ES2256999T3

ES2256999T3 - Composcion sublingual que contiene apomorfina para el diagnostico de la impotencia funcional.

Info

Publication number: ES2256999T3
Application number: ES99121684T
Authority: ES
Inventors: Ragab El-Rashidy; Jeremy P.W. Heaton; Alvaro Morales; Michael A. Adams
Original assignee: Queens University at Kingston; Pentech Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Queens University at Kingston; Pentech Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1994-04-22
Filing date: 1995-04-21
Publication date: 2006-07-16
Anticipated expiration: 2015-04-21
Also published as: US5770606A; ATE189121T1; DK0978282T3; DK0758895T3; ATE312609T1; ES2143049T3; DE10199068I1; KR100374924B1; PT758895E; AU703608B2; EP0978282A3; DE69534693D1; DE69514794T2; EP0758895B1; NL300072I1; WO1995028930A1; JP3310982B2; EP0758895A1; US6200983B1; DE69534693T2

Abstract

La invención se refiere a composiciones que contienen apomorfina o su sal de adición de ácido para el diagnóstico de la impotencia funcional en pacientes masculinos.

Description

Composición sublingual que contiene apomorfina para el diagnóstico de la impotencia funcional.

Campo de la invención

Esta invención se relaciona con el uso de composiciones que contienen apomorfina para el diagnóstico de la impotencia funcional.

Antecedentes de la invención

Una erección normal se presenta como resultado de un evento vascular coordinado en el pene. Dicho evento se dispara en general neuralmente y consiste en la vasodilatación y relajación del músculo liso del pene y de sus vasos arteriales de suministro. La entrada arterial causa el agrandamiento de la sustancia de la córpora cavernosa. La salida venosa es atrapada por este agrandamiento, permitiendo presiones sanguíneas altas y sostenidas en el pene, suficientes para causar la rigidez. Los músculos del perinéo ayudan también a crear y mantener la rigidez del pene. La erección puede ser inducida centralmente en el sistema nervioso mediante pensamientos o fantasías sexuales y en general es reforzada localmente mediante mecanismos reflejos. La mecánica eréctil es prácticamente similar para el clítoris de la mujer.

La impotencia o disfunción eréctil masculina se define como la incapacidad para conseguir y sostener una erección suficiente para el coito. La impotencia, en cualquier caso dado, puede derivarse de perturbaciones psicológicas (psicogénicas), de anormalidades fisiológicas en general (orgánicas), de perturbaciones neurológicas (neurogénicas), de deficiencias hormonales (endocrinas) o de una combinación de los factores anteriores.

Sin embargo, estas descripciones no son exactas. Normalmente no existe ningún método normalizado para la diagnosis o tratamiento. Tal y como aquí se utiliza, la impotencia psicogénica se define como una impotencia funcional sin ninguna base orgánica aparente preponderante. Se puede caracterizar por la capacidad para tener una erección en respuesta a ciertos estímulos, (por ejemplo, masturbación, espontánea nocturna, espontánea matutina, vídeo-erótica, etc.) pero no otros (por ejemplo, atracción por la pareja o conyugal).

Se han sugerido varios métodos para el tratamiento de la impotencia, incluyendo dispositivos externos, por ejemplo, torniquetes (véase Patente US No. 2.818.855). Además, durante algún tiempo se han utilizado implantes del pene, tales como varillas articuladas o sólidas y modelos inflables, accionados por resorte o hidráulicos. En la Patente US No. 4.127.118 de La Torre se describe la administración de fármacos que efectúan y realzan la erección. Dicha patente describe un método para el tratamiento de la impotencia masculina mediante la inyección en el pene de un vasodilatador adecuado, en particular, un agente bloqueante adrenérgico o un relajante del músculo liso, para conseguir y realzar la erección. Mas recientemente, la Patente US No. 4.801.587 de Voss et al describe la aplicación de un ungüento para aliviar la impotencia. El ungüento consiste en los vasodilatadores papaverina, hidralazina, nitroprusuro sódico, fenoxibenzamina o fentolamina y un vehículo para facilitar la absorción del agente principal a través de la piel. La Patente US No. 5.256.652 de El-Rashidy describe el uso de una composición tópica acuosa de un vasodilatador, tal como papaverina, junto con hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.

Recientemente, se ha estudiado el efecto de la apomorfina sobre la tumescencia del pene en pacientes afectados por impotencia psicogénica. Estos estudios demuestran que si bien la apomorfina puede inducir realmente una erección en un paciente psicogénico, la dosis de apomorfina requerida para conseguir una respuesta eréctil importante viene acompañada normalmente por nauseas u otros efectos secundarios serios indeseables, tal como hipertensión, enrojecimiento y diaforesis. Sin embargo, no se entienden todavía del todo los mecanismos específicos por los cuales la apomorfina actúa para producir una respuesta eréctil en un paciente humano.

Además, se ha demostrado que la apomorfina tiene una biodisponibilidad oral muy pobre; véase, por ejemplo, Baldessarini et al., en Gessa et al., eds., Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, Vol. 1, Raven Press, N.Y. (1981), pp. 219-228 y Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Thrapeutics, 8ª Edición, 1980, p 57.

El uso de apomorfina en la cantidad de 0,5 a 0,75 mg administrada de forma subcutánea para fines de diagnóstico se describe en Segraves et al.: Effect of Apomorphine on Penile Tumescence in Men with Psychogenic Impotence, The Journal of Urology, 145. 1991, 1174-1175. Sin embargo, 10 de 12 pacientes experimentaron fuertes nauseas u otros efectos secundarios cuando fueron tratados con apomorfina.

Una exposición extensiva del uso de apomorfina para el tratamiento de varias enfermedades se ofrece en S. Lal: Apomorphine in the Evaluation of Dopaminergic Function in Men, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 12, 1988, 117-164. Únicamente se describe la administración subcutánea de apomorfina para el tratamiento de la impotencia masculina.

La administración sublingual con altas dosis de apomorfina del orden de 20-60 mg en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se describe en Durif et al.: Administration de l'apomorphine par voie sublinguale dans le traitement des fluctuation motrice de la maladie de Parkinson, Rev. Neurol. (París), 148, 1992, 610-614. Aquí se indica que la dosis eficaz más pequeña es de 20 mg debido a la pobre disponibilidad de la apomorfina cuando se administra como una composición sublingual.

