EA043056B1

EA043056B1 - Замещенные азотсодержащие соединения

Info

Publication number: EA043056B1
Application number: EA201992877
Authority: EA
Inventors: Навнат Дняноба Йадав; Раджеев С. Бхайд; Раджеш Онкардас БОРА; Прашанта Гунага; Маноранджан Панда; Элдон Скотт Пристли; Джереми Рихтер
Original assignee: Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date: 2017-06-01
Filing date: 2018-05-31
Publication date: 2023-04-20

Description

Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента Индии № 201811004486, поданной 6 февраля 2018 года, и предварительной заявкой на выдачу патента Индии № 201711019293, поданной 1 июня 2017 года, содержание которых специально включено в настоящий документ посредством ссылки.

Настоящее изобретение, в целом, относится к замещенным азотсодержащим гетероциклическим соединениям, пригодным в качестве ингибиторов активности канала ROMK. В настоящем документе представлены замещенные азотсодержащие соединения, композиции, содержащие такие соединения, и способы их применения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, которые полезны для лечения патологических состояний, связанных с активностью канала ROMK, в том числе сердечнососудистых заболеваний.

Предшествующий уровень техники изобретения

Внешний медуллярный калиевый канал почек (ROMK, Kir1.1) является слабым внутренним ректификационным K+ каналом, играющим ключевую роль в рециркуляции и секреции почечного K+ (Но et al., Nature, 1993, 362, 31-38; Shuck et al., The Journal of Biological Chemistry, 1994, 269(39), 24261-24270; Lee and Hebert, American Journal of Physiology-Renal Physiology, 1995, 268(6), F1124-F1131; Lu et al., The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277, 37881-37887; и Hebert et al., Physiological Reviews, 2005, 85:319371). В толстом восходящем колене (TAL) нефрона активность канала ROMK обеспечивает градиент K+, который необходим для реабсорбции Na и Cl с помощью ко-транспортера Na⁺-K⁺-2CF (NKCC2). В дистальных извитых канальцах (DCT) и кортикальном отделе собирающего канальца (CCD) каналы ROMK образуют главный секреторный путь для K⁺ и, как следствие, играют важную роль в гомеостазе K⁺ в физиологических условиях (Welling and Но, American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2009, 297(4): F849-F863).

Многочисленные доказательства свидетельствуют о том, что ингибирование активности канала ROMK приводит к натрийурезу, диурезу и снижению кровяного давления. Поэтому ингибирование ROMK может предложить новый механизм регуляции кровяного давления и диуреза у пациентов, страдающих гипертонией, застойной сердечной недостаточностью или любым другим отечным болезненным состоянием. Активность транспортера NKCC2 тесно связана с активностью ROMK в области TAL, и гомозиготные мутации с утратой функции ROMK у людей приводят к развитию фенотипа заболевания (почечный синдром потери соли, повышенные уровни альдостерона, метаболический алкалоз, снижение кровяного давления), который очень похож на таковой у гомозиготных мутаций NKCC2, но с более мягкой гипокалиемией (Simon et al., Nature Genetics, 1996, 14: 152-156). Кроме того, у людей, у которых были выявлены гетерозиготные мутации ROMK в ходе Фрамингемского исследования сердца, наблюдали сниженное кровяное давление (Ji et al., Nature Genetics, 2008, 40(5): 592-599). Подобно генетике человека, генетика мыши также подтверждает роль ROMK в реабсорбции Na⁺ в почках и регуляции общего кровяного давления (Lu et al., The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277, 37881-37887; и Lorenz et al., The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277: 37871-37880). Кроме того, было показано, что фармакологическая блокада канала ROMK индуцирует натрийурез и диурез при однократном введении у крыс и у собак как при однократном, так и при продолжительном введении (Tang et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 2013, 23: 5829-5832; Garcia et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2014, 348: 153-164; Walsh et al., ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6: 747-752; и Dajee et al., Circulation, 2014, 130: A12397). Поскольку канал ROMK также участвует в регуляции секреции чистого K⁺ в дистальной части нефрона, полагают, что ингибирование ROMK в этой области будет уменьшать потерю K⁺ и гипокалиемию, связанную с приемом петлевых и тиазидных диуретиков. Однократный или продолжительный (до 122 дней) антагонизм ROMK не приводит к калиурезу или гипокалиемии у собак (Garcia et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2014, 348: 153-164;Walsh et al., ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6: 747-752; Dajee et al., Circulation, 2014, 130: A12397). В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что ингибирование ROMK может приводить к диуретической эффективности, которая эквивалентна или лучше, чем у доступных в настоящее время петлевых диуретиков, и с потенциально более низкой частотой гипокалиемии.

В WO 2015/095097 раскрыты соединения, пригодные в качестве ингибиторов ROMK. К другим публикациям, в которых раскрыты соединения, пригодные в качестве ингибиторов ROMK, относятся

- 1 043056

WO 2010/129379, WO 2010/136144, WO 2012/058116, WO

2012/058134, WO 2013/028474, WO 2013/039802, WO 2013/062892, WO 2013/062900,WO

2013/066714, WO 2013/066717, WO 2013/066718, WO 2013/090271, WO 2014/015495,WO

2014/018764, WO 2014/085210, WO 2014/099633, WO 2014/126944, WO 2014/150132,WO

2015/017305, WO 2015/065866, WO 2015/095097, WO 2015/100147, WO 2015/105736,WO

2016/008064, WO 2016/010801, WO 2016/010802, WO2016/060941, WO2016/065582,

WO2016/065602, WO2016/065603, WO2016/069426, WO2016/069427, WO2016/069428,

WO2016/069430, WO2016/091042, WO2016/122994, WO2016/127358, WO2016/130444, CN105693706 и WO2016/091042.

Ввиду многочисленных патологических состояний, для которых предположительно будет получен положительный эффект при лечении, предусматривающем ингибирование ROMK, сразу становится очевидным, что новые соединения, способные ингибировать ROMK, и способы применения этих соединений будут обеспечивать существенные терапевтические полезные эффекты для широкого круга пациентов.

Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, которые оказались эффективными ингибиторами ROMK.

Краткое раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям с формулой (I), которые пригодны в качестве ингибиторов ROMK и пригодны для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и стимуляции диуреза или натрийуреза.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений с формулой (I) или их стереоизомеров, таутомеров, солей, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования ROMK, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении реципиенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений с формулой (I) или их стереоизомеров, таутомеров, солей, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения сердечно-сосудистого заболевания, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении реципиенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений с формулой (I) или их стереоизомеров, таутомеров, солей, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения сердечно-сосудистого заболевания, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении реципиенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений с формулой (I) или их стереоизомеров, таутомеров, солей, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарства, либо отдельно, либо в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению, либо в комбинации с одним или несколькими другими средствами. Один вариант осуществления относится к способу лечения сердечнососудистого заболевания. В частности, к сердечно-сосудистым заболеваниям относятся без ограничения артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инсульт, сердечная недостаточность, систолическая сердечная недостаточность, диастолическая сердечная недостаточность, диабетическая сердечная недостаточность, острая декомпенсированная сердечная недостаточность, послеоперационная объемная перегрузка, идиопатический отек, легочная гипертензия, легочная артериальная гипертензия, недостаточность сердечной мышцы, нефротический синдром и острая почечная недостаточность.

Один вариант осуществления относится к способу стимуляции диуреза или натрийуреза.

Настоящее изобретение также относится к соединениям по настоящему изобретению или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам для применения в терапии.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств для получения лекарственного препарата для лечения сердечно-сосудистого заболевания или для стимуляции диуреза или натрийуреза. Настоящее изобретение также относится к соединению с формулой (I) или фармацевтической композиции в наборе с инструкциями по применению соединения или композиции.

Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным продуктам для получения соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.

Ниже будут изложены эти и другие признаки настоящего изобретения.

- 2 043056

Подробное раскрытие изобретения

Первый аспект изобретения относится по меньшей мере к одному соединению с формулой (I)

R

R _R1 R^3a R^3b

R² или :^d)n где соединение с формулой (I) представляет собой (За пЗЬ или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой каждый R^1a независимо представляет собой -CH3;

L¹ представляет собой -C(R)2-, -С(О)- или -C(R)₂-C(R)₂-;

где R независимо представляет собой H, OH, или С_1-3-длкил;

где R не представляет собой -ОН, если он присоединен к атому углерода, который присоединен к атому азота;

кольцо В представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, изоксазолил, пирролил, оксазолил, пиридазинил, пирролидинил или имидазолидинил;

R² представляет собой фенил, пиридинил, бензо[d]оксазол-онил, пиразолил, пиразинил, пиразоло[1,5-а]пиримидинил, тиазолил, тиофенил, 1,2,3-триазолил, имидазолил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил, 1,2,4-триазолил, пиридазинил, пиримидинил, оксадиазолил или пирролопиридинил, причем каждый из них имеет 0-3 заместителя R^2a;

R^2a независимо представляет собой =O, CN, галоген, С1-4-алкил, С1-4-фторалкил, С1-4-алкокси, C1-4дейтероалкокси, С1-4-фторалкокси, С3-6-циклоалкил, C(=O)N(R^4bR^4b), SO2R^e, NR^4bSO2R^4b или оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил или диоксидоизотиазолидинил, где оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил и диоксидоизотиазолидинил необязательно содержит оксо-заместитель и необязательно замещены R^2b;

R^2b представляет собой С_1-3-алкил;

R^3a представляет собой Н;

R^3b представляет собой Н, или С_1-3-алкил;

R⁴ представляет собой Н, С1-3-алкил, CO2R^4a, C(O)R^4a, SO2R^4a, или ОН;

R^4a представляет собой С_1-3-алкил;

R^4b независимо представляет собой Н или С_1-3-алкил;

R⁵ независимо представляет собой Н, F, ОН, С_1-3-алкил, NR^5bR^5b или O-R^5c, или 2 R⁵ представляют собой =O; где если один R⁵ представляет собой F, ОН или NR^5bR^5b, то другой R⁵ не представляет собой ОН или NR^5bR^5b;

- 3 043056

R^5b независимо представляет собой Н, C(O)R^a, или SO2R^a;

R^5c независимо представляет собой Н, или C(O)NR^bR^b;

R⁶ независимо представляет собой Н, ОН, F, C1-3-алкил, C1-3-фторалкил, C1-3-алкокси, С1-3-гидроксиалкил, C1-3-гидроксидейтероалкил или NR^6bR^6b; где если один R⁶ на одном атоме углерода представляет собой F, ОН или NR^6bR^6b, то другой R⁶ на том же атоме углерода не представляет собой ОН или NR6b_R6b_;

R^6b независимо представляет собой Н, C(O)R^a или SO2R^a;

R^a независимо представляет собой Н, C_1-3-алкил;

R^b независимо представляет собой Н, C_1-3-алкил;

каждый R^d независимо представляет собой C_1-3-алкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-алкокси, С_3-6-циклоалкил, галоген, =O, или C(O)NR^eR^e;

каждый R^e независимо представляет собой Н или C_1-3-алкил;

n равно 0, 1 или 2.

Согласно другому аспекту, в настоящем документе раскрыты соединения с формулой (I), где кольцо В представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, изоксазолил или пиридазинил.

Согласно другому аспекту, в настоящем документе раскрыты соединения с формулой (I), где

R² представляет собой фенил, пиридинил, бензо[б]оксазол-2(3Н)-онил, пиразолил, пиримидинил, имидазолил, триазолил, оксадиазолил, пиразинил, тиофенил, пиразоло[1,5-а]пиримидинил или бензо[б]оксазол-2(3Н)-онил, каждый замещенный 0-3 R^2a; и

R^2a представляет собой =O, CN, галоген, SO₂C_1-3-алкил, оксазолидин-2-он, замещенный 0-1 R^2b;

R^2b представляет собой C_1-3-алкил.

Согласно другому аспекту, в настоящем документе раскрыты соединения с формулой (I), где кольцо В представляет собой пиридинил, триазолил, тиазолил, оксадиазолил, имидазолил или пиразолил; и

R² представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, бензо[б]оксазол-2(3Н)-онил, имидазолил, пиразолил, триазолил или оксадиазолил, каждый замещённый 0-3 R^2a. Согласно другому аспекту, в настоящем документе раскрыты соединения с формулой (I), где L¹ представляет собой -C(R)2-; где R независимо представляет собой водород, ОН или C1-3-алкил; и R⁶ независимо представляет собой Н, C1-3алкил или C_1-3-фторалкил. Согласно другому аспекту, в настоящем документе раскрыты соединения с формулой (I), где соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из (7?)-4-метил-6-(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)морфолино)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-3-метил-5-(5-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)морфолино)метил)пиридин-2-ил)бензо[(1]оксазол-2(ЗН)-он;

5-(4-((4,4-д ифтор-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил)пиперид ин-1 ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбензо[<1]оксазол-2(ЗН)-он;

6-(4-((4,4-д ифтор-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил)пиперид ин-1 ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил;

(7?)-6-(5-метокси-4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил;

(7?)-4-метил-5-(4-((1-(2-метилтиазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)морфолин-2ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

(7?)-4-циклопропил-6-(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)морфолино)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метил-6-(4-((5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2оксооксазолидин-3 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метил-6-(4-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-5оксоморфолино)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

- 4 043056 (К)-4-метокси-6-(4-(2-(2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)морфолино)этил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-6-(5-((2-(4-метилЛ-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)1,3,4-оксадиазол-2-ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метил-6-(5-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метокси-6-(4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-имидазол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5-ил)-5 оксопиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метокси-5 '-((5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-[2,2'-бипиридин]-5-карбонитрил;

6-(4-(1-гидрокси-2-((7?)-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)этил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил (Диастереомер-I и II);

(Д)-3-метил-5-(5-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)морфолино)метил)тиазол-2-ил)бензо[<1]оксазол-2(ЗН)-он;

(7?)-3-метил-5-(5-(2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-морфолин-4карбонил)тиазол-2-ил)бензо[с1]оксазол-2(ЗН)-он;

(R)-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол-4-карбонитрил;

(7?)-4-метил-6-(4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метил-6-(4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Η-1,2,3 -триазол-1 -ил)никотинонитрил;

метил-(7?)-4-((1-(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -карбоксилат;

(5)-4-метил-6-(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-3-метил-5-(4-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1Н-пиразол-1-ил)бензо[с1]оксазол-2(ЗН)-он;

(7?)-6-(5-метокси-4-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил;

(7?)-4-метокси-6-(4-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1 Н-имидазол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-6-(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1Н

- 5 043056

-имидазол- 1-ил)никотинонитр ил;

(7?)-3-метил-5-(4-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1Н-имидазол-1-ил)бензо[с1]оксазол-2(ЗН)-он;

(7?)-4-метил-6-(5-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метил-6-(4-(2-(2-(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5-ил)морфолино)этил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метокси-6-(5-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)морфолино)метил)тиазол-2-ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метил-6-(5-(2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-морфолин-4карбонил)тиазол-2-ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метокси-6-(5-(2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолин-4-карбонил)тиазол-2-ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метокси-5 '-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-[2,2'-бипиридин]-5-карбонитрил;

(7?)-4-метил-5-(4-((2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)тиазол-5-ил)метил)морфолин-2ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

(7?)-1-(5-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)пиридин-2-ил)-1 Н-имидазол-4-карбонитрил;

(7?)-4-метил-5-(4-((1-(тиофен-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)морфолин-2-ил)изобензофуран-1(3 Н)-он;

(7?)-4-метил-5-(4-((1-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)морфолин-2-ил)изобензофуран-1(3 Н)-он;

(7?)-4-(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1Н -пиразол-1-ил)бензонитр ил;

(7?)-4-метил-5-(4-((1-(6-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)морфолин-2ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

(/?)-5-(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1Н -пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-3 -(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1Н -пиразол-1-ил)бензонитр ил;

(7?)-4-метил-5-(4-((1-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)морфолин-2-ил)изобензофуран-1(3 Н)-он;

(7?)-4-метил-5-(4-(( 1 -(4-(метилсульфонил)фенил)- 1Н-пиразол-4-ил)метил)морфолин-2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

- 6 043056 (7?)-2-метил-4-(4-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензонитрил;

(7?)-3-метил-4-(4-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензонитрил;

(7?)-5-(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил) морфолино)метил)-1Н -пиразол-1 -ил)пиколинонитрил;

(7?)-2-метокси-4-(4-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензонитрил;

(7?)-4-метил-5-(4-((1-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)морфолин-2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

(7?)-3-метокси-4-(4-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензонитрил;

(7?)-4-метил-6-(3 -метил-4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)морфолино)метил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метил-6-(3-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(5)-4-метил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-5-(5-метокси-4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбензо[(1]оксазол-2(ЗН)-он;

(7?)-7-фтор-3 -метил-5-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензо[<1] оксазол-2(ЗН)-он;

(7?)-7-метокси-3-метил-5-(4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пи перазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)бензо[<1]оксазол-2(ЗН)-он;

(7?)-3,7-диметил-5-(4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензо[<1] оксазол-2(ЗН)-он;

(7?)-3-метил-5-(4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензо[<1] оксазол-2(ЗН)-он;

(7?)-4-метокси-6-(4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-3-метил-5-(4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензо[<1]оксазол-2(ЗН)-он;

(//)-6-(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил) пиперазин-1 -ил)метил)-1,3,4-оксад иазол-2-ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метокси-5 '-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил)- 7 043056 пиперазин-1-ил)метил)-[2,2'-бипиридин]-5-карбонитрил;

(R)-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил;

(R)-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил;

(7?)-4-метил-5-(4-((6-(4-метил-1 Н-имид азол-1 -ил)пир идин-3 -ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

(7?)-4-метил-5-(4-((6-(3 -метил-1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил)пир идин-3 -ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

(7?)-6-(4-((4-ацетил-3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил;

(7?)-4-метил-6-(4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4(метил сульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метил-6-(4-((4-метил-3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-3-метил-5-(4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-5-оксопиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)бензо[(1]оксазол-2(ЗН)-он;

(7?)-3-метил-5-(4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-5-оксопиперазин-1 -ил)метил)-1 Η-1,2,3 -триазол-1 -ил)бензо[<1] оксазол-2(ЗН)-он;

(7?)-1-(5-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-5-оксопиперазин-1 -ил)метил)пиридин-2-ил)-1 Η-1,2,4-триазол-З -карбонитрил;

(7?)-4-метокси-5 '-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил)-5-оксопиперазин-1-ил)метил)-[2,2'-бипиридин]-5-карбонитрил;

(7?)-6-(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5-ил)-4-((6-(3 -метил-1 Η-1,2,4триазол- 1 -ил)пир идин-3 -ил)метил)пиперазин-2-он;

(7?)-6-(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5-ил)-4-((6-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-2-он;

(7?)-4-метил-6-(4-((4-метил-3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)5-оксопиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метокси-6-(4-((5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-оксооксазолид ин-3 -ил)метил)-1 Н-имид азол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-6-(5-метокси-4-((5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-оксооксазолид ин-3 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил;

(7?)-3-метил-5-(4-((5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-оксооксазолид ин-3 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензо[<1] оксазол-2(ЗН)-он;

- 8 043056

6-(4-(((37?, 5R)-3 -(гидрокс иметил)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил;

6-(4-(((37?,47?)-4-гидрокси-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперид ин-1 -ил)метил)-1 Η-1,2,3 -триазол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил;

2,4- диметил-6-(4-(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)никотинонитрил;

4-метокси-2-метил-6-(4-(((35,57?)-3 -метил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Η-1,2,3 -триазол-1 ил)никотинонитрил;

6-(4-((3 -(гидроксиметил)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил, (Энантиомер-Ш);

6-(4-((3 -(гидроксиметил)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Η-1,2,3 -триазол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил, (Энантиомерш);

6-(4-((3 -(гидроксиметил)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метоксиникотинонитрил, (Энантиомер-Ш);

6-(4-((3 -(гидроксиметил-б2)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил, (Энантиомер-1);

-(5 -(((37?, 5R)-3 -(гидрокс иметил)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-2-ил)-3 -метил-1 Н-пиразол-4-карбонитрил;

6-(4-(((37?,47?)-4-гидрокси-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперид ин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-2,4-диметилникотинонитрил;

2-метокси-6-(4-(((35,57?)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

-((27?, 65)-4-((2-(4,5 -диметил-1 Н-имидазол-1 -ил)пиримидин-5 -ил)метил)-6метилпиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (ЗН)-он;

4,6- диметил-2-(4-(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-имидазол-1 -ил)пиримидин-5 -карбонитрил;

4-метил-2-(4-(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-5 -карбонитрил;

4-метокси-6-(4-(((35,57?)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-имидазол-1 -ил)никотинонитрил;

4-метил-6-(4-(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-имидазол-1 -ил)никотинонитрил;

4-метил-2-(4-(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 - 9 043056 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил;

2-метокси-4-(4-(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-имидазол-1 -ил)бензонитрил;

4-метил-5 -((27?, 65)-6-метил-4-(( 1 -(2-метилпирид ин-4-ил)-1 Н-пиразол-4ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

4-метокси-2-(4-(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-имидазол-1 -ил)пиримидин-5 -карбонитрил;

2-(4-(((37?, 57?)-3 -(гидрокс иметил)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбонитрил;

4-метил-6-(4-(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

4-метил-6-(4-(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)никотинонитрил;

4-метокси-6-(4-(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)никотинонитрил;

-метил-1 -(5-(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиримид ин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбонитрил;

-(4-(((37?, 57?)-3 -(гидрокс иметил)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3-метилбензо[<1]оксазол-2(ЗН)-он;

6-(4-(((37?,47?)-4-гидрокси-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперид ин-1 -ил)метил)-2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)-4-метоксиникотинонитрил;

6-(4-(((37?,47?)-4-гидрокси-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперид ин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метоксиникотинонитрил;

4,4- метил-6-(5 -(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)тиазол-2-ил)никотинонитрил;

6-(4-((4-гидрокси-4-метил-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперид ин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил;

4-метил-6-(4-((2-метил-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

6-(4-((4-гидрокси-3,3 -диметил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперид ин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил;

4-метил-6-(5 -(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2-оксооксазол-3 (2Н)-ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метил-6-(4-((4-(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)-2оксоимидазолидин-1 -ил)метил)- 177-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

- 10 043056 (7?)-4-метил-6-(4-((4-(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 -ил)-1,1диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)метил)-17/-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

2-метил-6-(5 -(((3 S, 5R)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-2-ил)пиридазин-3 (2Н)-он;

4-метил-6-(4-( 1 -((7?)-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин1-ил)этил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил (Диастереомер-1:Энантиомер-1);

4-метил-6-(4-( 1 -((7?)-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин1-ил)этил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил (Диастереомер-П:Энантиомер-1);

4-метил-6-(3-(((35,57?)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил)никотинонитрил;

6-(4-((2-(гидроксиметил)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил (ДиастереомерГЭнантиомер-!);

6-(4-((2-(гидроксиметил)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил (Диастереомер1:Энантиомер-П);

6-(5-(((37?,47?)-4-гидрокси-3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)пиперидин-1 -ил)метил)тиазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил;

-((27?, 65)-4-(( 1 -(2-метоксипир идин-4-ил)-\Н- имид азол-4-ил)метил)-6метилпиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (377)-он;

5-((27?,65)-4-((1-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-17/-пиразол-4-ил)метил)-6метилпиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (377)-он;

4-метил-5 -((27?, 65)-6-метил-4-(( 1 -(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)- 17/-пиразол-4ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1 (377)-он;

-(дифторметил)-4-(4-(((3 S, 5R)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-2( 1 Н)-он;

-(5 -(((37?, 57?)-3 -(гидрокс иметил)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-2-ил)-3 -метил-1 Н-пиразол-4-карбонитрил;

-(дифторметил)-4-(4-(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3д игидроизобензофуран-5 -ил)пипераз ин-1 -ил)метил)-1 Н-имид азол-1 -ил)пиридин-2( 177)-он;

6-(4-(((37?,47?)-4-гидрокси-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперидин-1 -ил)метил)оксазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил;

4-метил-6-(5 -(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)оксазол-2-ил)никотинонитрил;

5-((27?,65)-4-((1-(6-(дифторметил)пиридин-3-ил)-17/-имидазол-4-ил)метил)-6- 11 043056 метилпиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (3 Д)-он;

(7?)-3,4-диметил-5-(4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)- 1//-пиразол-1 -ил)бензо[с!]оксазол-2(ЗД)-он;

(R)-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пирид ин-2-ил)-\Н-пиразол-3 -карбонитрил;

(7?)-4-этокси-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)- 1//-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(R)-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиридин-2-ил)-1//-пиразол-4-карбоксамид;

(7?)-5-(4-((2-(2,4-диметил-1//-имидазол-1-ил)пиримидин-5-ил)метил)пиперазин-2ил)-4-метилизобензофуран-1 (ЗЯ)-он;

(7?)-4-изопропокси-6-(4-((3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)- 1//-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метил-5 -(4-((4-метил-6-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)пирид ин-3 ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

(7?)-4-метил-5 -(4-((2-метил-6-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)пирид ин-3 ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

(7?)-4,6'-диметокси-5'-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1-ил)метил)-[2,2'-бипиридин]-5-карбонитрил;

(7?)-5 -(4-((5 -фтор-6-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)пир идин-3 -ил)метил)пиперазин-2ил)-4-метилизобензофуран-1 (ЗН)-он;

(7?)-4-метил-6-(3 -метил-4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метил-6-(5 -метил-4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метил-5 -(4-((6-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-4-(трифторметил)пир идин-3 ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

(7?)-5 -(4-((2-(4,5 -диметил-1 Н-имидазол-1 -ил)пиримид ин-5 -ил)метил)пиперазин-2ил)-4-метилизобензофуран-1 (ЗН)-он;

(7?)-5 -(4-((4-метокси-6-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)пирид ин-3 -ил)метил)пиперазин2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (ЗН)-он;

(7?)-5 -(4-((2-(5 -(дифтор метил)-4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)пиримид ин-5 ил)метил)пиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (ЗН)-он;

4,6- диметил-2-(4-(((35,5R)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил;

- 12 043056

3-(3 -метил-5 -(4-(((3 S, 5R)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)- 1Н-пиразол-1 -ил)фенил)оксазолидин-2-он;

(7?)-4-метил-5 -(4-((6-(4-метил-1 Н-имид азол-1 -ил)пир ид азин-3 -ил)метил)пиперазин2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

4-метокси-6-(3 -(((/?)-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин1 -ил)метил)пирролидин-1 -ил)никотинонитрил (Диастереомер-1);

4-метокси-6-(3 -(((7?)-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин1 -ил)метил)пирролидин-1 -ил)никотинонитрил (Диастереомер-П);

4-метил-6-(3-(((R)-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пирролидин-1 -ил)никотинонитрил (Диастереомер-1);

4-метил-6-(3 -(((/?)-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)пирролидин-1 -ил)никотинонитрил (Диастереомер-П);

4-метил-6-(4-(((7?)-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-2-оксопирролидин-1 -ил)никотинонитрил (Диастереомер-П);

4-метокси-6-(4-(((7?)-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин1 -ил)метил)-2-оксопирролидин-1 -ил)никотинонитрил (Диастереомер-1);

4-метил-6-(5 -(((R)-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2-оксооксазолидин-3-ил)никотинонитрил (Диастереомер-П);

4-метил-5-((27?,60)-6-метил-4-((1-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4· ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

4-(4-(((37?,47?)-4-гидрокси-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперид ин-1 -ил)метил)-1 Н-имид азол-1 -ил)-2-метоксибензонитрил;

6-(4-(((37?,47?)-4-гидрокси-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперид ин-1 -ил)метил)-1 Н-имид азол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил;

4-метил-2-(4-(((35,5R)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-имидазол-1 -ил)пиримидин-5 -карбонитрил;

4-метил-5-((27?,65)-6-метил-4-((6'-(метилсульфонил)-[2,3'-бипиридин]-5ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

4-метокси-2-(4-(((35,57?)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил;

4-метокси-2-(2-метил-4-(((35,5R)-3 -метил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил) метил)-1 Н-имидазол-1 -ил)пиримид ин-5 карбонитрил;

(7?)-4-метокси-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин1 -ил)метил)-2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)никотинонитрил;

- 13 043056 (7?)-4-метил-6-(4-метил-5 -((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)никотинонитрил;

4-метокси-6-(4-(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2-оксопирролидин-1 -ил)никотинонитрил (Диастереомер-1);

6-(4-(((37?,47?)-4-гидрокси-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперид ин-1 -ил)метил)-3 -метил-2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-имидазол-1 -ил)-4метоксиникотинонитрил;

6-(3 -изопропил-4-(((3 S, 57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-имидазол-1 -ил)-4метоксиникотинонитрил;

-метил-4-(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 -(2-метилпиримидин-4-ил)-1,3 -д игидро-2Н-имидазол-2-он;

-(5-(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1-ил)метил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)оксазолидин-2-он;

6-(4-((3,3 -диметил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил (Энантиомер-1);

4-метил-6-(5 -метил-4-(((35,57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил) метил)-1 Η-1,2,3 -триазол-1 ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метил-5-(4-((1 -(1 -метил- Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)- Ш-пиразол-4ил)метил)морфолин-2-ил)изобензофуран-1 (ЗЯ)-он;

4-метил-5 -((27?, 65)-6-метил-4-(( 1 -(р-толил)- 177-имид азол-4-ил)метил)пиперазин-2ил)изобензофуран-1 (377)-он;

4-метил-5 -((27?, 65)-6-метил-4-(( 1 -(3 -метилпирид ин-4-ил)- 17/-и м ид азол-4ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1 (ЗЯ)^-он;

4-метил-5 -((27?, 65)-6-метил-4-(( 1 -(6-метилпирид ин-3 -ил)- 17/-и м ид азол-4ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1 (ЗЯ)^-он;

5-((27?,65)-4-((1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1Я-имидазол-4-ил)метил)-6метилпиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (377)-он;

-((27?, 65)-4-(( 1 -(2,2-дифторбензо[<1] [1,3 ] диоксол-5 -ил)- 1Я-имид азол-4-ил)метил)-6· метилпиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (377)-он;

(7?)-4-метил-6-(2-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиримидин-5-ил)никотинонитрил;

(7?)-2,4-д иметил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)никотинонитрил;

- 14 043056 (7/)-3 -(2-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-4-ил)оксазолидин-2-он;

(7/)-2,4-диметил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)никотинонитрил;

(7/)-4-метокси-2-метил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)никотинонитрил;

(7/)-4-метокси-2-метил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)никотинонитрил;

(7/)-2-метокси-4-метил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)никотинонитрил;

6-(4-((3,3 -диметил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метоксиникотинонитрил (Энантиомер-1);

4-метокси-6-(4-(2-((35,57/)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)этил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

6-(5 -(((37/,47/)-4-гидрокси-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперид ин-1 -ил)метил)изоксазол-3 -ил)-4-метилникотинонитрил;

5-((27/,65)-4-(( 1 -(4-метокси-1,3,5-триазин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)метил)-6метилпиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (ЗН)-он;

6-(4-(((37/, 57/)-3 -(гидроксиметил)-4-метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3д игидроизобензофуран-5 -ил)пипераз ин-1 -ил) метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4метилникотинонитрил;

6-(4-(((35,57/)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-(трифторметил)никотинонитрил;

4-метил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пипер ид ин-1 ил)метил)-1 Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил (Энантиомер-1);

(7/)-2-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)изоникотинонитрил;

6-(4-((3 -гидрокси-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперид ин-1 ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил (Энантиомер-IV);

6-(4-((3 -метокси-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперидин-1 ил)метил)-1 Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил (Энантиомер-П);

(7/)-5-(4-((2-(3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиримидин-5-ил)метил)пиперазин2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (ЗН)-он;

-метил-2-(4-(((35,57/)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)изоникотинонитрил;

- 15 043056

6-(4-((3 -фтор-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пипер ид ин-1 ил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-4-метилникотинонитр ил (Энантиомер-1);

6-(4-((3 -(1 -гидроксиэтил)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метоксиникотинонитрил (Энантиомер-1);

6-(4-((3 -(дифтор метил)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил (Энантиомер-1);

4-метил-5 -((27?, 65)-6-метил-4-(( 1 -(5 -метилпиразин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

5-((27?,65)-4-((1-(6-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-6метилпиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (ЗН)-он;

5-((27?,65)-4-((1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-6метилпиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (ЗН)-он;

4-метил-5 -((27?, 65)-6-метил-4-(( 1 -(2-метилпиримидин-5 -ил)-1 Н-пиразол-4ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

4-метил-6-(3-(((35,57?)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1-ил)метил)изоксазол-5-ил)никотинонитрил;

6-(4-((3 -гидрокси-4-(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 -ил)пирролид ин1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил (Диастереомер-I: Энантиомер-1);

6-(4-((3 -фтор-4-(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил)пирролидин-1 ил)метил)-1 Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил (Диастереомер-I: Энантиомер-П);

6-(4-((3 -(2-гидроксипропан-2-ил)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил (Энантиомер-1);

4-метил-6-(5-(((35,57?)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)изоксазол-3 -ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метил-5 -(4-((2-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)пиримид ин-5 ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

(7?)-1 -(5 -((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиримидин-2-ил)-1 Н-имид азол-4-карбонитрил;

(7?)-1 -(5 -((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиримидин-2-ил)-1 Η-1,2,4-триазол-З -карбонитрил;

(7?)-3 -циклопропил-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофу ран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиримид ин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбонитрил;

(7?)-3 -(дифторметокси)-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-2-ил)- 1Н-пиразол-4-карбонитрил;

(7?)-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1

- 16 043056 ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-морфолиноникотинонитрил;

(7?)-3 -метил-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил;

(7?)-4-метил-5 -(4-((6-(4-метил-1 Η-1,2,3 -триазол-1 -ил)пир идин-3 ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

(7?)-3 -метокси-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин1 -ил)метил)пиридин-2-ил)- 1Н-пиразол-4-карбонитрил;

(7?)-4-метил-5-(4-((2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-5-ил)метил)морфолин2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

(R)-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрил;

(R)-3 -этил-1 -(5 -((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пирид ин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбонитрил;

(7?)-3 -метокси-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин1 -ил)метил)пиримид ин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбонитрил;

(R)-3 -этил-1 -(5 -((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил;

(7?)-3 -(д ифторметил)-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиримид ин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбонитрил;

(7?)-4-метил-2-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;

(7?)-2-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-5 -(пирролидин-1 -ил)изоникотинонитрил;

4-метил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 -ил)-4оксопиперид ин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(//)-6-(3 -(дифторметил)-4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил;

(7?)-5-(4-((2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-5-ил)метил)пиперазин-2-ил)-4метилизобензофуран-1(ЗН)-он;

(R)-5-(4-((6-(4 (дифторметил)-1 Н-имидазол-1 -ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-2· ил)-4-метилизобензофуран-1 (ЗН)-он;

(7?)-4-метил-5 -(4-((2-(4-(трифторметил)-1 Н-имидазол-1 -ил)пиримидин-5 ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

(//)-6-(3 -циклопропил-4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил;

- 17 043056

Г-метил-5-(((35, 57?)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1-ил)метил)-[2,3'-бипиридин]-6'(ГН)-он;

(7?)-4-метил-6-(4-((3 -(1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

4-метил-6-(4-(((67?)-2-метил-6-(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)морфолино)метил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил (Диастереомер-1);

(R)-3 -метил-1 -(6-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пирид ин-3 -ил)-1 Н-пиразол-4-карбонитрил;

(5)-4-метил-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пирид ин-2-ил)-1 Н-пиразол-3 -карбонитрил;

(5)-4-метил-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиримидин-2-ил)-1 Н-пиразол-3 -карбонитрил;

4-метил-6-(4-((2-метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил (Энантиомер-П);

6-(3 -(дифтор метил)-4-(((37?,47?)-4-гидрокси-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4метилникотинонитрил;

6-(4-(((35,57?)-4-гидрокси-3 -метил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил;

4'-метил-4-(((35,5R)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1-ил)метил)-2-оксо-2Н-[1,2'-бипиридин]-5'-карбонитрил;

N-( 1 -((1 -(5 -циано-4-метилпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)метил)-3 -(4-метил-1 оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-4-ил)ацетамид (Диастереомер-П

Энантиомер-1);

-(6-(4-(((3 S, 5R)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-2-ил)оксазол идин-2-он;

6-(4-(((37?,47?)-4-гидрокси-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперид ин-1 -ил)метил)-3 -метил-2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-имидазол-1 -ил)-4метилникотинонитрил;

-(2-метил-6-(4-(((35,5R)-3 -мет ил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-4-ил)оксазолидин-2-он;

М-метил-М-(6-(4-(((35,57?)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид;

-((27?, 65)-4-(( 1-(4-(1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)-6-метилпиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)метил)-6-метилпиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1(ЗН)-он;

- 18 043056

-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-(((35,5R)-3 -метил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пирролидин-2-он (Диастереомер-1);

(7?)-4-метокси-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин1 -ил)метил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)никотинонитрил;

6-(4-((2,2-диметил-6-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)морфолино)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил (Энантиомер-П);

N-( 1 -((1 -(5 -циано-4-метилпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)метил)-5 -(4-метил-1 оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-3-ил)ацетамид (Энантиомер-1);

1-((1 -(5 -циано-4-метилпирид ин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)метил)-3 -(4-метил-1 -оксо1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-4-ил метилкарбамат (Энантиомер-1);

4-метил-6-(3-(((35,57?)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)никотинонитрил;

(R)-1 -(5 -циано-4-метоксипирид ин-2-ил)-М-метил-4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;

6-(4-((3 -(гидроксиметил)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперид ин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил (Диастереомер-П: Энантиомер-П);

(R)-1 -(5 -циано-4-метоксипирид ин-2-ил)-4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;

(7?)-4-(метокси-03 )-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Η-1,2,3 -триазол-1 -ил)никотинонитрил;

(7?)-4-метил-5-(4-((6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он;

2-метил-4-(5-(((35,57?)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2Н-тетразол-2-ил)бензонитрил;

-метил-4-(((35,5R)-3 -метил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 -(2-метил пиридин-4-ил)-1,3 -д игидро-2Н-имидазол-2-он;

6-(5 -((3,3 -диметил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил (Энантиомер-1);

6-(5 -((3,3 -диметил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)изоксазол-3-ил)-4-метилникотинонитрил (Энантиомер-1);

4-метокси-6-(5 -(((35,5R)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)изоксазол-3 -ил)никотинонитрил;

-(дифторметил)-4-(4-(((35,5R)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2/7-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин- 19 043056

2(Ш)-он;

5-((2А65)-4-((1-(2-(дифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-6метилпиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (ЗН)-он;

4-(5 -(((37?,47?)-4-гидрокси-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперидин-1-ил)метил)-2Н-тетразол-2-ил)-2-метоксибензонитрил;

6-(5-((3 -(дифтор метил)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофуран-5 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил (ЭнантиомерI);

4-метокси-6-(3 -метил-4-(((35,5R)-3 -метил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2-оксоимидазолидин-1 ил)никотинонитрил (Диастереомер-1);

-(2-метоксипирид ин-4-ил)-3 -метил-4-(((3 S, 57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил) метил)-1,3 -д игидро-2Н-имид азол-2-он;

-(2-(д ифторметил)пирид ин-4-ил)-3 -метил-4-(((3 S, 57?)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1,3 -дигидро-2Н-имидазол-2-он; и

4-метокси-6-(5 -(((35,5R)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-5 ил-3,3 -б2)пиперазин-1 -ил)метил)изоксазол-3 -ил)никотинонитрил.

Согласно другому аспекту, в настоящем документе раскрыты соединения с формулой (I), где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

О

CN или его фармацевтически приемлемую соль.

CN

- 20 043056

или его фармацевтически приемлемую соль.

Согласно другому аспекту, в настоящем документе раскрыты соединения единение представляет собой формулой (I), где со-

или его фармацевтически приемлемую соль.

- 21 043056

Согласно другому аспекту, в настоящем документе раскрыты соединения с формулой (I), где единение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

Согласно другому аспекту, единение представляет собой в настоящем документе раскрыты соединения с формулой (I), где

Согласно другому аспекту, в настоящем документе раскрыта фармацевтическая композиция, сососодержащая терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений с формулой (I) или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Согласно другому аспекту, в настоящем документе раскрыт способ лечения одного или нескольких заболеваний или нарушений, которое можно модулировать путем ингибирования ROMK, предусматривающий введение нуждающемуся в таком лечении или в такой профилактике пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений с формулой (I) или соединений с формулой (I), которые описаны в любом из других вариантов осуществления, или аспектов, или примеров, причем заболевание или нарушение лечат с помощью стимуляции диуреза или натрийуреза.

Согласно другому аспекту, в настоящем документе раскрыт способ лечения или профилактики одного или нескольких заболеваний или нарушений, которые можно модулировать путем ингибирования ROMK, причем соединение по любому из вариантов осуществления вводят в комбинации по меньшей мере с одним терапевтическим средством другого типа.

Согласно другому аспекту, в настоящем документе раскрыт способ лечения или профилактики множественных заболеваний или нарушений, предусматривающий введение нуждающемуся в таком лечении или в такой профилактике пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений с формулой (I) или соединений с формулой (I), которые описаны в любом из других вариантов осуществления или аспектов, причем заболевание, или нарушение, или связанные с ROMK нарушения лечат с помощью стимуляции диуреза или натрийуреза.

Согласно другому аспекту, в настоящем документе раскрыто применение терапевтически эффективного количества соединения с формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения сердечно-сосудистого заболевания.

Согласно другому аспекту, в настоящем документе раскрыто применение терапевтически эффективного количества соединения с формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения сердечно-сосудистого заболевания, где указанное заболевание выбрано из гипертензии, коронарной болезни сердца, инсульта, сердечной недостаточности, систолической сердечной недостаточности, диастолической сердечной недостаточности, диабетической сердечной недостаточности, острой декомпенсированной сердечной недостаточности, послеоперационной объемной перегрузки, идиопатического отека, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, недостаточности сердечной мышцы, нефротического синдрома и острой почечной недостаточности.

Согласно другому аспекту, в настоящем документе раскрыто применение терапевтически эффек- 22 043056 тивного количества соединения с формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли для стимуляции диуреза или натрийуреза.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из любого подперечня соединений в пределах объема примеров.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к лечению гипертензии или сердечной недостаточности у нуждающихся в диурезе или натрийурезе пациентов.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения гипертензии.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения гипертензии, идиопатической гипертензии, артериальной рефрактерной гипертензии и/или легочной гипертензии.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения сердечной недостаточности.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения отека, недостаточности сердечной мышцы, систолической сердечной недостаточности, диастолической сердечной недостаточности, диабетической сердечной недостаточности и/или острой декомпенсированной сердечной недостаточности.

Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах без отступления от его сущности или существенных признаков. Настоящее изобретение охватывает все комбинации упомянутых в настоящем документе предпочтительных аспектов настоящего изобретения. Понятно, что для описания дополнительных вариантов осуществления все без исключения варианты осуществления настоящего изобретения можно брать в сочетании с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления. Также понятно, что каждый отдельный элемент варианта осуществления является его собственным независимым вариантом осуществления. Кроме того, подразумевают, что для описания дополнительного варианта осуществления любой элемент варианта осуществления подлежит объединению в комбинацию со всеми без исключения другими элементами из любого варианта осуществления.

Определения.

Признаки и преимущества настоящего изобретения могут стать более понятны специалистам в настоящей области техники после прочтения последующего подробного описания. Следует принять во внимание, что определенные признаки настоящего изобретения, которые для ясности описаны выше и ниже в контексте отдельных вариантов осуществления, также можно комбинировать для получения единого варианта осуществления. И наоборот, различные признаки настоящего изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также можно комбинировать для получения их подкомбинаций. Варианты осуществления, обозначенные в настоящем документе как иллюстративные или предпочтительные, предназначены для иллюстрации, а не для ограничения.

Если в настоящем документе не указано иное, отсылки, сделанные в форме единственного числа, могут также включать формы множественного числа. Например, формы единственного числа могут относиться либо к одному, либо к одному или нескольким.

Применяемая в контексте настоящего документа фраза соединения относится по меньшей мере к одному соединению. Например, соединение с формулой (I) включает соединение с формулой (I) и два или более соединений с формулой (I).

Если не указано иное, предполагается, что любой гетероатом с неудовлетворенными валентностями имеет количество атомов водорода, достаточное для удовлетворения валентностей.

Определения, изложенные в настоящем документе, имеют приоритет над определениями, изложенными в любом патенте, патентной заявке и/или патентной публикации, включенной в настоящий документ посредством ссылки.

Ниже перечислены определения различных терминов, использованных для описания настоящего изобретения. Такие определения применимы к терминам при их использовании в описании (если они не ограничены иным образом в конкретных случаях) либо отдельно, либо в качестве части большей группы.

В настоящем описании специалист в настоящей области может подобрать группы и их заместители для получения стабильных элементов и соединений. Если определение заместителя предлагает более одного заместителя, каждый заместитель выбирают независимо от другого(их) заместителя(ей).

В соответствии с порядком, используемым в настоящей области техники, используют в структурных формулах в настоящем документе для обозначения связи, которая является точкой присоединения фрагмента или заместителя к центральной или основной структуре.

Термины галоген и галогенид, применяемые в контексте настоящего документа, обозначают F, Cl, Br и I.

Термин циано относится к группе -CN.

Термин амино относится к группе -NH2.

Термин оксо относится к группе =O.

Термин алкил, применяемый в контексте настоящего документа, относится как к разветвленным, так и к неразветвленным насыщенным алифатическим углеводородным группам, содержащим, напри- 23 043056 мер, от 1 до 12 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 атомов углерода, и подразумевают как включающий C1-, C2-, С₃- и С₄-алкильные группы. Примеры алкильных групп включают без ограничения метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил), н-гексил, 2метилпентил, 2-этилбутил, 3-метилпентил и 4-метилпентил. При появлении цифр в подстрочном индексе после символа С подстрочный индекс определяет с большей точностью количество атомов углерода, которое может содержать конкретная группа. Например, C₁.₆-алкил обозначает неразветвленные и разветвленные алкильные группы с одним - шестью атомами углерода.

Термин галогеналкил, применяемый в контексте настоящего документа, подразумевают как включающий как разветвленные, так и неразветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, замещенные одним или несколькими атомами галогенидов. Например, C₁.₄-галогеналкил подразумевают как включающий C1-, C2-, С₃- и С₄-алкильные группы, замещенные одним или несколькими атомами галогенида. Показательные примеры галогеналкильных групп включают без ограничения -CF₃, -CCI3, -CFCl2 и -CH2CF3.

Термин фторалкил, применяемый в контексте настоящего документа, подразумевают как включающий как разветвленные, так и неразветвленые насыщенные алифатические углеводородные группы, замещенные одним или несколькими атомами фтора. Например, С1_₄-фторалкил подразумевают как включающий C₁-, C2-, С₃- и С₄-алкильные группы, замещенные одним или несколькими атомами фтора. Показательные примеры фторалкильных групп включают без ограничения -CF₃ и -CH₂CF₃.

Термин гидроксиалкил включает как разветвленные, так и неразветвленые насыщенные алкильные углеводородные группы, замещенные одним или несколькими гидроксильными группами. Например, гидроксиалкил включает -CH2OH, -CH2CH2OH и С_1-4-гидроксиалкил.

Термин циклоалкил, применяемый в контексте настоящего документа, относится к группе, полученной из неароматической моноциклической или полициклической углеводородной молекулы путем удаления одного атома водорода от атома углерода насыщенного кольца. Показательные примеры циклоалкильных групп включают без ограничения циклопропил, циклопентил и циклогексил. При появлении цифр в подстрочном индексе после символа С подстрочный индекс определяет с большей точностью количество атомов углерода, которое может содержать конкретная циклоалкильная группа. Например, С₃_₆-циклоалкил обозначает циклоалкильные группы с тремя - шестью атомами углерода.

