Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EP1054676A1 - Combination preparation of estrogen and anti-estrogen - Google Patents

Combination preparation of estrogen and anti-estrogen

Info

Publication number
EP1054676A1
EP1054676A1 EP99908916A EP99908916A EP1054676A1 EP 1054676 A1 EP1054676 A1 EP 1054676A1 EP 99908916 A EP99908916 A EP 99908916A EP 99908916 A EP99908916 A EP 99908916A EP 1054676 A1 EP1054676 A1 EP 1054676A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
fluoro
radical
estra
triene
estrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99908916A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Rudolf Knauthe
Christa Hegele-Hartung
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1054676A1 publication Critical patent/EP1054676A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens

Definitions

  • the invention relates to a combination preparation of an estrogen and an anti-estrogen.
  • the aim of hormone replacement therapy is to replace the loss of endogenous estrogens that begins with menopause and thus to prevent both acute and long-term symptoms.
  • Today the therapy is carried out either as estrogen-only therapy or as combination therapy with progestogens.
  • a disadvantage of monotherapy is the proliferative effect of estrogen on the endometrium, which can lead to endometrial hyperplasia and adenocarcinomas.
  • In combination therapy there is a stopping bleeding or intermenstrual bleeding, which significantly limits the acceptance of the therapy and often leads to the therapy being stopped.
  • negative effects of progestogens on the cardioprotective and positive central effects of estrogens are discussed.
  • Another option for hormone replacement is the combination of an estrogen with an anti-estrogen.
  • the protective effects of estrogen on the bone are to be retained, while the undesirable effects on the endometrium are antagonized (EP0346014).
  • EP0346014 antagonized
  • the anti-estrogen gets into the central nervous system and antagonizes the positive properties of the estrogen there.
  • tamoxifen is reported to cause typical acute menopausal symptoms such as hot flashes (S. Litherland, M. Jackson, 1987, Cancer Treat Revs. 15, 183). It could be shown that the substance gets into the central nervous system and acts there as an estrogenic antagonist (A. Biegon et al., 1996, Cancer Research 56, 4328).
  • the anti-estrogen counteracts the protective effect of the estrogen in Alzheimer's disease.
  • the technical problem now is to find a combination preparation of an estrogen and an anti-estrogen in which the anti-estrogen component does not get into the central nervous system and at the same time has an antiproliferative effect on the endometrium.
  • n is 0, 1 or 2
  • x 0, 1 or 2
  • A is a hydrogen atom or a C 5 alkyl group
  • B and D each represent a hydrogen atom
  • E is an unsubstituted or mono- to pentafly fluorinated ethyl radical, or the terminal substituent - (CH2) 3-E in the side chain by an optionally substituted aryl or heteroaryl radical which is attached to the sulfur atom directly or via a mono-, di- or trimethylene group is bound, replaced,
  • R ⁇ is a hydrogen atom, a hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms or a radical of the partial formula R ⁇ '- C (O) -, wherein R ⁇ ' is a hydrogen atom or a
  • RU is a hydrogen atom, a halogen atom or a nitrooxy group - O-NO2,
  • R 14, R 15 ⁇ , R 15 Q, R 16 ⁇ and R 16 ß each a hydrogen atom or
  • R15CC un ( j Rl5ß each a methyl group, or
  • Rl6 ⁇ unf j Rl6ß together are a methylidene group and the other of the substituents R 14, R 15 ⁇ , R 15 Q, R 16 ⁇ and R 16 are each a ß
  • Rl7 'in the ⁇ - or ß-position is a hydrogen atom, a C ⁇ _5-alkyl, C2-5-alkenyl or C2-5-alkynyl group or a trifluoromethyl group and
  • RI 7 " is a hydrogen atom or a radical of the partial formula R ⁇ 7 '" - C (O) -, wherein R1 7 "' is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical having up to 8
  • Ethano bridge means that, unless A and B together represent - (CH2) - or A and D together represent - (CH2) q-, at least one of the substituents R ⁇ , R ⁇ 4 , R ⁇ a ,
  • R 15 ß, R 16 ⁇ and R 16 ß is not a hydrogen atom, and their physiologically tolerable addition salts with organic and inorganic acids.
  • a combination preparation in which the estrogen from the group consisting of 17- ⁇ -estradiol, 17- ⁇ -ethynyl estradiol, estriol, estrone, estrone sulfate, estrogen sulfamate, 17 ⁇ -estradiol, mestranol, stilbestrol, esters of 17ß-estradiol, such as eg estradiol valerate and natural conjugated estrogens is selected and the anti-estrogen is a llß-halogen-7 ⁇ -substituted ostratriene of the general formula II
  • R3 is a hydrogen atom, a hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms or a radical of the partial formula R ⁇ '- C (O) -, where R- *' is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms or a phenyl radical,
  • R 7 represents a radical of the formula -ABZR 20 , wherein
  • B represents a straight or branched chain alkylene, alkenylene or alkynylene group having 3 to 14 carbon atoms
  • Z represents -NR 21 - and R 21 represents a C 1 -C 3 -alkyl group, where R 20 is a hydrogen atom, 5 is a straight or branched chain alkyl, alkenyl or alkynyl group with up to 10 carbon atoms, or one of the groupings -DC n F 2n + 1 , where D is a straight or branched chain alkylene, alkenylene or alkynylene group with up to 8 carbon atoms and n is an integer from 1 to 8,
  • -L-CH CF-C p F 2p + ⁇
  • L is a straight or branched chain alkylene, alkenylene or alkynylene group with 2 to 7 carbon atoms and p is an integer from 2 to 7, -DO- (CH2) q
  • D has the meaning already given, q is 0, 1, 2 or 3 and aryl is an optionally mono- or disubstituted phenyl, 1- or 2-naphthyl or a heteroaryl radical, -DO- (CH2 ) r -C n F2 n + ⁇ , where D and n have the meanings already given and r is an integer from 1 to 5, or
  • R 20 and R 21 with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated heterocycle with 5 or 6 chain links, which optionally contains one or two further heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and is optionally substituted, or
  • Z is -SO x - and x is 0, 1 or 2, where R 20 is then a straight or branched chain alkyl, alkenyl or alkynyl group having up to 10 carbon atoms, or one of the groupings
  • Alkenylene or alkynylene group with up to 8 carbon atoms and n is an integer from 1 to 8, -L-CH CF-C p F 2p + 1 , where L is a straight-chain or branched-chain alkylene,
  • R ⁇ O is a straight-chain or branched-chain alkyl, alkenyl or alkynyl radical having up to 14 carbon atoms, which has one to three heteroatoms -O- and -S- and groupings -NR 32 -, in which R 32 is a hydrogen atom or a C 1 -C 3 -alkyl radical, can be interrupted and / or partially fluorinated, an optionally mono- or disubstituted aryl or heteroaryl radical, an optionally mono- or disubstituted C 3 -C 10 - Cycloalkyl radical, an optionally mono- or disubstituted C 4 -C 15 cycloalkylalkyl radical, an optionally mono- or disubstituted C 7 -C 20 aralkyl radical, an optionally mono- or disubstituted heteroaryl-C 1-4 alkyl radical or an optionally substituted one Amino
  • R 31 is a radical of the formula -C (O) R 33 or -CH 2 -R 33 , in which case R 33 is a straight-chain or branched-chain alkyl, alkenyl or alkynyl radical having up to 14 carbon atoms, through one to three
  • Heteroatoms -O- and -S- and groupings -NR 32 -, in which R 32 is a hydrogen atom or a Cj-C ⁇ -alkylene radical, can be interrupted and / or partially fluorinated, an optionally mono- or disubstituted aryl or heteroaryl radical, an optionally mono- or disubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl radical, an optionally mono- or disubstituted C 4 -C 15 cycloalkylalkyl radical, an optionally mono- or disubstituted C 7 -C 20 aralkyl radical, an optionally mono- or doubly substituted heteroaryl-C 1 -C 6 -alkyl radical, an optionally substituted aminoalkyl radical or a biphenylene radical, with the exception of the compounds 11 ⁇ -fluoro-7 ⁇ - ⁇ 5- [N-methyl-N-3- (4, 4,5,5 , 5-pentafluo ⁇ entyl
  • R 11 is a fluorine or chlorine atom
  • R 7 is a hydrogen atom or a radical of the partial formula R 17 '- C (O) -, wherein R ⁇ 7 ' is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms.
  • combination preparation it is meant that the estrogen and the anti-estrogen are provided in the same application form or in different application forms in a pharmaceutical package and are used either simultaneously or in succession.
  • Anti-estrogen means a substance that has little or no estrogenic activity, binds to the estrogen receptor and prevents the effects of estrogen.
  • An anti-estrogen counteracts the increase in uterine weight and / or the increase in uterine epithelial height in castrated female rats or mice that have been substituted with ostradiol benzoate. The sole treatment of castrated rats with the anti-estrogen does not stimulate (increase) the uterine weight or the height of the epithelium compared to untreated animals.
  • the compounds of general formula I and II have a very strong anti-estrogenic effect and do not get into the central nervous system. Therefore, they are particularly suitable to be combined with an estrogen, since they do not inhibit the positive properties of estrogen in the brain.
  • the ratio of the dose of estrogen to the dose of anti-estrogen is 1: 5 to 1: 100, preferably 1:20 to 1: 200, most preferably 1:50 to 1: 100.
  • Preferred is the combination of an estrogen with the anti-estrogen IIß-fluorine -7 ⁇ - ⁇ 5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio) propylamino] pentyl ⁇ estra-l, 3,5 (10) -triene-3, 17ß-diol.
  • an estrogen with an anti-estrogen selected from the group consisting of 1 lß-fluoro-7 ⁇ ⁇ 5- [methyl- (8, 8,9,9, 9-pentafluoro-nonyl) amino] pentyl ⁇ estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol llß-fluoro-7 ⁇ - ⁇ 6- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluoro-nonyl) amino] - hexyl ⁇ - estra, 1, 3.5 (10) -triene-3, 17 ⁇ -diol
  • the anti-estrogen can be administered orally, transdermally, as an implant or intravenously.
  • the estrogen can be administered orally, transdermally, intravenously or as an implant. All possible combinations of the application forms for estrogen and anti-estrogen are possible.
  • the invention relates to the use of the combination preparation according to the invention for the manufacture of a medicament for male and female hormone replacement therapy.
  • arteriosclerosis the prevention of bone mass loss in hysterectomized women or women treated with LHRH agonists or antagonists, the treatment of endometriosis and fibroids in combination with LHRH analogues and the inhibition of the proliferation of arterial smooth muscle cells.
  • the invention further relates to pharmaceutical compositions or compositions which optionally contain the combination preparation according to the invention together with the formulations and additives customary in pharmacy.
  • 1 control (solvent only)
  • 2 0.3 ⁇ g ostradiol
  • 3 75 ⁇ g test substance
  • 4 75 ⁇ g test substance + 0.03 ⁇ g ostradiol
  • 5 75 ⁇ g test substance + 0.1 ⁇ g ostradiol
  • 6 75 ⁇ g test substance + 0.3 ⁇ g ostradiol
  • 7 75 ⁇ g test substance + 1.0 ⁇ g ostradiol
  • 8 75 ⁇ g test substance + 3.0 ⁇ g ostradiol.
  • 1 control (solvent only)
  • 2 0.3 ⁇ g ostradiol
  • 3 75 ⁇ g test substance
  • 4 75 ⁇ g test substance + 0.03 ⁇ g ostradiol
  • 5 75 ⁇ g test substance + 0.1 ⁇ g ostradiol
  • 6 75 ⁇ g test substance + 0.3 ⁇ g ostradiol
  • 7 75 ⁇ g test substance + 1.0 ⁇ g ostradiol
  • 8 75 ⁇ g test substance + 3.0 ⁇ g ostradiol.
  • 1 control (solvent only)
  • 2 0.3 ⁇ g ostradiol
  • 3 75 ⁇ g test substance
  • 4 75 ⁇ g test substance + 0.03 ⁇ g ostradiol
  • 5 75 ⁇ g test substance + 0.1 ⁇ g ostradiol
  • 6 75 ⁇ g test substance + 0.3 ⁇ g ostradiol
  • 7 75 ⁇ g test substance + 1.0 ⁇ g ostradiol
  • 8 75 ⁇ g test substance + 3.0 ⁇ g ostradiol.
  • Figure 4 shows that llß-fluoro-7 ⁇ - ⁇ 5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino] pentyl ⁇ estra-1,3,5 (10) -triene-3, 17ß-diol did not get into the central nervous system.
  • Example 1 Synthesis of 11 ⁇ -fluoro-7 ⁇ - ⁇ 5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino] pentyl ⁇ estra-1,3,5 (10) -triene-3,17ß-diol
  • the solution is diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo.
  • the crude product is chromatographed on silica gel using a hexane-ethyl acetate gradient.
  • Example 2 Effect of the combination preparation on the uterus and bones
  • the dosages of estrogen and anti-estrogen to be used for the test for selective bone action must be determined in advance in preliminary examinations.
  • the dose of anti-estrogen to be used is determined by an anti-uterine growth test in the oestradiol-substituted, ovariectomized rat.
  • the dose to be selected should lower the uterine weight to the level of untreated, ovariectomized, female rats.
  • the estrogen dose is determined by the uterine growth test in the ovariectomized female rat.
  • the dose that is used in this model to stimulate the uterine weight is found in intact control animals.
  • the anti-estrogen is administered in the dose defined above.
  • the estrogen is administered in various combinations with the anti-estrogen in a 10 times smaller to 100 times larger dose, as was found in the uterine growth test for the respective estrogen.
  • the animals are sacrificed and the uterine weight and trabecular bone density in the proximal tibia are measured.
  • the uterine weight is determined by weighing the uterine wet weight immediately after organ removal.
  • the trabecular bone density is determined ex vivo by measuring the bone density in the secondary cancellous bone of the proximal tibia with a QCT (Stratec XCT 960A).
  • FIG. 1-3 A typical example of a selectively effective combination of an estrogen with an anti-estrogen is shown in Figures 1-3 for the active ingredients 17-ß estradiol and 1 lß-fluoro-7 ⁇ - ⁇ 5- [N-methyl-N-3- (4,4 , 5,5,5-pentafluo ⁇ entylthio) - propylamino] -pentyl ⁇ -estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol (substance from Example 1).
  • Example 3 Evidence that the anti-estrogen does not get into the central nervous system
  • mice Female rats (approx. 180 g) are treated once with 1 mg / kg of the 1 C-labeled test substance (2 MBq / kg). The test substance is dissolved in propylene glycol / water and administered intravenously. 0.5 and 3.0 hours after application, one test animal is sacrificed and sagittal whole body sections are made. The tissue distribution is determined by whole body autoradiography. A typical example is shown in Figure 4 for llß-fluoro-7 ⁇ - ⁇ 5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluo ⁇ entylthio) propylamino] pentyl ⁇ estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol (substance from Example 1) shown.
  • a solution of 2 g of 7 ⁇ - (5-bromopentyl) -llß-fluoro-estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol in 20 ml of dimethylformamide is mixed with 8 ml of a 40% aqueous methylamine solution 3 , Stirred at 80 ° C for 5 hours. Then it is poured onto water, extracted three times with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated down i. constricted.
  • a solution of 28 g of the crude 5-bromo-1-pentanol in 144 ml of tetrahydrofuran is mixed with 24 g of imidazole.
  • a solution of 30.3 g of tert-butyldimethylchlorosilane in 46 ml of tetrahydrofuran is then added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction mixture is poured into water, shaken out with diethyl ether, the organic phase is washed 4 times with water, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • the crude product is chromatographed on silica gel with hexane / diethyl ether. 42 g of the title compound are obtained as a colorless liquid.
  • Nitrogen was initially added to 20% of a solution of 39 ml of l-bromo-5-chlorotentane in 300 ml of THF. After the start of the reaction, which can be achieved by adding iodine and dibromomethane, the remaining solution is added dropwise so that the internal temperature does not exceed 35 ° C.
  • 51.2 g of lithium bromide are added to a suspension of 28.1 g of copper (I) iodide in 130 ml of THF at 0 ° C., the internal temperature rising to 40 ° C.
  • the mixture is stirred in the cold for 30 minutes, then 34.7 ml of glacial acetic acid are added dropwise, the cooling bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture is added to 1.51 of water, diluted with the same amount of ethyl acetate, the precipitate is separated off on Celite, washed with ethyl acetate, the aqueous phase is extracted 3 times with ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate and brine, dried over magnesium sulfate and i . Vak. constricted.
  • Example 6 IIß-Fluoro-7 ⁇ - ⁇ 6- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluorononyl) amino] hexyl ⁇ -estral, 3,5 (10) -triene-3 , 17 ⁇ -diol a) 7 ⁇ - (6-chlorohexyl) -llß-fluor-estr-4-en-3,17-dione
  • the mixture is then stirred at -30 ° C for 30 minutes and dropwise at -50 ° C with a solution of 23.5 gl of lß-fluoro-estra-4,6-diene-3, 17-dione in 230 ml of THF, 24.6 ml of 1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro- (1H) -pyrimidin-2-one and 55 ml of trimethylchlorosilane are added so that the internal temperature does not exceed -40 ° C.
  • the mixture is stirred for 1 h in the cold, then 32 ml of glacial acetic acid are added dropwise, the cooling bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour.
  • reaction mixture is poured into 1.51 of water, diluted with the same amount of ethyl acetate, the precipitate is separated off over Celite, washed with ethyl acetate, and the aqueous phase is washed 3 times
  • Example 7 II ß-Fluoro-7 ⁇ - ⁇ 5- [methyl- (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecyl) amino] pentyl ⁇ - estra-1,3. 5 (10) -triene-3,17ß-diol
  • a solution of 466 mg 7 ⁇ - (5-bromopentyl) -llß-fluoro-estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-diol in 10 ml l-Methyl-2-pyrrolidinone is stirred with 1.0 g of methyl- (7,7,8, 8,9,9, 10, 10,10-nonafluorodecyl) amine for 3 hours at 80 ° C.
  • Example 8 IIß-Fluoro-7 - ⁇ 5 - [(3,4,4,5,5,5-hexafluoropent-2-enyl) methylamino] pentyl ⁇ - estra-1,3,5 ( 10) -triene-3,17ß-diol a) 11ß-fluoro-7 ⁇ - ⁇ 5 - [(3,4,4,5,5,5-hexafluoropent-2-enyl) methylamino] pentyl ⁇ -3-hydroxy-estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

The invention relates to a combination preparation containing an estrogen and an anti-estrogen, characterized in that the estrogen is chosen from the group consisting of 17-β-estradiol, 17-α-ethinyl estradiol, estriol, estrone, estrone sulfate, estrogen sulfamate, 17-α-estradiol, mestranol, stilbestrol and natural conjugated estrogens, and in that the anti-estrogen is a substituted 7α-(κ-aminoalkyl)-estratriene of the general formula (I). The combination preparation provided for in the invention can be used for hormone replacement therapy.

