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EP2393803A1 - Substituierte indol-verbindungen als bradykinin rezeptor 1 modulatoren - Google Patents

Substituierte indol-verbindungen als bradykinin rezeptor 1 modulatoren

Info

Publication number
EP2393803A1
EP2393803A1 EP10703016A EP10703016A EP2393803A1 EP 2393803 A1 EP2393803 A1 EP 2393803A1 EP 10703016 A EP10703016 A EP 10703016A EP 10703016 A EP10703016 A EP 10703016A EP 2393803 A1 EP2393803 A1 EP 2393803A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
phenyl
alkylene
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP10703016A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Schunk
Melanie Reich
Michael Engels
Tieno Germann
Ruth Jostock
Sabine Hees
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Priority to EP10703016A priority Critical patent/EP2393803A1/de
Publication of EP2393803A1 publication Critical patent/EP2393803A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to substituted indole compounds, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of substituted indole compounds for the preparation of medicaments.
  • the bradykinin 1 receptor (B1 R) is not or only weakly expressed in most tissues.
  • the expression of the B1 R is inducible on different cells. For example, in the course of inflammatory reactions, a rapid and pronounced induction of the B1 R on neuronal cells but also on various peripheral cells such as fibroblasts, endothelial cells, granulocytes, macrophages and lymphocytes. Thus, in the course of inflammatory reactions, there is a switch from a B2R to a B1R dominance on the cells involved.
  • cytokines interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor alpha (TNF ⁇ ) are of considerable importance in this downregulation (Passos et al., J. Immunol., 2004, 172, 1839-1847).
  • B1 R-expressing cells can subsequently self-secrete pro-inflammatory cytokines such as IL-6 and IL-8 (Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458). This leads to the immigration of further inflammatory cells, for example neutrophilic granulocytes (Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145).
  • bradykinin B1 R system can contribute to the chronicity of diseases. This is confirmed by a large number of animal experiments (reviews in Leeb-Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77 and Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). Increased expression of the B1R, eg on enterocytes and macrophages in the affected tissue of patients with inflammatory bowel diseases, has also been shown in humans (Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest .. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366).
  • B1 R antagonists in acute and, in particular, chronic inflammatory diseases. These include diseases of the respiratory tract (bronchial asthma, allergies, COPD / chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, etc.), inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, CD / Crohn's disease, etc.), neurological diseases (multiple sclerosis, neurodegeneration, etc.).
  • Inflammation of the skin atopic dermatitis, psoriasis, bacterial infections, etc.
  • mucous membranes Behcet, pelvitis, prostatitis, etc.
  • rheumatic diseases rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc.
  • septic shock and reperfusion syndrome after heart attack, stroke ).
  • bradykinin (receptor) system is also involved in the regulation of angiogenesis (potential as an angiogenesis inhibitor in cancer as well as macular degeneration in the eye) and B1 R knockout mice are protected from the induction of obesity by a high-fat diet (Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). B1 R antagonists are therefore also suitable for the treatment of obesity.
  • B1 R antagonists are particularly suitable for the treatment of pain, in particular inflammatory pain and neuropathic pain (Calixto et al., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16), here in particular diabetic neuropathy (Gabra et al., Biol. Chem. 2006, 387, 127-143). Furthermore, they are suitable for the treatment of migraine.
  • D is attached to the indole skeleton in position a or b and is one of the following radicals D1 or D2
  • each of x and y independently of each other, represents 0 or 1; r is 1, 2 or 3;
  • Qi and Q 2 are independently C, CH or N;
  • R 1 and R 2 together with their linking group -Q 1 -Q 2 - form a cycle selected on one or more of its carbon ring members with one or more, for example 2 or 3, radicals independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3, Ci -6 alkyl, O-Ci.
  • R 4 is H, Ci- 6 alkyl, C 3rd 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or for a a Ci -6 - bound alkylene C. 3 8 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl;
  • R 200 stands for 0 to 2 substituents are each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I 1 CF 3, OCF 3, OH, O-Ci -6 alkyl, Ci -6 - alkyl, Aryl and heteroaryl and / or two adjacent substituents R 200 form a fused aryl or heteroaryl;
  • R 210 stands for 0 to 3 substituents which are each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I 1 CF 3, OCF 3, OH, Od- ⁇ alkyl, Ci -6 - alkyl, aryl and Hetereoaryl;
  • R 8 is H, Ci-e-alkyl, C 3 . 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or for a a Ci -6 - bound alkylene C. 3 8 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl; December 22, 2009
  • R 9a and R 9b are each independently H, F, Cl, OH, Ci. 6- alkyl, O-Ci. 6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a Ci. 6- alkylene-bonded C 3 _ 8 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl;
  • A is N or CH
  • radicals R 10 and R 11 including A, represent a spirocyclic or cyclic group according to one of the general formulas (II) or (III),
  • c, d, e, f, u and v are each independently 0, 1 or 2;
  • X is CR 14a R 14b , NR 15 or O;
  • Y is CR 16a R 16b , NR 17 or O;
  • R 14a , R 14b , R 16a and R 16b are each independently H, F, Cl, OH, d. 6- alkyl, O-Ci- 6 -alkyl, C 3 . 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl mean or for a CI_ 6 - are bound alkylene C 3 _ 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl,
  • R 15 and R 17 are each independently H, CI_ 6 alkyl, C 3 _ 8 are cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or bound via a Ci-6-alkylene C3-8- cycloalkyl, aryl or heteroaryl;
  • Z in the general formula (II) is CR 18a R 18b , NR 19 or O;
  • R 124 and R 125 together with the carbon atoms connecting them form a fused aryl or heteroaryl;
  • R 126 is H, C- ⁇ - 6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a bonded via a C 6 alkylene C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl;
  • R 18a is H, Ci- 6 alkyl, C 3rd 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a bonded via a C 6 alkylene C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl,
  • R 18a represents a group according to the general formula (IV),
  • i and j are each independently 0 or 1;
  • E is N or CH, with the proviso that when i is 1 and j is 0, E is CH,
  • R 34 and R 35 are each independently H, d- ⁇ -alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a bonded via a C 3 -alkylene aryl, heteroaryl, or C. 3 8 -cycloalkyl; December 22, 2009, or R 34 and R 35 , including E, form a 5- or 6-membered aryl or heteroaryl;
  • h and g are independently 0, 1 or 2;
  • R 38 is H, de-alkyl, C 38 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a d a. 3 -alkylene-bound aryl, heteroaryl or C 3 - 8 cycloalkyl; December 22, 2009
  • R 18b is H, OH, de-alkyl, C 3-8 cycloalkyl, O-Ci. 6 -alkyl, O- (C 3 8 cycloalkyl.), (D. 6 - alkylene) -0-Ci.6-alkyl, (Ci- 6 alkylene) -O- (C3-.8 cycloalkyl), Aryl, heteroaryl, O-aryl or O-heteroaryl, or an aryl bound via a Ci-6-alkylene group, O-aryl, heteroaryl or O-heteroaryl;
  • R 18b is a group according to the general formula (VI),
  • k 0 or 1
  • R 39 is H, Ci- 6 alkyl, C 3rd 8 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a via a Ci. C 3 -C 8 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl bonded to 3- alkylene group;
  • R 40 is Ci-6-alkyl, C 3 . 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a bonded via a C alkylene group C. 3 8 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl; or
  • I is 0, 1 or 2; and R 41 and R 42 together with the carbon atoms connecting them form a fused aryl or heteroaryl;
  • z is 0 or 1;
  • R 24 is H, Ci- 6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or a via a C. 3- alkylene-bonded aryl, heteroaryl or C 3 . 8 -cycloalkyl;
  • R 22 represents C. 6 alkyl, C 3 - 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a Ci -6 - means bound alkylene aryl or heteroaryl; or
  • R 22 represents a group according to the general formula (VIII) wherein
  • n 0, 1 or 2;
  • n 0, 1 or 2;
  • w 0 or 1, December 22, 2009
  • M is CH or N
  • R 44a and R 44b are each independently H, F, Cl, Br, I, OH, de-alkyl, OC 1 . 6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a Ci -6 - bound alkylene C 3 - 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl;
  • R 45 is H, Ci- 6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a d a. 3 -alkylene-bound aryl, heteroaryl or C 3 _ 8 cycloalkyl;
  • radicals C 1 -C 6 -alkyl, C 1-3 -alkylene, C i. 6 alkylene, C 3 - 8 - cycloalkyl, aryl and heteroaryl each may be unsubstituted or substituted by identical or different radicals mono- or polysubstituted, and the radicals defined above d- ⁇ alkyl, Ci 3 alkylene and CI_ 6 alkylene in each case may be branched or unbranched; December 22, 2009 optionally in the form of a single enantiomer or a single diastereomer, the racemate, the enantiomers, the diastereomers, mixtures of enantiomers and / or diastereomers, and in each case in the form of their bases and / or physiologically acceptable salts.
  • halogen is preferably the radicals F, Cl, Br and I 1, in particular the radicals F and Cl.
  • CI_ 6 alkyl includes acyclic saturated hydrocarbon residues with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, the branched or straight chain (unbranched) and unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example 2 -, 3-, A- or 5-fold, may be substituted with the same or different radicals.
  • the alkyl radicals may be selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl and hexyl.
  • Particularly preferred alkyl radicals can be selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl.
  • C 3 _ 8 -cycloalkyl may be selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • aryl in the context of this invention means aromatic hydrocarbons, in particular phenyls and naphthyls.
  • the aryl radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems.
  • Each aryl radical can be unsubstituted or simply December 22, 2009 or multiple, for example, 2-, 3-, 4- or 5-fold, substituted, wherein the aryl substituents may be the same or different and in any and possible position of the aryl.
  • aryl may be selected from the group consisting of phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which may each be unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example with 2, 3, 4 or 5 radicals.
  • heteroaryl in the context of the present invention represents a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical which contains at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are identical or different may be and the heteroaryl unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example, 2-, 3-, 4- or 5-fold, may be substituted with identical or different radicals.
  • the substituents may be attached in any and possible position of the heteroaryl.
  • the heterocycle may also be part of a bicyclic or polycyclic, in particular a mono-, bi- or tricyclic system, which may then be more than 7-membered in total, preferably up to 14-membered.
  • heteroatoms are selected from the group consisting of N, O and S.
  • the heteroaryl radical can be selected from the group consisting of pyrrolyl, indolyl, furyl (furanyl), benzofuranyl, thienyl (thiophenyl), benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, benzodioxanyl, benzooxazolyl, benzooxadiazolyl, imidazothiazolyl, dibenzofuranyl, dibenzothienyl, phthaloyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, triazole, tetrazole, isoxazoyl, pyridinyl (pyridyl), pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl,
  • Ci. 3 alkylene group or “d-6 alkylene group” in the sense of the present invention comprises acyclic saturated hydrocarbon residues with 1, 2 or 3, or with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C- Atoms which may be branched or straight-chain (unbranched) and unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example 2-, 3-, 4- or 5-fold, with the same or different radicals and which have a corresponding radical having the general structure link.
  • the alkylene groups may be selected from the group consisting of -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -CH 2 -, -CH (CH 2 CH 3 ) -, -CH 2 - (CHz) 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -, -CH (CHa) -CH (CH 3 ) -, -CH (CH 2 CH 3 ) -CH 2 -, -C (CH 3 ) 2 -CH 2 -, -CH (CH 2 CH 2 CH 3 ) -, -C (CH 3 ) (CH 2 CH 3 ) -, -CH 2 CH 3 ) -, -C (CH 3 ) (CH 2 CH 3 ) -
  • Cia a C 3 alkylene group, a CI_ 6 alkylene-bound aryl or heteroaryl means for the purposes of the present invention that the Ci -3 - alkylene, Ci. 6 alkylene groups and aryl or heteroaryl have the meanings defined above and the aryl or heteroaryl 3 alkylene or Ci 6 alkylene group is bonded to the parent general structure via a C. Examples include benzyl, phenethyl and phenylpropyl.
  • Ci-e-alkylene bonded C 3 _ 8 cycloalkyl via a C 3 alkylene or Ci-e-alkylene bonded C 3 _ 8 cycloalkyl in the context of the present invention that the Ci -3 - alkylene CI_ 6 alkylene and C. 3 8 -cycloalkyl defined above December 22, 2009
  • alkyl In the context of "alkyl”, “alkylene” and “cycloalkyl”, the term “substituted” in the context of this invention means the substitution of a hydrogen radical by F, Cl, Br, I 1 CF 3 , OCF 3 , CN, NH 2 , NH-d- ⁇ -alkyl, NH-C L6 - alkylene-OH, Ci -6 alkyl, N (Ci- ⁇ -alkyl) 2, N (Ci 6 alkylene-OH.) 2, NO 2, SH, S-Ci- ⁇ alkyl, C 1.
  • aryl and “heteroaryl” is meant in the context of this invention by “substituted” the one or more, for example, 2-, 3-, 4- or 5-fold, substitution of one or more hydrogen atoms of the corresponding ring system by F , Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-Ci. 6 alkyl, NH-Ci 6 alkylene-OH, N (C L6 - alkyl) (Ci. 6 alkylene-OH) 2, N 2, NH-aryl 1, N (aryl 1) 2, N (C -..
  • 6- alkyl-OH, C ( O) Ci. 6 alkyl, NHSO ⁇ de-alkyl, NHCOCi -6 -alkyl, CO 2 H, CH 2 SO 2 -phenyl, CO 2 -C L6 -Al ky I, OCF 3, CF 3, -0-CH 2 -O -, -O-CH 2 -CH 2 -O-, -OC (CH 3 ) 2 - CH 2 -, unsubstituted C 1-6 alkyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, benzyloxy, phenoxy, phenyl, naphthyl, pyridinyl, -Ci - 3- alkylene-aryl 1 , benzyl, thienyl, furyl, wherein aryl 1 is phenyl, thiazolyl, thienyl or pyridinyl, on one or different atoms, wherein the abovementioned substituents -
  • aryl and heteroaryl can be made with the same or different substituents.
  • Preferred substituents for aryl and heteroaryl can be selected from the group consisting of -O-C 1-3 -AlkVl 1 unsubstituted C 1-6 alkyl, F, Cl 1 Br, I 1 CN, CF 3 , OCF 3 , OH, SH, -CH 2 -azetidinyl, - CH 2 -pyrrolidinyl, -CH 2 piperidinyl, -CH 2 piperazinyl, -CH 2 morpholinyl, phenyl, naphthyl, thiazolyl, thienyl and pyridinyl, in particular from the group consisting of F, Cl, CN, CF 3, CH 3; OCH 3 , OCF 3 , and -CH 2 -azetidinyl.
  • R 27 means that R 27 can stand for O to 4 substituents R ie 27 may be absent or may 1, 2 , 3 or 4 of the C-bonded hydrogen atoms within the partial structure represented by the general formula (III) may be replaced by a substituent provided for in the definition of the radical R 27 , wherein the respective substituents may be selected independently of one another, and thus also have different meanings
  • R 27 in each case two of the substituents R 27 may together also be a c 1-3 -alkylene bridge or a fused-on aryl or heteroaryl (also fused-on) may also be substituted for one or more C atoms Aryl or heteroaryl or fused or fused aryl or heteroaryl group), so that R 27 in the general F ormel (III) also has the meanings shown below by way of example, in which R 27 is two substituents on respectively
  • physiologically tolerable salt is preferably understood as meaning salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids which are physiologically compatible - in particular when used on humans and / or mammals.
  • suitable acids are hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, methanesulfonic, formic, acetic, oxalic, succinic, tartaric, mandelic, fumaric, maleic, lactic, citric, glutamic, 1,1-dioxo-1,2-dihydro- 6- benzo [ d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethyl sebacic acid, 5-oxoproline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid , Acetylglycine, December 22, 2009
  • Hippuric acid phosphoric acid and / or aspartic acid.
  • T, R 200 and R 210 are selected such that the general formula I has one of the general formulas (Ia), (Ib) or (Ic)
  • x is 0, so that the radical D1 assumes the following form DV:
  • D is a radical selected from the group consisting of
  • R 300 stands for 0, 1, 2, 3 or 4 substituents which are independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CF3, -0-CF3, CI_ 4 alkyl and O- Ci. 4- alkyl;
  • R 310 is 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CF 3 , -O-CF 3 , C 1-4 alkyl and O-Ci - 4- alkyl;
  • R 320 is a substituent selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, -CF 3 , -O-CF 3 and d. 4- alkyl;
  • R 330 represents a substituent selected from the group consisting of H, Ci- 4 alkyl, aryl, -CH 2 -aryl and heteroaryl;
  • r1 is 1 or 2 and r2 is 1 or 2. December 22, 2009
  • D is a radical selected from the group consisting of
  • R is a substituent selected from the group consisting of F, Cl, Br, I 1 -CF 3 , -O-CF 3 , C 1-4 alkyl and OC 1-4 alkyl;
  • R is a substituent selected from the group consisting of F, Cl, Br, I 1 -CF 3 , -O-CF 3 , C 1-4 alkyl and OC 1-4 alkyl;
  • R is a substituent selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I 1 -CF 3 , -O-CF 3 and C 1-4 -AlkVl and
  • R J is a substituent selected from the group consisting of H, C 1-4 -alkyl, aryl, -CH 2 -aryl and heteroaryl.
  • D is a radical selected from the group consisting of December 22, 2009
  • y is 0, so that the radical D 2 assumes the following form D 2 ':
  • R 3 in the compounds according to the invention is preferably phenyl, naphthyl, chromanyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl (benzothienyl); Benzooxazolyl, benzooxadiazolyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazothiazolyl, carbazolyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl (dibenzothienyl) or an over a Ci.
  • Imidazothiazolyl, dibenzofuranyl or for a via a Ci. 3 alkylene group bonded phenyl very particularly preferably represents phenyl, naphthyl, chromanyl, benzothiophenyl (benzothienyl) or bonded via a C 2 alkylene group, or phenyl, where the abovementioned aryl or heteroaryl radicals in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different, are substituted, wherein the substituents are independently of one another in particular selected from the group consisting of -O-Ci-3-alkyl, C 1-6 alkyl, F, Cl, Br, I, CF 3 , OCF 3 , OH , SH, phenyl, phenoxy, naphthyl, furyl, thienyl and pyridinyl and wherein the abovementioned alkylene groups are each unsubstituted or monosubstitute
  • the radical R 3 may in particular be phenyl or naphthyl, where the phenyl or naphthyl is unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example 2-, 3-, 4- or 5-fold, with identical or different radicals selected from methyl, methoxy, CF 3 , OCF 3 , F and Cl is substituted.
  • the radical R 3 is selected from the group consisting of 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl, 4-methoxy-2,6-dimethylphenyl, 4-methoxy-2,3,5- trimethylphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 2-chloro-6-methylphenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 1,3-dichloro-5-trifluoromethylphenyl, 2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl, 2.6 Dichloro-4-methoxyphenyl, 2,6-dichloro-4-trifluoromethyl, 2-methylnaphthyl, 2-chloronaphthyl, 2-fluoronaphthyl, 2-chloro-4- (trifluoromethoxy) phenyl, 4-chloro-2,5-dimethylphenyl, 2-chloro-6-methylphenyl, 2,3-dichloropheny
  • radical R 3 may be 4-methoxy-2,6-dimethylphenyl, 4-chloro-2,5-dimethylphenyl, 1-naphthyl or 2- (trifluoromethyl) phenyl. December 22, 2009
  • the radical R 4 may be in the compounds of the invention in particular a substituent which is selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert Butyl and cyclopropyl. Particularly preferably, the radical R 4 is H.
  • q is 1 or 2.
  • R 8 is H; de-alkyl, in particular methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl or tert-butyl; Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -CH 2 CF 3 , phenyl, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, or bound via a Ci-3-alkylene cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents substituted, stands.
  • R 8 may be H, methyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl.
  • R 9a and R 9b are each independently H; F; Methyl; Ethyl, iso-propyl, CF 3 , methoxy; cyclopropyl; phenyl; Benzyl, phenylethyl, ci- 3 -alkylene-cyclopropyl, C 1-3 -alkylene-cyclobutyl, C 1 -alkylene-cyclopentyl, C i. 3- alkylene-cyclohexyl or Ci. 3- alkylene-CF 3 , in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, in particular R 9a and R 9b are each H.
  • MIb (purple)
  • R 8 may be H or C 1-6 alkyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different radicals, and R 9a and R 9b are each H;
  • preferred embodiments of the compounds according to the invention are those compounds in which the substructures according to the formulas (IIIa) and (IIIb) shown above assume one of the following substructures (Mc) 1 (IHd), (INe) or (IIIf):
  • s and t are each 0.
  • c, d, e and f are each independently 0, 1 or 2;
  • X is CR 14a R 14b , NR 15 or O,
  • Z is CR 18a R 18b or NR 19 ,
  • R 126 is H, C- ⁇ - 4 -alkyl or an optionally via a C 3 alkylene group bonded, unsubstituted or singly or multiply substituted phenyl, pyridyl, imidazolyl, triazolyl, pyrimidyl, thiazolyl or thienyl, wherein the substituents are each independently preferably selected from the group consisting of F, Cl, CF 3, Ci -4 alkyl, OCF 3, OH, and O-Ci. 4- alkyl, December 22, 2009
  • R 15 is H, Ci 4 alkyl, or for an unsubstituted or a Ci. 3- alkylene group, unsubstituted or mono- or polysubstituted phenyl, pyridyl, imidazolyl, triazolyl, pyrimidyl, thiazolyl or thienyl, where the substituents are each preferably selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , Ci. 4- alkyl, OCF 3 , OH and OC 1-4 -alkyl,
  • R 18a is H, d-4 alkyl, C 3rd 6 cycloalkyl, -NH (Ci-C6 alkyl.), -NCC L e-AlkyO ⁇ , unsubstituted or singly or multiply substituted phenyl, pyridyl, imidazolyl, triazolyl, pyrimidyl, thiazolyl or thienyl, or for a - (0) phenyl, pyridyl, imidazolyl, triazolyl, pyrimidyl, thiazolyl or thienyl, each of which is unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, or is attached to the ortho-C 1 -C 6 -alkylene group; wherein the substituents each independently are preferably selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , Ci- 4 alkyl, OCF 3 , OH and O-Ci. 4- alky
  • R 18a represents the radical according to the general formula (IVa)
  • E is N or CH; with the proviso that if i is 1 and j is
  • G is CR 37a R 37b or NR 38 ;
  • R 37a and R 37b are independently H; F or Ci. 4- alkyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents,
  • M is CH or N, with the proviso that when w is 0,
  • M is CH
  • L is CR 44a R 44b or NR 45 ;
  • R 44a and R 44b are independently H; F or Ci_6-alkyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents; and
  • R 45 is H, Ci- ⁇ -alkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl or pyridyl.
  • R 18a is H, d-4-alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, -NH (C 1 -S -alkyl), -N (C 1-8 -alkyl) 2 , unsubstituted or mono- or polysubstituted phenyl, pyridyl, Imidazolyl, triazolyl, pyrimidyl, thiazolyl or thienyl, or represents an - (COO-rCv ⁇ -alkylene group bonded phenyl, pyridyl, imidazolyl, triazolyl, pyrimidyl, thiazolyl or thienyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted, wherein the substituents in each case 1-4 -alkyl, OCF 3, OH, and O-Ci. are independently preferably selected from the group consisting of F, Cl, CF 3, C 4 alkyl,
  • R 18a represents the radical according to the general formula (IVa)
  • E is N or CH; with the proviso that if i is 1 and j is
  • O is, E is CH;
  • G is CR 37a R 37b or NR 38 ;
  • R 37a and R 37b are independently H; F or C 1-4 -alkyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, December 22, 2009
  • R 18a stands for the following radical:
  • R 19 for H, Ci. 6- alkyl, C 3 . 8 -cycloalkyl, - (C O) -Ci. 6- alkyl; Ci. 6 alkylene-NH (Ci. 6 alkyl), or phenyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, triazolyl, pyrimidinyl or imidazolyl; in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents; or phenyl bound over a C1.6 alkylene group, pyridyl, thienyl, thiazolyl, pyrimidinyl, triazolyl or imidazolyl; in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, where the substituents are each independently selected, preferably from the group consisting of F, Cl, CF 3 , C 1-4 -alkyl, OCF
  • M is CH or N, with the proviso that when w is 0,
  • M is CH;
  • L is CR 44a R 44b or NR 45 ;
  • R 44a and R 44b are independently H; F or C- ⁇ - 6- alkyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents; and
  • R 45 is H, Ci- 6 alkyl, C3-6 cycloalkyl or pyridyl.
  • R 18a is H, Ci-4-alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -NH (Ci. 6 alkyl), -N (Ci -6 alkyl) 2, unsubstituted or singly or multiply substituted phenyl, pyridyl, imidazolyl , triazolyl, pyrimidyl, thiazolyl or thienyl, or for a - (O) 0-Ci -i.
  • R -, 18a represents the radical according to the general formula (IVa)
  • E is N or CH; with the proviso that if i is 1 and j is
  • G is CR 37a R 37b or NR 38 ;
  • R 37a and R 37b are independently H; F, or Ci -4 alkyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents, December 22, 2009
  • W is O or 1; n is 0 or 1; m is 0 or 1;
  • M is CH or N, with the proviso that when w is 0,
  • M is CH
  • L is CR 44a R 44b or NR 45 ;
  • R 44a and R 44b are independently H; F or Ci- ⁇ -alkyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents; and
  • R 40 is H, Ci- 6 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl or pyridyl.
  • R 8 is H, d-4 alkyl or C 3 - 6 cycloalkyl
  • R 9a and R 9b are each independently H, Ci -4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, preferably both are each H;
  • R 18a is H, d-4-alkyl, Cs-e-cycloalkyl, -NH (C 1-6 alkyl), -N (C L6 -alkyl) 2, unsubstituted or singly or multiply substituted phenyl, pyridyl, imidazolyl, Triazolyl, pyrimidyl, thiazolyl or thienyl, or phenyl bonded via an - (O) O-C 1 -C 6 -alkylene group, pyridyl, imidazolyl, triazolyl, pyrimidyl, thiazolyl or thienyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; wherein the substituents are each independently from each other preferably selected from the group consisting of F, Cl, CF 3, Ci -4 alkyl, OCF 3, OH, and O-Ci 4 alkyl
  • R 18a represents the radical according to the general formula (IVa)
  • E is N or CH; with the proviso that if i is 1 and j is
  • G is CR 37a R 37b or NR 38 ;
  • R 37a and R 37b are independently H; F or Ci -4 -alkyl, unsubstituted or mono- or poly-substituted by identical or different substituents,
  • M is CH or N, with the proviso that when w is 0,
  • M is CH;
  • L is CR 44a R 44b or NR 45 ;
  • R 44a and R 44b are independently H; F or de-alkyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents;
  • R 45 is H, de-alkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl or pyridyl.
  • R 13 is 1 or 2 radicals selected from H and phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents, where the substituents are each independently selected, preferably from the group consisting of F, Cl 1 CF 3 , C 1 -4 alkyl, OCF 3, OH, and O-Ci-4-alkyl;
  • substituents R 13 together form a fused aryl or heteroaryl, in particular a benzo group, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents, wherein the substituents are each independently selected, preferably from the group from F, Cl, CF 3, Ci- 4 alkyl, OCF 3, OH, and O-Ci-4-alkyl;
  • R 16a is H, Ci- 6 alkyl or phenyl or pyridyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents, where the substituents are each independently selected preferably from the group consisting of F, Cl, CF 3, Ci- 4 alkyl, OCF 3, OH, and O-Ci-4-alkyl;
  • R18a for H; C 1-6 alkyl; C 3 . 8 cycloalkyl, N (Ci 6 alkyl.) 2; NH (Ci-C6 alkyl.), Azetidinyl; Pyrrolidinyl, piperidinyl, 4- (Ci -6 alkyl) -piperazinyl; Phenyl or pyridyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents; or for a - (O) 0 / RCI 6 alkylene group bonded N (C 1 6 alkyl.) 2; NHCd ⁇ -alkyl), azetidinyl; Pyrrolidinyl, piperidinyl, 4- (C 1-6 alkyl) -piperazinyl; Phenyl, imidazolyl, triazolyl, or pyridyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by
  • 4- alkyl and wherein the substituents of phenyl, imidazolyl, triazolyl, or pyridyl are each independently selected, preferably from the group consisting of F, Cl, CF 3 , C 1-4 alkyl, OCF 3 , OH and OC 1-4 alkyl;
  • R18b for H; OH; Phenyl or pyridyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, or by phenyl or pyridyl bound via a C 1-6 -alkylene group, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents; , where the substituents of phenyl and pyridyl are each independently selected preferably from the group consisting of F, Cl, CF 3, d 4 alkyl, OCF 3, OH and OC ⁇ alkyl; December 22, 2009
  • R 19 for H; Ci -6- alkyl; C 3 . 8 -cycloalkyl, phenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl or triazolyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, or by phenyl or pyridyl bonded via a C 1-4 -alkylene group or (C O) group, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents, wherein the substituents of phenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, and triazolyl are each independently selected preferably from the group consisting of F, Cl, CF 3 , Ci - 4 alkyl, OCF 3, OH, and O-Ci -4 alkyl;
  • R 120 for H; F; Cl; ; OH; OCH 3, 0-CF3, Ci -6 alkyl; CF 3 , phenyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, wherein the substituents of phenyl are each independently selected, preferably from the group consisting of F, Cl, CF 3 , C 1-4 alkyl, OCF 3 , OH and O-- Ci -4 alkyl;
  • the partial structures SP1, SP2, SP5, SP10, SP23, SP32 and SP26 may preferably be present in the compounds according to the invention.
  • (B) December 22, 2009 is selected from one of the substructures following B.1. to B.57. (B.1.) (B.2.) (B.3.)
  • M 1 , M 2 and M 3 can each independently be N or CH, where one of M 1 , M 2 and M 3 is N and the other two are CH;
  • R 34 and R 35 are preferably independently of one another methyl or ethyl or, together with the N atom connecting them, are an azetidinyl; Pyrrolidinyl, piperidinyl, 4- (C 1-6 alkyl) -piperazinyl group, each unsubstituted or mono- or polysubstituted with identical or different substituents;
  • R 38 is H, Ci-6-alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl or pyridyl;
  • Ci -6 alkyl especially methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl; C 3 . 6 -cycloalkyl, in particular cyclopropyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents; and
  • R 45 is H, Ci- ⁇ alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl or pyridyl;
  • R 190 is 0-4 substituents independently selected from F, Cl, 0-CF 3 , CF 3 or CN.
  • the partial structures B Of the partial structures B, the partial structures B.1., B.3., B.4., B.10., B.1. 1, B.44., B.8., B.17., B. 15., B.54., B.13., B.19., B.20., B.45., B.21., B.49., B.24., B.25., B. 27., B.29., B.47., B.55., B.37., B.36., B.57., B.30., B.32., B.34., B. 48th and B.50. preferably present in the compounds of the invention.
  • M 1 for N and M 2 and M 3 are each CH.
  • R 19 may preferably stand for H.
  • R 19 may preferably be CH 3 and R 190 is preferably F in the 4-position.
  • substructure B.13. may preferably be 0 for 0 or 1 and R 190 for H or F in the 4-position.
  • R 8 may preferably be H, s is 1, t is 1 or 2, M 1 is N and M 2 and M 3 are each CH.
  • R 8 may preferably be CH 3 , S is 1, t is 3, R 34 and R 35 are each CH 3 and R 190 is H.
  • R 8 may be H or CH 3 , s is 1, t is 2 or 3, R 34 and R 35 are each CH 3 and R 190 is H.
  • R 8 may be H, s is 1, t is 0, R 34 and R 35, together with the nitrogen atom linking them, may be azetidinyl and R 190 is H.
  • R 8 may preferably be H, s is 1, t is 3 and R 38 is ethyl.
  • substructure B.47. may preferably be 0 for 0, h and g each for 1 and R 38 for CH 3 .
  • subtree B.37. may preferably M 1 for N, M 2 and M 3 are each CH, r is 2 and R 34 and 35 with the nitrogen atom connecting them to pyrrolidinyl stand.
  • R 190 may preferably be H and R 34 and R 35 may each be CH 3 .
  • substructures B.19. may preferably be 0 for 0 or 1, n and m are each 1 and R 45 is CH 3 .
  • substructure B.49. may preferably be o for 3 and R 34 and R 35 are each CH 3 .
  • substructure B.20. may preferably o for 0, M 1 for N and M 2 and M 3 are each CH.
  • substructure B.24. may preferably be 0 for 1 and R 190 for F in the 4-position.
  • substructure B.25. may preferably be o for 1, M1 for N and M 2 and M 3 are each CH.
  • substituted compounds according to the invention can be selected from the group consisting of
  • the compounds according to the invention preferably have an antagonistic effect on the human B1R receptor or the B1R receptor of the rat.
  • the compounds according to the invention have an antagonistic effect both on the human B1R receptor (hB1R) and on the B1R receptor of the rat (rB1R).
  • the compounds according to the invention have an inhibition of at least 15%, 25%, 50% in the FLIPR assay at a concentration of 10 ⁇ M at the human B1R receptor and / or at the B1R receptor of the rat. 70%, 80% or 90% up.
  • Very particular preference is given to compounds which have an inhibition at the human B1R receptor and at the B1R receptor of the rat of at least 70%, in particular of at least 80% and particularly preferably of at least 90% at a concentration of 10 ⁇ M.
  • the agonistic or antagonistic action of substances can be detected on bradykinin receptor 1 (B1R) of the human and rat species with ectopically expressing cell lines (CHO K1 cells) and with the aid of a Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR).
  • B1R bradykinin receptor 1
  • FLIPR Fluorescent Imaging Plate Reader
  • the indication in% activation is based on the Ca 2+ signal after addition of Lys-Des-Arg 9- bradykiniin (0.5 nM) or Des-Arg 9 -bradykinin (100 nM).
  • Antagonists lead to a suppression of Ca 2+ influx after the addition of the agonist. Indicated are% inhibition compared to the maximum achievable inhibition.
  • the substances according to the invention preferably act, for example, on the B1R relevant in connection with various diseases, so that they are suitable as pharmaceutical active ingredient in medicaments.
  • Another object of the invention are therefore medicaments containing at least one compound of the invention, and optionally suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally other active ingredients. December 22, 2009
  • the medicaments according to the invention optionally contain suitable additives and / or adjuvants, such as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches / spray patches or aerosols.
  • suitable additives and / or adjuvants such as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches / spray patches or aerosols.
  • suitable additives and / or adjuvants such as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection
  • the amounts to be used depend on whether the drug is oral, peroral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, nasal, buccal, rectal or topical, for example on the skin, mucous membranes or in the eyes, to be applied.
  • preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable, for parenteral, topical and inhalative administration solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays.
  • Substituted indole compounds according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of agents promoting the main penetration, are suitable percutaneous administration preparations.
  • substituted indole compounds according to the invention can release the substituted indole compounds according to the invention with a delay.
  • the substituted indole compounds according to the invention can also be used in parenteral long-term depot forms such. As implants or implanted pumps are applied. In principle, other active compounds known to the person skilled in the art may be added to the medicaments according to the invention.
  • the amount of drug to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually 0.00005 to 50 mg / kg, in particular 0.01 to 5 mg / kg of at least one compound according to the invention are administered.
  • a substituted indole compound of the invention present is optionally present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers. December 22, 2009
  • substituted indole compounds according to the invention can be used in particular for the preparation of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain or inflammatory pain.
  • Another object of the invention is therefore the use of at least one substituted indole compound according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain.
  • a specific embodiment of the present invention is the use of at least one of the substituted indole compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory pain.
  • the invention also provides the use of at least one substituted indole compound according to the invention for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain or inflammatory pain.
  • Another object of the invention is the use of at least one substituted indole compound according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes, respiratory diseases, for example bronchial asthma, allergies, COPD / chronic obstructive pulmonary disease or cystic fibrosis; inflammatory bowel disease, for example, ulcerative colitis or CD / Crohn's disease; neurological disorders, for example multiple sclerosis or neurodegeneration; Inflammation of the skin, for example atopic dermatitis, psoriasis or bacterial infections; rheumatic diseases, for example rheumatoid arthritis or osteoarthritis; septic shock; Reperfusion syndrome, for example after heart attack or stroke, obesity; and as an angiogenesis inhibitor. December 22, 2009
  • the invention also provides the use of at least one substituted indole compound according to the invention for the treatment of one of the aforementioned indications.
  • a substituted indole compound used is present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
  • the invention furthermore relates to a method for the treatment, in particular in one of the aforementioned indications, of a non-human mammal or human that requires treatment of the corresponding indication by administering a therapeutically effective dose of a substituted indole compound according to the invention, or of a compound according to the invention drug.
  • Another object of the invention is a method for the treatment of pain, in particular one of the aforementioned forms of pain, of a non-human mammal or human, or the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain or inflammatory pain needed by administration a therapeutically effective dose of a substituted indole compound according to the invention, or of a medicament according to the invention.
  • a further subject of the present invention are processes for the preparation of the substituted indole compounds according to the invention as stated in the description and the examples.
  • step 1 are Sulfonylchlo ⁇ de the general formula (C) wherein R 3 has the abovementioned meaning, in at least one solvent, preferably selected from the group consisting of dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, ethanol and isopropanol with amino acid esters (A), in the presence of at least one inorganic base, preferably selected from the group consisting of potassium carbonate and cesium carbonate, or an organic base, preferably selected from the group consisting of T ⁇ ethylamin, Dnsopropylethylamin and Py ⁇ din and optionally with addition of 4- (D ⁇ methylam ⁇ no) pyr ⁇ d ⁇ n or 1-Hydroxybenzotnazol, reacted at temperatures of preferably -15 ° C to 50 0 C to compounds having the general formula (D)
  • solvent preferably selected from the group consisting of dichlorome
  • step 2 compounds of the general formula (D) in at least one solvent, preferably selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, isopropanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, acetonitrile,
  • Dimetylformamide, dioxane and dimethyl sulfoxide with an inorganic base December 22, 2009 preferably selected from the group consisting of lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Kaliumtertbutanolat, lithium propanethiolate and sodium phenylselenolat, optionally with the addition of HMPA or lithium chloride or with a Lewis acid, preferably selected from the group consisting of trimethylsilyl chloride, boron tribromide and Aluminum trichloride, optionally with the addition of thiols, sodium iodide or lithium chloride, at temperatures of preferably 0 0 C to 100 0 C to give compounds of general formula (E).
  • a Lewis acid preferably selected from the group consisting of trimethylsilyl chloride, boron tribromide and Aluminum trichloride, optionally with the addition of thiols, sodium iodide or lithium chloride, at temperatures of preferably 0 0 C to 100
  • step 3 compounds of general formula (E) in at least one solvent, preferably selected from the group consisting of dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran with amines (F), with the addition of at least one coupling reagent, preferably selected from A group consisting of carbonyldiimidazole (CDI), 2-chloro-1-methylpyridinium iodide (Mukaiyama reagent), ⁇ / - (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ / 'ethylcarbodiimide (EDCI), O- (benzotriazol-1-yl) -N 1 N 1 N ', ⁇ /' - tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), ⁇ / . ⁇ / '- dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and 1-benzotriazoly
  • the agonistic or antagonistic action of substances can be determined on the bradykinin receptor 1 (B1R) of the human and rat species with the following assay.
  • B1R bradykinin receptor 1
  • Ca 2+ influx through the channel is monitored using a Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4 type, Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA ).
  • CHO K1 cells Chinese hamster ovary cells
  • hB1R cells human B1R gene
  • rB1R cells B1R gene of the rat
  • hB1R cells Nutrient Mixture Ham's F12, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany or DMEM, Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Germany; rB1 R Cells: D-MEM / F12, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany) with 10% by volume FBS (Fetal bovine serum, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany or PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Germany).
  • FBS Fetal bovine serum, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany or PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Germany.
  • the cells are incubated with 2.13 ⁇ M Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in HBSS buffer (Hank 's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany) with 2.5 mM Probeneid ( Sigma-Aldrich, Taufmün, Germany) and 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich, Taufmün, Germany) for 60 min at 37 0 C loaded.
  • HBSS buffer Horco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany
  • HBSS buffer which additionally contains 0.1% BSA (bovine serum albumin, Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Germany), 5.6 mM glucose and 0.05% gelatin ( Merck KGaA, Darmstadt, Germany). After a further incubation of 20 minutes at room temperature, the plates are used for Ca 2+ measurement in FLIPR. December 22, 2009
  • buffer A 15 mM HEPES 1 80 mM NaCl, 5 mM KCl, 1, 2 mM CaCl 2 , 0.7 mM MgSO 4 , 2 g / L glucose, 2.5 mM Probeneid
  • buffer A 2.5 ⁇ M Fluo-4 and 0.025% Pluronic F127 (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Germany) loaded.
  • Pluronic F127 Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Germany
  • the FLIPR protocol consists of 2 substance additions. First, be
  • Test substances (10 ⁇ M) were pipetted onto the cells and the Ca 2+ influx with the
  • Bradykinin (10 ⁇ M).
  • Antagonists lead to a suppression of Ca 2+ influx. It will %
  • the compounds have a B1R antagonist activity on the human receptor and / or on the rat receptor. December 22, 2009
  • Step 1 tert-butyl 2- (7-nitro-1H-indol-1-yl) acetate
  • Step 1 tert-butyl 2- (6-nitro-1H-indol-1-yl) acetate
  • Step 2 fer-butyl 2- (6-amino-1H-indol-1-yl) acetate (A-02)
  • Component A-03 Methyl 3- (6-amino-1H-indol-1-yl) propanoate
  • Sulfonic acid chloride C-01 2- (trifluoromethyl) phenyl-1-sulfonyl chloride (CAS No: 776-04-5) is commercially available from e.g. ABCR.
  • Sulfonic acid chloride C-02 4-chloro-2,5-dimethylphenyl-1-sulfonyl chloride (CAS No: 88-49-3) is commercially available at e.g. ABCR.
  • Sulfonic acid chloride C-04 Naphthalene-1-sulfonyl chloride (CAS No: 85-46-1) is commercially available from eg ABCR.