Термин алкокси, применяемый в контексте настоящего документа, относится к алкильной группе, присоединенной к родительскому молекулярному элементу посредством атома кислорода, например метоксируппы (-OCH3). Например, С1-₃-алкокси обозначает алкоксигруппы с одним - тремя атомами углерода.

Термины галогеналкокси и -О(галогеналкил) обозначают галогеналкильную группу, определение которой дано выше, присоединенную посредством кислородной связи (-О-). Например, C1-4галогеналкокси подразумевают как включающий C1-, C2-, С₃- и С₄-галогеналкоксигруппы.

Термины фторалкокси и -О(фторалкил) обозначают фторалкильную группу, определение которой дано выше, присоединенную посредством кислородной связи (-О-). Например, С1_₄-фторалкокси подразумевают как включающий C1-, C2-, С₃- и С₄-фторалкоксигруппы.

Термин арил, применяемый в контексте настоящего документа, обозначает группу атомов, полученных из молекулы, содержащей ароматическое(ие) кольцо(а) путем удаления одного водорода, который соединен связью с ароматическим(ими) кольцом(ами), содержащим(ими) от 4 до 10 или от 6 до 10 атомов углерода. Арильные группы, которые имеют два или более колец, должны включать только ароматические кольца. Показательные примеры арильных групп включают без ограничения фенил и нафтил. Арильное кольцо может быть незамещенным или может содержать один или несколько заместителей, как позволяет валентность.

Термин бензил, применяемый в контексте настоящего документа, относится к метильной группе, в которой один из атомов водорода заменен фенильной группой.

Фенильное кольцо может быть незамещенным или может содержать один или несколько заместителей, как позволяет валентность.

Термин гетероатом обозначает кислород (О), серу (S) и азот (N).

Термины гетероциклил или гетероцикл, применяемые в контексте настоящего документа, относятся к замещенным и незамещенным насыщенным, частично насыщенным и ароматическим 3-7членным моноциклическим группам, 7-11-членным бициклическим группам и 10-15-членным трициклическим группам, в которых по меньшей мере одно из колец имеет по меньшей мере один гетероатом (О, S или N), причем содержащее указанный гетероатом кольцо имеет 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые выбраны из О, S и N. Каждое кольцо такой группы, содержащей гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее количество гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее, и дополнительно при условии, что кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. Атомы азота и серы необязательно могут быть окисленными, а атомы азота необязательно могут быть кватернизованными. Конденсированные кольца, составляющие бициклические и трициклические группы, могут содержать другие гетероатомы или толь- 24 043056 ко атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или ароматическими. Гетероциклогруппа может быть присоединена на любом подходящем атоме азота или углерода в гетероциклогруппе. Термин гетероциклил включает гетероарильные группы. Когда позволяет валентность, если указанное дополнительное кольцо является циклоалкилом или гетероцикло, оно является необязательно дополнительно замещенным =O (оксо).

Термин гетероарил относится к замещенным и незамещенным ароматическим 5-или 6-членным моноциклическим группам, 9- или 10-членным бициклическим группам и 11-14-членным трициклическим группам, которые имеют по меньшей мере один гетероатом (О, S или N) по меньшей мере в одном из колец, причем указанное содержащее гетероатом кольцо предпочтительно имеет 1, 2 или 3 гетероатома, которые независимо выбраны из О, S и/или N. Каждое кольцо гетероарильной группы, содержащей гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее количество гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее и каждое кольцо имеет по меньшей мере один атом углерода. Конденсированные кольца, составляющие бициклическую группу, являются ароматическими и могут содержать другие гетероатомы или только атомы углерода. Атомы азота и серы необязательно могут быть окисленными, а атомы азота необязательно могут быть кватернизованными. Бициклические и трициклические гетероарильные группы должны включать только ароматические кольца. Гетероарильная группа может быть присоединена на любом подходящем атоме азота или углерода из любого кольца. Система гетероарильных колец может быть незамещенной или может содержать один или несколько заместителей.

Иллюстративные моноциклические гетероарильные группы включают пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиофенил, оксадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил.

Иллюстративные бициклические гетероарильные группы включают индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолинизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил и пирролопиридил.

Фразу фармацевтически приемлемый используют в настоящем документе для отсылки к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые, с медицинской точки зрения, подходят для применения при контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения и имеют соответствующее разумное соотношение полезный эффект/риск.

Соединения с формулой (I) могут быть представлены в виде аморфных веществ или кристаллических веществ. Для получения соединения с формулой (I) в виде аморфного вещества можно использовать лиофилизацию.

Дополнительно следует понимать, что в объем настоящего изобретения также входят сольваты (например, гидраты) соединений с формулой (I). Термин сольват означает физическую связь соединения с формулой (I) с одной или несколькими молекулами растворителя, органическими или неорганическими. Эта физическая связь включает водородную связь. В некоторых случаях сольват можно будет выделить, например, если в кристаллическую решетку кристаллического вещества включить одну или несколько молекул растворителя. Сольват охватывает как растворенную фазу, так и выделяемые сольваты. К иллюстративным сольватам относятся гидраты, этанолаты, метанолаты, изопропанолаты, ацетонитрильные сольваты и этилацетатные сольваты. Способы сольватации известны из уровня техники.

В настоящей области техники хорошо известны различные формы пролекарств, и они описаны в

a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G.Wermuth et al., Ch 31, (Academic

Press, 1996);

b) Design of Prodrugs, edited by H.Bundgaard, (Elsevier, 1985);

c) A Textbook of Drug Design and Development, P.Krogsgaard-Larson and

H.Bundgaard, eds.Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); и

d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim

M.Mayer, (Wiley-VCH, 2003).

Кроме того, соединения с формулой (I) после их получения могут быть выделены и очищены для получения композиции, содержащей по массе количество, равное или превышающее 99% соединения с формулой (I) (практически чистого), которую затем применяют или составляют так, как описано в настоящем документе. Такие практически чистые соединения с формулой (I) также предусмотрены настоящим документом как часть настоящего изобретения.

Соединения с формулой I и/или приведенные в настоящем документе примеры могут в некоторых случаях образовывать соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. Отсылку к соединению с формулой I и/или примерам в настоящем документе понимают как включающую отсылку к его солям, если только не указано иное. Термин соль(и), используемый в настоящем документе, обозначает кислые и/или основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и осно- 25 043056 ваниями. В термин соль(и), применяемый в настоящем документе, включены цвиттерионы (внутренние соли) (и могут быть образованы, например, когда заместители R содержат кислотный фрагмент, такой как карбоксильная группа). Также в настоящий документ включены соли четвертичного аммония, такие как соли алкиламмония. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые (т. е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли, хотя пригодны и другие соли, например, на стадиях выделения или очистки, которые можно использовать в ходе получения. Соли соединений с формулой I можно получить, например, путем проведения реакции соединения I с некоторым количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой осаждается соль, или в водной среде с последующей лиофилизацией. Применяемый в контексте настоящего документа термин фармацевтически приемлемые соли обозначает производные раскрываемых соединений, в которых родительское соединение модифицировано путем получения его кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают без ограничения соли минеральных или органических кислот с основными группами, такими как аминогруппы, и щелочные или органические соли с кислотными группами, такими как карбоксильные. Фармацевтически приемлемые соли включают традиционные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония и родительского соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная, а также соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтиновая и др.

Соль присоединения основания относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Эти соли получают путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганического основания, включают без ограничения соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Согласно одному аспекту, неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают без ограничения соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. Согласно другому аспекту, органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

Термины стабильное соединение и стабильная структура понимают как обозначающие соединение, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси с пригодной степенью чистоты и составление в эффективное терапевтическое средство. Подразумевают, что настоящее изобретение включает стабильные соединения. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят в результате к получению стабильных соединений.

Подразумевают, что терапевтически эффективное количество включает количество соединения по настоящему изобретению в отдельности, или количество комбинации заявляемых соединений, или количество соединения по настоящему изобретению в сочетании с другими активными ингредиентами, которые эффективны в качестве средства, ингибирующего ROMK, или эффективны для лечения или предупреждения развития сердечно-сосудистого заболевания.

Согласно другому аспекту, в настоящем документе раскрыт способ лечения или профилактики одного или нескольких заболеваний или нарушений, которые можно модулировать путем ингибирования ROMK, предусматривающий введение нуждающемуся в таком лечении или в такой профилактике пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения с формулой (I) или соединений с формулой (I), которые описаны в любом из других вариантов осуществления или аспектов, причем такое заболевание или нарушение лечат путем стимуляции диуреза или натрийуреза.

Согласно другому аспекту, в настоящем документе раскрыт способ лечения одного или нескольких заболеваний или нарушений, которые можно лечить путем стимуляции диуреза или натрийуреза, причем сердечно-сосудистые заболевания включают без ограничения гипертензию, ишемическую болезнь сердца, инсульт, сердечную недостаточность, систолическую сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность, диабетическую сердечную недостаточность, острую декомпенсированную сердечную недостаточность, послеоперационную объемную перегрузку, идиопатический отек, легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, стойкую недостаточность сердечной мышцы, нефротический синдром и острую почечную недостаточность.

Применяемый в контексте настоящего документа термин проведение лечения или лечение ох- 26 043056 ватывает лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности, у человека, и включает:

(а) предупреждение возникновения болезненного состояния у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но у него еще не было диагностировано его наличие, (b) ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение его развития, и/или (с) облегчение болезненного состояния, т.е. начало регрессии болезненного состояния.

Подразумевают, что соединения по настоящему изобретению включают все изотопы атомов, присутствующих в настоящих соединениях, независимо от того, встречаются ли эти изотопы в их естественной среде или они сконцентрированы до уровня, превышающего таковой в их естественной среде. Изотопы включают такие атомы, которые имеют одинаковое атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают дейтерий (D) и тритий (Т). Изотопы углерода включают ¹³С и ¹⁴С. Например, метил (-CH₃) также включает дейтерированные метальные группы, такие как -CD₃, -CHD2 или -CH2D.

Соединения в соответствии с формулой (I) можно вводить любым способом, подходящим для подлежащего лечению патологического состояния, что может зависеть от необходимости специфического для конкретного места лечения или количества соединения с формулой (I), которое необходимо доставить.

В настоящее изобретение также включен класс фармацевтических композиций, содержащих соединение с формулой (I) и один или несколько нетоксичных, фармацевтически приемлемых носителей, и/или разбавителей, и/или вспомогательных веществ (совместно называемых в настоящем документе носителями), и, в случае необходимости, другие активные ингредиенты. Соединения с формулой (I) можно вводить любым подходящим путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, адаптированной к такому пути, и дозой, эффективной для предусмотренного лечения. Соединения и композиции по настоящему изобретению можно вводить, например, перорально, через слизистую оболочку или парентерально, в том числе внутрисосудисто, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно и внутрикожно в стандартных дозированных составах, содержащих традиционные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и среды. Например, фармацевтический носитель может содержать смесь маннита или лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Смесь может содержать дополнительные компоненты, такие как смазывающее средство, например, стеарат магния, и разрыхлитель, такой как кросповидон. Смесь носителей можно загрузить в желатиновую капсулу или спрессовать в виде таблетки. Фармацевтическую композицию можно вводить, например, в виде пероральной лекарственной формы или в виде инфузии.

Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть представлена в форме, например, таблетки, капсулы, содержащей жидкость капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно получают в форме дозированной единицы, содержащей определенное количество активного ингредиента. Например, фармацевтическая композиция может быть представлена в виде таблетки или капсулы, содержащей количество активного ингредиента в диапазоне от приблизительно 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,25 до 250 мг и более предпочтительно от приблизительно 0,5 до 100 мг. Подходящая суточная доза для человека или другого млекопитающего может широко варьировать в зависимости от состояния пациента и других факторов, но может быть определена с помощью стандартных способов.

Любую фармацевтическую композицию, рассматриваемую в настоящем документе, можно доставлять, например, перорально посредством любых приемлемых и подходящих пероральных препаратов. К иллюстративным пероральным препаратам относятся без ограничения, например, таблетки, пастилки, леденцы, водные и масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые и мягкие капсулы, содержащие жидкость капсулы, сиропы и настойки. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, можно получить в соответствии с любыми известными в настоящей области техники способами получения фармацевтических композиций, предназначенных для перорального введения. Для получения фармацевтически приемлемых препаратов фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать по меньшей мере одно средство, выбранное из подсластителей, ароматизаторов, красителей, мягчительных средств, антиоксидантов и консервантов.

Таблетку можно получить, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения с формулой (I) по меньшей мере с одним нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем, подходящим для приготовления таблеток. Примеры наполнителей включают без ограничения, например, инертные разбавители, такие как, например, карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция и фосфат натрия, гранулирующие средства и разрыхлители, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, кукурузный крахмал и альгиновая кислота; связующие средства, такие как, например, крахмал, желатин, поливинилпирролидон и аравийская камедь, и смазывающие средства, такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Кроме того, таблетка может не иметь покрытия, или ее можно покрыть с помощью известных методик либо для маскировки неприятного вкуса у неприятного на вкус лекарственного средства, либо для задержки распада таблетки и всасывания активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, тем самым поддерживая эффекты активного

- 27 043056 ингредиента более длительный период времени. К иллюстративным водорастворимым маскирующим вкус материалам относятся без ограничения гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. К иллюстративным материалам, задерживающим время действия, относятся без ограничения этилцеллюлоза и ацетобутират целлюлозы.

Твердые желатиновые капсулы можно получить, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения с формулой (I) по меньшей мере с одним инертным твердым разбавителем, таким как, например, карбонат кальция, фосфат кальция и каолин.

Мягкие желатиновые капсулы можно получить, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения с формулой (I) по меньшей мере с одним водорастворимым носителем, таким как, например, полиэтиленгликоль, и по меньшей мере с одной масляной средой, такой как, например, арахисовое масло, жидкий парафин и оливковое масло.

Водную суспензию можно получить, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения с формулой (I) по меньшей мере с одним наполнителем, подходящим для получения водной суспензии. К иллюстративным наполнителям, подходящим для получения водной суспензии, относятся без ограничения, например, суспендирующие средства, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, альгиновая кислота, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, диспергирующие или смачивающие средства, такие как, например, встречающийся в природе фосфатид, например, лецитин, продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, такие как, например, полиоксиэтиленстеарат, продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, такие как, например, гептадекаэтиленоксиоксиэтанол, продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как, например, полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, и продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как, например, полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водная суспензия также может содержать по меньшей мере один консервант, такой как, например, этил- и н-пропил-п-гидроксибензоат, по меньшей мере один краситель, по меньшей мере один ароматизатор и/или по меньшей мере один подсластитель, включая без ограничения, например, сахарозу, сахарин и аспартам.

Масляные суспензии можно получить, например, путем суспендирования по меньшей мере одного соединения с формулой (I) в растительном масле, таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло и кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как, например, жидкий парафин. Масляная суспензия также может содержать по меньшей мере один загуститель, такой как, например, пчелиный воск, твердый парафин и цетиловый спирт. Для получения приемлемой масляной суспензии в масляную суспензию можно добавить по меньшей мере один из описанных выше подсластителей и/или по меньшей мере один ароматизатор. Масляная суспензия может дополнительно содержать по меньшей мере один консервант, включая без ограничения, например, антиоксидант, такой как, например, бутилированный гидроксианизол и альфа-токоферол.

Диспергируемые порошки и гранулы можно получить, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения с формулой (I) по меньшей мере с одним диспергирующим и/или смачивающим средством, по меньшей мере с одним суспендирующим средством и/или по меньшей мере с одним консервантом. Подходящие диспергирующие средства, смачивающие средства и суспендирующие средства уже были описаны выше. К иллюстративным консервантам относятся без ограничения, например, антиоксиданты, например, аскорбиновая кислота. Кроме того, диспергируемые порошки и гранулы также могут содержать по меньшей мере один наполнитель, включая без ограничения, например, подсластители, ароматизаторы и красители.

Эмульсию по меньшей мере одного соединения с формулой (I) можно получить, например, в виде эмульсии типа масло-в-воде. Масляную фазу эмульсий, содержащих соединения с формулой (I), можно составить из известных ингредиентов известным способом. Масляная фаза может быть представлена без ограничения, например, растительным маслом, таким как, например, оливковое масло и арахисовое масло, минеральным маслом, таким как, например, жидкий парафин, и их смесями. Хотя данная фаза может содержать только эмульгатор, она может содержать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или как с жиром, так и с маслом. К подходящим эмульгаторам относятся без ограничения, например, встречающиеся в природе фосфатиды, например, соевый лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как, например, сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации неполных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор включают совместно с липофильным эмульгатором, который играет роль стабилизатора. Также предпочтительно включать как масло, так и жир. Совместно эмульгатор(-ы) со стабилизатором(-ами) или без него составляют так называемый эмульгирующий воск, а воск вместе с маслом и жиром составляют так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая формирует масляно-дисперсную фазу кремовых составов. Эмульсия также может содержать подсластитель, ароматизатор, консервант и/или антиоксидант. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в составе по настоящему изобретению, включают Tween 60, Span 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат, лау- 28 043056 рилсульфат натрия, глицерилдистеарат отдельно или с воском или другие хорошо известные из области техники материалы.

Соединения с формулой (I) также можно доставлять, например, внутривенно, подкожно и/или внутримышечно посредством любой фармацевтически приемлемой и подходящей инъекционной формы. К иллюстративным инъекционным формам относятся без ограничения, например, стерильные водные растворы, содержащие приемлемые среды и растворители, такие как, например, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия, стерильные микроэмульсии типа масло-в-воде и водные или масляные суспензии.

Составы для парентерального введения могут быть представлены в форме водных или неводных изотонических стерильных инъекционных растворов или суспензий. Эти растворы и суспензии можно приготовить из стерильных порошков или гранул с применением одного или нескольких носителей или разбавителей, упомянутых для применения в составах для перорального введения, или с применением других подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Соединения можно растворить в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия, трагантовой камеди и/или различных буферах. В фармацевтической области хорошо и широко известны и другие вспомогательные вещества и способы введения. Активный ингредиент также можно вводить путем инъекции в виде композиции с подходящими носителями, включая физиологический раствор, декстрозу или воду, или с циклодекстрином (т.е. каптизолом), солюбилизацией сорастворителем (т.е. пропиленгликолем) или мицеллярной солюбилизацией (т.е. Tween 80).

Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор или стерильную инъекционную суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым средам и растворителям, которые можно применять, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этого можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъекционных препаратов находят применение и такие жирные кислоты, как олеиновая кислота.

Стерильную инъекционную микроэмульсию типа масло-в-воде можно получить, например, путем:

1) растворения по меньшей мере одного соединения с формулой (I) в масляной фазе, такой как, например, смесь соевого масла и лецитина;

2) объединения масляной фазы, содержащей соединение с формулой (I), со смесью воды и глицерина; и

3) переработки данного сочетания с получением микроэмульсии.

Стерильную водную или маслянистую суспензию можно приготовить в соответствии со способами, уже известными в настоящей области техники. Например, стерильный водный раствор или стерильную водную суспензию можно приготовить с нетоксичным парентерально приемлемым разбавителем или растворителем, таким как, например, 1,3-бутандиол, и стерильную маслянистую суспензию можно приготовить со стерильным нетоксичным приемлемым растворителем или суспендирующей средой, такой как, например, стерильные нелетучие масла, например, синтетические моно- или диглицериды; и жирные кислоты, такие как, например, олеиновая кислота.

Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и среды, которые можно применять в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают без ограничения ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (SEDDS), такие как d-альфа-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, поверхностно-активные вещества, применяемые в фармацевтических лекарственных формах, такие как разновидности Tween, полиэтоксилированное касторовое масло, такое как поверхностно-активное вещество CREMOPHOR (BASF), или другие подобные полимерные матрицы для доставки, белки сыворотки крови, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполного глицерида и насыщенных растительных жирных кислот, воды, солей или электролитов, таких как протаминсульфат, вторичный кислый фосфат натрия, вторичный кислый фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин. Для улучшения доставки описанных в настоящем документе соединений состава также можно преимущественно применять циклодекстрины, такие как альфа-, бета- и гаммациклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3-гидроксипропилциклодекстрины, или другие солюбилизированные производные.

Фармацевтические композиции могут быть представлены в упаковке или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или несколько стандартных лекарственных форм, включающих соединение с формулой (I). Упаковка может, например, включать металлическую или пластиковую фольгу, на- 29 043056 пример, блистерная упаковка. Упаковка или дозирующее устройство могут сопровождаться инструкциями по применению.

Для получения медицинских средств для введения пациентам, включая людей и других млекопитающих, фармацевтически активные соединения по настоящему изобретению можно переработать в соответствии с общепринятыми фармацевтическими способами. Фармацевтические композиции можно подвергнуть традиционным фармацевтическим манипуляциям, таким как стерилизация, и/или они могут содержать традиционные вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы и буферы. Таблетки и пилюли дополнительно можно снабдить энтеросолюбильными покрытиями. Такие композиции также могут содержать такие вспомогательные вещества, как смачивающие, подслащивающие, ароматизирующие средства и отдушки.

Вводимые количества соединений и режим дозирования для лечения болезненного состояния соединениями и/или композициями по настоящему изобретению зависят от множества факторов, включая возраст, вес, пол, состояние здоровья субъекта, тип заболевания, тяжесть заболевания, путь и частота введения и конкретное используемое соединение. Таким образом, режим дозирования может широко варьировать, но может быть легко определен с помощью стандартных способов. Подходящей может быть суточная доза приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,0025 до приблизительно 50 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно приблизительно от 0,005 до 10 мг/кг массы тела. Суточную дозу можно вводить за одну - четыре дозы в сутки. Другие схемы дозирования включают одну дозу в неделю и одну дозу за двухдневный цикл.

В терапевтических целях активные соединения по настоящему изобретению обычно объединяют с одним или несколькими вспомогательными веществами, подходящими для указанного пути введения. При пероральном введении соединения можно смешать с лактозой, сахарозой, порошком крахмала, сложными эфирами целлюлозы с алкановыми кислотами, сложными алкиловыми эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, а затем таблетировать или инкапсулировать для удобства введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав с контролируемым высвобождением, который может быть представлен в дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат по меньшей мере одно соединение с формулой (I) и необязательно дополнительное средство, выбранное из любого фармацевтически приемлемого носителя, вспомогательного вещества и среды. Альтернативные композиции по настоящему изобретению содержат описанное в настоящем документе соединение с формулой (I) или его пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или среду.

Фармацевтические композиции могут содержать другие терапевтические средства и могут быть составлены, например, с использованием традиционных твердых или жидких сред или разбавителей, а также фармацевтических добавок такого типа, который подходит для требуемого режима введения (например, наполнителей, связующих средств, консервантов, стабилизаторов и ароматизаторов), в соответствии с методиками, хорошо известными в области получения фармацевтических составов.

Настоящее изобретение также охватывает изделие. В контексте настоящего документа изделие подразумевают как включающее без ограничения наборы и упаковки. Изделие по настоящему изобретению содержит:

(а) первую емкость;

(b) фармацевтическую композицию, расположенную в первой емкости, причем композиция содержит первое терапевтическое средство, содержащее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую солевую форму; и (с) инструкцию по медицинскому применению препарата, в которой указано, что фармацевтическую композицию можно применять для лечения сердечно-сосудистого нарушения, диуреза и/или натрийуреза.

В соответствии с другим вариантом осуществления, в инструкции по медицинскому применению препарата указано, что фармацевтическую композицию можно применять в комбинации (как определено ранее) со вторым терапевтическим средством для лечения сердечно-сосудистого нарушения, диуреза и/или натрийуреза. Изделие может дополнительно содержать (d) вторую емкость, причем во второй емкости расположены компоненты (а) и (b), а компонент (с) расположен внутри или снаружи второй емкости. Расположенные в первой и второй емкостях означает, что соответствующая емкость удерживает элемент в своих границах.

Первая емкость представляет собой тару, применяемую для хранения фармацевтической композиции. Эта емкость может быть предназначена для изготовления, хранения, доставки и/или розничной/оптовой продажи. Подразумевают, что первая емкость охватывает бутылку, банку, флакон, колбу, шприц, тубу (например, для препарата в форме крема) или любую другую емкость, применяемую для производства, размещения, хранения или распространения фармацевтического продукта.

Вторая емкость представляет собой емкость, применяемую для хранения первой емкости и, необязательно, инструкции по медицинскому применению препарата. Примеры второй емкости включают без

- 30 043056 ограничения коробки (например, картонные или пластиковые), ящики, картонные коробки, пакеты (например, бумажные или полиэтиленовые пакеты), сумки и мешки. Инструкция по медицинскому применению препарата может быть физически прикреплена к внешней стороне первой емкости с помощью ленты, клея, скоб или другим способом крепления, или она может находиться внутри второй емкости без каких-либо физических средств прикрепления к первой емкости. Альтернативно, инструкция по медицинскому применению препарата расположена снаружи второй емкости. Если она расположена снаружи второй емкости, предпочтительно, чтобы инструкция по медицинскому применению препарата была физически прикреплена с помощью ленты, клея, скобки или другого способа крепления. Альтернативно, она может прилагаться или соприкасаться с внешней стороной второй емкости без физического прикрепления.

Инструкция по медицинскому применению препарата представляет собой этикетку, бирку, маркировку или другой письменный лист, на котором указана информация, относящаяся к фармацевтической композиции, находящейся в первой емкости. Указанная информация обычно определяется контролирующим органом, регулирующим область, в которой изделие будет продаваться (например, Управлением по контролю за продуктами и лекарственными средствами США). Предпочтительно, на инструкции по медицинскому применению препарата конкретно указаны показания к применению, для которых была одобрена фармацевтическая композиция. Инструкция по медицинскому применению препарата может быть изготовлена из любого материала, на котором человек может прочитать информацию, содержащуюся в ней или на ней. Предпочтительно, инструкция по медицинскому применению препарата представляет собой материал для печати (например, бумагу, пластик, картон, фольгу, бумагу или пластик на клеевой основе), на котором была сформирована необходимая информация (например, напечатана или нанесена).

Полезность.

Соединения по настоящему изобретению ингибируют активность ROMK. Соответственно, соединения с формулой (I) полезны при лечении патологических состояний, связанных с ингибированием ROMK.

Описанные в настоящем документе соединения предназначены для лечения и/или профилактики любых нарушений, при которых получают полезный эффект от увеличения выведения воды и натрия из организма, или для любого пациента, нуждающегося в диурезе или натрийурезе. К конкретным нарушениям можно отнести любую форму гипертензии или сердечной недостаточности (резкую декомпенсированную и хроническую, диастолическую и систолическую). При лечении сердечной недостаточности соединения будут применять для лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности для уменьшения отека и других симптомов, и/или для преодоления устойчивости к диуретикам других классов, или для сокращения срока пребывания в больнице. Данные соединения также можно применять при сердечной недостаточности после выписки из больницы или во время хронической терапии для лечения симптомов и уменьшения рецидивов острых форм декомпенсации и уменьшения количеств случаев госпитализации. К другим нарушениям, при которых диуретик, или натрийуретик, или как первый, так и второй будут давать терапевтический или профилактический эффект, относятся послеоперационная объемная перегрузка, любые отечные состояния, включая идиопатический отек, легочная гипертензия, включая легочную артериальную гипертензию, недостаточность сердечной мышцы, нефротический синдром и острая почечная недостаточность.

Соединения по настоящему изобретению полезны при лечении и/или предупреждении развития различных болезней у человека. Соединения по настоящему изобретению могут быть полезны либо в качестве отдельной терапии, либо в комбинации с другими видами терапии, что, с терапевтической точки зрения, может дать больший полезный эффект. Болезни, при которых могут быть полезны соединения по настоящему изобретению, включают сердечно-сосудистое заболевание и стимуляцию диуреза или натрийуреза.

Один вариант осуществления относится к способу лечения сердечно-сосудистого заболевания. В частности, к сердечно-сосудистым заболеваниям относятся без ограничения гипертензия, коронарная болезнь сердца, инсульт, сердечная недостаточность, систолическая сердечная недостаточность, диастолическая сердечная недостаточность, диабетическая сердечная недостаточность, острая декомпенсированная сердечная недостаточность, послеоперационная объемная перегрузка, идиопатический отек, легочная гипертензия, легочная артериальная гипертензия, недостаточность сердечной мышцы, нефротический синдром и острая почечная недостаточность. Например, для лечения нарушения согласно способу по настоящему варианту осуществления можно вводить терапевтически эффективное количество.

В комбинации с соединениями, описанными в настоящем документе, можно вводить одно или несколько дополнительных фармакологически активных средств, включая любые другие диуретики из любого другого класса диуретиков (тиазиды, петлевые диуретики, калийсберегающие, осмотические средства, ингибиторы карбоангидразы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов), ингибиторы ацетилхолинэстеразы, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, двойные антагонисты ангиотензиновых рецепторов и ингибиторы нейтральной эндопептидазы, антаго- 31 043056 нисты альдостерона, натрийуретические пептиды, блокаторы кальциевых каналов, релаксин или миметики релаксина, инотропные средства, периферические вазодилататоры или антагонисты минералокортикоидных рецепторов. Один вариант осуществления относится к соединениям с формулой (I) для применения при терапии. В соответствии с настоящим вариантом осуществления, применение при терапии может включать введение терапевтически эффективного количества соединения с формулой (I).

Настоящее изобретение также относится к применению соединений с формулой (I) для получения лекарственного препарата для лечения сердечно-сосудистого заболевания. В соответствии с настоящим вариантом осуществления, применение для получения лекарственного препарата может включать введение терапевтически эффективного количества соединения с формулой (I) для лечения сердечнососудистого заболевания.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений с формулой (I) для получения лекарственного препарата для стимуляции диуреза или натрийуреза.

В соответствии с одним вариантом осуществления, соединения с формулой (I) ингибируют активность ROMK со значениями IC50 менее 10 мкМ, например, от 0,001 до менее 10 мкМ, которую измеряют с помощью анализа выведения таллия. Предпочтительно, соединения с формулой (I) ингибируют активность ROMK со значениями IC₅₀ менее 1 мкМ, например от 0,001 до менее 1 мкМ. Другие соединения ингибируют активность ROMK со значениями IC₅₀ 100 нМ и менее, например от 1 до 100 нМ.

Примеры соединений с формулой (I), которые приведены в разделе Примеры ниже, были протестированы в одном или нескольких из описанных ниже анализов.

Способы получения.

Ниже приведены определения используемых символов.

Аг	Арил
ACN	Ацетонитрил
BF3.OEt2	Эфират трехфтористого бора
CH2CI2	Дихлорметан
CHCI3	Хлороформ
CDCh	Дейтерированный хлороформ
CD3OD	Дейтерированный метанол
DCM	Дихлорметан
DMAP	4-диметиламинопиридин
DMF	Ν,Ν-диметилформамид
DMSO	Диметилсульфоксид
DMSO-J₆	Дейтерированный диметил сульф оксид
Et	Этил

- 32 043056

EtOAc	Этилацетат
EtOH	Этанол
HATU	(О-(7-азабензотриазол-1 -πη)-Ν,Ν,Ν',Ν'-
	тетраметилурония гексафторфосфат)
HCl	Соляная кислота
HCOOH	Муравьиная кислота
HCOONH₄	Формиат аммония
KI	Йодид калия
К₂СОз	Карбонат калия
КОАс	Ацетат калия
K3PO4	Фосфат калия
LiOH	Гидроксид лития
Me	Метил
MeOH	Метанол
NaH	Гидрид натрия
NaHCO₃	Бикарбонат натрия
NaNO₂	Нитрит натрия
Na₂SO₄	Сульфат натрия
Na₂S₂O3	Тиосульфат натрия
NH₃	Аммоний
NH₄OAc	Ацетат аммония
Pd/C	Палладиевый катализатор на углеродном носителе
Pd₂(dba)3	Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)
Pd(dppf)₂Cl₂:CH₂Cl₂	[1,1 'Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(1
	I), комплекс с дихлорметаном
POCI3	Оксихлорид фосфора
THF	Тетрагидрофуран
TFA	Трифторуксусная кислота
XANTPHOS	4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
IPA	Изопропиловый спирт
DEA	Диэтиламин
STAB	Триацетоксиборгидрид натрия

Синтез.

Особенно полезный сборник способов синтеза, которые можно применять для получения соединений по настоящему изобретению, можно найти в Larock R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989). К предпочтительным способам относятся без ограничения описанные ниже. Все источники информации, упомянутые в настоящем документе, таким образом включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Новые соединения по настоящему изобретению можно получить с помощью реакций и методик, описанных в данном разделе. Также, в приведенном ниже описании способов синтеза следует понимать, что все предлагаемые условия реакции, включая выбор растворителя, атмосферу, в которой проводят реакцию, температуру реакции, длительность эксперимента и процедуры обработки, выбраны как стандартные для такой реакции условия, что будет без труда понятно специалисту в настоящей области техники. Специалисту в настоящей области техники без труда будут понятны и ограничения по заместителям, которые совместимы с такими условиями реакции, и тогда необходимо использовать альтернативные способы.

Также будет понятно, что еще одним важным фактором при планировании какого-либо пути синтеза в данной области, является разумный выбор защитной группы, применяемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Авторитетным источником, в котором описаны многие альтернативы, для практикующего специа- 33 043056 листа в данной области является Greene et al. (1991)).

Схема 1 (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons

Амин или ΝΗί-PG

MeOH/EtOH S0-70 °C

N I и ^он в

PG

R

Вг'ЭУ

Or R

Ar.

.PG N H

X * O_r NH

1. TFA, DCM или HCi в диоксане, к.т.

2. NaH или К₂СОз, THF, к.т.

Ar.

Br E

Hj, 56 pst

NH

КзРОд, диоксан:Н₂О100°С p ft

Pd(OAc)₂₁ AcOH, к.т.

Промежуточные продукты с общей формулой D можно синтезировать согласно схеме 1.

Замещенные эпоксиды (А) превращали в (В) с помощью реакции с соответствующим амином. В подвергали реакциям алкилирования, ацилирования или реакции инверсии Мицунобу с соответствующим образом замещенными алкиламинами или алкил/ацилгалидами с получением (С). У соединения С удаляли защитные группы с применением хлорэтилхлорформиата, TFA или гидрогенизации в присутствии Pd/C с последующей циклизацией с получением промежуточного продукта (D). Промежуточный продукт D (X=N) также синтезировали альтернативным путем с применением соответствующим образом замещенных арилгалидов (Е), где Е превращали в (F) с помощью реакции сочетания Судзуки соответствующим образом замещенных галогенпиразинов с последующим восстановлением F под давлением водорода в присутствии ацетата палладия(П) с получением промежуточного продукта (D).

Схема 2

. -9 ^Rl_rPdCl₂(dtbpf), С$;СОз. толуол, 110*С

Аг.^ Вг

Е

1. NaBHi.

THFiMeOH, к.т.

или R2M0Br, THF. к.т.

или CAST, DCM. к.т.

Промежуточные продукты с общей формулой I можно синтезировать согласно схеме 2.

Соответствующим образом замещенные арилгалиды (Е) подвергали реакции С-Н активации в присутствии N-защищенного и соответствующим образом замещенного пиперидинона/пирролидинона с получением Н. Соединение Н подвергали восстановлению и/или фторированию с последующим удалением защитной группы с N с получением промежуточных продуктов с общей формулой (I).

Схема 3 о Промежуточный

А продукт D ИЛИ ί.

ί' NaBHjCN или J.

h r,, ^J W THF/MeOH. к.т.

v . fl

Промежуточный продукт D или ί

NaBH₃CN или STAB, THF/MeOH, к.т.

Y=N или CH и т. д.

Z=N, О, S ит. д.

Соединения с общей формулой K, L, N и О можно синтезировать согласно схеме 3.

Альдегиды J и М синтезировали в соответствии с описанными в литературе процедурами и J и М подвергали восстановительному аминированию с борановыми реагентами по типу триацетоксиборгидрид натрия и соответствующим образом замещенными промежуточными продуктами (D или I) с получением соединений с общей формулой K, L, N и О.

- 34 043056

Схема 4

Альдегид J или М

Т н ° х .Л 1. TFA/DCM или HCI в диоксане, к.т. ^х р ^С| 2. NaBH3CN или STAB, THF/MeOH, ^с к.т.

Х=ОН, NH или О

Соединения с общей формулой Q и R можно синтезировать согласно схеме 4.

Промежуточные продукты Р и С синтезировали согласно описанным в литературе процедурам. Промежуточные продукты Р и С подвергали реакции по удалению защитной группы и восстановительному аминированию амина без защитной группы соответствующим образом замещенными альдегидами (J или М) в присутствии борановых реагентов по типу цианоборгидрида натрия с последующей циклизацией с получением соединений с общей формулой Q и R.

Общие методики.

В демонстрационных примерах использовали описанные далее методики, за исключением случаев, где указано иное.

Аналитические ВЭЖХ и ВЭЖХ/МС методики, использованные при характеристике примеров:

Обращенно-фазовую аналитическую ВЭЖХ/МС проводили на системах Shimadzu LC 10AS, соединенных с масс-спектрометрами Waters ZMD, или на системе Waters Aquity, соединенной с массспектрометром Waters Micromass ZQ. Хиральную аналитическую ЖХ проводили на приборе Berger Analytical SFC.

Методика A: Ascentis Express C18 (2,1x50 мм), 2,7 микрона; растворитель А: 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,1% TFA; растворитель В: 95% ацетонитрила, 5% воды, 0,1% TFA; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем 1 мин выдерживали на 100% В; поток: 1,1 мл/мин, УФ 220 нм.

Методика В: Ascentis Express C18 (2,1x50 мм), 2,7 микрона; растворитель А: 95% воды, 5% ацетонитрила с 10 мМ ацетата аммония; растворитель В: 95% ацетонитрила, 5% воды с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем 1 мин выдерживали на 100% В; поток: 1,1 мл/мин, УФ 220 нм.

Методика С: SunFire C18 (4,6x150 мм), 5,0 микрона; растворитель А: 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA; растворитель В: 5% воды, 95% ацетонитрила, 0,05% TFA; градиент: 50-100% В в течение 15 мин, затем 5 мин выдерживали на 100% В; поток: 1,1 мл/мин, УФ 220 нм.

Методика D: Kinetex, XB C18 (2,6 мкмх75,3 мм); растворитель А: 10 MMNH₄CO₂H в 98% воды, 2% ацетонитрила; растворитель В: 10 мМ NH4CO2H в 2% воды, 98% ацетонитрила; градиент: 20-100% В в течение 4 мин, затем 0,6 мин выдерживали на 100% В; поток: 1,1 мл/мин, УФ 220 нм.

Методика Е: Sunfire C18 (4,6x150 мм), 3,5 микрона; растворитель А: 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA; растворитель В: 5% воды, 95% ацетонитрила, 0,05% TFA; градиент: 10-100% В в течение 25 мин, затем 5 мин выдерживали на 100% В; поток: 1,1 мл/мин, УФ 254 нм.

Методика F: Sunfire C18 (4,6x150 мм), 3,5 микрона; растворитель А: 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA; растворитель В: 5% воды, 95% ацетонитрила, 0,05% TFA; градиент: 10-100% растворителя В в течение 18 мин, затем 5 мин выдерживали на 100% В; поток: 1,1 мл/мин, УФ 220 нм.

Методика G: SXBridge Phenyl (4,6x150 мм), 3,5 микрона; растворитель А: 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA; растворитель В: 5% воды, 95% ацетонитрила, 0,05% TFA; градиент: 10-100% растворителя В в течение 18 мин, затем 5 мин выдерживали на 100% В; поток: 1,1 мл/мин, УФ 220 нм.

Методика Н: ZORBAX SB C18 (4,6x50 мм), 5,0 микрона; растворитель А: 10 мМ NH₄CO₂H в 98% воды, 2% ацетонитрила; растворитель В: 10 мМ NH4CO2H в 2% воды, 98% ацетонитрила; градиент: 30100% В в течение 4 мин, затем 0,6 мин выдерживали на 100% В; поток: 1,0 мл/мин, УФ 220 нм.

Методика I: Acquity ВЕН С8 (2,1x50 мм), 1,7 микрона; растворитель А: 10 мМ ацетата аммония в 95% воды, 5% ацетонитрила; растворитель В: 10 мМ ацетата аммония в 5% воды, 95% ацетонитрила, градиент: 20-90% В в течение 1,1 мин, затем 0,7 мин выдерживали на 90% В; поток: 0,5 мл/мин, УФ 220 нм.

Методика J: Kinetex XB-C18 (3x75 мм), 2,6 микрона; растворитель А: 0,1% НСООН в воде; растворитель В: ацетонитрил, градиент: 20-90% В в течение 1,1 мин, затем 0,7 мин выдерживали на 90% В; поток: 0,5 мл/мин, УФ 220 нм.

Методика K: Kinetex C18 (2,1x50 мм), 2,6 микрона; растворитель А: 5 мМ ацетата аммония в 95%

- 35 043056 воды, 5% ацетонитрила; растворитель В: 5 мМ ацетата аммония в 5% воды, 95% ацетонитрила, градиент:

20-90% В в течение 1,1 мин, затем 0,6 мин выдерживали на 90% В; поток: 0,7 мл/мин, УФ 220 нм.

Методика L: Acquity ВЕН С18 (3x50 мм) 1,7 микрона; растворитель А: 0,1% TFA в воде, растворитель В: 0,1% TFA в ACN, градиент: 20-90% В в течение 1,0 мин, затем 0,6 мин выдерживали на 90% В;

поток: 0,7 мл/мин, УФ 220 нм.

Методика М: Xbridge Phenyl (21,2x250 ID), 5 микрон; растворитель А: 0,1% TFA в воде, растворитель В: ацетонитрил, градиент: 5-25% В в течение 1,0 мин, затем 0,6 мин выдерживали на 90% В поток: 0,7 мл/мин, УФ 220 нм.

Методика N: ZORBAX SB C18 (4,6x50 мм), 5,0 микрона; растворитель А: 0,1 % TFA в 95% воды, 5% ацетонитрила; растворитель В: 0,1 % TFA в 5% воды, 95% ацетонитрила, градиент: 0-100% В в течение 3 мин; поток: 1,1 мл/мин, УФ 220 нм.

Методика О: Acquity UPLC ВЕН С18 (3x50 мм), 1,7 микрона; растворитель А: 5 мМ ацетата аммония в 95% воды, 5% ацетонитрила; растворитель В: 5 мМ ацетата аммония в 5% воды, 95% ацетонитрила, градиент: 20-90% В в течение 1,1 мин, затем 0,6 мин выдерживали на 90% В; поток: 0,7 мл/мин, УФ 220 нм.

Методика Р: Kinetex EVO C18 (4,6x100 мм), 2,6 микрона; растворитель А: 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA; растворитель В: 5% воды, 95% ацетонитрила, 0,05% TFA; градиент: 20-100% В в течение 11 мин, затем 1,5 мин выдерживали на 100% В; поток: 1,0 мл/мин, УФ 300 нм.

Методика Q: Kinetex Biphenyl (4,6x11 мм), 2,6 микрона; растворитель А: 0,05% TFA в воде; растворитель В: ацетонитрил, градиент: 20-100% В в течение 11 мин, затем 1,5 мин выдерживали на 100% В; поток: 1,0 мл/мин, УФ 300 нм.

Методика R: XBidge ВЕН ХР С18 (2,1x50 мм), 2,5 микрона; растворитель А: 0,1 % TFA в 95% воды, 5% ацетонитрила; растворитель В: 0,1 % TFA в 5% воды, 95% ацетонитрила, градиент: 0-100% В в течение 3 мин; поток: 1,1 мл/мин, УФ 220 нм.

Методика S: XBidge ВЕН ХР С18 (2,1x50 мм), 2,5 микрона; растворитель А: 10 мМ ацетата аммония в 95% воды, 5% ацетонитрила; растворитель В: 10 мМ ацетата аммония в 5% воды, 95% ацетонитрила, градиент: 0-100% В в течение 3 мин; поток: 1,1 мл/мин, УФ 220 нм.

Методика Т: DAD-1 Kinetix biphenyl (4,6x100 мм), 2,6 микрона; растворитель А: 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA; растворитель В: 5% воды, 95% ацетонитрила, 0,05% TFA; градиент: 0-100% В в течение 12,5 мин, затем 1,5 мин выдерживали на 100% В; поток: 1,0 мл/мин, УФ 300 нм.

Методика U: DAD-1 Kinetex EVO C18 (4,6x100 мм), 2,6 микрона; растворитель А: 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA; растворитель В: 5% воды, 95% ацетонитрила, 0,05% TFA; градиент: 0-100% В в течение 12,5 мин, затем 1,5 мин выдерживали на 100% В; поток: 1,0 мл/мин, УФ 300 нм.

Методики SFC и получения хиральной чистоты.

Методика I: Lux Amylose 2 (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% DEA в n-гексан:EtOH:5:95, поток: 2,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 270 нм.

Методика II: Chiralpak AS-H (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% DEA в п-гексан:EtOH:5:95, поток: 2,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 270 нм.

Методика III: Chiralpak IE (250x4,6 мм), 5,0 микрона; 0,2% DEA в EtOH, поток: 1,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 220 нм.

Методика IV: Chiralcel IE (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% DEA в н-гексан:EtOH: 50:50, поток: 1,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 260 нм.

Методика V: Chiralpak IB (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,1% DEA в EtOH, поток: 1,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 270 нм.

Методика VI: Chiralpak ID (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,1% DEA в EtOH, поток: 1,0 мл/мин; температура: 25°С, УФ: 254 нм.

Методика VII: Chiralpak IF (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% DEA в EtOH, поток: 1,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 254 нм.

Методика VIII: Chiralpak IA (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% DEA в MeOH, поток: 4,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 280 нм.

Методика IX: Chiralpak ID (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% TEA в н-гексан:EtOH (10:90) поток: 1,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 254 нм.

Методика X: Chiralcel OJ-H (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% DEA в MeOH, поток: 4,0 мл/мин, температура: 30°С, УФ: 296 нм.

Методика XI: Chiralpak IC (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,1% DEA в MeOH, поток: 1,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 254 нм.

Методика XII: Chiralpak ADH (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% DEA в MeOH+IPA (1:1), поток: 1,2 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 233 нм.

Методика XIII: Chiralpak AS-H (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% DEA в MeOH, поток: 1,2 мл/мин, температура: 23,3°С, УФ: 271 нм.

- 36 043056

Методика XIV: Chiralpak IB (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% DEA в MeOH, поток: 1,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 254 нм.

Методика XV: Chiralpak ID (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% DEA в MeOH, поток: 1,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 254 нм.

Методика XVI: Lux Amylose 2 (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,1% DEA в MeOH, поток: 1,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 254 нм.

Методика XVII: Chiralpak IF (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% DEA в MeOH, поток: 1,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 254 нм.

Методика XVIII: Chiralpak IE (250x4,6 мм), 5,0 микрона; 0,2% DEA в МОН, поток: 1,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 220 нм.

Методика XIX: Lux Cellulose 4 (250x4,6 мм), 5,0 микрона; 0,1% DEA в EtOH, поток: 1,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 220 нм.

Методика XX: Chiralcel OD-H (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% DEA в MeOH, поток: 1,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 220 нм.

Методика XXI: Chiralcel OD-H (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% NH4OH в MeOH и ACN (1:1), поток: 4,0 мл/мин, температура: 30°С, УФ: 290 нм.

Методика XXII: Lux Cellulose C2 (250x4,6 мм), 5,0 микрона; 0,2 % DEA в MeOH, поток: 1,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 220 нм.

Методика XXIII: Phenomenex IC (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% DEA в EtOH, поток: 1,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 254 нм.

Методика XXIV: Whelk-1(R,R) (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,1% DEA в MeOH, поток: 1,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 220 нм.

Методика XXV: Cellulose-4 (250x4,6 мм), 5,0 микрона; 0,1% DEA в ACN, поток: 1,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 254 нм.