Un estudio en donde la apomorfina se administró a voluntarios sanos por vía subcutánea, con el fin de comparar el efecto de apomorfina vis a vis yohimbina, se describe en Danjou et al.: Assessment of Erectogenic Properties of Apomorphine and Yohimbine in Man, Br. J. Cl. Pharmac., 26, 1988, 733-739.

La EP 0 579 435 describe en términos generales las ventajas de la combinación de ciclodextrinas con fármacos activos y entre otros con apomorfina. La US 4.727.064 describe también el uso de ciclodextrinas y su influencia sobre la solubilidad de varios fármacos, incluyendo apomorfina.

La relación entre la concentración en plasma y la eficacia clínica después de una sola dosis sublingual de apomorfina en la enfermedad de Parkinson, se describe en Durif et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 41, 1991, 493-494.

De este modo, continúan las investigaciones para disponer de un tratamiento eficaz de la impotencia funcional masculina, así como para disponer de métodos de diagnosis que puedan identificar a tales pacientes. Se ha encontrado ahora que sistemas de suministro sublingual para la apomorfina pueden proporcionar una "ventana" diagnóstica práctica al mismo tiempo que reducen la posibilidad de efectos secundarios indeseables. De este modo, la presente invención se relaciona con la materia objeto definida en la reivindicación 1. Las reivindicaciones 2 a 9 se refieren a modalidades preferidas.

Se ha comprobado que, para una respuesta eréctil óptima, han de mantenerse niveles de apomorfina en el suero en circulación y en el tejido del mesencéfalo constantes y dentro de un intervalo de un modo relativamente estrecho.

Se ha comprobado que las formas de dosificación sublinguales de apomorfina, conteniendo normalmente alrededor de 3 a 5 ml de apomorfina, tras su disolución en agua en un período de tiempo de por lo menos 2 minutos aproximadamente, pero inferior a 10 minutos aproximadamente, con preferencia de alrededor de 3 a 5 minutos, resultan eficaces en pacientes que padecen de una disfunción eréctil psicogénica, para la inducción y mantenimiento de una erección suficiente para realizar el coito (es decir, penetración vaginal) sin nauseas u otros efectos secundarios indeseables. La apomorfina se administra sublingualmente, con preferencia 15-20 minutos aproximadamente antes de la actividad sexual, con el fin de mantener niveles de apomorfina en el suero circulante y en el tejido del mesencéfalo predeterminados durante el período de actividad sexual.

Dichas formas de dosificación de apomorfina sublinguales son también adecuadas para determinar aquéllos pacientes afectados por una disfunción eréctil con el fin de identificar los pacientes que presentan una etiología psicogénica.

Breve descripción de los dibujos

En los dibujos adjuntos:

La Figura 1 es una representación gráfica de la función eréctil media, expresada como el valor del controlador RIGISCAN^{TM}, en función de la dosis de apomorfina.

La Figura 2 es un gráfico de barras que muestra el porcentaje de éxito de la función eréctil para placebo, para dosis de apomorfina de 3 mg y para dosis de apomorfina de 4 mg, bajo condiciones eróticas y neutras.

La Figura 3 es un gráfico de barras que presenta otra comparación más de la función eréctil observada en el Estudio Piloto nº 4 en términos de la clasificación del controlador RIGISCAN^{TM} versus placebo, 3 mg de apomorfina y 4 mg de apomorfina, bajo condiciones eróticas y neutras.

Descripción detallada de modalidades preferidas

La apomorfina es un agonista de receptores de dopamina que tiene un uso reconocido como emético cuando se administra subcutáneamente en una dosis de alrededor de 5 mg. Para los fines de la presente invención, la apomorfina o un agonista de receptores de dopamina de acción similar, se administra en una cantidad suficiente para excitar las células de la región del mesencéfalo del paciente, pero con efectos secundarios mínimos. Esta excitación celular se cree que forma parte de una cascada de estimulaciones que probablemente incluyen la neurotransmisión con serotonina y oxitocina.

Los receptores de dopamina en la región del mesencéfalo de un paciente pueden ser estimulados en un grado suficiente para causar una erección mediante la administración sublingual de apomorfina durante un período de tiempo comprendido entre 2 y 10 minutos aproximadamente. La cantidad de apomorfina administrada sublingualmente durante este período de tiempo es con preferencia del orden de 25 microgramos por kilogramos (\mug/Kg) aproximadamente de peso corporal a 60 \mug/Kg aproximadamente de peso corporal.

La apomorfina se administra preferentemente 15-20 minutos aproximadamente antes de la actividad sexual.

La apomorfina se puede representar por la fórmula:

1

y existe en forma de la base libre o como una sal de adición de ácido. Para los fines de la presente invención, se prefiere el hidrocloruro de apomorfina; sin embargo se pueden emplear también otras mitades farmacológicamente aceptables de la misma. El término "apomorfina" tal y como aquí se emplea incluye la forma de la base libre de este compuesto así como sus sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables. Además de la sal hidrocloruro, otras sales de adición de ácido aceptables son el hidrobromuro, el hidroyoduro, el bisulfato, el fosfato, el fosfato ácido, el lactato, el citrato, el tartarato, el salicilato, el succinato, el maleato, el gluconato y similares.

En la siguiente Tabla I se ofrecen formas de dosificación sublinguales preferidas ilustrativas.

