enfrió
hasta -78ºC, y luego una solución 1,69 M (4,9 ml) de
butil-litio en hexano se agregó a lo anterior gota a
gota, seguido de agitación a la misma temperatura durante una hora.
Una solución (25 ml) del Compuesto IIe (1,5 g) obtenido en el
Ejemplo de Referencia 5 en THF se agregó lentamente y gota a gota a
la mezcla, seguido de agitación a -78ºC durante una hora
y luego a 0ºC durante una hora. La solución de reacción se vertió en
agua y la mezcla se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con
una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se destiló el solvente a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol =
50/1) para dar el Compuesto 57a (1,64 g, 73,6%) como cristales
incoloros.
Punto de fusión: 96-100ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): (producto principal) 1,18 (d, J = 6,93 Hz, 3H),
2,83-2,97 (m, 2H), 3,74 (s, 3H),
4,10-4,18 (m, 1H), 4,31 (t, J = 8,54 Hz, 1H),
4,73-4,84 (m, 1H), 5,25 (d, J = 4,62 Hz, 1H),
6,81-6,94 (m, 2H), 7,16 (d, J = 4,62 Hz, 2H), 8,41
(d, J = 4,62 Hz, 2H). (producto secundario) 1,10 (d, J = 6,93 Hz,
3H), 2,83-2,97 (m, 2H), 3,74 (s, 3H),
4,10-4,18 (m, 1H), 4,44 (t, J = 8,25 Hz, 1H),
4,73-4,84 (m, 1H), 5,31 (d, J = 4,62 Hz, 1H),
6,81-6,94 (m, 2H), 7,23 (d, J = 4,61 Hz, 2H), 7,43
(d, J = 4,61 Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1609, 1508, 1432.
MASA (m/z): 285 (M^{+}), 193.
Paso B (Compuesto
57)
Bajo una atmósfera de argón, una solución (17
ml) del Compuesto 57a (0,6 g) obtenido en el Paso A en cloruro de
metileno se enfrió hasta -78ºC, y luego complejo de
éter-trifluoruro de boro (0,42 ml) y trietilsilano
(0,8 ml) se agregaron a lo anterior, seguido de agitación a 0ºC
durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con
cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución salina
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló
el solvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1) para dar
el Compuesto 57 (0,042 g, 9,1%) como una sustancia oleosa de color
amarillo pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,16 (d, J = 6 ,93 Hz, 3H), 2,76-2,92 (m, 4H),
3,40-3,47 (m, 1H), 3,72 (s, 3H),
4,11-4,16 (m, 1H), 4,44 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 6,66
(d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 4 ,95
Hz, 2H), 8,46 (s ancho, 2H).
IR (cm^{-1}): 1602, 1510, 1435.
MASA (m/z): 269 (M^{+}), 177.
Paso
A
Bajo una atmósfera de argón, una solución de
4-metilpiridina (0,83 ml) en THF (50 ml) se enfrió
hasta -78ºC, y luego una solución 1,69 M (5,0 ml) de
butil-litio en hexano se agregó a lo anterior,
seguido de agitación a la misma temperatura durante una hora. Una
solución del Compuesto IIak (2,0 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 37 en THF (20 ml) se agregó lentamente y gota a gota a la
mezcla, seguido de agitación a 0ºC durante 2 horas. La solución de
reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con éter. La fase
orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente a presión
reducida para dar un producto en bruto del Compuesto 58a (0,87 g)
como cristales marrón amarillento. Este producto en bruto se sometió
a un paso posterior sin purificarse.
Paso B (Compuesto
58)
Bajo una atmósfera de argón, una solución del
Compuesto 58a (0,4 g) obtenido en el Paso A en cloruro de metileno
(3 ml) se enfrió hasta -78ºC, y luego se agregaron a lo
anterior complejo de éter-trifluoruro de boro (0,3
ml) y trietilsilano (0,52 ml), seguido de agitación a 0ºC durante 2
horas. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con
cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución salina
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló
el solvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1) para dar
el Compuesto 58 (una mezcla de diasterómeros) (0,27 g, 56,7%) como
cristales de color amarillo pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): (producto principal) 0,61 (d, J = 6,93 Hz, 3H),
3,23-3,33 (m, 1H ), 3,42 (d, J = 2 ,53 Hz, 1H),
3,53 (d, J = 2 ,54 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,97-3,99
(m, 2H), 5,78 (m, 1H), 6,77-6,86 (m, 4H),
7,15-7,32 (m, 5H), 8,24-8,26 (m,
2H). (producto secundario) 0,77 (d, J = 6,93 Hz, 3H),
3,27-3,55 (m, 3H), 3,74 (s, 3H),
3,97-3,99 (m, 2H), 5,74 (m, 1H),
6,77-6,86 (m, 4H), 7,15-7,32 (m,
5H), 8,21-8,26 (m, 2H).
IR (cm^{-1}): 1605, 1506, 1447.
MASA (m/z): 345 (M^{+}).
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 48 usando el Compuesto
IIe (7,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 5 para dar el
Compuesto 59a (6,0 g, 85,0%) como una sustancia oleosa
incolora.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,19 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,53-3,59 (m, 1H),
3,71 (s, 3H), 4,14 (dd, J = 8,75 Hz., 4,29 Hz, 1H),
4,37-4,52 (m, 3H), 4,99 (t, J = 5,61 Hz, 1H), 6,77
(s, 2H).
MASA (m/z): 194 (M^{+}).
Paso B (Compuesto
59)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo 48 usando el Compuesto
59a (1,5 g) obtenido en el Paso A para dar el Compuesto 59 (1,5 g,
68%) como una sustancia oleosa incolora.
Punto de fusión: 110-112ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,25 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,62-3,69 (m, 1H),
3,74 (s, 3H), 4,18 (dd, J = 3,96 Hz, 8,74 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H),
4,53 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,85 (d, J =
8,25 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,94 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 5,94 Hz,
2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1618, 1575, 1506, 1439.
MASA (m/z): 287 (M^{+}), 177.
Análisis elemental:
C_{16}H_{17}NO_{2}S
| Encontrado (%) | C: 66,87, H: 5,96, N: 4,87 | |
| Calculado (%) | C: 66,94, H: 5,92, N: 5,08 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo 48 usando el Compuesto
IIak-a (2,6 g) obtenido en el Paso A del Ejemplo de
Referencia 37 para dar el Compuesto 60A y el Compuesto 60B [60A
(0,11 g, 3,1%) y 60B (0,19 g, 5,4%)] cada uno como cristales
incoloros.
Compuesto
60A
Punto de fusión: 59-62ºC
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,31 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,57-3,63 (m, 1H),
3,72 (s, 3H), 4,20 (dd, J = 3,63 Hz, 8,75 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 8,58
Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,24
Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,94 Hz, 2H), 7,23-7,36 (m,
3H), 7,51-7,54 (m, 2H), 8,31 (d, J = 6,27 Hz,
2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1620, 1572, 1504, 1433
MASA (m/z): 363 (M^{+}), 253.
Análisis elemental:
C_{22}H_{21}NO_{2}S\cdot0,5H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 70,94, H: 5,95, N: 3,76 | |
| Calculado (%) | C: 70,85, H: 5,84, N: 3,85 |
\newpage
Compuesto
60B
Punto de fusión: 84-85ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,02 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,65-3,85 (m, 1H),
3,73 (s, 3H), 4,19 (dd, J = 2,97 Hz, 8,91 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 8,58
Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,25
Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,27 Hz, 2H), 7,25-7,39 (m,
3H), 7,49-7,52 (m, 2H), 8,29 (d, J = 5,94 Hz,
2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1619, 1569, 1506, 1437.
MASA (m/z): 363 (M^{+}), 253.
Análisis elemental:
C_{22}H_{21}NO_{2}S\cdot0,2H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 71,99, H: 5,88, N: 3,82 | |
| Calculado (%) | C: 71,95, H: 5,79, N: 3,90 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo 48 usando el Compuesto
59a obtenido en el Paso A del Ejemplo 59 y usando
4-aminopiridina en lugar de
4-mercaptopiridina para dar el Compuesto 61 (26,5%)
como cristales incoloros.
Punto de fusión: 138-145ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1-,23 (d, J = 6 . 43 Hz, 3H), 3,59-3,79 (m,
1H), 3,73 (s, 3H), 4,14-4,31 (m, 3H), 4,53 (t, J =
8,90 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 4,95 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,41 Hz, 1H),
6,79 (d, J = 8,4l Hz, 1H), 6,98 (s ancho, 1H), 8,01 (d, J = 5,44
Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1600, 1523, 1508, 1437.
MASA (m/z): 270 (M^{+}), 177.
Se agregó ácido
p-toluensulfónico (1,0 g) a una solución (50 ml) del
Compuesto 45a (2,0 g) obtenido en el Paso A del Ejemplo 45 en
metanol a temperatura ambiente, seguido de calentamiento a reflujo.
La solución de reacción se enfrió y luego se destiló el solvente a
presión reducida. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio se agregó al residuo, seguido de la reacción con cloroformo.
La fase orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con
gel de sílice (cloroformo) para dar el Compuesto 62 (1,0 g, 48,2%)
como una sustancia oleosa amarillo pálido.
Punto de fusión: 89-93ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,31 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,74 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 3,04
(s, 3H), 3,07-3,15 (m, 2H),
3,29-3,42 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,47 (dd, J = 6,59
Hz, 7,59 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,25 Hz,
1H), 8,56 (s, 2H).
MASA (m/e): 383, 381 (M^{+}), 221.
IR (KBr, cm^{-1}): 1622, 1506, 1436.
Análisis elemental:
C_{19}H_{21}Cl_{2}NO_{3}
| Encontrado (%) | C: 59,96, H: 5,61, N: 3,56 | |
| Calculado (%) | C: 59,70, H: 5,54, N: 3,66 |
Una solución (70 ml) obtenido en el Paso A del
Ejemplo 45 del Compuesto 45a (2,5 g) en cloruro de metileno se
enfrió hasta 0ºC y luego se agregaron a lo anterior
trimetilsililcianuro (5,4 ml) y complejo de
éter-trifluoruro de boro (2,5 ml), seguido de
agitación a 0ºC durante 2 horas. La solución de reacción se vertió
en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla
se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución
salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se
destiló el solvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1) para dar
el Compuesto 63 (0,61 g, 23,8%) como cristales de color amarillo
pálido.
Punto de fusión: 158-162ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,34 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,83 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 3,16
(d, J = 15,51 Hz, 1H), 3,44-3,53 (m, 2H), 3,74 (s,
3H), 4,42 (t, J = 8,25, 1H), 6,80 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,87 (d, J =
7,92 Hz, 1H), 8,66 (s, 2H).
MASA (m/e): 378, 376 (M^{+}), 216.
IR (KBr, cm^{-1}): 2248, 1622, 1506, 1437.
Análisis elemental:
C_{19}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}
| Encontrado (%) | C: 60,42, H: 4,93, N: 7,54 | |
| Calculado (%) | C: 60,49, H: 4,81, N: 7,43 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 63 usando el Compuesto 53a (6,6 g)
obtenido en el Paso A del Ejemplo 53 para dar
(\pm)-4-[1-ciano-2-(4-piridil)etil]-7-metoxi-espiro[2,3-dihidrobenzofuran-2,1'-ciclopentano]
(2,2 g, 32%) como una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Luego, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 51 usando la sustancia oleosa obtenida para dar el Compuesto
64.
Punto de fusión: 187-189ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,73 (s, 8H), 3,16 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 15,8H.,
1H), 3,37-3,56 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,64 (t, J =
7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,91 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,87 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
MASA (m/e): 334 (M^{+}), 242.
IR (KBr, cm^{-1}): 2243, 1633, 1508.
Análisis elemental:
C_{21}H_{22}N_{2}O_{2}\cdotHCl\cdotH_{2}O
| Encontrado (%) | C: 67,38, H: 6,29, N: 7,19 | |
| Calculado (%) | C: 67,35, H: 6,30, N: 7,48 |
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 46 usando el Compuesto IIan (2,7 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 40 para dar el Compuesto 65a
(2,8 g, 74,7%) como una sustancia oleosa incolora.
\newpage
Paso B (Compuesto
65)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 63 usando el Compuesto 65a (1,8 g)
obtenido en el Paso A para dar
(\pm)-4-[1-ciano-1-metil-2-(4-piridil)etil]-7-metoxi-espiro[2,3-dihidrobenzofuran-2,1'-ciclopentano]
(0,35 g, 18,95%) como una sustancia oleosa de color amarillo
pálido. Luego, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 51 usando la sustancia oleosa obtenida para dar el
Compuesto 65.
Punto de fusión: 142-144ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,74-1,94 (m, 11H), 3,17 (d, J = 15,8 Hz, 1H),
3,21 (s, 2H), 3,40 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,70 (d, J =
8,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,8 Hz, 2H),
8,46 (d, J = 5,9 Hz, 2H).
MASA (m/e) 348 (M^{+}).
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 47 usando el Compuesto IIa1 (0,45 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 38 para dar
(\pm)-7-metoxi-4-[1-fenil-2-(4-piridil)etil]-2-(4-piridil)benzofurano
(0,28 g, 50%) como un sólido de color amarillo pálido. Luego, se
repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51
usando los cristales obtenidos para dar el Compuesto 66.
Punto de fusión: 183-185ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 3,88 (con aspecto de d, J = 8 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,93 (con
aspecto de t, J = 8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,1-7,4 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,50 (d, J
= 7 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,55
(s, 1H), 8,75 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,92 (d, J = 6 Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 2840, 1630, 1590, 1560,
1200.
MASA (m/e): 406 (m^{+}), 348, 315.
Análisis elemental:
C_{27}H_{22}NO2\cdot2,0HCl\cdot1,7H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 63,63, H: 5,33, N: 5,23 | |
| Calculado (%) | C: 63,58, H: 5,41, N: 5,49 |
Se agregó ácido
p-toluensulfónico (0,8 g) a una suspensión del
Compuesto 45a (1,0 g) obtenido en el Paso A del Ejemplo 45 en
tolueno (27 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 30
minutos. Luego de dejar reposar para enfriar, una solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio se agregó a la solución de reacción
para neutralización, seguido de extracción con éter. La fase
orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente a presión
reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en
gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1) para dar el Compuesto 67
(0,59 g, 62,2%) como cristales blancos.
Punto de fusión: 114-118ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,44 (s, 6H), 3,18 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8,57
HZ, 1H), 6,92 (d, J = 16,82 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,36
(d, J = 16,82 Hz, 1H), 8,64 (s, 2H).
MASA (m/e): 351, 349 (M^{+}).
IR (cm^{-1}): 1613, 1556, 1508.
Análisis elemental:
C_{18}H_{17}Cl_{2}NO_{2}
| Encontrado (%) | C: 61,75, H: 4,87, N: 4,00 | |
| Calculado (%) | C: 61,73, H: 4,89, N: 4,00 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 46a (0,2 g)
obtenido en el Paso A del Ejemplo 46 para dar el Compuesto 68 (0,17
g, 90,2%) como cristales blancos.
Punto de fusión: 145-149ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,45 (s, 6H), 3,24 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,88 (d, J = 8,58
Hz, 1H) 6,97 (d, J = 16,83 Hz, 1H) 7,15 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,39
(d, J = 16,49 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,94 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 5,94
Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1610, 1589, 1506, 1439.
MASA (m/z): 281 (M^{+}), 266.
Análisis elemental:
C_{18}H_{19}NO_{2}\cdot0,2H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 75,87, H: 6,86, N: 4,92 | |
| Calculado (%) | C: 76,10, H: 6,86, N: 5,10 |
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 65 usando el Compuesto
IIan (2,7 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 39 para dar el
Compuesto 69a (2,8 g, 74,4%) como una sustancia oleosa de color
amarillo pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,22 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,83 (d, J = 16,2,
1H), 2,91 (s, 2H), 3,16 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 6,67 (s,
2H), 6,94 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 4,3 Hz, 2H).
MASA (m/e): 313 (M^{+}), 221.
Paso B (Compuesto
69)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 69a (0,6 g)
obtenido en el Paso A para dar el Compuesto 69 (0,52 g, 91,5%) como
cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 85-87ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,42 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,50
(s, 1H), 6,85 (s, 2H), 7,37 (d, J = 5,9 Hz, 2H) 8,56 (d, J = 5,9 Hz,
2H).
MASA (m/e): 295 (M^{+}).
IR (KBr, cm^{-1}): 1614, 1593, 1504.
Análisis elemental:
C_{19}H_{21}NO_{2}\cdot0,1H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 76,77, H: 7,22, N: 4,82 | |
| Calculado (%) | C: 76,79, H: 7,19, N: 4,71 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 47a (0,3 g)
obtenido en el Paso A del Ejemplo 47 para dar el Compuesto 70 (0,28
g, 98,0%) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 110-113ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): (producto principal; 76%); 1,29 (s, 6H), 2,56 (s, 2H), 3,76
(s, 3H), 6,69 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,58
Hz, 1H), 6,92 (d, J = 5,93 Hz, 2H), 7,10-7,13 (m,
2H), 7,36-7,38 (m, 3H), 8,12 (d, J = 5,94 Hz, 2H).
(producto secundario; 22%); 1,21 (s, 6H), 2,43 (s, 2H), 3,80 (s,
3H), 6,54 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,26 Hz, 1H), 6,96 (d,
J = 5,94 Hz, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H),
7,36-7,38 (m, 3H), 8,37 (d, J = 5,94 Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1618, 1592, 1506, 1433.
MASA (m/z): 357 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{24}H_{23}NO_{2}
| Encontrado (%) | C: 80,64, H: 6,49, N: 3,92 | |
| Calculado (%) | C: 80,56, H: 6,61, N: 4,00 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 50a (3,0 g)
obtenido en el Paso A del Ejemplo 50 para dar
(E)-2,2-dietil-7-metoxi-4-(2-(3,5-dicloro-4-piridil)etenil]-2,3-dihidrobenzofurano
(2,5 g, 90,5%) como cristales blancos. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 50 usando
los cristales obtenidos para dar el Compuesto 71.
Punto de fusión: 137-141ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 0,87 (t, d = 7,4 Hz, 6H), 1,71 (q, d = 7,4 Hz, 4H), 2,36 (s,
3H), 3,80 (s, 3H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 16,8 Hz,
1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 8,64 (s,
2H).
MASA (m/e): 379, 377 (M^{+}).
IR (cm^{-1}) 1599, 1508.
Análisis elemental:
C_{20}H_{21}Cl_{2}NO_{2}\cdotCH_{3}SO_{3}H
| Encontrado (%) | C: 52,93, H: 5,30, N: 2,88 | |
| Calculado (%.) | C: 53,17, H: 5,32, N: 2,95 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 51a (3,0 g)
obtenido en el Paso A del Ejemplo 51 para dar
(E)-2,2-dietil-7-metoxi-4-[2-(4-piridil)etenil]-2,3-dihidrobenzofurano
(2,6-g, 91%) como cristales de color amarillo
pálido. Luego, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 51 usando los cristales obtenidos para dar el
Compuesto 72.
Punto de fusión: 236-239ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,72 (q, J = 7,4 Hz, 4H), 3,27 (s,
2H), 3,82 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8. 4 Hz,
1H), 7,26 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,19 (d,
J = 6,9 Hz, 2H), 8,79 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
MASA (m/e): 309 (M^{+}), 280.
IR (cm^{-1}): 1603, 1571, 1507, 1437.
Análisis elemental:
C_{20}H_{23}NO_{2}\cdotHCl
| Encontrado (%) | C: 69,17, H: 7,08, N: 4,00 | |
| Calculado (%) | C: 69,45, H: 6,99, N: 4,05 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 52a (4,0 g)
obtenido en el Paso A del Ejemplo 52 para dar
(E)-4-(2-(3,5-dicloro-4-piridil)etenil]-7-metoxi-espiro[2,3-dihidrobenzofuran-2,1'-ciclopentano]
(1,8 g, 46,1%) como cristales blancos. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 50 usando
los cristales obtenidos para dar el Compuesto 73.
Punto de fusión: 155-158ºC.
RMN (DMSO-d_{6}; \delta,
ppm): 1,75-1,79 (m, 8H), 1,99-2,10
(m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,90 (d, J = 8,9
Hz, 1H), 6,94 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37
(d, J = 16,8 Hz, 1H), 8,64 (s, 2H).
MASA (m/e): 377, 375 (M^{+}) 215.
IR (cm^{-1}): 2935 (br), 1589, 1566, 1506.
Análisis elemental:
C_{20}H_{19}Cl_{2}NO_{2}\cdotCH_{3}SO_{3}H
| Encontrado (%) | C: 53,25, H: 4,90, N: 2,89 | |
| Calculado (%) | C: 53,40, H: 4,91, N: 2,97 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 53a (0,3 g)
obtenido en el Paso A del Ejemplo 53 para dar
(E)-7-metoxi-4-(2-(4-piridil)etenil]-espiro[2,3-dihidrobenzofuran-2,1'-ciclopentano]
(0,2 g, 72%) como cristales de color amarillo pálido. Luego, se
repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51
usando los cristales obtenidos para dar el Compuesto 74.
Punto de fusión: 229-231ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,65-1,90 (m, 6H), 1,90-2,15
(m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24
(d, J = 16,5 HZ, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 7,83 (d, J = 16,5
Hz, 1H), 8,17 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,78 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
MASA (m/z): 307 (M^{+}).
IR (cm^{-1}): 1604, 1507.
Análisis elemental:
C_{20}H_{21}NO_{2}\cdotHCl\cdotH_{2}O
| Encontrado (%) | C: 66,49, H: 6,69, N: 3,77 | |
| Calculado (%) | C: 66,38, H: 6,68, N: 3,87 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 65a (2,0 g)
obtenido en el Paso A del Ejemplo 65 para dar el Compuesto 75 (1,1
g, 57,3%) como cristales blancos.
Punto de fusión: 85-87ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,74-1,90 (m, 6H), 1,97-2,05
(m, 2H), 2,36 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,79 (s, 1H),
6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J =
6,6 Hz, 2H), 8,84 (d, J = 6,6 Hz, 2H).
MASA (m/e): 321 (M^{+}).
IR (KBr, cm^{-1}): 1631, 1605, 1601.
Análisis elemental:
C_{21}H_{23}NO_{2}\cdotHCl\cdot0,3H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 69,45, H: 7,05, N: 3,91 | |
| Calculado (%) | C: 69,43, H: 6,83, N: 3,86 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 54a (3,5 g)
obtenido en el Paso A del Ejemplo 54 para dar
(E)-4-[2-(3,5-dicloro-4-piridil)etenil]-7-metoxi-espiro[2,3-dihidrobenzofuran-2,1-ciclohexano]
(2,7 g, 81%) como cristales de color amarillo pálido. Luego, se
repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 50
usando los cristales obtenidos para dar el Compuesto 76.
Punto de fusión: 108-109ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,44-1,66 (m, 4H), 1,70-1,76
(m, 6H), 2,39 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,20 (d, J = 8,3
Hz, 1H), 6,93 (d, J = 16,8 HZ, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,36
(d, J = 16,8 Hz, 1H), 8,64 (s, 2H).
MASA (m/e): 391, 389 (M^{+}).
IR (cm^{-1}): 2932, 1595, 1507.
Análisis elemental:
C_{21}H_{21}Cl_{2}NO_{2}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot1,2H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 51,99, H: 5,21, N: 2,67 | |
| Calculado (%) | C: 52,01, H: 5,44, N: 2,76 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 55a (4 g)
obtenido en el Paso A del Ejemplo 55 para dar
(E)-7-metoxi-4-(2-(4-piridil)etenil]-espiro[2,3-dihidrobenzofuran-2,1'-ciclohexano]
(3,1 g, 82%) como cristales de color amarillo pálido. Luego, se
repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51
usando los cristales obtenidos para dar el Compuesto 77.
Punto de fusión: 234-239ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,47-1,68 (m, 4H), 1,72-1,99
(m, 6H), 3,26 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26
(d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 16,3
Hz, 1H), 8,19 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
MASA (m/e): 321 (M^{+}).
IR (cm^{-1}): 1600, 1511.
Análisis elemental:
C_{21}H_{23}NO_{2}\cdotHCl\cdot0,3H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 69,51, H: 6,90, N: 3,84 | |
| Calculado (%) | C: 69,43, H: 6,83, N: 3,86 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 56a (1,6 g)
obtenido en el Paso A del Ejemplo 56 para dar el Compuesto 78 (1,4
g, 92%) como cristales blancos.
Punto de fusión: 117-118ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,23 (s, J = 6,93 Hz, 3H), 3,68-3,74 (m, 1H),
3,82 (s, 3H), 4,26 (dd, J = 8,62 Hz, 2,97 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 8,58
Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 16,50 Hz, 1H), 7,27
(d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 16,82 Hz, 1H), 8,65 (s, 2H).