Description

Kombinationspräparat aus Ostrogen und AntiöstrogenCombination preparation of estrogen and anti-estrogen
Die Erfindung betrifft ein Kombinationspräparat aus einem Östrogen und einem Antiöstrogen.The invention relates to a combination preparation of an estrogen and an anti-estrogen.
Durch die abnehmende Östrogenproduktion kommt es während des Klimakteriums und nach der Menopause bei vielen Frauen zu behandlungsbedürftigen akuten Beschwerden wie Hitzewallungen, plötzlich auftretenden Schweißausbrüchen, Herzrasen und anderen vasomotorische Symptomen. Der Verlust der endogenen Ostrogene kann langfristig zu einem erhöhten Verlust an Knochenmasse (Osteoporose) und zu einem Anstieg von Herz-Kreislauf Erkrankungen führen. Neuere epidemiologische Untersuchungen zeigten, daß auch physiologische und pathologische Altersbeschwerden des zentralen Nervensystems teilweise auf den Östrogenverlust zurückzuführen sind. Als Beispiele hierfür seien genannt: Einschränkungen des Erinnerungsvermögens des Kurzzeitgedächnisses (S.M. Phillips, B.B. Sherwin ,1992, Psychoneuroendocrinology 17, 485) und Morbus Alzheimer (A. Paganini-Hill, V.W. Henderson, 1994, Am. J. Epidemiol. 140, 256).Decreasing estrogen production leads to acute symptoms such as hot flashes, sudden sweating, rapid heartbeat and other vasomotor symptoms in many women during the menopause and after menopause. In the long term, the loss of endogenous estrogens can lead to an increased loss of bone mass (osteoporosis) and an increase in cardiovascular diseases. Recent epidemiological studies have shown that physiological and pathological aging disorders of the central nervous system are partly due to the loss of estrogen. Examples include: Limitations of short-term memory memory (SM Phillips, BB Sherwin, 1992, Psychoneuroendocrinology 17, 485) and Alzheimer's disease (A. Paganini-Hill, VW Henderson, 1994, Am. J. Epidemiol. 140, 256) .
Die Hormonersatztherapie hat zum Ziel, die mit der Menopause einsetzenden Verluste der endogenen Ostrogene zu substituieren und damit sowohl die akuten als auch die langfristigen Symptome zu verhindern. Heute wird die Therapie entweder als Östrogen-Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit Gestagenen durchgeführt. Ein Nachteil der Monotherapie ist die proliferative Wirkung des Östrogens auf das Endometrium, die zu Endometriumhyperplasie und Adenocarcinomen führen kann. Bei der Kombinationstherapie kommt es zu Abbruchblutungen oder Zwischenblutungen, die die Akzeptanz der Therapie deutlich einschränken und häufig zum Abbruch der Therapie führen. Weiterhin werden negative Effekte der Gestagene auf die kardioprotektiven und positiven zentralen Wirkungen der Ostrogene diskutiert.The aim of hormone replacement therapy is to replace the loss of endogenous estrogens that begins with menopause and thus to prevent both acute and long-term symptoms. Today the therapy is carried out either as estrogen-only therapy or as combination therapy with progestogens. A disadvantage of monotherapy is the proliferative effect of estrogen on the endometrium, which can lead to endometrial hyperplasia and adenocarcinomas. In combination therapy, there is a stopping bleeding or intermenstrual bleeding, which significantly limits the acceptance of the therapy and often leads to the therapy being stopped. Furthermore, negative effects of progestogens on the cardioprotective and positive central effects of estrogens are discussed.
Eine weitere Möglichkeit zur Hormonsubstitution ist die Kombination eines Östrogens mit einem Antiöstrogen. Hierbei sollen die schützenden Effekte des Östrogens beim Knochen erhalten bleiben, während die unerwünschten Effekte auf das Endometrium antagonisiert werden (EP0346014). Von Nachteil ist allerdings, wenn das Antiöstrogen in das Zentrale Nervensystem gelangt und dort die positiven Eigenschaften des Östrogens antagonisiert. Für Tamoxifen beispielsweise wird berichtet, daß es typische, akute klimakterische Beschwerden wie Hitzewallungen auslöst (S. Litherland, M. Jackson, 1987, Cancer Treat Revs. 15, 183). Es konnte gezeigt werden, daß die Substanz in das Zentralnervensystem gelangt und dort als östrogener Antagonist wirkt (A. Biegon et al., 1996, Cancer Research 56, 4328). Auch wäre es nicht wünschenswert, wenn das Antiöstrogen der protektive Wirkung des Östrogens beim Morbus Alzheimer entgegenwirkt.Another option for hormone replacement is the combination of an estrogen with an anti-estrogen. The protective effects of estrogen on the bone are to be retained, while the undesirable effects on the endometrium are antagonized (EP0346014). However, it is disadvantageous if the anti-estrogen gets into the central nervous system and antagonizes the positive properties of the estrogen there. For example, tamoxifen is reported to cause typical acute menopausal symptoms such as hot flashes (S. Litherland, M. Jackson, 1987, Cancer Treat Revs. 15, 183). It could be shown that the substance gets into the central nervous system and acts there as an estrogenic antagonist (A. Biegon et al., 1996, Cancer Research 56, 4328). Nor would it be desirable if the anti-estrogen counteracts the protective effect of the estrogen in Alzheimer's disease.
Das technische Problem liegt nun darin, ein Kombinationspräparat aus einem Östrogen und einem Antiöstrogen zu finden, bei dem die antiöstrogene Komponente nicht in das Zentrale Nervensystem gelangt und gleichzeitig antiproliferativ auf das Endometrium wirkt.The technical problem now is to find a combination preparation of an estrogen and an anti-estrogen in which the anti-estrogen component does not get into the central nervous system and at the same time has an antiproliferative effect on the endometrium.
Das Problem wird nun dadurch gelöst, daß ein Kombinationspräparat gefunden wurde, bei dem das Östrogen aus der Gruppe bestehend aus 17-ß-Östradiol, 17-α- Ethinylöstradiol, Östriol, Östron, Östronsulfat, Östrogensulfamate, 17α-Östradiol, Mestranol, Stilbestrol, Estern von 17ß-Östradiol, wie z.B. Östradiolvalerat und natürlichen konjugierten Östrogenen ausgewählt ist und daß das Antiöstrogen ein substituiertes 7α-(ξ-Aminoalkyl)-estratriene der allgemeinen Formel IThe problem is now solved in that a combination preparation has been found in which the estrogen from the group consisting of 17-β-estradiol, 17-α-ethynyl estradiol, estriol, estrone, estrone sulfate, estrogen sulfamate, 17α-estradiol, mestranol, stilbestrol, Esters of 17β-estradiol, such as Oestradiol valerate and natural conjugated estrogens is selected and that the anti-estrogen is a substituted 7α- (ξ-aminoalkyl) -estratriene of the general formula I
( I )(I)
worin die Seitenkette SK einen Rest der Teilformelwhere the side chain SK is a remainder of the sub-formula
— <CH2)m— N— CH— CH— <CH2)n— SOx-<CH2)3— E- <CH 2 ) m - N— CH— CH— <CH 2 ) n - SO x - <CH2) 3— E
I I II I I
A B DA B D
wobei m 4, 5 oder 6, n 0, 1 oder 2, x 0, 1 oder 2, A ein Wasserstoffatom oder eine C 5-Alkylgruppe,where m is 4, 5 or 6, n is 0, 1 or 2, x 0, 1 or 2, A is a hydrogen atom or a C 5 alkyl group,
B und D je ein Wasserstoffatom, oderB and D each represent a hydrogen atom, or
A und B gemeinsam eine Alkylengruppe — (CH2)p — mit p= 2, 3, 4 oder 5 und D ein Wasserstoffatom oder 3A and B together represent an alkylene group - (CH2) p - with p = 2, 3, 4 or 5 and D represents a hydrogen atom or 3
A und D gemeinsam eine Alkylengruppe — (CH2)π — mit q= 2, 3 oder 4 und B ein Wasserstoff atom, undA and D together form an alkylene group - (CH2) π - with q = 2, 3 or 4 and B is a hydrogen atom, and
E ein unsubstituierter oder ein- bis fünffach fluorierter Ethylrest ist, oder der terminale Substituent -(CH2)3-E in der Seitenkette durch einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest, der direkt oder über eine Mono-, Di- oder Trimethylengruppe an das Schwefelatom gebunden ist, ersetzt ist,E is an unsubstituted or mono- to pentafly fluorinated ethyl radical, or the terminal substituent - (CH2) 3-E in the side chain by an optionally substituted aryl or heteroaryl radical which is attached to the sulfur atom directly or via a mono-, di- or trimethylene group is bound, replaced,
R^ ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R^' — C(O) — , worin R^' ein Wasserstoffatom oder einR ^ is a hydrogen atom, a hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms or a radical of the partial formula R ^ '- C (O) -, wherein R ^' is a hydrogen atom or a
Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist,Is a hydrocarbon radical with up to 8 carbon atoms or a phenyl radical,
RU ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom oder eine Nitrooxygruppe — O-NO2,RU is a hydrogen atom, a halogen atom or a nitrooxy group - O-NO2,
R14, R15α, R15ß, R16α und R16ß je ein Wasserstoffatom oderR 14, R 15α, R 15 Q, R 16α and R 16 ß each a hydrogen atom or
R!4 und Rl5α eιne zusätzliche Bindung oder eine Methylenbrücke, oder Rl5ß eine Methylgruppe und Rl5α ejn Wasserstoffatom, oderR! 4 and Rl5α an additional bond or a methylene bridge, or Rl5ß a methyl group and Rl5α e j n hydrogen atom, or
R15CC un(j Rl5ß jeweils eine Methylgruppe, oderR15CC un ( j Rl5ß each a methyl group, or
Rl5ß und R*6ß gemeinsam eine Methylenbrücke, oderRl5ß and R * 6ß together form a methylene bridge, or
Rl6α 0(jer Rl6ß eιI1 Halogenatom oderRl6α 0 ( j er Rl6ß eιI1 halogen atom or
Rl6α unfj Rl6ß gemeinsam eine Methylidengruppe und die übrigen der Substituenten R14, R15α, R15ß, R16α und R16ß je einRl6α unf j Rl6ß together are a methylidene group and the other of the substituents R 14, R 15α, R 15 Q, R 16α and R 16 are each a ß
Wasserstoff atom ,Hydrogen atom,
Rl7' in α- oder ß-Position ein Wasserstoffatom, eine Cι_5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe undRl7 'in the α- or ß-position is a hydrogen atom, a Cι_5-alkyl, C2-5-alkenyl or C2-5-alkynyl group or a trifluoromethyl group and
RI7" ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R^7' " — C(O) — , worin R17" ' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8RI 7 "is a hydrogen atom or a radical of the partial formula R ^ 7 '" - C (O) -, wherein R1 7 "' is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical having up to 8
Kohlenstoffatomen ist, oder, wenn R 7' sich in der α-Position befindet, R 7' gemeinsam mit R^4 eineIs carbon atoms, or when R 7 'is in the α-position, R 7 ' together with R ^ 4 is one
Ethanobrücke bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn nicht A und B gemeinsam für -(CH2) - oder A und D gemeinsam für -(CH2)q-stehen, mindestens einer der Substituenten R^, R^4, R^a,Ethano bridge means that, unless A and B together represent - (CH2) - or A and D together represent - (CH2) q-, at least one of the substituents R ^, R ^ 4 , R ^ a ,
R15ß, R16α und R16ß, nicht ein Wasserstoffatom ist, sowie deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, ist.R 15 ß, R 16α and R 16 ß, is not a hydrogen atom, and their physiologically tolerable addition salts with organic and inorganic acids.
Außerdem wird ein Kombinationspräparat bereitgestellt, bei dem das Östrogen aus der Gruppe bestehend aus 17-ß-Östradiol, 17-α-Ethinylöstradiol, Östriol, Östron, Östronsulfat, Östrogensulfamate, 17α-Östradiol, Mestranol, Stilbestrol, Estern von 17ß-Östradiol, wie z.B. Östradiolvalerat und natürlichen konjugierten Östrogenen ausgewählt ist und das Antiöstrogen ein llß-Halogen-7α-substituiertes Ostratrien der allgemeinen Formel IIIn addition, a combination preparation is provided in which the estrogen from the group consisting of 17-β-estradiol, 17-α-ethynyl estradiol, estriol, estrone, estrone sulfate, estrogen sulfamate, 17α-estradiol, mestranol, stilbestrol, esters of 17ß-estradiol, such as eg estradiol valerate and natural conjugated estrogens is selected and the anti-estrogen is a llß-halogen-7α-substituted ostratriene of the general formula II
CD,CD,
worinwherein
R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R^' — C(O) — , worin R-*' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, bedeutet,R3 is a hydrogen atom, a hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms or a radical of the partial formula R ^ '- C (O) -, where R- *' is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms or a phenyl radical,
R7 einen Rest der Formel -A-B-Z-R20 bedeutet, worinR 7 represents a radical of the formula -ABZR 20 , wherein
A für eine direkte Bindung oder einen Benzylidenrest, wobei die Methylengruppe an das 7-Kohlenstoffatom des Steroids gebunden ist, oder einen Phenylenrest,A for a direct bond or a benzylidene radical, where the methylene group is bonded to the 7-carbon atom of the steroid, or a phenylene radical,
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, stehen, undB represents a straight or branched chain alkylene, alkenylene or alkynylene group having 3 to 14 carbon atoms, and
Z für -NR21- und R21 für eine C1-C3-Alkylgruppe stehen, wobei dann R20 ein Wasser stoff atom, 5 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen -D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,Z represents -NR 21 - and R 21 represents a C 1 -C 3 -alkyl group, where R 20 is a hydrogen atom, 5 is a straight or branched chain alkyl, alkenyl or alkynyl group with up to 10 carbon atoms, or one of the groupings -DC n F 2n + 1 , where D is a straight or branched chain alkylene, alkenylene or alkynylene group with up to 8 carbon atoms and n is an integer from 1 to 8,
-L-CH=CF-CpF2p+ι, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, -D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht, -D-O-(CH2)r-CnF2n+ ι, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet, oder-L-CH = CF-C p F 2p + ι, where L is a straight or branched chain alkylene, alkenylene or alkynylene group with 2 to 7 carbon atoms and p is an integer from 2 to 7, -DO- (CH2) q Aryl, where D has the meaning already given, q is 0, 1, 2 or 3 and aryl is an optionally mono- or disubstituted phenyl, 1- or 2-naphthyl or a heteroaryl radical, -DO- (CH2 ) r -C n F2 n + ι, where D and n have the meanings already given and r is an integer from 1 to 5, or
R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenfenfalls substituiert ist, bilden, oderR 20 and R 21 with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated heterocycle with 5 or 6 chain links, which optionally contains one or two further heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and is optionally substituted, or
Z für -SOx- und x für 0, 1 oder 2 stehen, wobei R20 dann eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der GruppierungenZ is -SO x - and x is 0, 1 or 2, where R 20 is then a straight or branched chain alkyl, alkenyl or alkynyl group having up to 10 carbon atoms, or one of the groupings
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-,-DC n F 2n + 1 , where D is a straight or branched chain alkylene,
Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist, -L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-,Alkenylene or alkynylene group with up to 8 carbon atoms and n is an integer from 1 to 8, -L-CH = CF-C p F 2p + 1 , where L is a straight-chain or branched-chain alkylene,
Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstofatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, 6Alkenylene or alkynylene group with 2 to 7 carbon atoms and p is an integer from 2 to 7, 6
-D-O-(CH2)r-CnF2n+ ι, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet, oder-DO- (CH2) r -C n F2 n + ι, where D and n have the meanings already given and r is an integer from 1 to 5, or
Z für -NR31- steht, wobei dann R^O ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoff atomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein Cι-C3-Alkylrest ist, unterbrochen und/oder teilweise fluoriert sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C^Cβ-alkylrest oder ein gegebenenfalls substituerter Aminoalkylrest, ist, undZ stands for -NR 31 -, in which case R ^ O is a straight-chain or branched-chain alkyl, alkenyl or alkynyl radical having up to 14 carbon atoms, which has one to three heteroatoms -O- and -S- and groupings -NR 32 -, in which R 32 is a hydrogen atom or a C 1 -C 3 -alkyl radical, can be interrupted and / or partially fluorinated, an optionally mono- or disubstituted aryl or heteroaryl radical, an optionally mono- or disubstituted C 3 -C 10 - Cycloalkyl radical, an optionally mono- or disubstituted C 4 -C 15 cycloalkylalkyl radical, an optionally mono- or disubstituted C 7 -C 20 aralkyl radical, an optionally mono- or disubstituted heteroaryl-C 1-4 alkyl radical or an optionally substituted one Aminoalkylrest, is, and
R31 ein Rest der Formel -C(O)R33 oder -CH2-R33 ist, wobei dann R33 ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis dreiR 31 is a radical of the formula -C (O) R 33 or -CH 2 -R 33 , in which case R 33 is a straight-chain or branched-chain alkyl, alkenyl or alkynyl radical having up to 14 carbon atoms, through one to three
Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein Cj-Cß-Alkvlrest ist, unterbrochen und/oder teilweise fluoriert sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-Cι5-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest, ein gegebenenfalls substituerter Aminoalkylrest oder ein Biphenylenrest ist, ausgenommen der Verbindungen llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4, 4,5,5, 5-pentafluoφentylthio)-propylamino]- pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol 7Heteroatoms -O- and -S- and groupings -NR 32 -, in which R 32 is a hydrogen atom or a Cj-Cβ-alkylene radical, can be interrupted and / or partially fluorinated, an optionally mono- or disubstituted aryl or heteroaryl radical, an optionally mono- or disubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl radical, an optionally mono- or disubstituted C 4 -C 15 cycloalkylalkyl radical, an optionally mono- or disubstituted C 7 -C 20 aralkyl radical, an optionally mono- or doubly substituted heteroaryl-C 1 -C 6 -alkyl radical, an optionally substituted aminoalkyl radical or a biphenylene radical, with the exception of the compounds 11β-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4, 4,5,5 , 5-pentafluoφentylthio) -propylamino] - pentyl} -estra-l, 3,5 (10) -triene-3, 17ß-diol 7
7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol7α- {5 - [(2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl} -estral, 3,5 (10) -triene-3 , 17ß-diol
7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}- estra-l,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]- pentyl}-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on llß-Fluor-7α-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]- hexyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4-trifluormethylphenylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}- estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]- pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]- pentyl}-estra-l ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]- pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol7α- {5 - [(2R) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl} estra-l, 3,5 (10) -triene-3 , 17ß-diol llß-fluoro-7α- {5- [2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl} - estra-l, 3.5 (10) -triene-3, 17β-diol IIß-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino] - pentyl} -3-hydroxy- estra-l, 3,5 (10) -triene-17-one llß-fluoro-7α- {6- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino] - hexyl} -estra-l, 3,5 (10) -triene-3, 17ß-diol llß-fluoro-7α- {5 - [(2S) -2- (4-trifluoromethylphenylthiomethyl) pyrrolidin-l-yl] -pentyl} - estra-1, 3.5 (10) -triene-3, 17β-diol IIß-fluoro-7α- {5 - [(2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl ) -pyrrolidin-l-yl] - pentyl} -estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol llß-fluoro-7α- {5 - [(2S) -2- (4,4 , 5,5,5-pentafluoropentanesulfinylmethyl) pyrrolidin-l-yl] - pentyl} -estra-l, 3,5 (10) -triene-3, 17ß-diol llß-fluoro-7α- {5 - [(2S ) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonylmethyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl} estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17β-diol
R11 ein Fluor- oder Chloratom,R 11 is a fluorine or chlorine atom,
R 7 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17' — C(O) — , worin R^7' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist. R 7 is a hydrogen atom or a radical of the partial formula R 17 '- C (O) -, wherein R ^ 7 ' is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms.
Mit Kombinationspräparat ist gemeint, daß das Östrogen und das Antiöstrogen in der gleichen Applikationsform oder in unterschiedlichen Applikationsformen in einem Arzneimittelpaket bereitgestellt werden und entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend angewendet werden. Mit Antiöstrogen ist ein Stoff gemeint der keine oder nur sehr geringe ostrogene Aktivität besitzt, an den Östrogenrezeptor bindet und die Wirkung des Östrogens verhindert. Ein Antiöstrogen wirkt der Zunahme des Uterusgewichtes und/oder der Zunahme der Uterusepithelhöhe in kastrierten weiblichen Ratten oder Mäusen entgegen, die mit Ostradiolbenzoat substituiert wurden. Die alleinige Behandlung von kastrierten Ratten mit dem Antiöstrogen führt nicht zur Stimulierung (Erhöhung) des Uterusgewichtes oder der Epithelhöhe im Vergleich zu unbehandelten Tieren.By combination preparation it is meant that the estrogen and the anti-estrogen are provided in the same application form or in different application forms in a pharmaceutical package and are used either simultaneously or in succession. Anti-estrogen means a substance that has little or no estrogenic activity, binds to the estrogen receptor and prevents the effects of estrogen. An anti-estrogen counteracts the increase in uterine weight and / or the increase in uterine epithelial height in castrated female rats or mice that have been substituted with ostradiol benzoate. The sole treatment of castrated rats with the anti-estrogen does not stimulate (increase) the uterine weight or the height of the epithelium compared to untreated animals.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II haben eine sehr starke antiöstrogene Wirkung und gelangen nicht in das Zentrale Nervensystem. Daher sind sie besonders geeignet mit einem Östrogen kombiniert zu werden, da sie die positiven Eigenschaften des Östrogens im Gehirn nicht hemmen.The compounds of general formula I and II have a very strong anti-estrogenic effect and do not get into the central nervous system. Therefore, they are particularly suitable to be combined with an estrogen, since they do not inhibit the positive properties of estrogen in the brain.