TABLA I Tabletas sublinguales de 150 mg de Hidrocloruro de Apomorfina

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Tabletas de 3 mg \+\+\cr   \hskip0.5cm  Hidrocloruro
de Apomorfina \+  \hskip4cm  \+  2,00% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Manitol \+   \+ 66,67% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Ácido Ascórbico \+   \+ 3,33% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Ácido Cítrico \+   \+ 2,00% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Avicel PH 102 \+   \+ 15,00% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Methocel E4M \+   \+ 10,00% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Aspartame \+   \+ 0,67% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Estearato de Magnesio \+   \+ 0,33% en
peso\cr \+\+\cr   Tableta de 4 mg \+\+\cr 
 \hskip0.5cm  Hidrocloruro de Apomorfina \+   \+ 2,66% en
peso\cr   \hskip0.5cm  Manitol \+   \+ 66,00% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Ácido Ascórbico \+   \+ 3,33% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Ácido Cítrico \+   \+ 2,00% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Avicel PH 102 \+   \+ 15,00% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Methocel E4M \+   \+ 10,00% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Aspartame \+   \+ 0,67% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Estearato de Magnesio \+   \+ 0,33% en
peso\cr \+\+\cr   Tableta de 5 mg \+\+\cr 
 \hskip0.5cm  Hidrocloruro de Apomorfina \+   \+ 3,33% en
peso\cr   \hskip0.5cm  Manitol \+   \+ 65,34% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Ácido Ascórbico \+   \+ 3,33% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Ácido Cítrico \+   \+ 2,00% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Avicel PH 102 \+   \+ 15,00% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Methocel E4M \+   \+ 10,00% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Aspartame \+   \+ 0,67% en peso\cr 
 \hskip0.5cm  Estearato de Magnesio \+   \+ 0,33% en
peso\cr}

Si se desea, y con el fin de facilitar la absorción y por tanto la biodisponibilidad, las formas de dosificación actualmente contempladas pueden contener también, además de excipientes para la formación de tabletas, \beta-ciclodextrina o un derivado de \beta-ciclodextrina tal como hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (HPBCD). En las siguientes tablas II y III se ofrecen formas de dosificación ilustrativas que contienen HPBCD.

TABLA II Tabletas sublinguales de Hidrocloruro de Apomorfina con hidroxipropil-\beta-Ciclodextrina

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ \+  Mg/Tableta \cr  Hidrocloruro de Apomorfina \+
 \hskip4cm  \+ 4,0\cr  HPBCD \+ \+ 5,0\cr  Ácido Ascórbico \+ \+
10,0\cr  \+ \+  Mg/Tableta \cr  PEG8000 \+ \+ 39,5\cr  Manitol
\+ \+ 39,5\cr  Aspartame \+ \+ 2,0\cr  Total \+ \+
 \overline{100.0} \cr}

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA III Tabletas sublinguales de Hidrocloruro de Apomorfina con \beta-Ciclodextrina

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ \+   Mg/Tableta \cr  Hidrocloruro de Apomorfina \+
 \hskip4cm  \+ 5,0\cr   \beta -ciclodextrina \+ \+
20,0\cr  Ácido Ascórbico \+ \+ 5,0\cr  Manitol \+ \+ 68,9\cr 
Estearato de magnesio \+ \+ 1,0\cr  D \textamp C Yellow 10
Aluminum Lake \+ \+ 0,1\cr  Total \+ \+
 \overline{100.0} \cr}

El inicio de las nauseas se puede evitar o retardar suministrando apomorfina a una velocidad de disolución controlada con el fin de proporcionar niveles de apomorfina en el suero en circulación y en el tejido del mesencéfalo suficientes para lograr una erección sin inducir nausea. Cuando la apomorfina se administra en o cerca de las cantidades relativamente mas elevadas de la gama de dosificación antes mencionada, se puede reducir la posibilidad del inicio de nausea por la administración simultánea de un agente gangliónico (inhibidor de la respuesta gangliónica) tal como nicotina o sulfato de lobelina. Para este fin, la relación en peso de apomorfina a agente gangliónico es del orden de 10 a 1 aproximadamente.

Otros agentes anti-eméticos que pueden ser usados en combinación con apomorfina son los agentes antidopaminérgicos tal como metoclopramida, y las fenotiacinas, por ejemplo, clorpromazina, proclorperazina, pipamazina, tietilperazina, hidrocloruro de oxipendilo y similares. También son adecuados los antagonistas de serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) tales como domperidona, odansetron (suministrados comercialmente como la sal hidrocloruro con la designación Zofran®) y similares, los antagonistas de histamina tales como hidrocloruro de buclizina, hidrocloruro de ciclizina, dimenhidrinato (Dramamina) y similares, los depresivos parasimpatéticos tal como escopolamina y similares, así como otros anti-eméticos tales como metopimazina, trimetobenzamida, hidrocloruro de benzquinamina, hidrocloruro de difenidol y similares.

En la siguiente tabla IV se ilustran formas de dosificación que contienen nicotina y formas de dosificación que contienen domperidona.

TABLA IV Tabletas sublinguales de Hidrocloruro de Apomorfina conteniendo un agente anti-emético.

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ \+  Mg/Tableta \cr  Hidrocloruro de Apomorfina \+
 \hskip4cm  \+ 5,0\cr  Ácido Ascórbico \+ \+ 5,0\cr  Manitol \+ \+
67,9\cr  Estearato de Magnesio \+ \+ 1,0\cr  Nicotina \+ \+ 1,0\cr 
 \beta -ciclodextrina \+ \+ 20,0\cr 
D \textamp C Yellow 10 Aluminum Lake \+ \+ 0,1\cr  Total \+
\+
 \overline{100.0} \cr}

TABLA IV (continuación)

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ \+  Mg/Tableta \cr  Hidrocloruro de Apomorfina \+
 \hskip4cm  \+ 5,0\cr  Ácido Ascórbico \+ \+ 5,0\cr  Manitol \+ \+
58,9\cr  Estearato de Magnesio \+ \+ 1,0\cr  Domperidona \+ \+
10,0\cr   \beta -ciclodextrina \+ \+ 20,0\cr 
D \textamp C Yellow 10 Aluminum Lake \+ \+ 0,1\cr  Total \+
\+
 \overline{100.0} \cr}

Las formas de dosificación sublinguales preferidas se disuelven dentro de un período de tiempo de por lo menos 2 minutos aproximadamente, pero inferior a 10 minutos aproximadamente. Mas preferentemente, el tiempo de disolución en agua para las formas de dosificación actualmente contempladas es de 3 a 5 minutos aproximadamente.

La presente invención se ilustra adicionalmente por los siguientes estudios que se centraron en dos objetivos concretos. El primero de ellos fue determinar, con respecto a la respuesta a placebo, si los pacientes que presentaban impotencia "psicogénica" (es decir, pacientes que eran todavía capaces de conseguir erecciones) demostraban o no una función eréctil mejorada y/o un mayor deseo sexual después de la dosificación con apomorfina sublingual (APO). El segundo objetivo consistió en determinar que dosis de las diversas formas de APO sublingual eran eficaces en este grupo de pacientes para inducir una erección suficiente para la penetración vaginal.