  • Step 1 To a solution of potassium tert-butoxide (1 eq.) In dry benzene (5 mL) was slowly added a solution of 6-nitro-indole (3 mmol) in dry benzene (15 mL) in an ice bath under a nitrogen atmosphere. Then methyl acrylate (2 eq.) was added and the reaction heated to reflux for 16 h. The reaction mixture was diluted after cooling to room temperature with water and acidified with conc. HCl adjusted to pH 4. The reaction mixture was extracted with dichloromethane. The organic phase was washed successively with water and sat. NaCl solution. washed, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH) and the desired product of the first stage was obtained. Yield: 53%
  • Stage 2 A mixture of the first stage product (0.9 mmol), iron powder (3.3 eq.) And conc. HCl (0.1 ml) was heated to reflux in ethanol (5 ml) for 4 h. After cooling to RT, it was filtered through Celite. The filtrate was concentrated, the concentrated mass was taken up in water and treated with conc. HCl adjusted to pH 4. The mixture was extracted with dichloromethane. The organic phase was washed successively with water and sat. NaCl solution. washed, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was used directly in the next step. Yield: 90% December 22, 2009
  • Step 3 A mixture of the second stage product (0.45 mmol), 2-bromomethyl-6-chloro-benzoate (1 eq.) And TEA (1.2 eq.) was dissolved in benzene (10 mL) under a nitrogen atmosphere heated to reflux for 16 h. The reaction mixture was concentrated and the concentrated mass was taken up in DCM. The organic phase was washed successively with water and sat. NaCl solution. washed, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH) to obtain the desired third stage product. Yield: 48.5%
  • Step 4 To a suspension of the third stage product (0.5 mmol) in methanol (40 ml), tetrahydrofuran (40 ml) and water (30 ml) was added LiOH-H 2 O (5 eq.) And the reaction mixture stirred overnight at 25 0 C. Methanol and THF were completely withdrawn. The aqueous phase was acidified with 1 (N) HCl and then filtered. The white solid was stirred in a mixture of 350 ml of acetone and 50 ml of methanol for 1 h. After filtration, the white solid was dried under reduced pressure to give the desired pure product E-15. Yield: 61%
  • Step 1 To a suspension of sodium hydride (1.5 eq.) In DMF (5 mL) was added at 0 ° C the 6-nitroindole (3 mmol) dissolved in DMF (5 mL) and stirred for 30 min. touched. Then tert-butyl-bromoacetate (1.2 equiv.) was added and the mixture was stirred at RT for 15 h. The approach with ges. NH 4 CL solution. quenched and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed successively with water and sat. NaCl solution. washed, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain the desired first-stage product. Yield: 47%
  • Step 2 A mixture of the first stage product (1.44 mmol), iron powder (4 eq.) And ammonium chloride (0.4 eq.) was refluxed in ethanol (10 mL) for 4 h. After cooling to RT, it was filtered through Celite. The filtrate was concentrated and the concentrated mass was taken up in water. It was extracted with dichloromethane. The organic phase was washed successively with water and sat. NaCl solution. washed, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by recrystallization with ethyl acetate / hexane. Yield: 61%
  • Step 3 A mixture of the second stage product (25 mmol), 2-bromomethyl-6-chloro-benzoate (1.2 equiv.) And TEA (1.2 equiv.) was dissolved in benzene (150 ml) under nitrogen atmosphere heated to reflux for 16 h. The reaction mixture was concentrated and the concentrated mass was taken up in DCM. The organic phase was washed successively with water and sat. NaCl solution. washed, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH) to obtain the desired third stage product. Yield: 42%
  • Step 4 To a suspension of the third stage product (15 mmol) in methanol (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and water (50 ml) was LiOH. H 2 O (5 eq.) was added and the reaction mixture stirred at 25 0 C overnight. Methanol and THF were completely withdrawn. The aqueous phase was acidified with 1 (N) HCl and then filtered. The white solid was dried under reduced pressure to give the desired product E-16. Yield: 98% December 22, 2009
  • Step 1 To a solution of 7-nitroindole (6 mmol) in acetonitrile (10 ml) was slowly added the DBU at 0 ° C. The solution was stirred at RT for 20 h. Then the reaction mixture was concentrated and the crude mass diluted with ethyl acetate. The ethyl acetate phase was washed with sat. NH 4 CL solution, water and sat. NaCl solution. washed, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain the desired first-stage product. Yield: 35%
  • Step 2 To a solution of the first stage product (1.2 mmol) in methanol (10 ml) was added Pd / C 10% under nitrogen atmosphere and the mixture was hydrogenated for 16 h under a pressure of 2 bar. The reaction was filtered and the filtrate was concentrated. The product of the second step was obtained, which was used directly in the next step without further purification. Yield: 63.5% December 22, 2009
  • Step 3 A mixture of the second stage product (0.45 mmol), 2-bromomethyl-6-chloro-benzoate (1 eq.) And TEA (1.2 eq.) was dissolved in benzene (10 mL) under nitrogen atmosphere heated to reflux for 16 h. The reaction mixture was concentrated and the concentrated mass was taken up in DCM. The organic phase was washed successively with water and sat. NaCl solution. washed, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH) to obtain the desired third stage product. Yield: 40%
  • Step 4 To a suspension of the third stage product (0.5 mmol) in methanol (40 ml), tetrahydrofuran (40 ml) and water (30 ml) was LiOH. H 2 O (5 eq.) was added and the reaction mixture stirred at 25 0 C overnight. Methanol and THF were completely withdrawn. The aqueous phase was acidified with 1 (N) HCl and then filtered. The white solid was stirred in a mixture of 350 ml of acetone and 50 ml of methanol for 1 h. After filtration, the white solid was dried under reduced pressure to give the desired pure product E-17. Yield: 55%
  • Step 1 To a suspension of sodium hydride (1.5 eq.) In DMF (5 mL) at 0 ° C was added the 6-nitroindole (30 mmol) dissolved in DMF (100 mL) and stirred for 30 min. touched. Subsequently, tert-butyl-bromoacetate (1.2 equiv.) was added and the mixture was stirred at RT for 15 h. The approach with ges. NH 4 CL-L-Sg. quenched and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed successively with water and sat. NaCl solution. washed, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain the desired first-stage product. Yield: 82%
  • Step 2 To a solution of the first step product (1.44 mmol) in methanol (10 mL) was added Pd / C 10% under nitrogen atmosphere and the mixture was hydrogenated for 16 h under a pressure of 2 bar. The reaction was filtered and the filtrate was concentrated. The product of the second step was obtained, which was used directly in the next step without further purification. Yield: 89%
  • Step 3 A mixture of the second stage product (25 mmol), 2-bromomethyl-6-chloro-benzoate (1.2 equiv.) And TEA (1.2 equiv.) was dissolved in benzene (150 ml) under nitrogen atmosphere heated to reflux for 16 h. The reaction mixture was concentrated and the concentrated mass was taken up in DCM. The organic phase was washed successively with water and sat. NaCl solution. washed, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH) to obtain the desired third stage product. Yield: 48.5%
  • Step 4 To a suspension of the third stage product (15 mmol) in methanol (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and water (50 ml) was LiOH. H 2 O (5 eq.) was added and the reaction mixture stirred at 25 0 C overnight. Methanol and THF were completely withdrawn. The aqueous phase was acidified with 1 (N) HCl and then filtered. The white solid was stirred in a mixture of 350 ml of acetone and 50 ml of methanol for 1 h. After filtration, the white solid was dried under reduced pressure to give the desired pure product E-18. Yield: 80% December 22, 2009
  • Step-1 (E) -methyl 2- (2-chloro-6-nitrophenyl) -3-hydroxybut-2-enoate
  • Methyl 4-chloro-2-methyl-1H-indole-3-carboxylate (13.45 mmol, 1.0 equiv.) was dissolved in DMF (7 ml) and added at 0 ° C to a suspension of NaH (26.90 mmol, 2.0 equiv. ) in DMF (13 ml). Then, it was stirred for 30 minutes. Methyl iodide (20.17 mmol, 1.5 equiv) was added dropwise at 0 ° C and stirred at 25 ° C for 2 h. The reaction mixture was diluted with NH 4 Cl solution (20 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 50 ml). The combined organic phases were washed with water and sat. NaCl solution (50 ml each), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness under reduced pressure. Yield: 72%
  • Step-4 Methyl 2- (bromo-methyl) -4-chloro-1-methyl-1H-indole-3-carboxylate
  • Step 5 Methyl 2 - ((1- (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) -1H-indol-6-ylamino) methyl) -4-chloro-1-methyl-1H-indole-3 carboxylate
  • Step -6 tert -Butyl 2- (6- (8-chloro-4-methyl-1-oxopyrrolo [3,4-b] indole-2 (1H, 3H, 4H) -yl) -1H-indole 1-yl) acetate
  • Step-7 2- (6- (8-Chloro-4-methyl-1-oxopyrrolo [3,4-b] indole-2 (1H, 3H, 4H) -yl) -1H-indol-1-yl) Acetic acid tert-butyl 2- (6- (8-chloro-4-methyl-1-oxopyrrolo [3,4-b] indole-2 (1H, 3H, 4H) -yl) -1H-indole-1 yl) acetate (1.6 mmol, 1 equiv.) was dissolved in DCM (40 ml), treated with TFA (16 ml) and stirred at 25 0 C for 2 h. The solvent was reduced under reduced pressure, the residue was added 2x dichloromethane and again concentrated to dryness. The residue was used without further purification in the next step. December 22, 2009 Intermediate A:
  • Step-1 tert-butyl 2- (6-nitro-1H-indol-1-yl) acetate
  • Step-2 tert-butyl 2- (6-amino-1H-indol-1-yl) acetate
  • Step-3 Ethyl 2- (6- (7-methyl-1-oxoisoindolin-2-yl) -1H-indol-1-yl) acetate
  • Step 4 2- (6- (7-Methyl-1-oxoisoindolin-2-yl) -1H-indol-1-yl) acetic acid
  • Step-1 Ethyl 2- (6-nitro-1H-indol-1-yl) acetate
  • Step 2 Ethyl 2- (6-amino-1H-indol-1-yl) acetate
  • Step-1 tert-butyl 2-formyl-5-methyl-1H-pyrrole-1-carboxylate
  • Step-2 tert -Butyl 2 - ((1- (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) -1H-indol-6-ylamino) methyl) -5-methyl-1H-pyrrole-1-carboxylate
  • Step-3 2- (6- (5-Methyl-3-oxo-1H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-2 (3H) -yl) -1H-indol-1-yl) acetic acid
  • the aqueous phase was adjusted to acidic pH with acetic acid and extracted with ethyl acetate (2 x 50 ml). The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. From the residue, the product was crystallized with hexane. Yield: 81% December 22, 2009
  • Step-3 tert-butyl 2- (6- (3-chloro-1H-indole-2-carboxamido) -1H-indol-1-yl) acetate
  • Step-4 tert -Butyl 2- (6- (10-chloro-1-oxo-3,4-dihydropyrazino [1,2-a] indol-2 (1H) -yl) -1H-indol-1-yl tert-Butyl 2- (6- (3-chloro-1H-indole-2-carboxamido) -1H-indol-1-yl) acetate (1.41 mmol, 1.0 equiv.) and TBAB (1.41 mmol, 1.0 Equiv.) Were dissolved in 1 N NaOH (12 mL), 1,2-dibromoethane (14.18 mmol, 10.0 equiv.) was added and the mixture was stirred at 25 ° C for 12 h.
  • Step -5 2- (6- (10-Chloro-1 -oxo-3,4-dihydropyrazino [1,2-a] indole-2 (1H) -yl) -1H-indol-1-yl) tert-Butyl 2- (6- (10-chloro-1-oxo-3,4-dihydropyrazino [1,2-a] indole-2 (1H) -yl) -1H-indol-1-yl) acetate (2.22 mmol, 1.0 equiv.) was dissolved in DCM (15 ml), TFA (3 ml) added and the mixture stirred at 25 ° C for 2 h.
  • Methyl 3-chloro-1 H-pyrrole-2-carboxylate (. 18.86 mmol, 1.0 equiv) was dissolved in MeOH-H 2 O: dissolved at 0 0 C was added LiOH (2 1, 120 ml). H 2 O (75.4 mmol, 4 equiv.) was added and the mixture stirred at 25 ° C for 16 h. The methanol was concentrated under reduced pressure, the aqueous residue diluted with water (60 ml) and extracted with ethyl acetate (2 x 50 ml). The aqueous phase was adjusted to pH 3-4 with 1 M HCl and the resulting solid was filtered off. Yield: 90%
  • Step-4 tert-butyl 2- (5- (3-chloro-1H-pyrrole-2-carboxamido) -1H-indol-1-yl) acetate
  • Step-5 tert -Butyl 2- (5- (8-chloro-1-oxo-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-2 (1H) -yl) -1H-indol-1-yl )acetate
  • 1,2-Dibromoethane (22.7 mmol, 10.0 equiv.) was added to a solution of tert -butyl 2- (5- (8-chloro-1-oxo-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-2 (1H) -yl) -1H-indol-1-yl) acetate (2.27 mmol, 1.0 equiv.) And tetrabutylammonium bromide (2.27 mmol, 1.0 equiv.) In 1 N NaOH (14 ml) and the mixture was stirred for 12 h stirred at 25 ° C.
  • Step-6 2- (5- (8-Chloro-1-oxo-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-2 (1H) -yl) -1H-indol-1-yl) acetic acid
  • Amin F-01 Dimethyl- (3-piperazin-1-yl-propyl) -amine [877-96-3] commercially available at e.g. Acros.
  • Amine F-02 1- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine [12345-34-56] commercially available at e.g. Aldrich.
  • Amin F-03 3- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -propyl-amine [4524-96-3] commercially available at e.g. Fluorochem.
  • Amin F-05 4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -piperidine [14759-08-1] commercially available at e.g. ABCR.
  • Step 2 1-Benzyl- ⁇ /, ⁇ / -dimethyl-4-phenylpiperidin-4-amine
  • reaction solution was cooled to 0 ° C., treated with saturated NH 4 Cl solution, extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 300 ml) and the combined organic phases were dried with Na 2 SO 4 .
  • the solvent was removed under reduced pressure and purified by column chromatography (silica gel, 1% MeOH / CHCl 3 ). 30 g (35%) of product were obtained in the form of a yellow solid.
  • Step 3 Benzyloxycarbonyl-4- (dimethylamino) -4-phenylpiperidine
  • Step 4 tert-Butyloxycarbonyl-4- (dimethylamino) -4-phenyl-piperidine
  • Amin F-08 ri- (2-amino-ethl-1) -4-thiophene-2-vl-piperidin-4-yl-dimethy-amine trihydrochloride
  • Step 1 terf-butyloxycarbonyl-4-cyano-4- (dimethylamino) piperidine
  • Step 2 Complete butyloxycarbonyl-4- (dimethylamino) -4- (thiophen-2-yl) piperidine
  • the Grignard reagent just prepared was added dropwise to a solution of 20 g (1 equiv) of tert-butyloxycarbonyl-4-cyano-4- (dimethylamino) piperidine dissolved in 200 ml of THF and stirred overnight at room temperature. The course of the reaction was monitored by thin layer chromatography (50% EtOAc / hexane). After complete conversion, the reaction solution was cooled to 0 0 C, treated with saturated NH 4 Cl solution, extracted with ethyl acetate (3x100 ml) and the combined organic phases dried with Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and purified by column chromatography (Alox Neutral, 30% EtOAc / hexane). 6.1 g (25%) of product was obtained as a white solid.
  • Step 3 ⁇ /, ⁇ / -dimethyl-4- (thiophen-2-yl) piperidin-4-amine
  • Step 5 1- (2-Aminoethyl) - ⁇ /, ⁇ / -dimethyl-4- (thiophen-2-yl) piperidine-4-amine tris hydrochloride
  • Amin F-09 Dimethyl- [1- (3-methylamino-propyl) -4-thiophen-2-yl-piperidin-4-yl] -amine
  • reaction mixture was filtered through Celite and the filtrate concentrated under reduced pressure. The residue was admixed with 300 ml of water and extracted with 2 ⁇ 250 ml of ethyl acetate. The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 . After removing the December 22, 2009
  • Step 2 tert-butyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxy) propyl carbamate
  • reaction mixture was filtered through Celite, the filtrate was treated with 200 ml of water and extracted with dichloromethane. The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 . After removal of the solvent under reduced pressure, 32 g (84%) of product was obtained in the form of an oil.
  • Step 3 tert -Butyl 3- (terf-butyldimethylsilyloxy) propyl (methyl) carbamate
  • Step 5 tert-butyl methyl (3-oxopropyl) carbamate
  • Step 6 ⁇ /, ⁇ / -dimethyl-4- (thiophen-2-yl) piperidin-4-amine to hydrochloride
  • Step 7 tert -Butyl 3- (4- (dimethylamino) -4- (thiophen-2-yl) piperidin-1-yl) propyl (methyl) carbamate
  • Step 8 ⁇ /, ⁇ / -dimethyl-1 - (3- (methylamino) propyl) -4- (thiophen-2-yl) piperidine-4-amine tris hydrochloride
  • Step 1 tert-butyloxycarbonyl-4-cyano-4- (dimethylamino) piperidine
  • Step 2 tert-Butyloxycarbonyl-4- (dimethylamino) -4- (thiophen-2-yl) piperidine
  • the Grignard reagent just prepared was added dropwise to a solution of 20 g (1 equiv) of tert-butyloxycarbonyl-4-cyano-4- (dimethylamino) piperidine dissolved in 200 ml of THF and stirred overnight at room temperature. After complete conversion, the reaction solution was cooled to 0 0 C, treated with saturated NH 4 Cl solution, extracted with ethyl acetate (3x100 ml) and the combined organic phases dried with Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and purified by column chromatography (Alox Neutral, 30% EtOAc / hexane). 6.1 g (25%) of product was obtained as a white solid.
  • Amin F-11 Dimethvl-ri- (3-methvlamino-propyl) -4-phenyl-piperidin-4-vn-amine trihydrochloride
  • Step 1 tert-Butyl 3- (4- (dimethylamino) -4-phenyl-piperidin-1-yl) -propyl (methyl) carbamate
  • Step 2 ⁇ /, ⁇ / -dimethyl-1- (3- (methylamino) propyl) -4-phenylpiperidin-4-amine hydrochloride
  • Amine F-12 [4- (Azetidin-1-yl) -4-phenylcyclohexyl] amine hydrochloride
  • Step 1 4- (Azetidin-1-yl) -4-phenylcyclohexanone oxime
  • Amine F-13 2- (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -ethyl-amine dihydrochloride
  • Amine F-14 3-pyridin-4-yl-3,9-diazaspiro [5.5] undecane dihydrochloride
  • Boc cleavage can also be performed in the presence of TFA in DCM.
  • Amine F-15 (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -methyl-amine dihydrochloride
  • Amine F-16 1- (4-fluorophenyl) piperazine [16141-90-5] commercially available at e.g. Aldrich.
  • Amine F-17 2-piperazin-1-yl-pyrimidine [20980-22-7] commercially available at e.g. Aldrich.
  • Amine F-18 1-pyridin-4-yl-piperazine [1008-91-9] commercially available at e.g. ABCR.
  • Amin F-20 4-pyridin-2-yl-piperidin-4-ol [50461-56-8] available commercially from e.g. Tyger Scientific.
  • Amine F-21 1-methyl-4-piperidin-4-ylpiperazine [436099-90-0] available commercially from e.g. ABCR.
  • Amine F-22 1 - [(1-methylpiperidin-4-yl) methyl] piperazine [735262-46-1] commercially available at e.g. Otava.
  • Amine F-23 3- (4-fluorophenyl) -3,8-diazaspiro [4.5] decan-4-one hydrochloride (MDL No .: MFCD05861564) available commercially from e.g. ASW MedChem.
  • Amine F-25 1- (4-fluorophenyl) -3-methyl-3,8-diazaspiro [4.5] decan-4-one hydrochloride (MDL No: MFCD08460813) available commercially from e.g. ASW MedChem.
  • Amin F-26 3-r (4-fluorophenyl) methyl-3.8-diazaspiror4.51decan-4-one hydrochloride (MDL No: MFCD08461093) available commercially from e.g. ASW MedChem.
  • Amin F-27 3-Benzyl-3,8-diazaspiro [4.5] decan-4-one hydrochloride (MDL No: MFCD02179153) available commercially from e.g. ASW MedChem.
  • Amin F-28_i 3-Benzyl-3,7-diazaspiro [4.4] nonane (MDL No: MFCD04115133) available commercially from e.g. Tyger.
  • Amine F-31 was prepared from tert-butyl 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate by reaction with the corresponding aldehyde and subsequent deprotection analogous to amine F-31.
  • Amine F-32 (1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -amine dihydrochloride (MDL No: MFCD06797043) available commercially from e.g. ABCR.
  • Amin F-33 4-phenyl-2,4,8-triazaspiro [4.5] decan-1-one (MDL No: MFCD00005977) available commercially from e.g. ABCR.
  • Amine F-34 N - [[4- (4-Methyl-piperazin-1-yl) -piperidin-4-yl] -methyl] -pyridine-4-carboxylic acid amide dihydrochloride
  • Step 1 To a methanolic solution (20 ml) of N-benzyl piperidone (52.9 mmol) was added water (1, 2 ml), N-methylpiperazine (1 equiv.) Acetic acid (1 equiv.) And KCN (1, 1 eq.). The reaction mixture was stirred for 1 h at 25 0 C, it precipitated a solid. The reaction was then added with 35% ammonium hydroxide (300 ml) and ice (100 g). The solid was filtered off, washed several times with water and then dried. Yield: 45%
  • Step 2 To a cold (O 0 C) suspension of LiAlH (3 eq.) In THF (2 mL / mmol) under argon atmosphere was added dropwise a solution of conc. H 2 SO 4 (1.5 eq) in THF (1 mL / mmol) was added (very exothermic). The suspension was for 90 min. stirred at 25 0 C and then cooled to 0 ° C. To this cold reaction mixture the cyano component (1 eq.) was added dropwise in THF (2 ml / mmol) and after complete addition for 12 h at 5O 0 C heated (TLC control). The approach was careful with a ges. Quenched sodium sulfate solution and filtered through Celite. The residue was washed with ethyl acetate, the organic December 22, 2009
  • Step 3 To a solution of the amine from the second stage (74.5 mmol) in dichloromethane (5 ml / mmol) at 0 0 C. TEA (5 eq.) And Trifuoressigklare anhydride added (2 eq.). The reaction mixture was stirred for 2 h at 25 ° C (TLC control). It was diluted with dichloromethane, washed successively with water and sat. NaCl solution. washed and dried over sodium sulfate. Concentration under reduced pressure gave the crude product, which was purified by column chromatography (10% methanol in dichloromethane).
  • Step 4 A solution of the third stage benzylated product (19 g) in methanol (285 ml) was degassed under argon. To this was added Pd (OH) 2 10% (9.5 g) and AcOH (7.6 ml) and the mixture hydrogenated for 16 h at normal pressure (TLC and LCMS control). It was filtered through Celite, the residue washed with methanol and the combined organic phases evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting crude product was used directly in the next step without further purification. Yield: 14.8 g (quantitative)
  • Step 5 To a solution of the fourth step amine (14.8 g, 48 mmol) in dichloromethane (240 mL) at 0 ° C was added DIPEA (1.5 eq.) And boc anhydride (1.2 eq. ). The reaction mixture was stirred for 3 h at RT. It was diluted with dichloromethane, washed successively with water and sat. NaCl solution. washed and dried over sodium sulfate. Concentration under reduced pressure gave the crude product, which was purified by column chromatography (10% methanol in dichloromethane). Yield: 12.5 g (63%)
  • Step 6 To a solution of the Boc-protected product of the fifth step in methanol (80 ml) was added 0 N NaOH (120 ml) at 0 ° C and the reaction mixture stirred for 2 h at 25 ° C (TLC control). It was diluted with ethyl acetate, the aqueous phase extracted several times with ethyl acetate and the combined org. Phases with sat. NaCl solution. washed. After drying over sodium sulfate, the organic phase was concentrated under reduced pressure and December 22, 2009, the crude product obtained without further purification used directly in the next stage. Yield: 7.7 g (83%)
  • Step 7 To a cold (0 0 C) solution of the amino component of the sixth stage (. 1 eq) in dichloromethane was added triethylamine (2.5 eq.) And isonicotinoyl chloride hydrochloride (1 eq.) Was added. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25 ° C (TLC control). It was quenched with crushed ice, diluted with dichloromethane and the org. Phase in turn with water and sat. NaCl solution. washed. After drying over sodium sulfate, the organic phase was concentrated under reduced pressure and the resulting crude product was purified by column chromatography (alumina neutral, methanol in dichloromethane 1: 9). Yield: 70%
  • Step 8 To a solution of the Boc-protected product of the seventh step in dioxane (2 mL / mmol) was added HCl in dioxane (2M, 6 mL / mmol) at 0 ° C and the reaction mixture stirred at 25 ° C for 3 h (TLC). The precipitated solid was filtered off, washed with ether under inert gas (very hygroscopic!) And then dried in vacuo. Yield: 80%
  • Amine F-35 1- (pyridin-2-ylmethyl) - [1,4] diazepan [247118-06-5] commercially available at e.g. ChemCollect.
  • Amin F-36 4-pyrrolidine-3-vinyl-propridine [150281-47-3] available commercially from e.g. Interchim.
  • Amin F-37 piperazin-1-yl-pyridin-3-yl-methanone [39640-08-9] commercially available at e.g. Fluorochem.
  • Amine F-38 8- (pyridin-4-yl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane dihydrochloride
  • step (i) tert-butyl 2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate was reacted with 4-chloropyridinium chloride (yield: 22%).
  • step (ii) the Boc protecting group was cleaved off.
  • the residue taken up in ethanol, cooled and treated with acetone.
  • the resulting suspension was stirred for 30 minutes in an ice bath, the precipitate was suctioned off, washed with acetone and dried under vacuum (yield: 92%). December 22, 2009
  • Amine F-39 3- (pyridin-4-yl) -1-oxa-2,8-diazaspiro [4.5] dec-2-ene bis (2,2,2-trifluoroacetate)
  • methyltriphenylphosphonium bromide 53.82 g, 150 mmol was slurried in diethyl ether (300 ml) and cooled to 0 ° C.
  • Potassium tert-butoxide (15.78 g, 140 mmol) was added portionwise, the suspension stirred for 30 min.
  • Boc-4-piperidone (20 g, 100 mmol) dissolved in diethyl ether (200 mL) was slowly added dropwise, then warmed to room temperature and stirred for 15 h.
  • Amine F -40 6- (piperidine-1-ylmethyl) -2- (pyrrolidin-3-yl) -1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline trihydrochloride
  • step (i) tert-butyl 2,7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxylate was reacted with 4-chloropyridinium chloride (yield: 50%).
  • step (ii) the Boc protecting group was cleaved off.
  • the residue was taken up in ethanol, cooled and acetone was added.
  • the resulting suspension was stirred for 30 minutes in an ice bath, the precipitate was suctioned off, washed with acetone and dried under vacuum. (Yield: 73%).
  • Amine F-42 9- (azetidin-1-yl) -3-azaspiro [5.5] undecane dihydrochloride
  • step ( iv) amine-F43) (1 g, 3.74 mmol) and azetidine (0.25 mL, 3.74 mmol) were initially charged in 1, 2-dichloroethane (15 mL) and washed with sodium triacetoxyborohydride (1, 1 g, 5 , 23 mmol). The reaction mixture was stirred for 3 d in a room-temperature mixture and then treated with saturated sodium bicarbonate solution.
  • Amine F-43 9- (pyridin-4-yloxy) -3-azaspiro [5.5] undecane dihydrochloride
  • Boc anhydride (9.4 ml) and potassium carbonate (7.56 g) were added to benzyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undec-7-ene-3-carboxylate (8.2 g) in EtOH / water ( 9: 1) (200 ml).
  • Pd / C (1 g) was added and hydrogenolyzed for 4 h at 80 psi (TLC control).
  • the mixture was filtered through celite and rinsed with ethanol and ethyl acetate. The filtrate was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under vacuum.
  • tert -Butyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (1, 5 g) was dissolved in THF (7.5 ml) and cooled to -5 ° C. Then NaBH 4 (0.212 g) was added and the mixture was stirred for 1 h at room temperature (TLC control). After completion of the reaction, acetic acid was added to the mixture and then the methanol was distilled off. The residue was taken up in water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (2 x 50 ml).
  • Amine F-44 9- (3,3-difluoroazetidin-1-yl) -3-azaspiro [5.5] undecane dihydrochloride
  • Amin F-45 dimethyl [4- (2-methylaminoethyl) -1-phenylcyclohexyl] amine dihydrochloride (F-45)
  • step 2 To a solution of the alcohol obtained in step 1 (1 eq.) In DCM (5 ml / mmol) was added methane sulfonyl chloride (1.1 eq.) At 0 0 C under a nitrogen atmosphere. After complete addition, the reaction mixture was stirred for 2 h at 25 ° C, diluted with dichloromethane, the organic phase successively with water and sat. December 22, 2009
  • stage 5 The amine (1 eq.) Obtained in stage 5 was admixed at 0 ° C. with aqueous hydrochloric acid solution (6N, 2 ml / mmol). The resulting reaction mixture was stirred for 20 h at RT. Subsequently, the aqueous phase was washed with ethyl acetate and then adjusted to pH 14 with 6 N aqueous sodium hydroxide solution. The aqueous phase was extracted with dichloromethane and the combined org. Phase in turn with water and sat. Sodium chloride solution washed. The united org. Phases were dried over sodium sulfate, the solvent concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product used in the next step without further purification. Yield: 80% (crude product)
  • step 7 To a solution of the Boc-amine (84.3 mmol) in methanol (45 ml) obtained in step 7 was added at 0 ° C 40% aqueous dimethylamine solution (71 ml) and acetic acid (26.5 ml) and KCN (1.5 eq.). given. The resulting reaction mixture was stirred for 16 h at RT. Then 35% ammonium hydroxide solution (300 ml) and ice (300 g) were added, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate and the combined org. Phases successively with water, sat. Sodium chloride solution and washed with aqueous iron sulfate solution. After drying over sodium sulfate, the org.
  • N (H) (R 2 XR 2 ' ) is N (H) (R 8 ) - [CR 9a R 9b ] r A (R 10 ) (R 11 ).
  • the amine F (optionally in the form of the corresponding hydrochloride (xHCl)) (1.5 equiv.), Dissolved in a mixture of dichloromethane / N, N-dimethylformamide (3: 2) and triethylamine (2-3 equiv.), added dropwise and the reaction mixture stirred for 1 to 3 days at room temperature (TLC control). The mixture was added with a little water and concentrated in vacuo. The residue was then taken up in dichloromethane and washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 ⁇ ) and the combined organic phases were washed again with saturated sodium chloride solution. It was then dried over sodium sulfate or magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (silica gel).
  • Example Compound G-24 4-Methoxy-2,6-dimethyl-N - [[1- [2-oxo-2- (9-pyridin-4-yl-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-3-yl ) -ethyl] -1H-indol-7-yl] -methyl] -benzenesulfonic acid amide
  • Step I Ethyl 2- (7-cyano-1H-indol-1-yl) acetate
  • Step II 2- (7-cyano-1H-indol-1-yl) acetic acid
  • Step III 2- (7- (Aminomethyl) -1H-indol-1-yl) acetic acid
  • Step IV 2- (7 - ((tert-butoxycarbonylamino) methyl) -1H-indol-1-yl) acetic acid
  • Step-V tert -Butyl (1- (2-oxo-2- (9- (pyridin-4-yl) -3,9-diazaspiro [5.5] undecan-3-yl) ethyl) -1H-indole-7 yl) methyl carbamate
  • Step VIII 2- (7- (Aminomethyl) -1H-indol-1-yl) -1- (9- (pyridin-4-yl) -3,9-diazaspiro [5.5] undecan-3-yl) ethanone
  • Step VII 4-Methoxy-2,6-dimethyl-N - ((1- (2-oxo-2- (9- (pyridin-4-yl) -3,9-diazaspiro [5.5] undecane-3 yl) ethyl) -1H-indol-7-yl) methyl) benzenesulfonamide
  • the acid moieties E were synthesized in parallel with the amines F to form the amides G_CC.
  • the correlation of product to reagent, building block and method can be found in the synthesis matrix.
  • MassLynx Single Quadrupole MS Detector Atlantis dC18 column 30 x 2 1 mm, 3 ⁇ m, column temperature 40 ° C, eluent A Purified water + 0 1% formic acid, eluent B Acetonite (gradient grade) + 0 1% formic acid, gradient 0% B to 100% B in 2 3 min, 100% B for 0 4 min, 100% B to 0% B in 0 01 min, 0% B for 0 8 min, Flow 1 0 ml / mm, Ionization ES +, 25V, make up to 100 ⁇ L / min 70% methanol + 0 2% formic acid, UV 200-400 nm 22 December 2009
  • the present as a hydrochloride amines are used with Hunigs base in 0.5 M excess (with respect Hydrochlond) and with 500 ul N, N-D ⁇ methylformam ⁇ d veange, then filled with dichloromethane to 2 ml total volume and thus dissolved or suspended as the free Base present amines are dissolved or suspended in dichloromethane and / or N, N-D ⁇ methylformam ⁇ d

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Indol -Verbindungen der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Indol -Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

SUBSTITUIERTE INDOL-VERBINDUNGEN ALS BRADYKININ REZEPTOR 1
MODULATOREN
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Indol-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Indol-Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Im Gegensatz zur konstitutiven Expression des Bradykinin 2 Rezeptors (B2R) wird der Bradykinin 1 Rezeptor (B1 R) in den meisten Geweben nicht oder nur schwach exprimiert. Allerdings ist die Expression des B1 R auf verschiedenen Zellen induzierbar. Beispielsweise erfolgt im Verlauf von Entzündungsreaktionen eine rasche und ausgeprägte Induktion des B1 R auf neuronalen Zellen aber auch verschiedenen peripheren Zellen wie Fibroblasten, Endothelzellen, Granulozyten, Makrophagen und Lymphozyten. Somit kommt es im Verlauf von Entzündungsreaktionen zu einem Switch von einer B2R zu einer B1R Dominanz auf den beteiligten Zellen. Wesentlich an dieser B1 R Heraufregulation beteiligt sind die Zytokine lnterleukin-1 (IL-1) und Tumor Nekrose Faktor alpha (TNFα) (Passos et al. J. Immunol. 2004, 172, 1839- 1847). Nach Aktivierung mit spezifischen Liganden können B1 R-exprimierende Zellen anschließend selbst entzündungsfördemde Zytokine wie IL-6 und IL-8 sezernie- ren (Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458). Dies führt zur Einwanderung weiterer Entzündungszellen, z.B. neutrophiler Granulozyten (Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145). Über diese Mechanismen kann das Bradykinin-B1 R-System zur Chronifizierung von Erkrankungen beitragen. Dies belegt eine Vielzahl tierexperimenteller Untersuchungen (Übersichten in Leeb-Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77 und Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). Auch am Menschen zeigt sich eine verstärkte Expression des B1 R, z.B. auf Enterozyten und Makrophagen im betroffenen Gewebe von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361- 366) bzw. auf T-Lymphozyten von Patienten mit Multipler Sklerose (Pratet al., Neur- ology. 1999;53, 2087-2092) oder eine Aktivierung des Bradykinin-B2R-B1 R Systems im Verlauf von Infektionen mit Staphyloccocus aureus (Bengtson et al., Blood 2006, 108, 2055-2063). Infektionen mit Staphyloccocus aureus sind verantwortlich für Krankheitsbilder wie oberflächliche Infektionen der Haut bis hin zu septischem Schock. 22. Dezember 2009
Aufgrund der dargestellten pathophysiologischen Zusammenhänge ergibt sich für die Anwendung von B1 R-Antagonisten ein großes therapeutisches Potential bei akuten und insbesondere chronisch-entzündlichen Erkrankungen. Hierzu gehören Erkrankungen der Atemwege (Asthma bronchiale, Allergien, COPD/chronic-obstruktive pulmonary disease, zystische Fibrose usw.), entzündliche Darmerkrankungen (Ulcera- tive Colitis, CD/Crohn's disease usw.), neurologische Erkrankungen (Multiple Sklerose, Neurodegeneration usw.), Entzündungen der Haut (atopische Dermatitis, Psoriasis, bakterielle Infektionen usw.) und Schleimhäute (M. Behcet, Pelvitis, Prostatitis usw.), rheumatische Erkrankungen (rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis usw.), septischen Schock und Reperfusionssyndrom (nach Herzinfarkt, Schlaganfall).
Darüber hinaus ist das Bradykinin(Rezeptor)-System auch an der Regulation der Angiogenese beteiligt (Potential als Angiogenese-Inhibitor bei Krebs sowie Makula- Degeneration am Auge) und B1 R-knockout Mäuse sind geschützt vor der Induktion von Übergewicht durch eine besonders fettreiche Ernährung (Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). B1 R-Antagonisten eignen sich daher auch zur Behandlung von Fettleibigkeit.
B1 R-Antagonisten sind insbesondere geeignet zur Behandlung von Schmerz, insbesondere Entzündungsschmerz und neuropathischem Schmerz (Calixto et al., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16), hier insbesondere von diabetischer Neuropathie (Gabra et al., Biol. Chem. 2006, 387, 127-143). Weiterhin eignen sie sich zur Behandlung von Migräne.
Bei der Entwicklung von B1 R-Modulatoren besteht jedoch das Problem, dass der humane und der Ratten-B 1 -Rezeptor sich so stark unterscheiden, dass viele Verbindungen, die gute B1 R-Modulatoren am humanen Rezeptor sind, nur eine schlechte oder keine Affinität zum Ratten-Rezeptor aufweisen. Dies erschwert die tierphar- makologischen Untersuchungen beträchtlich, da viele Untersuchungen normalerweise an der Ratte durchgeführt werden. Wenn jedoch keine Wirksamkeit am Ratten- Rezeptor vorhanden ist, können weder Wirkung noch Nebenwirkung an der Ratte untersucht werden. Dies hat bereits dazu geführt, dass transgene Tiere mit humanen B1-Rezeptoren für tierpharmakologische Untersuchungen erzeugt wurden (Hess et 22. Dezember 2009 al., Biol. Chem 2006; 387(2): 195-201). Die Arbeit mit transgenen Tieren ist jedoch teurer als die Arbeit mit den unveränderten Tieren.
In den Patentanmeldung WO 2008/040492 und WO 2008/046573 werden Verbindungen beschrieben, die in /n-w'fra-Assays sowohl am humanen B1 -Rezeptor als auch am B1 -Rezeptor der Ratte antagonistische Wirkung zeigen.
In den Patentanmeldungen WO 2007/140383 und WO 2007/101007 werden Verbindungen beschrieben, die in in-vitro-Assays eine antagonistische Wirkung am Makak-B1-Rezeptor aufweisen. Experimentelle Daten zur Aktivität am humanen Bi Rezeptor oder dem B1 -Rezeptor der Ratte sind nicht offenbart.
Es besteht weiterhin der Bedarf an neuen B1 R-Modulatoren, wobei B1 R- Modulatoren, die sowohl an den Ratten-Rezeptor als auch an den humanen Rezeptor binden, besondere Vorteile bieten.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch B1 R-Rezeptoren vermittelt werden.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen substituierten Indol-Verbindungen gelöst.