Das Verhältnis der Dosis des Östrogens zu der Dosis des Antiöstrogens ist 1:5 bis 1: 100, vorzugsweise 1:20 bis 1:200, höchstvorzugsweise 1:50 bis 1: 100. Bevorzugt ist die Kombination eines Östrogens mit dem Antiöstrogen llß-Fluor-7α- {5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol.The ratio of the dose of estrogen to the dose of anti-estrogen is 1: 5 to 1: 100, preferably 1:20 to 1: 200, most preferably 1:50 to 1: 100. Preferred is the combination of an estrogen with the anti-estrogen IIß-fluorine -7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio) propylamino] pentyl} estra-l, 3,5 (10) -triene-3, 17ß-diol.
Weiterhin bevorzugt ist die Kombination eines Östrogens mit einem Antiöstrogen, das aus der Gruppe bestehend aus l lß-Fluor-7α{5-[methyl-(8, 8,9,9, 9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol llß-Fluor-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}- estra, 1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diolAlso preferred is the combination of an estrogen with an anti-estrogen selected from the group consisting of 1 lß-fluoro-7α {5- [methyl- (8, 8,9,9, 9-pentafluoro-nonyl) amino] pentyl} estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol llß-fluoro-7α- {6- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluoro-nonyl) amino] - hexyl} - estra, 1, 3.5 (10) -triene-3, 17β-diol
1 lß-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8, 8,9,9, 10, 10, 10-nonfluor-decyl)-amino]-pentyl} -estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol l lß-Fluor-7α-{5-[3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}- estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoφentyloxy)-propylamino]- pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol1 lß-fluoro-7α- {5- [methyl- (7,7,8, 8,9,9, 10, 10, 10-nonfluorecyl) amino] pentyl} estra-1, 3.5 (10) -triene-3, 17ß-diol IIß-fluoro-7α- {5- [methyl-nonyl-amino] -pentyl} -estrah-1,3,5 (10) -triene-3,17ß-diol I. lß-fluoro-7α- {5- [3,4,4,5,5,5-hexafluoropent-2-enyl) methylamino] pentyl} - estra-1, 3.5 (10) - triene-3, 17β-diol IIß-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoφentyloxy) propylamino] pentyl} estra-1,3 , 5 (10) -triene-3,17ß-diol
4-Biphenyl-N-[6-(l lß-fluor-3, 17ß-dihydroxy-estra-l ,3,5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]- N-(3-phenyl-propyl)-acetamid ausgewählt ist. Das Antiöstrogen kann oral, transdermal, als Implantat oder intravenös verabreicht werden. Das Östrogen kann oral, transdermal, intravenös oder als Implantat verabreicht werden. Dabei sind alle möglichen Kombinationen der Applikationsformen für Östrogen und Antiöstrogen möglich. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäßen Kombinationspräparats zur Herstellung eines Arzneimittels zur männlichen und weiblichen Hormonsubstitutionstherapie. Diese kann zur Prävention und Therapie der postmenopausalen Osteoporose, bei klimakterischen Beschwerden und bei der Alzheimerschen Krankheit angewendet werden. Weitere Indikationen sind die Therapie von Hitzewallungen, von depressiven Verstimmungen bedingt durch das Klimakterium, Verbesserung der Kognition, kardiovaskuläre Protektion und Therapie, Immunoprotektion, die Therapie von Beschwerden aufgrund von Dysmenorrhoe, von dysfunktionellen uterinen Blutungen, Akne, Restenose, Hypercholesterinämie und von Hyperlipidämie, die Prävention und Behandlung der Arteriosklerose, die Vorbeugung von Knochenmassenverlust bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH-Agonisten oder Antagonisten behandelt werden, die Behandlung von Endometriose und Myomen in Kombination mit LHRH Analoga und die Hemmung der Proliferation der arteriellen Glattmuskelzellen. Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Mittel bzw. Zusammensetzungen, die das erfindungsgemäße Kombinationspräparat gegenbenenfalls zusammen mit den in der Pharmazie üblichen Formulierungs- und Zusatzstoffen, enthalten. 4-Biphenyl-N- [6- (lß-fluoro-3, 17ß-dihydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-7α-yl) hexyl] - N- (3-phenylpropyl ) -acetamide is selected. The anti-estrogen can be administered orally, transdermally, as an implant or intravenously. The estrogen can be administered orally, transdermally, intravenously or as an implant. All possible combinations of the application forms for estrogen and anti-estrogen are possible. Furthermore, the invention relates to the use of the combination preparation according to the invention for the manufacture of a medicament for male and female hormone replacement therapy. This can be used for the prevention and therapy of postmenopausal osteoporosis, for menopausal complaints and for Alzheimer's disease. Further indications are the treatment of hot flashes, depressive moods caused by the menopause, improvement of cognition, cardiovascular protection and therapy, immunoprotection, the therapy of complaints due to dysmenorrhea, dysfunctional uterine bleeding, acne, restenosis, hypercholesterolemia and hyperlipidemia Prevention and treatment of arteriosclerosis, the prevention of bone mass loss in hysterectomized women or women treated with LHRH agonists or antagonists, the treatment of endometriosis and fibroids in combination with LHRH analogues and the inhibition of the proliferation of arterial smooth muscle cells. The invention further relates to pharmaceutical compositions or compositions which optionally contain the combination preparation according to the invention together with the formulations and additives customary in pharmacy.
1010
AbbildungenIllustrations
Abbildung 1illustration 1
Abbildung 1 zeigt den Effekt unterschiedlicher Kombinationen von Ostradiol und llß- Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}- estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (= Testsubstanz) auf den trabekulären Knochen der proximalen Tibia der ovarektomierten Ratte. In der Abbildung bedeuten 1: Kontrolle (nur Lösemittel), 2: 0,3 μg Ostradiol, 3: 75 μg Testsubstanz, 4: 75 μg Testsubstanz + 0,03 μg Ostradiol, 5: 75 μg Testsubstanz + 0.1 μg Ostradiol, 6: 75 μg Testsubstanz + 0,3 μg Ostradiol, 7: 75 μg Testsubstanz + 1,0 μg Ostradiol, 8: 75 μg Testsubstanz + 3,0 μg Ostradiol.Figure 1 shows the effect of different combinations of ostradiol and llß-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino] pentyl} - estra- 1,3,5 (10) -triene-3,17ß-diol (= test substance) on the trabecular bone of the proximal tibia of the ovariectomized rat. In the figure, 1: control (solvent only), 2: 0.3 μg ostradiol, 3: 75 μg test substance, 4: 75 μg test substance + 0.03 μg ostradiol, 5: 75 μg test substance + 0.1 μg ostradiol, 6: 75 μg test substance + 0.3 μg ostradiol, 7: 75 μg test substance + 1.0 μg ostradiol, 8: 75 μg test substance + 3.0 μg ostradiol.
Abbildung 2 Abbildung 2 zeigt den Effekt unterschiedlicher Kombinationen von Ostradiol und llß- Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}- estra-l,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol (= Testsubstanz) auf das Uterusgewicht ovarectomierter weiblicher Ratten. In der Abbildung bedeuten 1: Kontrolle (nur Lösemittel), 2: 0,3 μg Ostradiol, 3: 75 μg Testsubstanz, 4: 75 μg Testsubstanz + 0,03 μg Ostradiol, 5: 75 μg Testsubstanz + 0.1 μg Ostradiol, 6: 75 μg Testsubstanz + 0,3 μg Ostradiol, 7: 75 μg Testsubstanz + 1,0 μg Ostradiol, 8: 75 μg Testsubstanz + 3,0 μg Ostradiol.Figure 2 Figure 2 shows the effect of different combinations of ostradiol and llß-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino] pentyl} - estra-l, 3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol (= test substance) on the uterine weight of ovariectomized female rats. In the figure, 1: control (solvent only), 2: 0.3 μg ostradiol, 3: 75 μg test substance, 4: 75 μg test substance + 0.03 μg ostradiol, 5: 75 μg test substance + 0.1 μg ostradiol, 6: 75 μg test substance + 0.3 μg ostradiol, 7: 75 μg test substance + 1.0 μg ostradiol, 8: 75 μg test substance + 3.0 μg ostradiol.
Abbildung 3 Abbildung 3 zeigt den Effekt unterschiedlicher Kombinationen von Ostradiol und llß- Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}- estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (= Testsubstanz) auf die Höhe des luminalen Uterusepithels. In der Abbildung bedeuten 1: Kontrolle (nur Lösemittel), 2: 0,3 μg Ostradiol, 3: 75 μg Testsubstanz, 4: 75 μg Testsubstanz + 0,03 μg Ostradiol, 5: 75 μg Testsubstanz + 0.1 μg Ostradiol, 6: 75 μg Testsubstanz + 0,3 μg Ostradiol, 7: 75 μg Testsubstanz + 1,0 μg Ostradiol, 8: 75 μg Testsubstanz + 3,0 μg Ostradiol.Figure 3 Figure 3 shows the effect of different combinations of ostradiol and llß-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino] pentyl} - estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol (= test substance) to the level of the luminal uterine epithelium. In the figure, 1: control (solvent only), 2: 0.3 μg ostradiol, 3: 75 μg test substance, 4: 75 μg test substance + 0.03 μg ostradiol, 5: 75 μg test substance + 0.1 μg ostradiol, 6: 75 μg test substance + 0.3 μg ostradiol, 7: 75 μg test substance + 1.0 μg ostradiol, 8: 75 μg test substance + 3.0 μg ostradiol.
Abbildung 4Figure 4
Abbildung 4 zeigt, daß llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol nicht in das Zentrale Nervensystem gelangt. Gewebeverteilungen von 14C-markierten l lß- Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio)-propylamino]-pentyl}- estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol 30 min (a) und 180 min (b) nach i.v. Applikation 11 sind dargestellt. Zum Vergleich sind Gewebeverteilungen von 17-ß-Östradiol 30 min (c) und 180 min (d) nach i.v. Applikation dargestellt. Figure 4 shows that llß-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene-3, 17ß-diol did not get into the central nervous system. Tissue distributions of 14 C-labeled 1 lß-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio) propylamino] pentyl} - estra-1,3 , 5 (10) -triene-3,17ß-diol 30 min (a) and 180 min (b) after iv application 11 are shown. For comparison, tissue distributions of 17-ß-estradiol 30 min (c) and 180 min (d) after iv application are shown.
1212th
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:The following examples serve to explain the invention in more detail:
Beispiel 1: Synthese von llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diolExample 1: Synthesis of 11β-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene-3,17ß-diol
a) llß-Fluor-estr-4-en-3,17-diona) llß-fluoro-estr-4-en-3,17-dione
Zu 5,0 g llα-Hydroxy-estr-4-en-3,17-dion in 100 ml Toluol und 7,3 ml 1,8- Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en werden bei 0°C 4,6 ml Perfluorbutan-1- sulfonsäurefiuorid getropft. Nach 30 min verdünnt man die Lösung mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester - Gradienten werden 3,8 g llß-Fluor-estr-4-en-3, 17-dion vom Schmelzpunkt 173- 174°C erhalten.5.0 g of llα-hydroxy-estr-4-ene-3,17-dione in 100 ml of toluene and 7.3 ml of 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene are added at 0 ° C 4.6 ml of perfluorobutane-1-sulfonic acid fluoride added dropwise. After 30 min, the solution is diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient, 3.8 g of 11β-fluoro-estr-4-en-3, 17-dione with a melting point of 173-174 ° C. are obtained.
b) llß-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-onb) llß-fluoro-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-one
7.8 g llß-Fluor-estr-4-en-3,17-dion werden in 40 ml 2,2-Dimethoxypropan mit 780 mg Pyridinium-toluol-4-sulfonat 5 h bei 80°C gerührt. Anschließend setzt man 1,5 ml Triethylamin zu, verdünnt mit Essigester und wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Kristallisieren aus Methanol weren 5,3 g llß-Fluor-3- methoxy-estra-3,5-dien-17-on vom Schmelzpunkt 173°C erhalten.7.8 g of llß-fluoro-estr-4-ene-3,17-dione are stirred in 40 ml of 2,2-dimethoxypropane with 780 mg of pyridinium toluene-4-sulfonate at 80 ° C. for 5 h. Then 1.5 ml of triethylamine are added, diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium chloride solution. After crystallization from methanol, 5.3 g of 11β-fluoro-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-one are obtained with a melting point of 173 ° C.
c) llß-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dionc) llß-fluoro-estra-4,6-diene-3,17-dione
Zu 5,0 g llß-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on in 50 ml DMF gibt man bei 0°C nacheinander 5 ml einer 10 proz. Natriumacetatlöung und portionsweise 2,5 g 1,3- Dibrom-5,5-dimethylhydantoin. Nach 30 min setzt man 2,3 g Natriumsulfit und anschließend 2,5 g Lithiumbromid und 2,0 g Lithiumcarbonat zu. und rührt 2 h bei 100° C. Das Reaktionsgemisch wird in Eis- Wasser eingerührt. Man saugt das ausgefallene Produkt ab, löst in Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Umkristallisieren aus Essigester werden 3,6g llß-Fluor-estra-4,6- dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 198°C erhalten.To 5.0 g of llß-fluoro-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-one in 50 ml of DMF are added in succession at 0 ° C 5 ml of a 10 percent. Sodium acetate solution and 2.5 g of 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin in portions. After 30 minutes, 2.3 g of sodium sulfite and then 2.5 g of lithium bromide and 2.0 g of lithium carbonate are added. and stirred for 2 h at 100 ° C. The reaction mixture is stirred into ice-water. The precipitated product is suctioned off, dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated in vacuo. After recrystallization from ethyl acetate, 3.6 g of llß-fluoro-estra-4,6-diene-3,17-dione with a melting point of 198 ° C. are obtained.
d) llß-Fluor-7α-(5-^/ .-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3,17-diond) llß-fluoro-7α- (5 - ^ /.-butyl-dimethylsilyloxypentyl) -estr-4-en-3,17-dione
7.9 g Magnesium in 40 ml THF werden unter Stickstoff mit einer Lösung von 95,3 g l-Brom-5-t .-butyl-dimethylsilyloxypentan [Tetrahedron Letters 1982, 4147-4150] in 260 ml THF zum Grignardreagenz umgestzt. Bei -30 °C gibt man 32 g Kupfer(I)-iodid und anschließend tropfenweise 29 g llß-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion in 290 ml THF zu. Nach beendeter Reaktion versetzt man mit 20,4 ml Eisessig und rührt das Reaktionsgemisch in Eis- Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in 137.9 g of magnesium in 40 ml of THF are reacted under nitrogen with a solution of 95.3 g of l-bromo-5-t-butyl-dimethylsilyloxypentane [Tetrahedron Letters 1982, 4147-4150] in 260 ml of THF to give the Grignard reagent. At -30 ° C, 32 g of copper (I) iodide and then dropwise 29 g of 11β-fluor-estra-4,6-diene-3,17-dione in 290 ml of THF are added. When the reaction is complete, 20.4 ml of glacial acetic acid are added and the reaction mixture is stirred into ice water. The precipitated product is suctioned off, in 13
Essigester gelöst, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten werden 23,9 g llß-Fluor-7α-(5-t .-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4- en-3,17-dion als Schaum erhalten.Dissolved ethyl acetate, washed neutral with water and dried. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient, 23.9 g of 11β-fluoro-7α- (5-t-butyl-dimethylsilyloxypentyl) -estr-4-ene-3,17-dione are obtained as a foam.
e) llß-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dione) llß-fluoro-7α- (5-hydroxypentyl) -estr-4-en-3,17-dione
Eine Lösung von 23,1 g llß-Fluor-7α-(5-t .-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en- 3,17-dion in 115 ml THF und 64 ml Wasser werden mit 128 ml Eisessig 2,5 h bei 50 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 20,4 g llß-Fluor-7 α-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3, 17-dion als Schaum.A solution of 23.1 g IIß-fluoro-7α- (5-t-butyl-dimethylsilyloxypentyl) -estr-4-ene-3,17-dione in 115 ml THF and 64 ml water are mixed with 128 ml glacial acetic acid 2. Stirred at 50 ° C for 5 h. The reaction mixture is concentrated in vacuo, taken up in ethyl acetate, washed with water and dried. 20.4 g of 11β-fluoro-7 α- (5-hydroxypentyl) -estr-4-en-3, 17-dione are obtained as a foam.
f) 7α-(5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dionf) 7α- (5-acetoxypentyl) -llß-fluoro-estr-4-en-3,17-dione
20 g llß-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion in 100 ml Pyridin läßt man 2 h mit 50 ml Acetanhydrid bei 25°C reagieren. Anschließend setzt man bei 0°C 5 ml Wasser zu und rührt 45 min. Man extrahiert mit Diethylether, wäscht mit 2N Schwefelsäure pyridinfrei und neutralisiert die Lösung nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Nach Trocknen und Einengen im Vakuum wird das Rohprodukt an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Es werden 17 g 7α-(5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17- dion vom Schmelzpunkt 78,4°C erhalten.20 g of 11β-fluoro-7α- (5-hydroxypentyl) -estr-4-ene-3,17-dione in 100 ml of pyridine are allowed to react with 50 ml of acetic anhydride at 25 ° C. for 2 hours. Then 5 ml of water are added at 0 ° C. and the mixture is stirred for 45 min. It is extracted with diethyl ether, washed with 2N sulfuric acid free of pyridine and the solution is neutralized successively with saturated sodium bicarbonate solution and water. After drying and concentration in vacuo, the crude product is chromatographed on silica gel using a hexane-ethyl acetate gradient. 17 g of 7α- (5-acetoxypentyl) -llß-fluor-estr-4-en-3,17-dione are obtained with a melting point of 78.4 ° C.
g) 7α-(5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-ong) 7α- (5-acetoxypentyl) -llß-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one
Zu 16,5 g 7α-(5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dion in 190 ml Acetonitril werden bei 80° C 18,6 g Kupfer(II)-bromid und 3,6 g Lithiumbromid gegeben. Nach 15 min wird das Reaktionsgemisch in natriumhydrogencarbonathaltiges Eis- Wasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 8,5 g 7α- (5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Schaum erhalten.To 16.5 g of 7α- (5-acetoxypentyl) -llß-fluor-estr-4-en-3,17-dione in 190 ml of acetonitrile are added 18.6 g of copper (II) bromide and 3, Given 6 g of lithium bromide. After 15 minutes, the reaction mixture is stirred into ice-water containing sodium bicarbonate. The precipitated product is filtered off, dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated in vacuo. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient, 8.5 g of 7α- (5-acetoxypentyl) -llß-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one preserved as foam.
h) 7α-(5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)- trien-17-on 8,2 g 7α-(5-Acetoxyρentyl)-l lß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on in 86 ml THF werden mit 8,6 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran und 820 mg p-Toluolsulfonsäure Hydrat 2,5 h bei RT gerührt. Anschließend setzt man 0,5 ml Triethylamin zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und 14 engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 7,8 g 7α-(5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Schaum erhalten. i) llß-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)- trien-17-onh) 7α- (5-acetoxypentyl) -llß-fluoro-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) estra-1,3,5 (10) - trien-17-one 8.2 g 7α- (5-acetoxypentyl) ) -l lß-fluoro-3-hydroxy-estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one in 86 ml THF with 8.6 ml 3,4-dihydro-2H-pyran and 820 mg p -Toluenesulfonic acid hydrate stirred at RT for 2.5 h. Then 0.5 ml of triethylamine is added, diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution, dried and 14 is concentrated in a vacuum. After the crude product has been chromatographed on silica gel using a hexane-ethyl acetate gradient, 7.8 g of 7α- (5-acetoxypentyl) -llß-fluoro-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) estra-l, 3.5 (10) -trien-17-one obtained as a foam. i) IIß-fluoro-7α- (5-hydroxypentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) estra-l, 3,5 (10) - trien-17-one