Los pacientes participantes fueron seleccionados entre aquellos que inicialmente presentaban síntomas de impotencia. Estos pacientes fueron sometidos a una evaluación urológica por un urólogo así como una evaluación por un psiquiatra. Las pruebas de diagnóstico para las dificultades eréctiles fueron extensivas e incluyeron las siguientes: perfil bioquímico, control de la tumescencia nocturna del pene (NPT), estudios de flujo Doppler, biotesiometría, prueba de calibración corporal con una inyección intracorporal de triple terapia y cavernosometría dinámica. Estas pruebas fueron usadas para establecer cualquier causalidad de impotencia arterial, venosa o neural periférica. Los pacientes que presentaban anormalidades en cualquiera de estas tres áreas fueron excluidos de participar en las pruebas. Los criterios de inclusión/exclusión para los cuatro Estudios Piloto se ofrecen en la siguiente Tabla V. Los pacientes que reunieron todos los criterios fueron diagnosticados como presentando impotencia principalmente de origen psicogénico. Siempre que no existiesen contraindicaciones médicas conocidas respecto al uso de una medicación dopaminérgica, los pacientes fueron invitados a participar en una prueba con APO.

Se dieron instrucciones con respecto al protocolo por parte del médico investigador y se obtuvo el consentimiento sobre la información dada. Los pacientes fueron advertidos de que los mismos podían retirarse de la prueba en cualquier momento sin problema alguno. Los mismos se sometieron a las pruebas en al menos tres días separados y con tres dosis separadas (placebo y dos dosis de medicación activa) con un intervalo no inferior a tres días entre las mismas. En los cuatro estudios piloto se utilizó el esquema experimental descrito a continuación.

Los pacientes fueron sentados en una silla confortable y sobre los mismos se colocaron controladores de la tumescencia ambulatorios RIGISCAN^{TM} (Dacomed Corp., Minneapolis, Minnesota) y el ordenador se puso en el modo de control en tiempo real. Se registraron la tensión arterial y el ritmo cardíaco antes de la dosificación de APO o placebo y al término de la sesión de prueba. El paciente completó escalas de análogos visuales (VAS) antes de la dosificación y también después de la dosificación (al término de la sesión de prueba). Estas escalas reflejaban la sensación de bienestar del paciente, nivel de sedación, tranquilización, ansiedad, excitación y cualquier cambio en la conducta de bostezos. Según el modo de único ciego, se administró apomorfina o placebo al paciente por vía sublingual. Las dosis de medicación activa variaron en la formulación de la apomorfina administrada (líquido o tableta). Debido a la posibilidad de nauseas y la tolerancia a este efecto que acarrea la dosificación previa, el paciente fue administrado con dosis cada vez mayores en cada prueba. Sin embargo, el paciente desconocía la dosis que estaba recibiendo (prueba de único ciego). Los pacientes recibieron instrucciones para que no ingirieran la medicación, sino que la mantuvieran bajo su lengua dejándola que se absorbiese en ese punto.

Los síntomas, a medida que eran aportados voluntariamente, fueron registrados por el médico investigador. En el caso de que el paciente se quejase de nauseas o se sintiese incómodo de cualquier otro modo, fue preguntado si deseaba interrumpir la prueba. En el caso de interrumpir la prueba, el paciente fue administrado con Gravol 50 mg p.o. en ese momento. El paciente fue controlado por el médico investigador hasta que cesaron dichos efectos secundarios. Fue solicitado a que volviese a la siguiente semana para reanudar la prueba a la misma dosis y recibió instrucciones para que comenzara el tratamiento con Domperidona 10 mg p.o. TID el día antes y en la mañana de su siguiente sesión.

Los pacientes que no experimentaron nauseas o cualesquiera otros efectos adversos importantes en el espacio de 15 minutos después de la dosificación con APO o placebo vieron segmentos de vídeos eróticos normalizados para proporcionar una estimulación sexual. Se observó la siguiente secuencia de vídeos: un vídeo erótico de 10 minutos, un vídeo neutro con una duración entre 5 y 10 minutos y finalmente otro vídeo erótico de 10 minutos. La duración de la sesión de prueba para cada nivel de dosis duró entre 45 y 60 minutos. Después de determinar la dosis de apomorfina más eficaz para el paciente, se le entregó entonces APO para una prueba en su casa a esa dosis.

Resultados de los Estudios Piloto 1 a 4

La frecuencia y la magnitud de las respuestas eréctiles fueron documentadas a cada dosis de apomorfina o placebo. Los datos obtenidos a partir del controlador RIGISCAN^{TM} fueron transferidos de un ordenador a otro y se registró cada sesión. Las respuestas de erección fueron clasificadas entonces respecto a la rigidez (porcentaje) y tumescencia (centímetros) tanto en la punta como en la base del pene y se dio una clasificación global que correspondía a estos parámetros durante el visionado de ambos segmentos de vídeo erótico y neutro (véase la siguiente Tabla VI). Una clasificación inferior a 16 indicaba una disfunción eréctil y una pobre respuesta a la apomorfina a esa dosis.

Las escalas de análogos visuales (véase Tabla IX) fueron comparadas tanto antes como después de la dosificación y examinadas respecto a cambios en la sensación de bienestar, niveles de excitación, ansiedad, sedación/tranquilización y conducta de bostezos. La tensión arterial y el ritmo cardíaco se compararon también antes y después de la dosificación.

Los efectos de la apomorfina que fueron registrados y observados por el médico investigador fueron agrupados en dos categorías: efectos adversos (es decir, enrojecimiento, diaforesis, nauseas, vómitos, cambios en la tensión arterial o en el ritmo cardíaco) o efectos primarios (es decir, bostezos y erecciones).

Cada estudio piloto fue revisado bajo las categorías antes mencionadas.

