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EP2350003A1 - Substituierte disulfonamide als bri-modulatoren - Google Patents

Substituierte disulfonamide als bri-modulatoren

Info

Publication number
EP2350003A1
EP2350003A1 EP09747796A EP09747796A EP2350003A1 EP 2350003 A1 EP2350003 A1 EP 2350003A1 EP 09747796 A EP09747796 A EP 09747796A EP 09747796 A EP09747796 A EP 09747796A EP 2350003 A1 EP2350003 A1 EP 2350003A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
cycloalkyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09747796A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Melanie Reich
Stefan Schunk
Ruth Jostock
Sabine Hees
Tieno Germann
Michael Franz-Martin Engels
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Priority to EP09747796A priority Critical patent/EP2350003A1/de
Publication of EP2350003A1 publication Critical patent/EP2350003A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D471/08—Bridged systems
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to substituted disulfonamides, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of substituted disulfonamides for the preparation of medicaments.
  • the bradykinin 1 receptor (B1 R) is not or only weakly expressed in most tissues.
  • the expression of the B1 R is inducible on different cells. For example, in the course of inflammatory reactions, a rapid and pronounced induction of the B1 R on neuronal cells but also on various peripheral cells such as fibroblasts, endothelial cells, granulocytes, macrophages and lymphocytes. Thus, in the course of inflammatory reactions, there is a switch from a B2R to a B1R dominance on the cells involved.
  • cytokines interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor alpha (TNF ⁇ ) are of considerable importance in this downregulation (Passos et al., J. Immunol., 2004, 172, 1839-1847).
  • B1 R-expressing cells can subsequently self-secrete proinflammatory cytokines such as IL-6 and IL-8 (Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458). This leads to the immigration of further inflammatory cells, for example neutrophilic granulocytes (Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145).
  • the bradykinin B1 R system can contribute to the chronicity of diseases.
  • diseases of the respiratory tract include asthma, allergies, COPD / chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, etc.
  • inflammatory bowel disease include inflammatory colitis, CD / Crohn's disease, etc.
  • neurological diseases multiple sclerosis, neurodegeneration, etc.
  • inflammation of the skin atopic dermatitis, psoriasis, bacterial infections, etc.
  • mucous membranes M Behcet, pelvitis, prostatitis, etc.
  • rheumatic diseases rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc.
  • septic shock and reperfusion syndrome after heart attack, stroke
  • bradykinin (receptor) system is also involved in the regulation of angiogenesis (potential as angiogenesis inhibitor in cancer as well as macular degeneration in the eye) and B1 R knockout mice are protected from the induction of obesity by a high fat diet (Pesquero et al, Biol Chem 2006, 387, 1 19-126) B1 R antagonists are therefore also suitable for the treatment of obesity
  • B1 R antagonists are particularly suitable for the treatment of pain, in particular inflammatory pain and neuropathic pain (Cahxto et al, Br J Pharmacol 2004 1-16), here in particular of diabetic neuropathy (Gabra et al, Biol Chem 2006, 387, 127-143 Furthermore, they are suitable for the treatment of migraine
  • Patent applications WO 2008/040492 and WO 2008/046573 describe compounds which show antagonistic activity in in vitro assays both on the human B1 receptor and on the B1 receptor of the rat.
  • An object of the invention are therefore substituted disulfonamides of general formula I.
  • R 2 and R 3 are as described under ( ⁇ ) or ( ⁇ ) are defined
  • R 2 is H, C 1 6 alkyl, C 3 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or R 2 is a via a C 1 ⁇ -alkylene group, C 2 6 alkenylene group or C 2 -6-Alk ⁇ nylenement C 3 -C 8 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl,
  • R 3 is H, F 1 Cl, Br, I 1 is -CF 3, -OCF 3, OH, 0-C 1 6 alkyl, C 1 6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl or R 3, a via a C 6 alkylene group, C 2 6 - alkenylene or C 2 6 -Alk ⁇ nylenfest bound is C 3 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl,
  • R 2 and R 3 together with the group connecting them -N- (CR 4a R 4b ) a -CH- form a heterocycle which is independently selected from one or more of its carbon ring members having one or more radicals
  • R 8 is H, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a via a C 1 - 6 - bound alkylene C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl;
  • R 9a and R 9b are each independently H 1 F, Cl, OH, C 1-6 alkyl, OC 1-6 alkyl, C 3 - 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a C 1-6 - alkylene group bonded C 3 _ 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl group;
  • A is N or CH
  • radicals R 10 and R 11 including A, represent a spirocyclic or cyclic group according to one of the general formulas (II) or (III),
  • c, d, e, f, u and v are each independently 0, 1 or 2
  • X is CR 14a R 14b , NR 15 or O,
  • Y is CR 16a R 16b , NR 17 or O
  • R 15 and R 17 are each independently H, C 1-6 alkyl, C3 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or bonded via a C 1-6 alkylene C 3-8 - cycloalkyl, aryl or heteroaryl mean,
  • Z in the general formula (II) is CR 18a R 18b , NR 19 or O,
  • R 124 and R 125 together with the carbon atoms connecting them form a fused aryl or heteroaryl, or
  • R 126 is H, Ci 6 alkyl C 3 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a bonded via a C 6 alkylene group means C 3 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl,
  • R 18a is H, C 1-6 -alkyl, Aryl or heteroaryl, or one over one bound Ca- ⁇ -cycloalkyl, aryl or heteroaryl,
  • R 18a represents a group according to the general formula (IV),
  • i and j are each independently 0 or 1
  • E is N or CH, with the proviso that when ⁇ is 1 and j is 0, E is CH
  • R 34 and R 35 are each independently H, C 1- 6 alkyl, C 3 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a Ci. 3- alkylene group bonded aryl, heteroaryl or C 3 8 cycloalkyl,
  • R 34 and R 35 including E, form a 5- or 6-membered aryl or heteroaryl,
  • R 38 is H, C 1-6 alkyl, C 3 _ 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a bonded via a C 1- 3 -alkylene aryl, heteroaryl or C 3-8 cycloalkyl;
  • R 18b is H, OH, C 1-6 alkyl, C 3 _ 8 cycloalkyl, OC ⁇ -alkyl, O- (C 3-8 -cycloalkyl), (C 1-6 - alkylene) -OC 1-6 alkyl, (C1-6 alkylene) -O- (C 3-8 cycloalkyl), aryl, heteroaryl, O-aryl or O-heteroaryl, or bonded via a C 1- 6 alkylene-aryl, O -Aryl, heteroaryl or O-heteroaryl;
  • R 18b is a group according to the general formula (VI),
  • R is H, C 1-6 alkyl, Cs-s-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a C 3-8 cycloalkyl bound via a C 1-3 alkylene group, aryl or heteroaryl;
  • R is C 1-5 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or C 3-8 cycloalkyl bound via a C 1-6 alkylene group, aryl or heteroaryl;
  • R 24 is H, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or a bonded via a C 1-3 alkylene aryl, heteroaryl or C 3-8 cycloalkyl;
  • R 22 is C 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl, or one over one bonded aryl or heteroaryl; or
  • R 22 represents a group according to the general formula (VIII),
  • n 0, 1 or 2;
  • n 0, 1 or 2;
  • w 0 or 1
  • M is CH or N
  • R 44a and R 44b are each independently H, F, Cl, Br, I, OH, C 1 6 alkyl, 0-C 1- 6 alkyl, C 3 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or via C 3 -C 8 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl bonded to a C 1 ⁇ -alkylene group,
  • R 45 is H, C 1-6 alkyl, C3- ⁇ cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a bonded via a C 1- 3 -alkylene aryl, heteroaryl or C 3 8 cycloalkyl,
  • radicals C 1 6-alkyl, C 1 3 -alkylene, C ⁇ -alkylene, C 2 6 - alkenylene, C 2-6 -alkylene, C 3 ⁇ -cycloalkyl, C 3 8 -cycloalkyl, aryl and heteroaryl each unsubstituted or may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different radicals
  • the above-mentioned radicals C 1 6 alkyl, C 1 3 alkylene, C 1-6 - alkylene, C 2 - 6 alkenylene and C 2 6 -Alk ⁇ nylen each branched or unbranched
  • Ci 6 alkyl includes acyclic saturated hydrocarbon residues with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, the branched or straight chain (unbranched) and unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example 2
  • the alkyl radicals may be selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl and hexyl
  • Particularly preferred alkyl radicals can be selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec Butyl, iso-butyl and tert-butyl
  • C 3 8 -cycloalkyl means cyclic saturated hydrocarbons having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms which are unsubstituted or mono- or polysubstituted on one or more ring members, for example 2, 3, 4 may be substituted or 5, identical or different radicals
  • C3- 8 cycloalkyl may be selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl
  • aryl in the context of this invention means aromatic hydrocarbons, in particular phenyls and naphthyls.
  • the aryl radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems.
  • Each aryl radical can be unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example 2- , 3-, 4- or 5-fold, substituted, wherein the aryl substituents may be the same or different and in any and possible position of the aryl.
  • aryl may be selected from the group consisting of phenyl, 1-naphthyl and 2 -Naphthyl, which may each be unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example, with 2, 3, 4 or 5 radicals substituted
  • heteroaryl in the context of the present invention is a 5-, 6- or 7-gl ⁇ ed ⁇ gen cyclic aromatic radical containing at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are the same or different and the heteroaryl can be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, for example 2-, 3-, 4- or 5-fold, with identical or different radicals.
  • the substituents can be bonded in any desired and possible position of the heteroaryl.
  • the heterocycle can also Part of a b ⁇ or polycyclic, in particular a mono-, bi- or tricyclic system, which may be more than 7-gl ⁇ edr ⁇ g total, preferably up to 14-gl ⁇ edr ⁇ g Preferred heteroatoms are selected from the group consisting of N, O and S.
  • the heteroaryl group may be selected from the group consisting of pyrrolyl, indolyl, furyl (furanyl), benzofuranyl, thienyl (thiophenyl), benzothienyl, benzothiadiazoly l, benzothiazolyl, benzotiazolyl, benzodioxolanyl, benzodioxanyl, benzooxazolyl, benzooxadiazolyl, imidazothiazolyl, dibenzofuranyl, dibenzothienyl, phthaloyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, tnazole, tetrazole, isoxazoyl, pyridinyl (pyridyl), pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl , Indazolyl, purin
  • Ci 6 alkylene group for the purposes of the present invention acyclic saturated hydrocarbon residues with 1, 2 or 3, or with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms which may be branched - or straight-chain (unbranched) and unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example 2-, 3-, 4- or 5-fold, may be substituted by the same or different radicals and which link a corresponding radical with the parent general structure
  • Alkylene groups may be selected from the group consisting of -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -CH 2 -, -CH (CH 2 CH 3) -, -CH 2 - (CH 2) 2 -CH 2, -CH (CH 3) -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH (CH 2) 2 -CH 2, -CH (CH 3) -CH 2
  • C 2 -alkenylene group for the purposes of the present invention acychsche, single or multiple, for example, 2-, 3- or 4-fold, unsaturated hydrocarbon radicals having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, the branched - or straight-chain (unbranched) and unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example, 2-, 3-, 4- or 5-fold, may be substituted by the same or different radicals and linking a corresponding radical with the parent general structure
  • C 2 6 -Alk ⁇ nylenoli in the context of the invention acychsche, single or multiple, for example, 2-, 3- or 4-fold, unsaturated hydrocarbon radicals having 2 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, the branched or straight-chain (unbranched) and unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example 2-, 3-, 4- or 5-fold, with identical or different radicals
  • the alkynylene groups have at least one C ⁇ C triple bond.
  • the alkynylene groups may be selected from the group consisting of 2 2 2 , 2 2 2
  • a C 1-3 alkylene group, a Ci-6 alkylene, C 2, ⁇ - alkenylene group or C 2 _ 6 -Alk ⁇ nylenement aryl or heteroaryl bonded in the context of the present invention is that the C 1-3 - Alkylene groups, C 1-6 -alkylene groups, C 2-6 -alkenylene groups, C 2-6 -alkylene groups and also aryl or heteroaryl have the meanings defined above and the aryl or heteroaryl have a C 1-3 -alkylene group, Alkenylene group or C 2-6 - Alkmylene group is bound to the parent general structure is exemplified by benzyl, phenethyl and phenylpropyl
  • C 1- 3-alkylene group, C 1- 6 alkylene group, C 2-6 - alkenylene or C 2 6 -Alk ⁇ nylendung bonded C 3-8 cycloalkyl and heterocycloalkyl in the context of the present invention that the C 1-3 alkylene group, Ci.
  • C 2- 6 alkylene group, C 2- 6 alkenylene group, C 2- 6-Alk ⁇ nylenement, C 3-S - cycloalkyl, and heterocycloalkyl are as defined above and C 3 8 - cycloalkyl, and heterocycloalkyl via a C 1-3 alkylene group, C 1 -6- Alkylenadmi, C 2-6 -alkenylene or C 2-6 -Alk ⁇ nylenocc is bound to the general structure above
  • substituents for example.
  • here is the substitution of one or more hydrogen radicals by F, Cl, NH 2 , OH, phenyl, 0-CF 3 or especially methoxy be understood
  • aryl and “heteroaryl” is meant in the context of this invention by “substituted” the one or more, for example, 2-, 3-, 4- or 5-fold, substitution of one or more hydrogen atoms of the corresponding ring system by F , Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-C 1-6 -alkyl, NH-C 1-6 -alkylene-OH, N (C 1-6 -alkyl) 2 , N (C 1-6 - alkylene-OH) 2, NH-aryl 1, N (aryl 1) 2, N (C 1-6 alkyl) aryl 1, pyrrolinyl, piperazinyl, morpholinyl, azetidinyl, piperidinyl, thiazolinyl, azepanyl, diazepanyl, (C 1- 3- alkylene) -Azet ⁇ d ⁇ nyl, (C 1-3 alkylene) -Pyrrol ⁇ nyl
  • aryl and heteroaryl may be made with the same or different substituents.
  • Preferred substituents for aryl and heteroaryl may be selected from the group consisting of -O-C 1-3 -alkyl, unsubstituted C 1-6 -alkyl, F, Cl, Br, I , CN, CF 3 , OCF 3 , OH, SH, -CH 2 -Azet ⁇ dinyl, - CH 2 pyrrolidinyl, -CH 2 -P ⁇ per ⁇ dinyl, -CH 2 -P ⁇ perazinyl, -CH 2 -Morpholinyl, phenyl, naphthyl, thiazolyl, thienyl and pyridinyl, in particular from the group consisting of F, Cl, CN, CF 3 , CH 3 , OCH 3 , OCF 3 , and -CH 2 -Azet ⁇ dinyl.
  • Substitution pattern also the symbol " ⁇ " used, which group is not bound to a particular atom within the chemical structural formula, in contrast to the representation of a bond to a particular atom (R a is here exemplified by a substituent R with a by the variable "a "numbering shown).
  • R 27 can stand for 0 to 4 substituents, so R 27 may be absent or 1, 2 , 3 or 4 of the C-bonded hydrogen atoms within the partial structure represented by the general formula (III) may be replaced by a substituent provided for in the definition of the radical R 27 , wherein the respective substituents may be selected independently of one another, and thus also have different meanings
  • R 27 in each case two of the substituents R 27 can also be substituted by one or more C atoms or a fused aryl or heteroaryl (also called fused aryl or heteroaryl or fused / fused aryl or heteroaryl group), so that R 27 in the general formula (III) also has the meanings shown below by way of example, in which R 27 is two substituents in each case different C atoms and in the second example the variable u stands for 1:
  • physiologically compatible salt preferably means salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids which are physiologically-in particular when used on humans and / or mammals.
  • suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid , Methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-D ⁇ oxo-1, 2-d ⁇ hydro1 ⁇ 6 -benzo [d] ⁇ soth ⁇ azol-3-one (saccharic acid) , Monomethylsebacinsaure, 5-oxo-prol ⁇ n, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-Am ⁇ nobenzoesaure, 2,4,6-Tr ⁇ methyl-benzoic acid, ⁇ -L ⁇
  • R 1 in the compounds according to the invention preferably represents phenyl, naphthyl, chromanyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl (benzothienyl), benzooxazolyl, benzooxadiazolyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazothiazolyl, carbazolyl, dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl (dibenzothienyl), quinolinyl, isoquinolinyl, or a phenyl or naphthyl bonded through a do-alkylene group, more preferably phenyl, naphthyl, chromanyl, benzothiophenyl (benzothienyl), quinolinyl, isoquinolinyl, thienyl, or a
  • the radical R 1 may in particular be phenyl or naphthyl, where the phenyl or naphthyl is unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example 2-, 3-, 4- or 5-fold, with identical or different radicals selected from methyl, methoxy, CF 3 , OCF 3 , F and Cl is substituted.
  • the radical R 1 is selected from the group consisting of 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyi, 4-methoxy-2,6-dimethylphenyl, 4-methoxy-2,3,5- trimethylphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 2-chloro-6-methylphenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 1,3-dichloro-5-trifluoromethylphenyl, 2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl, 2.6 Dichloro-4-methoxyphenyl, 2,6-dichloro-4-trifluoromethyl, 2-methylnaphthyl, 2-chloro-naphthyl, 2-fluoronaphthyl, 2-chloro-4- (trifluoromethoxy) -phenyl, 4-chloro-2,5-dimethylphenyl, 2-chloro-6-methylphenyl, 2,3-dichlor
  • the radical R 1 is selected from the group consisting of 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl, 4-methoxy-2,6-dimethylphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 2, 6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl, 2-chloro-6-methylphenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 2,4,5-trichlorophenyl, 4-fluoro-2,6-dimethylphenyl, 2,6-dichloro 4-methoxyphenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2,6-dichloro-3-methylphenyl, 6-methoxy-2-naphthyl, 2-methyl-1-naphthyl, 2-chloro-1-naphthyl, 2-fluoro-1 -naphthyl, 2-chloro-4- (trifluoromethoxy) phenyl, 4-chloro-2,
  • radical R 1 may be 4-methoxy-2,6-dimethylphenyl or 2-chloro-6-methylphenyl.
  • R 200 is 0-4 substituents which are independently selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 and -O-CF 3 , in particular F or CF 3 , or two of the radicals R 200 together form a fused aryl or heteroaryl, in particular a benzo group.
  • R 200 can thus also stand for two aryls fused to the heterocycle, in particular benzo groups.
  • R 200 is 0 substituent, so it is absent.
  • substructure Ac I can stand for one of the groups listed below:
  • R 200 is 0-4 substituents which are independently selected from the group consisting of F, Cl 1 -CF 3 and -O-CF 3 , in particular F or CF 3 , and / or two adjacent radicals R 200 form together a fused aryl or heteroaryl, in particular a benzo group,
  • R 210 is 0-4 substituents independently of one another selected from the group consisting of -O-C 1-3 -alkyl, C 1-6 -alkyl, F, Cl, Br, I, CF 3 , OCF 3 , OH, SH, phenyl, naphthyl, furyl, thienyl and pyridinyl, in particular from the group consisting of methyl, methoxy, CF 3 , OCF 3 , F, Cl and Br,
  • R 51 is C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or a C 1 3 - bound alkylene is C 3 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl
  • R 200 and / or R 210 are 0 substituents, ie they are each absent
  • R 2 is H, C 1-6 alkyl, C 3- 6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or a bonded via a C 3 -alkylene C 3 6 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with the same or
  • R 2 may be H, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl or cyclopropyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or various radicals selected from the group consisting of F, Cl, OH, OCH 3 and OCF 3 or R 2 is phenyl or pyndyl which is unsubstituted or mono- or polysubstituted with identical or various radicals selected from the group consisting of F, Cl,
  • R 3 is H, F, Cl, -CF 3, -OH, -O-C 1 6 alkyl, C 1-6 alkyl, aryl, or a C 1-3 -
  • R 3 may be H, F, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, or alkenyl, or unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different radicals , Methoxy or ethoxy, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different radicals selected from the group consisting of F, Cl, OH, OCH 3 and OCF 3 or the R 3 is phenyl or benzyl, where the aromatic is in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted with identical or different radicals selected from C
  • R 4a , R 4b , R 5a , R 5b , R 6a and / or R 6b are H, F, Cl, -CF 3 , OH, OCF 3 , or O. -C 1 6 -alkyl, preferably for H or F, in particular H
  • R 8 is preferably H; C 1-5 alkyl; in particular methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl; Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -CH 2 CF 3 , phenyl, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, or bound via a C 1-3 alkylene cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different Substituents
  • R 9a and R 9b are each independently H; F; Methyl; Ethyl, iso-propyl, CF 3 , methoxy; cyclopropyl; phenyl; Benzyl, phenylethyl or an over a Ci. 3- alkylene-bonded cycloalkyl or -CF 3 , in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents.
  • R 9a and R 9b are H.
  • R 8 is H or Ci 6 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different radicals, and R 9a and R 9b are each H
  • preferred embodiments of the compounds according to the invention are those compounds in which the substructures according to the formulas (IIIa) and (IIIb) shown above assume one of the following substructures (Illc), (IIId) or (Never)
  • s and t are each 0
  • preferred embodiments of the compounds according to the invention are those in which the substructures according to the formulas (IIIa) and (IIIb) shown above assume one of the substructures (Illc) or (IMe) likewise shown above, s for 1 and t for 1, 2 or 3 are
  • the compounds of this invention R 8 represents H, C 1 6 alkyl or C 3 6 cycloalkyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted
  • the partial structure according to formula (IIb) shown above has the following partial structure (Hc):
  • the substructures shown above according to the formulas (IHc) or (MId) assume one of the following substructures (HIf) or (MIg),
  • R 27 is H and / or two of the substituents R 27 form a fused aryl or heteroaryl, in particular a benzo group
  • preferred embodiments of the compounds according to the invention are those compounds in which the partial structures IMc or (MId) shown above represent one of the following radicals A to H. -R "
  • radicals A to H comprises all possible stereoisomers of these radicals.
  • R 9a and R 9b are each H.
  • u and v are each independently 0 or 1.
  • u and v are both 1.
  • Further preferred embodiments of the compounds according to the invention are those compounds in which in the substructures according to the formulas (HIf) or (MIg) shown above:
  • R18a for H; C 1-6 alkyl; Cs- ⁇ -cycloalkyl, -NH (CL 6 Al kVl), -N (C 1-6 alkyl) 2 , phenyl, pyridyl, thienyl, pyrimidyl, thiazolyl, imidazolyl or triazolyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; phenyl, pyridyl, thienyl, pyrimidyl, thiazolyl, imidazolyl or triazolyl bonded via an - (0) oiC- ⁇ - 6- alkylene group, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or
  • R 18a is a radical according to the general formula VIIa
  • E is N or CH; with the proviso that if i is 1 and j is
  • E is CH; G is CR 37a R 37b or NR 38 ;
  • R 37a and R 37b are independently H, F or C 1-6 alkyl
  • R 19 for H; C 1-6 alkyl; C 3-8 cycloalkyl, or C 1-5 alkyl joined via (C O) O -I ; Phenyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, triazolyl, pyrimidinyl or imidazolyl; in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents; a C 1- 6 alkylene group bonded phenyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, pyrimidinyl, triazolyl or imidazolyl; each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents;
  • M is CH or N, with the proviso that when w is 0,
  • M is CH; L is CR 44a R 44b or NR 45 ,
  • R 44a and R 44b are independently H, F or Ci_6-alkyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents;
  • R 45 for H C ⁇ -alkyl, C 3 - ⁇ -alkyl or pyridyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • Further preferred embodiments of the compounds according to the invention are those compounds in which in the Tei structures shown above according to the formulas (Never) or (HId) one of the following groups A to H represent-
  • R18a for H; C 1-6 alkyl; N (C 1-6 alkyl) 2 ; NH (C 1-6 alkyl); azetidinyl; Pyrrolidinyl, piperidinyl, 4- (C 1-6 alkyl) -piperazinyl; Phenyl or pyridyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents; a - (O) 0- rC 1-6 alkylene bonded N (C 1- 6 alkyl) 2; NH (C 1-6 alkyl); azetidinyl; Pyrrolidinyl, piperidinyl, 4- (C 1-6 alkyl) piperazinyl, phenyl, imidazolyl, triazole or pyridyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents;
  • R18b for H; OH; C 1-6 alkyl; Phenyl or pyridyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents; phenyl or pyridyl bonded via a C 1-6 -alkylene group, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents;
  • Further preferred embodiments of the compounds according to the invention are those compounds in which in the substructures shown above according to the formulas (IMh) or (Uli):
  • R18a for H; C 1 -6 alkyl; C M -cycloalkyl, N (C 1-6 -alkyl) 2 ; NH (C 1-6 alkyl), azetidinyl; Pyrrolidinyl, piperidinyl, 4- (C 1-e alkyl) piperazinyl; Phenyl or pyridyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents; a - (0) o / iC 1-6 alkylene bonded N (C 1- 6 alkyl) 2; NH (Ci-C6 alkyl.), Azetidinyl; Pyrrolidinyl, piperidinyl, 4- (C 1-6 alkyl) piperazinyl; Phenyl, imidazolyl, triazolyl, or pyridyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents;
  • R18b for H; OH; Phenyl or pyridyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents; phenyl or pyridyl bonded via a C 1-6 -alkylene group, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents;
  • substituents R 13 together form a fused aryl or heteroaryl, in particular a benzo group, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents,
  • R 15 is H 1 C 1-6 -AlkVl, C 3-8 -CyClOaIkYl, phenyl, Py ⁇ dyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents, via a C 1 ⁇ -alkylene group bound phenyl or Py ⁇ dyl, respectively unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents,
  • R 16a represents H, C 1-6 -alkyl, phenyl or pyridyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents
  • R 18a is H, C 1- ⁇ alkyl, C 3 8 -cycloalkyl N (C 1-6 -alkyl) 2, NH (C 1-6 alkyl), Azetidmyl, pyrrolidinyl, Pipe ⁇ dinyl, 4- (Ci 6Alkyl) -P ⁇ peraz ⁇ nyl, phenyl or pyndyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents, via a - (O) 0 / rCi 6 alkylene-bound N (C 1 6 alkyl) 2 , NH (C 1-6 - alkyl), Azetidmyl, pyrrolidinyl, Piperidmyl, 4- (
  • R 18b each unsubstituted H, OH, Ci 6 alkyl, phenyl or Py ⁇ dyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents, bonded via a C 1-6 alkylene or phenyl Pyndyl or mono- or polysubstituted by same or different substituents, stands,
  • R 120 is H, F, Cl, OH, OCH 3, O-CF 3, Ci 6 alkyl, CF 3, phenyl, unsubstituted or substituted one or more times, is,
  • R 126 is H, C 1-6 alkyl, C 3 6 cycloalkyl, phenyl or Pyndyl, via a C 3 - C 3 alkylene group bound 6 cycloalkyl, phenyl or Pyndyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents
  • (B) is selected from one of the following substructures B.1. to B.47.
  • M 1 , M 2 and M 3 may each independently be N or CH, where one of M 1 , M 2 and M 3 is N and the other two are CH;
  • R 8 for H; C 1-6 alkyl, especially methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl and tert -butyl; C 3-6 cycloalkyl, in particular cyclopropyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents;
  • R 19 is selected from H; C 1 ⁇ alkyl, especially methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl and tert-butyl; C 1-6 cycloalkyl, in particular cyclopropyl; in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents;
  • R 34 and R 35 are preferably independently of one another methyl or ethyl or together with the N atom connecting them form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 4- (C 1-6 alkyl) piperazinyl group, in each case unsubstituted or simple or polysubstituted with identical or different substituents;
  • R 38 is H, C 1- ⁇ alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or pyridyl;
  • R 39 is selected from H; C 1-6 alkyl, especially methyl, ethyl, n-propyl, iso -propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl and tert -butyl; C 3 - 6 cycloalkyl, in particular cyclopropyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents; and R 45 is H, C 1-6 -alkyl, C 36 -cycloalkyl or pyridyl,
  • R 190 represents 0-4 substituents which are independently selected from F, Cl, 0-CF 3 , CF 3 or CN
  • Te ⁇ structures B 1 to B 46, R 8 , R 9a , R 9b , R 19 and R 39 are each, independently of one another, H or methyl
  • o is preferably 0 or 1 in the partial structures B27 and B 28 is preferably 1 or 2
  • R 190 when attached to a phenyl group, is preferably a substituent selected from the group consisting of F, CF 3 and CN, and preferably in the 3- or 4-position on the phenyl ring is bound
  • a is 0, 1 or 2
  • a1 is O, 1 or 2
  • a 1 is CH 2 , O or NR 50
  • a 2 is CH 2 , O or NR 50 b is 1, 2, 3 or 4
  • these are compounds according to the above general formulas C1 to C13, in which - if present in the respective general formula,
  • a is 0, 1 or 2
  • a1 is 0, 1 or 2
  • a 1 is CH 2
  • O or NR 50 is A 2 is CH 2
  • O or NR 50 is b is 1, 2, 3 or 4
  • c, d, e and f each independently, represent 0 or 1 s stands for 1,
  • t 1, 2 or 3
  • u and v independently of one another, stand for 0 or 1,
  • R 1 is phenyl or naphthyl, where the phenyl or naphthyl is unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example 2-, 3-, 4- or 5-fold, with identical or different radicals selected from methyl, methoxy, CF 3 , OCF 3 , F, Cl and Br is substituted,
  • R 8 is H, methyl, ethyl, n -propyl, iso -propyl, n -butyl, iso -butyl, sec -butyl, tert -butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, phenyl, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, or for more than one bonded cyclopropyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents,
  • R 12 is absent or is 1, 2, 3 or 4 radicals selected from F and methyl
  • R 13 and R 27 are each independently absent or are 1, 2, 3 or 4 radicals selected from F and methyl or are a fused, unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents benzo group,
  • R 18a is H, C 1 6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, N (C 1-6 alkyl) 2, NH (d. 6 alkyl), azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 4- (Ci 6 alkyl ) -P ⁇ peraz ⁇ nyl, phenyl or Py ⁇ dyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, via a - (O) 0 /i-Ci.6- alkylene bound N (C 1-6 alkyl) 2 , NH (Ci 6-alkyl) , azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 4- (Ci. 6 alkyl) -P ⁇ peraz ⁇ nyl, phenyl, imidazolyl, triazolyl, or Pyndyl, each unsubstituted or substituted one or more times, is,
  • R 200 is 0-4 substituents independently selected from F, Cl, -CF 3 and -O-CF 3 , in particular F or CF 3 , and / or two adjacent R 200 together form a fused aryl or heteroaryl, in particular a benzo moiety
  • a is 0, A 1 is CH 2 , a 1 is 0 and A 2 is CH 2 , a is 0, A 1 is CH 2 , a 1 is 1 and A 2 is CH 2 , a is 1, A 1 is CH 2 , a1 is 0 and A 2 is CH 2 , a is 1, A 1 is CH 2 , a1 is 0 and A 2 is CH 2 , a is 1, A 1 is CH 2 , a1 is 0 and A 2 is O, a is 0, A 1 is CH 2 , a1 is 2 and A 2 for CH 2 , a is 1, A 1 is CH 2 , a 1 is 1 and A 2 is CH 2 or a is 2, A 1 is CH 2 , a1 is 0 and A 2 is CH 2
  • the substituted compounds according to the invention can be selected from the group consisting of 72 (S) -4- (1- (3- (1- (2,6-Dicyclo-4- (trifluoromethyl) phenylsulfonyl) pyrrolidinyl-2-yl) -propylsulfonyl) -p ⁇ pe ⁇ d ⁇ n-4-yloxy) pyridine
  • the compounds according to the invention preferably have an antagonistic effect on the human B1R receptor or the B1R receptor of the rat.