Ein Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Indol-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
(D, 22. Dezember 2009 worin
T für CH oder N steht; q = 1 , 2 oder 3 ist; s = 0 oder 1 ist; t = 0, 1 , 2 oder 3 ist;
D in Position a oder b an das Indol-Gerüst gebunden ist und für einen der folgenden Reste D1 oder D2 steht
D1 D2;
x und y, unabhängig voneinander, jeweils für 0 oder 1 stehen; r für 1 , 2 oder 3 steht;
Qi und Q2 unabhängig voneinander für C, CH oder N stehen;
R1 und R2 zusammen mit der sie verbindenden Gruppe -Q1-Q2- einen Cyclus bilden, der an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren, beispielsweise 2 oder 3, Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Ci-6-Alkyl, O-Ci.6-Alkyl, OH, OCF3, SH, SCF3, Aryl und Heteroaryl substituiert und/oder mit wenigstens einem Aryl oder Heteroaryl anelliert sein kann, worin der Cyclus gesättigt, einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-fach, ungesättigt oder aromatisch ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, ggf. ein oder mehr, beispielsweise 2 oder 3, Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR50, O, S, S=O und S(=O)2 enthalten kann; wobei der Rest R50 H, Ci.6-Alkyl, -C(=O)-R51, C3-8- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes C3-8- 22. Dezember 2009
Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R51 Ci-6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R3 für Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes Aryl oder Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl jeweils mit einem 4-, 5-, 6- oder 7- gliedrigen Cyclus anelliert sein können, wobei der Cyclus jeweils gesättigt oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-fach, ungesättigt, nicht aber aromatisch ist und jeweils an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I, -CF3, -0-CF3, Ci-6-Alkyl und O-Ci-6-Alkyl substituiert sein kann und ggf. ein oder mehr, beispielsweise 2 oder 3, Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR50a, O, S, S=O und S(=O)2 enthalten kann, wobei R50a H, C1-6-Alkyl, -C(=O)-R51a, C3.8- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes C3.8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R51a C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R4 für H, Ci-6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, oder für ein über eine Ci-6- Alkylengruppe gebundenes C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht;
R200 für 0 bis 2 Substituenten steht, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 CF3, OCF3, OH, O-Ci-6-Alkyl, Ci-6- Alkyl, Aryl und Heteroaryl und/oder zwei benachbarte Substituenten R200 ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl bilden;
R210 für 0 bis 3 Substituenten steht, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 CF3, OCF3, OH, O-d-β-Alkyl, Ci-6- Alkyl, Aryl und Hetereoaryl;
R8 für H, Ci-e-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, oder für ein über eine Ci-6- Alkylengruppe gebundenes C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht; 22. Dezember 2009
R9a und R9b jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, OH, Ci.6-Alkyl, O-Ci.6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, oder ein über eine Ci.6-Alkylengruppe gebundenes C3_8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten;
A für N oder CH steht;
mit der Maßgabe, dass wenn s für 1 und t für 0 steht, A für CH steht; und mit der Maßgabe, dass wenn s und t jeweils für 0 stehen, A für N steht;
die Reste R10 und R11 unter Einschluss von A eine spirocyclische oder cyclische Gruppe gemäß einer der allgemeinen Formeln (II) oder (III) darstellen,
(II) (III)
wobei
c, d, e, f, u und v jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten;
R12, R13 und R27 jeweils unabhängig voneinander für 0 bis 4 Substituenten stehen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, OH, =0, Ci-e-Alkyl, 0-Cτ.e-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und über eine Ci-6-Alkylengruppe gebundenem C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl;
und/oder jeweils zwei der 0-4 Substituenten R27 zusammen eine Ci-3-Alkylenbrücke darstellen, so dass der in der allgemeinen Formel (III) dargestellte Cyclus eine bicyclisch verbrückte Form annimmt; 22. Dezember 2009 und/oder zwei benachbarte der 0-4 Substituenten R13 ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl bilden;
und/oder zwei benachbarte der 0-4 Substituenten R27 ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl bilden;
X für CR14aR14b, NR15 oder O steht;
Y für CR16aR16b, NR17 oder O steht;
mit der Maßgabe, dass X nicht NR15 bedeutet, wenn Y NR17 bedeutet; und
mit der Maßgabe, dass X und Y nicht gleichzeitig O bedeuten;
wobei
R14a, R14b, R16a und R16b jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, OH, d.6-Alkyl, O- Ci-6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder für ein über eine Ci_6- Alkylengruppe gebundenes C3_8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen,
und/oder jeweils R14a und R14b gemeinsam für =0 und/oder jeweils R16a und R16b gemeinsam für =0 stehen können;
R15 und R17 jeweils unabhängig voneinander für H, Ci_6-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder ein über eine Ci-6-Alkylengruppe gebundenes C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten;
Z in der allgemeinen Formel (II) für CR18aR18b, NR19 oder O steht;
oder
Z in der allgemeinen Formel (II) , in dem Fall, dass X für O und f für 0 steht, - (C(R124)-C(R125))-bedeutet, wobei 22. Dezember 2009
R124 und R125 gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein ankondensiertes Aryl oder Heteroaryl bilden; oder
Z in der allgemeinen Formel (II), in dem Fall dass X für O und f für 0 steht, =(N(CR126))- bedeutet, wobei das N-Atom einfach an das O-Atom gebunden ist, und
R126 für H, C-ι-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht oder ein über eine Ci-6-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
Z in der allgemeinen Formel (III) für CR18aR18b, NR19, O, S, S(=O) oder S(=O)2 steht;
wobei
R18a für H, Ci-6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine Ci-6-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
oder R18a für eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (IV) steht,
(IV)
worin
i und j jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen;
E für N oder CH steht, mit der Maßgabe, dass wenn i für 1 und j für 0 steht, E für CH steht,
R34 und R35 jeweils unabhängig voneinander H, d-β-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3.8-Cycloalkyl bedeuten; 22. Dezember 2009 oder R34 und R35 unter Einschluss von E ein 5- oder 6-gliedriges Aryl oder Heteroaryl bilden;
oder R34 und R35 unter Einschluss von E einen gesättigten Heterocyclus gemäß der allgemeinen Formel (V) bilden,
(V) wobei
h und g unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten;
G für CR37aR37b, NR38, O, S, S=O oder S(=O)2 steht, mit der Maßgabe, dass wenn E für CH steht, G nicht für CR37aR37b steht;
R36 für 0 bis 4 Substituenten steht, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, SH, =0, O-Ci-6-Alkyl, Ci.6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und über eine Ci.6-Alkylengruppe gebundenem C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl;
und/oder zwei benachbarte Substituenten R36 zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl darstellen;
R37a und R37b jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, SH, =0, O-C1-6- Alkyl, Ci-6-Alkyl, Cs.β-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder für ein über eine Ci_6-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen;
R38 für H, d-e-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht oder ein über eine d. 3-Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl bedeutet; 22. Dezember 2009
R18b für H, OH, d-e-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, O-Ci.6-Alkyl, O-(C3.8-Cycloalkyl), (d.6- Alkylen)-0-Ci.6-Alkyl, (Ci-6-Alkylen)-O-(C3.8-Cycloalkyl), Aryl, Heteroaryl, O-Aryl oder O-Heteroaryl steht, oder ein über eine Ci-6-Alkylengruppe gebundenes Aryl, O-Aryl, Heteroaryl oder O-Heteroaryl bedeutet;
oder R18b für eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (VI) steht,
(VI) worin
k für 0 oder 1 steht;
R39 für H, Ci-6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R40 für Ci-6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine Ci- Alkylengruppe gebundenes C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet; oder
R39 und R40 gemeinsam mit der sie verbindenden N-C(=O)-Gruppe einen Ring gemäß der allgemeinen Formel (VII) bilden,
22. Dezember 2009 worin
I für 0, 1 oder 2 steht; und R41 und R42 gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl bilden;
R19 für H; oder (P)z-R22 steht,
worin
z für 0 oder 1 steht;
P für (C=O), S(=O)2 oder C(=O)-N(R24) steht, wobei das N-Atom in der Gruppe C(=O)-N(R24) mit R22 verknüpft ist, wobei
R24 für H, Ci-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder für ein über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3.8-Cycloalkyl steht;
R22 für Ci.6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine Ci-6- Alkylengruppe gebundenes Aryl oder Heteroaryl bedeutet; oder
R22 für eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (VIII) steht, worin
-ξ-(C1 -6Alkylen)—
(VIII) n für 0, 1 oder 2 steht;
m für 0, 1 oder 2 steht;
w für 0 oder 1 steht, 22. Dezember 2009
M für CH oder N steht;
mit der Maßgabe, dass wenn P für C(=O)-NR24 und w für O steht, M für CH steht; und
mit der Maßgabe, dass wenn z und w gleichzeitig für O stehen, M für CH steht;
L für CR44aR44b, NR45, O, S, S=O oder S(=0)2 steht;
R43 für O bis 4 Substituenten steht, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, OH, =0, C-ι-6-Alkyl, O-Ci-6-Alkyl, C3-8- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und über eine Ci-6-Alkylengruppe gebundenem C3-β- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl;
und/oder zwei benachbarte der 0-4 Reste R43 zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl darstellen;
R44a und R44b jeweils unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, I, OH, d-e-Alkyl, O-C1. 6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder ein über eine Ci-6- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten;
oder R44a und R44b gemeinsam für =0 stehen können;
R45 für H, Ci-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine d. 3-Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3_8-Cycloalkyl bedeutet;
wobei die oben genannten Reste C-ι-6-Alkyl, Ci-3-Alkylen, Ci.6-Alkylen, C3-8- Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können und die oben angegebenen Reste d-β-Alkyl, Ci-3-Alkylen und Ci_6-Alkylen jeweils verzweigt oder unverzweigt sein können; 22. Dezember 2009 ggf. in Form eines einzelnen Enantiomers oder eines einzelnen Diastereomers, des Razemats, der Enantiomere, der Diastereomere, Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, sowie jeweils in Form ihrer Basen und/ oder physiologisch verträglichen Salze.
In der oben verwendeten, allgemeinen Formel (IV) sollen die zwischen E und den Resten R34 und R35 gezeigten Bindungen nicht ausschließlich als Einfachbindungen verstanden werden, sondern können auch Teil eines aromatischen Systems sein.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung steht der Begriff "Halogen" vorzugsweise für die Reste F, Cl, Br und I1 insbesondere für die Reste F und Cl.
Der Ausdruck "Ci_6-Alkyl" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die verzweigt- oder geradkettig (unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, A- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können. Vorzugsweise können die Alkylreste ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec- Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl und Hexyl. Besonders bevorzugte Alkylreste können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl und tert-Butyl.
Im Sinne dieser Erfindung bedeutet der Ausdruck "C3-8-Cycloalkyl" cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder an einem oder mehreren Ringgliedern einfach oder mehrfach, beispielsweise mit 2, 3, 4 oder 5, gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können. Vorzugsweise kann C3_8-Cycloalkyl ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Phenyle und Naphthyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach 22. Dezember 2009 oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise kann Aryl ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, welche jeweils un- substituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise mit 2, 3, 4 oder 5 Resten, substituiert sein können.
Der Ausdruck "Heteroaryl" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen zyklischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und das Heteroaryl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein kann. Die Substituenten können in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls gebunden sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polyzyklischen, insbesondere eines mono-, bi- oder trizyklischen Systems sein, das dann insgesamt mehr als 7-gliedrig sein kann, vorzugsweise bis zu 14-gliedrig. Bevorzugte Heteroatome sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S. Vorzugsweise kann der Heteroarylrest ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Imidazothiazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothienyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Triazol, Tetrazol, Isoxazoyl, Pyridinyl (Pyridyl), Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl und Oxadiazolyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Thienyl (Thiophenyl), Pyridinyl (Pyridyl), Pyrimidinyl, Thiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, wobei die Bindung an die allgemeinen Struktur (I) über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Besonders bevorzugt kann der Heteroarylrest ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Thienyl, Imidazoyl, Thiazolyl, Triazolyl, Pyridinyl und Pyrimidinyl. 22. Dezember 2009
Der Ausdruck "Ci.3-Alkylengruppe" bzw. "d-6-Alkylengruppe" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung acyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 , 2 oder 3, bzw. mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die verzweigt- oder geradkettig (unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können und die einen entsprechenden Rest mit der übergeordneten allgemeinen Struktur verknüpfen. Vorzugsweise können die Alkylen-Gruppen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CHz)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CHa)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH2-(CHz)3-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2- CH2-, -CH(CHa)-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2- C(CHa)2-CH2-, -CH(CH2CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3J2- CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-CH2-, -C(CH2CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CHa)2- und -CH2-(CH2)4-CH2-. Besonders bevorzugt können die Alkylen-Gruppen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2-CH2- und -CH2-CH2- CH2-.
Der Ausdruck ,,-(0)o/i-Ci-6-Alkylengruppe" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung neben den oben beschriebenen Ci-6-Alkylengruppen zusätzlich solche Gruppen in denen diese Gruppen über ein Sauerstoffatom mit der übergeordneten Struktur verknüpft sind.
Der Ausdruck "über eine Ci.3-Alkylengruppe, eine Ci_6-Alkylengruppe gebundenes Aryl oder Heteroaryl" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung, dass die Ci-3- Alkylengruppen, Ci.6-Alkylengruppen sowie Aryl bzw. Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und das Aryl bzw. Heteroaryl über eine Ci-3-Alkylengruppe bzw. Ci-6-Alkylengruppe an die übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist. Beispielhaft seien genannt Benzyl, Phenethyl und Phenylpropyl.
Der Ausdruck "über eine Ci-3-Alkylengruppe oder Ci-e-Alkylengruppe gebundenes C3_8-Cycloalkyl " bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung, dass die Ci-3- Alkylengruppe, Ci_6-Alkylengruppe und C3.8-Cycloalkyl die oben definierten 22. Dezember 2009
Bedeutungen haben und C3-8-Cycloalkyl über eine d-3-Alkylengruppe oder CL6- Alkylengruppe an die übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist.
Im Zusammenhang mit "Alkyl", "Alkylen" und „Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I1 CF3, OCF3, CN, NH2, NH-d-β-Alkyl, NH-CL6- Alkylen-OH, Ci-6-Alkyl, N(Ci-β-Alkyl)2, N(Ci.6-Alkylen-OH)2, NO2, SH, S-Ci-β-Alkyl, C1. 6-Alkyl, S-Benzyl, O-Ci_6-Alkyl, OH, O-Ci-β-Alkylen-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)Ci_6- Alkyl, CO2H, CO2-Ci-6-Alkyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, beispielsweise zweifach oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von CH(CI)-CH=CH-CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen, wie beispielsweise im Falle von CH(OH)- CH=CH-CHCI2. Insbesondere soll hier darunter die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffreste durch F, Cl, NH2, OH, Phenyl, 0-CF3 oder O-Ci-6-Alkyl, insbesondere Methoxy verstanden werden.
In Bezug auf "Aryl" und "Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "substituiert" die ein- oder mehrfache, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des entsprechenden Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Ci.6-Alkyl, NH-Ci-6-Alkylen-OH, N(CL6- Alkyl)2, N(Ci.6-Alkylen-OH)2, NH-Aryl1, N(Aryl1)2, N(Ci-6-Alkyl)Aryl1, Pyrrolinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azetidinyl, Piperidinyl, Thiazolinyl, Azepanyl, Diazepanyl, (Ci.3-Alkylen)-Azetidinyl, (Ci.3-Alkylen)-Pyrrolinyl, (Ci-3-Alkylen)-Piperidinyl, (CL3- Alkylen)-Morpholinyl, (Ci-3-Alkylen)-Piperazinyl, (CL3-Alkylen)-Thiazolinyl, (CL3- Alkylen)-Azepanyl, (Ci.3-Alkylen)-Diazepanyl, NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, OH, 0-CL6- Alkyl, O-Ci.6-Alkyl-OH, C(=O)Ci.6-Alkyl, NHSO∑d-e-Alkyl, NHCOCi-6-Alkyl, CO2H, CH2SO2-Phenyl, C O2-C L6-Al ky I, OCF3, CF3, -0-CH2-O-, -0-CH2-CH2-O-, -O-C(CH3)2- CH2-, unsubstituiertes C1-6-Alkyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Benzyloxy, Phenoxy, Phenyl, Naphthyl, Pyridinyl, -Ci-3-Alkylen-Aryl1, Benzyl, Thienyl, Furyl, wobei Aryl1 für Phenyl, Thiazolyl, Thienyl oder Pyridinyl steht, an einem oder verschiedenen Atomen, wobei die vorstehend genannten Substituenten - sofern nicht anders 22. Dezember 2009 angegeben - ggf. ihrerseits mit den genannten Substituenten substituiert sein können. Die Mehrfachsubstitution von Aryl und Heteroaryl kann mit gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen. Bevorzugte Substituenten für Aryl und Heteroaryl können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -0-C1-3-AIkVl1 unsubstituiertem C1-6-Alkyl, F, Cl1 Br, I1 CN, CF3, OCF3, OH, SH, -CH2-Azetidinyl, - CH2-Pyrrolidinyl, -CH2-Piperidinyl, -CH2-Piperazinyl, -CH2-Morpholinyl, Phenyl, Naphthyl, Thiazolyl, Thienyl und Pyridinyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CN, CF3, CH3; OCH3, OCF3, und -CH2-Azetidinyl.
In den chemischen Strukturformeln, die zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen hier verwendet werden, wird zur Beschreibung eines oder mehrerer Substitutionsmuster auch das Symbol „ K \" verwendet, wobei diese Gruppe im
Gegensatz zur Darstellung einer Bindung an ein bestimmtes Atom nicht an ein bestimmtes Atom innerhalb der chemischen Strukturformel gebunden ist (Ra steht hier beispielhaft für einen Substituenten R mit einer durch die Variable „a" dargestellten Nummerierung).
Dies sei beispielhaft anhand der Gruppe „ \ " aus der oben gezeigten allgemeinen Formel (IM) erläutert: Die Definition für R27 besagt, dass R27 für O bis 4 Substituenten stehen kann. R27 kann also abwesend sein oder es können 1 , 2, 3 oder 4 der C- gebundenen Wasserstoffatome innerhalb der durch die allgemeine Formel (III) dargestellten Teilstruktur durch einen in der Definition für den Rest R27 vorgesehenen Substituenten ersetzt sein, wobei die jeweiligen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sein können, also auch unterschiedliche Bedeutungen haben können, und C-gebundene Wasserstoffatome an einem oder mehreren C- Atomen ersetzen können. Wie in der Definition von R27 erläutert, können auch jeweils zwei der Substituenten R27 zusammen eine Ci-3-Alkylenbrücke oder ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl (auch ankondensiertes Aryl oder Heteroaryl oder anellierte/ankondensierte Aryl- oder Heteroarylgruppe genannt) darstellen, so dass R27 in der allgemeinen Formel (III) auch die nachfolgend beispielhaft gezeigten Bedeutungen hat, in denen R27 für zwei Substituenten an jeweils unterschiedlichen C-Atomen steht und im zweiten Beispiel die Variable u für 1 steht: 22. Dezember 2009 oder
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet das in Formeln verwendete Symbol
eine Verknüpfung eines entsprechenden Restes an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur.
Der Fachmann versteht, dass gleiche Reste, die zur Definition unterschiedlicher Substituenten verwendet werden, jeweils unabhängig voneinander sind.
Unter dem Begriff "physiologisch verträgliches Salz" versteht man im Sinne dieser Erfindung vorzugsweise Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung am Menschen und/ oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für geeignete Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, 22. Dezember 2009
Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt sind die Salze der Salzsäure (Hydrochloride) sowie der Zitronensäure (Citrate).
In bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) sind T, R200 und R210 so gewählt, dass die allgemeine Formel I eine der allgemeinen Formeln (Ia), (Ib) oder (Ic)
(Ia)
(Ib)
(Ic) 22. Dezember 2009 annimmt, wobei die jeweiligen Reste, Variablen und Indices die hierin im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und deren bevorzugten Ausführungsformen beschriebenen Bedeutungen haben. Insbesondere kann die allgemeine Formel (I) die allgemeine Formel (Ia) annehmen.
In ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht x für 0, so das der Rest D1 die folgende Form DV annimmt:
DV.
In weiterhin bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht D für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
D1 d 22. Dezember 2009
D1h D1 i und
D1j
worin
R300 für 0, 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3, -0-CF3, Ci_4-Alkyl und O-Ci.4-Alkyl;
R310 für 0, 1 , 2 oder 3 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3, -0-CF3, C1-4-Alkyl und O-Ci-4-Alkyl;
R320 für einen Substituenten steht ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, I, -CF3, -0-CF3 und d.4-Alkyl;
R330 für einen Substituenten steht ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Ci- 4-Alkyl, Aryl, -CH2-Aryl und Heteroaryl;
r1 für 1 oder 2 steht und r2 für 1 oder 2 steht. 22. Dezember 2009
In ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht D für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
D1e1
worin
R für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CF3, -0-CF3, C1-4-Alkyl und O-C^-Alkyl;
R für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CF3, -0-CF3, C1-4-Alkyl und O-C1-4-Alkyl;
R für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, I1 -CF3, -0-CF3 und C1-4-AIkVl und
R J für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Ci.4-Alkyl, Aryl, -CH2-Aryl und Heteroaryl.
In weiterhin bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht D für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 22. Dezember 2009
In ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht y für 0, so das der Rest D2 die folgende Form D2' annimmt:
D2'.
R3 steht in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl, Chromanyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl); Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Imidazothiazolyl, Carbazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl (Dibenzothienyl) oder für ein über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Naphthyl, besonders bevorzugt für Phenyl, Naphthyl, Chromanyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl), Benzooxadiazolyl, Thienyl, Pyridinyl, 22. Dezember 2009
Imidazothiazolyl, Dibenzofuranyl oder für ein über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, Naphthyl, Chromanyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl) oder für ein über eine Ci Oder 2-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, wobei die vorstehend genannten Aryl oder Heteroaryl-Reste jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabängig voneinander insbesondere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-Ci-3-Alkyl, C1-6-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl und wobei die vorstehend genannten Alkylengruppen jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabängig voneinander insbesondere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-d-3-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl.
Der Rest R3 kann insbesondere für Phenyl oder Naphthyl stehen, wobei das Phenyl oder Naphthyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus Methyl, Methoxy, CF3, OCF3, F und Cl substituiert ist.
In ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der Rest R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl, 4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl, 4-Methoxy-2,3,5-trimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 1 ,3-Dichlor-5- trifluormethylphenyl, 2-Chlor-6-(trifluormethyl)phenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl, 2,6-Dichlor-4-trifluormethyl, 2-Methylnaphthyl, 2-Chlornaphthyl, 2-Fluornaphthyl, 2- Chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl, 4-Chlor-2,5-dimethylphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6- Trichlorphenyl, 2-(Trifluormethyl)phenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 4- (Trifluormethyl)phenyl, 1 -Naphthyl und 2-Naphthyl.
Insbesondere kann der Rest R3 für 4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl, 4-Chlor-2,5- dimethylphenyl, 1-Naphthyl oder 2-(Trifluormethyl)phenyl stehen. 22. Dezember 2009
Der Rest R4 kann in den erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere für einen Substituenten stehen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl und Cyclopropyl. Besonders bevorzugt steht der Rest R4 für H.
In ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen steht q für 1 oder 2.
Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, in denen R8 für H; d-e-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl; Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, -CH2CF3, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, oder über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert, steht. Insbesondere kann R8 für H, Methyl, Ethyl, iso-Propyi oder Cyclopropyl stehen.
Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, in denen R9a und R9b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Methyl; Ethyl, iso-Propyl, CF3, Methoxy; Cyclopropyl; Phenyl; Benzyl, Phenylethyl, Ci-3- Alkylen-Cyclopropyl, Ci_3-Alkylen-Cyclobutyl, Ci-rAlkylen-Cyclopentyl, Ci.3-Alkylen- Cyclohexyl oder Ci.3-Alkylen-CF3, jeweils unsubsitituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert, stehen Insbesondere stehen R9a und R9b jeweils für H.
22. Dezember 2009
Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, in denen die oben beschriebene allgemeine Formel (II) die folgende Teilstruktur (IIa) annimmt:
(IIa).
Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, in denen die oben beschriebende allgemeine Formel (III) eine der folgenden Teilstrukturen (lila) oder (IHb) annimmt:
(lila) (MIb).
Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, in denen die Teilstruktur gemäß der oben gezeigten Formel (IIa) die folgende Teilstruktur (IIb) annimmt:
(Hb), 22. Dezember 2009 wobei in bestimmten Ausführungsformen dieser erfindungsgemäßen Verbindungen R8 für H oder C1-6-Alkyl stehen kann, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Resten, und R9a und R9b jeweils für H stehen.
Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen die Teilstrukturen gemäß den oben gezeigten Formeln (lila) und (IMb) eine der folgenden Teilstrukturen (Mc)1 (IHd), (INe) oder (IMf) annehmen:
(MIc) (IMd)
(MIe) (HIf).
In bestimmten Ausführungsformen dieser erfindungsgemäßen Verbindungen stehen s und t jeweils für 0.
22. Dezember 2009
Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, worin
(a1) die Teilstruktur der Formel (IIa) die Teilstruktur (IIb) annimmt und s und t jeweils für 0 stehen;
oder
(a2) die Teilstrukturen der Formeln (lila) und (Illb) eine der Teilstrukturen (MIc) oder (Illd) annehmen und s und t jeweils für 0 stehen;
oder
(a3) die Teilstrukturen der Formeln (lila) und (HIb) eine der Teilstrukturen (Nie) oder (MId) annehmen und zwei der Substituenten R27 zusammen eine Ci.3-Alkylenbrücke bilden, so dass der in der Teilstruktur (IMc) oder (MId) dargestellte Cyclus eine bicyclisch verbrückte Form annimmt, und s und t jeweils für 0 stehen;
oder
(a4) die Teilstrukturen der Formeln (lila) und (HIb) eine der Teilstrukturen (Illc), (HId), (MIe) oder (IMf) annehmen, s für 1 und t für 0, 1 , 2 oder 3 stehen und R8 für H, Ci_6-Alkyl oder C3_6-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht sowie R9a und R9b jeweils unabhängig voneinander für H, d-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl stehen.
22. Dezember 2009
Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, worin
s und t jeweils für 0 stehen und die allgemeine Formel (II) die folgende Teilstruktur (Hc) annimmt
die), worin
c, d, e und f jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten;
X für CR14aR14b, NR15 oder O steht,
Z für CR18aR18b oder NR19 steht,
oder
Z in dem Fall, dass X für O und f für 0 steht, =(N(CR126))- bedeutet, wobei das N- Atom einfach an das O-Atom gebunden ist,
R126 für H, C-ι-4-Alkyl oder für ein ggf. über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci-4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci.4-Alkyl, 22. Dezember 2009
R14a, R14b, R16a und R16b, jeweils unabhängig voneinander für H oder für ein ggf. über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl stehen, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci.4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci-4-Alkyl, und/oder R16a und R16b gemeinsam für =0 stehen;
R15 für H, Ci-4-Alkyl oder für ein ggf. über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl steht, wobei die Substituenten jeweils vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci.4-Alkyl, OCF3, OH und O-C1-4-Alkyl,
R18a für H, d-4-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl, -NH(Ci.6-Alkyl), -NCCLe-AlkyO∑, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, oder für über eine -(0)o-rCi-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci-4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci.4-Alkyl,
oder
R18a für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (IVa)
(IVa)
steht, worin
für O oder 1 steht; für O oder 1 steht; 22. Dezember 2009 h und g, unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
E für N oder CH steht; mit der Maßgabe, dass wenn i für 1 und j für
0 steht, E für CH steht;
G für CR37aR37b oder NR38 steht;
wobei R37a und R37b unabhängig voneinander für H; F oder Ci.4-Alkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen,
R38 für H; C1-β-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht;
R18b für H, OH, d.6-Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine Ci_6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; O-Phenyl oder O-Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, über Ci_6-Alkylen-NH(C=O) verbrücktes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci-4-Alkyl, OCF3, OH und O-C^-Alkyl,
R19 für H, Ci-6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, -(C=O)-Ci.6-Alkyl; Ci.6-Alkylen-NH(Ci.6-Alkyl), Ci.6-Alkylen-N(Ci.6-Alkyl)2 oder für Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; oder für über eine Ci-e- Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Triazolyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten jeweils 22. Dezember 2009 unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, C1-4-Alkyl, OCF3, OH und O-C^-Alkyl, oder für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (Villa)
-ζ— (C1-3Alkylen) w -M (Villa) steht, worin w für 0 oder 1 steht; n für 0 oder 1 steht; m für 0 oder 1 steht;
M für CH oder N steht, mit der Maßgabe, dass wenn w für 0 steht,
M für CH steht;
L für CR44aR44b oder NR45 steht;
wobei R44a und R44b unabhängig voneinander für H; F oder Ci_6-Alkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen; und
R45 für H, Ci-β-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht.
Weiterhin bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, worin
s und t jeweils für 0 stehen und die allgemeine Formel (III) eine der Teilstrukturen (HIc') oder (INd') annimmt,
22. Dezember 2009 worin u und v unabhängig voneinander jeweils für 0, 1 oder 2 stehen,
R18a für H, d-4-Alkyl, C3-6-CyClOaIKyI, -NH(C1-S-AIKyI), -N(Ci-β-Alkyl)2, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, oder für über eine -(COo-rCvβ-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, C1-4-AIKyI, OCF3, OH und O-Ci.4-Alkyl,
oder
R18a für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (IVa)
(IVa)
steht, worin
i für O oder 1 steht; j für O oder 1 steht; h und g, unabhängig voneinander für O oder 1 stehen,
E für N oder CH steht; mit der Maßgabe, dass wenn i für 1 und j für
O steht, E für CH steht;
G für CR37aR37b oder NR38 steht;
wobei R37a und R37b unabhängig voneinander für H; F oder C1-4-AIKyI, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen, 22. Dezember 2009
R38 für H; C1-6-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht; oder
R18a für den folgenden Rest steht:
R18b für H, OH, Cve-Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine Ci_6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; O-Phenyl oder O-Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, über Ci-6-Alkylen-NH(C=O) verbrücktes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci-4-Alkyl, OCF3, OH und O-C^-Alkyl,
R19 für H, Ci.6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, -(C=O)-Ci.6-Alkyl; Ci.6-Alkylen-NH(Ci.6-Alkyl), oder für Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; oder für über eine C1.6- Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Triazolyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, C1-4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci.4-Alkyl, 22. Dezember 2009 oder für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (Villa)
-l— (C1-3Alkylen)— w M
(Villa) steht, worin w für 0 oder 1 steht; n für 0 oder 1 steht; m für 0 oder 1 steht;
M für CH oder N steht, mit der Maßgabe, dass wenn w für 0 steht,
M für CH steht; L für CR44aR44b oder NR45 steht;
wobei R44a und R44b unabhängig voneinander für H; F oder C-ι-6-Alkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen; und
R45 für H, Ci-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht.
Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch solche, worin
s und t jeweils für 0 stehen und die allgemeine Formel (IM) eine der folgenden Teilstrukturen (A)-(H) annimmt
- -N \ Λ - -N / X " -N J X - -N ( X - -N J N-R"
(A) t (B) t (C) t (D) (E) .
-^-N I N-R19 -^-N I N-R19 -^-N / N-R19
(F) • (G) oder (H) 22. Dezember 2009 und worin
R18a für H, Ci-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, -NH(Ci.6-Alkyl), -N(Ci-6-Alkyl)2, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, oder für über eine -(O)0-i-Ci.6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, d-4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci-4-Alkyl,
oder
R -,18a für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (IVa)
(IVa)
steht, worin
i für 0 oder 1 steht; j für 0 oder 1 steht; h und g, unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
E für N oder CH steht; mit der Maßgabe, dass wenn i für 1 und j für
0 steht, E für CH steht;
G für CR37aR37b oder NR38 steht;
wobei R37a und R37b unabhängig voneinander für H; F oder Ci-4-Alkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen, 22. Dezember 2009
R38 für H; C1-6-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht;
R18b für H, OH, Ci-β-Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine Ci-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; O-Phenyl oder O-Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, über Ci-6-Alkylen-NH(C=O) verbrücktes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci-rAlkyl, OCF3, OH und O-C1-4-Alkyl,
R19 für H, Ci-β-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -(C=O)-Ci-6-Alkyl; C1.6-Alkylen-NH(C1.6-Alkyl), Ci.6-Alkylen-N(Ci-6-Alkyl)2 oder für Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; oder für über eine Ci_6- Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Triazolyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, C1-4-Alkyl, OCF3, OH und O-C^-Alkyl,
oder für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (Villa)
-(C1-3Alkylen)—
(Villa) steht, worin 22. Dezember 2009
W für O oder 1 steht; n für 0 oder 1 steht; m für 0 oder 1 steht;
M für CH oder N steht, mit der Maßgabe, dass wenn w für 0 steht,
M für CH steht;
L für CR44aR44b oder NR45 steht;
wobei R44a und R44b unabhängig voneinander für H; F oder Ci-β-Alkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen; und
R40 für H, Ci-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht.
Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner solche, worin
s für 1 steht, t für O, 1 , 2 oder 3 steht,
R8 für H, d-4-Alkyl oder C3-6 Cycloalkyl steht
R9a und R9b unabhängig voneinander jeweils für H, Ci-4-Alkyl oder C3-6 Cycloalkyl stehen, vorzugsweise beide jeweils für H stehen;
die allgemeine Formel (III) eine der folgenden Teilstrukturen (IMc'), (MId'), (NIe') oder (MIf) annimmt.
22. Dezember 2009
worin u und v jeweils unabhängig voneinander für 0,1 oder 2 stehen,
R18a für H, d-4-Alkyl, Cs-e-Cycloalkyl, -NH(C1-6-Alkyl), -N(CL6-AIKyI)2, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, oder für über eine -(O)0-rCi-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci-4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci-4-Alkyl,
oder
R18a für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (IVa)
(IVa)
steht, worin
i für 0 oder 1 steht; j für 0 oder 1 steht; h und g, unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
E für N oder CH steht; mit der Maßgabe, dass wenn i für 1 und j für
0 steht, E für CH steht; 22. Dezember 2009
G für CR37aR37b oder NR38 steht;
wobei R37a und R37b unabhängig voneinander für H; F oder Ci-4-AIkVl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen,
R38 für H; d-β-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht;
R18b für H, OH, Ci-6-Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; O-Phenyl oder O-Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, über Ci-6-Alkylen-NH(C=O) verbrücktes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci-4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci-4-Alkyl,
R19 für H, d-6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, -(C=O)-Ci_6-Alkyl; Ci-β-Alkylen-NH(Ci-β-Alkyl), Ci.6-Alkylen-N(Ci-6-Alkyl)2 oder für Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; oder für über eine Ci_6- Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Triazolyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, C^-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci.4-Alkyl, 22. Dezember 2009 oder für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (Villa)
-5-(Ci-3Alkylen)—
(Villa) steht, worin w für 0 oder 1 steht; n für 0 oder 1 steht; m für 0 oder 1 steht;
M für CH oder N steht, mit der Maßgabe, dass wenn w für 0 steht,
M für CH steht; L für CR44aR44b oder NR45 steht;
wobei R44a und R44b unabhängig voneinander für H; F oder d-e-Alkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen;
R45 für H, d-e-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen die oben gezeigte Teilstruktur gemäß der Formel Il eine der folgenden Teilstrukturen SP annimmt:
SP 1 SP 2 SP 3
SP 4 SP 5 SP 6 SP 7 22. Dezember 2009
SP 8 SP 9 SP 10 SP 11
SP 24 SP 25 SP 26 SP 27
SP 28 SP 29 SP 30
22. Dezember 2009
SP 31 SP 32 SP 33 oder
wobei
R13 für 1 oder 2 Reste ausgewählt aus H und Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 CF3, C1-4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci-4-Alkyl;
und/oder zwei der Substituenten R13 zusammen =0 bilden;
und/oder und/oder zwei benachbarte Substituenten R13 zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl, insbesondere eine Benzogruppe, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, bilden, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci-4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci-4-Alkyl;
R15 für H; Ci_6-Alkyl; C3.8-Cycloalkyl oder für unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl oder Pyridyl oder für ein über eine Ci-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander 22. Dezember 2009 ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci-4-Alkyl, OCF3, OH und O-C1-4-Alkyl;
R16a für H, Ci-6-Alkyl oder für Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci-4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci-4-Alkyl;
R18a für H; C1-6-AIKyI; C3.8-Cycloalkyl, N(Ci.6-Alkyl)2; NH(Ci.6-Alkyl), Azetidinyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-(Ci-6Alkyl)-Piperazinyl; Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; oder für über eine -(O)0/rCi-6-Alkylengruppe gebundenes N(C1.6-Alkyl)2; NHCd^-Alkyl), Azetidinyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-(C1-6- Alkyl)-Piperazinyl; Phenyl, Imidazolyl, Triazolyl, oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten von d-β-Alkyl; C3-8-Cycloalkyl, Azetidinyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl und 4-(C1-6Alkyl)-Piperazinyl jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, =0, d-4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci.4-Alkyl und wobei die Substituenten von Phenyl, Imidazolyl, Triazolyl, oder Pyridyl jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, C1-4-Alkyl, OCF3, OH und O-C1-4-Alkyl;
R18b für H; OH; Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten oder für über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; steht, wobei die Substituenten von Phenyl und Pyridyl jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, d-4-Alkyl, OCF3, OH und O-C^-Alkyl; 22. Dezember 2009
R19 für H; Ci-6-Alkyl; C3.8-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, oder Triazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten oder für über eine C^-Alkylengruppe oder (C=O)-Gruppe gebundenes Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten von Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, und Triazolyl jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci-4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci-4-Alkyl;
R120 für H; F; Cl; ; OH; OCH3, 0-CF3, Ci-6-Alkyl; CF3, Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht, wobei die Substituenten von Phenyl, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, C^-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci-4-Alkyl;
R126 für H; d.6-Alkyl; C3.6Cycloalkyl; Phenyl oder Pyridyl; oder für über eine Ci-3- Alkylengruppe gebundenes C3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten von Phenyl und Pyridyl, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci-4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci-4-Alkyl.
Von den Teilstrukturen SP können die Teilstrukturen SP1 , SP2, SP5, SP10, SP23, SP32 und SP26 bevorzugt in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen in der der oben gezeigten allgemeinen Formel I die nachfolgend gezeigte Teilstruktur (B)
(B) 22. Dezember 2009 ausgewählt ist aus einer der Teilstrukturen folgenden B.1. bis B.57. (B.1.) (B.2.) (B.3.)
(B.15.)
(B.16.) (B.17.) (B.18.) 22. Dezember 2009
(B.26.) (B.25.) (B.27.)
(B.36.)
(B.34.) 22. Dezember 2009
(B.37.) .38.) .39.)
(B.40.) (B.40.)
(B.42.) oder (B.43.) (B.44.)
(B.46.) (B.47.) (B.48.)
(B.49.) (B.50.) (B.51.) 22. Dezember 2009
(B. 52.) (B. 53.) (B.54.)
(B.55.) (B.56) (B.57)
worin
h = 0 oder 1 ; g = 0 oder 1 ; m = 0 oder 1 ; n = 0 oder 1 ; o = 0, 1 , 2 oder 3; r = 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2; s = 0 oder 1 ; t = 0, 1 , 2 oder 3, insbesondere 0, 1 , oder 2, mit der Maßgabe, dass wenn s für 0 steht, t ebenfalls für 0 steht;
M1, M2 und M3 unabhängig voneinander jeweils für N oder CH stehen können, wobei eine Variabel aus M1, M2 und M3 für N und die beiden anderen jeweils für CH stehen;
R8 für H; Ci-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec- Butyl, iso-Butyl oder tert-Butyl; C3-6-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht; 22. Dezember 2009
R19 für H; Ci_6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec- Butyl, iso-Butyl oder tert-Butyl; C3-6-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;
R34 und R35 vorzugsweise unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind oder zusammen mit dem sie verbindenden N-Atom eine Azetidinyl-; Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 4-(Ci-6Alkyl)-Piperazinyl-Gruppe bilden, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten;
R38 für H, Ci-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht;
R39 für H; Ci-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec- Butyl, iso-Butyl oder tert-Butyl; C3.6-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; und
R45 für H, Ci-β-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht; und
R190 0-4 Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus F, Cl, 0-CF3, CF3 oder CN.
Von den Teilstrukturen B können die Teilstrukturen B.1., B.3., B.4., B.10., B.1 1., B.44., B.8., B.17., B.15., B.54., B.13., B.19., B.20., B.45., B.21., B.49., B.24., B.25., B.27., B.29., B.47., B.55., B.37., B.36., B.57., B.30., B.32., B.34., B.48. und B.50. bevorzugt in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen.
In den Teilstrukturen B.1., B.3., B.4., B.29., B.44., B.54. können bevorzugt M1 für N sowie M2 und M3 jeweils für CH stehen. In der Teilstruktur B.8. können bevorzugt o für 1 und R190 für H stehen. In der Teilstruktur B.17. kann R19 bevorzugt für H stehen. In der Teilstruktur B.15. können bevorzugt R19 für CH3 und R190 bevorzugt für F in 4- Position stehen. In der Teilstruktur B.13. können bevorzugt o für 0 oder 1 und R190 für H oder F in 4-Position stehen. In der Teilstruktur B.30. können bevorzugt R8 für H, s für 1 , t für 1 oder 2, M1 für N und M2 und M3 jeweils für CH stehen. In der Teilstruktur 22. Dezember 2009
B.32. können bevorzugt R8 für CH3, S für 1 , t für 3, R34 und R35 jeweils für CH3 und R190 für H stehen. In der Teilstruktur B.34. können bevorzugt R8 für H oder CH3, s für 1 , t für 2 oder 3, R34 und R35 jeweils für CH3 und R190 für H stehen. In der Teilstruktur B.48. können bevorzugt R8 für H, s für 1 , t für 0, R34 und R35 zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom für Azetidinyl und R190 für H stehen. In der Teilstruktur B.50. können bevorzugt R8 für H, s für 1 , t für 3 und R38 für Ethyl stehen. In der Teilstruktur B.27. können bevorzugt o für 2 sowie g und h jeweils für 1 stehen. In der Teilstruktur B.47. können bevorzugt o für 0, h und g jeweils für 1 und R38 für CH3 stehen. In der Teilstruktur B.37. können bevorzugt M1 für N, M2 und M3 jeweils für CH, r für 2 sowie R34 und 35 mit dem sie verbindenden Stickstoffatom für Pyrrolidinyl stehen. In den Teilstrukturen B.56. und B.57. können bevorzugt R190 für H und R34 und R35 jeweils für CH3 stehen. In den Teilstrukturen B.19. können bevorzugt o für 0 oder 1 , n und m jeweils für 1 sowie R45 für CH3 stehen. In der Teilstruktur B.21. können bevorzugt o für 0 und R190 für F in 4-Position stehen. In der Teilstruktur B.49. können bevorzugt o für 3 und R34 und R35 jeweils für CH3 stehen. In der Teilstruktur B.20. können bevorzugt o für 0, M1 für N und M2 und M3 jeweils für CH stehen. In der Teilstruktur B.24. können bevorzugt o für 1 und R190 für F in 4-Position stehen. In der Teilstruktur B.25. können bevorzugt o für 1 , M1 für N sowie M2 und M3 jeweils für CH stehen.
Weitere Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, die durch die im Folgenden gezeigten allgemeinen Formeln C1-C14 dargestellt werden:
C1 22. Dezember 2009
C2
C3
C4 22. Dezember 2009
C5
C7 22. Dezember 2009
C8
C9
C10 22. Dezember 2009
C11
C12
C13 22 Dezember 2009
C14
wobei die jeweiligen Reste, Variablen und Indices die hierin im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und deren bevorzugten Ausführungsformen beschriebenen Bedeutungen haben.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus
22 Dezember 2009
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22 Dezember 2009
ggf in Form eines einzelnen Enantiomers oder eines einzelnen Diastereomers, des Razemats, der Enantiomere, der Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere, jeweils in Form ihrer Basen und/oder physiologisch verträglichen Salze, insbesondere der Hydrochlorid-Salze.
Die oben verwendete Nummerierung der einzelnen Ausfuhrungsformen der erfin- dungsgemaßen Verbindungen wird in den nachfolgenden Erläuterungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere in der Beschreibung der Beispiele, beibehalten.
22. Dezember 2009
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugweise eine antagonistische Wirkung am humanen B1R- Rezeptor oder dem B1 R-Rezeptor der Ratte auf. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antagonistische Wirkung sowohl am humanen B1 R- Rezeptor (hB1 R) als auch am B1 R-Rezeptor der Ratte (rB1 R) auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im FLIPR-Assay bei einer Konzentration von 10 μM am humanen B1 R-Rezeptor und/ oder am B1 R-Rezeptor der Ratte eine Inhibition von mindestens 15%, 25%, 50%, 70%, 80% oder 90 % auf. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, die eine Inhibition am humanen B1 R-Rezeptor und am B1 R-Rezeptor der Ratte von mindestens 70%, insbesondere von mindestens 80% und insbesondere bevorzugt von mindestens 90% bei einer Konzentration von 10 μM aufweisen.
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung von Substanzen kann am Bradykinin Rezeptor 1 (B1R) der Spezies Mensch und Ratte mit ektopisch exprimierenden Zelllinien (CHO K1 Zellen) und mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Fluo-4) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) quantifiziert werden. Die Angabe in % Aktivierung wird bezogen auf das Ca2+-Signal nach Zugabe von Lys-Des-Arg9-Bradyki- nin (0,5 nM), bzw. Des-Arg9-Bradykinin (100 nM). Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms nach der Zugabe des Agonisten. Angegeben werden % Inhibition im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibition.