MASA (m/e): 337, 335 (M^{+}), 300.
IR ( cm^{-1}): 1616, 1807.
Análisis elemental:
C_{17}H_{16}Cl_{2}NO_{2}
| Encontrado (%) | C: 60,62, H: 4,45, N: 4,14 | |
| Calculado (%) | C: 60,73, H: 4,50, N: 4,17 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 57a (0,25 g)
obtenido en el Paso A del Ejemplo 57 para dar el Compuesto 79 (0,18
g, 95,3%) como cristales blancos.
Punto de fusión: 93-95ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,21 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,80 (s, 3H),
3,80-3,86 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 2,97 Hz, 8,58 Hz,
1H), 4,55 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 7,09 (d,
J = 16,49 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 16,50 Hz,
1H), 7,57 (d, J = 5,94 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 5,92 Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1612, 1591, 1506, 1459.
MASA (m/z): 267 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{17}H_{17}NO_{12}
| Encontrado (%) | C: 76,38, H: 6,41, N: 5,24 | |
| Calculado (%) | C: 76,50, H: 6,36, N: 5,24 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 58a (1,5 g)
obtenido en el Ejemplo 58 para dar el Compuesto 80 (1,3 g, 86,8%)
como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión:
103-105,5ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,07 (d, J = 6,60 Hz, 3H), 2,92-3,10 (m, 1H),
3,78 (s, 3H), 4,08 (dd, J = 4,29 Hz, 8,75 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 8,75
Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,25
Hz, 1H), 6,95 (d, J = 5,28 Hz, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 8,33
(d, J = 5,61 Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}):-1591, 1498, 1431.
MASA (m/z): 343 (M^{+}), 251.
Análisis elemental: C_{23}H_{21}NO_{2}
| Encontrado (%) | C: 79,66, H: 6,26, N: 4,07 | |
| Calculado (%) | C: 79,61, H: 6,22, N: 4,04 |
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 46 usando el Compuesto
IIh (2,6 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 para dar el
Compuesto 81a (2,33 g, 65,4%) como un sólido blanco amarillento.
\newpage
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 2,70 (s ancho,
1H), 3,11 (dd, J = 6 Hz, 14 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 8 Hz, 14 Hz,
1H), 4,03 (s, 3H), 5,15 (dd, J = 6 Hz, 8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8 Hz,
1H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H),
7,37 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7 Hz, 7 Hz, 2H), 7,90 (d, J =
7 Hz, 2H), 8,41 (d, J = 6 Hz, 2H).
MASA (m/e): 345 (M^{+}), 327, 253.
Paso B (Compuesto
81)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 81a (2,0 g)
obtenido en el Paso A para dar
(E)-7-metoxi-2-fenil-4-(2-(4-piridil)etenil]benzofurano
(1,10 g, 58,0%) como un sólido amarillo. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51 usando
los cristales obtenidos para dar el Compuesto 81.
Punto de fusión: 146-148ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,06 (s, 3H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,4-7,6
(m, 4H), 7,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,16 (s,
1H), 8,19 (d, J = 18 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,84 (d, J = 7
Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1600, 1510, 1290, 1100.
MASA (m/e) 328, 327 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{22}H_{17}NO_{2}\cdot1,0HCl\cdot1,0H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 69,25, H: 5,20, N: 3,73 | |
| Calculado (%) | C: 69,20, H: 5,28, N: 3,67 |
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 45 usando el Compuesto
IIf (4,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 para dar el
Compuesto 82a (3,91 g, 59,6%) como un sólido blanco amarillento.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 3,23 (dd, J = 5 Hz, 13 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 8 Hz, 13 Hz,
1H), 3,97 (s, 3H), 5,22 (m, 1H), 5,74 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,95 (d, J
= 8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,84 (d, J = 6
Hz, 2H), 8,54 (s, 2H), 8,69 (d, 6 Hz, 2H).
MASA (m/e): 416, 414 (M^{+}).
Paso B (Compuesto
82)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 82a (1,50 g)
obtenido en el Paso A para dar el Compuesto 82 (0,847 g, 59,1%)
como un sólido amarillo.
Punto de fusión: 204-206ºC.
RMN (CDCl_{3,} \delta, ppm): 4,10 (s, 3H),
6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz,
1H), 7,50 (s, 1H), 7,77 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6 Hz, 2H),
8,52 (s, 2H), 8,71 (d, J = 6 Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1615, 1550, 1290, 1180.
MASA (m/e): 400, 398, 396 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{22}H_{14}N_{2}O_{2}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 63,32, H: 3,51, N: 6,98 | |
| Calculado (%) | C: 63,51, H: 3,55, N: 7,05 |
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 46 usando el Compuesto
IIf (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 para dar el
Compuesto 83a (1,11 g, 81,4%) como un sólido blanco
amarillento.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 3,15 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 5,17 (t, J = 7 Hz, 1H),
5,64 (s ancho, 1H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,52 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,56
(d, J = 6 Hz, 2H) 8,71 (d, J = 6 Hz, 2H)
MASA (m/e): 346 (M^{+}), 328, 254
(Paso B) (Compuesto 83)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 83a (2,8 g)
obtenido en el Paso A para dar
(E)-7-metoxi-2-(4-piridil)-4-[2-(4-piridil)etenil]benzofurano
(1,60 g, 60,4%) como un sólido amarillo. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51 usando
los cristales obtenidos para dar el Compuesto 83.
Punto de fusión: 200-203ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,08 (s, 3H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 17 Hz, 1H),
7,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 17 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 6 Hz,
2H), 8,43 (d, J = S Hz, 2H), 8,88 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,98 (d, J = 5
Hz, 2H), 9,02 (s, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1640, 1600, 1560, 1500.
MASA (m/e): 329 (M^{+} +1), 313.
Análisis elemental:
C_{21}H_{16}N_{2}O_{2}\cdot2,0HCl\cdot1,6H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 58,61, H: 5,05, N: 6,45 | |
| Calculado (%) | C: 58,64, H: 4,97, N: 6,51 |
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 45 usando el Compuesto
IIg (3,40 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 7 para dar el
Compuesto 84a (4,51 g, 80,9%) como un sólido blanco amarillento.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 3,22 (dd, J = 5 Hz, 14 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 9 Hz, 14 Hz,
1H), 3,98 (s, 3H), 5,21 (ddd, J = 5 Hz, 5 Hz, 9 Hz, 1H), 5,73 (d, J
= 5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,40
(m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H), 8,55 (s,
2H), 8,70 (dd, J = 2 Hz, 5 Hz, 1H).
MASA (m/e): 416, 414 (M^{+}), 254.
Paso B (Compuesto
84)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 84a (0,60 g)
obtenido en el Paso A para dar el Compuesto 84 (0,28 g, 49,5%) como
un sólido amarillo.
Punto de fusión: 157-158ºC.
\newpage
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,10 (s, 3H),
6,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,47
(d, J = 8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,82 (d, J = 17 Hz,
1H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,69 (dd, J = 1 Hz, 4 Hz,
1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1610, 1550, 1510, 1290.
MASA (m/e): 400, 398, 396 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{21}H_{14}N_{2}O_{2}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 63,81, H: 3,57, N: 6,91 | |
| Calculado (%) | C: 63,51, H: 3,55, N: 7,05 |
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 46 usando el Compuesto
IIg (3,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 7 para dar el
Compuesto 85a (2,10 g, 51,1%) como un sólido blanco amarillento.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 3,04 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 5,15 (dt, J = 4 Hz, 6
Hz, 1H), 5,53 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J
= 8 Hz, 1H) 7,26 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 5 Hz, 9 Hz, 1H),
7,74 (s, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H), 8,41 (d, J = 6 Hz,
2H), 8,68 (d, J = 5 Hz, 1H).
MASA (m/e): 34 6 (M^{+}), 253, 252.
Paso B (Compuesto
85)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 85a (2,1 g)
obtenido en el Paso A para dar
(E)-7-metoxi-2-(2-piridil)-4-[2-(4-piridil)etenil]benzofurano
(0,58 g, 29,2%) como un sólido amarillo. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51 usando
los cristales obtenidos para dar el Compuesto 85.
Punto de fusión: 192-195ºC.
RMN (D_{2}O, \delta, ppm): 4,11 (s, 3H),
6,69 (d, J = 17 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8 Hz,
1H), 7,27 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 5 Hz, 7
Hz, 1H), 7,92 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J
= 7 Hz, 8 Hz, 1H), 8,55; (d, J = 5 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 6 Hz,
2H).
IR (KB, cm^{-1}): 1610, 1560, 1280.
MASA (m/e): 328 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{21}H_{16}N_{2}O_{2}\cdot2,0HCl\cdot1,4H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 59,12, H: 4,73, N: 6,51 | |
| Calculado (%) | C: 59,14, H: 4,91, N: 6,57 |
El Compuesto IIa (2,3 g) obtenido en el Ejemplo
de Referencia 1 se suspendió en ácido acético glacial, y acetato de
sodio (2,3 g) y 4-piridilacetonitrilo (1,6 ml) se
agregaron a lo anterior, seguido de agitación a 110ºC durante una
hora. La solución de reacción se vertió en agua y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica recolectada se lavó
con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(acetato de etilo/tolueno = 1/9) y se recristalizó a partir de
etanol para dar el Compuesto 86 (1,6 g, 46%) como cristales de color
amarillo pálido.
Punto de fusión: 150-163ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,44 (s, 6H), 3,33 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,04 (d, J = 8,57
Hz, 1H), 7,71 (d, J = 5,94 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,98
(s, 1H), 8,67 (d, J = 6,27 Hz, 1H).
MASA (m/e): 306 (M^{+}).
IR (KBr, cm^{-1}): 2206, 1578, 1508.
Análisis elemental:
C_{19}H_{18}N_{2}O_{2}
| Encontrado (%) | C: 74,63, H: 5,95, N: 9,25 | |
| Calculado (%) | C: 74,49, H: 5,92, N: 9,14 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 86 usando el Compuesto IIa (2,0 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y usando etil-éster del
ácido 4-piridina-acético en lugar de
4-piridilacetonitrilo para dar el Compuesto 87 (2,5
g, 73,2%) como cristales marrón oscuro.
Punto de fusión: 98-100ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,20 (t, J = 7,26 Hz, 3H), 1,38 (s, 6H), 3,02 (s, 2H), 3,68
(s, 3H), 4,19 (q, J = 7,26 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 6,60
(d, J = 8,57 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,93 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,57
(d, J = 5,93 Hz, 2H).
MASA (m/e): 353 (M^{+}), 280.
IR (KBr, cm^{-1}): 1706, 1596, 1508.
El Compuesto IIa (2,0 g) obtenido en el Ejemplo
de Referencia 1 se suspendió en ácido acético glacial, y acetato de
sodio (1,9 g) y malonitrilo (0,8 ml) se agregaron a lo anterior,
seguido de agitación a 110ºC durante una hora. La solución de
reacción se vertió en agua, y los cristales precipitados se
recolectaron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron a
presión reducida. Los cristales en bruto obtenidos se purificaron
por cromatografía en gel de sílice (cloroformo) para dar el
Compuesto 88 (2,4 g, 94,5%) como cristales de color amarillo
pálido.
Punto de fusión: 198-200ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,43 (s, 6H), 3,24 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
MASA (m/e) 254 (M^{+}).
IR (KBr, cm^{-1}): 2218, 1619, 1589.
Análisis elemental:
C_{15}H_{14}N_{2}O_{2}
| Encontrado (%) | C: 70,95, H: 5,57, N: 10,96 | |
| Calculado (%) | C: 70,85, H: 5,55, N: 11,02 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 88 usando el Compuesto IIa (2,0 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y usando cianoacetato de
etilo en lugar de malonitrilo para dar el Compuesto 89 (2,8 g,
96,5%) como una sustancia oleosa de color marrón oscuro.
Punto de fusión: 112-117ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,44 (s, 6H), 3,23 (s, 2H), 3,86 (s,
3H), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J
= 8,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H).
MASA (m/e): 301 (M^{+}).
IR (KBr, cm^{-1}): 2218, 1718, 1590.
Análisis elemental: C_{17}H_{19}NO_{4}
| Encontrado (%) | C: 67,80, H: 6,41, N: 4,82 | |
| Calculado (%) | C: 67,76, H: 6,35, N: 4,65 |
Paso
A
Se suspendió fosfonoacetato de trietilo (10,5 g)
en THF (70 ml), y se agregó butóxido de t-potasio
(3,74 g) a lo anterior enfriando con hielo, seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego de enfriar la
solución de reacción con hielo nuevamente, una solución del
Compuesto IIc (3,1 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 en THF
(20 ml) se agregó lentamente y gota a gota a lo anterior enfriando
con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una
hora. Se agregó agua a la solución de reacción y la mezcla se
extrajo con éter. La fase orgánica recolectada se lavó con una
solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(cloroformo) para dar el Compuesto 90a (3,51 g, 87,0%) como
cristales blancos.
Punto de fusión: 81-91ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,25 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,30-2,22 (m, 8H),
3,35 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,17 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,28 (d, J =
16,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,53 (d, J = 16,3 Hz, 1H).
MASA (m/e): 302 (M^{+}), 229.
Paso
B
Una mezcla del Compuesto 90a (3,5 g) obtenido en
el Paso A, una solución acuosa 4 N (35,0 ml) de hidróxido de sodio,
y etanol (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas.
Se destiló el solvente y se disolvió el residuo en agua. Se agregó
ácido clorhídrico concentrado gota a gota a la solución, y se
recolectó un precipitado por filtración, se lavó con agua, y se secó
para dar el Compuesto 90b (2,38 g, 74,92%) como cristales
blancos.
Punto de fusión: 212-215ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,75-1,96 (m, 8H), 3,33 (s, 2H), 3,79 (s, 3H),
6,23 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 12,26 (s ancho, 1H).
MASA (m/e): 274 (M^{+}).
Paso C (Compuesto
90)
El Compuesto 90b (0,3 g) obtenido en el Paso B
se suspendió en un solvente mixto de cloruro de metileno (6 ml) y
dioxano (1 ml), y diciclohexilcarbodiimida (DCC) (0,23 g) y
4-aminopiridina (0,11 g) se agregaron a lo anterior
luego de enfriar la suspensión hasta 0ºC, seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó agua a la mezcla
seguido de extracción con cloroformo. La fase orgánica recolectada
se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en gel de
sílice (cloroformo) para dar el Compuesto 90 (0,22 g, 64,5%) como
cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 124-128ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,77-1,90 (m, 6H), 1,90-2,10
(s, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,60 (d, J = 15,8 Hz, 1H),
6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J =
15,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,45 (d, J = 5,9 Hz, 1H),
10,47 (s, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1592, 1506.
MASA (m/e): 350 (M^{+}), 257.
Análisis elemental:
C_{21}H_{22}N_{2}O_{3}\cdot0,4H_{2}O.
| Encontrado (%) | C: 70,52, H: 6,41, N: 7,60 | |
| Calculado (%) | C: 70,53, H: 6,43, N: 7,83 |
El Compuesto 90b (0,9 g) obtenido en el Paso B
del Ejemplo 90 se suspendió en un solvente mixto de cloruro de
metileno (18 ml) y dioxano (4 ml), y diciclohexilcarbodiimida (DCC)
(0,69 g) y 4-aminobenzoato de etilo (0,55 g) se
agregaron a lo anterior luego de enfriar la suspensión hasta 0ºC,
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se
agregó agua a la mezcla seguido de extracción con cloroformo. La
fase orgánica recolectada se lavó con una solución salina saturada
y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó
por cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo) para dar
el Compuesto 91 (0,36 g, 26,9%) como cristales blancos.
Punto de fusión: 119-123ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,77-1,90 (m, 6H), 1,90-2,10
(m, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,67 (d, J = 15,8
Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52
(d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 10,45 (s, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1699, 1608, 1506.
MASA (m/e): 407 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{24}H_{25}NO_{5}\cdot0,1H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 70,43, H: 6,37, N: 3,44 | |
| Calculado (%) | C: 70,43, H: 6,20, N: 3,42 |
Una mezcla del Compuesto 91 (0,25 g) obtenido en
el Ejemplo 91, una solución acuosa 4 N (1,6 ml) de hidróxido de
sodio, y dioxano (2,5 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La
solución de reacción se enfrió, se vertió en agua, y la mezcla se
ajustó hasta lograr un pH 3 con el uso de ácido clorhídrico 6 N. Los
cristales precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron
con agua, y se secaron para dar el Compuesto 92 (0,43 g, 17,8%) como
cristales blancos.
Punto de fusión: 266-269ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,65-1-90 (s, 6H),
1,90-2,10 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,63
(d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,52 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,92 (d,
J = 8,9 HZ, 1H), 10,43 (s, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1682, 1596.
MASA (m/e): 394 (M+ +1), 257.
Análisis elemental:
C_{23}H_{23}NO_{5}\cdot0,1H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 69,85, H: 5,92, N: 3,54 | |
| Calculado (%) | C: 69,85, H: 6,13, N: 3,52 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 91 usando el Compuesto 90b (0,9 g)
obtenido en el Paso B del Ejemplo 90 y
3-aminobenzoato de metilo (0,55 g) para dar el
Compuesto 93 (0,68 g, 50,8%) como cristales blancos.
Punto de fusión: 88-91ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,77-1,90 (s, 6H), 1,90-2,10
(m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,60 (d, J =
15,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,46-7,55 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,97
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 10,37 (s, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1724, 1608.
MASA (m/e): 407 (M+), 257.
Análisis elemental:
C_{24}H_{25}NO_{5}\cdot0,6H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 68,69, H: 6,10, N: 3,34 | |
| Calculado (%) | C: 68,92, H: 6,31, N: 3,35 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 92 usando el Compuesto 93 (0,48 g)
obtenido en el Ejemplo 93 para dar el Compuesto 94 (0,34 g, 73,5%)
como cristales blancos.
Punto de fusión: >290ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,77-1,90 (m, 6H), 1,90-2,10
(m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,60 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,91
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
7,43-7,63 (m, 1H), 7,64 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,95
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 10,32 (s, 1H),
12,98.
IR (KBr, cm^{-1}): 1683, 1610.
MASA (m/e): 393 (M^{+}), 257.
Análisis elemental: C_{23}H_{23}NO_{5}
| Encontrado (%) | C: 70,23, H: 5,93, N: 3,60 | |
| Calculado (%) | C: 70,21, H: 5,89, N: 3,56 |
El Compuesto 45a (3,0 g) obtenido en el Paso A
del Ejemplo 45 se disolvió en cloruro de metileno (80 ml), y un
polvo de gel de sílice (15 g) y clorocromato de piridinio (PCC) (2,1
g) se agregaron a lo anterior, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se filtró y el
filtrado obtenido se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol =
30/1) para dar el Compuesto 95 (1,3 g, 44,9=) como cristales de
color amarillo pálido.
Punto de fusión: 127-131ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,40 (s, 6H), 3,24 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 7,03
(d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 8,66 (s, 2H).
MASA (m/e): 367, 365 (M^{+}), 205.
IR (cm^{-1}): 1675, 1613, 1575.
Análisis elemental:
C_{18}H_{17}Cl_{2}NO_{3}
| Encontrado (%) | C: 58,91, H: 4,60, N: 3,73 | |
| Calculado (%) | C: 59,03, H: 4,68, N: 3,82 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 95 usando el Compuesto 46a (4,5 g)
obtenido en el Paso A del Ejemplo 46 para dar el Compuesto 96 (0,7
g, 15,5%) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 107-111ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,39 (s, 6H), 3,26 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,3'7 (s, 2H), 6,98
(d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5.')1 Hz, 2H), 7,60^{6} (d, J =
8,57 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,51 Hz, 2H).
MASA (m/e): 297 (M^{+}), 205.
IR (cm^{-1}): 1675, 1508, 1578, 1511.
Análisis elemental:
C_{18}H_{19}NO_{3}\cdot0,1H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 72,37, H: 6,56, N: 4,61 | |
| Calculado (%) | C: 72,27, H: 6,47, N: 4,68 |
Bajo una atmósfera de argón, una solución (50
ml) de
3,5-dicloro-4-metil-piridina
(7,8 g) en THF se enfrió hasta -78ºC, y luego se agregó a
lo anterior una solución 1,69 M (29 ml) de
butil-litio en hexano gota a gota, seguido de
agitación a la misma temperatura durante una hora. Una solución (40
ml) del Compuesto IIk (4,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
11 en THF se agregó lentamente y gota a gota a la mezcla, seguido de
agitación a 0ºC durante 2 horas y luego a temperatura ambiente
durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en agua y la
mezcla se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con una
solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se destiló el solvente a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo) para dar
el Compuesto 97 (5,0 g, 4,2%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 164-166ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 0,83 (t, d = 7,4 Hz, 6H), 1,64 (q, .d = 7,4 Hz, 4H), 3,20 (s,
2H), 3,88 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d,
J = 8,9 Hz, 1H), 8,65 (s, 2H).
MASA (m/e): 395, 393 (M^{+}), 233.
IR (cm^{-1}) 2970 (br), 1677, 1615, 1574.
Análisis elemental:
C_{20}H_{21}Cl_{2}NO_{3}
| Encontrado (%) | C: 60,84, H: 5,37, N: 3,53 | |
| Calculado (%) | C: 60,92, H: 5,37, N: 3,55 |
Bajo una atmósfera de argón, una solución (50
ml) de 4-metilpiridina (4,8 ml) en THF se enfrió
hasta -78ºC, y luego una solución 1,69 M (29 ml) de
butil-litio en hexano se agregó a lo anterior gota a
gota, seguido de agitación a la misma temperatura durante una hora.
Una solución (40 ml) del Compuesto IIk (4,0 g) obtenido en el
Ejemplo de Referencia 11 en THF se agregó lentamente y gota a gota a
la mezcla, seguido de agitación a 0ºC durante 2 horas y luego a
temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se
vertió en agua y la mezcla se extrajo con éter. La fase orgánica se
lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y se destiló el solvente a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(cloroformo/metanol = 20/1) para dar
2,2-dietil-7-metoxi-4-[1-oxo-2-(4-piridil)etil]-2,3-dihidrobenzofurano
como una sustancia oleosa incolora. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51 usando
la sustancia oleosa obtenida para dar el Compuesto 98.
Punto de fusión: 185-191ºC.
\newpage
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,67 (d, J = 7,4 Hz, 4H), 3,24 (s,
2H), 3,88 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,86 (d, J = 6,4 Hz,
2H).
MASA (m/e): 325 (M^{+}), 233.
IR (cm^{-1}): 1671, 1611, 1574, 1505.
Análisis elemental:
C_{20}H_{23}NO_{3}\cdotHCl
| Encontrado (%) | C: 66,36, H: 6,85, N: 3,85 | |
| Calculado (%) | C: 66,38, H: 6,69, N: 3,87 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 97 usando el Compuesto IIl (1,0 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 12 para dar el Compuesto 99
(0,42 g, 42,0%) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 159-162ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,70-1,78 (m, 6H), 1,90-2,09
(m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,71 (s, 3H), 7,03 (d, J = 8,9
Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,65 (s, 2H).
MASA (m/e): 393, 391 (M^{+}), 231.
IR (cm^{-1}): 1675, 1612, 1576.
Análisis elemental:
C_{20}H_{19}Cl_{2}NO_{3}\cdot0,3H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 60,40, H: 4,80, N: 3,50 | |
| Calculado (%) | C: 60,40, H: 4,97, N: 3,52 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 98 usando el Compuesto IIl (4,0 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 12 para dar
7-metoxi-4-[1-oxo-2-(4-piridil)etil]-espiro[2,3-dihidrobenzofuran-2,1'-ciclopentano]
(2,1 g, 42,6%) como una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Luego, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 51 usando la sustancia oleosa obtenida para dar el Compuesto
100.
Punto de fusión: 215-219ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,70-1,79 (m, 6H), 1,90-1,97
(m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 7,03 (d, J = 6,4
Hz, 2H), 7,68 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,86
(d, J = 8,9 Hz, 1H).
MASA (m/e): 323 (M^{+}), 294.
IR (cm^{-1}): 1670, 1610, 1510.
Análisis elemental:
C_{20}H_{21}NO_{3}\cdotHCl\cdot0,2H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 66,21, H: 6,26, N: 3,79 | |
| Calculado (%) | C: 66,09, H: 6,21, N: 3,85 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 97 usando el Compuesto IIm (4,0 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 13 para dar el Compuesto 101
(4,3 g, 72,3%) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 149-151ºC.
\newpage
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm) 1,43 (s ancho, 4H), 1,62-1,72 (m, 6H), 3,20 (s,
2H), 3,89 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d,
J = 8,9 HZ, 1H), 8,65 (s, 2H).
MASA (m/e): 407, 405 (M^{+}), 245.