  • the compounds according to the invention have an antagonistic effect both on the human B1R receptor ( hB1 R) as well as at the B1 R receptor of the rat (rB1 R).
  • the compounds according to the invention have an inhibition of at least 15%, 25%, 50% in the FLIPR assay at a concentration of 10 ⁇ M at the human B1R receptor and / or at the B1R receptor of the rat. 70%, 80% or 90%. Very particular preference is given to compounds which inhibit the human B1R receptor and the B1R receptor of the rat by at least 70%, in particular by at least 80% and particularly preferably by at least 90% have a concentration of 10 ⁇ M
  • the indication in% activation is based on the Ca 2+ signal after addition of Lys-Des-Arg 9 -bradykinin (0.5 nM), or des-Arg 9 -bradykinin (100 nM).
  • Antagonists lead to a suppression of the Ca 2+ -injection after the addition of the agonist. Indicated are% inhibition compared to the maximum achievable inhibition.
  • the substances according to the invention preferably act, for example, on the B1R relevant in connection with various diseases, so that they are suitable as pharmaceutical active ingredient in medicaments
  • Another object of the invention are therefore medicaments containing at least one compound of the invention, and optionally suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally other active ingredients.
  • the medicaments according to the invention optionally contain suitable additives and / or adjuvants, such as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices Semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches / aerosols or aerosols
  • suitable additives and / or adjuvants such as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices
  • Semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches / aerosols or aerosols The choice of excipients etc and the quantities
  • the amount of active substance to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually, 0.00005 to 50 mg / kg, in particular 0.01 to 5 mg / kg, of at least one compound according to the invention applied
  • a substituted substituted disulfonamide according to the invention is present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as an equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers B1 R is particularly involved in pain.
  • the disulfonamides according to the invention can be used for the preparation of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain or inflammatory pain
  • Another object of the invention is therefore the use of at least one substituted disulfonamide according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain.
  • a specific embodiment of the present invention is the use of at least one of the substituted disulfonamides according to the invention for the preparation a medicine for the treatment of inflammatory pain
  • the invention also provides the use of at least one substituted disulfonamide according to the invention for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain or inflammatory pain
  • Another object of the invention is the use of at least one substituted disulfonamide according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes, respiratory diseases, for example bronchial asthma, allergies, COPD / chronic obstructive pulmonary disease or cystic fibrosis, inflammatory bowel disease, for example ulcerative colitis or CD / Crohn's disease, neurological diseases such as multiple sclerosis or neurodegeneration, inflammation of the skin, for example, atopic dermatitis, psoriasis or bacterial infections, rheumatic diseases, for example, rheumatoid arthritis or osteoarthritis, septic shock, reperfusion syndrome, for example, after heart attack or stroke, obesity , and as an angiognesis inhibitor, the invention also provides the use of at least one substituted disulfonamide according to the invention for the treatment of one of the aforementioned indications In one of the above uses, it may be preferred if a substituted disulfonamide used is present as a pure diaste
  • Another object of the invention is a method for the treatment, in particular in one of the aforementioned indications, a non-human mammal or human who or a treatment in particular pain, in particular acute, visceral, neuropathic or chronic pain or inflammatory pain needed by administering a therapeutically effective dose of an appropriately substituted disulfonamide, or of a medicament according to the invention
  • a further subject of the invention are processes for the preparation of the substituted disulfonamides according to the invention as stated in the description and the examples
  • a further subject of the present invention is a process for the preparation of the substituted disulfonamides according to the invention as stated in the description and the examples
  • AIBN N, N-azobiphenylsilane
  • DBU 1, 8-diazacyclo (5 4 0) undec-7-ene
  • DEAD diethyl azodicarboxylate
  • DIAD dnsopropyl azodicarboxylate
  • DIBAL-H dnsobutylaluminum hydride
  • DIPEA N, NN, N-diisopropylethylamine
  • LAH lithium aluminum hydride
  • LHMDS lithium hexamethyldisilazide
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • Oxone ® 2KHSO 5 KHSO 4 K 2 SO 4
  • the protective group (PG) is a suitable nitrogen protecting group, preferably tert-butyloxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), benzyl (Bn) or p-methoxybenzyl (PMB)
  • Protecting groups can be introduced and cleaved by customary literature methods known to those skilled in the art, as for example in Philip J Kocienski, Protectmg Groups, 3rd Edition, Georg Thieme Verlag, 2005 (ISBN 3-13-135603-0) or Peter GM Wuts, Theodora W Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience, 2007 (ISBN-13 978-0-471-69754-1)
  • the separation of diastereomers and / or enantiomers can also be carried out by customary methods known to those skilled in the art, for example by Umk ⁇ stallisation, chromatography or in particular HPLC chromatography or crystallization with an optionally chiral acid or base and separation of the salts or chiral HPLC chromatography (Fogassy et al, Optical resolution methods, Org Biomol Chem 2006, 4, 3011-3030)
  • amino alcohols used, compounds of the general formulas (A) and (F), are commercially available or known from the literature.
  • Non-commercially available amino alcohols of the general formulas (A) and (F) can be prepared analogously to syntheses known from the literature, for example from the corresponding carboxylic acid esters or carboxylic acids using metal hydrides, for example lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, diborane or borane complexes, as reducing agents.
  • metal hydrides for example lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, diborane or borane complexes, as reducing agents.
  • the employed amine building blocks (RRNH) are commercially available, known from the literature or can be prepared by methods known to the person skilled in the art.
  • the reaction of compounds of the general formula (A) to give compounds of the general formula (B) can be carried out sequentially in two stages, the alcohol (A) being initially dissolved in a suitable solvent, such as, for example, dichloromethane, tetrahydrofuran, Acetone, N, N-dimethylformamide or pyridine, if appropriate also in the presence of a suitable base, for example 4- (dimethylamino) pyridine, pyridine, N 1 NN 1 N-diisopropylethylamine (DIPEA) or triethylamine, if appropriate additionally in the presence of a tetraalkylammonium Salt, for example, tetra-n-butylammonium bromide, with a suitable reagent or reagent mixture, for example carbon tetrabromide / triphenylphosphine, methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride
  • a suitable solvent preferably selected from the group consisting of acetone, methyl ethyl ketone or N, N-dimethylformamide in the presence of a suitable iodine-containing salt, for example sodium iodide or potassium iodide, optionally in addition in the presence of a tetraalkylammonium salt, for example tetra-n- Butylammonium iodide, at a temperature of preferably -20 0 C to 200 0 C, optionally in a microwave, converted into compounds of general formula (B).
  • a suitable iodine-containing salt for example sodium iodide or potassium iodide
  • a tetraalkylammonium salt for example tetra-n- Butylammonium iodide
  • compounds of general formula (B) in an intermolecular radical addition with pentafluorophenyl-vinylsulfonate in the presence of a chain carrier preferably selected from the group consisting of tri-n-butyltin hydride, tristrimethylsilylsilane or N-ethylpiperidinium hypophosphite (EPHP), and in Presence of a suitable free-radical initiator, for example triethylborane (plus air) or AIBN (plus heat), optionally additionally in the presence of a suitable reducing agent, for example sodium borohydride, in at least one suitable solvent, preferably selected from the group consisting of dichloromethane, toluene or 1,4 -Dioxane, preferably at temperatures between 0 0 C and reflux temperature, converted into compounds of general formula (C).
  • a chain carrier preferably selected from the group consisting of tri-n-butyltin hydride, tristrimethylsilylsilane or
  • the compounds of general formula (C) thus obtained are reacted with amines (RRNH) in a suitable solvent, preferably selected from the group consisting of N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, NMP, methanol, water or mixtures thereof, in the presence at least a suitable base, for example DBU, triethylamine, sodium hydride, LHMDS, if appropriate additionally in the presence of an ammonium salt, for example Tetraalkylammoniumhalogenide, in particular tetra-n-butylammonium chloride, preferably at temperatures from 0 0 C to 200 0 C, optionally in a microwave, to give compounds of general formula (D) implemented.
  • a suitable solvent preferably selected from the group consisting of N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, NMP, methanol, water or mixtures thereof
  • BOC protecting groups may be in at least one solvent, preferably selected from the group consisting of acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, dichloromethane, 1,4-dioxane, ethyl acetate and dimethylformamide with an acid preferably selected from the group consisting of trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid and sulfuric acid at temperatures of preferably 0 ° C. to the reflux temperature.
  • Cbz protecting groups can be removed under acidic conditions, for example by reaction with a HBr / glacial acetic acid mixture, a mixture of trifluoroacetic acid in 1, 4-dioxane / water or HCl in methanol or ethanol.
  • reagents such as trimethylsilyl iodide in solvents such as dichloromethane, chloroform or acetonitrile, BF 3 - etherate with addition of ethanethiol or Me 2 S in solvents such as dichloromethane, a mixture of aluminum chloride / anisole in a mixture of dichloromethane and nitromethane or Triethylsilane / PdCb in methanol with the addition of triethylamine.
  • Another method is the hydrogenolytic cleavage of the protective group under elevated pressure or without pressure with the aid of catalysts such as Pd on carbon, Pd (OH) 2 , PdCl 2 , Raney nickel or PtO 2 in solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol , Tetrahydrofuran, acetic acid, ethyl acetate or chloroform if necessary with the addition of HCl, formic acid or trifluoroacetic acid.
  • catalysts such as Pd on carbon, Pd (OH) 2 , PdCl 2 , Raney nickel or PtO 2
  • solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol , Tetrahydrofuran, acetic acid, ethyl acetate or chloroform if necessary with the addition of HCl, formic acid or trifluoroacetic acid.
  • an organic or inorganic base preferably selected from the group consisting from potassium carbonate, sodium carbonate, Sodium bicarbonate, N
  • b1 is 0, 1 or 2 and the group NRR is - (NR 8 ) s - (CR 9a R 9b ) t -AR 10 R 11 .
  • Compounds of general formula (G) are then in the presence of a suitable base, for example imidazole, pyridine or 4- (dimethylamino) -pyridine, optionally in the presence of Tnphenylphoshin (or corresponding polymer-bound or fluorinated variants) in an iodination with iodine, sodium iodide or Potassium iodide in at least one suitable solvent, for example diethyl ether, acetonitrile, toluene, benzene or pyridine, reacted at a temperature of preferably -20 0 C to reflux temperature to compounds of general formula (H).
  • a suitable base for example imidazole, pyridine or 4- (dimethylamino) -pyridine
  • Tnphenylphoshin or corresponding polymer-bound or fluorinated variants
  • reaction of compounds of the general formula (G) to give compounds of the general formula (H) can be carried out sequentially in two stages, the alcohol (G) being initially dissolved in a suitable solvent such as, for example, dichloromethane, tetrahydrofuran, acetone, N, N- Dymethylformamide or pyridine, if appropriate also in the presence of a suitable base, for example 4- (D ⁇ methylam ⁇ no) pyridine, pyridine, N 1 NN 1 N-diisopropylethylamine (DIPEA) or triethylamine, optionally additionally in the presence of a tetraalkylammonium salt, for example tetra-n- Butylammon ⁇ umbromid, with a suitable reagent or reagent mixture, for example, carbon tetrabromide / T ⁇ phenylphosphin, methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride at
  • a suitable solvent preferably selected from the group consisting of acetone, methyl ethyl ketone or N, N-dimethylformamide in the presence of a suitable iodine-containing salt, beispielswesie sodium iodide or potassium iodide, optionally in addition in the presence of a tetraalkylammonium salt, for example tetra-n- Butylammoniumiod ⁇ d, at a temperature of preferably -20 0 C to 200 0 C, optionally in a microwave, in compounds of general formula (H) überbowt
  • compounds of general formula (H) in an intermolecular radical addition with pentafluorophenyl-vinyl sulfonate in the presence of a chain carrier preferably selected from the group consisting of tri-n-butylzinnhyd ⁇ d, Trist ⁇ methylsilylsilan or N-Ethylp ⁇ pe ⁇ d ⁇ n
  • the compounds of general formula (J) thus obtained are reacted with amines (RRNH) in a suitable solvent, preferably selected from the group consisting of N, N-D ⁇ methylformam ⁇ d, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, NMP, methanol, water or mixtures thereof presence of at least one suitable base, for example DBU, Tnethylamin, sodium hydride, LHMDS, optionally additionally in the presence of an ammonium salt such as tetraalkylammonium halides, especially tetra-n-butylammon ⁇ umchlor ⁇ d, preferably at temperatures of 0 0 C to 200 0 C, optionally in a microwave, reacted to give the compounds of the general formula (I) according to the invention
  • a suitable solvent preferably selected from the group consisting of N, N-D ⁇ methylformam ⁇ d, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, NMP, methanol
  • NRR is the Grouping - (NR 8 ) s - (CR 9a R 9b ) r AR 10 R 11 and X is halogen (preferably bromine, iodine) or OSO 2 R (where R is phenyl, ToIyI, trifluoromethyl or methyl, preferably methyl) ,
  • compounds of the general formula (G) may optionally be converted into compounds of the general formula (Q)
  • compounds of the general formula (G) are known by methods known Oxailationsmethoden, such as The Jones, Corey-Kim, Sarett or Swern oxidation, implemented Typical reaction conditions for the Jones oxidation are Cr 2 C> 3 in H 2 SO 4 in solvents such as diethyl ether, typical conditions for the Corey-Kim oxidation are N-Chlorsucc ⁇ n ⁇ m ⁇ d and dimethyl sulfide in, for example, toluene, while in the Sarett Oxidation Collms reagent (CrO 3 * 2 Py ⁇ din) is used
  • the Swern oxidation is carried out in the presence of a mixture of Oxalylchlo ⁇ d and DMSO in the presence of a base such as methylamine or Py ⁇ din also find use TEMPO / p-
  • the compounds of general formula (Q) thus obtained are in a Wittig-Horner reaction in the presence of ethyl 2- (d ⁇ methoxyphosphoryl) acetate and bases such as NaH, K 2 CO 3 , sodium ethoxide, potassium tert-butylate, lithium dnsopropylamid or n -Butyll ⁇ th ⁇ um in solvents such as water, THF, diethyl ether, hexane, benzene, toluene, 1, 2-D ⁇ methoxyethan, DMF or DMSO, optionally in the presence of MgBr 2 , T ⁇ ethylamin or HMPT, in compounds of general formula (R) überbowt
  • bases such as NaH, K 2 CO 3 , sodium ethoxide, potassium tert-butylate, lithium dnsopropylamid or n -Butyll ⁇ th ⁇ um in solvents such as water, THF, diethyl ether, hex
  • the aldehyde thus obtained can subsequently be obtained by reduction methods known to the person skilled in the art be converted into the corresponding alcohol of the
  • compounds of the general formula (G) if appropriate in the presence of a suitable base, for example imidazole, Py ⁇ din, N, NN, N-D ⁇ sopropylethylam ⁇ n (DIPEA), T ⁇ ethylamin or 4- (D ⁇ methylam ⁇ no) -pyr ⁇ d ⁇ n, if appropriate also in the presence of T ⁇ phenylphoshin ( or corresponding polymer-bound or fluorinated variants) and / or in the presence of a tetraalkylammonium salt, for example tetra-n-butylammon ⁇ umbrom ⁇ d, in a halogenation with iodine, Nat ⁇ umiodid, potassium iodide, carbon tetrabromocarbon / triphenylphosphine, PCI 3 , PBr 3 or alternative halogenating reagents known in the art in at least a suitable solvent, for example dichloromethane, tetrahydrofuran
  • a suitable solvent or solvent mixtures preferably selected from the group consisting of N, N-dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran, methanol or water in the presence of chlorine gas, or a suitable acid, for example formic acid, acetic acid or trifluoroacetic acid, optionally in combination with a suitable oxidizing agent, for example hydrogen peroxide or Oxone ® , optionally additionally in the presence of potassium acetate, preferably at temperatures from -20 0 C to 150 0 C, to compounds of general formula (M).
  • a suitable solvent or solvent mixtures preferably selected from the group consisting of N, N-dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran, methanol or water in the presence of chlorine gas, or a suitable acid, for example formic acid, acetic acid or trifluoroacetic acid, optionally in combination with a suitable oxidizing agent, for example hydrogen peroxide or Oxone ® , optionally additionally in the presence
  • Compounds of the general formula (M) are in at least one suitable solvent, preferably selected from the group consisting of N, N-dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene or benzene in the presence of a Chlon mecanicsreagenzes, preferably selected from the group consisting of oxalyl chloride, phosphorus oxychloride, Phorsphorpentachlorid or thionyl chloride, preferably at temperatures of preferably -20 0 C to 150 ° C, converted to sulfonyl chlorides of the general formula (N).
  • suitable solvent preferably selected from the group consisting of N, N-dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene or benzene in the presence of a Chlon mecaniczes, preferably selected from the group consisting of oxalyl chloride, phosphorus oxychloride, Phorsphorpent
  • sulfonyl chlorides of general formula (N) can be obtained in 2 stages via compounds of general formula (O) from compounds of general formula (K).
  • compounds of general formula (K) are in a suitable solvent or solvent mixture, preferably selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, iso-propanol or tert-butanol in the presence of Na 2 SOa, preferably at temperatures of -20 0 C to 200 0 C, to give compounds of general formula (O), which are then in at least one suitable solvent, preferably selected from the group consisting of N, N-D ⁇ methylformam ⁇ d, dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene or benzene in the presence of a chlorinating reagent, preferably selected from the group consisting of oxalyl chloride, Phosphoroxychlo ⁇ d, Phorsphorpentachlond or Thionylchlo ⁇ d, preferably at temperatures of preferably
  • compounds of the general formula (II) are reacted in a sulphonylation with amines (RRNH), if appropriate in the presence of an organic or inorganic base, preferably selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, N, N-diisopropylethylamine (DIPEA), triethylamine, Pyridine, 4- (D ⁇ methylam ⁇ no) -py ⁇ d ⁇ n, diethylamine or DBU, preferably in an organic solvent, such as acetone, acetonitrile, dichloromethane or tetrahydrofuran and mixtures thereof, at a temperature of 0 0 C to reflux temperature to the compounds of general formula (I ) implemented
  • an organic or inorganic base preferably selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, N, N-diisopropylethylamine (DIPEA), triethylamine, Pyridine, 4-
  • the agonistic or antagonistic action of substances can be determined on the bradykinin receptor 1 (B1 R) of the species human and rat with the following assay.
  • B1 R bradykinin receptor 1
  • CHO K1 cells Chinese hamster ovary cells
  • hB1 R cells human B1 R gene
  • rB1 R cells B1 R gene of the rat
  • the cells are incubated with 2.13 ⁇ M Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in HBSS buffer (Hank's buffered cream solution, Gibc Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany) with 2.5 mM Probenecid (Sigma Ald ⁇ ch, Taufmün Germany) and 10 mM HEPES (Sigma Ald ⁇ ch, Taufmün, Germany) for 60 min at 37 0 C loaded then the plates with 2 x Washed HBSS buffer and treated with HBSS buffer containing in addition 0.1% BSA (bovine serum albumin, Sigma-Ald ⁇ ch, Taufmaschinen Germany), 5.6 mM glucose and 0.05% gelatin (Merck KGaA, Darmstadt, Germany) for a further 20 minutes incubation at room temperature, the plates are used for Ca 2+ measurement in the FLIPR Alternatively, washed with buffer A (15 mM HEPES, 80 mM NaCl, 5 mM KCl, 1, 2 mM CaCl
  • the FLIPR protocol consists of 2 substance additions. First, be
  • Test substances (10 ⁇ M) were pipetted onto the cells and the Ca 2+ influx with the
  • Bradykinin (10 ⁇ M).
  • Arg 9 - bradykinin (rB1 R) was administered in the concentration of ECso and also the
  • Antagonists lead to a suppression of Ca 2+ influx. It will %
  • the compounds have a B1 R antagonistic effect on the human receptor and / or on the rat receptor.
  • the invention will be explained by way of examples, without limiting the general idea of the invention.
  • the chemicals and solvents used were purchased commercially from the traditional suppliers (Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, TCI, Fluorochem, Tyger, ABCR, Fulcrum, Frontier Scientific, Milestone, etc.).
  • the reactions were z.T. under inert gas (nitrogen).
  • the yields of the compounds produced are not optimized.
  • the mixing ratios of solvents are always stated in the ratio volume / volume.
  • HPLC Waters Alliance 2795 with Waters 2998 PDA; MS: Micromass Quattro Micro TM API; Column: Waters Atlantis T3 ®, 3 .mu.m, 100 A, 2.1 x 30 mm; Column temperature: 40 ° C., eluent A: purified water + 0.1% formic acid; Eluent B: acetonitrile (gradient grade) + 0.1% formic acid; Gradient: 0% B to 100% B in 8.8 minutes, 100% B for 0.4 minutes, 100% B to 0% B in 0.01 minutes, 0% B for 0.8 minutes; Flow: 1, 0 ml / min; Ionization: ES +, 25V; Batch: 100 ⁇ l / min 70% methanol + 0.2% formic acid; UV: 200-400 nm. Preparation of the non-commercially acquired starting materials used:
  • this reaction can also be carried out with 4-fluoropyridine (or the corresponding hydrochloride).
  • the target compound can alternatively via Hartwig-Buchwald coupling with 4-bromopyridine in the presence of a suitable palladium catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium / (S) - (-) - 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1, 1 ' -Binapthyl be prepared in toluene and in the presence of a suitable base, for example sodium tert-butylate, at 90 0 C.
  • a suitable palladium catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium / (S) - (-) - 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1, 1 ' -Binapthyl be prepared in toluene and in the presence of a suitable base, for example sodium tert-butylate, at 90
  • the deprotection can be carried out at temparatures between 0 0 C and room temperature with an excess of trifluoroacetic acid in dichloromethane]
  • Boc-Nortropinone (2.5 g, 11.107 mmol) was dissolved in methanol (20 mL) and cooled with an ice bath. Under inert gas slowly sodium borohydride (1, 26 g, After stirring at room temperature for 4 h, hydrolysis was carried out with saturated sodium hydrogencarbonate solution (30 ml), methanol was removed under vacuum and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 50 ml).
  • Step (iii): Benzyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate A solution of 1-benzyl 4-methyl-piperidine-1,4-dicarboxylate (10 g) in toluene (100 ml) under nitrogen was cooled to -78 ° C. Then DIBAL-H (60.9 ml) was added dropwise at -78 ° C and the mixture for 1 h at this temperature stirred (TLC control). Due to incomplete reaction, another 0.2 eq of DIBAL-H was added and stirred for a further 30 min (TLC check: some starting material and the corresponding alcohol were to be recognized). To the reaction mixture was added slowly at -78 ° C methanol (40 ml), followed by sat.
  • Boc anhydride (9.4 ml) and potassium carbonate (7.56 g) were added to benzyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undec-7-ene-3-carboxylate (8.2 g) in EtOH / water ( 9: 1) (200 ml).
  • Pd / C (1 g) was added and hydrogenolyzed for 4 h at 80 psi (TLC control).
  • the mixture was filtered through celite and rinsed with ethanol and ethyl acetate. The filtrate was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under vacuum.
  • tert -Butyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (1, 5 g) was dissolved in THF (7.5 ml) and cooled to -5 ° C. Then NaBH 4 (0.212 g) was added and the mixture was stirred for 1 h at room temperature (TLC control). After completion of the reaction, acetic acid was added to the mixture and then the methanol was distilled off. The residue was taken up in water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (2 x 50 ml).
  • Step-1 tert -Butyl 9-hydroxy-9- (pyridi ⁇ -3-yl) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate
  • 3-Bromopyrrolidine (22.47 mmol, 2 eq) was dissolved in diethyl ether (10 ml) and dissolved at -78 ° C. in a solution of n-BuLi (24.7 mmol, 2.2 eq) in diethyl ether (70 ml). The resulting mixture was stirred 30 mm tert-butyl 9-oxo-3-azaspiro [5 5] undecane-3-carboxylate (see above for synthesis) (11, 23 mmol, 1 eq) was dissolved in diethyl ether (10 ml), slowly added and the reaction mixture then stirred for 1 h at -78 ° C.
  • Step-2 tert -Butyl 9- (pyridin-3-yl) -9- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate
  • Triethylborane solution (1, 6 ml, 1 mol / l) was added, then compressed air was passed through for 5 seconds. After stirring for 5 minutes, the triethylborane solution-compressed air addition was repeated with the same amount. The cooling bath was removed, stirred for 10 minutes, then the reaction mixture was washed with water (20 ml) and saturated sodium chloride solution (20 ml), dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (silica gel) with hexane / diethyl ether (2: 1). Yield: 2.81 g (36%)
  • Example compounds listed in the table below were prepared from the corresponding starting materials in close accordance with the procedure described for Example 32.
  • the reaction temperatures and quantitative equivalents used of the reagents may differ for analogous reactions.
  • the respective course of the reaction was monitored by thin-layer chromatography [stage (.mu.) Bis (v )] and, based on this, the reaction times are adapted accordingly.
  • the educts used are commercially available or were prepared as described To stage (iv):
  • the reaction mixture was dried under vacuum.
  • Solvent was dichloromethane). (iii) In some examples, following in the presence of HCl in
  • Step (iii), AAV-1 The corresponding amine dihydrochloride (-0.5 mmol) was dissolved in dichloromethane (3.0 mL) and pyridine (6.0 mL) with the desired sulfonyl chloride ( ⁇ 0.9 mmol). and stirred at room temperature for 15 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL), saturated four times Sodium hydrogencarbonate solution (30 ml) and saturated Natriumchlo ⁇ dlosung (20 ml), dried over magnesium sulfate and concentrated under vacuum. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate / hexane gradient 80 20 to 90 10)
  • Step (iii), AAV-2 The corresponding amine dihydrochloride ( ⁇ 0 25 mmol, 1 eq) was dissolved in a mixture of dichloromethane (2.6 ml) and triethylamine (4 eq) with the desired sulfonyl chloride (2 eq). and stirred for 15 h at room temperature. The reaction mixture was washed with sat
  • Nat ⁇ umhyd ⁇ d (0.346 g, 8.679 mmol, 60%), washed with hexane and dried with inert gas, was under protective gas in N, N-D ⁇ methylformam ⁇ d (10 ml) presented, (1- (4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl) p ⁇ pe ⁇ d ⁇ n Methanol (1.36g, 4.34mmol) was added, then stirred at room temperature for 30min.
  • Triethylborane solution (0.03 ml, 1 mol / l) was added to the reaction mixture, then compressed air was passed through for 10 sec. After stirring for 5 minutes, the triethylborane solution-compressed air addition was repeated with the same amount. After thin-layer chromatography, the triethylborane solution for compressed air was repeated with the same amount again.
  • the reaction mixture was washed with chilled water (10 ml) and cooled, saturated sodium bicarbonate sols (10 ml), dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the crude product was purified by column chromatography (silica gel) with hexane / diethyl ether / dichloromethane (6: 1: 1). Yield: 50 mg (13%)
  • Methanesulfonic acid chloride (0.23 ml, 3 mmol) was added, stirred for 10 min in an ice bath, then saturated sodium bicarbonate solution (10 ml) was added, and ethyl acetate (10 ml) phase separation, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2 x 20 ml), the combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution (20 ml), dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Yield 0.54 g (77%)
  • Oxalylchloride (3.3 mmol, 2 eq) was dissolved in dichloromethane and at -78 ° C under argon DMSO (4 eq) was added and the reaction was then stirred at this temperature for 15 min (1- (2-chloro-6-methylphenylsulfonyl ) P ⁇ per ⁇ d ⁇ n-2-yl) methanol (1, 65 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 ml) and at -78X to the Reaction solution was added dropwise. The resulting mixture was stirred for 1 h. Thereafter, triethylamine (8.25 mmol, 5 eq) was added, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 h.