Estudio Piloto nº 1

La formulación inicial evaluada fue apomorfina líquida administrada por vía sublingual. La APO fue preparada por un farmacéutico y disuelta en una solución de metabisulfito sódico y ácido etilendiaminatetraacético (EDTA). La concentración final fue de 100 mg/ml. Los pacientes se sometieron a las pruebas en tres ocasiones por separado y a tres dosis separadas (placebo; 10 mg; 20 mg).

En esta prueba participaron doce pacientes. Todos ellos habían registrado una disfunción eréctil de una duración superior a un año. Las edades en este grupo oscilaban entre 38 y 60 años. Uno de los pacientes se retiró después de la administración de placebo y otro se retiró después de experimentar efectos adversos a la dosis de 20 mg. De este modo, quedó un grupo evaluable total de diez pacientes. Los diez pacientes habían recibido previamente clorhidrato de yohimbina para la disfunción eréctil. En la prueba con clorhidrato de yohimbina fallaron ocho pacientes. De este grupo de ocho pacientes, seis de ellos tuvieron éxito con apomorfina.

Siete pacientes (70%) tuvieron éxito con apomorfina (clasificación no inferior a 16 en ambos segmentos de vídeos neutro y erótico; Tabla VI) y tres de ellos (30%) fueron clasificados como fallos con apomorfina. Seis de los siete pacientes con éxito continuaron con una prueba doméstica de apomorfina a la dosis que proporcionó a los mismos la mejor respuesta durante la prueba. Tres de los pacientes necesitaron tratamiento con Domperidona el día antes y en la mañana del uso de apomorfina. El intervalo de uso doméstico varió entre dos y siete meses.

El análisis de las escalas de análogos visuales antes y después de la dosificación con apomorfina indicó lo siguiente. Al término de la sesión, los pacientes estaban relajados pero no sedados. No existía evidencia alguna de excitación o ansiedad. Fueron evidentes cambios en la conducta de bostezos en estas escalas aumentando la incidencia de bostezos entre 15 y 50 minutos después de la dosificación y con cada incremento de la dosificación. Cada paciente experimentó entre dos y cinco bostezos por sesión. Estos cambios no fueron evidentes con placebo.

El efecto primario del anhelo fue registrado por los pacientes y observado a ambas dosis de 10 mg o 20 mg. Con placebo no se registró anhelo alguno. A ambos niveles de dosificación se registraron efectos adversos. Dos pacientes que no experimentaron nauseas o diaforesis fueron investigados respecto a sus similitudes en cuanto a sus perfiles como pacientes, pero no se encontró similitud alguna. En cualquier momento entre los 10 y 15 minutos después de la dosificación, los otros ocho pacientes desarrollaron el inicio repentino de diversos niveles de nauseas (y en uno de los casos vómitos), diaforesis, vértigo, visión doble o borrosa, disminución tanto de la tensión arterial como del ritmo cardíaco y coloración pálida. Los efectos secundarios variaron desde ser transitorios y breves hasta durar tanto como de 30 a 40 minutos. Uno de los pacientes registró atasco de nariz que se inició aproximadamente 30 minutos después de la dosificación y que duró durante 10 minutos aproximadamente no se registraron efectos adversos después de la dosificación de placebo.

El anterior Estudio Piloto conduce a las siguientes conclusiones:

1. La apomorfina es eficaz a la hora de inducir episodios eréctiles sin aumentar la líbido del paciente "psicogénicamente" impotente.

2. Ambas dosis de 10 mg y 20 mg producen respuestas eréctiles.

3. Ambas dosis produjeron efectos adversos (nauseas, vómitos, diaforesis, etc) que resultaban inaceptables para los pacientes y sus parejas. Estos efectos pueden ser contrarrestados con el uso de Domperidona.

Estudio Piloto nº 2

Las primeras formulaciones en tabletas sublinguales evaluadas fueron de 2,5 y 5 mg. Los pacientes se sometieron a las pruebas en tres ocasiones por separado y a tres dosis también separadas (placebo; 2,5 mg, 5 mg).

En esta prueba participaron un total de ocho pacientes. Todos los pacientes habían registrado dificultades eréctiles durante mas de dos años. Las edades de los mismos oscilaban entre 38 y 62 años. Todos ellos habían fallado en una prueba con clorhidrato de yohimbina. Uno de los pacientes se retiró de la prueba después de experimentar efectos adversos a la dosis de 5 mg. De este modo, quedó un total de siete pacientes evaluables.

Dos de los pacientes (29%) tuvieron éxito en la prueba (clasificación no inferior a 16, Tabla VI) y cinco de ellos (71%) fallaron en la prueba. Los dos pacientes con éxito fueron sometidos a una prueba doméstica con apomorfina a la dosis de 2,5 mg, la cual resultó ser la más eficaz y no produjo efectos adversos. Ambos pacientes utilizaron apomorfina en su casa durante no menos de dos meses y ello con resultados satisfactorios.

El análisis de las escalas de análogos visuales antes y después de la dosificación con apomorfina, relevó las mismas tendencias que con el preparado líquido de apomorfina. Los pacientes se relajaron pero no fueron sedados. No se apreció evidencia de excitación o ansiedad.

El efecto primario de anhelo fue registrado por los pacientes y observado a ambas dosis de 2,5 mg y 5 mg. La incidencia de anhelo aumentó entre los 15 y 40 minutos después de la dosificación. A la dosis de 2,5 mg, todos los pacientes que fallaron en la prueba solo tenían uno o dos anhelos por sesión. La dosis de 5 mg no solo produjo efectos adversos (nauseas, diaforesis, vértigo, visión borrosa, enrojecimiento facial, caída del ritmo cardíaco y de la tensión arterial) sino que también aumentó las respuestas de bostezos a 3-5 veces por sesión. Los dos pacientes con éxito experimentaron de 3 a 5 bostezos a ambas dosis de 2,5 mg y 5 mg. Estos cambios no fueron evidentes con
placebo.

Al término del Estudio Piloto nº 2, se sacaron las siguientes conclusiones:

1. Parece existir una correlación entre la efectividad de la dosis y la respuesta de bostezos (los pacientes de respuesta pobre experimentan menos bostezos).

2. Ambas dosis de 2,5 y 5 mg produjeron respuestas eréctiles en algunos pacientes. La tasa de éxito aparente del 28% se debió solo a la prueba en el laboratorio (no se registraron fallos del fármaco tomado en el hogar) y ausencia de dosis intermedias disponibles.