IR (cm^{-1}): 2841 (br), 1678, 1578.
Análisis elemental:
C_{20}H_{19}Cl_{2}NO_{3}\cdot0,2H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 60,54, H: 4,77, N: 3,56 | |
| Calculado (%) | C: 60,68, H: 4,94, N: 3,54 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 98 usando el Compuesto IIm (3,0 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 13 para dar
7-metoxi-4-[1-oxo-2-(4-piridil)etil]-espiro[2,3-dihidrobenzofuran-2,1'-ciclohexano]
(2,0 g, 54,9%) como una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Luego, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 51 usando la sustancia oleosa obtenida para dar el Compuesto
102.
Punto de fusión: 193-196ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,43 (s ancho, 4H), 1,50-1,72 (m, 6H), 3,23
(s, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68
(d, J = 8,4 HZ, 1H), 7,97 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,88 (d, J = 6. 4 Hz,
2H).
MASA (m/e): 338 (M+), 245.
IR (cm^{-1}): 1674, 1610, 1510.
Análisis elemental:
C_{21}H_{23}NO_{3}\cdotHCl\cdot0,1H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 66,99, H: 6,58, N: 3,68 | |
| Calculado (%) | C: 67,14, H: 6,49, N: 3,73 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 95 usando el Compuesto 56a (1,0 g)
obtenido en el Paso A del Ejemplo 56 para dar el Compuesto 103 (0,5
g, 51,3%) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 99-104ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,08 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,77-3,90 (m, 1H),
3,90 (s, 3H), 4,28 (dd, J = 2,64 Hz, 8,58 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 8,58
Hz, 1H), 4,68 (d, J = 17,49 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 17,81 Hz, JH),
7,05 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 8,67 (s,
2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1684, 1612, 1579, 1506,
1433.
MASA (m/z): 353 (M^{+}+2), 351 (M^{+}),
191.
Análisis elemental:
C_{17}H_{15}Cl_{2}NO_{3}
| Encontrado (%) | C: 57,97, H: 4,29, N: 3,98 | |
| Calculado (%) | C: 57,93, H: 4,37, N: 3,77 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 95 usando el Compuesto 57a (0,6 g)
obtenido en el Paso A del Ejemplo 57 para dar el Compuesto 104
(0,03 g, 4,2%) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 111-117ºC
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,08 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,77-3,86 (m, 1H),
3,86 (s, 3H), 4,27 (dd, J = 2,64 Hz, 8,75 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H),
4,46 (t, J = 8,75 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,28 (d, J =
4,29 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 4,29 HZ,
2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1686, 1613, 1579, 1508,
1433.
MASA (m/z): 283 (M^{+}), 191.
Análisis elemental:
C_{17}H_{17}NO_{3}\cdot0,3H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 70,72, H: 6,14, N: 4,85 | |
| Calculado (%) | C: 70,54, H: 6,10, N: 4,46 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 98 usando el Compuesto IIn (0,4 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 14 para dar
(\pm)-cis-6-metoxi-9-[1-oxo-2-(4-piridil)etil]-1,2,3,4,4a,9b-hexahidrodibenzofurano
(0,34 g, 68%) como una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Luego, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 51 usando la sustancia oleosa obtenida para dar el Compuesto
105.
Punto de fusión: 225-233ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm).:
0,80-1,00 (m, 1H), 1,10-1,36 (m,
1H), 1,40-1,85 (m, 1H), 1,98-2,12
(m, 1H), 2,35-2,52 (m, 1H),
2,45-3,64 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,58 (s, 2H),
4,50-4,65 (m, 1H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,51 (d,
J = 9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,73 (d, J = 7 Hz, 2H).
Análisis elemental:
C_{20}H_{21}NO_{3}\cdotHCl
| Encontrado (%) | C: 66,59, H: 6,15, N: 4,02 | |
| Calculado (%) | C: 66,76, H: 6,16, N: 3,89 |
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 45 usando el Compuesto
IIi (2,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 9 para dar el
Compuesto 106a (2,3 g, 63,2%) como cristales de color amarillo
pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 3,15-3,22 (m, 1H), 3,30-3,50
(m, 1H), 3,94 (s, 3H), 5,13-5,20 (m, 1H), 5,83 (d, J
= 4,0 HZ, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
8,12 (s, 1H), 8,55 (s, 2H).
MASA (m/e): 362 (M^{+}).
Paso B (Compuesto
106)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 95 usando el Compuesto 106a (1,1 g)
obtenido en el Paso A para dar el Compuesto 106 (0,27 g, 25,0%)
como cristales blancos.
Punto de fusión: 197-199ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,12 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,41 (s,
1H), 8,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,69 (s, 2H).
MASA (m/e): 362, 360 (M^{+}), 200.
IR (cm^{-1}): 1675, 1557.
Análisis elemental:
C_{17}H_{10}Cl_{2}N_{2}O_{3}
| Encontrado (%) | C: 56,62, H: 2,77, N: 7,54 | |
| Calculado (%) | C: 56,53, H: 2,79, N: 7,76 |
El Compuesto Ilag-a (1,0 g)
obtenido en el Paso A del Ejemplo de Referencia 33 y cloruro de
fenilacetilo (0,79 ml) se disolvieron en diclorometano anhidro (50
ml), la solución se enfrió hasta 0ºC, y se agregó a lo anterior
tetracloruro de titanio (1,3 ml) gota a gota, seguido de agitación a
la misma temperatura. Luego de 5 minutos, la reacción se
interrumpió agregando agua destilada, y la solución de reacción se
extrajo con dietil-éter. Luego, la fase orgánica se lavó con una
solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se destiló el solvente a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de
etilo = 4/1) para dar el Compuesto 107 (0,94 g, 64,0%) como un
sólido de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,10 (s, 3H),
4,37 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8.S Hz, 1H), 7,2-7,4 (m,
5H), 7,51 (dd, J = 7,5 Hz, 8 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,91
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H).
MASA (m/e): 370 (M^{+}), 279, 251.
Análisis elemental: C_{24}H_{18}O_{4}
| Encontrado (%) | C: 77,97, H: 4,94 | |
| Calculado (%) | C: 77,82, H: 4,91 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 107 usando el Compuesto
IIag-a obtenido en el Paso A del Ejemplo de
Referencia 33 para dar el Compuesto 108 como un sólido de color
amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,13 (s, 3H),
4,35 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,5 Hz, 2H),
7,52 (dd, J = 7 Hz, 8 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,98 (d, J =
8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,5
Hz, 2H).
MASA (m/e): 371 (M^{+}), 279.
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 98 usando el Compuesto IIo (1,3 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 15 para dar
2-butil-7-metoxi-4-[1-oxo-2-(4-piridil)etil]benzofurano
(0,42 g, 42%) como cristales de color amarillo pálido. Luego, se
repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51
usando los cristales obtenidos para dar el Compuesto 109.
Punto de fusión: 212-218ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 0,941 (t, J = 7
Hz, 3H), 1,30-1,55 (m, 2H),
1,65-1,85 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,12 (s,
3H), 4,65 (s, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,84 (d, J
= 9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,72 (d, J = 6 Hz, 2H).
Análisis elemental:
C_{20}H_{21}NO_{3}\cdotHCl0,2H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 66,03, H: 6,09, N: 3,77 | |
| Calculado (%) | C: 66,09, H: 6,21, N: 3,85 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 98 usando el Compuesto IIp (1,8 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 16 para dar
7-metoxi-2-(2-metilpropil)-4-[1-oxo-2-(4-piridil)etil]benzofurano
(1,2 g, 56%) como cristales blancos. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51 usando
los cristales obtenidos para dar el Compuesto 110.
Punto de fusión: 193-198ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 0,970 (d, J = 7
Hz, 6H), 2,05-2,20 (m, 1H), 2,70 (d, J = 7 Hz, 2H),
4,12 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H),
7,77-7,88 (m, 3H), 8,71 (d, J = 7 Hz, 2H).
Análisis elemental:
C_{20}H_{21}NO_{3}HCl
| Encontrado (%) | C: 66,64, H: 6,16, N: 3,90 | |
| Calculado (%) | C: 66,76, H: 6,16, N: 3,89 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 98 usando el Compuesto IIs (2,30 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 19 para dar
7-metoxi-4-[1-oxo-2-(4-piridil)etil]-2-fenilbenzofurano
(1,30 g, 26,6%) como un sólido de color blanco. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51 usando
los cristales obtenidos para dar el Compuesto 111.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,12 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,5H., 1H),
7,4-7,6 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7 Hz,
2H) 8,04 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,92 (d,
J = 5,5 Hz, 2H).
MASA (m/e): 343 (M^{+}), 251, 223.
Análisis elemental:
C_{22}H_{17}NO_{3}\cdotHCl\cdot0,1H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 69,07, H: 4,73, N: 3,80 | |
| Calculado (%) | C: 69,24, H: 4,81, N: 3,67 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 98 usando el Compuesto IIt (3,0 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 20 para dar
2-(2-etilfenil)-7-metoxi-4-[1-oxo-2-(4-piridil)etil]benzofurano
(1,00 g, 27,8%) como un sólido de color blanco. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51 usando
los cristales obtenidos para dar el Compuesto 112.
Punto de fusión: 186-188ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,87 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H),
4,93 (s, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,3-7,5 (m,
3H), 7,61 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6 Hz, 2H)
8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 6 Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 2960, 2920, 1654, 1618,
1573.
MASA (m/e): 371 (M^{+}), 279.
Análisis elemental:
C_{24}H_{21}NO_{3}\cdotHCl
| Encontrado (%) | C: 70,69, H: 5,45, N: 3,46 | |
| Calculado (%) | C: 70,66, H: 5,45, N: 3,43 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 98 usando el Compuesto IIu (2,50 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 21 para dar
2-(2-isopropilfenil)-7-metoxi-4-[1-oxo-2-(4-piridil)etil]benzofurano
(1,10 g, 37,0%) como un sólido de color blanco. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51 usando
los cristales obtenidos para dar el Compuesto 113.
Punto de fusión: 184-185ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 3,44 (sep, J = 6,5 Hz, 1H), 4,11 (s,
3H), 4,94 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 5 Hz, 7
Hz, 1H), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,62 (d, J
= 7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,90
(d, J = 6 Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 2960, 2950, 1653, 1618,
1577.
MASA (m/e): 385 (M^{+}), 293.
Análisis elemental:
C_{25}H_{23}NO_{3}\cdotHCl
| Encontrado (%) | C: 71,00, H: 5,73, N: 3,35 | |
| Calculado (%) | C: 71,16, H: 5,74, N: 3,32 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 97 usando el Compuesto IIq (2,0 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 17 para dar
4-[2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-oxoetil]-7-metoxi-2-(4-piridil)benzofurano
(0,18 g, 9,1%) como un sólido de color blanco. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51 usando
los cristales obtenidos para dar el Compuesto 114.
Punto de fusión: 263-266ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,16 (s, 3H), 4,91 (s, 2H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,40 (d,
J = 9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,70 (s, 2H),
8,97 (d, J = 6 Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1})^{:} 1675, 1630,
1585, 1350.
MASA (m/e): 416, 414, 412 (M^{+}), 253,
252.
Análisis elemental:
C_{21}H_{14}N_{2}O_{3}Cl_{2}\cdot2HCl\cdot0,8H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 50,36, H: 3,68, N: 5,45 | |
| Calculado (%) | C: 50 38, H: 3,54, N: 5,59 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 98 usando el Compuesto IIq (2,6 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 17 para dar
7-metoxi-4-[1-oxo-2-(4-piridil)etil]-2-(4-piridil)benzofurano
(1,78 g, 55,9%) como un sólido de color blanco. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51 usando
los cristales obtenidos para dar el Compuesto 115.
Punto de fusión: 225-228ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,13 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,07 (d,
J = 6 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,57
(s, 1H), 8,9-9,0 (m, 4H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1665, 1635, 1610, 1520,
1350.
MASA (m/e): 344 (M^{+}), 252.
Análisis elemental:
C_{21}H_{16}N_{2}O_{3}\cdot2,0HCl\cdot2,0H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 55,74, H: 4,82, N: 6,10 | |
| Calculado (%) | C: 55,64, H: 4,89, N: 6,18 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 97 usando el Compuesto IIr (3,0 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 18 para dar
4-[2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-oxoetil]-7-metoxi-2-(2-piridil)benzofurano
(1,89 g, 63,4%) como un sólido blanco amarillento. Luego, se
repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51
usando los cristales obtenidos para dar el Compuesto 116.
Punto de fusión: 226-227ºC
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,14 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,53 (dd,
J = 5 Hz, 7 Hz, 1H), 8,0-8,1 (m, 2H), 8,13 (s, 1H),
8,34 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,73 (d, J = 5 Hz, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1670, 1605, 1580, 1310.
MASA [FAB (pos.), m/e]: 417, 415, 413 (M^{+}),
252.
Análisis elemental:
C_{21}H_{14}N_{2}O_{3}Cl_{2}\cdot2HCl
| Encontrado (%) | C: 51,71, H: 3,26, N: 5,62 | |
| Calculado (%) | C: 51,88, H: 3,32, N: 5,76 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 98 usando el Compuesto IIr (4,0 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 18 para dar
7-metoxi-4-(1-oxo-2-(4-piridil)etil]-2-(2-piridil)benzofurano
(1,30 g, 26,6%) como un sólido de color blanco. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51 usando
los cristales obtenidos para dar el Compuesto 117.
Punto de fusión: 218-220ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,13 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (m,
1H), 8,0-8,1 (m, 5H), 8,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,72
(d, J = 4 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 6 Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1670, 1610, 1470, 1305.
MASA (m/e): 344 (M^{+}), 252.
Análisis elemental:
C_{21}H_{16}N_{2}O_{3}\cdot2,0HCl\cdot0,6H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 58,86, H: 4,54, N: 6,47 | |
| Calculado (%) | C: 58,92, H: 4,52, N: 6,54 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 98 usando el Compuesto IIv (0,60 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 22 para dar
7-metoxi-4-[1-oxo-2-(4-piridil)etil]-3-fenilbenzofurano
(0,25 g, 35%) como un sólido de color blanco. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51 usando
los cristales obtenidos para dar el Compuesto 118.
Punto de fusión: 176-178ºC
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,08 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 7,13-7,44 (m, 6H),
7,80 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,84
(d, J = 6 Hz, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1674, 1618, 1402, 1304.
MASA (m/e): 343 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{22}H_{17}NO_{3}\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 67,85, H: 4,88, N: 3,52 | |
| Calculado (%) | C: 67,95, H: 4,92, N: 3,60 |
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 45 usando el Compuesto
IIj (0,28 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 para dar el
Compuesto 119A (0,31 g, 70%) como un sólido de color amarillo
pálido.
Punto de fusión: 133-135ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,22 (t, J = 7
Hz, 3H), 2,40 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 3,76
(dd, J = 10, 13 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 4,02 (s, 3H),
4,07-4,23 (m, 2H), 5,30-5,46 (m,
1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H),
8,46 (s, 2H).
Paso B (Compuesto
119)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 95 usando el Compuesto 119A (0,30 g)
obtenido en el Paso A para dar el Compuesto 119 (0,28 g, 95%) como
un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 105-115ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,16 (t, J = 7
Hz, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,00-4,15 (m, 5H), 4,69 (s,
2H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 1H),
8,51 (s, 2H).
El Compuesto 119 (0,04 g) obtenido en el Ejemplo
119 se disolvió en DMF-metanol (1:1) (1,0 ml), y se
agregó a lo anterior paladio sobre carbón al 10% (0,016 g), seguido
de hidrogenación a temperatura normal y presión normal durante 6
horas. El catalizador se eliminó y el filtrado se concentró. Se
agregaron al residuo agua y una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio, y se recolectó un precipitado por filtración y
se secó para dar el Compuesto 120 (0,02 g, 9%) como un sólido de
color blanco.
Punto de fusión: 111-117ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,18 (t, J = 7
Hz, 3H), 3,92 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,29
(s, 2H), 6,82 (d, M Hz, 1H), 7,22 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H),
7,75 (d, 9 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 6 Hz, 2H).
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto IIao (0,432 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 41 para dar el Compuesto 121
(0,229 g, 33%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 174-178ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,51 (s, 6H),
3,92 (s, 3H), 5,77 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
6,95 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,41-7,52 (s ancho, 1H), 8,58 (s, 2H).
MASA (m/e): 378 (M^{+}).
IR (KBr, cm^{-1}): 1660, 1480, 1280.
Análisis elemental:
C_{18}H_{16}N_{2}O_{3}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 57,12, H: 4,37, N: 7,23 | |
| Calculado (%) | C: 57,01, H: 4,25, N: 7,39 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto IIap (1,05 g).
obtenido en el Ejemplo de Referencia 42 para dar el Compuesto 122
(0,94 g, 56%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 155-156ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,42 (s, 6H),
1,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H),
6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,38-7,59 (s ancho, 1H), 8,56 (s, 2H).
MASA (m/e): 380 (M^{+}).
IR (KBr, cm^{-1}): 1680, 1480, 1280.
Análisis elemental:
C_{18}H_{18}N_{2}O_{3}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 56,71, H: 4,84, N: 7,22 | |
| Calculado (%) | C: 56,71, H: 4,76, N: 7,35 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto IIaq (1,67 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 43 para dar el Compuesto 123
(1,44 g, 55%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 129-131ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,50-2,32 (m, 8H), 3,90 (s, 3H), 5,82 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39-7,51 (brs, 1H), 8,55 (s,
2H).
MASA (m/e): 404 (M^{+}).
IR (KBr, cm^{-1}): 1670, 1480, 1270.
Análisis elemental:
C_{20}H_{18}N_{2}O_{3}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 59,13, H: 4,54, N: 6,66 | |
| Calculado (%) | C: 59,27, H: 4,48, N: 6,91 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 6 usando el Compuesto IIas (0,96 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 45 para dar
8-metoxi-5-(4-piridilaminocarbonil)-espiro-(3,4-dihidrobenzopiran-2,1'-ciclopentano]
(1,14 g, 92%) como un sólido de color blanco. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 50 usando
el sólido obtenido para dar el Compuesto 124.
Punto de fusión: 231-233ºC.
RMN (DMSO, \delta, ppm):
1,45-1,93 (m, 10H), 2,30 (s, 3H), 2,92 (t, J = 5 Hz,
2H), 3,80 (s, 3H), 6,94 (d, J = B Hz, 1H), 7,21 (d, J = B Hz, 1H),
8,20 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,72 (d, J = 7 Hz, 2H), 11,4 (s, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1690, 1510, 1270.
Análisis elemental:
C_{20}H_{22}N_{2}O_{3}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,1H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 57,78, H: 6,10, N: 6,15 | |
| Calculado (%) | C: 57,81, H: 6,05, N: 6,42 |
Paso
A
El Compuesto 127 (0,78 g) obtenido en el Ejemplo
127 se disolvió en metanol (8 ml) y borohidruro de sodio (0,18 g) se
agregó a lo anterior enfriando con hielo, seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió nuevamente
con hielo y se agregó a lo anterior ácido clorhídrico diluido gota
a gota. Luego de destilado el solvente, se agregó agua al residuo, y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con una solución
salina saturada. El producto se secó sobre sulfato de sodio y se
destiló el solvente para dar el Compuesto 125a (0,63 g, 80%) como
cristales blancos.
Punto de fusión: 153-156ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,36-2,07 (m, 10H), 2,30-2,50 (m,
1H), 2,70-3,10 (m, 3H), 3,83 (s, 3H),
4,99-5,10 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,46 (d, J = 6,8 Hz,
2H).
MASA (m/e): 339 (M^{+}).
Paso B (Compuesto
125)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 125a (0,58 g)
obtenido en el Paso A para dar
8-metoxi-5-(2-(4-piridil)-etenil]-espiro(3,4-dihidrobenzopiran-2,1'-ciclopentano]
(0,355 g, 65%) como un sólido amarillo. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51 usando
el sólido obtenido para dar el Compuesto 125.
Punto de fusión: 208-215ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,49-1,99 (m, 10H), 2,95 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,90
(s, 3H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,29 (d,
J = 8,5 Hz, 1H), 7,70-7,90 (m, 3H),
8,50-8,67 (m, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1620, 1580, 1500.
Análisis elemental:
C_{21}H_{23}NO_{3}\cdotHCl\cdot0,2H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 69,75, H: 6,74, N: 3,82 | |
| Calculado (%) | C: 69,78, H: 6,80, N: 3,87 |
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 125 usando el Compuesto
128 (0,73 g) obtenido en el Ejemplo 128 para dar el Compuesto 126a
(0,47 g, 64%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 123-133ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,20-1,90 (m, 12H), 2,29-2,45 (m,
1H), 2,68-3,15 (m, 3H), 3,86 (s, 3H),
4,98-5,12 (m, 1H), 6,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,01 (d,
J = 9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 66 Hz, 2H).
Paso B (Compuesto
126)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 126a (0,48 g)
obtenido en el Paso A para dar
8-metoxi-5-(2-(4-piridil)-etenil)-espiro[3,4-dihidrobenzopiran-2,1'-ciclohexano]
(0,14 g, 31%) como cristales blancos. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51 usando
los cristales obtenidos para dar el Compuesto 126.
Punto de fusión: 222-230ºC.
\newpage
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,25-2,00 (m, 12H), 2,90 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,92 (s,
3H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 16 Hz, 1H),
7,75-7,90 (m, 4H), 8,59 (d, J = 6 Hz, 2H).
Análisis elemental:
C_{22}H_{25}NO_{2}\cdotHCl\cdot0,1H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 70,68, H: 7,04, N: 3,65 | |
| Calculado (%) | C: 70,71, H: 7,07, N: 3,75 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 98 usando el Compuesto IIar (1,83 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 44 para dar
8-metoxi-5-[1-oxo-2-(4-piridil)etil]-espiro[3,4-dihidrobenzopiran-2,1'-ciclopentano]
(1,61 g, 72%) como un sólido de color amarillo pálido. Luego, se
repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51
usando el sólido obtenido para dar el Compuesto 127.
Punto de fusión: 186-192ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,50-2,07 (m, 10H), 3,06 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,91
(s, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,88 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,72 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1670, 1560, 1280.
Análisis elemental:
C_{21}H_{23}NO_{3}\cdotHCl\cdot0,4H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 66,19, H: 6,75, N: 3,72 | |
| Calculado (%) | C: 66,19, H: 6,56, N: 3,68 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 98 usando el Compuesto IIat (2,1 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 46 para dar
8-metoxi-5-[1-oxo-2-(4-piridil)etil]-espiro[3,4-dihidrobenzopiran-2,1'-ciclohexano]
(1,2 g, 48%) como cristales de color amarillo pálido. Luego, se
repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51
usando los cristales obtenidos para dar el Compuesto 128.
Punto de fusión: 185-194ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,25-1,90 (m, 12H), 3,01 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,95 (s,
3H), 4,56 (s, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,82 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,71 (d, J = 6 Hz, 2H).
Análisis elemental:
C_{22}H_{25}NO_{3}\cdotHCl\cdot0,6H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 66,34, H: 6,84, N: 3,45 | |
| Calculado (%) | C: 66,27, H: 6,88, N: 3,51 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto IIav (1,00 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 48 para dar el Compuesto 129
(1,33 g, 84%) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 156-158ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,80-2,29 (m, 8H), 3,20 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,58
(d, J = 9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,54 (s, 2H), 9,42 (s,
1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1690, 1552, 1495, 1271.
MASA (m/e): 392 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{19}H_{18}N_{2}O_{3}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 58,06, H: 4,56, N: 6,94 | |
| Calculado (%) | C: 58,03, H: 4,61, N: 7,12 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 6 usando el Compuesto IIav (1,00 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 48 para dar
4-metoxi-7-(4-piridilaminocarbonil)-espiro[2,3-dihidrobenzofuran-2,1'-ciclopentano]
(0,88 g, 63%) como cristales de color amarillo pálido. Luego, se
repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 50
usando los cristales obtenidos para dar el Compuesto 130.
Punto de fusión: 164ºC (descompuesto)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,75-1,88 (m, 6H), 2,10-2,22
(m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,76 (d, J = 9
Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,75 (d, J
= 7 Hz, 1H), 10,5 (s, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}) 1693, 1612, 1512, 1267.
MASA (m/e) 324 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{19}H_{20}N_{2}O_{3}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,3H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 56,45, H: 5,78, N: 6,52 | |
| Calculado (%) | C: 58,41,-H: 5,82, N: 6,58 |
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 45 usando el Compuesto
IIau (1,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 47 para dar el
Compuesto 131a (1,32 g, 78%) como cristales de color amarillo
pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1.,70-2,20 (m, 8H), 2,91 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,11 (s,
2H), 3,25 (dd, J = 5, 13 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 9, 13 Hz, 1H), 3,82
(s, 3H), 4,94-5,03 (m, 1H), 6,35 (d, J = 9 Hz, 1H),
6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H).