  • Step-9 3- (3- (1- (4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl) piperidin-2-yl) propylsulfonyl) -9- (pyridin-3-yl) -9- (2- (pyrrolidine) 1-yl) ethoxy) -3-azaspiro [5.5] undecane

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Disulfonamide der Formel (I), Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Disulfonamiden zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

SUBSTITUIERTE DISULFONAMIDE ALS BR1-MODULATOREN
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Disulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Disulfonamiden zur Herstellung von Arzneimitteln.
Im Gegensatz zur konstitutiven Expression des Bradykinin 2 Rezeptors (B2R) wird der Bradykinin 1 Rezeptor (B1 R) in den meisten Geweben nicht oder nur schwach exprimiert. Allerdings ist die Expression des B1 R auf verschiedenen Zellen induzierbar. Beispielsweise erfolgt im Verlauf von Entzündungsreaktionen eine rasche und ausgeprägte Induktion des B1 R auf neuronalen Zellen aber auch verschiedenen peripheren Zellen wie Fibroblasten, Endothelzellen, Granulozyten, Makrophagen und Lymphozyten. Somit kommt es im Verlauf von Entzündungsreaktionen zu einem Switch von einer B2R zu einer B1 R Dominanz auf den beteiligten Zellen. Wesentlich an dieser B1 R Heraufregulation beteiligt sind die Zytokine lnterleukin-1 (IL-1 ) und Tumor Nekrose Faktor alpha (TNFα) (Passos et al. J. Immunol. 2004, 172, 1839- 1847). Nach Aktivierung mit spezifischen Liganden können B1 R-exprimierende Zellen anschließend selbst entzündungsfördernde Zytokine wie IL-6 und IL-8 sezernie- ren (Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458). Dies führt zur Einwanderung weiterer Entzündungszellen, z.B. neutrophiler Granulozyten (Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145). Über diese Mechanismen kann das Bradykinin-B1 R-System zur Chronifizierung von Erkrankungen beitragen. Dies belegt eine Vielzahl tierexperimenteller Untersuchungen (Übersichten in Leeb-Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77 und Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). Auch am Menschen zeigt sich eine verstärkte Expression des B1 R, z.B. auf Enterozyten und Makrophagen im betroffenen Gewebe von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361- 366) bzw. auf T-Lymphozyten von Patienten mit Multipler Sklerose (Pratet al., Neur- ology. 1999;53, 2087-2092) oder eine Aktivierung des Bradykinin-B2R-B1 R Systems im Verlauf von Infektionen mit Staphyloccocus aureus (Bengtson et al., Blood 2006, 108, 2055-2063). Infektionen mit Staphyloccocus aureus sind verantwortlich für Krankheitsbilder wie oberflächliche Infektionen der Haut bis hin zu septischem Schock. Aufgrund der dargestellten pathophysiologischen Zusammenhange ergibt sich für die Anwendung von B1 R-Antagonιsten ein großes therapeutisches Potential bei akuten und insbesondere chronisch-entzündlichen Erkrankungen Hierzu gehören Erkrankungen der Atemwege (Asthma bronchiale, Allergien, COPD/chronic-obstruktive pulmonary disease, zystische Fibrose usw ), entzündliche Darmerkrankungen (Ulcera- tive Colitis, CD/Crohn's disease usw ), neurologische Erkrankungen (Multiple Sklerose, Neurodegeneration usw ), Entzündungen der Haut (atopische Dermatitis, Psoriasis, bakterielle Infektionen usw ) und Schleimhaute (M Behcet, Pelvitis, Prostatitis usw ), rheumatische Erkrankungen (rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis usw ), septischen Schock und Reperfusionssyndrom (nach Herzinfarkt, Schlaganfall)
Darüber hinaus ist das Bradykιnιn(Rezeptor)-System auch an der Regulation der Angiogenese beteiligt (Potential als Angiogenese-Inhibitor bei Krebs sowie Makula- Degeneration am Auge) und B1 R-knockout Mause sind geschützt vor der Induktion von Übergewicht durch eine besonders fettreiche Ernährung (Pesquero et al , Biol Chem 2006, 387, 1 19-126) B1 R-Antagonιsten eignen sich daher auch zur Behandlung von Fettleibigkeit
B1 R-Antagonιsten sind insbesondere geeignet zur Behandlung von Schmerz, insbesondere Entzundungsschmerz und neuropathischem Schmerz (Cahxto et al , Br J Pharmacol 2004 1-16), hier insbesondere von diabetischer Neuropathie (Gabra et al , Biol Chem 2006, 387, 127-143) Weiterhin eignen sie sich zur Behandlung von Migräne
Bei der Entwicklung von B1 R-Modulatoren besteht jedoch das Problem, dass der humane und der Ratten-B 1 -Rezeptor sich so stark unterscheiden, dass viele Verbindungen, die gute B1 R-Modulatoren am humanen Rezeptor sind, nur eine schlechte oder keine Affinitat zum Ratten-Rezeptor aufweisen Dies erschwert die tierphar- makologischen Untersuchungen beträchtlich, da viele Untersuchungen normalerweise an der Ratte durchgeführt werden Wenn jedoch keine Wirksamkeit am Ratten- Rezeptor vorhanden ist, können weder Wirkung noch Nebenwirkung an der Ratte untersucht werden Dies hat bereits dazu gefuhrt dass transgene Tiere mit humanen B1-Rezeptoren für tierpharmakologische Untersuchungen erzeugt wurden (Hess et al., Biol. Chem 2006; 387(2): 195-201). Die Arbeit mit transgeneπ Tieren ist jedoch teurer als die Arbeit mit den unveränderten Tieren.
In den Patentanmeldungen WO 2008/040492 und WO 2008/046573 werden Verbindungen beschrieben, die in in-vitro-Assays sowohl am humanen B1 -Rezeptor als auch am B1 -Rezeptor der Ratte antagonistische Wirkung zeigen.
In den Patentanmeldungen WO 2007/140383 und WO 2007/101007 werden Verbindungen beschrieben, die in in-vitro-Assays eine antagonistische Wirkung am Makak-B 1 -Rezeptor aufweisen. Experimentelle Daten zur Aktivität am humanen B1- Rezeptor oder dem B 1 -Rezeptor der Ratte sind nicht offenbart.
Es besteht weiterhin der Bedarf an neuen B1 R-Modulatoren, wobei B1 R- Modulatoren, die sowohl an den Ratten-Rezeptor als auch an den humanen Rezeptor binden, besondere Vorteile bieten.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch B1 R-Rezeptoren vermittelt werden.
Diese Aufgabe wird durch die erfinduπgsgemäßen substituierten Disulfonamide gelöst.
Ein Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Disulfonamide der allgemeinen Formel I
(I) worin a für 0, 1 oder 2 steht, b fur O, 1 , 2, 3 oder 4 steht,
R1 für Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C1 3-Alkylengruppe gebundenes Aryl oder Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl jeweils mit einem 4-, 5-, 6- oder 7- gliedrigen Cyclus oder Heterocyclus anelhert sein können, wobei der Cyclus und der Heterocyclus jeweils gesattigt oder wenigstens einfach ungesättigt, nicht aber aromatisch ist und jeweils an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3, -0-CF3, und C1 6-Alkyl substituiert sein kann und wobei der Heterocyclus ein oder mehr Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR50, O, S, S=O oder S(=O)2 enthalten kann,
R2 und R3 wie unter (ι) oder (ιι) beschrieben definiert sind
(ι) R2 für H, C1 6-Alkyl, C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder R2 ein über eine C1-β-Alkylengruppe, C26-Alkenylengruppe oder C2-6-Alkιnylengruppe gebundenes C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
R3 für H, F1 Cl, Br, I1 -CF3, -OCF3, OH, 0-C1 6-Alkyl, C1 6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht oder R3 ein über eine Ci 6-Alkylengruppe, C2 6- Alkenylengruppe oder C2 6-Alkιnylengruppe gebundenes C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
oder
(ιι) R2 und R3 zusammen mit der sie verbindenden Gruppe -N-(CR4aR4b)a-CH- einen Heterocyclus bilden, der an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff- Ringglieder mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3 -O-CF3 und -SH substituiert und/oder mit wenigstens einem Aryl oder Heteroaryl anelliert sein kann und/oder zwei seiner Kohlenstoff-Ringglieder über eine C1-3-Alkylenbrucke miteinander verbunden sind, worin der Heterocyclus gesättigt oder wenigstens einfach ungesättigt, nicht aber aromatisch ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, und neben dem N-Heteratom, an welches der Rest R2 gebunden ist, ein oder mehr Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR50, O, S, S=O oder S(=O)2 enthalten kann; wobei der Rest R50 H, C1-6-AIKyI, -C(=O)-R51, C3-8- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R51 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
jeweils unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, OH, SH, O-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen; oder für ein über eine C1-6-Alkylengruppe oder C2-6-Alkenylengruppe gebundenes C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen;
s = 0 oder 1 ist;
t = 0, 1 , 2 oder 3 ist;
R8 für H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, oder für ein über eine C1-6- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht;
R9a und R9b jeweils unabhängig voneinander H1 F, Cl, OH, C1-6-Alkyl, O-C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, oder ein über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes C3_8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten;
A für N oder CH steht;
mit der Maßgabe, dass wenn s für 1 und t für 0 steht, A für CH steht; und mit der Maßgabe, dass wenn s und t jeweils für 0 stehen, A für N steht;
die Reste R10 und R11 unter Einschluss von A eine spirocyclische oder cyclische Gruppe gemäß einer der allgemeinen Formeln (II) oder (III) darstellen,
(II) (III)
wobei
c, d, e, f, u und v jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten,
R12, R13 und R27 jeweils unabhängig voneinander für 0 bis 4 Substituenten stehen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, OH, =0, C1 6-Alkyl, 0-C1 6-Alkyl, C3-8-CyClOaIkVl, Aryl, Heteroaryl und über eine C^θ-Alkylengruppe gebundenem C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl,
und/oder jeweils zwei der 0-4 Substituenten R27 zusammen eine Ci_3-Alkylenbrucke darstellen, so dass der in der allgemeinen Formel (III) dargestellte Cyclus eine bicychsch verbruckte Form annimmt,
und/oder zwei benachbarte der 0-4 Substituenten R13 ein anelhertes Aryl oder Heteroaryl bilden,
und/oder zwei benachbarte der 0-4 Substituenten R27 ein anelhertes Aryl oder Heteroaryl bilden,
X für CR14aR14b, NR15 oder O steht,
Y für CR16aR16b, NR17 oder O steht,
mit der Maßgabe, dass X nicht NR15 bedeutet, wenn Y NR17 bedeutet, und
mit der Maßgabe, dass X und Y nicht gleichzeitig O bedeuten, wobei
R i4a R i4b R i6a und R i6b jewe||s unabhangιg voneinander H, F, Cl, OH, C1-6-Alkyl, O- C1-6-Alkyl, C3-8-CyClOaIkYl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder für ein über eine C1-6- Alkylengruppe gebundenes C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen,
und/oder jeweils R14a und R14b gemeinsam für =O und/oder jeweils R16a und R16b gemeinsam für =0 stehen können,
R15 und R17 jeweils unabhängig voneinander für H, C1-6-Alkyl, C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder ein über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten,
Z in der allgemeinen Formel (II) für CR18aR18b, NR19 oder O steht,
oder
Z in der allgemeinen Formel (II) in dem Fall, dass X für O und f für 0 steht, - (C(R124)-C(R125))-bedeutet, wobei
R124 und R125 gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein ankondensiertes Aryl oder Heteroaryl bilden, oder
Z in der allgemeinen Formel (II), in dem Fall dass X für O und f für 0 steht, =(N(CR126))- bedeutet, wobei das N-Atom einfach an das O-Atom gebunden ist und
R126 für H, Ci 6-Alkyl C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht oder ein über eine Ci 6-Alkylengruppe gebundenes C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
Z in der allgemeinen Formel (III) für CR18aR18b, NR19, O, S, S(=0) oder S(=0)2 steht,
wobei R18a für H, C1-6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine gebundenes Ca-β-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
oder R18a für eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (IV) steht,
(IV)
worin
i und j jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
E für N oder CH steht, mit der Maßgabe, dass wenn ι für 1 und j für 0 steht, E für CH steht
R34 und R35 jeweils unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, oder ein über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3 8-Cycloalkyl bedeuten,
oder R34 und R35 unter Einschluss von E ein 5- oder 6-glιedrιges Aryl oder Heteroaryl bilden,
oder R34 und R35 unter Einschluss von E einen gesattigten Heterocyclus gemäß der allgemeinen Formel (V) bilden,
(V) wobei h und g unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten;
G für CR37aR37b, NR38, O, S, S=O oder S(=O)2 steht, mit der Maßgabe, dass wenn E für CH steht, G nicht für CR37aR37b steht;
R36 für O bis 4 Substituenten steht, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, SH, =O, O-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl, C3-S-CyClOaIkVl, Aryl, Heteroaryl und über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenem C3_8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl;
und/oder zwei benachbarte Substituenten R36 zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl darstellen;
R37a und R37b jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, SH, =0, 0-C1-6- Alkyl, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder für ein über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes C3.β-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen;
R38 für H, C1-6-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht oder ein über eine C1- 3-Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl bedeutet;
R18b für H, OH, C1-6-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl, O-C^-Alkyl, O-(C3-8-Cycloalkyl), (C1-6- Alkylen)-O-C1-6-Alkyl, (C1-6-Alkylen)-O-(C3-8-Cycloalkyl), Aryl, Heteroaryl, O-Aryl oder O-Heteroaryl steht, oder ein über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes Aryl, O-Aryl, Heteroaryl oder O-Heteroaryl bedeutet;
oder R18b für eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (VI) steht,
worin für O oder 1 steht;
R für H, C1-6-Alkyl, Cs-s-CycIoalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R für C1-5-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine C1-6- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
oder
R39 und R40 gemeinsam mit der sie verbindenden N-C(=O)-Gruppe einen Ring gemäß der allgemeinen Formel (VII) bilden,
worin
I für 0, 1 oder 2 steht; und R41 und R42 gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl bilden; für H; oder steht,
worin
für 0 oder 1 steht; P für (C=O), S(=0)2 oder C(=O)-N(R24) steht, wobei das N-Atom in der Gruppe C(=O)-N(R24) mit R22 verknüpft ist, wobei
R24 für H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder für ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl steht;
R22 für C1-6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine gebundenes Aryl oder Heteroaryl bedeutet; oder
R22 für eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (VIII) steht,
(VIII),
worin n für 0, 1 oder 2 steht;
m für 0, 1 oder 2 steht;
w für 0 oder 1 steht,
M für CH oder N steht;
mit der Maßgabe, dass wenn P für C(=O)-NR24 und w für 0 steht, M für CH steht; und
mit der Maßgabe, dass wenn z und w gleichzeitig für 0 stehen, M für CH steht;
L für CR44aR44b, NR45, O, S, S=O oder S(=0)2 steht; R43 für 0 bis 4 Substituenten steht, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, OH, =0, C1-6-Alkyl, 0-C1 6-Alkyl, C3 8- Cycloalkyl.Aryl, Heteroaryl und über eine C1 6-Alkylengruppe gebundenem C3 a- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl,
und/oder zwei benachbarte der 0-4 Reste R43 zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl darstellen,
R44a und R44b jeweils unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, I, OH, C1 6-Alkyl, 0-C1- 6-Alkyl, C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder ein über eine C1 β- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten,
oder R44a und R44b gemeinsam für =0 stehen können,
R45 für H, C1-6-Alkyl, C3 β-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine C1- 3-Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3 8-Cycloalkyl bedeutet,
wobei die oben genannten Reste C1 6-Alkyl, C1 3-Alkylen, C^-Alkylen, C2 6- Alkenylen, C2-6-Alkιnylen, C3^-Cycloalkyl, C3 8-Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können, die oben angegebenen Reste C1 6-Alkyl, C1 3-Alkylen, C1-6- Alkylen, C2-6-Alkenylen und C2 6-Alkιnylen, jeweils verzweigt oder unverzweigt sein können,
ggf in Form eines einzelnen Enantiomers oder eines einzelnen Diastereomers, des Razemats, der Enantiomere, der Diastereomere, Mischungen der Enantiomere und/oder Diastereomere, sowie jeweils in Form ihrer Basen und/ oder physiologisch vertraglichen Salze
In der oben verwendeten, allgemeinen Formel (IV) sollen die zwischen E und den Resten R34 und R35 gezeigten Bindungen nicht ausschließlich als Einfachbindungen verstanden werden, sondern können auch Teil eines aromatischen Systems sein Im Sinne der vorliegenden Erfindung steht der Begriff "Halogen" vorzugsweise für die Reste F, Cl, Br und I, insbesondere für die Reste F und Cl
Der Ausdruck "Ci 6-Alkyl" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische gesattigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die verzweigt- oder geradkettig (unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können Vorzugsweise können die Alkylreste ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec- Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl und Hexyl Besonders bevorzugte Alkylreste können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl und tert-Butyl
Im Sinne dieser Erfindung bedeutet der Ausdruck "C3 8-Cycloalkyl" cyclische gesattigte Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder an einem oder mehreren Ringgliedern einfach oder mehrfach, beispielsweise mit 2, 3, 4 oder 5, gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können Vorzugsweise kann C3-8-Cycloalkyl ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Phenyle und Naphthyle Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesattigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können Vorteilhafterweise kann Aryl ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise mit 2, 3, 4 oder 5 Resten, substituiert sein können Der Ausdruck "Heteroaryl" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für einen 5-, 6- oder 7-glιedπgen zyklischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthalt, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und das Heteroaryl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein kann Die Substituenten können in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls gebunden sein Der Heterocyclus kann auch Teil eines bι- oder polyzyklischen, insbesondere eines mono-, bι- oder trizyklischen Systems sein, das dann insgesamt mehr als 7-glιedrιg sein kann, vorzugsweise bis zu 14-glιedrιg Bevorzugte Heteroatome sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S Vorzugsweise kann der Heteroarylrest ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotπazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Imidazothiazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothienyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Tnazol, Tetrazol, Isoxazoyl, Pyπdinyl (Pyπdyl), Pyπdazinyl, Pynmidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolmyl, Chinazohnyl, Chinoxalinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl und Oxadiazolyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Thienyl (Thiophenyl), Pyπdinyl (Pyπdyl), Pynmidinyl, Thiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Chinazohnyl, Chinolinyl und Isochinolmyl, wobei die Bindung an die allgemeinen Struktur (I) über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann Besonders bevorzugt kann der Heteroarylrest ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Thienyl, Imidazoyl, Thiazolyl, Triazolyl, Pyπdinyl und Pynmidinyl
Der Ausdruck "Ci 3-Alkylengruppe'1 bzw "Ci 6-Alkylengruppe" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung acyclische gesattigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 , 2 oder 3, bzw mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen die verzweigt- oder geradkettig (unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können und die einen entsprechenden Rest mit der übergeordneten allgemeinen Struktur verknüpfen Vorzugsweise können die Alkylen-Gruppen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(CH2CHs)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH2-(CH2J3-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2- CH2-, -CH(CHa)-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2- C(CHs)2-CH2-, -CH(CH2CHs)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)Z- CH(CH3)-, -CH(CH2CHa)-CH(CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-CH2-, -C(CH2CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CHs)2- und -CH2-(CH2)4-CH2- Besonders bevorzugt können die Alkylen-Gruppen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2-CH2- und -CH2-CH2- CH2-
Der Ausdruck ,,-(O)0/i-Ci 6-Alkylengruppe" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung neben den oben beschriebenen C1-6-Alkylengruppen zusatzlich solche Gruppen in denen diese Gruppen über ein Sauerstoffatom mit der übergeordneten Struktur verknüpft sind
Der Ausdruck "C2 6-Alkenylengruppe" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung acychsche, einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3- oder 4-fach, ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die verzweigt- oder geradkettig (unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können und die einen entsprechenden Rest mit der übergeordneten allgemeinen Struktur verknüpfen Dabei weisen die Alkenylengruppen wenigstens eine C=C-Doppelbιndung auf Vorzugsweise können die Alkenylengruppen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CHs)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CHs)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CHs)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2- und -CH=CH2-CH-CH=CH2-
Der Ausdruck "C2 6-Alkιnylengruppe" umfasst im Sinne der Erfindung acychsche, einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3- oder 4-fach, ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die verzweigt- oder geradkettig (unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können und die einen entsprechenden Rest mit der übergeordneten allgemeinen Struktur verknüpfen Dabei weisen die Alkinylengruppen wenigstens eine C≡C-Dreifachbmdung auf Vorzugsweise können die Alkinylengruppen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus 2 2 2 , 2 2
Der Ausdruck "über eine C1-3-Alkylengruppe, eine Ci 6-Alkylengruppe, C2,β- Alkenylengruppe oder C2_6-Alkιnylengruppe gebundenes Aryl oder Heteroaryl" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung, dass die C1-3-Alkylengruppen, C1-6- Alkylengruppen, C2-6-Alkenylengruppen, C2-6-Alkιnylengruppen sowie Aryl bzw Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und das Aryl bzw Heteroaryl über eine C1-3-Alkylengruppe, Alkenylengruppe bzw C2-6- Alkmylengruppe an die übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist Beispielhaft seien genannt Benzyl, Phenethyl und Phenylpropyl
Der Ausdruck "über eine C1-3-Alkylengruppe, C1-6-Alkylengruppe, C2-6- Alkenylengruppe oder C2 6-Alkιnylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl und Heterocycloalkyl" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung, dass die C1-3- Alkylengruppe, Ci.6-Alkylengruppe, C2-6-Alkenylengruppe, C2-6-Alkιnylengruppe, C3-S- Cycloalkyl und Heterocycloalkyl die oben definierten Bedeutungen haben und C3 8- Cycloalkyl und Heterocycloalkyl über eine C1-3-Alkylengruppe, C1-6-Alkylengruppe, C2-6-Alkenylengruppe oder C2-6-Alkιnylengruppe an die übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist
Im Zusammenhang mit "Alkyl", "Alkylen", "Alkenylen", "Alkinylen" und „Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, NH2, NH-C1-6- Alkyl, NH-C1-6-Alkylen-OH, C1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, N(C1.6-Alkylen-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl, S-Benzyl, O-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkylen-OH, =0, O- Benzyl, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyndinyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, beispielsweise zweifach oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von CH(CI)-CH=CH-CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen, wie beispielsweise im Falle von CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Insbesondere soll hier darunter die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffreste durch F, Cl, NH2, OH, Phenyl, 0-CF3 oder insbesondere Methoxy verstanden werden
In Bezug auf "Aryl" und "Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "substituiert" die ein- oder mehrfache, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des entsprechenden Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH-C1-6-Alkylen-OH, N(C1-6- Alkyl)2, N(C1-6-Alkylen-OH)2, NH-Aryl1, N(Aryl1)2, N(C1-6-Alkyl)Aryl1, Pyrrolinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azetidinyl, Piperidinyl, Thiazolinyl, Azepanyl, Diazepanyl, (C1-3-Alkylen)-Azetιdιnyl, (C1-3-Alkylen)-Pyrrolιnyl, (C1-3-Alkylen)-Pιperidinyl, (C1-3- Alkylen)-Morpholinyl, (C1-3-Alkylen)-Piperazinyl, (Ci_3-Alkylen)-Thiazolinyl, (C1-3- Alkylen)-Azepanyl, (C1-3-Alkylen)-Dιazepanyl, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, 0-C1-6- Alkyl, O-C1-6-Alkyl-OH, C(=O)C1-6-Alkyl, NHSO2C1-6-Alkyl, NHCOC1-6-Alkyl, CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-C1-6-Alkyl, OCF3, CF3, -0-CH2-O-, -0-CH2-CH2-O-, -O-C(CH3)2- CH2-, unsubstituiertes C1-6-Alkyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Benzyloxy, Phenoxy, Phenyl, Naphthyl, Pyridinyl, -C1-3-Alkylen-Aryl1, Benzyl, Thienyl, Furyl, wobei Aryl1 für Phenyl, Thiazolyl, Thienyl oder Pyridinyl steht, an einem oder verschiedenen Atomen, wobei die vorstehend genannten Substituenten - sofern nicht anders angegeben - ggf ihrerseits mit den genannten Substituenten substituiert sein können. Die Mehrfachsubstitution von Aryl und Heteroaryl kann mit gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen Bevorzugte Substituenten für Aryl und Heteroaryl können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -O-C1-3-Alkyl, unsubstituiertem C1-6-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, OH, SH, -CH2-Azetιdinyl, - CH2-Pyrrolidinyl, -CH2-Pιperιdinyl, -CH2-Pιperazinyl, -CH2-Morpholinyl, Phenyl, Naphthyl, Thiazolyl, Thienyl und Pyridinyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CN, CF3, CH3, OCH3, OCF3, und -CH2-Azetιdinyl. In den chemischen Strukturformeln, die zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen hier verwendet werden, wird zur Beschreibung eines oder mehrerer
Substitutionsmuster auch das Symbol „ \" verwendet, wobei diese Gruppe im Gegensatz zur Darstellung einer Bindung an ein bestimmtes Atom nicht an ein bestimmtes Atom innerhalb der chemischen Strukturformel gebunden ist (Ra steht hier beispielhaft für einen Substituenten R mit einer durch die Variable „a" dargestellten Nummerierung).
Dies sei beispielhaft anhand der Gruppe „ \" aus der oben gezeigten allgemeinen Formel (III) erläutert- Die Definition für R27 besagt, dass R27 für 0 bis 4 Substituenten stehen kann. R27 kann also abwesend sein oder es können 1 , 2, 3 oder 4 der C- gebundenen Wasserstoffatome innerhalb der durch die allgemeine Formel (III) dargestellten Teilstruktur durch einen in der Definition für den Rest R27 vorgesehenen Substituenten ersetzt sein, wobei die jeweiligen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sein können, also auch unterschiedliche Bedeutungen haben können, und C-gebundene Wasserstoffatome an einem oder mehreren C- Atomen ersetzen können. Wie in der Definition von R27 erläutert, können auch jeweils zwei der Substituenten R27 zusammen eine oder ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl (auch ankondensiertes Aryl oder Heteroaryl oder anellierte/ankondensierte Aryl- oder Heteroarylgruppe genannt) darstellen, so dass R27 in der allgemeinen Formel (III) auch die nachfolgend beispielhaft gezeigten Bedeutungen hat, in denen R27 für zwei Substituenten an jeweils unterschiedlichen C-Atomen steht und im zweiten Beispiel die Variable u für 1 steht:
oder
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet das in Formeln verwendete Symbol eine Verknüpfung eines entsprechenden Restes an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur
Der Fachmann versteht, dass gleiche Reste, die zur Definition unterschiedlicher Substituenten verwendet werden, jeweils unabhanging voneinander sind
Unter dem Begriff "physiologisch vertragliches Salz" versteht man im Sinne dieser Erfindung vorzugsweise Salze der erfindungsgemaßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Sauren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung am Menschen und/ oder Saugetier - vertraglich sind Beispiele für geeignete Sauren sind Salzsaure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Methansulfonsaure, Ameisensaure, Essigsaure, Oxalsäure, Bernsteinsaure, Weinsaure, Mandelsaure, Fumarsaure, Maleinsäure, Milchsaure, Zitronensaure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dιoxo-1 ,2-dιhydro1λ6-benzo[d]ιsothιazol-3-on (Saccharinsaure), Monomethylsebacinsaure, 5-Oxo-prolιn, Hexan-1-sulfonsaure, Nicotinsaure, 2-, 3- oder 4-Amιnobenzoesaure, 2,4,6-Trιmethyl-benzoesaure, α-Lιponsaure, Acetylglycm, Hippursaure, Phosphorsaure und/oder Asparaginsaure Besonders bevorzugt sind die Salze der Salzsaure (Hydrochlonde) sowie der Zitronensaure (Citrate)
R1 steht in den erfindungsgemaßen Verbindungen vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl, Chromanyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl), Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyπdazinyl, Pynmidinyl, Pyrazinyl, Imidazothiazolyl, Carbazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl (Dibenzothienyl), Chinolinyl, Isochinolinyl oder für ein über eine do-Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Naphthyl steht, besonders bevorzugt für Phenyl, Naphthyl, Chromanyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl), Chinolinyl, Isochinolinyl, Thienyl oder für ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes Phenyl steht, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, Naphthyl, Chromanyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl) oder für ein über eine Ci Oder 2-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, wobei die vorstehend genannten Aryl oder Heteroaryl-Reste jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabängig voneinander insbesondere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkyl, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OH, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Thiazolyl, Thienyl und Pyridinyl und wobei die vorstehend genannten Alkylengruppen jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabängig voneinander insbesondere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-C1-3-Alkyl, -C1-4- Alkyl, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OH1 Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl.
Der Rest R1 kann insbesondere für Phenyl oder Naphthyl stehen, wobei das Phenyl oder Naphthyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus Methyl, Methoxy, CF3, OCF3, F und Cl substituiert ist.
In ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der Rest R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyi, 4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl, 4-Methoxy-2,3,5-trimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 1 ,3-Dichloro-5- trifluormethylphenyl, 2-Chlor-6-(trifluormethyl)phenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl, 2,6-Dichlor-4-trifluormethyl, 2-Methylnaphthyl, 2-Chlomaphthyl, 2-Fluornaphthyl, 2- Chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl, 4-Chlor-2,5-dimethylphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6- Trichlorphenyl, 2-(Trifluormethyl)phenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 4- (Trifluormethyl)phenyl, 1 -Naphthyl und 2-Naphthyl. In ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der Rest R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl, 4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,6-Dichlor-4- (trifluormethyl)phenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,5- Trichlorphenyl, 4-Fluor-2,6-dimethylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl, 2,6- Dichlorphenyl, 2,6-Dichlor-3-methylphenyl, 6-Methoxy-2-naphthyl, 2-Methyl-1- naphthyl, 2-Chlor-1-naphthyl, 2-Fluor-1-naphthyl, 2-Chlor-4-(trifluorrnethoxy)phenyl, 4-Chlor-2,5-dimethylphenyl, 2-Chlorbenzyl, 3-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 2,3- Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-(Trifluormethyl)phenyl, 3- (Trifluormethyl)phenyl, 4-(Trifluormethyl)phenyl, 4-Methyl-1-naphthyl, 5-Chlor-1- naphthyl, 4-Chlor-1-naphthyl, 4-Fluor-1-naphthyl, 4-Methoxy-1-naphthyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Benzothiophenyl, 2,2-Diphenylethanyl und 2,2-Dimethylchroman-6-yl.