Методика XXVI: Chiralpak IC (250x4,6 мм), 5,0 микрона; 0,2% аммония в ACN:MeOH (1:1); поток: 1,0 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 220 нм.

Методика XXVII: Chiralpak IC (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% NH4OH в MeOH+ACN (1:1), поток: 1,2 мл/мин, температура: 30°С, УФ: 235 нм.

Методика XXVIII: Lux cellulose-2 (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% NH4OH в MeOH, поток: 1,2 мл/мин, температура: 30°С, УФ: 240 нм.

ЯМР, использованные при характеристике примеров.

ЯМР-спектры получали с помощью спектрометров с Фурье-преобразованием Bruker или JEOL, работающих на следующих частотах: 1H ЯМР: 400 МГц или 300 МГц (Bruker). ¹³С ЯМР: 100 МГц или 75 МГц (Bruker). Спектральные данные представлены в формате химического сдвига (множественность, константы связывания и количество атомов водорода). Химические сдвиги указаны в миллионных долях (м.д.) от внутреннего стандарта тетраметилсилана (5 единицах, тетраметилсилан=0 м.д.) и/или относительно пиков растворителя, которые на 1Н ЯМР-спектрах появляются на 2,49 м.д. в случае CD2HSOCD3, 3,30 м.д. в случае CD2HOD и 7,24 м.д. в случае CHCl3, и которые на ¹³С ЯМР-спектрах появляются на 39,7 м.д. в случае CD3SOCD₃, 49,0 м.д. в случае CD3OD и 77,0 м.д. в случае CDCl₃. Все ¹³С ЯМР-спектры разделялись протонами.

Промежуточное соединение 1-I: (R)-4-метил-5-(оксиран-2-ил)изобензофуран-1(3Н)-он.

Промежуточное соединение 1-II: (S)-4-метил-5-(оксиран-2-ил)изобензофуран-1(3Н)-он

Энантиомер-1 (1-1) Энантиомер-Н (1-11)

Оба энантиомера синтезировали в соответствии с описанными в литературе методиками (WO 2010/129379).

Промежуточное соединение 2-I: (R)-4-метил-5-(пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(3Н)-он.

Промежуточное соединение 2-II: (S)-4-метил-5-(пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(3Н)-он

- 37 043056

Промежуточное соединение 2А: 5-бром-4-метилизобензофуран-1(3Н)-он

Синтезировали в соответствии с описанными в литературе методиками (международная PCTзаявка, 2015095097).

Промежуточное соединение 2В: 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)изобензофуран-1 (3Н)-он

Раствор промежуточного соединения 2А (12,50 г, 55,10 ммоль), биспинаколатодибора (20,97 г, 83,00 ммоль) и ацетата калия (16,21 г, 165,00 ммоль) в диоксане (200 мл) дегазировали азотом в течение 20 мин. Добавляли PdCl₂(dppf)₂CH₂Cl₂ (4,50 г, 5,51 ммоль) и полученную смесь, дегазированную вновь в течение 10 мин, затем нагревали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток промывали н-гексаном с получением промежуточного соединения 2В (8,55 г, 56,70%) в виде черного твердого вещества. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,28 - 1,43 (m, 12 Н), 2,46 (s, 3Н), 5,41 (s, 2Н), 7,65 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,72 - 7,87 (m, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,43 мин, [M+H] 275,1.

Промежуточное соединение 2С: 4-метил-5-(пиразин-2-ил)изобензофуран-1(3Н)-он

Раствор 2-хлорпиразина (7,94 г, 69,30 ммоль), промежуточного соединения 2В (19,00 г, 69,30 ммоль) и трехосновного фосфата калия (36,80 г, 173,00 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (100 мл) и H₂O (20 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли PdCl₂(dppf)₂CH₂Cl₂ (2,83 г, 3,47 ммоль) и полученную смесь, повторно дегазированную в течение 10 мин, затем нагревали при 100°С в течение 12 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Redisep-330 г, 40% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 2С (13,00 г, 83,00%) в виде беловатого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,32 (s, 3Н), 5,50 (s, 2Н), 7,72 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,73 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,77 - 8,87 (m, 1H), 8,91 (d, J=2,0 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-H): время удерживания 1,06 мин, [M+H] 227,0.

Промежуточное соединение 2-I и 2-II.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 2С (13,00 г, 57,50 ммоль) в уксусной кислоте (150 мл) добавляли ацетат палладия(П) (1,94 г, 8,62 ммоль). Полученную смесь перемешивали при давлении газообразного H₂ (50 фунтов на квадратный дюйм) при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Полученную смесь фильтровали через Celite® и промывали MeOH. Фильтрат упаривали в условиях пониженного давления и рацемат разделяли на два отдельных энантиомера методом сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ) [Chiralpak ADH (250x4,6 мм) 5 микрон; 0,2% DEA в MeOH+IPA (1:1), поток: 1,2 мл/мин. Температура: 23,8°С, УФ: 235 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 2,98 мин), обозначенное как промежуточное соединение 2-I, получали (4,00 г, 30,00%) в виде желтого полутвердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,32 (s, 3Н), 2,37 2,39 (m, 1H), 2,57 - 2,68 (m, 2Н), 2,71 - 2,85 (m, 4Н), 2,91 (d, J=11,55 Гц, 1Н), 3,94 (dd, J=9,79, 2,76 Гц, 1Н), 5,38 (s, 2Н), 7,64 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=8,03 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-H) время удерживания 0,74 мин, [M+H] 233,0. Хиральная чистота (методика-XIT): время удерживания 3,00 мин, 99,0% э.и. SOR: [a]²⁵ _D=-52,00 (с 0,05, MeOH). Второе элюированное соединение (время удерживания 3,90 мин), обозначенное как промежуточное соединение 2-II, получали (4,00 г, 30,00%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,32 (s, 3Н), 2,37 - 2,39 (m, 1H), 2,57 - 2,68 (m, 2Н), 2,71 - 2,85 (m, 4Н), 2,91 (d, J=11,55 Гц, 1Н), 3,94 (dd, J=9,79, 2,76 Гц, 1Н), 5,38 (s, 2Н), 7,64 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=8,03 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-H) время удерживания 3,73 мин, [M+H] 233,0. Хиральная чистота (методика

- 38 043056

XIT): время удерживания 3,73 мин, 100% э.и. SOR: [a]²⁵D=+ 62,00 (с 0,05, MeOH).

Промежуточное соединение 3-I: (R)-4-метил-5-(морфолин-2-ил)изобензофуран-1(3Н)-он

Промежуточное соединение 3A-I:

(R)-5-(2-(бензил(2-гидроксиэтил)амино)-1-гидроксиэтил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)-он

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 1-I (1,00 г, 5,26 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли 2-(бензиламино)этанол (0,75 мл, 5,26 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 48 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток промывали н-гексаном (50 мл) с получением промежуточного соединения 3A-I (1,20 г, 66,90%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,11 (s, 3Н), 2,56 - 2,72 (m, 4Н), 3,40 -3,53 (m, 3Н), 3,72 (s, 2Н), 4,45 - 4,51 (m, 1Н), 4,98 (dd, J=7,53, 4,52 Гц, 1Н), 5,27 - 5,37 (m, 2Н), 5,75 (s, 3Н), 7,18 - 7,34 (m, 3Н), 7,62 (s, 1Н). ЖХМС (методика-H): время удерживания 1,48 мин, [M+H] 342,2.

Промежуточное соединение 3B-I: (R)-5-(4-бензилморфолин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)-он

К раствору промежуточного соединения 3A-I (1,20 г, 3,51 ммоль) в THF (25 мл) добавляли три-Нбутилфосфин (1,42 г, 7,03 ммоль) с последующим добавлением DIAD (0,82 мл, 4,22 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Redisep-40 г, 55% EtOAc/н-гексаны) с получением промежуточного соединения 3B-I (0,75 г, 66,00%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,18 - 2,22 (m, 3Н), 2,23 - 2,28 (m, 1Н), 2,51 - 2,56 (m, 1Н), 2,75 (d, J=12,55 Гц, 1Н), 2,85 (d, J=11,55 Гц, 1Н), 3,55 (d, J=5,52 Гц, 2Н), 3,73 - 3,80 (m, 1H), 3,99 (dd, J=11,55, 2,01 Гц, 1Н), 4,82 (dd, J=10,04, 2,51 Гц, 1Н), 5,38 (d, J=2,01 Гц, 2Н), 7,24 -7,29 (m, 1Н), 7,34 (d, J=4,52 Гц, 4Н), 7,58 - 7,70 (m, 2Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,74 мин, [M+H] 324,2.

Промежуточное соединение 3-I.

Раствор промежуточного соединения 3B-I (0,75 г, 2,32 ммоль) в этаноле (50 мл) продували азотом в течение 2 мин. Добавляли 10% Pd/C (0,25 г, 2,32 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч в атмосфере H2. Полученную реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли водой, нейтрализовали вод. NaHCO₃ и экстрагировали добавлением этилацетата (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (оксид алюминия-24 г, 5% MeOH/DCM) с получением промежуточного соединения 3-I (0,25 г, 46,20%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ м.д. 2,27 (s, 3Н), 2,45 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 2,77 - 2,81 (m, 2Н), 2,93 (dd, J=12,55, 2,51 Гц, 1Н), 3,63 - 3,70 (m, 1Н), 3,90 - 3,95 (m, 1H), 4,71 (dd, J=10,04, 2,51 Гц, 1Н), 5,39 (d, J=3,01 Гц, 2Н), 7,60 - 7,63 (m, 1Н), 7,66 - 7,69 (m, 1H), (способных к обмену протонов не наблюдалось). ЖХМС (методика-H): время удерживания 0,89 мин, [M+H] 234,2.

- 39 043056

Промежуточное соединение 4: метилизобензофуран-1(3Н)-он

5-(1-((1Н-пиразол-4-ил)метил)-4,4-дифторпиперидин-3-ил)-4-

Промежуточное соединение 4А: трет-бутил-3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4оксопиперидин-1 -карбоксилат

Раствор 5-бром-4-метилизобензофуран-1(3Н)-она (1,70 г, 7,53 ммоль), трет-бутил-4-оксопиперидин1-карбоксилата (2,50 г, 12,55 ммоль) и Cs₂CO₃ (4,91 г, 15,06 ммоль) в толуоле (50 мл) дегазировали азотом в течение 20 мин. Добавляли PdCl₂(dtbpf) (0,81 г, 1,25 ммоль) и полученную смесь дегазировали вновь в течение 10 мин и затем нагревали при 110°С в течение 12 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 60% EtOAc/н-гексаны) с получением промежуточного соединения 4А (0,90 г, 20,77%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,41 - 1,47 (m, 9Н), 2,21 (s, 3Н), 2,39 - 2,48 (m, 1H), 2,65 - 2,76 (m, 1Н), 3,47 (br. s., 2Н), 4,04 - 4,21 (m, 3Н), 5,41 (d, J=3,01 Гц, 2Н), 7,39 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,03 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-H): время удерживания 1,92 мин, [M+H₂O] 363,2.

Промежуточное

4В:

соединение трет-бутил-4,4-дифтор-3-(4-метил-1 -оксо-1,3 дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 4А (0,05 г, 0,14 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С добавляли DAST (0,19 мл, 1,44 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли водой (10 мл), нейтрализовали вод. NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали добавлением DCM (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-12 г, 35% EtOAc/н-гексаны) с получением промежуточного соединения 4В (0,02 г, 37,60%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,42 (s, 9Н), 2,12 2,19 (m, 2Н), 2,22 (s, 3Н), 3,09 (br. s., 1H), 3,37 - 3,44 (m, 1Н), 3,60 (d, J=9,54 Гц, 1Н), 3,98 (d, J=17,07 Гц, 1Н), 4,13 (br. s., 1Н), 5,43 (d, J=5,52 Гц, 2H), 7,58 (d, J=7,03 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,03 Гц, 1Н). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. - 93,57, - 111,02. ЖХМС (методика-H): время удерживания 2,45 мин, [M+H] 368,2.

Промежуточное соединение 4С: 5-(4,4-дифторпиперидин-3-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)-он

К раствору промежуточного соединения 4В (0,24 г, 0,65 ммоль) в DCM (25 мл) при 0°С добавляли 4н HCl в диоксане (5 мл, 1,14 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали досуха и разбавляли водой (10 мл). Водный слой промывали этилацетатом (2x20 мл), подщелачивали 10% раствором NaHCO₃ и экстрагировали добавлением DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 4С (0,12 г, 68,70%). 1НЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,94 2,12 (m, 2Н), 2,29 (s, 3Н), 2,76 (td, J=12,93, 3,26 Гц, 1Н), 2,96 - 3,06 (m, 2Н), 3,14 (d, J=12,05 Гц, 1Н), 3,51 3,63 (m, 1Н), 5,38 - 5,43 (m, 2Н), 7,52 - 7,57 (m, 1H), 7,67 (d, J=8,03 Гц, 1Н) (Способных к обмену протонов не наблюдалось). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. - 88,62, - 110,24. ЖХМС (методика-H): время

- 40 043056 удерживания 1,34 мин, [M+H] 268,0.

Промежуточное соединение 4.

К раствору промежуточного соединения 4С (0,10 г, 0,37 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли 1Нпиразол-4-карбальдегид (0,030 г, 0,37 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К этой смеси добавляли NaCNBH₃ (0,071 г, 1,12 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 12 ч. Полученную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали добавлением DCM (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром (20 мл) с получением промежуточного соединения 4 (0,08 г, 61,60%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,08 - 2,18 (m, 2H) 2,23 (s, 3H) 2,76 (d, J=11,04 Гц, 1H) 2,86 (d, J=11,55 Гц, 1H) 3,45 (s, 2Н) 3,65 - 3,80 (m, 2Н) 4,78 (d, J=8,03 Гц, 1H) 5,33 - 5,43 (m, 2Н) 7,41 (br. s., 1H) 7,52 - 7,71 (m, 3H) 12,64 (br. s., 1H). ЖХМС (методика-H): время удерживания 1,121 мин, [M+H] 348,2.

Промежуточное соединение 5-I: (R)-5-(4-((6-бромпиридин-3-ил)метил)морфолин-2-ил)-4метилизобензофуран-1 (3Н)-он

Промежуточное соединение 5-I получали (0,25 г, 72,30%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 4, и используя в качестве исходных соединений 6бромникотинальдегид (0,15 г, 0,85 ммоль) и промежуточное соединение 3-I, ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,68 мин, [M+H] 403,0. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 6: 6-(4-формил-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил

К перемешиваемому раствору 1H-пиразол-4-карбальдегида (1,00 г, 10,40 ммоль) и 6-бром-4метилникотинонитрила (2,05 г, 10,40 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли K₂CO₃ (4,31 г, 31,20 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли йодид меди (I) (0,59 г, 3,12 ммоль), с последующим добавлением трaнс-N,N'-диметилциклогексaн-1,2-диaмин (2,59 мл, 16,4 ммоль). Полученную смесь дегазировали вновь в течение 10 мин и нагревали при 110°С в течение 1 ч при микроволновом облучении. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через Celite® и органический слой концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 20-40% EtOAc/ н-гексан) с получением промежуточного соединения 6 (1,15 г, 52,10%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,62 (s, 3Н), 8,10 (s, 1Н), 8,38 (s, 1Н), 8,95 (s, 1Н), 9,37 (s, 1Н), 9,98 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D), время удерживания 1,68 мин, [M+H] 213,2.

Промежуточное соединение 7: 5-бром-3-метилбензо[d]оксазол-2(3Н)-он

Синтезировали в соответствии с описанными в литературе методиками (международная PCTзаявка, 2010130773).

Промежуточное соединение 8:

ил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он

3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-

Промежуточное соединение 8 получали (1,30 г, 59,80%) в виде желтого твердого вещества, с ис- 41 043056 пользованием промежуточного соединения 7 (1,50 г, 6,44 ммоль) в соответствии с методикой, сходной с таковой, описанной для промежуточного соединения 2А. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,31 (s, 12

Н), 3,37 (s, 3Н), 7,34 (d, J=7,93 Гц, 1Н), 7,41 - 7,54 (m, 2Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,79 мин, [M-H] 292,2 (водный аддукт).

Промежуточное соединение 9: 6-(4-формил-5-метокси-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил О

MeO^_N'^N

Jy

CN

Промежуточное соединение 9А: диметил-2-((диметиламино)метилен)малонат

Me о о

К раствору диметилмалоната (10,00 г, 76,00 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли DMF-DMA (20,27 мл, 151,00 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 9А (13,00 г, 84,00%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,92 - 3,07 (m, 6Н), 3,66 - 3,72 (br.s., 3Н), 3,74 - 3,79 (br.s., 3Н), 7,53 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,63 мин, [M+H] 188,2. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 9В: метил-5-метокси-1Н-пиразол-4-карбоксилат

О у—ОМе

N. ,/^ОМе N Н

К раствору промежуточного соединения 9А (13,00 г, 69,40 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли NH2NH2-2HC! (7,29 г, 69,40 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 5 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в DCM (250 мл) и подщелачивали насыщенным раствором NaHCO₃ (0,5 л). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-120 г, 45-50% EtOAc/н-гексаны) с получением промежуточного соединения 9В (2,50 г, 13,14%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,67 (s, 3Н), 3,84 (s, 3Н), 8,11 (d, J=2,27 Гц, 1Н), 12,56 (br. s., 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,48 мин, [M+H] 157,0.

Промежуточное соединение 9С: метил-1-(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)-5-метокси-1Н-пиразол-4карбоксилат

Промежуточное соединение 9С получали (0,80 г, 15,42%) в виде бежевого твердого вещества, с использованием методики синтеза, сходной с таковой для промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 9В (2,50 г, 16,01 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,64 (s, 3Н), 3,87 (s, 3Н), 4,11 (s, 3Н), 7,81 (d, J=1,00 Гц, 1Н), 8,57 (s, 1H), 8,89 (s, 1H). ЖХМС (методика-H): время удерживания 1,81 мин, [M+H] 273.

- 42 043056

Промежуточное соединение 9D: 1-(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)-5-метокси-1Н-пиразол-4карбоновая кислота

К раствору промежуточного соединения 9С (0,80 г, 2,94 ммоль) в THF (25 мл) добавляли (CH₃)₃SiOK (1,50 г, 11,75 ммоль) и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли водой (80 мл), нейтрализовывали твердой лимонной кислотой и экстрагировали добавлением этилацетата (2x80 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 9D (0,75 г, 61,30%) в виде бежевого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,59 (s, 3Н), 4,00 (s, 3Н), 7,86 (s, 1Н), 8,78 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 12,37 - 12,91 (br. s, 1H). ЖХМС (методика-H): время удерживания 0,40 мин, [M+H] 259,5.

Промежуточное соединение 9Е: 6-(4-(гидроксиметил)-5-метокси-1Н-пиразол-1-ил)-4 метилникотинонитрил

К раствору промежуточного соединения 9D (0,75 г, 2,90 ммоль) в THF (15 мл) добавляли TEA (1,21 мл, 8,71 ммоль) с последующим добавлением изобутилхлорформиата (0,76 мл, 5,81 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через шоттовскую воронку и фильтрат охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором NaBH₄ (0,22 г, 5,81 ммоль) в воде (2 мл) в течение 10 мин. Полученной смеси давали принять температуру окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли насыщенным раствором NH₄Cl (40 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали 10% раствора NaHCO₃ (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 9Е (0,43 г, 53,30%) в виде бежевого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,54 (s, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 4,30 (d, J=5,02 Гц, 2Н), 4,97 (t, J=5,52 Гц, 1Н), 7,72 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,75 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,681 мин, [M+H] 245,0.

Промежуточное соединение 9.

К раствору промежуточного соединения 9Е (0,40 г, 1,64 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (1,39 г, 3,28 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере азота и перемешивание продолжали в течение 20 ч. Полученную смесь разбавляли DCM (50 мл) и добавляли 10% NaHCO3 (50 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 9 (0,30 г, 68,10%) в виде бежевого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,61 (s, 3Н), 4,05 (s, 3Н), 7,91 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,85 (s, 1Н). ЖХМС (методика-H): время удерживания 2,13 мин, [M+H] 243,0.

Промежуточное соединение 10: 6-бром-4-циклопропилникотинонитрил

- 43 043056

Промежуточное соединение 10А: 6-бром-4-йодникотинонитрил

К раствору диизопропиламина (7,79 мл, 54,60 ммоль) в THF (100 мл) добавляли n-BuLi (21,86 мл, 54,60 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. Через 30 мин добавляли 6-бромникотинонитрил (10,00 г, 54,6 ммоль) в THF (20 мл) с последующим добавлением йода (15,26 г, 60,10 ммоль) в THF (10 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NH4Cl (40 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x200 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep80 г, 10-15% EtOAc/н-гексаны) с получением промежуточного соединения 10А (6,50 г, 38,50%) в виде коричневого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8,51 (s, 1H), 8,76 (s, 1H). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 10.

К раствору промежуточного соединения 10А (0,60 г, 1,94 ммоль) в смеси толуола (10 мл) и воды (2 мл) добавляли циклопропилбороновую кислоту (0,20 г, 2,33 ммоль) с последующим добавлением K₃PO₄(0,82 г, 3,88 ммоль) и полученную смесь дегазировали в течение 15 мин. Добавляли ацетат палладия(П) (0,05 г, 0,19 ммоль) и трициклогексилфосфин (0,11 г, 0,39 ммоль). Полученную смесь дегазировали вновь в течение 10 мин и нагревали при 140°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-12 г, 15-20% EtOAc/н-гексаны) с получением промежуточного соединения 10 (0,10 г, 23,08%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,93 - 1,02 (m, 1Н), 1,04 - 1,13 (m, 1Н), 1,19 - 1,35 (m, 2Н), 2,05 - 2,21 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,25 мин, [М+2Н] 223,0.

Промежуточное соединение 11: 6-(4-формил-1H-имидазол-1-ил)-4-метоксиникотинонитрил

К раствору 1H-имидазол-4-карбальдегида (0,50 г, 5,20 ммоль) и 6-хлор-4-метоксиникотинонитрила (1,05 г, 6,24 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K₂CO₃ (1,08 г, 7,81 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли ледяной водой (30 мл). Полученный осадок отфильтровывали и промывали этанолом (2 мл) с получением промежуточного соединения 11 (0,30 г, 25,00%), ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,13 (s, 3Н), 7,81 (s, 1H), 8,83 (s, 2Н), 8,95 (d, J=1,19 Гц, 1Н), 9,87 (s, 1H). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,75 мин, [M+H] 229,1.

Промежуточное соединение 12-I:

(К)-6-(4-(((2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)амино)метил)-1Нпиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 12A-I: (К)-5-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)-он

- 44 043056

Раствор промежуточного соединения 1-I (1,00 г, 5,26 ммоль) в MeOH (40 мл) при -10°С продували избытком газообразного аммиака и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч в герметично укупоренной пробирке. Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и остаток промывали эфиром (30 мл) с получением промежуточного соединения 12A-I (0,75 г, 68,80%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,26 (s, 3Н), 2,52 - 2,56 (m, 1Н), 2,69 (dd, J=13,05, 4,02 Гц, 1Н), 4,80 (dd, J=8,03, 3,51 Гц, 1Н), 5,38 (d, J=1,51 Гц, 3Н), 7,65 (s, 2Н), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-H): время удерживания 0,54 мин, [M+H] 208,2.

Промежуточное соединение 12-I.

К раствору промежуточного соединения 6 (0,20 г, 0,94 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли уксусную кислоту (0,08 мл, 1,42 ммоль) с последующим добавлением промежуточного соединения 12A-I (0,23 г, 1,13 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли NaCNBH₃ (0,18 г, 2,83 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 12 ч. Полученную смесь разбавляли водой (20 мл), подщелачивали 10% раствором NaHCO₃ и экстрагировали добавлением этилацетата (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом ВЭЖХ [Luna C18 (250x30ID) 5 микрон; растворитель А: 0,1% TFA в H2O, растворитель В: ацетонитрил, градиент: 20-100 в течение 14 мин, поток: 25 мл/мин, время удерживания 11,16 мин, УФ 220 нм] с получением промежуточного соединения 12-I (0,09 г, 22,86%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,28 (s, 3Н), 2,63 (s, 3Н), 2,77 - 2,67 (m, 1Н), 3,03 - 2,93 (m, 1H), 3,62 (m, 2Н), 3,86 (d, J=6,00 Гц, 2Н), 5,10 - 5,03 (m, 1Н), 5,25 (s, 2Н), 7,80 - 7,74 (m, 3Н), 7,95 (d, J=0,80 Гц, 1Н), 8,49 (d, J=0,80 Гц, 1Н), 8,59 (s, 1H). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-H): время удерживания 1,80 мин, [M+H] 404,2, чистота: 99,7%. (методика-С): время удерживания 10,54 мин, чистота: 99,70%. Хиральная чистота (методика-VI): время удерживания 9,44 мин, 100% э.и.

Промежуточное соединение 13-I: (R)-N-((1-(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)метил)-2-гидрокси-N-(2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)ацетамид о ^Ме но А О

CN

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 12-I (0,23 г, 0,57 ммоль) и 2гидроксиуксусной кислоты (0,05 г, 0,57 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли HATU (0,43 г, 1,14 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (0,29 мл, 1,71 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Воду (30 мл) добавляли в полученную смесь, которую затем экстрагировали добавлением DCM (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-12 г, 10-12% MeOH в DCM), с получением промежуточного соединения 13-I (0,15 г, 57,00%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,21 - 2,35 (m, 3Н), 2,58 (s, 3Н), 3,14 - 3,29 (m, 1Н), 3,37 - 3,68 (m, 1Н), 4,10 - 4,36 (m, 2Н), 4,41 - 4,78 (m, 3Н), 5,08 - 5,30 (m, 1H), 5,31 - 5,45 (m, 2Н), 5,66 - 5,92 (m, 1Н), 7,61 7,77 (m, 2Н), 7,84 (s, 1Н), 7,94 - 8,02 (m, 1H), 8,57 (s, 1Н), 8,84 (s, 1Н). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,382 мин, [M+H] 462,1, чистота: 98,52%. (методика-В): время удерживания 1,372 мин, [M+H] 462,1, чистота: 99,62%.

Промежуточное соединение 14-I: (R)-5-(4-((1Н-пиразол-4-ил)метил)морфолин-2-ил)-4метилизобензофуран-1 (3Н)-он

Промежуточное соединение 14-I получали (0,75 г, 27,90%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 4, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 3-I (2,00 г, 8,57 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,78-1,87 (m, 1Н), 2,11 -2,20 (m, 1Н), 2,23 (s, 3Н), 2,76 (d, J=11,04 Гц, 1Н), 2,86 (d, J=11,55 Гц, 1Н), 3,45 (s, 2Н), 3,67 - 3,79 (m, 1H), 3,97 (d, J=9,54 Гц, 1Н), 4,78 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 5,38 (d, J=2,01 Гц, 2Н), 7,41 (br. s., 1Н), 7,57 - 7,62 (m, 2Н), 7,64 - 7,69 (m, 1H), 12,64 (br. s., 1H). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-H): время удерживания 0,767 мин, [M+H] 314,2.

- 45 043056

Промежуточное соединение 15: 4-метокси-6-(4-(2-оксоэтил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил

Промежуточное соединение 15А: 3-(диэтоксиметил)-2-этокситетрагидрофуран

Ме^ О V⁰Г ^Ме

L / ⁰

О \—Me

FeCl₃ (0,02 г, 0,14 ммоль) добавляли в колбу, содержащую триэтоксиметан (23,26 г, 157,00 ммоль), и охлаждали до 10°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин и 2,3-дигидрофуран (10,00 г, 143,00 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч, разбавляли DCM (100 мл) и фильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 15А (30,00 г, 96,00%) в виде коричневого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,09 - 1,29 (m, 9Н), 1,76 (dd, J=12,55, 5,52 Гц, 1Н), 1,84 - 2,13 (m, 1Н), 2,29 - 2,57 (m, 1Н), 3,38 - 3,81 (m, 6Н), 3,82 - 4,14 (m, 2Н), 4,33 (d, J=8,53 Гц, 1Н), 4,88 - 5,09 (m, 1H).

Промежуточное соединение 15В: 2-(1Н-пиразол-4-ил)этанол

НО

К раствору NH₂NH₂-2HCl (18,75 г, 179,00 ммоль) в смеси воды (50 мл) и этанола (25 мл) добавляли промежуточное соединение 15А (30,00 г, 137,00 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Карбонат натрия (30,00 г) добавляли в полученную смесь и упаривали досуха в условиях пониженного давления. Остаток промывали этанолом (100 мл) и упаривали с получением промежуточного соединения 15В (15,00 г, 92,00%) в виде коричневого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,78 (t, J=6,38 Гц, 2Н), 3,72 (d, J=7,25 Гц, 1Н), 3,77 3,88 (m, 2Н), 7,49 (s, 2Н), 9,52 - 10,74 (m, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,40 мин, [M+H] 113,0.

Промежуточное соединение 15С: 6-(4-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метоксиникотинонитрил

К раствору промежуточного соединения 15В (0,50 г, 4,46 ммоль) и 6-бром-4-метоксиникотинонитрила (0,95 г, 4,46 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли K2CO3 (1,54 г, 11,15 ммоль) и XANTPHOS (0,52 г, 0,89 ммоль) и полученную реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли Pd₂(dba)₃ (0,41 г, 0,45 ммоль) и полученную смесь, дегазированную вновь в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 2 - 2,5% MeOH в DCM), с получением промежуточного соединения 15С (0,40 г, 36,70%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,65 (t, J=6,78 Гц, 2Н), 3,61 (td, J=6,78, 5,02 Гц, 2Н), 4,10 (s, 3Н), 4,62 - 4,76 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,47 (s, 1Н), 8,73 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,83 мин, [M+H] 245,3.

Промежуточное соединение 15.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 15С (0,20 г, 0,82 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (0,52 г, 1,23 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Полученную смесь разбавляли 10% NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали добавлением DCM (3x25 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным соле- 46 043056 вым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 15 (0,20 г, 45,32%). ЖХМС (методика-I): время удерживания

0,95 мин, [M+H] 243,0. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 16: 6-(5-(хлорметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)никотинонитрил

Промежуточное соединение 16А: метил-5-цианопиколинат

CN

К перемешиваемому раствору 6-бромникотинонитрила (3,00 г, 16,39 ммоль) в MeOH (80 мл) и DMF (80 мл) добавляли PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (2,68 г, 3,28 ммоль) и TEA (5,71 мл, 41,00 ммоль). Полученную смесь нагревали при 60°С в атмосфере СО (при давлении 50 фунтов на квадратный дюйм) в течение 14 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40,00 г, 60% EtOAc/н-гексаны) с получением промежуточного соединения 16А (2,25 г, 85,00%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,93 (s, 3Н), 8,20 (dd, J=8,03, 1,00 Гц, 1Н), 8,54 (dd, J=8,03, 2,01 Гц, 1Н), 9,09 - 9,25 (m, 1Н). ЖХМС (методикаL): время удерживания 0,70 мин, [M+H] 163,1.

Промежуточное соединение 16В: 5-цианопиколиногидразид nh₂

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 16А (2,25 г, 13,88 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли гидразингидрат (3,39 мл, 69,40 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 14 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Полученный осадок отфильтровывали и промывали EtOH (30 мл) с получением промежуточного соединения 16В (1,90 г, 84,00%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,68 (d, J=4,02 Гц, 2Н), 7,91 - 8,23 (m, 1Н), 8,42 8,61 (m, 1H), 8,92 - 9,24 (m, 1H), 10,21 (br. s., 1H). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,45 мин, [M+H] 163,1.

Промежуточное соединение 16.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 16В (1,00 г, 6,17 ммоль) в POCl₃ (15 мл) добавляли 2-хлоруксусную кислоту (0,58 г, 6,17 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 100°С в течение 14 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. POCl₃ выпаривали в условиях пониженного давления и смесь разбавляли ледяной водой (100 мл). Кислый раствор подщелачивали путем медленного добавления твердого NaHCO₃ и экстрагировали добавлением этилацетата (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 20% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 16 (0,25 г, 18,37%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 5,20 (s, 2Н), 8,38 (dd, J=8,53, 1,00 Гц, 1Н), 8,55 - 8,64 (m, 1Н), 9,24 (dd, J=2,01, 1,00 Гц, 1Н). (методика-I): время удерживания 0,84 мин, [M+H] 221,4.

- 47 043056

Промежуточное соединение 17: 6-(5-(хлорметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 17А: метил-5-циано-4-метилпиколинат

Промежуточное соединение 17А получали (1,05 г, 39,10%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 16А, и используя в качестве исходного соединения 6-бром-4-метилникотинонитрил (3,00 г, 15,23 ммоль). 1H МР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,60 (s, 3Н), 3,92 (s, 3Н), 7,85 - 8,33 (m, 1H), 9,04 (s, 1H). (методика-I): время удерживания 0,76 мин, [M+H] 177,2.

Промежуточное соединение 17В: 5-циано-4-метилпиколиногидразид

Промежуточное соединение 17В получали (0,45 г, 82,00%) в виде белого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 16В, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 17А (0,55 г, 3,12 ммоль). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,59 (s, 3Н), 4,67 (br. s., 2Н), 8,07 (s, 1Н), 8,74 - 9,05 (m, 1Н), 10,15 (br. s., 1H). (методикаI): время удерживания 0,51 мин, [M+H] 177,2.

Промежуточное соединение 17.

Промежуточное соединение 17 получали (0,20 г, 25,03%) в виде желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 16, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 17В (0,60 г, 3,41 ммоль).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,64 (s, 3Н), 5,20 (s, 2Н), 8,36 (s, 1H), 9,13 (s, 1Н). (методика-I): время удерживания 0,93 мин, [M-H] 232,9.

Промежуточное соединение 18-I: трет-бутил-(R)-(2-амино-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)карбамат

Промежуточное соединение 18А-П получали (40,00 г, 68,80%) в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 12A-I, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 1-II (40,00 г, 210,00 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,26 (s, 3Н), 2,52-2,56 (m, 1Н), 2,69 (dd, J=13,05, 4,02 Гц, 1Н), 4,80 (dd, J=8,03, 3,51 Гц, 1Н), 5,38 (d, J=1,51 Гц, 3Н), 7,65 (s, 2Н). (Не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-H): время удерживания 0,54 мин, [M+H] 208,2.

- 48 043056

Промежуточное соединение 18B-II: трет-бутил-(S)-(2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)карбамат

Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 18A-II (40,00 г, 145,00 ммоль) в DCM (400 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли TEA (60,50 мл, 434,00 ммоль) с последующим добавлением ВОС₂О (40,30 мл, 174,00 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали добавлением DCM (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-750 г, 2% MeOH в хлороформе) с получением промежуточного соединения 18В-П: (48,00 г, 80,00%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,35 (s, 9Н), 2,29 (s, 3Н), 2,96 (ddd, J=13,70, 7,90, 6,00 Гц, 1Н), 3,20 - 3,06 (m, 1H), 4,89 - 5,02 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,54 (d, J=4,50 Гц, 1H), 6,89 (t, J=5,80 Гц, 1H), 7,66 (s, 2Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,93 мин, [M+H] 308,4.

Промежуточное соединение 18C-I: трет-бутил (R)-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-(4-метил-1оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)карбамат

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 18В-П (47,00 г, 113,00 ммоль) в THF (800 мл) добавляли трифенилфосфин (65,30 г, 249,00 ммоль) с последующим добавлением DIAD (39,60 мл, 204,00 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, разбавляли водой (1,5 л) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Redisep - 1,5 кг, 40% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 18C-I (50,00 г, 91,00%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,191,33 (m, 9Н), 2,28 (s, 3Н), 3,63 (dt, J=13,79, 5,57 Гц, 1Н), 3,94-4,15 (m, 1Н), 5,26-5,46 (m, 2Н), 5,65 (dd, J=9,44, 4,15 Гц, 1Н), 7,23 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 7,78-7,94 (m, 5Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,23 мин, [M+H] 437,2.

Промежуточное соединение 18-I.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 18C-I (40,00 г, 92,00 ммоль) в MeOH (500 мл) добавляли гидразингидрат (44,80 мл, 916,00 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 14 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли этилацетатом (200 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Redisep - 330 г, 2% MeOH/хлороформ) с получением промежуточного соединения 18-I (28,50 г, 91,00%) в виде зеленоватого масла. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,35 (s, 9Н), 1,87-2,01 (m, 2Н), 2,29 (s, 3Н), 2,85-2,97 (m, 1Н), 3,10 (dd, J=12,30, 6,27 Гц, 1Н), 4,24-4,34 (m, 1Н), 5,37 (s, 2Н), 6,87-6,98 (m, 1H), 7,64 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,03 Гц, 1H). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,84 мин, [M+H] 307,1.

Промежуточное соединение 19-I: (R)-N-(2-амино-1-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)этил)-2-хлорацетамид

- 49 043056

Промежуточное соединение 19A-I: трет-бутил-(R)-(2-(2-хлорацетамидо)-2-(4-метил-1-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)этил)карбамат

О

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 18-I (0,50 г, 1,63 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°С добавляли TEA (0,68 мл, 4,90 ммоль) с последующим добавлением хлорацетилхлорида (0,13 мл, 1,63 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали добавлением DCM (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-12 г, 2% MeOH в хлороформе) с получением промежуточного соединения 19A-I (0,40 г, 64,00%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,34 (s, 9Н), 2,34 (s, 3Н), 3,15 - 3,26 (m, 2Н), 4,08 (s, 2Н), 5,25 (q, J=7,36 Гц, 1Н), 5,34 - 5,45 (m, 2Н), 7,00 (t, J=5,77 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 8,76 (d, J=7,53 Гц, 1Н). (методика-H): время удерживания 1,53 мин, [М+Н)] 383,0.

Промежуточное соединение 19-I.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 19A-I (0,05 г, 0,13 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (1,00 мл, 12,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали досуха в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в MeCN (10 мл), воде (0,3 мл) и добавляли Na₂CO₃ (0,07 г, 0,65 ммоль) и полученную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и избыток твердого карбоната натрия отфильтровывали. Фильтрат сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 19-I (0,04 г, 95,00%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,36 (s, 3Н), 3,04 - 3,27 (m, 2Н), 4,04 - 4,23 (m, 2Н), 5,37 -5,53 (m, 3Н), 7,61 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 8,01 (br. s., 2Н), 8,91 (d, J=8,53 Гц, 1Н). (методика-I): время удерживания 0,53 мин, [М-1] 281,3.

Промежуточное соединение 20: 6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)никотинальдегид Н

N^N^__Me

К перемешиваемому раствору 6-бромникотинальдегида (1,25 г, 6,72 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K₂CO₃ (2,32 г, 16,80 ммоль) и 4-метил-1H-имидазол (0,55 г, 6,72 ммоль). Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь вливали в ледяную воду (30 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (Redisep40 г, 0-100% EtOAc/н-гексан)) с получением промежуточного соединения 20 (0,50 г, 39,70%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,50 (s, 3Н), 7,76 (s, 1Н), 7,95 (dd, J=6,00, 1,20 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=6,60, 1,80 Гц, 1Н), 8,55 (d, 1,20 Гц, 1Н), 8,99 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), ЖХМС:(методика-H) время удерживания: 1,03 мин, [М+1]: 188,0.

Промежуточное соединение 21: 1-(5-формилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил

Промежуточное соединение 21 получали (0,40 г, 37,50%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 6-бромникотинальдегид (1,00 г, 5,38 ммоль) и 1H-имидазол-4-карбонитрил. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,11 (d, J=8,53 Гц, 1Н), 8,53 (dd, J=8,28, 2,26 Гц, 1Н), 8,89 (d, J=1,51 Гц, 1Н), 9,03 (d, J=1,51 Гц, 1Н), 9,05 - 9,10 (m, 1H), 10,14 (s, 1H). ЖХМС/ВЭЖХ: (методика-H) время удерживания 0,85 мин, [М+1]: 199,2.

- 50 043056

Промежуточное соединение 22: 6-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)никотинальдегид

Промежуточное соединение 22 получали (0,30 г, 59,30%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 6-бромникотинальдегид (0,50 г, 2,69 ммоль) и 3-метил-1H-1,2,4-триазол (0,33 г, 4,03 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,42 (s, 3Н), 7,99 (d, J=8,53 Гц, 1Н), 8,47 (dd, J=8,53, 2,01 Гц, 1Н), 9,02 - 9,04 (m, 1Н), 9,37 (s, 1H), 10,12 (s, 1H). ЖХМС/ВЭЖХ: (методика-H) время удерживания 0,88 мин, [М+1]: 189,0.

Промежуточное соединение 23-I:

(R)-5'-(((2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)амино)метил)-4метокси-[2,2'-бипиридин]-5-карбонитрил

Промежуточное соединение 23А: 4-метокси-6-(триметилстаннил)никотинонитрил

Раствор 6-хлор-4-метоксиникотинонитрила (2,00 г, 11,86 ммоль) в диоксане (10 мл) дегазировали азотом в течение 20 мин. Добавляли гексаметилдиолово (2,71 мл, 13,05 ммоль) и хлорид 1,1'-бис(ди-третбутилфосфино)ферроценпалладия (II) (0,77 г, 1,19 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазировали вновь в течение 10 мин, нагревали при 100°С в течение 12 ч и охлаждали до температуры окружающей среды. Полученную смесь фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 23А: (5,00 г, 39,50%) в виде темного масла. ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,26 мин, [M+H] 299,1. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 23В: 5'-формил-4-метокси-[2,2'-бипиридин]-5-карбонитрил

Раствор 6-бромникотинальдегида (1,10 6,51 ммоль) в диоксане (20 мл) дегазировали г, 5,91 азотом ммоль) и промежуточного соединения 23А (4,83 г, в течение 20 мин. К перемешиваемому раствору до бавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0,68 г, 0,59 ммоль) с последующим добавлением йодида меди (I) (0,11 г, 0,59 ммоль) и полученную смесь дегазировали вновь в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч затем охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 0-40% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 23В (1,60 г, 79,00%) в виде беловатого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 4,16 (s, 3Н), 8,22 (d, J=14,35 Гц, 1Н), 8,46 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,55 - 8,72 (m, 1Н), 8,99 (d, J=1,51 Гц, 1H), 9,24 (s, 1Н), 10,20 (s, 1Н). ЖХМС/ВЭЖХ: (методика Н) время удерживания: 1,63 мин, [М+1]: 240,0.

Промежуточное соединение 23-I.

К раствору промежуточного соединения 23В (0,60 г, 1,75 ммоль) в смеси DCM (20 мл) и MeOH (6 мл) добавляли 12A-I (0,36 г, 1,75 ммоль) с последующим добавлением АсОН (0,40 мл, 7,02 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч с последующим добавлением NaBH(CH₃CO₂)₃ (0,37 г, 1,75 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 12 ч.

- 51 043056

Реакционную смесь затем разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали добавлением DCM (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом преп. ВЭЖХ [Symmetry C8 (300x19 ID) 9 микрон; растворитель А: 10 мМ ацетат аммония, растворитель В: ацетонитрил, градиент: 0-100% В в течение 21 мин, поток: 18 мл/мин, время удерживания 12,50 мин, УФ 220 нм] с получением промежуточного соединения 23-I (0,10 г, 13,76%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,22 (s, 3Н), 2,58 - 2,71 (m, 2Н), 3,89 (s, 2Н), 4,12 (s, 3H), 5,04 (br. s., 1H), 5,30 - 5,42 (m, 2Н), 5,52 (br. s., 1H), 7,59 - 7,71 (m, 2Н), 7,94 (dd, J=8,19, 2,32 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 8,38 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 8,67 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), (способных к обмену протонов не наблюдалось). ЖХМС/ВЭЖХ: (методика-D) время удерживания: 1,70 мин, [М+1]: 431,0.

Промежуточное соединение 24: 4-метил-6-(4-(оксиран-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил)

Промежуточное соединение 24А: 4-метил-6-(1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил

Промежуточное соединение 24А получали (0,85 г, 60,60%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходного соединения 1H-пиразол (0,52 г, 7,61 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,50 (s, 3Н), 6,65 (s, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 8,02 (s, 1H), 8,66(s, 1H), 8,85 (s, 1H). ЖХМС/ВЭЖХ: (методика-H) время удерживания: 1,63 мин, [М+1]: 185,0.

Промежуточное соединение 24В: 6-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил

К раствору промежуточного соединения 24А (0,85 г, 4,61 ммоль) в АсОН (20 мл) по каплям добавляли бром (0,59 мл, 11,54 ммоль) в АсОН (3 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученную смесь вливали в ледяную воду с последующим добавлением насыщенного раствора тиосульфата аммония (10 мл). Полученный осадок отфильтровывали и сушили в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 24В (1,12 г, 92,00%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,60 (s, 3Н), 8,02 (s, 1H), 8,08(s, 1Н), 8,88 (s, 2Н). ЖХМС/ВЭЖХ: (методика-D) время удерживания: 2,89 мин, [М+2]: 265,0.

Промежуточное соединение 24С: 4-метил-6-(4-винил-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 24В (1,12 г, 4,37 ммоль) в THF (25 мл) добавляли трибутилвинилолово (1,66 г, 5,25 ммоль) и полученную смесь дегазировали азотом в течение 15 мин. Добавляли трифенилфосфин (0,34 г, 1,31 ммоль) с последующим добавлением ацетата палла

- 52 043056 дия(П) (0,15 г, 0,66 ммоль) и смесь дегазировали вновь в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 48 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 0-10% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 24С (0,80 г, 87,00%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,58 (s, 3Н), 5,76 (d, J=17,70 Гц, 1Н), 5,23 (d, J=11,10 Гц, 1Н), 6,61 - 6,71 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,85 (s, 1Н). ЖХМС/ВЭЖХ: (методика-H) время удерживания: 2,06 мин, [М+1]: 211,2.

Промежуточное соединение 24.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 24С (0,40 г, 1,90 ммоль) в трет-бутаноле (10 мл) и воде (20 мл) добавляли NBS (0,40 г, 2,28 ммоль) и полученную смесь нагревали при 40°С в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали до 0°С и добавляли NaOH (0,23 г, 5,71 ммоль) в воде (5 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 2 ч, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 24 (0,30 г). ЖХМС: (методика-I) время удерживания: 1,06 мин, [М+1]: 227,0. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 25-I: (R)-5-(4-((2-бромтиазол-5-ил)метил)морфолин-2-ил)-4метилизобензофуран-1 (3Н)-он

Промежуточное соединение 25А: (2-бромтиазол-5-ил)метанол

К перемешиваемому раствору метил-2-бромтиазол-5-карбоксилата (2,00 г, 9,01 ммоль) в THF (40 мл) добавляли LiBH4 (1,96 г, 90 ммоль) и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Полученную смесь упаривали в условиях пониженного давления и остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали добавлением DCM (3x75 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep40 г, 0-35% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 25А (0,65 г, 37,20%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,63 (d, J=5,60 Гц, 2Н), 5,67 (d, J=5,60 Гц, 1Н), 7,53 (s, 1H). ЖХМС: (методика-D) время удерживания: 0,68 мин, [М+2]: 196,0.

Промежуточное соединение 25В: 2-бромтиазол-5-карбальдегид

Промежуточное соединение 25В получали (0,38 г, 64,00%) из промежуточного соединения 25А (0,60 г, 3,09 ммоль) в виде белого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой получения промежуточного соединения 9 из 9Е. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8,55 (s, 1H), 10,00 (s, 1H). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 25-I.