MASA (m/e): 393 (M^{+}).
Paso B (Compuesto
131)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 131a (0,66 g)
obtenido en el Paso A para dar el Compuesto 131 (0,55 g, 87%) como
cristales blancos.
Punto de fusión: 99-101ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,65-2,20 (m, 8H), 3,11 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,38
(d, J = 9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 17 Hz, JH),
7,50 (d, J = 17 Hz, 1H), 8,43 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1612, 1556, 1500, 1232.
MASA (m/e): 375 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{20}H_{19}NO_{2}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 64,14, H: 5,19, N: 3,57 | |
| Calculado (%) | C: 63,84, H: 5,09, N: 3,72 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 95 usando el Compuesto 131a (0,66 g)
obtenido en el Paso A del Ejemplo 131 para dar el Compuesto 132
(0,23 g, 35%) como cristales blancos.
Punto de fusión: 70-72ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,78-2,24 (m, 8H), 3,16 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,63
(s, 2H), 6,51 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,49 (s,
2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1668, 1427, 1297, 1093.
MASA (m/e): 391 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{20}H_{19}NO_{3}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 61,30, H: 4,84, N: 3,41 | |
| Calculado (%) | C: 61,24, H: 4,88, N: 3,57 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 98 usando el Compuesto IIaw (0,86 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 49 para dar el Compuesto 133
(0,42 g, 40%) como cristales blancos.
Punto de fusión: 101-103ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,73-2,17 (m, 8H), 3,11 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,26
(s, 2H), 6,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,17-7,19 (m, 2H),
7,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,50-8,53 (m, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1680, 1612, 1430, 1248.
MASA (m/e): 323 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{20}H_{21}NO_{3}
| Encontrado (%) | C: 74,63, H: 6,68, N: 4,26 | |
| Calculado (%) | C: 74,28, H: 6,54, N: 4,33 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el Compuesto IIaz (0,70 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 52 para dar el Compuesto 134
(0,73 g, 66%) como cristales blancos.
Punto de fusión: 168-170ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,84-1,96 (m, 4H), 2,24-2,31 (m,
4H), 3,97 (s, 3H), 6,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H),
8,55 (s, 2H), 8,78 (s, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1689, 1641, 1490, 1286.
MASA (m/e): 394 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{18}H_{16}N_{2}O_{4}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 54,57, H: 4,05, N: 6,95 | |
| Calculado (%) | C: 54,70, H: 4,08, N: 7,09 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 6 usando el Compuesto IIaz (0,84 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 52 para dar
4-metoxi-7-(4-piridilaminocarbonil)-espiro[1,3-benzodioxol-2,1'-ciclopentano]
(0,34 g, 31%) como cristales de color amarillopálido. Luego, se
repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 50
usando los cristales obtenidos para dar el Compuesto 135.
Punto de fusión: 133-134ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,77-1,83 (m, 4H), 2,06-2,22
(m, 4H), 2,31 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,36
(d, J = 9 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,73 (d, J = 7 Hz, 2H),
10,9 (s, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1637, 1508, 1280, 1120.
MASA (m/e): 326 (M^{+}).
Análisis elemental
C_{18}H_{18}N_{2}O_{4}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot0,3H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 53,34, H: 5,20, N: 6,58 | |
| Calculado (%) | C: 53,34, H: 5,32, N: 6,55 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 120 usando el Compuesto 138 (0,86 g)
obtenido en el Ejemplo 138 para dar
4-metoxi-7-(2-(4-piridil)etil]-espiro[1,3-benzodioxol-2,1'-ciclopentano]
(0,078 g, 99%) como cristales de color amarillo pálido. Luego, se
repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51
usando los cristales obtenidos para dar el Compuesto 136.
Punto de fusión: 160-162ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,71-2,01 (m, 8H), 2,89 (t, J = 7 Hz, 2H),
3,15 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,51 (d, J = 9 Hz, 1H), 6-,61
(d, J = 9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,79 (d, J = 6 Hz,
2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1640, 1508, 1456, 1333.
MASA (m/e): 311 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{19}H_{21}NO_{3}\cdotHCl\cdot0,2H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 64,82, H: 6,35., N: 3,82 | |
| Calculado (%) | C: 64,93, H: 6,42, N: 3,99 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 120 usando el Compuesto 139 (0,76 g)
obtenido en el Ejemplo 139 para dar
4-metoxi-7-[1-fenil-2-(4-piridil)etil]-espiro[1,3-benzodioxol-2,1'-ciclopentano]
(0,75 g, 98%) como una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Luego, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 51 usando los cristales obtenidos para dar el Compuesto
137.
Punto de fusión: 179-182ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,75-2,00 (m, 8H), 3,64-3,71
(m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,48 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 9 Hz,
1H),-6,76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,16-7,38 (m, 5H), 7,94
(d, J = 5 Hz, 2H), 8,75 (d, J = 5Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1645, 1633, 1604.
MASA (m/e): 387 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{25}H_{25}NO_{3}\cdotHCl\cdot0,3H_{2}O
| Encontrado (%) | C: 70,07, H: 6,23, N:3,17 | |
| Calculado (%) | C: 69,94, H: 6,24, N: 3,26 |
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 45 usando el Compuesto
IIax (0,47 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 50 para dar el
Compuesto 138a (0,73 g, 92%) como cristales de color amarillo
pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,75-2,15 (m, 8H), 3,09 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,31 (dd,
J = 6, 13 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 9, 13 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H),
5,09-5,15 (m, 1H), 6,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,79 (d,
J = 9 Hz, 1H), 8,34 (s, 2H).
MASA (m/e): 395 (M^{+}).
Paso B (Compuesto
138)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 138a (0,74 g)
obtenido en el Paso A para dar el Compuesto 138 (0,59 g, 80%) como
cristales blancos.
Punto de fusión: 100-101ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,82-1,94 (m, 4H), 2,14-2,26 (m,
4H), 3,91 (s, 3H), 6,51 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,30 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 16 Hz, 1H), 8,45 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1618, 1452, 1288, 1113.
MASA (m/e): 377 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{19}H_{17}NO_{3}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 60,39, H: 4,49, N: 3,65 | |
| Calculado (%) | C: 60,33, H: 4,53, N: 3,70 |
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 47 usando el Compuesto
IIba (4,90 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 53 para dar el
Compuesto 139 (5,34 g, 84%) como cristales de color amarillo
pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,69-2,10 (m, 8H), 3,10 (s, 1H), 3,4 6 (d, J = 12
Hz, 1H) 3,69 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,44 (d, J = 9 Hz,
1H), 6,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 6 Hz, 2H),
7,22-7,39 (m, 5H), 8,37 (d, J = 6 Hz, 2H).
MASA (m/e): 403 (M^{+}).
Paso B (Compuesto 139) (una mezcla
de
E/Z)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 67 usando el Compuesto 139a (2,0 g)
obtenido en el Paso A para dar el Compuesto 139 (0,76 g, 40%) como
cristales de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
0,83-2,22 (m, 8H), 3,88 (s, 3H x 0,75), 3,92 (s, 3H
x 0,25), 6,39 (s, 2H x 0,75), 6,49-6,5,3 (m, 2H x
0,25), 6,79 (d, J = 6 Hz, 2H x 0,75), 6,88 (s, 1H 0,25), 7,00 (d, J
= 6 Hz, 2H x 0,25), 7,20 (s, 1H x 0,75), 7,15-7,38
(m, 5H), 8,31 (d, J = 6 Hz, 2H x 0,75), 8,40 (d, J = 6 Hz, 2H x
0,25).
MASA (m/e): 385 (M^{+}).
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 95 usando el Compuesto 138a (1,50 g)
obtenido en el Paso A del Ejemplo 138 para dar el Compuesto 140
(0,77 g, 52%) como cristales blancos.
Punto de fusión: 110-112ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,83-1,96 (m, 4H), 2,18-2,28 (m,
4H), 3,97 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,47 (d, J
= 9 Hz, 1H), 8,50 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1633, 1448, 1286, 1263.
MASA (m/e): 393 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{19}H_{17}NO_{4}Cl_{2}
| Encontrado (%) | C: 58,05, H: 4,32, N: 3,52 | |
| Calculado (%) | C: 57,88, H: 4,35, N: 3,55 |
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 98 usando el Compuesto IIay (1,0 g)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 51 para dar
4-metoxi-7-[1-oxo-2-(4-piridil)etil]-espiro[1,3-benzodioxol-2,1'-ciclopentano]
(0,33 g, 27%) como cristales blancos. Luego, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 51 usando
los cristales obtenidos para dar el Compuesto 141.
Punto de fusión: 110-111ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,75-1,88 (m, 4H), 2,18-2,28 (m,
4H), 3,90 (s, 3H), 4,62 (5,2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,38 (d. J
= 9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 5 Hz, 2H), 8,84 (d, J = 5 Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1668, 1633, 1446, 1119.
Paso
A
Se agregó bromo (0,1 ml) gota a gota a una
solución de
(E)-7-metoxi-4-[2-(4-piridil)etenil]-espiro[2,3-dihidrobenzofuran-2,1'-ciclopentano]
(0,18 g) obtenido en el Ejemplo 74 en diclorometano (15 ml) a 0ºC,
seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Se
agregó agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con
cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución salina
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló
el solvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (acetato de
etilo/n-hexano = 1/2) para dar el Compuesto 142a
(0,26 g, 81,2%) como cristales de color amarillo pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,50-2,15 (m, 8H), 3,24 (d, J = 15,3 Hz, 1H),
3,65 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,90 (d, J = 11,8 Hz,
1H), 6,15 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,67 (d, J = 5,9 Hz,
2H), 8,69 (d, J = 5,4 Hz, 2H).
Paso
B
Se agregó ter-butóxido de
potasio (0,15 g) a una solución del Compuesto 142a (0,25 g) obtenido
en el Paso A en THF (9 ml) a 0ºC, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se vertió en agua
y la mezcla se extrajo con dietil-éter. La fase orgánica se lavó con
una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se destiló el solvente a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de
etilo/n-hexano = 1/1) para dar el Compuesto 142b
(0,12 g, 68,2%) como cristales de color amarillo pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,70-1,95 (m, 6H), 2,05-2,25
(m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,97 (s, 1H), 7,39 (d, J =
5,4H., 2H), 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 2H).
MASA (m/e): 383, 385 (M^{+}).
Paso C (Compuesto
142)
Bajo una atmósfera de argón, una solución (2,6
ml) del Compuesto 142b (0,1 g) obtenido en el Paso B en THF se
enfrió hasta -78ºC, y luego se agregó a lo anterior una
solución 1,7 M (0,2 ml) de n-butil litio en hexano
gota a gota, seguido de agitación a la misma temperatura durante una
hora. La solución de reacción se ajustó hasta lograr un pH 7
agregando gota a gota ácido clorhídrico 1 N, seguido de agitación a
temperatura ambiente durante una hora. Se agregó una pequeña
cantidad de agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo
con éter. La fase orgánica se lavó con una solución salina saturada
y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el
solvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (acetato de
etilo/n-hexano = 1/2) para dar el Compuesto 142
(0,014 g, 17,4%;) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 128-131ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,42 (s, 6H), 3,15 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,94
(s, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 2216, 1589, 1506.
MASA (m/e): 305 (M^{+}).
Se agregó ácido
m-cloroperbenzoico (0,72 g) a una solución de
7-metoxi-4-[1-oxo-2-(4-piridil)etil)-espiro[2,3-dihidrobenzofuran-2,1'-ciclopentano]
(0,27 g) obtenido en el Ejemplo 100 en diclorometano (8,3 ml) a
0ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas.
Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agregó a la
solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de
sílice (cloroformo/metanol = 15/1) para dar el Compuesto 143 (0,07
g, 24,8%) como cristales de color amarillo pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,72-1,91 (m, 6H), 2,10-2,16
(m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,6
Hz, 2H), 7,18 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,20
(d, J = 6,9 Hz, 2H).
MASA (m/e): 339 (M^{+}).
Paso
A
Bajo una atmósfera de argón, se enfrió una
solución (80 ml) del Compuesto IIa-c (2,0 g)
obtenido en el Paso C del Ejemplo de Referencia 1 en THF hasta
-78ºC, y luego se agregó a lo anterior una solución 1,70
M (5,0 ml) de butil-litio en hexano gota a gota,
seguido de agitación a la misma temperatura durante una hora. Se
agregó cloruro de tributilestaño (2,1 ml) gota a gota a la mezcla,
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas y luego
a 60ºC durante una hora. Se destiló el solvente y el residuo se secó
a presión reducida para dar un producto deseado en bruto. Este
producto se sometió inmediatamente a un paso posterior sin
purificarse.
Paso B (Compuesto
144)
Una solución (30 ml) del Compuesto 144a obtenido
en el Paso A en DMF se agregó a una mezcla de
4-bromobenzoato de metilo (1,67 g), acetato de
paladio (0,18 g), carbonato de sodio (2,10 g), y dimetilformamida
(DMF) (70 ml), seguido de agitación a 80ºC durante una hora. Se
agregó una pequeña cantidad de agua a la solución de reacción y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
ácido clorhídrico 1 N y una solución salina saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(acetato de etilo/hexano = 1/20) para dar el Compuesto 144 (1,35 g,
55,6%) como cristales incoloros.
Punto de fusión: 116-122ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,42 (s, 6H), 3,15 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,94
(s, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1720, 1606.
MASA (m/e): 312 (M+).
Análisis elemental: C_{19}H_{20}O_{4}
| Encontrado (%) | C: 73,19, H: 6,58, N: 0,12 | |
| Calculado (%) | C: 73,06, H: 6,45, N: 0,00 |
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Compuesto 144 (1,0 g) obtenido en
el Ejemplo 144, una solución acuosa 4 N (8,0 ml) de hidróxido de
sodio, y etanol (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4
horas. El solvente se eliminó y se disolvió el residuo en agua. Se
agregó ácido clorhídrico concentrado gota a gota a la solución, y el
precipitado generado se recolectó por filtración, se lavó con agua,
y se secó para dar el Compuesto 145 (0,82 g, 85,9%) como cristales
blancos.
Punto de fusión: 249-252ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm) 1,42 (s, 6H), 3,15 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,94 (s, 2H), 7,59
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 12,94 (s ancho,
1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1681, 1606.
MASA (m/e): 298 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{18}H_{18}O_{4}
| Encontrado (%) | C: 72,51, H: 6,18, N: 0,15 | |
| Calculado (%) | C: 72,47, H: 6,08, N: 0,00 |
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución (30 ml) del Compuesto 144a obtenido
en el Paso A del Ejemplo 144 en DMF se agregó a una mezcla de
4-bromobenzoato de metilo (1,67 g), acetato de
paladio (0,18 g), carbonato de sodio (2,10 g), y dimetilformamida
(DMF) (70 ml), seguido de agitación a 80ºC durante una hora. Se
agregó una pequeña cantidad de agua a la solución de reacción y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
ácido clorhídrico 1 N y una solución salina saturada y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel
de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/20) para dar el Compuesto
146 (1,69 g, 69,5%) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 89-91ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm) 1,42 (s, 6H), 3,12 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,90
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,4 Hz,
1H), 7,76 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,99
(d, J = 1,5 Hz, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1716.
MASA (m/e) 312 (M^{+}).
\newpage
Una mezcla del Compuesto 146 (1,3 g) obtenido en
el Ejemplo 146, una solución acuosa 4 N (10,4 ml) de hidróxido de
sodio, y etanol (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. El solvente se eliminó y se disolvió el residuo en agua. Se
agregó ácido clorhídrico concentrado gota a gota a la solución, y el
precipitado generado se recolectó por filtración, se lavó con agua,
y se secó para dar el Compuesto 147 (1,15 g, 92,7%) como cristales
blancos.
Punto de fusión: 220-225ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,42 (s, 6H), 3,12 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 7,72 (dd,
J = 6,4, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 6,4, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J =
1,5 Hz, 1H), 13,17 (s ancho, 1H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1683.
MASA (m/e): 298 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{18}H_{18}O_{4}
| Encontrado (%) | C: 72,21, H: 6,02, N: 0,05 | |
| Calculado (%) | C: 72,47, H: 6,08, N: 0,00 |
Ejemplo de Referencia
1
Paso
A
Una mezcla de
5-bromo-2-metoxifenol
(17,8 g),
3-cloro-2-metil-1-propeno
(13,0 ml), carbonato de potasio (18,2 g), y DMF (150 ml) se agitó a
80ºC durante 2 horas. La mezcla se diluyó con tolueno, se lavó con
una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se destiló el solvente para dar el Compuesto
IIa-a (22,2 g, 98,4%) como una sustancia oleosa
incolora.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm)^{:} 1,76 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,96 (s,
1H) 5,05 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,41 Hz, 1H),
7,04-7,11 (m, 2H).
Paso
B
El Compuesto IIa-a (22,2 g)
obtenido en el Paso A se disolvió en
1-metil-pirrolidinona (50 ml)
seguido de agitación a 180ºC durante 5 horas. La mezcla se extrajo
con acetato de etilo, se lavó con una solución salina saturada y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo)
para dar el Compuesto IIa-b (19,6 g, 88,5%) como una
sustancia oleosa incolora.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,74 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,31 (s, 1H), 4,68
(s, 1H), 6,81 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,9l Hz, 1H).
Paso
C
El Compuesto IIa-b (19,6 g)
obtenido en el Paso B se disolvió en ácido fórmico al 88% (80 ml)
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La
mezcla se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato de
sodio y se extrajo con tolueno. La fase orgánica se lavó con una
solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se destiló el solvente. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (cloroformo) para dar el Compuesto
IIa-c (16,3 g, 83,3%) como una sustancia oleosa.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,43 (s, 6H), 2,99 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 6-79
(d, J = 8,58 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,57 Hz, 1H).
MASA (m/z): 258, 256 (M^{+}).
Paso D (Compuesto
IIa)
Bajo una atmósfera de argón, una solución (300
ml) del Compuesto IIa-c (20,0 g) obtenido en el Paso
C en THF se enfrió hasta -78ºC, y luego una solución
1,69 M (50,6 ml) de butil-litio en hexano se agregó
a lo anterior gota a gota. La solución de reacción se entibió
gradualmente y se agitó a -20ºC durante una hora, y luego
DMF (200 ml) se agregó a lo anterior gota a gota, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó una
pequeña cantidad de agua a la solución de reacción y la mezcla se
extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con una solución salina
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló
el solvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (cloroformo/hexano = 9/1) para dar el
Compuesto IIa (7,11 g, 44,3%) como cristales incoloros.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,41 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,04 (d, J = 8,25
Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 9,85 (s, 1H).
MASA (m/z): 206, 191.
Ejemplo de Referencia
2
Paso
A
Una mezcla de
5-bromo-2-metoxifenol
(50,0 g),
2-bromo-3-pentanona
(68,1 g), carbonato de potasio (52,8 g), y DMF (500 ml) se agitó a
70ºC durante 2 horas. Luego de dejar reposar para enfriar, se agregó
agua a la mezcla seguido de extracción con éter. La fase orgánica
se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y se destiló el solvente. El residuo se purificó
por cromatografía en gel de sílice (hexano:cloroformo = 1:1) para
dar el Compuesto IIb-a (86,8 g, 94,0%) como una
sustancia oleosa de color amarillo pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 0,93 (t, J = 7,4 HZ, 3H), 1. 39 (d, J = 6,9 Hz, 3H),
2,47-2,75 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,92 (q, J = 6,9
Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,7H:, 1H), 7,10
(dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H).
MASA (m/e): 287 (M^{+}), 285.
Paso
B
Se suspendió bromuro de metiltrifenilfosfonio
(308,1 g) en THF (1 litro), y t-butóxido de potasio
(92,4 g) se agregó a lo anterior enfriando con hielo, seguido de
agitación durante una hora enfriando con hielo. Una solución del
Compuesto IIb-a (86,0 g) obtenido en el Paso A en
THF (500 ml) se agregó gota a gota a la suspensión enfriando con
hielo, seguido de agitación durante 2 horas. Se agregó agua a la
mezcla y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (hexano:cloroformo = 1:1) para dar el
Compuesto IIb-b (74,8 g, 87,9%) como una sustancia
oleosa de color amarillo pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,04 (m,
2H), 3,32 (s, 3H), 4,84-4,91 (m, 1H), 4,86 (s, 1H),
5,05 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,02-7,05
(m, 2H).
MASA (m/e): 286, 284 (M^{+}).
Paso
C
El Compuesto IIb-b (62,0 g)
obtenido en el Paso B se disolvió en
1-metil-pirrolidinona (68 ml)
seguido de agitación a 170ºC durante 2 horas. Luego de dejar
reposar para enfriar, una solución salina saturada se agregó a la
mezcla seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se destiló el solvente
para dar el Compuesto IIb-c (73,9 g) como una
sustancia oleosa de color amarillo pálido en bruto.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,04 (q,
J = 7,4 Hz, 2H), 3,37 (s, 2H), 4,71 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6.'79 (d, J
= 8,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,9l Hz, 1H), 8,86 (s ancho, 1H).
MASA (m/e): 286, 284 (M^{+}).
\newpage
Paso
D
El Compuesto IIb-c (73,9 g)
obtenido en el Paso C se disolvió en metanol (740 ml), y se agregó a
lo anterior ácido sulfúrico (74 ml) gota a gota enfriando con hielo,
seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. Luego de dejar
reposar para enfriar, la mezcla se concentró y se agregó agua a lo
anterior, seguido de extracción con acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente. El residuo
se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de
etilo = 8:1) para dar el Compuesto IIb-d (70,9 g,
83,0% del Compuesto IIb-b) como una sustancia oleosa
de color amarillo pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 0,86 (t, J = 7,4 HZ, 6H), 1,69 (q, J = 7,4 Hz, 4H), 2,95 (s,
2H), 3,73 (s, 3H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz,
1H).
Paso
E
Bajo una atmósfera de argón, una solución (600
ml) del Compuesto IIb-d (61,6 g) obtenido en el Paso
D en THF se enfrió hasta -78ºC, y luego una solución
1,69 M (197 ml) de n-butil-litio en
hexano se agregó gota a gota, seguido de agitación a la misma
temperatura durante 2 horas. Se agregó DMF (37 ml) a la solución de
reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. Se agregó una pequeña cantidad de agua a la solución de
reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano
= 1/5) para dar el Compuesto IIb (43,6 g, 86,0%) como cristales
incoloros.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm) 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,70 (q, J = 7,4 Hz, 4H), 3,26 (s,
2H), 3,87 (s, 3H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4H.,
1H), 9,88 (s, 1H).
MASA (m/e): 234 (M^{+}), 205.
Ejemplo de Referencia
3
Paso
A
Una mezcla de
5-bromo-2-metoxifenol
(120,0 g),
2-cloro-1-ciclopentanona
(100,0 g), carbonato de potasio (163,3 g), y DMF (1,2 l.) se agitó
a 70ºC durante 3 horas. Luego de dejar reposar para enfriar, se
agregó agua a la mezcla seguido de extracción con acetato de etilo.
La fase orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 9:1) para dar el Compuesto
IIc-a (141,43 g, 83,9%) como una sustancia oleosa
de color amarillo pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,78-1,99 (m, 3H), 2,21-2,40
(m, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,95 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,4
Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,0 Hz, 9,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz,
1H).
MASA (m/z): 286, 284 (M^{+}).
Paso
B
Se suspendió bromuro de metiltrifenilfosfonio
(510,3 g) en THF (2,5 l), y se agregó a lo anterior
t-butóxido de potasio (153,1 g) enfriando con hielo,
seguido de agitación durante 3 horas enfriando con hielo. Una
solución del Compuesto IId-a (141,43 g) obtenido en
el Paso A en THF (500 ml) se agregó gota a gota a la suspensión
enfriando con hielo, seguido de agitación durante una hora. Se
agregó agua a la mezcla seguido de extracción con éter. La fase
orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (hexano:cloroformo = 1:1) para dar el
Compuesto IIc-b (108,4 g, 70,7%) como una sustancia
oleosa de color amarillo pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,66-1,98 (m, 4H), 2,21-2,42
(m, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,01-5,05 (m, 3H), 6,92 (d, J
= 8,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 1,0 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,0
Hz, 1H).
MASA (m/e): 284, 282 (M^{+}).
Paso
C
El Compuesto IIc-b (108,4 g)
obtenido en el Paso B se disolvió en
1-metil-pirrolidinona (110 ml)
seguido de agitación a 170ºC durante 3 horas. Luego de dejar reposar
para enfriar, una solución salina saturada se agregó a la mezcla
seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se destiló el solvente para dar
el Compuesto IIc-c (129,7 g) como una sustancia
oleosa de color amarillo pálido en bruto.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,78 (m, 2H), 2,19-2,25 (m, 4H), 3,43 (s, 2H),
3,78 (s, 3H), 5,06 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,9, 1H), 6,99
(d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H).