Insbesondere kann der Rest R1 für 4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl oder 2-Chlor-6- methylphenyl stehen.
In ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I stellt die die nachfolgend dargestellte Teilstruktur Ac I
Ac I
eine Gruppe gemäß allgemeinen Formel Ac l.a dar
Ac La., wobei a für 0, 1 oder 2 steht; ax für 0 , 1 , 2 oder 3 steht; ay für 0 , 1 oder 2; q für 0 oder 1 steht; mit der Maßgabe, dass a + ax + ay + q > 2, insbesondere 2, 3, 4 oder 5;
Q für CH2, NR50, O, S, S=O oder S(=O)2 steht, wobei
R200 für 0-4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3 und -O-CF3, insbesondere für F oder CF 3 steht oder zwei der Reste R200 zusammen ein anelliertes Aryl- oder Heteroaryl, insbesondere eine Benzogruppe, darstellen.
Falls die Struktur des N-haltigen Heterocyclus dies zulässt, kann R200 somit auch für zwei an den Heterocyclus anellierte Aryle, insbesondere Benzogruppen, stehen. In bestimmten Ausführungsformen steht R200 für 0 Substituenten, ist also abwesend.
Insbesondere kann die Teilstruktur Ac I für eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen stehen:
worin
R200 für 0-4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 -CF3 und -0-CF3, insbesondere für F oder CF 3 steht, und/oder zwei benachbarte Reste R200 bilden zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl, insbesondere eine Benzogruppe,
R210 für 0-4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-Ci 3-Alkyl, C1-6-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyπdinyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methoxy, CF3, OCF3, F, Cl und Br,
R50 für H, C1-6-Alkyl, -C(=O)-R51 , C3 8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci 3-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, und
R51 für C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C1 3- Alkylengruppe gebundenes C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht
In bestimmten Ausfuhrungsformen der erflndungsgemaßen Verbindungen stehen R200 und/oder R210 für 0 Substituenten, sind also jeweils abwesend
In einer ebenfalls bevorzugten Ausfuhrungsform der erflndungsgemaßen Verbindungen steht R2 für H, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci 3-Alkylengruppe gebundenes C3 6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Resten Insbesondere kann R2 für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl stehen, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, OH, OCH3 und OCF3 oder R2 steht für Phenyl oder Pyndyl, dass unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ist mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, Ci 6-Alkyl-O-, F, Cl, Br, I1 CF3, OCF3, OH und SH, insbesondere aus Methyl, Methoxy, F, Cl, CF3, oder OCF3, und wobei Phenyl oder Pyndyl über eine C1-3-Alkylengruppe gebunden sein kann
In einer ebenfalls bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemaßen Verbindungen steht R3 für H, F, Cl, -CF3, -OH, -O-C1 6-Alkyl, C1-6-Alkyl, Aryl, oder ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert Insbesondere kann R3 für H, F, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Cyclopropyl, Methoxy oder Ethoxy stehen, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, OH, OCH3 und OCF3 oder der R3 steht für Phenyl oder Benzyl, wobei der Aromat jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substitutiert ist mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus C1-β-Alkyl, C1-6-Alkyl-O-, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH und SH, insbesondere aus Methyl, Methoxy, F Cl, CF3, oder OCF3.
In ebenfalls bevorzugten Ausfuhrungsformen der erfindungsgemaßen Verbindungen stehen R4a, R4b, R5a, R5b, R6a und/oder R6b, jeweils unabhängig voneinander, für H, F, Cl, -CF3, OH, OCF3, oder 0-C1 6-Alkyl, bevorzugt für H oder F, insbesondere H
In den erfindungsgemaßen Verbindungen kann die folgende Teilstruktur
vorzugsweise für eine -CH2-, -(CH2^-, -(CH2)3- oder -(CH2)4-Gruppe stehen Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, in denen R8 vorzugsweise für H; C1-5-Alkyl; insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl; Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, -CH2CF3, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, oder über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert, steht. Insbesondere kann R8 für H, Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder Cyclopropyl stehen.
Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, in denen R9a und R9b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Methyl; Ethyl, iso-Propyl, CF3, Methoxy; Cyclopropyl; Phenyl; Benzyl, Phenylethyl oder ein über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes Cycloalkyl oder -CF3, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert, stehen. Insbesondere stehen R9a und R9b für H.
Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, in denen die oben beschreibene allgemeine Formel (II) die folgende Teilstruktur (IIa) annimmt:
(IIa).
Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, in denen die oben beschriebende allgemeine Formel (III) eine der folgenden Teilstrukturen (lila) oder (IMb) annimmt:
(lila) (Illb)
Ebenfalls bevorzugte Ausfuhrungsformen der erfindungsgemaßen Verbindungen sind solche, in denen die Teilstruktur gemäß der oben gezeigten Formel (IIa) die folgende Teilstruktur (IIb) annimmt
wobei in bestimmten Ausfuhrungsformen dieser erfindungsgemaßen Verbindungen R8 für H oder Ci 6-Alkyl steht, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Resten, und R9a und R9b jeweils für H stehen
Ebenfalls bevorzugte Ausfuhrungsformen der erfindungsgemaßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen die Teilstrukturen gemäß den oben gezeigten Formeln (lila) und (IMb) eine der folgenden Teilstrukturen (Illc), (Illd) oder (Nie) annehmen
(Illc) (IMd)
(Ille)
In bestimmten Ausfuhrungsformen dieser erfindungsgemaßen Verbindungen stehen s und t jeweils für 0
Ebenfalls bevorzugte Ausfuhrungsformen der erfindungsgemaßen Verbindungen sind solche, in denen die Teilstrukturen gemäß den oben gezeigten Formeln (lila) und (IMb) eine der oben gezeigten Teilstrukturen (Illc) oder (MId) annehmen und zwei der Substituenten R27 zusammen eine Ci 3-Alkylen brücke darstellen, so dass der in der Teilstruktur (Illc) oder (MId) dargestellte Cyclus eine bicychsch verbruckte Form annimmt In bestimmten Ausfuhrungsformen dieser Verbindungen sind s und t jeweils = 0
Ebenfalls bevorzugte Ausfuhrungsformen der erfindungsgemaßen Verbindungen sind solche, in denen die Teilstrukturen gemäß den oben gezeigten Formeln (lila) und (IMb) eine der ebenfalls oben gezeigten Teilstrukturen (Illc) oder (IMe) annehmen, s für 1 und t für 1 , 2 oder 3 stehen In bestimmten Ausfuhrungsformen dieser erfindungsgemaßen Verbindungen steht R8 für H, C1 6-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert Weitere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, in denen die Teilstruktur gemäß der oben gezeigten Formel (IIb) die folgende Teilstruktur (Hc) annimmt:
(Hc),
wobei in bestimmten Ausführungsformen dieser Verbindungen s und t jeweils 0 bedeuten.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen nehmen die oben gezeigten Teilstrukturen gemäß den Formeln (IHc) oder (MId) eine der folgenden Teilstrukturen (HIf) oder (MIg) an,
(Ulf). (mg),
worin in bestimmten Ausführungsformen dieser Verbindungen R27 für H steht und/oder zwei der Substituenten R27 ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl, insbesondere eine Benzogruppe, bilden
Weiterhin sind bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen solche Verbindungen, in den die oben gezeigten Teilstrukturen IMc oder (MId) einen der folgenden Reste A bis H darstellen -R"
(A) (B) (C) (D) (E)
(F) • (G) oder <H>
Der Fachmann versteht, dass die für die Reste A bis H gewählte Darstellung alle jeweils möglichen Stereoisomere dieser Reste umfasst.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen die oben gezeigten Teilstrukturen (HIc) oder (IMe) eine Gruppe gemäß einer der Formeln (HIh) oder (Uli) darstellen,
(HIh), (Uli),
und R9a und R9b jeweils für H stehen. In bestimmten Ausführungsformen dieser Verbindungen stehen u und v jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1. Insbesondere stehen u und v beide für 1.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen in der oben gezeigten Teilstruktur (Hc) die Reste R16a und R16b jeweils für H stehen oder zusammen =0 bilden; R13 für H, Aryl oder Heteroaryl steht und/oder zwei der Substituenten R13 zusammen =O bilden und/oder zwei benachbarte Substituenten R13 zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl, insbesondere eine Benzogruppe, bilden, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten. Weitere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen in den oben gezeigten Teilstrukturen gemäß den Formeln (HIf) oder (MIg):
R18a für H; C1-6-Alkyl; Cs-β-Cycloalkyl, -NH(CL6AIkVl), -N(C1-6Alkyl)2, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Triazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine -(0)o-i-C-ι-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Triazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; oder
R18a für einen Rest gemäß der allgemeinen Formel VIIa
(VIIa) steht, worin
i für 0 oder 1 steht; j für 0 oder 1 steht; h für 0 oder 1 steht;
E für N oder CH steht; mit der Maßgabe, dass wenn i für 1 und j für
0 steht, E für CH steht; G für CR37aR37b oder NR38 steht;
wobei R37a und R37b unabhängig voneinander für H, F oder C1-6-Alkyl stehen;
R38 für H; C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Pyridyl, insbesondere Pyridin-4-yl steht; und
R18b für H; OH; C1-6-Alkyl; Phenyl, Pyridyl .Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, Imidazolyl oder Triazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine Ct^-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl .Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, Imidazolyl oder Triazolyl, O-Phenyl oder O-Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über C1-O- Alkylen-NH(C=O) verbrücktes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;
R19 für H; C1-6-Alkyl; C3-8-Cycloalkyl, oder für über (C=O)0-I verbundenes C1-5-Alkyl; Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Triazolyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;
oder R19 für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (Villa)
■
(Villa) steht, worin w für 0 oder 1 steht; n für 0 oder 1 steht; m für 0 oder 1 steht;
M für CH oder N steht, mit der Maßgabe, dass wenn w für 0 steht,
M für CH steht; L für CR44aR44b oder NR45 steht,
wobei R44a und R44b unabhängig voneinander für H, F oder Ci_6-Alkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen;
R45 für H; C^-Alkyl, C3-β-Alkyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht. Weitere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen in den oben gezeigten Tei strukturen gemäß den Formeln (Nie) oder (HId) eine der folgenden Gruppen A bis H darstellen-
R18a für H; C1-6-Alkyl; N(C1-6-Alkyl)2; NH(C1-6-Alkyl); Azetidinyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-(C1-6Alkyl)-Pιperazinyl; Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine -(O)0-rC1-6-Alkylengruppe gebundenes N(C1- 6-Alkyl)2; NH(C1-6-Alkyl); Azetidinyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-(C1-6Alkyl)- Piperazιnyl;Phenyl, Imidazolyl, Tπazolyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;
R18b für H; OH; C1-6-Alkyl; Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;
R19 für H, C1-6-Alkyl; C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, oder Tnazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine C1-6-Alkylengruppe oder eine (C=O)-Gruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Thienly, Imidazolyl, Thiazolyl, oder Tnazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht Weitere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen in den oben gezeigten Teilstrukturen gemäß den Formeln (IMh) oder (Uli):
R18a für H; C1 -6-Alkyl; CM-Cycloalkyl, N(C1-6-Alkyl)2; NH(C1-6-Alkyl), Azetidinyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-(C1-eAlkyl)-Piperazinyl; Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine -(0)o/i-C1-6-Alkylengruppe gebundenes N(C1- 6-Alkyl)2; NH(Ci.6-Alkyl), Azetidinyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-(C1-6Alkyl)-Piperazinyl; Phenyl, Imidazolyl, Triazolyl, oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;
R18b für H; OH; Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;
R19 für H; C1-6-Alkyl; C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienly, Imidazolyl, Thiazolyl, oder Triazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine C-ι_6-Alkylengruppe oder (C=O)-Gruppe gebundenes Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen die oben gezeigte Teilstruktur gemäß der Formel Hc eine der folgenden Teilstrukturen SP annehmen kann:
SP 1 SP 2 SP 3
SP 4 SP 5 SP 6 SP 7
SP 8 SP 9 SP 10 SP 11
SP 12 SP 13 SP 14 SP 16
SP 17 SP 18 SP 19
SP 24 SP 25 SP 26 SP 27
SP 28 29 30
SP 31 SP 32 SP 33 oder
wobei
R13 für H oder Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, und/oder zwei der Substituenten R13 zusammen =0 bilden
und/oder zwei benachbarte Substituenten R13 zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl, insbesondere eine Benzogruppe, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, bilden,
R15 für H1 C1-6-AIkVl, C3-8-CyClOaIkYl, Phenyl, Pyπdyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, über eine C1-β-Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Pyπdyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht,
R16a für H, C1-6-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, R18a für H, C1-β-Alkyl, C3 8-Cycloalkyl N(C1-6-AIkYl)2, NH(C1-6-Alkyl), Azetidmyl, Pyrrolidinyl, Pipeπdinyl, 4-(Ci 6Alkyl)-Pιperazιnyl, Phenyl oder Pyndyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, über eine -(O)0/rCi 6-Alkylengruppe gebundenes N(C1 6-Alkyl)2, NH(C1-6-Alkyl), Azetidmyl, Pyrrolidinyl, Piperidmyl, 4-(C1.6Alkyl)-Pιperazιnyl, Phenyl, Imidazolyl, Tπazolyl, oder Pyndyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht,
R18b für H, OH, Ci 6-Alkyl, Phenyl oder Pyπdyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Pyndyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht,
R19 für H, Ci 6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Pyndyl, Thienly, Imidazolyl, Thiazolyl, oder Tπazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, über eine C1-6-Alkylengruppe oder (C=O)-Gruppe gebundenes Phenyl oder Pyndyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht,
R120 für H, F, Cl, OH, OCH3, O-CF3, Ci 6-Alkyl, CF3, Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht,
R126 für H, C1-6Alkyl, C3 6Cycloalkyl, Phenyl oder Pyndyl, über eine Ci 3- Alkylengruppe gebundenes C3 6Cycloalkyl, Phenyl oder Pyndyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten steht
Weitere bevorzugte Ausfuhrungsformen der erfindungsgemaßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen in der der oben gezeigten allgemeinen Formel I die nachfolgend gezeigte Teilstruktur (B)
(B) ausgewählt ist aus einer der folgenden Teilstrukturen B.1. bis B.47.
(B.1.) (B.2.) (B.3.)
(B-8.)
(BJ.)
(B.15.)
(B 16) (B.17)
(B 18.)
(B 24.)
(B 22 ) (B 23)
(B 26.)
(B 25 ) (B 27)
(B.34.)
(B.37.)
(B.38.) (B.39.)
(B.40.) (B.41.)
(B.43.) oder (B.44.)
(B.45.)
(B.47) worin h = O oder 1 ; g = 0 oder 1 ; m = 0 oder 1 ; n = O oder 1 ; o = 0, 1 , 2 oder 3; r = 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2; s = 0 oder 1 ; t = 0, 1 , 2 oder 3, insbesondere 0, 1 , oder 2, mit der Maßgabe, dass wenn s für 0 steht, t ebenfalls für 0 steht;
M1, M2 und M3 unabhängig voneinander jeweils für N oder CH stehen können, wobei eine Variabel aus M1 , M2 und M3 für N und die anderen beiden für CH stehen;
R8 für H; C1-6Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec- Butyl, iso-Butyl und tert-Butyl; C3-6Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten;
R19 ausgesucht ist aus H; C1-βAlkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl und tert-Butyl; C^Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten;
R34 und R35 vorzugsweise unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind oder zusammen mit dem sie verbindenden N-Atom eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 4-(C1-6Alkyl)-Piperazinyl-Gruppe bilden, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten;
R38 für H, C1-β-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht;
R39 ausgesucht ist aus H; C1-6Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl und tert-Butyl; C3-6Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; und R45 für H, C1-6-Alkyl, C36-Cycloalkyl oder Pyπdyl steht,
R1900-4 Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander ausgesucht sind aus F, Cl, 0-CF3, CF3 oder CN
In bestimmten Ausfuhrungsformen der erfindungsgemaßen Verbindungen, die eine der oben beschriebenen Te ι strukturen B 1 bis B 46 aufweisen, sind R8, R9a, R9b, R19 und R39 jeweils, unabhängig voneinander, H oder Methyl
In den oben gezeigten Teilstrukturen B5 , B6 , B7 , B 8 , B 13 , B 14 , B 19 , B 20 , B 21 , B 24 , B 25 und B 26 steht o vorzugsweise für 0 oder 1, in den Teilstrukturen B 27 und B 28 steht o vorzugsweise für 1 oder 2
In den oben gezeigten Teilstrukturen steht R190, wenn er an eine Phenylgruppe gebunden ist, vorzugsweise für einen Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus F, CF3 und CN und der vorzugsweise in der 3- oder 4- Position an den Phenylring gebunden ist
Weitere Ausfuhrungsformen der erfindungsgemaßen Verbindungen sind solche, die durch die im Folgenden gezeigten allgemeinen Formeln C1-C13 dargestellt werden
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
C9
C10
C11
C12
C13
worin a für 0, 1 oder 2 steht, a1 für O, 1 oder 2 steht,
A1 für CH2, O oder NR50 steht
A2 für CH2, O oder NR50 steht b für 1 , 2, 3 oder 4 steht
und die übrigen Reste, Variablen und Indices die hierin im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und deren bevorzugten Ausführungsformen beschriebenen Bedeutungen haben.
In bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind dies Verbindungen gemäß den vorstehenden allgemeinen Formeln C1 bis C13, worin - sofern in der jeweiligen allgemeinen Formel vorhanden,
a für 0, 1 oder 2 steht, a1 für 0, 1 oder 2 steht, A1 für CH2, O oder NR50 steht A2 für CH2, O oder NR50 steht b für 1, 2, 3 oder 4 steht
c, d, e und f, jeweils unabhängig voneinander, für 0 oder 1 stehen s für 1 steht,
t für 1 , 2 oder 3 steht,
u und v, unabhängig voneinander, für 0 oder 1 stehen,
R1 für Phenyl oder Naphthyl steht, wobei das Phenyl oder Naphthyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus Methyl, Methoxy, CF3, OCF3, F, Cl und Br substituiert ist,
R8 für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, oder für über eine gebundenes Cyclopropyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert, steht,
R12 abwesend ist oder für 1 , 2, 3 oder 4 Reste ausgewählt aus F und Methyl steht,
R13 und R27 jeweils unabhängig voneinander abwesend sind oder für 1 , 2, 3 oder 4 Reste ausgewählt aus F und Methyl stehen oder für eine anellierte, unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten substituierte Benzogruppe stehen,
R18a für H, C1 6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, N(C1-6-Alkyl)2, NH(d.6-Alkyl), Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pipendinyl, 4-(Ci 6Alkyl)-Pιperazιnyl, Phenyl oder Pyπdyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über eine -(O)0/i-Ci.6- Alkylengruppe gebundenes N(C1-6-Alkyl)2, NH(Ci 6-Alkyl), Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pipendinyl, 4-(Ci.6Alkyl)-Pιperazιnyl, Phenyl, Imidazolyl, Triazolyl, oder Pyndyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht,
R18b für H, OH, C1-6-Alkyl, Phenyl, Pyndyl .Thienyl oder Thiazolyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyndyl, O-Phenyl, 0-Pyrιdyl, Thienyl oder Thiazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über Ci 6-Alkylen-NH(C=O) verbrucktes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht
R19 für H, C1-6-Alkyl, C3 s-Cycloalkyl, Pipendinyl, oder für über (C=0)o-i verbundenes C^-Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Triazolyl, Pyπmidinyl oder Imidazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über eine Ci s- Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyπmidinyl, Triazolyl oder Imidazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht,
R200 für 0-4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus F, Cl, -CF3 und -0-CF3, insbesondere für F oder CF 3 steht, und/oder zwei benachbarte Reste R200 bilden zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl, insbesondere eine Benzog ruppe
In weiterhin bevorzugten Ausfuhrungsformen der erfindungsgemaßen Verbindungen gemäß den vorstehenden allgemeinen Formeln C1 bis C13 sind folgende Kombinationen erfüllt, namhch
a steht für 0, A1 für CH2, a1 für 0 und A2 für CH2, a steht für 0, A1 für CH2, a1 für 1 und A2 für CH2, a steht für 1 , A1 für CH2, a1 für 0 und A2 für CH2, a steht für 1 , A1 für CH2, a1 für 0 und A2 für O, a steht für 0, A1 für CH2, a1 für 2 und A2 für CH2, a steht für 1 , A1 für CH2, a1 für 1 und A2 für CH2 oder a steht für 2, A1 für CH2, a1 für 0 und A2 für CH2
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemaßen substituierten Verbindungen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus 72 (S)-4-(1-(3-(1-(2,6-Dιchlor-4-(Trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2- yl)propylsulfonyl)pιpeπdιn-4-yloxy)pyπdιn
(S)-4-(1-(3-(1-(4-Fluor-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-
73 yl)propylsulfonyl)pιperιdιn-4-yloxy)pyπdιπ
74 3-(3-(1-(4-Methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2- yl)propylsulfonyl)-9-(pyπdιn-4-yl)-3 9-dιazaspιro[5 5]undecan
3-(3-((S)-1-(4-Methylnaphthalιn-1-ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-
75 yl)propylsulfonyl)-9-(pyrιdιn-4-yl)-3,9-dιazaspιro[5 5]undecan
3-(3-((S)-1-(5-Chlornaphthalιn-1-ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-
76 yl)propylsulfonyl)-9-(pyrιdιn-4-yl)-3,9-dιazaspιro[5 5]undecan
3-(3-((S)-1-(4-Methoxynaphthalιn-1-ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-
77 yl)propylsulfonyl)-9-(pyπdιn-4-yl)-3,9-dιazaspιro[55]undecan
3-(3-((S)-1-(4-Fluornaphthalιn-1-ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-
78 yl)propylsulfonyl)-9-(pyπdιn-4-yl)-3,9-dιazaspιro[5 5]undecan
3-(3-((S)-1-(4-Chlornaphthalιn-1-ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-
79 yl)propylsulfonyl)-9-(pyndιn-4-yl)-3,9-dιazaspιro[5 5]undecan
(1R,3s,5S)-8-(1-(3-((S)-1-(4-Methoxy-2,6-
80 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)propylsulfonyl)azetιdιn-3-yl)-3- (pyπdιn-4-yloxy)-8-azabιcyclo[3 2 1]octan
(1R,3s,5S)-8-(1-(3-((S)-1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-
81 yl)propylsulfonyl)azetιdιn-3-yl)-3-(pyπdιn-4-yloxy)-8- azabιcyclo[32 1]octan
82 2-(3-((S)-1-(4-Methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2- yl)propylsulfonyl)-7-(pyπdιn-4-yl)-2,7-dιazaspιro[4 4]nonan
2-(3-((S)-1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-
83 yl)propylsulfonyl)-7-(pyπdιn-4-yl)-2,7-dιazaspιro[44]noπaπ
84 2 (3-((S)-1-(4-Methoxy-2,5-dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2- yl)propylsulfonyl)-7-(pyπdιn-4-yl)-2,7-dιazaspιro[44]noπan
85 (S)-2-(3-(1-(4-Methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2- yl)propylsulfonyl)-8-(pyndιn-4-yl)-2,8-dιazaspιro[4 5]decan
86 3-(3-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)propylsulfonyl)-9- (pyrιdιn-4-yl)-3 9-dιazaspιro[5 5]undecan
3-(3-(1-(4-Methoxy-2 6-dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-
87 yl)propylsulfonyl)-9-(pyrιdιn-3-yl)-9-(2-(pyrrolιdιn-1-yl)ethoxy)-3- azaspιro[5 5]undecan
ggf in Form eines einzelnen Enantiomers oder eines einzelnen Diastereomers, des Razemats, der Enantiomere, der Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere, jeweils in Form ihrer Basen und/oder physiologisch vertraglichen Salze, insbesondere der Hydrochloπd-Salze
Die oben verwendete Nummeπerung der einzelnen Ausfuhrungsformen der erfin- dungsgemaßen Verbindungen wird in den nachfolgenden Erläuterungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere in der Beschreibung der Beispiele, beibehalten Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugweise eine antagonistische Wirkung am humanen B1 R- Rezeptor oder dem B1 R-Rezeptor der Ratte auf In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weisen die erfindungsgemaßen Verbindungen eine antagonistische Wirkung sowohl am humanen B1 R- Rezeptor (hB1 R) als auch am B1 R-Rezeptor der Ratte (rB1 R) auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im FLIPR-Assay bei einer Konzentration von 10 μM am humanen B1 R-Rezeptor und/ oder am B1 R-Rezeptor der Ratte eine Inhibition von mindestens 15%, 25%, 50%, 70%, 80% oder 90 % auf Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, die eine Inhibition am humanen B1 R-Rezeptor und am B1 R-Rezeptor der Ratte von mindestens 70%, insbesondere von mindestens 80% und insbesondere bevorzugt von mindestens 90% bei einer Konzentration von 10 μM aufweisen
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung von Substanzen kann am Bradykinin Rezeptor 1 (B1 R) der Spezies Mensch und Ratte mit ektopisch expnmierenden Zelllinien (CHO K1 Zellen) und mit Hilfe eines Ca2+-sensιtiven Farbstoffs (Fluo-4) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) quantifiziert werden. Die Angabe in % Aktivierung wird bezogen auf das Ca2+-Signal nach Zugabe von Lys-Des-Arg9-Bradyki- nin (0,5 nM), bzw. Des-Arg9-Bradykιnin (100 nM). Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+-Eιnstroms nach der Zugabe des Agonisten. Angegeben werden % Inhibition im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibition.
Vorzugsweise wirken die erfindungsgemäßen Substanzen beispielsweise auf den im Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen relevanten B1 R, sodass sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/ oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe. Die erfindungsgemaßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer erfindungs- gemaßen Verbindung gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/ oder Hilfsstoffe, so auch Tragermaterialien, Füllstoffe, Losungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/ oder Bindemittel und können als flussige Arzneiformen in Form von Injektionslosungen, Tropfen oder Safte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster/ Spruhpflaster oder Aerosolen verabreicht werden Die Auswahl der Hilfsstoffe etc sowie die einzusetzenden Mengen derselben hangen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, nasal, buccal, rektal oder topisch, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhaute oder in die Augen, appliziert werden soll Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln Granulaten, Tropfen, Saften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Losungen, Suspensionen, leicht re- konstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays Erfindungsgemaße substituierte Disulfonamide in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Haupenetration fordernden Mitteln, sind geeignete perkutane Apphkationszubereitungen Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemaßen substituierten Disulfonamide verzögert freisetzen Die erfindungsgemaßen substituierten Disulfonamide können auch in parenteralen Langzeitdepotformen wie z B Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden Prinzipiell können den erfindungsgemaßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung Üblicherweise werden 0,00005 bis 50 mg/kg, insbesondere 0,01 bis 5 mg/kg wenigstens einer erfindungsgemaßen Verbindung appliziert
In einer bevorzugten Form des Arzneimittels liegt ein enthaltenes erfindungsge- maßes substituiertes Disulfonamid als reines Diastereomer und/ oder Enantiomer, als Razemat oder als mcht-aquimolare oder aquimolare Mischung der Diastereomere und/ oder Enantiomere vor B1 R ist insbesondere am Schmerzgeschehen beteiligt Entsprechend können die erfind ungsgemaßen substituierten Disulfonamide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz oder Entzundungsschmerz, verwendet werden
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemaßen substituierten Disulfonamids zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz Eine bestimmte Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung zumindest eines der erfindungsgemaßen substituierten Disulfonamide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzundungsschmerz
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemaßen substituierten Disulfonamids zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz oder Entzundungsschmerz
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemaßen substituierten Disulfonamids zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes, Erkrankungen der Atemwege, zum Beispiel Asthma bronchiale, Allergien, COPD/chronic-obstruktive pulmonary disease oder zystische Fibrose, entzündlichen Darmerkrankungen, beispielsweise Ulcerative Colitis oder CD/Crohn's disease, neurologischen Erkrankungen, beispielsweise Multiple Sklerose oder Neurodegeneration, Entzündungen der Haut, beispielsweise atopische Dermatitis, Psoriasis oder bakterielle Infektionen, rheumatischen Erkrankungen, beispielsweise rheumatoide Arthritis oder Osteoarthritis, septischem Schock, Reperfusionssyndrom, zum Beispiel nach Herzinfarkt oder Schlaganfall, Fettleibigkeit, und als Angiognese-Inhibitor Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemaßen substituierten Disulfonamids zur Behandlung einer der vorstehend genannten Indikationen Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes Disulfonamid als reines Diastereomer und/ oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-aquimolare oder aquimolare Mischung der Diastereomere und/ oder Enantiomere vorliegt
Em weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Saugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung insbesondere von Schmerzen, insbesondere von akuten, viszeralen, neuropathischen oder chronischem Schmerzen oder Entzundungsschmerzen benotigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis eines emndungsgemaßen substituierten Disulfonamids, oder eines erfindungsgemaßen Arzneimittels
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen substituierten Disulfonamide wie in der Beschreibung sowie den Beispielen ausgeführt
Verfahren
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen substituierten Disulfonamide wie in der Beschreibung sowie den Beispielen ausgeführt
Allgemeine Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen
Abkürzungen
AIBN = N,N-Azobιsιsobutyronιtrιl DBU = 1 ,8-Dιazabιcyclo(5 4 0)undec-7-en DEAD = Diethylazodicarboxylat DIAD = Dnsopropylazodicarboxylat DIBAL-H = Dnsobutylaluminiumhydrid DIPEA = N,N-N,N-Dιιsopropylethylamιn EPHP = N-Ethylpιpeπdιnιum-hypophosphιt eq = Äquivalente h = Stunden
LAH = Lithiualuminiumhydrid
LHMDS = Lithiumhexamethyldisilazid
MEK = Methyl Ethyl Keton min = Minuten
Ms = Methansulfonyl
NMP = N-Methylpyrrolιdon
Oxone® = 2KHSO5 KHSO4 K2SO4
PFP = Pentafluorphenol
TMSCI = Tπmethylsilylchlorid
Die Schutzgruppe (PG) ist eine geeignete Stickstoffschutzgruppe, vorzugsweise tert - Butyloxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz), 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), Benzyl (Bn) oder p-Methoxybenzyl (PMB)
Schutzgruppen können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Literatur- Methoden eingeführt und abgespalten werden, wie beispielsweise in Philip J Kocienski, Protectmg Groups, 3rd Edition, Georg Thieme Verlag, 2005 (ISBN 3-13- 135603-0) oder Peter G M Wuts, Theodora W Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience, 2007 (ISBN-13 978-0-471- 69754-1) beschrieben
Die Trennung von Diastereomeren und/oder Enantiomeren kann ebenfalls nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch Umkπstallisation, Chromatographie oder insbesondere HPLC-Chromatographie bzw Kristallisation mit einer gegebenenfalls chiralen Saure oder Base und Trennung der Salze oder chirale HPLC-Chromatographie (Fogassy et al , Optical resolution methods, Org Biomol Chem 2006, 4, 3011-3030)
Dem Fachmann ist ersichtlich, dass die Abfolge einiger Reaktionschritte ggf abgeändert werden kann Die eingesetzen Aminoalkohole, Verbindungen der allgemeinen Formeln (A) und (F), sind kommerziell verfügbar oder literaturbekannt. Nicht kommerziell verfügbare Aminoalkohole der allgemeinen Formeln (A) und (F) können analog zu literaturbekannten Synthesen beispielsweise aus den entsprechenden Carbonsäureestern oder Carbonsäuren unter Verwendung von Metallhydriden, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Diboran oder Boran Komplexen, als Reduktionsmittel hergestellt werden. Die eingesetzen Aminbausteine (RRNH) sind kommerziell verfügbar, literaturbekannt oder können nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
Methode 1
(A)
(C)
(E) I (I)
In den vorstehend genannten Formeln (A)-(E) und (I) steht b1 für 0, 1 oder 2 und der Rest NRR für die Gruppierung -(NR8)s-(CR9aR9b)t-AR10R11.