Промежуточное соединение 25-I получали (0,35 г, 45,60%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 23-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 25В (0,18 г, 0,93 ммоль) и промежуточное соединение 3-I (0,22 г, 0,94 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,24 (s, 3Н), 2,27-2,36 (m, 1H), 2,76 - 2,85 (m, 1H), 2,89 - 2,95 (m, 1Н), 3,68 - 3,77 (m, 1Н), 3,78 (br. s., 2Н), 3,95 - 4,05 (m, 1Н), 4,64 (d, J=5,02 Гц, 1H), 4,76 -4,85 (m, 1Н), 5,39 (d, J=2,01 Гц, 2H), 7,56 (s, 1Н) 7,59 - 7,63 (m, 1Н), 7,64 - 7,70 (m, 1Н). ЖХМС: (методика-I) время удерживания: 1,23 мин, [М+2]: 411,0.

- 53 043056

Промежуточное соединение 26-I: (R)-5-(4-(2-бромтиазол-5-карбонил)морфолин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)-он

Промежуточное соединение 26А: 2-бромтиазол-5-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору метил-2-бромтиазол-5-карбоксилата (1,50 г, 6,75 ммоль) в THF (10 мл), MeOH (4 мл) и воды (2 мл) добавляли LiOH (0,81 г, 33,80 ммоль) и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли водой (10 мл) и подкисляли 2н. HCl. Твердый осадок отфильтровывали и сушили в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 26А (0,70 г, 49,80%) в виде беловатого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8,21 (s, 1H), 13,83 (br.s., 1Н). ЖХМС: (методика-D) время удерживания: 0,38 мин, [М+2]: 208,0.

Промежуточное соединение 26-I.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 26А (0,40 г, 1,92 ммоль) и промежуточного соединения 3-I (0,45 г, 1,92 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TEA (0,80 мл, 5,77 ммоль) с последующим добавлением пропилфосфонового ангидрида (1,22 г, 3,85 ммоль) и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали добавлением DCM (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток растирали с DCM/н-гексаном с получением промежуточного соединения 26-I (0,80 г, 67,80%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС: (методика-D) время удерживания: 2,06 мин, [М+2]: 425,0. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 27: 1-(5-формилтиазол-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил

Промежуточное соединение 27 получали (0,12 г, 37,80%) в виде светло-коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 11, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 25В (0,20 г, 1,04 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8,65 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 10,06 (s, 1H). ЖХМС: (методика-D) время удерживания: 0,96 мин, [М+1]: 205,0.

Промежуточное соединение 28: 6-(4-формил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 28А: (1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанол

К раствору проп-2-ин-1-ола (2,00 г, 35,70 ммоль) в смеси DMF (18 мл) и MeOH (0,50 мл) в герме- 54 043056 тично укупоренной пробирке добавляли TMS-N₃ (7,10 мл, 53,50 ммоль) и йодид меди (I) (0,34 г, 1,78 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученную реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 12 ч, охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли DCM (100 мл) и фильтровали через Celite®. Фильтрат упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 28А (3,30 г, 93,00%) в виде коричневой жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,55 (d, J=3,51 Гц, 2Н), 5,12 - 5,27 (m, 1H), 7,70 (br. s., 1H), 14,58 - 15,07 (br. s., 1H). GCMS: время удерживания 9,36 мин, [М] 99,0. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки.

Промежуточное соединение 28В: 6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил

ΪΝ Λ

CN

Промежуточное соединение 28В получали (0,50 г, 20,95%) в виде светло-коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 28А (1,00 г, 10,09 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,62 (s, 3Н), 4,67 (d, J=5,52 Гц, 2Н), 5,49 - 5,54 (m, 1Н), 8,12 (d, J=1,00 Гц, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 8,94 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,951 мин, [M+H] 216,2.

Промежуточное соединение 28.

Промежуточное соединение 28 получали (0,90 г, 64,20%) в виде желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 28В (1,40 г, 6,51 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,67 (s, 3Н), 8,29 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 10,21 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,32 мин, [M+H] 214,2.

Промежуточное соединение 29: 2-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-5-ил)-2Н-1,2,3триазол-4-карбальдегид

О

Промежуточное соединение 29А: 5-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3-метилбензо[d]оксазол-2(3Н)-он

Промежуточное соединение 29А получали (0,65 г, 13,78%) в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 28А (1,50 г, 15,14 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,42 (s, 3Н), 4,65 (d, J=5,52 Гц, 2Н), 5,43 (t, J=5,77 Гц, 1Н), 7,49 (d, J=8,53 Гц, 1Н), 7,75 (dd, J=8,78, 2,26 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=2,26 Гц, 1Н), 8,02 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,04 мин, [M+H] 247,2.

Промежуточное соединение 29.

Промежуточное соединение 29 получали (0,12 г, 79,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 29А (0,15 г, 0,60 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,44 (s, 3Н), 7,57 (d, J=8,78 Гц, 1Н), 7,88 (dd, J=8,78, 2,26 Гц, 1Н), 7,99 (d, J=2,26 Гц, 1Н), 8,70 (s, 1H), 10,18 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,687 мин, [M+H] 245,2.

- 55 043056

Промежуточное соединение 30: 6-(4-формил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-4-метилникотинонитрил.

Промежуточное соединение 30А: 6-азидо-4-метилникотинонитрил.

К перемешиваемому раствору 6-бром-4-метилникотинонитрила (2,00 г, 10,15 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли азид натрия (1,32 г, 20,30 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Полученную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x200 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 20-35% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 30А (0,87 г, 54,00%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,62 (d, J=1,00 Гц, 3Н), 8,28 (t, J=1,00 Гц, 1Н), 10,21 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,88 мин, [M+H] 160,2.

Промежуточное соединение 30В: 6-(4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 30В получали (0,21 г, 31,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 28А, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 30А (0,50 г, 3,14 ммоль). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,65 (s, 3Н), 4,63 (d, J=6,53 Гц, 2Н), 5,33 - 5,39 (m, 1H), 8,30 (d, J=1,00 Гц, 1Н), 8,71 (s, 1H), 9,00 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,87 мин, [M+H] 216,2.

Промежуточное соединение 30.

Промежуточное соединение 30 получали (0,13 г, 65,60%) из промежуточного соединения 30В с использованием методики синтеза, сходной с таковой получения промежуточного соединения 9 из промежуточного соединения 9Е. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,64 - 2,70 (m, 3Н), 8,39 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 10,13 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,42 мин, [M+H] 214,2.

Промежуточное соединение 31: 6-(4-формил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-4-метоксиникотинонитрил

Промежуточное соединение 31А: 6-азидо-4-метоксиникотинонитрил

Промежуточное соединение 31А получали (1,40 г, 67,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 30А, и используя в качестве исходного соединения 6хлор-4-метоксиникотинонитрил (2,00 г, 11,86 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,10 (s, 3Н), 7,81 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,79 мин, [M+H] 176,0.

Промежуточное соединение 31В: 6-(4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-4-метоксиникотино- 56 043056 нитрил

Промежуточное соединение 31В получали (0,23 г, 13,40%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 28А, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 31А (1,30 г, 7,42 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,15 - 4,19 (m, 3Н), 4,64 (s, 2Н), 7,89 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), (способных к обмену протонов не наблюдалось). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,01 мин, [M+H] 232,2.

Промежуточное соединение 31.

Промежуточное соединение 31 получали (0,12 г, 60,50%) из промежуточного соединения 31В (0,20 г, 0,86 ммоль) с использованием методики синтеза, сходной с таковой получения промежуточного соединения 9 из промежуточного соединения 9Е. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,19 (s, 3Н), 7,99 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 10,14 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,1,42 мин, [M+H] 230,2.

Промежуточное соединение 32: 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-5-ил)-1Н-1,2,3триазол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 32А: 5-нитробензо[d]оксазол-2(3Н)-он no₂

Ια)

ΗΝ λ-Q О

К перемешиваемому раствору 2-амино-4-нитрофенола (5,00 г, 32,40 ммоль) в THF (50 мл) добавляли CDI (6,84 г, 42,20 ммоль) при 70°С и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 32А (5,50 г, 94,00%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 7,49 (d, J=8,69 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=2,27 Гц, 1Н), 8,02 (dd, J=8,69, 2,27 Гц, 1Н). (Способных к обмену протонов не наблюдалось). ЖХМС (методика-H): время удерживания 0,69 мин, [M-H] 179,0.

Промежуточное соединение 32В: 3-метил-5-нитробензо[d]оксазол-2(3Н)-он

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 32А (5,00 г, 27,80 ммоль) в DMSO (55 мл) добавляли K2CO3 (4,22 г, 30,50 ммоль), с последующим добавлением метилйодида (5,21 мл, 83,00 ммоль) и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Полученную смесь охлаждали до 0°С и разбавляли ледяной водой (150 мл). Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывали, сушили в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 32В (4,50 г, 83,00%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 7,57 (d, J=8,69 Гц, 1Н), 8,09 (dd, J=8,69, 2,27 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=2,64 Гц, 1Н), 3,43 (s, 3Н). ЖХМС (методика-H): время удерживания 1,23 мин, [M+H] 195,2.

- 57 043056

Промежуточное соединение 32С: 5-амино-3-метилбензо[d]оксазол-2(3Н)-он

NH₂ ^Me'N-^P о

К раствору промежуточного соединения 32В (1,80 г, 9,27 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) добавляли 10% Pd/C (0,10 г, 0,93 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 14 ч. Полученную смесь фильтровали через Celite®, затем промывали 10% MeOH в DCM (20 мл). Фильтрат упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 32С (1,20 г, 80,00%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,23 (s, 3Н), 5,06 (br. s., 2Н), 6,28 (dd, J=8,53, 2,51 Гц, 1Н), 6,37 (d, J=2,01 Гц, 1Н), 6,95 (d, J=8,53 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,59 мин, [M+H] 165,2.

Промежуточное соединение 32D: 5-азидо-3-метилбензо[d]оксазол-2(3Н)-он

N₃ ^Me'N [

V-0

О

К раствору промежуточного соединения 32С (1,50 г, 9,14 ммоль) в ACN (20 мл) при 0°С добавляли трет-бутилнитрит (3,26 мл, 27,40 ммоль) с последующим добавлением азидотриметилсилана (3,61 мл, 27,40 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Ее разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 32D (1,00 г, 57,20%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,34 (s, 3Н), 6,85 (dd, J=8,53, 2,01 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 7,35 (d, J=8,53 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-H): время удерживания 2,30 мин, [M+H] 191,2.

Промежуточное соединение 32Е: 5-(4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-3-метилбензо[d]оксазол-2(3Н)-он

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 32D (1,30 г, 6,84 ммоль) и проп-2-ин-1ола (0,83 г, 6,84 ммоль) в смеси трет-бутанола (8 мл) и воды (8 мл) добавляли свежеприготовленным 1 М раствором аскорбата натрия (0,55 мл, 0,55 ммоль), с последующим добавлением пентагидрата сульфата меди (II) (0,014 г, 0,055 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 8 ч, разбавляли DCM (200 мл) и промывали водой (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 20-35% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 32Е (1,40 г, 83,00%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,32 (s, 3Н), 4,62 (d, J=5,67 Гц, 2Н), 5,35 (t, J=5,67 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=8,69 Гц, 1Н), 7,65 (dd, J=8,50, 2,08 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=2,27 Гц, 1Н), 8,67 (s, 1Н). ЖХМС (методика-H): время удерживания 0,62 мин, [M+H] 247,0.

Промежуточное соединение 32.

Промежуточное соединение 32 получали (1,00 г, 78,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 32Е (1,30 г, 5,28 ммоль). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,41 (s, 3Н), 7,58 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 7,69 - 7,80 (m, 1Н), 7,98 (d, J=2,27 Гц, 1Н), 9,55 (s, 1H), 10,13 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,55 мин, [M+H] 245,0.

- 58 043056

Промежуточное соединение 33: 1-(7-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-5-ил)-1Нпиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 33А: 5-бром-7-фторбензо[d]оксазол-2(3Н)-он

Раствор 2-амино-4-бром-6-фторфенол (2,00 г, 9,71 ммоль) и CDI (1,73 г, 10,68 ммоль) в THF (20 мл) нагревали при 70°С в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали досуха и разбавляли водой (30 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 33А (2,00 г, 89,00%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,13 (d, J=1,50 Гц, 1Н), 7,34 (dd, J=10,00, 2,0 Гц, 1Н), 7,82 (br.s, 1Н). ЖХМС: (методика-I) время удерживания: 1,17 мин, [М+2]: 232,0.

Промежуточное соединение 33В: 5-бром-7-фтор-3-метилбензо[d]оксазол-2(3Н)-он

Промежуточное соединение 33В получали (1,90 г, 90,00%) в виде черного твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 32В, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 33А (2,00 г, 8,62 ммоль).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,40 (s, 3Н), 6,94 (dd, J=1,60, 0,90 Гц, 1Н), 7,10 (dd, J=9,3, 1,8 Гц, 1Н). ЖХМС: (методика-I) время удерживания: 1,17 мин, [М+2]: 248,0.

Промежуточное соединение 33.

Промежуточное соединение 33 получали (0,06 г, 11,30%) в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 33В (0,50 г, 2,03 ммоль) и пиразол-4карбальдегид (0,49 г, 5,08 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,41 (s, 3Н), 7,73 (dd, J=11,55, 2,01 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=2,01 Гц, 1Н), 8,32 (s, 1H) 9,26 (s, 1H), 9,93 (s, 1H). ЖХМС: (методика-L) время удерживания: 0,95 мин, [М+1]: 262,0.

Промежуточное соединение 34: 1-(3,7-диметил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-5-ил)-1Нпиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 34А: 4-бром-2-метил-6-нитрофенол

К суспензии 4-бром-2-метилфенола (3,00 г, 16,04 ммоль) в воде (25 мл) добавляли АсОН (1,84 мл, 32,10 ммоль) с последующим добавлением азотной кислоты (3,58 мл, 80,00 ммоль) при 0°С и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 0-15% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 34А

- 59 043056 (1,20 г, 30,00%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,34 (s, 3Н), 8,38 (dd, J=3,02, 0,76 Гц, 1Н), 8,59 (d, J=3,02 Гц, 1Н), (способных к обмену протонов не наблюдалось). ЖХМС (методика-D) время удерживания: 2,93 мин, [М+2]: 234,0.

Промежуточное соединение 34В: 2-амино-4-бром-6-метилфенол

К раствору хлорида олова (II) (5,31 г, 28,00 ммоль) и конц. HCl (6,00 мл, 197,00 ммоль) в MeOH (25 мл) при 0°С добавляли промежуточное соединение 34А (1,30 г, 5,60 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч, концентрировали в условиях пониженного давления и разбавляли водой (100 мл). Смесь подщелачивали с использованием насыщенного раствора NaHCO₃, фильтровали через Celite® и фильтрат экстрагировали добавлением DCM (2x75 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 34В (0,90 г, 80,00%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,15 (s, 3Н), 4,83 (br. s., 2Н), 6,44 (d, J=2,64 Гц, 1Н), 6,61 (d, J=2,27 Гц, 1Н), 8,06 (br. s., 1H). ЖХМС: (методика-D) время удерживания: 2,93 мин, [М+2]: 204,0.

Промежуточное соединение 34С: 5-бром-7-метилбензо[d]оксазол-2(3Н)-он

Промежуточное соединение 34С получали (0,85 г, 84,00%) в виде светло-коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 33А, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 34В (0,90 г, 4,45 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,28 (s, 3Н) 7,08 (d, J=1,51 Гц, 1Н) 7,14 (s, 1Н), 11,80 (br.s., 1Н). ЖХМС: (методика-D) время удерживания: 2,93 мин, [М+2]: 230,0.

Промежуточное соединение 34D: 5-бром-3,7-диметилбензо[d]оксазол-2(3Н)-он

Промежуточное соединение 34D получали (0,90 г, 89,00%) в виде светло-коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 32В, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 34С (0,95 г, 4,17 ммоль). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,35 (s, 3Н), 3,37 (s, 3Н), 6,94 (d, J=1,51 Гц, 1Н), 7,08 - 7,10 (m, 1Н). ЖХМС: (методика-H) время удерживания: 2,09 мин, [M+H₂O]: 260,0.

Промежуточное соединение 34.

Промежуточное соединение 34 получали (0,08 г, 15,06%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 34D (0,50 г, 2,07 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,39 (s, 3Н), 3,38 (s, 3Н), 7,58 (s, 1Н), 7,70 (d, J=2,01 Гц, 1Н), 8,28 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,92 (s, 1H). ЖХМС: (методика-L) время удерживания: 0,94 мин, [М+1]: 258,4.

Промежуточное соединение 35: 1-(7-метокси-3-метил-2-оксо-2,3-дигидробеюо[d]оксазол-5-ил)-1Нпиразол-4-карбальдегид

- 60 043056

Промежуточное соединение 35А: 4-бром-2-метокси-6-нитрофенол

К перемешиваемому раствору 4-бром-2-метоксифенола (4,50 г, 22,16 ммоль) в смеси с диэтиловым эфиром (30 мл) и водой (10 мл) добавляли азотную кислоту (1,19 мл, 26,6 ммоль) в течение 5 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 0-20% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 35А (2,50 г, 45,50%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,90 (s, 3Н), 7,43 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 7,60 - 7,64 (m, 1H), 10,70 (br. s., 1H). ЖХМС: (методика-I) время удерживания: 0,94 мин, [М+2]: 250,2.

Промежуточное соединение 35В: 2-амино-4-бром-6-метоксифенол

Промежуточное соединение 35В получали (1,50 г, 68,30%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 34В, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 35А (2,50 г, 10,08 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,73 (s, 3Н), 4,79 (br. s., 2Н), 6,36 (d, J=2,01 Гц, 1Н), 6,43 - 6,47 (m, 1H), 8,34 (br. s., 1Н). ЖХМС: (методика-D) время удерживания: 1,51 мин, [М+2]: 220,0.

Промежуточное соединение 35С: 5-бром-7-метоксибензо[d]оксазол-2(3Н)-он

Промежуточное соединение 35С получали (1,50 г, 82,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 33А, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 35В (1,63 г, 7,48 ммоль). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,90 (s, 3Н), 6,89 (d, J=1,13 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=1,51 Гц, 1Н), 11,80 (br. s., 1H). ЖХМС: (методика-D) время удерживания: 1,79 мин, [М+2]: 246,0.

Промежуточное соединение 35D: 5-бром-7-метокси-3-метилбензо[d]оксазол-2(3Н)-он

Промежуточное соединение 35D получали (1,40 г, 88,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 32В, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 35С (1,50 г, 6,15 ммоль). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,31 (s, 3Н), 3,91 (s, 3Н), 7,06 (d, J=1,51 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=1,13 Гц, 1Н). ЖХМС: (методика-H) время удерживания 1,84 мин, [М+Н2О]: 275,0.

Промежуточное соединение 35.

Промежуточное соединение 35 получали (0,24 г, 45,30%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 35D (0,50 г, 1,94 ммоль). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,34 (s, 3Н), 4,00 (s, 3Н), 7,42 (d, J=1,89 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=1,89 Гц, 1Н), 8,30 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,93 (s, 1H). ЖХМС: (методика-L) время удерживания: 0,90 мин, [М+1]: 274,1.

- 61 043056

Промежуточное соединение 36: 6-(4-формил-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 36 получали (0,21 г, 25,60%) в виде бежевого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходных соединений 3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид (0,40 г, 3,63 ммоль) и 6-бром-4метилникотинонитрил. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,52 (s, 3Н), 2,6 (s, 3Н), 8,01 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,28 (s, 1Н), 10,00 (s, 1Н). ЖХМС: (методика-H) время удерживания 1,85 мин, [M+H] 227,0.

Промежуточное соединение 37: 6-(3-формил-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 37 получали (0,27 г, 30,50%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходных соединений 1Hпиразол-3-карбальдегид (0,40 г, 4,16 ммоль) и 6-бром-4-метилникотинонитрил. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,50 - 2,68 (s, 3Н), 7,20 - 7,22 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,09 - 8,17 (s, 1H), 8,95 - 8,99 (s, 1H), 10,48 (s, 1H). ЖХМС: (методика-I) время удерживания 1,00 мин, [M+H] 213,0.

Промежуточное соединение 38-I: 5-((2R,6R)-6-(гидроксиметил)пиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)-он

Промежуточное соединение 38А: метил-6-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиразин-2-карбоксилат

Промежуточное соединение 38А получали (6,20 г, 75,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 2В (8,74 г, 31,90 ммоль) и 6-хлорпиразин-2карбоксилат (5,00 г, 29,00 ммоль). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,34 (s, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 5,52 (s, 2Н), 7,76 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 9,16 (s, 1H), 9,26 (s, 1H). ЖХМС (методика-J): время удерживания 1,15 мин, [M+H] 285,2.

Промежуточное соединение 38В: метил-6-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-2-карбоксилат

- 62 043056

Промежуточное соединение 38В получали (4,00 г, 97,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2-I, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 38А (4,00 г, 14,07 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,25 - 2,32 (m, 4Н), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 2,82 (d, J=12,55 Гц, 1Н), 3,10 (d, J=12,05 Гц, 1Н), 3,54 - 3,60 (m, 1Н), 3,70 (s, 3Н), 4,06 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 5,32 - 5,43 (m, 2Н), 7,62 - 7,71 (m, 1Н), 7,76 - 7,83 (m, 1H), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,49 мин, [M+H] 291,5.

Промежуточное соединение 38С: 1-(трет-бутил)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат

Промежуточное соединение 38С получали (4,50 г, 95,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 18В-П, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 38В (3,50 г, 12,06 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,31 - 1,51 (m, 9Н), 2,26 - 2,39 (m, 3Н), 2,74 - 2,95 (m, 1H), 3,06 (br. s., 1Н), 3,58 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 3,72 (s, 3Н), 3,82 - 3,94 (m, 1H), 4,03 (d, J=8,53 Гц, 1Н), 4,13 - 4,28 (m, 1Н), 5,38 - 5,46 (m, 2Н), 7,64 - 7,76 (m, 1H), 7,82 (d, J=7,53 Гц, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,17 мин, [M+H] 391,6.

Промежуточное соединение 38D-I, II, III и IV: трет-бутил-3-(гидроксиметил)-5-(4-метил-1-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -карбоксилат

К раствору промежуточного соединения 38С (6,20 г, 11,12 ммоль) в смеси THF (50 мл) и EtOH (50 мл) добавляли LiCl (0,94 г, 22,23 ммоль) и NaBH₄ (0,84 г, 22,23 ммоль) в атмосфере азота и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Полученную смесь гасили добавлением 10% водного раствора бикарбоната натрия (150 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ [Sunfire OBD (250x30 ID) 5 микрон; растворитель А: 10 мМ ацетат аммония в воде, растворитель В: ацетонитрил, градиент: 30-100% В в течение 16 мин, поток: 25 мл/мин] с получением диастереомера I и II. Диастереомер I разделяли на два отдельных энантиомера методом сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ) [Chiralpak ADH (250x4,6 мм) 5 микрон; 0,2% NH4OH в MeOH, поток: 3,0 мл/мин. Температура: 30°С, УФ: 210 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 2,67 мин), обозначенное как промежуточное соединение 38D-I, получали (1,10 г, 27,30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,42 (s, 9Н), 2,32 (s, 3Н), 2,78 (dd, J=10,79, 3,26 Гц, 1Н), 3,37 - 3,43 (m, 3Н), 3,79 - 4,11 (m, 4Н), 4,73 (br. s., 1Н), 5,41 (s, 2Н), 7,69 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,81 (d, J=8,03 Гц, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,97 мин, [M+H] 363,2. Хиральная чистота (методика-XII): время удерживания 2,69 мин, 100% э.и. SOR: [a]²⁵ _D=-26,00 (с 0,1, MeOH).

Второе элюированное соединение (время удерживания 3,72 мин), обозначенное как промежуточное соединение 38D-II, получали (1,10 г, 27,30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,42 (s, 9Н), 2,32 (s, 3Н), 2,78 (dq, J=13,62, 2,99 Гц, 1Н), 3,38 - 3,44 (m, 3Н), 3,82 - 4,12 (m, 4Н), 4,74 (br. s., 1H), 5,41 (s, 2Н), 7,69 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,81 (d, J=8,03 Гц, 1Н), (не наблюдалось 1 спо- 63 043056 собного к обмену протона). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,97 мин, [M+H] 363,2. Хиральная чистота (методика-XII): время удерживания 3,81 мин, 100% э.и.

Диастереомер II разделяли на два отдельных энантиомера методом СФХ [Luxcellulose-2 (250x21,5 мм) 5 микрон; 0,2% NH4OH в MeOH+ACN (1:1) поток: 3,0 г/мин. Температура: 30°С, УФ: 235 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 6,64 мин), обозначенное как промежуточное соединение 38D-III, получали (0,25 г, 6,21%) в виде беловатого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ м.д. 1,41 (s, 9Н), 2,26 - 2,37 (m, 3Н), 2,96 (br. s., 1Н), 3,39 (br. s., 2Н), 3,57 (d, J=10,54 Гц, 2H), 3,70 3,92 (m, 3Н), 4,67 (br. s., 1H), 5,40 (s, 2H), 7,68 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,84 (d, J=8,03 Гц, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,92 мин, [M+H] 363,2. Хиральная чистота (методика-XIX): время удерживания 6,69 мин, 100% э.и. SOR: [a]²⁵D=+ 26,00 (с 0,1, MeOH). Второе элюированное соединение (время удерживания 8,49 мин), обозначенное как промежуточное соединение 38D-IV, получали в виде белого твердого вещества (0,25 г, 6,21%). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,41 (s, 9Н), 2,28 - 2,36 (m, 3Н), 2,96 (br. s., 1Н), 3,35 - 3,46 (m, 2Н), 3,58 (br. s., 3Н), 3,75 (d, J=14,05 Гц, 1H), 4,67 (t, J=5,27 Гц, 2H), 5,40 (s, 2Н), 7,68 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,84 (d, J=8,03 Гц, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,92 мин, [M+H] 363,2. Хиральная чистота (методика-XIX): время удерживания 8,62 мин, 100% э.и.

Промежуточное соединение 38-I.

К раствору промежуточного соединения 38D-I (1,50 г, 4,14 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли 4 н HCl в диоксане (20 мл, 80 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали досуха. Остаток разбавляли MeOH (100 мл), охлаждали до 0°С и и ее продували аммиаком в течение 5 мин. Полученный прозрачный раствор концентрировали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 38-I (1,00 г, 92,00%). Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ м.д. 2,31 (s, 3Н), 2,59 - 2,77 (m, 2Н), 2,82 - 2,95 (m, 2Н), 3,38 - 3,44 (m, 2Н), 3,73 (br. s., 1Н), 3,87 (d, J=11,04 Гц, 1Н), 4,04 - 4,23 (m, 1Н), 5,41 (s, 2Н), 7,70 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=8,03 Гц, 1Н), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,40 мин, [M+H] 263,2. Для определения стереохимии промежуточного соединения 38-I, 5-((2R,6R)-4-(4-бромбензоил)-6(гидроксиметил)пиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)-он получали в соответствии с описанной в литературе методикой (US2002/156081A1, 2002) и абсолютную конфигурацию определяли методом монокристальной рентгеновской дифрактометрии.

Промежуточное соединение 39-I: 5-(6-(гидроксиметил-d2)пиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран1(3Н)-он

D ОН D

Промежуточное соединение 39A-I, II, III и IV: трет-бутил-3-(гидроксиметил-d2)-5-(4-метил-1-оксо1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат

О

Промежуточное соединение 39A-I, II, III и IV получали с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 38A-I, II, III и IV, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 38С (1,40 г, 2,51 ммоль и NaBD₄ (0,21 г, 5,02 ммоль). Неочищенный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ [Sunfire OBD (250x30 ID) 5 микрон; растворитель А: 10 мМ ацетат аммония в воде, растворитель В: ацетонитрил, градиент: 30-100% В в течение 16 мин, поток: 25 мл/мин] с получением диастереомера I и II. Диастереомер I разделяли на два отдельных энантиомера методом СФХ [Chiralpak ADH (250x4,6 мм) 5 микрон; 0,2% NH4OH в MeOH, поток: 3,0 г/мин. Температура: 30°С, УФ: 210 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 2,67 мин), обозначенное как промежуточное соединение 39A-I, получали (0,20 г, 21,80%) в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,43 (s, 9Н), 2,33 (s, 3Н), 2,39 - 2,47 (m, 2Н), 2,65 - 2,81 (m, 2Н), 3,86 4,14 (m, 3Н), 4,72 (s, 1Н), 5,42 (s, 2Н), 7,70 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=8,03 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-I):

- 64 043056 время удерживания 0,97 мин, [M+H] 365,3. Хиральная чистота (методика-XII): время удерживания 2,27 мин, 100% э.и. Второе элюированное соединение (время удерживания 3,72 мин), обозначенное как промежуточное соединение 39А-П, получали (0,20 г, 21,80%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,43 (s, 9Н), 2,33 (s, 3Н), 2,38 - 2,47 (m, 2Н), 2,67 - 2,83 (m, 2Н), 3,84 - 4,08 (m, 3Н), 4,69 - 4,75 (m, 1Н), 5,42 (s, 2Н), 7,70 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=8,03 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,97 мин, [M+H] 365,3. Хиральная чистота (методика-XII): время удерживания 2,97 мин, 95,40% э.и.

Диастереомер II разделяли на два отдельных энантиомера методом СФХ [Luxcellulose-2 (250x21,5 мм) 5 микрон; 0,2% NH4OH в MeOH+ACN (1:1) поток: 70,0 г/мин. Температура: 30°С, УФ: 235 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 6,59 мин), обозначенное как промежуточное соединение 39А-Ш, получали (0,05 г, 5,47%) в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,42 (s, 9Н), 2,28 -2,36 (m, 3Н), 2,64 - 2,74 (m, 2Н), 2,87 - 3,02 (m, 1Н), 3,18 (s, 2Н), 3,70 - 3,94 (m, 2Н), 4,26 (d, J=9,54 Гц, 1Н), 5,42 (s, 2Н), 7,69 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=8,03 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,93 мин, [M+H] 365,3. Хиральная чистота (методика-XIX): время удерживания 6,56 мин, 100% э.и. Второе элюированное соединение (время удерживания 8,32 мин), обозначенное как промежуточное соединение 39A-IV, получали (0,05 г, 5,47%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,42 (s, 9Н), 2,28 - 2,37 (m, 3Н), 2,66 - 2,72 (m, 2Н), 2,87 - 3,02 (m, 1Н), 3,18 (s, 2Н), 3,70 - 3,94 (m, 2Н), 4,26 (d, J=10,54 Гц, 1Н), 5,42 (s, 2Н), 7,69 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=7,53 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,93 мин, [M+H] 365,3. Хиральная чистота (методика-XIX): время удерживания 8,32 мин, 98% э.и.

Промежуточное соединение 39-1.

Промежуточное соединение 39-1 получали (0,13 г, 93,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 38-I, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 39A-I (0,20 г, 0,55 ммоль). ¹НЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,34 (s, 3Н), 2,57 - 2,69 (m, 2Н), 3,17 (d, J=10,54 Гц, 1Н), 3,21 - 3,31 (m, 2Н), 4,59 (d, J=9,54 Гц, 1Н), 4,96 (br. s., 1H), 5,33 - 5,48 (m, 2Н), 7,70 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=8,03 Гц, 1Н), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,39 мин, [M+H] 265,2.

Промежуточное соединение 40-I: 5-(6,6-диметилпиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)-он

Промежуточное соединение 40А: 5-(2-бромацетил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)-он

Синтезировали в соответствии со сходной описанной в литературе методикой(WO 2010/129379 А1,

2010).

Промежуточное соединение 40В: оксоацетальдегид

2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-

К раствору промежуточного соединения 40А (2,65 г, 7,88 ммоль) в смеси DMSO (15 мл) и воды (0,142 мл) добавляли 48% HBr в воде (0,018 мл, 0,158 ммоль) и полученную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл), подщелачивали 10% водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 40В (1,00 г, 43,50%) в виде беловатого твердого вещества. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки. 1H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ м.д. 2,29 (s, 3Н), 5,54 (br. s., 2Н), 7,20 (dd, J=8,07, 0,98 Гц, 1Н), 7,74 - 7,88 (m, 1Н), 7,95 (d, J=8,31 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,82 мин, [M-H] 203,0.

Промежуточное соединение 40С: трет-бутил-3,3-диметил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензо- 65 043056 фуран-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору промежуточного соединения 40В (0,95 г, 3,72 ммоль) в смеси THF (24 мл) и MeOH (6 мл) добавляли 2-метилпропан-1,2-диамин (0,33 г, 3,72 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли NaBH₄ (0,28 г, 7,44 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли TEA (1,556 мл, 11,17 ммоль) с последующим добавлением ВОС₂О (0,864 мл, 3,72 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали добавлением DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 50% EtOAc/н-гексан) с получением рацемата (1,10 г). Рацемат разделяли на два отдельных энантиомера методом СФХ [Chiralpak ADH (250x21,5 мм) 5 микрон; 0,2% NH4OH в MeOH+ACN (1:1), поток; 3,0 г/мин. Температура: 30°С, УФ: 235 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 3,02 мин), обозначенное как промежуточное соединение 40C-I, получали (0,40 г, 29,80%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,13 (d, J=16,56 Гц, 6Н), 1,37 - 1,48 (m, 9Н), 2,34 (s, 3Н), 2,64 - 2,77 (m, 2Н), 3,71 (br. s., 1H), 3,97 (br. s., 1Н), 4,26 (d, J=8,03 Гц, 1H), 5,33 - 5,48 (m, 2Н), 7,70 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,03 Гц, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,61 мин, [M+H] 361,4. Хиральная чистота (методикаXII): время удерживания 3,04 мин, 100% э.и. Второе элюированное соединение (время удерживания 4,42 мин), обозначенное как промежуточное соединение 40С-П, получали (0,40 г, 29,80%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,13 (d, J=16,56 Гц, 6Н), 1,44 (s, 9Н), 2,30 - 2,40 (m, 3Н), 2,68 (d, J=2,01 Гц, 2Н), 3,73 (br. s., 1H), 3,94 (s, 1H), 4,26 (d, J=9,54 Гц, 1Н), 5,42 (s, 2Н), 7,70 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=8,03 Гц, 1Н) (Не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,61 мин, [M+H] 361,4. Хиральная чистота (методика-XII): время удерживания 4,44 мин, 100% э.и.

Промежуточное соединение 40-I.

Промежуточное соединение 40-I получали (0,26 г, 90,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 38-I, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 40C-I (0,40 г, 1,11 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,06 (s, 3Н), 1,28 (s, 3Н), 2,42 (s, 3Н), 2,46 (dd, J=12,01, 10,51 Гц, 1Н), 2,54 - 2,60 (m, 1Н), 2,64 - 2,71 (m, 1Н), 2,95 (dt, J=12,01, 1,50 Гц, 1Н), 4,31 (dd, J=10,51, 2,75 Гц, 1Н), 5,12 - 5,20 (m, 2Н), 7,63 - 7,70 (m, 1Н), 7,71 - 7,78 (m, 1H), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,47 мин, [M-H] 261,3.

Промежуточное соединение 41: 6-(4-формил-1Н-пиразол-1-ил)-2-метоксиникотинонитрил

Промежуточное соединение 41А: 6-хлор-2-метоксиникотинонитрил и промежуточное соединение 41В: 2-хлор-6-метоксиникотинонитрил

К раствору 2,6-дихлорникотинонитрила (0,50 г, 2,89 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли метоксид натрия (0,62 г, 2,89 ммоль) при температуре окружающей среды и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали досуха в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым рас

- 66 043056 твором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ [XBridge Phenyl (250x21,2 ID) 5 микрон; растворитель А: 0,1% TFA в воде, растворитель В: ацетонитрил, градиент: 0-100% В в течение 20 мин, поток: 20 мл/мин, УФ 220 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 15,34 мин), обозначенное как промежуточное соединение 41А, получали (0,10 г, 19,70%) в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,08 (s, 3Н), 7,02 (d, J=7,83 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=7,83 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,94 мин, [М+1Н] 169,2. Второе элюированное соединение (время удерживания 16,74 мин), обозначенное как промежуточное соединение 41В, получали (0,04 г, 1,64%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,95 (s, 3Н), 7,07 (s, 1Н), 8,29 (d, J=8,53 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,89 мин, [М+1Н] 169,2. Структуру промежуточного соединения 41А и 41В определяли методом монокристальной рентгеновской дифрактометрии.

Промежуточное соединение 41.

Промежуточное соединение 41 получали (0,15 г, 62,20%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 11, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 41А (0,16 г, 0,98 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 4,15 (s, 3Н), 7,65 - 7,67 (d, J=6 Гц, 1Н), 8,38 (s, 1Н), 8,45 - 8,47 (d, J=6 Гц, 1Н), 9,44 (s, 1H), 9,99 (s, 1H). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 42: 2-(4-формил-1Н-имидазол-1-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбо нитрил

Промежуточное соединение 42А: 5-бром-4,6-диметилпиримидин-2-амин

Синтезировали в соответствии с описанными в литературе методиками (WO 2011/103536 А1, 2011).

Промежуточное соединение 42В: 2-амино-4,6-диметилпиримидин-5-карбонитрил

К раствору промежуточного соединения 42А (6,00 г, 29,70 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли цианид меди (I) (3,99 г, 44,55 ммоль) и полученную смесь нагревали при 180°С в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Полученную смесь фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 42В (3,00 г, 54,00%). Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,322,41 (m, 6Н), 7,533 (s, 2Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,72 мин, [M+H] 149,1.

Промежуточное соединение 42С: 2-бром-4,6-диметилпиримидин-5-карбонитрил

К раствору изоамилнитрита (4,91 мл, 36,4 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) при 0°С добавляли бромид меди (II) (8,14 г, 36,40 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин и добавляли промежуточное соединение 42В (2,70 г, 18,22 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 10-20% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 42С (0,90 г, 23,90%). 1H ЯМР (400

- 67 043056

МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,50-2,63 (m, 6Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,692 мин, [M+H]

211,9.

Промежуточное соединение 42.

К раствору 1H-имидазол-4-карбальдегида (0,50 г, 5,20 ммоль) и промежуточного соединения 42С (1,10 г, 5,20 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли триэтиламин (2,18 мл, 15,61 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Полученную смесь концентрировали досуха в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 40% EtOAc/ н-гексан) с получением промежуточного соединения 42 (0,25 г, 21,14%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,89-2,73 (s, 6Н), 8,80 (s, 2Н), 9,88 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,41 мин, [M+H] 228,2.

Промежуточное соединение 43: 2-(4-формил-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилпиримидин-5-карбонитрил

Промежуточное соединение 43А: (Е)-2-((диметиламино)метилен)-3-оксобутаннитрил

К раствору 3-оксобутаннитрила (10,00 г, 120,00 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли DMF-DMA (19,34 мл, 144,00 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали досуха в условиях пониженного давления, разбавляли н-гексаном (200 мл). Твердый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 43А (13,00 г, 78,00%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,17 (s, 3Н), 3,25 (s, 3Н), 3,29 (s, 3Н), 7,83 (s, 1Н). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,54 мин, [M+H] 139,2.

Промежуточное соединение 43В: 2-амино-4-метилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 43А (12,00 г, 87,00 ммоль) в EtOH (25 мл) добавляли гуанидинкарбонат (31,30 г, 174,00 ммоль) и ацетат натрия (21,37 г, 261,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали досуха и разбавляли н-гексаном (200 мл). Твердый осадок отфильтровывали, промывали EtOH (30 мл) и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 43В (9,50 г, 82,00%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,38 (s, 3Н), 7,62 (s, 2Н), 8,53 (s, 1H). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,54 мин, [M+H] 135,1.

Промежуточное соединение 43С: 2-бром-4-метилпиримидин-5-карбонитрил

К раствору промежуточного соединения 43В (5,00 г, 37,30 ммоль) в смеси THF (75 мл) и DMF (15 мл) добавляли бромид меди (II) (16,65 г, 74,50 ммоль), изоамилнитрит (7,53 мл, 55,9 ммоль) при температуре окружающей среды и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали досуха в условиях пониженного давления, разбавляли DCM (200 мл), твердый осадок отфильтровывали и промывали THF (200 мл). Объединенный органический фильтрат промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия (150 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep120 г, 0-15% EtOAc/ н-гексан) с получением промежуточного соединения 43С (0,75 г, 10,00%). 1H ЯМР

- 68 043056 (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,65 (s, 3Н), 9,08 (s, 1Н). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,92 мин,

[М+2Н] 199,1.

Промежуточное соединение 43.

Промежуточное соединение 43 получали (0,04 г, 14,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 15С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 43С (0,30 г, 1,56 ммоль) и 1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,18 г, 1,89 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,66 (s, 3Н), 8,37 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 10,00 (s, 1H). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,74 мин, [M+H] 214,1.

Промежуточное соединение 44: 2-(4-формил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5карбонитрил

Промежуточное соединение 44А: 2-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метилпиримидин5-карбонитрил

К раствору (2Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанола (0,75 г, 0,76 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K2CO3 (1,08 г, 7,81 ммоль), промежуточное соединение 43С (0,10 г, 0,50 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали досуха в условиях пониженного давления, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 44А (0,02 г, 18,00%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,75 (s, 3Н), 4,68 (s, 2Н), 8,22 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,74 мин, [M-H] 215,1.

Промежуточное соединение 44.

Промежуточное соединение 44 получали (0,19 г, 77,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 44А (0,25 г, 1,16 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (0,61 г, 1,44 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,80 (s, 3Н), 8,80 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 10,23 (s, 1H). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,59 мин, [M+H] 215,1.

Промежуточное соединение 45: 2-(4-формил-1Н-пиразол-1-ил)-4-метоксипиримидин-5-карбонитрил

Промежуточное соединение 45А: 2-хлор-4-метоксипиримидин-5-карбонитрил

Синтезировали в соответствии с описанными в литературе методиками (US2015/291629 А1, 2015).

Промежуточное соединение 45.

Промежуточное соединение 45 получали (0,15 г, 55,00%) в виде беловатого твердого вещества с ис- 69 043056 пользованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 11, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 45А (0,20 г, 1,18 ммоль) и 1H-пиразол-4карбальдегид (0,17 г, 1,77 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,20 (s, 3Н), 8,38 (s, 1H), 9,18 (s,

1H), 9,48 (s, 1H), 10,00 (s, 1H). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,75 мин, [M+H] 230,1.

Промежуточное соединение 46: 2-(4-формил-1Н-имидазол-1-ил)-4-метоксипиримидин-5-карбонитрил

Промежуточное соединение 46 получали (0,75 г, 55,50%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 11, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 45А (1,00 г, 5,90 ммоль)) и 1Н-имидазол-4карбальдегид (1,13 г, 11,79 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,23 (s, 3Н), 8,84 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,19 (s, 1Н), 9,88 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,80 мин, [M+H] 230,2.

Промежуточное соединение 47: 6-(4-формил-1Н-имидазол-1-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 47 получали (0,10 г, 9,28%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 15С, и используя в качестве исходных соединений 6-бром-4-метилникотинонитрил (1,0 г, 5,08 ммоль) и 1Н-имидазол-4карбальдегид (0,61 г, 6,34 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,59 (s, 3Н), 8,17 (s, 1Н), 8,79 (s, 1Н), 8,84 (s, 1Н), 8,95 (s, 1Н), 9,86 (s, 1Н). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,73 мин, [M+H] 213,1.

Промежуточное соединение 48: 4-(4-формил-1Н-имидазол-1-ил)-2-метоксибензонитрил

К перемешиваемому раствору 1H-имидазол-4-карбальдегида (1,00 г, 10,41 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 4-бром-2-метоксибензонитрил (2,20 г, 10,41 ммоль), N,N-диметилглицин (1,073 г, 10,41 ммоль) и Cs₂CO₃ (3,39 г, 10,41 ммоль) с последующим добавлением йодида меди (I) (1,98 г, 10,41 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч в герметично укупоренной пробирке. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали досуха в вакууме, разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали добавлением DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 48 (0,80 г, 33,80%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,04 (s, 3Н), 7,56 (dd, J=8,35, 1,95 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=1,44 Гц, 1Н), 7,97 (d, J=8,41 Гц, 1Н), 8,67 - 8,72 (m, 1Н), 8,85 - 8,89 (m, 1H), 9,84 - 9,87 (m, 1Н). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,76 мин, [M+H] 228,1.

- 70 043056

Промежуточное соединение 49: 1-(2-метилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 49 получали (0,50 г, 49,50%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 48, и используя в качестве исходных соединений 4-бром-2-метилпиридин (1,00 г, 5,81 ммоль) и 1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,84 г, 8,72 ммоль). Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик. ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,69 мин, [M+H] 188,2.

Промежуточное соединение 50: 2-(4,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-5-карбальдегид

Промежуточное соединение 50А: 4,5-диметил-1Н-имидазол

Me \_я

Me

Синтезировали в соответствии с описанными в литературе методиками (Angewandte Chemie, 49, (2010), 5322 - 5326).

Промежуточное соединение 50.

К раствору 4,5-диметил-1H-имидазола (0,15 г, 1,60 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли K2CO3 (0,44 г, 3,21 ммоль), 2-бромпиримидин-5-карбальдегид (0,20 г, 1,07 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и фильтровали через Celite®.

Фильтрат упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 40% EtOAc/ н-гексан) с получением промежуточного соединения 50 (0,18 г, 86,00%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,13 (d, J=0,49 Гц, 3Н), 2,16 (s, 3Н), 8,47 (s, 1Н), 9,27 (s, 2Н), 10,11 (s, 1H). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 51-I: 4-метил-5-((2R,6S)-6-метилпиперазин-2-ил)изобензофуран-1(3Н)он и промежуточное соединение 51-II: 4-метил-5-((2S,6R)-6-метилпиперазин-2-ил)изобензофуран-1(3Н)он

Промежуточное соединение 51А получали (14,00 г, 80,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 2В (20,00 г, 7,3,00 ммоль) и 2-хлор-6метилпиразин (9,38 г, 73,0 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,23 (s, 3Н), 2,59 (s, 3Н) 5,50 (s, 2Н), 7,69 (d, J=7,83 Гц, 1Н), 7,81 (d, J=7,83 Гц, 1Н), 8,62 (s, 1H), 8,69 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время

- 71 043056 удерживания 1,41 мин, [M+H] 241,2.

Промежуточное соединение 51-I и 51-II.

Промежуточное соединение 51-I и 51-II получали с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2-I и 2-II, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 51А (10,00 г, 41,6 ммоль). Рацемат разделяли на два отдельных энантиомера методом СФХ [Chiralpak IC (250x4,6 мм) 5 микрон; 0,2% NH₄OH в MeOH+ACN (1:1), поток: 1,2 мл/мин. Температура: 30°С, УФ: 235 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 4,83 мин), обозначенное как промежуточное соединение 51-I, получали (3,50 г, 41,00%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,96 (d, J=6,02 Гц, 3Н) 2,14 - 2,22 (m, 2Н) 2,29 (s, 3Н) 2,74 - 2,84 (m, 3Н) 4,02 (dd, J=10,04, 2,51 Гц, 1Н) 5,38 (s, 2Н) 7,65 (d, J=8,03 Гц, 1Н) 7,81 (d, J=8,03 Гц, 1Н), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,636 мин, [M+H] 247,2. Хиральная чистота (методика-XXVII): время удерживания 4,86 мин, 99,30% э.и. SOR: [a]²⁵D=- 38,00 (с 0,10, MeOH). Для определения стереохимии промежуточного соединения 51-I, 5-((2R,6S)-4-(3,5дибромбензоил)-6-метилпиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)-он получали в соответствии с описанной в литературе методикой (WO2011/012896, 2011) и абсолютную конфигурацию определяли методом монокристальной рентгеновской дифрактометрии. Второе элюированное соединение (время удерживания 6,12 мин), обозначенное как промежуточное соединение 51-II, получали (3,10 г, 36,00%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,97 (d, J=6,02 Гц, 3Н), 2,12 2,26 (m, 2Н), 2,29 (s, 3Н), 2,74 - 2,84 (m, 3Н), 4,02 (dd, J=10,04, 2,51 Гц, 1Н), 5,38 (s, 2Н), 7,65 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,81 (d, J=8,03 Гц, 1Н), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,548 мин, [M+H] 247,2. Хиральная чистота (методика-XXVII): время удерживания 5,96 мин, 96,00% э.и. SOR: [a]²⁵D=+32,00 (с 0,10, MeOH).