Vorzugsweise wirken die erfindungsgemäßen Substanzen beispielsweise auf den im Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen relevanten B1 R, sodass sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/ oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe. 22. Dezember 2009
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/ oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/ oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster/ Sprühpflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, nasal, buccal, rektal oder topisch, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht re- konstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Indol-Verbindungen in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Haupenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten Indol- Verbindungen verzögert freisetzen. Die erfindungsgemäßen substituierten Indol- Verbindungen können auch in parenteralen Langzeitdepotformen wie z. B. Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,00005 bis 50 mg/kg, insbesondere 0,01 bis 5 mg/kg wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.
In einer Form des Arzneimittels liegt eine enthaltene erfindungsgemäße substituierte Indol- Verbindung ggf. als reines Diastereomer und/ oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/ oder Enantiomere vor. 22. Dezember 2009
B1 R ist insbesondere am Schmerzgeschehen beteiligt. Entsprechend können die erfindungsgemäßen substituierten Indol-Verbindungen insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz oder Entzündungsschmerz, verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Indol-Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz. Eine bestimmte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung zumindest einer der erfindungsgemäßen substituierten Indol-Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungsschmerz.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Indol-Verbindung zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz oder Entzündungsschmerz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Indol-Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes, Erkrankungen der Atemwege, zum Beispiel Asthma bronchiale, Allergien, COPD/chronic-obstruktive pulmonary disease oder zystische Fibrose; entzündlichen Darmerkrankungen, beispielsweise Ulcerative Colitis oder CD/Crohn's disease; neurologischen Erkrankungen, beispielsweise Multiple Sklerose oder Neurodegeneration; Entzündungen der Haut, beispielsweise atopische Dermatitis, Psoriasis oder bakterielle Infektionen; rheumatischen Erkrankungen, beispielsweise rheumatoide Arthritis oder Osteoarthritis; septischem Schock; Reperfusionssyndrom, zum Beispiel nach Herzinfarkt oder Schlaganfall, Fettleibigkeit; und als Angiognese-Inhibitor. 22. Dezember 2009
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Indol-Verbindung zur Behandlung einer der vorstehend genannten Indikationen.
Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn eine verwendete substituierte Indol-Verbindung als reines Diastereomer und/ oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/ oder Enantiomere vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung der entsprechenden Indikation benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis einer erfindungsgemäßen substituierten Indol-Verbindung, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Schmerzen, insbesondere einer der vorgenannten Schmerzformen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung insbesondere von Schmerzen, insbesondere von akuten, viszeralen, neuropathischen oder chronischem Schmerzen oder Entzündungsschmerzen benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis einer erfindungsgemäßen substituierten Indol-Verbindung, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten Indol-Verbindungen wie in der Beschreibung sowie den Beispielen ausgeführt.
22 Dezember 2009
Allgemeines Verfahren zur Darstellung der Indolamid Derivate G
Stufe 2 (C)
(A) (D) (E)
Stufe 3
Ft2 <F>
(G) wobei N(H)(Fr)(R4) für N(H)(Rö)-[CR8aRMD]rA(Rlu)(Ri η) steht
Schema 1 Synthese der Indolamid Derivate G
In Stufe 1 werden Sulfonylchloπde der allgemeinen Formel (C), worin R3 die vorstehend genannte Bedeutung hat, in wenigstens einem Losungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Acetonitril, Dimethylformamid, Diethylether, Dioxan, Tetra hydrofu ran, Methanol, Ethanol und Isopropanol mit Aminosaureestern (A), in Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat und Casiumcarbonat, oder einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tπethylamin, Dnsopropylethylamin und Pyπdin und ggf unter Zusatz von 4-(Dιmethylamιno)pyrιdιn oder 1- Hydroxybenzotnazol, bei Temperaturen von vorzugsweise -15°C bis 500C zu Verbindungen mit der allgemeinen Formel (D) umgesetzt
In Stufe 2 werden Verbindungen der allgemeinen Formen (D) in wenigstens einem Losungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Acetonitril,
Dimetylformamid, Dioxan und Dimethylsulfoxid mit einer anorganischen Base, 22. Dezember 2009 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumtertbutanolat, Lithium propanthiolat und Natrium phenylselenolat, ggf. unter Zusatz von HMPA oder Lithiumchlorid oder mit einer Lewis Säure, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trimethylsilylchlorid, Bortribromid und Aluminiumtrichlorid, ggf. unter Zusatz von Thiolen, Natriumiodid oder Lithiumchlorid, bei Temperaturen von vorzugsweise O0C bis 1000C zu Verbindungen der allgemeinen Formel (E) umgesetzt.
In Stufe 3 werden Verbindungen der allgemeinen Formel (E) in wenigstens einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Acetonitril, Dimethylformamid, Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran mit Aminen (F), unter Zusatz wenigstens eines Kupplungsreagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonyldiimidazol (CDI), 2-Chloro-1-methylpyridinium iodide (Mukaiyama Reagenz), Λ/-(3-Dimethylaminopropyl)-Λ/'-ethylcarbodiimid (EDCI), O-(Benzotriazol-i-yl)- N1N1N', Λ/'-tetramethyluronium tetrafluoroborat (TBTU), Λ/.Λ/'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 1-Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphat (BOP) ggf. in Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat und Cäsiumcarbonat, oder einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin und ggf. unter Zusatz von 4-(Dimethylamino)pyridin oder 1-Hydroxybenzotriazol zu Verbindungen mit der allgemeinen Formel (G) umgesetzt.
22. Dezember 2009
Pharmakologische Methoden
1. Funktionelle Untersuchung am Bradykinin Rezeptor 1 (B1R)
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung von Substanzen kann am Bradykinin Rezeptor 1 (B1R) der Spezies Mensch und Ratte mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca2+-Einstrom durch den Kanal mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.
2. Methode:
Es werden Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 Zellen) verwendet, die stabil mit dem humanen B1 R-Gen (hB1 R-Zellen) bzw. dem B1 R-Gen der Ratte (rB1R-Zellen), transfiziert sind. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland oder Greiner, Frickenhausen, Deutschland) in einer Dichte von 20.000 - 35.000 Zellen/Loch ausplattiert. Über Nacht werden die Zellen bei 37 0C und 5 % CO2 in Kulturmedium (hB1 R-Zellen: Nutrient Mixture Ham's F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland oder DMEM, Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland; rB1 R-Zellen: D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 10 Vol-% FBS (Fetal bovine serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland oder PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Deutschland) belassen. Am folgenden Tag werden die Zellen mit 2,13 μM Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 2,5 mM Probeneeid (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) und 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) für 60 min bei 37 0C beladen. Anschließend werden die Platten 2 x mit HBSS-Puffer gewaschen und mit HBSS-Puffer versetzt, der zusätzlich 0,1 % BSA (bovines Serumalbumin; Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland), 5,6 mM Glucose und 0,05 % Gelatine (Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland) enthält. Nach einer weiteren Inkubation von 20 Minuten bei Raumtemperatur werden die Platten zur Ca2+-Messung im FLIPR eingesetzt. 22. Dezember 2009
Alternativ wird mit Puffer A (15 mM HEPES1 80 mM NaCI, 5 mM KCl, 1 ,2 mM CaCI2, 0,7 mM MgSO4, 2g/L Glucose, 2,5 mM Probeneeid) gewaschen und mit Puffer A versetzt mit 2,5 μM Fluo-4 und 0,025 % Pluronic F127 (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) beladen. Danach werden die Zellen 2 x mit Puffer A gewaschen und für 30 Minuten mit Puffer A, der zusätzlich 0,05 % BSA und 0,05 % Gelatine enthält bei Raumtemperatur inkubiert und danach zur Ca2+-Messung im FLIPR eingesetzt.
Die Ca2+-abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λeX = 488 nm, λem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.
3. FLIPR-Assay:
Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden
Testsubstanzen (10 μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca2+-Einstrom mit der
Kontrolle (hB1R: Lys-Des-Arg9-Bradykinin >= 50 nM; rB1 R: Des-Arg9-Bradykinin 10 μM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das
Ca2+-Signal nach Zugabe von Lys-Des-Arg9-Bradykinin (>= 50 nM), bzw. Des-Arg9-
Bradykinin (10 μM).
Nach 10-20 Minuten Inkubation werden Lys-Des-Arg9-Bradykinin (hB1 R) bzw. Des-
Arg9-Bradykinin (rB1 R) in der Konzentration des EC8O appliziert und ebenfalls der
Einstrom von Ca2+ ermittelt.
Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms. Es werden %
Inhibition im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibition berechnet.
Zur Bestimmung des ICso-Wertes werden die Substanzen in verschiedenen Konzentrationen zugegeben. Es werden Zweifach- oder Dreifach-Bestimmungen (n=2 oder n=3) durchgeführt und diese in mindestens einem weiteren unabhängigen Experiment wiederholt (N>=2).
Vorzugsweise weisen die Verbindungen eine B1R antagonistische Wirkung am humanen Rezeptor und/oder am Ratten-Rezeptor auf. 22. Dezember 2009
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert, ohne den allgemeinen Erfindungsgedanken einzuschränken.
Beispiele
Abkürzunqsverzeichnis:
DIPEA Diisopropylethylamin
EDCI N-Ethyl-N'-(3-dimethylarninopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid h Stunde(n)
HOBt 1-Hydroxy-1 H-benzotriazol konz. konzentrierte min. Minute(n)
N Normal
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
TFA Trifluoressigsäure abs. absolut
Äq. Äquivalent(e)
Äquiv. Äquivalent(e)
Boc tert-Butylcarbamat
DCM Dichlormethan
M molare
EtOAc Ethylacetat
Et3N Triethylamin
Cbz Benzylcarbamat
DMF Dimethylformamid
DBU 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en 22. Dezember 2009
1) Synthese der Aminoindolester A:
Baustein A-01 : tert-Butyl 2-(7-amino-1H-indol-1-yl)acetat
Stufe 1 : tert-Butyl 2-(7-nitro-1H-indol-1-yl)acetat
Zu einer 0°C kalten Suspension von Natriumhydrid (85 mmol, 1.1 Äquiv.) in Dimethylformamid (75 ml) wurde langsam 7-Nitroindol (77 mmol, 1 Äquiv.), gelöst in Dimethylformamid (25 ml) gegeben, die erhaltene Reaktionsmischung für 30 min gerührt, abschließend mit tert-Butylbromacetat (85 mmol, 1.1 Äquiv.) versetzt und für 12 h bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Methanol versetzt, mit Diethylether verdünnt und 3 mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der dabei angefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit wenig Diethylether gewaschen. Das gewünschte Produkt wurde so in einer Ausbeute von 89% (75 mmol) erhalten.
Stufe 2: tert-Butyl 2-(7-amino-1H-indol-1-yl)acetat (A-01)
Zu einer Lösung von tert-Butyl 2-(7-nitro-1 H-indol-1-yl)acetat (68 mmol, 1 Äquiv.) in Ethylacetat / Methanol (1 :1) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (500 mg) gegeben und die erhaltene Mischung unter 2.5 Bar Wasserstoff druck für 12 h hydriert. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen, unter vermindertem Druck konzentriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Das gewünschte Produkt wurde in einer Ausbeute von 80% (54.4 mmol) erhalten.
Baustein A-02: tert-Butyl 2-(6-amino-1H-indol-1-yl)acetat
Stufe 1 : tert-Butyl 2-(6-nitro-1H-indol-1-yl)acetat
Zu einer 00C kalten Suspension von Natriumhydrid (85 mmol, 1.1 Äquiv.) in Dimethylformamid (70 ml) wurde langsam 6-Nitroindol (77 mmol, 1 Äquiv.), gelöst in Dimethylformamid (25 ml) gegeben, die erhaltene Reaktionsmischung für 30 min gerührt, abschließend mit tert-Butylbromacetat (85 mmol, 1.1 Äquiv.) versetzt und für 12 h bei Raumtemperatur gerührt. 22. Dezember 2009
Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Methanol versetzt, mit Diethylether verdünnt und 3 mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert und aus Diethylether umkristallisiert. Das gewünschte Produkt wurde so in einer Ausbeute von 69% (53 mmol) erhalten.
Stufe 2: ferf-Butyl 2-(6-amino-1H-indol-1-yl)acetat (A-02)
Zu einer Lösung von terf-Butyl 2-(6-nitro-1 H-indol-1-yl)acetat (54 mmol, 1 Äquiv.) in Ethylacetat / Methanol (3:1) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (500 mg) gegeben und die erhaltene Mischung unter 2.5 Bar Wasserstoffdruck für 12 h hydriert. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert. Das gewünschte Produkt wurde quantitativ erhalten.
Baustein A-03: Methyl 3-(6-amino-1H-indol-1-yl)propanoat
Stufe 1 : Methyl 3-(6-nitro-1H-indol-1-yl)propanoat
Zu einer 00C kalten Lösung von 6-Nitroindol (46 mmol, 1 Äquiv.) und Methylacrylat (69 mmol, 1.5 Äquiv.) in Acetonitril (25 ml) wurde 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (23 mmol, 0.5 Äquiv.) gegeben und für 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand säulenchromatographisch aufgereinigt (Silika, Ethylacetat/Hexan). Das gewünschte Produkt wurde in einer Ausbeute von 80% (36.8 mmol) erhalten.
Stufe 2: Methyl 3-(6-amino-1H-indol-1-yl)propanoat (A-03)
Zu einer Lösung von Methyl 3-(6-nitro-1 H-indol-1-yl)propanoat (60 mmol, 1 Äquiv.) in Ethylacetat / Methanol (3:1) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (500 mg) gegeben und die erhaltene Mischung unter 2.5 Bar Wasserstoffdruck für 12 h hydriert. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert. Das gewünschte Produkt wurde quantitativ erhalten. 22. Dezember 2009
Baustein A -04: Methyl 3-(7-amino-1H-indol-1-yl)propanoat
Stufe 1: Methyl 3-(7-nitro-1H-indol-1-yl)propanoat
Zu einer 0°C kalten Lösung von 7-Nitroindol (62 mmol, 1 Äquiv.) und Methylacrylat (93 mmol, 1.5 Äquiv.) in Acetonitril (30 ml) wurde 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (31 mmol, 0.5 Äquiv.) gegeben und für 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand säulenchromatographisch aufgereinigt (Silika, Ethylacetat/Hexan). Das gewünschte Produkt wurde in einer Ausbeute von 38% (23 mmol) erhalten.
Stufe 2: Methyl 3-(7-amino-1 H-indol-1-yl)propanoat (A-04)
Zu einer Lösung von Methyl 3-(7-nitro-1 H-indol-1-yl)propanoat (43 mmol, 1 Äquiv.) in Ethylacetat / Methanol (3:1) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (500 mg) gegeben und die erhaltene Mischung unter 2.5 Bar Wasserstoffdruck für 12 h hydriert. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert. Das gewünschte Produkt wurde quantitativ erhalten.
22. Dezember 2009
2) Synthese der Sulfonsäurechloride C:
Sulfonsäurechlorid C-01 : 2-(Trifluormethyl)phenyl-1-sulfonyl Chlorid (CAS No: 776-04-5) ist kommerziell erhältlich bei z.B. ABCR. Sulfonsäurechlorid C-02: 4- Chlor-2,5-dimethylphenyl-1-sulfonyl Chlorid (CAS No: 88-49-3) ist kommerziell erhältlich bei z.B. ABCR.
Sulfonsäurechlorid C-03: 4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl-1-sulfonyl Chlorid
Zu einer Lösung 3,5-Dimethylanisol (1.632 g, 11.982 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde Chlorsulfonsäure (1.83 ml, 2.3 Äquiv.) in Dichlormethan (10 ml) über 20 min bei 0 0C hinzugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser (3 ml, 5 Äquiv. bezüglich Chlorsulfonsäure) gegeben und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum eingeengt. Ausbeute: 2.6 g (92 %)
Sulfonsäurechlorid C-04: Naphthalin-1-sulfonyl chlorid (CAS No: 85-46-1) ist kommerziell erhältlich bei z.B. ABCR.
22. Dezember 2009
3) Synthese der sulfonylierten lndolester D
Allgemeine Methode zur Synthese der sulfonylierten lndolester D
(C)
(A) (D)
Abbildung 2: Synthese der sulfonylierten lndolester D
Allgemeine Arbeitsvorschrift AAV I - Sulfonylierunq: Zu einer 0°C kalten Lösung des entsprechenden Aminoindolesters A (1 Äquiv.) und Diisopropylethylamin
(1.25 Äquiv.) in Dichlormethan wurde eine Lösung des Sulfonylchlorids C (1.1 Äquiv.) in Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 12 h bei
Raumtemperatur gerührt, anschließend 3x mit einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer
Aufreinigung (Silika; Ethylacetat / Hexan) wurde das gewünschte Produkt erhalten.
22. Dezember 2009
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Tabelle 1 : Synthese der sulfonylierten lndolester D
(a1) Das Rohprodukt wurde in 70 ml Dichlormethan aufgenommen. Es fiel ein Feststoff aus welcher abgesaugt und mit wenig Dichlormethan gewaschen wurde. Die Mutterlauge wurde konzentriert und säulenchromatographisch gereinigt.
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4) Synthese der sulfonylierten Indolsäuren E
Allgemeine Methode zur Synthese der sulfonylierten Indolsäuren E
(D) (E)
Abbildung 3: Synthese der sulfonylierten Indolsäuren E
Allgemeine Arbeitsvorschrift AAV III: Eine Lösung von Ester D (1 Äquiv.) in Methanol / Tetra hydrofu ran wurde unter Eiskühlung mit Kaliumhydroxid (5 bis 9 Äquiv.) und Wasser versetzt. Es wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt, 3x mit Diethylether gewaschen und mit 6N Salzsäure auf ~ pH 4 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.
22. Dezember 2009
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Tabelle 2: Synthese der sulfonylierten Indolsäuren E
22. Dezember 2009
(a2) Nach Einstellung auf pH 4 fiel ein braunes Öl aus welches 3 mal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
22. Dezember 2009
Baustein E-15: 3-(6-(7-ChIoM -oxoisoindolin-2-yl)-1 H-indol-1 -yl)propansäure
ACI-02
Stufe 1 : Zu einer Lösung von Kaliumtertbutanolat (1 Äqu.) in trockenem Benzol (5 ml) wurde langsam im Eisbad unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 6-Nitro- indol (3 mmol) in trockenem Benzol (15 ml) gegeben. Dann wurde Methylacrylat (2 Äqu.) hinzugefügt und der Ansatz für 16 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde nach Abkühlung auf Raumtemperatur mit Wasser verdünnt und mit konz. HCl auf pH 4 eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lsg. gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel säulenchromatographisch (DCM/MeOH) gereinigt und das gewünschte Produkt der ersten Stufe erhalten. Ausbeute: 53%
Stufe 2: Eine Mischung aus dem Produkt der ersten Stufe (0,9 mmol), Eisenpulver (3,3 Äqu.) und konz. HCl (0,1 ml) wurde in Ethanol (5 ml) für 4 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, die eingeengte Masse mit Wasser aufgenommen und mit konz. HCl auf pH 4 eingestellt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lsg. gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde direkt in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 90% 22. Dezember 2009
Stufe 3: Eine Mischung aus dem Produkt der zweiten Stufe (0,45 mmol), 2- Brommethyl-6-chlor-benzoat (1 Äqu.) und TEA (1 ,2 Äqu.) wurde in Benzol (10 ml) unter Stickstoffatmosphäre für 16 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und die eingeengte Masse mit DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lsg. gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel säulenchromatographisch (DCM/MeOH) gereinigt und das gewünschte Produkt der dritten Stufe erhalten. Ausbeute: 48,5%
Stufe 4: Zu einer Suspension des Produkts der dritten Stufe (0,5 mmol) in Methanol (40 ml), Tetrahydrofuran (40 ml) und Wasser (30 ml) wurde LiOH-H2O (5 Äqu.) gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 25 0C gerührt. Methanol und THF wurden vollständig abgezogen. Die wässrige Phase wurde mit 1(N) HCl angesäuert und anschließend filtriert. Der weiße Feststoff wurde in einer Mischung aus 350 ml Aceton und 50 ml Methanol für 1 h gerührt. Nach Filtration wurde der weiße Feststoff unter reduziertem Druck getrocknet und das gewünschte reine Produkt E-15 erhalten. Ausbeute: 61 %
Baustein E-16: 2-(6-(7-ChIoM -oxoisoindolin-2-yl)-1 H-indol-1 -yl)-essigsäure
22. Dezember 2009
Stufe 1 : Zu einer Suspension von Natriumhydrid (1 ,5 Äqu.) in DMF (5 ml) wurde bei O0C das in DMF (5 ml) gelöste 6-Nitroindol (3 mmol) zugegeben und 30 min. gerührt. Anschließend wurde tert-butyl-Bromacetat(1 ,2 Äqu.) zugegeben und die Mischung für 15 h bei RT gerührt. Den Ansatz mit ges. NH4CL-Lsg. gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lsg. gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel säulenchromatographisch (Ethylacetat / Hexan) gereinigt und das gewünschte Produkt der ersten Stufe erhalten. Ausbeute: 47%
Stufe 2: Eine Mischung aus dem Produkt der ersten Stufe (1 ,44 mmol), Eisenpulver (4 Äqu.) und Ammoniumchlorid (0,4 Äqu.) wurde in Ethanol (10 ml) für 4 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und die eingeengte Masse mit Wasser aufgenommen. Es wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lsg. gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisierung mit Ethylacetat / Hexan gereinigt. Ausbeute: 61%
Stufe 3: Eine Mischung aus dem Produkt der zweiten Stufe (25 mmol), 2- Brommethyl-6-chlor-benzoat (1 ,2 Äqu.) und TEA (1 ,2 Äqu.) wurde in Benzol (150 ml) unter Stickstoffatmosphäre für 16 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und die eingeengte Masse mit DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lsg. gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel säulenchromatographisch (DCM/MeOH) gereinigt und das gewünschte Produkt der dritten Stufe erhalten. Ausbeute: 42%
Stufe 4: Zu einer Suspension des Produkts der dritten Stufe (15 mmol) in Methanol (25 ml), Tetrahydrofuran (25 ml) und Wasser (50 ml) wurde LiOH. H2O (5 Äqu.) gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 25 0C gerührt. Methanol und THF wurden vollständig abgezogen. Die wässrige Phase wurde mit 1(N) HCl angesäuert und anschließend filtriert. Der weiße Feststoff wurde unter reduziertem Druck getrocknet und das gewünschte Produkt E-16 erhalten. Ausbeute: 98% 22. Dezember 2009
Baustein E-17: 3-(7-(7-Chlor-1 -oxoisoindolin-2-yl)-1 H-indol-1 -yl)propansäure
TEA / PhMe / reflux Stufe-3
ACI-04
Stufe 1 : Zu einer Lösung von 7-Nitroindol (6 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde bei O0C langsam das DBU gegeben. Die Lösung wurde bei RT für 20 h gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert und die rohe Masse mit Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetat Phase wurde mit ges. NH4CL-Lsg., Wasser und ges. NaCI-Lsg. gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel säulenchromatographisch (Ethylacetat / Hexan) gereinigt und das gewünschte Produkt der ersten Stufe erhalten. Ausbeute: 35%
Stufe 2: Zu einer Lösung von dem Produkt der ersten Stufe (1 ,2 mmol) in Methanol (10 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre Pd/C 10% gegeben und die Mischung für 16 h unter einem Druck von 2 bar hydriert. Der Ansatz wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurde das Produkt der zweiten Stufe erhalten, das ohne weitere Reinigung direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. Ausbeute: 63,5% 22. Dezember 2009
Stufe 3: Eine Mischung aus dem Produkt der zweiten Stufe (0,45 mmol), 2- Bromomethyl-6-chlor-benzoat (1 Äqu.) und TEA (1 ,2 Äqu.) wurde in Benzol (10 ml) unter Stickstoffatmosphäre für 16 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und die eingeengte Masse mit DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lsg. gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel säulenchromatographisch (DCM/MeOH) gereinigt und das gewünschte Produkt der dritten Stufe erhalten. Ausbeute: 40%
Stufe 4: Zu einer Suspension des Produkts der dritten Stufe (0,5 mmol) in Methanol (40 ml), Tetra hydrofu ran (40 ml) und Wasser (30 ml) wurde LiOH. H2O (5 Äqu.) gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 25 0C gerührt. Methanol und THF wurden vollständig abgezogen. Die wässrige Phase wurde mit 1(N) HCl angesäuert und anschließend filtriert. Der weiße Feststoff wurde in einer Mischung aus 350 ml acetone und 50 ml Methanol für 1 h gerührt. Nach Filtration wurde der weiße Feststoff unter reduziertem Druck getrocknet und das gewünschte reine Produkt E-17 erhalten. Ausbeute: 55%
Baustein E-19: 2-(7-(7-ChIoM -oxoisoindolin-2-vl)-1H-indol-1-yl)-essiqsäure
Stufe-1
ACI-03 22. Dezember 2009
Stufe 1 : Zu einer Suspension von Natriumhydrid (1 ,5 Äqu.) in DMF (5 ml) wurde bei O0C das in DMF (100 ml) gelöste 6-Nitroindol (30 mmol) zugegeben und 30 min. gerührt. Anschließend wurde terf-butyl-Bromacetat(1 ,2 Äqu.) zugegeben und die Mischung für 15 h bei RT gerührt. Den Ansatz mit ges. NH4CL-L-Sg. gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lsg. gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel säulenchromatographisch (Ethylacetat / Hexan) gereinigt und das gewünschte Produkt der ersten Stufe erhalten. Ausbeute: 82%
Stufe 2: Zu einer Lösung von dem Produkt der ersten Stufe (1 ,44 mmol) in Methanol (10 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre Pd/C 10% gegeben und die Mischung für 16 h unter einem Druck von 2 bar hydriert. Der Ansatz wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurde das Produkt der zweiten Stufe erhalten, das ohne weitere Reinigung direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. Ausbeute: 89%
Stufe 3: Eine Mischung aus dem Produkt der zweiten Stufe (25 mmol), 2- Brommethyl-6-chlor-benzoat (1 ,2 Äqu.) und TEA (1 ,2 Äqu.) wurde in Benzol (150 ml) unter Stickstoffatmosphäre für 16 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und die eingeengte Masse mit DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lsg. gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel säulenchromatographisch (DCM/MeOH) gereinigt und das gewünschte Produkt der dritten Stufe erhalten. Ausbeute: 48,5%
Stufe 4: Zu einer Suspension des Produkts der dritten Stufe (15 mmol) in Methanol (25 ml), Tetrahydrofuran (25 ml) und Wasser (50 ml) wurde LiOH. H2O (5 Äqu.) gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 25 0C gerührt. Methanol und THF wurden vollständig abgezogen. Die wässrige Phase wurde mit 1(N) HCl angesäuert und anschließend filtriert. Der weiße Feststoff wurde in einer Mischung aus 350 ml aceton und 50 ml Methanol für 1 h gerührt. Nach Filtration wurde der weiße Feststoff unter reduziertem Druck getrocknet und das gewünschte reine Produkt E-18 erhalten. Ausbeute: 80% 22. Dezember 2009
Baustein E-20: 2-(6-(8-Chlor-4-methyl-1 -oxopyrrolo[3,4-b]indol-2(1 H,3H,4H)-yl)- 1H-indol-1-yl)essigsäure
Stufe-1 Stufe-2 Stufe-3
A
Intermediat A
Stufe-2
(A)
Stufe-1 : (E)-Methyl 2-(2-chlor-6-nitrophenyl)-3-hydroxybut-2-enoat
Zu einer Suspension von NaH (65.52 mmol, 2.3 Äquiv.) in DMF (40 ml) wurde bei O0C tropfenweise Methylacetoacetat (59.82 mmol, 2.1 Äquiv.) zugegeben. Dann wurde 10 min gerührt und anschließend auf 25°C erwärmt. 2-Fluor-3-chlomitrobenzol (28.49 mmol, 1.0 Äquiv.) wurde in einem Reaktionskolben mit einem Eisbad gekühlt und die NaH-Suspension wurde zugegeben. Dann wurde 16 h bei 25°C gerührt. Anschließend wurden 2 M HCl (5 ml) und Wasser (10 ml) zugegeben und bes wurde mit Diethylether (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (10 ml) und ges. NaCI-Lösung (20 ml) gewaschen, über Na2SO4 22. Dezember 2009 getrocknet und unter vermindertem Druck reduziert. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (5% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 51%
Stufe-2: Methyl 4-chlor-2-methyl-1H-indol-3-carboxylat
(E)-Methyl 2-(2-chlor-6-nitrophenyl)-3-hydroxybut-2-enoat (14.76 mmol, 1.0 Äquiv.) wurde in Essigsäure (96 ml) gelöst und unter Rühren wurde eine Lösung aus TiCb (20% - w/w in 2 N HCl, 71.6 ml) zugegeben. Dann wurde 5-10 min auf 900C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Eisbad gekühlt und mit Wasser und DCM / Methanol (9:1 , 100 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen. Anschließend wurde über Na2SC"4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde aus Hexan auskristallisiert. Ausbeute: 91 %
Stufe-3: Methyl 4-chlor-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carboxylat
Methyl 4-chlor-2-methyl-1 H-indol-3-carboxylat (13.45 mmol, 1.0 Äquiv.) wurde in DMF (7 ml) gelöst und bei O0C zu einer Suspension von NaH (26.90 mmol, 2.0 Äquiv.) in DMF (13 ml) gegeben. Dann wurde 30 min gerührt. Methyliodid (20.17 mmol, 1.5 Äquiv.) wurde bei O0C tropfenweise zugegeben und es wurde 2 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit NH4CI-ösung (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 50 ml) gewaschen, über Na2SÜ4 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert. Ausbeute: 72%
Stufe-4: Methyl 2-(brom-methyl)-4-chlor-1 -methyl-1 H-indol-3-carboxylat
Methyl 4-chlor-1 ,2-dimethyl-1 H-indol-3-carboxylat (9.70 mmol, 1.0 Äquiv.) wurde in CCI4 (97 ml) gelöst, und NBS (9.70 mmol, 1.0 Äquiv.) und Benzoylperoxid (0.19 mmol, 0.02 Äquiv.) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h auf 85°C erwärmt. Das entstandene Succinimid wurde abfiltriert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand säulenchromatographisch (20% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 48% 22. Dezember 2009
Stufe-5: Methyl 2-((1 -(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1 H-indol-6-ylamino)methyl)-4- chlor-1 -methyl-1 H-indol-3-carboxylat
Methyl 2-(brom-methyl)-4-chlor-1 -methyl-1 H-indol-3-carboxylat (1.10 mmol, 1.0 Äquiv.) und tert-Butyl 2-(6-amino-1 H-indol-1-yl)acetat (Intermediat A) (1.10 mmol, 1.0 Äquiv.) wurden in Benzol (5 ml) und Triethylamin (1.3 mmol, 1.2 Äquiv.) gelöst und 16 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf 250C abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen. Dann wurde über Na2SÜ4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (40% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 55%
Stufe -6: tert-Butyl 2-(6-(8-chloro-4-methyl-1 -oxopyrrolo[3,4-b]indol-2(1 H,3H,4H)- yl)-1H-indol-1-yl)acetat
Methyl 2-((1 -(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1 H-indol-6-ylamino)methyl)-4-chlor-1 -methyl-
1 H-indol-3-carboxylat (2.416 mmol, 1 Äquiv.) wurde in Dichlormethan (36 ml) gelöst und bei 00C wurde unter Stickstoff (CH3)3AI (2 M Lösung in Toluol, 4.83 mmol) zugegeben. Nach 10 min wurde die Reaktionsmischung auf 25°C erwärmt und dann
2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 2 M HCl hydrolisiert. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 10 ml) gewaschen. Anschließend wurde über Na2SC"4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde aus Ethylacetat auskristallisiert.
Ausbeute: 89%
Stufe-7: 2-(6-(8-Chlor-4-methyl-1-oxopyrrolo[3,4-b]indol-2(1H,3H,4H)-yl)-1H- indol-1 -yl)essigsäure tert-Butyl 2-(6-(8-chlor-4-methyl-1-oxopyrrolo[3,4-b]indol-2(1 H,3H,4H)-yl)-1 H-indol-1- yl)acetat (1.6 mmol, 1 Äquiv.) wurde in DCM (40 ml) gelöst, mit TFA (16 ml) versetzt und 2 h bei 250C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck reduziert, der Rückstand 2x mit Dichlormethan versetzt und jeweils wieder bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt. 22. Dezember 2009 lntermediat A:
Stufe-1 : tert-Butyl 2-(6-nitro-1H-indol-1-yl)acetat
NaH (4.5 mmol, 1.5 Äquiv.) wurde in DMF (5 ml) suspensiert und 6-Nitro-indol (3 mmol, 1 Äquiv.), gelöst in DMF (5 ml), wurde bei O0C zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min gerührt. Anschließend wurde tert-Butyl bromacetat (3.6 mmol, 1.2 Äquiv.) zugegeben und 15 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ammoniumchlorid hydrolysiert, und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 20 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 47%
Stufe-2: tert-Butyl 2-(6-amino-1H-indol-1-yl)acetat
Eine Mischung aus tert-Butyl 2-(6-nitro-1 H-indol-1-yl)acetat (1.44 mmol, 1 Äquiv.), Eisenpulver (5.76 mmol, 4 Äquiv.), Ammoniumchlorid (4 Äquiv.) und Ethanol (10 ml) wurde 4 h bei Siedetemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 25°C gekühlt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung Qe 10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Zur Aufreinigung wurde das Produkt in Ethylacetat / Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 61%
22. Dezember 2009
Baustein E-21 : 2-(6-(7-Methyl-1-oxoisoindolin-2-vl)-1 H-indol-1-yl)essigsäure
Intermediat B
Stufe-1 : Methyl 2,6-dimethylbenzoat
Zu einer Lösung aus 2,6-Dimethylbenzoesäure (6.7 mmol, 1 Äquiv.) wurde bei 250C K2CO3 CIO.I mmol, 1.5 Äquiv.) und Dimethylsulfat (7.4 mmol, 1.1 Äquiv.) gegeben und es wurde 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck reduziert, der Rückstand in Ethylacetat (100 ml) aufgenommen und mit Wasser (20 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI- Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: quantitativ
Stufe-2: Methyl 2-(brom-methyl)-6-methylbenzoat
Zu einer Lösung aus Methyl 2,6-dimethylbenzoat (40 mmol, 1 Äquiv.) in CCI4 (75 ml) wurde NBS (40.85 mmol, 1 Äquiv.) und Benzoylperoxid (10.21 mmol, 0.25 Äquiv.) gegeben und für 20 min auf Siedetemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde 22. Dezember 2009 über Celite abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (1.5% Ethylacetat / Hexan) gereinigt. Ausbeute: 32%
Stufe-3: Ethyl 2-(6-(7-methyl-1 -oxoisoindolin-2-yl)-1 H-indol-1 -yl)acetat
Ethyl 2-(6-arπino-1 H-indol-1 -yl)acetat (Intermediat B) (7.66 mmol, 1 Äquiv.) wurde in Benzol (30 ml) gelöst und bei 25°C wurde Methyl 2-(brom-methyl)-6-methylbenzoat (8.42 mol, 1.1 Äquiv.) und TEA (9.19 mmol, 1.2 Äquiv.) zugegeben und 12 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck reduziert und der Rückstand in Dichlormethan (30 m) aufgenommen, mit Wasser und ges. NaCI- Lösung (5 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (10%Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 64%
Stufe-4: 2-(6-(7-Methyl-1 -oxoisoindolin-2-y l)-1 H-indol-1 -yl)essigsäure
Zu einer Lösung aus Ethyl 2-(6-(7-methyl-1-oxoisoindolin-2-yl)-1 H-indol-1-yl)acetat (1.44 mmol, 1 Äquiv..) in THF / MeOH (1 :1 , 5 ml) wurde NaOH (1.86 mmol, 1.3 Äquiv.), gelöst in Wasser (6 ml), gegeben und 2 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der wässrige Rückstand mit 1 M HCl auf pH 3 eingestellt und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Ausbeute: quantitativ
Intermediat B:
Stufe-1 : Ethyl 2-(6-nitro-1 H-indol-1 -yl)acetat
NaH (37 mmol, 2 Äquiv.) wurde in DMF (25 ml) aufgenommen und auf O0C gekühlt. 6-Nitro-1 H-indol (18.5 mmol, 1 Äquiv.) wurde portionsweise zugegeben und es wurde 1 h bei 250C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde erneut auf O0C gekühlt und Ethylbromacetat (22.22 mmol, 1.2 Äquiv..) wurde zugetropft und es wurde 2 h bei 25°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung in Eis-Wasser gegossen und mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen 22. Dezember 2009 wurden mit ges. NaCI-Lösung (30 ml) gewaschen, über Na2SÜ4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde mit Hexan auskristallisiert und ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt. Ausbeute: 57%
Stufe-2: Ethyl 2-(6-amino-1H-indol-1-yl)acetat
Eine Mischung aus Ethyl 2-(6-nitro-1 H-indol-1-yl)acetat(20,96 mmol, 1 Äquiv.), Eisenpulver (83,8 mmol, 4 Äquiv.), Ammoniumchlorid (83.87 mmol, 1 Äquiv.) und Ethanol/Wasser (2,5:1 , 56 ml) wurde 2 h bei Siedetemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 25°C gekühlt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodudukt wurde säulenchromatographisch (15% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 55%
Baustein E-22: 2-(6-(5-Methvl-3-oxo-1 H-pyrrolo[1 ,2-c]imidazol-2(3H)-yl)-1 H-indol-1- yl)essigsäure
22. Dezember 2009
Stufe-1 : tert-Butyl 2-formyl-5-methyl-1 H-pyrrol-1 -carboxylat
(Boc)2θ (5.498 mmol, 1.2 Äquiv.) wurde bei 00C zu einer Lösung aus 5-Methyl-1 H- pyrrol-2-carbaldehyd (4.58 mmol, 1.0 Äquiv.) und DMAP (0.3665 mmol, 0.08 Äquiv.) in Acetonitril (10 ml) gegeben und das Gemisch 2 h bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck reduziert und der Rückstand säulenchromatographisch (4% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 94%
Stufe-2: tert-Butyl 2-((1-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1H-indol-6-ylamino)methyl)-5- methyl-1 H-pyrrol-1 -carboxylat
Eine Lösung aus tert-Butyl 2-(6-amino-1H-indol-1-yl)acetat (Intermediat A - Synthese siehe oben) (1.7368 mmol, 1.1 Äquiv.) in DCM (3 ml) wurde bei O0C zu tert-Butyl 2- formyl-5-methyl-1 H-pyrrol-1 -carboxylat (1.5789 mmol, 1.0 Äquiv.), gelöst in DCM (12 ml), gegeben und 30 min bei 250C gerührt. Bei O0C wurde Na(OAc)3BH (4.7368 mmol, 3.0 Äquiv.) portionsweise zugegeben und anschließend 12 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM (100 ml) verdünnt, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung (je 2 x 50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch ( 5% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 58%
Stufe-3: 2-(6-(5-Methyl-3-oxo-1 H-pyrrolo[1 ,2-c]imidazol-2(3H)-yl)-1 H-indol-1 - yl)essigsäure
NaH (2.0 Äquiv., 60% in Mineralöl) wurde bei O0C in THF (6 ml) suspensiert. Eine Lösung von tert-Butyl 2-((1-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1 H-indol-6-ylarnino)methyl)-5- methyl-1 H-pyrrol-1 -carboxylat (0.797 mmol, 1.0 Äquiv.) in THF (2 ml) wurde zugegeben und es wurde 14 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) hydrolisiert und mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäure auf einen sauren pH-Wert eingestellt und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Aus dem Rückstand wurde mit Hexan das Produkt auskristallisiert. Ausbeute: 81% 22. Dezember 2009
Baustein E-23: 2-(6-(10-Chlor-1-oxo-3,4-dihvdropvrazinoπ .2-alindol-2(1 H)-vl)-1 H- indol-1 -yl)essigsäure
A
Stufe-1 : Ethyl S-chloMH-indol^-carboxylat
Ethyl 1 H-indol-2-carboxylat (26.45 mmol, 1.0 Äquiv.) wurde in CCI4 (26 ml) gelöst, NCS (29.10 mmol, 1.1 Äquiv.) wurde zugegeben und das Gemisch wurdel 6 h auf Siedetemperatur erhitzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, das Filtrat wurde mit Wasser (2 x 50 ml) und ges. NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (10% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 73%
Stufe-2: 3-ChIoM H-indol-2-carbonsäure
Ethyl 3-chlor-1 H-indol-2-carboxylat (19.28 mmol, 1.0 Äquiv.) wurde in THF-MeOH- H2O (2:1 :1 ; 85 ml) gelöst, LiOH. H2O (57.84 mmol, 3.0 Äquiv.) wurde bei 00C zugegeben und das Gemisch 12 h bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter 22. Dezember 2009 vermindertem Druck reduziert, der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgenommen, mit 1 M HCl auf pH 3 eingestellt und mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SC>4 getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und anschließend mit Hexan wurde das Produkt auskristallisiert. Ausbeute: 82%
Stufe-3: tert-Butyl 2-(6-(3-chlor-1H-indol-2-carboxamido)-1H-indol-1-yl)acetat
DIPEA (2.5 Äquiv.), EDCI (2.73 mmol, 1.2 Äquiv.) und HOBt (2.73 mmol, 1.2 Äquiv.) wurden bei 00C zu einer Lösung aus 3-Chlor-1 H-indol-2-carbonsäure (2.27 mmol, 1.0 Äquiv.) in DMF (6 ml) gegeben und das Gemisch 15 min gerührt. tert-Butyl 2-(6- amino-1 H-indol-1-yl)acetat (Intermediat A - Synthese siehe oben) (2.27 mmol, 1.0 Äquiv.) wurde in DMF (1 ml) gelöst, unter Rühren zugegeben und die Reaktionsmischung dann 12 h bei 25°C gerührt. Es wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit ges. Ammoniumchloridlösung (20 ml), Wasser (20 ml) und ges. NaCI- Lösung (20 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (10-15% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 55%
Stufe-4: tert-Butyl 2-(6-(10-chlor-1-oxo-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indol-2(1H)- yl)-1H-indol-1-yl)acetat tert-Butyl 2-(6-(3-chlor-1 H-indol-2-carboxamido)-1 H-indol-1-yl)acetat (1.41 mmol, 1.0 Äquiv.) und TBAB (1.41 mmol, 1.0 Äquiv.) wurden in 1 N NaOH (12 ml) gelöst, 1 ,2- Dibromethan (14.18 mmol, 10.0 Äquiv.) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 12 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit ges. NaCI- Lösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und man erhielt das gewünschte Produkt durch säulenchromatographische Reinigung. Ausbeute: 78% 22. Dezember 2009
Stufe -5: 2-(6-(10-Chlor-1 -oxo-3,4-dihydropyrazino[1 ,2-a]indol-2(1 H)-yl)-1 H-indol- 1-yl)essigsäure tert-Butyl 2-(6-(10-chlor-1-oxo-3,4-dihydropyrazino[1 ,2-a]indol-2(1 H)-yl)-1 H-indol-1- yl)acetat (2.22 mmol, 1.0 Äquiv.) wurde in DCM (15 ml) gelöst, TFA (3 ml) zugegeben und das Gemisch 2 h bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in DCM (60 ml) aufgenommen, mit Wasser (25 ml) und ges. NaCI-Lösung (25 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockene unter vermindertem Druck konzentriert. Ausbeute: 91%
Baustein E-24: 2-(6-(8-Chlor-1-oxo-3.4-dihvdropvrroloπ ,2-aipyrazin-2(1 H)-vl)-1 H- indol-1-yl)essigsäure
Stufe-1 : 4,4-Dichlor-5-(trichloromethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol
5-Methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol (60.2 mmol, 1.0 Äquiv.) wurde in CCI4 (100 ml) gelöst, bei 0°C wurde N-Chlorsuccinimid (8.0 Äquiv.) portionsweise zugegeben und das Gemisch 72 h auf Siedetemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf O0C gekühlt, der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit gekühltem (0°C) CCI4 (2 x 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzertiert. Ausbeute: 90% 22. Dezember 2009
Stufe-2: Methyl S-chloMH-pyrrol^-carboxylat
4,4-Dichlor-5-(trichloromethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol (47.4 mmol, 1.0 Äquiv.) wurde zu einer Lösung aus Natriummethanolat (284.5 mmol, 6.0 Äquiv.) in Methanol (126 ml) gegeben und 1.5 h auf Siedetemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 25°C abgekühlt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Diethylether (470 ml) aufgenommen und 30 min gerührt. Der entstandene Feststoff (Natriumchlorid) wurde abfiltriert, das Filtrat über K2CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in DCM (600 ml) aufgenommen, mit 2 N HCl (2 x 150 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt eingesetzt. Ausbeute. 83%
Stufe-3: 3-Chlor-1H-pyrrol-2-carbonsäure
Methyl 3-chlor-1 H-pyrrole-2-carboxylat (18.86 mmol, 1.0 Äquiv.) wurde in MeOH-H2O (2:1 , 120 ml) gelöst, bei 00C wurde LiOH. H2O (75.4 mmol, 4 Äquiv.) zugegeben und das Gemisch 16 h bei 25°C gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der wässrige Rückstand mit Wasser (60 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 1 M HCl auf pH 3-4 eingestellt und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert. Ausbeute: 90%
Stufe-4: tert-Butyl 2-(5-(3-chlor-1 H-pyrrol-2-carboxamido)-1 H-indol-1 -yl)acetat
DIPEA (4.0 Äquiv.), EDCI (1.5 Äquiv.) und HOBt (1.0 Äquiv.) wurden bei 00C zu einer Lösung aus 3-Chlor-1H-pyrrol-2-carbonsäure (5.24 mmol, 1.0 Äquiv.) in DCM (25 ml) gegeben. Das gemisch wurde 15 min bei 25°C gerührt und anschließend wieder auf 00C gekühlt. Eine Lösung aus tert-Butyl 2-(6-amino-1 H-indol-1-yl)acetat (Intermediat A - Synthese siehe oben) (5.24 mmol, 1.0 Äquiv.) in DCM (10 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 16 h bei 250C gerührt. Anschließend wurde mit DCM (200 ml) verdünnt, mit ges. Ammoniumchloridlösung (2 x 50 ml), ges. Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 50 ml) und ges. NaCI-Lösung (2 x 50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (6% Methanol in DCM) gereinigt. Ausbeute: 56% 22. Dezember 2009
Stufe-5: tert-Butyl 2-(5-(8-chlor-1-oxo-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)- 1H-indol-1-yl)acetat
1 ,2-Dibromethan (22.7 mmol, 10.0 Äquiv.) wurde zu einer Lösung aus tert-Butyl 2-(5- (8-chlor-1-oxo-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-1 H-indol-1-yl)acetat (2.27 mmol, 1.0 Äquiv.) und Tetrabutylammoniumbromid (2.27 mmol, 1.0 Äquiv.) in 1 N NaOH (14 ml) gegeben und das Gemisch 12 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 x 50 ml) und ges. NaCI- Lösung (2 x 50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (10-12% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 93%
Stufe-6: 2-(5-(8-Chlor-1-oxo-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)-1H-indol- 1-yl)essigsäure
Eine Lösung aus LiOH-H2O (4.0 Äquiv.) in Wasser (5 ml) wurde bei 0°C zu einer Lösung aus tert-Butyl 2-(5-(8-chlor-1-oxo-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)- 1 H-indol-1-yl)acetat (1.5 mmol, 1.0 Äquiv.) in MeOH (20 ml) gegeben und das Gemisch 16 h auf 500C erwärmt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der wässrige Rückstand mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 x 15 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 1 M HCl auf pH 4 eingestellt, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 78%
22. Dezember 2009
5) Synthese der Aminbausteine F
Amin F-01: Dimethyl-(3-piperazin-1-yl-propyl)-amin [877-96-3] kommerziell erhältlich bei z.B. Acros. Amin F-02: 1-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin [12345- 34-56] kommerziell erhältlich bei z.B. Aldrich. Amin F-03: 3-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)- propyl-amin [4524-96-3] kommerziell erhältlich bei z.B. Fluorochem. Amin F-05: 4- (2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-piperidin [14759-08-1] kommerziell erhältlich bei z.B. ABCR.