In Methode 1 werden Verbindungen der allgemeinen Formel (A) in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Imidazol, Pyridin oder 4-(Dimethylamino)-pyridin, ggf. auch in Gegenwart von Triphenylphoshin (oder entsprechenden polymergebundenen oder fluorierten Varianten) in einer lodierung vorzugsweise mit lod, Natriumiodid oder Kaliumiodid in wenigstens einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Acetonitril, Toluol, Benzol oder Pyridin, bei einer Temperatur von vorzugsweise -20cC bis Rückflusstemperatur zu Verbindungen der allgemeinen Formel (B) umgesetzt. Alternativ kann die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (A) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (B) sequentiell in zwei Stufen erfolgen, wobei der Alkohol (A) zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Aceton, N,N-Dimethylformamid oder Pyridin, ggf. auch in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise 4-(Dimethylamino)-pyridin, Pyridin, N1N-N1N- Diisopropylethylamin (DIPEA) oder Triethylamin, ggf. zusätzlich in Gegenwart eines Tetraalkylammonium Salzes, beispielsweise Tetra-n-butylammoniumbromid, mit einem geeigneten Reagenz oder Reagenzgemisch, beispielweise Tetrabromkohlenstoff / Triphenylphosphin, Methansulfonylchlorid oder p- Toluolsulfonylchlorid bei einer Temperatur von vorzugsweise -200C bis Rückflusstemperatur in eine geeignete Abgangsgruppe überführt wird. Diese wird anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Methylethylketon oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines geeigneten jodhaltigen Salzes, beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid, ggf. zusätzlich in Gegenwart eines Tetraalkylammonium Salzes, beispielsweise Tetra-n-butylammoniumiodid, bei einer Temperatur von vorzugsweise -200C bis 2000C, ggf. in einer Mikrowelle, in Verbindungen der allgemeinen Formel (B) überführt.
Anschließend werden Verbindungen der allgemeinen Formel (B) in einer intermolekularen radikalischen Addition mit Pentafluorphenyl-vinylsulfonat in Gegenwart eines Chain Carriers, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tri-n-butylzinnhydrid, Tristrimethylsilylsilan oder N-Ethylpiperidinium- hypophosphit (EPHP), sowie in Gegenwart eines geeigneten Radikalinitiators, beispielsweise Triethylboran (plus Luft) oder AIBN (plus Wärme), ggf. zusätzlich in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise Natriumborhydrid, in wenigstens einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Toluol oder 1 ,4-Dioxan, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 00C und Rückflusstemperatur, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (C) umgesetzt.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (C) werden mit Aminen (RRNH) in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N.N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dichlormethan, NMP, Methanol, Wasser oder deren Gemischen, in Gegenwart wenigstens einer geeigneten Base, beispielsweise DBU, Triethylamin, Natriumhydrid, LHMDS, ggf. zusätzlich in Gegenwart eines Ammonium Salzes, beispielsweise Tetraalkylammoniumhalogenide, insbesondere Tetra-n-butylammoniumchlorid, vorzugsweise bei Temperaturen von 00C bis 2000C, ggf. in einer Mikrowelle, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (D) umgesetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (E) werden durch Abspaltung der entsprechenden Schutzgruppe (PG) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (D) erhalten.
Bevorzugte Schutzgruppen können wie folgt abgespalten werden: BOC-Schutzgruppen können in wenigstens einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Diethylether, Tetra hydrofu ran, Methanol, Ethanol, Dichlormethan, 1 ,4-Dioxan, Ethylacetat und Dimethylformamid mit einer Säure vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluoressigsäure, Salzsäure, Methansulfonsäure und Schwefelsäure bei Temperaturen von vorzugsweise 00C bis Rückflusstemperatur abgespalten werden. Cbz-Schutzgruppen können unter sauren Bedingungen abgespalten werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem HBr/Eisessig-Gemisch, einem Gemisch aus Trifluoressigsäure in 1 ,4-Dioxan / Wasser oder HCl in Methanol oder Ethanol. Geeignet sind auch Reagenzien wie beispielsweise Trimethylsilyliodid in Lösungsmitteln wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform oder Acetonitril, BF3- Etherat unter Zusatz von Ethanthiol bzw. Me2S in Lösungsmitteln wie beispielsweise Dichlormethan, ein Gemisch aus Aluminiumchlorid / Anisol in einem Gemisch aus Dichlormethan und Nitromethan oder Triethylsilan/PdCb in Methanol unter Zugabe von Triethylamin. Eine weitere Methode ist die hydrogenolytische Abspaltung der Schutzgruppe unter erhöhtem Druck oder drucklos mit Hilfe von Katalysatoren wie beispielsweise Pd auf Kohle, Pd(OH)2, PdCI2, Raney-Nickel oder PtO2 in Lösungsmitteln wie beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Tetrahydrofuran, Essigsäure, Ethylacetat oder Chloroform gegebenfalls unter Zugabe von HCl, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (E) werden in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, -bromiden oder -pentafluorphenolaten R1SO2X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA), Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Aceton, Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran und deren Gemischen bei einer Temperatur von vorzugsweise 00C bis Rückflusstemperatur zu den sulfonylierten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt.
Methode 2
(H)
(I)
In den vorstehend genannten Formeln (F), (G), (H), (J) und (I) steht b1 für 0, 1 oder 2 und der Rest NRR für die Gruppierung -(NR8)s-(CR9aR9b)t-AR10R11.
In Methode 2 werden Verbindungen der allgemeinen Formel (F) in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloπden, -bromiden oder -pentafluorphenolaten R1SO2X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausKaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA), Triethylamin, Pyπdin, 4-(Dimethylamino)-pyridin, Diethylamin oder DBU1 vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Aceton, Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran und deren Gemischen bei einer Temperatur von vorzugsweise 00C bis Rύckflusstemperatur zu den sulfonylierten Verbindungen der allgemeinen Formel (G) umgesetzt
Verbindungen der allgemeinen Formel (G) werden anschließend in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Imidazol, Pyridin oder 4-(Dimethylamιno)-pyridin, ggf auch in Gegenwart von Tnphenylphoshin (oder entsprechenden polymergebundenen oder fluorierten Varianten) in einer lodierung mit lod, Natriumiodid oder Kaliumiodid in wenigstens einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Acetonitril, Toluol, Benzol oder Pyridin, bei einer Temperatur von vorzugsweise -200C bis Ruckflusstemperatur zu Verbindungen der allgemeinen Formel (H) umgesetzt. Alternativ kann die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (G) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (H) sequentiell in zwei Stufen erfolgen, wobei der Alkohol (G) zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Aceton, N,N-Dιmethylformamid oder Pyridin, ggf auch in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise 4-(Dιmethylamιno)-pyridin, Pyridin, N1N-N1N- Diisopropylethylamin (DIPEA) oder Triethylamin, ggf. zusätzlich in Gegenwart eines Tetraalkylammonium Salzes, beispielsweise Tetra-n-butylammonιumbromid, mit einem geeigneten Reagenz oder Reagenzgemisch, beispielweise Tetrabromkohlenstoff / Tπphenylphosphin, Methansulfonylchlorid oder p- Toluolsulfonylchlorid bei einer Temperatur von vorzugsweise -200C bis Rύckflusstemperatur in eine geeignete Abgangsgruppe überfuhrt wird. Diese wird anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Methylethylketon oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines geeigneten jodhaltigen Salzes, beispielswesie Natriumiodid oder Kaliumiodid, ggf. zusätzlich in Gegenwart eines Tetraalkylammonium Salzes, beispielsweise Tetra-n-butylammoniumiodιd, bei einer Temperatur von vorzugsweise -200C bis 2000C, ggf. in einer Mikrowelle, in Verbindungen der allgemeinen Formel (H) überfuhrt Anschließend werden Verbindungen der allgemeinen Formel (H) in einer intermolekularen radikahschen Addition mit Pentafluorphenyl-vinylsulfonat in Gegenwart eines Chain Carners, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tri-n-butylzinnhydπd, Tristπmethylsilylsilan oder N-Ethylpιpeπdιnιum- hypophosphit (EPHP), sowie in Gegenwart eines geeigneten Radikaiinitiators, beispielsweise Tπethylboran (plus Luft) oder AIBN (plus Warme), ggf zusätzlich in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise Natriumborhydrid, in wenigstens einem geeigneten Losungsmittel vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Toluol oder 1 ,4-Dιoxan, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 00C und Ruckflusstemperatur, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (J) umgesetzt
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (J) werden mit Ammen (RRNH) in einem geeigneten Losungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N,N-Dιmethylformamιd, Tetrahydrofuran, Toluol, Dichlormethan, NMP, Methanol, Wasser oder deren Gemischen, in Gegenwart wenigstens einer geeigneten Base, beispielsweise DBU, Tnethylamin, Natriumhydrid, LHMDS, ggf zusatzlich in Gegenwart eines Ammonium Salzes, beispielsweise Tetraalkylammoniumhalogenide, insbesondere Tetra-n-butylammonιumchlorιd, vorzugsweise bei Temperaturen von 00C bis 2000C, ggf in einer Mikrowelle, zu den erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt
Methode 3
(F) (G) (S)
(L)
(K) (O)
(D
In den vorstehend genannten Formeln (F), (G), (K), (L), (M), (N) und (I) steht b1 für O, 1 , 2, 3 oder 4, der Rest NRR für die Gruppierung -(NR8)s-(CR9aR9b)rAR10R11 und X für Halogen (bevorzugt Brom, lod) oder OSO2R (wobei R für Phenyl, ToIyI, Trifluormethyl oder Methyl steht, bevorzugt für Methyl).
In Methode 3 werden Verbindungen der allgemeinen Formel (F) in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, -bromiden oder -pentafluorphenolaten R1SO2X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA), Tnethylamin, Pyπdin, 4-(Dιmethylamιno)-pyrιdιn, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Losungsmittel, beispielsweise Aceton, Acetonitnl, Dichlormethan oder Tetrahydrofu ran, bei einer Temperatur von vorzugsweise 00C bis Ruckflusstemperatur, zu den sulfonylierten Verbindungen der allgemeinen Formel (G) umgesetzt
Verbindungen der allgemeinen Formel (G) können im Falle von b1 > 1 und R5a und R5b = H ggf in Verbindungen der allgemeinen Formel (Q) überfuhrt werden Hierzu werden Verbindungen der allgemeinen Formel (G) nach dem Fachmann bekannten Oxaidationsmethoden, wie beispielsweise die Jones, Corey-Kim, Sarett oder Swern Oxidation, umgesetzt Typische Reaktionsbedingungen für die Jones Oxidation sind Cr2C>3 in H2SO4 in Losungsmitteln wie beispielsweise Diethylether, typische Bedingungen für die Corey-Kim Oxidation sind N-Chlorsuccιnιmιd und Dimethylsulfid in beispielsweise Toluol, wogegen in der Sarett Oxidation Collms Reagenz (Crθ3 * 2 Pyπdin) verwendet wird Die Swern Oxidation wird in Gegenwart eines Gemisches aus Oxalylchloπd und DMSO in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Tnethylamin oder Pyπdin durchgeführt Ebenso Verwendung finden TEMPO / p-(Dιacetoxyιod)toluol in Losungsmitteln wie beispielsweise Chloroform oder Cyclohexan, oder Corey's Reagenz (Pyπdiniumchlorchromat) in Losungsmitteln wie beispielsweise DCM, sowie in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natnumacetat oder Natnumhydrogencarbonat Desweitern kann die Oxidation in Gegenwart von Mnθ2 in einem geeigneten Losungsmittel wie beispielsweise DCM durchgeführt werden
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (Q) werden in einer Wittig- Horner Reaktion in Gegenwart von Ethyl 2-(dιmethoxyphosphoryl)acetat und Basen wie beispielsweise NaH, K2CO3, Natrium ethanolat, Kalium tert-Butylat, Lithium dnsopropylamid oder n-Butyllιthιum in Losungsmitteln wie beispielsweise Wasser, THF, Diethylether, Hexan, Benzol, Toluol, 1 ,2-Dιmethoxyethan, DMF oder DMSO, ggf in Gegenwart von MgBr2, Tπethylamin oder HMPT, in Verbindungen der allgemeinen Formel (R) überfuhrt
Alternativ können die Aldehyde der allgemeinen Formel (Q) in einer Wittig-Homer Reaktion in Gegenwart von Methyl oder Ethyl 2-(dιethylphosphιno)acetat und Basen wie beispielsweise NaH, K2CO3, Natrium ethanolat, Kalium tert-Butylat, Lithium diisopropylamid oder n-Butyllithium in Losungsmitteln wie beispielsweise Wasser, THF, Diethylether, Hexan, Benzol, Toluol, 1 ,2-Dιmethoxyethan, DMF oder DMSO1 ggf in Gegenwart von MgBr2, Tπethylamin oder HMPT1 zu einem um einen CH2- Spacer erweiterten Aldehyd umgesetzt werden Diese Stufe kann ggf mehrmals wiederholt werden, um b1 um jeweils ein CH2 zu erweitern Der so erhaltene Aldehyd kann anschließend nach dem Fachmann bekannten Reduktionsmethoden in der entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel (G) überfuhrt werden
Verbindungen der allgemeinen Formel (R), welche aus Verbindungen der allgemeinen Formel (Q) erhalten werden können, werden anschließend in einer Hydrogenolyse in Gegenwart eines homogenen oder heterogenen Katalysators oder durch Einwirkung eines geeigneten Reduktionsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel (S) umgesetzt Ein geeigneter homogener Katalysator ist beispielsweise Tπs(trιphenylphosphan)rhodιum chlorid in Losungsmitteln wie beispielsweise Benzol or Toluol Als heterogene Katalysatoren können Pt/C, Palladium/C, Raney Nickel oder Pt2O in Losungsmitteln wie beispielsweise Essigsaure, Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Hexan, Chloroform oder deren Gemischen, ggf in Gegenwart von Sauren, wie beispielsweise Schwefelsaure oder Salzsaure, verwendet werden Ein geeignetes Reduktionsmittel ist beispielsweise L- Selectnd, welches in Losungsmitteln, wie beispielsweise THF, Verwendung findet
Die Carbonsaureester Funktionalität der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (S) werden anschließend zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (G) (b1 = 3) reduziert Hierzu dienen Reduktionmittel wie beispielsweise LiBH4 oder NaBH4 in Losungsmiteln wie beispielsweise Diethylether, Toluol, THF, Wasser, Methanol, Ethanol oder deren Gemischen ggf in Gegenwart von Boronsaureestern Ebenso Verwendung finden Zn(BH4)2 in in Losungsmitteln wie beispielsweise DME oder BH3-Me2S Komplex in Losungsmitteln wie beispielsweise THF oder DCM Desweiteren können Aluminiumhydride, wie beispielsweise DIBAH oder LAH in Losungsmitteln wie beispielsweise Diethylether, Benzol, Toluol, THF, DCM, DME, Hexan oder deren Gemischen, zur Reduktion des Carbonsaureesters verwendet werden Anschließend werden Verbindungen der allgemeinen Formel (G) in wenigstens einem Losungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, 1 ,4-Dιoxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitnl und N1N- Dimethylformamid mit einem Sulfonylchloπd, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonylchloπd, Tπfluormethylsulfonylchlorid, p- Tolylsulfonylchloπd und wenigstens einer Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Casiumcarbonat, Calciumcarbonat, Kahumcarbonat, Tπethylamin, N,N-Dιιsopropylethylamιn (DIPEΞA) und Pyπdin bei Temperaturen von vorzugsweise 00C bis 800C zu Verbindungen der allgemeinen Formel (K) [X = OSO2R] umgesetzt
Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (K) [X = OSO2R] können anschließend optional in einem geeigneten Losungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Methylethylketon oder N,N-Dιmethylformamιd in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Halogenhaitigen Salzes, beispielswesie Natπumiodid, Kaliumiodid, eines Tetraalkylammonium Salzes, beispielsweise Tetra- n-butylammonιumιodιd, Tetra-n-butylammonιumbromιd oder Tetra-n- butylammoniumchloπd, bei einer Temperatur von vorzugsweise -200C bis 2000C, ggf in einer Mikrowelle, in Verbindungen der allgemeinen Formel (K) [X = Halogen] überfuhrt werden
Alternativ werden Verbindungen der allgemeinen Formel (G), ggf in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Imidazol, Pyπdin, N,N-N,N-Dιιsopropylethylamιn (DIPEA), Tπethylamin oder 4-(Dιmethylamιno)-pyrιdιn, ggf auch in Gegenwart von Tπphenylphoshin (oder entsprechenden polymergebundenen oder fluorierten Varianten) und/oder in Gegenwart eines Tetraalkylammonium Salzes, beispielsweise Tetra-n-butylammonιumbromιd, in einer Halogenierung mit lod, Natπumiodid, Kaliumiodid, Tetrabromkohlenstoff / Triphenylphosphin, PCI3, PBr3 oder alternativen dem Fachmann bekannten Halogenierungsreagenzien in wenigstens einem geeigneten Losungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Aceton, Diethylether, Acetonitnl, N,N-Dιmethylformamιd, Toluol, Benzol oder Pyndin, bei einer Temperatur von vorzugsweise -200C bis Ruckflusstemperatur zu Verbindungen der allgemeinen Formel (K) [X = Halogen] umgesetzt Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (K) werden in wenigstens einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N,N-Dimethylformamid, 1 ,4-Dioxan, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran in einer Thio-Mitsunobu in Gegenwart von DEAD oder DIAD und Triphenylphosphin (oder entsprechenden polymergebundenen oder fluorierten Varianten), oder aber auch in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise CS2CO3 oder DBU, ggf. zusätzlich in Gegenwart eines Tetraalkylammonium Salzes, beispielsweise Tetra-n-butylammoniumbromid, mit Thiolessigsäure oder entsprechenden Salzen dieser Säure, wie beispielsweise Kaliumthioacetat, vorzugsweise bei Temperaturen von vorzugsweise -200C bis 1500C, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (L) umgesetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (L) werden anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemischen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Methanol oder Wasser in Gegenwart von Chlorgas, oder einer geeigneten Säure, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, ggf. in Kombination mit einem geeigneten Oxidationsmittel, beispielsweise Wasserstoffperoxid oder Oxone®, ggf. zusätzlich in Gegenwart von Kaliumacetat, vorzugsweise bei Temperaturen von -200C bis 1500C, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (M) umgesetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (M) werden in wenigstens einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, N- Dimethylformamid, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Toluol oder Benzol in Gegenwart eines Chlonerungsreagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phorsphorpentachlorid oder Thionylchlorid, vorzugsweise bei Temperaturen von vorzugsweise -200C bis 150°C, zu Sulfonylchloriden der allgemeinen Formel (N) umgesetzt.
Alternativ können Sulfonylchloride der allgemeinen Formel (N) in 2 Stufen via Verbindungen der allgemeinen Formel (O) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (K) erhalten werden. Hierzu werden Verbindungen der allgemeinen Formel (K) werden in einem geeigneten Losungsmittel oder Losungsmittelgemisch, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder tert- Butanol in Gegenwart von Na2SOa, vorzugsweise bei Temperaturen von -200C bis 2000C, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (O) umgesetzt, welche anschließend in wenigstens einem geeigneten Losungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N,N-Dιmethylformamιd, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Toluol oder Benzol in Gegenwart eines Chlorierungsreagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxalylchlorid, Phosphoroxychloπd, Phorsphorpentachlond oder Thionylchloπd, vorzugsweise bei Temperaturen von vorzugsweise -200C bis 150°C, zu Sulfonylchlonden der allgemeinen Formel (N) umgesetzt werden
Verbindungen der allgemeinen Formel (N) werden schließlich in einer Sulfonylierung mit Ammen (RRNH) ggf in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natπumhydrogencarbonat, N,N-Dιιsopropylethylamιn (DIPEA), Triethylamin, Pyridin, 4-(Dιmethylamιno)-pyπdιn, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Losungsmittel, beispielsweise Aceton, Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran und deren Gemischen, bei einer Temperatur von 00C bis Ruckflusstemperatur zu den erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt
Pharmakologische Methoden
1. Funktionelle Untersuchung am Bradykinin Rezeptor 1 (B1R)
Die agonistische bzw antagonistische Wirkung von Substanzen kann am Bradykinin Rezeptor 1 (B1 R) der Spezies Mensch und Ratte mit folgendem Assay bestimmt werden Gemäß diesem Assay wird der Ca2+-Eιnstrom durch den Kanal mit Hilfe eines Ca2+-sensιtιven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert
2. Methode:
Es werden Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 Zellen) verwendet, die stabil mit dem humanen B1 R-Gen (hB1 R-Zellen) bzw dem B1 R-Gen der Ratte (rB1 R-Zellen), transfiziert sind Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland oder Greiner, Fπckenhausen, Deutschland) in einer Dichte von 20 000 - 35 000 Zellen/Loch ausplattiert Über Nacht werden die Zellen bei 37 0C und 5 % CO2 in Kulturmedium (hB1 R-Zellen Nutπent Mixture Ham's F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland oder DMEM, Sigma-Aldπch, Taufkirchen, Deutschland, rB1 R-Zellen D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 10 Vol-% FBS (Fetal bovine serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland oder PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Deutschland) belassen Am folgenden Tag werden die Zellen mit 2,13 μM Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank s buffered sahne Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 2,5 mM Probenecid (Sigma-Aldπch, Taufkirchen Deutschland) und 10 mM HEPES (Sigma-Aldπch, Taufkirchen, Deutschland) für 60 min bei 37 0C beladen Anschließend werden die Platten 2 x mit HBSS-Puffer gewaschen und mit HBSS-Puffer versetzt, der zusatzlich 0,1 % BSA (bovines Serumalbumm, Sigma-Aldπch, Taufkirchen Deutschland), 5,6 mM Glucose und 0 05 % Gelatine (Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland) enthalt Nach einer weiteren Inkubation von 20 Minuten bei Raumtemperatur werden die Platten zur Ca2+-Messung im FLIPR eingesetzt Alternativ wird mit Puffer A (15 mM HEPES, 80 mM NaCI, 5 mM KCl, 1 ,2 mM CaCI2, 0,7 mM MgSO4, 2g/L Glucose, 2,5 mM Probeneeid) gewaschen und mit Puffer A versetzt mit 2,5 μM Fluo-4 und 0,025 % Pluronic F127 (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) beladen. Danach werden die Zellen 2 x mit Puffer A gewaschen und für 30 Minuten mit Puffer A, der zusätzlich 0,05 % BSA und 0,05 % Gelatine enthält bei Raumtemperatur inkubiert und danach zur Ca2+-Messung im FLIPR eingesetzt.
Die Ca2+-abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λex = 488 nm, λem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.
3. FLIPR-Assay:
Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden
Testsubstanzen (10 μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca2+-Einstrom mit der
Kontrolle (hB1 R: Lys-Des-Arg9-Bradykinin >= 50 nM; rB1 R: Des-Arg9-Bradykinin 10 μM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das
Ca2+-Signal nach Zugabe von Lys-Des-Arg9-Bradykinin (>= 50 nM), bzw. Des-Arg9-
Bradykinin (10 μM).
Nach 10-20 Minuten Inkubation werden Lys-Des-Arg9-Bradykinin (hB1 R) bzw. Des-
Arg9- Bradykinin (rB1 R) in der Konzentration des ECso appliziert und ebenfalls der
Einstrom von Ca2+ ermittelt.
Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms. Es werden %
Inhibition im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibition berechnet.
Zur Bestimmung des IC5o-Wertes werden die Substanzen in verschiedenen Konzentrationen zugegeben. Es werden Zweifach- oder Dreifach-Bestimmungen (n=2 oder n=3) durchgeführt und diese in mindestens einem weiteren unabhängigen Experiment wiederholt (N>=2).
Vorzugsweise weisen die Verbindungen eine B1 R antagonistische Wirkung am humanen Rezeptor und/oder am Ratten-Rezeptor auf. Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert, ohne den allgemeinen Erfindungsgedanken einzuschränken.
Beispiele:
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern (Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, TCI, Fluorochem, Tyger, ABCR, Fulcrum, FrontierScientific, Milestone etc.) bezogen. Die Reaktionen wurden z.T. unter Inertgas (Stickstoff) durchgeführt. Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert. Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln sind stets im Verhältnis Volumen / Volumen angegeben.
Eingesetzte Mengenäquivalente der Reagenzien, sowie Lösungsmittelmengen, Reaktionstemperaturen und -Zeiten können bei unterschiedlichen Reaktionen, die nach derselben Methode durchgeführt wurden, leicht variieren. Aufarbeitungs- und Aufreinigungsmethoden wurden den charakteristischen Eigenschaften der Verbindungen entsprechend angepasst.
Die Analytik der Verbindungen erfolgte durch Massenspektroskopie (HPLC-MS) und / oder NMR:
• NMR Analytik wurde auf einem Bruker 440 MHz bzw. 600 MHz. Gerät vermessen.