MASA (m/e): 285, 28,3 (M^{+}).
Paso
D
El Compuesto IIc-c (129,7 g)
obtenido en el Paso C se disolvió en metanol (1,3 g), y ácido
sulfúrico (130 ml) se agregó a lo anterior gota a gota enfriando con
hielo, seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. Luego de
dejar reposar para enfriar, se agregó agua seguido de extracción con
acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica sucesivamente con una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución
salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se
destiló el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel
de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1) para dar el Compuesto
IIc-d (102,7 g, 94,7% de rendimiento a partir del
Compuesto IId-b) como cristales de color amarillo
pálido.
Punto de fusión: 45-47ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,71-1,80 (m, 6H), 1,96-2,01
(m, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92
(d, J = 8,4 Hz, 1H).
MASA (m/e): 285, 283 (M^{+}).
Paso E (Compuesto
IIc)
Bajo una atmósfera de argón, una solución (700
ml) del Compuesto IIc-d (102,7 g) obtenido en el
Paso D en THF se enfrió hasta -78ºC, y luego se agregó a
lo anterior una solución 1,56 M (360 ml) de
n-butil-litio en hexano gota a
gota, seguido de agitación a la misma temperatura durante una hora.
Se agregó DMF (62 ml) a la solución de reacción y la mezcla se agitó
a la misma temperatura durante 2 horas. Se agregó una pequeña
cantidad de agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución
salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se
destiló el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en
gel de sílice (cloroformo) para dar el Compuesto IIc (77,4 g, 91,9%)
como cristales incoloros.
Punto de fusión: 50-52ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,75-1,86 (m, 6H), 1,92-2,02
(m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H).
MASA (m/e): 232 (M^{+}).
Ejemplo de Referencia
4
Paso
A
Una mezcla de
5-bromo-2-metoxifenol
(120,0 g),
2-cloro-1-ciclohexanona
(108,0 g), carbonato de potasio (163,3 g), y DMF (1,2 g) se agitó a
70ºC durante 3 horas. Luego de dejar reposar para enfriar, se agregó
agua a la mezcla seguido de extracción con acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo
= 9:1) para dar el Compuesto IId-a (138,5 g, 78,3%)
como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 71-73ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,54-2,02 (m, 5H), 2,28-2,33
(m, 2H), 2,50-2,73 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 5,03 (m,
1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J
= 8,4, 2,0 Hz, 1H).
MASA (m/e): 300, 298 (M^{+}), 204, 202.
Paso
B
Se suspendió bromuro de metiltrifenilfosfonio
(476,0 g) en THF (1,3 l) y se agregó a lo anterior
t-butóxido de potasio (143,0 g) enfriando con hielo,
seguido de agitación durante 3 horas enfriando con hielo. Una
solución del Compuesto IId-a (138,5 g) obtenido en
el Paso A en THF (1,0 l) se agregó gota a gota a la suspensión
enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente
durante una hora. Se agregó agua a la mezcla seguido de extracción
con éter. La fase orgánica se lavó con una solución salina saturada
y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó
por cromatografía en gel de sílice (hexano:cloroformo = 1:1) para
dar el Compuesto IId-b (133,7 g, 97,3%) como una
sustancia oleosa amarillo pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,44-1,89 (m, 6H), 2,06-2,11
(m, 1H), 2,26-2,30 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,76 (t, J
= 4,0 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J =
2,5, 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
MASA (m/e): 298, 296 (M^{+}), 204, 202.
Paso
C
El Compuesto IId-b (133,7 g)
obtenido en el Paso B se disolvió en
1-metil-pirrolidinona (160 ml)
seguido de agitación a 170ºC durante 2 horas. Luego de dejar reposar
para enfriar, una solución salina saturada se agregó a la mezcla
seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se destiló el solvente para dar
el Compuesto IId-c (169,5 g) como una sustancia
oleosa de color amarillo pálido en bruto.
RMN (DMSO-d6, \delta, ppm):
1,44-1,59 (m, 4H), 1,87-1,99 (m,
4H), 3,31 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,05 (t, J =1,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J
= 8,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H).
MASA (m/e): 298, 296 (M^{+}), 217, 215.
Paso
D
El Compuesto IId-c (169,5 g)
obtenido en el Paso C se disolvió en metanol (1,4 l), y ácido
sulfúrico (170 ml) se agregó a lo anterior gota a gota enfriando con
hielo, seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Luego de
dejar reposar para enfriar, la mezcla se concentró, y se agregó agua
a lo anterior, seguido de extracción con acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y una solución salina saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente. El residuo
se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de
etilo = 9:1) para dar el Compuesto IId-d (127,8 g,
95,6% a partir del Compuesto IId-h) como cristales
amarillo anaranjado.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,43-1,50 (m, 4H), 1,65-1,77
(m, 6H), 2,94 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92
(d, J = 8,4 Hz, 1H).
MASA (m/e): 298, 296 (M^{+}), 217, 215.
Paso E (Compuesto
IId)
Bajo una atmósfera de argón, una solución (1,0
l) del Compuesto IId-d (100,0 g) obtenido en el Paso
D en THF se enfrió hasta -78ºC, y una solución 1,70 M
(307 ml) de n-butil-litio en hexano
se agregó a lo anterior gota a gota, seguido de agitación a la
misma temperatura durante una hora. Se agregó DMF (60 ml) a la
solución de reacción y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 2 horas. Se agregó una pequeña cantidad de agua a la
solución de reacción seguido de extracción con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el Compuesto IId (78,9 g,
95,1%) como cristales incoloros.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,30-1-61 (m, 4H),
1,66-1,76 (m, 6H), 3,25 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,04
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,87 (s, 1H).
MASA (m/e): 246 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo de Referencia
5
Paso
A
Se disolvió
2-bromo-3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
(1,68 g) en DMF (17 ml), y se agregó hidruro de sodio (0,209 g) a lo
anterior enfriando con hielo, seguido de agitación durante 30
minutos. Se agregó bromuro de alilo (0,944 ml) a la mezcla, seguido
de agitación a 60ºC durante una hora. Luego de dejar reposar para
enfriar, se agregó agua a la mezcla y el sólido precipitado se
recolectó por filtración. Los cristales en bruto obtenidos se
recristalizaron a partir de isopropanol para dar el Compuesto
IIe-a (1,30 g, 66%).
Punto de fusión: 75-78ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 3,96 (s, 3H),
4,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,19-5,50 (m, 2H),
6,02-6,27 (m, 1H), 6,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,75
(d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,27 (s, 1H).
Paso B (Compuesto
IIe)
Una mezcla del Compuesto IIe-a
(0,436 g) obtenido en el Paso A, hidruro de tributilestaño (0,519
ml), y azobisiso-butironitrilo (AIBN) (26,4 mg) se
calentó a reflujo durante 5 horas. Además, se agregaron hidruro de
tributilestaño (1,3 ml) y AIBN (52 mg) a la mezcla seguido de
calentamiento a reflujo una noche. Luego de dejar reposar para
enfriar, se agregaron a la mezcla éter y una solución acuosa al 50%
de KF, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas.
Los materiales insolubles se filtraron y el filtrado se extrajo con
éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de
sílice (tolueno/acetato de etilo = 20/1) para dar el Compuesto IIe
(0,184 g, 60%) como una sustancia oleosa.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,31 (d, J =
7,2 Hz, 3H), 3,86-4,07 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,40
(dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 4,60-4,72 (m, 1H), 6,89
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia
6
Paso
A
Se disolvieron orto-vainillina
(93,0 g) y cloruro de 4-picolilo, hidrocloruro (100
g) como materiales de partida en DMF (1200 ml), y se agregaron
carbonato de potasio (337 g) y yoduro de potasio (30 g) a lo
anterior, seguido de calentamiento a reflujo durante 24 horas
mientras se agitaba. La solución de reacción se filtró usando
celite, se destiló el solvente a presión reducida, y el residuo se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una
solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se destiló el solvente a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo
= 1:2) y se lavó adicionalmente con dietil éter para dar el
Compuesto IIf-a (26,7 g, 19,4%) como agujas de color
amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,04 (s, 3H),
6,84 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,70
(d, J = 6 Hz, 2H), 8,65' (d, J = 6 Hz, 2H).
MASA (m/e): 225 (M^{+}).
Paso B (Compuesto
IIf)
Bajo un chorro de nitrógeno, el Compuesto
IIf-a (3,70 g) obtenido en el Paso A se disolvió en
diclorometano (60 ml) seguido de agitación a -10ºC, y se
agregó a lo anterior tetracloruro de titanio (4,00 ml) disuelto en
diclorometano (10 ml) gota a gota durante 5 minutos a la misma
temperatura. Luego, se agregó
diclorometil-metil-éter (1,60 ml) a la mezcla a la
misma temperatura, y la mezcla se entibió hasta alcanzar la
temperatura ambiente seguido de agitación durante 20 minutos. La
solución de reacción se vertió en hielo-agua que
contenía hidróxido de potasio (aproximadamente 10 g) seguido de
agitación durante algún tiempo, y la mezcla se filtró usando celite.
El filtrado se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se
lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y se destiló el solvente a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 1:2) para dar el Compuesto IIf (2,60 g,
62,9%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 178-179ºC.
\newpage
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,15 (s, 3H),
6,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H) 7,78 (d, J = 6 Hz,
2H), 8,01 (s, 1H), 8,72 (d, J = 6 Hz, 2H), 10,06 (s, 1H).
MASA (m/e): 252 (M^{+}-1),
224.
IR (KBr, cm^{-1}): 1670, 1606, 1573.
Ejemplo de Referencia
7
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo de Referencia 6 usando
orto-vainillina (10,0 g) y usando cloruro de
2-picolilo, hidrocloruro (11,0 g) en lugar de
cloruro de 4-picolilo, hidrocloruro para dar el
Compuesto IIg-a (4,23 g, 26,5%) como agujas
incoloras.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,03 (s, 3H),
6,84 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8 Hz, 8 Hz, 1H), 7,23
(ddd, J = 1 Hz, 5 Hz, 8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 7,45
(s, 1H), 7,76 (ddd, J = 2H z, 8 Hz, 8 Hz, 1H), 7,98 (ddd, J = 1 Hz,
1 Hz, 8 Hz, 1H), 8,65 (ddd, J = 1 Hz, 2 Hz, 5 Hz, 1H).
MASA (m/e): 225 (M^{+}).
Paso B (Compuesto
IIg)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo de Referencia 6 usando el
Compuesto IIg-a (5,00 g) obtenido en el Paso A para
dar el Compuesto IIg (3,81 g, 67,8%) como un sólido de color
blanco.
Punto de fusión: 143-144ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,11 (s, 3H),
6,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 6 Hz, 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J =
9 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 2 Hz, 8 Hz, 8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8 Hz,
1H), 8,12 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 2 Hz, 6 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H).
MASA (m/e): 253 (M^{+}), 252.
IR (KBr cm^{-1}): 1670, 1575, 1475, 1309.
Ejemplo de Referencia
8
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo de Referencia 6 usando
orto-vainillina (50,0 g) y usando cloruro de
4-nitrobencilo (59,0 g) en lugar de cloruro de
4-picolilo, hidrocloruro para dar el Compuesto
IIh-a (53,0 g, 59,8%) como un sólido amarillo.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,03 (s, 3H),
6,89 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H),
8-00 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 9 Hz, 2H).
MASA (m/e): 269 (M^{+}), 239, 223.
Paso
B
El Compuesto IIh-a (26,0 g)
obtenido en el Paso A se disolvió en etanol (400 ml)/agua destilada
(40 ml), y hierro reducido (26,0 g) y cloruro de hierro (III) (1,56
g) se agregaron a lo anterior, seguido de calentamiento a reflujo
durante 2 horas. La solución de reacción se filtró usando celite, el
filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se destiló el solvente a presión reducida. Se disolvió el
residuo en tetrahidrofurano (400 ml), y se agregaron nitrito de
sodio (10 g) y ácido fosfínico (una solución acuosa al
32-36%, 400 ml) a lo anterior con agitación a 0ºC,
seguido de agitación durante 7 horas. La solución de reacción se
ajustó hasta resultar alcalina por el agregado lento de solución
acuosa 1 N de hidróxido de potasio, y luego la fase orgánica se
extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se destiló el solvente a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo
= 8:1) para dar el Compuesto IIh-b (16,6 g, 77,1%)
como un sólido de color blanco.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,06 (s, 3H),
6,81 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 7 Hz, 7
Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 1H), 7,44
(dd, J = 7 Hz, 8 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 2H).
MASA (m/e): 224 (M^{+}).
Paso C (Compuesto
IIh)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo de Referencia 6 usando el
Compuesto IIh-b (16,0 g) obtenido en el Paso B para
dar el Compuesto IIh (6,86 g, 38,0%) como un sólido de color
blanco.
Punto de fusión: 110-111ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,12 (s, 3H),
6,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,62 (d, J
= 9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 10,05 (s, 1H)
MASA (m/e): 252 (M^{+}), 251.
IR (KBr, cm^{-1}): 1683, 1621, 1581, 1396,
1265, 1174.
Ejemplo de Referencia
9
Una mezcla de
2-ciano-7-metoxibenzofurano
(4,17 g), hexametilentetraamina (3,38 g), y ácido trifluoroacético
(62 ml) se agitó de 60 hasta 70ºC durante una hora. La mezcla se
concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de
sílice (tolueno/acetato de etilo = 20/1) para dar el Compuesto IIi
(1,02 g, 21%) como cristales incoloros.
Punto de fusión: 170-178ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,14 (s, 3H),
7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H),
10,05 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia
10
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo de Referencia 1 usando
3-hidroxi-2-yodo-4-metoxibenzaldehído
(13 g) para dar el Compuesto IIj-a (18 g, 100%)
como una sustancia oleosa de color marrón oscuro.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,32 (t, J = 7
Hz, 3H), 3:95 (s, 3H), 4,24 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,68 (dd, J = 2, 4
Hz, 2H), 6,35 (dt, J = 2, 16 Hz, 1H), 7,00 (d, 9 Hz, 1H), 7,13 (dt,
J = 4, 16 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 10,0 (s, 1H).
MASA (m/e): 390 (M^{+}).
Paso B (Compuesto
IIj)
Una mezcla del Compuesto IIj-a
(18 g) obtenido en el Paso A, THF-acetonitrilo (1:1)
(18 ml), trietilamina (7,8 ml), y acetato de paladio (0,73 g) se
calentó a reflujo durante 3 horas. El catalizador se eliminó y el
filtrado se concentró. Se agregó acetato de etilo al residuo, y la
mezcla se lavó con ácido clorhídrico diluido y una solución salina
saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Se destiló el solvente y
el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar el Compuesto IIj (11 g,
87%) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 45-50ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,27 (t, J = 7
Hz, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,18 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,91
(d, 9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,93 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de Referencia
11
Paso
A
Una mezcla de
3-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo (19,3 g),
2-bromo-3-pentanona
(19,2 ml), carbonato de potasio (29,3 g), y DMF (193 ml) se agitó a
90ºC durante 2 horas. Luego de dejar reposar para enfriar, se agregó
agua a la mezcla seguido de extracción con tolueno. La fase orgánica
se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de
sodio, y se destiló el solvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo =
3:1) para dar el Compuesto IIk-a (25,8 g, 91,5%)
como una sustancia oleosa incolora.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm) 1,08 (t, J = 5,8
Hz, 3H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,47-2,90 (m,
2H), 3,88 (s, 3H) 3,93 (s, 3H), 4,71 (q, J = 7,0 Hz, 1H) 6,92 (d, J
= 8,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz,
1H).
MASA (m/e): 266 (M^{+}).
Paso
B
Se suspendió bromuro de metiltrifenilfosfonio
(48,5 g) en éter (485 ml), y una solución 1,7 N (78,8 ml) de
n-butil-litio en hexano se agregó a
lo anterior gota a gota enfriando con hielo. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se enfrió con hielo
nuevamente. El Compuesto IIb-a (25,8 g) obtenido en
el Paso A se disolvió en éter (120 ml). La solución se agregó gota a
gota a la mezcla, seguido de agitación durante 30 minutos enfriando
con hielo. Se agregó agua a la mezcla seguido de extracción con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución salina
saturada y se secó sobre sulfato de sodio, y se destiló el solvente.
El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
hexano:acetato de etilo = 10:1) para dar el Compuesto
IIk-b (20,5 g, 80%) como una sustancia oleosa
incolora.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,10 (t, J =
7,6 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,02-2,20 (m,
2H), 3,88 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,81 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,90 (s,
1H), 5-10 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53
(d', J = 1.l Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H).
MASA (m/e): 264 (M^{+}).
Paso
C
El Compuesto IIk-b (20,3 g)
obtenido en el Paso B se disolvió en
1-metil-piperidona (22 ml) seguido
de agitación a 120ºC una noche y luego a 180ºC durante 2 horas.
Luego de dejar reposar para enfriar, una solución salina saturada
se agregó a la mezcla seguido de extracción con acetato de etilo. La
fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se destiló el
solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel
de sílice, hexano:acetato de etilo = 10:1) para dar un Compuesto
IIk-c oleoso (17,0 g, 84%) como mezcla de isómeros
(5:1).
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 0,89 (t, J =
7,6 Hz, 0,2H), 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 0,8H), 1,52 (d, J = 7,7 Hz,
0,8H), 1,75 (d, J = 7,7 Hz, 0,2H), 2,10 y 2,12 (cada q, J = 7,6 Hz,
total 2H), 3,77 y 3,78 (cada s, total 2H), 3,81 y 3,82 (cada s,
total 3H), 3,91 y 3,92 (cada s, total 3H), 4,80 (q, J = 7,7 Hz, 0,8
Hz), 5,31 (q, J = 7,7 Hz, 0,2H), 5,79 (s, 0,8H), 5,87 (s, 0,2H),
6,74 y 6,76 (cada d, J = 8,4 Hz, total 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz,
0,2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H).
MASA (m/e): 264 (M^{+}).
Paso
D
El Compuesto IIk-c (16,8 g)
obtenido en el Paso C se disolvió en metanol (170 ml), y se agregó
ácido sulfúrico (20 ml) a lo anterior gota a gota enfriando con
hielo, seguido de calentamiento a reflujo: una noche. Luego de
dejar reposar para enfriar, la mezcla se concentró y se vertió en
una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio enfriando con hielo.
La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se
lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de
sodio. Se destiló el solvente, y el residuo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo =
10:1 y 3:1) para dar el Compuesto IIk (12,0 g, 73%) como una
sustancia oleosa de color amarillo pálido.
\newpage
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 0,95 (t, J =
8,0 Hz, 6H), 1,80 (q, J = 8,0 Hz, 4H), 3,34 (s, 2H), 3,88 (s, 3H),
3,92 (s, 3H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz,
1H).
MASA (m/e): 264 (M^{+}).
Ejemplo de Referencia
12
Paso
A
Una mezcla de
bromo-2-metoxifenol (6,31 g),
\alpha-clorociclopentanona (6,9 ml), carbonato de
potasio (9,57 g), y DMF (63 ml) se agitó a 90ºC durante 2 horas.
Adicionalmente se agregó
\alpha-clorociclopentanona (14 ml) a la mezcla,
seguido de agitación a 90ºC durante una hora. Luego de dejar reposar
para enfriar, se agregó agua a la mezcla seguido de extracción con
éter. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa 1 N de
hidróxido de sodio y luego con una solución salina saturada, y se
secó sobre sulfato de sodio. Se destiló el solvente, y el residuo se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato
de etilo = 2:1) para dar el Compuesto IIl-a (11,8 g,
99%) como una sustancia oleosa.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,80-2,60 (m, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H),
4,65-4,77 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H).
MASA (m/z): 264 (M^{+}).
Paso
B
Se suspendió bromuro de metiltrifenilfosfonio
(66,2 g) en THF (600 ml), y se agregó a lo anterior una solución 1 M
(185 ml) de t-butóxido de potasio en THF gota a gota
enfriando con hielo, seguido de agitación durante 30 minutos
enfriando con hielo. El Compuesto IIl-a (35,0 g)
obtenido en el Paso A se disolvió en THF (150 ml). La solución se
agregó gota a gota a la mezcla enfriando con hielo seguido de
agitación durante 15 minutos. Se agregó agua a la mezcla seguido de
extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una
solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
hexano:acetato de etilo = 10:1) para dar el Compuesto
IIl-b (24,5 g, 71%) como una sustancia oleosa.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,60-2,65 (m, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H),
4,95-5,05 (m, 1H), 5,09-5,20 (m,
2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J
= 8,4, 2,2 Hz, 1H).
MASA (m/e): 262 (M^{+}).
Paso
C
El Compuesto IIl-b (29,4 g)
obtenido en el Paso B se disolvió en
1-metil-piperidinona (32 ml) seguido
de agitación a 140ºC durante 3 horas. Luego de dejar reposar para
enfriar, una solución salina saturada se agregó a la mezcla seguido
de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio y se destiló el solvente. El residuo se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo
= 7:1) para dar el Compuesto IIl-c (26,4 g, 90%)
como una sustancia oleosa.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,76-1,93 (m, 2H), 2,16-2,38 (m,
4H), 3,82 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,94 (s, 3H),
5,01-5,11 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
MASA (m/e): 262 (M^{+}).
Paso D (Compuesto
IIl)
Se disolvió el Compuesto IIl-c
(0,274 g) obtenido en el Paso C en metanol (10 ml), y se agregó
ácido sulfúrico (1 ml) a lo anterior gota a gota enfriando con
hielo, seguido de calentamiento a reflujo: una noche. Luego de
dejar reposar para enfriar, la mezcla se concentró y se vertió en
una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio enfriando con hielo.
La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se
lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de
sodio.
\newpage
Se destiló el solvente, y el residuo se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo
= 10:1) para dar el Compuesto IIl (0,223 g, 82%) como una sustancia
oleosa.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,66-2,25 (m, 8H), 3,51 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,92
(s, 3H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia
13
Paso
A
Una mezcla de
3-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo (2,47 g), \alpha-clorociclohexanona
(2,33 ml), carbonato de potasio (3,76 g), y DMF (25 ml) se agitó a
90ºC durante 2 horas. Adicionalmente se agregó
\alpha-clorociclohexanona (2,0 ml) a la mezcla,
seguido de agitación a 90ºC durante una hora. Luego de dejar reposar
para enfriar, se agregó agua a la mezcla seguido de extracción con
éter. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa 1 N de
hidróxido de sodio y luego con una solución salina saturada, y se
secó sobre sulfato de sodio. Se destiló el solvente, y el residuo
se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar el Compuesto
IIm-a (3,16 g, 83%) como una sustancia oleosa.
Punto de fusión: 66-69ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,65-1,90 (m, 2H), 1,96-2,14 (m,
3H), 2,32-2,72 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (s, 3H),
4,69-4,82 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43
(d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H).
MASA (m/e): 278 (M^{+}).
Paso
B
Se suspendió bromuro de metiltrifenilfosfonio
(40,4 g) en éter (400 ml), y una solución 1,7 N (64,8 ml) de
n-butil-litio en hexano se agregó a
lo anterior gota a gota enfriando con hielo, seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 10 minutos y luego enfriando con hielo
nuevamente. El Compuesto IIm-a (15,7 g) obtenido en
el Paso A se disolvió en éter (16 ml). La solución se agregó gota a
gota a la mezcla seguido de agitación a temperatura ambiente durante
una hora. Se agregó agua a la mezcla enfriando con hielo seguido de
extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una
solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Se
destiló el solvente, y el residuo se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 10:1) para dar el
Compuesto IIm-b (9,15 g, 59%) como una sustancia
oleosa.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,45-2,18 (m, 7H), 2,37-2,52 (m,
1H), 3,88 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,62-4,75 (m, 1H),
4,82 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J =
1,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H).
MASA (m/e): 276 (M^{+}).
Paso
C
El Compuesto IIm-b (9,0 g)
obtenido en el Paso B se disolvió en
1-metil-piperidinona (10 ml) seguido
de agitación a 140ºC durante 3 horas y luego a 150ºC durante 2
horas. Luego de dejar reposar para enfriar, una solución salina
saturada se agregó a la mezcla seguido de extracción con acetato de
etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se
destiló el solvente, y el residuo se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 10:1) para dar el
Compuesto IIm-c (7,63 g, 85%) como una sustancia
oleosa.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,44-1,70 (m, 4H), 1,85-2,07 (m,
4H), 3,70 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,95 (s, 3H),
5,07-5,18 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
MASA (m/e): 276 (M^{+}).