Промежуточное соединение 52-I: 5-((3R,4R)-4-гидроксипиперидин-3-ил)-4-метилизобензофуран1 (3Н)-онгидрохлорид

О

Me J. J

Промежуточное соединение 52A-I, II, III и IV: трет-бутил-4-гидрокси-3-(4-метил-1-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат

О

К раствору промежуточного соединения 4А (4,00 г, 11,58 ммоль) в MeOH (100 мл) добавляли NaBH₄ (1,46 г, 23,16 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали досуха в условиях пониженного давления и разбавляли водой (100 мл). Твердый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением диастереомера I (2,7 г). Фильтрат экстрагировали добавлением 10% MeOH в DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением диастереомера II (0,8 г). Диастереомер I разделяли на два отдельных энантиомера методом СФХ [Lux cellulose-2 (250x4,6 мм) 5 микрон; 0,2% NH₄OH в MeOH, поток: 1,2 мл/мин. Температура: 30°С, УФ: 240 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 3,98 мин), обозначенное как промежуточное соединение 52A-I, получали (1,20 г, 30,00%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,42 (s, 9Н), 1,89 - 1,98 (m, 1H), 2,29 (s, 3Н), 2,82 (d, J=9,54 Гц, 3Н), 3,17 (d, J=4,02 Гц, 1Н), 3,78 (br. s., 1Н), 3,95 (br. s., 2Н), 4,70 (br. s., 1Н), 5,40 (s, 2Н), 7,55 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=8,03 Гц, 1Н). Хиральная чистота (методикаXXVIII): время удерживания 3,98 мин, 100% э.и. SOR: [a]²⁵D=- 38,00 (с 0,1, MeOH). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось. Второе элюированное соединение (время удерживания 5,85 мин), обозначенное как промежуточное соединение 52A-II, получали (1,30 г, 32,30%) в виде беловатого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,42 (s, 9Н), 1,89 - 1,98 (m, 1Н), 2,29 (s, 3Н), 2,82 (d, J=9,54 Гц, 3Н), 3,17 (d, J=4,02 Гц, 1Н), 3,78 (br. s., 1Н), 3,95 (br. s., 2Н), 4,70 (br. s., 1H), 5,40 (s, 2H), 7,55 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,03 Гц, 1H). Хиральная чистота (методика-XXVIII): время удерживания 5,85 мин, 99,3% э.и. ЖХМС: соединение плохо ионизировалось. Диастереомер II разделяли на два отдельных энантиомера с использованием сходной методики СФХ, что и для диастереомера I. Первое элюированное соединение (время удерживания 8,61 мин), обозначенное как промежуточное соединение 52A-III, получали (0,20 г, 5,00%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,40 (s, 9Н), 1,64 1,82 (m, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 3,06 (d, J=11,04 Гц, 1Н), 3,17 (d, J=5,52 Гц, 1Н), 3,52 (br. s., 1Н), 3,81 (br. s., 2Н),

- 72 043056

3,97 (br. s., 1Н), 4,82 (br. s., 1H), 5,39 (s, 2H), 7,56 (br. s., 1H), 7,59 - 7,65 (m, 1H). Хиральная чистота (методика-XXVIII): время удерживания 8,61 мин, 100% э.и. ЖХМС: соединение плохо ионизировалось. Второе элюированное соединение (время удерживания 9,82 мин), обозначенное как промежуточное соединение 52A-IV, получали (0,21 г, 5,20%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,40 (s, 9Н), 1,64 - 1,82 (m, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 3,06 (d, J=11,04 Гц, 1Н), 3,17 (d, J=5,52 Гц, 1Н), 3,52 (br. s., 1Н), 3,81 (br. s., 2Н), 3,97 (br. s., 1H), 4,82 (br. s., 1H), 5,39 (s, 2H), 7,56 (br. s., 1H), 7,59 7,65 (m, 1H). Хиральная чистота (методика-XXVIII): время удерживания 9,82 мин, 97,80% э.и. ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 52-I.

К раствору промежуточного соединения 52A-I (1,20 г, 3,45 ммоль) в DCM (50 мл) при 0°С добавляли 4н. HCl в диоксане (12,95 мл, 51,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали досуха, промывали диэтиловым эфиром (2x50 мл) и сушили в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 52-I (0,90 г, 92,00%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,72 - 1,85 (m, 1Н), 2,08 (d, J=13,05 Гц, 1Н), 2,30 (s, 3Н), 3,08 (d, J=9,04 Гц, 2Н), 3,12 - 3,20 (m, 2Н), 3,97 (br. s., 1Н), 4,99 (br. s., 1Н), 5,40 (d, J=5,52 Гц, 2Н), 7,61 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 8,96 (br. s., 1Н), 9,05 (br. s., 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D) время удерживания 0,395 мин, [M+H] 248,0. Для определения стереохимии промежуточного соединения 52-I, 5-((3R,4R)-1(4-бромбензоил)-4-гидроксипиперидин-3-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)-он получали в соответствии с описанной в литературе методикой (WO2011/012896, 2011) и абсолютную конфигурацию определяли методом монокристальной рентгеновской дифрактометрии.

Пример 1-I: (R)-4-метил-6-(4-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил

К раствору промежуточного соединения 6 (0,05 г, 0,23 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли промежуточное соединение 3-I (0,05 г, 0,23 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. NaCNBH₃ (0,04 г, 0,71 ммоль) добавляли и перемешивание продолжали в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Полученную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом ВЭЖХ [XBridge С18 (19x150 мм) 5 микрон; растворитель А: 0,1% TFA; растворитель В: ацетонитрил, градиент: 10-100% В в течение 25 мин, поток: 15 мл/мин, время удерживания 1,60 мин, УФ 220 нм] с получением соединения согласно примеру 1-I (0,02 г, 17,10%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,86 - 1,96 (m, 1Н), 2,20 (s, 3Н), 2,23 - 2,29 (m, 1Н), 2,58 (s, 3Н), 2,81 (d, J=11,74 Гц, 1Н), 2,92 (d, J=11,49 Гц, 1Н), 3,56 (s, 2Н), 3,71 -3,81 (m, 1Н), 3,99 (d, J=9,54 Гц, 1Н), 4,81 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 5,38 (d, J=4,89 Гц, 2Н), 7,57 - 7,63 (m, 1H), 7,64 -7,71 (m, 1Н), 7,87 (s, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 8,55 (s, 1Н), 8,83 (s, 1Н). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,25 мин, [M+H] 430,0, чистота: 100%. (методика-В): время удерживания 1,90 мин, [M+H] 430,0, чистота: 98,3%. Хиральная чистота (методика-I): время удерживания 10,04 мин, 100% э.и.

Пример 2-I: (R)-4-метил-6-(4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил

Соединение согласно примеру 2-I получали (0,11 г, 21,36%) в виде белого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой соединения согласно примеру 1-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 6 (0,25 г, 1,17 ммоль) и промежуточное соединение 2-I. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,79 (t, J=10,29 Гц, 1Н), 2,03 - 2,18 (m, 1Н), 2,25 (s, 3Н), 2,66 - 2,67 (m, 4Н), 2,79 (t, J=9,04 Гц, 2Н), 2,84 - 2,92 (m, 1Н), 2,94 - 3,05 (m, 1Н), 3,45 - 3,59 (m, 2Н), 4,06

- 73 043056 (d, J=9,54 Гц, 1Н), 5,36 (d, J=1,51 Гц, 2Н), 7,63 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,98 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,82 (s, 1H). ВЭЖХ (методика-F): время удерживания 5,62 мин, чистота: 98,55%. (методика-G): время удерживания 5,62 мин, чистота: 98,55%. ЖХМС (методика-H): время удерживания 1,82 мин, [M+H] 429,0. Хиральная чистота (методика-VII): время удерживания 4,29 мин, 100% э.и.

Пример 3-1: (R)-3-метил-5-(5-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)пиридин-2-ил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он

Соединение согласно примеру 3-I получали (0,006 г, 5,13%) в виде белого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 8 (0,06 г, 0,24 ммоль) и промежуточное соединение 5-I. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,99 (t, J=10,76 Гц, 1Н), 2,23 (s, 3Н), 2,26 - 2,35 (m, 1Н), 2,79 (d, J=11,25 Гц, 1Н), 2,90 (d, J=10,52 Гц, 1Н), 3,42 (s, 3Н), 3,64 (s, 2Н), 3,74 - 3,83 (m, 1Н), 4,01 (d, J=11,49 Гц, 1Н), 4,85 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 5,38 (d, J=3,67 Гц, 2Н), 7,43 (d, J=8,56 Гц, 1Н), 7,60 - 7,66 (m, 1Н), 7,66 7,71 (m, 1Н), 7,83 - 7,92 (m, 2Н), 7,96 (d, J=1,47 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=8,56 Гц, 1Н), 8,61 (s, 1Н). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,21 мин, [M+H] 472,2, чистота: 100%. (методика-В): время удерживания 1,83 мин, [M+H] 472,2, чистота: 99,40%. Хиральная чистота (методика-XVIII): время удерживания 24,29 мин, 100% э.и.

Пример 4: 5 -(4-((4,4-дифтор-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбензо[d]оксазол-2(3Н)-он

Соединение согласно примеру 4 получали (0,01 г, 13,77%), с использованием промежуточного соединения 4 (0,05 г, 0,15 ммоль) в соответствии с методикой, сходной с протоколом синтеза, описанным для промежуточного соединения 6. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,16 (br. s., 2Н), 2,29 (s, 3Н), 2,33 (s, 1Н), 2,65 - 2,73 (m, 1H), 2,90 (br. s., 1Н), 3,01 (br. s., 1Н), 3,39 (s, 3Н), 3,63 (s, 2Н), 3,68 - 3,80 (m, 1Н), 5,40 (q, J=15,41 Гц, 2Н), 7,41 (d, J=8,56 Гц, 1Н), 7,56 (dd, J=8,56, 2,20 Гц, 1Н), 7,62 - 7,68 (m, 2Н), 7,69 7,71 (m, 1Н), 7,74 (d, J=2,20 Гц, 1Н), 8,44 (s, 1H). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,29 мин, [M+H] 495,0, чистота: 94,70%. (методика-В): время удерживания 1,87 мин, [M+H] 495,1, 95,90%.

Пример 5: 6-(4-((4,4-дифтор-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил

Соединение согласно примеру 5 получали (0,01 г, 12,92%), единения 6 (0,04 г, 0,19 ммоль) и промежуточное соединение 4С с использованием промежуточного сов соответствии с методикой, сходной с протоколом синтеза, описанным для соединения согласно примеру 1-I.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,34 (s, 3Н), 2,44 (br. s., 2Н), 2,66 (s, 3Н), 3,04 (d, J=10,58 Гц, 1Н), 3,22 (t, J=2,46 Гц, 1Н), 3,64 (t, J=15,86 Гц, 2Н), 4,09 - 4,18 (m, 1H), 4,20 - 4,40 (m, 2Н), 5,26 - 5,33 (m, 2Н), 7,48 (d, J=8,69 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 7,87 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. - 96,34, - 110,26. ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,375 мин, [M+H] 464,0, чистота: 95,80%. (методика-В): время удерживания 2,11 мин, [M+H] 464,0, 95,20%.

Пример 6-I: (R)-6-(5-метокси-4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 - 74 043056 ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил

Соединение согласно примеру 6-I получали (0,02 г, 22,08%), в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой соединения согласно примеру 1-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 9 (0,05 г, 0,20 ммоль) и промежуточное соединение 2-I. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,87 (t, J=10,76 Гц, 1Н), 2,14 (s, 1Н), 2,26 (s, 3Н), 2,55 (s, 3Н), 2,80 (d, J=10,76 Гц, 2Н), 2,85 - 2,93 (m, 1H), 2,99 (d, J=10,03 Гц, 1Н), 3,40 (s, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 4,09 (d, J=10,27 Гц, 1Н), 5,37 (s, 2Н), 7,64 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,73 - 7,78 (m, 2Н), 8,38 (s, 1Н), 8,74 (s, 1Н), (способных к обмену протонов не наблюдалось). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,31 мин, [M+H] 459, чистота: 100%. (методика-В): время удерживания 1,78 мин, [M+H] 459, чистота: 99,40%. Хиральная чистота (методика-XV): время удерживания 9,83 мин, 82,80% э.и.

Пример 7-I: (R)-4-метил-5-(4-((1-(2-метилтиазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)морфолин-2-ил)изобензофуран-1 (3Н)-он

Соединение согласно примеру 7-I получали (0,02 г, 17,25%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 14-I (0,10 г, 0,319 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,87 - 1,95 (m, 1H), 2,16 - 2,22 (m, 1Н), 2,24 (s, 3Н), 2,62 (s, 3Н), 2,80 (d, J=11,00 Гц, 1Н), 2,91 (d, J=11,74 Гц, 1Н), 3,49 (s, 2Н), 3,71 - 3,80 (m, 1Н), 3,99 (dd, J=11,49, 2,20 Гц, 1Н), 4,81 (dd, J=10,03, 2,20 Гц, 1Н), 5,33 - 5,44 (m, 2Н), 7,59 - 7,70 (m, 3Н), 7,86 (s, 1H), 8,33 (s, 1H). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,06 мин, [M+H] 411,1, чистота: 100%. (методика-В): время удерживания 1,52 мин, [M+H] 411,1, чистота: 99,60%. Хиральная чистота (методика-XVI): время удерживания 11,36 мин, 100% э.и.

Пример 8-I: (R)-4-циклопропил-6-(4-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил

Соединение согласно примеру 8-I получали (0,003 г, 4,27%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 14-I (0,05 г, 0,16 ммоль) и промежуточное соединение 10 (0,05 г, 0,23 ммоль).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,02 - 1,11 (m, 2Н), 1,26 - 1,40 (m, 2Н), 2,19 -2,30 (m, 4Н), 3,61 (s, 2Н), 3,90 (d, J=11,49 Гц, 2Н), 4,18 (d, J=11,25 Гц, 4Н), 5,05 (br. s., 1Н), 5,33 - 5,52 (m, 2Н), 7,45 (s, 1Н), 7,63 (d, J=7,83 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 8,72 - 8,90 (m, 2Н). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,40 мин, [M+H] 456,1, чистота: 100%. (методика-В): время удерживания 2,09 мин, [M+H] 456,1, чистота: 94,50%. Хиральная чистота (методика-V): время удерживания 10,54 мин, 100% э.и.

- 75 043056

Пример 9-I: (R)-4-метил-6-(4-((5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-оксооксазолидин-3 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил

К раствору промежуточного соединения 12-I (0,06 г, 0,149 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли дипиридил-2-карбонат (0,03 мг, 0,15 ммоль), TEA (0,04 мл, 0,29 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ [XBridge C18 (19x150 мм) 5 мкм; растворитель А: 10 мМ ацетат аммония, растворитель В: метанол, градиент: 15-57% В в течение 20 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 15 мл/мин, время удерживания 2,70 мин, УФ 220 нм] с получением соединения согласно примеру 9-I (0,13 г, 19,34%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,23 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 4,10 (t, J=9,04 Гц, 1Н), 4,28 - 4,53 (m, 3Н), 5,35 - 5,48 (m, 2Н), 5,97 (dd, J=9,04, 7,03 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 7,89 (s, 1Н), 8,00 (d, J=1,00 Гц, 1Н), 8,64 (s, 1H), 8,85 (s, 1H). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,69 мин, [M+H] 430,1, чистота: 95,30%. (методика-В): время удерживания 1,70 мин, [M+H] 430,1, чистота: 94,30%. Хиральная чистота (методика-Х): время удерживания 5,58 мин, 100% э.и.

Пример 10-I: (R)-4-метил-6-(4-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-5-оксоморфолино)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 13-I (0,05 г, 0,11 ммоль) в THF (10 мл) добавляли три-н-бутилфосфин (0,08 мл, 0,32 ммоль) с последующим добавлением диизопропилазодикарбоксилата (0,04 мл, 0,22 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и разбавляли водой (30 мл). Полученную смесь экстрагировали добавлением этилацетата (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ [XBridge Phenyl (19x250 мм) 5 микрон; растворитель А: 10 мМ CH₃COONH₄-PH-4,5, растворитель В: ацетонитрил; градиент: 40-65% в течение 24 мин; поток: 17 мл/мин, время удерживания 11,24 мин, УФ 254 нм] с получением соединения согласно примеру 10-I (0,001 г, 2,50%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,29 (s, 3Н), 2,59 (s, 3Н), 3,36 - 3,46 (m, 1H), 3,57 (dd, J=12,23, 3,18 Гц, 1Н), 4,28 - 4,51 (m, 3Н), 4,60 (d, J=14,92 Гц, 1Н), 5,29 (dd, J=10,52, 3,42 Гц, 1Н), 5,34 - 5,50 (m, 2Н), 7,58 - 7,66 (m, 1Н), 7,67 - 7,76 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,85 (s, 1Н). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,67 мин, [M+H] 444,1, чистота: 100%. (методикаВ): время удерживания 1,65 мин, [M+H] 444,1, чистота: 100%. Хиральная чистота (методика-I): время удерживания 22,89 мин, 100% э.и.

Пример 11-I: (R)-4-метокси-6-(4-(2-(2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)этил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил

Соединение согласно примеру 11-I получали (0,05 г, 32,65%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой соединения согласно примеру 1-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 15 (0,07 г, 0,31 ммоль) и промежуточное соединение 3-I. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,85 - 2,00 (m, 1H), 2,22 - 2,33 (m, 3Н), 2,60 (br. s., 3Н), 2,71 (d, J=5,87 Гц, 2Н), 2,89 (d,

- 76 043056

J=11,98 Гц, 1Н), 2,99 (d, J=11,49 Гц, 1Н), 3,75 (t, J=11,13 Гц, 1Н), 4,00 (d, J=10,03 Гц, 1Н), 4,10 (s, 3Н), 4,80 (d, J=10,03 Гц, 1Н), 5,30 - 5,51 (m, 2Н), 7,58 (s, 1Н), 7,60 - 7,76 (m, 2Н), 7,84 (s, 1Н), 8,50 (s, 1Н), 8,73 (s,

1Н). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,29 мин, [M+H] 460,1, чистота: 98,12%. (методика-В): время удерживания 1,95 мин, [M+H] 460,1, чистота: 97,20%. Хиральная чистота (методика-I): время удерживания 10,17 мин, 100% э.и.

Пример 12-I: (R)-6-(5-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)никотинонитрил

О

CN

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 16 (0,04 г, 0,18 ммоль) и промежуточного соединение 3-I (0,04 г, 0,18 ммоль) в ACN (5 мл) добавляли K2CO3 (0,07 г, 0,54 ммоль) с последующим добавлением KI (0,003 г, 0,02 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч, разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x15 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали методом ВЭЖХ [XBridge C18 (19x150 мм) 5 микрон; растворитель А: 0,1% трифторуксусная кислота; растворитель В: ацетонитрил; градиент: 5-32% в течение 20 мин, поток: 15 мл/мин, время удерживания 10,63 мин, УФ 220 нм] с получением соединения согласно примеру 12-I (0,058 г, 76,31%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,18 (t, J=10,64 Гц, 1Н), 2,28 (s, 3Н), 2,39 - 2,48 (m, 1H), 2,89 (d, J=11,00 Гц, 1Н), 3,05 (d, J=11,49 Гц, 1Н), 3,69 - 3,84 (m, 1Н), 3,96 - 4,12 (m, 3Н), 4,85 (dd, J=9,90, 2,08 Гц, 1Н), 5,31 - 5,47 (m, 2Н), 7,57 - 7,63 (m, 1Н), 7,65 - 7,73 (m, 1H), 8,35 (dd, J=8,31, 0,98 Гц, 1Н), 8,57 (dd, J=8,19, 2,08 Гц, 1Н), 9,23 (dd, J=2,08, 0,86 Гц, 1Н). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,26 мин, [M+H] 418,1, чистота: 100%. (методика-В): время удерживания 1,41 мин, [M+H] 418,0, чистота: 100%. Хиральная чистота (методика-VII): время удерживания 17,41 мин, 100% э.и.

Пример 13-I: (R)-4-метил-6-(5 -((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)никотинонитрил

О

CN

Соединение согласно примеру 13-I получали (0,02 г, 21,80%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой соединения согласно примеру 12-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 17 (0,04 г, 0,17 ммоль) и промежуточное соединение 2-I. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,00 - 2,10 (m, 1H), 2,29 (s, 3Н), 2,63 (s, 4Н), 2,89 (t, J=10,76 Гц, 4Н), 2,97 - 3,06 (m, 1Н), 4,00 (s, 2Н), 4,11 (d, J=8,56 Гц, 1Н), 5,39 (s, 2Н), 7,65 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=7,83 Гц, 1Н), 8,32 (s, 1H), 9,11 (s, 1Н). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,12 мин, [M+H] 431,1, чистота: 100%. (методика-В): время удерживания 1,66 мин, [M+H] 431,1, чистота: 99,56%. Хиральная чистота (методикаV): время удерживания 8,77 мин, 100% э.и.

- 77 043056

Пример 14-I: (R)-4-метокси-6-(4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1ил)метил)-1 Н-имидазол-1 -ил)никотинонитрил

Соединение согласно примеру 14-I получали (0,10 г, 20,13%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой соединения согласно примеру 1-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 11 (0,25 г, 1,10 ммоль) и промежуточное соединение 2-I.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,89 (br. s., 1Н), 2,19 (br. s., 1Н), 2,27 (s, 3Н), 2,81 - 3,05 (m, 5Н), 3,50 (s, 2Н), 4,03 - 4,14 (m, 4Н), 5,37 (s, 2Н), 7,59 (s, 1Н), 7,65 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,95 (s, 1Н), 8,58 (d, J=1,22 Гц, 1Н), 8,74 (s, 1H). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 0,99 мин, [M+H] 445,1, чистота: 100%. (методика-В): время удерживания 1,28 мин, [M+H] 445,0, чистота: 99,56%. Хиральная чистота (методика-V): время удерживания 7,10 мин, 84,55% э.и.

Пример 15-I: (R)-4-метил-6-(4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-5-оксопиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил

Соединение согласно примеру 15-I получали (0,008 г, 12,95%) в виде белого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой соединения согласно примеру 1-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 6 (0,03 г, 0,14 ммоль) и промежуточное соединение 19-I. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,22 (s, 3Н), 2,41 (dd, J=11,62, 6,24 Гц, 1Н), 2,56 (s, 3Н), 2,90 (dd, J=11,98, 4,16 Гц, 1Н), 3,05 - 3,22 (m, 2Н), 3,47 - 3,65 (m, 2Н), 4,94 (br. s., 1H), 5,21 - 5,34 (m, 1Н), 5,36 - 5,46 (m, 1Н), 7,56 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,68 - 7,80 (m, 2Н), 7,96 (s, 1H), 8,18 (s, 1Н), 8,28 (s, 1H), 8,76 (s, 1H). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,23 мин, [M+H] 443,1, чистота: 96,48%. (методика-В): время удерживания 1,51 мин, [M+H] 443,1, чистота: 100%. Хиральная чистота (методикаV): время удерживания 12,48 мин, 92% э.и.

Пример 16-I: (R)-4-метил-5 -(4-((6-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)метил)морфолин-2ил)изобензофуран-1 (3Н)-он

Соединение согласно примеру 16-I получали (0,01 г, 9,26%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 23-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 20 (0,05 г, 0,26 ммоль) и промежуточное соединение 3-I. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,17 (s, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 2,23 - 2,36 (m, 2Н), 2,77 (d, J=11,25 Гц, 1Н), 2,87 (d, J=11,98 Гц, 1Н), 3,61 (s, 2Н), 3,69 - 3,85 (m, 1Н), 3,99 (d, J=9,54 Гц, 1Н), 4,82 (d, J=7,58 Гц, 1Н), 5,26 - 5,45 (m, 2Н), 7,54 - 7,75 (m, 4Н), 7,92 (dd, J=8,31, 2,20 Гц, 1Н), 8,39 (s, 2Н). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 0,83 мин, [M+H] 405,1, чистота: 99,20%. (методика-В): время удерживания 1,56 мин, [M+H] 405,0, чистота: 95,99%. Хиральная чистота (методика-Х): время удерживания 12,55 мин, 96,10% э.и.

Пример 17-I: (R)-4-метокси-5'-((5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-оксооксазолидин-3 -ил)метил)-[2,2'-бипиридин]-5 -карбонитрил

- 78 043056

Раствор промежуточного соединения 23-I (0,15 г, 0,35 ммоль) в THF (20 мл) при 70°С добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,06 г, 0,38 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали добавлением DCM (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом ВЭЖХ [Intertsil ODS (250x10 мм) 5 микрон; растворитель А: 10 мМ NH₄OAc в H₂O, растворитель В: ацетонитрил, градиент: 20-65% в течение 14 мин, поток: 17 мл/мин время удерживания 15,06 мин, УФ 254 нм] с получением соединения согласно примеру 17-I (0,02 г, 8,68%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,22 (s, 3Н), 4,03 - 4,07 (m, 2Н), 4,11 (s,3 Н), 4,51 (d, J=16,00 Гц, 1Н), 4,62 (d, J=16,00 Гц, 1Н), 5,22 - 5,48 (m, 2Н), 6,02 (t, J=8,19 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=8,56 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,95 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 8,43 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 8,70 (s, 1Н), 8,92 (s, 1Н). ЖХМС/ВЭЖХ: (методика-А) время удерживания: 1,59 мин, [М+1]: 457,1, чистота: 100%. (методика-В) время удерживания: 1,65 мин, [М+1]: 457,0, чистота: 100%. Хиральная чистота (методика-XVII): время удерживания 6,39 мин, 100% э.и.

Пример 18-I: 6-(4-(1-гидрокси-2-((R)-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)этил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил (Диастереомер-I & II)

К раствору промежуточного соединения 24 (0,12 г, 0,53 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли промежуточное соединение 3-I (0,12 г, 0,53 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 48 ч. Этанол упаривали в условиях пониженного давления и остаток очищали методом ВЭЖХ [XBridge Phenyl (250x19 ID) 5 микрон; растворитель А: 10 мМ NH₄HCO₃-PH-9,5, растворитель В: ацетонитрил; градиент: 0-62% в течение 15 мин; поток: 16 мл/мин, УФ 254 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 15,33 мин), обозначенное как соединение согласно примеру 18-I Dia-I (Диастереомер-I) получали (0,009 г, 19,00%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,01 - 2,08 (m, 1Н), 2,25 (s, 3Н), 2,31 - 2,34 (m, 1Н), 2,36 (d, J=3,01 Гц, 1Н), 2,58 (s, 3Н), 2,65 - 2,68 (m, 1Н) 2,85 (d, J=10,80 Гц, 1Н), 3,07 (d, J=10,80 Гц, 1н), 3,72 - 3,80 (m, 1Н), 3,95 - 4,03 (m, 1Н), 4,79 (d, J=9,54 Гц, 1Н), 4,85 (d, J=6,53 Гц, 1Н), 5,22 (d, J=5,02 Гц, 1Н), 5,39 (d, J=4,52 Гц, 2Н), 7,62 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,90 (s, 1H), 7,99 (s, 1Н), 8,54 (s, 1Н), 8,84 (s, 1Н). ЖХМС (методика-Н): время удерживания 1,93 мин, [M+H] 460,1, чистота: 98,60%. ВЭЖХ (методика-F): время удерживания 5,12 мин, чистота: 99,14%. (методикаG): время удерживания 6,03 мин, чистота: 99,42%. Хиральная чистота (методика-Х): время удерживания 10,19 мин, 97,70% э.и.

Второе элюированное соединение (время удерживания 17,02 мин), обозначенное как соединение согласно примеру 18-I Dia-II (Диастереомер-II), получали (0,008 г, 16,00%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,01 - 2,08 (m, 1Н), 2,25 (s, 3Н), 2,31 - 2,34 (m, 1Н), 2,36 (d, J=3,01 Гц, 1Н), 2,58 (s, 3Н), 2,65 - 2,68 (m, 1Н) 2,96 (t, J=,11,80 Гц, 2Н), 3,72 -3,80 (m, 1Н), 3,95 - 4,03 (m, 1Н), 4,79 (d, J=9,54 Гц, 1Н), 4,85 (d, J=6,53 Гц, 1Н), 5,22 (d, J=5,02 Гц, 1Н), 5,39 (d, J=4,52 Гц, 2Н), 7,62 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 8,54 (s, 1Н), 8,84 (s, 1Н). ЖХМС (методика-Н): время удерживания 1,92 мин, [M+Н] 460,1, чистота: 95,43%. ВЭЖХ (методика-F): время удерживания 5,11 мин, чистота: 90,01%. (методика-G): время удерживания 6,00 мин, чистота: 88,76%. Хиральная чистота (методика-Х): время удерживания 12,55 мин, 96,10% э.и.

- 79 043056

Пример 19-I: (R)-3-метил-5-(5-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)тиазол-2-ил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он

Соединение согласно примеру 19-I получали (0,01 г, 16,97%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой соединения согласно примеру 3-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 25-I (0,10 г, 0,12 ммоль) и промежуточное соединение 8. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,94 - 2,07 (m, 1H), 2,24 (s, 3Н), 2,28 - 2,37 (m, 1Н), 2,83 - 2,91 (m, 1H), 2,96 (d, J=11,74 Гц, 1Н), 3,42 (s, 3Н), 3,72 - 3,83 (m, 1Н), 3,87 (s, 2Н) 4,03 (d, J=9,29 Гц, 1Н), 4,83 (s, 1Н), 5,38 (d, J=2,45 Гц, 2Н), 7,44 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 7,67 (s, 1Н) 7,69 (s, 1Н) 7,70 (dd, J=8,00 Гц, 1,60 Гц, 1Н), 7,75 (s, 1Н) 7,79 (d, J=1,71 Гц, 1Н). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,23 мин, [M+H] 478,1, чистота: 99,56%. (методика-В): время удерживания 1,89 мин, [M+H] 478,0, чистота: 99,59%. Хиральная чистота (методикаХ): время удерживания 9,67 мин, 100% э.и.

Пример 20-I: (R)-3-метил-5-(5-(2-(4-метuл-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолин-4карбонил)тиазол-2-ил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он

Соединение согласно примеру 20-I получали (0,01 г, 5,29%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой соединения согласно примеру 3-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 26-I (0,15 г, 0,35 ммоль) и промежуточное соединение 8.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,08 (s, 3Н), 2,20 - 2,37 (m, 3Н), 3,43 (s, 3Н), 3,83 (dd, J=11,49, 8,80 Гц, 1Н), 4,12 (d, J=9,78 Гц, 1Н), 4,15 - 4,31(br. s., 1Н), 4,94 (d, J=10,03 Гц, 1Н), 5,42 (br. s., 2Н), 7,49 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,66 - 7,83 (m, 3Н), 7,87 (d, J=1,71 Гц, 1Н), 8,26 (s, 1Н). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,71 мин, [M+H] 492,1, чистота: 96,82%. (методика-В): время удерживания 1,73 мин, [M+H] 492,0, чистота: 97,44%. Хиральная чистота (методика-XVI): время удерживания 3,40 мин, 100% э.и.

Пример 21-I: (R)-1 -(5-((3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол-4-карбонитрил

Соединение согласно примеру 21-I получали (0,006 г, 9,11%) в виде белого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой соединения согласно примеру 1-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 27 (0,03 г, 0,17 ммоль) и промежуточное соединение 2-I. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,84 - 2,00 (m, 1Н), 2,26 (s, 3Н), 2,78 - 2,94 (m, 4Н), 3,02 (d, J=12,23 Гц, 1Н), 3,69 - 3,85 (m, 2Н), 4,07 (d, J=8,56 Гц, 1Н), 5,27 - 5,41 (m, 2Н), 7,60 (s, 1H), 7,66 (d, J=7,83 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=7,58 Гц, 1Н), 8,64 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), (способных к обмену протонов не наблюдалось). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,07 мин, [M+H] 421,1, чистота: 100%. (методика-В): время удерживания 1,32 мин, [M+H] 421,0, чистота: 100%. Хиральная чистота (методика-XVШ): время удерживания 11,69 мин, 100% э.и.

Пример 22-I: (R)-4-метил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил

- 80 043056

Соединение согласно примеру 22-I получали (0,01 г, 10,83%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой соединения согласно примеру 1-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 28 (0,04 г, 0,19 ммоль) и промежуточное соединение 2-I (0,05 г, 0,206 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,87 - 1,95 (m, 1Н), 2,17 - 2,23 (m, 1Н), 2,26 (s, 3Н), 2,61 (s, 3Н), 2,80 3,03 (m, 4Н), 3,77 (s, 2Н), 4,10 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 5,37 (d, J=2,45 Гц, 2Н), 7,65 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 8,11 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), (Наблюдался способный к обмену протон). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,15 мин, [M+H] 430, чистота: 96,70%. (методика-В): время удерживания 1,36 мин, [M+H] 430, чистота: 100%. Хиральная чистота (методикα-XVШ): время удерживания 26,46 мин, 100% э.и.

Пример 23-I: (R)-4-метил-6-(4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)никотинонитрил

Соединение согласно примеру 23-I получали (0,008 г, 8,83%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой соединения согласно примеру 1-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 30 (0,04 г, 0,19 ммоль) и промежуточное соединение 2-I. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,86 - 1,95 (m, 1H), 2,15 - 2,29 (m, 4Н), 2,64 (s, 3Н), 2,81 - 3,03 (m, 4Н), 3,75 (s, 2Н), 4,09 (d, J=9,54 Гц, 1Н), 5,32 -5,43 (m, 2Н), 7,64 (d, J=7,83 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=7,83 Гц, 1Н), 8,28 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), (способных к обмену протонов не наблюдалось). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания 1,43 мин, [M+H] 430,0, чистота: 98,88%, (методика-В): время удерживания 1,23 мин, [M+H] 430,1, чистота: 98,70%. Хиральная чистота (методика- IX): время удерживания 12,83 мин. 98,50% э.и.

Пример 24-I: Метил-(R)-4-((1-(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-(4-метил1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К перемешиваемому раствору соединения согласно примеру 2-I (0,03 г, 0,06 ммоль) в DCM (3,00 мл) при 0°С добавляли TEA (0,03 мл, 0,18 ммоль) с последующим добавлением метилхлорформиата (4,52 мкл, 0,06 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали добавлением DCM (3x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом ВЭЖХ [XBridge С18 (19x150 мм) 5 микрон; растворитель А: 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: ацетонитрил, градиент: 20-100% В в течение 15 мин, поток: 15 мл/мин, время удерживания 2,80 мин, УФ 220 нм] с получением соединения согласно примеру 24-I (0,003 г, 9,15%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,19 (br. s., 1Н), 2,20 - 2,26 (m, 3Н), 2,46 (d, J=4,89 Гц, 1Н), 2,56 (s, 3Н), 2,89 - 3,05 (m, 2Н), 3,43 - 3,54 (m, 2Н), 3,57 (s, 4Н), 3,87 (d, J=11,98 Гц, 1Н), 5,25 - 5,33 (m, 1Н), 5,34 - 5,43 (m, 2Н), 7,69 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,76 (s, 1Н), 7,95 (s, 1Н), 8,02 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 8,37 (s, 1H), 8,78 (s, 1H). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-А): время удерживания

- 81 043056

1,26 мин, [M+H] 487,1, чистота: 98,94%. (методика-В): время удерживания 2,02 мин, [M+H] 487,1, чистота: 100%. Хиральная чистота (методика-X): время удерживания 25,56 мин, 86,55% э.и.

Соединения согласно примерам, указанным в табл. 1, синтезировали в соответствии с методиками, описанными в примерах 1 - 24-I.

Пример	Структура	Наименование	ЖХМС (М+Н)⁺	вэжх/жхм с Методика: RT (мин.), Чистота	ЯМР
1-П	о Me +_N' ^Ν0^Μθ CN	(5)-4-метил-6-(4-((2-( 4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофура н-5- ил)морфолино)метил )-1 Н-пиразол-1ил)никотинонитрил	468,1	А: 1,27, 97,90% В: 1,89, 97,30% XVIII: 18,26, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMS(W₆) δ м.д. 1,86- 1,96 (ш, 1 Н), 2,18 - 2,29 (m, 4 Н), 2,58 (s, 3 Н), 2,81 (d, J= 11,74 Гц, 1 Н), 2,92 (d, J= 11,49 Гц, 1 Н), 3,56 (s, 2 Н), 3,71 - 3,81 (т, 1 Н), 3,99 (d, J= 9,54 Гц, 1 Н), 4,81 (d, J= 8,07 Гц, 1 Н), 5,38 (d, J = 4,89 Гц, 2 Н), 7,57 - 7,63 (т, 1 Н), 7,64 - 7,71 (т, 1 Н), 7,87 (s, 1 Н), 7,99 (s, 1 Н), 8,55 (s, 1 Н), 8,83 (s, 1 Н).
		(R)-3 -метил-5 -(4-((2-			400 МГц, DMSO-d6: δ 2,29 (s, 3 Η),
		(4-метил-1 -оксо-1,3 -			3,03-3,41 (m, 3 Η), 3,39 (s, 3 Η), 3,96 (d,
	О	дигидроизобензофур		А: 1,16,	J = 12,40 Гц, 2 Η), 4,23-4,32 (т, 3 Η),
25-1	^Ме δ	ан-5-		96,80%	5,11 (d, J = 10,40 Гц, 1 Η), 5,43 (d, J =
		ил)морфолино)метил	461,1	В: 1,66,	4,00 Гц, 2 Η), 7,47 (d, J = 8,80 Гц, 1 Η),
	)-1 Н-пиразол-1-		98,20%	7,57 (dd, J= 2,40, 8,60 Гц, 1 Η), 7,67 (d,
		ил)бензо[б]оксазол-2		XIV: 11,59,	J= 8,00 Гц, 1 Η), 7,73 (d, J= 2,00 Гц, 1
		(ЗН)-он		100% э.и.	Η), 7,77 (d, J = 7,60 Гц, 1 Η), 7,89 (s, 1 Η), 8,62 (s, 1 Η).
		(7?)-6-(5-метокси-4-((			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ м.д.
26-1	О й Me^z CN	2-(4-м етил-1 -оксо-1, 3-дигидроизобензоф уран-5 - ил)морфолино)метил )-1 Н-пиразол-1ил)-4-метилникотино нитрил	460,1	А: 1,40, 100% В: 2,12, 100% XIV: 11,66, 100% э.и.	2,28 (s, 3 Η), 2,58 (s, 3 Η), 3,01 - 3,26 (m, 3 Η), 3,83 - 3,95 (m, 1 Η), 4,01 (s, 3 Η), 4,10 - 4,31 (m, 3 Η), 4,99 - 5,12 (m, 1 Η), 5,42 (d, J= 3,51 Гц, 2 Η), 7,65 (s, 1 Η), 7,72 - 7,77 (m, 1 Η), 7,82 (s, 1 Η), 8,67 - 8,78 (m, 1 Η), 8,81 (s, 1 Η), 10,15 - 10,34 (m, 1 Η).
					Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-%) δ м.д.
		(7?)-4-метокси-6-(4-((			1,98-2,0 (т,1 Н), 2,25 (s, 3 Н), 2,27 -
		2-(4-м етил-1 -оксо-1,		А: 1,57,	2,36 (т, 1 Н), 2,79 - 2,90 (т, 1 Н), 2,95
	О	3-дигидроизобензоф		100%	- 3,02 (т, 1 Н), 3,55 (br. s., 2 Η), 3,71 -
27-1	°СХГ11 м ^Ν^-ΟΜθ	уран-5 - ил)морфолино)метил	446,1	В: 1,19, 99,86%	3,81 (т, 1 Η), 3,96 - 4,03 (т, 1 Η), 4,10 (s, 3 Η), 4,80 - 4,83 (m, 1 Η), 5,39 (d, J
	)-1 Н-имидазол-1 -		V: 8,64,	= 4,28 Гц, 2 Η), 7,58 - 7,64 (m, 2 Η),
	CN	ил)никотинонитрил		100% э.и.	7,65 - 7,69 (m, 1 Η), 7,99 (s, 1 Η), 8,61 (s, 1 Η), 8,75 (s, 1 Η).

- 82 043056

28-1	О	(А)-6-(4-((2-(4-метил -1 -оксо-1,3 -д игидрои зобензофуран-5ил)морфолино)метил )-1 Н-имидазол-1 ил)никотинонитрил	416,1	А: 1,43, 96,32% V: 8,62, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-X) δ м.д. 1,93 - 2,03 (m, 1 Н), 2,25 (s, 3 Н), 2,26 2,34 (т, 1 Н), 2,82 - 2,88 (m, 1 Н), 2,93 - 3,01 (т, 1 Н), 3,54 (s, 2 Н), 3,71 - 3,80 (т, 1 Н), 3,94 - 4,01 (т, 1 Н), 4,79 - 4,84 (т, 1 Н), 5,38 (d, J= 4,46 Гц, 2 Н), 7,59 - 7,63 (т, 2 Н), 7,92 (s, 1 Н), 8,02 (d, J = 8,68 Гц, 1 Н), 8,50 (d, J = 2,26 Гц, 1 Н), 8,59 (d, J= 1,10 Гц, 1 Н), 8,96 (d, J = 2,08 Гц, 1 Н).
Me	X? 4 CN
						Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-X) δ м.д.
29-1	0 °^Ol Me	ts °A)	(R)-3 -метил-5-(4-((2(4-метил-1 -оксо-1,3 дигидроизобензофур ан-5- ил)морфолино)метил )-1 Н-имидазол-1 ил)бензо[(1]оксазол-2 (ЗН)-он	461,1	А: 1,43, 98,01% В: 1,08, 99,47% V: 10,25, 99,38% э.и.	1,95 - 2,03 (т, 1 Н), 2,25 (s, 3 Н), 2,84 2,91 (т, 1 Н), 2,97 - 3,03 (т, 1 Н), 3,38 (s, 3 Н), 3,39-3,40 (т, 1 Н), 3,50 - 3,53 (т, 2 Н), 3,71 - 3,81 (т, 1 Н), 3,96 - 4,03 (т, 1 Н), 4,81 (dd, J = 10,12, 1,80 Гц, 1 Н), 5,33 - 5,35 (т, 2 Н), 7,36 (d, J= 2,26 Гц, 1 Н), 7,39 (d, J= 2,20 Гц, 1 Н), 7,60 - 7,69 (т, 4 Н), 8,17 (d, J = 1,22 Гц, 1 Н). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-X) δ м.д.
30-1	0 Xu, Me o^J	V^N> b^N ^N VL \_%Me CN	(7?)-4-метил-6-(5-((2(4-метил-1 -оксо-1,3 дигидроизобензофур ан-5- ил)морфолино)метил )-1,3,4-оксад иазол-2ил)никотинонитрил	432,1	А: 1,39, 98,15% В: 1,54, 97,20% X: 6,62, 100% э.и.	2,22 - 2,33 (т, 4 Н), 2,57 (br. s., 1 Η), 2,63 (s, 3 Η), 2,96 (d, J= 10,76 Гц, 1 Η), 3,11 (d, J= 11,74 Гц, 1 Η), 3,75 -3,86 (m, 1 Η), 4,04 (d, J= 8,80 Гц, 1 Η), 4,13 (br. s., 2 H), 4,79 - 4,93 (m, 1 H), 5,40 (d, J = 2,93 Гц, 2 H), 7,58 - 7,66 (m, 1 H), 7,66 - 7,75 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H).
						Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д.
31-1	0 »bCu_N^X«-<Xc« Me 0^	(7?)-4-метил-6-(4-(2-( 2-(4-метил-1 -оксо-1, 3-дигидроизобензоф уран-5- ил)морфолино)этил)1 Н-пиразол-1ил)никотинонитрил	444,1	А: 1,84, 99,37% В: 2,04, 99,95% XIX: 9,24, 100% э.и.	1,86 - 2,00 (m, 1 Η), 2,17 - 2,26 (m, 1 Η), 2,28 (s, 3 Η), 2,58 - 2,64 (m, 4 Η), 2,68 - 2,77 (m, 2 Η), 2,83 - 2,92 (m, 2 Η), 2,99 (d, J= 11,25 Гц, 1 Η), 3,69 3,83 (m, 1 Η), 4,00 (d, J= 11,00 Гц, 1 Η), 4,80 (d, J= 7,83 Гц, 1 Η), 5,29 5,46 (m, 2 Η), 7,66 (q, J= 8,07 Гц, 2 Η), 7,83 (s, 1 Η), 7,96 (s, 1 Η), 8,50 (s,
						1 Η), 8,79 - 8,87 (m, 1 Η).

- 83 043056

							Ή ЯМР (400 МГц, DMSOP₆) δ м.д.
32-1	0	Me б^Р	^N OMe	(7?)-4-метокси-6-(5-(( 2-(4-метил-1 -оксо-1, 3-дигидроизобензоф уран-5 - ил)морфолино)метил )тиазол-2- ил)никотинонитрил	463,1	А: 1,31, 100% В: 1,98, 99,23% XV: 11,34, 100% э.и.	2,02 (t, J= 10,64 Гц, 1 Η), 2,22 (s, 3 Η), 2,28 - 2,37 (m, 1 Η), 2,82 - 3,00 (m, 2 Η), 3,68 - 3,88 (m, 1 Η), 3,90 (s, 2 Η), 4,02 (d, J= 13,21 Гц, 1 Η), 4,13 (s, 3 Η), 4,84 (d, J = 7,83 Гц, 1 Η), 5,30 - 5,45 (m, 2 Η) 7,63 (s, 1 Η), 7,66 - 7,72 (m, 1 Η), 7,84 (s, 1 Η), 7,90 - 8,01 (m, 1 Η), 8,87 (s, 1 Η).
33-1	0 °*:	Me O^P	ΐΗΡ^ΝMe	(7?)-4-метил-6-(5-(2-( 4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофура н-5- ил)морфолин-4-карб онил)тиазол-2ил)никотинонитрил	461,2	А: 1,61, 99,48% А: 1,62, 100% V: 16,99, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOP₆) δ м.д. 2,20 (s, 3 Η), 2,27 (br. s., 2 H), 2,32 - 2,36 (m, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,66 - 2,70 (m, 1 H), 3,79 - 3,88 (m, 1 H), 4,11 (br. s., 1 H), 4,95 (d, J= 9,05 Гц, 1 H), 5,41 (br. s., 2 H), 7,68 - 7,76 (m, 2 H), 8,27 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H).
34-1	0	Me O^P	tHP OMe	(7?)-4-метокси-6-(5-(2 -(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофур ан-5- ил)морфолин-4-карб онил)тиазол-2ил)никотинонитрил	477,1	А: 1,82, 96,63% В: 1,81, 96,20% V: 17,05, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOP₆) δ м.д. 2,20 (s, 3 Η), 2,27 (br. s., 2 Η), 2,31-2,35 (m, 1 Η), 2,67 (br. s., 1 H), 3,83 (t, J = 11,62 Гц, 1H), 4,04-4,11 (m, 1H), 4,14 (s, 3 H), 4,94 (d, J= 7,58 Гц, 1 H), 5,40 (br. s., 2 H), 7,65 - 7,78 (m, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H).
							Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-p) δ м.д.
35-1	0	Me	pl, T OMe	(7?)-4-метокси-5 '-((2-( 4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофура н-5- ил)морфолино)метил )-[2,2'-бипиридин]-5карбонитрил	457,1	А: 1,27, 94,23% В: 1,95, 95,37% X: 10,00, 100% э.и.	2,24 (s, 3 Η), 2,27-2,36 (m, 1 Η), 2,76 2,85 (m, 1 Η), 2,89 - 2,95 (m, 1 Η), 3,68 - 3,77 (m, 1 Η), 3,78 (br. s., 2 Η), 3,95 4,05 (m, 1 Η), 4,64 (d, J= 5,02 Гц, 1 Η), 4,13 (s, 3 Η), 4,98 (br. s., 1 H), 5,34 - 5,47 (m, 2 H), 7,64 (d, J= 8,07 Гц, 1 H), 7,72 (d, J = 7,34 Гц, 1 H), 8,06 (br. s., 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 8,31 Гц, 1 H), 8,77 (br. s., 1 H), 8,94 (s, 1 H).