3. En algunos casos, la dosis de 5 mg puede producir efectos adversos (es decir, nauseas, diaforesis, etc) que pueden ser inaceptables para los pacientes y sus parejas. Estos efectos pueden ser contrarrestados por la administración de Domperidona o nicotina (por ejemplo, fumando).

4. Las tabletas sublinguales son de fácil administración y se disuelven en el espacio de 5 minutos.

Estudio Piloto nº 3

Se evaluó la apomorfina como una pulverización intranasal acuosa (1,25 mg por aspiración). El primer paciente fue un hombre con ansiedad de 53 años de edad que había experimentado una disfunción eréctil durante dos años. Este paciente había fallado previamente en una prueba con yohimbina.

El paciente se sometió a la prueba en tres ocasiones separadas y con tres dosis separadas (placebo, 2,5 mg; 3,75 mg) y fue clasificado como un fallo al tener una clasificación inferior a 16 en ambos segmentos de vídeos erótico y neutro. El paciente experimentó bostezos a ambas dosis de 2,5 mg y 3,75 mg y tuvo éxito en esta prueba durante 2 meses hasta que aumentó de manera inadvertida la dosis. Se presentaron efectos adversos en el espacio de 5 minutos después de la dosificación (nauseas y vómitos, vértigo, visión doble y borrosa, diaforesis y coloración pálida). Después de este incidente, el paciente rechazó tomar mas medicación. Manifestó que no le gustaba esta formulación.

El paciente nº 2 era un hombre de veintiuno años de edad con problemas eréctiles con una duración de tres años. El paciente falló en una prueba previa con clorhidrato de yohimbina. Transcurridos diez minutos desde la dosificación con apomorfina a 2,5 mg, el paciente experimentó bostezos por un total de cinco bostezos y luego experimentó de forma inmediata importantes efectos adversos hemodinámicos. Estos incluían coloración pálida, diaforesis, nauseas y vómitos, visión borrosa, hipotensión con una tensión arterial de 70/50. Transcurridos veinte minutos desde los efectos adversos, los signos vitales eran estables. El paciente se sentía bien y la coloración era buena. Este paciente no fue sometido a mas pruebas.

Aunque la administración intranasal resultó eficaz a la hora de ejercer una erección, se interrumpió la realización de mas pruebas con esta formulación intranasal de apomorfina debido a una posible sobredosis y aumento de efectos secundarios. Sin embargo, la experiencia anterior ilustra la necesidad de poder disponer de formas de dosificación viables y relativamente mas seguras.

\newpage

Estudio Piloto nº 4

Se evaluaron nuevas formulaciones de apomorfina en tabletas sublinguales a dosis de 3, 4 y 5 mg (Tabla I anterior). Los pacientes fueron sometidos a la prueba en al menos tres ocasiones por separado y con al menos tres dosis separadas (placebo; 3 mg; y 4 mg). En algunos pacientes se probó también una dosis sublingual de 5 mg. Los resultados de este estudio se resumen en las siguientes Tablas VII y VIII A-C.

Hasta la fecha, se han evaluado por completo doce pacientes con esta formulación. Todos los pacientes habían registrado disfunción eréctil durante mas de dos años. Las edades de los pacientes oscilaba entre treinta y nueve y sesenta y seis años. Tres de los pacientes habían tenido ya éxito con clorhidrato de yohimbina y dos de ellos no habían probado este compuesto con anterioridad. Siete de los pacientes de este grupo de doce habían fallado previamente en una prueba con clorhidrato de yohimbina. De este último grupo de siete pacientes, cuatro de ellos fueron tratados con éxito con apomorfina.

Ocho de los pacientes (67%) habían tenido éxito con apomorfina hasta la fecha. Cuatro de ellos (33%) presentaron fallos con apomorfina. Ambas dosis de 3 mg y 4 mg produjeron respuestas eréctiles. Varios pacientes se sometieron entonces a una prueba con la dosis sublingual de 5 mg, la cual no pareció ser más eficaz que las dosis relativamente menores en términos de la respuesta eréctil. Los ocho pacientes con éxito continuaron la prueba en su casa durante un perío-
do de tiempo de uno a cuatro meses. Todos los pacientes registraron buena actividad eréctil y sin efectos secundarios.

El análisis de las escalas de análogos visuales, tanto antes como después de la dosificación con apomorfina, indicó de nuevo que los pacientes estaban relajados pero no sedados y no presentaban síntomas de excitación o ansiedad después de la dosificación. Las nuevas formulaciones probadas (3 mg; 4 mg; y 5 mg) estaban libres de efectos adversos. Los pacientes se sintieron bien después de la prueba y no registraron o demostraron efectos adversos que tradicionalmente habían sido observados con la administración de anteriores preparados líquidos e intranasales de apomorfina (Estudios Piloto nº 1 y nº 3). El efecto primario de bostezos todavía se registró y observó a todas las dosis, pero el número y frecuencia de bostezos fue pequeño (uno o dos).

El estudio piloto anterior demuestra que las dosis de 3 mg, 4 mg y 5 mg de apomorfina son eficaces a la hora de inducir erecciones del pene y también que no existen efectos adversos serios con estos preparados. El uso de estos preparados en el hogar fue bien aceptado por los pacientes y sus parejas. Estaban satisfechos con la conveniencia de realizar la dosificación aproximadamente 15 minutos antes de la actividad sexual. Todos los pacientes indicaron que ello era más aceptable que realizar la dosificación de forma rutinaria.

TABLA V Criterios de Inclusión/Exclusión

Criterios de Inclusión:

1.: Edad 18-66 años.

2.: Incremento de la circunferencia NPT de 1,5 cm o más en una noche y rigidez >70%.

3.: Incremento de la circunferencia ICI de 1,5 cm o más y rigidez >70%.

\vskip1.000000\baselineskip

Criterios de Exclusión:

1.: Enfermedad sistémica actualmente severa o que suponga una amenaza para la vida.

2.: Anormalidades ECG clínicamente importantes.

3.: Historia de epilepsia familiar personal o de primer grado.