Paso D (Compuesto
IIm)
El Compuesto IIm-c (7,6 g)
obtenido en el Paso C se disolvió en metanol (100 ml), y se agregó
ácido sulfúrico (10 ml) a lo anterior gota a gota enfriando con
hielo, seguido de calentamiento a reflujo una noche. Luego de dejar
reposar para enfriar, la mezcla se concentró, y el residuo se vertió
en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio enfriando
con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase
orgánica se lavó con una solución salina saturada, y se destiló el
solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel
de sílice, hexano:acetato de etilo = 10:1) para dar el Compuesto IIm
(3,42 g, 45%) como una sustancia oleosa.
Punto de fusión: 81-83ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,25-1,95 (m, 10H), 3,32 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,92
(s, 3H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
MASA (m/e): 276 (M^{+}).
Ejemplo de Referencia
14
Paso
A
Se agregó azodicarboxilato de dietilo (2,7 ml)
gota a gota a una mezcla de
2-bromo-3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
(4,0 g), THF (80 ml),
2-ciclohexen-1-ol
(1,2 ml), y trifenilfosfina (4,5 g) enfriando con hielo, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se
vertió en agua seguido de extracción con éter. La fase orgánica se
lavó con una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y con una
solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. Se
destiló el solvente, y el residuo se purificó por cromatografía en
columna (hexano:acetato de etilo = 10:1 y 5:1) para dar el
Compuesto IIn-a (1,8 g, 471) como una sustancia
oleosa de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,50-2,25 (m, 6H), 3,94 (s, 3H),
4,70-4,85 (m, 1H), 5,20-6,02 (m,
2H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 10,3 (s,
1H).
MASA (m/e): 311 (M^{+}).
Paso
B
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo de Referencia 5 usando el
Compuesto IIn-a (1,1 g) obtenido en el Paso A para
dar el Compuesto IIn-b (0,45 g, 56%) como cristales
incoloros.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
0,90-1,10 (m, 1H), 1,15-1,42 (m,
1H), 1,46-1,84 (m, 4H), 2,00-2,20
(m, 1H), 2,35-2,55 (m, 1H),
3,54-3,70 (m, 1H), 3,97 (s, 3H),
4,60-4,71 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (d,
J = 8 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H).
MASA (m/e): 232 (M^{+}).
Paso C (Compuesto
IIn)
El Compuesto IIn-b (0,42 g)
obtenido en el Paso B se disolvió en un solvente mixto de
diclorometano (5 ml) y metanol (5 ml) seguido de agitación a 0ºC, y
se agregó a lo anterior hidróxido de potasio (1,6 g). La mezcla se
entibió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 8 horas,
mientras se agregó yodo (0,93 g) disuelto en metanol (3 ml)
lentamente y gota a gota a lo anterior. Se agregó agua a la solución
de reacción seguido de extracción con diclorometano. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se destiló el solvente
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel
de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 1/5) para
dar el Compuesto IIn (0,41 g, 88%) como cristales de color amarillo
pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
0,90-1,10 (m, 1H), 1,15-1,35 (m,
1H), 1,45-1,85 (m, 4H), 2,05-2,22
(m, 1H), 2,352,45 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 1H), 3,87
(s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,58-4,66 (m, 1H), 6,77 (d, J
= 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASA (m/e): 262 (M^{+}).
Ejemplo de Referencia
15
El Compuesto IIad (1,3 g). obtenido en el
Ejemplo de Referencia 30 se disolvió en metanol (16 ml), y se agregó
a lo anterior ácido sulfúrico concentrado (5 ml) gota a gota
enfriando con hielo, seguido de calentamiento a reflujo durante una
hora. Luego de dejar reposar para enfriar, se destiló el solvente, y
el residuo se vertió en una solución acuosa 1 N de hidróxido de
sodio. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para dar
el Compuesto IIo (0,82 g, 56%) como una sustancia oleosa de color
amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 0,954 (t, J = 8
Hz, 3H), 1,30-1,56 (m, 2H),
1,64-1,89 (m, 2H), 2,82 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,94 (s,
3H), 4,06 (s, 3H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,91 (d, J
= 9 Hz, 1H).
MASA (m/e): 262 (M+).
Ejemplo de Referencia
16
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo de Referencia 2 usando el
Compuesto Ilad-a (6,2 g) obtenido en el Paso A del
Ejemplo de Referencia 30, yoduro de
2-propiltrifenilfosfonio (20 g), y
ter-butóxido de potasio (5,1 g) para dar el
Compuesto IIp-a (5,7 g, 81%) como una sustancia
oleosa de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,96 (s, 3H),
2,09 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,20-6,23 (s ancho, 1H),
6,51 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 4, 6 Hz, 1H), 7,05-7,15
(m, 2H).
Paso
B
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso C del Ejemplo de Referencia 30 usando
el Compuesto IIp-a (0,4 g) obtenido en el Paso A
para dar el Compuesto IIp-b (0,8 g, 93%) como una
sustancia oleosa de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 0,980 (d, J = 7
Hz, 6H), 2,05-2,22 (m, 1H), 2,65 (d, J = 7 Hz, 2H),
4,00 (s, 3H), 6,37 (s, 1H), 6,68-6,80 (m, 1H),
7,05-7,15 (m, 2H).
Paso
C
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso D del Ejemplo de Referencia 30 usando
el Compuesto IIp-b (0,38 g) obtenido en el Paso B
para dar el Compuesto IIp-c (0,29 g, 66%) como una
sustancia oleosa de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 0,999 (d, J = 8
Hz, 6H), 2,05-2,23 (m, 1H), 2,70 (d, J = 8 Hz, 2H),
4,10 (s, 3H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8
Hz, 1H), 10,0 (s, 1H).
Paso D (Compuesto
IIp)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso C del Ejemplo de Referencia 14 usando
el Compuesto IIp-c (2,7 g) obtenido en el Paso C
para dar el Compuesto Ilp (3,0 g, 100%) como cristales de color
amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,00 (d, J = 7
Hz, 6H), 2,05-2,25 (m, 1H), 2,69 (d, J = 7 Hz, 2H),
3,94 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,76 (d, -J = 8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H),
7,91 (d, J = 8 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia
17
El Compuesto IIf (1,80 g) obtenido en el Ejemplo
de Referencia 6 se disolvió en un solvente mixto de diclorometano
(40 ml) y metanol (80 ml) seguido de agitación a 0ºC, y hidróxido de
potasio (8,0 g) se agregó a lo anterior. La mezcla se entibió hasta
la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas, mientras se
agregó yodo (13,5 g) disuelto en metanol (30 ml) lentamente y gota a
gota a lo anterior. La solución de reacción se extrajo con
diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y
se destiló el solvente a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:3)
para dar el Compuesto IIq (1,50 g, 74,5%) como un sólido de color
blanco.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,00 (s, 3H),
4,10 (s, 3H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,85
(s, 1H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 7 Hz, 2H).
\newpage
Ejemplo de Referencia
18
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 17 usando el Compuesto
IIg (5,50 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 7 para dar el
Compuesto IIr (4,05 g, 65,9%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 148-149ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 3,99 (s, 3H),
4,10 (s, 3H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 6 Hz, 8 Hz,
1H), 7,78 (ddd, J = 2 Hz, 8 Hz, 8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,97 (d, J
= 8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 2 Hz, 6 Hz,
1H).
MASA (m/e): 283 (M^{+}), 252.
IR (KBr, cm^{-1}): 1712, 1585, 1274, 1265,
1193, 1147.
Ejemplo de Referencia
19
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 17 usando el Compuesto
IIh (3,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 para dar el
Compuesto IIs (2,72 g, 85,8%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 117-118ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 3,97 (s, 3H),
4,09 (s, 3H), 6,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,3-7,5 (m,
3H), 7,62 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 9 Hz,
2H).
MASA (m/e) 282 (M^{+}), 251.
IR (KBr, cm^{-1}): 1701, 1620, 1292, 1220,
1095.
Ejemplo de Referencia
20
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo de Referencia 17 usando
orto-vainillina (38,8 g) y usando
\alpha-bromoortotolunitrilo (50,0 g) en lugar de
cloruro de 4-picolilo, hidrocloruro para dar el
Compuesto Ilt-a (39,6 g, 62,3%) como agujas
incoloras.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,05 (s, 3H),
6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,41 (dd, J
= 7 Hz, 7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8 Hz, 8 Hz, 1H), 7,74 (S, 1H), 7,77
(d, J = 8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7 Hz, 1H).
Paso
B
El Compuesto IIt-a (26,0 g)
obtenido en el Paso A se disolvió en diclorometano anhidro (500 ml),
y la solución se enfrió hasta -78ºC seguido de agitación.
Se agregó una solución 1,0 M (156 ml) de hidruro de
diisobutilaluminio en tolueno gota a gota a la mezcla seguido de
agitación durante una hora mientras se entibiaba la solución hasta
la temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada de cloruro de
amonio se agregó a la solución de reacción, y acetato de etilo y
una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico se agregaron a lo
anterior, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica
se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y se destiló el solvente a presión reducida. El
residuo se lavó con dietil éter para dar el Compuesto
IIt-b (20,0 g, 76,0%) como un sólido de color
amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,03 (s, 3H),
6,86 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H),
7,2-7,3 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 7,5 Hz, 7,5 Hz, 1H),
7,67 (dd, J = 2 Hz, 6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 10,47 (s, 1H).
\newpage
Paso
C
Se disolvió bromuro de metiltrifenilfosfonio
(33,1 g) en tetrahidrofurano anhidro (300 ml) seguido de agitación a
0ºC, y ter-butóxido de potasio (10,0 g) se agregó a
lo anterior, seguido de agitación a la misma temperatura durante 30
minutos. El Compuesto IIt-b (9,0 g) obtenido en el
Paso B se agregó a la solución de reacción seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego, se agregó agua
destilada a la mezcla seguido de extracción con dietil-éter. La
fase orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel
de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar el Compuesto
IIt-c (7,71 g, 86,3%) como sustancia oleosa de color
amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm) 4,04 (s, 3H),
5,36 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 17 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1
Hz, 8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,1-7,25 (m, 3H),
7,3-7,4 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,85 (m, 1H).
MASA (m/e): 250 (M^{+}), 207, 165.
Paso
D
El Compuesto IIt-c (7,7 g)
obtenido en el Paso C y paladio-carbono (1,9 g) se
agregaron a dietil-éter (200 ml) y la mezcla se sometió a
hidrogenación mientras se agitaba a temperatura ambiente. Luego de
una hora, la solución de reacción se filtró con celite; y se
destiló el solvente a presión reducida del filtrado para dar el
Compuesto IIt-d como una sustancia oleosa de color
amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,30 (t, J =
7,5 Hz, 3H), 2,93 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 6,80 (dd, J =
1,5 Hz, 7 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H),
7,75 (d, J = 7 Hz, 1H).
MASA (m/e): 252 (M^{+}), 237, 194.
Paso
E
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo de Referencia 6 usando el
Compuesto IIt-d (7,50 g) obtenido en el Paso D para
dar el Compuesto IIt-e (5,17 g, 62,1%) como un
sólido de color blanco.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,29 (t, J =
7,5 Hz, 3H), 2,96 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8
Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,69 (d, J =
8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7 Hz, 1H) 10,07 (s, 1H).
MASA (m/e): 280 (M^{+}), 265, 247.
Paso F (Compuesto
IIt)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso C del Ejemplo de Referencia 14 usando
el Compuesto IIt-d (5,00 g) obtenido en el Paso D
para dar el Compuesto IIt (4,43 g, 80,0%) como un sólido de color
blanco.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,29 (t, J =
6,5 Hz, 3H), 2,94 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (s, 3H),
6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,47 (s,
1H), 7,77 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
MASA (m/e): 311 (M^{+}), 279.
Ejemplo de Referencia
21
Paso
A
El Compuesto IIt-b (18,4 g)
obtenido en el Paso B del Ejemplo de Referencia 20 se disolvió en
tetrahidrofurano anhidro (500 ml), y la solución se enfrió hasta
-78ºC seguido de agitación. Una solución 3,0 M (36,4 ml)
de bromuro de metilmagnesio en dietil-éter se agregó gota a gota a
la mezcla y la solución de reacción se entibió lentamente hasta la
temperatura ambiente. Se agregó agua destilada a la mezcla para
interrumpir la reacción y la solución se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con una solución salina saturada y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel
de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar
2-[2-(1-hidroxietil)fenil]-7-metoxi-benzofurano
(17,8 g, 91,0%) como un sólido incoloro. Luego, el sólido se
disolvió en diclorometano anhidro (400 ml), y clorocromato de
piridinio (PCC, 27,0 g) y se agregaron tamices moleculares (3Å, 30,0
g) a lo anterior, seguido de agitación a temperatura ambiente
durante una hora., Luego, se agregaron diclorometano y 5% ácido
sulfúrico a la solución de reacción, la mezcla se filtró con celite,
y el filtrado se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se
lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y se destiló el solvente a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar el Compuesto
IIu-a (16,6 g, 98,4%) como una sustancia oleosa de
color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 2. 37 (s, 3H),
4,01 (s, 3H), 6,82 (dd, J = 2 Hz, 6,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H),
7,1-7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H),
7,78 (d, J = 6 Hz, 1H).
MASA (m/e): 266 (M^{+}), 207.
Paso
B
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso C del Ejemplo de Referencia 20 usando
el Compuesto IIu-a (16,0 g) obtenido en el Paso A
para dar el Compuesto 21 (15,6 g, 98,0%) como una sustancia oleosa
de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,98 (s ancho,
3H), 4,02 (s, 3H), 5,07 Hz, 1H), 5,22 (s ancho, 1H), 6,78 (dd, J =
1,5 Hz, 7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H),
7,91 (dd, J = 1,5 Hz, 5 Hz, 1H).
MASA (m/e): 264 (M^{+}).
Paso
C
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso D del Ejemplo de Referencia 20 usando
el Compuesto IIu-b (15,3 g) obtenido en el Paso B
para dar el Compuesto IIu-c (14,0 g, 91,1%) como una
sustancia oleosa incolora.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,26 (d, J = 7
Hz, 6H), 3,45 (sep, J = 7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,78
(dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H),
7,3-7,5 (m, 2H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
MASA (m/e): 266 (M^{+}), 219.
Paso
D
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo de Referencia 6 usando el
Compuesto IIu-c (1,00 g) obtenido en el Paso C para
dar el Compuesto IIu-d (0,67 g, 60,7%) como una
sustancia oleosa de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,29 (d, J = 7
Hz, 6H), 3,45 (sep, J = 7 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8 Hz,
1H), 7,25 (m, 1H), 7,35-7,5 (m, 2H), 7,57 (s, 1H),
7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H).
MASA (m/e): 294 (M^{+}), 280, 261.
Paso E (Compuesto
IIu)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso C del Ejemplo de Referencia 14 usando
el Compuesto IIu-d (5,40 g) obtenido en el Paso D
para dar el Compuesto IIu (5,00 g, 84,0%) como un sólido de color
blanco.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,29 (d, J = 7
Hz, 6H), 3,47 (sep, J = 7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,09 (s, 3H) 6,83
(d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,41 (s, 1H),
7,4-7,5 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 1 Hz, 8,5 Hz, 1H),
7,97 (d, J = 8 Hz, 1H).
MASA (m/e): 324 (M^{+}), 277.
\newpage
Ejemplo de Referencia
22
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 15 usando el Compuesto
IIah (1,32 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 34 para dar el
Compuesto IIv (1,26 g, 91%) como una sustancia oleosa incolora.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 3,16 (s, 3H),
4,07 (s, 3H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,31-7,44 (m,
5H), 7,68 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASA (m/e): 282 (M^{+}).
Ejemplo de Referencia
23
Paso
A
Se disolvió ácido
7-metoxibenzofuran-4-carboxílico
(0,50 g) en metanol (10 ml), y se agregó ácido sulfúrico (0,6 ml) a
lo anterior gota a gota enfriando con hielo, seguido de
calentamiento a reflujo durante una hora. Adicionalmente se agregó
ácido sulfúrico (0,2 ml) a la mezcla seguido de calentamiento a
reflujo durante 30 minutos. Luego de dejar reposar para enfriar, se
destiló el solvente, y el residuo se vertió en una solución acuosa
1 N de hidróxido de sodio. El precipitado se recolectó por
filtración y se secó para dar el Compuesto IIw-a
(0,53 g, 99%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 87-89ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 3,96 (s, 3H),
4,09 (s, 3H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,70
(d, J = l Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASA (m/e): 206 (M^{+}).
Paso
B
El Compuesto IIw-a (0,84 g)
obtenido en el Paso A se disolvió en etanol (16 ml), y se agregó a
lo anterior rodio y carbono al 5% (0,17 g), seguido de hidrogenación
a temperatura normal y presión normal durante 10 horas. El
catalizador se eliminó, y luego el filtrado se concentró para dar el
Compuesto IIw-b (0,80 g, 95%) como un sólido de
color blanco.
Punto de fusión: 68-78ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 3,56 (t, J = 9
Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,67 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,77
(d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H).
Paso C (Compuesto
IIw)
Una mezcla del Compuesto IIw-b
(0,76 g) obtenido en el Paso B, etanol (3 ml), y una solución 2 N de
hidróxido de sodio (3 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La
mezcla se ajustó hasta lograr un pH 1 agregando ácido clorhídrico
diluido enfriando con hielo. El precipitado se recolectó por
filtración y se secó para dar el Compuesto IIw (0,64 g, 90%) como un
sólido de color blanco.
Punto de fusión: 202-207ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 3,61 (t, J = 9
Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,70 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8 Hz,
1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H).
MASA (m/e): 194 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo de Referencia
24
Ácido
(\pm)-7-metoxi-3-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico
(Compuesto IIx)
El Compuesto IIe (0,184 g) obtenido en el
Ejemplo de Referencia 5 se disolvió en acetona (2 ml), y una
solución acuosa de permanganato de potasio (0,182 g) se agregó
lentamente a lo anterior con agitación a temperatura ambiente. Los
materiales insolubles se filtraron, y se agregó ácido clorhídrico
concentrado al filtrado. El sólido precipitado se recolectó por
filtración y se secó para dar el Compuesto IIx (0,116 g, 58,3%) como
cristales incoloros.
Punto de fusión: 194-197ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,36 (d, J =
8,0 Hz, 3H), 3,89-4,09 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,40
(dd, J = 9,3, 3,0 Hz, 1H), 4,56-4,70 (m, 1H), 6,82
(d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia
25
Se repitieron sustancialmente los mismos
procedimientos que en el Ejemplo de Referencia 5 y luego como en el
Ejemplo de Referencia 24 usando
2-bromo-3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
(0,64 g) y
1-bromo-2-buteno
para dar el Compuesto IIy (0,37 g) como cristales incoloros.
Punto de fusión: 174-177ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 0,92 (t, J =
8,1 Hz, 3H), 1,51-1,89 (m, 2H),
3,78-4,02 (m, 1H), 3,95 (s, 3H),
4,50-4,66 (m, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70
(d, J = 9,0 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia
26
Se repitieron sustancialmente los mismos
procedimientos que en el Ejemplo de Referencia 5 y luego como en el
Ejemplo de Referencia 24 usando
2-bromo-3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
(0,21 g) y
1-bromo-3-metil-2-buteno
para dar el Compuesto IIz (0,163 g) como cristales incoloros.
Punto de fusión: 179-183ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 0,67 (d, J =
8,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 2,14-2,32 (m,
1H), 3,82-4,01 (m, 1H), 3,95 (s, 3H),
4,41-4,51 (m, 1H), 4,68 (dd, J = 9,2, 3,0 Hz, 1H),
6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia
27
Se repitieron sustancialmente los mismos
procedimientos que en el Ejemplo de Referencia 5 y luego como en el
Ejemplo de Referencia 24 usando
2-bromo-3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
(2,14 g) y bromocrotonato de etilo para dar el Compuesto IIaa (2,45
g) como cristales blancos.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,27 (t, J =
5,7 Hz, 3H), 2,52 (dd, J = 17,2, 12,3 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 17,2,
4,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,17 (q, J = 5,7 Hz, 2H),
4,23-4,37 (m, 1H), 4,50-4,77 (m,
2H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia
28
Una mezcla del Compuesto IIi (0,2 g) obtenido en
el Ejemplo de Referencia 9, una solución al 80% (2 ml) de ácido
acético, ácido sulfámico (0,145 g), y una solución acuosa al 80%
(0,084 g) de clorito de sodio se agitó a temperatura ambiente una
noche. La mezcla se diluyó con agua, y luego el sólido precipitado
se recolectó por filtración y se secó para dar el Compuesto IIab
(0,259 g, 83%) como cristales blancos.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,05 (s, 3H), 7,30 (d, J = 9. l Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9. l Hz,
1H), 8,30 (s, 1H), 12,98-13,22 (ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo de Referencia
29
El Compuesto Ilac se sintetizó de acuerdo con el
método descrito en Org. Prep. Proced. Int., 763 (1989).
Punto de fusión: 224-226ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,00 (s, 3H), 7,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3 Hz, 1H),
7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 3 Hz, 1H),
12,7-12,8 (s ancho, 1H).
MASA (m/e): 192 (M^{+}).
Ejemplo de Referencia
30
Paso
A
Se disolvió
2-ciano-7-metoxibenzofurano
(0,736 g) en diclorometano (10 ml), y una solución 1,02 N de DIBAL
(5,4 ml) en tolueno se agregó a lo anterior a -4 hasta
-30ºC, seguido de agitación durante una hora. Se
agregaron metanol y ácido clorhídrico diluido a la mezcla, y se
destiló el solvente. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 10/1) para dar
el Compuesto IIad-a (0,371 g, 50%) como una
sustancia oleosa.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,04 (s, 3H),
6,92-7,03 (m, 1H), 7,17-7,40 (m,
2H), 7,54 (s, 1H), 9,90 (s, 1H).
Paso
B
Se suspendió bromuro de
1-propiltrifenilfosfonio (0,907 g) en éter (10 ml),
y se agregó a lo anterior una solución 1,7 N (1,42 ml) de
butil-litio en hexano enfriando con hielo, seguido
de agitación durante una hora. Una solución del Compuesto
IIad-a (0,319 g) disuelto en éter (3,2 ml) se agregó
gota a gota a la mezcla, seguido de agitación durante 10 minutos. Se
agregó agua a la mezcla seguido de extracción con acetato de etilo.
La fase orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó
sobre sulfato de sodio, y se destiló el solvente. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo
= 30/1) para dar el Compuesto IIad-b (0,28 g, 78%)
como una mezcla de isómeros oleosa incolora (2:5).
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,11 y 1,14
(cada t, J = 7 Hz, total 3H), 2,16-2,33 (m, 0,3H),
2,48-2,67 (m, 0,7H), 4,01 y 4,02 (cada s, total 3H),
5,80 (dt, J = 8, 10 Hz, 0,7H), 6,23-6,39 (m, 1H),
6,48 (s, 0,3H), 6,60 (dt, J = 8, I4 Hz, 0,3H), 6,61 (s, 0,7H),
6,70-6,83 (m, 1H), 7,0,-7,20 (m, 2H).
Paso
C
El Compuesto IIad-b (0,27 g) se
disolvió en metanol (5,4 ml), y se agregó a lo anterior paladio
sobre carbón al 10% (27 mg), seguido de hidrogenación a temperatura
normal y presión normal durante 3 horas. El catalizador se eliminó,
y luego el filtrado se concentró para dar el Compuesto
IIad-c (0,248 g, 91%) como una sustancia oleosa.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 0,94 (t, J = 8
Hz, 3H), 1,30-1,51 (m, 2H),
1,64-1,82 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,00 (s,
3H), 6,38 (s, 1H), 6,68-6,80 (m, 1H),
7,02-7,17 (m, 2H).
Paso
D
El Compuesto IIad-c (1,70 g) se
disolvió en DMF (17 ml), y se agregó oxicloruro de fósforo (2,3 ml)
a lo anterior enfriando con hielo, seguido de agitación a 80ºC
durante una hora. Adicionalmente se agregó oxicloruro de fósforo
(2,3 ml) a la mezcla enfriando con hielo, seguido de agitación a
80ºC durante 2 horas. Luego de dejar reposar para enfriar, la
mezcla se vertió en hielo-agua seguido de extracción
con éter. La fase orgánica se lavó con una solución salina saturada
y se secó sobre sulfato de sodio, y se destiló el solvente. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 10/1) para dar el Compuesto
IIad-d (1,19 g, 62%) como una sustancia oleosa.
\newpage
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 0,97 (t, J = 7
Hz, 3H), 1,31-1,52 (m, 2H),
1,67-1,88 (m, 2H), 2,83 (t, J = B Hz, 2H), 4,09 (s,
3H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H),
10,0 (s, 1H).
MASA (m/e): 232 (M^{+}).