- 84 043056

36-1	0 Μ*	(7? )-4-мети л-5 -(4-((2(4-метил-1 Н-имид аз ол-1-ил)тиазол-5ил)метил)морфолин- 2- ил)изобензофуран-1( ЗН)-он	411,1	А: 0,88, 96,07% В: 1,59, 94,02% XIV: 6,91, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO+/6) δ м.д. 2,16 (s, 3 Н), 2,24 (s, 3 Н), 2,22 - 2,43 (m, 2Н), 2,85 (d, J= 11,00 Гц, 1 Н), 2,95 (d, J= 11,25 Гц, 1 Н), 3,73 (d, J = 9,78 Гц, 1 Н), 3,80 (s, 2 Н), 4,02 (d, J= 9,78 Гц, 1 Н), 4,80 (d, J= 7,83 Гц, 1 Н) 5,33 - 5,47 (ш, 2 Н), 7,49 (s, 2 Н), 7,61 (d, J = 8,0 Гц, 1 Н), 7,67 (d, J= 8,0 Гц, 1 Н), 8,24 (s, 1 Н).
37-1	0	(R)-1 -(5 -((2-(4-метил -1 -оксо-1,3 -д игидрои зобензофуран-5ил)морфолино)метил )пиридин-2- ил)-1 Н-имидазол-4-κ арбонитрил	390,0	А: 0,92, 95,02% В: 1,18, 95,73% X: 2,76, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. 2,23 (s, 3 Н), 2,24 - 2,36 (т, 2 Н), 2,77 (d, J= 11,49 Гц, 1 Н), 2,89 (d, J= 11,74 Гц, 1 Н), 3,66 (s, 2 Н), 3,72 - 3,86 (m, 1 Н), 4,00 (d, J = 11,74 Гц, 1 Н), 4,75 4,93 (т, 1 Н), 5,29 - 5,46 (т, 2 Н), 7,52 - 7,73 (т, 2 Н), 7,88 (d, J = 8,31 Гц, 1 Н), 8,05 (dd, 7= 8,31,2,20 Гц, 1 Н), 8,50 (d, 7= 2,20 Гц, 1 Н), 8,74 (d, 7= 1,22 Гц, 1 Н), 8,91 (d, 7= 1,22 Гц, 1 Н).
38-1 39-1	0 N n Me %_N' b о °v^Ol Me %_N' b	(7?)-4-мети л-5 -(4-(( 1 (тиофен-З- ил)- 1 Н-пиразол-4ил)метил)морфолин- 2- ил)изобензофуран-1( ЗН)-он (7?)-4-мети л-5 -(4-(( 1 (пиразин-2- ил)-1 Н-пиразол-4ил)метил)морфолин- 2- ил)изобензофуран-1( ЗН)-он	396,2,0 392,2	А: 0,96 96,60%, В: 1,50, 97,10% XVIII: 9,15, 100% э.и. А: 0,77, 95,20% В: 1,31, 95,20% XVIII: 21,35, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. 1,83 - 1,96 (т, 1 Н), 2,18 - 2,21 (т, 1 Н), 2,24 (s, ЗН), 2,81 (d,7= 11,49 Гц, 1 Н), 2,92 (d, 7= 11,49 Гц, 1 Н), 3,50 (br. s., 2 Н), 3,69 - 3,82 (т, 1 Н), 3,99 (d, 7= 11,74 Гц, 1 Н), 4,81 (d, 7= 8,80 Гц, 1 Н), 5,34 - 5,44 (т, 2 Н), 7,50 - 7,56 (т, 1 Н), 7,58 - 7,70 (т, 5 Н), 8,29 (s, 1 Н). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. 1,83 - 1,96 (т, 1 Н), 2,18 - 2,21 (т, 1 Н), 2,24 (s, ЗН), 2,81 (d,7= 11,49 Гц, 1 Н), 2,92 (d, 7= 11,49 Гц, 1 Н), 3,50 (br. s., 2 Н), 3,69 - 3,82 (т, 1 Н), 3,99 (d, 7 = 11,74 Гц, 1 Н), 4,82 (dd, 7= 10,03, 2,20 Гц, 1 Н), 5,33 - 5,45 (т, 2 Н), 7,57 - 7,69 (т, 2 Н), 7,87 (s, 1 Н), 8,49 - 8,56 (т, 2 Н), 8,60 (d, 7= 2,45 Гц, 1 Н), 9,20 (d, 7 = 1,22 Гц, 1 Н).

- 85 043056

40-1	0 ¢/		(7?)-4-(4-((2-(4-метил -1 -оксо-1,3 -дигидрои зобензофуран-5ил)морфолино)метил )-1 Н-пиразол-1ил)бензонитрил	415,2	А: 1,00, 96,90% В: 1,55, 96,50% XVIII: 11,29, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Te) δ м.д. 1,92 (t, J= 10,76 Гц, 1 Н), 2,18 - 2,21 (m, 1 Н), 2,24 (s, 3 Н), 2,82 (d, J= 11,25 Гц, 1 Н), 2,93 (d, J= 10,76 Гц, 1 Н), 3,53 (s, 2 Н), 3,71 - 3,81 (m, 1 Н), 3,99 (d, J = 9,29 Гц, 1 Н), 4,81 (d, J = 7,83 Гц, 1 Н), 5,32 - 5,43 (m, 2 Н), 7,58 - 7,70 (ш, 2 Н), 7,79 (s, 1 Н), 7,92 - 8,00 (m, 2 Н), 8,00 - 8,06 (m, 2 Н), 8,60 (s, 1 Н).
Me O^J	ΧΡ,^Ν
V	ί Ν
					(7)-4-мети л-5-(4-(( 1 -			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Te) δ м.д.
					(6-метилпиразин-2-		А: 0,87,	1,84 - 1,97 (m, 1 Н), 2,25 (s, 3 Н), 2,45
	0				ил)-1 Н-пиразол-4-		99,10%	(s, 3 Н), 2,76 - 2,85 (m, 2 Н), 2,90 - 2,98
41-1	Ο(~	1JL Me	V-^N N-jZ	-Me	ил)метил)морфолин- 2- ил)изобензофуран-1(	406,2	В: 1,44, 98,50% XVIII: 20,05,	(m, 1 Н), 3,58 (s, 2 Н), 3,72 - 3,84 (m, 1 Н), 3,96 - 4,03 (m, 1 Н), 4,78 - 4,87 (ш, 1 Н), 5,39 (d, J= 4,89 Гц, 2 Н), 7,65 (d,
					ЗН)-он		100% э.и.	J = 14,92 Гц, 2 Н), 7,85 (s, 1 Н), 8,47 8,52 (ш, 2 Н), 8,99 (s, 1 Н).
								Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Te) δ м.д.
42-1	ο ο^ζ	A Me O^J	Ρ,Ν ^Ν Ν=/	~ΞΝ	(7)-5 -(4-((2-(4-метил -1 -оксо-1,3 -д игидрои зобензофуран-5ил)морфолино)метил )-1 Н-пиразол-1ил)никотинонитрил	416,2	А: 0,86, 93,10% В: 1,50, 97,10%	1,87 - 2,01 (m, 1 Н), 2,22 - 2,29 (m, 4 Н), 2,82 (br. s., 1 Н), 2,94 (d, J = 11,04 Гц, 1 Н), 3,55 (s, 2 Н), 3,77 (dd, J= 11,55, 9,04 Гц, 1 Н), 4,01 (d, J= 9,54 Гц, 1 Н), 4,82 (d, J= 8,03 Гц, 1 Н), 5,34 - 5,42 (т, 2 Н), 7,59 - 7,74 (т, 2 Н), 7,84 (s, 1 Н), 8,62 (s, 1 Н), 8,71 - 8,78 (т, 1 Н), 8,93 (d, J= 1,51 Гц, 1 Н), 9,38 (d, J= 2,51 Гц, 1 Н).
								Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Te) δ м.д.
43-1	ο	Γχ Me	C^NЛу_	Η	(7)-3 -(4-((2-(4-метил -1 -оксо-1,3 -д игидрои зобензофуран-5ил)морфолино)метил )-1 Н-пиразол-1ил)бензонитрил	415,2	А: 1,02, 97,60%, В: 1,57, 96,70% XVIII: 11,61, 100% э.и.	1,88 (s, 1 Н), 2,22 - 2,28 (т, 3 Н), 2,83 (d, 7= 11,55 Гц, 1Н), 2,94 (d, 7= 10,54 Гц, 1 Н), 3,53 (s, 2 Н) 3,77 (dd, J = 11,29, 9,29 Гц, 2 Н), 4,01 (d, J = 9,54 Гц, 1 Н), 4,82 (d, J= 8,03 Гц, 1 Н), 5,39 (d, 7= 4,52 Гц, 2 Н), 7,59 - 7,78 (т, 5 Н), 8,19 (dt, 7= 8,03, 1,76 Гц, 1 Н), 8,31 (d, 7= 1,51 Гц, 1 Н), 8,57 (s, 1 Н).

- 86 043056

44-1	0 о⁷	Me 0.	ХХЬ b	(5)-4-метил-5 -(4-(( 1 (пиридин-4- ил)-1 Н-пиразол-4ил)метил)морфолин- 2- ил)изобензофуран-1( ЗН)-он	391,2	А: 0,54, 99,20% В: 1,18, 98,9%	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Z) δ м.д. 1,88 - 1,96 (m, 1 Н), 2,24 (s, 4 Н), 2,82 (d, J= 11,04 Гц, 1 Н), 2,93 (d, J= 11,55 Гц, 1 Н), 3,53 (s, 2 Н), 3,72 - 3,80 (m, 1 Н), 4,00 (dd, J= 11,29, 1,76 Гц, 1 Н), 4,82 (dd, J = 10,04, 2,51 Гц, 1 Н), 5,38 (d, J = 4,52 Гц, 2 Н), 7,65 - 7,69 (т, 2 Н), 7,80 (s, 1 Н), 7,85 (s, 2 Н), 8,63 (s, 3 н).
				(5)-4-мети л-5 -(4-(( 1 -			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Z) δ м.д.
				(4-(метилсульфонил)			1,87 - 2,01 (т, 1 Н), 2,22 - 2,29 (т, 3 Н),
45-1	0 с/	Or Me	0 'b	фенил)-1Н-пиразол-4 ил)метил)морфолин- 2- ил)изобензофуран-1(	468,2	А: 0,86, 99,30%, В: 1,32, 97,80%	2,34 (dt, J= 3,76, 1,63 Гц, 1 Н), 2,82 (br. s., 1 Н), 2,94 (d, J= 11,04 Гц, 1 Н), 3,21 (s, 3 Н), 3,55 (s, 2 Н), 3,77 (dd, J= 11,55, 9,04 Гц, 1 Н), 4,01 (d, J= 9,54 Гц, 1 Н), 4,82 (d, J= 8,03 Гц, 1 Н), 5,34 - 5,42 (т,
				ЗН)-он			2 Н), 7,52 (s, 1 Н), 7,54 - 7,67 (т, 6 Н), 8,22 (s, 1 Н).
46-1	0 CJ	Me	^li’Xb^N '-N ^~Me Λ	(5)-2-метил-4-(4-((2(4-метил-1 -оксо-1,3 дигидроизобензофур ан-5- ил)морфолино)метил )-1 Н-пиразол-1ил)бензонитрил	429,2	А: 1,09, 98,60% В: 1,68, 98,20% XVIII: 13,04, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Z) δ м.д. 1,87 - 1,97 (т, 1 Н), 2,24 (s, 4 Н), 2,55 (s, 3 Н), 2,82 (d, J= 11,55 Гц, 1 Н), 2,92 (d, J= 11,55 Гц, 1 Н), 3,52 (br. s., 2 Η), 3,76 (t, J = 11,04 Гц, 1 Η), 4,00 (d, J = 10,04 Гц, 1 Η), 4,81 (d, J = 9,04 Гц, 1 Η), 5,38 (d, J= 4,52 Гц, 2 Η), 7,59 - 7,69 (m, 2 Η), 7,92 (s, 1 Η), 8,51 - 8,59 (m, 3 Η), 9,19 (s, 1 Η).
							Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Z) δ м.д.
47-1	0 о⁷	Me O_x	Me^^ Ν	(5)-3-метил-4-(4-((2(4-метил-1 -оксо-1,3 дигидроизобензофур ан-5- ил)морфолино)метил )-1 Н-пиразол-1ил)бензонитрил	429,2	А: 1,01, 97,80% В: 1,56, 99,10%	1,91 (t, J = 11,04 Гц, 1 Η), 2,24 (s, 4 Η), 2,33 (s, 3 Η), 2,83 (d, J = 11,04 Гц, 1 Η), 2,94 (d, J= 11,04 Гц, 1 Η), 3,53 (s, 2 Η), 3,76 (td, J = 11,29, 2,51 Гц, 1 Η), 4,00 (dd, J= 11,04, 2,01 Гц, 1 Η), 4,81 (dd, J = 10,04, 2,01 Гц, 1 Η), 5,39 (d, J = 4,02 Гц, 2 Η), 7,56 - 7,64 (m, 2 Η), 7,65 - 7,70 (m, 1 Η), 7,73 (s, 1 Η), 7,81 (dd, J= 8,03, 1,51 Гц, 1 Η), 7,92 (d, J= 1,51 Гц, 1 Η), 8,10 (s, 1 Η).

- 87 043056

48-1	о ιΑΑΑΛ Me 0% 4-._N' 7	(R)-5 -(4-((2-(4-метил -1 -оксо-1,3 -д игидрои зобензофуран-5ил)морфолино)метил )-1 Н-пиразол-1ил)пиколинонитрил	416,2	А: 0,89, 94,50% В: 1,39, 94,60%	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Ts) δ м.д. 1,85 - 1,99 (т, 1 Н), 2,24 (s, 4 Н), 2,83 (d, J= 11,55 Гц, 1Н), 2,94 (d, J= 11,55 Гц, 1 Н), 3,54 (s, 2 Н), 3,70 - 3,83 (m, 1 Н), 4,00 (d, J= 11,04 Гц, 1 Н), 4,82 (dd, ./ = 10,04, 2,01 Гц, 1 Н), 5,38 (d, J= 5,52 Гц, 2 Н), 7,57 - 7,71 (т, 2 Н), 7,87 (s, 1 Н), 8,17 (d, J= 9,04 Гц, 1 Н), 8,43 (dd, J= 8,53,2,51 Гц, 1 Н), 8,69 (s, 1 Н), 9,28 (d, J= 2,01 Гц, 1Н).
49-1	о Me O^> O-OMe Λ	(7?)-2-метокси-4-(4-(( 2-(4-метил-1 -оксо-1, 3-дигидроизобензоф уран-5 - ил)морфолино)метил )-1 Н-пиразол-1ил)бензонитрил	445,1	А: 1,32, 97,40% В: 1,83, 97,60%	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO4/6) δ м.д. 1,85 - 1,99 (т, 1 Н), 2,24 (s, 4 Н), 2,83 (d, J= 11,55 Гц, 1Н), 2,94 (d, J= 11,55 Гц, 1 Н), 3,54 (s, 2 Н), 3,70 - 3,83 (т, 1 Н), 4,00 - 4,05 (т, 4 Н), 4,82 (br. s., 1 Н), 5,39 (d, J= 4,02 Гц, 2 Н), 7,53 - 7,70 (т, 4 Н), 7,78 - 7,84 (т, 2 Н), 8,78 (s. 1 Н).
50-1	О °0сх ^Τ^χ+^'Ν'^χχγΝ_Ν Me %_Ν' h?^ ь	(7?)-4-мети л-5 -(4-(( 1 (пиразоло[ 1,5-а]пири мидин-5- ил)-1 Н-пиразол-4ил)метил)морфолин2- ил)изобензофуран-1( ЗН)-он	431,2	А: 0,08, 98,80% В: 1,41, 99,30%	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO4/6) δ м.д. 1,87 - 1,98 (т, 1 Н), 2,24 (s, 4 Н), 2,82 (d, J= 11,04 Гц, 1Н), 2,94 (d, J= 11,55 Гц, 1 Н), 3,58 (s, 2 Н), 3,77 (td, J = 11,42, 2,26 Гц, 1 Н), 3,95 - 4,05 (т, 1 Н), 4,83 (dd, J= 9,79, 2,26 Гц, 1 Н), 5,34 - 5,44 (т, 2 Н), 6,56 - 6,64 (т, 1 Н), 7,50 - 7,73 (т, 3 Н), 7,88 (s, 1 Н), 8,22 (d, J = 2,51 Гц, 1 Н), 8,60 (s, 1 Н), 9,19 (dd, 7=7,53, 1,00 Гц, 1 Н).
51-1	о °0С1 ν ΆΓ^^ν Me ^N. оме q	(7?)-3 -метокси-4-(4-(( 2-(4-метил-1 -оксо-1, 3-дигидроизобензоф уран-5 - ил)морфолино)метил )-1 Н-пиразол-1ил)бензонитрил	445,2	А: 1,03, 98,40% В: 1,59, 99,40% XVIII: 12,11, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-г/б) δ м.д. 1,86 - 1,94 (т, 1 Н), 2,22 - 2,28 (т, 4 Н), 2,81 (d, J = 12,05 Гц, 1 Н), 2,92 (d, J = 11,55 Гц, 1 Н), 3,53 (s, 2 Н), 3,72 - 3,79 (т, 1 Н), 3,98 (d, J= 2,01 Гц, 1 Н), 4,00 (br. s., 3 Н), 4,81 (dd, J= 10,04, 2,01 Гц, 1 Н), 5,38 (d, J= 3,51 Гц, 2 Н), 7,55 (dd, J= 8,28, 1,76 Гц, 1 Н), 7,60 - 7,63 (т, 1 Н), 7,65 - 7,69 (т, 1 Н), 7,73 (s, 1 Н), 7,76 (d, J = 1,51 Гц, 1 Н), 7,90 (d, J = 8,53 Гц, 1 Н), 8,28 (s, 1 Н).

- 88 043056

52-1	й ^Ме V Ν	(А)-4-метил-6-(3 -мет ил-4-((2-(4-метил-1 -о ксо-1,3 -дигидроизоб ензофуран-5ил)морфолино)метил )-1 Н-пиразол-1ил)никотинонитрил	444,1	А: 1,26, 100% В: 2,13, 98,47% XIV: 10,49, 99,69%	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ м.д. 1,94 (s, 2 Н) 2,23 (s, 3 Н) 2,32 (s, 3 Н) 2,56 (s, 3 Н) 2,77 - 2,84 (т, 1 Н) 2,89 (s, 1 Н) 3,49 (s, 2 Н) 3,75 (d, J= 1,71 Гц, 1 Н) 3,96 - 4,03 (т, 1 Н) 4,80 (d, J= 8,31 Гц, 1 Н) 5,38 (d, J = 3,91 Гц, 2 Н) 7,60 - 7,64 (m, 1 Н) 7,66 - 7,70 (т, 1 Н) 7,91 (s, 1 Н) 8,45 (s, 1 Н) 8,79 (s, 1 Н).
					'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-i/б) δ м.д.
53-1	0 Me N~_n ь Ме⁷^ Ν	(/?)-4-мети л-6-(3 -((2(4-метил-1 -оксо-1,3 дигидроизобензофур ан-5- ил)морфолино)метил )-1 Н-пиразол-1ил)никотинонитрил	430,2.	А: 1,17, 100% В: 2,04, 95,89% XVIII: 11,72, 100%	1,98 - 2,08 (т, 1 Н) 2,23 (s, 3 Н) 2,28 2,36 (т, 1 Н) 2,59 (s, 3 Н) 2,75 - 2,82 (т, 1 Н) 2,88 - 2,94 (т, 1 Н) 3,56 - 3,68 (т, 1 Н) 3,90 - 3,97 (т, 1 Н) 4,00 - 4,19 (т, 2 Н) 4,64 - 4,73 (т, 1 Н) 5,39 (d, J= 6,11 Гц, 2 Н) 6,60 (s, 1 Н) 7,61 (s, 1 Н) 7,65 - 7,71 (т, 1 Н) 7,81 (d, J= 1,71 Гц, 1 Н) 7,99 (s, 1 Н) 8,87 (s, 1 Н). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ м.д.
2-Π	0 %Ье CN	(5)-4-метил-6-(4-((3 -( 4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1 Н-пиразо л-1ил)никотинонитрил	429,2	Е: 10,23, 99,23% G: 11,07, 99,52% II: 3,56 100% э.и.	1,79 (t, J= 10,29 Гц, 1 Н), 2,03 - 2,18 (т, 1 Н), 2,25 (s, 3 Н), 2,66 - 2,67 (т, 4 Н), 2,79 (t, J= 9,04 Гц, 2 Н), 2,84 - 2,92 (т, 1 Н), 2,94 - 3,05 (т, 1 Н), 3,45 - 3,59 (т, 2 Н), 4,06 (d, J= 9,54 Гц, 1 Н), 5,36 (d, J = 1,51 Гц, 2 Н), 7,63 (d, J = 8,03 Гц, 1 Н), 7,76 (d, J= 8,03 Гц, 1 Н), 7,85 (s, 1 Н), 7,98 (s, 1 Н), 8,52 (s, 1 Н), 8,82 (s, 1 Н).
		(7?)-5-(5-метокс и-4-((			Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ м.д. 2,37
		3 -(4-метил-1 -оксо-1,			(s, 3 Η), 2,72 - 2,79 (т, 1 Η), 2,95 - 3,04
	0	3-дигидроизобензоф		А: 1,19,	(т, 2 Η), 3,33 - 3,39 (т, 1 Η), 3,46 (s, 3
54-1	°vXl/x ^ΜΘΗΝ4θο^Λν	уран-5 ил)пиперазин-1 -	490,1	98,00% В: 1,55,	Η), 3,47 - 3,50 (m, 1 Η), 3,51 - 3,60 (m, 2 Η), 3,89 - 3,96 (m, 1 Η), 4,03 (s, 3 Η),
	ό	ил)метил)-1 Н-пиразо		98,47%	4,19 - 4,25 (m, 1 Η), 4,72 - 4,77 (m, 1 Η),
	/а Μβ-Νχ/Ο	л-1-		XVIII: 14,42,	5,27 (s, 2 Η), 7,22 - 7,25 (m, 2 Η), 7,32 -
	If 0	ил)-3 -метилбензо[(1] о		100% э.и.	7,36 (m, 1 Η), 7,81 (d, J= 6,50 Гц, 2 Η),
		ксазол-2(ЗН)-он			8,05 (s, 1 Η).

- 89 043056

55-1	0	χχ_. N Me	X^N Κ.Μθ F ϊΑθ	(7/)-7-фтор-3 -метил-5 -(4-((3 -(4-метил-1 -ок со-1,3-дигидроизобе нзофуран-5ил)пиперазин-1ил)метил)-1 Н-пиразо	478,0	А: 1,18, 98,05% В: 1,52, 98,34% XI: 13,14,	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-k,) δ м.д. 1,75 - 1,85 (m, 1 Н), 2,05-2,15 (m, 1 Н), 2,26 (s, 3 Н), 2,75 - 3,01 (ш, 4 Н), 3,39 (s, 3 Н), 3,49 (s, 2 Н), 4,10 (d, J= 9,54 Гц, 1 Н), 5,37 (s, 2 Н), 7,57 - 7,70 (ш, 4 Н), 7,78 (d, J = 7,83 Гц, 1 Н), 8,46 (s, 1
				ил)бензо[б]оксазол-2 (ЗН)-он		100% э.и.	Н), (способных к обмену протонов не наблюдалось).
56-1	0 О	у N Me	χ> V к ,Me /=<^N MeO οΑθ	(//)-7-мето кси-3 -мети л-5 -(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидроизо бензофуран-5 ил)пиперазин-1ил)метил)-1 Н-пиразо л-1- ил)бензо[<1]оксазол-2 (ЗН)-он	490,2	А: 0,90, 92,18% В: 1,20, 95,48% XX: 10,23, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-k,) δ м.д. 1,79-1,91 (m, 1 Н), 2,12-2,20 (т, 1 Н), 2,27 (s, 3 Н), 2,86 - 3,04 (т, 4 Н), 3,35 (s, 3 Н), 3,51 (br. s., 2 Н), 3,96 (s, 3 Н), 4,16 (br. s., 1 Н), 5,38 (d, J= 2,20 Гц, 2 Н), 7,31 (d, J= 1,96 Гц, 1 Н), 7,39 (d, J = 1,96 Гц, 1 Н), 7,64 - 7,70 (т, 2 Н), 7,78 (d, J = 8,07 Гц, 1 Н), 8,47 (s, 1 Н), (способных к обмену протонов не наблюдалось).
				(7/)-3,7-д иметил-5 -(4-			Ή ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 2,42
57-1	0 o⁷^	X^V^X ^Μθ	χ> tk· ΛΑ_Ο	((3 -(4-метил-1 -оксо-1 ,3-дигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1ил)метил)-1 Н-пиразо л-1- ил)бензо[<1]оксазол-2	474,1	А: 1,61, 97,04% В: 1,49, 98,74% XIV: 9,11, 100% э.и.	(s, 3 Н), 2,44 (s, 3 Н), 2,65 - 2,78 (т, 2 Н), 3,45 (s, 3 Н), 3,45 - 3,58 (т, 4 Н), 3,89 (s, 2 Н), 4,77 (d, J= 2,51 Гц, 1 Н), 5,42 (s, 2 Н), 7,38 (d, 1,51 Гц, 1 Н), 7,41 (d, J = 2,01 Гц, 1 Н), 7,72 (d, J = 8,03 Гц, 1 Н), 7,76 (s, 1 Н), 7,85 (d, J= 8,03 Гц, 1 Н), 8,28 (s, 1 Н), (способных
				(ЗН)-он			к обмену протонов не наблюдалось).
							Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-k,) δ м.д.
58-1	0 о⁷	XX η^χΑ^/ν'Ν' Me НЙ.___)	χ> t^N* °Α>	(7/)-3 -метил-5 -(4-((3 (4-метил-1 -оксо-1,3 дигидроизобензофур ан-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1 Н-пиразо л-1- ил)бензо[<1]оксазол-2	460,0	А: 1,08, 95,95% В: 1,38, 95,74% V: 9,53, 92,68% э.и.	1,91 (s, 1 Η), 2,17 (s, 1 Η), 2,27 (s, 3 Η), 2,87 (br. s., 2 H), 2,98 (br. s., 1 H), 3,06 (br. s., 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,52 (br. s., 2 H), 4,19 (br. s., 1 H), 5,38 (d, J= 2,45 Гц, 2 H), 7,41 (d, J= 8,56 Гц, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,68, 2,32 Гц, 1 H), 7,63 - 7,71 (m, 2 H), 7,72 - 7,80 (m, 2 H), 8,42 (s, 1
				(ЗН)-он			H), (способных к обмену протонов не наблюдалось).

- 90 043056

59-1	о Me HN^> _N' ^N^^~OMe CN	(А)-4-метокси-6-(4-(( 3 -(4-метил-1 -оксо-1, 3-дигидроизобензоф уран-5 ил)пиперазин-1 ил)метил)-1 Н-пиразо л-1ил)никотинонитрил	445,1	А: 1,15, 98,35% В: 1,51, 98,43% V: 8,30, 98,31% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Te) δ м.д. 1,93 (br. s., 1 Н), 2,20 (br. s., 1 Η), 2,27 (s, 3 Η), 2,85 (br. s., 2 H), 2,95 - 3,12 (m, 2 H), 3,56 (br. s., 2 H), 4,10 (s, 3 H), 4,20 (br. s., 1 H), 5,30 - 5,47 (m, 3 H), 7,60 (s, 1 H), 7,65 - 7,72 (m, 1 H), 7,73 - 7,81 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,73 (s, 1H).
61-1	0 ΛΤΠΐ T £ 1 II N Me HN^J V_N'	(R)-3 -метил-5 -(4-((3 (4-метил-1 -оксо-1,3 дигидроизобензофур ан-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1 Η-1,2,3 -т риазол-1ил)бензо[с!]оксазол-2 (ЗН)-он	461,0	А: 1,07, 96,74% В: 1,24, 98,65% V: 8,68, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Te) δ м.д. 2,02 (br. s., 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,33 (s, 1 H), 2,67 (s, 1 H), 2,90 (d, J= 11,74 Гц, 2 H), 2,98 (br. s., 1 H), 3,08 (d, J = 11,00 Гц, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,74 (s, 2 H), 4,19 (br. s., 1 H), 5,33 - 5,44 (m, 2 H), 7,52 (d, J = 8,56 Гц, 1 H), 7,63 - 7,71 (m, 2 H), 7,78 (d, J = 7,83 Гц, 1 H), 7,88 (d, J = 1,96 Гц, 1 H), (способных к обмену протонов не наблюдалось).
62-1	о Г -' N'' ^N ^Me ™ V V 4 CN	(2?)-6-( 5 -((3 -(4-метил -1 -оксо-1,3 -д игидрои зобензофуран-5ил)пиперазин-1 ил)метил)-1,3,4-окса диазол-2ил)никотинонитрил	417,0	А: 0,99, 100% В: 1,14, 98,88% XX: 8,88, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Te) δ м.д. 2,04 (t, J= 10,27 Гц, 1 Н), 2,29 (s, 3 Н), 2,33 (d, J= 1,96 Гц, 1 Н), 2,80 - 2,94 (ш, 3 Н), 3,00 (d, J= 11,74 Гц, 1 Н), 4,00 (s, 2 Н), 4,09 (d, J= 10,03 Гц, 1 Н), 5,38 (s, 2 Н), 7,65 (d, J= 7,83 Гц, 1 Н), 7,76 (d, 7=7,83 Гц, 1 Н), 8,35 (d, 7= 8,31 Гц, 1 Н), 8,57 (dd, 7= 8,19, 2,08 Гц, 1 Н), 9,22 (d, 7 = 2,20 Гц, 1 Н), (способных к обмену протонов не наблюдалось).
63-1	0 °bCX Me HN^ L. OMe	(7?)-4-метокси-5 '-((3 -( 4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-[2,2'-бипи ридин]-5-карбонитри л	456,1	А: 1,23, 100% В: 1,63, 100% VIII: 13,51, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSCM,) δ м.д. 1,91 (br. s., 1 Н), 2,16 - 2,20 (br. s, 1 Η), 2,20 (s, 3 Η), 2,80 (t, 7= 11,13 Гц, 2 Η), 2,87 - 3,10 (m, 2 Η), 3,53 - 3,76 (m, 2 Η), 4,12 (s, 3 Η), 4,12-4,19 (br.s, 1 Η), 5,26 - 5,43 (m, 2 Η), 7,66 (d, 7= 7,58 Гц, 1 Η), 7,78 (d, 7= 7,83 Гц, 1 Η), 7,96 (dd, 7=8,31,1,96 Гц, 1 Η), 8,15 (s, 1 Η), 8,41 (d, 7= 8,07 Гц, 1 Η), 8,68 (s, 1 Η), 8,91 (s, 1 Η), (способных к обмену протонов не наблюдалось).

- 91 043056

64-1	о ΝΝ V__CN N==/	(R)-1-(5-((3 -(4-метил -1 -оксо-1,3 -д игидрои зобензофуран-5ил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2ил)-1 Н-пиразол-4-ка рбонитрил	415,1	А: 1,19, 100% В:1,54, 100% IV: 14,93, 99,42% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ м.д. 1,85 (t, J = 10,39 Гц, 1 Η), 2,15 (d, J = 10,76 Гц, 1 Η), 2,22 (s, 3 Η), 2,64 - 2,84 (m, 2 Η), 2,86 - 3,04 (m, 2 Η), 3,54 - 3,68 (m, 2 Η), 4,08 (d, J= 10,76 Гц, 1 Η), 5,36 (d, J = 2,20 Гц, 2 Η), 7,64 (d, J = 8,07 Гц, 1 Η), 7,77 (d, J= 8,07 Гц, 1 Η), 7,90 - 7,97 (m, 1 Η), 7,99 - 8,07 (m, 1 Η), 8,37 - 8,48 (m, 2 Η), 9,39 (s, 1 Η), (способных к обмену протонов не наблюдалось).
65-1	0	(R)-1-(5-((3 -(4-метил -1 -оксо-1,3 -д игидрои зобензофуран-5ил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2ил)-1 Н-имид азол-4-κ арбонитрил	415,2	А: 0,84, 98,26% В: 1,08, 98,91% IV: 15,06, 98,12% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ м.д. 1,86 (t, J = 9,90 Гц, 1 Η), 2,14 (d, J = 10,76 Гц, 1 Η), 2,23 (s, 3 Η), 2,76 (t, J = 8,07 Гц, 2 Η), 2,90 (d, J= 10,52 Гц, 1 Η), 2,99 (d, J= 11,00 Гц, 1 Η), 3,55 3,69 (m, 2 Η), 4,08 (d, J = 7,83 Гц, 1 Η), 5,36 (d, J = 3,42 Гц, 2 Η), 7,65 (d, J = 8,07 Гц, 1 Η), 7,77 (d, J= 8,07 Гц, 1 Η), 7,87 (d, J = 8,31 Гц, 1 Η), 8,02 (dd, J = 8,56, 1,96 Гц, 1 Η), 8,47 (d, J = 1,96 Гц, 1 Η), 8,74 (d, J = 1,22 Гц, 1 Η), 8,91 (d, 7=1,22 Гц, 1 H), (способных к обмену протонов не наблюдалось).
66-1	0 м.нйУХ1	(/?)-4-мети л-5 -(4-((6(4-метил-1 Н-имид аз ол-1 -ил)пир идин-3 ил)метил)пиперазин- 2- ил)изобензофуран-1( ЗН)-он	404,2	F: 6,15, 97,63% G: 6,93, 98,08% V: 6,36, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ м.д. 1,84 (t, J = 9,90 Гц, 1 Н), 2,17 (s, 4 Н), 2,33 (d, J= 1,71 Гц, 3 Н), 2,71-2,81 (ш, 2 Н), 2,86 - 2,93 (ш, 1 Н), 2,99 (d, J = 11,25 Гц, 1Н), 3,51 -3,62 (ш,2Н), 4,07 (d, J= 9,54 Гц, 1 Н), 5,36 (s, 2 Н), 7,62 - 7,66 (ш, 2 Н), 7,70 (d, J = 8,31 Гц, 1 Н), 7,77 (d, J= 8,07 Гц, 1 Н), 7,90 (dd, J= 8,19, 2,08 Гц, 1 Н), 8,33 - 8,50 (ш, 2 Н), (способных к обмену протонов не наблюдалось).
67-1	О •^нйС%Ху„.	(/?)-4-мети л-5 -(4-((6(3-метил-1Н-1,2,4-тр иазол-1- ил)пир идин-3 ил)метил)пиперазин- 2- ил)изобензофуран-1( ЗН)-он	405,1	А: 1,01, 100% В: 1,25, 99,51% V: 6,16, 96,66% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,75-1,92 (m, 1 Η), 2,08-2,18 (m, 1 Η), 2,22 (s, 3 Η), 2,38 (s, 3 Η), 2,64-2,82 (m, 2 Η), 2,91 (d, J = 11,74 Гц, 1 Η), 2,96-3,05 (m, 1 Η), 3,48-3,71 (m, 2 Η), 4,08 (d, J = 7,83 Гц, 1 Η), 5,36 (s, 2 Η), 7,64 (d, J = 8,07 Гц, 1 Η), 7,78 (dd, J = 8,19, 3,30 Гц, 2 Η), 7,99 (dd, J = 8,31, 1,96 Гц, 1 Η), 8,41 (d, J= 2,20 Гц, 1 Η), 9,19 (s, 1 Η), (способных к обмену протонов не наблюдалось).

- 92 043056

68-1	0 с/		(7/)-6-(4-((4-ацетил-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофур ан-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1 Н-пиразо л-1- ил)-4-метилникотино нитрил	471,1	А: 1,16, 100% В: 1,77, 100% X: 9,45, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOP₆) δ м.д. 2,05 (d, J= 13,69 Гц, 3 Η), 2,13 - 2,31 (m, 4 Η), 2,40 (br. s., 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,91 - 3,15 (m, 2 H), 3,46 - 3,66 (m, 3 H), 3,72 (br. s., 1 H), 5,15 - 5,42 (m, 2 H), 5,72 (br. s., 1 H), 7,68 (d, J= 8,07 Гц, 1 H), 7,81 (br. s., 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,06 -8,51 (m, 2H), 8,78 (s, 1 H).
ΝχΡ ^МеА	Y> ‘Ν ρΧ^Μθ CN
69-1	о (/	XI ϊΝ	Ό Ρ	(7/)-4-метил-6-(4-((3 (4-метил-1 -оксо-1,3 дигидроизобензофур ан-5- ил)-4-(метил су л ьф он ил)пиперазин-1ил)метил)-1 Н-пиразо Л-1 -	507,0	А: 1,27, 100% В: 1,85, 100% XIX: 11,31, 87,54% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOP₆) δ м.д. 2,07 (s, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,45 (dd, J= 11,37, 5,75 Гц, 1 H), 2,55 - 2,69 (m, 3 H), 2,73 - 2,84 (m, 4 H), 2,90 (d, J = 10,76 Гц, 1H), 3,44-3,51 (m, 1H), 3,53 - 3,65 (m, 3 H), 5,15 (t, J= 3,67 Гц, 1 H), 5,25 - 5,34 (m, 1 H), 5,37 - 5,47 (m, 1 H), 7,71 (d, J = 8,07 Гц, 1 H), 7,76 (s, 1 H),
				ил)никотинонитрил			7,95 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,07 Гц, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H).
				(7/)-4-метил-6-(4-((4-			Ή ЯМР (400 МГц, DMSOP₆) δ м.д.
70-1	О Q	XI ме-М	Χ^^ν X-	метил-3 -(4-метил-1 -о ксо-1,3 -дигидроизоб ензофуран-5ил)пиперазин-1ил)метил)-1 Н-пиразо л-1ил)никотинонитрил	443,0	F: 5,36, 95,73% XX: 6,21, 95,67% X: 4,82, 91,28% э.и.	1,88 (br. s., 1 Η), 1,94 (s, 3 Η), 2,26 (br. s., 4 H), 2,30 - 2,35 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,71 (d, J= 10,54 Гц, 1 H), 2,81 2,97 (m, 2 H), 3,41 - 3,47 (m, 1 H), 3,50 (s, 2 H), 5,30 - 5,43 (m, 2 H), 7,65 (s, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H).
				(7/)-3 -метил-5 -(4-((3 -			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,22 (s,
	о			(4-метил-1 -оксо-1,3 -			3 H), 2,33-2,44 (m, 1 H), 2,94 (dd, J =
71-1		XX Me 0	ο Χρ* ο-^ο	дигидроизобензофур ан-5- ил)-5-оксопиперазин -1- ил)метил)-1 Н-пиразо л-1- ил)бензо[(1]оксазол-2 (ЗН)-он	474,0	А: 1,09, 97,66% В: 1,32, 94,12% IV: 6,81, 100% э.и.	11,98, 4,40 Гц, 1 H), 3,14 (s, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 3,47-3,63 (m, 2 H), 4,95 (br. s., 1 H), 5,29 (s, 1 H), 5,36-5,45 (m, 1 H), 7,39 (d, J= 8,80 Гц, 1 H), 7,44-7,52 (m, 1 H), 7,54-7,63 (m, 2 H), 7,67-7,77 (m, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H).

- 93 043056

72-1	0 Μθ Q %'	(R)-3 -метил-5 -(4-((3 (4-метил-1 -оксо-1,3 дигидроизобензофур ан-5- ил)-5-оксопиперазин -1- ил)метил)-1 Η-1,2,3 -т риазол-1- ил)бeнзo[d]oκcaзoл-2 (ЗН)-он	475,0	А: 1,21, 97,22% В: 1,12, 100% V: 13,58, 88% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,25 (s, ЗН), 2,43 (dd, J= 11,74, 6,60 Гц, 1 Η), 3,04 (dd, J= 12,10, 4,77 Гц, 1 Η), 3,21 (s, 2 Η), 3,40 (s, 3 Η), 3,78 (s, 2 Η), 4,96 (br. s., 1 Η), 5,23-5,42 (m, 2 Η), 7,46-7,59 (m, 3 Η), 7,72 (d, J= 8,07 Гц, 1H), 7,82 (d, J= 1,96 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,45 (s, 1H).
73-1	0 ^MeHV ^N'N 0 A	(R)-1-(5-((3 -(4-метил -1 -оксо-1,3 -д игидрои зобензофуран-5ил)-5-оксопиперазин -1- ил)метил)пиридин-2ил)-1Н-1,2,4-триазол -3-карбонитрил	430,1	А: 1,35, 100% В: 1,43, 100% XIV: 8,05, 91,59% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-L) δ м.д. 2,22 (s, 3 Η), 3,01 (d, J= 9,78 Гц, 1 Η), 3,11 - 3,25 (m, 3 Η), 3,76 (br. s., 2 H), 4,98 (br. s., 1 H), 5,38 (q, J = 15,65 Гц, 2 H), 7,58 (d, J= 7,83 Гц, 1 H), 7,74 (d, J = 8,07 Гц, 1 H), 7,83 - 7,90 (m, 1 H), 7,91 - 7,97 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 9,69 (s, 1 H).
74-1	о Me НЙ^ ° L>	(7?)-4-метокси-5 '-((3 -( 4-метил-1 -оксо-1,3 -д игидроизобензофура н-5- ил)-5-оксопиперазин -1- ил)метил)-[2,2'-бипи ридин]-5-карбонитри л	470,1	А: 1,32, 94,19% В: 1,51, 94,93% XVIII: 14,74, 95,27% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOA) δ м.д. 2,17 (s, 3 Η), 2,41 - 2,45 (m, 1 Η), 2,91 2,94 (m, 1 Η), 3,16 (q, J= 16,30 Гц, 2 Η), 3,57 - 3,76 (m, 2 Η), 4,13 (s, 3 Η), 4,96 (br. s., 1 H), 5,20 - 5,31 (m, 1 H), 5,33 - 5,43 (m, 1 H), 7,58 (d, J= 8,07 Гц, 1 H), 7,70 - 7,80 (m, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,31 (d, J= 8,07 Гц, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H).
75-1	о Me HN A LA N Г ^N V“	(//)-6-(4-мети л-1 -оке о-1,3 -дигидроизобен зофуран-5- ил )-4-((6-(3 -метил-1 Н-1,2,4-триазол-1ил)пир идин-3 ил)метил)пиперазин2-он	419,1	А: 1,06, 100% В: 1,18, 100% XIV: 7,21, 94,14% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOA) δ м.д. 2,20 (s, 3 Η), 2,38 (s, 3 Η), 2,41 - 2,44 (m, 1H), 2,93-2,96 (m, 1 H), 3,05 - 3,19 (m, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 4,96 (br. s., 1 H), 5,29 - 5,46 (m, 2 H), 7,58 (d, J= 8,07 Гц, 1 H), 7,72 (dd, J= 15,77, 8,19 Гц, 2 H), 7,82 (dd, J= 8,44, 2,08 Гц, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 1,96 Гц, 1 H), 9,17 (s, 1H).

- 94 043056

76-1	о 0 W	(/?)-6-(4-мети л-1 -оке 0-1,3 -дигидроизобен зофуран-5ил)-4-((6-(4-метил-1 Н-имидазол-1 ил)пир идин-3 ил)метил)пиперазин2-он	418,0	А: 0,90, 100% В: 1,21, 100% IV: 13,83, 94,47% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Z) δ м.д. 2,16 (s, 3 Η), 2,20 (s, 3 Η), 2,44 (dd, J = 11,86, 6,48 Гц, 1 Η), 2,93 (dd, J= 11,74, 4,40 Гц, 1 Η), 3,03 - 3,19 (m, 2 Η), 3,62 (s, 2 Η) 4,95 (br. s., 1 H), 5,37 (q, J = 15,65 Гц, 2 H), 7,57 (d, J = 8,07 Гц, 1 H), 7,60 - 7,66 (m, 2 H), 7,67 - 7,76 (m, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,37 (s, 1H).
77-1	0 ⁰ -b- CN	(7?)-4-метил-6-(4-((4метил-3 -(4-метил-1 -о ксо-1,3-дигидроизоб ензофуран-5ил)-5-оксопиперазин -1- ил)метил)-1 Н-пиразо л-1- ил)никотинонитрил	457,2	А: 1,15, 97,87% В: 1,39, 99,90% XI: 9,28, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-r/б) δ м.д. 2,23 (s, 3 Η), 2,56 (s, 3 Η), 2,65 (s, 4 Η), 2,67 - 2,69 (m, 1 Η), 2,86 - 2,90 (m, 1 Η), 3,07 - 3,12 (m, 1 Η), 3,31 - 3,57 (m, 2 Η), 4,97 (t, J= 4,0 Гц, 1 Η), 5,25 - 5,29 (m, 1 Η), 5,39 - 5,43 (m, 1 Η), 7,35 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 7,60 (s, 1 Η), 7,76 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 7,93 (s, 1 Η), 8,09 (s, 1 Η), 8,72 (s, 1 Η).
78-1	0 Me %_N 0 b\ ^N^b°^Me CN	(7?)-4-метокси-6-(4-(( 5 -(4-метил-1 -оксо-1, 3-дигидроизобензоф уран-5 - ил)-2-оксооксаз ол ид ин-3- ил)метил)-1 Н-имид а зол-1- ил)никотинонитрил	446,0	А: 1,45, 95,92% В: 1,31, 95,39% III: 18,26, 91,42% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,24 (s, 3 Η), 3,33 - 3,38 (m, 1 Η), 4,11 (s, 3 Η), 4,10 - 4,14 (m, 2 Η), 4,31 - 4,35 (m, 1 Η), 5,41 (d, J= 7,03 Гц, 2 Η), 5,94 - 6,01 (m, 1 Η), 7,57 (d, J = 8,01 Гц, 1 Η), 7,60 (s, 1 Η), 7,75 (d, J= 7,95 Гц, 1 Η), 8,04 (s, 1 Η), 8,64 (s, 1 Η), 8,75 (s, 1 Η).
79-1 80-1	0 °Цу.^, ^wb Μθ CN 0 °bCL /x ^'^тЬХЬГк¹ “· Μ у ⁰ b* οΑθ	(7?)-6-(5-метокси-4-(( 5 -(4-метил-1 -оксо-1, 3-дигидроизобензоф уран-5 - ил)-2-оксооксаз ол ид ин-3- ил)метил)-1 Н-пиразо л-1- ил)-4-метилникотино нитрил (7?)-3-метил-5-(4-((5(4-метил-1 -оксо-1,3 дигидроизобензофур ан-5- ил)-2-оксооксаз ол ид ин-3- ил)метил)-1 Н-пиразо л-1- ил)бензо[с1]оксазол-2 (ЗН)-он	460,1 461,1	А: 2,19, 100% В: 2,19, 100% XVIII: 9,18, 100% э.и. А: 1,50, 98,39% В: 1,48, 98,56% V: 13,40, 97,89% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 2,22 (s, 3 Η), 2,55 (s, 3 Η), 3,23 - 3,28 (m, 1 Η), 3,95 (s, 3 Η), 4,04-4,08 (m, 1 Η), 4,28 (d, J= 6,85 Гц, 2 Η), 5,40 (d, J = 7,58 Гц, 2 Η), 5,92 - 5,98 (m, 1 Η), 7,55 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 7,73 - 7,78 (m, 2 Η), 8,50 (s, 1 Η), 8,76 (s, 1 Η). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Z) δ м.д. 2,23, (s, 3 Н), 3,39 (s, 3 Н), 4,05 - 4,12 (m, 2 Н), 4,38 (d, J= 19,56 Гц, 2 Н), 5,40 (d, J = 7,58 Гц, 2 Н), 5,92 - 6,01 (m, 1 Н), 7,43 (s, 1 Н), 7,51 - 7,59 (m, 2 Н), 7,69 - 7,79 (т, 3 Н), 8,48 (s, 1 Н).