4.: Anormal: \hskip2cm Función Hepática/renal

: \hskip1,3cm Hematología

5.: Baja: \hskip2,6cm Testosterona pre-prueba

: Baja o Alta: \hskip1cm LH

: Alta: \hskip2cm Prolactina

6.: Hipertensión que requiera tratamiento.

7.: Historia de depresión que requiera tratamiento con antidepresivos, ECT u hospitalización.

TABLA V (continuación)

8.: Enfermedad isquemica sintomática del corazón o MI dentro de los últimos tres meses.

9.: Diabetes.

10.: Posibilidad de obtener consentimiento por escrito.

11.: Casos legales.

12.: Incapaz o reacio a cumplir con el protocolo.

13.: Bebe más de 45 unidades (en promedio) de alcohol por semana o consume drogas ilícitas.

14.: Historia de síncope.

15.: Fármacos prohibidos: fármacos de tipo simpatético o parasimpatético, \beta-bloqueadores, vasodilatadores, medicaciones psicotrópicas, tranquilizantes, tiazidas, Captopril, Verapmil, Furosemida, Spironolactona, Metoclopramida, Cimetidina u otros fármacos que probablemente tengan influencia sobre la función eréctil.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA VI Respuesta a la cinta de vídeo erótica

1. Incremento máximo de la circunferencia del pene
Circunferencia (cm)		Clasificación
0-<0,5 cm.		0
0,5 - <1,0 cm.		1
1,0 - <1,5 cm.		2
1,5 - <2,0 cm.		3
2,0 - <2,5 cm.	Duración < 1 min.	4
2,5 o más	Duración < 1 min.	5
2,0 - <2,5 cm.	Duración al menos 1 min.	6
2,5 o más	Duración al menos 1 min.	7
3 o más	Duración al menos 5 min.	8
3 o más	Duración al menos 10 min.	9

		Clasificación
A. Incremento máximo de la circunferencia de la punta del pene	\underline{\hskip2cm}
B. Incremento máximo de la circunferencia basal del pene	\underline{\hskip2cm}

2. Rigidez Máxima del pene
Rigidez (%)		Clasificación
0-<10		0
10-<20		1
20-<30		2
30-<40		3
40-<50		4
50-<60		5
60-<70		6
70-<80		7
80-<90		8
90-100		9

		Clasificación
C. Rigidez máxima de la punta del pene		\underline{\hskip2cm}
D. Rigidez basal máxima del pene		\underline{\hskip2cm}

3. Clasificación Total (A, B, C \textamp D)	\hskip0,6cm\underline{\hskip2cm}	\underline{\hskip2cm}
\hskip1cm Una clasificación menor de 16 indica disfunción eréctil

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}

2

Los datos del Estudio Piloto No. 4 fueron analizados de dos formas. En primer lugar, se comparó la función eréctil media con placebo y con las dosis de 3 mg y 4 mg bajo dos tipos estímulo, erótico y neutro. A continuación, las clasificaciones de la función eréctil fueron dicotomizadas, considerándose que los valores inferiores a 16 reflejaban insuficiencia eréctil.

A. Función Eréctil Media

La Tabla VIII A muestra las medias y errores standard en los tres tratamientos bajo ambos estímulos, erótico y neutro. Las medias fueron comparadas usando un modelo lineal generalizado de verosimilitud máxima restringida que contiene dos efectos principales, tratamiento y estímulo, y el tratamiento por interacción de los estímulos. Se estableció una estructura de variancia-covariancia adecuada para el modelo estadístico subyacente utilizando el criterio de Akaike. La Tabla VIII B presenta los resultados estadísticos para los efectos principales del tratamiento y del estímulo, para el tratamiento por interacción de estímulos y para contrastes ortogonales dentro de las condiciones eróticas y neutras. Puede verse que el efecto principal del tratamiento (es decir, diferencia general a través de las condiciones de tratamiento sin tener en cuenta el tipo de estímulo) es estadísticamente importante; que el efecto principal del estímulo (es decir, diferencia general a través de los tipos de estímulo sin considerar el tratamiento) es estadísticamente importante; y que el tratamiento por interacción de estímulos no es estadísticamente importante. Estos hallazgos implican que el tratamiento activo es mas eficaz que placebo y que este hallazgo, aunque más consistente cuando se utiliza un estímulo erótico, es cierto independientemente del tipo de estímulo (véase Figura 1). Los contrastes ortogonales (estadísticamente independientes) confirman que el tratamiento activo es superior a un nivel estadísticamente importante bajo ambas condiciones eróticas y neutras, pero también indican que la diferencia entre las dosis de 3 mg y de 4 mg no excede de la esperada eventualmente para el número de pacientes (12) usados en este estudio.

B. Porcentaje de Éxito de la Función Eréctil

La Figura 2 y la Tabla VIII C muestran que la superioridad estadísticamente importante del tratamiento activo respecto al tratamiento con placebo, independientemente del tipo de estímulo, se mantiene cuando las evaluaciones de la función eréctil son clasificadas para reflejar el éxito (clasificación de al menos 16) o el fallo (clasificación menor de 16).

TABLA VIII A Función Eréctil Media y Porcentaje de Éxito de la Misma

Estímulo	Tratamiento	N	Media	Porcentaje (SE)
Erótico	Placebo	12	14,08 (2,69)	33,33 (13,61)
	3 mg	12	18,75 (2,51)	66,67 (13,61)
	4 mg	12	19,83 (2,67)	66,67 (13,61)

Neutro	Placebo	12	6,50 (2,45)	16,67 (10,76)
	3 mg	12	11,83 (2,68)	50,00 (14,43)
	4 mg	12	13,50 (2,61)	50,00 (14,43)

Nota: Media (SE) a partir de SAS PROC UNIVARIATE. Porcentaje (SE) a partir de SAS PROC CATMOD.

TABLA VIII B Anova para la Función Eréctil Media

Efecto		DF	F	Valor P
Tratamiento		2,66	11,56	0,0000
Estímulo		1,66	37,14	0,0000
Tratamiento por estímulos		2,66	0,10	0,9046

Contrastes
\hskip2cm Erótico:	Placebo vs. Tratamiento	1,66	9,30	0,0033
\hskip2cm Erótico:	3 mg vs. 4 mg	1,66	0,30	0,5849

\hskip2cm Neutro:	Placebo vs. Tratamiento	1,66	13,03	0,0006
\hskip2cm Neutro:	3 mg vs. 4 mg	1,66	0,71	0,4014

Nota: Análisis de verosimilitud máxima restringida realizado usando SAS PROC MIXED.