Amin F-07: Dimethyl-(4-phenyl-piperidin-4-yl)-amin dihydrochlorid
Stufe 1 : 1-Benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-4-carbonitril
Zu einer Lösung von 150 g (1 Äquiv.) 1-Benzylpiperidin-4-on in 300 ml Methanol wurde 208 g (3 Äquiv.) Λ/,Λ/-Dimethyl-amin hydrochlorid, 154 g (3 Äquiv.) Kaliumcyanid in 154 ml Wasser und 1050 ml (7 Äquiv.) einer 40%igen Dimethylamin Lösung gegeben und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden bei O0C 75 ml (0,5 Äquiv.) konzentrierte Salzsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (20% EtOAc/Hexan) kontrolliert. Nach vollständigem Umsatz wurde der gebildete Feststoff abfiltriert und mit Eiswasser (4 I) gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde anschließend in Ethylacetat gelöst, mit Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 165 g (85%) Rohprodukt wurden in Form eines Feststoffs erhalten.
Stufe 2: 1-Benzyl-Λ/,Λ/-dimethyl-4-phenylpiperidin-4-amin
Zu einer Mischung aus 34,5 g (3,5 Äquiv.) Magnesium und 100 ml trockenem Diethylether wurde zunächst etwas Jod und anschließend über einen Zeitraum von 10 min 10 g (0,15 Äquiv.) Brombenzol gegeben und für weitere 10 min gerührt. Nach dem Anspringen der Reaktion wurden 183 g (2,85 Äquiv.) Brombenzol gelöst in 500 ml Diethylether tropfenweise über einen Zeitraum von 2 h zugegeben und für 15 min nachgerührt. Das soeben hergestellte Grignardreagenz wurde über einen Zeitraum von 2 h mit 100 g (1 Äquiv.) 1-Benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-4-carbonitril gelöst in 900 ml Diethylether versetzt und abschließend für 12 h auf 800C erhitzt. Der 22. Dezember 2009
Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (10% MeOH/CHCb) kontrolliert.
Nach vollständigem Umsatz wurde die Reaktionslösung auf O0C abgekühlt, mit gesättigter NH4CI-Lösung versetzt, mit Ethylacetat extrahiert (3x300 ml) und die vereinigten organischen Phasen mit Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde säulenchromatographisch (Kieselgel; 1% MeOH/CHCI3) gereinigt. 30 g (35%) Produkt wurden in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
Stufe 3: Benzyloxycarbonyl-4-(dimethylamino)-4-phenylpiperidin
Zu 50 g (1 Äquiv.) 1-Benzyl-Λ/,Λ/-dimethyl-4-phenylpiperidin-4-amin wurden über einen Zeitraum von 1 h tropfenweise 500 ml (10 Äquiv.) Cbz-Chlorid gegeben und das erhalte Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (10% MeOH/CHCb) kontrolliert. Nach vollständigem Umsatz wurde auf 0°C abgekühlt und mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung basich gestellt und das Reaktionsgemisch 3x mit 300 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde säulenchromatographisch (Kieselgel; 50% EtOAc/Heptan) gereinigt. 12 g (21%) Produkt wurden in Form eines Öls erhalten.
Stufe 4: tert-Butyloxycarbonyl-4-(dimethylamino)-4-phenylpiperidin
Zu einer Lösung von 12 g (1 Äquiv.) Benzyloxycarbonyl-4-(dimethylamino)-4- phenylpiperidin in 120 ml Ethanol wurden 12,2 g KOH gegeben und die Reaktionsmischung für 48 h zum Rückfluß erhitzt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (20% MeOH/CHCI3) kontrolliert. Nach vollständigem Umsatz wurde das Lösungsmittel vollständig abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat suspendiert, filtriert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Rohprodukt mit in Dioxan gelöst, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 11 ,9 g (1 ,5 Äquiv.) Boc-Anhydrid versetzt und für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständigem Umsatz wurde die Reaktionsmischung mit 3x200 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten 22. Dezember 2009 organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 8,5 g (77%) Rohprodukt in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
Stufe 5: N,N-Dimethyl-4-phenylpiperidin-4-amine dihydrochloride
Zu einer Lösung von terf-Butyloxycarbonyl-4-(dimethylamino)-4-phenylpiperidin in
Methanol wurden bei 00C 10 Äqiv. Acetylchlorid gegeben.
Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (10%
MeOH/CHCI3) kontrolliert. Nach vollständigem Umsatz wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt in Form eines Feststoffs erhalten.
Amin F-08: ri-(2-Amino-ethvl)-4-thiophen-2-vl-piperidin-4-yll-dimethvl-amin trihydrochlorid
Stufe 1 : terf-Butyloxycarbonyl-4-cyano-4-(dimethylamino)piperidin
Zu einer Lösung von 50 g (1 Äquiv.) terf-Butyloxycarbonyl-4-oxopiperidin in 100 ml Methanol wurden 500 ml (10 Äquiv.) Dimethylamin-Lösung und 109,9 g (5 Äquiv.) Dimethylaminhydrochlorid gegeben und auf 5°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend, tropfenweise, über einen Zeitraum von 10 min mit 5 ml (0,1 Äquiv.) Salzsäure versetzt und für 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurden portionsweise 48,9 g (3 Äquiv.) Kaliumcyanid für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (50% EtOAc/Hexan) kontrolliert. Nach vollständigem Umsatz wurde die Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser versetzt und 3x mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde Rohprodukt erhalten welches aus Hexan umkristallisiert wurde. 57 g (90%) Produkt wurden in Form eines farblosen Feststoffs erhalten. 22. Dezember 2009
Stufe 2: fert-Butyloxycarbonyl-4-(dimethylamino)-4-(thiophen-2-yl)piperidin
Zu einer Mischung aus 5,6 g (3 Äquiv.) Magnesium und 20 ml trockenem Diethylether wurde zunächst etwas Jod und anschließend über einen Zeitraum von 10 min 5 g 2-Bromthiophen gegeben und für weitere 10 min gerührt. Nach dem Anspringen der Reaktion wurden 33,5 g (2,6 Äquiv.) 2-Bromthiophen gelöst in 80 ml Diethylether tropfenweise zugegeben und über einen Zeitraum von 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das soeben hergestellte Grignardreagenz wurde tropfenweise zu einer Lösung von 20 g (1 Äquiv.) te/?-Butyloxycarbonyl-4-cyano-4- (dimethylamino)piperidin gelöst in 200 ml THF gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (50% EtOAc/Hexan) kontrolliert. Nach vollständigem Umsatz wurde die Reaktionslösung auf 00C abgekühlt, mit gesättigter NH4CI-Lösung versetzt, mit Ethylacetat extrahiert (3x100 ml) und die vereinigten organischen Phasen mit Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde säulenchromatographisch (Alox Neutral; 30% EtOAc/Hexan) gereinigt. 6,1 g (25%) Produkt wurden in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Stufe 3: Λ/,Λ/-Dimethyl-4-(thiophen-2-yl)piperidin-4-amin
Durch eine 00C kalte Lösung von 10 g (1 Äquiv.) fert-Butyloxycarbonyl-4- (dimethylamino)-4-(thiophen-2-yl)piperidin in Chloroform wurde für ~ 1 h HCI-Gas geleitet. Nach vollständigem Umsatz wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt, mit Na2COs auf pH ~8 eingestellt und abschließend mit 15% IPA/CHCI3 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 6 g (89%) Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Stufe 4: tert. Butyl 2-(4-(dimethylamino)-4-(thiophen-2-yl)piperidin-1- yl)ethylcarbamat
Zu einer Lösung von 7 g (1 Äquiv.) Λ/,Λ/-Dimethyl-4-(thiophen-2-yl)piperidin-4-amin in 40 ml THF wurden 11 ,1 g (1 ,5 Äquiv.) te/ϊ-Butyl-2-bromoethylcarbamat gelöst in 65 ml THF und 9,19 g (2 Äquiv.) Kaliumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 h auf 7O0C erhitzt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (20% MeOH/CHCI3) kontrolliert. 22. Dezember 2009
Nach vollständigem Umsatz wurde das Lösungsmittel vollständig abdestilliert, der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt und die wässrige Phase mit 20% IPA/CHCI3 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SÜ4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde säulenchromatographisch (Kieselgel; 10% MeOH/CHCI3) gereinigt. 9 g (76%) Produkt wurden in Form eines Öls erhalten.
Stufe 5: 1-(2-Aminoethyl)-Λ/,Λ/-dimethyl-4-(thiophen-2-yl)piperidin-4-amin tris hydrochlorid
Durch eine O0C kalte Lösung von 9 g (1 Äquiv.) tert-Butyl 2-(4-(dimethylamino)-4- (thiophen-2-yl)piperidin-1-yl)ethylcarbamat in Chloroform wurde für ~ 30 min HCI-Gas geleitet. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt.
Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (10% MeOH/CHCb) kontrolliert. Nach vollständigem Umsatz wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und 9 g (97%) Produkt wurden in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Amin F-09: Dimethyl-[1-(3-methylamino-propyl)-4-thiophen-2-yl-piperidin-4-yl]- amin
Stufe 1 : tert-Butyl 3-hydroxypropyl(methyl)carbamat
Zu einer 00C kalten Lösung von 50 g (1 Äquiv.) 3-Aminopropan-1-ol in 500 ml THF wurden portionsweise 84,2 g (1 ,2 Äquiv.) Natriumcarbonat gefolgt von 100 ml Wasser gegeben. Über einen Zeitraum von 30 min wurden tropfenweise 156,5 ml (1 ,02 Äquiv.) Di-tert-butyl dicarbonate zu der O0C kalten Lösung gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (10% MeOH/CHCb) kontrolliert.
Nach vollständigem Umsatz wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 300 ml Wasser versetzt und mit 2 x 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des 22. Dezember 2009
Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 116 g (100%) Produkt wurden in Form eines Öls erhalten.
Stufe 2: tert-Butyl-3-(fert-butyldimethylsilyloxy)propylcarbamat
Zu einer Lösung von 23 g (1 Äquiv.) teil. Butyl 3-hydroxypropylcarbamat in 230 ml Dichlormethan wurden 11 ,6 g (1 ,3 Äquiv.) Imidazol gegeben. Die Reaktionslösung wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend auf 00C abgekühlt. Zu dieser 00C kalten Lösung wurden 21 ,79 g (1 ,1 Äquiv.) TBDMSCI gegeben, nach Beendigung der Zugabe wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (30% EtOAc/Hexan) kontrolliert.
Nach vollständigem Umsatz wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert, das Filtrat mit 200 ml Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 32 g (84%) Produkt wurden in Form eines Öls erhalten.
Stufe 3: tert-Butyl 3-(terf-butyldimethylsilyloxy)propyl(methyl)carbamat
Zu einer O0C kalten Mischung aus 20,7 g (5 Äquiv.) Natriumhydrid und 300 ml THF wurden tropfenweise 50 g (1 Äquiv.) tert-Butyl 3-(tert- butyldimethylsilyloxy)propylcarbamat gelöst in 200 ml THF gegeben. Nach aufwärmen der Reaktionsmischung auf 1O0C wurden tropfenweise 32,3 ml (3 Äquiv.) Methyliodid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (30% EtOAc/Hexan) kontrolliert. Nach vollständigem Umsatz wurde das Reaktionsgemisch mit ges. NH4CI-Lösung gequencht und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 48 g (92%) Produkt wurden in Form eines Öls erhalten.
Stufe 4: tert. butyl 3-hydroxypropyl(methyl)carbamat
Zu einer O0C kalten Lösung von 95,6 g (1 Äquiv.) tert. Butyl 3-(terf- butyldimethylsilyloxy)propyl(methyl)carbamat gelöst in 386 ml THF wurden über einen Zeitraum von 45 min 482,5 ml (5 Äquiv.) Essigsäure gelöst in 386 ml Wasser 22. Dezember 2009 tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch anschließend für 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Da das Edukt noch nicht vollständig umgesetzt war wurde auf 00C abgekühlt, über einen Zeitraum von 20 min 50 ml verdünnte Essigsäure zugegeben und für 1 h bei 00C weitergerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (10% EtOAc/Hexan) kontrolliert. Nach fast vollständigem Umsatz wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert, mit ges. Na∑COs-Lösung auf pH ~9 eingestellt und mit 10% IPA/CH3CI extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde säulenchromatographisch (Kieselgel; 10% EtOAc/Hexan) gereinigt. 40 g (66%) Produkt wurden in Form eines farblosen Öls erhalten.
Stufe 5: tert-Butyl methyl(3-oxopropyl)carbamat
Zu einer 00C kalten Mischung von 20 g (1 Äquiv.) terf-Butyl 3- hydroxypropyl(methyl)carbamat in 200 ml Dichlormethan und 17,7 g (2 Äquiv.) Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Wasser wurde eine katalytische Menge TEMPO gegeben. Anschließend wurden über einen Zeitraum von 30 min 140 ml (7 Äquiv.) NaOCI tropfenweise zu der O0C kalten Lösung gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch für 15 min weiter bei O0C gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (40% EtOAc/Hexan) kontrolliert. Nach vollständigem Umsatz wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurden über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 16 g (85%) Produkt wurden in Form eines gelblichen Öls erhalten.
Stufe 6: Λ/,Λ/-Dimethyl-4-(thiophen-2-yl)piperidin-4-amin bis hydrochlorid
Durch eine 00C kalte Lösung von 6 g (1 Äquiv.) terf-Butyloxycarbonyl-4- (dimethylamino)-4-(thiophen-2-yl)piperidin in 120 ml Chloroform wurde für 1 h HCI- Gas geleitet. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (75% EtOAc/Hexan) kontrolliert.
Nach vollständigem Umsatz wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und 5,3 g (98%) Produkt wurden in Form eines weißen Feststoffs erhalten. 22. Dezember 2009
Stufe 7: tert-Butyl 3-(4-(dimethylamino)-4-(thiophen-2-yl)piperidin-1- yl)propyl(methyl)carbamat
Zu einer Lösung von 7,5 g (1 Äquiv.) Λ/,Λ/-Dimethyl-4-(thiophen-2-yl)piperidin-4-amin bis hydrochlorid in 75 ml Methanol wurden bei 00C 6,4 g (1 ,3 Äquiv.) te/f-Butyl methyl(3-oxopropyl)carbamat gegeben und die Reaktionsmischung für15 min bei O0C gerührt. Anschließend wurden portionsweise 4,9 g (3 Äquiv.) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und für 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (20% MeOH/CHCI3) kontrolliert. Da die Umsetzung noch nicht vollständig war wurde der pH des Reaktionsgemisches mittels Essigsäure auf 5-6 eingestellt und für 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach nun vollständigem Umsatz wurde das Methanol abdestilliert, mit Wasser versetzt, die erhaltene Mischung mit I PA/Chloroform (2x 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na∑SC^ getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde säulenchromatographisch (Kieselgel; 5% MeOH/CHCI3) gereinigt. 8,5 g (84%) Produkt wurden erhalten.
Stufe 8: Λ/,Λ/-Dimethyl-1 -(3-(methylamino)propyl)-4-(thiophen-2-yl)piperidin-4- amin tris hydrochlorid
Durch eine 00C kalte Lösung von 1 ,5 g (1 Äquiv.) tert-Butyl 3-(4-(dimethylamino)-4- (thiophen-2-yl)piperidin-1-yl)propyl(methyl)carbamat in 30 ml Chloroform wurde für ~ 30 min HCI-Gas geleitet. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (20% MeOH/CHCI3) kontrolliert. Nach vollständigem Umsatz wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 1 ,5 g (98%) Produkt wurden nach Verreiben mit Diethylether in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Die entsprechende Freie Base wurde unter Verwendung von Kaliumhydroxid freigesetzt.
Amin F-10: Dimethyl-(4-thiophen-2-yl-piperidin-4-yl)-amin dihydrochlorid
Stufe 1 : tert-Butyloxycarbonyl-4-cyano-4-(dimethylamino)piperidin
Zu einer Lösung von 50 g (1 Äquiv.) tert-Butyloxycarbonyl-4-oxopiperidin in 100 ml Methanol wurden 500 ml (10 Äquiv.) Dimethylamin-Lösung und 109,9 g (5 Äquiv.) Dimethylaminhydrochlorid gegeben und auf 5°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend, tropfenweise, über einen Zeitraum von 10 min mit 5 ml (0,1 22. Dezember 2009
Äquiv.) Salzsäure versetzt und für 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurden portionsweise 48,9 g (3 Äquiv.) Kaliumcyanid für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständigem Umsatz wurde die Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser versetzt und 3x mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde Rohprodukt erhalten welches aus Hexan umkristallisiert wurde. 57 g (90%) Produkt wurden in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
Stufe 2: tert-Butyloxycarbonyl-4-(dimethylamino)-4-(thiophen-2-yl)piperidin
Zu einer Mischung aus 5,6 g (3 Äquiv.) Magnesium und 20 ml trockenem Diethylether wurde zunächst etwas Jod und anschließend über einen Zeitraum von 10 min 5 g 2-Bromthiophen gegeben und für weitere 10 min gerührt. Nach dem Anspringen der Reaktion wurden 33,5 g (2,6 Äquiv.) 2-Bromthiophen gelöst in 80 ml Diethylether tropfenweise zugegeben und über einen Zeitraum von 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das soeben hergestellte Grignardreagenz wurde tropfenweise zu einer Lösung von 20 g (1 Äquiv.) tert-Butyloxycarbonyl-4-cyano-4- (dimethylamino)piperidin gelöst in 200 ml THF gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständigem Umsatz wurde die Reaktionslösung auf 00C abgekühlt, mit gesättigter NH4CI-Lösung versetzt, mit Ethylacetat extrahiert (3x100 ml) und die vereinigten organischen Phasen mit Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde säulenchromatographisch (Alox Neutral; 30% EtOAc/Hexan) gereinigt. 6,1 g (25%) Produkt wurden in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Stufe 3: N,N-Dimethyl-4-(thiophen-2-yl)piperidin-4-amine bishydrochloride
Durch eine O0C kalte Lösung von 10 g (1 Äquiv.) terf-Butyloxycarbonyl-4- (dimethylamino)-4-(thiophen-2-yl)piperidin in Chloroform wurde für ~ 1 h HCI-Gas geleitet. Nach vollständigem Umsatz wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt, mit Na2CO3 auf pH ~8 eingestellt und abschließend mit 15% IPA/CHCI3 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 6 g (89%) Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten. 22. Dezember 2009
Amin F-11 : Dimethvl-ri-(3-methvlamino-propvl)-4-phenyl-piperidin-4-vn-amin trihydrochlorid
Stufe 1: fert-Butyl 3-(4-(dimethylamino)-4-phenylpiperidin-1- yl)propyl(methyl)carbamat
Zu einer Lösung von 11 g (1 Äquiv.) Λ/,Λ/-Dimethyl-4-phenylpiperidin-4-amin dihydrochlorid in 110 ml Methanol wurden bei 00C 11 ,1 g (1 ,3 Äquiv.) terf-Butyl methyl(3-oxopropyl)carbamat gegeben und die Reaktionsmischung für 15 min bei 0°C gerührt. Anschließend wurden portionsweise 6,2 g (3 Äquiv.) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mittels Essigsäure auf pH 5-6 eingestellt und für 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (20% MeOH/CHCl3) kontrolliert. Da die Umsetzung noch nicht vollständig war wurden 2,4 g Natriumcyanoborhydrid zugegeben, das erhaltene Reaktionsgemisch mittels Essigsäure auf pH 5-6 eingestellt und für 60 min bei Raumtemperatur gerührt.
Nach nun vollständigem Umsatz wurde das Methanol abdestilliert, mit ges. NaHCO3- Lsg. basisch gestellt, die erhaltene Mischung mit Chloroform (3x 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde säulenchromatographisch (Kieselgel; 5% MeOH/CHCI3) gereinigt. 9 g (60%) Produkt wurden erhalten.
Stufe 2: Λ/,Λ/-Dimethyl-1 -(3-(methylamino)propyl)-4-phenylpiperidin-4-amin hydrochlorid
Durch eine O0C kalte Lösung von 9 g (1 Äquiv.) terf-Butyl 3-(4-(dimethylamino)-4- phenylpiperidin-1-yl)propyl(methyl)carbamat in 100 ml Chloroform wurde für 1 h HCI- Gas geleitet. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (20% MeOH/CHCI3) kontrolliert.
Nach vollständigem Umsatz wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und 10 g (100%) Produkt wurden nach verreiben mit Diethylether in Form eines weißen Feststoffs erhalten. 22. Dezember 2009
Amin F-12: [4-(Azetidin-1-yl)-4-phenyl-cyclohexyl]-amin Hydrochlorid
Stufe 1 : 4-(Azetidin-1-yl)-4-phenylcyclohexanon oxim
Eine Lösung von 4-(Azetidin-1-yl)-4-phenylcyclohexanon (8.4 g) in Methanol (84 ml), Wasser (84 ml) und Natriumhydrogencarbonat (10.08 g) wurde bei Raumtemperatur für 5 min gerührt, anschließend portionsweise mit Hydroxylamin Hydrochlorid (6.95 g) versetzt und für 8 Stunden bei RT geruht. Anschließend wurden weitere 0.4 Äquiv. von Natriumhydrogencarbonat und Hydroxylamin Hydrochlorid zugegeben und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abschließend unter vermindertem Druck konzentriert, die organische Phase separiert und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um das gewünschte Rohprodukt zu erhalten. Ausbeute: 6 g (67% roh)
Stufe 2: [4-(Azetidin-1-yl)-4-phenyl-cyclohexyl]-amin
Zu einer Lösung des soeben erhaltenen Oxims (6 g) in Methanol (60 ml) wurde Raney Nickel (2 g) gefolgt von Ammoniak (30 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch für 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoff Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Methanol wurde abdestilliert, der feste Rückstand mit Ethylacetat / Hexan gewaschen, getrocknet und aufgereinigt um das gewünschte Produkt zu erhalten. Ausbeute: 5 g (88 %)
Amin F-13: 2-(1-Pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-ethyl-amin dihydrochlorid
(i): terf-butyl 2-(Piperidin-4-yl)ethylcarbamat (0,2 g, 0,876 mmol), 4- Chlorpyridiniumchlorid (0,197 g, 1 ,314 mmol) und N-Ethyl-diisopropylamin (0,37 ml, 2,19 mmol) wurden in 2-Propanol (10 ml) 15 h refluxiert. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) und Ethylacetat (50 ml) wurden zugegeben, Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Dichlormethan / Methanol / Ammoniak (25% aq) 400 / 100 / 50 / 1 gereinigt. Ausbeute: 80 mg, 30% 22. Dezember 2009
(ii): Zu einer Lösung tert-butyl 2-(1-(Pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)ethylcarbamat (0,12 g, 0,393 mmol) in Methanol (3 ml) wurde bei Raumtemperatur Chlorwasserstoff (1 ,25 M Lösung in Methanol, 1 ,25 ml) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand getrocknet. Ausbeute: quantitativ
Amin F-14: 3-Pyridin-4-yl-3,9-diazaspiro[5.5]undecan dihydrochlorid
(i): terf-butyl 3,9-Diazaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat (1 g, 3,931 mmol), 4- Chlorpyridiniumchlorid (1 ,765 g, 11 ,794 mmol) und Triethylamin (2,2 ml, 15,725 mmol) wurden in 1-Butanol (50 ml) 15 h refluxiert. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) und Ethylacetat (80 ml) wurden zugegeben, Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat (2 x 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Hexan / Methanol / Ammoniak (25% aq) 400 / 40 / 40 / 1 gereinigt. Ausbeute: 0,52 g, 39%
(ii): te/f-butyl 9-(Pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat (0,52 g, 1 ,569 mmol) wurde mit Chlorwasserstoff in Methanol (1 ,25 mol/l, 6,3 ml) versetzt und 1 h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethanol (3 ml) aufgenommen und gekühlt. Aceton (80 ml) wurde zugegeben und 30 min im Eisbad gerührt. Der Niederschlag wurde abgesogen, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0,4 g, 83 %
Alternativ kann die Boc-Abspaltung auch in Gegenwart von TFA in DCM durchgeführt werden.
Amin F-15: (1-Pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-methyl-amin dihydrochlorid
(i) Zu einer Lösung von terf-Butyl piperidin-4-ylmethylcarbamate (3g, 15 mmol) in DMSO wurde unter Schutzgasatmosphäre Kaliumcarbonat (3 Äquiv.), L-Proline (0.4 Äquiv.), CuI (0.2 Äquiv.) und 4-Bromo pyridine (1 Äquiv.) gegeben. Das 22. Dezember 2009
Reaktionsgemisch wurde für 20 Stunden auf 100 0C erhitzt, nach abkühlen auf Raumtemperatur mit Ethylacetat und gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt, über Celite filtriert und der Rückstand mit Ethylacetat nachgewaschen. Die Phasen wurden getrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt. Ausbeute 30% (ii) terf-butyl (1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl)methylcarbamate (7 g, 24.4 mmol) wurde in Methanol gelöst, im Eisbad gekühlt, mit Acetylchlorid (8.6 ml, 121.8 mmol) versetzt und für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser / Dichlormethan aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (zweimal) gewaschen und an der Gefriertrocknung getrocknet. Ausbeute: quantitativ
Amin F-16: 1-(4-Fluorphenyl)-piperazin [16141-90-5] kommerziell erhältlich bei z.B. Aldrich. Amin F-17: 2-Piperazin-1-yl-pyrimidin [20980-22-7] kommerziell erhältlich bei z.B. Aldrich. Amin F-18: 1-Pyridin-4-yl-piperazin [1008-91-9] kommerziell erhältlich bei z.B. ABCR.
Amin F-19: 4-Pyridin-3-yl-piperidin-4-ol
(i) (Apparatur: 1 I-Dreihalskolben mit Stickstoff-Ballon) Magnesium (5.7 g) wurde in wasserfreiem Ether (125 ml) vorgelegt, 1 ,1-Dibromethan (0.5 g) und Isopropylchlorid (17.3 ml) wurden zugetropft und es wurde 15 min gerührt um das Magnesium zu initiieren. Eine Lösung aus 3-Brompyridin (25 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (400 ml) wurde über 20 min bei 4O0C zugetropft, dann wurde 2 h refluxiert. Abschliessend wurde über 20 min bei 40°C eine Lösung aus 1-Benzylpiperidin-4-on (30 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dünnschichtchromatographische Kontrolle: 10% Methanol in Chloroform. Das Reaktionsgemisch wurde bei O0C mit Wasser (50 ml) hydrolysiert und über Celite filtriert. Es wurde mit Dichlormethan (2 x 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Alox neutral) mit 5% Methanol in Chloroform gereinigt. Ausbeute: 8.2 g (19.3%) 22. Dezember 2009
(ii) (Apparatur: 1 I-Dreihalskolben mit Kühler) Zu einer Lösung aus 1-Benzyl-4- (pyridin-3-yl)piperidin-4-ol (32 g) in Methanol (220 ml) wurde Palladium auf Kohle (10%, katalytische Menge) gegeben, gefolgt von Ammoniumformat-Lösung (22.7 g in 50 ml Wasser). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 68°C refluxiert. Dünnschichtchromatographische Kontrolle: 20% Methanol in Chloroform. Es wurde über Celite filtriert, das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton (100 ml) gewaschen um die gewünschte Verbindung sauber zu erhalten. Ausbeute: 17.3 g (81.3%)
Amin F-20: 4-Pyridin-2-yl-piperidin-4-ol [50461-56-8] kommerziell erhältlich bei z.B. Tyger Scientific. Amin F-21 : 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin [436099-90-0] kommerziell erhältlich bei z.B. ABCR. Amin F-22: 1-[(1-Methyl-piperidin-4-yl)- methyl]-piperazin [735262-46-1] kommerziell erhältlich bei z.B. Otava. Amin F-23: 3-(4-Fluorphenyl)-3,8-diazaspiro[4.5]decan-4-on hydrochlorid (MDL No.: MFCD05861564) kommerziell erhältlich bei z.B. ASW MedChem.
Amin F-24: 4-Piperidin-4-yloxy-pyridin hydrochlorid
(i) Zu einer Lösung von 4-Hydroxypyridin (3 g, 31.546 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurden bei Raumtemperatur tert-Butyl-4-hydroxypiperidin-i-carboxylat (6.348 g, 31.546 mmol) und Triphenylphosphin (10.256 g, 39.432 mmol) hinzugegeben. Anschließend wurde Diisopropyl-azodicarboxylat (7.66 ml, 39.432 mmol) hinzugetropft und das Gemisch dann 15 h bei 55 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt (50 ml) und mit Ethylacetat (4 x 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum eingeengt. Anschließend wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Hexan (4:1) gereinigt. Ausbeute: 4.11 g (46%)
(ii) Zu einer Lösung ferf-Butyl 4-(pyridin-3-yloxy)piperidin-1-carboxylat (4.1 g, 14.727 mmol) in Methanol (10 ml) wurde bei Raumtemperatur Chlorwasserstoff (47 ml, 59 mmol, 1.25 M Lösung in Methanol) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 30 min refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in ein 22. Dezember 2009 wenig Ethanol aufgenommen und mit Diethylether versetzt. Anschließend wurde 30 min im Eisbad gekühlt und der entstandene Feststoff abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 3.46 g (93%)
Amin F-25: 1 -(4-Fluorphenyl)-3-methyl-3,8-diazaspiro[4.5]decan-4-on hydrochlorid (MDL No: MFCD08460813) kommerziell erhältlich bei z.B. ASW MedChem. Amin F-26: 3-r(4-Fluorphenyl)-methvll-3.8-diazaspiror4.51decan-4-on hydrochlorid (MDL No: MFCD08461093) kommerziell erhältlich bei z.B. ASW MedChem. Amin F-27: 3-Benzyl-3,8-diazaspiro[4.5]decan-4-on hydrochlorid (MDL No: MFCD02179153) kommerziell erhältlich bei z.B. ASW MedChem. Amin F- 28_i 3-Benzyl-3,7-diazaspiro[4.4]nonan (MDL No: MFCD04115133) kommerziell erhältlich bei z.B. Tyger.
Amin F-29: 3-[4-(2-Pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-4-yl]-pyridin dihydrochlorid
(i) Zu einer Lösung von 3-Brompyridin (7.94 g, 1Äquiv.) in trockenem THF (1600 ml) wurde bei -700C n-Butyllithium (2 Äquiv.) gegeben und bei dieser Temperatur für 1 h gerührt. Anschließend wurde bei -700C eine Lösung aus N-Boc-Piperidon (10 g, 1 Äquiv.) in THF (400 ml) zugegeben und bei dieser Temperatur für 2 h gerührt (DC- Kontrolle). Nach beendeter Reaktion wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert und anschließend langsam auf RT erwärmt. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel, DCM / Methanol, 9 : 1) aufgereinigt.
(ii) Der Alkohol (2 g) wurde in Benzol (20 ml) gelöst, bei 25°C mit Natriumamid (10 Äquiv.) versetzt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde anschließend 1- (2-Chlorethyl)pyrrolidin (1.2 Äquiv.) zugegeben und 16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wurde auf 00C abgekühlt und mit Eis hydrolysiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na∑SCv getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel, DCM / Methanol, 95 : 5) aufgereinigt. 22. Dezember 2009
(iii) terf-Butyl 4-(pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-1-carboxylat (12.7 g, 33.82 mmol) wurde in Methanol (80 ml) gelöst, im Eisbad gekühlt und mit Acetylchlorid (12 ml, 169.1 mmol) versetzt. Nach 3 h war die Reaktion laut DC- Kontrolle (Dichlormethan / Methanol 9 / 1) beendet, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser / Dichlormethan aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (zweimal) gewaschen und an der Gefriertrocknung getrocknet. Ausbeute: quantitativ
Amin F-30: 2-(Pvridin-4-vl-methyl)-2,5-diazabicvclor2.2.11heptan dihydrochlorid
(i): te/f-Butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat (5 g, 25,214 mmol) und Pyridin-4-carbaldehyd (2,97 g, 27,74 mmol) wurden in Dichlormethan (650 ml) vorgelegt, mit Natriumtriacetoxyborhydrid (10,6 g, 50,43 mmol) und Eisessig (0,14 ml, 2,521 mmol) versetzt und das Reaktionsgemisch für 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung hydrolysiert, die Phasen getrennt und die wässrige Phase 2x mit Diethylether extrahiert: Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol). Ausbeute: 5,8 g, 79%
(ii): tert-butyl 5-(pyridin-4-ylmethyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate (5.8 g, 20.0 mmol) wurde in Methanol (50 ml) gelöst, im Eisbad gekühlt und mit Acetylchlorid (7.1 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, die wässrige Phase 2x mit Dichlormethan gewaschen, eingefroren und das Wasser unter Gefriertrocknung entfernt. Ausbeute: 5.2 g, 99% 22. Dezember 2009
Amin F-31 wurde aus tert-Butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate durch Umsetzung mit dem entsprechenden Aldehyd und anschließender Schutzgruppenabspaltung analog zu Amin F-31 hergestellt.
Amin F-32: (1-Pyridin-4-yl-piperidin-4-yl)-amin dihydrochlorid (MDL No: MFCD06797043) kommerziell erhältlich bei z.B. ABCR. Amin F-33: 4-Phenyl-2,4,8- triazaspiro[4.5]decan-1-on (MDL No: MFCD00005977) kommerziell erhältlich bei z.B. ABCR.
Amin F-34: N-[[4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-4-yl]-methyl]-pyridin-4- carbonsäure amid dihydrochlorid
Stufe 1 : Zu einer methanolischen Lösung (20 ml) von N-Benzyl piperidon (52,9 mmol) wurden Wasser (1 ,2 ml), N-Methylpiperazin (1 Äqu.) Essigsäure (1 Äqu.) und KCN(1 , 1 Äqu.) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h bei 25 0C gerührt, es fiel ein Feststoff aus. Der Ansatz wurde anschließend mit 35% Ammoniumhydroxid (300 ml) und Eis (100 g) versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 45%
Stufe 2: Zu einer kalten (O0C) Suspension von LiAIH (3 Äqu.) in THF (2 ml / mmol) unter Argon-Atmosphäre wurde tropfenweise eine Lösung von konz. H2SO4 (1 ,5 Äqu.) in THF (1 ml / mmol) zugegeben (sehr exotherm). Die Suspension wurde für 90 min. bei 25 0C gerührt und anschließend auf 0°C gekühlt. Zu dieser kalten Reaktionsmischung wurde die Cyano-Komponente (1 Äqu.) in THF (2 ml / mmol) zugetropft und nach vollständiger Zugabe für 12 h auf 5O0C erwärmt (DC-Kontrolle). Der Ansatz wurde vorsichtig mit einer ges. Natriumsulfat Lösung gequencht und durch Celite filtriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen, die organische 22. Dezember 2009
Phase über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Es wurde das rohe Amin erhalten, das ohne weitere Reinigung direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. Ausbeute: 79%
Stufe 3: Zu einer Lösung des Amins aus der zweiten Stufe (74,5 mmol) in Dichlormethan (5 ml / mmol) wurden bei 00C TEA (5 Äqu.) und Trifuoressigsäure anhydride (2 Äqu.) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h bei 25 °C gerührt (DC-Kontrolle). Es wurde mit Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lsg. gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Einengen unter reduziertem Druck ergab das Rohprodukt, welches mittels Säulenchromatografie (10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt wurde. Ausbeute: 64% Stufe 4: Eine Lösung vom benzylierten Produkt der dritten Stufe (19 g) in Methanol (285 ml) wurde unter Argon entgast. Hierzu wurden Pd(OH)2 10% (9,5 g) und AcOH (7,6 ml) gegeben und die Mischung für 16 h bei Normaldruck hydriert (DC- und LCMS-Kontrolle). Es wurde durch Celite filtriert, der Rückstand mit Methanol gewaschen und die vereinigten organischen Phasen unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung direkt in der nächsten Stufe eingesetzt. Ausbeute: 14,8 g (quantitativ)
Stufe 5: Zu einer Lösung des Amins aus der vierten Stufe (14,8 g, 48 mmol) in Dichlormethan (240 ml) wurden bei 0°C DIPEA (1 ,5 Äqu.) und boc-Anhydrid (1 ,2 Äqu.) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h bei RT gerührt. Es wurde mit Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lsg. gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Einengen unter reduziertem Druck ergab das Rohprodukt, welches mittels Säulenchromatografie (10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt wurde. Ausbeute: 12,5 g (63%)
Stufe 6: Zu einer Lösung vom Boc-geschützten Produkt der fünften Stufe in Methanol (80 ml) wurde bei O0C 1 N NaOH (120 ml) gegeben und die Reaktionsmischung für 2 h bei 25 0C gerührt (DC-Kontrolle). Es wurde mit Ethylacetat verdünnt, die wässrige Phase mehrmals mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten org. Phasen mit ges. NaCI-Lsg. gewaschen. Nach trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Phase unter reduziertem Druck eingeengt und 22. Dezember 2009 das erhaltene Rohprodukt ohne weitere Reinigung direkt in der nächsten Stufe eingesetzt. Ausbeute: 7,7 g (83%)
Stufe 7: Zu einer kalten (00C) Lösung der Aminokomponente aus der sechsten Stufe (1 Äqu.) in Dichlormethan wurden Triethylamin (2,5 Äqu.) und Isonicotinoylchlorid hydrochloride (1 Äqu.) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h bei 25 °C gerührt (DC-Kontrolle). Es wurde mit zerstoßenem Eis gequencht, mit Dichlormethan verdünnt und die org. Phase nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lsg. gewaschen. Nach trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Phase unter reduziertem Druck eingeengt und das erhaltene Rohprodukt mittels Säulenchromatografie (Aluminiumoxid neutral, Methanol in Dichlormethan 1 :9) gereinigt. Ausbeute: 70%
Stufe 8: Zu einer Lösung vom Boc-geschützten Produkt der siebten Stufe in Dioxan (2 ml / mmol) wurde bei 0°C HCl in Dioxan (2M, 6 ml / mmol) gegeben und die Reaktionsmischung für 3 h bei 25 °C gerührt (DC-Kontrolle). Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, unter Inertgas mit Ether gewaschen (sehr hygroskopisch!!) und anschließend im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 80%
Amin F-35: 1-(Pyridin-2-yl-methyl)-[1,4]diazepan [247118-06-5] kommerziell erhältlich bei z.B. ChemCollect. Amin F-36: 4-Pvrrolidin-3-vl-pvridin [150281-47-3] kommerziell erhältlich bei z.B. Interchim. Amin F-37: Piperazin-1-yl-pyridin-3-yl- methanon [39640-08-9] kommerziell erhältlich bei z.B. Fluorochem.