• Material und Methoden für die HPLC-MS Analytik: HPLC: Waters Alliance 2795 mit PDA Waters 2998; MS: Micromass Quattro Micro™ API; Säule: Waters Atlantis® T3, 3 μm, 100 A, 2,1 x 30 mm; Säulentemperatur: 40 0C, Eluent A: gereinigtes Wasser + 0,1 % Ameisensäure; Eluent B: Acetonitril (gradient grade) + 0,1% Ameisensäure; Gradient: 0% B bis 100% B in 8,8 min, 100% B für 0,4 min, 100% B bis 0% B in 0,01 min, 0% B für 0,8 min; Fluss: 1 ,0 ml/min; Ionisation: ES+, 25 V; Ansatz: 100 μl/min 70% Methanol + 0,2% Ameisensäure; UV: 200 - 400 nm. Herstellung der nicht-kommerziell erworbenen eingesetzten Edukte:
1. Aminoalkohole:
Herstellung von (2S,4S)-tert-Butyl 4-Fluor-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1- carboxylat
N-Boc-cιs-4-fluor-L-prolιn (2 g, 8,575 mmol) wurde in Tetra hydrofu ran (20 ml) gelost gekühlt und bei 00C langsam mit Borwasserstoff-Tetrahydrofuran-Komplex (1 mol/l, 12,86 ml) versetzt Das Reaktionsgemisch erwärmte sich langsam auf Raumtemperatur, nach 3 h rühren wurde es wieder auf 00C gekühlt, Wasser (5 ml) wurde langsam zugetropft, Kaliumcarbonat (2 g, 14,477 mmol) wurde zugegeben und es wurde 30 mm gerührt Nach der Phasentrennung wurde die wassπge Phase mit Diethylether (3 x 20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Diethylether / Hexan (4 1 ) gereinigt Ausbeute 1 ,73 g, 92%
2. Amine:
Herstellung von 2-(Piperazin-1 -yl)thiazol
2-Bromthιazol (15 g, 91 ,45 mmol) und Piperazin (27,6 g, 320 mmol) wurden in 1- Butanol (290 ml) gelost, 5 h refluxiert und 15 h bei Raumtemperatur gerührt Der Niederschlag wurde abfiltriert, die Mutterlauge eingeengt und der Ruckstand mit gesättigter Natπumcarbonatlosung (100 ml) versetzt Es wurde mit Dichlormethan (2 x 80 ml) extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatofraphisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Methanol (1 1) gereinigt Ausbeute 14,2 g (91 %) Herstellung von 4-(Piperidin-4-yloxy)pyridin Dihydrochlorid
KX0XJ 2HCI Stufe (i): tert-Butyl 4-(pyridin-4-yloxy)piperidin-1-carboxylat
Zu einer Lösung von 4-Hydroxypyridin (3 g, 31 ,546 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurden bei Raumtemperatur tert-Butyl-4-hydroxypiperidin-1-carboxylat (6,348 g, 31 ,546 mmol) und Triphenylphosphin (10,256 g, 39,432 mmol) hinzugegeben. Anschließend wurde Diisopropyl-azodicarboxylat (7,66 ml, 39,432 mmol) hinzugetropft und das Gemisch dann 15 h bei 55 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt (50 ml) und mit Ethylacetat (4 x 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Anschließend wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Hexan (4:1 ) gereinigt. Ausbeute: 4,11 g (46%)
Stufe (ii): 4-(Piperidin-4-yloxy)pyridin Dihydrochlorid
Zu einer Lösung tert-Butyl 4-(pyridin-3-yloxy)piperidin-1-carboxylat (4,1 g, 14,727 mmol) in Methanol (10 ml) wurde bei Raumtemperatur Chlorwasserstoff (47 ml, 59 mmol, 1 ,25 mol/l in Methanol) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 30 min refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in ein wenig Ethanol aufgenommen und mit Diethylether versetzt. Anschließend wurde 30 min im Eisbad gekühlt und der entstandene Feststoff abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 3,46 g (93%)
Herstellung von 4-(Pyridin-3-yl)piperidin-4-ol
Stufe (i): 1-Benzyl-4-(pyridin-3-yl)piperidin-4-ol (Apparatur 1 I-Dreιhalskolben mit Stickstoff-Ballon) Magnesium (5,7 g) wurde in wasserfreiem Ether (125 ml) vorgelegt, 1 ,1-Dιbromethan (0,5 g) und Isopropylchlond (17,3 ml) wurden zugetropft und es wurde 15 min gerührt um das Magnesium zu initiieren Eine Losung aus 3-Brompyrιdιn (25 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (400 ml) wurde über 20 min bei 400C zugetropft, dann wurde 2 h refluxiert Abschliessend wurde über 20 min bei 400C eine Losung aus 1-Benzylpιperιdιn-4-on (30 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Dunnschichtchromatographische Kontrolle 10% Methanol in Chloroform Das Reaktionsgemisch wurde bei 00C mit Wasser (50 ml) hydrolysiert und über Cehte filtriert Es wurde mit Dichlormethan (2 x 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Alox neutral) mit 5% Methanol in Chloroform gereinigt Ausbeute 8,2 g (19%)
Stufe (ii): 4-(Pyridin-3-yl)piperidin-4-ol
(Apparatur 1 I-Dreιhalskolben mit Kuhler) Zu einer Losung aus 1 -Benzyl-4-(pyrιdιn-3- yl)pιperιdιn-4-ol (32 g) in Methanol (220 ml) wurde Palladium auf Kohle (10%, katalytische Menge) gegeben, gefolgt von Ammoniumformat-Losung (22,7 g in 50 ml Wasser) Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 68°C refluxiert Dunnschichtchromatographische Kontrolle 20% Methanol in Chloroform Es wurde über Cehte filtriert, das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt Der Ruckstand wurde mit Aceton (100 ml) gewaschen um die gewünschte Verbindung sauber zu erhalten Ausbeute 17,3 g (81 %)
Herstellung von 3-(Pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan Dihydrochlorid
Stufe (i): tert-ßutyl 9-(pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat tert-Butyl 3,9 dιazaspιro[5 5]undecan-3-carboxylat (1 g, 3,931 mmol), 4- Chlorpyπdiniumchloπd (1 ,765 g, 11 ,794 mmol) und Tπethylamin (2,2 ml, 15,725 mmol) wurden in 1-Butanol (50 ml) 15 h refluxiert Gesattigte Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) und Ethylacetat (80 ml) wurden zugegeben, Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat (2 x 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Hexan / Methanol / Ammoniak (25% aq) 400 / 40 / 40 / 1 gereinigt. Ausbeute: 0,52 g (39%)
[Alternativ kann diese Umsetzung auch mit 4-Fluorpyridin (oder dem entsprechenden Hydrochlorid) durchgeführt werden. Desweiteren kann die Zielverbindung alternativ via Hartwig-Buchwald Kupplung mit 4-Brompyridin in Gegenwart eines geeigneten Palladium Katalysators wie z.B. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium / (S)-(-)-2,2'- Bis(diphenylphosphino)-1 ,1'-binapthyl in Toluol und in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Natrium tert-Butylat, bei 900C hergestellt werden.]
Stufe (ii): 3-(Pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan Dihydrochlorid tert-Butyl 9-(pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat (0,52 g, 1 ,569 mmol) wurde mit Chlorwasserstoff in Methanol (1 ,25 mol/l, 6,3 ml) versetzt und 1 h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethanol (3 ml) aufgenommen und gekühlt. Aceton (80 ml) wurde zugegeben und 30 min im Eisbad gerührt. Der Niederschlag wurde abgesogen, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0,4 g (83%)
[Alternativ kann die Schutzgruppenabspaltung auch mit einem Überschuss Trifluoressigsäure in Dichlormethan bei Temparaturen zwischen 00C und Raumtemperatur durchgeführt werden ]
Herstellung von (1 R.Ss.δSJ-S-fPyridin^-yloxyJ-δ-azabicycloIS^.IJoctan Dihydrochlorid
Stufe (i): (1R,3R,5S)-tert-Butyl 3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat und (1R,3s,5S)-tert-Butyl 3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat
Boc-Nortropinon (2,5 g, 11 ,097 mmol) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und mit einem Eisbad gekühlt. Unter Schutzgas wurde langsam Natriumborhydrid (1 ,26 g, 33,291 mmol) zugegeben Nach 4 h Ruhren bei Raumtemperatur wurde mit gesättigter Natπumhydrogencarbonatlosung (30 ml) hydrolysiert, Methanol unter Vakuum entfernt und die wassrige Phase mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieseigel) mit Ethylacetat / Methanol / Dichlormethan / Ammoniak (25% aq) (400 40 40 1) gereinigt Dabei wurden die Isomere getrennt, diese wurde per NMR Analytik zugeordnet Ausbeute endo 53% [in Stufe (ιι) weiter umgesetzt], exo 25%
Stufe (M): (1 R,3s,5S)-tert-Butyl 3-(pyridin-4-yloxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8- carboxylat
(1 R,3r,5S)-tert-Butyl 3-hydroxy-8-azabιcyclo[3 2 1]octan-8-carboxylat (1 eq) wurde in Tetrahydrofuran (50 eq) gelost und 4-Hydroxypyπdιn (1 eq) und Tπphenylphosphin (1 ,25 eq) wurden zugegeben Danach wurde Dnsopropylazodicarboxylat (1 ,25 eq) zugetropft und das Reaktionsgemisch auf 55°C erwärmt Nach 15 h wurde Tetrahydrofuran unter Vakuum entfernt, der Ruckstand in Ethylacetat (50 ml) aufgenommen und mit wassπger Chlorwasserstoff-Losung (2 x 40 ml, 1 mol/l) extrahiert Die wassrige Phase wurde mit Natriumhydroxid-Losung alkalisiert (pH = 8) und mit Ethylacetat extrahiert (3 x 50 ml) Diese organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Hexan (3 1) gereinigt Ausbeute 65%
[Das andere Isomer kann analog aus dem entsprechenden exo-Produkt aus Stufe (ι) erhalten werden ]
Stufe (iii): (1 R.Ss.δSJ-S-fPyridin^-yloxyJ-δ-azabicyclop^.iloctan Dihydrochlorid
(1 R,3s,5S)-tert-Butyl 3-(pyrιdιn-4-yloxy)-8-azabιcyclo[3 2 1]octan-8-carboxylat (1 eq) wurde in Chlorwasserstoff in Methanol (4 eq, 1 ,25 mol/l) gegeben und das Reaktionsgemisch 30 min refluxiert Das Losungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Ruckstand in ein wenig Ethanol (5 ml) aufgenommen und dann mit Aceton (30 ml) versetzt Es wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann Diethylether (20 ml) hinzugegeben. Der Niederschlag wurde abgesogen, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 90%
[Das andere Isomer kann analog aus dem entsprechenden exo-Produkt aus Stufe (i) analog zu Stufe (ii) und (iii) erhalten werden.]
Herstellung von 9-(Pyridin-4-yloxy)-3-azaspiro[5.5]undecan Dihydrochlorid
Stufe (i): 1-(Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäure
Zu Piperidin-4-carbonsäure (25 g) in THF (75 ml) wurde Wasser (75 ml) gegeben, gefolgt von Natriumbicarbonat (30,8 g). Das Gemisch wurde auf to 00C gekühlt und Cbz Chlorid (38,9 ml) hinzugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 5 h bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wurde das organische Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Wasser (200 ml) aufgenommen, mit Ethylacetat (2 χ 150 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit verdünnter wässriger HCl Lösung sauer gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum aufkonzentriert. Ausbeute: 48,5 g (96%)
Stufe (ii): 1-Benzyl 4-methyl piperidin-1 ,4-dicarboxylat
1-(Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäure (48,5 g) in Methanol (485 ml) wurde auf 00C gekühlt und Thionylchlorid (13,34 ml) hinzugetropft. Das Gemisch wurde anschließend 20 min refluxiert (DC-Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wurde das Methanol abdestilliert, der Rückstand in Wasser (15 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (2 x 150 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum aufkonzentriert. Ausbeute: 38 g (67%)
Stufe (iii): Benzyl 4-formylpiperidin-1-carboxylat Eine Lösung 1-Benzyl 4-methyl piperidin-1 ,4-dicarboxylat (10 g) in Toluol (100 ml) unter Stickstoff wurde auf -78°C gekühlt. Anschließend wurde DIBAL-H (60,9 ml) bei -78°C hinzugetropft und das Gemisch 1 h bei dieser Temperatur gerührt (DC- Kontrolle). Aufgrund unvollständiger Umsetzung wurde weitere 0.2 eq DIBAL-H hinzugegeben und weitere 30 min gerührt (DC-Kontrolle: etwas Edukt und der entsprechende Alkohol waren zu erkennen). Zu dem Reaktionsgemisch wurden langsam bei -78°C Methanol (40 ml), gefolgt von ges. Natriumchloridlösung (40 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Celite filtriert, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 x 75 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 20% Ethylacetat / Hexan). Ausbeute: 4,3 g (49%)
Stufe (iv): Benzyl 9-oxo-3-azaspiro[5.5]undec-7-en-3-carboxylat
Methylvinylketon (1.64 ml), Ethanol (5 ml) and Wasser (5 ml) wurden zu Benzyl 4- formylpiperidin-1-carboxylat (5 g) gegeben. Anschließend wurde das Gemisch zu einer kochenden Lösung Kaliumhydroxid (0,22 g) in Ethanol (10 ml) gegeben und das resultierende Reaktionsgemisch 1 h refluxiert (DC-Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wurde das Gemisch auf Wasser (25 ml) gegeben und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 25% Ethylacetat / Hexan). Ausbeute: 2,8 g (46%)
Stufe (v): tert-Butyl 9-oxo-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat
Boc-Anhydrid (9,4 ml) und Kaliumcarbonat (7,56 g) wurden zu Benzyl 9-oxo-3- azaspiro[5.5]undec-7-en-3-carboxylat (8,2 g) in EtOH / Wasser (9:1 ) (200 ml) gegeben. Anschließend wurde Pd/C (1 g) hinzugegeben und 4 h bei 80 psi hydrogenolysiert (DC-Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wurde das Gemisch über Celite filtriert und mit Ethanol und Ethylacetat nachgespült. Das Filtrat wurde getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser aufgenommen und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 20% Ethylacetat / Hexan). Ausbeute: 2,92 g, 40%
Stufe (vi): tert-Butyl 9-hydroxy-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat tert-Butyl 9-oxo-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat (1 ,5 g) wurde in THF (7,5 ml) gelöst und auf -5°C gekühlt. Anschließend wurde NaBH4 (0,212 g) hinzugegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt (DC- Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wurde zu dem Gemisch Essigsäure gegeben und das Methanol anschließend abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 30% Ethylacetat / Hexan). Ausbeute: 1 ,2 g (80%)
Stufe (vii): tert-Butyl 9-(pyridin-4-yloxy)-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat
Zu Natriumhydrid (0,89 g) in DMSO (20 ml) wurde 4-Chlorpyridin Hydrochlorid (1 ,3 g) gegeben und das Gemisch 10 min gerührt. Anschließend wurde tert-Butyl 9-hydroxy- 3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat (2,0 g) in DMSO (20 ml) langsam hinzugegeben und das Gemisch über Nacht gerührt (DC-Kontrolle: Umsetzung ca. 30 - 35 %). Eine katalytische Menge Natriumiodid wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 8 h bei 800C gerührt (DC-Kontrolle). Zu dem Reaktionsgemisch wurde Methanol und NaHCθ3 Lösung gegeben und 20 min gerührt. Dann wurde mit Ethylacetat extrahiert und wiederum mit NaHCO3 Lösung und kaltem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 70% Ethylacetat / Hexan). Ausbeute: 1 ,0 g (40%)
Stufe (viii): 9-(Pyridin-4-yloxy)-3-azaspiro[5.5]undecan Dihydrochlorid tert-Butyl 9-(pyridin-4-yloxy)-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat (1 g, 2,886 mmol) wurde in Methanol (2 ml) gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (1 ,25 mol/l, 11 ,5 ml) versetzt und 30 min refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in einer geringen Menge Ethanol gelöst. Anschließend wurde Aceton (ca 25 ml) hinzugegeben, das Gemisch 30 min bei 00C gerührt und schließlich der entstandene Feststoff abgesogen Ausbeute 0,96 g (>99%)
Herstellung von 9-(3,3-Difiuorazetidin-1 -yl)-3-azaspiro[5.5]undecan Dihydrochlorid
Stufe (i): tert-Butyl 9-(3,3-difluorazetidin-1-yl)-3-azaspiro[5.5]undecan-3- carboxylat
Zu 3,3-Dιfluorazetιdιn Hydrochloπd (0,484 g, 3,74 mmol) und Tπethylamin (0,52 ml, 3,74 mmol) in 1 ,2-Dιchlorethan (15 ml) wurde tert-Butyl 9-oxo-3- azaspιro[5 5]undecan-3-carboxylat (Synthese siehe oben) (1 g, 3,74 mmol) hinzugegeben Das Gemisch wurde 5 min gerührt und anschließend mit Natriumtriacetoxyborhydπd (1 ,1 g, 5,23 mmol) versetzt und 3 d bei Raumtemepartur gerührt Es wurde gesattigte Natπumhydrogencarbonatlosung hinzugegeben und nach Phasentrennung wurde die wassnge Phase mit Dichlormethan (2 x) extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloπdlosung (1 x) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Ausbeute 1 ,26 g (98%)
Stufe (ii): 9-(3,3-Difluorazetidin-1-yl)-3-azaspiro[5.5]undecan Dihydrochlorid tert-Butyl 9-(3,3-dιfluorazetιdιn-1 -yl)-3-azaspιro[5 5]undecan-3-carboxylat (1 ,26 g, 3,66 mmol) wurde in Chlorwasserstoff in Methanol (1 25 mol/l, 29 ml) gelost und 45 min refluxiert Das Losungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Ruckstand in einer geringen Menge Ethanol gelost Anschließend wurde durch Zugabe von Aceton ein Feststoff ausgefallt Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann Diethylether hinzugegeben und weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt Der entstandene Niederschlag wurde abgesogen, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet Ausbeute 1 ,1 g (95%)
Herstellung von 2-(Pyridin-4-yl)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan Dihydrochlorid
Stufe (i) : tert-Butyl 7-(pyridin-4-yl)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-carboxylat tert-ButyI-2,7-Dιaza-spιro[4 4]nonan-2-carbonsaure (4,419 mmol, 1 eq) und N-Ethyl- dusopropylamin (17,674 mmol, 4 eq) wurden in 2-Propanol (8 ml) gelost, 4- Chorpyπdin (13,256 mmol, 3 eq) wurde dazugegeben und das Gemisch für 16 h auf 900C erhitzt Gesattigte Natriumhyrogencarbonatlosung (20 ml) wurde zugegeben und die Phasen getrennt Die wassnge Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (4 x 20 ml), die vereingten org Phasen mit gesattigte Natriumchloridlosung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt Nach saulenchromatischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat / Dichlormethan / Methanol / Ammoniak (25% aq) 100 100 25 1) erhielt man das gewünschte Produkt als hellbraunes Ol Ausbeute 0,67 g (50%)
Stufe (ii): 2-(Pyridin-4-yl)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan Dihydrochlorid tert-Butyl 7-(pyrιdιn-4-yl)-2,7-dιazaspιro[4 4]nonan-2-carboxylat (2,208 mmol, 1 eq) wurde 30 min mit Chlorwasserstoff in Methanol (1 ,25 M, 6 eq) auf Siedetemperatur erhitzt Das Methanol wurde unter Vakuum eingeengt, der Ruckstand in Ethanol p a (5 ml) gelost und mit Aceton p a (25 ml) versetzt Das Gemisch wurde 30 min bei 00C gerührt und ein heller Niederschlag fiel aus Dieser wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet um das gewünschte produkt zu erhalten Ausbeute 0,55 g (90%)
Herstellung von 8-(Pyridin-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan Dihydrochlorid
Stufe (i): tert-Butyl 8-(pyrιdιn-4-yl)-2,8-diazaspιro[4.5]decan-2-carboxylat tert-Butyl-2,8-dιazaspιro[4 5]decane-2-carboxylat (10 403 mmol, 1 eq) und N-Ethyl- dnsopropylamin (41 608 mmol, 4 eq) wurden in 2-Propanol (20 ml) gelost 4- Chlorpyridin (31 ,206 mmol, 3 eq) wurde dazugegeben und das Gemisch für 16 h auf 9O0C erhitzt Gesattigte Natriumhyrogencarbonatlosung (50 ml) wurde zugegeben und die Phasen getrennt Die wassnge Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (4 x 50 ml), die vereingten org Phasen mit gesattigte Natriumchloridlosung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt Nach saulenchromatischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat / Dichlormethan / Methanol / Ammoniak (25% aq) 100 100 25 1) erhielt man das gewünschte Produkt als gelbes Ol Ausbeute 1 ,8 g (55%)
Stufe (ii): 8-(Pyιϊdin-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan Dihydrochlorid tert-Butyl 8-(pyrιdιn-4-yl)-2,8-dιazaspιro[4 5]decan-2-carboxylat (5,671 mmol, 1 eq) wurde in Ethanol p a (20 ml) gelost und anschließend Acetylchlond (28,355 mmol, 3 eq) bei 00C zugegeben Das gemisch wurde 16 h bei 25°C gerührt Danach wurde das Losemittel unter Vakuum eingeengt und der Ruckstand im Hochvakuum getrocknet um das gewünschte Produkt zu erhalten Ausbeute 1 ,48 g (90%)
Herstellung von (1 R,3s,5S)-8-(Azetidin-3-yl)-3-pyridιn-4-yloxy-8-azabicyclo [3.2.1]octan Trihydrochlorid
Stufe (i): 3-[(1 R,3s,5S)-3-Pyridιn-4-yloxy-8-azabιcyclo[3.2.1]octan-8-yl]-azetidin- 1 -carbonsäure tert-butyl ester
(1 R,3s,5S)-3-(Pyrιdιn-4-yloxy)-8-azabιcyclo[3 2 1]octan Dihydrochlorid (Synthese siehe oben) (2,535 mmol, 1 eq) wurde in 1 ,2-Dιchlorethan (10 ml) und Tπethylamin (5,07 mmol, 2 eq) gelost und 1-Boc-3-azetιdιnon (2,535 mmol, 1 eq) wurde zugegeben Das gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wurde Natπumtπacetoxyborhydrid (3,549 mmol, 1 ,4 eq) portionsweise zugegeben und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt Gesattigte Natπumhydrogencarbonatlosung (20 ml) und Dichlormethan (50 ml) wurden zugegeben und die Phasen getrennt Die wassπge Phase wurde mit Dichlormethan (1x 20 ml) gewaschen Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natπumchloridlosung (1 x 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat / Hexan / Methanol 12 2 1) gereinigt, um das gewünschte Produkt zu erhalten Ausbeute 47%
Stufe (ii): (1R,3s,5S)-8-(Azetidin-3-yl)-3-pyridin-4-yloxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan Trihydrochlorid
3-[(1 R,3s,5S)-3-Pyrιdιn-4-yloxy-8-azabιcyclo[3 2 1]octan-8-yl]-azetιdιn-1 -carbonsaure tert-butyl ester (1 ,168 mmol, 1 eq) wurde in Chlorwasserstoff in Methanol (1 ,25 M, 10 eq) gelost und 30 min auf Siedetemperatur erhitzt Nach dunnschichtchromatographischer Kontrolle wurde das Methanol unter vermindertem Druck konzentriert Der Ruckstandwurde in Ethanol / Aceton (20 ml, 1 5) aufgenommen und mit Diethylether (20 ml) wurde ein Feststoff ausgefallt Dieser wurde abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet um das gewünschte Produkt zu erhalten Ausbeute 95%
Herstellung von 9-(Pyridin-3-yl)-9-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)-3- azaspiro[5.5]undecan
Step-1 : tert-Butyl 9-hydroxy-9-(pyridiπ-3-yl)-3-azaspiro[5.5]undecan-3- carboxylat
3-Brompyrιdin (22,47 mmol, 2 eq) wurde in Diethylether (10 ml) gelost und bei -78°C in eine Losung aus n-BuLι (24,7 mmol, 2,2 eq) in Diehtylether (70 ml) getropft Die resultierende Mischung wurde 30 mm gerührt tert-Butyl 9-oxo-3- azaspιro[5 5]undecan-3-carboxylat (Synthese siehe oben) (11 ,23 mmol, 1 eq) wurde in Diethylether (10 ml) gelost, langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch dann für 1 h bei -78°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur aufgetaut, Ethylacetat (150 ml) und Wasser (80 ml) zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 70 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (2% Methanol in Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 19%
Step-2: tert-Butyl 9-(pyridin-3-yl)-9-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-3- azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat
Eine Mischung aus tert-Butyl 9-hydroxy-9-(pyridin-3-yl)-3-azaspiro[5.5]undecan-3- carboxylat (2,25 mmol, 1 eq), 1-(2-Brom-ethyl)-pyrrolidin Hydrochlorid (3,375 mmol, 1.5 eq), trockenem KOH Pulver (1 1 ,25 mmol, 5 eq) und katalytischen Mengen von 18-Krone-6 in Toluol (25 ml) wurde für 12 h auf Siedetemperatur erhitzt. Toluol wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan (3 x 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit dest. Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (4% Methanol in Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 52%
Stufe (iii): 9-(Pyridin-3-yl)-9-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)-3-azaspiro[5.5]undecan tert-Butyl 9-(pyridin-3-yl)-9-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-3-azaspiro[5.5]undecan-3- carboxylat (0.33 mmol, 1 eq) wurde in Dichlormethan (3,5 ml) gelöst. Bei 00C wurde TFA (0,7 ml) zugegeben und die Mischung 1 h bei 25°C gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert und das so erhaltene gewünschte Produkt ohne weitere Aufreiniung in die nächste Stufe eingesetzt.
2. Sulfonylchloride / PFP-Ester:
Herstellung von 4-Methoxy-2,6-dimethylbenzolsulfonylchlorid: Stufe (ia) und Perfluorphenyl 4-methoxy-2,6-dimethylbenzolsulfonat: Stufe (ib)
Stufe (ia): 4-Methoxy-2,6-dimethylbenzolsulfonylchlorid
Zu einer auf 0 0C gekühlten Lösung 3,5-Dimethylanisol (5 g, 36,71 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde Chlorsulfonsäure (12 ml, 184 mmol) in Dichlormethan (60 ml) langsam über 10 min hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 min gerührt und anschließend langsam in Eiswasser (300 ml) getropft und solange gerührt bis das Eis geschmolzen war. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum eingeengt.
[Bemerkung: Das Verhältnis Anisol / Chlorschwefelsäure kann ohne Verluste bezüglich der Ausbeute auf 1 / 2,3 reduziert werden.]
Stufe (ib): Perfluorphenyl 4-methoxy-2,6-dimethylbenzolsulfonat
Eine Lösung Pentafluorphenol (6,75 g, 36,71 mmol) und Triethylamin (10,2 ml, 73,4 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung des hergestellten Sulfonylchlorides in Dichlormethan (50 ml) langsam hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) gegeben, die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Diethylether / Dichlormethan (20:1 :1) gereinigt. Ausbeute: 8,42 g (60 %)
Synthese der erfindungsgemäßen Beispielverbindungen
Beispiel 32
(S)-1-(3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2- yl)propylsulfonyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
Stufe (i): (S)-tert-Butyl 2-(iodmethyl)pyrrolidin-1-carboxylat
(S)-(-)-N-Boc-Prolιnol (10 g, 49,7 mmol), Imidazol (6,76 g, 99,4 mmol) und Tπphenylphosphin (19,5 g, 74,5 mmol) wurden in Diethylether (210 ml) und Acetonitril (80 ml) gelost und unter Schutzgas auf 00C gekühlt lod (17,7 g, 70 mmol) wurde bei dieser Temperatur portionsweise zugegeben Die gelbe Suspension wurde 15 h gerührt, dabei auf Raumtemperatur erwärmt Zugabe von Natπumthiosulfatlosung (50 ml, 5 mol/l), 5 min rühren, Phasen wurden getrennt Die wassπge Phase wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Kupfersulfatlosung (30 ml, 5%) und Natriumchloridlosung (30 ml, gesattigt) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Diethylether (6 1) gereinigt Ausbeute: 10,57 g (68%)
Stufe (M): (S)-tert-Butyl 2-(3-(perfluorphenoxysulfonyl)propyl)pyrrolidin-1- carboxylat
1-Ethylpiperidin Hypophosphit (30 g, 168 mmol) wurde unter Schutzgas in den Reaktionskolben eingewogen, Dichlormethan (100 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde mit Eiswasser gekühlt, bei 100C wurde 2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl-1- ethylensulfonat (5,06 g, 18,5 mmol) [Org. Lett; 2002; 4(15); 2549 - 2551] und (S)- Tert-butyl 2-(iodmethyl)pyrrolidin-1-carboxylat (5,22 g, 16,8 mmol) zugegeben. Triethylboranlösung (1 ,6 ml, 1 mol/l) wurde zugegeben, dann wurde 5 sec Druckluft durchgeleitet. Nach 5 min rühren wurde die Triethylboranlösung-Druckluft-Zugabe mit gleicher Menge wiederholt. Das Kühlbad wurde entfernt, 10 min gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Diethylether (2:1 ) gereinigt. Ausbeute: 2,81 g (36%)
Stufe (iii): (S)-tert-Butyl 2-(3-(4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1- ylsulfonyl)propyl)pyrrolidin-1-carboxylat
(S)-tert-Butyl 2-(3-(perfluorphenoxysulfonyl)propyl)pyrrolidin-1-carboxylat (2,8 g, 6,099 mmol) und 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperazin (1 ,676 g, 9,148 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst, unter Schutzgas mit 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7- en (2,7 ml, 18,297 mmol) versetzt und 2 h refluxiert. Es wurde Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (je 50 ml) zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättiger
Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Methanol / Dichlormethan / Ammoniak (25% aq) (300:100:50:1) gereinigt. Ausbeute: quantitativ Stufe (iv): (S)-1 -(1-Methylpiperidin-4-yl)-4-(3-(pyrrolidin-2- yl)propylsulfonyl)piperazin Hydrochlorid
(S)-tert-Butyl 2-(3-(4-(1-methylpιpeπdιn-4-yl)pιperazιn-1-ylsulfonyl)propyl)pyrrolιdιn-1- carboxylat (0,27 g, 0,589 mmol) wurde mit Chlorwasserstoff in Methanol (5 ml, 1 ,25 mol/l) versetzt und refluxiert Nach 1 h wurde die Suspension mit Ethylacetat (10 ml) und Diethylether (20 ml) versetzt, 1 h im Eisbad gerührt, der Niederschlag wurde abgesogen, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet Ausbeute 0,22 g (79%)
Stufe (v): (S)-1-(3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2- yl)propylsulfonyl)-4-(1 -methylpiperidin-4-yl)piperazin (Beispiel 32)
(S)-1-(1-Methylpιperιdιn-4-yl)-4-(3-(pyrrolιdιn-2-yl)propylsulfonyl)pιperazιn Tπhydrochlorid (0,3 g, 0,643 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) und Tπethylamin (0,4 ml, 2,894 mmol) gelost, mit 4-Methoxy-2,6-trιmethylbenzolsulfonsaurechloπd (0,77 mmol) in Dichlormethan (5 ml) versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Natπumhydrogencarbonatlosung (10 ml) versetzt, Phasen wurden getrennt Die wassrige Phase wurde mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Dichlormethan / Methanol / Ammoniak (25% aq) (200 400 50 1) gereinigt Ausbeute 0,17 g (47%) MS, m/z 557,2 (MH+)
Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Beispielverbindungen wurden aus den entsprechenden Edukten in enger Anlehnung an das für das Beispiel 32 beschriebene Verfahren hergestellt Die Reaktionstemperaturen und eingesetzten Mengenaquivalente der Reagenzien können bei analogen Umsetzungen abweichen Der jeweilige Reaktionsverlauf wurde dunnschichtchromatographisch verfolgt [Stufe (ιι) bis (v)] und hierauf basierend die Reaktionszeiten entsprechend angepasst Die eingesetzten Edukte sind kommerziell verfugbar oder wurden wie beschrieben hergestellt Zu Stufe (iv):
Für die Schutzgruppenabspaltung wurde alternativ zu Chlorwasserstoff in Methanol bei Beispiel 15 Trifluoressigsäure (5 eq) in Dichlormethan (1ml / 0,1mmol) verwendet.