7,4 g 7α-(5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l, 3,5(10)- trien-17-on in 370 ml Methanol und 37 ml Wasser werden bei Raumtemperatur mit 1,8 g Kaliumcarbonat gerührt. Nach 3 h gibt man das Reaktionsgemisch in Eis- Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 7,0 g llß-Fluor- 7α-(5-hydroxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Schaum erhalten. j) llß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-(5-p-toluolsulfonyloxypentyl)-estra- l,3,5(10)-trien-17-on 6,7 g llß-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l, 3,5(10)- trien-17-on in 70 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur mit 6,0 g p- Toluolsulfonsäureanhydrid 3 h gerührt. Die Lösung wird mit Essigester verdünnt, mit gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Man erhält 5,7 g llß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-(5-p- toluolsulfonyloxy-pentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Schaum, k) llß-πuor-7α-{5-|N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]- pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on 2,0 g 1 lß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-(5-p-toluolsulfonyloxypentyl)-estra- l,3,5(10)-trien-17-on in 44 ml DMF werden bei 80°C mit 1,2 g Methyl-[3-(4,4,5,5,5- pentafluoφentyl-thio)-propyl]-amin gerührt. Nach 6,5 h versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser. Man extrahiert mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werdenl,3 g llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio)- propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra- 1 ,3 ,5( 10)-trien- 17-on als Öl erhalten.7.4 g 7α- (5-acetoxypentyl) -llß-fluoro-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) estra-l, 3.5 (10) - trien-17-one in 370 ml methanol and 37 ml water are stirred at room temperature with 1.8 g of potassium carbonate. After 3 h, the reaction mixture is poured into ice-water. The precipitated product is filtered off, dissolved in ethyl acetate, washed neutral with water, dried and concentrated in vacuo. 7.0 g of llß-fluoro-7α- (5-hydroxypentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are obtained as a foam. j) llß-fluoro-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -7α- (5-p-toluenesulfonyloxypentyl) -estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one 6.7 g llß-fluoro- 7α- (5-hydroxypentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) estra-l, 3,5 (10) - trien-17-one in 70 ml pyridine are mixed with 6.0 g p-toluenesulfonic anhydride 3 at room temperature h stirred. The solution is diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. The crude product is chromatographed on silica gel using a hexane-ethyl acetate gradient. 5.7 g of 11β-fluoro-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -7α- (5-p-toluenesulfonyloxy-pentyl) estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are obtained as a foam , k) llß-πuor-7α- {5- | N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino] - pentyl} -3- (tetrahydrapyran-2-yloxy) estra-l, 3,5 (10) -triene-17-one 2.0 g 1 lß-fluoro-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -7α- (5-p-toluenesulfonyloxypentyl) estra-l, 3.5 (10) -trien-17-one in 44 ml DMF are mixed at 80 ° C with 1.2 g methyl- [3- (4,4,5,5,5-pentafluoφentyl-thio) propyl] - amine stirred. After 6.5 h, the reaction mixture is mixed with water. It is extracted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution and concentrated in vacuo. After the crude product has been chromatographed on silica gel using a methylene chloride-methanol gradient, 1.3 g of 11β-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino ] -pentyl} -3- (tetrahydrapyran-2-yloxy) -estra- 1, 3, 5 (10) -trien- 17-one obtained as an oil.
1) llß-Fluor-7α-{5-|N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]- pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol Zu 2,0 g l lß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)- propylamino]pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on in 17 ml THF, 10 ml Ethanol und 4,2 ml Wasser gibt man bei 0°C portionsweise 350 mg Natriumborhydrid. Nach 30 min rührt man das Reaktions-gemisch in Eis- Wasser ein, 15 extrahiert mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und engt im Vakuum ein. Man erhält 1,7 g rohes llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluoφentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra- l,3,5(10)-trien-17ß-ol als Schaum. m) llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)- propylamino]pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol1) llß-fluoro-7α- {5- | N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino] - pentyl} -3- (tetrahydrapyran-2-yloxy) - estra-l, 3,5 (10) -triene-17ß-ol To 2.0 gl of lß-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5- pentafluoro-pentylthio) propylamino] pentyl} -3- (tetrahydrapyran-2-yloxy) estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one in 17 ml THF, 10 ml ethanol and 4.2 ml water 350 mg of sodium borohydride are added in portions at 0 ° C. After 30 minutes, the reaction mixture is stirred into ice-water, 15 extracted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution and concentrated in vacuo. 1.7 g of crude llß-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio) propylamino] pentyl} -3- (tetrahydrapyran 2-yloxy) estra-l, 3,5 (10) -triene-17ß-ol as foam. m) llß-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino] pentyl} estra-1,3,5 (10) - triene-3,17ß-diol
Eine Lösung von 1,6 g llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluoφentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra- l,3,5(10)-trien-17ß-ol in 20 ml Methanol und 2 ml Wasser wird mit 1,0 g Oxalsäure gerührt. Nach 3 h wird das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegeben. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werden 1,1g llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol vom Schmelzpunkt 95 °C erhalten.A solution of 1.6 g llß-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio) propylamino] pentyl} -3- (tetrahydrapyran 2-yloxy) estral, 3,5 (10) -triene-17ß-ol in 20 ml of methanol and 2 ml of water is stirred with 1.0 g of oxalic acid. After 3 h the reaction mixture is poured into ice-water. It is extracted with methylene chloride, washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. After the crude product has been chromatographed on silica gel using a methylene chloride-methanol gradient, 1.1 g of 11β-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino ] -pentyl} -estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol obtained from the melting point 95 ° C.
Beispiel 2: Wirkung des Kombinationspräparats auf Uterus und KnochenExample 2: Effect of the combination preparation on the uterus and bones
Die für den Test auf selektive Knochenwirkung zu verwendenden Dosierungen des Östrogens und Antiöstrogens müssen vorab in Voruntersuchungen festgelegt werden. Die zu verwendende Dosis des Antiöstrogens wird durch einen Antiuteruswachstumstest in der östradiolsubstituierten, ovarektomierten Ratte bestimmt. Die zu wählende Dosis soll das Uterusgewicht gerade auf das Niveau unbehandelter, ovarektomierter, weiblicher Ratten absenken. Die Östrogendosis wird durch den Uteruswachstumstest in der ovarektomierten, weiblichen Ratte festgelegt. Es wird die Dosis gewählt, die in diesem Modell eine Stimulierung des Uterusgewichtes bewirkt, die bei intakten Vergleichstieren vorgefunden wird.The dosages of estrogen and anti-estrogen to be used for the test for selective bone action must be determined in advance in preliminary examinations. The dose of anti-estrogen to be used is determined by an anti-uterine growth test in the oestradiol-substituted, ovariectomized rat. The dose to be selected should lower the uterine weight to the level of untreated, ovariectomized, female rats. The estrogen dose is determined by the uterine growth test in the ovariectomized female rat. The dose that is used in this model to stimulate the uterine weight is found in intact control animals.
In der zu testenden Kombination wird das Antiöstrogen in der oben definierten Dosis verabreicht. Das Östrogen wird in verschiedenen Kombinationen mit dem Antiöstrogen in einer 10 fach kleineren bis 100 fach größeren Dosis appliziert, wie sie im Uteruswachstumstest für das jeweilige Östrogen festgestellt wurde.In the combination to be tested, the anti-estrogen is administered in the dose defined above. The estrogen is administered in various combinations with the anti-estrogen in a 10 times smaller to 100 times larger dose, as was found in the uterine growth test for the respective estrogen.
In dem Test auf selektive Knochenwirkung werden 3 Monate alte weibliche, ovarektomierte Ratten für 28 Tage mit den oben definierten Wirkstoffkombinationen behandelt, wobei die Behandlung oral, subkutan oder in einer Kombination beider Applikationswege möglich ist. 16In the test for selective bone action, 3-month-old female, ovariectomized rats are treated for 28 days with the combinations of active substances defined above, the treatment being possible orally, subcutaneously or in a combination of both application routes. 16
Nach 28 Tagen werden die Tiere getötet und das Uterusgewicht, sowie die trabekuläre Knochendichte in der proximalen Tibia vermessen. Das Uterusgewicht wird durch auswiegen des Uterusfeuchtgewichtes unmittelbar nach Organentnahme bestimmt. Die trabekuläre Knochendichte wird ex vivo durch Knochendichtemessungen in der sekundären Spongiosa der proximalen Tibia mit einem QCT (Stratec XCT 960A) ermittelt. Ein typisches Beispiel für eine selektiv wirksame Kombination eines Östrogens mit einem Antiöstrogen ist in Abbildungen 1-3 für die Wirkstoffe 17-ß Estradiol und 1 lß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio)- propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Substanz aus Beispiel 1) dargestellt.After 28 days, the animals are sacrificed and the uterine weight and trabecular bone density in the proximal tibia are measured. The uterine weight is determined by weighing the uterine wet weight immediately after organ removal. The trabecular bone density is determined ex vivo by measuring the bone density in the secondary cancellous bone of the proximal tibia with a QCT (Stratec XCT 960A). A typical example of a selectively effective combination of an estrogen with an anti-estrogen is shown in Figures 1-3 for the active ingredients 17-ß estradiol and 1 lß-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4 , 5,5,5-pentafluoφentylthio) - propylamino] -pentyl} -estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol (substance from Example 1).
Beispiel 3: Nachweis, daß das Antiöstrogen nicht in das Zentrale Nervensystem gelangtExample 3: Evidence that the anti-estrogen does not get into the central nervous system
Weibliche Ratten (ca 180 g) werden einmalig mit 1 mg/kg der 1 C markierten Testsubstanz (2 MBq/kg) behandelt. Die Testsubstanz wird in Propylenglykol/Wasser gelöst und intravenös appliziert. 0.5 und 3.0 Stunden nach der Applikation wird jeweils ein Testtier getötet und sagitale Ganzköφerschnitte hergestellt. Die Ermittlung der Gewebeverteilung erfolgt durch Ganzköφerautoradiographie. Ein typisches Beispiel ist in Abbildung 4 für llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluoφentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Substanz aus Beispiel 1) dargestellt. Female rats (approx. 180 g) are treated once with 1 mg / kg of the 1 C-labeled test substance (2 MBq / kg). The test substance is dissolved in propylene glycol / water and administered intravenously. 0.5 and 3.0 hours after application, one test animal is sacrificed and sagittal whole body sections are made. The tissue distribution is determined by whole body autoradiography. A typical example is shown in Figure 4 for llß-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio) propylamino] pentyl} estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol (substance from Example 1) shown.
1717
Beispiel 4 11 ß-Fluor-7α-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafIuor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-Example 4 11β-Fluoro-7α- {5- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluorononyl) amino] pentyl} estra-
1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol a) llß-Fluor-estr-4-en-3,17-dion1,3,5 (10) -triene-3,17ß-diol a) 11ß-fluor-estr-4-en-3,17-dione
Zu 5,0 g llα-Hydroxy-estr-4-en-3,17-dion in 100 ml Toluol und 7,3 ml 1,8- Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en werden bei 0°C 4,6 ml Perfluorbutan-1- sulfonsäurefluorid getropft. Nach 30 min verdünnt man die Lösung mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester - Gradienten werden 3,8 g llß-Fluor-estr-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 173- 174 °C erhalten.5.0 g of llα-hydroxy-estr-4-ene-3,17-dione in 100 ml of toluene and 7.3 ml of 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene are added at 0 ° C 4.6 ml of perfluorobutane-1-sulfonic acid fluoride added dropwise. After 30 min, the solution is diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. After the crude product has been chromatographed on silica gel using a hexane-ethyl acetate gradient, 3.8 g of llß-fluoro-estr-4-ene-3,17-dione with a melting point of 173-174 ° C. are obtained.
b) llß-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-onb) llß-fluoro-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-one
7,8 g llß-Fluor-estr-4-en-3,17-dion werden in 40 ml 2,2-Dimethoxypropan mit 780 mg Pyridinium-toluol-4-sulfonat 5 h bei 80°C gerührt. Anschließend setzt man 1,5 ml Triethylamin zu, verdünnt mit Essigester und wäscht mit gesättigter Natriumchlorilösung. Nach Kristallisieren aus Methanol werden 5,3 g llß-Fluor-3- methoxy-estra-3,5-dien-17-on vom Schmelzpunkt 173°C erhalten.7.8 g of llß-fluoro-estr-4-ene-3,17-dione are stirred in 40 ml of 2,2-dimethoxypropane with 780 mg of pyridinium-toluene-4-sulfonate at 80 ° C. for 5 h. Then 1.5 ml of triethylamine are added, diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium chlorine solution. After crystallization from methanol, 5.3 g of 11β-fluoro-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-one with a melting point of 173 ° C. are obtained.
c) llß-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dionc) llß-fluoro-estra-4,6-diene-3,17-dione
Zu 5,0 g llß-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on in 50 ml DMF gibt man bei 0°C nacheinander 5 ml einer 10 proz. Natriumacetatlöung und portionsweise 2,5 g 1,3- Dibrom-5,5-dimethylhydantoin. Nach 30 min setzt man 2,3 g Natriumsulfit und anschließend 2,5 g Lithiumbromid und 2,0 g Lithiumcarbonat zu. und rührt 2 h bei 100°C. Das Reaktionsgemisch wird in Eis-Wasser eingerührt. Man saugt das ausgefallene Produkt ab, löst in Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Umkristallisieren aus Essigester werden 3,6g l lß-Fluor-estra-4,6- dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 198°C erhalten. 18 d) llß-Fluor-7α-(5-fe/ .-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3,17-dionTo 5.0 g of llß-fluoro-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-one in 50 ml of DMF are added in succession at 0 ° C 5 ml of a 10 percent. Sodium acetate solution and 2.5 g of 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin in portions. After 30 minutes, 2.3 g of sodium sulfite and then 2.5 g of lithium bromide and 2.0 g of lithium carbonate are added. and stirred for 2 hours at 100 ° C. The reaction mixture is stirred into ice-water. The precipitated product is suctioned off, dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated in vacuo. After recrystallization from ethyl acetate, 3.6 g of lß-fluoro-estra-4,6-diene-3,17-dione with a melting point of 198 ° C. are obtained. 18 d) llß-fluoro-7α- (5-fe /.-Butyl-dimethylsilyloxypentyl) -estr-4-en-3,17-dione
7,9 g Magnesium in 40 ml THF werden unter Stickstoff mit einer Lösung von 95,3 g l-Brom-5-te/T.-butyl-dimethylsilyloxypentan [Tetrahedron Letters 1982, 4147-4150] in 260 ml THF zum Grignardreagenz umgestzt. Bei -30 °C gibt man 32 g Kupfer(I)-iodid und anschließend tropfenweise 29 g llß-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion in 290 ml THF zu. Nach beendeter Reaktion versetzt man mit 20,4 ml Eisessig und rührt das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten werden 23,9 g llß-Fluor-7α-(5-terr.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4- en-3, 17-dion als Schaum erhalten.7.9 g of magnesium in 40 ml of THF are reacted under nitrogen with a solution of 95.3 g of l-bromo-5-te / T.-butyl-dimethylsilyloxypentane [Tetrahedron Letters 1982, 4147-4150] in 260 ml of THF to give the Grignard reagent . At -30 ° C, 32 g of copper (I) iodide and then dropwise 29 g of 11β-fluor-estra-4,6-diene-3,17-dione in 290 ml of THF are added. When the reaction has ended, 20.4 ml of glacial acetic acid are added and the reaction mixture is stirred into ice-water. The precipitated product is filtered off, dissolved in ethyl acetate, washed neutral with water and dried. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient, 23.9 g of 11β-fluoro-7α- (5-terr.-butyl-dimethylsilyloxypentyl) -estr-4-en-3, 17-dione are obtained as a foam.
e) llß-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dione) llß-fluoro-7α- (5-hydroxypentyl) -estr-4-en-3,17-dione
Eine Lösung von 23,1 g llß-Fluor-7α-(5-terf.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en- 3,17-dion in 115 ml THF und 64 ml Wasser werden mit 128 ml Eisessig 2,5 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 20,4 g llß-Fluor-7 α-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion als Schaum.A solution of 23.1 g of 11β-fluoro-7α- (5-tert-butyl-dimethylsilyloxypentyl) -estr-4-ene-3,17-dione in 115 ml of THF and 64 ml of water are mixed with 128 ml of glacial acetic acid 2. Stirred at 50 ° C for 5 h. The reaction mixture is concentrated in vacuo, taken up in ethyl acetate, washed with water and dried. 20.4 g of 11β-fluoro-7 α- (5-hydroxypentyl) -estr-4-en-3,17-dione are obtained as a foam.
f) 7α-(5-Brompentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dionf) 7α- (5-bromopentyl) -llß-fluoro-estr-4-en-3,17-dione
Eine Lösung von 33 g llß-Fluor-7α-(5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion in 330 ml Dichlormethan wird bei -5 °C mit 28,9 g Triphenylphosphin und 36,7 g Tetrabromkohlenstoff versetzt und 0,5 Stunden gerührt. Anschließend setzt man Dichlormethan zu und wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Dann wird das Rohprodukt an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten chromatographiert. Es werden 28,5 g 7α-(5-Brompentyl)-l lß-fluor-estr-4- en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 75-76 °C erhalten.A solution of 33 g llß-fluoro-7α- (5-hydroxypentyl) -estr-4-en-3,17-dione in 330 ml dichloromethane is at -5 ° C with 28.9 g triphenylphosphine and 36.7 g carbon tetrabromide added and stirred for 0.5 hours. Then you add dichloromethane and wash with water, saturated sodium bicarbonate and saline. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated down i. constricted. The crude product is then chromatographed on silica gel using a hexane-ethyl acetate gradient. 28.5 g of 7α- (5-bromopentyl) -l lß-fluoro-estr-4-en-3,17-dione are obtained with a melting point of 75-76 ° C.
g) 7α-(5-BrompentyI)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-ong) 7α- (5-BrompentyI) -llß-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one
Zu 27,8 g 7α-(5-Brompentyl)-l lß-fluor-estr-4-en-3, 17-dion in 190 ml Acetonitril werden bei 80° C 17,0 g Kupfer(II)-bromid gegeben. Nach 8 Stunden wird das 1917.0 g of copper (II) bromide are added at 80 ° C. to 27.8 g of 7α- (5-bromopentyl) -l lß-fluoro-estr-4-en-3, 17-dione in 190 ml of acetonitrile. After 8 hours it will 19
Reaktionsgemisch in Wasser eingerührt, dreimal mit Essigester extrahiert, zweimal mit Ammoniumchlorid, mit Natriumhydrogencarbonat und Kochsalz gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 20,4 g 7α-(5-Brompentyl)- llß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 178 °C erhalten.The reaction mixture was stirred into water, extracted three times with ethyl acetate, washed twice with ammonium chloride, with sodium bicarbonate and sodium chloride, dried and concentrated in vacuo. After the crude product has been chromatographed on silica gel using a hexane-ethyl acetate gradient, 20.4 g of 7α- (5-bromopentyl) llß-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are obtained obtained as colorless crystals with a melting point of 178 ° C.
h) 7α-(5-Brompentyl)-llß-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diolh) 7α- (5-bromopentyl) -llß-fluoro-estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol
Eine Lösung von 16,2 g 7α-(5-Brompentyl)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien- 17-on in 162 ml Tetrahydrofuran sowie 90 ml Ethanol und 36 ml Wasser wird bei 0 °C mit 4,7 g Natriumborhydrid portionsweise versetzt und 2 Stunden bei 0 °C gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, viermal mit Essigester extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 17,1 g Rohprodukt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan / Essigester erhält man 15,6 g reines 7α-(5-Brompentyl)-llß-fluor-estra-l,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol.A solution of 16.2 g of 7α- (5-bromopentyl) -llß-fluoro-3-hydroxy-estra-l, 3,5 (10) -triene-17-one in 162 ml of tetrahydrofuran and 90 ml of ethanol and 36 ml 4.7 g of sodium borohydride are added in portions at 0 ° C. to water and the mixture is stirred at 0 ° C. for 2 hours. Then it is poured onto water, extracted four times with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated down i. constricted. 17.1 g of crude product are obtained. After chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate, 15.6 g of pure 7α- (5-bromopentyl) -llß-fluoro-estra-l, 3.5 (10) -triene-3.17ß-diol are obtained.