Amin F-38: 8-(Pyridin-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan Dihydrochlorid
Die Synthese wurde analog der Synthese von Amin F-14 durchgeführt.
Hierzu wurde in Stufe (i) tert-Butyl 2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-carboxylat mit 4- Chlorpyridiniumchlorid umgesetzt (Ausbeute: 22%). Anschließend wurde in Stufe (ii) die Boc-Schutzgruppe abgespalten. Nach Beendigung der Reaktion und Entfernen des Methanols unter Vakuum, der Rückstand in Ethanol aufgenommen, gekühlt und mit Aceton versetzt. Die resultierende Suspension wurde 30 min im Eisbad gerührt, der Niederschlag abgesogen, mit Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet (Ausbeute: 92%). 22. Dezember 2009
Amin F-39: 3-(Pyridin-4-yl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en Bis(2,2,2- trifluoracetat)
Stufe (i): tert-Butyl 4-methylenpiperidin-i-carboxylat
In einer ausgeheizten, mit Schutzgas gefluteten Apparatur wurde Methyltriphenylphosphoniumbromid (53,82 g, 150 mmol) in Diethylether (300 ml) aufgeschlämmt und auf O0C gekühlt. Kalium-tert-butylat (15,78 g, 140 mmol) wurde portionsweise zugegeben, die Suspension 30 min gerührt. Boc-4-piperidon (20 g, 100 mmol), gelöst in Diethylether (200 ml), wurde langsam zugetropft, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 15 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und mit Ammoniumchlorid-Lösung (300 ml, 10%) versetzt, nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Ether (3 x 200 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ether / Hexan (1 : 1) gereinigt. Ausbeute: 18,57 g (93%)
Stufe (ii): tert-Butyl 3-(pyridin-4-yl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8- carboxylat
(a): (Z)-N-Hydroxyisonicotinimidoylchlorid : Pyridin-4-carbaldoxim (1 g, 8,19 mmol) wurde in DMF (10 ml) gelöst, eine Lösung von N-Chlorsuccinimid (1 ,31 g, 9,83 mmol) in DMF (5 ml) wurde langsam zugetropft, die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung
(dünnschichtchromatographische Kontrolle, hier 6 h) wurden Diethylether (50 ml) und Wasser (20 ml) zugegeben, Phasentrennung, Extraktion der wässrigen Phase mit Diethylether (5 x 30 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) und gesättiger Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt. Die Rohsubstanz wurde ohne weitere Reinigung und Analytik umgesetzt. Ausbeute: 0,74 g (100%)
(b): tert-Butyl-4-methylenpiperidin-1-carboxylat (0,7 g, 3,55 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und unter Schutzgas auf 00C gelöst. (Z)-N- 22. Dezember 2009
Hydroxyisonicotinimidoylchlorid (1 ,67 g, 10,64 mmol), gelöst in Dichlormethan (15 ml), wurde zugegeben, gefolgt von Triethylamin (1 ,2 ml, 8,5 mmol) in Dichlormethan (10 ml). Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 15 h gerührt. Es wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit Wasser, 10%iger Citronensäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (je 30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Hexan 10 / 1 gereinigt. Ausbeute: 0,48 g (42%)
Stufe (iii): 3-(Pyridin-4-yl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en Bis(2,2,2- trifluoracetat) tert-Butyl 3-(pyridin-4-yl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxylat (0,48 g, 1 ,5 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, gekühlt und langsam mit Trifluoressigsäure (1,2 ml, 15 mmol) versetzt. Nach 2 h refluxieren wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit je 30 ml Toluol und Methanol co-evaporiert. Ausbeute: 0,74 g (100%)
Amin F -40: 6-(Piperidin-1 -ylmethyl)-2-(pyrrolidin-3-yl)-1 ,2,3,4- tetrahydroisochinolin Trihydrochlorid
Stufe (i): 2,2,2-Trifluor-1-(6-(piperidin-1-ylmethyl)-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)- yl)ethanon
2-(2,2,2-Trifluoracetyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbaldehyd (2 g, 7.78 mmol) und Piperidin (660 mg, 7.78 mmol) wurden in 1 ,2-Dichlorethan (24 ml) gelöst und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (2.29 g, 10.89 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h gerührt, anschließend mit Dichlormethan verdünnt und mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) versetzt. Nach der Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat / Dichlormethan / Methanol 10:1 :1 + Ammoniaklösung (25% aq)) aufgereinigt. Ausbeute: 1.88 g (74%) 22. Dezember 2009
Stufe (M): 6-(Piperidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin Dihydrochlorid
2,2,2-Trifluor-1-(6-(piperidin-1-ylmethyl)-3,4-dihydroisochinolin-2(1 H)-yl)ethanon (1.88 g, 5.76 mmol) wurde in Methanol (23 ml) gelöst, Kaliumcarbonat (1.99 g, 14.4 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser (15 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Aceton / Diethylether Gemisch aufgenommen und mit 2 M Chlorwasserstoff in Diethylether (3 Äquiv.) das Hydrochlorid gefällt, welches abgesogen im Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute: 1.62 g (93%)
Stufe (i): tert-Butyl 3-(6-(piperidin-1-ylmethyl)-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)- yl)pyrrolidin-1 -carboxylat
6-(Piperidin-1-ylmethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin Dihydrochlorid (0,5 g, 1 ,65 mmol), Triethylamin (0,57 ml, 4,12 mmol) und tert-Butyl-3-oxopyrrolidin-1 -carboxylat (305 mg, 1 ,65 mmol) wurden in 1 ,2-Dichlorethan (13 ml) gelöst und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (480 mg, 2,309 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt und anschließend mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach der Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan (2 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung (1 x) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat / Methanol / Amoniak (25% aq), (200:20:1) aufgereinigt. Ausbeute: 0,55 g (83%)
Stufe (ii): 6-(Piperidin-1-ylmethyl)-2-(pyrrolidin-3-yl)-1, 2,3,4- tetrahydroisochinolin Trihydrochlorid tert-Butyl 3-(6-(piperidin-1-ylmethyl)-3,4-dihydroisochinolin-2(1 H)-yl)pyrrolidin-1- carboxylat (0,55 g, 1 ,38 mmol) wurde mit 1 ,25 M Chlorwasserstoff in Methanol (11 ml) versetzt und 3 h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethanol/Aceton (5 ml) aufgenommen. Anschließend wurde Diethylether 22. Dezember 2009
(20 ml) hinzugegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0,41 g (73%)
Amin F-41 : 2-(Pyridin-4-yl)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan Dihydrochlorid
Die Synthese wurde analog der Synthese von Amin F-14 durchgeführt.
Hierzu wurde in Stufe (i) tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-carboxylat mit 4- Chlorpyridiniumchlorid umgesetzt (Ausbeute: 50%). Anschließend wurde in Stufe (ii) die Boc-Schutzgruppe abgespalten. Nach Beendigung der Reaktion und Entfernen des Methanols unter Vakuum wurde der Rückstand in Ethanol aufgenommen, gekühlt und mit Aceton versetzt. Die resultierende Suspension wurde 30 min im Eisbad gerührt, der Niederschlag abgesogen, mit Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet. (Ausbeute: 73%).
Amin F-42: 9-(Azetidin-1-yl)-3-azaspiro[5.5]undecan Dihydrochlorid
Stufe (i): tert-Butyl 9-(azetidin-1-yl)-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat tert-Butyl 9-oxo-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat (Stufe (iv) Amin-F43) (1 g, 3,74 mmol) und Azetidin (0,25 ml, 3,74 mmol) wurden in 1 ,2-Dichlorethan (15 ml) vorgelegt und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,1 g, 5,23 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 d bei Raumtemepartur gerührt und anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan (2 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (1 x) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat / Methanol / Ammoniak (25% aq), 100:10:1) gereinigt. Ausbeute: 1 g (89%) 22. Dezember 2009
Stufe (ii): 9-(Azetidin-1-yl)-3-azaspiro[5.5]undecan tert-Butyl 9-(azetidin-1-yl)-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat (1 g, 3,24 mmol) wurde mit Chlorwasserstoff in Methanol (1 ,25 mol/l, 15,5 ml) versetzt und 45 min refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in einer geringen Menge Ethanol gelöst. Anschließend wurde durch Zugabe von Aceton ein Feststoff ausgefällt, schließlich Diethylether hinzugegeben und der entstandene Niederschlag abgesogen. Ausbeute: 0,87 g (95%)
Amin F-43: 9-(Pyridin-4-yloxy)-3-azaspiro[5.5]undecan Dihydrochlorid
Stufe (i): 1-(Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäure
Zu Piperidin-4-carbonsäure (25 g) in THF (75 ml) wurde Wasser (75 ml) gegeben, gefolgt von Natriumbicarbonat (30,8 g). Das Gemisch wurde auf to 00C gekühlt und Cbz Chlorid (38,9 ml) hinzugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 5 h bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wurde das organische Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Wasser (200 ml) aufgenommen, mit Ethylacetat (2 x 150 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit verdünnter wässriger HCl Lösung sauer gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (NazSC^) und unter Vakuum aufkonzentriert. Ausbeute: 48,5 g (96%)
Stufe (ii): 1-Benzyl 4-methyl piperidin-1,4-dicarboxylat
1-(Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäure (48,5 g) in Methanol (485 ml) wurde auf O0C gekühlt und Thionylchlorid (13,34 ml) hinzugetropft. Das Gemisch wurde anschließend 20 min refluxiert (DC-Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wurde das Methanol abdestilliert, der Rückstand in Wasser (15 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (2 x 150 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung extrahiert, getrocknet (NazSO-t) und unter Vakuum aufkonzentriert. Ausbeute: 38 g (67%) 22. Dezember 2009
Stufe (iii): Benzyl 4-formylpiperidin-i-carboxylat
Eine Lösung 1 -Benzyl 4-methyl piperidin-1 ,4-dicarboxylat (10 g) in Toluol (100 ml) unter Stickstoff wurde auf -780C gekühlt. Anschließend wurde DIBAL-H (60,9 ml) bei -78°C hinzugetropft und das Gemisch 1 h bei dieser Temperatur gerührt (DC- Kontrolle). Aufgrund unvollständiger Umsetzung wurde weitere 0.2 eq DIBAL-H hinzugegeben und weitere 30 min gerührt (DC-Kontrolle: etwas Edukt und der entsprechende Alkohol waren zu erkennen). Zu dem Reaktionsgemisch wurden langsam bei -78°C Methanol (40 ml), gefolgt von ges. Natriumchloridlösung (40 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Celite filtriert, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 x 75 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 20% Ethylacetat / Hexan). Ausbeute: 4,3 g (49%)
Stufe (iv): Benzyl 9-oxo-3-azaspiro[5.5]undec-7-en-3-carboxylat
Methylvinylketon (1.64 ml), Ethanol (5 ml) and Wasser (5 ml) wurden zu Benzyl 4- formylpiperidin-1-carboxylat (5 g) gegeben. Anschließend wurde das Gemisch zu einer kochenden Lösung Kaliumhydroxid (0,22 g) in Ethanol (10 ml) gegeben und das resultierende Reaktionsgemisch 1 h refluxiert (DC-Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wurde das Gemisch auf Wasser (25 ml) gegeben und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 25% Ethylacetat / Hexan). Ausbeute: 2,8 g (46%)
Stufe (v): tert-Butyl 9-oxo-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat
Boc-Anhydrid (9,4 ml) und Kaliumcarbonat (7,56 g) wurden zu Benzyl 9-oxo-3- azaspiro[5.5]undec-7-en-3-carboxylat (8,2 g) in EtOH / Wasser (9:1) (200 ml) gegeben. Anschließend wurde Pd/C (1 g) hinzugegeben und 4 h bei 80 psi hydrogenolysiert (DC-Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wurde das Gemisch über Celite filtriert und mit Ethanol und Ethylacetat nachgespült. Das Filtrat wurde getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser aufgenommen und die wässrige Phase mit Ethylacetat 22. Dezember 2009 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 20% Ethylacetat / Hexan). Ausbeute: 2,92 g, 40%
Stufe (vi): tert-Butyl 9-hydroxy-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat tert-Butyl 9-oxo-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat (1 ,5 g) wurde in THF (7,5 ml) gelöst und auf -5°C gekühlt. Anschließend wurde NaBH4 (0,212 g) hinzugegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt (DC- Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wurde zu dem Gemisch Essigsäure gegeben und das Methanol anschließend abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 30% Ethylacetat / Hexan). Ausbeute: 1 ,2 g (80%)
Stufe (vii): tert-Butyl 9-(pyridin-4-yloxy)-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat
Zu Natriumhydrid (0,89 g) in DMSO (20 ml) wurde 4-Chlorpyridin Hydrochlorid (1 ,3 g) gegeben und das Gemisch 10 min gerührt. Anschließend wurde tert-Butyl 9-hydroxy- 3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat (2,0 g) in DMSO (20 ml) langsam hinzugegeben und das Gemisch über Nacht gerührt (DC-Kontrolle: Umsetzung ca. 30 - 35 %). Eine katalytische Menge Natriumiodid wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 8 h bei 800C gerührt (DC-Kontrolle). Zu dem Reaktionsgemisch wurde Methanol und NaHCθ3 Lösung gegeben und 20 min gerührt. Dann wurde mit Ethylacetat extrahiert und wiederum mit NaHCO3 Lösung und kaltem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 70% Ethylacetat / Hexan). Ausbeute: 1 ,0 g (40%)
Stufe (viii): 9-(Pyridin-4-yloxy)-3-azaspiro[5.5]undecan Dihydrochlorid tert-Butyl 9-(pyridin-4-yloxy)-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat (1 g, 2,886 mmol) wurde in Methanol (2 ml) gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (1 ,25 mol/l, 22. Dezember 2009
11 ,5 ml) versetzt und 30 min refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in einer geringen Menge Ethanol gelöst. Anschließend wurde Aceton (ca. 25 ml) hinzugegeben, das Gemisch 30 min bei 00C gerührt und schließlich der entstandene Feststoff abgesogen. Ausbeute: 0,96 g (>99%)
Amin F -44: 9-(3,3-Difluorazetidin-1-yl)-3-azaspiro[5.5]undecan Dihydrochlorid
Stufe (i): tert-Butyl 9-(3,3-difluorazetidin-1-yl)-3-azaspiro[5.5]undecan-3- carboxylat
Zu 3,3-Difluorazetidin Hydrochlorid (0,484 g, 3,74 mmol) und Triethylamin (0,52 ml, 3,74 mmol) in 1 ,2-Dichlorethan (15 ml) wurde tert-Butyl 9-oxo-3- azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat (Stufe (iv) Amin-F43) (1 g, 3,74 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 5 min gerührt und anschließend mit Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,1 g, 5,23 mmol) versetzt und 3 d bei Raumtemepartur gerührt. Es wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben und nah Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan (2 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (1 x) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Ausbeute: 1 ,26 g (98%)
Stufe (M): 9-(3,3-Difluorazetidin-1-yl)-3-azaspiro[5.5]undecan Dihydrochlorid tert-Butyl 9-(3,3-difluorazetidin-1-yl)-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat (1 ,26 g, 3,66 mmol) wurde in Chlorwasserstoff in Methanol (1.25 mol/l, 29 ml) gelöst und 45 min refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in einer geringen Menge Ethanol gelöst. Anschließend wurde durch Zugabe von Aceton ein Feststoff ausgefällt. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann Diethylether hinzugegeben und weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesogen, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 1 ,1 g (95%) 22. Dezember 2009
Amin F-45: Dimethyl-[4-(2-methylamino-ethyl)-1 -phenyl-cyclohexyl]-amin Dihydrochlorid (F-45)
Dioxan-HCI
Stufe-9
Stufel:
Zu einer 00C kalten Suspension von 60% NaH (1 Äq.) in trockenem THF (5ml/mmol) wurde langsam eine Lösung von Triethylphosphonoacetat (1.1 Äq.) in THF (5ml/mmol) gegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten bei RT gerührt. Anschließend auf 00C gekühlt und mit 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-on (1 Äq.) in trockenem THF (5ml/mmol) langsam bei gleichbleibender Temperatur 22. Dezember 2009 versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 h bei 250C gerührt. Es wurde mit Eis und ges. Natriumchlorid-Lösung gequencht, die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase nacheinander mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die vereinigten org. Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (20 % Ethylacetat in n- Hexan). Ausbeute: 90 %
Stufe 2:
Eine Lösung des soeben in Sufe 1 erhaltenenen Esters (1 Äq.) in Methanol (3ml/mmol wurde mit Argon für 15 Minuten deoxigeniert und anschließend mit 10% Pd/C (50% by weight) versetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde unter Normaldruck für 16 h hydriert, anschließend wurde über Filtererde (Celite) abfiltriert. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen und die vereinigten org. Phasen vollständig eingeengt. Das Rohprodukt wurde sofort ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. Ausbeute: 90% (Rohprodukt)
Stufe 3:
Zu einer 0°C kalten Suspension von LAH (1 Äq.) in trockenem THF (3ml/mmol) wurde langsam eine Lösung des in Stufe 2 erhaltenen Esters (1 Äq) in THF (5ml/mmol) innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 1h bei 25°C gerührt, auf O0C abgekühlt, mit ges. Natriumsulfat-Lösung gequencht und anschließend über Celite filtriert. Nach vollständigem Einengen des Lösemittels wurde das erhaltene Rohprodukt ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. Ausbeute: 80% (Rohprodukt)
Stufe 4:
Zu einer Lösung des in Stufe 1 erhaltenen Alkohols (1 Äq.) in DCM (5ml/mmol) wurde Methan sulfonylchlorid (1.1 Äq.) bei 00C unter Stickstoff-Atmosphäre gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 2h bei 25°C gerührt, mit Dichlormethan verdünnt, die organische Phase nacheinander mit Wasser und ges. 22. Dezember 2009
Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das Rohprodukt sofort in der nächsten Stufe eingesetzt. Ausbeute: 80% (Rohprodukt)
Stufe 5
Zu einer Lösung der in Stufe 4 erhaltenen Verbindung (5 mmol) in THF wurde 2M Methylamin -Lösung in THF (10ml) gegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde für 16h bei 1000C in einem fest verschlossenen Gefäß erhitzt. Anschließend wurde das Lösemittel vollständig unter vermindertem Druck entfern und das erhaltene Rohprodukt, welches nicht aufgereinigt werden konnte, in der nächsten Stufe eingesetzt. Ausbeute: 90% (Rohprodukt)
Stufe 6:
Das in Stufe 5 erhaltene Amin (1 Äq.) wurde bei 0°C mit wässriger Salzsäure- Lösung (6N, 2ml/mmol) versetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde für 20h bei RT gerührt. Anschließend wurde die wässrige Phase mit Ethylacetat gewaschen und anschließend mit 6 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 14 gestellt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten org. Phase nacheinander mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die vereinigten org. Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösemittel unter vermindertem Druck konzentriert und das erhaltene Rohprodukt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Aufreinigung eingesetzt. Ausbeute: 80% (Rohprodukt)
Stufe 7:
Zu einer Lösung des in Stufe 6 erhaltenen Amins (1 Äq.) in Dichlormethan (3ml/mmol) wurde Diisopropyl ethylamin (2.5 Äq.) und BoC2(O) (1.2 Äq.) bei 00C gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde für 16h bei 25°C gerührt. Anschließend wurde mit Dichlormethan verdünnt, die org. Phase nacheinander mit Wasser und mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Die org. Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das Rohprodukt säulenchromatographisch aufgereinigt (5% Methanol in Dichlormethan). 22. Dezember 2009
Ausbeute. 60%
Stufe 8:
Zu einer Lösung des in Stufe 7 erhaltenen Boc-Amins (84.3 mmol) in Methanol (45ml) wurde bei 0°C 40%-ige wässrige Dimethylamin-Lösung (71 ml) und Essigsäure (26.5 ml) und KCN (1.5 Äq.) gegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde für 16h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit 35% Ammoniumhydroxid-Lösung (300ml) und Eis (300g) versetzt, die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten org. Phasen nacheinander mit Wasser, ges. Natriumchlorid-Lösung und mit wässriger Eisensulfat-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die org. Phase unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt (25g) wurde in THF (50ml) aufgenommen und bei O0C mit Phenylmagnesiumbromid (337 ml, 1 M in THF) versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 16h bei 25°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit ges. Ammoniumchlorid- Lösung gequencht, mit Ethylacetat verdünnt und die org. Phase mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die org. Phase unter vermindertem Druck konzentriert und das erhaltene Rohprodukt säulenchromatographisch aufgereinigt (5% Methanol in Dichlormethan). Ausbeute: 40%
Stufe 9:
Zu einer Dioxan-Lösung (2 ml/mmol) des in Stufe 8 erhaltenen Boc-Amins wurde bei 00C HCl in Dioxan (2M, 6 ml/mmol) gegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde für 3h bei 25°C gerührt, der Feststoff unter Schutzgas (sehr hygroskopisch) abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und schließlich unter Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 80%
22. Dezember 2009
Amin F -46: 1-r4-(3-Fluorphenvl)-piperidin-4-yll-4-methvl-piperazin Dihydrochlorid (F -46)
1-[4-(3-Fluorphenyl)-piperidin-4-yl]-4-methyl-piperazin Dihydrochlorid (F-46) wurde unter Verwendung von Methylpiperazin und 3-Fluorphenyl-magnesiumbromid in Analogie zu Dimethyl-(4-phenyl-piperidin-4-yl)-amin dihydrochlorid (F-07) hergestellt.
Amin F-47: 2-r4-(3-FluorphenvlM-(4-methvl-piperazin-1-vl)-piperidin-1-vri-ethvl- methyl-amin Tetrahydrochlorid (F-47)
2-[4-(3-Fluorphenyl)-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl-methyl-amin Tetrahydrochlorid (F-47) wurde unter Verwendung von von Methylpiperazin und 3- Fluorphenyl magnesiumbromid in Analogie zu Dimethyl-[1-(3-methylamino-propyl)-4- phenyl-piperidin-4-yl]-amin trihydrochlorid (F-11) hergestellt.
Amin F-48: Methyl-[3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-propyl]-amin Trihydrochlorid (F-48)
MeI / NaH N— ζ. N
H2N^^v^CI
Boc Stufe-2 BoC -Nv/\^-cl
K2CO3/ LiBr DMF
Stufe 3
Stufel :
Zu einer Suspension von 3-Chlorpropylamin hydrochlorid (38 mmol) in DCM (77 ml_ ) wurde bei 00C eine wässrige Natriumdicarbonat-Lösung (3.5g in 57mL Wasser) und festes Natriumchlorid (7.5g) gegeben und für 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde eine Lösung aus Boc-Anhydrid (1.2 Äq.) in Dichlormethan (2OmL) langsam zugetropft. Das Reaktionsgemsich wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemsich wurde mit Dichlormethan extrahiert, die org. Phase mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat (wasserfrei) 22. Dezember 2009 getrocknet und aufkonzentriert. Das gewünschte Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. Ausbeute: 83.7%
Stufe 2:
Zu einer Lösung des in Stufe 1 erhaltenen Boc-Amins (155 mmol) in DMF (600 ml_) wurde bei O0C Methyliodid (3 Äq.) gegeben. Anschließend wurde Natriumhydrid (2 Äq.) portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gequencht und mit n-Hexan extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat (wasserfrei) getrocknet und konzentriert. Das gewünschte Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. Ausbeute: quantitativ
Stufe 3:
Zu einer Lösung von 4-(4-Pyridyl)-piperazin (30.64 mmol) und dem in Stufe 2 erhaltenen Boc-Amin (1.5 Äq.) in Ethanol (15OmL) wurden DIPEA (2 Äq.) und LiBr (1 Äq.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 h zum Rückfluss erhitzt, anschließend konzentriert und mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die org. Phase wurde nacheinander mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat (wasserfrei) getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Alumina neutral gereinigt (Laufmittel: DCM / MeOH) um das gewünschte reine Produkt zu erhalten. Ausbeute: 60%
Stufe 4::
Zu einer Lösung des in Stufe 3 erhaltenen Boc-Amins in Methanol wurden bei 00C 10 Äqiv. Acetylchlorid gegeben. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (10% MeOH/CHCb) kontrolliert. Nach vollständigem Umsatz wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt in Form eines Feststoffs erhalten. 22. Dezember 2009
22. Dezember 2009
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Tabelle 3 Aminübersicht
22. Dezember 2009
Einzelsubstanzsynthesen
6) Synthese der lndolamide G
Allgemeine Methode zur Synthese der lndolamide G
(E) (G)
wobei N(H)(R2XR2') für N(H)(R8)-[CR9aR9b]rA(R10)(R11) steht.
Abbildung 4: Synthese der lndolamide G
Allgemeine Arbeitsvorschrift AAV V - CDI-Kupplung: Eine Lösung von Säure E (1 Äquiv.) und Carbonyldiimidazol (2 Äquiv.) in Dichlormethan/Dimethylformarnid wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Amin F (3 Äquiv.) gelöst in Dichlormethan versetzt und für 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde 3x mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (Alox Neutral, Ethylacetat / Hexan oder Silika, DCM / MeOH ggf. NEt3) wurde das gewünschte Produkt erhalten.
Allgemeine Arbeitsvorschrift AAV VI - EDCI-Kupplunq: Eine 0cC kalte Lösung von Säure E (1.5 Äquiv.), HOBt (0.3 Äquiv.) und Diisopropyletylamin (4 Äquiv.) in Dichlormethan wurde mit EDCI (1.5 Äquiv.) versetzt und für 15 min gerührt. Anschließend wurde das Amin F (1 Äquiv.) zugegeben und für 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde 3x mit 0.5N Kaliumhydroxidlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung 22. Dezember 2009
(Alox Neutral, Ethylacetat / Hexan oder Silika, DCM / MeOH ggf. NEt3) wurde das gewünschte Produkt erhalten.
Allgemeine Arbeitsvorschrift AAV VII - CDI-Kupplunq: 1 ,1'-Carbonyldiimidazol (1.05 Äquiv.) und Carbonsäure E (1 Äquiv.) wurden in Dichlormethan oder einem Dichlormethan / N,N-Dimethylformamid (3:2) Gemisch gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Amin F (ggf. in Form des entsprechenden Hydrochlorids (xHCI)) (1.5 Äquiv.), gelöst in einem Gemisch aus Dichlormethan / N,N-Dimethylformamid (3:2) und Triethylamin (2 - 3 Äquiv.), zugetropft und das Reaktionsgemisch bis 1 bis 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle). Das Gemisch wurde mit ein wenig Wasser versetzt und unter Vakuum eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert (2x) und die vereinigten organischen Phasen wiederum mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Dann wurde über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte durch Säulenchromatographie (Kieselgel).
Allgemeine Arbeitsvorschrift AAV Va - TBTU-Kupplung: Die Carbonsäure E (1 Äquiv.), O-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorborat (1 Äquiv.) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1 Äquiv.) wurden unter Schutzgas in Tetrahydrofuran vorgelegt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung des Amins F (ggf. in Form des entsprechenden Hydrochlorids (xHCI) (1 Äquiv.) und Diisopropylethylamin (DIPEA) (3 - 5 Äquiv.) in Tetrahydrofuran wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 h bis 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Tetrahydrofuran wurde anschließend unter Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethylacetat oder DCM und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (oder DCM) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wiederum mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) oder durch Kristallisation (aus Ethylacetat) aufgereinigt. 22. Dezember 2009
Allgemeine Arbeitsvorschrift AAV Vb - HATU-Kupplung: Zu einer Lösung aus Carbonsäure E (1 Äquiv.) in THF wurde HATU (1.1 Äquiv.) hinzugegeben und das Gemisch auf 0 0C gekühlt. DIPEA (2.5 Äquiv.) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 10 min gerührt. Anschließend wurde eine Lösung des Amins F in THF hinzugetropft und das Gemisch 16 h gerührt. Es wurde Wasser hinzugegeben und mit Ethylacetat extrahiert (3 x). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) aufgereinigt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift AAV Vc - EDCI-Kupplung: Zu einer 00C kalten Lösung von Carbonsäure E (1.0 Äquiv.) in DCM wurden DIPEA (2.4 - 4 Äquiv.), EDCI (1.2 - 1.5 Äquiv.) und HOBt (1.0 - 1.2 Äquiv.) gegeben und das resultierende Gemisch für
15 min bei 25 °C gerührt. Anschließend wurde wieder auf 0 0C gekühlt und das Amin F (1 Äquiv.) in DCM (ggf. plus DMF) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für
16 h bei 25 0C gerührt. Es wurde DCM hinzugegeben und mit Natriumbicarbonat- Lösung, NH4CI-Lösung, Wasser und ges. NaCI-Lösung extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) aufgereinigt.
22. Dezember 2009
[ 1 Gerate und Methoden für HPLC-MS Analytik HPLC- Waters Alliance 2795 mit PDA Waters 2998; MS: Micromass Quattro Micro API ; Säule: Waters Atlantis® T3 , 3 μm, 100 A , 2.1 x 30 mm; Säulentemp: 40 "C, Eluent A: gereinigtes Wasser + 0.1% Ameinsensäure; Eluent B: Acetonitπl (gradiert grade) ■ 0.1% Ameisensäure; Gradient' 0% B to 100% B in 8.8 min, 100% B for 0.4 min, 100% B to 0% B in 0.01 mm, 0% B for 0.8 min; Flow: 1.0 mL/mιn, Ionisation. ES+, 25 V; make up: 100 μL/min 70% methanol + 0.2% Ameisensäure; UV: 200 - 400 nm.
22. Dezember 2009
22. Dezember 2009
22. Dezember 2009
Va
22. Dezember 2009
AAVVc
22. Dezember 2009
22. Dezember 2009
Beispielverbindunq G -24: 4-Methoxy-2,6-dimethyl-N-[[1 -[2-oxo-2-(9-pyridin-4-yl- 3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)-ethyl]-1H-indol-7-yl]-methyl]- benzolsulfonsäure amid
Stufe-I
Stufe-IV
Stufe-I: Ethyl 2-(7-cyano-1H-indol-1-yl)acetat
Eine Lösung 1 H-lndol-7-carbonitril (2.0 g, 14.08 mmol, 1.0 Äquiv.) in trockenem DMF (10 ml) wurde bei 0 0C zu einer Suspension aus NaH (0.845 g, 21.12 mmol, 1.5 Äquiv. 60 % in Mineralöl) in DMF (10 ml) gegeben und das Gemisch 30 min gerührt. Ethylbromacetat (1.9 ml, 16.9 mmol, 1.2 Äquiv.) wurde bei 0 0C hinzugegeben und es wurde 1 h bei RT gerührt. Nach vollständiger Umsetzung (DC- Kontrolle) wurde gekühlt und mit Wasser (60 ml) verdünnt. Es wurde mit Ethylacetat ( 3 x 80 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCI-Lösung (2 x 100 ml) gewaschen, über Na2SÜ4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 8-10% Ethylacetat / Hexan) aufgereinigt und das gewünschte Produkt als gelber Feststoff isoliert. Ausbeute: 80 % (2.6 g, 11.37 mmol) 22. Dezember 2009
Stufe-Il: 2-(7-Cyano-1H-indol-1-yl)essigsäure
Eine Lösung LiOH. H2O (1.4 g, 34.06 mmol, 3.0 Äquiv.) in Wasser (10 ml) wurde bei O 0C zu einer Lösung Ethyl 2-(7-cyano-1H-indol-1-yl)acetat (2.6 g, 11.37 mmol, 1.0 Äquiv.) in THF gegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Nach vollständiger Umsetzung (DC- Kontrolle) wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgenommen. Es wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert und die wässrige Phase anschließend mit 10 %iger HCl Lösung auf pH=3-4 eingestellt. Dann wurde mit DCM (2 x 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Produkt wurde als hellgelber Feststoff isoliert. Ausbeute: 92 % (2.1 g, 10.5 mmol)
Stufe-Ill: 2-(7-(Aminomethyl)-1H-indol-1-yl)essigsäure
Raney Ni (7.0 g) wurde zu einer Lösung aus 2-(7-Cyano-1 H-indol-1-yl)essigsäure
(700 mg, 3.5 mmol) in MeOH (15 ml) gegeben und das Gemisch 6 h bei RT und 60 psi Wasserstoff in einer Parr Apparatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über
Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum auf konzentriert. Das so erhaltene
Rohprodukt wurde direkt ohne weitere Aufreinigung in die nachfolgende Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 96 % (692 mg, 3.36 mmol)
Stufe-IV: 2-(7-((tert-Butoxycarbonylamino)methyl)-1H-indol-1-yl)essigsäure
1 N NaOH (6 ml) wurde bei 0 0C zu einer Lösung aus 2-(7-(Aminomethyl)-1 H-indol-1- yl)essigsäure (692 mg, 3.36 mmol, 1.0 Äquiv.) in Dioxan gegeben, gefolgt von (BoC)2O (1.1 ml, 5.08 mmol, 1.5 Äquiv.). Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (25 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde anschließend mit KHSO4 Lösung bei 0 0C auf einen sauren pH Wert eingestellt. Dann wurde mit DCM (3 x 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCI-Lösung (40 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde direkt ohne weitere Aufreinigung in die nachfolgende Stufe eingesetzt. Ausbeute: 36 % (372 mg, 1.22 mmol) 22. Dezember 2009
Stufe-V: tert-Butyl (1-(2-oxo-2-(9-(pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3- yl)ethyl)-1H-indol-7-yl)methylcarbamat
HATU (464 mg, 1.22 mmol, 1.0 Äquiv.) und DIPEA (0.8 ml, 4.88 mmol, 4.0 Äquiv.) wurden bei O 0C zu einer Suspension 2-(7-((tert-Butoxycarbonylamino)methyl)-1 H- indol-1-yl)essigsäure (372 mg, 1.22 mmol, 1.0 Äquiv.) in THF (8 ml) gegeben und das Gemisch 15 min gerührt. Eine Lösung 3-Pyridin-4-yl-3,9-diazaspiro[5.5]undecan (F-14) (283 mg, 1.22 mmol, 1.0 Äquiv.), gelöst in einem Gemisch aus THF (4 ml) und DMF (0.5 ml), wurde hinzugegeben und es wurde 14 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und mit Natriumbicarbonat-Lösung (2 x 20 ml), NH4CI-Lösung (2 x 20 ml), Wasser (20 ml) und ges. NaCI-Lösung (20 ml) extrahiert, und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt säulenchromatographisch (Alox neutral; 0.5% MeOH / DCM) aufgereinigt und so das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute: 95 % (600 mg, 1.16 mmol)
Stufe-Vl: 2-(7-(Aminomethyl)-1H-indol-1-yl)-1-(9-(pyridin-4-yl)-3,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)ethanon
Dioxane-HCI (6 ml) wurde zu einer Lösung aus tert-Butyl (1-(2-oxo-2-(9-(pyridin-4-yl)- 3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)ethyl)-1 H-indol-7-yl)methylcarbamat (600 mg, 1.16 mmol, 1.0 Äquiv.) in Dioxan (6 ml) gegeben und das Gemisch 1 h bei RT gerührt. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wurde das Lösungmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit TEA auf einen basischen pH-Wert eingestellt und wieder aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Alox neutral; 5-10% MeOH / DCM) und so das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute: 45 % (220 mg, 0.53 mmol)
Stufe-VII: 4-Methoxy-2,6-dimethyl-N-((1-(2-oxo-2-(9-(pyridin-4-yl)-3,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)ethyl)-1H-indol-7-yl)methyl)benzolsulfonamid
Zu einer Lösung aus 2,6-Dimethyl-4-methoxyphenylsulfonyl Chlorid (136 mg, 0.58 mmol, 1.1 Äquiv.) in THF (5 ml) wurde bei 0 0C ein Gemisch aus 2-(7-(Aminomethyl)- 1 H-indol-1-yl)-1-(9-(pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)ethanon (220 mg, 0.53 mmol, 1.0 Äquiv.) und NaHCO3 (134 mg, 1.59 mmol, 3.0 Äquiv.) in THF-Wasser 22 Dezember 2009
(1 :1 , 20 ml) gegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung (40 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel; 6-8% MeOH / DCM) und so das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute: 38 % (64 mg, 0.104 mmol)
Library Synthesen
Parallel Methode zur Synthese der Indolamide G_CC
(E) (G_CC)
Abbildung 5' Parallelsynthese der Indolamide G_CC
Nach obiger Abbildung wurden die Säurebausteine E parallelsynthetisch mit den Aminen F zu den Amiden G_CC umgesetzt. Die Korrelation von Produkt zu Reagenz, Baustein und Methode ist der Synthesematrix zu entnehmen.
Die Rohprodukte der Parallelsynthese wurden durch HPLC-MS analysiert[2]und anschließend mittels Reverse Phase HPLC-MS aufgereinigt121 Die Identität der Produkte konnte durch analytische HPLC-MS Messungen[3Inachgewiesen werden.
[2] Gerate und Methoden für die HPLC-MS Analytik
Parallelsynthese Methode HPLC Waters Alhance 2795 mit PDA Waters 2996, MS ZQ 2000
MassLynx Single Quadrupol MS Detektor, Säule Atlantis dC18 30 x 2 1 mm, 3 μm, Säulentemperatur 40 °C, Eluent A gereinigtes Wasser + 0 1% Ameisensäure, Eluent B Acetonitnl (gradient grade) + 0 1% Ameisensaure, Gradient 0% B to 100% B in 2 3 min, 100% B for 0 4 min, 100% B to 0% B in 0 01 min, 0% B for 0 8 min, Flow 1 0 ml/mm, Ionisation ES+, 25V, make up 100μL/mιn 70% methanol + 0 2% Ameisensäure, UV 200 - 400 nm 22 Dezember 2009
[3] Gerate und Methoden für die HPLC-MS Aufreiniqunq Prep Pump Waters 2525, Make Up Pump Waters 515, Auxilary Detector Waters DAD 2487, MS Detector Waters Micromass ZQ, Injector/Fraction Collector Waters Sample Manager 2767, Gradient Initial 60% Water 40% Methanol -> 12-14 5 mm 0% Water 100% Methanol -> 14 5-15 mm 60% Water 40% Methanol, Flow 35 ml/mm Column Macherey-Nagel, CW Gravity, 100x21 mm, 5μ
Parallelsynthese: Synthesevorschrift zur Herstellung der Indolamide G-CC
Eine Lösung der Säure E (100 μM) in einer Mischung aus 1.8 ml Dichlormethan und 0.2 ml DMF wurde mit einer Lösung von 1 ,1 '-Carbonyldiimidazol (200 μM) in 0 5 ml Dichlormethan versetzt und für 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt Anschließend wurde eine Lösung'4' des Amins F (200 μM) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3 ml halbgesättigter Natriumhydrogen- carbonatlösung versetzt und intensiv durchmischt. Die organische Phase wurde abgenommen und in ein tariertes Gefäß überführt. Anschließend wurde die wässigre Phase noch ein weiteres mal mit 3 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden unter vermindertem Druck in Vakuumzentrifugen (Firma GeneVac) konzentriert. Die finale Aufreinigung erfolgte über HPLC-MS'31. Die finale Analytik wurde mittels LC-MS durchgeführt'2'.
[4] Die als Hydrochlond vorliegenden Amine werden mit Hunigs-Base in 0,5 M Überschuß (bzgl Hydrochlond) und mit 500 μl N,N-Dιmethylformamιd vesetzt, dann mit Dichlormethan auf 2 ml Gesamtvolumen aufgefüllt und somit gelöst bzw suspendiert Die als freie Base vorliegenden Amine werden in Dichlormethan und / oder N,N-Dιmethylformamιd gelöst bzw suspendiert
22. Dezember 2009
Beispiel Nr. Beispiel Name Indolsäure
Indolsäure Name Amin Nr. Amin Name Nr.