Für die Schutzgruppenabspaltung mit Chlorwasserstoff in Methanol variierte die Aufarbeitung bei einigen Beispielen insofern, dass
(i) alternativ zur Ethylacetat/Diethylether-Zugabe zur Reaktionslösung zur
Ausfällung (nach Einengen unter Vakuum) auch
Methylethylketon/Diethylether/Ethanol (5:5: 1 ); Methylethylketon/Ethanol
(10: 1), Diethylether /Ethanol (10:1), Ethylacetat/Diethylether (1 :4) oder andere geeignete Lösungmittel / Lösungsmittelgemische verwendet wurden; (ii) in einigen Fällen das entstandene Hydrochlorid direkt aus der methanolischen Reaktionslösung abgesaugt und mit Diethylether gewaschen oder (iii) keine Ausfällung des Hydrochlorides vorgenommen wurde, sondern das
Reaktionsgemisch unter Vakuum getrocknet.
Zu Stufe (v):
(i) Die jeweils eingesetzte Menge Triethylamin wurde der Stöchiometrie des eingesetzten Amin Hydrochlorides (x HCl) bzw. Trifluoracetats angepasst. (ii) Alternativ zu Tetrahydrofuran wurden bei einigen Beispielen auch
Dichlormethan bzw. Pyridin als Lösungsmittel verwendet (bevorzugtes
Lösungsmittel war Dichlormethan). (iii) Bei einigen Beispielen wurde im Anschluß in Gegenwart von HCl in
Methanol oder Chlortrimethylsilan in einem geeigneten Lösungsmittel bzw.
Lösungsmittelgemisch, bei Temperaturen zwischen 00C und
Raumtemperatur, das entsprechende Hydrochlorid (xHCI) gefällt. [MH]*
[MH]*
[MH]* [MH]*
[MH]*
[MH]*
[MH]'
[MH]*
[MH]* [MH]* [MH]*
Beispiel 21
* 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) G ppm 1 60 (m, 1 H) 1 70 - 1 78 (m, 2 H) 2 00 - 2 09 (m, 1 H) 2 23 - 2 31 (m, 1 H) 2 97 (t, J=9 06 Hz, 1 H) 3 10 - 3 17 (m, 2 H) 3 24 - 3 30 (m, 1 H) 3 25 - 3 31 (m, 4 H) 3 43 (td, J=8 88, 3 40 Hz, 1 H) 3 52 - 3 58 (m, 1 H) 3 79 (d, J=5 29 Hz, 4 H) 7 24 (d, J=7 55 Hz, 2 H) 7 57 (t, J=7 93 Hz, 1 H) 7 94 (dd, J=7 93, 2 64 Hz, 2 H) 8 30 (d, J=6 80 Hz, 2 H) 13 71 (s, 1 H)
(a) Alternative AAV Stufe (in) Das Amin (freie Base oder entsprechendes Hydrochlond (xHCI)) (1 ,2 eq) wurde in THF oder THF/DMF (5 2) gelost mit N1N- Dusopropylethylamin (3 eq) versetzt und anschließend 30 min bei Raumtemperatur gerührt Dann wurde (S)-tert-Butyl 2-(3-(perfluorphenoxysulfonyl)propyl)pyrrolιdιn-1- carboxylat (1 eq), gelost in THF, zugegeben gefolgt von 1 ,8- Dιazabιcyclo[5 4 0]undec-7-en ( 2,5 eq) und das Reaktionsgemisch bis zu 3 d bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt und der Ruckstand in gesattiger Natπumhydrogencarbonatlosung und Ethylacetat aufgenommen Die Phasen wurden getrennt und die wassπge Phase mit Ethylacetat (2 x) extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesattiger Natriumchloπdlosung (1 x) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) gereinigt
Herstellung weiterer erfindungsgemäßen Beispielverbindungen aus (S)-tert- Butyl 2-(3-(perfluorphenoxysulfonyl)propyl)pyrrolidin-1-carboxylat
(H)
Stufe (i): (S)-tert-Butyl 2-(3-(perfluorphenoxysulfonyl)propyl)pyrrolidin-1-carboxylat (siehe Beipsiel 32, Stufe (ii)) (1 eq) und Amin (2 eq) wurden in Tetra hydrofu ran gelost, unter Schutzgas mit 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (3 eq) versetzt und 1 h refluxiert. Für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wassrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat / Methanol / Dichlormethan, 50:50:1) gereinigt.
Stufe (ii): Das soeben hergestellte Boc-Amin (1 eq) wurde in Methanol gelöst, unter Eiskühlung mit Acetylchlorid (5 eq) versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt Der Ansatz wurde unter Vakuum konzentriert.
Stufe (iii), AAV-1 : Das entsprechende Amin Dihydrochlorid (-0,5 mmol) wurde in Dichlormethan (3,0 ml) und Pyridin (6,0 ml) gelöst, mit dem gewünschten Sulfonylchloπd (~0,9 mmol) versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, viermal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlosung (30 ml) und gesättigter Natriumchloπdlosung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieseigel, Ethylacetat / Hexan Gradient 80 20 zu 90 10) gereinigt
Stufe (iii), AAV-2: Das entsprechende Amin Dihydrochlorid (~0 25 mmol, 1 eq) wurde in eine Mischung aus Dichlormethan (2,6 ml) und Tπethylamin (4 eq) gelost, mit dem gewünschten Sulfonylchlond (2 eq) versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlosung (3,0 ml) versetzt, Phasen wurden getrennt Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlosung (3,0 ml) gewaschen, zum Trocknen über eine Magnesiumsulfat-Fertigkartusche gegeben, diese mit 2,0 ml Dichlormethan gespult und die vereinigten organischen Phasen unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan / Methanol Gradient 99 1 auf 96 4) gereinigt
Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Beispielverbindungen wurden aus den entsprechenden Edukten in enger Anlehnung an die soeben beschriebenen Verfahrenhergestellt Die Reaktionstemperaturen und eingesetzten Mengenaquivalente der Reagenzien können bei analogen Umsetzungen abweichen Der jeweilige Reaktionsverlauf wurde dunnschichtchromatographisch verfolgt und hierauf basierend die Reaktionszeiten entsprechend angepasst
o
(a) Aufarbeitung: Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum eingeengt, dreimal mit Dichlormethan (5 ml) und Toluol (2 ml) aufgenommen und unter Vakuum eingeengt Der Ruckstand wurde mit gesättigter Natπumhydrogencarbonatlösung (10 ml) aufgenommen und dreimal mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt
Beispiel 26
1-(3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propylsulfonyl)-4-
(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin
(III)
Stufe (i): Perfluorphenyl 4-methoxy-2,6-dimethylbenzolsulfonat
3,5-Dimethylanisol (3 g, 22,026 mmol) wurde in Dichlormethan (60 ml) vorgelegt und gekühlt, bei 00C wurde langsam eine Lösung aus Chlorschwefelsäure (7,3 ml, 110,13 mmol) in Dichlormethan (60 ml) zugetropft. Nach 10 min rühren im Kühlbad wurde die Reaktionslösung in 300ml Eiswasser getropft, Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase mit Dichlormethan (60 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Währenddessen wurde Pentafluorphenol (4,05 g, 22,026 mmol) in Dichlormethan (50 ml) und Triethylamin (6,1 ml, 44,053 mmol) gelöst und 30 min gerührt. Das frisch hergestellte, einrotierte Sulfonylchlorid wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und langsam zugetropft. Nachdem 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (40 ml) zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloπd-Lösung (40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan /Diethylether / Dichlormethan (20 1 2) gereinigt Ausbeute 6,06 g (71%)
Stufe (ii): (1 -(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methanol
Perfluorphenyl 4-methoxy-2,6-dιmethylbenzolsulfonat (1 g, 2,616 mmol), 2- (Hydroxymethyl)-pιperιdιn (1 ,61 g, 13,079 mmol) und Tetrabutylammoniumchloπd (1 ,45 g, 5,231 mmol) wurden in N,N-Dιmethylformamιd (10 ml) gelost und 1 h bei 11O0C gerührt Das Losungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Ruckstand in Ethylacetat gelost, mit Ammoniumchlorid-Losung (10 %, 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Diethylether / Hexan / Dichlormethan (1 1 1) gereinigt Ausbeute 0,63 g (76%)
Stufe (iii): (1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methyl methanesulfonat
Natπumhydπd (0,346 g, 8,679 mmol, 60%), mit Hexan gewaschen und mit Schutzgas getrocknet, wurde unter Schutzgas in N,N-Dιmethylformamιd (10 ml) vorgelegt, (1-(4- Methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methanol (1 ,36 g, 4,34 mmol) wurde zugegeben, dann 30 min bei Raumtemperatur gerührt Tπethylamin (1 ,8 ml, 13,019 mmol) wurde zugegeben, die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt und Methansulfonylchlond (0,838 ml, 10,849 mmol) in N,N-Dιmethylformamιd (10 ml) langsam zugetropft Nach 1 h rühren bei Raumtemperatur wurden 5 ml Wasser zugegeben und das Losungsmittel unter Vakuum entfernt Der Ruckstand wurde in gesättigter Natnumhydrogencarbonat-Losung (20 ml) und Ethylacetat (50 ml) aufgenommen, die Phasen getrennt und die wassnge Phase mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlosung (40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Diethylether / Hexan / Dichlormethan (1 1 1) gereinigt Ausbeute 1 ,66 g (97%) Stufe (iv): 2-(lodmethyl)-1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin
(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methyl methansulfonat (0,25 g, 0,639 mmol) und Natriumiodid (0,383 g, 2,554 mmol) wurden in Aceton (7 ml) gelöst und 1 h in der Mikrowelle (CEM Discover) auf 1200C erhitzt (100 Watt). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand in Natriumthiosulfatlösung (20 ml, 5 mol/l) und Diethylether (40 ml) gelöst, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Diethylether (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Diethylether / Dichlormethan (3:1 :1) gereinigt. Ausbeute: 0,2 g (74%)
Stufe (v): Perfluorphenyl 3-(1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin- 2-yl)propan-1 -sulfonat
1-Ethylpiperidin Hypophosphit (1 ,184 g, 6,614 mmol) wurde unter Schutzgas in den Reaktionskolben eingewogen, Dichlormethan (10 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde mit Eiswasser gekühlt, bei 00C wurde 2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl-1 - ethylensulfonat (0,218 g, 0,794 mmol) [Org. Lett.; 2002; 4(15); 2549 - 2551] und 2- (lodmethyl)-1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pipehdin (0,28 g, 0,661 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Triethylboranlösung (0,03 ml, 1 mol/l) versetzt, dann wurde 10 sec Druckluft durchgeleitet. Nach 5 min rühren wurde die Triethylboranlösung-Druckluft-Zugabe mit gleicher Menge wiederholt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Triethylboran-Lsg-Druckluft- Zugabe mit gleicher Menge nochmal wiederholt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gekühltem Wasser (10 ml) und gekühlter, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lsg (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Diethylether /Dichlormethan (6:1 :1) gereinigt Ausbeute:50 mg (13%)
Stufe (vi): 1 -(3-(1 -(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pipeιϊdin-2- yl)propylsulfonyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin (Beispiel 26)
Perfluorphenyl 3-(1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propan-1- sulfonat (40 mg, 0,07 mmol) und 1-(1-Methyl-4-piperidinyl)piperazin (25 mg, 0,14 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, unter Schutzgas mit 1 ,8- Dιazabιcyclo[5 4 0]undec-7-en (0,03 ml, 0,21 mmol) versetzt, 1 h refluxiert und 15 h bei Raumtemperatur gerührt Es wurde Dichlormethan und gesattigte Natπumhydrogencarbonatlosung Oe 10 ml) zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wassnge Phasen mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Methanol / Ammoniak (25% aq) (200 100 1) gereinigt Ausbeute 18 mg (45%) MS, m/z = 571 ,3 [MH]+
Beispiel 39
1-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)-3-(2-(4-(2-(pyrrolidin-1- yl)ethyl)piperidin-1-ylsulfonyl)ethyl)piperidin
M
Stufe (i): tert-Butyl 3-(methylsulfonyloxy)piperidin-1-carboxylat i-Boc-3-hydroxypιpeπdιn (0,5 g, 2,49 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelost, mit Tπethylamin (0,75 g, 7,46 mmol) versetzt und gekühlt Methansulfonsaurechloπd (0,23 ml, 3 mmol) wurde zugegeben, 10 min im Eisbad gerührt, dann wurde gesattigte Natπumhydrogencarbonatlosung (10 ml) zugegeben sowie Ethylacetat (10 ml) Phasentrennung, die wassπge Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natπumchloridlosung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Ausbeute 0,54 g (77%)
Stufe (ιi): tert-Butyl 3-iodpiperidin-i-carboxylat tert-Butyl 3-(methylsulfonyloxy)pιperιdιn-1-carboxylat (0,54 g, 1 ,94 mmol) und Natπumiodid (0,87 g, 5,8 mmol) wurden in Aceton (10 ml) gelost und 6 h unter Schutzgas refluxiert, dann 15 h bei Raumtemperatur gerührt Nach dunnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung in drei Portionen in der Mikrowelle (CEM Discover) erhitzt 10 min 1000C 150 Watt, 15 min 1500C 200 Watt, 20 min 1000C 150 Watt Nach dunnschichtchromatographischer Kontrolle wurden die drei Portionen vereinigt, Natriumthiosulfatlosung (20 ml, 5 mol/l) wurde zugegeben, die Phasen getrennt und die wassnge Phase mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloπdlosung (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Diethylether (3 1 ) gereinigt Ausbeute 0,14 g (23%)
Stufe (iii): tert-Butyl 3-(2-(perfluorphenoxysulfonyl)ethyl)piperidin-1 -carboxylat
1-Ethylpιpeπdιn Hypophosphit (7,49 g, 41 ,8 mmol) wurde unter Schutzgas in den Reaktionskolben eingewogen, Dichlormethan (38 ml) wurde zugegeben Die Losung wurde mit Eiswasser gekühlt, bei 0°C wurde 2,3,4,5,6-PentafluorphenyM - ethylensulfonat (1 ,38 g, 5,02 mmol) [Org Lett , 2002, 4(15), 2549 - 2551] und tert-Butyl 3-lodpιperιdιn-1-carboxylat (1 ,3 g, 4 18 mmol) zugegeben Die Reaktionsmischung wurde mit Tπethylboranlosung (0,21 ml, 1 mol/l) versetzt, dann wurde 10 sec Druckluft durchgeleitet Nach 5 min rühren wurde die Tπethylboranlosung-Druckluft- Zugabe mit gleicher Menge wiederholt 5 min rühren, dann wurde die
Tπethylboranlosung-Druckluft-Zugabe mit gleicher Menge wiederholt Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (20 ml), Natnumhydrogeπcarbonatlosung (20 ml, gesattigte 50% verdünnt) und gesättigter Natriumchloridlosung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Diethylether (3 1) gereinigt Ausbeute 0,5 g (26%)
Stufe (iv): tert-Butyl 3-(2-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)piperidin-1- ylsulfonyl)ethyl)piperidin-1-carboxylat tert-Butyl 3-(2-(perfluorphenoxysulfonyl)ethyl)pιperιdιn-1-carboxylat (0,5 g, 1 ,09 mmol) und 4-(2-Pyrrolιdιnoethyl)pιperιdιn (0,4 g, 2,18 mmol) wurden in Tetrahydrofran (10 ml) gelost, unter Schutzgas mit 1 ,8-Dιazabιcyclo[5 4 0]undec-7-en (0,5 ml, 3,27 mmol) versetzt und 2 h refluxiert Es wurde Ethylacetat und gesattigte Natπumhydrogencarbonatlosung Oe 20 ml) zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wassrige Phase mit Ethylacetat (2 x 30 ml) extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesattiger Natriumchloridlosung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Methanol / Ammoniak (25% aq) (300 100 1) gereinigt Ausbeute 0,32 g (64%)
Stufe (v): 1 -(2-(Piperidin-3-yl)ethylsulfonyl)-4-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethyl)pipeιϊdin Dihydrochlorid tert-Butyl 3-(2-(4-(2-(Pyrrolιdιn-1 -yl)ethyl)pιpeπdιn-1 -ylsulfonyl)ethyl)pιperιdιn-1 - carboxylat (0,26 g, 0 57 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelost, mit Chlorwasserstoff in Methanol (4,5 ml, 1 ,25 mol/l) versetzt und refluxiert Nach 1 h wurde unter Vakuum eingeengt, der Ruckstand in Ethanol (5 ml) aufgenommen und mit Diethylether ein Niederschlag ausgefallt Die Suspension wurde 1 h im Eisbad gerührt, der Niederschlag abgesogen, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet Ausbeute 0,19 g (77%) Stufe (vi): 1-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)-3-(2-(4-(2-(pyrrolidin-1- yl)ethyl)piperidin-1-ylsulfonyl)ethyl)piperidin (Beispiel 39)
1-(2-(Piperidin-3-yl)ethylsulfonyl)-4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)piperidin Dihydrochlorid (0,15 g, 0,35 mmol) wurde unter Schutzgas in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und mit Triethylamin (0,15 ml, 1 ,05 mmol) sowie 4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylchlorid (0,1 g, 0,42 mmol) versetzt. Es wurde 2 h refluxiert, dann wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Methanol / Ammoniak (25% aq) (300:100:1) gereinigt und mit 1 ,2 eq Trimethylchlorsilan wurde aus ethanol/etherischer Lösung das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 0,15 g (70%) MS, m/z = 570,3 [MH]+
Beispiel 37
1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-4-((1-(3-(trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methylsulfonyl)piperazin
Sulfonvlchlorid
Stufe (i): (1 -(3-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methanol
Zu einer gekühlten Lösung (00C) von 2-Pιpeπdinmethanol (40 mmol, 1 ,1 eq) in Dichlormethan (160 ml) und Tπethylamin (2,5 eq) wurde 3- (Tπfluormethyl)benzolsulfonsäurechloπd (1 eq), gelöst in Dichlormethan (65 ml), getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Kuhlbad entfernt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung laut dünnschichtchromatographischer Kontrolle (90 mm) gerührt. Es wurde Chlorwasserstoff-Losung (0,5 mol/l, 75 ml) zugegeben, 15 mm gerührt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Ausbeute: 28% Stufe (ii): (1 -(3-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methyl methansulfonat
Zu einer gekühlten Losung (0°C) von (1-(3-(Trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2- yl)methanol (1 ,1 eq) in Dichlormethan (4 ml/mmol) und Tnethylamin (2,5 eq) wurde Methansulfonylchloπd (1 eq), gelost in Dichlormethan (2 ml/mmol), getropft Nach vollständiger Zugabe wurde das Kuhlbad entfernt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung laut dunnschichtchromatographischer Kontrolle gerührt Es wurde Chlorwasserstoff- Losung (0,5 mol/l, 2 ml/mmol) zugegeben, 15 mm gerührt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Ausbeute 43%
Stufe (iii): S-(1 -(3-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methyl ethanthioat
(1-(3-(Trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methyl methansulfonat (0,24 g, 0,598 mmol) wurde in N,N-Dιmethylformamιd (trocken, 1 ml) gelost und mit Tetrabutylammoniumbromid (19 mg, 0,059 mmol) und Kaliumthioacetat (103 mg, 0,897 mmol) versetzt Die Reaktionsmischung wurde auf 500C erwärmt und bei dieser Temperatur 16 h gerührt Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit Wasser hydrolysiert und mit Ethylacetat extrahiert (3 x 50 ml) Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Ethylacetat (9 1) gereinigt Ausbeute 40%
Stufe (iv): (1-(3-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methansulfonsäure
S-(1-(3-(Trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methyl ethanthioat (0,1 g, 0,263 mmol) wurde in Dichlormethan (1 ml) und Wasser (0,1 ml) gelost, gekühlt und es wurde bis zur Gelbfärbung des Reaktionsgemisches Chlorgas eingeleitet Um überschüssiges Chlorgas zu entfernen wurde die Reaktionsmischung mit Argon gespult, dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter
Natπumchloπdlosung gewaschen Es wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt
Stufe (v): (1-(3-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methansulfonyl chlorid
(1-(3-(Trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methansulfonsäure wurde in Benzol (3 ml) gelöst, Thionylchloπd (0,034 ml) wurde zugegeben und 4 h refluxiert Nach abkühlen wurde unter Vakuum eingeengt und das Rohprodukt ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt
Stufe (vi): 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-4-((1-(3-
(trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methylsulfonyl)piperazin (Beispiel 37)
1-(1-Methyl-4-pιperιdιnyl)pιperazιn (1 ,126 mmol) wurde in Dichlormethan (7 ml) gelost, im Eisbad gekühlt, mit Tπethylamin (2,8 mmol) sowie (1-(3- (Tπfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methansulfonsaurechloπd (gelost in Dichlormethan (3 ml)) versetzt Es wurde 16 h gerührt, dabei langsam auf Raumtemperatur erwarmen lassen Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet sowie unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Dichlormethan / Methanol (19 1) gereinigt Ausbeute 30% MS, R, = 2 4 mm, m/z = 553,0 [MHf
Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführte Beispielverbindung wurde aus den entsprechenden Edukten in enger Anlehnung an das für das Beispiel 37 beschriebene Verfahren hergestellt
Bei Beispiel 38 wurde nach der Saulenchromatographie (nach Stufe (vi)) aus 1 ,4- Dioxan-Losung mit Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dιoxan ein Hydrochloπd gefallt
Beispiel 74
3-(3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propylsulfonyl)-9-
(pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan
Stufe (i): (1 (4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methanol
Eine Lösung aus Triethylamin (2,5 eq) und 4-Methoxy-2,6- dimethylbenzolsulfonylchlorid (13,04 mmol, 1 eq) in DCM (10 ml) wurde bei 0 0C zu einer Losung Pipeπdin-2-ylmethanol (13,04 mmol) in DCM (30 ml) hinzugetropft und das Gemisch 30 min bei 00C gerührt. Dann wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Gemisch mit DCM (50ml) versetzt und mit Wasser und ges. Natriumchloridlόsung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum aufkonzentriert Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt. Ausbeute: 3,2 g (79%) Stufe (M): 1 -(4-Hydroxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-carbaldehyd
1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methanol (6,39 mmol) wurde nach Standard Swem-Oxidations-Bedingungen in den entsprechenden Aldehyd (Rohausbeute 2,1g - ohne weitere Aufreinigung in die nachfolgende Stufe eingesetzt) überführt
Stufe (iii): (E)-Ethyl 3-(1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)acrylat
Eine Lösung Wittig-Salz (6,95 mmol, 1 ,2 eq) in THF (20 ml) wurde bei 00C zu einer Suspension Natriumhydrid (6,95 mmol, 1 ,2 eq) in THF (20 ml) gegeben und das Gemisch 30 min gerührt Anschließend wurde eine Lösung 1-(4-Hydroxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)piperιdιn-2-carbaldehyd (5,79 mmol) in THF (10 ml) hinzugegeben und weitere 30 min gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 12 h gerührt. Es wurde Wasser hinzugegeben, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und ges Natriumchloridlösung gewaschen Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum aufkon zentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) aufgereinigt Ausbeute: 72,5%
Stufe (iv): Ethyl 3-(1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)propanoat
Eine entgaste Losung (E)-Ethyl 3-(1 -(4-methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdin- 2-yl)acrylat (4,19 mmol) in MeOH wurde mit Pd(OH)2 (0,4 g) als Katalysator hydrogenolysiert Das erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nachfolgende Stufe eingesetzt
Stufe (v): 3-(1 -(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propan-1 -ol
Eine Losung Ethyl 3-(1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2- yl)propanoat (3,39 mmol, 1 eq) in THF (10 ml) wurde langsam bei 00C zu einer Suspension LAH (7,47 mmol, 2,2 eq) in THF (7,5 ml) und das Gemisch 30 min gerührt Anschließend wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h gerührt Dann wurde ein Wasser / THF Gemisch hinzugegeben, über Cehte filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (0,88 g) wurde ohne weitere Aufreinigung in die nachfolgende Stufe eingesetzt.
Stufe (vi): 2-(3-Brompropyl)-1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin
PBr3 (2,64 mmol, 1 ,5 eq) wurde bei 0°C zu einer Lösung 3-(1-(4-Methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propan-1-ol (1 ,76 mmol, 1 eq) in DMF (6 ml) gegeben und das Gemisch 30 min gerührt. Anschließend wurde Wasser (20 ml) hinzugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) aufgereinigt. Ausbeute: 25%
Stufe (vii) & (viii): 3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)propan-1-sulfonylchlorid
(vii) Eine Lösung Na2SO3 (0,53 mmol, 1 ,2 eq) in Wasser (4 ml) wurde zu 2-(3- Brompropyl)-1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin (0,45 mmol, 1 eq) in EtOH (4 ml) gegeben, das resultierende Gemisch 4h refluxiert und anschließend unter Vakuum eingeengt.
(viii) Der Rückstand wurde in Toluol (6 ml) aufgenommen und SO2CI2 (3 ml) hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch 3 h refluxiert und anschließend unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nachfolgende Stufe eingesetzt.
Stufe (ix): 3-(3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)propylsulfonyl)-9-(pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan (Beispiel 74)
3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propan-1-sulfonylchlorid (1 ,3 mmol, 1 eq) in DCM (5 ml) wurde bei 00C zu einer Lösung 3-(Pyridin-4-yl)-3,9- diazaspiro[5.5]undecan (1 ,56 mmol, 1.2eq) und DIPEA (5,2 eq) gegeben und das Gemisch 30 min gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 12 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) aufgereinigt. Ausbeute. 0,4 g (50%)
MS, R, = 3,8 min, m/z = 614,9 [MH]+
Beispiel 86
3-(3-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propylsulfonyl)-9-
(pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan
Stufe (i): (1 -(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methanol
Bei O0C wurde Pιperιdιn-2-yl-methanol (17,39 mmol, 1 eq) in Dichlormethan (20 ml) und Tπethylamin (43,47 mmol, 2,5 eq) gelost und mit einer Losung aus 2-Chlor-6- methyl-benzolsulfonylchlorid (17,39 mmol, 1 eq) in Dichlormethan (65 ml) tropfenweise versetzt Die Reaktionslosung wurde 90 min bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wurde 0,5 M HCl (75 ml) zugegeben und das Gemisch weitere 15 min gerührt Die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene unter vermindertem Druck konzentriert Ausbeute 90%
Stufe (ii): 1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-carbaldehyd
Oxalylchloπd (3,3 mmol, 2 eq) wurde in Dichlormethan gelost und bei -78°C wurde unter Argon DMSO (4 eq) zugegeben und das Reaktionsgemisch dann bei dieser Temperatur 15 min gerührt (1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2- yl)methanol (1 ,65 mmol) wurde in Dichlormethan (15 ml) gelost und bei -78X zu der Reaktionslosung getropft Das resultierende Gemisch wurde 1 h gerührt Anschließend wurde Tπethylamin (8,25 mmol, 5 eq) zugegeben, die Reaktionslosung auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h gerührt Dann wurde mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und mit gesättigter Ammoniumchloπdlosung (10 ml), Wasser (2 x 20 ml) und gesättigter Natriumchloπdlosung (10 ml) gewaschen Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt Ausbeute 80%
Stufe (iii): (E)-Ethyl 3-(1-(2-chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)acrylat
NaH (60%ιg, 60 mg) wurde bei 00C in THF (5 ml) suspensiert, anschließend Tnethylphosphonoacetat (1 ,29 mmol, 1 ,3 eq) in THF (2 ml) zugegeben und das Gemisch 30 mm bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf 00C gekühlt und 1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-carbaldehyd (0,99 mmol, 1 eq) in THF (2 ml) wurde zugetropft Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktion wurde mit einer eiskalter Natriumchloπdlosung (2 ml) hydrohsiert und mit Ethylacetat extrahiert Die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumchloπdlosung (2 x 15 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (50% Ethylacetat in Hexan) gereinigt Ausbeute 59%
Stufe (iv): Ethyl 3-(1-(2-chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidιn-2-yl)propanoat
(E)-Ethyl 3-(1-(2-chlor-6-methylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)acrylat (1 g) wurde in Methanol (25 ml) gelost, die Mischung mit Argon entgast und anschließend mit 10% Pd/C (500 mg) versetzt Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1 h bei Normaldruck hydriert Nach dunnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und der Ruckstand mit Methanol gewaschen Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert Ausbeute 90%
Stufe (v): 3-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidιn-2-yl)propan-1-ol
LAH (5,36 mmol, 2 eq) wurde in THF (10 ml) bei 00C vorgelegt, langsam mit einer
Losung aus Ethyl 3-(1-(2-chlor-6-methylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)propanoat (5,36 mmol, 2 eq) in THF (10 ml) versetzt und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit THF / Wasser (1 :1) hydrolisiert, über Celite filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert.