- 95 043056

Пример 81-I: 6-(4-(((3R,5R)-3-(гидроксиметил)-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил

Соединение согласно примеру 81-I получали (0,130 г, 30,10%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой соединения согласно примеру 1-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 38-I (0,35 г, 1,32 ммоль) и промежуточное соединение 6 (0,20 г, 0,94 ммоль). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,73 (dt, J=15,90, 10,15 Гц, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 2,57 (s, 3Н), 2,82 (d, J=10,03 Гц, 1Н), 2,88 - 3,02 (m, 2Н), 3,37 - 3,43 (m, 2Н), 3,53 (s, 2Н), 4,17 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 4,61 (br. s., 1Н), 5,37 (s, 2Н), 7,64 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,84 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ВЭЖХ (методикаU): время удерживания 4,78 мин, чистота: 99,33%, (методика-Т): время удерживания 4,90 мин, чистота: 98,18%, ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,66 мин, [M+H] 459,2. Хиральная чистота (методикаXIX): время удерживания 11,50 мин, 100% э.и.

Пример 82-I: 6-(4-((3,3-диметил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил

Соединение согласно примеру 82-I получали (0,25 г, 46,60%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой соединения согласно примеру 1-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 40-I (0,30 г, 0,117 ммоль) и промежуточное соединение 28 (0,25 г, 0,117 ммоль).

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,07 (s, 3Н), 1,32 (s, 3Н), 1,83 (t, J=10,1 Гц, 1H), 1,92 (d, J=10,3 Гц, 1H), 2,06 (br. s., 1H), 2,29 (s, 3H), 2,57 (d, J=10,0 Гц, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,88 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 2H), 4,41 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,39 (s, 2H), 7,66 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,94 (s, 1H). ВЭЖХ (методика-U): время удерживания 4,84 мин, чистота: 96,03%, (методика-Т): время удерживания 6,27 мин, чистота: 97,15%, ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,15 мин, [M+H] 458,4. Хиральная чистота (методика-XV): время удерживания 4,60 мин, 100% э.и. SOR: [a]²⁵D=-30,00(c 0,l, DMSO).

Пример 83-I: 4-метил-6-(4-(((3 S,5R)-3 -метил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил

Соединение согласно примеру 83-I получали (0,045 г, 20,41%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой соединения согласно примеру 1-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 51-I (0,12 г, 0,49 ммоль) и промежуточное соединение 28 (0,102 г, 0,49 ммоль). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,02 (d, J=5,9 Гц, 3Н), 1,80 (br. s., 2Н), 2,27 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 2,84 (br. s., 2Н), 2,96 (br. s., 1H), 3,75 (s, 2H), 4,15 (br. s., 1H), 5,45 - 5,30 (m, 2H), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ВЭЖХ (методика-U): время удерживания 6,50 мин, чистота: 97,70%. (методика-Т): время удерживания

- 96 043056

7,53 мин, чистота: 98,10%. ЖХМС (методика-J): время удерживания 1,86 мин, [M+H] 444,2, чистота:

99,60%. Хиральная чистота (методика-XIV): время удерживания 7,27 мин, 100% э.и.

Пример 84-I: 6-(4-(((3R,4R)-4-гидрокси-3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил

Соединение согласно примеру 84-I получали (0,02 г, 20,68%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой соединения согласно примеру 1-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 52-I (0,05 г, 0,49 ммоль) и промежуточное соединение 30 (0,04 г, 0,49 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,62 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 1,92 (d, J=10,5 Гц, 1Н), 2,18 -2,06 (m, 1Н), 2,25 (s, 4Н), 2,67 - 2,60 (m, 3Н), 2,80 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 2,94 (br. s., 1H), 3,07(br. s., 1Н), 3,75 (br. s., 3Н), 4,56 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 5,46 - 5,26 (m, 2Н), 7,53 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=7,8 Гц,1 Н), 8,28 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,98 (s, 1H). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-R): время удерживания 0,89 мин, [M+H] 445,2, чистота: 95,00%, (методика-S): время удерживания 1,20 мин, [M+H] 445,2, чистота: 100%. Хиральная чистота (методикаXVIII): время удерживания 14,30 мин, 98,40% э.и.

Соединения согласно примерам, указанным в табл. 2, синтезировали в соответствии с методиками, описанными в примерах 1-I - 24-I и 81-I - 84-I

Пример	Структура	Наименование	ЖХМС (М+Н)⁺	вэжх/жхм с Методика: RT (мин.), Чистота	ЯМР
85-1 86-1	о .......Cn^Vn Me HN^ N-n nH _MeΜθ~0Ν О °ьэ Μθ κτΛ Ч>-ОМе Μθ^CN	2,4-диметил-6-(4(((35,5R)-3 -метил5 -(4-метил-1 -оксо1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1ил)метил)-2Н1,2,3-триазол-2ил)никотинонитри л 4-метокси-2метил-6-(4(((35,5R)-3 -метил5 -(4-метил-1 -оксо1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1ил)метил)-1Н1,2,3-триазол-1ил)никотинонитри л	458,3 474,3	S: 1,50, 96,42% R: 1,15, 96,95% V: 7,33, 98,50% э.и. S: 1,50, 94,55% R: 1,49, 99,47% XVIII: 13,27, 100% э.и.	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 1,04 (d, J = 5,9 Гц, 3 Η), 1,84 (br. s., 2 Η), 2,24 - 2,31 (m, 3 Η), 2,60 (s, 3 Η), 2,69 - 2,74 (m, 3 Η), 2,77 - 2,88 (m, 2 Η), 3,00 (br. s., 1 H), 3,77 (s, 2 H), 4,20 (br. s., 1 H), 5,31 - 5,46 (m, 2 H), 7,67 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 7,80 (d, J= 8,1 Гц, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 1,20 1,34 (m, 3 Η), 2,37 (s, 4 Η), 2,68 (s, 3 Η), 3,18 (s, 2 Η), 3,94 - 3,99 (m, 2 Η), 4,15 (s, 3 Η), 4,78 (br. s., 1 Η), 5,37 - 5,56 (m, 2 Η), 7,75 (s, 1 Η), 7,78 (d, J = 8,1 Гц, 1 Η), 7,88 (d, J= 7,8 Гц, 1 Η), 8,50 (s, 1 Η), 8,86 (s, 1 Η), 9,44 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).

- 97 043056

87-ΠΙ 88-ΠΙ	0 _{ν χ} ^Μθ ΗΝ^^ζ\|^Ν ™ С>Ме CN Ο Λη ΤΎ^Ν-^% ^Me HN_J V ™ ^N^Me	6-(4-((3(гидроксиметил)5 -(4-метил-1 -оксо- 1,здигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)-4- метилникотинони трил, (Энантиомер-Ш) 6-(4-((3(гидроксиметил)5 -(4-метил-1 -оксо1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1ил)метил)-1Н1,2,3 -триазол-1- ил)-4- метилникотинони трил, (Энантиомер-Ш)	459,3 460,2	S: 1,39, 100% R: 1,15, 100% XXIV: 5,80, 100% э.и. S: 1,28, 100% R: 1,09, 97,86% XIX: 7,63, 100% э.и.	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 1,98 2,14 (m, 1 Η), 2,27 (s, 3 Η), 2,41 (d, J= 10,3 Гц, 1 Η), 2,58 (s, 3 Η), 2,65 (d, J= 9,3 Гц, 1 Η), 2,73 (d, J= 7,1 Гц, 1 Η), 2,92 (d, J = 15,7 Гц, 1 Η), 3,46 - 3,58 (m, 3 Η), 3,76 (br. s., 1 Η), 4,40 (d, J= 5,6 Гц, 1 Η), 4,58 (br. s., 1 H), 5,29 - 5,45 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 8,1 Гц, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,93 - 8,05 (m, 2 H), 8,53 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 2,02 2,17 (m, 1 Η), 2,27 (s, 3 Η), 2,45 (br. s., 1 Η), 2,63 - 2,69 (m, 4 Η), 2,79 (d, J= 9,8 Гц, 1 Η), 2,91 (d, J= 12,5 Гц, 1 Η), 3,53 (br. s., 1 H), 3,74 (s, 3 H), 4,40 (br. s., 1 H), 4,59 (br. s., 1 H), 5,38 (d, J= 2,4 Гц, 2 H), 7,64 (d, J= 8,3 Гц, 1 H), 7,96 (d, J= 7,8 Гц, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
89-ΙΠ	0 Υ Me HNy) C_N °^{H N}^~0Me	6-(4-((3(гидроксиметил)5 -(4-метил-1 -оксо- 1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)-4метоксиникотино нитрил, (Энантиомер-Ш)	475,3	S: 1,34, 96,27% R: 1,11, 97,98% VI: 17,65, 100% э.и.	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 1,99 2,11 (m, 2 Η), 2,21 - 2,31 (m, 3 Η), 2,40 (dd, J= 11,1, 3,8 Гц, 1H), 2,64 (d, 7= 8,1 Гц, 1 Η), 2,73 (d, J= 7,6 Гц, 1 Η), 2,90 - 2,96 (m, 1 Η), 3,51 (s, 3 Η), 3,75 (d, J= 8,3 Гц, 1 Η), 4,11 (s, 3 Η), 4,36 - 4,43 (m, 1 Η), 4,57 (br. s., 1 H), 5,32 - 5,42 (m, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,65 (d, J= 7,8 Гц, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,97 (d, J= 8,1 Гц, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H).
90-1	О bOL Y°H b~Me CN	6-(4-((3(гидроксиметилd2)-5 -(4-метил-1 оксо-1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1ил)метил)-111пиразол-1-ил)-4- метилникотинони трил, (Энантиомер-1)	461,3	S: 1,33, 100% R: 1,05, 99,36% XVIII: 14,17, 100% э.и.	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 1,73 (br. s., 2 H), 1,92 (s, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,83 (d, J= 10,3 Гц, 1 H), 2,88 - 3,03 (m, 2 H), 3,54 (br. s.,2H), 4,18 (d,J = 10,0 Гц, 1 H), 4,60 (br. s., 1 H), 5,30 - 5,49 (m, 2 H), 7,66 (d, J= 8,1 Гц, 1 H), 7,79 (d, J = 7,8 Гц, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H).

- 98 043056

91-1	о ОО-. Т r^N^rf^ Me мы J УД ^ΗΝγ ^kN^XN^__CN ⁴OH Me	l-(5-(((3A,5A)-3(гидроксиметил)5 -(4-метил-1 -оксо1,здигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1ил)метил)пиридин -2-ил)-3-метил1Н-пиразол-4карбонитрил	460,3	S: 1,13, 100% R: 0,96, 100% XV: 5,55, 100% э.и.	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 1,80 (d, J = 10,3 Гц, 2 Η), 2,26 (s, 3 Η), 2,42 (s, 3 Η), 2,81 (d, J = 9,0 Гц, 1 Η), 2,92 (d, J= 11,5 Гц, 2 Η), 3,37 (br. s„ 2 Η), 3,65 (s, 2 Η), 4,21 (br. s., 1 H), 4,65 (br. s., 1 H), 5,30 5,47 (m, 2 H), 7,67 (d, J= 7,8 Гц, 1 H), 7,80 (d, J= 8,3 Гц, 1 H), 8,84 (s, 2 H), 9,36 (s, 1 H), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов).
92-1	0 Me Μθ(ΐΝ	6-(4-(((37?,47?)-4гидрокси-3-(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперидин-1 ил)метил)-1Нпиразол-1 -ил)-2,4диметилникотино нитрил	458,2	S: 1,47, 99,34% R:l,06, 100% XXI: 3,85, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,54 - 1,70 (ш, 1 Н), 1,93 (d, J = 9,78 Гц, 1 Н), 1,98 - 2,10 (ш, 1 Н), 2,18 (t, J = 10,76 Гц, 1 Н), 2,24 (s, 3 Н), 2,54 (s, 3 Н), 2,66 (s, 3 Н), 2,73 (d, J= 10,03 Гц, 1 Н), 2,92 (d, J= 12,23 Гц, 1 Н), 3,01 - 3,12 (ш, 1 Н), 3,43 3,57 (ш, 2 Н), 3,72 (br. s., 1 Η), 4,56 (br. s., 1 H), 5,26 - 5,44 (m, 2 H), 7,52 (d, J= 8,07 Гц, 1 H), 7,59 - 7,67 (m, 1 H), 7,82 (s, 2 H), 8,49 (s, 1 H).
93-1 94-1	О zM z ΧΎ ίΤ Λ 0 ^ZY Φ \ Q.....^E О ⁴ $	2-метокси-6-(4(((35,5R)-3 -метил5 -(4-метил-1 -оксо1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нпиразол-1ил)никотинонитри л 5-((25,65)-4-((2(4,5 -диметил-1Нимидазол-1ил)пиримидин-5 ил)метил)-6метилпиперазин2-ил)-4метилизобензофур ан-1(ЗН)-он	459,2 433,3	S: 1,60, 95,30% R: 1,12, 95,10% S: 1,44, 100% R: 0,77, 98,00% XXI: 6,06 96,51% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,05 (d, J= 5,1 Гц, 3 Η), 1,76 (br. s., 2 Η), 2,31 - 2,19 (m, 3 Η), 2,83 (d, J= 9,5 Гц, 2 Η), 3,00 (br. s., 1 H), 3,52 (s, 2 H), 4,13 - 3,99 (m, 4 H), 4,17 (d, J= 9,3 Гц, 1 H), 5,49 5,26 (m, 2 H), 7,56 (d, J= 8,3 Гц, 1 H), 7,64 - 7,66 (d, J= 8 Гц, 1 H), 7,80 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,35 (d, J= 8,3 Гц, 1H), 8,59 (s, 1H). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,04 (d, J = 6,1 Гц, 3 Η), 1,81 (d, J = 10,3 Гц, 2 Η), 2,11 (s, 3 Η), 2,31 - 2,20 (m, 3 Η), 2,46 (s, 3 Η), 2,80 (br. s., 3 H), 3,61 (s, 2 H), 4,20 (d, J = 5,1 Гц, 1 H), 5,52 - 5,30 (m, 2 H), 7,67 (d, У=7,8Гц, 1H), 7,81 (d, J = 8,l Гц, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,77 (s, 2 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).

- 99 043056

95-1	φ \—/ Q	4,6-диметил-2-(4(((35,5R)-3 -метил5 -(4-метил-1 -оксо1,здигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нимидазол-1ил)пиримидин-5 карбонитрил	458,2	S: 1,36, 100% R: 0,96, 100% XIX: 9,54 92,65% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,23 (d, J = 10,8 Гц, 3 Η), 2,34 (s, 3 Η), 2,70 (s, 6 Η), 3,09 (br. s., 2 Η), 3,69 (br. s., 4 H), 4,63 (br. s., 1 H), 5,55 - 5,33 (m, 2 H), 7,15 (br.s., 1 H), 7,80 (br. s., 2 H), 7,89 (br. s., 1 H), 8,60 (br. s., 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
96-1	0 °tQ. - hC V ^Ме ύ. CN	4-метил-2-(4(((35,55)-3 -метил5 -(4-метил-1 -оксо1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1 ил)метил)-111пиразол-1ил)пиримидин-5 карбонитрил	444,3	S: 1,21, 100% В: 0,86, 100% XVIII: 14,76, 97,78% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,04 (d, J = 4,6 Гц, 3 Η), 1,76 (br. s., 2 Η), 2,26 (s, 3 Η), 2,69 (s, 3 Η), 2,82 (br. s., 2 H), 3,01 (br. s., 1 H), 3,17 (d, J= 4,9 Гц, 1 H), 3,54 (br. s., 2 H), 4,20 (br. s., 1 H), 5,45 - 5,30 (m, 2 H), 7,66 (d, J= 7,8 Гц, 1 H), 7,78 (d, J= 8,1 Гц, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H).
97-1	0 ^t'YnV) ^Me hnJ V νΗ__0Μθv? UIVIG CN	4-метокси-6-(4(((35,55)-3 -метил5 -(4-метил-1 -оксо1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1 ил)метил)-1 ΓΙимидазол-1ил)никотинонитри л	459,3	S: 1,25, 99,45% R: 8,78, 100%	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,28 (d, J = 6,4 Гц, 3 Η), 2,36 (s, 3 Η), 2,63 - 2,55 (m, 1 Η), 2,81 - 2,70 (m, 1 Η), 3,30 (d, J= 11,0 Гц, 2 Η), 3,66 (br. s., 1 H), 3,92 (br. s., 3 H), 4,13 (s, 3 H), 4,79 (d, J= 12,2 Гц, 1 H), 5,57 - 5,35 (m, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 7,8 Гц, 1 H), 7,87 (d, J= 8,1 Гц, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,88 - 8,75 (m, 2 H).
98-1	О °cO	4-метил-6-(4(((35,55)-3 -метил5 -(4-метил-1 -оксо1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нимидазол-1ил)никотинонитри л	443,3	R: 0,85, 97,18% S: 1,25, 98,65% XVIII: 13,30, 95,52% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,04 (d, J = 6,1 Гц, 3 Η), 1,84 (br. s., 2 H), 2,32 - 2,23 (m, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 2,90 - 2,78 (m, 2 H), 3,00 (br. s., 1 H), 3,52 (s, 2 H), 4,18 (br. s., 1 H), 5,50 - 5,26 (m, 2 H), 7,66 (d, J= 8,1 Гц, 1 H), 7,80 (d, J= 7,8 Гц, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,63 - 8,45 (m, 1 H), 8,86 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).

- 100 043056

99-1	x„. - ж ”^β Суоме CN	4-метокси-2-(4(((35,57/)-3 -метил5 -(4-метил-1 -оксо1,здигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1ил)метил)-1 FIпиразол-1ил)пиримидин-5 карбонитрил	460,3	R: 0,92, 96,64% S: 1,27, 98,14% XVIII: 14,63, 100% э.и.	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 1,03 (d, J = 6,1 Гц, 3 Η), 1,73 (td, J= 10,5, 3,8 Гц, 2 Η), 1,88 (s, 1 Η), 2,27 (s, 3 Η), 2,80 (d, J= 10,5 Гц, 2 Η), 2,97 (br. s.,1 Η), 3,52 (s, 2 Η), 4,26 - 4,08 (m, 4 Η), 5,48 - 5,28 (m, 2 Η), 7,65 (d, J= 8,3 Гц, 1 Η), 7,80 (d, J= 8,1 Гц, 1 Η), 7,89 (s, 1 Η), 8,59 (s, 1 Η), 9,07 (s, 1 Η).
100-1	О X -r^Y^N ^Me HN^ N-_N Me nA ^N _v)kMe CN	4-метил-2-(4(((35,57/)-3 -метил5 -(4-метил-1 -оксо1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1ил)метил)-2Н1,2,3-триазол-2ил)пиримидин-5 карбонитрил	445,2	S: 1,14, 94,5% R: 8,87, 97,32% XI: 16,27, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,03 (d, J = 6,4 Гц, 3 Η), 1,87 - 1,69 (m, 2 Η), 2,30 2,21 (m, 3 Η), 2,78 - 2,70 (m, 3 Η), 2,82 (d, J= 11,0 Гц, 2 Η), 2,98 (br. s., 1 Η), 3,78 (s, 2 Η), 4,18 (d, J = 8,1 Гц, 1 Η), 5,45 - 5,27 (m, 2 Η), 7,66 (d, J = 8,1 Гц, 1 Η), 7,80 (d, J = 8,1 Гц, 1 Η), 8,26 (s, 1 Η), 9,31 (s, 1 Η), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
101-1	О Me Ал \_J+OMe CN	2-метокси-4-(4(((35,57/)-3 -метил5 -(4-метил-1 -оксо1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1ил)метил)-1Нимидазол-1ил)бензонитрил	458,2	S: 1,28, 95,64% R: 0,88, 100% XI: 5,88, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,10 0,93 (m, 4 Η), 1,83 - 1,68 (m, 2 Η), 2,26 (s, 3 Η), 2,84 (t, J= 8,1 Гц, 2 Η), 3,00 - 2,91 (m, 1 Η), 3,46 (s, 2 Η), 4,08 - 3,95 (m, 3 Η), 4,15 (d, J= 8,6 Гц, 1 Η), 5,37 (s, 2 Η), 7,41 (dd, J= 8,4, 1,8 Гц, 1 Η), 7,48 (s, 1 Η), 7,65 (d, J = 8,1 Гц, 1 Η), 7,92 - 7,75 (m, 3 Η), 8,40 (s, 1 Η).
102-1	О °uOi — ¹ HN^ %n Me Э L V\|/ Me	4-метил-5( (27/,65)-6-метил4-((1-(2метилпиридин-4ил)-1 Н-пиразол-4ил)метил)пипераз ин-2ил)изобензофуран -1(ЗН)-он	418,2	S: 1,21, 100%. R: 0,63, 100%. XI: 4,31, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,34 1,23 (m, 3 Η), 2,44 - 2,34 (m, 3 Η), 2,59 (br. s., 1 H), 2,69 - 2,63 (m, 3 H), 3,17 (d, J = 8,1 Гц, 2 H), 3,67 (br. s., 1 H), 3,80 (br. s., 2 H), 4,77 (d, J= 10,8 Гц, 2 H), 5,46 (q, J= 15,5 Гц, 2 H), 7,90 - 7,76 (m, 2 H), 8,05 7,9 l(m, 2 H), 8,09 (s, 1 H), 8,73 (d, J = 6,1 Гц, 1 H), 8,81 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).

- 101 043056

103-1	о Me ιΛΛ bpjPoMe CN	4-метокси-2-(4(((35,57/)-3 -метил5 -(4-метил-1 -оксо1,здигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нимидазол-1ил)пиримидин-5 карбонитрил	460,2	S: 1,28, 97,98%. R: 0,90, 97,82%. XVIII :18,68, 100% э.и.	Л ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 1,03 (d, J = 6,1 Гц, 3 Η), 1,88 - 1,74 (m, 2 Η), 1,92 (s, 1 Η), 2,31 - 2,24 (m, 3 Η), 2,85 (t, J= 8,2 Гц, 2 Η), 2,97 (br. s., 1 Η), 3,56 - 3,48 (m, 2 Η), 4,24 - 4,07 (m, 4 Η), 5,47 - 5,30 (m, 2 Η), 7,66 (d, J= 7,8 Гц, 1 Η), 7,87 - 7,74 (m, 2 Η), 8,62 (d, J= 1,2 Гц, 1 Η), 9,09 (s, 1 Η).
104-1	0 C %N ^{0Н N}^Me CN	2-(4-(((37/,57/)-3(гидроксиметил)5 -(4-метил-1 -оксо1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1ил)метил)-2Н1,2,3-триазол-2ил)-4метилпиримидин5-карбонитрил	461,2	S: 0,95, 96,95%. R: 0,82, 100%.	ДЯМР (400МГц, DMSO-d6) 1,94 - 1,72 (m, 2 Η), 2,28 (s, 3 Η), 2,79 - 2,70 (m, 4 Η), 3,05 - 2,80 (m, 4 Η), 3,45 - 3,35 (m, 1 Η), 3,80 (s, 2 Η), 4,20 (d, J= 7,8 Гц, 1 Η), 4,64 (t, J = 5,3 Гц, 1 Η), 5,48 - 5,32 (m, 2 Η), 7,66 (d, J= 8,1 Гц, 1 Η), 7,80 (d, J= 8,1 Гц, 1 Η), 8,26 (s, 1 Η), 9,30 (s, 1 Η).
105-1	0 °bO₄ ^Me нО%> ^ώβ Pp CN	4-метил-6-(4(((35,57/)-3 -метил5 -(4-метил-1 -оксо1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1ил)метил)-111- пиразол-1ил)никотинонитри л	443,3	R: 1,01, 100% S: 1,48, 100% XXV: 6,28, 97,70% э.и.	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,02 (d, J= 6,1 Гц, 3 Η), 1,72 (br. s., 2 Η), 2,25 (s, 3 Η), 2,58 (s, 3 Η), 2,79 (d, J= 11,2 Гц, 2 Η), 2,96 (br. s„ 1 H), 3,52 (s, 2 H), 4,16 (br. s., 1 H), 5,44 - 5,27 (m, 2 H), 7,64 (d, J = 8,1 Гц, 1 H), 7,78 (d, J = 8,1 Гц, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
106-1	О Me ^Me HN^J ^ν ν4_Μθ CN	4-метил-6-(4(((35,57/)-3 -метил5 -(4-метил-1 -оксо1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1ил)метил)-1Н1,2,3-триазол-1ил)никотинонитри л	444,3	R: 0,99, 100% S: 1,29, 98,10% XII: 19,17, 98,2% э.и.	Л ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,02 (d, J= 5,9 Гц, 3 Η), 1,80 (br. s., 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 2,84 (br. s., 2 H), 2,96 (br. s„ 1 H), 3,75 (s, 2 H), 4,15 (br. s„ 1 H), 5,45 - 5,30 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 8,3 Гц, 1 H), 7,78 (d, J = 8,1 Гц, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).

- 102 043056

107-1 108-1	0 to - hQTQ Me ‘X-to OMe CN 0 Me N^( Me	4-метокси-6-(4(((35,55)-3 -метил5 -(4-метил-1 -оксо- 1,здигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1ил)метил)-2Н1,2,3-триазол-2ил)никотинонитри л 3-метил-1-(5(((35,55)-3 -метил5 -(4-метил-1 -оксо1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1ил)метил)пиримид ин-2-ил)-1Нпиразол-4карбонитрил	460,3 444,1	R: 1,02, 95,00% S: 1,30, 94,00% XVIII: 16,50, 100% э.и. R: 1,01, 99,20% S: 1,33, 99,00% XII: 8,83, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,02 (d, J = 4,6 Гц, 3 Η), 1,83 (br. s., 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,81 (d, J= 6,6 Гц, 2 H), 2,97 (br. s„ 1 H), 3,77 (br. s„ 2 H), 4,23 - 4,07 (m, 4 H), 5,50 - 5,28 (m, 2 H), 7,72 - 7,49 (m, 2 H), 7,79 (d, J = 7,6 Гц, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,03 (d, J = 6,1 Гц, 3 Η), 1,91 - 1,67 (m, 2 Η), 2,25 (s, 3 Η), 2,42 (s, 3 Η), 2,79 (t, J = 9,3 Гц, 2 Η), 2,99 (br. s., 1 H), 3,63 (s, 2 H), 4,17 (d, J= 8,8 Гц, 1 H), 5,50 - 5,24 (m, 2 H), 7,66 (d, 7= 8,1 Гц, 1H), 7,81 (d,7=7,8 Гц, 1 H), 8,83 (s, 2 H), 9,35 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
109-1	0 Nh <%_n™’	5-(4-(((35,55)-3(гидроксиметил)5 -(4-метил-1 -оксо- 1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперазин-1ил)метил)-2Н1,2,3-триазол-2ил)-3метилбензо[с1]окса зол-2(ЗН)-он	491,2	R: 1,26, 100% S: 1,05, 95,00% XXVI: 3,72, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,93 - 1,74 (m, 2 Η), 2,28 (s, 3 Η), 2,74 (s, 2 Η), 3,03 - 2,80 (m, 2 Η), 3,37 (br.s., 2 Η), 3,42 (s, 2 Η), 3,80 - 3,68 (m, 2 Η), 4,20 (d, 7 = 8,1 Гц, 1 Η), 4,65 (t, 7= 5,5 Гц, 1 Η), 5,46 - 5,33 (m, 2 Η), 7,49 (d, 7= 8,8 Гц, 1 Η), 7,67 (d, 7= 7,8 Гц, 1 Η), 7,75 (dd, 7= 8,9, 2,1 Гц, 1 Η), 7,81 (d, 7= 8,1 Гц, 1 Η), 7,84 (d, 7 = 2,4 Гц, 1 Η), 8,05 (s, 1 Η), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
110-1	о	6-(4-(((35,45)-4гидрокси-3-(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперидин-1ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)-4- метилникотинони трил	444,2	С: 6,01, 99,30% G: 6,78, 99,30% X: 6,97 99% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,62 (d, 7= 12,47 Гц, 1 Н), 1,93 (d, 7= 10,76 Гц, 1 Н), 2,04 (t, 7= 11,25 Гц, 1 Н), 2,14 - 2,20 (m, 1 Н), 2,25 (s, 3 Н), 2,58 (s, 3 Н), 2,74 (d, 7= 11,74 Гц, 1 Н), 2,93 (d, 7= 10,03 Гц, 1 Н), 3,01 - 3,12 (m, 1 Н), 3,49 - 3,56 (ш, 2 Н), 3,71 (br. s., 1 Н), 4,59 (br. s., 1 Η), 5,37 (d, 7= 7,34 Гц, 2 Η), 7,53 (d, 7= 7,83 Гц, 1 Η), 7,59 - 7,65 (m, 1 Η), 7,85 (d, J=l,71 Гц, 1 Η), 7,98 (d, 7= 0,73 Гц, 1 Η), 8,52 (s, 1 Η), 8,83 (d,7= 1,96 Гц, 1 Η).

- 103 043056

111-1	^NO>~OMe CN	6-(4-(((37,47)-4- гидрокси-3-(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперидин-1 ил)метил)-2Н1,2,3-триазол-2ил)-4- метоксиникотино нитрил	461,1	R: 0,90, 95,30% S: 1,20, 94,00% XVIII: 16,31, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,70 - 1,54 (m, 1 Η), 1,93 (d, J = 10,3 Гц, 1 Η), 2,16 (t, J= 11,2 Гц, 1 Η), 2,35 - 2,21(m, 4 Η), 2,75 (d, J = 11,0 Гц, 1 Η), 2,93 (d, J = 11,7 Гц, 1 Η), 3,16 - 3,03 (m, 1 Η), 3,88 3,59 (m, 3 Η), 4,12 (s, 3 Η), 4,61 (d, J= 5,6 Гц, 1 Η), 5,50 - 5,22 (m, 2 Η), 7,54 (d, J = 8,1 Гц, 1 Η), 7,63 (d, 7= 8,1 Гц, 1 Η), 7,68 (s, 1 Η), 8,22 (s, 1 Η), 8,82 (s, 1 Η).
112-1	О ОМе CN	6-(4-(((37,47)-4гидрокси-3-(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензоф уран-5ил)пиперидин-1ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)-4- метоксиникотино нитрил	460,2	R: 0,94, 100% S: 1,30, 100% XVIII: 12,2, 99,1% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,63 (br. s., 1 Η), 1,91 (s, 1 Η), 2,05 (br. s., 1 H), 2,25 (s, 4 H), 2,75 (br. s., 1 H), 2,92 (br. s., 1 H), 3,07 (br. s., 1 H), 3,53 (br. s., 2 H), 3,72 (br. s., 1 H), 4,10 (s, 3 H), 4,57 (br. s., 1 H), 5,45 - 5,26 (m, 2 H), 7,54 (br. s., 1 H), 7,72 - 7,57 (m, 2 H), 7,87 (br. s., 1 H), 8,52 (br. s., 1 H), 8,74 (s, 1 H).

Промежуточное соединение 53: 4-метил-6-(триметилстаннил)никотинонитрил

Ме

Me

Промежуточное соединение 53 получали (1,80 г, неочищенное вещество) в виде черного сиропа с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 23А, и используя в качестве исходного соединения 6-бром-4-метилникотинонитрил (1,00 г, 5,08 ммоль). ЖХМС (методикаI): время удерживания 1,40 мин, [M+H] 283,1. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 54-I: 5-((3R,4R)-1-((2-бромтиазол-5-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-3ил)-4-метилизобензофуран-1 (ЗН)-он

Промежуточное соединение 54-I получали (0,30 г, 21,77%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 23-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 52-I (0,36 г, 1,30 ммоль) и промежуточное соединение 25В (0,25 г, 1,30 ммоль). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,56 - 1,58 (m, 1Н), 1,89 - 1,90 (m, 1Н), 2,10 (br. S., 1Н), 2,20 - 2,22 (m, 4Н), 2,80 (br. S., 1Н), 2,90 (br. S., 1Н), 3,10 (br. S., 1Н), 3,80 - 3,85 (m, 3Н), 4,62 (br. S., 1Н), 5,25 - 5,27 (m, 2Н), 7,50 - 7,52 (m, 2Н), 7,70 (d, J=8,00 Гц, 1Н). ЖХМС (методикаI): время удерживания 1,01 мин, [M+H] 423,2.

Промежуточное соединение 55-I: 5-((2R,6S)-4-((2-бромтиазол-5-ил)метил)-6-метилпиперазин-2-ил)4-метилизобензофуран-1(3H)-он

- 104 043056

Промежуточное соединение 55-I получали (0,40 г, 60,60%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 23-I и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 51-I (0,38 г, 1,56 ммоль) и промежуточное соединение 25В (0,30 г, 1,56 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,10 (s, 3Н), 1,80 (br. s, 2Н), 2,30 (s, 3Н), 2,80 (br. s, 2Н), 2,84 (br. s., 1Н), 3,85 (s, 2Н), 4,16 (br. s., 1Н), 5,37 (br. s., 2Н), 7,79 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,91 - 7,92 (m, 2Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,10 мин, [M+H] 422,2.

Промежуточное соединение 56: 1-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-имидазол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 56 получали (0,20 г, 19,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 11, и используя в качестве исходных соединений 1Н-имидазол-4-карбальдегид (0,51 г, 5,32 ммоль) и 4-бром-2-метоксипиридин (1,00 г, 5,32 ммоль). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₈) δ м.д. 3,92 (s, 3Н), 7,36 (d, J=1,60 Гц, 1Н), 7,48 - 7. 50 (m, 1H), 8,31 (d, J=6,00 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=1,20 Гц, 1Н), 8,71 (d, J=6,00 Гц, 1Н), 9,82 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,08 мин, [M+H] 204,2.

Промежуточное соединение 57: 1-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 57 получали (0,12 г, 55,90%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 11, и используя в качестве исходных соединений 1H-пиразол-4-карбальдегид (0,11 г, 1,15 ммоль) и (4-бром-2-(дифторметил)пиридин (0,20 г, 0,96 ммоль). ЖХМС (методика-S): время удерживания 0,49 мин, [M+H] 224,3. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 58: 1-(1-(дифторметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1H-пиразол4-карбальдегид

Промежуточное соединение 58А: 4-бром-1-(дифторметил)пиридин-2(1Н)-он

К раствору 4-бром-2-хлорпиридина (1,25 г, 6,72 ммоль) в ACN (100 мл) добавляли NaHCO₃ (8,73 г, 10 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Раствор 2,2-дифтор2-(фторсульфонил)уксусной кислоты (5,38 мл, 52,00 ммоль) в MeCN (15 мл) добавляли в течение 10 мин и полученную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (50 мл), подщелачивали 10% вод. NaHCO₃ и экстрагировали добавлением этилацетата (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 58А (3,00 г, 25,80%) в виде бледно-желтой жидкости. 1Н ЯМР (400 МГц DMSO-d₆) δ м.д. 6,6 (dd, J=1,20, 3,20 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=3,20 Гц, 1Н), 7,75 (t, J=5,60 Гц, 1Н), 7,8 (d, J=3,20 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,64 мин [M+H] 224,2.

- 105 043056

Промежуточное соединение 58.

Промежуточное соединение 58 получали (0,10 г, 50,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходных соединений 1H-пиразол-4-карбальдегид (0,09 г, 0,89 ммоль) и промежуточное соединение 58А (0,20 г, 0,90 ммоль). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,73 мин. [M+H] 240,2. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 59: (2-(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)оксазол-4-ил)метилметансульфонат

Промежуточное соединение 59А: этил-2-(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)оксазол-4-карбоксилат

К раствору 6-бром-4-метилникотинонитрила (1,34 г, 7,09 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли этилоксазол-4-карбоксилат (1,00 г, 7,09 ммоль), Cs₂CO₃ (4,62 г, 14,17 ммоль) и три-о-толилфосфин (0,21 г, 0,80 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазировали азотом в течение 20 мин. Pd(OAc)₂ (0,16 г, 0,80 ммоль) добавляли и полученную смесь дегазировали вновь в течение 10 мин и затем нагревали при 110°С в течение 12 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через Celite® и фильтрат упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 30% EtOAc/ н-гексан) с получением промежуточного соединения 59А (0,25 г, 13,71%) в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,34 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 2,60 (s, 3Н), 4,34 (q, J=7,00 Гц, 2Н), 8,31 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,10 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,99 мин, [M+H] 258,2.

Промежуточное соединение 59В: 6-(4-(гидроксиметил)оксазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил

К раствору промежуточного соединения 59А (0,13 г, 0,51 ммоль) в THF (10 мл) добавляли DIBAL-H (2,10 мл, 2,53 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляли насыщенным раствором NH₄Cl (2 мл), водой (10 мл) и экстрагировали добавлением 10% МеОН в DCM (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 59В (0,06 г, 55,20%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,65 (s, 3Н), 4,49 (br. s., 2Н), 5,32 (br. s., 1H), 8,20 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,03 (s, 1H). ЖХМС (методика D): время удерживания 0,93 мин [M+H] 216,2.

Промежуточное соединение 59.

К раствору промежуточного соединения 59В (0,04 г, 0,19 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TEA (0,08 мл, 0,56 ммоль) и мезилхлорид (0,02 мл, 0,24 ммоль) при 0°С и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Полученную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали добавлением DCM (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 60-70% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 59 (0,04 г, 73,40%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,60 (s, 3Н), 3,23 (s, 3Н), 5,75 (s, 2Н), 8,25 (s, 1Н), 8,56 (s, 1Н), 9,06 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,65 мин, [M+H] 294,0.

- 106 043056

Промежуточное соединение 60: 6-(5-формилоксазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил О

CN

Промежуточное соединение 60А: этил-2-(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)оксазол-5-карбоксилат О

CN

Промежуточное соединение 60А получали (0,50 г, 34,30%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 59А, и используя в качестве исходных соединений этилоксазол-5-карбоксилат (0,80 г, 5,67 ммоль) и 6-бром-4метилникотинонитрил (1,11 г, 5,67 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,34 (t, J=7,00 Гц, 3Н), 2,60 (s, 3Н), 4,34 (q, J=7,00 Гц, 2Н), 8,26 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,10 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,26 мин, [M+H] 258,2.

Промежуточное соединение 60В: 6-(5-(гидроксиметил)оксазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил.

К раствору промежуточного соединения 60А (0,10 г, 0,34 ммоль) в смеси THF (10 мл) и МеОН (2 мл) добавляли NaBH₄ (0,05 г, 1,17 ммоль) при 0°С и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Полученную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали добавлением 10% МеОН в DCM (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-4 г, 60-70% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 60В (0,04 г, 47,80%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,60 (s, 3Н), 5,65 (t, J=5,60 Гц, 1Н), 5,85 - 5,99 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,70 мин, [M+H] 216,2.

Промежуточное соединение 60.

Промежуточное соединение 60 получали (0,06 г, 87,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 60В (0,07 г, 0,32 ммоль) и перйодинана ДессаМартина (0,18 г, 0,43 ммоль). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,60 мин, [M+H] 214,2. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения ха рактеристик.

Промежуточное соединение 61: 1-(6-(дифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-4-kарбальдегид:

Промежуточное соединение 61 получали (0,03 г, 13,98%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качест- 107 043056 ве исходных соединений 4-бром-2-(дифторметил)пиридин (0,20 г, 0,96 ммоль) и 1Н-имидазол-4карбальдегид (0,09 г, 0,96 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 7,00 (t, J=7,20 Гц, 1Н), 7,94 - 7,91 (m, 1H), 8,44 - 8,41 (m, 1Н), 8,64 (s, 1Н), 9,85 (s, 1Н)), 8,80 (d, J=1,60 Гц, 1Н), 9,16 (d, J=3,20 Гц, 1Н).

ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,66 мин [M+H] 224,0.

Промежуточное соединение 62: 4-метил-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)никотинальдегид

Промежуточное соединение 62 получали (0,21 г, 54,10%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 15С, и используя в качестве исходных соединений 4метил-1Н-имидазол (0,24 г, 2,89 ммоль) и 6-хлор-4-метилникотинальдегид (0,30 г, 1,93 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,19 (d, J=0,98 Гц, 3Н), 2,69 (s, 3Н), 7,75 (d, J=1,22 Гц, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 8,53 (d, J=1,22 Гц, 1Н), 8,85 (s, 1Н), 10,21 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,20 мин, [M+H] 202,2.

Промежуточное соединение 63: 2-метил-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)никотинальдегид

Промежуточное соединение 63 получали (0,25 г, 64,40%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 15С, и используя в качестве исходных соединений 4метил-1Н-имидазол (0,24 г, 2,89 ммоль) и 6-хлор-2-метилникотинальдегид (0,30 г, 1,93 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,19 (d, J=0,98 Гц, 3Н), 2,69 (s, 3Н), 7,75 (d, J=1,22 Гц, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 8,53 (d, J=1,22 Гц, 1Н), 8,85 (s, 1H), 10,21 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,20 мин, [M+H] 202,2.

Промежуточное соединение 64: 5'-формил-4,6'-диметокси-[2,2'-бипиридин]-5-карбонитрил

Промежуточное соединение 64А: 6-хлор-2-метоксиникотинальдегид

Синтезировали в соответствии с описанными в литературе методиками (ЕР 1405859 А1, 2004).

Промежуточное соединение 64.

Промежуточное соединение 64 получали (0,15 г, 39,10%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 23В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 23А (0,62 г, 2,09 ммоль) и промежуточное соединение 64А (0,30 г, 1,75 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 4,14 - 4,24 (m, 6Н), 8,15 - 8,22 (m, 2Н), 8,28 - 8,36 (m, 1H), 8,95 - 9,01 (m, 1Н), 10,27 - 10,35 (m, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,603 мин, [M+H] 270,1.

Промежуточное соединение 65: 5-фтор-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)никотинальдегид

Промежуточное соединение 65 получали (0,18 г, 59,70%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 11, и используя в качестве исходных соединений 4-метил-1H-имидазол (0,18 г, 2,20 ммоль) и 6-бром-5-фторникотинальдегид (0,30 г, 1,47 ммоль). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,18 - 2,24 (m, 3Н), 7,63 - 7,72 (m, 1Н),

- 108 043056

8,31 - 8,44 (m, 2Н), 8,87 - 8,92 (m, 1Н), 10,04 - 10,13 (m, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания

1,16 мин, [M+H] 206,0.

Промежуточное соединение 66: 6-(4-формил-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 66 получали (0,09 г, 14,60%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходных соединений 3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид (0,40 г, 3,63 ммоль) и 6-бром-4метилникотинонитрил (0,54 г, 2,72 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,15 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 7,89 - 7,94 (m, 1H), 7,97 - 8,07 (m, 1Н), 8,38 - 8,46 (m, 1Н), 8,75 - 8,83 (m, 1H). ЖХМС (методика-О): время удерживания 1,14 мин, [M+H] 227,0.

Промежуточное соединение 67: 6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-4-(трифторметил)никотинальдегид

Промежуточное соединение 67А: (6-хлор-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанол

К перемешиваемому раствору 6-хлор-4-(трифторметил)никотината (2,00 г, 8,35 ммоль) в толуоле (25 мл) при -78°С добавляли 1М DIBAL-H в толуоле (12,52 мл, 12,52 ммоль) и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NH₄Cl (40 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 67А (2,20 г, 87,00%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,70 (s, 2Н), 5,65 - 5,77 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,76 (s, 1H). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 67В: 6-хлор-4-(трифторметил)никотинальдегид

Промежуточное соединение 67В получали (0,97 г, 75,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 67А (1,30 г, 6,14 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (2,61 г, 6,14 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,16 (s, 1H), 9,11 (s, 1Н), 10,24 (q, J=1,71 Гц, 1Н). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 67.

Промежуточное соединение 67 получали (0,23 г, 47,20%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 15С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 67В (0,30 г, 1,43 ммоль) и 4-метил-1H-имидазол (0,17 г, 2,15 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,72 - 3,76 (m, 3Н), 6,88 - 6,95 (m, 2Н), 7,10 - 7,17 (m, 2Н), 7,77 - 7,81 (m, 1Н). ЖХМС (методика-О): время удерживания 1,05 мин, [M+H] 256,4.

Промежуточное соединение 68: 2-(4,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-5-карбальдегид

- 109 043056

Промежуточное соединение 68А: 4,5-диметил-1Н-имидазол ^H^_N

Me

Синтезировали в соответствии с описанными в литературе методиками (Angewandte Chemie, 5322 5326, 49, 2010).

Промежуточное соединение 68.

К раствору 2-бромпиримидин-5-карбальдегида (0,20 г, 1,07 ммоль) в ACN (20 мл) добавляли K₂CO₃(443 мг, 3,21 ммоль) с последующим добавлением промежуточного соединения 68А (0,16 г, 1,60 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли этилацетатом (30 мл) и фильтровали через Celite®. Фильтрат упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 68 (0,19 г, 86,00%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,13 (d, J=0,49 Гц, 3Н), 2,16 (s, 3Н), 8,47 (s, 1Н), 9,27 (s, 2Н), 10,11 (s, 1H). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 69: 4-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)никотинальдегид

Промежуточное соединение 69А: метил-6-хлор-4-метоксиникотинат

Синтезировали в соответствии с описанными в литературе методиками (US 2015/166505 А1, 2015).

Промежуточное соединение 69В: (6-хлор-4-метоксипиридин-3-ил)метанол

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 69А (2,20 г, 10,91 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли 1М DIBAL-H в гептане (16,37 мл, 16,37 ммоль) при 0°С и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NH₄Cl (40 мл) и экстрагировали добавлением DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 20% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 69В (1,20 г, 63,30%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,88 (s, 3Н) 4,46 (dd, J=5,52, 1,00 Гц, 2Н), 5,19 (t, J=5,77 Гц, 1Н), 7,11 (s, 1H), 8,16 (s, 1H). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,69 мин, [M+H] 174,4.

Промежуточное соединение 69С: 6-хлор-4-метоксиникотинальдегид

Промежуточное соединение 69С получали (0,75 г, 63,20%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 69В (1,20 г, 6,91 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (2,93 г, 6,91 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 4,02 (s, 3Н), 7,45 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,24 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,06 мин, [M+H] 172,2.

Промежуточное соединение 69.

Промежуточное соединение 69 получали (0,12 г, 37,80%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 68, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 69С (0,25 г, 1,46 ммоль) и 4-метил-1H-имидазол (0,24 г, 2,91 ммоль). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,19 (s, 3Н), 4,09 (s, 3Н), 7,49 (s, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 8,56 (d, J=1,00 Гц, 1Н), 8,63 (s, 1H), 10,23 (s, 1H). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,89 мин, [M+H] 218,3.

- 110 043056

Промежуточное соединение 70: 2-(5-(дифторметил)-4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-5карбальдегид

Промежуточное соединение 70А: трет-бутил-5-формил-4-метил-1Н-имидазол-1-карбоксилат

О Me

Н γ N

NО^/ \ Me θΑ'Μβ Me

Промежуточное соединение 70А получали (2,80 г, 73,30%) в виде белого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 18В-П, и используя в качестве исходных соединений 4-метил-1H-имидазол-5-карбальдегид (2,00 г, 18,16 ммоль) и ВОС2О (5,06 мл, 21,80 ммоль). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,07 мин, [М-56] 155,9. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 70В: трет-бутил-5-(дифторметил)-4-метил-1Н-имидазол-1-карбоксилат

Промежуточное соединение 70В получали (0,85 г, 51,30%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 4В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 70А (1,50 г, 7,14 ммоль) и DAST (1,89 мл, 14,27 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,58 (s, 9Н), 2,44 (t, J=2,26 Гц, 3Н), 6,82 - 7,18 (m, 1H), 8,19 (s, 1H). Соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 70С: 5-(дифторметил)-4-метил-1Н-имидазол

Промежуточное соединение 70С получали (0,48 г, 99,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 4С, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 70В (0,85 г, 3,66 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,38 (t, J=2,08 Гц, 3Н), 7,06 - 7,52 (m, 1H), 9,02 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методикаI): время удерживания 0,58 мин, [M+H] 133,4.