2-[6-[[(4-Methoxy-2,6-
4-Methoxy-2,6-dιmethyl-N-[1-[2-[4- dimethyl- 1-(1-Methyl- (1-methyl-pιpeπdιn-4-yl)-pιperazιn-
G CC- 1 E-03 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-02 pιperιdιn-4-yl)-
1 -yl]-2-oxo-ethyl]-1 H-ιπdol-6-yl]-
1H-ιndol-1-yl]-essιgsaure piperazin (F-02) benzolsulfonsäure amid (G_CC-1) (E-03)
2-[6-[[(4-Methoxy-2,6-
4-Methoxy-2,6-dιmethyl-N-[1-[2-[4- dimethyl- (4-methyl-pιperazιn-1-yl)-pιperιdιn- 1 -Methyl-4-pιperιdιn-
G CC-2 E-03 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-21
1 -yl]-2-oxo-ethyl]-1 H-ιπdol-6-yl]- 4-yl-pιperazιn (F-21)
1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure benzolsulfonsäure amid (G_CC-2) (E-03)
2-[6-[[(4-Methoxy-2,6-
4-Methoxy-2,6-dιmethyl-N-[1 -[2- dimethyl- oxo-2-(4-pyrιmιdιn-2-yl-pιperazιn-1- 2-Pιperazιn-1-yl-
G CC-3 E-03 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-17 yl)-ethyl]-1 H-ιndol-6-yl]- pynmidin (F-17)
1 H-ιndol-1-yl]-essιgsaure benzolsulfonsäure amid (G_CC-3)
(E-03)
4-Methoxy-2,6-dιmethyl-N-[1-[2-[4- 2-[6-[[(4-Methoxy-2,6-
1-[(1-Methyl-
[(1-methyl-pιperιdιn-4-yl)-methyl]- dimethyl- pιperιdιn-4-yl)-
G CC-4 pιperazιn-1-yl]-2-oxo-ethyl]-1 H- E-03 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-22 methyl]-pιperazιn (F- ιndol-6-yl]-benzolsulfonsäure amid 1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsaure
22)
(G_CC-4) (E-03)
2-t7-[[(4-Methoxy-2,6-
N-[1 -[2-[4-(4-Fluorpheπyl)- dimethyl- pιperazιn-1 -yl]-2-oxo-ethyl]-1 H- 1-(4-Fluorpheπyl)-
G CC-5 E-02 phenyl)sulfoπyl]amιno]- F-16 ιndol-7-yl]-4-methoxy-2,6-dιmethyl- piperazin (F-16)
1 H-ιπdol-1 -yl]-essιgsaure benzolsulfonsaure amid (G_CC-5) (E-02)
2-[7-[[(4-Methoxy-2,6-
4-Methoxy-2,6-dιmethyl-N-[i -[2- dimethyl- oxo-2-(4-pyrιmιdιn-2-yl-pιperazιn-1- 2-Pιperazιn-1-yl-
G CC-6 E-02 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-17 yl)-ethyl]-1 H-ιndol-7-yl]- pyπmidin (F-17)
1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure benzolsulfonsäure amid (G_CC-6) (E-02)
4-Methoxy-2,6-dιmethyl-N-[1-[2-[4- 2-[7-[[(4-Methoxy-2,6-
1-[(1-Methyl-
[(1-methyl-pιpeπdιn-4-yl)-methyl]- dimethyl-
F 22 pιpeπ nddiιnn--'4-yl)-
G CC-7 pιperazιn-1 -yl]-2-oxo-ethyl]-1 H- E-02 phenyl)sulfonyl]amιno]- methyl]- ■ppiιppeerrazιn (F- ιπdol-7-yl]-benzolsulfonsäure amid 1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure
22)
(G_CC-7) (E-02)
4-Chlor-2,5-dιmethyl-N-[1-[2-[4-[(1- 2-[6-[[(4-Chlor-2,5-
1-[(1-Methyl- methyl-pιpendιn-4-yl)-methyl]- dimethyl-
G CC-8 F-22 pιpe πrιddiιrnw-4-yl)- pιperazιn-1-yl]-2-oxo-ethyl]-1H- E-04 phenyl)sulfonyl]amιno]- methyl]- ■ppiιppeerrazιn (F- ιndol-6-yl]-benzolsulfonsaure amid 1 H-ιndol-1-yl]-essιgsaure
22) (G_CC-8) (E-04)
2-[6-[[(4-Methoxy-2,6-
2-[6-[[(4-Methoxy-2,6-dιmethyl- (1 -Pyπdιn-4-yl- dimethyl- phenyl)sulfonyl]amιno]-1H-ιndol-1- pιperιdιn-4-yl)-
G CC-9 E-03 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-15 yl]-N-[(1-pyrιdιn-4-yl-pιperιdιn-4-yl)- methyl-amin
1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure methyl]-acetamιd (G_CC-9) dihydrochlond (F-15) (E-03)
N-[1-[2-(3-Benzyl-3,7- 2-[6-[[(4-Methoxy-2,6- dιazaspιro[4 4]noπan-7-yl)-2-oxo- dimethyl- 3-Benzyl-3,7-
G CC-10 ethyl]-1 H-ιndol-6-yl]-4-methoxy-2,6- E-03 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-28 dιazaspιro[4 4]nona dimethyl-benzolsulfonsäure amid 1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure n (F-28)
(G_CC-10) (E-03) 22. Dezember 2009
Dιmethyl-[1-(3-
N-[3-(4-Dιmethylamιno-4-phenyl- 2-[6-[[(4-Methoxy-2,6- methylamino- pιpeπdιn-1-yl)-propyl]-2-[6-[[(4- dimethyl- propyl)-4-phenyl-
G_CC-11 methoxy-2,6-dιmethyl- E-03 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-11 pιperιdιn-4-yl]-amιn phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1 - 1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure trihydrochlond (F- yl]-N-methyl-acetamιd (G_CC-11) (E-03)
11)
N-[1-[2-[3-(4-Fluorphenyl)-4-oxo- 2-[7-[[(4-Methoxy-2,6- 3-(4-Fluorphenyl)- 3,8-dιazaspιro[4 5]decan-8-yl]-2- dimethyl- 3,8- G_CC-12 oxo-ethyl]-1H-ιndol-7-yl]-4- E-02 phenyl)sulfonyl]amιπo]- F-23 dιazaspιro[4 5]decan methoxy-2,6-dιmethyl- 1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure -4-on hydrochloπd benzolsulfonsaure amid (G_CC-12) (E-02) (F-23)
N-[1-[2-(3-Benzyl-3,7- 2-[7-[[(4-Methoxy-2,6- dιazaspιro[4 4]nonan-7-yl)-2-oxo- dimethyl- 3-Benzyl-3,7-
G_CC-13 ethyl]-1H-ιndol-7-yl]-4-methoxy-2,6- E-02 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-28 dιazaspιro[4 4]nona dimethyl-benzolsulfonsäure amid 1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure n (F-28) (G_CC-13) (E-02)
Dιmethyl-[1-(3-
N-[3-(4-Dιmethylamιno-4-phenyl- 2-[7-[[(4-Methoxy-2,6- methylamino- pιperιdιn-1-yl)-propyl]-2-[7-[[(4- dimethyl- propyl)-4-phenyl-
G_CC-14 methoxy-2,6-dιmethyl- E-02 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-11 pιperιdιn-4-yl]-amιn phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1 - 1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure trihydrochloπd (F- yl]-N-methyl-acetamιd (G_CC-14) (E-02)
11)
Dιmethyl-[1 -(3-
2-[6-[[(4-Chlor-2,5-dιmethyl- 2-[6-[[(4-Chlor-2,5- methylamino- phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1- dimethyl- propyl)-4-phenyl-
G_CC-15 yl]-N-[3-(4-dιmethylamιno-4-phenyl- E-04 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-11 pιperιdιn-4-yl]-amιn pιperιdιn-1-yl)-propyl]-N-methyl- 1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure trihydrochlond (F- acetamid (G_CC-15) (E-04)
11)
Dιmethyl-[1-(3-
N-[3-(4-Dιmethylamιno-4-phenyl- 2-[7-[(Naphthalιn-1- methylamino- pιpeπdιn-1-yl)-propyϊ]-N-methyl-2- ylsulfonyl)amιno]-1 H- propyl)-4-phenyl-
G CC-16 E-07 F-11 [7-[(naphthalιn-1-ylsulfonyl)amιno]- ιndol-1-yl]-essιgsäure (E- pιpeπdιn-4-yl]-amιn 1 H-ιndol-1-yl]-acetamιd (G_CC-16) 07) trihydrochlond (F-
11)
2-[7-[[(4-Methoxy-2,6-
N-[4-(Azetιdιn-1 -yl)-4-phenyl- [4-(Azetιdιn-1-yl)-4- dimethyl- cyclohexyl]-2-[7-[[(4-methoxy-2,6- phenyl-cyclohexyl]-
G CC-17 E-02 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-12 dιmethyl-phenyl)sulfonyl]amιno]- amin dihydrochloπd 1 H-ιndol-1-yl]-essιgsäure
1H-ιndol-1-yl]-acetamιd (G_CC-17) (F-12) (E-02)
N-[3-(4-Dιmethylamιno-4-thιophen- 2-[7-[[(4-MethOxy-2,6- Dιmethyl-[1-(3- 2-yl-pιpendιn-1-yl)-propyl]-2-[7-[[(4- dimethyl- methylamino-
G CC-18 methoxy-2,6-dιmethyl- E-02 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-09 propyl)-4-thιophen- phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1 - 1H-ιndol-1-yl]-essιgsäure 2-yl-pιpeπdιn-4-yl]- yl]-N-methyl-acetamιd (G_CC-18) (E-02) amin (F-09)
[1-(2-Amιno-ethyl)-4-
N-[2-(4-Dιmethylamιno-4-thιophen- 2-[7-[[(4-Methoxy-2,6- thιophen-2-yl- 2-yl-pιpeπdιn-1-yl)-ethyl]-2-[7-[[(4- dimethyl- pιperιdιn-4-yl]-
G_CC-19 methoxy-2,6-dιmethyl- E-02 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-08 dimethyl-amin phenyl)sulfonyl]amιno]-1H-ιndol-1- 1 H-ιndol-1-yl]-essιgsäure tπhydrochloπd (F- yl]-acetamιd (G_CC-19) (E-02)
08)
N-[1 -[2-(4-Dιmethylamιno-4- 2-[7-[[(4-Methoxy-2,6-
Dιmethyl-(4- thιophen-2-yl-pιpeπdιn-1-yl)-2-oxo- dimethyl- thιophen-2-yl-
G_CC-20 ethyl]-1 H-ιndol-7-yl]-4-methoxy-2,6- E-02 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-10 pιperιdιn-4-yl)-amιn dimethyl-benzolsulfonsäure amid 1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure dιhydrochlorιd (F-IO) (G_CC-20) (E-02) 22. Dezember 2009
2-[7-[[(4-Methoxy-2,6-
2-[7-[[(4-Methoxy-2,6-dιmethyl- 2-(1-Pyrιdιn-4-yl- dimethyl- phenyl)sulfonyl]amιno]-1H-ιndol-1- pιperιdιn-4-yl)-ethyl-
G CC-21 E-02 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-13 yl]-N-[2-(1-pyπdιn-4-yl-pιpeπdιn-4- amin dihydrochloπd
1 H-ιndol-1-yl]-essιgsaure yl)-ethyl]-acetamιd (G_CC-21) (F-13)
(E-02)
[1-(2-Amιno-ethyl)-4-
N-[2-(4-Dιmethylamιno-4-thιophen- 3-[6-[[(4-Methoxy-2,6- thιophen-2-yl- 2-yl-pιperιdιn-1-yl)-ethyl]-3-[6-[[(4- dimethyl- pιperιdιn-4-yl]-
G CC-22 methoxy-2,6-dιmethyl- E-05 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-08 dimethyl-amin phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1 - 1H-ιndol-1-yl]- trihydrochloπd (F- yl]-propionamιd (G_CC-22) propionsaure (E-05)
08)
3-[6-[[(4-Methoxy-2,6-
3-[6-[[(4-Methoxy-2,6-dιmethyl- 2-(1-Pyπdιn-4-yl- dimethyl- phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1 - pιperιdιn-4-yl)-ethyl-
G CC-23 E-05 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-13 yl]-N-[2-(1-pyrιdιn-4-yl-piperιdιn-4- amin dihydrochloπd
1H-ιndol-1-yl]- yl)-ethyl]-propιonamιd (G_CC-23) (F-13) propionsäure (E-05)
2-[6-[[(4-Chlor-2,5-
2-[6-[[(4-Chlor-2,5-dιmethyl- 2-(1-Pyrιdιn-4-yl- dimethyl- phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1 - pιpeπdιn-4-yl)-ethyl-
G CC-24 E-04 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-13 yl]-N-[2-(1-pyπdιn-4-yl-pιperιdιn-4- amin dihydrochloπd
1 H-indol-1 -yl]-essιgsäure yl)-ethyl]-acetamιd (G_CC-24) (F-13)
(E-04)
N-[3-(4-Dimethylamino-4-thιophen- Dιmethyl-[1-(3-
2-[7-[(Naphthalιn-1-
2-yl-pιperιdιn-1-yl)-propyl]-N- methylamino- ylsulfonyl)amιno]-1 H-
G CC-25 methyl-2-[7-[(naphthalιn-1 - E-07 F-09 propyl)-4-thιophen- indol-1-yl]-essιgsäure (E- ylsulfonyl)amιno]-1 H-ιndol-1-yl]- 2-yl-pιpeπdιn-4-yl]-
07) acetamid (G_CC-25) amin (F-09)
2-[7-[[(4-Chlor-2,5-dιmethyl- 2-[7-[[(4-Chlor-2,5- Dιmethyl-[1-(3- phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1 - dimethyl- methylamino-
G CC-26 yl]-N-[3-(4-dιmethylamιno-4- E-08 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-09 propyl)-4-thιophen- thιophen-2-yl-pipeπdιn-1-yl)-propyl]- 1 H-ιndol-1-yl]-essιgsaure 2-yl-pιperιdιn-4-yl]-
N-methyl-acetamιd (G_CC-26) (E-08) amin (F-09)
[1 -(2-Amιno-ethyl)-4-
2-[7-[[(4-Chlor-2,5-dιmethyl- 2-[7-[[(4-Chlor-2,5- thιophen-2-yl- phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1- dimethyl- pιpeπdιn-4-yl]-
G CC-27 yl]-N-[2-(4-dιmethylamιno-4- E-08 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-08 dimethyl-amin thιophen-2-yl-pιperιdιn-1-yl)-ethyl]- 1H-ιndol-1-yl]-essιgsaure tπhydrochlorid (F- acetamid (G_CC-27) (E-08)
08)
2-(7-[[(4-Chlor-2,5-
2-[7-[[(4-Chlor-2,5-dιmethyl- 2-(1 -Pyπdιn-4-yl- dimethyl- phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1- pιperιdιn-4-yl)-ethyl-
G CC-28 E-08 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-13 yl]-N-[2-(1-pyrιdιn-4-yl-pιpeπdιn-4- amin dihydrochlond
1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure yl)-ethyl)-acetamιd (G_CC-28) (F-13)
(E-08)
N-[3-(4-Dιmθthylamιno-4-thιophen- 2-[6-[[(4-Methoxy-2,6- Dιmethyl-[1-(3- 2-yl-pιperιdιn-1-yl)-propyl]-2-[6-[[(4- dimethyl- methylamino-
G CC-29 methoxy-2,6-dιmethyl- E-03 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-09 propyl)-4-thιophen- phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-indol-1- 1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsaure 2-yl-pιpeπdιn-4-yl]- yl]-N-methyl-acetamιd (G_CC-29) (E-03) amin (F-09)
[1-(2-Amιno-ethyl)-4-
N-[2-(4-Dιmethylamιno-4-thιophen- 2-[6-[[(4-Methoxy-2,6- thιophen-2-yl- 2-yl-pιperιdιn-1-yl)-ethyl]-2-[6-[[(4- dimethyl- pιpeπdιn-4-yl]-
G CC-30 methoxy-2,6-dιmethyl- E-03 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-08 dimethyl-amin phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1- 1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure trihydrochloπd (F- yl]-acetamid (G_CC-30) (E-03)
08)
N-[1 -[2-[1 -(4-Fluorphenyl)-3-methyl- 2-[7-[[(4-Methoxy-2,6- 1-(4-Fluorphenyl)-3-
G CC-31 4-0X0-3, 8-dιazaspιro[4 5]decan-8- E-02 dimethyl- F-25 methyl-3,8- yl]-2-oxo-ethyl]-1H-ιndol-7-yl]-4- phenyl)sulfonyl]amιno]- dιazaspιro[4 5]decan methoxy-2,6-dιmethyl- 1 H-ιπdol-1 -yl]-essιgsäure -4-on hydrochloπd 22. Dezember 2009 benzolsulfonsäure amid (G_CC-31) (E-02) (F-25)
N-[1 -[2-(3-Benzyl-4-oxo-3,8- 2-[7-[[(4-Methoxy-2,6-
3-Benzyl-3,8- dιazaspιro[4 5]decan-8-yl)-2-oxo- dimethyl- dιazaspιro[4 5]decan
G CC-32 ethyl]-1 H-ιndol-7-yl]-4-methoxy-2,6- E-02 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-27
-4-on hydrochloπd dimethyl-benzolsulfonsäure amid 1H-ιndol-1-yl]-essιgsäure
(F-27)
(G_CC-32) (E-02)
N-[1-[2-[2-[(4-fluorphenyl)-methyl]- 2-[6-[[(4-Methoxy-2,6- 2-[(4-Fluoφhenyl)-
2,5-dιazabιcyclo[2 2 1]heptan-5-yl]- dimethyl- methyl]-2,5-
G CC-33 2-oxo-ethyl]-1 H-ιndol-6-yl]-4- E-03 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-31 dιazabιcyclo[2 2 1]h methoxy-2,6-dιmethyl- 1H-ιndol-1-yl]-essιgsaure eptan dihydrochlond benzolsulfonsäure amid (G_CC-33) (E-03) (F-31)
4-Methoxy-2 6-dιmethyl-N-[1-[2- 2-[7-[[(4-Methoxy-2,6- 2-(Pyndιn-4-yl- oxo-2-[2-(pyπdιn-4-yl-methyl)-2,5- dimethyl- methyl)-2,5-
G CC-34 dιazabιcyclo[2 2 1]heptan-5-yl]- E-02 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-30 dιazabιcyclo[2 2 1]h ethyl]-1 H-ιndol-7-yl]- 1 H-ιπdol-1 -yl]-essιgsaure eptan dihydrochlond benzolsulfonsäure amid (G_CC-34) (E-02) (F-30)
4-Methoxy-2,6-dιmethyl-N-[1 -[3- 3-[6-[[(4-Methoxy-2,6-
3-Pyπdιn-4-yl-3,9- oxo-3-(3-pyπdιn-4-yl-3,9- dimethyl- dιazaspιro[5 5]undec
G CC-35 dιazaspιro[5 5]undecan-9-yl)- E-05 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-14 an dihydrochloπd (F- propyl]-1 H-ιndol-6-yl]- 1H-ιndol-1-ylJ-
14) benzolsulfonsäure amid (G_CC-35) propionsaure (E-05)
4-Chlor-2,5-dιmethyl-N-[1-[2-oxo-2- 2-[6-[[(4-Chlor-2,5-
3-Pyπdιn-4-yl-3,9-
(3-pyπdιn-4-yl-3,9- dimethyl- dιazaspιro[5 5]undec
G CC-36 dιazaspιro[5 5]undecan-9-yl)-ethyl]- E-04 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-14 an dihydrochlond (F-
1H-ιndol-6-yl]-benzolsulfon säure 1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsaure
14) amid (G_CC-36) (E-04)
N-[1-[2-Oxo-2-(3-pyrιdιn-4-yl-3,9- 2-[6-[[[2-(Trιfluormethyl)- 3-Pyrιdm-4-yl-3,9- dιazaspιro[5 5]undecan-9-yl)-ethyl]- phenyl]sulfonyl]amιno]- dιazaspιro[5 5]undec
G CC-37 E-06 F-14
1H-ιndol-6-yl]-2-(tπfluormethyl)- 1 H-ιndol-1-yl]-essιgsaure an dihydrochlorid (F- benzolsulfonsaure amid (G_CC-37) (E-06) 14)
N-[1 -[2-Oxo-2-(3-pyrιdιn-4-yl-3, 9- 2-[7-[(Naphthalιn-1- 3-Pyπdιn-4-yl-3,9- dιazaspιro[5 5]undecan-9-yl)-ethyl]- ylsulfonyl)amιno]-1 H- dιazaspιro[5 5]undec
G CC-38 E-07 F-14
1 H-ιndol-7-yl]-naphthalιn-1- ιndol-1-yl]-essιgsaure (E- an dihydrochlorid (F- sulfoπsäure amid (G_CC-38) 07) 14)
4-Chlor-2,5-dιmethyl-N-[1-[2-oxo-2- 2-[7-[[(4-Chlor-2,5-
3-Pyrιdιn-4-yl-3,9-
(3-pyrιdιn-4-yl-3,9- dimethyl- dιazaspιro[5 5]undec
G CC-39 dιazaspιro[5 5]undecan-9-yl)-ethyl]- E-08 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-14 an dihydrochlorid (F-
1H-ιndol-7-yl]-benzolsulfonsäure 1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure
14) amid (G_CC-39) (E-08)
3-[7-[[(4-Methoxy-2,6-
4-Methoxy-2,6-dιmethyl-N-[1-[3-[4- dimethyl- 1-(1-Methyl-
(1-methyl-pιpeπdιn-4-yl)-pιperazιπ-
G CC-40 E-14 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-02 pιperιdιn-4-yl)-
1 -yl]-3-oxo-propyl]-1 H-ιndol-7-yl]-
1H-ιndol-1-yl]- piperazin (F-02) benzolsulfonsäure amid (G_CC-40) propionsäure (E-14)
4-Methoxy-2,6-dιmethyl-N-[1 -[3- 3.[7.[[(4-Methoxy-2,6- oxo-3-[4-(2-pyrrolιdιn-1-yl-ethyl)- dimethyl- 4-(2-Pyrrolιdιn-1-yl-
G CC-41 pιperιdιn-1 -yl]-propyl]-1 H-ιndol-7- E-14 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-05 ethyl)-pιperιdιn (F- yl]-benzolsulfonsäure amid (G_CC- 1H-ιndol-1-yl]- 05)
41) propionsäure (E-14)
4-Methoxy-2,6-dιmethyl-N-[1-[3-[4-
3-[7-[[(4-Methoxy-2,6-
(4-methyl-pιperazιn-1-yl)-pιpeπdιn- 1-Methyl-4-pιpeπdιn-
G CC-42 E-14 dimethyl- F-21
1 -yl]-3-oxo-propyl]- 1 H-ιndol-7-yl]- 4-yl-pιperazιn (F-21) phenyl)sulfonyl]amιno]- benzolsulfonsäure amid (G_CC-42) 1H-ιndol-1-yl]- 22 Dezember 2009
Propionsäure (E-14)
4-Methoxy-2,6-dιmethyl-N-[1-[3-[4- 3-[7-[[(4-Methoxy-2,6-
1-[(1-Methyl- [(1-methyl-pιpeπdιn-4-yl)-methyl]- dimethyl- pιperιdιn-4-yl)-
G_CC-43 pιperazιn-1-yl]-3-oxo-propyl]-1H- E-14 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-22 methylj-piperazin (F- ιndol-7-yl]-benzolsulfonsäure amid 1H-ιndol-1-yl]-
22) (G_CC-43) propionsäure (E-14)
N-[1 -[3-[4-(3-Dιmethylamιno- 3-[7-[[(4-Methoxy-2,6- propyl)-pιperazιn-1 -yl]-3-oxo- dimethyl- Dιmethyl-(3-
G CC-44 propyl]-1H-ιndol-7-yl]-4-methoxy- E-14 phenyl)sulfoπyl]amιno]- F-01 pιperazιn-1-yl-
2,6-dιmethyl-benzolsulfonsaure 1H-ιndol-1-yl]- propyl)-amιn (F-01) amid (G_CC-44) propionsäure (E-14)
3-[7-[[(4-Methoxy-2,6-
N-[1-[3-(4-Hydroxy-4-pyπdιn-2-yl- dimethyl- pιperιdιn-1 -yl)-3-oxo-propyl]-1 H- 4-Pyπdιn-2-yl-
G CC-45 E-14 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-20 ιndol-7-yl]-4-methoxy-2,6-dιmethyl- pιperιdιn-4-ol (F-20)
1 H-ιndol-1-yl]- benzolsulfonsäure amid (G_CC-45) propionsäure (E-14)
N-[3-(4-Dιmethylamιno-4-thιophen-
3-[7-[[(4-Methoxy-2,6- Dιmethyl-[1-(3- 2-yl-pιpeπdιn-1-yl)-propyl]-3-[7-[[(4- dimethyl- methylamino- methoxy-2,6-dιmethyl-
G_CC-46 E-14 phenyl)sulfonyl]amιπo]- F-09 propyl)-4-thιophen- phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1 -
1H-ιndol-1-yl]- 2-yl-pιperιdιn-4-yl]- yl]-N-methyl-propιonamιd (G_CC- propιonsäure (E-14) amin (F-09)
46)
3-[7-[[(4-Methoxy-2,6-
3-[7-[[(4-Methoxy-2,6-dιmethyl- 2-(1-Pyrιdιn-4-yl- dimethyl- pheπyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιπdol-1 - pιperιdιn-4-yl)-ethyl-
G CC-47 E-14 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-13 yl]-N-[2-(1-pyπdιn-4-yl-pιpeπdιn-4- amin dihydrochlond
1H-ιndol-1-yl]- yl)-ethyl]-propιonamιd (G_CC-47) (F-13) propionsäure (E-14)
3-[7-[[(4-Methoxy-2,6-
N-[1-[3-(4-Dιmethylamιno-4-phenyl- dimethyl- Dιmethyl-(4-pheπyl- pιperιdιn-1-yl)-3-oxo-propyl]-1H-
G_CC-48 E-14 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-07 pιperιdιn-4-yl)-amιn ιndol-7-yl]-4-methoxy-2,6-dιmethyl-
1H-ιndol-1-yl]- dihydrochlond (F-07) benzolsulfonsaure amid (G_CC-48) propionsaure (E-14)
N-[3-(4-Dιmethylamιno-4-phenyl- Dιmethyl-[1-(3-
3-[7-[[(4-Methoxy-2,6- pιperιdιn-1-yl)-propyl]-3-[7-[[(4- methylamino- dimethyl- methoxy-2,6-dιmethyl- propyl)-4-phenyl-
G_CC-49 E-14 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-11 phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1 - pιperιdιn-4-yl]-amιn
1 H-ιndol-1-yl]- yl]-N-methyl-propιonamιd (G_CC- trihydrochlond (F- propionsaure (E-14)
49) 1 1 )
N-[4-(Azetιdιn-1-yl)-4-phenyl- 3-[7-[[(4-Methoxy-2,6-
[4-(Azetιdιn-1-yl)-4- cydohexyl]-3-[7-[[(4-methoxy-2,6- dimethyl- phenyl-cyclohexyl]-
G CC-50 dιmethyl-phenyl)sulfonyl]amino]- E-14 phenyl)sulfonyl]amιno]- amin dihydrochlond
1 H-ιndol-1-yl]-propιonamιd (G_CC- 1H-ιndol-1-yl]-
(F-12)
50) propionsäure (E-14)
[1-(2-Amιno-ethyl)-4-
N-[2-(4-Dιmethylamιno-4-thιophen- 3-[7-[[(4-Methoxy-2,6- thιophen-2-yl- 2-yl-pιperιdιn-1-yl)-ethyl]-3-[7-[[(4- dimethyl- pιperιdιn-4-yl]-
G CC-51 methoxy-2,6-dιmethyl- E-14 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-08 dimethyl-amin phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1 - 1H-ιndol-1-yl]- trihydrochlond (F- yl)-propιonamιd (G_CC-51) propionsäure (E-14)
08)
N-[1-[3-Oxo-3-(3-pyrιdιn-4-yl-3,9-
3-[7-[[[2-(trιfluormethyl)- 3-Pyπdιn-4-yl-3,9- dιazaspιro[5 5]undecan-9-yl)- phenyl]sulfonyl]amιno]- dιazaspιro[5 5]undec
G CC-52 propyl]-1 H-ιndol-7-yl]-2- E-09 F-14
1H-ιndol-1-yl]- an dihydrochlond (F-
(trιfluormethyl)-benzolsulfonsäure propionsäure (E-09) 14) amid (G_CC-52) 22 Dezember 2009
N-[1-[2-Oxo-2-(3-pyrιdιn-4-yl-3,9- 2-[7-[[[2-(trιfluormethyl)- 3-Pyπdιn-4-yl-3,9- dιazaspιro[5 5]undecan-9-yl)-ethyl]- phenyl]sulfonyl]amιno]- dιazaspιro[5 5]undec
G CC-53 E-13 F-14
1H-ιndol-7-yl]-2-(trιfluormethyl)- 1 H-ιndol-1-yl]-essιgsaure an dihydrochlond (F- benzolsulfonsäure amid (G_CC-53) (E-13) 14)
4-Methoxy-2,6-dιmethyl-N-[1 -[3- 3-[7-[[(4-Methoxy-2,6-
3-Pyπdιn-4-yl-3,9- oxo-3-(3-pyπdιn-4-yl-3,9- dimethyl- dιazaspιro[5 5]undec
G_CC-54 dιazaspιro[5 5]undecan-9-yl)- E-14 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-14 an dihydrochloπd (F- propyl]-1 H-ιndol-7-yl]- 1H-ιndol-1-yl]-
14) benzolsulfonsaure amid (G_CC-54) propιonsäure (E-14)
N-[3-(4-Ethyl-pιperazιn-1 -yl)- 3-[7-[[(4-Methoxy-2,6- propyl]-3-[7-[[(4-methoxy-2,6- dimethyl- 3-(4-Ethyl-pιperazιn-
G CC-56 dιmethyl-phenyl)sulfonyl]amιno]- E-14 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-03 1-yl)-propyl-amιn (F-
1 H-ιndol-1 -yl)-propιonamιd (G_CC- 1H-ιndol-1-yl]- 03)
56) propionsäure (E-14)
4-Methoxy-2,6-dιmethyl-N-[1 -[2- 2-[6-[|(4-Methoxy-2,6-
3-[4-(2-Pyrrolιdιn-1- oxo-2-[4-pyrιdιn-3-yl-4-(2-pyrrolιdιn- dimethyl- yl-ethoxy)-pιperιdιπ-
G CC-57 1-yl-ethoxy)-pιpeπdιn-1-yl]-ethyl]- E-03 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-29
4-yl]-pyrιdιn
1H-ιndol-6-yl]-benzolsulfonsäure 1H-ιndol-1-yl]-essιgsäure dihydrochlond (F-29) amid (G_CC-57) (E-03)
3-[7-[[(4-Chlor-2,5-
4-Chlor-2,5-dιmethyl-N-[1 -[3-[4-(1 - dimethyl- 1-(1-Methyl- methyl-pιpeπdιn-4-yl)-pιperazιn-1-
G CC-59 E-10 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-02 pιpeπdιπ-4-yl)- yl]-3-oxo-propyl]-1H-ιndol-7-yl]-
1H-ιndol-1-yl]- piperazin (F-02) benzolsulfonsäure amid (G_CC-59) propionsaure (E-10)
3-[7-[[(4-Chlor-2,5-
4-Chlor-2,5-dιmethyl-N-[1-[3-oxo-3- dimethyl- 4-(2-Pyrrolιdιn-1 -yl- [4-(2-pyrrolιdιn-1-yl-ethyl)-pιperιdιn-
G CC-60 E-10 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-05 ethyl)-pιperιdιn (F-
1 -yl]-propyl]-1 H-ιndol-7-yl]-
1H-ιndol-1-yl]- 05) benzolsulfonsaure amid (G_CC-60) propionsäure (E-10)
3-[7-[[(4-Chlor-2,5-
4-Chlor-2,5-dιmethyl-N-[1-[3-[4-(4- dimethyl- methyl-pιperazιn-1 -yl)-pιperιdιn-1 - 1-Methyl-4-pιpeπdιn-
G CC-61 E-10 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-21 yl]-3-oxo-propyl]-1H-ιndol-7-yl]- 4-yl-pιperazιn (F-21)
1H-ιndol-1-yl]- benzolsulfonsäure amid (G_CC-61) propionsäure (E-10)
4-Chlor-2,5-dιmethyl-N-[1 -[3-[4-[(1 - 3-[7-[[(4-Chlor-2,5-
1-[(1-Methyl- methyl-pιperιdιn-4-yl)-methyl]- dimethyl- pιperιdιn-4-yl)-
G CC-62 pιperazιn-1 -yl]-3-oxo-propyl]-1 H- E-10 phenyl)sulfoπyl]amιno]- F-22 methylj-piperazin (F- ιndol-7-yl]-benzolsulfonsäure amid 1H-ιndol-1-yl]-
22)
(G_CC-62) propionsäure (E-10)
7-Chlor-2-[1-[3-oxo-3-(4-pyrιdιn-4- 3-[6-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2- yl-pιperazιn-1 -yl)-propyl]-1 H-ιndol- dιhydro-ιsoιndol-2-yl)-1 H- 1-Pyrιdιn-4-yl-
G CC-63 E-15 F-18
6-yl]-2,3-dιhydro-ιsoιndol-1 -on ιπdol-1 -yl]-propιonsäure piperazin (F-18)
(G_CC-63) (E-15)
7-Chlor-2-[1 -[3-[4-[( 1 -methyl- 3-[6-(4-Chlor-3-oxo-1,2- 1-[(1-Methyl- pιperιdιn-4-yl)-methyl]-pιperazιn-1- dιhydro-ιsoιndol-2-yl)-1 H- pιperιdιn-4-yl)-
G CC-64 E-15 F-22 yl]-3-oxo-propyl]-1H-ιndol-6-yl]-2,3- ιndol-1 -yl]-propιonsäure methyl]-pιperazιn (F- dιhydro-ιsoιndol-1-on (G_CC-64) (E-15) 22)
4-Chlor-2,5-dιmethyl-N-[1-[3-oxo-3- 3-[6-[[(4-Chlor-2,5-
3-Pyπdιn-4-yl-3,9-
(3-pyπdιn-4-yl-3,9- dimethyl- dιazaspιro[5 5]undec
G CC-65 dιazaspιro[5 5]undecan-9-yl)- E-12 phenyl)sulfoπyl]amιno]- F-14 an dihydrochlond (F- propyl]-1 H-ιndol-6-yl]- 1H-ιndol-1-yl]-
14) benzolsulfonsäure amid (G_CC-65) propionsaure (E-12)
8-[3-[6-(4-Chlor-3-oxo-1,2-dιhydro- 3-[(4-Fluorphenyl)-
3-[6-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-
G CC-66 ιsoιndol-2-yl)-1 H-ιndol-1 -yl]- E-15 F-26 methyl]-3,8- dιhydro-ιsoιndol-2-yl)-1 H- propanoyl]-3-[(4-fluorphenyl)- dιazaspιro[4 5]decan ιπdol-1 -yl]-propιon säure methyl]-3,8-dιazaspιro[4 5]decan-4- -4-on hydrochloπd 22 Dezember 2009 on (G_CC-66) (E-15) (F-26)
7-Chlor-2-[1-[3-oxo-3-(3-pyrιdιn-4- 3-[6-(4-Chlor-3-oxo-1,2- 3-Pyπdιn-4-yl-3,9- yl-3,9-dιazaspιro[5 5]undecan-9-yl)- dιhydro-ιsoιndol-2-yl)-1 H- dιazaspιro[5 5]undec
G CC-67 E-15 F-14 propyl]-1 H-ιndol-6-yl]-2,3-dιhydro- ιndol-1-yl]-propιonsäure an dihydrochloπd (F- ιsoιndol-1-on (G_CC-67) (E-15) 14)
7-Chlor-2-[1-[3-oxo-3-(4-pyrιdιn-4- 3-[6-(4-Chlor-3-OXO-1 ,2-
4-Pιpeπdιn-4-yloxy- yloxy-pιperιdιn-1 -yl)-propyl]-1 H- dιhydro-ιsoιndol-2-yl)-1 H-
G CC-68 E-15 F-24 pyπdin hydrochlond ιndol-6-yl]-2,3-dιhydro-ιsoιndol-1-on ιndol-1 -yl]-propιonsäure
(F-24)
(G_CC-68) (E-15)
7-Chlor-2-[1 -[3-(4-hydroxy-4- 3-[6-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2- pyrιdιn-3-yl-pιpendιn-1-yl)-3-oxo- dιhydro-ιsoιndol-2-yl)-1 H- 4-Pyndιn-3-yl-
G CC-69 E-15 F-19 propyl]-1 H-ιndol-6-yl]-2,3-dιhydro- ιndol-1 -yl]-propιonsäure pιperιdιn-4-ol (F-19) ιsoιndol-1-on (G_CC-69) (E-15)
3-[7-[[(4-Chlor-2,5-
3-[7-[[(4-Chlor-2,5-dιmethyl- 2-(1-Pyrιdιn-4-yl- dimethyl- phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1- pιpeπdιn-4-yl)-ethyl-
G CC-70 E-10 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-13 yl]-N-[2-(1-pyndιn-4-yl-pιpeπdιn-4- amin dihydrochloπd
1H-ιndol-1-yl]- yl)-ethyl]-propιonamιd (G_CC-70) (F-13) propionsäure (E-10)
3-[6-[[(4-Chlor-2,5-
3-[6-[[(4-Chlor-2,5-dιmethyl- 2-(1-Pyrιdιn-4-yl- dimethyl- phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1 - pιpeπdιn-4-yl)-ethyl-
G CC-71 E-12 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-13 yl]-N-[2-(1-pyπdιn-4-yl-pιperιdιn-4- amin dihydrochloπd
1H-ιndol-1-yl]- yl)-ethyl]-propιonamιd (G_CC-71) (F-13) propionsäure (E-12)
3-[6-(4-ChIOr-S-OXO-1, 2-dιhyd^c>- 3-[6-(4-Chlor-3-oxo-1,2- 2-(1 -Pyπdιn-4-yl- ιsoιndol-2-yl)-1H-ιndol-1-yl]-N-[2-(1- dιhydro-ιsoιndol-2-yl)-1 H- pιperιdιn-4-yl)-ethyl-
G CC-72 E-15 F-13 pyπdιn-4-yl-pιperιdιn-4-yl)-ethyl]- indol- 1 -yl]-propιonsaure amin dihydrochlond propionamid (G_CC-72) (E-15) (F-13)
[1-(2-Amιno-ethyl)-4-
3-[7-[[(4-Chlor-2,5-dιmethyl- 3-[7-[[(4-Chlor-2,5- thιophen-2-yl- phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1- dimethyl- piperιdιn-4-yl]-
G CC-73 yl]-N-[2-(4-dimethylamιno-4- E-10 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-08 dimethyl-amin thιophen-2-yl-pιpeπdιn-1-yl)-ethyl]- 1 H-ιndol-1-yl]- trihydrochloπd (F- propionamid (G_CC-73) propionsäure (E-10)
08)
[1-(2-Amιno-ethyl)-4-
3-[6-[[(4-Chlor-2,5-dιmethyl- 3-[6-[[(4-Chlor-2,5- thιophen-2-yl- phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1- dimethyl- pιpeπdιn-4-yl]-
G CC-74 yl]-N-[2-(4-dιmethylamino-4- E-12 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-08 dimethyl-amin thιophen-2-yl-pιpeπdιn-1-yl)-ethyl]- 1H-ιndol-1-yl]- trihydrochloπd (F- propionamid (G_CC-74) propioπsaure (E-12)
08)
2-[6-[[(4-Methoxy-2,6-dιmethyl- 2-[6-[[(4-Methoxy-2,6- Methyl-[3-(4-pyrιdιn- phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1 - dimethyl- 4-yl-pιperazιn-1-yl)-
G CC-76 yl]-N-methyl-N-[3-(4-pyπdιn-4-yl- E-03 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-48 propyl]-amιπ pιperazιn-1-yl)-propyl]-acetamιd 1 H-ιndol-1-yl]-essιgsäure Tπhydrochloπd (F-
(G_CC-76) (E-03) 48)
Dιmethyl-[4-(2-
N-[2-(4-Dιmethylamιno-4-phenyl- 2-[7-[[(4-Methoxy-2,6- methylamino-ethyl)- cyclohexyl)-ethyl]-2-[7-[[(4- dimethyl-
1-phenyl-
G CC-77 methoxy-2,6-dιmethyl- E-02 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-45 cyclohexyl]-amιn phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1 - 1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure
Dihydrochloπd (F- yl]-N-methyl-acetamιd (G_CC-77) (E-02)
45)
N-[2-[4-(3-Fluorphenyl)-4-(4- 3-[6-[[(4-Methoxy-2,6- 2-[4-(3-Fluoφhenyl)-
G CC-81 methyl-piperazιn-1 -yl)-pιperιdιn-1 - E-05 dimethyl- F-47 4-(4-methyl- yl]-ethyl]-3-[6-[[(4-methoxy-2,6- phenyl)sulfonyl]amιno]- pιperazιn-1-yl)- dιmethyl-phenyl)sulfonyl]amιno]- 1H-ιndol-1-yl]- pιpeπdιπ-1 -yl]-ethyl- 22. Dezember 2009
1H-ιndol-1-yl]-N-methyl- Propionsäure (E-05) methyl-amin propionamid (G_CC-81) Tetra hydrochloπd
(F-47)
N-[1-[2-[4-(3-Fluorpheπyl)-4-(4- 2-[7-[[(4-Methoxy-2,6- 1-[4-(3-Fluorphenyl)- methyl-pιperazιn-1 -yl)-pιpeπdιπ-1 - dimethyl- pιperιdιn-4-yl]-4-
G CC-84 yl]-2-oxo-ethyl]-1H-ιndol-7-yl)-4- E-02 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-46 methyl-piperazin methoxy-2,6-dιmethyl- 1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsaure Dihydrochloπd (F- beπzolsulfonsäure amid (G_CC-84) (E-02) 46)
2-[7-[[(4-Methoxy-2,6-dιmethyl- 2-[7-[[(4-Methoxy-2,6- Methyl-[3-(4-pyrιdιn- phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1- dimethyl- 4-yl-pιperazιn-1-yl)-
G CC-88 yl]-N-methyl-N-[3-(4-pyπdιn-4-yl- E-02 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-48 propyl]-amιn pιperazιn-1-yl)-propyl]-acetamιd 1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure Tπhydrochlorid (F-
(G_CC-88) (E-02) 48)
4-Methoxy-2,6-dιmethyl-N-[1 -[2- 2-[7-[[(4-Methoxy-2,6-
3-Pyrιdιn-4-yl-3,9- oxo-2-(3-pyπdιn-4-yl-3,9- dimethyl- dιazaspιro[5 5]undec
G CC-91 dιazaspιro[5 5]undecan-9-yl)-ethyl]- E-02 phenyl)sulfoπyl]amιno]- F-14 an dihydrochlond (F-
1H-ιπdol-7-yl]-benzolsulfonsäure 1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsaure
14) amid (G_CC-91) (E-02)
2-[7-[[(4-Methoxy-2,6-
4-Methoxy-2,6-dιmethyl-N-[1 -[2- dimethyl- 4-Pιperιdιn-4-yloxy- oxo-2-(4-pyrιdιn-4-yloxy-pιperιdιn-1-
G CC-92 E-02 phenyl)sulfoπyl]amιno]- F-24 pyndin hydrochloπd yl)-ethyl]-1 H-ιndol-7-yl]-
1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure (F-24) benzolsulfonsäure amid (G_CC-92)
(E-02)
Dιmethyl-[4-(2-
N-[2-(4-Dιmethylamιno-4-phenyl- 2-[6-[[(4-Methoxy-2,6- methylamino-ethyl)- cyclohexyl)-ethyl]-2-[6-[[(4- dimethyl-
1-phenyl-
G CC-95 methoxy-2,6-dιmethyl- E-03 phenyl)sulfoπyl]amιno]- F-45 cyclohexyl]-amιn phenyl)sulfonyl]amιno]-1H-ιndol-1- 1 H-ιndol-1-yl]-essιgsaure
Dihydrochlond (F- yl]-N-methyl-acetamιd (G_CC-95) (E-03)
45)
2-[4-(3-Fluorphenyl)-
N-[2-[4-(3-Fluorphenyl)-4-(4-
2-[6-[[(4-Methoxy-2,6- 4-(4-methyl- methyl-pιperazιn-1 -yl)-pιperιdιn-1 - dimethyl- pιperazιn-1-yl)- yl]-ethyl]-2-[6-[[(4-methoxy-2,6-
G CC-99 E-03 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-47 pιpeπcfιn-1 -ylj-ethyl- dιmethyl-phenyl)sulfonyl]amιno]-
1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure methyl-amin
1 H-ιndol-1 -yl]-N-methyl-acetamιd
(E-03) Tetrahydrochloπd
(G_CC-99)
(F-47)
2-[4-(3-Fluorphenyl)-
N-[2-[4-(3-Fluorphenyl)-4-(4-
2-[7-[[(4-Methoxy-2,6- 4-(4-methyl- methyl-pιperazιn-1 -yl)-pιpeπdιn-1 - dimethyl- pιperazιn-1-yl)- yl]-ethyl]-2-[7-[[(4-methoxy-2,6-
G CC-102 E-02 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-47 pιperιdιn-1-yl]-ethyl- dιmethyl-phenyl)sulfonyl]amιno]-
1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure methyl-amm
1 H-ιndol-1 -yl]-N-methyl-acetamιd
(E-02) Tetrahydrochlond
(G_CC-102)
(F-47)
2-[6-(4-Chlor-3-oxo-1,2-dιhydro- 2-[6-(4-Chlor-3-oxo-1,2- 2-(1-Pyrιdιn-4-yl- ιsoιndol-2-yl)-1 H-ιndol-1-yl]-N-[2-(1- dιhydro-ιsoιndol-2-yl)-1 H- pιperιdιn-4-yl)-ethyl-
G CC-103 E-16 F-13 pyndιn-4-yl-pιperιdιn-4-yl)-ethyl]- ιndol-1-yl)-essιgsäure (E- amin dihydrochloπd acetamιd (G_CC-103) 16) (F-13)
7-Chlor-2-[1-[3-oxo-3-(3-pyndιn-4- 3-[7-(4-Chlor-3-oxo-1,2- 3-Pyπdιn-4-yl-3,9- yl-3,9-dιazaspιro[5 5]undecan-9-yl)- dιhydro-ιsoιndol-2-yl)-1 H- dιazaspιro[5 5]undec
G CC-106 E-17 F-14 propyl]-1 H-ιndol-7-yl]-2,3-dιhydro- ιndol-1-yl]-propιon säure an dihydrochloπd (F- ιsoιndol-1-on (G_CC-106) (E-17) 14)
2-[6-[[(4-Methoxy-2,6-
N-[[1-[2-[6-[[(4-Methoxy-2,6- N-[[4-(4-Methyl- dimethyl- dιmethyl-phenyl)sulfoπyl]amιno]- pιperazιn-1-yl)-
G CC-108 E-03 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-34 1 H-ιndol-1 -yl]-acetyl]-4-(4-methyl- pιperιdιn-4-yl]-
1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure pιperazιn-1-yl)-pιperιdιn-4-yl]- methyl]-pyrιdιn-4-
(E-03) methyl]-pyrιdιn-4-carbonsäure amid carbonsäure amid 22. Dezember 2009
(G_CC-108) dihydrochlorid (F-34)
2-[6-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dιhydro- 2-[6-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2- (1-Pyrιdιn-4-yl- ιsoιndol-2-yl)-1 H-ιndol-1 -yl]-N-[(1 - dιhydro-ιsoιndol-2-yl)-1 H- pιperιdιn-4-yl)-
G CC-1 1 1 E-16 F-15 pyrιdιn-4-yl-pιperιdιn-4-yl)-methyl]- ιndol-1-yl]-essιgsäure (E- methyl-amin acetamιd (G_CC-111) 16) dihydrochlorid (F-15)
2-[4-(3-Fluorphenyl)-
2-[6-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dιhydro- 4-(4-methyl-
2-[6-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2- ιsoιndol-2-yl)-1H-ιndol-1-yl)-N-[2-[4- pιperazιn-1-yl)- dιhydro-ιsoιndol-2-yl)-1 H-
G CC-113 (3-fluorphenyl)-4-(4-methyl- E-16 F-47 pιpeπdιn-1 -ylj-ethyl- ιndol-1-yl]-essιgsäure (E- pιperazιn-1-yl)-pιpeπdιn-1-yl]-ethyl]- methyl-amin
16)
N-methyl-acetamιd (G_CC-113) Tetrahydrochloπd
(F-47)
3-[6-[[(4-Methoxy-2,6-dιmethyl- 3-[6-[[(4-Methoxy-2,6- Methyl-[3-(4-pyπdιn- phenyl)sulfonyl]amιno]-1H-ιndol-1- dimethyl- 4-yl-pιperazιn-1-yl)-
G CC-116 yl]-N-methyl-N-[3-(4-pyrιdιn-4-yl- E-05 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-48 propyl]-amιn pιperazιn-1-yl)-propyl]-propιonamιd 1H-ιndol-1-yl]- Trihydrochloπd (F-
(G_CC-116) propionsäure (E-05) 48)
N-[2-(4-Dιmethylamιno-4-phenyl- Dιmethyl-[4-(2-
3-[6-[[(4-Methoxy-2,6- cyclohexyl)-ethyl]-3-[6-[[(4- methylamino-ethyl)- dimethyl- methoxy-2,6-dιmethyl- 1-phenyl-
G CC-117 E-05 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-45 phenyl)sulfonyl]amιno]-1 H-ιndol-1 - cyclohexyl]-amιn
1H-ιndol-1-yl]- yl]-N-methyl-propιonamιd (G_CC- Dihydrochlorid (F- propionsäure (E-05)
117) 45)
3-[6-(4-Chlor-3-oxo-1,2-dιhydro- Methyl-[3-(4-pyπdιn-
3-[6-(4-Chlor-3-OXO-1,2- ιsoιndol-2-yl)-1 H-ιndol-1 -yl]-N- 4-yl-pιperazιn-1 -yl)- dιhydro-ιsoιndol-2-yl)-1 H-
G CC-119 methyl-N-[3-(4-pyrιdιn-4-yl- E-15 F-48 propyl)-amιn ιndol-1 -yl]-propionsaure pιperazιn-1-yl)-propyl)-propιonamιd Trihydrochloπd (F-
(E-15)
(G_CC-119) 48)
4-Methoxy-2,6-dιmethyl-N-[1 -[2- 2-[6-[[(4-Methoxy-2,6- oxo-2-[4-(2-pyrrolιdιn-1-yl-ethyl)- dimethyl- 4-(2-Pyrrolιdιn-1-yl-
G CC-120 pιperιdιn-1-yl]-ethyl]-1H-ιndol-6-yl]- E-03 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-05 ethyl)-pιperιdιn (F- benzolsulfonsaure amid (G_CC- 1 H-ιndol-1 -yl]-essιgsäure 05)
120) (E-03)
3-[7-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2-dιhydro- 3-[7_(4.Chlor-3-oxo-1,2- (1-Pyrιdιn-4-yl- ιsoιndol-2-yl)-1 H-ιndol-1 -yl]-N-[(1 - dιhydro-ιsoιndol-2-yl)-1 H- pιperιdιn-4-yl)-
G CC-123 E-17 F-15 pyrιdιn-4-yl-pιpeπdιn-4-yl)-methyl]- ιndol-1 -yl]-propιonsäure methyl-amin propionamid (G_CC-123) (E-17) dihydrochlorid (F-15)
Dιmethyl-[4-(2-
3-[6-(4-Chlor-3-oxo-1,2-dιhydro-
3-[6-(4-Chlor-3-oxo-1,2- methylamino-ethyl)- ιsoιndol-2-yl)-1 H-ιndol-1 -yl]-N-[2-(4- dιhydro-ιsoιndol-2-yl)-1 H- 1-pheπyl-
G CC-127 dιmethylamιno-4-phenyl- E-15 F-45 ιndol-1 -yl]-propιon säure cyclohexyl]-amιn cyclohexyl)-ethyl]-N-methyl-
(E-15) Dihydrochlorid (F- propionamid (G_CC-127)
45)
1-[4-(3-Fluorphenyl)-
7-Chlor-2-[1-[2-[4-(3-fluorphenyl)-4- 2-[6-(4-Chlor-3-oxo-1,2- pιpeπdιπ-4-yl]-4- (4-methyl-pιperazιn-1-yl)-pιperιdιn- dιhydro-ιsoιndol-2-yl)-1 H-
G CC-128 E-16 F-46 methyl-piperaziπ 1-yl]-2-oxo-ethyl]-1H-ιndol-6-yl]-2,3- ιndol-1-yl)-essιgsäure (E-
Dihydrochlorid (F- dιhydro-ιsoιndol-1-on (G_CC-128) 16)
46)