i) llß-Fluor-7 -[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-dioli) IIß-Fluoro-7 - [5- (methylamino) pentyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17ß-diol
Eine Lösung von 2 g 7α-(5-Brompentyl)-llß-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol in 20 ml Dimethylformamid wird mit 8 ml einer 40% igen wässrigen Methylaminlösung 3,5 Stunden bei 80 °C gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 1,77 g llß-Fluor-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]- estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol. j) llß-Fluor-7α-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diolA solution of 2 g of 7α- (5-bromopentyl) -llß-fluoro-estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol in 20 ml of dimethylformamide is mixed with 8 ml of a 40% aqueous methylamine solution 3 , Stirred at 80 ° C for 5 hours. Then it is poured onto water, extracted three times with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated down i. constricted. 1.77 g of 11β-fluoro-7α- [5- (methylamino) pentyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17ß-diol are obtained. j) llß-fluoro-7α- {5- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluorononyl) amino] pentyl} -estral, 3,5 (10) -triene-3 , 17ß-diol
Eine Lösung von 1,77 g llß-Fluor-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-l, 3,5(10)- trien-3,17ß-diol in 18 ml Dimethylformamid wird mit 1,4 g 8,8,9,9,9-Pentafluor- nonyltosylat 1 Stunde bei 80 C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan / Methanol chromatographiert. Man erhält llß-Fluor-7α-{5-[methyl- 20A solution of 1.77 g of 11β-fluoro-7α- [5- (methyl-amino) -pentyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17ß-diol in 18 ml of dimethylformamide is mixed with 1 , 4 g of 8,8,9,9,9-pentafluorononyl tosylate was stirred for 1 hour at 80 ° C. bath temperature. Then it is poured into water, extracted three times with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, i.Vac. concentrated and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 11β-Fluoro-7α- {5- [methyl- 20th
(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol als Kristalle vom Schmelzpunkt 110°C.(8,8,9,9,9-pentafluoro-nonyl) -amino] -pentyl} -estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol as crystals of melting point 110 ° C.
Herstellung der Ausgangsverbindungen:Preparation of the starting compounds:
8,8,9,9,9-Pentafluor-nonyltosyIat a) 4-Benzyloxy-butan-l-ol8,8,9,9,9-pentafluoro-nonyltosylate a) 4-benzyloxy-butan-l-ol
42 g Natriumhydrid (60%ig) werden bei Raumtemperatur portionsweise in 900 ml abs. DMF eingetragen. Zu der auf -20 °C gekühlten Suspension werden 88,6 ml 1,4- Butandiol in 450 ml abs. DMF so zugetropft, daß die Innentemperatur -15 °C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird zügig eine Lösung aus 121 ml Benzylbromid in 870 ml abs. DMF zugetropft und anschließend das Reaktionsgemisch für 3042 g of sodium hydride (60%) are added in portions at room temperature in 900 ml of abs. DMF registered. 88.6 ml of 1,4-butanediol in 450 ml of abs. DMF added dropwise so that the internal temperature does not exceed -15 ° C. After the addition has ended, a solution of 121 ml of benzyl bromide in 870 ml of abs. DMF added dropwise and then the reaction mixture for 30
Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch vorsichtige Zugabe von 315 ml Wasser beendet. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in 1,5 1 Wasser eingerührt und 3 mal mit jeweils 11 Ether extrahiert. Die etherischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 105 g 4-Benzyloxy-butan-l-ol als Öl. b) 4-Benzyloxy-l-brom-butanMinutes at room temperature. The reaction is stopped by carefully adding 315 ml of water. For working up, the reaction mixture is stirred into 1.5 l of water and extracted 3 times with 11 ether each. The ethereal phases are combined, washed with water, dried over magnesium sulfate and i. Vak. constricted. Chromatography on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient gives 105 g of 4-benzyloxy-butan-l-ol as an oil. b) 4-benzyloxy-l-bromo-butane
Zu der auf -15 °C gekühlten Lösung aus 105 g 4-Benzyloxy-butan-l-ol und 191 g Triphenylphosphin in 11 Methylenchlorid wird portionsweise 239 g Tetrabrommethan gegeben und nach beendeter Zugabe lh bei 0 °C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch i. Vak. eingeengt wurde, erfolgt die Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten. Man erhält 133 g 4-Benzyloxy-l-brom-butan als Öl. c) l-Benzyloxy-8,8,9,9,9-pentafluor-nonan Zu einer Suspension von 2,23 g Magnesiumspänen in 58 ml abs. THF werden zunächst bei Raumtemperatur 10% einer Lösung aus 20g 4-Benzyloxy-l-brom-butan in 20 ml abs. THF gegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion, welches durch Zugabe von Iod erreicht werden kann, wird die restliche Lösung so zugetropft, daß die Innentemperatur bei 40 °C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt bevor vom überschüssigem Magnesium abdekantiert wird und die Lösung in einen Tropftrichter überführt wird. Nun wird diese Lösung 21239 g of tetrabromomethane are added in portions to the solution of 105 g of 4-benzyloxy-butan-l-ol and 191 g of triphenylphosphine in 11 methylene chloride, cooled to -15 ° C., and the mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour after the addition has ended. After the reaction mixture i. Vak. was concentrated, the purification is carried out by chromatography on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient. 133 g of 4-benzyloxy-l-bromobutane are obtained as an oil. c) l-Benzyloxy-8,8,9,9,9-pentafluoro-nonane To a suspension of 2.23 g magnesium shavings in 58 ml abs. THF are first 10% of a solution of 20g 4-benzyloxy-l-bromobutane in 20 ml abs at room temperature. Given THF. After the start of the reaction, which can be achieved by adding iodine, the remaining solution is added dropwise so that the internal temperature is kept at 40 ° C. After the addition has ended, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour before decanting off the excess magnesium and transferring the solution to a dropping funnel. Now this solution 21
gleichzeitig mit einer Lösung aus 21 g l,l,l,2,2-Pentafluor-5-iod-pentan in 97 ml abs THF zu einer Lösung aus 555 mg Kupfer(II)chlorid und 350 mg Lithiumchlorid in 58 ml abs. THF bei 0 °C getropft. Es wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann das Reaktionsgemisch in gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung eingerührt, 3 mal mit Ether extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Hexan- Essigester-Gradienten liefert 22 g weitgehend aufgereinigtes l-Benzyloxy-8, 8,9,9,9- pentafluor-nonan als Öl. d) 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonan-l-ol 16 g l-Benzyloxy-8,8,9,9,9-pentafluor-nonan werden in 700 ml abs. Methylenchlorid gelöst, mit 18,4 ml N,N-Dimethylanilin bei 0 °C versetzt und 5 Minuten gerührt. Dann fügt man portionsweise 26,4 g Aluminiumtrichlorid zu und erwärmt das Reaktionsgemisch für 45 Minuten auf 50 °C. Zur Aufarbeitung läßt man den Ansatz auf Raumtemperatur kommen, rührt ihn in 2N Salzsäure ein, extrahiert 3 mal mit Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat und engt i. Vak. ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Man erhält 8,6 g 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonan-l-ol als Öl. e) 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonyltosylatsimultaneously with a solution of 21 g l, l, l, 2,2-pentafluoro-5-iodo-pentane in 97 ml abs THF to a solution of 555 mg copper (II) chloride and 350 mg lithium chloride in 58 ml abs. THF dropped at 0 ° C. It is stirred for a further 1 hour at room temperature, then the reaction mixture is stirred into saturated ammonium chloride solution, extracted 3 times with ether, the organic phase is dried over magnesium sulfate and i. Vak. constricted. Preparative column chromatography on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient yields 22 g of largely purified l-benzyloxy-8, 8,9,9,9-pentafluoronane as an oil. d) 8,8,9,9,9-pentafluoro-nonan-l-ol 16 g of l-benzyloxy-8,8,9,9,9-pentafluoro-nonane are abs. in 700 ml. Dissolved methylene chloride, mixed with 18.4 ml of N, N-dimethylaniline at 0 ° C and stirred for 5 minutes. Then 26.4 g of aluminum trichloride are added in portions and the reaction mixture is heated to 50 ° C. for 45 minutes. For working up, the mixture is allowed to come to room temperature, stirred into 2N hydrochloric acid, extracted 3 times with methylene chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated down i. Vak. on. The crude product is chromatographed on silica gel using a hexane-ethyl acetate gradient. 8.6 g of 8,8,9,9,9-pentafluoro-nonan-l-ol are obtained as an oil. e) 8,8,9,9,9-pentafluoro-nonyl tosylate
In 26 ml abs. Pyridin löst man 3,0 g 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonan-l-ol, gibt bei 0 °C 3, 1 g p-Toluolsulfonylchlorid hinzu und rührt für 1,5 Stunden in der Kälte. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben, 3 mal mit Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten führt zu 4,1 g 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonyltosylat als klarem Öl.In 26 ml abs. Pyridine is dissolved in 3.0 g of 8,8,9,9,9-pentafluoro-nonan-l-ol, 3.1 g of p-toluenesulfonyl chloride are added at 0 ° C. and the mixture is stirred in the cold for 1.5 hours. The reaction mixture is then poured into water, extracted 3 times with ether, dried over magnesium sulfate and i. Vak. constricted. Preparative column chromatography on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient leads to 4.1 g of 8,8,9,9,9-pentafluoro-nonyl tosylate as a clear oil.
9,9,10,10,10-Pentafluor-decyltosylat a) 5-Benzyloxy-pentan-l-ol9,9,10,10,10-pentafluoro-decyl tosylate a) 5-benzyloxy-pentan-l-ol
31,5 g Natriumhydrid (60% ig) werden bei Raumtemperatur portionsweise in 900 ml abs. DMF eingetragen. Zu der auf -20 °C gekühlten Suspension werden 104,8 ml 1,5- Pentandiol in 450 ml abs. DMF so zugetropft, daß die Innentemperatur -15 °C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird zügig eine Lösung aus 121 ml Benzylbromid in 870 ml abs. DMF zugetropft und anschließend das Reaktionsgemisch für 30 22 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch vorsichtige Zugabe von 315 ml Wasser beendet. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in 1,5 1 Wasser eingerührt und 3 mal mit jeweils 11 Ether extrahiert. Die etherischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 85 g 5-Benzyloxy-pentan-l-ol als Öl. b) 5-Benzyloxy-l-brom-pentan31.5 g of sodium hydride (60%) are added in portions at room temperature in 900 ml of abs. DMF registered. 104.8 ml of 1,5-pentanediol in 450 ml of abs. DMF added dropwise so that the internal temperature does not exceed -15 ° C. After the addition has ended, a solution of 121 ml of benzyl bromide in 870 ml of abs. DMF added dropwise and then the reaction mixture for 30 Stirred for 22 minutes at room temperature. The reaction is stopped by carefully adding 315 ml of water. For working up, the reaction mixture is stirred into 1.5 l of water and extracted 3 times with 11 ether each. The ethereal phases are combined, washed with water, dried over magnesium sulfate and i. Vak. constricted. Chromatography on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient provides 85 g of 5-benzyloxy-pentan-l-ol as an oil. b) 5-benzyloxy-l-bromo-pentane
Zu der auf -15 °C gekühlten Lösung aus 85 g 5-Benzyloxy-pentan-l-ol und 143 g Triphenylphosphin in 720 ml Methylenchlorid wird portionsweise 179 g Tetrabrommethan gegeben und nach beendeter Zugabe 3h bei 0 °C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch i. Vak. eingeengt wurde, erfolgt die Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Methylenchlorid-Gradienten. Man erhält 71 g 5-Benzyloxy-l-brom-pentan als Öl. c) l-Benzyloxy-9,9,10,10,10-pentafluor-decan Zu einer Suspension von 2,23 g Magnesiumspänen in 58 ml abs. THF werden zunächst bei Raumtemperatur 10% einer Lösung aus 21,1g 5-Benzyloxy-l-brom- pentan in 20 ml abs. THF gegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion, welches durch Zugabe von Iod erreicht werden kann, wird die restliche Lösung so zugetropft, daß die Innentemperatur bei 40 °C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt bevor vom überschüssigem Magnesium abdekantiert wird und die Lösung in einen Tropftrichter überfuhrt wird. Nun wird diese Lösung gleichzeitig mit einer Lösung aus 21 g l,l,l,2,2-Pentafluor-5-iod-pentan in 97 ml abs THF zu einer Lösung aus 555 mg Kupfer(II)chlorid und 350 mg Lithiumchlorid in 58 ml abs. THF bei 0 °C getropft. Es wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann das Reaktionsgemisch in gesättigte Ammoniumchlorid- Lösung eingerührt, 3 mal mit Ether extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 26,8 g Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. d) 9,9,10,10,10-Pentafluor-decan-l-ol 26 g l-Benzyloxy-9,9,10,10,10-pentafluor-decan werden in 1000 ml abs.179 g of tetrabromomethane are added in portions to the solution of 85 g of 5-benzyloxy-pentan-l-ol and 143 g of triphenylphosphine in 720 ml of methylene chloride, cooled to -15 ° C., and the mixture is stirred at 0 ° C. for 3 hours after the addition has ended. After the reaction mixture i. Vak. was concentrated, the purification is carried out by chromatography on silica gel with a hexane-methylene chloride gradient. 71 g of 5-benzyloxy-l-bromopentane are obtained as an oil. c) l-Benzyloxy-9,9,10,10,10-pentafluorodecane To a suspension of 2.23 g magnesium shavings in 58 ml abs. THF are first 10% of a solution of 21.1g 5-benzyloxy-l-bromopentane in 20 ml abs at room temperature. Given THF. After the start of the reaction, which can be achieved by adding iodine, the remaining solution is added dropwise so that the internal temperature is kept at 40 ° C. When the addition is complete, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour before decanting off the excess magnesium and transferring the solution to a dropping funnel. Now this solution becomes simultaneously with a solution of 21 gl, l, l, 2,2-pentafluoro-5-iodo-pentane in 97 ml abs THF to a solution of 555 mg copper (II) chloride and 350 mg lithium chloride in 58 ml Section. THF dropped at 0 ° C. It is stirred for a further 1 hour at room temperature, then the reaction mixture is stirred into saturated ammonium chloride solution, extracted 3 times with ether, the organic phase is dried over magnesium sulfate and i. Vak. constricted. 26.8 g of crude product are obtained, which is used in the next stage without further purification. d) 9,9,10,10,10-pentafluorodecan-l-ol 26 g l-benzyloxy-9,9,10,10,10-pentafluorodecane are abs in 1000 ml.
Methylenchlorid gelöst, mit 28,9 ml N,N-Dimethylanilin bei 0 °C versetzt und 5 Minuten gerührt. Dann fügt man portionsweise 41,1 g Aluminiumtrichlorid zu und 23 erwärmt das Reaktionsgemisch für 45 Minuten auf 50 °C. Zur Aufarbeitung läßt man den Ansatz auf Raumtemperatur kommen, rührt ihn in 2N Salzsäure ein, extrahiert 3 mal mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Kochzallösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt i. Vak. ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Man erhält 7,8 g 9,9,10,10,10-Pentafluor-decan-l-ol als Öl.Dissolved methylene chloride, mixed with 28.9 ml of N, N-dimethylaniline at 0 ° C and stirred for 5 minutes. Then 41.1 g of aluminum trichloride are added in portions and 23 heats the reaction mixture to 50 ° C for 45 minutes. For working up, the mixture is allowed to come to room temperature, stirred into 2N hydrochloric acid, extracted 3 times with methylene chloride, the organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated down i. Vak. on. The crude product is chromatographed on silica gel using a hexane-ethyl acetate gradient. 7.8 g of 9,9,10,10,10-pentafluoro-decan-l-ol are obtained as an oil.
e) 9,9,10,10,10-Pentafluor-decyltosylate) 9,9,10,10,10-pentafluoro-decyl tosylate
In 8 ml abs. Pyridin löst man 1,0 g 9,9,10,10,10-Pentafluor-decan-l-ol, gibt bei 0 °C 985 mg p-Toluolsulfonylchlorid hinzu und rührt für 2 Stunden in der Kälte. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben, 3 mal mit Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten führt zu 1,5 g 9,9,10,10,10-Pentafluor-decyltosylat als Öl.In 8 ml abs. Pyridine is dissolved in 1.0 g of 9,9,10,10,10-pentafluoro-decan-l-ol, 985 mg of p-toluenesulfonyl chloride are added at 0 ° C. and the mixture is stirred in the cold for 2 hours. The reaction mixture is then poured into water, extracted 3 times with ether, dried over magnesium sulfate and i. Vak. constricted. Preparative column chromatography on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient leads to 1.5 g of 9,9,10,10,10-pentafluorodecyl tosylate as an oil.
N-Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl]-amin a) 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfidN-methyl- [3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propyl] amine a) 3-iodopropyl-4,4,5,5,5,5-pentafluoropentyl sulfide
Eine Lösung von 22,8 g 3-Chloφropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfid in 500 ml Ethylmethylketon wird mit 40 g Natriumiodid 5 Stunden bei 100 C Badtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird i. Vak. zur Trockne eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 30,6 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor- pentylsulfid. b) N-Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafiuor-pentylthio)-propyl]-aminA solution of 22.8 g of 3-chloropropyl-4,4,5,5,5-pentafluoropentyl sulfide in 500 ml of ethyl methyl ketone is stirred with 40 g of sodium iodide for 5 hours at a bath temperature of 100 ° C. under nitrogen. Then i. Vak. evaporated to dryness, poured into water, extracted three times with ethyl acetate, washed neutral, and dried over sodium sulfate and i.Vac. constricted. 30.6 g of 3-iodopropyl-4,4,5,5,5-pentafluoropentyl sulfide are obtained. b) N-methyl- [3- (4,4,5,5,5-pentafiuorpentylthio) propyl] amine
In eine Lösung von 30,6 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfid in 200 ml abs. Tetrahydro-furan werden bei -78 °C Badtemperatur 45 g Methylamin kondensiert und 1,5 Stunden bei Raumtem-peratur sowie 4 Stunden bei 60 C im Druckreaktor gerührt. Zur Öffnung des Reaktors läßt man über Nacht auf Raumtemperatur und dann auf -78 C abkühlen. Dann läßt man auf Raumtemperatur kommen, überschüssiges Methylamin abdampfen, verdünnt mit Essigester, wäscht neutral, trocknet über Natriumsulfat, engt i.Vak. ein und chromatographiert an Kieselgel mit Dichlormethan 24In a solution of 30.6 g of 3-iodopropyl-4,4,5,5,5-pentafluoropentyl sulfide in 200 ml of abs. Tetrahydro-furan is condensed at -78 ° C bath temperature 45 g methylamine and stirred for 1.5 hours at room temperature and 4 hours at 60 C in a pressure reactor. To open the reactor, the mixture is allowed to cool to room temperature overnight and then to -78.degree. Then allowed to come to room temperature, evaporate excess methylamine, diluted with ethyl acetate, washed neutral, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo. and chromatographed on silica gel with dichloromethane 24
/ Methanol. Man erhält 15,7 g N-Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl]- amin als Öl./ Methanol. 15.7 g of N-methyl- [3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propyl] amine are obtained as an oil.
N-Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propyl]-amin a) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon Eine Lösung von 23 g 3-Chloφropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfιd in 230 ml Chloroform wird bei 0 °C mit 41,8 g 70 %iger m-Chloφerbenzoesäure portionsweise versetzt und 1 ,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumhydrogensulfit-, Natrium-hydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. einge-engt. Man erhält 23,8 g reines 3-Chloφropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon als Kristalle vom Schmelzpunkt 74-76 C. b) 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonN-methyl- [3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) propyl] amine a) 3-chloropropyl-4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfone A solution of 23 g 3-chloro-propyl-4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylsulfide in 230 ml of chloroform is mixed in portions at 0 ° C with 41.8 g of 70% m-chloro-benzoic acid and stirred for 1.5 hours at room temperature. Then it is diluted with dichloromethane, washed with sodium hydrogen sulfite, sodium hydrogen carbonate and sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated down. constricted. 23.8 g of pure 3-chloropropyl-4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfone are obtained as crystals of melting point 74-76 C. b) 3-iodopropyl-4,4,5,5,5-pentafluoro pentane sulfone