TABLA VIII C Regresión Logística para el Porcentaje de Éxito de la Función Eréctil

Efecto		DF	X^{2}	Valor P
Tratamiento		2	15,36	0,0005
Estímulo		1	5,14	0,0233
Tratamiento por estímulos		2	0,00	1,0000

Contrastes		1
\hskip2cmErótico:	Placebo vs. Tratamiento	1	9,60	0,0019
\hskip2cmErótico:	3 mg vs. 4 mg	1	0,00	1,0000

\hskip2cmNeutro:	Placebo vs. Tratamiento	1	9,60	0,0019
\hskip2cmNeutro:	3 mg vs. 4 mg	1	0,00	1,0000

Nota: Análisis realizado usando SAS PROC CATMOD.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA IX

Escala de Análogos Visuales (VAS) (a completar por el paciente)

Por favor marque cada línea claramente en el punto que indica como se siente Usted en este momento.
Cada línea representa la gama completa de cada sensación. (no existen contestaciones correctas o erróneas)

				Clasificación
1.	Vigilante	\underline{\hskip4cm}	Adormecido	\underline{\hskip2cm}
2.	Tranquilo	\underline{\hskip4cm}	Excitado	\underline{\hskip2cm}
3.	Bostezante		No bostezante
4.	Alegre	\underline{\hskip4cm}	Inteligente
5.	Bien coordinado		Desmañado
6.	Cansado		Enérgico
7.	Contento		Desconectado
8.	Perturbado		Tranquilo
9.	Mentalmente lento	\underline{\hskip4cm}	Perspicaz
10.	Tenso		Relajado
11.	Atento		Desvariado
12.	Trastorno de estómago		Buena sensación
13.	Ansioso	\underline{\hskip4cm}	Prudente
				(estimar de izquierda a derecha)

Estudio de Evaluación de la Dosis

Se evaluó la respuesta clínica a la administración sublingual de apomorfina utilizando un grupo de 60 pacientes impotentes no vasculogénicos. Cada paciente tenía una historia de disfunción eréctil durante al menos 3 meses, una respuesta normal a la biotesiometría y resultados normales en cavernosometría.

Los pacientes fueron divididos en siete grupos. Cada grupo recibió una dosis predeterminada de apomorfina durante 20 días en forma de tabletas de hidrocloruro de apomorfina 20 minutos antes del coito. Se evaluaron siete dosis diferentes: 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg y 10 mg. Los constituyentes de las tabletas son aquellos mostrados en la Tabla I anterior. La evaluación de la respuesta se realizó en base al informe de la experiencia del paciente. Se consideró que una respuesta era positiva cuando el paciente experimentó una erección suficientemente rígida para efectuar la penetración. También se anotaron los efectos secundarios tales como nauseas y/o vómitos, en el caso de que estén presentes.

Los resultados de este estudio se recogen en la siguiente Tabla X.

TABLA X Resultados del Estudio de Evaluación de la Dosis

No. de	Dosis	Repuestas Positivas	Nauseas	Vómitos
Pacientes		No.	%	No.	%	No.	%
5	3	0	0	0	0	0	0
5	4	2	40	1	20	1	20
10	5	5	50	2	20	1	10
10	6	7	70	2	20	2	20
10	7	7	70	2	20	2	20
10	8	7	70	3	30	3	30
10	10	8	80	4	40	4	40

A partir de la Tabla anterior puede verse que, a una dosis de 4 mg, el 40% de los pacientes tenía una respuesta positiva, a una dosis de 5 mg el 50% de los pacientes tenía una respuesta positiva, a dosis de 6 mg, 7 mg y 8 mg el 70% de los pacientes tenían una respuesta positiva y a una dosis de 10 mg el 80% de los pacientes tenían una respuesta positiva. Sin embargo, la incidencia de efectos secundarios aumentó igualmente a medida que aumentaba la dosis

Las referidas formas de dosificación de apomorfina son también adecuadas para diagnosticar pacientes masculinos que padecen de disfunción eréctil. Para fines de diagnóstico, se administran sublingualmente al paciente al menos 3 mg aproximadamente de apomorfina y el paciente se somete a un estímulo erótico visual, por ejemplo una cinta de vídeo erótica, al tiempo que se controla la respuesta del paciente a dicho estímulo. Si se estima conveniente para los fines de diagnóstico, se pueden administrar al paciente hasta 10 mg aproximadamente de apomorfina

En particular, se determina el incremento máximo en la circunferencia del pene del paciente (preferentemente en la punta y también en la base) y se determina la rigidez máxima del pene del paciente (preferentemente en la punta y también en la base). Los valores de incremento circunferencial y de rigidez determinados son comparados entonces contra un valor de referencia predeterminado. También se pueden usar métodos equivalentes para determinar la tumescencia y la rigidez.

Claims

1. Uso de apomorfina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de una composición farmacéutica para el diagnóstico de la impotencia funcional masculina, caracterizado por la administración sublingual de apomorfina en dosis de 3 mg a 5 mg.

2. Uso según la reivindicación 1, en donde la dosis de apomorfina o de su sal de adición de ácido es del orden 25 a 60 microgramos por kilogramo de peso corporal del paciente.

3. Uso según la reivindicación 1 o 2, en donde la sal de adición de ácido es hidrocloruro de apomorfina.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición farmacéutica incluye \beta-ciclodextrina o un derivado de \beta-ciclodextrina.

5. Uso según la reivindicación 4, en donde el derivado de \beta-ciclodextrina es hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición farmacéutica incluye manitol y ácido ascórbico.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composición farmacéutica incluye estearato de magnesio.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composición farmacéutica se disuelve en agua en un plazo de tiempo de al menos 2 minutos aproximadamente pero inferior a 10 minutos.

9. Uso según cualquiera la reivindicación 8, en donde la composición farmacéutica se disuelve en agua en un plazo de tiempo de 3 minutos a 5 minutos.