2-[6-(4-Chlor-3-oxo-1,2-dιhydro- Methyl-[3-(4-pyrιdιn-
2-[6-(4-Chlor-3-oxo-1 ,2- ιsoιndol-2-yl)-1 H-ιndol-1 -yl]-N- 4-yl-pιperazιn-1-yl)- dιhydro-ιsoιndol-2-yl)-1 H-
G CC-138 methyl-N-[3-(4-pyrιdιn-4-yl- E-16 F-48 propyl]-amιn ιndol-1-yl]-essιgsaure (E- pιperazιn-1-yl)-propyl]-acetamιd Tπhydrochlorid (F-
16)
(G_CC-138) 48) 22. Dezember 2009
4-Methoxy-2,6-dιmethyl-N-[1 -[2- 2-[7-[[(4-Methoxy-2,6- oxo-2-[4-(pyrιdιn-3-carbonyl)- dimethyl- Pφerazιn-1-yl-
G_CC-139 pιperazιn-1-yl]-ethyl]-1 H-ιndol-7-yl]- E-02 phenyl)sulfonyl]amιno]- F-37 pyπdιn-3-yl- benzolsulfonsäure amid (G_CC- 1H-ιndol-1-yl]-essιgsäure methanon (F-37)
139) (E-02)
22. Dezember 2009
Pharmakologische Daten
Die pharmakologischen Daten wurden wie obenstehend beschrieben bestimmt. Beispielhaft werden in der untenstehenden Tabelle die folgenden Daten angegeben:
22. Dezember 2009
22. Dezember 2009
22. Dezember 2009
22. Dezember 2009
22. Dezember 2009

Claims

22. Dezember 2009Patentansprüche
1. Substituierte Indol-Verbindung der allgemeinen Formel (I),
(I)
worin
T für CH oder N steht; q = 1 , 2 oder 3 ist; s = 0 oder 1 ist; t = 0, 1 , 2 oder 3 ist;
D in Position a oder b an das Indol-Gerüst gebunden ist und für einen der folgenden Reste D1 oder D2 steht
D1 D2; 22. Dezember 2009 x und y, unabhängig voneinander, jeweils für 0 oder 1 stehen; r für 1, 2 oder 3 steht;
Qi und Q2 unabhängig voneinander für C, CH oder N stehen;
R1 und R2 zusammen mit der sie verbindenden Gruppe -Q1-Q2- einen Cyclus bilden, der an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 CF3, Ci-6-Alkyl, O-Ci-6-Alkyl, OH1 OCF3, SH, SCF3, Aryl und Heteroaryl substituiert und/oder mit wenigstens einem Aryl oder Heteroaryl anelliert sein kann, worin der Cyclus gesättigt, einfach oder mehrfach ungesättigt oder aromatisch ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, ggf. ein oder mehr Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR50, O, S1 S=O und S(=O)2 enthalten kann; wobei der Rest R50 H, Ci-β-Alkyl, -C(=O)-R51, C3-8- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3.8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R51 d-β-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R3 für Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes Aryl oder Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl jeweils mit einem 4-, 5-, 6- oder 7- gliedrigen Cyclus anelliert sein können, wobei der Cyclus jeweils gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt, nicht aber aromatisch ist und jeweils an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 - CF3, -0-CF3, C1-6-Alkyl und O-Ci.6-Alkyl substituiert sein kann und ggf. ein oder mehr Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR5Oa, O, S, S=O und S(=0)2 enthalten kann, wobei R50a H, C-ι-6-Alkyl, -C(=O)-R51a, C3.8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R51a d-6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3.s-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet; 22. Dezember 2009
R4 für H, d-β-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, oder für ein über eine Ci-6- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht;
R200 für 0 bis 2 Substituenten steht, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 CF3, OCF3, OH, O-Ci-6-Alkyl, Ci-6- Alkyl, Aryl und Heteroaryl und/oder zwei benachbarte Substituenten R200 ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl bilden;
R210 für 0 bis 3 Substituenten steht, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 CF3, OCF3, OH, O-Ci-6-Alkyl, Ci-6- Alkyl, Aryl und Hetereoaryl;
R8 für H, Ci-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, oder für ein über eine Ci-6- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht;
R9a und R9b jeweils unabhängig voneinander H, F1 Cl, OH, Ci-6-Alkyl, 0-Ci.e-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, oder ein über eine Ci.6-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten;
A für N oder CH steht;
mit der Maßgabe, dass wenn s für 1 und t für O steht, A für CH steht; und mit der Maßgabe, dass wenn s und t jeweils für O stehen, A für N steht;
die Reste R10 und R11 unter Einschluss von A eine spirocyclische oder cyclische Gruppe gemäß einer der allgemeinen Formeln (II) oder (III) darstellen,
(II) (III) 22. Dezember 2009
wobei
c, d, e, f, u und v jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten;
R12, R13 und R27 jeweils unabhängig voneinander für 0 bis 4 Substituenten stehen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, OH, =0, Ci-6-Alkyl, O-d-β-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und über eine Ci-6-Alkylengruppe gebundenem C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl;
und/oder jeweils zwei der 0-4 Substituenten R27 zusammen eine Ci-3-Alkylenbrücke darstellen, so dass der in der allgemeinen Formel (III) dargestellte Cyclus eine bicyclisch verbrückte Form annimmt;
und/oder zwei benachbarte der 0-4 Substituenten R13 ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl bilden;
und/oder zwei benachbarte der 0-4 Substituenten R27 ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl bilden;
X für CR14aR14b, NR15 oder O steht;
Y für CR16aR16b, NR17 oder O steht;
mit der Maßgabe, dass X nicht NR15 bedeutet, wenn Y NR17 bedeutet; und
mit der Maßgabe, dass X und Y nicht gleichzeitig O bedeuten;
wobei
R14a, R14b, R16a und R16b jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, OH, Ci-6-Alkyl, O- Ci-6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder für ein über eine C1-6- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, 22. Dezember 2009 und/oder jeweils R14a und R14b gemeinsam für =0 und/oder jeweils R16a und R16b gemeinsam für =0 stehen können;
R15 und R17 jeweils unabhängig voneinander für H, d-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder ein über eine Ci.6-Alkylengruppe gebundenes C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten;
in der allgemeinen Formel (II) für CR 1188aa DR1188bD, M NDR1190 oder O steht;
oder
Z in der allgemeinen Formel (II) , in dem Fall, dass X für O und f für 0 steht, - (C(R124)-C(R125))-bedeutet, wobei
R124 und R125 gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein ankondensiertes Aryl oder Heteroaryl bilden; oder
Z in der allgemeinen Formel (M)1 in dem Fall dass X für O und f für 0 steht, =(N(CR126))- bedeutet, wobei das N-Atom einfach an das O-Atom gebunden ist, und
R126 für H, Ci-6-Alkyl, C3-β-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht oder ein über eine Ci-6-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
Z in der allgemeinen Formel (III) für CR18aR18b, NR19, O, S, S(=O) oder S(=O)2 steht;
wobei
R18a für H, Ci-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine Ci.6-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
oder R a für eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (IV) steht, 22. Dezember 2009
(IV)
worin
i und j jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen;
E für N oder CH steht, mit der Maßgabe, dass wenn i für 1 und j für 0 steht, E für CH steht,
R34 und R35 jeweils unabhängig voneinander H, Ci.6-Alkyl, C3-β-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl bedeuten;
oder R34 und R35 unter Einschluss von E ein 5- oder 6-gliedriges Aryl oder Heteroaryl bilden;
oder R34 und R35 unter Einschluss von E einen gesättigten Heterocyclus gemäß der allgemeinen Formel (V) bilden,
(V) wobei
h und g unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten;
G für CR373R37", NR38, O, S, S=O oder S(=O)2 steht, mit der Maßgabe, dass wenn E für CH steht, G nicht für CR37aR37b steht; 22. Dezember 2009
R36 für O bis 4 Substituenten steht, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, SH, =0, O-Ci-6-Alkyl, C1-6-Alkyl, C3-8-CyClOaIkVl1 Aryl, Heteroaryl und über eine Ci.6-Alkylengruppe gebundenem C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl;
und/oder zwei benachbarte Substituenten R36 zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl darstellen;
R37a und R37b jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br1 I, OH, SH, =0, 0-Ci-6- Alkyl, Ci_6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder für ein über eine Ci-6-Alkylengruppe gebundenes C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen;
R38 für H, Ci-6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht oder ein über eine Ci. 3-Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3.8-Cycloalkyl bedeutet;
R18b für H1 OH, d-e-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, O-C1-6-Alkyl, O-(C3.8-Cycloalkyl), (d.6- AlkylenJ-O-C^-Alkyl, (Ci-6-Alkylen)-O-(C3-8-Cycloalkyl), Aryl, Heteroaryl, O-Aryl oder O-Heteroaryl steht, oder ein über eine d-β-Alkylengruppe gebundenes Aryl, O-Aryl, Heteroaryl oder O-Heteroaryl bedeutet;
oder R18b für eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (VI) steht,
(VI) worin
k für O oder 1 steht;
R39 für H1 Ci-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet; 22. Dezember 2009
R40 für Ci-6-Alkyl, C3-8-CyClOaIkYl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine d-β- Alkylengruppe gebundenes C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
oder
R39 und R40 gemeinsam mit der sie verbindenden N-C(=O)-Gruppe einen Ring gemäß der allgemeinen Formel (VII) bilden,
worin
I für 0, 1 oder 2 steht; und R41 und R42 gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl bilden;
R19 für H; oder (P)2-R22 steht,
worin
z für 0 oder 1 steht;
P für (C=O)1 S(=O)2 oder C(=O)-N(R24) steht, wobei das N-Atom in der Gruppe C(=O)-N(R24) mit R22 verknüpft ist, wobei
R24 für H1 Ci-6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl oder für ein über eine C1-3-Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl steht; 22. Dezember 2009
R22 für d-6-Alkyl, Cs-β-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine C1.6- Alkylengruppe gebundenes Aryl oder Heteroaryl bedeutet; oder
R22 für eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (VIII) steht, worin
(VIII) n für 0, 1 oder 2 steht;
m für 0, 1 oder 2 steht;
w für 0 oder 1 steht,
M für CH oder N steht;
mit der Maßgabe, dass wenn P für C(=O)-NR24 und w für 0 steht, M für CH steht; und
mit der Maßgabe, dass wenn z und w gleichzeitig für 0 stehen, M für CH steht;
L für CR44aR44b, NR45, O, S, S=O oder S(=O)2 steht;
R43 für 0 bis 4 Substituenten steht, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, OH, =0, Ci-6-Alkyl, O-d-β-Alkyl, C3.8- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und über eine Ci-β-Alkylengruppe gebundenem C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl;
und/oder zwei benachbarte der 0-4 Reste R43 zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl darstellen; 22. Dezember 2009
R44a und R44b jeweils unabhängig voneinander für H1 F, Cl, Br, I1 OH, C1-6-AIkVl1 O-Ci. 6-Alkyl, Ca-β-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder ein über eine C-i.6- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten;
oder R44a und R44b gemeinsam für =0 stehen können;
R45 für H, Ci-6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine Ci- 3-Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl bedeutet;
wobei die oben genannten Reste Ci-6-Alkyl, Ci-3-Alkylen, Ci-β-Alkylen, C3-β- Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können und die oben angegebenen Reste C-i-β-Alkyl, Ci.3-Alkylen und C-ι-6-Alkylen jeweils verzweigt oder unverzweigt sein können;
ggf. in Form eines einzelnen Enantiomers oder eines einzelnen Diastereomers, des Razemats, der Enantiomere, der Diastereomere, Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, sowie jeweils in Form ihrer Basen und/ oder physiologisch verträglichen Salze.
22. Dezember 2009
2. Substituierte Verbindung gemäß Anspruch 1 , worin D1 für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
D1a D1b D1c
D1h D1i und
D1j 22. Dezember 2009
worin
R300 für 0, 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CF3, -0-CF3, Ci.4-Alkyl und O-d-4-Alkyl;
R310 für 0, 1 , 2 oder 3 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I1 -CF3, -0-CF3, Ci-4-Alkyl und
R320 für einen Substituenten steht ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F1 Cl, Br, I, -CF3, -0-CF3 und C1-4-Alkyl;
R330 für einen Substituenten steht ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Ci. 4-Alkyl, Aryl, -CH2-Aryl und Heteroaryl;
r1 für 1 oder 2 steht und r2 für 1 oder 2 steht.
3. Substituierte Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin
R3 für Phenyl, Naphthyl, Chromanyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl); Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Imidazothiazolyl, Carbazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl (Dibenzothienyl) oder für ein über eine d.3- Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Naphthyl steht, bevorzugt für Phenyl, Naphthyl, Chromanyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl), Benzooxadiazolyl, Thienyl, Pyridinyl, Imidazothiazolyl, Dibenzofuranyl oder für ein über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes Phenyl steht, besonders bevorzugt für Phenyl, Naphthyl, Chromanyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl) oder für ein über eine Ci Oder 2-Alkylengruppe gebundenes Phenyl steht, wobei die vorstehend genannten Aryl oder Heteroaryl- Reste jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabängig voneinander insbesondere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-Ci.3-Alkyl, Cvβ-Alkyl, F, Cl, Br1 11 22. Dezember 2009
CF3, OCF3, OH, SH, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl und wobei die vorstehend genannten Alkylengruppen jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabängig voneinander insbesondere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-d-3-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl.
4. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin R4 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl und Cyclopropyl, insbesondere für H steht.
5. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, worin R8 für H; C1-6-AIKyI, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl; Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, -CH2CF3, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, oder über eine Ci-3- Alkylengruppe gebundenes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert, steht.
6. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, worin R9a und R9b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Methyl; Ethyl, iso-Propyl, CF3, Methoxy; Cyclopropyl; Phenyl; Benzyl, Phenylethyl, Ci-3-Alkylen-Cyclopropyl, Ci-3-Alkylen-Cyclobutyl, d-s-Alkylen-Cyclopentyl, Ci-3-Alkylen-Cyclohexyl oder Ci-3- Alkylen-CF3l jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert, stehen, vorzugsweise R9a und R9b beide gleichzeitig für H stehen.
22. Dezember 2009
7. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, worin
(a1) die allgemeine Formel (II) die folgende Teilstruktur (IIa) annimmt:
(IIa) oder
(a2) die allgemeine Formel (III) eine der folgenden Teilstrukturen (lila) oder (INb) annimmt:
Ia) (NIb)
22. Dezember 2009
8. Substituierte Verbindung gemäß Anspruch 7, worin
(a1) die Teilstruktur der Formel (IIa) die folgende Teilstruktur (IIb) annimmt:
(IIb) oder
(a2) die Teilstrukturen der Formeln (lila) und (HIb) eine der folgenden Teilstrukturen (HIc), (MId), (IMe) oder (Ulf) annehmen:
CIMc) (MId)
e) (Ulf). 22. Dezember 2009
9. Substituierte Verbindung gemäß Anspruch 8, worin
(a1) die Teilstruktur der Formel (IIa) die Teilstruktur (IIb) annimmt und s und t jeweils für 0 stehen;
oder
(a2) die Teilstrukturen der Formeln (lila) und (IMb) eine der Teilstrukturen (Nie) oder (MId) annehmen und s und t jeweils für 0 stehen;
oder
(a3) die Teilstrukturen der Formeln (lila) und (IMb) eine der Teilstrukturen (MIc) oder (MId) annehmen und zwei der Substituenten R27 zusammen eine Ci_3-Alkylenbrücke bilden, so dass der in der Teilstruktur (MIc) oder (IHd) dargestellte Cyclus eine bicyclisch verbrückte Form annimmt, und s und t jeweils für 0 stehen;
oder
(a4) die Teilstrukturen der Formeln (lila) und (IMb) eine der Teilstrukturen (IMc), (IMd), (MIe) oder (MIf) annehmen, s für 1 und t für 0, 1 , 2 oder 3 stehen und R8 für H, Ci-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht sowie R9a und R9b jeweils unabhängig voneinander für H1 d-β-Alkyl oder C3.6-Cycloalkyl stehen.
22. Dezember 2009
10. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, worin
(a1) s und t jeweils für 0 stehen und die allgemeine Formel (II) die folgende Teilstruktur (Hc) annimmt
(Hc), worin
c, d, e und f jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten;
X für CR14aR14b, NR15 oder O steht,
Z für CR18aR18b oder NR19 steht,
oder
Z in dem Fall, dass X für O und f für 0 steht, =(N(CR126))- bedeutet, wobei das N- Atom einfach an das O-Atom gebunden ist,
R126 für H1 Ci-4-Alkyl oder für ein ggf. über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, C1-4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci.4-Alkyl, 22 Dezember 2009
R14a, R14b, R16a und R16b, jeweils unabhängig voneinander für H oder für ein ggf über eine Ci 3-Alkylengruppe gebundenes, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Pyndyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyπmidyl, Thiazolyl oder Thienyl stehen, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, CF3, Ci-4-Alkyl, OCF3, OH und O-d-4-Alkyl, und/oder R16a und R16b gemeinsam für =0 stehen,
R15 für H, Ci 4-Alkyl oder für ein ggf über eine Ci.3-Alkylengruppe gebundenes, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Pyndyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyπmidyl, Thiazolyl oder Thienyl steht, wobei die Substituenten jeweils vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci 4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci-4-Alkyl,
R18a für H, Ci.4-Alkyl, C3 6-Cycloalkyl, -NH(C1 6-Alkyl), -N(C1 6-Alkyl)2, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Pyndyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyπmidyl, Thiazolyl oder Thienyl, oder für über eine -(O)O-TC1 6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyndyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyπmidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, C1-4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci.4-Alkyl,
oder
R für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (IVa)
(IVa)
steht, worin
I für O oder 1 steht,
J für O oder 1 steht, 22. Dezember 2009 h und g, unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
E für N oder CH steht; mit der Maßgabe, dass wenn i für 1 und j für
0 steht, E für CH steht;
G für CR37aR37b oder NR38 steht;
wobei R37a und R37b unabhängig voneinander für H; F oder Ci-4-AIkVl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen,
R38 für H; C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht;
R18b für H, OH, Cve-Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine Ci-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; O-Phenyl oder O-Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, über Ci-6-Alkylen-NH(C=O) verbrücktes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, C-M-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci-4-Alkyl,
R19 für H, Ci-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -(C=O)-Ci-6-Alkyl; C1-6-Alkylen-NH(Ci.6-Alkyl), C1-6-Alkylen-N(Ci.6-Alkyl)2 oder für Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; oder für über eine Ci-6- Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Triazolyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten jeweils 22. Dezember 2009 unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, C^-Alkyl, OCF3, OH und O-C1-4-Alkyl, oder für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (Villa)
-ξ-(Ci-3Alkylen)— w
(Villa) steht, worin w für O oder 1 steht; n für O oder 1 steht; m für 0 oder 1 steht;
M für CH oder N steht, mit der Maßgabe, dass wenn w für 0 steht,
M für CH steht; L für CR44aR44b oder NR45 steht;
wobei R44a und R44b unabhängig voneinander für H; F oder Ci-6-Alkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen;
R45 für H, d-e-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht;
oder
(a2) s und t jeweils für 0 stehen und die allgemeine Formel (III) eine der Teilstrukturen (NIc') oder (IMd') annimmt,
22. Dezember 2009 worin u und v unabhängig voneinander jeweils für 0, 1 oder 2 stehen,
R18a für H, Ci-4-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl, -NH(C1-6-Alkyl), -N(C1-6-Alkyl)2, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, oder für über eine -(O)0-i-C1.6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci-4-Alkyl, OCF3, OH und O-CvA-Alkyl,
oder
R18a für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (IVa)
(IVa)
steht, worin
i für 0 oder 1 steht; j für 0 oder 1 steht; h und g, unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
E für N oder CH steht; mit der Maßgabe, dass wenn i für 1 und j für
0 steht, E für CH steht;
G für CR37aR37b oder NR38 steht;
wobei R37a und R37b unabhängig voneinander für H; F oder Ci-4-Alkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen, 22. Dezember 2009
R38 für H; Ci-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht; oder
R18a für den folgenden Rest steht:
R18b für H1 OH, Cve-Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine Ci-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; O-Phenyl oder O-Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, über Ci-6-Alkylen-NH(C=O) verbrücktes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, C1-4-Alkyl, OCF3, OH und O-C1-4-Alkyl,
R19 für H, Ci.6-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, -(C=O)-C1-6-Alkyl; Ci-6-Alkylen-NH(Ci.6-Alkyl), Ci.6-Alkylen-N(Ci.6-Alkyl)2 oder für Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; oder für über eine C-i-β- Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Triazolyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 CF3, C^-Alkyl, OCF3, OH und O-C1-4-Alkyl, 22. Dezember 2009 oder für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (Villa)
-|— (C1-3Alkylen)—
(Villa) steht, worin w für 0 oder 1 steht; n für 0 oder 1 steht; m für 0 oder 1 steht;
M für CH oder N steht, mit der Maßgabe, dass wenn w für 0 steht,
M für CH steht; L für CR44aR44b oder NR45 steht;
wobei R44a und R44b unabhängig voneinander für H; F oder Ci-6-Alkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen;
R45 für H, Ci-e-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht;
oder
(a3) s und t jeweils für 0 stehen und die allgemeine Formel (III) eine der folgenden Teilstrukturen (A)-(H) annimmt
" ? -N \J Jj I
(A) (B) (C) (D) (E)
-N f N-R19 -}-N I N-R19 -|-N / N-R19
(F) - (G) oder <H> 22. Dezember 2009 und worin
R18a für H, Ci-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, -NH(Ci.6-Alkyl), -N(Ci-β-Alkyl)2, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, oder für über eine -(O)0-i-Ci-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, d-4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci.4-Alkyl,
oder
R für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (IVa)
(IVa)
steht, worin
i für O oder 1 steht; j für 0 oder 1 steht; h und g, unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
E für N oder CH steht; mit der Maßgabe, dass wenn i für 1 und j für
0 steht, E für CH steht;
G für CR37aR37b oder NR38 steht;
wobei R37a und R37b unabhängig voneinander für H; F oder Ci.4-Alkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen, 22. Dezember 2009
R38 für H; C1-6-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht;
R18b für H, OH1 Ci-6-Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine Ci-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; O-Phenyl oder O-Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, über Ci-6-Alkylen-NH(C=O) verbrücktes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci-4-Alkyl, OCF3, OH und O-C1-4-Alkyl,
R19 für H, Ci.6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -(C=O)-Ci-6-Alkyl; Ci.6-Alkylen-NH(Ci.6-Alkyl), Ci-6-Alkylen-N(Ci.6-Alkyl)2 oder für Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; oder für über eine C-ι-6- Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Triazolyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, C^-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci.4-Alkyl, oder für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (Villa)
-ξ-(C1-3Alkylen) w— (Villa) steht, worin w für O oder 1 steht; n für O oder 1 steht; m für O oder 1 steht; 22. Dezember 2009
M für CH oder N steht, mit der Maßgabe, dass wenn w für 0 steht,
M für CH steht; L für CR44aR44b oder NR45 steht;
wobei R44a und R44b unabhängig voneinander für H; F oder Ci.6-Alkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen;
R45 für H, Ci-β-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht;
oder
04)
s für 1 steht, t für 0, 1 , 2 oder 3 steht,
R8 für H, Ci-4-Alkyl oder C3-6 Cycloalkyl steht
R9a und R9b unabhängig voneinander jeweils für H, Ci-4-Alkyl oder C3-6 Cycloalkyl stehen, vorzugsweise beide jeweils für H stehen;
die allgemeine Formel (III) eine der folgenden Teilstrukturen (HIc'), (IMd'), (IHe') oder (HIf) annimmt.
22. Dezember 2009
worin u und v jeweils unabhängig voneinander für 0,1 oder 2 stehen,
R18a für H, d-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl, -NH(C1-6-AIkYl), -N(C1-6-Alkyl)2, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, oder für über eine -(0)o-rCi-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, C^-Alkyl, OCF3, OH und O-C1-4-Alkyl,
oder
R18a für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (IVa)
(IVa)
steht, worin
i für 0 oder 1 steht; j für 0 oder 1 steht; h und g, unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
E für N oder CH steht; mit der Maßgabe, dass wenn i für 1 und j für
0 steht, E für CH steht; 22. Dezember 2009
für CR37aR37b oder NR38 steht;
wobei R37a und R37b unabhängig voneinander für H; F oder Ci-4-Alkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen,
R38 für H; Ci-6-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht;
R18b für H, OH, Ci-6-Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine Ci.6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; O-Phenyl oder O-Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, über C1.6-Alkylen-NH(C=O) verbrücktes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, d-4-Alkyl, OCF3, OH und O-C^-Alkyl,
R19 für H, Ci-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -(C=O)-Ci.6-Alkyl; d-e-Alkylen-NHCd-e-Alkyl), C1.6-Alkylen-N(Ci-6-Alkyl)2 oder für Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; oder für über eine Ci_6- Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Triazolyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, CF3, C1-4-Alkyl, OCF3, OH und O-C^-Alkyl, oder für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (Villa) 22. Dezember 2009
-ζ-(Ci.3Alkylen)— w
(Villa) steht, worin w für 0 oder 1 steht; n für 0 oder 1 steht; m für 0 oder 1 steht;
M für CH oder N steht, mit der Maßgabe, dass wenn w für 0 steht,
M für CH steht;
L für CR44aR44b oder NR45 steht;
wobei R44a und R44b unabhängig voneinander für H; F oder Ci-6-Alkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen;
R45 für H, Ci-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht.
22. Dezember 2009
11. Substituierte Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, worin die Teilstruktur (II) eine der folgenden Teilstrukturen annimmt:
SP 1 SP 2 SP 3
SP 4 SP 5 SP 6 SP 7
SP 8 SP 9 SP 10 SP 11
SP 12 SP 13 SP 14 SP 16
SP 17 " SP< 1>8<::: SP 19
SP 24 SP 25 SP 26 SP 27 22. Dezember 2009
SP 28 SP 29 SP 30
SP 31 SP 32 sp 33 oder
wobei
R13 für 1 oder 2 Reste ausgewählt aus H und Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci.4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci-4-Alkyl;
und/oder zwei der Substituenten R13 zusammen =0 bilden;
und/oder und/oder zwei benachbarte Substituenten R13 zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl, insbesondere eine Benzogruppe, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, bilden, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci-4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci.4-Alkyl; 22. Dezember 2009
R15 für H; Ci-β-Alkyl; C3-8-Cycloalkyl oder für unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl oder Pyridyl oder für ein über eine Ci-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, d-4-Alkyl, OCF3, OH und O-d.4-Alkyl;
R16a für H, Ci-6-Alkyl oder für Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci-4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci.4-Alkyl;
R18a für H; d.6-Alkyl; C3.8-Cycloalkyl, N(d.6-Alkyl)2; NH(d.6-Alkyl), Azetidinyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-(d-6Alkyl)-Piperazinyl; Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; oder für über eine -(O)0/rCi.6-Alkylengruppe gebundenes N(d.6-Alkyl)2; NH(Ci.6-Alkyl), Azetidinyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-(Ci. βAlkylJ-Piperazinyl; Phenyl, Imidazolyl, Triazolyl, oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten von Ci-6-Alkyl; C3.8-Cycloalkyl, Azetidinyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl und 4-(Ci.6Alkyl)-Piperazinyl jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, =0, Ci-4-Alkyl, OCF3, OH und O-d.4-Alkyl und wobei die Substituenten von Phenyl, Imidazolyl, Triazolyl, oder Pyridyl jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 CF3, Ci_4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci.4-Alkyl;
R18b für H; OH; Ci_6-Alkyl; Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten oder für über eine Ci-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; steht, wobei die Substituenten von Phenyl und Pyridyl jeweils 22. Dezember 2009 unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl1 CF3, C1-4-Alkyl. OCF3, OH und O-C1-4-Alkyl;
R19 für H; Ci-6-Alkyl; C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, oder Triazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten oder für über eine Ci.6-Alkylengruppe oder (C=O)-Gruppe gebundenes Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten von Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, und Triazolyl jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci.4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci-4-Alkyl;
R120 für H; F; Cl; ; OH; OCH3, 0-CF3, Ci.6-Alkyl; CF3, Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht, wobei die Substituenten von Phenyl, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, C1-4-Alkyl, OCF3, OH und O-d.4-Alkyl;
R126 für H; Ci-6-Alkyl; C3.6Cycloalkyl; Phenyl oder Pyridyl; oder für über eine Ci-3- Alkylengruppe gebundenes C3.6-Cycloalkyl, Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, wobei die Substituenten von Phenyl und Pyridyl, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Ci-4-Alkyl, OCF3, OH und O-Ci-4-Alkyl.
22. Dezember 2009
12. Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 , worin in der allgemeinen Formel (I) die folgende Teilstruktur (B)
(B)
ausgewählt ist aus
(B.1.) (B.2.) (B.3.)
(B.15.) 22. Dezember 2009
(B.16.) (B.17.) (B.18.) 22. Dezember 2009 (B.35.) (B.36.)
(B.34.)
(B.37.) (B.38.) (B.39.)
(B.42.) oder (B.43.) (B.44.)
(B.46.) (B.47.) (B.48.) 22. Dezember 2009
(B.49.) (B.50.) (B.51.)
(B. 52.) (B. 53.) (B.54.)
(B.55.) (B.56) (B.57)
worin
h = O oder 1 ; g = O oder 1 ; m = O oder 1 ; n = O oder 1 ; o = O, 1 , 2 oder 3; r = 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2; s = 0 oder 1 ; t = O, 1 , 2 oder 3, insbesondere O, 1 , oder 2, mit der Maßgabe, dass wenn s für O steht, t ebenfalls für O steht; 22. Dezember 2009
M1, M2 und M3 unabhängig voneinander jeweils für N oder CH stehen können, wobei eine Variabel aus M1, M2 und M3 für N und die beiden anderen jeweils für CH stehen;
R8 für H; Ci-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec- Butyl, iso-Butyl oder tert-Butyl; C3-6-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;
R19 für H; d-e-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec- Butyl, iso-Butyl oder tert-Butyl; C3.6-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;
R34 und R35 vorzugsweise unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind oder zusammen mit dem sie verbindenden N-Atom eine Azetidinyl-; Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 4-(Ci-6Alkyl)-Piperazinyl-Gruppe bilden, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten;
R38 für H, d-e-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht;
R39 für H; Ci-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec- Butyl, iso-Butyl oder tert-Butyl; C3-6-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; und
R45 für H, d-e-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder Pyridyl steht;
R190 0-4 Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus F, Cl, 0-CF3, CF3 oder CN. 22 Dezember 2009
13. Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
22 Dezember 2009
22 Dezember 2009
22 Dezember 2009
22 Dezember 2009
22. Dezember 2009
22. Dezember 2009
_ 4-Methoxy-2,6-dιmethyl-N-[1-[2-oxo-2-[4-(pyrιdιn-3-carbonyl)-pιperazιn-
- " 1-yl]-ethyl]-1 H-ιndol-7-yl]-benzolsulfonsaure amιd (G_CC-139)
ggf. in Form eines einzelnen Enantiomers oder eines einzelnen Diastereomers, des Razemats, der Enantiomere, der Diastereomere, Mischungen von Enantiomere oder Diastereomeren, jeweils in Form ihrer Basen und/oder physiologisch verträglichen Salze, insbesondere der Hydrochlorid-Salze.
14. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13.
15. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem Schmerz, viszeralem Schmerz, neuropathischem Schmerz, chronischem Schmerz und/oder Entzündungsschmerz; Migräne; Diabetes; Erkrankungen der Atemwege; entzündlichen Darmerkrankungen; neurologischen Erkrankungen; Entzündungen der Haut; rheumatischen Erkrankungen; septischem Schock; Reperfusionssyndrom; Fettleibigkeit und/oder als Angiognese-Inhibitor.
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