Eine Lösung von 23,5 g 3-Chloφropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon in 500 ml Ethylmethylketon wird mit 40 g Natriumiodid 5 Stunden bei 100 °C Badtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird i. Vak. zur Trockne eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 30,6 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor- pentansulfon als Kristalle vom Schmelzpunkt 88-89°C. c) N-MethyI-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propyl]-amin Eine Lösung von 23,5 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon in 200 ml abs. Tetrahydrofuran werden bei -78 °C Badtemperatur 44 g Methylamin kondesiert und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur sowie 4 Stunden bei 60 °C im Druckreaktor gerührt. Zur Öffnung des Reaktors läßt man über Nacht auf Raumtemperatur und dann auf - 78°C abkühlen. Dann läßt man auf Raumtemperatur kommen, überschüssiges Methylamin abdampfen, verdünnt mit Essigester, wäscht neutral, trocknet überA solution of 23.5 g of 3-chloropropyl-4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfone in 500 ml of ethyl methyl ketone is stirred with 40 g of sodium iodide for 5 hours at a bath temperature of 100 ° C. under nitrogen. Then i. Vak. evaporated to dryness, poured into water, extracted three times with ethyl acetate, washed neutral, and dried over sodium sulfate and evaporated down i. constricted. 30.6 g of 3-iodopropyl-4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfone are obtained as crystals with a melting point of 88-89 ° C. c) N-Methyl- [3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) propyl] amine A solution of 23.5 g of 3-iodopropyl-4,4,5,5,5- pentafluoropentanesulfone in 200 ml abs. Tetrahydrofuran is condensed at -78 ° C bath temperature 44 g methylamine and stirred for 1.5 hours at room temperature and 4 hours at 60 ° C in a pressure reactor. To open the reactor, the mixture is allowed to cool to room temperature overnight and then to −78 ° C. Then allowed to come to room temperature, evaporate excess methylamine, diluted with ethyl acetate, washed neutral, dried over
Natriumsulfat, engt i.Vak. ein und chromatographiert an Kieselgel mit Dichlormethan / Methanol. Man erhält 14,8 g N-Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)- propyl]-amin als Kristalle vom Schmelzpunkt 55-57°C.Sodium sulfate, concentrated in vacuo. and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 14.8 g of N-methyl- [3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) propyl] amine are obtained as crystals of melting point 55-57 ° C.
l-Brom-5-teλf.-butyIdimethylsilyloxypentan a) 5-Brom-l-pentanol 25l-bromo-5-teλf.-butyIdimethylsilyloxypentan a) 5-bromo-l-pentanol 25th
Zu einer Lösung von 50 g 5-Brompentylacetat in 1,6 1 Methanol werden 50 ml konzentrierte Schwefelsäure getropft und die Mischung 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Diethylether aufgenommen, mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 28 g 5-Brom-l-pentanol als Rohprodukt erhalten.50 ml of concentrated sulfuric acid are added dropwise to a solution of 50 g of 5-bromopentyl acetate in 1.6 l of methanol and the mixture is stirred at room temperature for 30 hours. The methanol is stripped off in vacuo, the residue is taken up in diethyl ether, washed neutral with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. 28 g of 5-bromo-1-pentanol are obtained as a crude product.
b) l-Brom-5-fe/t.-butyldimethylsilyloxypentanb) l-bromo-5-fe / t.-butyldimethylsilyloxypentane
Eine Lösung von 28 g des rohen 5-Brom-l-pentanols in 144 ml Tetrahydrofuran wird mit 24 g Imidazol versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 30,3 g tert.- Butyldimethylchlorsilan in 46 ml Tetrahydrofuran zugetropft und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, mit Diethylether ausgeschüttelt, die organische Phase 4 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan /Diethylether chromatographiert. Es werden 42 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.A solution of 28 g of the crude 5-bromo-1-pentanol in 144 ml of tetrahydrofuran is mixed with 24 g of imidazole. A solution of 30.3 g of tert-butyldimethylchlorosilane in 46 ml of tetrahydrofuran is then added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture is poured into water, shaken out with diethyl ether, the organic phase is washed 4 times with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product is chromatographed on silica gel with hexane / diethyl ether. 42 g of the title compound are obtained as a colorless liquid.
Beispiel 5 Hß-Fluor-7α-{5-[methyI-nonyl-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,l7ß-diol a) 7α-(5-Chlorpentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dion Zu einer Suspension von 7,2 g Magnesiumspänen in 100 ml THF werden unterExample 5 Hβ-Fluoro-7α- {5- [methyI-nonylamino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene-3,3,7 7 -diol a) 7α- (5-chloropentyl ) -llß-fluor-estr-4-en-3,17-dione A suspension of 7.2 g of magnesium shavings in 100 ml of THF is added to
Stickstoff zunächst 20% einer Lösung aus 39 ml l-Brom-5-chlθφentan in 300 ml THF zugegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion, welches durch Zugabe von Iod und Dibrommethan erreicht werden kann, wird die restliche Lösung so zugetropft, daß die Innen temperatur 35 °C nicht überschreitet. In einem zweiten Kolben werden zu einer Suspension von 28,1 g Kupfer(I)iodid in 130 ml THF bei 0 °C 51,2 g Lithiumbromid zugegeben wobei die Innentemperatur auf 40 °C steigt. Ohne Kühlung werden nun 49,4 ml l,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-(lH)-pyrimidin-2-on hinzugefügt und 15 Minuten bei 40 °C gerührt. Man erhält eine klare Lösung, die zu der auf -50 °C gekühlten Grignard-Lösung getropft wird. Anschließend wird 15 Minuten bei -30 °C nachgerührt und bei -70°C tropfenweise mit einer Lösung von 25 g l lß-Fluor-estra- 4,6-dien-3, 17-dion in 260 ml THF, 26 ml l,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-(lH)- pyrimidin-2-on und 59 ml Trimethylchlorsilan so versetzt, daß die Innentemperatur - 26Nitrogen was initially added to 20% of a solution of 39 ml of l-bromo-5-chlorotentane in 300 ml of THF. After the start of the reaction, which can be achieved by adding iodine and dibromomethane, the remaining solution is added dropwise so that the internal temperature does not exceed 35 ° C. In a second flask, 51.2 g of lithium bromide are added to a suspension of 28.1 g of copper (I) iodide in 130 ml of THF at 0 ° C., the internal temperature rising to 40 ° C. Without cooling, 49.4 ml of l, 3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- (1H) -pyrimidin-2-one are now added and the mixture is stirred at 40 ° C. for 15 minutes. A clear solution is obtained, which is added dropwise to the Grignard solution cooled to -50 ° C. The mixture is then stirred for 15 minutes at -30 ° C and dropwise at -70 ° C with a solution of 25 gl of lß-fluoro-estra-4,6-diene-3, 17-dione in 260 ml of THF, 26 ml of 1,3 -Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- (lH) - pyrimidin-2-one and 59 ml trimethylchlorosilane are added so that the internal temperature - 26
65 °C nicht überschreitet. Es wird 30 Minuten in der Kälte gerührt, dann 34,7 ml Eisessig zugetropft, das Kühlbad entfernt und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 1,51 Wasser gegeben, mit der gleichen Menge Essigester verdünnt, der Niederschlag über Celite abgetrennt, mit Essigester nachgewaschen, die wässrige Phase 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 22,1 g 7α-(5-Chloφentyl)- 1 lß-fluor-estr-4-en-3, 17-dion erhalten. b) 7α-(5-Chlorpentyl)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onNot exceed 65 ° C. The mixture is stirred in the cold for 30 minutes, then 34.7 ml of glacial acetic acid are added dropwise, the cooling bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. For working up, the reaction mixture is added to 1.51 of water, diluted with the same amount of ethyl acetate, the precipitate is separated off on Celite, washed with ethyl acetate, the aqueous phase is extracted 3 times with ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate and brine, dried over magnesium sulfate and i . Vak. constricted. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient, 22.1 g of 7α- (5-chloroentyl) -1 lß-fluoro-estr-4-en-3, 17-dione are obtained. b) 7α- (5-chloropentyl) -llß-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one
Zu 22,1 g 7α-(5-Chloφentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dion in 160 ml wasserfreiem Acetonitril werden bei 80 °C 25,4 g Kupfer(II)bromid und 4,9 g Lithiumbromid in 95 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 0 °C gekühlt und 200 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugetropft. Anschließend wird die Lösung in 750 ml Wasser eingerührt, mit 2N Salzsäure auf pH =6 gebracht, 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 14,7 g 7α- (5-Chloφentyl) - 11 ß-fluor-3-hydroxy-estra- 1,3,5(10)-trien- 17-on . c) llß-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-onTo 22.1 g of 7α- (5-chloroentyl) -llß-fluor-estr-4-en-3,17-dione in 160 ml of anhydrous acetonitrile, 25.4 g of copper (II) bromide and 4, 9 g of lithium bromide in 95 ml of anhydrous acetonitrile. After 20 minutes, the reaction mixture is cooled to 0 ° C. and 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution are added dropwise. The solution is then stirred into 750 ml of water, brought to pH = 6 with 2N hydrochloric acid, extracted 3 times with ethyl acetate, washed with brine, dried over magnesium sulfate and i. Vak. constricted. Chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient gives 14.7 g of 7α- (5-chloroentyl) - 11β-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene-17-one . c) IIß-fluoro-3-hydroxy-7α- (5-iodopentyl) estra-1,3,5 (10) -trien-17-one
5,0 g 7α-(5-Chloφentyl)-l lß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on werden in 80 ml Ethylmethylketon gelöst, mit 5,7 g Natriumjodid versetzt und über Nacht bei 90 °C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser eingerührt, 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 6,8 g llß-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. c) llß-FIuor-3-hydroxy-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-l,3,5(10)-trien-17-on In eine Lösung von 6,8 g llß-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-l,3,5(10)-trien- 17-on in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -78 °C 5,1 g Methylamin kondensiert und über Nacht bei Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor bei -20 °C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Anschließend wird die Reaktionslösung in gesättigte Natriumhydrogencarbpnat-Lösung gegeben, 3 mal mit Essigester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Es werden 6,7 g l lß-Fluor-3-hydroxy-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra- 1,3, 5(10)- trien-17-on als Rohprodukt erhalten. d) llß-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-5.0 g of 7α- (5-chloroentyl) -l lß-fluoro-3-hydroxy-estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one are dissolved in 80 ml of ethyl methyl ketone, with 5.7 g of sodium iodide added and stirred overnight at 90 ° C bath temperature. For working up, the reaction mixture is cooled to room temperature, stirred into water, extracted 3 times with ethyl acetate, washed with brine, dried over magnesium sulfate and i. Vak. constricted. 6.8 g of 11β-fluoro-3-hydroxy-7α- (5-iodopentyl) estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are obtained as a crude product which is used in the next step without further purification becomes. c) llß-fluor-3-hydroxy-7α- [5- (methylamino) pentyl] estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one in a solution of 6.8 g llß- Fluoro-3-hydroxy-7α- (5-iodopentyl) estra-l, 3,5 (10) -triene-17-one in 35 ml of anhydrous tetrahydrofuran are condensed at -78 ° C 5.1 g of methylamine and overnight stirred at room temperature in the pressure reactor. After the pressure reactor has been opened at -20 ° C., it is allowed to come to room temperature, to allow excess methylamine to evaporate. The reaction solution is then poured into saturated sodium bicarbonate solution, extracted 3 times with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and i. Vak. constricted. 6.7 g of β-fluoro-3-hydroxy-7α- [5- (methylamino) pentyl] estra-1,3, 5 (10) - trien-17-one are obtained as a crude product. d) llß-fluoro-3-hydroxy-7α- {5- [methyl-nonylamino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene-
17-on17-one
526 mg 1 lß-Fluor-3-hydroxy-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-l ,3,5(10)-trien-17- on und 127 mg lodnonan werden in 5 ml wasserfreiem DMF gelöst und 4h bei 100 °C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in halbgesättigte526 mg of 1β-fluoro-3-hydroxy-7α- [5- (methylamino) pentyl] estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one and 127 mg of iodonone are dissolved in 5 ml of anhydrous DMF dissolved and stirred for 4 h at 100 ° C bath temperature. To work up the approach is in semi-saturated
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative Säulenchromatographie liefert 85 mg llß-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-nonyl- amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Schaum. e) llß-Fluor-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol 85 mg llß-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)- trien-17-on werden in 3 ml Methanol gelöst und mit 25 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel größtenteils im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Kochsalzlösung versetzt, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative Dünnschichtchromatographie mit Methylenchlorid/Methanol =9/1 + 0,5% Triethylamin als Laufmittel führt zu 33 mg llß-Fluor-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]- pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol als Schaum.Sodium bicarbonate solution added, extracted 3 times with methylene chloride, dried over magnesium sulfate and i. Vak. constricted. Preparative column chromatography provides 85 mg llß-fluoro-3-hydroxy-7α- {5- [methyl-nonylamino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -trien-17-one as a foam. e) llß-fluoro-7α- {5- [methyl-nonylamino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene-3,17ß-diol 85 mg llß-fluoro-3-hydroxy- 7α- {5- [methyl-nonylamino] pentyl} estra-l, 3,5 (10) - trien-17-one are dissolved in 3 ml of methanol and 25 mg of sodium borohydride are added. After stirring for 30 minutes at room temperature, the solvent is largely stripped off in vacuo, the residue is mixed with brine, extracted 3 times with methylene chloride, dried over magnesium sulfate and i. Vak. constricted. Preparative thin layer chromatography with methylene chloride / methanol = 9/1 + 0.5% triethylamine as eluent leads to 33 mg llß-fluoro-7α- {5- [methyl-nonylamino] - pentyl} -estra-l, 3.5 ( 10) -triene-3,17ß-diol as foam.
Beispiel 6 llß-Fluor-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol a) 7α-(6-Chlorhexyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dionExample 6 IIß-Fluoro-7α- {6- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluorononyl) amino] hexyl} -estral, 3,5 (10) -triene-3 , 17β-diol a) 7α- (6-chlorohexyl) -llß-fluor-estr-4-en-3,17-dione
Zu einer Suspension von 6,8 g Magnesiumspänen in 100 ml THF werden unter Stickstoff zunächst 30 ml einer Lösung aus 41 ml l-Brom-6-chlor-hexan in 270 ml 2830 ml of a solution of 41 ml of l-bromo-6-chloro-hexane in 270 ml are first added to a suspension of 6.8 g of magnesium shavings in 100 ml of THF under nitrogen 28
THF zugegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion wird die restliche Lösung so zugetropft, daß die Innen temperatur 35 °C nicht überschreitet. In einem zweiten Kolben werden zu einer Suspension von 26,4 g Kupfer(I)iodid in 120 ml THF bei 0 °C 48,1 g Lithiumbromid zugegeben wobei die Innentemperatur auf 40 °C steigt. Ohne Kühlung werden nun 46,4 ml l,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-(lH)-pyrimidin- 2-on hinzugefügt und 30 Minuten bei 40 °C gerührt. Man erhält eine klare Lösung, die zu der auf -40 °C gekühlten Grignard-Lösung getropft wird. Anschließend wird 30 Minuten bei -30 °C nachgerührt und bei -50 °C tropfenweise mit einer Lösung von 23,5 g l lß-Fluor-estra-4,6-dien-3, 17-dion in 230 ml THF, 24,6 ml 1,3-Dimethyl- 3,4,5, 6-tetrahydro-(lH)-pyrimidin-2-on und 55 ml Trimethylchlorsilan so versetzt, daß die Innentemperatur -40 °C nicht überschreitet. Es wird lh in der Kälte gerührt, dann 32 ml Eisessig zugetropft, das Kühlbad entfernt und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 1,51 Wasser gegeben, mit der gleichen Menge Essigester verdünnt, der Niederschlag über Celite abgetrennt, mit Essigester nachgewaschen, die wässrige Phase 3 mal mitTHF added. After the reaction has started, the remaining solution is added dropwise so that the internal temperature does not exceed 35 ° C. In a second flask, 48.1 g of lithium bromide are added to a suspension of 26.4 g of copper (I) iodide in 120 ml of THF at 0 ° C., the internal temperature rising to 40 ° C. Without cooling, 46.4 ml of l, 3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- (lH) -pyrimidin-2-one are now added and the mixture is stirred at 40 ° C. for 30 minutes. A clear solution is obtained, which is added dropwise to the Grignard solution cooled to -40 ° C. The mixture is then stirred at -30 ° C for 30 minutes and dropwise at -50 ° C with a solution of 23.5 gl of lß-fluoro-estra-4,6-diene-3, 17-dione in 230 ml of THF, 24.6 ml of 1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro- (1H) -pyrimidin-2-one and 55 ml of trimethylchlorosilane are added so that the internal temperature does not exceed -40 ° C. The mixture is stirred for 1 h in the cold, then 32 ml of glacial acetic acid are added dropwise, the cooling bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. For working up, the reaction mixture is poured into 1.51 of water, diluted with the same amount of ethyl acetate, the precipitate is separated off over Celite, washed with ethyl acetate, and the aqueous phase is washed 3 times
Essigester extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 25,2g 7α-(6-Chlorhexyl)-l lß-fluor-estr-4-en-3, 17-dion erhalten. b) 7α-(6-Chlorhexyl)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onExtracted ethyl acetate, washed with sodium hydrogen carbonate and brine, dried over magnesium sulfate and i. Vak. constricted. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient, 25.2 g of 7α- (6-chlorohexyl) -l lß-fluoro-estr-4-en-3, 17-dione are obtained. b) 7α- (6-chlorohexyl) -llß-fluoro-3-hydroxy-estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one
Zu 25,2 g 7α-(6-Chlorhexyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dion in 175 ml wasserfreiem Acetonitril werden bei 80 °C 28, 1 g Kupfer(II)bromid und 5,4 g Lithiumbromid in 105 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 0 °C gekühlt und 250 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat- Lösung zugetropft. Anschließend wird die Lösung in 1 Liter Wasser eingerührt, mit 2N Salzsäure auf pH =6 gebracht, 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 5,7 g 7α -(6-Chlorhexyl)-l lß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Schaum. c) llß-Fluor-3-hydroxy-7α-(6-iodhexyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-onTo 25.2 g of 7α- (6-chlorohexyl) -llß-fluoro-estr-4-en-3,17-dione in 175 ml of anhydrous acetonitrile are added 28, 1 g of copper (II) bromide and 5, 4 g of lithium bromide in 105 ml of anhydrous acetonitrile. After 15 minutes, the reaction mixture is cooled to 0 ° C. and 250 ml of saturated sodium bicarbonate solution are added dropwise. The solution is then stirred into 1 liter of water, brought to pH = 6 with 2N hydrochloric acid, extracted 3 times with ethyl acetate, washed with brine, dried over magnesium sulfate and i. Vak. constricted. Chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient gives 5.7 g of 7α - (6-chlorohexyl) -l lß-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one as foam. c) IIß-fluoro-3-hydroxy-7α- (6-iodohexyl) estra-1,3,5 (10) -trien-17-one
2,7 g 7α-(6-Chlorhexyl)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on werden in 40 ml Ethylmethylketon gelöst, mit 3,0 g Natriumjodid versetzt und über Nacht bei 90 292.7 g of 7α- (6-chlorohexyl) -llß-fluoro-3-hydroxy-estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one are dissolved in 40 ml of ethyl methyl ketone, mixed with 3.0 g of sodium iodide and overnight at 90 29
°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser eingerührt, 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 3.4 g llß-Fluor-3-hydroxy-7α-(6-iodhexyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. d) llß-Fluor-3-hydroxy-7α-[6-(methyl-amino)-hexyl]-estra-l,3,5(10)-trien-17-on In eine Lösung von 960 mg llß-Fluor-3-hydroxy-7α-(6-iodhexyl)-estra-l,3,5(10)- trien-17-on in 9 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -78 °C 718 mg Methylamin kondensiert und über Nacht bei Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor bei -20 °C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Anschließend wird die Reaktionslösung in gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, 3 mal mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Es werden 763 mg llß-Fluor-3-hydroxy-7α-[5-(methyl-amino)-hexyl]- estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Rohprodukt erhalten. e) llß-Fluor-3-hydroxy-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]- hexyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-on° C bath temperature stirred. For working up, the reaction mixture is cooled to room temperature, stirred into water, extracted 3 times with ethyl acetate, washed with brine, dried over magnesium sulfate and i. Vak. constricted. 3.4 g of 11β-fluoro-3-hydroxy-7α- (6-iodohexyl) estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are obtained as a crude product which is used in the next step without further purification. d) llß-fluoro-3-hydroxy-7α- [6- (methylamino) hexyl] estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one In a solution of 960 mg llß-fluoro- 3-hydroxy-7α- (6-iodohexyl) estra-l, 3,5 (10) - trien-17-one in 9 ml of anhydrous tetrahydrofuran are condensed at -78 ° C 718 mg methylamine and overnight at room temperature in a pressure reactor touched. After the pressure reactor was opened at -20 ° C, it is allowed to come to room temperature in order to allow excess methylamine to evaporate. The reaction solution is then poured into saturated sodium bicarbonate solution, extracted 3 times with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and i. Vak. constricted. 763 mg of 11β-fluoro-3-hydroxy-7α- [5- (methylamino) hexyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are obtained as a crude product. e) llß-fluoro-3-hydroxy-7α- {6- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluorononyl) amino] - hexyl} estra-l, 3.5 (10) -trien-17-one