Paso E (Compuesto
IIad)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 24 usando el Compuesto
IIad-d (0,500 g) para dar el Compuesto IIad (0,467
g, 88%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 114-120ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 0,97 (t, J = 8
Hz, 3H), 1,31-1,54 (m, 2H),
1,68-1,87 (m, 2H), 2,85 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,09 (s,
3H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9 Hz,
1H).
MASA (m/e): 248 (M^{+}).
Ejemplo de Referencia
31
Se agregaron agua destilada (350 ml) e hidróxido
de sodio (544 mg) al Compuesto IIq (3,50 g) obtenido en el Ejemplo
de Referencia 17, seguido de calentamiento a reflujo durante 2
horas. Se destiló el solvente de la solución de reacción a presión
reducida, y se disolvió el residuo en etanol caliente (500 ml). La
mezcla se enfrió hasta 0ºC seguido de agitación. Una solución de
ácido clorhídrico-etanol se agregó gota a gota a la
mezcla seguido de agitación durante 20 minutos. Los cristales
precipitados se recolectaron por filtración para dar el Compuesto
IIae (1,83 g, 48,2%) como un sólido de color blanco.
RMN (D_{2}O, \delta, ppm): 3,61 (s, 3H),
6,44 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H) 7,58
(d, J = 7 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 7 Hz, 2H).
Ejemplo de Referencia
32
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 31 usando el Compuesto
IIr (5,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 18 para dar el
Compuesto IIaf (5,04 g, 93,3%) como un sólido de color blanco.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,07 (s, 3H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 6 Hz, 8
Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H),
8,05-8,15 (m, 2H), 8,73 (d, J = 6 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia
33
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo de Referencia 6 usando
orto-vainillina (7,8 g) y usando cloruro de
fenacilo (9,5 g) en lugar de cloruro de 4-picolilo,
hidrocloruro para dar el Compuesto IIag-a (13,9 g,
cuant.) como un sólido de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,01 (s, 3H),
6,94 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 7,29-7,21 (m, 2H),
7,63-7,48 (m, 4H), 8,06 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz,
2H).
MASA (m/e): 252 (M^{+}).
Paso
B
El Compuesto IIag-a (10,00 g)
obtenido en el Paso A se suspendió en dietilenglicol (100 ml), y se
agregaron a lo anterior hidróxido de potasio (7,57 g) e hidracina
monohidrato (5,77 ml) con agitación a temperatura ambiente, seguido
de calentamiento a reflujo durante 2 horas con agitación. La
solución de reacción se vertió en hielo-agua, y la
mezcla se ajustó hasta ser levemente ácida con ácido clorhídrico
diluido, seguido de extracción con éter. La fase orgánica se lavó
con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se destiló el solvente a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo
= 30:1) para dar el Compuesto IIag-b (7,35 g, 77,8%)
como una sustancia oleosa amarilla.
RMN (CDCI3, \delta, ppm): 3,98 (s, 3H), 4,12
(s, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 2H),
7,12-7,03 (m, 2H),
7,35-7-22 (m, 5H).
MASA (m/e): 238 (M+).
Paso
C
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo de Referencia 6 usando el
Compuesto IIag-b (7,35 g) obtenido en el Paso B
para dar el Compuesto IIag-c (2,70 g, 32,9%) como un
sólido de color blanco.
Paso
D
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 17 usando el Compuesto
IIag-c (2,70 g) obtenido en el Paso C para dar el
Compuesto IIag-d (1,20 g, 39,9%) como un sólido de
color blanco.
Paso
E
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 31 usando el Compuesto
IIag-d (1,20 g) obtenido en el Paso D para dar el
Compuesto IIag (0,39 g, 34,1%) como un sólido de color blanco.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 4,01 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7-26
(d, 1H, J = 8 Hz), 7,39-7,28 (m, 5H), 7,53 (d, 1H, J
= 8 Hz).
MASA (m/e): 282 (M^{+}).
Ejemplo de Referencia
34
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo de Referencia 6 usando
4-bromo-2-metoxifenol
(7,0 g) y bromuro de fenacilo (10,6 g) para dar el Compuesto
IIah-a (9,8 g, 74%) como una sustancia oleosa de
color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 3,83 (s, 3H),
5,33 (s, 2H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,76
(d, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H),
7,45-7,63 (m, 3H), 7,96-7,99 (m,
2H).
MASA (m/e): 320 (M^{+}).
Paso
B
Se agregó ácido polifosfórico (50 ml) al
Compuesto IIah-a (10,8 g) obtenido en el Paso A
seguido de calentamiento a 60ºC durante 4 horas. Luego de dejar
reposar para enfriar, la solución de reacción se vertió en hielo
seguido de extracción con éter. La fase orgánica se lavó con una
solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Se
destiló el solvente y el residuo se purificó por cromatografía en
gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 30:1) para dar el
Compuesto IIah-b (5,9 g, 58%) como una sustancia
oleosa de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,02 (s, 3H),
6,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,40-7,51 (m, 5H), 7,62 (s, 1H).
MASA (m/e): 302 (M^{+}).
Paso C (Compuesto
IIah)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso D del Ejemplo de Referencia 1 usando el
Compuesto IIah-b (4,0 g) obtenido en el Paso B y
usando hielo seco en lugar de DMF para dar el Compuesto IIah (1,5 g,
42%:) como cristales blancos.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,10 (s, 3H),
6,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,31-7,35 (m, 5H), 7,71 (s,
1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASA (m/e): 268 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
35
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 24 usando el Compuesto
IIj (4,9 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 para dar el
Compuesto IIai (4,4 g, 85%) como cristales blancos.
Punto de fusión: 170-177ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,26 (t, J = 7
Hz, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,85
(d, J = 9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
36
Paso
A
Bajo una atmósfera de argón, una solución del
Compuesto IIa (4,6 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 en THF
(25 ml) se enfrió hasta -78ºC, y una solución 1,0 M (26
ml) de bromuro de fenilmagnesio en THF se agregó lentamente y gota
a gota a lo anterior, seguido de agitación a 0ºC durante una hora.
Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agregó a la
solución de reacción seguido de extracción con cloruro de metileno.
La fase orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de
sílice (cloroformo/metanol = 50/1) para dar el Compuesto
IIaj-a (4,6 g, 72,2%) como una sustancia oleosa de
color amarillo pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,32 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 2,84 (s, 2H), 3,71 (s, 3H),
6,74-6,8,1 (m, 2H), 7,28-7,30 (m,
5H).
Paso B (Compuesto
IIaj)
El Compuesto IIaj-a (4,0 g)
obtenido en el Paso A se disolvió en cloruro de metileno (140 ml), y
se agregó a lo anterior dióxido de manganeso (4,0 g), seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de
reacción se filtró y el filtrado obtenido se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(cloroformo/hexano = 1/2) para dar el Compuesto IIaj (2,0 g, 67,4%)
como cristales incoloros.
Punto de fusión: 65-69ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,43 (s, 6H), 3,34 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,94 (d, J = 8,25
Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,39-7,69 (m,
5H).
IR (KBr, cm^{-1}): 1637, 1608, 1576, 1506,
1446.
MASA (m/z): 282 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo de Referencia
37
Paso
A
Bajo una atmósfera de argón, una solución del
Compuesto IIe (7,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 5 en THF
(70 ml) se enfrió hasta -78ºC, y una solución 1,0 M (41
ml) de bromuro de fenilmagnesio en THF se agregó lentamente y gota
a gota a lo anterior, seguido de agitación a 0ºC durante una hora.
Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agregó a la
solución de reacción seguido de extracción con cloruro de metileno.
La fase orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de
sílice (cloroformo/metanol = 50/1) para dar el Compuesto
IIaj-a (7,8 g, 79,4%) como una sustancia oleosa de
color amarillo pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,18 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,25-3,40 (m, 1H),
3,72 (s, 3H), 4,13 (dd, J = 8,75 Hz, 3,30 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 8,58
Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,58 Hz,,1H), 6,87 (d, J = 8,58 Hz, 1H),
7,20-7,31 (m, 5H).
Paso B (Compuesto
IIaj)
El Compuesto IIaj-a (5,0 g)
obtenido en el Paso A se disolvió en cloruro de metileno (240 ml), y
se agregó dióxido de manganeso (5,0 g) a lo anterior, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de
reacción se filtró y el filtrado obtenido se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(cloroformo/hexano = 1/2) para dar el Compuesto IIaj (4,62 g, 93,1%)
como una sustancia oleosa de color marrón amarillento.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,10 (d, J = 6,93 Hz, 3H), 3,79-3,86 (m, 1H),
3,86 (s, 3H), 4,24 (dd, J = 4,29 Hz, 5,91 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 8,9l
Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,25 Hz, 1H),
7,52-7,57 (m, 2H), 7,64-7,71 (m,
3H).
Ejemplo de Referencia
38
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 36 usando el Compuesto
IIaf (6,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 para dar el
Compuesto IIal (5,6 g, 75%) como una sustancia oleosa de color
amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 4,12 (s, 3H),
6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H),
7,7-7,9 (m, 5H) 8,69 (d, J = 5,5 Hz, 2H).
Ejemplo de Referencia
39
Paso
A
Bajo una atmósfera de argón, una solución del
Compuesto IIa (21 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 en THF
(100 ml) se enfrió hasta -78ºC, y una solución 1,0 M (122
ml) de bromuro de metilmagnesio en THF se agregó lentamente y gota
a gota a lo anterior, seguido de agitación a 0ºC durante una hora.
Se agregó a la solución de reacción una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio seguido de extracción con cloruro de metileno. La
fase orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de
sílice (cloroformo/metanol = 50/1) para dar el Compuesto
IIam-a (24,4 g, cuant.) como una sustancia oleosa de
color amarillo pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,26 (d, J = 6. 3 Hz, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 3,00
(s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,60-4,64 (m, 1H), 4,94 (d, J
= 4,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H).
MASA (m/z): 282 (M^{+}).
Paso B (Compuesto
IIam)
El Compuesto IIam-a (20,9 g)
obtenido en el Paso A se disolvió en cloruro de metileno (200 ml), y
se agregó a lo anterior dióxido de manganeso (31 g), seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de
reacción se filtró y el filtrado obtenido se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(cloroformo/hexano = 1/2) para dar el Compuesto IIam (12,2 g, 59,0%)
como cristales incoloros.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,40 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,94
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
MASA (m/e): 220 (M^{+}).
Ejemplo de Referencia
40
Paso
A
Bajo una atmósfera de argón, una solución del
Compuesto IIc (5,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 en THF
(20 ml) se enfrió hasta -78ºC, y una solución 0,95 M (30
ml) de bromuro de metilmagnesio en THF se agregó lentamente y gota a
gota a lo anterior, seguido de agitación a 0ºC durante una hora. Una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agregó a la
solución de reacción seguido de extracción con cloruro de metileno.
La fase orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló el solvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de
sílice (cloroformo/metanol = 50/1) para dar el Compuesto
IIan-a (6,7 g, cuant.) como una sustancia oleosa de
color amarillo pálido.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,71-1,86 (m, 8H),
3,17 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,60-4,65 (m, 1H), 4,96
(d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H).
Paso B (Compuesto
IIan)
El Compuesto IIan-a (6,5 g)
obtenido en el Paso A se disolvió en cloruro de metileno (260 ml), y
se agregó a lo anterior clorocromato de piridinio (6,8 g), seguido
de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de
reacción se filtró y el filtrado obtenido se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(acetato de etilo /hexano = 1/9) para dar el Compuesto IIan (2,98 g,
52,8%) como cristales incoloros.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta,
ppm): 1,71-1,99 (m, 8H), 2,49 (s, 3H), 3,44 (s, 2H),
3,83 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz,
1H).
Ejemplo de Referencia
41
Paso
A
Una mezcla de
3-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo (5,41 g),
3-cloro-3-metil-1-butino
(10 ml), carbonato de cesio (19,4 g), y DMF (54 ml) se agitó a 80ºC
durante una hora. Adicionalmente se agregó
3-cloro-3-metil-1-butino
(5 ml) a la mezcla seguido de agitación a 90ºC durante 3 horas.
Luego de dejar reposar para enfriar, se agregó agua a la mezcla
seguido de extracción con éter. La fase orgánica se lavó con una
solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y con una solución salina
saturada y se secó sobre sulfato de sodio, y se destiló el solvente.
El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 10/1 y 7/1) para dar el Compuesto
IIao-a (2,31 g, 31%) como una sustancia oleosa de
color marrón.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,68 (s, 6H),
2,54 (s, 1H), 3,8-7 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,90 (d,
J = 8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1 Hz,
1H).
Paso
B
El Compuesto IIao-a (2,30 g)
obtenido en el Paso A se disolvió en dietilanilina (14 ml) seguido
de agitación a 160ºC durante 5 horas. Luego de dejar reposar para
enfriar, ácido clorhídrico diluido se agregó a la mezcla seguido de
extracción con éter. La fase orgánica se lavó con una solución
salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio, y se destiló el
solvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 10./1 y 7/1) para dar el Compuesto
IIao-b (2,12 g, 92%) como una sustancia oleosa de
color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,48 (s, 6H),
3,86 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8
Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H).
Paso C (Compuesto
IIao)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 31 usando el Compuesto
IIao-b (0,38 g) obtenido en el Paso B para dar el
Compuesto IIao (0,34 g, 96%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 159-166ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,50 (s, 6H),
3,92 (s, 3H), 5,80 (d, 9 Hz, 1H) 6,80 (d, 9 Hz, 1H), 7,41 (d, 9 Hz,
1H), 7,69 (d, 9 Hz, 1H).
MASA (m/e): 234 (M^{+}).
Ejemplo de Referencia
42
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso C del Ejemplo de Referencia 30 usando
el Compuesto IIao-b (1,78 g) obtenido en el Paso B
del Ejemplo de Referencia 41 y paladio sobre carbón al 10% (0,36 g)
para dar el Compuesto IIap-a (1,31 g, 73%) como un
sólido de color blanco.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,40 (s, 6H),
1,70-1,87 (m, 2H), 3,03-3,20 (m,
2H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J
= 8 Hz, 1H).
MASA (m/e): 250 (M^{+}).
(Paso B) (Compuesto
IIap)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 31 usando el Compuesto
IIap-a (1,27 g) obtenido en el Paso A para dar el
Compuesto IIap (1,3 g, 96%) como un sólido de color blanco.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,40 (s, 6H),
1,75-1,90 (m, 2H), 3,11-3,26 (m,
2H), 3,91 (s, 3H), 6,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9 Hz,
1H).
MASA (m/e): 236 (M^{+}).
Ejemplo de Referencia
43
Paso
A
Una mezcla de metil
2-hidroxi-3-metoxiacetofenona
(16 g), ciclopentanona (33 ml), pirrolidina (15 ml), y tolueno (200
ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Adicionalmente se agregó
ciclopentanona (6 ml) a la mezcla seguido de calentamiento a reflujo
durante 2 horas. Luego de dejar reposar para enfriar, éter se agregó
a la mezcla seguido de lavado con ácido clorhídrico diluido y con
una solución salina saturada. La mezcla se secó sobre sulfato de
sodio y se destiló el solvente para dar el Compuesto
IIaq-a (20 g, 90%) como una sustancia oleosa de
color marrón.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,54-2,00 (m, 6H), 2,02-2,26 (m,
2H), 2,85 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,90 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 7,02
(d, J = 9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASA (m/e): 232 (M^{+}).
Paso
B
El Compuesto IIaq-a (39 g)
obtenido en el Paso A se disolvió en metanol (300 mi), y se agregó
borohidruro de sodio (7,5 g) a lo anterior enfriando con hielo,
seguido de agitación a temperatura ambiente durante una hora. La
mezcla se enfrió con hielo nuevamente, ácido clorhídrico diluido se
agregó a lo anterior, y se destiló el solvente. Se agregó agua al
residuo seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de
sodio, y se destiló el solvente. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 6/1 y 2/1)
para dar el Compuesto IIaq-b (29 g, 74%) como una
sustancia oleosa de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,46-2,18 (m, 9H), 2,25 (dd, J = 8, 12 Hz, 1H),
3,82 (s, 3H) 4,78-4-92 (m, 1H), 6,80
(dd, J = 2,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,8
Hz, 1H).
MASA (m/e): 234 (M^{+}).
Paso
C
Se agregó cloruro de metansulfonilo (4,9 ml)
gota a gota a una mezcla del Compuesto IIaq-b (11 g)
obtenido en el Paso B, trietilamina (8,8 ml), y diclorometano (114
ml) enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante 30 minutos. DBU (9,5 ml) se agregó a la mezcla
seguido de calentamiento a reflujo durante 7 horas. Luego de dejar
reposar para enfriar, se agregó agua a la mezcla seguido de
extracción con hexano. La fase orgánica se lavó con una solución
salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio, y se destiló el
solvente para dar el Compuesto IIaq-c (11 g, 99%)
como una sustancia oleosa de color marrón.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,50-1,79 (m, 4H), 1,82-2,08 (m,
2H), 2,11-2,32 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,79 (d, J =
10 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 4, Hz, 1H),
6,71-6,87 (m, 2H).
Paso
D
Se agregó oxicloruro de fósforo (18 ml) gota a
gota a una mezcla del Compuesto IIaq-c (11 g)
obtenido en el Paso C, N-metilformanilida (24 ml),
y dicloroetano (53 ml) enfriando con hielo, seguido de agitación a
90ºC durante 2 horas. Luego de dejar reposar para enfriar, la
solución de reacción se vertió en hielo-agua seguido
de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Se
destiló el solvente y el residuo se purificó por cromatografía en
gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 8/1) para dar el Compuesto
IIaq-d (7,8 g, 65%) como una mezcla de isómeros
oleosa (1:3).
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,50-1-80 (m, total 4H),
1,81-2-08 (m, total 2H),
2,10-2,32 (m, total 2H), 3,90 y 3,91 (cada s, total
3H), 5,71 (d, J = 9 Hz, 0,75H), 5,90 (d, J = 9 Hz, 0,25H), 6,39 (d,
J = 9 Hz, 0,75H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 0,25H), 7,15 (d, J = 1 Hz,
0,75H), 7,29 (d, J = 1 Hz, 0,75H), 7,30 (d. J = 8 Hz, 0,25H), 7,48
(d, J = 9 Hz, 0,25H), 9,80 (s, 0,75H), 10,0 (s, 0,25H).
Paso
E
El Compuesto IIaq-d (21 g)
obtenido en el Paso D se disolvió en una solución al 5% (400 ml) de
hidróxido de potasio en metanol, y se agregó yodo (45 g) en
porciones a lo anterior enfriando con hielo, seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se enfrió nuevamente
con hielo, la mezcla se ajustó hasta lograr un pH 3 agregando ácido
clorhídrico diluido, y se destiló el solvente. Se agregó agua a la
mezcla seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de
sodio, y se destiló el solvente. El residuo se purificó dos veces
por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 10/1 y
tolueno/éter = 80/1) para dar el Compuesto IIaq-e
(5,5 g, 23%) como un sólido de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 48-50ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,45-2,30 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,82
(d, J = 9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,53 (d, J = 8 Hz, 1H).
MASA (m/e): 274 (M^{+}).
Paso
F
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 31 usando el Compuesto
IIaq-e (1,9 g) obtenido en el Paso E para dar el
Compuesto IIaq (1,7 g, 95%) como un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 177-189ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,52-2,32 (m, 8H), 3,90 (s, 3H), 5,88 (d, J = 9 Hz,
1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9
Hz, 1H).
MASA (m/e): 260 (M^{+}).
Ejemplo de Referencia
44
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo de Referencia 42 usando
El Compuesto (2,0 g) obtenido en el Paso E del Ejemplo de
Referencia 43 para dar el Compuesto IIar (2,0 g, 100%) como
sustancia oleosa.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,47-2,08 (m, 10H), 3,17 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,83 (s,
3H), 3,88 (s, 3H), 6,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9 Hz,
1H).
Ejemplo de Referencia
45
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 31 usando el Compuesto
IIar (2,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 44 para dar el
Compuesto IIas (1,8 g, 96%) como cristales blancos.
Punto de fusión: 182-189ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,50-2,10 (m, 10H), 3,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,90 (s,
3H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H).
MASA (m/e): 262 (M^{+}).
Ejemplo de Referencia
46
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo de Referencia 43 usando
2-hidroxi-3-metoxiacetofenona
(40 g), ciclohexanona (100 ml), y pirrolidina (40 ml) para dar el
Compuesto IIat-a (59 g, 100%) como una sustancia
oleosa de color marrón.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,20-2,10 (m, 10H), 2 74 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,90
(dd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,8
Hz, 1H).
MASA (m/e): 246 (M^{+}).
Paso
B
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo de Referencia 43 usando
el Compuesto IIat-a (59 g) obtenido en el Paso A y
borohidruro de sodio (18 g) para dar el Compuesto (51 g, 80%) como
una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,20-2,05 (m, 11H), 2,26 (dd, J = 6, 13 Hz, 1H),
3,85 (s, 3H), 4,75-4,910 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 1, 8
Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 1,8 Hz, 1H).
MASA (m/e): 248 (M^{+}).
Paso
C
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso C del Ejemplo de Referencia 43 usando
el Compuesto at-b. (50 g) obtenido en el Paso B,
trietil-amina (54 ml), cloruro de metansulfonilo (33
ml), y DBU (58 ml) para dar el Compuesto at-c (46
g, 100%) como una sustancia oleosa de color marrón.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,20-2,08 (m, 10H), 3,85 (s, 3H), 5,70 (d, J = 9 Hz,
1H), 6,33 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,57-6,85 (m, 3H).
MASA (m/e) 230 (M^{+}).
Paso
D
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso D del Ejemplo de Referencia 43 usando
el Compuesto IIat-c (46 g) obtenido en el Paso C,
N-metilformanilida (100 ml), y oxicloruro de fósforo
(76 ml) para dar el Compuesto at-d (36 g, 69%) como
una mezcla de isómeros oleosa (1:3).
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,25-2,10 (m, total 10H), 3,91 y 3,94 (cada s, total
3H), 5,80 (d, J = 9 Hz, 0,75H), 5,90 (d, J = 9 Hz, 0,25H), 6,39 (d,
J = 9 Hz, 0,75H), 6-90 (d, J = 8 Hz, 0,25H), 7,16
(d, J = 1 Hz, 0,75H), 7,28 (d, J = 1 Hz, 0,75H), 7,32 (d, J = 8 Hz,
0,25H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 0,25H), 9,80 (s, 0,75H), 10,0 (s,
0,25H).
Paso
E
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso E del Ejemplo de Referencia 43 usando
el Compuesto at-d (36 g) obtenido en el Paso D y
yoduro (71 g) para dar el Compuesto at-e (4,8 g,
12%) como un sólido de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 70-75ºC.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,20-2,03 (m, 10H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,83
(d, J = 9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,55 (d, J = 8 Hz, 1H).
MASA (m/e): 288 (M^{+}).
Paso
F
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo de Referencia 42 usando
el Compuesto at-e (2,1 g) obtenido en el Paso E para
dar el Compuesto IIat (2,1 g, 100%) como una sustancia oleosa de
color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,25-1,94 (m, 12H), 3,10 (t, 7 Hz, 2H), 3,84 (s,
3H), 3,89 (s, 3H), 6,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9 Hz,
1H).
Ejemplo de Referencia
47
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo de Referencia 3 usando
2-bromo-5-metoxifenol
[Journal of Medicinal Chemistry, 1263, (1985)] (13,0 g) para dar el
Compuesto IIau-a (15,1 g, 83%) como una sustancia
oleosa de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,85-2,50 (m, 6H), 3,78 (s, 3H),
4,53-4,59 (m, 1H), 6,45 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,67
(d, J = 3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASA (m/z): 284 (M^{+}).
Paso
B
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo de Referencia 3 usando el
Compuesto IIau-a, (10,5 g) obtenido en el Paso A
para dar el Compuesto IIau-b (8,2 g, 79%) como una
sustancia oleosa de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,66-2,62 (m, 6H), 3,77 (s, 3H),
4,89-5,92 (m, 1H), 5,11-5,12 (m,
1H), 5,22-5,23 (m, 1H), 6,40 (dd, J = 9,3 Hz, 1H),
6,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASA (m/e): 282 (M^{+}).
Paso
C
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso C del Ejemplo de Referencia 3 usando el
Compuesto IIau-b (8,2 g) obtenido en el Paso B para
dar el Compuesto IIau-c (7,6 g, 93%) como una
sustancia oleosa de color marrón.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,80-1,91 (m, 2H), 2,24-2,30 (m,
4H), 3,47 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 5,25 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,41
(d, J = 9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASA (m/e): 282 (M^{+}).