Stufe (vi): 2-(3-Brompropyl)-1 -(2-chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin
PBr3 (3,8 mmol, 1 ,5 eq) wurde bei 00C in eine Lösung aus 3-(1-(2-Chlor-6- methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propan-1-ol (2,53 mmol, 1 eq) in DMF (6 ml) getropft und die Mischung 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (30 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 25%
Stufe (vii) & (viii): 3-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propan-1- sulfonyl chlorid
2-(3-Brompropyl)-1-(2-chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin (0,93 mmol, 1 eq) wurde in Ethanol (8 ml) gelöst, mit einer Lösung aus Na2SO3 (1 ,16 mmol) in Wasser (4 ml) versetzt und 4 h auf Siedetemperatur erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung bis zur Trockene reduziert, der Rückstand in Toluol (15 ml) aufgenommen und SO2CI2 (6 ml) wurde zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 3 h auf Rückfluss erhitzt und anschließend wurde bis zur Trockene konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 40%
Stufe (ix): 3-(3-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperϊdin-2- yl)propylsulfonyl)-9-(pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan
3-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propan-1-sulfonyl chlorid (0,43 mmol, 1 eq) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit einer Lösung aus 3- (Pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan (0,43 mmol, 1 eq) und DIPEA (2,15 mmol, 5 eq) in Dichlormethan bei 00C versetzt. Die resultierende Mischung wurde 30 min gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 12 h gerührt. Dann wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt und die organische Phase mit Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (10%
Methanol in Dichlomnethan) gereinigt.
Ausbeute: 50%
MS, Rt = 3,9 min, m/z = 609,3 [MH]+.
Beispiel 87
3-(3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propylsulfonyl)-9-
(pyridin-3-yl)-9-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-3-azaspiro[5.5]undecan
Stufe (i): (1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methanol
Bei 00C wurde Piperidin-2-yl-methanol (60,77 mmol, 1 eq) in Dichlormethan (150 ml) und Triethylamin (151 ,92 mmol, 2,5 eq) gelöst und mit einer Lösung aus 4-Methoxy- 2,6-dimethyl-benzolsulfonylchlorid (60,77 mmol, 1 eq) in Dichlormethan (50 ml) tropfenweise bei 00C versetzt. Die Reaktionslösung wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung (2 x 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (5-20% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 63% Stufe (ii): 1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-carbaldehyd
DMSO (12,76 mmol, 4 eq) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelost, bei -78°C wurde unter Stickstoff Oxalylchlond (6,38 mmol, 2 eq) zugegeben und dann bei dieser Temperatur 30 min gerührt (1-(4-Methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2- yl)methanol (3,1 mmol, 1 eq) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelost, bei -78°C zur Reaktionslosung getropft und diese dann 30 min gerührt Tπethylamin (12,76 mmol, 5 eq) wurde zugegeben, die Reaktionslosung auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h gerührt Wasser (20 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und es wurde mit Dichlormethan (3 x 60 ml) extrahiert Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt Ausbeute 90%
Stufe (iii): (E)-Ethyl 3-(1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)acrylat
Eine Losung aus Tπethylphosphonoacetat (3,8 mmol, 1 ,2 eq) in THF (12 ml) wurde bei 0°C tropfenweise zu einer Suspension von NaH (3,8 mmol, 1 ,2 eq) in THF (12 ml) gegeben und die Mischung 30 min gerührt Anschließend wurde 1-(4-Methoxy- 2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-carbaldehyd (3,2 mmol) in THF (6 ml) zugegeben und weitere 30 min gerührt Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 12 h gerührt Dann wurde mit Wasser hydrohsiert und mit Ethylacetat extrahiert Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml) und gesättigter Natriumchloπdlosung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (5-20% Ethylacetat in Hexan) gereinigt Ausbeute 40%
Stufe (iv): Ethyl 3-(1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)propanoat
(E)-Ethyl 3-(1-(4-methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)acrylat (1 ,28 mmol) wurde in Methanol (20 ml) gelost, die Mischung mit Argon entgast und mit Pd(OH)2 (125 mg) versetzt Anschließend wurde 4-6 h bei Normaldruck hydriert Nach dunnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und der Ruckstand mit Methanol gewaschen Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert Ausbeute 89%
Stufe (v): 3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propan-1-ol
LAH (2,52 mmol, 2,2 eq) wurde in THF (5 ml) bei 00C vorgelegt und langsam mit einer Losung aus Ethyl 3-(1-(4-methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2- yl)propanoat (1 ,14 mmol, 1 eq) in THF (5 ml) versetzt Die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktion wurde mit wassπger Na2SO4 Losung hydrohsiert, über Celite filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert Ausbeute 100%
Stufe (vi): 3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propyl methansulfonat
3-(1-(4-Methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)propan-1-ol (1 ,19 mmol, 1 eq) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelost und Triethylamin (2,99 mmol, 2,5 eq) und Methansulfonsaurechlond (1 ,43 mmol, 1 ,2 eq) bei 00C zugegeben Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt Dann wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumchloridlosung (8 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt Ausbeute 89%
Stufe (vii) & (viii): 3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)propan-1-sulfonyl Chlorid
3-(1-(4-Methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)propyl methansulfonat (1 ,07 mmol, 1 eq) wurde in Ethanol (7 ml) gelost, mit einer Losung aus Na2SO3 (1 ,28 mmol, 1 ,2 eq) in Wasser (7 ml) versetzt und die Mischung 4 h auf Siedetemperatur erhitzt Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockene reduziert, der Ruckstand inToluol / DMF (15 ml / 0,1 ml) aufgenommen und SO2CI2 (0,5 ml) zugegeben Die resultierende Reaktionsmischung wurde 4 h auf Ruckfluss erhitzt, anschließend wurde bis zur Trockene konzentriert Der Ruckstand wurde in Ethylacetat (30 ml) aufgenommen, mit Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumchloπdlosung (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (2-15% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 22%
Step-9: 3-(3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)propylsulfonyl)-9-(pyridin-3-yl)-9-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-3- azaspiro[5.5]undecan
9-(Pyridin-3-yl)-9-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-3-azaspiro[5.5]undecan (0,26 mmol, 1 Äq) wurde in Dichlormethan (3 ml) bei 00C gelöst, Triethylamin (1 ,04 mmol, 4 eq) wurde zugegeben und die Mischung mit 3-(1-(4-Methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propan-1-sulfonyl chlorid (0,26 mmol, 1 eq), gelöst in Dichlormethan (2 ml), versetzt. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (1-5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 47% MS, R1 = 3,6 min, m/z = 731 ,5 [MH]+.
Pharmakologische Daten
Die pharmakologischen Daten wurden wie obenstehend beschrieben bestimmt. Beispielhaft werden in der untenstehenden Tabelle die folgenden Daten angegeben:

Claims

Patentansprüche
1 Substituiertes Disulfonamid der allgemeinen Formel (I)1
(I) worin
a für 0, 1 oder 2 steht, b fur O, 1 , 2, 3 oder 4 steht,
R1 für Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C^-Alkylengruppe gebundenes Aryl oder Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl jeweils mit einem 4-, 5-, 6- oder 7- gliedπgen Cyclus oder Heterocyclus anelliert sein können, wobei der Cyclus und der Heterocyclus jeweils gesattigt oder wenigstens einfach ungesättigt, nicht aber aromatisch ist und jeweils an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3, -O-CF3, und Ci 6-Alkyl substituiert sein kann und wobei der Heterocyclus ein oder mehr Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR50, O, S, S=O oder S(=O)2 enthalten kann,
R2 und R3 wie unter (ι) oder (ιι) beschrieben definiert sind
(ι) R2 für H, Ci 6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder R2 ein über eine C1-6-Alkylengruppe, C2-6-Alkenylengruppe oder C2-6-Alkιnylengruppe gebundenes C3 s-Cycloalkyl Aryl oder Heteroaryl bedeutet, R3 für H, F, Cl, Br, I1 -CF3, -OCF3, OH, O-C1-6-Alkyl, Ci 6-Alkyl, Cs-β-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder R3 ein über eine C1 6-Alkylengruppe, C2 β- Alkenylengruppe oder C2-6-Alkιnylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
oder
(ιι) R2 und R3 zusammen mit der sie verbindenden Gruppe -N-(CR4aR4b)a-CH- einen Heterocyclus bilden, der an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff- Ringgheder mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CF3, -O-CF3 und -SH substituiert und/oder mit wenigstens einem Aryl oder Heteroaryl anelliert sein kann und/oder zwei seiner Kohlenstoffringglieder über eine d-3-Alkylenbrucke miteinander verbunden sind,
worin der Heterocyclus gesattigt oder wenigstens einfach ungesättigt, nicht aber aromatisch ist, 4-, 5-, 6- oder 7-glιedrιg ist, und neben dem N-Heteratom, an welches der Rest R2 gebunden ist, ein oder mehr Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR50, O, S, S=O oder S(=O)2 enthalten kann, wobei der Rest R50 H, C1 6-Alkyl, -C(=O)-R51, C3-8- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R51 Ci 6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci 3-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
R 4a R 4b Rsa R 5b jewe||s unabnangιg voneinander für H, F, Cl, Br, I1 -CF3, -OCF3, OH, SH, O-C1-β-Alkyl, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder für ein über eine C1-β-Alkylengruppe oder C2-6-Alkenylengruppe gebundenes C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen,
s = 0 oder 1 ist,
t = 0, 1 , 2 oder 3 ist, R8 für H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, oder für ein über eine C1-6- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht,
R9a und R9b jeweils unabhängig voneinander H1 F, Cl, OH, C1-6-Alkyl, 0-C1 6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, oder ein über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten;
A für N oder CH steht;
mit der Maßgabe, dass wenn s für 1 und t für 0 steht, A für CH steht, und mit der Maßgabe, dass wenn s und t jeweils für 0 stehen, A für N steht;
die Reste R10 und R11 unter Einschluss von A eine spirocyclische oder cyclische Gruppe gemäß einer der allgemeinen Formeln (II) oder (III) darstellen,
(H) (Hl)
wobei
c, d, e, f, u und v jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten,
R12, R13 und R27 jeweils unabhängig voneinander für 0 bis 4 Substituenten stehen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, OH, =0, C1-6-Alkyl, O-C1.6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und über eine Ci_5-Alkylengruppe gebundenem C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl; und/oder jeweils zwei der 0-4 Substituenten R27 zusammen eine C1 3-Alkylenbrucke darstellen, so dass der in der allgemeinen Formel (III) dargestellte Cyclus eine bicychsch verbruckte Form annimmt,
und/oder zwei benachbarte der 0-4 Substituenten R13 ein anelhertes Aryl oder Heteroaryl bilden,
und/oder zwei benachbarte der 0-4 Substituenten R27 ein anelhertes Aryl oder Heteroaryl bilden,
X für CR14aR14b, NR15 oder O steht,
Y für CR16aR16b, NR17 oder O steht,
mit der Maßgabe, dass X nicht NR15 bedeutet, wenn Y NR17 bedeutet, und
mit der Maßgabe, dass X und Y nicht gleichzeitig O bedeuten,
wobei
R i4a R i4b R iea und R i6b Jeweι|s unabhängig voneinander H, F, Cl, OH, Ci e-Alkyl, O- Ci 6-Alkyl, C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder für ein über eine Ci 6- Alkylengruppe gebundenes C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen,
und/oder jeweils R14a und R14b gemeinsam für =O und/oder jeweils R16a und R16b gemeinsam für =O stehen können,
R15 und R17 jeweils unabhängig voneinander für H, Ci 6-Alkyl, C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder ein über eine gebundenes C3 8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten,
Z in der allgemeinen Formel (II) für CR18aR18b, NR19 oder O steht,
oder Z in der allgemeinen Formel (II) , in dem Fall, dass X für O und f für 0 steht, - (C(R124)-C(R125))-bedeutet, wobei
R124 und R125 gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein ankondensiertes Aryl oder Heteroaryl bilden, oder
Z in der allgemeinen Formel (II), in dem Fall dass X für O und f für 0 steht, =(N(CR126))- bedeutet, wobei das N-Atom einfach an das O-Atom gebunden ist, und
R126 für H, C1-s-Alkyl, C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht oder ein über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
Z in der allgemeinen Formel (III) für CR18aR18b, NR19, O, S, S(=O) oder S(=O)2 steht,
wobei
R18a für H, C1-S-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
oder R ,18a für eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (IV) steht,
(IV)
worin
und j jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
Ξ für N oder CH steht, mit der Maßgabe, dass wenn ι für 1 und j für
0 steht, E für CH steht R34 und R35 jeweils unabhängig voneinander H1 C1-6-Alkyl, C3-8-CyClOaIKyI, Aryl oder Heteroaryl, oder ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl bedeuten;
oder R34 und R35 unter Einschluss von E ein 5- oder 6-gliedriges Aryl oder Heteroaryl bilden;
oder R34 und R35 unter Einschluss von E einen gesättigten Heterocyclus gemäß der allgemeinen Formel (V) bilden,
(V) wobei
h und g unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten;
G für CR37aR37b, NR38, O, S, S=O oder S(=O)2 steht, mit der Maßgabe, dass wenn E für CH steht, G nicht für CR37aR37b steht;
R36 für 0 bis 4 Substituenten steht, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, SH, =O, 0-C1 6-AlKyI, C1-6-AIkVl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenem C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl;
und/oder zwei benachbarte Substituenten R36 zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl darstellen;
R37a und R37b jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I1 OH, SH, =0, 0-C1-6- Alkyl, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder für ein über eine gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, R38 für H, C1-6-Alkyl, C3-8-CyClOaIKyI, Aryl oder Heteroaryl steht oder ein über eine Cv 3-Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3_8-Cycloalkyl bedeutet,
R18b fur H, OH, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, O-C1-5-Alkyl, O-(C3-8-Cycloalkyl), (C1-6- Alkylen)-O-C1-6-Alkyl, (Ci.6-Alkylen)-O-(C3-8-Cycloalkyl), Aryl, Heteroaryl, O-Aryl oder O-Heteroaryl steht, oder ein über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes Aryl, O-Aryl, Heteroaryl oder O-Heteroaryl bedeutet,
oder R18b für eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (VI) steht,
worin
k für 0 oder 1 steht,
R39 für H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes C3 e-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
R40 für C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine C1-6- Alkylengruppe gebundenes C3_8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
oder
R39 und R40 gemeinsam mit der sie verbindenden N-C(=O)-Gruppe einen Ring gemäß der allgemeinen Formel (VII) bilden,
(VII)
worin
I für 0, 1 oder 2 steht; und R41 und R42 gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein anelhertes Aryl oder Heteroaryl bilden,
R19 für H, oder (P)z-R22 steht,
worin
für 0 oder 1 steht,
P für (C=O), S(=O)2 oder C(=O)-N(R24) steht, wobei das N-Atom in der Gruppe C(=O)-N(R24) mit R22 verknüpft ist, wobei
R24 für H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder für ein über eine gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl steht,
R22 für C1-6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine C^-Alkylengruppe gebundenes Aryl oder Heteroaryl bedeutet, oder
R22 für eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (VIII) steht, worin
(VIII) n für O, 1 oder 2 steht;
m für O, 1 oder 2 steht;
w für 0 oder 1 steht,
M für CH oder N steht;
mit der Maßgabe, dass wenn P für C(=O)-NR24 und w für 0 steht, M für CH steht; und
mit der Maßgabe, dass wenn z und w gleichzeitig für 0 stehen, M für CH steht;
L für CR44aR44b, NR45, O, S, S=O oder S(=O)2 steht;
R43 für O bis 4 Substituenten steht, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, OH, =O, C1-6-Alkyl, O- C1-6-Alkyl, C3-8- Cycloalkyl.Aryl, Heteroaryl und über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenem C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl;
und/oder zwei benachbarte der 0-4 Reste R43 zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl darstellen;
R44a und R44b jeweils unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, I, OH, C1-6-Alkyl, 0-C1- 6-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder ein über eine C1-6- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten;
oder R44a und R44b gemeinsam für =0 stehen können; R45 für H, Ci 6-Alkyl, C3-8-CyClOaIkYl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine C1 3-Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3 8-Cycloalkyl bedeutet,
wobei die oben genannten Reste C1-6-Alkyl, C1-3-Alkylen, Ci 6-Alkylen, C2 6- Alkenylen, C2 6-Alkιnylen, Cs-β-Cycloalkyl, C3 8-Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können, die oben angegebenen Reste Ci.6-Alkyl, Ci_3-Alkylen, Ci 6- Alkylen, C2 6-Alkenylen und C2 6-Alkιnylen, jeweils verzweigt oder unverzweigt sein können,
ggf in Form eines einzelnen Enantiomers oder eines einzelnen Diastereomers, des Razemats, der Enantiomere, der Diastereomere, Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, sowie jeweils in Form ihrer Basen und/ oder physiologisch vertraglichen Salze
2 Substituierte Verbindung gemäß Anspruch 1 , worin
R1 für Phenyl, Naphthyl, Chromanyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl), Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyπdinyl, Pyπdazinyl, Pyπmidinyl, Pyrazinyl, Imidazothiazolyl Carbazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl (Dibenzothienyl) oder für ein über eine Ci 3- Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Naphthyl steht, bevorzugt für Phenyl, Naphthyl, Chromanyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl), Benzooxadiazolyl, Thienyl, Pyπdinyl, Imidazothiazolyl, Dibenzofuranyl oder für ein über eine C1 3-Alkylengruppe gebundenes Phenyl steht, besonders bevorzugt für Phenyl, Naphthyl, Chromanyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl) oder für ein über eine Ci oder 2-Alkylengruppe gebundenes Phenyl steht, wobei die vorstehend genannten Aryl oder Heteroaryl- Reste jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabangig voneinander insbesondere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-C^-Alkyl, C1-6-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyπdinyl und wobei die vorstehend genannten Alkylengruppen jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabangig voneinander insbesondere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-C1-3-Alkyl, F, Cl, Br, I1 CF3, OCF3, OH, SH, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyπdinyl
3 Substituierte Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei in der allgemeinen Formel (I) die Teilstruktur (Ac I)
(Ac I) für
200 steht,
worin
R200 für 0-4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3 und -O-CF3, insbesondere für F oder CF 3 steht, und/oder zwei benachbarte Reste R200 bilden zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl, insbesondere eine Benzogruppe;
R210 für 0-4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methoxy, CF3, OCF3, F, Cl und Br,
R50 für H, C1-6-Alkyl, -C(=O)-R51, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, und
R51 für C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C1-3- Alkylengruppe gebundenes C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht.
4. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehren der Ansprüche 1 bis 3, worin
R2 für H, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl oder ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes C3_6-Cycloalkyl oder Aryl, insbesondere für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Cyclopropyl oder Phenyl steht; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; und
R3 für H, F, Cl, -CF3, -OH, -O-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl oder Aryl steht; oder ein über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes Aryl bedeutet, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert.
5. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, wobei in der allgemeinen Formel (I) die folgende Teilstruktur
für eine -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- oder -(CH2)4-Gruppe steht.
6. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, worin R8 für H; C1-β-Alkyl; insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl; Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, - CH2CFs, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, oder über eine C1-3- Alkylengruppe gebundenes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert, steht.
7. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, worin R9a und R9b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Methyl; Ethyl, iso-Propyl, CF3, Methoxy; Cyclopropyl; Phenyl; Benzyl, Phenylethyl oder ein über eine C1-3- Alkylengruppe gebundenes Cycloalkyl oder -CF3, jeweils unsubstituiert unsubsitituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert, stehen, vorzugsweise R9a und R9b beide gleichzeitig für H stehen.
8. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, worin
(a1) die allgemeine Formel (II) die folgende Teilstruktur IIa annimmt:
(IIa) oder
(a2) die allgemeine Formel (III) eine der folgenden Teilstrukturen (lila) oder (HIb) annimmt:
Ia) (HIb)
9. Substituierte Verbindung gemäß Anspruch 8, worin
(a1) die Teilstruktur der Formel (IIa) die folgende Teilstruktur (IIb) annimmt:
(IIb) oder
(a2) die Teilstrukturen der Formeln (lila) und (IMb) eine der folgenden Teilstrukturen (Illc), (Illd) oder (IMe) annehmen:
(MIc) (MId)
(MIe).
10. Substituierte Verbindung gemäß Anspruch 9, worin
(a1) die Teilstruktur der Formel (IIa) die Teilstruktur (IIb) annimmt,
R8 für H, C1-6-Alkyl oder C3-6-CyClOaIKyI, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht und
R9a und R9b jeweils für H stehen;
oder
(a2) die Teilstrukturen der Formeln (lila) und (Illb) eine der Teilstrukturen (I I Ic) oder (MId) annehmen und s und t jeweils für 0 stehen;
oder
(a3) die Teilstrukturen der Formeln (lila) und (Illb) eine der Teilstrukturen (MIc) oder (MId) annehmen und zwei der Substituenten R27 zusammen eine C i_3-Alkylen brücke darstellen, so dass der in der Teilstruktur (Illc) oder (MId) dargestellte Cyclus eine bicyclisch verbrückte Form annimmt, und
s und t jeweils = 0 sind;
oder
(a4) die Teilstrukturen der Formeln (lila) und (Illb) eine der Teilstrukturen (IHc) oder (Nie) annehmen, s für 1 und t für 1 , 2 oder 3 stehen und R8 für H, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht.
11. Substituierte Verbindung nach Anspruch 10, worin
(a1) Teilstruktur (IIb) die folgende Teilstruktur (Hc) annimmt
(Hc),
und worin s und t jeweils 0 bedeuten;
oder
(a2) die Teilstrukturen (IMc) oder (Illd) eine der folgenden Teilstrukturen (Ulf) oder (MIg) annehmen,
. (»ig).
worin
R27 für H oder Methyl steht und/oder zwei benachbarte Substituenten R27 ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl, insbesondere eine Benzogruppe, bilden; oder
(a3) in den Verbindungen die Teilstrukturen (HIc) oder (Illd) einen der folgenden Reste Reste A bis H darstellen, oder
(a4) in den Verbindungen die Teilstrukturen (I Hc) oder (IMe) eine Gruppe gemäß einer der Formeln (MIh) oder (Uli) darstellen,
(INh), (Uli),
und R9a und R9b jeweils für H stehen.
12. Substituierte Verbindung nach Anspruch 11 , worin
(a1 ) in der Teilstruktur (Hc) die Reste R16a und R16b jeweils für H stehen oder zusammen =0 bilden,
R13 für H, Aryl oder Heteroaryl, steht und/oder zwei der Substituenten R13 zusammen =O bilden
und/oder zwei benachbarte Substituenten R13 ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl, insbesondere eine Benzogruppe, bilden,
oder (a2) in den Teilstrukturen (Ulf) oder (IMg)
R18a für H, C1 6-Alkyl, C3 8-Cycloalkyl, -NH(C1-6-Alkyl), -N(C1-6-Alkyl)2, Phenyl, Pyπdyl, Imidazolyl, Tnazolyl, Pyπmidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder für über eine -(O)o i-C1-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyπdyl, Imidazolyl, Tπazolyl, Pyπmidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht, oder
R18a für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (VIIa)
(VIIa) steht, worin
i für 0 oder 1 steht, j für 0 oder 1 steht, h für 0 oder 1 steht,
E für N oder CH steht, mit der Maßgabe, dass wenn ι für 1 und j für
0 steht, E für CH steht,
für CR37aR37b oder NR38 steht,
wobei R37a und R37b unabhängig voneinander für H, F oder C1-6-Alkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen,
R38 für H, C1-6-Alkyl, C3 6-Alkyl oder Pyπdyl steht,
R18b für H, OH C1 6-Alkyl, Phenyl, Pyndyl, Imidazolyl, Tnazolyl, Pynmidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, über eine C1 6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyndyl, Imidazolyl, Tnazolyl, Pynmidyl, Thiazolyl oder Thienyl O-Phenyl oder O-Pyrιdyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über C1-6-Alkylen- NH(C=O) verbrücktes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht
R19 für H, C1-6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, oder für über (C=O)0-I verbundenes C1-6-Alkyl; für Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; oder für über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Triazolyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;
oder für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (Villa)
(Villa) steht, worin w für 0 oder 1 steht; n für 0 oder 1 steht; m für 0 oder 1 steht;
M für CH oder N steht, mit der Maßgabe, dass wenn w für 0 steht,
M für CH steht; L für CR44aR44b oder NR45 steht;
wobei R44a und R44b unabhängig voneinander für H; F oder C1-6-Alkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen;
R45 für H, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkyl oder Pyridyl steht;
oder (a3) in den Verbindungen die Tei strukturen (MIc) oder (MId) eine der folgenden Gruppen A bis H darstellen,
und worin
R18a für H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, N(C1-6-Alkyl)2, NH(C1-6-Alkyl), Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-( C1-6-Alkyl)-Piperazιnyl, Phenyl oder Pyπdyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine -(O)o-1-Ci.6-Alkylengruppe gebundenes N(C1- 6-Alkyl)2, NH(C1-6-Alkyl), Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-( C1-6-Alkyl)-Piperazinyl, Phenyl, Imidazolyl, Tπazolyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;
R18b für H, OH, C1-6-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine d_6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;
R19 für H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, oder Tπazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine C1-6-Alkylengruppe oder eine (C=O)-Gruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, oder Triazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht; oder
(a4) in den Teilstrukturen (IMh) oder (Uli)
R18a für H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, N(C1-6-AIkVl)2, NH(C1-6-Alkyl), Azetidinyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-(C1-6-Alkyl)-Piperazinyl, Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine -(0)o/i-C1-6-Alkylengruppe gebundenes N(C1- 6-Alkyl)2, NH(C1-6-Alkyl), Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-(C1-6-Alkyl)-Piperazinyl, Phenyl, Imidazolyl, Triazolyl, oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;
R18b für H, OH, C1-6-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;
R19 für H, C1-6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienly, Imidazolyl, Thiazolyl, oder Triazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten;über eine C1-6-Alkylengruppe oder (C=O)-Gruppe gebundenes Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten , steht.
13. Substituierte Verbindungen nach Anspruch 12, worin
(a1) die Teilstruktur der Formel (Hc) die folgenden Teilstrukturen annehmen kann:
SP 4 SP 5 SP 6 . SP 7
SP 12 SP 13 SP 14 SP 16
SP 17 SP 18 SP 19
SP 24 * SP 25 > SP 26 ) SP 27
SP 28 SP 29 SP 30
wobei
R13 für H oder Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, und/oder zwei der Substituenten R13 zusammen =0 bilden
und/oder zwei benachbarte Substituenten R13 zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl, insbesondere eine Benzogruppe, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, bilden, R15 für H, C1-6-Alkyl, Ca-β-Cycloalkyl, Phenyl, Pyπdyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, über eine Ci 6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Pyπdyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht,
R16a für H, Ci 6-Alkyl, Phenyl oder Pyndyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht,
R18a für H, C1 6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, N(Ci 6-Alkyl)2, NH(C1-6-Alkyl), Azetidinyl,
Pyrrolidmyl, Piperidinyl, 4-(C1-6Alkyl)-Pιperazιnyl, Phenyl oder Pyndyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine -(O)o/1-Ci.6-Alkylengruppe gebundenes N(C1- 6-Alkyl)2; NH(C1 -6-Alkyl), Azetidiπyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-(C-i-6Alkyl)-Piperazinyl; Phenyl, Imidazolyl, Triazolyl, oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;
R18b für H; OH; C1-6-Alkyl; Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine C1-β-Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; steht;
R19 für H; C1-6-Alkyl; C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienly, Imidazolyl, Thiazolyl, oder Triazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine C1-6-Alkylengruppe oder (C=O)-Gruppe gebundenes Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;
R120 für H; F; Cl; ; OH; OCH3, 0-CF3, C1-6-Alkyl; CF3, Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
R126 für H; C1-6Alkyl; C3-6Cycloalkyl; Phenyl oder Pyridyl; über eine C1-3- Alkylengruppe gebundenes C3-6Cycloalkyl, Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht.
14. Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, worin in der allgemeinen Formel (I) die folgende Teilstruktur (B)
(B)
ausgewählt ist aus
(B.1.) (B 2.) (B.3.)
(B 8.)
(B.7.)
(B.15 )
(B.16.) (B-17.) (B.18.)
(B.24.)
(B.22.) (B.23.)
(B.26.)
(B.25.) (B.27.)
(B.34.)
(B.37.)
(B.38.) (B.39.)
(B.40.) (B41.)
(B.43.) oder (B.44.)
(B.45.)
(B47.) worin
h = O oder 1, g = 0 oder 1 ; m = 0 oder 1 , n = 0 oder 1 , o = 0, 1 , 2 oder 3, r = 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2, s = 0 oder 1 , t = 0, 1 , 2 oder 3, insbesondere 0, 1 , oder 2, mit der Maßgabe, dass wenn s für 0 steht, t ebenfalls für 0 steht;
M1, M2 und M3 unabhängig voneinander jeweils für N oder CH stehen können, wobei eine Variabel aus M1, M2 und M3 für N und die anderen beiden für CH stehen;
R8 für H; C1-6Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec- Butyl, iso-Butyl und tert-Butyl; Cs-βCycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten;
R19 ausgesucht ist aus H, C1-6Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl und tert-Butyl; C3-6Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten,
R34 und R35 vorzugsweise unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind oder zusammen mit dem sie verbindenden N-Atom eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Pipeπdinyl-, 4-(C1-6Alkyl)-Pιperazinyl-Gruppe bilden, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten,
R38 für H, C1.6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Pyπdyl steht;
R39 ausgesucht ist aus H, C1-βAlkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl und tert-Butyl, C3-6Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, und
R45 für H, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht;
R190 0-4 Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander ausgesucht sind aus F, CI1 O-CF3, CF3 oder CN.
15 Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
ggf in Form eines einzelnen Enantiomers oder eines einzelnen Diastereomers, des Razemats, der Enantiomere, der Diastereomere, Mischungen von Enantiomere oder Diastereomeren, jeweils in Form ihrer Basen und/oder physiologisch vertraglichen Salze, insbesondere der Hydrochlond-Salze
16 Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15
17 Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem Schmerz, viszeralem Schmerz, neuropathischem Schmerz, chronischem Schmerz und/oder Entzundungsschmerz, Migräne Diabetes, Erkrankungen der Atemwege, entzündlichen Darmerkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Entzündungen der Haut rheumatischen Erkrankungen, septischem Schock, Reperfusionssyndrom, Fettleibigkeit und/oder als Angiognese-Inhibitor
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