Eine Lösung von 381 mg llß-Fluor-3-hydroxy-7α-[6-(methyl-amino)-hexyl]-estra- l,3,5(10)-trien-17-on in 5 ml Dimethylformamid wird mit 200 mg 8,8,9,9,9- Pentafluomonyltosylat 2 Stunden bei 100 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf halbgesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan / Methanol chromatographiert. Man erhält 90 mg llß-Fluor-3- hydroxy-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra-l,3,5(10)- trien-17-on als als Schaum. f) llß-Fluor-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diolA solution of 381 mg of 11β-fluoro-3-hydroxy-7α- [6- (methylamino) hexyl] estral, 3,5 (10) -trien-17-one in 5 ml of dimethylformamide is mixed with 200 mg 8,8,9,9,9-pentafluomonyl tosylate stirred at 100 ° C bath temperature for 2 hours. Then it is added to semisaturated sodium hydrogen carbonate solution, extracted three times with methylene chloride, dried over magnesium sulfate, i.Vac. concentrated and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 90 mg of 11β-fluoro-3-hydroxy-7α- {6- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluoro-nonyl) amino] hexyl} estra-1,3,5 ( 10) - trien-17-one as a foam. f) llß-fluoro-7α- {6- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluorononyl) amino] hexyl} -estral, 3,5 (10) -triene-3 , 17ß-diol
89 mg 1 lß-Fluor-3-hydroxy-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]- hexyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-on werden in 2 ml Methanol gelöst und mit 22 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird das89 mg 1 lß-fluoro-3-hydroxy-7α- {6- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluoro-nonyl) amino] - hexyl} estra-1,3,5 (10 ) -Trien-17-one are dissolved in 2 ml of methanol and 22 mg of sodium borohydride are added. After stirring for 1 hour at room temperature
Lösungsmittel größtenteils im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Kochsalzlösung versetzt, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und 30 i. Vak. eingeengt. Präparative Dünnschichtchromatographie mit Methylenchlorid / Methanol=9/l als Laufmittel führt zu 53 mg llß-Fluor-7α-{5-[methyl-(8,8,9,9,9- pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol als Schaum, [α]j) = +32 ° (c= l,0 in Chloroform).Most of the solvent was removed in vacuo, the residue was mixed with brine, extracted 3 times with methylene chloride, dried over magnesium sulfate and 30 i. Vak. constricted. Preparative thin layer chromatography with methylene chloride / methanol = 9 / l as eluent leads to 53 mg llß-fluoro-7α- {5- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluoro-nonyl) amino] hexyl} - estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol as foam, [α] j) = +32 ° (c = 1.0 in chloroform).
Beispiel 7 llß-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]-pentyl}- estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol Eine Lösung von 466 mg 7α-(5-Brompentyl)-llß-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,17-diol in 10 ml l-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 1,0 g Methyl-(7,7,8, 8,9,9, 10, 10,10- nonafluor-decyl)-amin 3 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf gesättigte Natriumchlorid-lösung gegeben, mit Ether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Essigester / Methanol chromatographiert. Man erhält 546 mg llß-Fluor-7α-{5-[methyl- (7,7,8, 8,9,9, 10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß- diol als Schaum, [α]D = +39 ° (c=0,5 in CHCI3).Example 7 IIß-Fluoro-7α- {5- [methyl- (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecyl) amino] pentyl} - estra-1,3. 5 (10) -triene-3,17ß-diol A solution of 466 mg 7α- (5-bromopentyl) -llß-fluoro-estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-diol in 10 ml l-Methyl-2-pyrrolidinone is stirred with 1.0 g of methyl- (7,7,8, 8,9,9, 10, 10,10-nonafluorodecyl) amine for 3 hours at 80 ° C. bath temperature. For working up, the mixture is poured into saturated sodium chloride solution, extracted with ether, dried over sodium sulfate, i. Vak. concentrated and chromatographed on silica gel with ethyl acetate / methanol. 546 mg of 11β-fluoro-7α- {5- [methyl- (7,7,8, 8,9,9, 10,10,10-nonafluoro-decyl) -amino] -pentyl} -estra-l are obtained, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol as foam, [α] D = +39 ° (c = 0.5 in CHCI3).
Beispiel 8 llß-Fluor-7 -{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}- estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol a) llß-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-3- hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onExample 8 IIß-Fluoro-7 - {5 - [(3,4,4,5,5,5-hexafluoropent-2-enyl) methylamino] pentyl} - estra-1,3,5 ( 10) -triene-3,17ß-diol a) 11ß-fluoro-7α- {5 - [(3,4,4,5,5,5-hexafluoropent-2-enyl) methylamino] pentyl } -3-hydroxy-estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one
880 mg llß-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on und 1,26 g (3,4,4, 5,5,5-Hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amin werden in 20 ml N-880 mg llß-fluoro-3-hydroxy-7α- (5-iodopentyl) estra-l, 3.5 (10) -trien-17-one and 1.26 g (3,4,4, 5,5, 5-hexafluoropent-2-enyl) methylamine are dissolved in 20 ml of N
Methylpyrrolidon gelöst und 3 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird der Ansatz auf gesättigteDissolved methylpyrrolidone and stirred for 3 hours at 80 ° C bath temperature. After the reaction solution has cooled to room temperature, the mixture is saturated
Kochsalzlösung gegeben, mit Diethylether extrahiert, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 1,86 g llß-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)- methyl-amino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Rohprodukt, welches ohne Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. 31 b) llß-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}- estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diolBrine, extracted with diethyl ether, dried and i. Vak. constricted. 1.86 g of 11β-fluoro-7α- {5 - [(3,4,4,5,5,5-hexafluoropent-2-enyl) methylamino] pentyl} -3-hydroxy- estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one as a crude product, which is used in the next stage without purification. 31 b) IIß-Fluoro-7α- {5 - [(3,4,4,5,5,5-hexafluoropent-2-enyl) methylamino] pentyl} - estra-l, 3.5 (10) -triene-3,17ß-diol
1,86 g llß-Fluor-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}- 3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on werden in 15 ml Methanol gelöst und mit 222 mg Natriumborhydrid vorsichtig versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz in gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigesterund einem Essigester- Aceton-Gradienten werden 241 mg llß-Fluor-7α-{5- [(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17 ß-diol vom Schmelzpunkt 122 "C erhalten, [α]D = +47 ° (c=0,5 in CHCI31.86 g llß-fluoro-7α- {5 - [(3,4,4,5,5,5-hexafluoropent-2-enyl) methylamino] pentyl} - 3-hydroxy-estra- 1,3,5 (10) -trien-17-one are dissolved in 15 ml of methanol and 222 mg of sodium borohydride are carefully added. After stirring for 15 minutes at room temperature, the mixture is poured into saturated saline solution, extracted with methylene chloride, dried over magnesium sulfate and i. Vak. constricted. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-ethyl acetate and an ethyl acetate-acetone gradient, 241 mg of 11β-fluoro-7α- {5- [(3,4,4,5,5,5-hexafluoropent-2-enyl ) -methyl-amino] -pentyl} -estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17 ß-diol obtained from melting point 122 "C, [α] D = +47 ° (c = 0.5 in CHCI3
Beispiel 9 llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]- pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diolExample 9 IIß-Fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentyloxy) propylamino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene-3,17ß-diol
a) llß-Fluor-7α-(5-brompentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien- 17-ona) III-Fluoro-7α- (5-bromopentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) estra-l, 3,5 (10) -triene-17-one
8.4 g llß-Fluor-7α-(5-brompentyl)-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on in 90 ml Tetrahydrofuran läßt man mit 9.0 ml 3,4-Dihydropyran und 805 mg p- Toluolsulfonsäure Hydrat bei Raumtemperatur reagieren. Nach 7 h gibt man 1 ml Triethylamin zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung neutral und trocknet über Natriumsulfat. Die Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten ergibt 7.6 g llß-Fluor-7α-(5-brompentyl)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Schaum.8.4 g of 11β-fluoro-7α- (5-bromopentyl) -3-hydroxy-estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one in 90 ml of tetrahydrofuran are left with 9.0 ml of 3,4-dihydropyran and 805 mg p-toluenesulfonic acid hydrate react at room temperature. After 7 hours, 1 ml of triethylamine is added, diluted with ethyl acetate, washed neutral with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. Chromatography on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient gives 7.6 g of llß-fluoro-7α- (5-bromopentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) estra-1,3,5 (10) -triene-17 -on as a foam.
b) ll-ß-Fluor-7α-{5-[(3-tert-butyl-dimethylsilyloxypropyl)-methylamino]-pentyl}- 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on 32 6.0 g 1 lß-Fluor-7α-(5-brompentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien- 17-on in 130 ml Dimethylformamid werden bei 100 °C mit 5.7 g l-N-Methylamino-3- tert-butyl-dimethylsilyloxypropan (hergestellt aus l-Brom-3-hydroxypropan durch Umsetzung mit tert-Butyl-dimethylsilylchlorid zum l-Brom-3-tert-butyl- dimethylsilyloxypropan und folgender Reaktion mit Methylamin) umgesetzt. Nach 7 Stunden verdünnt man mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und engt im Vak. ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werden 4.5 g ll-ß-Fluor-7α-{5-[(3-tert- butyl-dimethylsilyloxypropyl)-methylamino]-pentyl}-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Öl erhalten.b) ll-β-fluoro-7α- {5 - [(3-tert-butyl-dimethylsilyloxypropyl) methylamino] pentyl} - 3- (tetrahydropyran-2-yloxy) estra-l, 3.5 (10) -trien-17-one 32 6.0 g 1 lß-fluoro-7α- (5-bromopentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one in 130 ml dimethylformamide are at 100 ° C with 5.7 g lN-methylamino-3-tert-butyl-dimethylsilyloxypropane (prepared from l-bromo-3-hydroxypropane by reaction with tert-butyl-dimethylsilyl chloride to give l-bromo-3-tert-butyl-dimethylsilyloxypropane and subsequent reaction with methylamine ) implemented. After 7 hours, dilute with ethyl acetate, wash with saturated sodium chloride solution and concentrate in vacuo. on. After the crude product has been chromatographed on silica gel using a methylene chloride-methanol gradient, 4.5 g of ll-β-fluoro-7α- {5 - [(3-tert-butyl-dimethylsilyloxypropyl) methylamino] pentyl} -3- (tetrahydropyran-2 -yloxy) - estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one obtained as an oil.
c) llß-Fluor-7α-{5-[(3-hydroxypropyl)-methylamino]-pentyI}-estra-l,3,5(10)- trien-17-onc) IIß-Fluoro-7α- {5 - [(3-hydroxypropyl) methylamino] pentyI} estra-1,3,5 (10) - trien-17-one
2.3 g ll-ß-Fluor-7α-{5-[(3-tert-butyl-dimethylsilyloxypropyl)-methylamino]-pentyl}- 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on in 23 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur mit 6 ml Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (IM in Tetrahydrofuran) umgesetzt. Nach 2 Stunden verdünnt man mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet und engt i. Vak. ein. Die Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- Methanol- Gradienten ergibt 1.5 g llß-Fluor-7α-{5-[(3-hydroxypropyl)- methylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Schaum.2.3 g ll-β-fluoro-7α- {5 - [(3-tert-butyl-dimethylsilyloxypropyl) methylamino] pentyl} - 3- (tetrahydropyran-2-yloxy) estra-l, 3.5 (10) -trien-17-one in 23 ml of tetrahydrofuran are reacted at room temperature with 6 ml of tetrabutylammonium fluoride solution (IM in tetrahydrofuran). After 2 hours, diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated down i. Vak. on. Chromatography of the crude product on silica gel with a methylene chloride-methanol gradient gives 1.5 g llß-fluoro-7α- {5 - [(3-hydroxypropyl) methylamino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene -17-one as foam.
d) llß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-oxy)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-ond) IIß-Fluoro-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentyloxy) propylamino] pentyl } -estra-l, 3.5 (10) -trien-17-one
Zu 710 mg llß-Fluor-7α-{5-[(3-hydroxypropyl)-methylamino]-pentyl}-estra- l,3,5(10)-trien-17-on in 10 ml Toluol werden bei Raumtemperatur 1,8 g Pentafluoφentyliodid, 10 ml 40 proz. Natronlauge und 465 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat gegeben. Nach 6 Tagen gibt man das710 mg of 11β-fluoro-7α- {5 - [(3-hydroxypropyl) methylamino] pentyl} estral, 3,5 (10) -trien-17-one in 10 ml of toluene are added at room temperature 1, 8 g of Pentafluoφentyliodid, 10 ml 40 percent. Sodium hydroxide solution and 465 mg of tetrabutylammonium hydrogen sulfate. After 6 days you give it
Reaktionsgemisch in Eis / Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet und engt im. Vak. ein. Es werden nach 33 Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- Methanol-Gradienten 123 mg llß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-on als Öl erhalten.Reaction mixture in ice / water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in. Vak. on. It will be after 33 Chromatograph the crude product on silica gel with a methylene chloride-methanol gradient 123 mg 11β-fluoro-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5, 5,5-pentafluoropentyloxy) -propylamino] -pentyl} -estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one obtained as an oil.
e) llß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-oxy)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17ß-ole) IIß-Fluoro-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentyloxy) propylamino] pentyl } estra-l, 3,5 (10) -triene-17ß-ol
120 mg 1 lß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluor-pentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17-on werden bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus 1 ml Tetrahydrofuran, 0.6 ml Ethanol und 0.3 ml Wasser mit 20 mg Natriumborhydrid reduziert. Nach 1 h verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral, engt im Vak. ein und trocknet. Es werden 76 mg llß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluoφentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol als Rohprodukt erhalten.120 mg 1 lß-fluoro-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentyloxy) propylamino] - pentyl} -estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one are reduced at room temperature in a mixture of 1 ml of tetrahydrofuran, 0.6 ml of ethanol and 0.3 ml of water with 20 mg of sodium borohydride. After 1 h, diluted with ethyl acetate, washed neutral with water, concentrated in vacuo. and dries. There are 76 mg llß-fluoro-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5,5-pentafluoropentyloxy) propylamino] pentyl } -estra-l, 3,5 (10) -trien-17ß-ol obtained as a crude product.
f) llß-Ruor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]- pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol 75 mg llß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol werden in 1 ml Methanol und 0.1 ml Wasser mit 50 mg Oxalsäure bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 2 Stunden verdünnt man mit Methylenchlorid, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral, trocknet und engt im Vak. ein. Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol- Gradienten 25 mg llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoφentyloxy)- propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol als Schaum.f) llß-Ruor-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy) propylamino] pentyl} estra-l, 3.5 (10) -triene-3,17β-diol 75 mg llß-fluoro-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5,5-pentafluoropentyloxy ) -propylamino] -pentyl} -estra-l, 3,5 (10) -trien-17ß-ol are reacted in 1 ml of methanol and 0.1 ml of water with 50 mg of oxalic acid at room temperature. After 2 hours, diluted with methylene chloride, washed neutral with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. on. After chromatography on silica gel with a methylene chloride-methanol gradient, the crude product gives 25 mg of 11β-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoφentyloxy) propylamino] -pentyl} -estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol as foam.
Beispiel 10 34Example 10 34
Hß-Fluor-7α-{5-[methyl-(2-p-tolyl-ethyI)-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-Hß-Fluoro-7α- {5- [methyl- (2-p-tolyl-ethyl) -amino] -pentyl} -estra-1,3,5 (10) -triene-
3,17ß-diol3,17β-diol
660 mg 7α-(5-Brompentyl)-llß-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol werden in 10 ml N-Methylpyrrolidon gelöst, mit 1,2 g Methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-amin versetzt und 3 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockne eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Essigester-Methanol-Ammoniak-Gradienten und anschließende Kristallisation aus Essigester/Methylenchlorid/Hexan liefert 277 mg l lß-Fluor-7α-{5- [methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-amino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol vom Schmelzpunkt 142-143 °C.660 mg of 7α- (5-bromopentyl) -llß-fluoro-estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol are dissolved in 10 ml of N-methylpyrrolidone, with 1.2 g of methyl- (2nd -p-tolyl-ethyl) -amine and stirred for 3 hours at 80 ° C bath temperature. For working up, the mixture is poured onto saturated sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and i. Vak. evaporated to dryness. Column chromatographic purification on silica gel with an ethyl acetate-methanol-ammonia gradient and subsequent crystallization from ethyl acetate / methylene chloride / hexane yields 277 mg l lß-fluoro-7α- {5- [methyl- (2-p-tolyl-ethyl) -amino] -pentyl} -estra-l, 3.5 (10) -triene-3, 17ß-diol melting point 142-143 ° C.
Herstellung der Ausgangsverbindungen: a) 2-p-Tolyl-ethyltosylatPreparation of the starting compounds: a) 2-p-tolyl ethyl tosylate
2,8 ml 2-p-Tolyl-ethanol werden bei Eisbadkühlung in 40 ml Pyridin vorgelegt, mit 4,96 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt, 30 Minuten bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in ca. 150g Eis/Wasser langsam eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser mehrfach nachgewaschen, in Methylenchlorid gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 5,8 g 2-p-Tolyl-ethyltosylat, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. b) Methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-amin2.8 ml of 2-p-tolylethanol are placed in 40 ml of pyridine while cooling with an ice bath, 4.96 g of p-toluenesulfonyl chloride are added, the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is then slowly stirred into about 150 g of ice / water. The precipitated product is filtered off, washed several times with water, dissolved in methylene chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. 5.8 g of 2-p-tolylethyl tosylate are obtained, which is used in the next step without further purification. b) methyl (2-p-tolyl-ethyl) amine
In eine Lösung von 5,8 g 2-p-Tolyl-ethyltosylat in 15 ml abs. Tetrahydrofuran werden bei - 20 °C 9,2 g Methylamin kondensiert und über Nacht im Druckgefäß bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Druckgefäß bei -20 °C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Die Reaktionslösung wird in Ether aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockne eingeengt. Man erhält 5,39 g Methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-amin, welches als Rohprodukt weiter umgesetzt wird. In a solution of 5.8 g of 2-p-tolyl ethyl tosylate in 15 ml of abs. Tetrahydrofuran is condensed at - 20 ° C 9.2 g methylamine and stirred overnight in a pressure vessel at room temperature. After the pressure vessel has been opened at -20 ° C., the mixture is allowed to come to room temperature in order to allow excess methylamine to evaporate. The reaction solution is taken up in ether, washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and i. Vak. evaporated to dryness. 5.39 g of methyl (2-p-tolyl-ethyl) amine are obtained, which is reacted further as a crude product.