Paso
D
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso D del Ejemplo de Referencia 3 usando el
Compuesto IIau-c (5,7 g) obtenido en el Paso C para
dar el Compuesto IIau-d (5,5 g, 96%) como una
sustancia oleosa de color marrón.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,65-2,20 (m, 8H), 3,17 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,28
(d, J = 9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASA (m/e): 282 (M^{+}).
Paso
E
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso E del Ejemplo de Referencia 3 usando el
Compuesto IIau-d (5,5 g) obtenido en el Paso D para
dar el Compuesto IIau (4,3 g, 95) como cristales incoloros.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,70-2,19 (m, 8H), 3-09 (s, 2H),
3-88 (s, 3H), 6-47 (d, J = 9 Hz,
1H), 7,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H).
MASA (m/e): 232 (M^{+}).
Ejemplo de Referencia
48
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso E del Ejemplo de Referencia 47 usando
el Compuesto (6,9 g) obtenido en el Paso D del Ejemplo de
Referencia 47 y usando hielo seco en lugar de DMF para dar el
Compuesto IIav (3,5 g, 58%) como cristales blancos.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,68-2,23 (m, 8H), 3,17 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,55
(d, J = 9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,63 (s ancho, 1H).
MASA (m/e): 248 (M^{+}).
Ejemplo de Referencia
49
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 15 usando el Compuesto
IIav (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 48 para dar
Compuesto IIaw (0,86 g, 81%) como cristales incoloros.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,70-2,22 (m, 8H), 3,06 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,87
(s, 3H), 6,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASA (m/e): 262 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo de Referencia
50
Paso
A
Una mezcla de 3-metoxicatecol
(22,6 g), ciclopentanona (27,1 g), ortoformiato de metilo (34,2 g),
ácido p-toluensulfónico, monohidrato (0,2 g), y
benceno (300 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. Luego de
dejar reposar para enfriar, una solución diluida de hidróxido de
sodio se agregó a la mezcla seguido de extracción con éter. La fase
orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre
carbonato de potasio anhidro. Se destiló el solvente a presión
reducida para dar el Compuesto IIax-a (30 g, 90%)
como una sustancia oleosa incolora.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,79-1,89 (m, 4H), 2,06-2,21 (m,
4H), 3,89 (s, 3H), 6,44-6,50 (m, 2H), 6,74 (t, J = 8
Hz, 1H).
MASA (m/e): 206 (M^{+}).
Paso B (Compuesto
IIax)
El Compuesto IIax-a (17,0 g)
obtenido en el Paso A se disolvió en dimetilformamida (100 ml), y se
agregó a lo anterior oxicloruro de fósforo (23,1 ml), seguido de
calentamiento a 60ºC durante 6 horas. Luego de dejar reposar para
enfriar, la solución de reacción se vertió en hielo seguido de
extracción con éter. La fase orgánica se lavó con una solución
salina saturada y se secó sobre carbonato de potasio anhidro. Se
destiló el solvente y el residuo se purificó por cromatografía en
gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1) para dar el
Compuesto IIax (2,1 g, 11%) como cristales incoloros.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,83-1,91 (m, 4H), 2,14-2,24 (m,
4H), 3,97 (s, 3H), 6,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H),
9,99 (s, 1H).
MASA (m/e): 234 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
51
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso C del Ejemplo de Referencia 14 usando
el Compuesto IIay (3,7 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 50
para dar el Compuesto IIay (2,7 g, 64%) como una sustancia oleosa
incolora.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,84-1,90 (m, 4H), 2,11-2,25 (m,
4H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,40 (d, J
= 9 Hz, 1H).
MASA (m/e): 264 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
52
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 31 usando el Compuesto
IIay (1,70 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 51 para dar el
Compuesto IIaz (1,54 g, 96%) como cristales incoloros.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,83-1,91 (m, 4H), 2,14-2,24 (m,
4H), 3,97 (s, 3H), 6,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H),
9,63 (s ancho, 1H).
MASA (m/e): 250 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo de Referencia
53
Paso
A
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso A del Ejemplo de Referencia 36 usando
el Compuesto IIax (4,4 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 50
para dar el Compuesto IIba-a (5,6 g, 95%) como una
sustancia oleosa de color amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,77-1-87 (m, 4H),
2,03-2,18 (m, 4H), 2,48 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,85 (s,
3H), 5,92 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 9 Hz, 1H),
7-15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22-7,43
(m, 5H).
MASA (m/e): 312 (M^{+}).
Paso B (Compuesto
IIba)
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Paso B del Ejemplo de Referencia 36 usando
el Compuesto IIba-a (5,6 g) obtenido en el Paso A
para dar el Compuesto IIba (4,9 g, 88%) como una sustancia oleosa
incolora.
RMN (CDCl_{3}, \delta, ppm):
1,72-1,83 (m, 4H), 2,04-2,18 (m,
4H), 3,94 (s, 3H), 6,56 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,40-7,57 (m, 3H), 7,77-7,81 (m,
2H).
MASA (m/e): 310 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
1
Se preparan comprimidos que tienen la siguiente
composición de acuerdo con un método convencional.
| Compuesto 68 | 50 mg |
| Lactosa | 60 mg |
| Almidón de patata | 50 mg |
| Alcohol polivinílico | 2 mg |
| Estearato de magnesio | 1 mg |
| Colorante | una pequeña cantidad |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
2
Se prepara un polvo que tiene la siguiente
composición de acuerdo con un método convencional.
| Compuesto 68 | 50 mg |
| Lactosa | 250 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
3
Se prepara una inhalación nasal que tiene la
siguiente composición de acuerdo con un método convencional.
| Compuesto 68 | 1 mg |
| Lactosa | 20 mg |
\newpage
Ejemplo de Preparación
4
Se prepara una preparación oftálmica que tiene
la siguiente composición de acuerdo con un método convencional.
| Compuesto 68 | 10 mg |
| Cloruro de sodio | 20 mg |
| Metilparabeno | 0,1 mg |
| Propilparabeno | 0,1 mg |
| Agua inyectable | csp 1,0 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
5
Se prepara un sistema terapéutico transdérmico
que tiene la siguiente composición de acuerdo con un método
convencional.
| Compuesto 68 | 10 g |
| Cera de abejas blanca | 80 g |
| Alcohol estearílico | 30 g |
| Colesterol | 30 g |
| Vaselina blanca | csp 1.000 g |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
6
Se prepara un supositorio que tiene la siguiente
composición de acuerdo con un método convencional.
| Compuesto 68 | 10 mg |
| Witepsol W-15 | 1,79 g |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
7
Se prepara una preparación inyectable que tiene
la siguiente composición de acuerdo con un método convencional.
| Compuesto 68 | 10 mg |
| Agua inyectable | csp 1,0 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
8
Se prepara un jarabe que tiene la siguiente
composición de acuerdo con un método convencional.
| Compuesto 68 | 10 mg |
| Sacarosa | 300 mg |
| Metilparabeno | 0,5 mg |
| Benzoato de sodio | 0,5 mg |
| Sabor a limón | cant. necesaria |
| Color | cant. necesaria |
| Agua purificada | csp 1,0 ml |
\newpage
Ejemplo de Preparación
9
Se prepara un aerosol nasal que tiene la
siguiente composición de acuerdo con un método convencional.
| Compuesto 68 | 10 mg |
| Cloruro de sodio | 8 mg |
| Cloruro de benzalconio | 0,1 mg |
| Carbopol | 10 mg |
| Agua purificada | csp 1,0 ml |
Ejemplo de Preparación
10
Se preparan comprimidos que tienen la siguiente
composición de acuerdo con un método convencional.
| Compuesto 68 | 10 mg |
| Lactosa | 140 mg |
| Almidón de maíz | 45 mg |
| Croscarmelosa sódica | 10 mg |
| Hidroxipropilcelulosa L | 4 mg |
| Estearato de magnesio | 1 mg |
Ejemplo de Preparación
11
Se preparan cápsulas que tienen la siguiente
composición de acuerdo con un método convencional.
| Compuesto 68 | 10 mg |
| Lactosa | 185 mg |
| Croscarmelosa sódica | 10 mg |
| Hidroxipropilcelulosa L | 4 mg |
| Estearato de magnesio | 1 mg |
Ejemplo de Preparación
12
Se prepara un jarabe seco que tiene la siguiente
composición de acuerdo con un método convencional.
| Compuesto 68 | 10 mg |
| Sacarosa | 0,7 g |
| D-manitol | 0,28 g |
| Pululano | 20 mg |
Ejemplo de Preparación
13
Se preparan gránulos que tienen la siguiente
composición de acuerdo con un método convencional.
| Compuesto 68 | 10 mg |
| Lactosa | 0,8 g |
| Almidón de maíz | 0,17 g |
| Hidroxipropilcelulosa L | 30 mg |
La presente invención puede proporcionar
compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno que exhiben
actividad inhibidora de PDE IV y que son útiles como agentes
terapéuticos para el asma, alergia, artritis reumatoide, psoriasis,
infarto de miocardio, depresión, amnesia, esclerosis múltiple,
enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, diabetes,
heridas, SIDA y similares.
Claims (11)
1. Un compuesto heterocíclico que contiene
oxígeno representado por la Fórmula (I):
donde R^{1} y R^{2} representan
independientemente hidrógeno, aquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, aralquilo, ciano o
-(CH_{2})_{n}-E^{1}-CO-G^{1}
{donde E^{1} representa un enlace, O o NH; y G^{1} representa
hidrógeno, aquilo C_{1-8} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido, aralquilo, OR^{6} (donde R^{6} representa hidrógeno,
alquilo C_{1-8}, cicloalquilo, policicloalquilo,
arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido o aralquilo) o NR^{7}R^{8} (donde
R^{7} y R^{8} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo, policicloalquilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido o
heteroarilalquilo; o R^{7} y R^{8} se combinan para representar
un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido que contiene un
átomo de nitrógeno adyacente al mismo) y n representa un número
entero de 0 a 4}; R^{1} y R^{2} se combinan para representar un
anillo de carbono saturado junto con un átomo de carbono adyacente
al mismo; o R^{2} y R^{13} descritos más abajo se combinan para
formar un enlace
simple;
R^{3} representa hidrógeno, fenilo o
halógeno;
R^{4} representa hidroxi o alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido;
R^{5} representa arilo sustituido o no
sustituido, un grupo aromático sustituido o no sustituido (dicho
grupo aromático sustituido o no sustituido tiene 1 a 3
sustituyentes), cicloalquilo, piridin-N-óxido,
ciano o alcoxicarbonilo C_{1-8};
A representa
-C(R^{9})(R^{10})- (donde R^{9} y R^{10}
representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo o
policicloalquilo) u O;
B representa O,
-C(R^{12})(R^{13})- {donde R^{12} y
R^{13} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, aralquilo, ciano
o
-(CH_{2})_{p}-E^{3}-CO-G^{3}
(donde E^{3}, G^{3} y p significan lo mismo que lo descrito
para E^{1}, G^{1}, y n, respectivamente); R^{13} y R^{2} se
combinan para formar un enlace simple; o R^{13} y R^{2} se
combinan para formar un anillo de carbono saturado con dos átomos de
carbono adyacentes al mismo}; o
-C(R^{14})(R^{15})-C(R^{16})(R^{17})-
(donde R^{14} y R^{15} representan independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1-8} sustituido o no sustituido,
cicloalquilo, aralquilo, arilo, o un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido; o R^{14} y R^{15} se combinan para
formar O; y R^{16} y R^{17} representan independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-8} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, aralquilo, arilo sustituido o no
sustituido, o un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido; o R^{17} y R^{15} se combinan para formar un enlace
simple; o R^{17} y R^{15} se combinan para formar un anillo de
carbono saturado junto con dos átomos de carbono adyacentes al
mismo);
con la condición de que cuando A representa
-C(R^{9})(R^{10})-, B no representa O; y
D representa (i)
-C(R^{18})(R^{19})-X- (donde
R^{18} representa hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido o alcanoiloxi
C_{2-9}; y R^{19} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, alcanoiloxi
C_{2-9}, alcanoílo C_{2-9},
cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo C_{1-8} o ciano;
o R^{18} y R^{19} se combinan para formar O, S o NR^{20}
(donde R^{20} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido o alcanoiloxi
C_{2-9}); X representa (a)
-C(R^{21})(R^{22})- (donde R^{21} y
R^{22} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, alcanoílo
C_{2-9}, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo
C_{1-8} o ciano) o (b) S; o X representa (c)
NR^{23} (donde R^{23} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo, arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido o aralquilo) a menos que R^{1} y R^{2} representen
simultáneamente alquilo C_{1-8} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo
C_{2-8}, o cicloalquenilo incluido en la
definición anterior o a menos que R^{1} y R^{2} se combinen para
representar un anillo de carbono saturado junto con un átomo de
carbono adyacente a éste y R^{5} represente fenilo sustituido o no
sustituido o piridilo sustituido o no sustituido) o
(ii) -C(R^{19}a)=Y- (donde
R^{19a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, alcanoiloxi
C_{2-9}, alcanoílo C_{2-9},
cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo C_{1-8} o ciano; e
Y representa -C(R^{24})-Z (donde
R^{24} representa hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, alcanoílo C_{2-9},
cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo C_{1-8} o ciano; o
R^{24} y R^{19a} se combinan y forman un enlace simple; y Z
representa CONH, CONHCH_{2} o un enlace) o N), o D representa
(iii) un enlace a menos que R^{5} represente fenilo sustituido o
no sustituido, ciano o alcoxicarbonilo C_{1-8},
con la condición de que cuando R^{5} representa fenilo sustituido
o no sustituido o alcoxicarbonilo C_{1-8}, D no
represente -CH_{2}CH_{2}- o
-CH=CH-;
o una de sus sales aceptables desde el punto de
vista farmacéutico y opcionalmente en forma de aductos con agua o
solventes.
2. El compuesto heterocíclico que contiene
oxígeno de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual A es O y B es
O; o una de sus sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico y opcionalmente en forma de aductos con agua o
solventes.
3. El compuesto heterocíclico que contiene
oxígeno de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual D es
-C(R^{18})(R^{19})-X-; o una
de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y
opcionalmente en forma de aductos con agua o solventes.
4. El compuesto heterocíclico que contiene
oxígeno de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual R^{18} y
R^{19} se combinan para formar O; o una de sus sales aceptables
desde el punto de vista farmacéutico y opcionalmente en forma de
aductos con agua o solventes.
5. El compuesto heterocíclico que contiene
oxígeno de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, en el cual X es
-C(R^{21})(R^{22})-; o una de sus sales
aceptables desde el punto de vista farmacéutico y opcionalmente en
forma de aductos con agua o solventes.
6. El compuesto heterocíclico que contiene
oxígeno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en
el cual R^{1} y R^{2} se combinan para representar un anillo de
carbono saturado junto con un átomo de carbono adyacente a éste; o
una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y
opcionalmente en forma de aductos con agua o solventes.
7. El compuesto heterocíclico que contiene
oxígeno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en
el cual R^{5} es un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido; o una de sus sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico y opcionalmente en forma de aductos con agua o
solventes.
8. Un uso de un compuesto heterocíclico que
contiene oxígeno, representado por la siguiente Fórmula (Z).
donde R^{1} y R^{2} representan
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, aralquilo, ciano o
-(CH2)_{n}-E^{1}-CO-G^{1}
{donde E^{1} representa un enlace, O, o NH; y G^{1} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-8} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido, aralquilo, OR^{6} (donde R^{6} representa hidrógeno,
alquilo C_{1-8}, cicloalquilo, policicloalquilo,
arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, o aralquilo), o NR^{7}R^{8} (donde
R^{7} y R^{8} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo, policicloalquilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido o
heteroarilalquilo; o R^{7} y R^{8} se combinan para representar
un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido que
contiene un átomo de nitrógeno adyacente al mismo); y n representa
un número entero de 0 a 4); R^{1} y R^{2} se combinan para
representar un anillo de carbono saturado junto con un átomo de
carbono adyacente al mismo; o R^{2} y R^{13} descritos a
continuación se combinan para formar un enlace
simple;
R^{3} representa hidrógeno, fenilo o
halógeno:
R^{4} representa hidroxi o alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido;
R^{5} representa arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido (dicho grupo heterocíclico aromático sustituido tiene de
1 a 3 sustituyentes), cicloalquilo, piridin-N-óxido,
ciano o alcoxicarbonilo C_{1-8};
A representa
-C(R^{9})(R^{10})- (donde R^{9} y R^{10}
representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo o
policicloalquilo) u O;
B representa O,
-C(R^{12})(R^{13})- (donde R^{12} y
R^{13} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, aralquilo, ciano
o
-(CH2)_{p}-E^{3}-CO-G^{3}
(donde E^{3}, G^{3} y p tienen el mismo significado que lo
descrito anteriormente para E^{1}, G^{1} y n, respectivamente);
R^{13} y R^{2} se combinan para formar un enlace simple; o
R^{13} y R^{2} se combinan para formar un anillo de carbono
saturado junto con dos átomos de carbono adyacentes al mismo); o
-C(R^{14})(R^{15})-C(R^{16})(R^{17})-
{donde R^{14} y R^{15} representan independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1-8} sustituido o no sustituido,
cicloalquilo, aralquilo, arilo sustituido o no sustituido, o un
grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido; o R^{14}
y R^{15} se combinan para formar O; y R^{16} y R^{17}
representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
aralquilo, arilo sustituido o no sustituido, o un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido; o R^{17} y
R^{15} se combinan para formar un enlace simple; o R^{17} y
R^{15} se combinan para formar un anillo de carbono saturado junto
con dos átomos de carbono adyacentes al mismo); y
D representa: (i)
-C(R^{18})(R^{19})-X- (donde
R^{18} representa hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, o alcanoiloxi
C_{2-9}; y R^{19} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, alcanoiloxi
C_{2-9}, alcanoílo C_{2-9},
cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo C_{1-8} o ciano; o
R^{18} y R^{19} se combinan para formar O, S o NR^{20} (donde
R^{20} representa hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido o alcanoiloxi
C_{2-9}); X representa:
(a)-C(R^{21})(R^{22})- (donde R^{21} y
R^{22} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, acanoílo
C_{2-9}, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo
C_{1-8} o ciano) o (b) S; o X representa: (c)
NR^{23} (donde R^{23} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo, arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido o aralquilo) a menos que R^{1} y R^{2} representen
simultáneamente alquilo C_{1-8} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo
C_{2-8} o cicloalquenilo en la definición anterior
o a menos que R^{1} y R^{2} se combinen para representar un
anillo de carbono saturado con un átomo de carbono adyacente al
mismo y R^{5} represente un fenilo sustituido o no sustituido o un
piridilo sustituido o no sustituido),
(ii) -C(R^{19a})=Y- (donde
R^{19a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, alcanoiloxi
C_{2-9}, alcanoílo C_{2-9},
cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo C_{1-8} o ciano;
e Y representa-C(R^{24})-Z-
(donde R^{24} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, alcanoílo
C_{2-9}, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo
C_{1-8} o ciano; o R^{24} y R^{19a} se
combinan para formar un enlace simple; y Z representa CONH,
CONHCH_{2}, o un enlace) o N), o (iii) un enlace, a menos que
R^{5} represente un fenilo sustituido o no sustituido, ciano, o
alcoxicarbonilo C_{1-8},
o una de sus sales aceptables desde el punto de
vista farmacéutico y opcionalmente en forma de aductos con agua o
solventes, para la preparación de un inhibidor de fosfodiesterasa
IV.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8,
del compuesto heterocíclico que contiene oxígeno de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales
aceptables desde el punto de vista farmacéutico y opcionalmente en
forma de aductos con agua o solventes.
10. Un uso de un compuesto heterocíclico que
contiene oxígeno, representado por la siguiente fórmula (ZA).
donde R^{1} y R^{2} representan
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, aralquilo, ciano o
-(CH2)_{n}-E^{1}-CO-G^{1}
{donde E^{1} representa un enlace, O, o NH; y G^{1} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-8} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido, aralquilo, OR^{6} (donde R^{6} representa hidrógeno,
alquilo C_{1-8}, cicloalquilo, policicloalquilo,
arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, o aralquilo), o NR^{7}R^{8} (donde
R^{7} y R^{8} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo, policicloalquilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido o
heteroarilalquilo; o R^{7} y R^{8} se combinan para representar
un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido que
contiene un átomo de nitrógeno adyacente al mismo); y n representa
un número entero de 0 a 4}; R^{1} y R^{2} se combinan para
representar un anillo de carbono saturado junto con un átomo de
carbono adyacente al mismo; o R^{2} y R^{13} descritos a
continuación se combinan para formar un enlace
simple;
R^{3} representa hidrógeno, fenilo o
halógeno:
R^{4} representa hidroxi o alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido;
R^{5} representa arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido (dicho grupo heterocíclico aromático sustituido tiene de
1 a 3 sustituyentes), cicloalquilo, piridin-N-óxido,
ciano o alcoxicarbonilo C_{1-8};
A representa
-C(R^{9})(R^{10})- (donde R^{9} y R^{10}
representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo o
policicloalquilo) u O;
B representa O;
-C(R^{12})(R^{13})- {donde R^{12} y
R^{13} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, aralquilo, ciano
o
-(CH2)_{p}-E^{3}-CO-G^{3}
(donde E^{3}, G^{3} y p tienen el mismo significado que lo
descrito anteriormente para E^{1}, G^{1} y n, respectivamente);
R^{13} y R^{2} se combinan para formar un enlace simple; o
R^{13} y R^{2} se combinan para formar un anillo de carbono
saturado junto con dos átomos de carbono adyacentes al mismo); o
-C(R^{14})(R^{15})-C(R^{16})(R^{17})-
(donde R^{14} y R^{15} representan independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1-8} sustituido o no sustituido,
cicloalquilo, aralquilo, arilo sustituido o no sustituido, o un
grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido; o R^{14}
y R^{15} se combinan para formar O; y R^{16} y R^{17}
representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
aralquilo, arilo sustituido o no sustituido, o un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido; o R^{17} y
R^{15} se combinan para formar un enlace simple; o R^{17} y
R^{15} se combinan para formar un anillo de carbono saturado
junto con dos átomos de carbono adyacentes al mismo}; y
D representa: (i)
-C(R^{18})(R^{19})-X- {donde
R^{18} representa hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, o alcanoiloxi
C_{2-9}; y R^{19} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, alcanoiloxi
C_{2-9}, alcanoílo C_{2-9},
cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo C_{1-8} o ciano; o
R^{18} y R^{19} se combinan para formar O, S o NR^{20} (donde
R^{20} representa hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido o alcanoiloxi
C_{2-9}); X representa:
(a)-C(R^{21})(R^{22}) (donde R^{21} y
R^{22} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, acanoílo
C_{2-9}, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo
C_{1-8} o ciano) o (b) S; o X representa: (c)
NR^{23} (donde R^{23} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo, arilo sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido o aralquilo) a menos que R^{1} y R^{2} representen
simultáneamente alquilo C_{1-8} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo, alquenilo
C_{2-8} o cicloalquenilo en la definición anterior
o a menos que R^{1} y R^{2} se combinen para representar un
anillo de carbono saturado con un átomo de carbono adyacente al
mismo y R^{5} represente un fenilo sustituido o no sustituido o
un piridilo sustituido o no sustituido}; o
(ii) -C(R^{19a})=Y- (donde
R^{19a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-8}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo, policicloalquilo,
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo, arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1-8} sustituido o no sustituido, alcanoiloxi
C_{2-9}, alcanoílo C_{2-9},
cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo C_{1-8} o ciano; e
Y representa-C(R^{24})-Z-
(donde R^{24} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo,
policicloalquilo, alquenilo C_{2-8},
cicloalquenilo, arilo sustituido o no sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, alcanoílo
C_{2-9}, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo
C_{1-8} o ciano; o R^{24} y R^{19a} se
combinan para formar un enlace simple; y Z representa CONH,
CONHCH_{2}, o un enlace) o N), o D representa: (iii) un enlace, a
menos que R^{5} represente un fenilo sustituido o no sustituido,
ciano, o alcoxicarbonilo C_{1-8},
o una de sus sales aceptables desde el punto de
vista farmacéutico y opcionalmente en forma de aductos con agua o
solventes, para la preparación de una composición farmacéutica que
es útil para el tratamiento de enfermedades alérgicas
inflamatorias.
11. Un uso de acuerdo con la reivindicación 10,
del compuesto heterocíclico que contiene oxígeno de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales
aceptables desde el punto de vista farmacéutico y opcionalmente en
forma de aductos con agua o solventes.
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| AU2007336538B2 (en) * | 2006-12-22 | 2012-04-05 | Leo Pharma A/S | Substituted acetophenones useful as PDE4 inhibitors |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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