Claims

35 35
AnsprücheExpectations
Kombinationspräparat aus einem Östrogen und einem Antiöstrogen, dadurch gekennzeichnet, daß das Östrogen aus der Gruppe bestehend aus 17-ß-Östradiol, 17-α-Ethinylöstradiol Östriol, Östron, Östronsulfat, Östrogensulfamate, 17α- Östradiol, Mestranol, Stilbestrol, Estern von 17ß-Östradiol, wie z.B. Ostradiolvalerat und natürlichen konjugierten Ostrogenen ausgewählt ist und daß das Antiöstrogen ein substituiertes 7α-(ξ-Aminoalkyl)-estratriene der allgemeinen Formel ICombination preparation of an estrogen and an anti-estrogen, characterized in that the estrogen from the group consisting of 17-ß-estradiol, 17-α-ethynyl-estradiol estriol, estrone, estrone sulfate, estrogen sulfamate, 17α-estradiol, mestranol, stilbestrol, esters of 17ß- Estradiol, such as Ostradiol valerate and natural conjugated estrogens is selected and that the anti-estrogen is a substituted 7α- (ξ-aminoalkyl) estratriene of the general formula I
' '''
( I )(I)
worin die Seitenkette SK einen Rest der Teilformelwhere the side chain SK is a remainder of the sub-formula
— (CH2)m— N— CH— CH— (CH2)n— SOx— (CH2)3-- (CH 2 ) m - N— CH— CH— (CH 2 ) n - SO x - (CH 2 ) 3 -
I I II I I
A B DA B D
wobei m 4, 5 oder 6, n 0, 1 oder 2, x 0, 1 oder 2, A ein Wasserstoffatom oder eine Cι_5-Alkylgruppe,where m 4, 5 or 6, n 0, 1 or 2, x 0, 1 or 2, A is a hydrogen atom or a Cι_5 alkyl group,
B und D je ein Wasserstoffatom, oderB and D each represent a hydrogen atom, or
A und B gemeinsam eine Alkylengruppe — (CH2)n — mit p= 2, 3, 4 oder 5 und D ein Wasserstoffatom oderA and B together form an alkylene group - (CH2) n - with p = 2, 3, 4 or 5 and D a hydrogen atom or
A und D gemeinsam eine Alkylengruppe — (CH2)π — mit q= 2, 3 oder 4 und B ein Wasserstoffatom, undA and D together are an alkylene group - (CH2) π - with q = 2, 3 or 4 and B is a hydrogen atom, and
E ein unsubstituierter oder ein- bis fünffach fluorierter Ethylrest ist, oder der terminale Substituent -(CH2)3-E in der Seitenkette durch einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest, der direkt oder über 36E is an unsubstituted or mono- to pentafly fluorinated ethyl radical, or the terminal substituent - (CH2) 3-E in the side chain by an optionally substituted aryl or heteroaryl radical, which is direct or via 36
eine Mono-, Di- oder Trimethylengruppe an das Schwefelatom gebunden ist, ersetzt ist,a mono-, di- or trimethylene group is attached to the sulfur atom is replaced,
R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3' — C(O) — , worin R3' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, RU ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitrooxygruppe — O-NO2, R145 R15αf R15ß? R16α und R16ß je ein Wasserstoffatom oderR 3 is a hydrogen atom, a hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms or a radical of the partial formula R 3 '- C (O) -, in which R 3 ' is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms or a phenyl radical, RU is a hydrogen atom, a halogen atom or a nitrooxy group - O-NO2, R 14 5 R 15α f R 15ß ? R 16α and R 16ß j e each represent a hydrogen atom or
R 4 und Rl5α eine zusätzliche Bindung oder eine Methylenbrücke, oder Rl5ß eine Methylgruppe und R^α ein Wasserstoffatom, oderR 4 and Rl5α e ine additional bond or a methylene bridge, or Rl5ß a methyl group and R α is a hydrogen atom, or
R15CC uncj Rl5ß jeweils eine Methylgruppe, oderR15 CC unc j Rl5ß each a methyl group, or
Rl5ß uncι Rl6ß gemeinsam eine Methylenbrücke, oderRl5ß unc ι Rl6ß together a methylene bridge, or
R16O. o^er Rl6ß ein Halogenatom oderR16O. o ^ er Rl6ß a halogen atom or
R16CX un(j Rl6ß gemeinsam eine Methylidengruppe und die übrigen der Substituenten R14, R15α, R^ß, Rl6 un(j R16ß je ejn R16 C X un ( j Rl6ß together a methylidene group and the rest of the substituents R 14 , R 15α , R ^ ß, Rl6 un ( j R 16ß j ee j n
Wasserstoffatom ,Hydrogen atom,
R 7' in α- oder ß-Position ein Wasserstoffatom, eine Cι_5-Alkyl-, C2_5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe undR 7 'in the α- or ß-position is a hydrogen atom, a Cι_5-alkyl, C2_5-alkenyl or C2-5-alkynyl group or a trifluoromethyl group and
R*7" ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R!7' " — C(O) — , worin RI7" ' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8R * 7 "is a hydrogen atom or a radical of the partial formula R! 7 '" - C (O) -, where RI 7 "' is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical having up to 8
Kohlenstoffatomen ist, oder, wenn R*7' sich in der α-Position befindet, R*7' gemeinsam mit R*4 eineIs carbon atoms, or when R * 7 'is in the α-position, R * 7 ' together with R * 4 is one
Ethanobrücke bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn nicht A und B gemeinsam für -(CH2) - oder A und D gemeinsam für -(CH2)q-stehen, mindestens einer der Substituenten RÜ, R 4, R^O ,Ethano bridge means that, unless A and B together represent - (CH2) - or A and D together represent - (CH2) q-, at least one of the substituents R Ü , R 4 , R ^ O ,
Rl5ß? Rl6α un(ι Rlόß^ nic t ein Wasserstoffatom ist, sowie deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, ist.Rl5ß ? Rl6α un ( ι Rlόß ^ n i c t is a hydrogen atom, and their physiologically compatible addition salts with organic and inorganic acids.
2. Kombinationspräparat aus einem Östrogen und einem Antiöstrogen, dadurch gekennzeichnet, daß das Östrogen aus der Gruppe bestehend aus 17-ß-Östradiol, 17-α- Ethinylöstradiol, Östriol, Östron, Östronsulfat, Östrogensulfamate, 17α-Östradiol, Mestranol, Stilbestrol, Estern von 17ß-Östradiol, wie z.B. Ostradiolvalerat und natürlichen konjugierten Estrogenen ausgewählt ist und daß das Antiöstrogen ein 1 lß- Halogen-7α-substituiertes Estratrien der allgemeinen Formel II 372. Combination preparation of an estrogen and an anti-estrogen, characterized in that the estrogen from the group consisting of 17-ß-estradiol, 17-α-ethynyl estradiol, estriol, estrone, estrone sulfate, estrogen sulfamate, 17α-estradiol, mestranol, stilbestrol, esters of 17β-estradiol, such as, for example, ostradiol valerate and natural conjugated estrogens, and that the anti-estrogen is a 1β-halogen-7α-substituted estratriene of the general formula II 37
(II),(II),
woπnwoπn
R3 ein Wasserstoff atom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3' — C(O) — , worin R3' ein Wasserstoffatom oder einR 3 is a hydrogen atom, a hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms or a radical of the partial formula R 3 '- C (O) -, wherein R 3 ' is a hydrogen atom or a
Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, bedeutet,Is hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms or a phenyl radical means
R7 einen Rest der Formel -A-B-Z-R20 bedeutet, worinR 7 represents a radical of the formula -ABZR 20 , wherein
A für eine direkte Bindung oder einen Benzylidenrest, wobei die Methylengruppe an das 7-Kohlenstoffatom des Steroids gebunden ist, oder einenA for a direct bond or a benzylidene residue where the methylene group is attached to the 7-carbon atom of the steroid, or one
Phenylenrest,Phenylene radical,
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, stehen, undB represents a straight or branched chain alkylene, alkenylene or alkynylene group having 3 to 14 carbon atoms, and
Z für -NR21- und R21 für eine -Cj-Alkylgruppe stehen, wobei dann R20 ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der GruppierungenZ represents -NR 21 - and R 21 represents a -Cj alkyl group, in which case R 20 represents a hydrogen atom, a straight or branched chain alkyl, alkenyl or alkynyl group with up to 10 carbon atoms, or one of the groupings
-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, 38-DC n F 2n + 1 , where D is a straight or branched chain alkylene, 38
Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,Alkenylene or alkynylene group with up to 8 carbon atoms and n is an integer from 1 to 8,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,-L-CH = CF-C p F 2p + 1 , where L is a straight or branched chain alkylene, alkenylene or alkynylene group with 2 to 7 carbon atoms and p is an integer from 2 to 7,
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht, -D-O-(CH2)r-CnF2n+ l, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet, oder-DO- (CH2) q-aryl, where D has the meaning already given, q is 0, 1, 2 or 3 and aryl for an optionally mono- or disubstituted phenyl, 1- or 2-naphthyl or a heteroaryl radical is -DO- (CH2) r -C n F2n + 1, where D and n have the meanings already given and r is an integer from 1 to 5, or
R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt ausR 20 and R 21 with the nitrogen atom to which they are attached are a saturated or unsaturated heterocycle with 5 or 6 chain links, optionally one or two further heteroatoms, selected from
Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenfenfalls substituiert ist, bilden, oderContains nitrogen, oxygen and sulfur, and is optionally substituted, form, or
Z für -SOx- und x für 0, 1 oder 2 stehen, wobei R20 dann eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen -D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist,Z is -SO x - and x is 0, 1 or 2, where R 20 is then a straight or branched chain alkyl, alkenyl or alkynyl group having up to 10 carbon atoms, or one of the groupings -DC n F 2n + 1 , where D is a straight or branched chain alkylene, alkenylene or alkynylene group with up to 8 carbon atoms and n is an integer from 1 to 8,
-L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstofatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, -D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0,-L-CH = CF-C p F 2p + 1 , where L is a straight or branched chain alkylene, alkenylene or alkynylene group with 2 to 7 carbon atoms and p is an integer from 2 to 7, -DO- (CH2) q-aryl, where D has the meaning already given, q 0,
1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht, 391, 2 or 3 and aryl represents an optionally mono- or disubstituted phenyl, 1- or 2-naphthyl or a heteroaryl radical, 39
-D-O-(CH2)q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder einen Heteroarylrest steht, -D-O-(CH2)r-CnF2n+ b wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet, oder-DO- (CH2) q-aryl, where D has the meaning already given, q is 0, 1, 2 or 3 and aryl for an optionally mono- or disubstituted phenyl, 1- or 2-naphthyl or a heteroaryl radical is -DO- (CH2) r -C n F2n + b where D and n have the meanings already given and r is an integer from 1 to 5, or
Z für -NR31- steht, wobei dann R™ ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis dreiZ stands for -NR 31 -, in which case R ™ is a straight-chain or branched-chain alkyl, alkenyl or alkynyl radical having up to 14 carbon atoms, which is represented by one to three
Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein Cι-C3-Alkylrest ist, unterbrochen und/oder teilweise fluoriert sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-Cj-Cg-alkylrest oder ein gegebenenfalls substituerter Aminoalkylrest, ist, undHeteroatoms -O- and -S- and groupings -NR 32 -, wherein R 32 is a hydrogen atom or a Cι-C3-alkyl radical, can be interrupted and / or partially fluorinated, an optionally mono- or disubstituted aryl or heteroaryl radical, an optionally mono- or disubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl radical, an optionally mono- or disubstituted C 4 -C 15 cycloalkylalkyl radical, an optionally mono- or disubstituted C 7 -C 20 aralkyl radical, an optionally mono- or doubly substituted heteroaryl-Cj-Cg-alkyl radical or an optionally substituted aminoalkyl radical is, and
R31 ein Rest der Formel -C(O)R33 oder -CH2-R33 ist, wobei dann R33 ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und Gruppierungen -NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein Cι-C3-Alkylrest ist, unterbrochen und/oder teilweise fluoriert sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-CrC6-alkylrest, ein gegebenenfalls substituerter Aminoalkylrest oder ein Biphenylenrest ist, 40 ausgenommen der Verbindungen llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio)-propylamino]- pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diolR 31 is a radical of the formula -C (O) R 33 or -CH 2 -R 33 , in which case R 33 is a straight-chain or branched-chain alkyl, alkenyl or alkynyl radical having up to 14 carbon atoms, which is formed by one to three heteroatoms -O- and -S- and groupings -NR 32 -, wherein R 32 is a hydrogen atom or a Cι-C3 alkyl radical, may be interrupted and / or partially fluorinated, an optionally mono- or disubstituted aryl or heteroaryl radical optionally mono- or disubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl, optionally mono- or disubstituted C 4 -C 15 -cycloalkylalkyl, optionally mono- or disubstituted C 7 -C 20 aralkyl, optionally mono- or disubstituted substituted heteroaryl-C r C 6 -alkyl radical, an optionally substituted aminoalkyl radical or a biphenylene radical, 40 excluding the compounds llß-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio) -propylamino] - pentyl} -estra-1,3,5 ( 10) -triene-3,17β-diol
7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-Pentafluoφentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol7α- {5 - [(2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl} -estral, 3,5 (10) -triene-3 , 17ß-diol
7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-Pentafluoφentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluoφentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}- estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]- pentyl}-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on llß-Fluor-7α-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio)-propylamino]- hexyl}-estra-l ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4-trifluormethylphenylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]-pentyl}- estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoφentylthiomethyl)-pyrrolidin-l-yl]- pentyl}-estra- 1 ,3 ,5(10)-trien-3 , 17ß-diol7α- {5 - [(2R) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl} -estral, 3,5 (10) -triene-3 , 17ß-diol llß-fluoro-7α- {5- [2- (4,4,5,5,5-pentafluoφentylthiomethyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl} - estra-1, 3.5 (10) -triene-3, 17β-diol IIß-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino] - pentyl} -3-hydroxy- estra-l, 3,5 (10) -triene-17-one llß-fluoro-7α- {6- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio) propylamino] - hexyl} -estra-l, 3,5 (10) -triene-3, 17ß-diol llß-fluoro-7α- {5 - [(2S) -2- (4-trifluoromethylphenylthiomethyl) pyrrolidin-l-yl] -pentyl} - estra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol llß-fluoro-7α- {5 - [(2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoφentylthiomethyl ) -pyrrolidin-l-yl] - pentyl} -estra- 1, 3, 5 (10) -triene-3, 17ß-diol
1 lß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5 ,5 ,5-pentafluoφentansulfinylmethyl)-pyrrolidin- 1-yl]- ρentyl}-estra-l ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonylmethyl)-pyrrolidin-l-yl]- pentyl}-estra-l,1 lß-fluoro-7α- {5 - [(2S) -2- (4,4,5, 5, 5-pentafluoφentansulfinylmethyl) pyrrolidin-1-yl] - pentyl} estra-l, 3.5 (10 ) -triene-3, 17β-diol IIß-fluoro-7α- {5 - [(2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonylmethyl) pyrrolidin-l-yl] pentyl} estra -l,
3,5(10)-trien-3,17ß-diol3,5 (10) -triene-3,17β-diol
Ru ein Fluor- oder Chloratom,R u is a fluorine or chlorine atom,
R17 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel Ri7' — C(O) — , worin R 7' ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist. R 17 is a hydrogen atom or a radical of the partial formula R i7 '- C (O) -, wherein R 7 ' is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms.
4141
Kombinationspräparat nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der Dosis des Östrogens zu der Dosis des Antiöstrogens 1:5 bis 1:500, vorzugsweise 1:20 bis 1:200, höchstvorzugsweise 1:50 bis 1:100 ist.Combination preparation according to claims 1 and 2, characterized in that the ratio of the dose of estrogen to the dose of anti-estrogen is 1: 5 to 1: 500, preferably 1:20 to 1: 200, most preferably 1:50 to 1: 100.
4. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche lund 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Antiöstrogen llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-4. Combination preparation according to one of claims lund 3, characterized in that the anti-estrogen llß-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3-
(4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß(4,4,5,5,5-pentafluoφentylthio) propylamino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene-3,17ß
-diol ist. 5. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Antiöstrogen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus llß-Fluor-7α{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol 1 lß-Fluor-7α- { 6-[methyl-(8 , 8 ,9 ,9 ,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl} - estra, 1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol-diol is. 5. Combination preparation according to one of claims 2 and 3, characterized in that the anti-estrogen is selected from the group consisting of llß-fluoro-7α {5- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluoro-nonyl) -amino] -pentyl} -estra- l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol 1 lß-fluoro-7α- {6- [methyl- (8, 8, 9, 9, 9-pentafluoro -nonyl) -amino] -hexyl} - estra, 1, 3.5 (10) -triene-3, 17ß-diol
1 lß-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9, 10, 10, 10-nonfluor-decyl)-amino]-pentyl} -estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol1 lß-fluoro-7α- {5- [methyl- (7,7,8,8,9,9, 10, 10, 10-nonfluoro-decyl) amino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene-3,17ß-diol
1 lß-Fluor-7α- {5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl} -estra- 1 ,3 ,5(10)-trien-3 , 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}- estra- 1 ,3 ,5(10)-trien-3 , 17ß-diol llß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylammo]- pentyl} -estra- 1 ,3 ,5(10)-trien-3 , 17ß-diol1 lß-fluoro-7α- {5- [methyl-nonyl-amino] -pentyl} -estra- 1, 3, 5 (10) -triene-3, 17ß-diol 11ß-fluoro-7α- {5- [3 , 4,4,5,5,5-hexafluoropent-2-enyl) methylamino] pentyl} - estra- 1, 3, 5 (10) -triene-3, 17ß-diol IIß-fluorine- 7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy) propylammo] pentyl} estra-1, 3, 5 (10) -triene-3, 17ß -diol
4-Biphenyl-N-[6-(llß-fluor-3,17ß-dihydroxy-estra-l,3,4-biphenyl-N- [6- (11ß-fluoro-3,17ß-dihydroxy-estra-1,3
5(10)-trien-7α-yl)-hexyl]-5 (10) -triene-7α-yl) hexyl] -
N-(3-phenyl-propyl)-acetamid.N- (3-phenylpropyl) acetamide.
6. Verwendung eines Kombinationspräparats nach einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Hormonsubstitutionstherapie. 6. Use of a combination preparation according to any one of claims 1-5 for the manufacture of a medicament for hormone replacement therapy.
EP99908916A 1998-02-19 1999-02-18 Combination preparation of estrogen and anti-estrogen Withdrawn EP1054676A1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19807791 1998-02-19
DE19807791A DE19807791A1 (en) 1998-02-19 1998-02-19 Combination preparation of estrogen with 7-aminoalkyl-estratriene antiestrogen, useful in hormone replacement therapy, e.g. for treatment osteoporosis, Alzheimer's disease and hot flushes
PCT/EP1999/001023 WO1999042109A1 (en) 1998-02-19 1999-02-18 Combination preparation of estrogen and anti-estrogen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1054676A1 true EP1054676A1 (en) 2000-11-29

Family

ID=7858786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP99908916A Withdrawn EP1054676A1 (en) 1998-02-19 1999-02-18 Combination preparation of estrogen and anti-estrogen

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6677324B1 (en)
EP (1) EP1054676A1 (en)
JP (1) JP2002503695A (en)
AR (1) AR017982A1 (en)
AU (1) AU2834799A (en)
BR (1) BR9908094A (en)
CA (1) CA2321427A1 (en)
DE (1) DE19807791A1 (en)
IL (1) IL137491A0 (en)
PE (1) PE20000261A1 (en)
WO (1) WO1999042109A1 (en)
ZA (1) ZA991370B (en)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6653298B2 (en) 2000-01-14 2003-11-25 Sterix Limited Composition
US7335650B2 (en) 2000-01-14 2008-02-26 Sterix Limited Composition
DE10039199A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-21 Schering Ag Combination preparations from an ERß selective estrogen and a SERM or antiestrogen
DE10159217A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Schering Ag 17alpha-alkyl-17ß-oxy-estratrienes and intermediates for their preparation, use of 17alpha-alkyl-17ß-oxy-estratriene for the preparation of medicaments and pharmaceutical preparations
US20040242551A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-02 Schering Ag Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases
US7304171B2 (en) * 2004-05-27 2007-12-04 Migenix Corp. Compounds and methods for cytoprotection
JP2007506805A (en) 2004-07-27 2007-03-22 シコール インコーポレイティド Process for the preparation of 7α-alkylated 19-nor steroids
CN101014610B (en) * 2004-09-08 2012-08-22 Msd欧斯股份有限公司 15beta-substituted steroids having selective estrogenic activity
AU2006317486B9 (en) 2005-11-22 2011-08-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Organic sulfur compounds and use thereof as arthropodicides
JP5298631B2 (en) 2007-05-18 2013-09-25 住友化学株式会社 Organic sulfur compounds and their use for controlling harmful arthropods
JP2009001551A (en) 2007-05-18 2009-01-08 Sumitomo Chemical Co Ltd Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod
TW200904329A (en) 2007-05-18 2009-02-01 Sumitomo Chemical Co Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod
US8153846B2 (en) * 2007-12-03 2012-04-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Sulfur containing fluoroalkyl amines and isocyanates
EP2070941A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stereoselective synthesis of selective estrogen receptor down-regulators
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
BR112014012444B1 (en) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd, Inc A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SOLUBILIZED ESTRADIOL, PROGESTERONE AND A SOLUBILIZING AGENT, AND USES THEREOF TO TREAT A MENOPAUSE-RELATED SYMPTOM IN A WOMAN
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
CA2947767A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
CN104387435B (en) * 2014-12-10 2017-05-10 天津孚音生物科技发展有限公司 Compound and preparation method and application thereof
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
GB8813353D0 (en) * 1988-06-06 1988-07-13 Ici Plc Therapeutic product
DE3925507A1 (en) * 1989-07-28 1991-01-31 Schering Ag 14,17 (ALPHA) ETHENO AND ETHANOESTRATRIA, METHOD FOR PRODUCING THESE COMPOUNDS, AND THEIR USE FOR PRODUCING MEDICINAL PRODUCTS
DE19622457A1 (en) * 1996-05-24 1997-11-27 Schering Ag 7alpha- (5-methylaminopentyl) estratrienes, process for their preparation, pharmaceutical preparations which contain these 7alpha- (5-methylaminopentyl) estratrienes and their use for the manufacture of medicaments
US5866560A (en) * 1996-08-20 1999-02-02 Schering Ag 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
DE19635525A1 (en) 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag New 7-alpha-(xi-aminoalkyl)- oestratriene derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9942109A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE19807791A1 (en) 1999-08-26
AU2834799A (en) 1999-09-06
WO1999042109A1 (en) 1999-08-26
PE20000261A1 (en) 2000-05-22
US6677324B1 (en) 2004-01-13
IL137491A0 (en) 2001-07-24
JP2002503695A (en) 2002-02-05
AR017982A1 (en) 2001-10-24
ZA991370B (en) 1999-11-24
BR9908094A (en) 2000-10-31
CA2321427A1 (en) 1999-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999042109A1 (en) Combination preparation of estrogen and anti-estrogen
EP0920441B1 (en) 7alpha-(epsilon-aminoalkyl)-estratrienes, process for preparing the same, pharmaceutical preparations containing said 7alpha-(epsilon-aminoalkyl)-estratrienes and their use for preparing medicament
EP1448591B1 (en) 17alpha-alkyl-17beta-oxy-estratrienes and intermediates for the production thereof, and use of said 17alpha-alkyl-17beta-oxy-estratrienes for producing medicaments and pharmaceutical preparations
EP1042355B1 (en) 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes, method for producing pharmaceutical preparations containing said 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes and use of the same for producing medicaments
EP2432798B1 (en) 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl derivative, methods for the production thereof and use thereof for treating diseases
WO1996005216A1 (en) Estra-1,3,5(10)-triene derivatives, methods of preparing such compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP0906332B1 (en) 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratrienes, process for the preparation thereof, pharmaceutical preparations which contain said 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratrienes and use thereof for production of drugs
EP1525215B1 (en) Progesterone receptor modulators having an increased antigonadotropic activity for use in female fertility testing and hormone replacement therapy
JP3026997B2 (en) Novel ω-phenylaminoalkanoic acids and their salts, in which a group derived from 19-norsteroid is substituted on the aromatic nucleus, their production method, novel intermediates of this production method, their use as drugs Uses and compositions containing them
DE10236405A1 (en) New 4-(3-oxo-estra-4,9-dien-11 beta-yl)-benzaldehyde oximes, are progesterone receptor modulators useful in female contraception, hormone replacement therapy and treatment of gynecological disorders
EP1187846B1 (en) 11beta long-chain substituted estratrienes, method for their production, pharmaceutical preparations containing said 11beta long-chain substituted estratrienes, and their use for producing medicaments
DE102004025985A1 (en) Estriol and estetrol prodrugs
DE69720160T2 (en) Use of 11-substituted steroids for the manufacture of drugs with different estrogenic effects
DE69712095T2 (en) 11-SUBSTITUTED STEROID COMPOUNDS, A METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICATIONS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THEREOF
EP1737880B1 (en) 17alpha-fluoro-17beta-hydroximinomethyl steroids, a method for production thereof and pharmaceutical compositions comprising said compounds
EP0986574B1 (en) 11beta-aryl substituted 14,17-ethano-oestratriens, method for the production of these compounds and their use in the production of medicaments.
DE19806357A1 (en) New 11 beta-halo-7 alpha-substituted estratrienes useful for treating e.g. estrogen-dependent disease such as breast cancer
DE19758390A1 (en) New 11beta-halo-7alpha-substituted-estratriene derivatives are useful for treatment e.g. various cancers, anovulatolial infertility, male hair loss, osteoporosis, and contraceptives
EP1957514A1 (en) Prodrugs of er-beta-selective substances method for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
DE19954105A1 (en) Treatment of estrogen deficiency-associated conditions, e.g. menopausal syndrome, osteoporosis, infertility or prostatic hypertrophy, using new or known gonatrienes having tissue-selective estrogenic activity

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20000719

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

AX Request for extension of the european patent

Free format text: AL PAYMENT 20000719;LT PAYMENT 20000719;LV PAYMENT 20000719;MK PAYMENT 20000719;RO PAYMENT 20000719;SI PAYMENT 20000719

17Q First examination report despatched

Effective date: 20020516

17Q First examination report despatched

Effective date: 20020516

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

RIC1 Information provided on ipc code assigned before grant

Ipc: A61P 5/32 20060101ALI20071026BHEP

Ipc: A61P 5/30 20060101ALI20071026BHEP

Ipc: A61K 31/10 20060101ALI20071026BHEP

Ipc: A61K 31/565 20060101AFI20071026BHEP

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20080429