Промежуточное соединение 70.

Промежуточное соединение 70 получали (0,10 г, 20,90%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 68, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 70С (0,28 г, 1,68 ммоль) и 2-хлорпиримидин-5-карбальдегид (0,20 г, 1,40 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,69 (t, J=2,32 Гц, 3Н), 6,92 - 7,26 (m, 1Н), 8,62 (s, 1Н), 9,34 (s, 2Н), 10,15 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,50 мин, [M+H] 239,0.

Промежуточное соединение 71-I и 71-II: 4-метил-5-(3-метилпиперазин-2-ил)изобензофуран-1(3Н)он

- 111 043056

Промежуточное соединение 71А: 4-метил-5-(3-метилпиразин-2-ил)изобензофуран-1(3Н)-он

Промежуточное соединение 71А получали (3,00 г, 65,50%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 2В (5,00 г, 18,24 ммоль) и 2-хлор-3метилпиразин (2,81 г, 21,89 ммоль). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,03 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 5,49 (s, 2Н), 7,51 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 8,56 - 8,64 (m, 2Н). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,77 мин, [M+H] 241,4.

Промежуточное соединение 71-I и 71-II.

Промежуточное соединение 71-I и 71-II получали с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2-I и 2-II, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 71А (10,00 г, 41,6 ммоль). Рацемат разделяли на два отдельных энантиомера методом СФХ [Chiralpak AD-H (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% NH4OH в МеОН+ACN (1:1), поток: 1,2 мл/мин. Температура: 27°С, УФ: 235 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 3,37 мин), обозначенное как промежуточное соединение 71-I, получали (0,65 г, 21,13%) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,7 (d, J=6,02 Гц, 3Н), 2,14 - 2,22 (m, 2Н), 2,29 (s, 3Н), 2,74 2,84 (m, 3Н), 4,02 (dd, J=10,04, 2,51 Гц, 1Н), 5,38 (s, 2Н), 7,65 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,81 (d, J=8,03 Гц, 1Н), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,77 мин, [M+H] 241,4. Второе элюированное соединение (время удерживания 4,79 мин), обозначенное как промежуточное соединение 71-II, получали (1,20 г, 39,00%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,77 мин, [M+H] 241,4. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,70 (d, J=6,02 Гц, 3Н), 2,14 - 2,22 (m, 2Н), 2,29 (s, 3Н), 2,74 - 2,84 (m, 3Н), 4,02 (dd, J=10,04, 2,51 Гц, 1Н), 5,38 (s, 2Н), 7,65 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,81 (d, J=8,03 Гц, 1Н), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов).

Промежуточное

1(3Н)-он соединение 72:

5-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-3 -ил)-4-метилизобензофуранПромежуточное соединение

72А:

дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат трет-бутил-4-гидрокси-4-метил-3-(4-метил-1-оксо-1,3-

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 4А (1,80 г, 5,21 ммоль) в THF (20 мл) добавляли 3М раствор хлорида метилмагния в THF (5,21 мл, 15,63 ммоль) при 0°С и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NH4C1 (40 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 20-40% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 72А (1,00 г, 53,10%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,94 (s, 3Н), 1,39 (s, 9Н), 1,59 (br. s., 2Н), 1,89 (s, 1Н), 2,27 (s, 3Н), 2,88 - 2,96 (m, 1H), 3,52 -3,65 (m, 1Н), 3,79 - 3,94 (m, 1Н), 4,61 - 4,72 (m, 1Н), 5,40 (s, 2Н), 7,61 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,82 - 7,93 (m, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,22 мин, [M+H] 362,2.

Промежуточное соединение 72.

Промежуточное соединение 72 получали (0,90 г, 87,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 19-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 72А (1,00 г, 2,77 ммоль) и TFA (4 мл, 51,9 ммоль). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,95 (s, 3Н), 1,71 - 1,84 (m, 1Н), 1,87 - 1,96 (m, 1Н), 2,28 (s, 3Н), 2,96 - 3,02 (m, 1Н), 3,26 (br. s., 2Н), 3,37 (br. s., 2Н), 5,41 (d, J=5,02 Гц, 2H), 7,66 (d, J=8,03 Гц, 1H),

- 112 043056

7,76 (d, J=8,53 Гц, 1H), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-О) время удерживания 0,52 мин, [M+H] 262,2.

Промежуточное соединение 73-I: 5-(4-гидрокси-5,5-диметилпиперидин-3-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)-онгидрохлорид (Диастереомер I: Энантиомер-I)

Промежуточное соединение 73А: трет-бутил-3,3-диметил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-оксопиперидин-1-карбоксилат

Промежуточное соединение 73А получали (2,30 г, 28,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 4А, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 2А (5,00 г, 22,02 ммоль) и трет-бутил-3,3диметил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (10,01 г, 44,0 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,01 1,07 (m, 3Н), 1,21 - 1,26 (m, 3Н), 1,46 (s, 9Н), 2,28 (s, 3Н), 2,11 - 2,18 (m, 4Н), 4,34 - 4,44 (m, 1Н), 5,35 - 5,44 (m, 2Н), 7,35 -7,42 (m, 1Н), 7,60 - 7,70 (m, 1H). ЖХМС (методика-О): время удерживания 1,29 мин, [M+H] 374,6.

Промежуточное соединение 73B-I и 73В-П: трет-бутил-4-гидрокси-3,3-диметил-5-(4-метил-1-оксо1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 73А (3,50 г, 9,37 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 2М LiBH₄ в THF (4,69 мл, 9,37 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали досуха в условиях пониженного давления, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали добавлением 10% МеОН в DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ [Sunfire C18 (250x4,6 мм) 5 микрон; 10 мМ ацетат аммония в воде, растворитель В: ацетонитрил, градиент: 30-100% В в течение 16 мин, поток: 25 мл/мин УФ: 250 нм] с получением диастереомера I и II. Диастереомер I разделяли на два отдельных энантиомера методом сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ) [Chiralpak AD-H (250x4,6 мм), 5 микрон; 0,2% NH₄OH в МеОН, поток: 1,2 мл/мин. Температура: 30°С, УФ: 240 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 4,17 мин), обозначенное как промежуточное соединение 73B-I, получали (0,75 г, 21,31%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,82 - 0,98 (m, 6Н), 1,41 (s, 9Н), 2,28 (s, 3Н), 2,61 - 2,85 (m, 2Н), 3,01 - 3,14 (m, 1Н), 3,54 - 3,69 (m, 1H), 3,79 - 3,99 (m, 1Н), 4,53 - 4,67 (m, 1Н), 5,40 (s, 2Н), 7,59 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,69 мин, [М-55] 320,2. Хиральная чистота (методика-XXXII: время удерживания 4,3 мин, 100% э.и. Второе элюированное соединение (время удерживания 7,81 мин), обозначенное как промежуточное соединение 73В-П, получали (0,80 г, 22,73%) в виде беловатого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,82 - 0,98 (m, 6Н), 1,41 (s, 9Н), 2,28 (s, 3Н), 2,61 - 2,85 (m, 2Н), 3,01 - 3,14 (m, 1Н), 3,54 - 3,69 (m, 1Н), 3,79 - 3,99 (m, 1H), 4,53 - 4,67 (m, 1Н), 5,40 (s, 2Н), 7,59 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,47 мин, [М-55] 320,2. Хиральная чистота (методика-XXXII: время удерживания 8,43 мин, 99,50% э.и.

Промежуточное соединение 73-I.

Промежуточное соединение 73-I получали (0,60 г, 96,00%) в виде беловатого твердого вещества с

- 113 043056 использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 52-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 73B-I (0,75 г, 1,20 ммоль) и 4н HCl в диоксане (6 мл, 24,00 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,00 (s, 3Н), 1,12 (s, 3Н), 2,31 (s, 4Н), 2,92 3,02 (m, 1Н), 3,07 - 3,17 (m, 3Н), 3,42 - 3,49 (m, 1Н), 3,70 - 3,80 (m, 1Н), 4,81 - 4,91 (m, 1Н), 5,36 - 5,45 (m, 2Н), 7,61 -7,67 (m, 1Н), 7,72 - 7,77 (m, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,53 мин, [M+H] 276,2.

Промежуточное соединение 74: 2-(4-формил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4,6-диметилпиримидин-5карбонитрил

Промежуточное соединение 74А: 2-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4,6-диметилпиримидин-5 -карбонитрил

Промежуточное соединение 74А получали (0,80 г, 9,84%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 42, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 28А (3,50 г, 35,30 ммоль) и промежуточное соединение 42С (7,49 г, 35,30 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,68 - 2,76 (m, 6Н), 4,69 (s, 2Н), 8,21 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).

Промежуточное соединение 74.

Промежуточное соединение 74 получали (0,81 г, 86,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 74А (0,95 г, 4,13 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,79 (s, 6Н), 8,79 (s, 1H), 10,24 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,706 мин, [M+H] 229,0.

Промежуточное соединение 75: 5-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран5-ил)пиперазин-1-ил)метил)оксазол-2(3Н)-он

Промежуточное соединение 75А: этил-2-оксо-3-тритил-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксилат

К перемешиваемому раствору этил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксилата (1,50 г, 9,55 ммоль, продажный) в DCM (20 мл) добавляли TEA (3,99 мл, 28,6 ммоль) с последующим добавлением тритилхлорида (2,66 г, 9,55 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Полученную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали добавлением DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 10-20% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 75А (3,20 г, 84,00%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,22 (t, J=7,10 Гц, 3Н), 4,22 (q, J=7,10 Гц, 2Н), 7,22 - 7,42 (m, 15Н), 7,50 (s, 1H). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

- 114 043056

Промежуточное соединение 75В: 5-(гидроксиметил)-3-тритилоксазол-2(3Н)-он

Промежуточное соединение 75В получали (1,70 г, 59,40%) в виде белого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 75А (3,20 г, 8,01 ммоль). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,15 (d, J=4,79 Гц, 2Н), 5,24 (t, J=5,04 Гц, 1Н), 6,63 (s, 1Н), 7,18 - 7,44 (m, 15 Н). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 75С: 2-оксо-3-тритил-2,3-дигидрооксазол-5-карбальдегид

Промежуточное соединение 75С получали (1,00 г, 59,20%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 75В (1,7 г, 4,76 ммоль). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,18 - 7,44 (m, 15 Н), 8,167 (s, 1H), 9,25 (s, 1H). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 75D: 5-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-3-тритилоксазол-2(3Н)-он

Промежуточное соединение 75D получали (0,52 г, 63,10%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 4, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 75С (0,50 г, 1,41 ммоль) и промежуточное соединение 51-I (0,45 г, 1,83 ммоль). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,95 - 1,04 (m, 3Н), 1,64 - 1,79 (m, 2Н), 2,24 (s, 4Н), 2,61 - 2,74 (m, 3Н), 2,83 - 2,95 (m, 2Н), 5,41 (s, 2Н), 6,63 - 6,71 (m, 1Н), 7,13 - 7,38 (m, 15 Н), 7,64 - 7,71 (m, 1H), 7,74 - 7,82 (m, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D): время удерживания 3,12, [M+H] 586,6.

Промежуточное соединение 75.

К раствору промежуточного соединения 75D (0,52 г, 0,89 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (3 мл, 38,9 ммоль) при 0°С и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали досуха, разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл), Твердый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением (0,32 г, 64,25%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,29 (d, J=6,53 Гц, 3Н), 2,37 (s, 5Н), 3,02 - 3,14 (m, 2Н), 3,53 (d, J=4,52 Гц, 2Н), 3,61 - 3,74 (m, 1Н), 4,74 - 4,83 (m, 1Н), 5,47 (d, J=10,54 Гц, 2Н), 6,88 (d, J=2,01 Гц, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 7,87 (s, 1Н), 10,49 - 10,56 (m, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,57 мин, [M+H] 344,4.

Промежуточное соединение 76: 1-(3-метил-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбальдегид

Промежуточное соединение 76А: 2-хлорэтил (3-бром-5-метилфенил)карбамат

- 115 043056

К перемешиваемому раствору 3-бром-5-метиланилина (5,00 г, 26,9 ммоль) в THF (100 мл) добавляли K2CO3 (11,14 г, 81 ммоль) с последующим добавлением 2-хлорэтилхлорформиата (4,16 мл, 40,3 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли 5% раствором NaHCO₃ (100 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 76А (7,00 г, 89,00%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,25 (s, 3Н), 3,81 - 3,95 (m, 2Н), 4,32 - 4,42 (m, 2Н), 7,04 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 9,96 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,99 мин, [M+H] 291,0.

Промежуточное соединение 76В: 3-(3-бром-5-метилфенил)оксазолидин-2-он

К раствору промежуточного соединения 76А (7,00 г, 23,93 ммоль) в THF (80 мл) добавляли NaH (2,39 г, 59,80 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 50% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 76В (4,20 г, 68,50%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ м.д. 2,32 (s, 3Н), 3,98 - 4,08 (m, 2Н), 4,41 - 4,49 (m, 2Н), 7,16 (s, 1Н), 7,29 - 7,36 (m, 1Н), 7,69 (t, J=1,76 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,37 мин, [M+H] 257,4.

Промежуточное соединение 76.

Промежуточное соединение 76 получали (0,06 г, 7,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 76В (0,96 г, 3,75 ммоль) и 1H-пиразол-4-карбальдегид (0,30 г, 3,12 ммоль). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,25 - 2,43 (m, 3Н), 3,99 - 4,19 (m, 2Н), 4,31 - 4,53 (m, 2Н), 6,47 - 6,62 (m, 1Н), 7,06 7,14 (m, 1H), 7,19 - 7,24 (m, 1Н), 7,41 - 7,58 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,24 (s, 1H). ЖХМС (методика-О): время удерживания 1,05 мин, [M+H] 272,3.

Промежуточное соединение 77: 6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)никотинальдегид

Промежуточное соединение 77 получали (0,3 г, 49,30%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 6бромникотинальдегид (0,50 г, 2,69 ммоль) и 4Н-1,2,4-триазол (0,204 г, 2,96 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,07 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 8,41 (br. s., 1Н), 8,51 (d, J=7,83 Гц, 1Н), 9,07 (br. s., 1H), 9,52 (br. s., 1H), 10,15 (br. s., 1Н). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,62 мин, [M+H] 175,2.

Промежуточное соединение 78: 6-(4-формил-1Н-пиразол-1-ил)-4-изопропоксиникотинонитрил

Промежуточное соединение 78 получали (0,45 г, 54,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 6-хлор-4-изопропоксиникотинонитрил (0,61 г, 3,12 ммоль) и Ш-пиразол- 116 043056

4-карбальдегид (0,30 г, 3,12 ммоль). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO4) δ м.д. 1,36 (d, J=6,05 Гц, 6Н), 5,09 5,16 (m, 1H), 7,69 (s, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 8,84 (s, 1Н), 9,37 (d, J=0,55 Гц, 1Н), 9,99 (s, 1H). ЖХМС (методикаJ): время удерживания 2,36 мин, [M+H] 257,2.

Промежуточное соединение 79: 1-(5-формилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид

Промежуточное соединение 79А: 2-хлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)пиридин (промежуточное соединение-I)

К перемешиваемому раствору 6-хлорникотинальдегида (5,00 г, 35,30 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли этан-1,2-диол (2,63 г, 42,4 ммоль), p-TsOH (0,67 г, 3,53 ммоль) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником с использованием аппарата Дина-Старка в течение 6 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 79А (5,50 г, 77,00%) в виде желтой жидкости. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO4) δ м.д. 3,95 - 4,00 (m, 4Н), 5,85(s, 1H), 7,56 (m, J=8,25, 0,43 Гц, 1Н), 7,91 (dd, J=8,25, 2,45 Гц, 1Н), 8,48 (dd, J=1,83, 0,49 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,85 мин, [M+H] 188,3.

Промежуточное соединение 79В: этил-1-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоксилат

Me

Промежуточное соединение 79В получали (0,80 г, 27,40%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 79А (1,50 г, 8,08 ммоль) и 1H-пиразол-4карбоксилат (1,25 г, 8,89 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,31 (t, J=7,09 Гц, 3Н), 3,98 - 4,02 (m, 2Н), 4,08 - 4,13 (m, 2Н), 4,28 (q, J=7,09 Гц, 2Н), 5,90 (s, 1Н), 8,01 (dd, J=8,44, 0,60 Гц, 1Н), 8,08 - 8,11 (m, 1Н), 8,23 (d, J=0,69 Гц, 1Н), 8,58 (d, J=2,13 Гц, 1Н), 9,00 (d, J=0,69 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-J): время удерживания 2,39 мин, [M+H] 290,1.

Промежуточное соединение 79С: 1-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбок самид

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 79В (0,35 г, 1,21 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли гидроксид аммония (10 мл, 257 ммоль) и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 40 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали досуха, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали добавлением 10% МеОН в DCM (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 79С (0,20 г, 55,30%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,98 - 4,03 (m, 2Н), 4,09 - 4,13 (m, 2Н), 5,90 (s, 1H), 7,24 (br. s, 1H), 7,84 (br. s, 1H), 7,98 -8,01 (m, 1Н), 8,09 (d, J=2,14 Гц, 1Н), 8,15 (d, J=0,55 Гц, 1Н), 8,57 (d, J=2,02 Гц, 1Н), 9,15 (d, J=0,61 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-J): время удерживания 0,60 мин, [M+H] 261,1.

Промежуточное соединение 79.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 79С (0,20 г, 0,77 ммоль) в смеси толуо- 117 043056 ла (3 мл) и воды (0,5 мл) добавляли p-TsOH (0,22 г, 1,15 ммоль) и полученную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали досуха, разбавляли водой (30 мл) и образовавшийся твердый осадок отделяли методом вакуумного фильтрования и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 79 (0,120 г, 62,80%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,30 (br. s., 1Н), 7,88 (br. s., 1Н), 8,13 (d, J=8,53 Гц, 1Н), 8,22 (d, J=0,69 Гц, 1Н), 8,46 (dd, J=8,53, 2,20 Гц, 1Н), 9,05 (dd, J=2,13, 0,69 Гц, 1Н), 9,24 (d, J=0,69 Гц, 1Н), 10,12 (s, 1H). ЖХМС (методика-J): время удерживания 0,60 мин, [M+H] 216,1.

Промежуточное соединение 80: 1-(5-формилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонитрил

Промежуточное соединение 80 получали (0,45 г, 84,00%) в виде желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 1H-пиразол-3-карбонитрил (0,02 г, 2,96 ммоль) и 6-бромникотинальдегид (0,05 г, 2,69 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 7,53 (d, J=2,40 Гц, 1Н), 8,19 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 8,49 - 8,52 (М, 1Н), 8,99 (d, J=2,40 Гц, 1Н), 9,07 (d, J=1,20 Гц, 1Н), 10,15 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,95 мин, [M+H] 199,0.

Промежуточное соединение 81: 4-этокси-6-(4-формил-1H-пиразол-1-ил)никотинонитрил

Промежуточное соединение 81А: 6-хлор-4-этоксиникотинонитрил

Синтезировали в соответствии с описанными в литературе методиками (PCT 2016091042, 2016).

Промежуточное соединение 81.

Промежуточное соединение 81 получали (0,30 г, 41,70%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 81А (0,30 г, 1,66 ммоль) и 1H-пиразол-4-карбоксилат (0,20 г, 1,66 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,40 (d, J=7,20 Гц, 3Н), 4,40 (q, J=7,20 Гц, 2Н), 8,38 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,98 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,12 мин, [M+H] 243,2.

Промежуточное соединение 82: 1-(3,4-диметил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-5-ил)-1Нпиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 82А: 5-бром-3,4-диметилбензо[d]оксазол-2(3Н)-он

Синтезировали в соответствии с описанными в литературе методиками (PCT2017/001991, 2017).

- 118 043056

Промежуточное соединение 82.

К перемешиваемому раствору Ш-пиразол-4-карбальдегида (0,25 г, 2,60 ммоль) и промежуточного соединения 82А (0,69 г, 2,86 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли K₂CO₃ (0,90 г, 6,50 ммоль) и дегазировали азотом в течение 5 мин. К полученной реакционной смеси добавляли йодид меди (I) (0,25 г, 1,30 ммоль) с последующим добавлением N,N-диметилглицина (0,13 г, 1,30 ммоль) и нагревали при 110°С в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 20-40% EtOAc/н-гексан) с получением (0,35 г, 40,80%) в виде коричневого твердого вещества, 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,39 (s, 3Н), 3,34 (s, 3Н), 7,42 (d, J=1,89 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=1,89 Гц, 1Н), 8,30 (s, 1Н), 9,28 (s, 1Н), 9,93 (s, 1Н). ЖХМС: (методика-I) время удерживания: 0,84 мин, [М+1]: 258,4.

Промежуточное соединение 83: 6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридазин-3-карбальдегид

О нЛ.

Q-Me

Промежуточное соединение 83А: этил-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридазин-3-карбоксилат

Промежуточное соединение 83А получали (0,18 г, 72,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 4метил-1Н-имидазол (0,11 г, 1,34 ммоль) и этил-6-хлорпиридазин-3-карбоксилат (0,20 г, 1,07 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,38 (t, J=7,12 Гц, 3Н), 2,22 (d, J=0,94 Гц, 3Н), 4,41- 4,47 (m, 2Н), 7,86 (t, J=1,19 Гц, 1Н), 8,28 (d, J=9,20 Гц, 1Н), 8,30 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 8,64 (d, J=1,32 Гц, 1Н). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 83В: (6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридазин-3-ил)метанол

К раствору промежуточного соединения 83А (0,10 г, 0,43 ммоль) в THF (5 мл) добавляли боргидрид натрия (0,17 г, 0,43 ммоль) при температуре окружающей среды. МеОН (0,2 мл) добавляли по каплям и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония, концентрировали досуха, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали добавлением DCM (2x25 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 83В (0,05 г, 61,00%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,20 (s, 3Н), 4,77 (d, J=5,52 Гц, 2Н), 5,69 (t, J=5,95 Гц, 1Н), 7,76 (s, 1Н), 7,89 (d, J=9,07 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=9,11 Гц, 1Н), 8,51 (s, 1H). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 83.

Промежуточное соединение 83 получали (0,04 г, 85,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 83В (0,04 г, 0,21 ммоль). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

- 119 043056

Промежуточное соединение 84: 6-(3-формилпирролидин-1-ил)-4-метоксиникотинонитрил

Промежуточное соединение 84А: 6-(3-(гидроксиметил) пирролидин-1-ил)-4-метоксиникотинонитрил

Промежуточное соединение 84А получали (0,30 г, 68,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 6-бром4-метоксиникотинонитрил (0,40 г, 1,88 ммоль) и пирролидин-3-илметанол (0,19 г, 1,88 ммоль). ЖХМС (методика-L): время удерживания 1,26 мин, [M+H] 234,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,90-1,92 (m, 1Н), 2,01-2,10 (m, 1Н), 2,32 - 2,35 (m, 1Н), 2,39 - 2,47 (m, 2Н), 2,52 - 2,54 (m, 3Н), 3,37 - 3,49 (m, 1H), 3,92 (s, 3Н) 4,73 - 4,78 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 8,26 (s, 1H).

Промежуточное соединение 84.

Промежуточное соединение 84 получали (0,05 г, неочищенное вещество) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 84А (0,05 г, 0,214 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (0,09 г, 0,214 ммоль). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,47 мин, [M+H] 232,1. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 85: 6-(3-формилпирролидин-1-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 85А: 6-(3-(гидроксиметил) пирролидин-1-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 85А получали (0,30 г, 25,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 6-бром4-метилникотинонитрил (0,40 г, 2,03 ммоль) и пирролидин-3-илметанол (0,20 г, 2,03 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,70 -1,80 (m, 1Н), 1,97 - 2,07 (m, 1H), 2,37 - 2,45 (m, 1Н), 2,55 - 2,58 (m, 1Н), 2,66 - 2,69 (m, 1H), 2,90 (m, 1Н), 3,17 - 3,26 (m, 2Н), 3,38 (s, 1Н), 3,50 - 3,60 (m, 2Н), 4,74 (t, J=4,98 Гц, 1Н), 6,46 (s, 1Н), 7,95 - 7,97 (m, 1Н), 8,37 (s, 1Н). ЖХМС (методика-L): время удерживания 1,30 мин, [M+H] 218,2.

Промежуточное соединение 85.

Промежуточное соединение 85 получали (0,50 г, 68,10%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 85А (0,05 г, 0,230 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (0,10 г, 0,230 ммоль). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 86: 6-(4-формил-2-оксопирролидин-1-ил)-4-метилникотинонитрил

- 120 043056

Промежуточное соединение 86А: метил-1-(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)-5-оксопирролидин-3карбоксилат

Промежуточное соединение 86А получали (0,50 г, 76,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 15С, и используя в качестве исходных соединений 6-бром-4-метилникотинонитрил (0,50 г, 2,54 ммоль) и метил-5оксопирролидин-3-карбоксилат (0,36 г, 2,54 ммоль). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,45-2,55 (m, 4Н), 2,82 - 3,00 (m, 2Н), 3,43 - 3,52 (m, 1Н), 3,65-3,72 (m, 2Н), 4,22 (m, 2Н), 8,34 (s, 1Н), 8,78 (s, 1Н). ЖХМС (методика-L): время удерживания 1,03 мин, [М+1] 260,1.

Промежуточное соединение 86В: 6-(4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 86В получали (0,10 г, 22,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 86А (0,50 г, 1,93 ммоль) и NaBH₄ (0,18 г, 4,82 ммоль). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ м.д. 2,30 - 2,35 (m, 3Н), 2,70 -2,80 (m, 2Н), 3,37 - 3,45 (m, 3Н), 3,75 - 3,85 (m, 1Н), 4,00 - 4,10 (m, 1H), 4,80 - 4,90 (m, 1Н), 8,37 (s, 1Н), 8,76 (s, 1Н). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,75 мин, [M+H] 232,1.

Промежуточное соединение 86.

Промежуточное соединение 86 получали (0,08 г, 68,10%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 86В (0,08 г, 0,346 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (0,15 г, 0,346 ммоль). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,72 мин, [M+H] 230,2. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 87: 6-(4-формил-2-оксопирролидин-1-ил)-4-метоксиникотинонитрил

- 121 043056

Промежуточное соединение 87А: метил-1-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-5-оксопирролидин-3карбоксилат

Промежуточное соединение 87А получали (0,50 г, 59,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 15С, и используя в качестве исходных соединений 6-бром-4-метоксиникотинонитрил (0,50 г, 2,35 ммоль) и метил-5оксопирролидин-3-карбоксилат (0,34 г, 2,35 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,82 - 3,00 (m, 2Н), 3,43 - 3,52 (m, 1Н), 3,70 (m, 2Н), 3,90 (s,l Н), 4,00 (s, 3Н), 4,22 - 4,35 (m, 2Н), 8,12 (s, 1H), 8,65 (s, 1H). ЖХМС (методика-L): время удерживания 1,01 мин, [M+H] 276,9.

Промежуточное соединение 87В: 6-(4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил)-4-метоксиникотинонитрил

Промежуточное соединение 87В получали (0,20 г, 44,50%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 87А (0,50 г, 1,82 ммоль) и NaBH4 (0,17 г, 4,54 ммоль). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,73 мин, [M+H] 248,0. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 87.

Промежуточное соединение 87 получали (0,15 г, 68,10%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 87В (0,18 г, 0,73 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (0,31 г, 0,73 ммоль). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,71 мин, [M+H] 246,1. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 88: 6-(5-формил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 88А: 5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он

Синтезировали в соответствии с описанными в литературе методиками (US 2014/206677 А1, 2014).

Промежуточное соединение 88В: 6-(5-(гидроксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 88В получали (0,35 г, 35,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 15С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 88А (0,50 г, 4,27 ммоль) и 6-бром-4метилникотинонитрил (0,72 г, 4,27 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,45 (s, 3Н), 3,53 - 3,61

- 122 043056 (m, 1Н), 3,66 - 3,73 (m, 1Н), 3,99 (dd, J=10,38, 5,93 Гц, 1Н), 4,15 - 4,23 (m, 1Н), 4,72 - 4,79 (m, 1Н), 5,22 (t,

J=5,21 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 8,75 (s, 1Н). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,82 мин, [М+1] 234,2.

Промежуточное соединение 88.

Промежуточное соединение 88 получали (0,16 г, 64,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 88В (0,25 г, 1,07 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (0,57 г, 1,34 ммоль). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 89: 1-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 89 получали (0,40 г, 75,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 2-бром5-(метилсульфонил)пиридин (0,50 г, 2,12 ммоль) и 1H-пиразол-4-карбальдегид (0,20 г, 2,12 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,43 -3,90 (s, 3Н), 8,20 - 8,22 (m, 2Н), 8,40 (s, 1Н), 8,54 - 8,57 (m, 1Н), 9,00 - 9,04 (m, 1H), 10,00 (s, 1H). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,76 мин, [M+H] 252,1.

Промежуточное соединение 90: 2-(4-формил-1Н-имидазол-1-ил)-4-метилпиримидин-5-карбонитрил

Промежуточное соединение 90 получали (0,05 г, 9,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 15С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 43С (0,62 г, 3,12 ммоль) и 1H-имидазол-4карбальдегид (0,25 г, 2,60 ммоль). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-de) δ м.д. 2,70 (s, 3Н), 8,80 (s, 2Н), 9,30 (s, 1H), 9,80 (s, 1H). ЖХМС (методика-O): время удерживания 0,76 мин, [M+H] 214,4.

Промежуточное соединение 91: 6'-(метилсульфонил)-[2, 3'-бипиридин]-5-карбальдегид

Промежуточное соединение 91А: 2-(метилсульфонил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин

Промежуточное соединение 91А получали (0,05 г, неочищенное вещество) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2В, и используя в качестве исходных соединений 5-бром-2-(метилсульфонил)пиридин (0,05 г, 0,21 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (0,07 г, 0,26). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,94 мин, [M+H] 284,2. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 91.

Промежуточное соединение 91 получали (0,30 г, 64%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 91А (0,50 г, 1,77 ммоль) и 6- 123 043056 бромникотинальдегид (0,33 г, 1,77 ммоль). ЖХМС (методика-O): время удерживания 0,94 мин, [M+H]

263,2. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное карбонитрил соединение

92: 2-(4-формил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метоксипиримидин-5Промежуточное мидин-5 -карбонитрил

соединение

92А: 2-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метоксипири-

Промежуточное соединение 92А получали (0,90 г, 65,70%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 42, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 45А (1,00 г, 5,90 ммоль) и промежуточное соединение 28А (0,88 г, 8,85 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,18 (s, 3Н), 4,69 (d, J=5,84 Гц, 2Н), 5,59 (t, J=5,87 Гц, 1Н), 8,25 (s, 1H), 9,18 (s, 1H). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,60 мин, [M+H] 233,2.

Промежуточное соединение 92.

Промежуточное соединение 92 получали (0,02 г, неочищенное вещество) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 92А (0,03 г, 5,90 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (0,06 г, 0,129 ммоль). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 93: 6-(4-формил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)-4метоксиникотинонитрил

Промежуточное соединение 93А: 1Н-имидазол-4-карбоксилат метил-1-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-

Промежуточное соединение 93А получали (4,20 г, 70,70%) в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 15С, и используя в качестве исходных соединений 6-хлор-4-метоксиникотинонитрил (4,27 г, 25,3 ммоль) и метил-2-оксо2,3-дигидро-1H-имидазол-4-карбоксилат (3,00 г, 21,11 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,79 (s, 3Н), 4,03 (s, 3Н), 7,9 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,81 мин, [М+1] 275.

- 124 043056

Промежуточное соединение 93В: дигидро-1 Н-имидазол-4-карбоксилат метил-1-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 93А (2,00 г, 7,29 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли Cs₂CO₃ (4,75 г, 14,59 ммоль) с последующим добавлением йодметана (0,91 мл, 14,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. DMF упаривали в условиях пониженного давления и смесь разбавляли водой (50 мл). Твердый осадок отфильтровывали и промывали водой (50 мл), диэтиловым эфиром (50 мл) и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 93В (1,70 г, 81,00%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,44 (s, 3Н), 3,82 (s, 3Н), 4,04 (s, 3Н), 8,02 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,76 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,34 мин, [М+1] 289,2.

Промежуточное соединение 93С: 6-(4-(гидроксиметил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1ил)-4-метоксиникотинонитрил

Промежуточное соединение 93С получали (0,85 г, 92,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 93В (1,00 г, 3,47 ммоль) и NaBH₄ (0,26 г, 6,94 ммоль). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,24 (s, 3Н), 4,01 (s, 3Н), 4,36 (br.s, 2Н), 5,25 (br.s, 1H), 7,29 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,69 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,24 мин, [М+1] 261.

Промежуточное соединение 93.

Промежуточное соединение 93 получали (0,100 г, 50,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 93С (0,20 г, 0,76 ммоль) и перйодинан.

Десса-Мартина (0,39 г, 0,92 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,46 (s, 3Н), 4,01 (s, 3Н), 8,25 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,52 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,91 мин, [М+1] 259.

Промежуточное соединение 94: 6-(4-формил-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)-4метоксиникотинонитрил

Промежуточное соединение 94А: метил-1-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-3-изопропил-2-оксо2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат

Промежуточное соединение 94А получали (0,48 г, 41,00%) в виде желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 93В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 93А (1,00 г, 3,65 ммоль) и 2-йодпропан (1,24 г,

- 125 043056

7,29 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,45 (d, J=8,00 Гц, 6Н), 3,8 (s, 3Н), 4,04 (s, 3Н), 5,0 (t,

J=8,00 Гц, 1Н), 8,04 (s, 1H), 8,23 (s, 1Н), 8,76 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,70 мин,

[М+1] 317,2.

Промежуточное соединение 94В: 6-(4-(гидроксиметил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Нимидазол-1 -ил)-4-метоксиникотинонитрил

Промежуточное соединение 94В получали (0,35 г, 96,00%) в виде желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 94А (0,40 г, 1,26 ммоль) и NaBH₄ (0,10 г, 2,53 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,45 (d, J=8,00 Гц, 6Н), 4,01 (s, 3Н), 4,26 - 4,35 (m, 3Н), 5,25 (br.s, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,28 (s, 1Н), 8,68 (s, 1Н), ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,9 мин, [М+1] 289,2.

Промежуточное соединение 94.

Промежуточное соединение 94 получали (0,25 г, 49,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 94В (0,38 г, 1,32 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (0,67 г, 1,58 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,45 (d, J=8,00 Гц, 6Н), 4,01 (s, 3Н), 5,0 (t, J=8,00 Гц, 1Н), 8,25 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,45 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,3 мин, [М+1] 287,2.

Промежуточное соединение 95: 3-метил-1-(2-метилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Нимидазол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 95А: метил-1-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро1 Н-имидазол-4-карбоксилат

К раствору метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-карбоксилата (1,50 г, 10,55 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли 4-хлор-2-метилпиримидин (1,63 г, 12,67 ммоль) с последующим добавлением Cs₂CO₃ (6,88 г, 21,11 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали досуха в условиях пониженного давления и разбавляли водой (50 мл), образовавшийся твердый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 95А (1,20 г, 36,40%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,67 (s, 3Н), 3,82 (s, 3Н), 7,85 (s, 1Н), 8,3 (d, 6,0 Гц, 1Н), 8,6 (d, 6,0 Гц, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,06 мин, [М+1] 235,2.

Промежуточное соединение 95В: метил-3-метил-1-(2-метилпиримидин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро1 Н-имидазол-4-карбоксилат

Промежуточное соединение 95В получали (0,50 г, 47,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 93В, и используя в качестве исходных соединений про- 126 043056 межуточное соединение 95А (1,00 г, 4,27 ммоль) и 2-йодметан (0,5 мл, 8,54 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц,

DMSO-d₆) δ м.д. 2,63 (s, 3Н), 3,42 (s, 3Н), 3,82 (s, 3Н), 8,04 (s, 1Н), 8,15 (d, J=6,00 Гц, 1Н), 8,75 (d, J=6,00

Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,54 мин, [М+1] 249,2.

Промежуточное соединение 95С: 4-(гидроксиметил)-3-метил-1-(2-метилпиримидин-4-ил)-1,3дигидро-2Н-имидазол-2-он

Промежуточное соединение 95С получали (0,20 г, 45,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 95В (0,50 г, 2,014 ммоль) и NaBH₄ (0,15 г, 4,03 ммоль). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,58 (s, 3Н), 3,22 (s, 3Н), 4,36 (d, 5,2 Гц, 2Н), 5,24 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 8,15 (d, J=6,00 Гц, 1Н), 8,65 (d, J=6,00 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,55 мин, [М+1] 221,5.

Промежуточное соединение 95.

Промежуточное соединение 95 получали (0,13 г, 64,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 95С (0,20 г, 0,91 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (0,46 г, 1,09 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,66 (s, 3Н), 3,45 (s, 3Н), 8,2 (d, 6,0 Гц, 1Н), 8,54 (s, 1Н), 8,81 (d, 6,0 Гц, 1Н), 9,54 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,08 мин, [М+1] 219,2.

Промежуточное соединение 96-I: 5-((2R,6S)-4-((6-бромпиридин-3-ил)метил)-6-метилпиперазин-2ил)-4-метилизобензофуран-1 (3Н)-он

К перемешиваемому раствору 6-бромникотинальдегида (0,300 г, 1,61 ммоль) в THF (20 мл) добавляли промежуточное соединение 51-I (0,44 г, 1,77 ммоль) и полученную смесь продолжали перемешивать при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Триацетоксиборгидрид натрия (0,68 г, 3,23 ммоль) добавляли и перемешивание продолжали в течение 48 ч. Полученную смесь разбавляли вод. раствором NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 65-70% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 96-I (0,32 г, 47,00%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,01 (d, J=6,02 Гц, 3Н), 1,70 - 1,79 (m, 2Н), 2,24 (s, 3Н), 2,72 (t, J=8,78 Гц, 2Н), 2,96 (td, J=6,53, 3,01 Гц, 1Н), 3,52 (s, 2Н), 4,15 (dd, J=10,04, 2,51 Гц, 1Н), 5,38 (s, 2Н), 7,59 - 7,67 (m, 2Н), 7,68 - 7,72 (m, 1Н), 7,80 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 8,31 (d, J=2,01 Гц, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,95 мин, [M+H] 417.

Промежуточное соединение 97: ил)-4-метилизобензофуран-1 (3Н)-он

5-((2R,6S)-4-((1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-6-метилпиперазин-2-

Промежуточное соединение 97А:

метил-1 -тритил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат О

МеО

^N'N Ph

Ph

Промежуточное соединение 97А получали (8,00 г, 45,10%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 75А, и используя в качестве исходных соединений 1H- 127 043056

1,2,4-триазол-3-карбоксилат (5,00 г, 39,30 ммоль) и тритилхлорид (13,16 г, 47,20 ммоль). 1H ЯМР (400

МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,83 (s, 3Н), 7,05 - 7,09 (m, 5Н), 7,40 - 7,42 (m, 10 Н), 8,38 (s, 1H), ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 97В: (1-тритил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол |^Н0^%Г% ⁿ'n' Ph У-Ph

Ph

Промежуточное соединение 97В получали (1,00 г, 50,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 97А (2,00 г, 5,41 ммоль) и NaBH₄ (0,60 г, 16,24 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 4,45 (d, J=6,02 Гц, 2Н), 5,30 (t, J=6,02 Гц, 1Н), 7,05 7,09 (m, 5Н), 7,37 - 7,42 (m, 10 Н), 8,04 (s, 1H). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 97С: 1-тритил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегид

Промежуточное соединение 97С получали (0,75 г, 90,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 97В (0,80 г, 2,34 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (2,00 г, 4,70 ммоль). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,05 - 7,09 (m, 5Н), 7,40 - 7,42 (m, 10 Н), 8,38 (s, 1H), 9,45 (s, 1H). ЖХМС: со единение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 97D: 4-метил-5-((2R,6S)-6-метил-4-((1-тритил-1Н-1,2,4-триазол-3ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(3Н)-он

Промежуточное соединение 97D получали (0,90 г, 71,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 96-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 97С (0,75 г, 2,21 ммоль) и промежуточное соединение 51-I (0,60 г, 2,43 ммоль). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,98 (d, J=6,28 Гц, 3Н), 1,69 1,86 (m, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 2,68 - 2,78 (m, 2Н), 2,90 (br. s., 1Н), 3,60 (s, 2Н), 4,10 (d, J=7,10 Гц, 1Н), 5,39 (s, 2Н), 7,01 - 7,07 (m, 6Н), 7,31-7,38 (m, 9Н), 7,64 - 7,69 (m, 1Н), 7,75 - 7,79 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D): время удерживания 4,045 мин, [M+H] 570,4.

Промежуточное соединение 97.

Промежуточное соединение 97 получали (0,18 г, 28,20%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 4С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 97D (1,00 г, 1,75 ммоль) и 4М HCl в диоксане (0,88 мл, 3,51 ммоль). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,00 (d, J=6,28 Гц, 3Н), 1,72 - 1,85 (m, 2Н), 2,25 (s, 3Н), 2,76 (d, J=10,24 Гц, 2Н), 2,94 (br. s., 1Н), 3,62 (s, 2Н), 4,14 (d, J=9,25 Гц, 1Н), 5,38 (s, 2Н), 7,65 (d, J=8,09 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=8,26 Гц, 1Н), 8,12 (br. s., 1Н), 13,9 (br. s., 1H). (Не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,63 мин, [M+H] 328,2.

Промежуточное соединение 98: 6-(4-формил-1Н-имидазол-1-ил)-4-метоксиникотинонитрил

Промежуточное соединение 98 получали (0,30 г, 25,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 1Н- 128 043056 имидазол-4-карбальдегид (0,50 г, 5,20 ммоль) и 6-хлор-4-метоксиникотинонитрил (1,05 г, 6,24 ммоль). 1Н

ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 4,13 (s, 3Н), 7,81 (s, 1Н), 8,83 (s, 2Н), 8,95 (d, J=1,19 Гц, 1Н), 9,87 (s, 1Н).

ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,75 мин, [M+H] 229,1.

Промежуточное соединение 99: 6-(4-формил-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 99А: этил-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат

Промежуточное соединение 99А получали (5,20 г, 35,70%) в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 28А, и используя в качестве исходных соединений этилбут-2-иноат (10,00 г, 89,00 ммоль) и азидотриметилсилан (17,76 мл, 134,00 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,31 (t, J=7,09 Гц, 3Н), 2,51 (br. s., 3Н), 4,30 (q, J=6,93 Гц, 2Н), 15,36 (br. s., 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,68 мин, [M+H] 156,2.

Промежуточное соединение 99В: этил-1-(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол4-карбоксилат и промежуточное соединение 99С: этил-2-(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2Н1,2,3-триазол-4-карбоксилат

Промежуточное соединение 99В и 99С получали с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 99А (5,00 г, 32,20 ммоль) и 6-бром-4-метилникотинонитрил (7,62 г, 38,70 ммоль). Региоизомеры разделяли на отдельные изомеры методом ВЭЖХ [YMC trait (250x20 мм) 5 микрон; растворитель А: 10 мМ NaHCO₃; растворитель В: ацетонитрил:МеОН (1:1), градиент: 50-100% В в течение 15 мин, поток: 20 мл/мин, УФ: 254]. Первое элюированное соединение (время удерживания 10,42 мин), обозначенное как промежуточное соединение 99В, получали (0,50 г, 5,50%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,33 - 1,38 (m, 3Н), 2,67 (s, 3Н), 2,83 (s, 3Н), 4,39 (q, J=7,03 Гц, 2Н), 8,20 (s, 1Н), 9,07 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,37 мин, [M+H] 272,0. Второе элюированное соединение (время удерживания 11,65 мин), обозначенное как промежуточное соединение 99С, получали (3,10 г, 28,40%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,33 - 1,38 (m, 3Н), 2,56 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 4,39 (q, J=7,03 Гц, 2Н), 8,18 (s, 1Н), 8,97 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,45 мин, [M+H] 272,0.

Промежуточное соединение 99D: 6-(4-(гидроксиметил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 99D получали (0,25 г, 48,80%) в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в

- 129 043056 качестве исходных соединений промежуточное соединение 99С (0,60 г, 2,21 ммоль) и NaBH₄ (0,17 г, 4,43 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,39 (s, 3Н), 2,60 (s, 3Н), 4,62 (d, J=5,52 Гц, 2Н), 5,39 (t,

J=5,77 Гц, 1Н), 8,04 (s, 1H), 8,89 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,16 мин, [M+H] 230,0.

Промежуточное соединение 99.

Промежуточное соединение 99 получали (0,25 г, 48,80%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 99D (0,20 г, 0,87 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (0,74 г, 1,75 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,58 (s, 3Н), 2,66 (s, 3Н), 8,24 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,23 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,95 мин, [M-H] 226,1.

Промежуточное соединение 100: 6-(4-формил-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 100А: 6-(4-(гидроксиметил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 100А получали (0,28 г, 71,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 99В (0,40 г, 1,47 ммоль) и NaBH4 (0,11 г, 2,95 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,59 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 4,55 (d, J=5,52 Гц, 2Н), 5,19 (t, J=5,77 Гц, 1Н), 8,16 (s, 1H), 9,0 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,22 мин, [M+H] 230,2.

Промежуточное соединение 100.

Промежуточное соединение 100 получали (0,20 г, 56,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 100А (0,25 г, 1,09 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (0,70 г, 1,64 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,66 (s, 3Н), 2,72 (s, 3Н), 8,24 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,28 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,97 мин, [M+H] 228,2.

Промежуточное соединение 101: 1-(2-(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)этилметансульфонат

Промежуточное соединение 101А: 6-(4-(1-гидроксиэтил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 101А получали (0,74 г, 80,00%) в виде желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 72А, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 28 (0,80 г, 3,75 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц,

- 130 043056

DMSO-d₆) δ м.д. 1,48 (d, J=6,53 Гц, 3Н), 2,62 (s, 3Н), 4,93 - 5,00 (m, 1Н), 5,58 (d, J=5,02 Гц, 1Н), 8,10 - 8,11 (m, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 8,93 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,05 мин, [M+H] 230,0.

Промежуточное соединение 101.

Промежуточное соединение 101А получали (0,20 г, 56,70%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 59, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 101А (0,25 г, 1,09 ммоль) и мезилхлорид (0,102 мл, 1,31 ммоль). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,78 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 3,28 (s, 3Н), 6,03 (q, J=6,80 Гц, 1Н), 8,16 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,97 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,56 мин, [M+H] 308,2.

Промежуточное соединение 102: 2-метил-6-(триметилстаннил)пиридазин-3(2Н)-он

Me Me. I .Me Sn С²О

Промежуточное соединение 102А: 6-хлор-2-метилпиридазин-3(2Н)-он

Cl

О

К перемешиваемому раствору 6-хлорпиридазин-3(2Н)-она (0,35 г, 2,68 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K₂CO₃ (0,93 г, 6,70 ммоль) с последующим добавлением метилйодида (0,20 мл, 3,22 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 102А (0,25 г, 56,10%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,75 (s, 3Н), 6,92 (d, J=9,76 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=9,76 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,66 мин, [М+1] 145,2.

Промежуточное соединение 102.

Промежуточное соединение 102 получали (0,15 г, неочищенное вещество) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 23А, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 102А (0,10 г, 0,69 ммоль) и 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистаннан (0,16 мл, 0,76 ммоль). ЖХМС (методика-О): время удерживания 1,30 мин, [М+1] 275,2. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 103: 5-(5-(гидроксиметил)пиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран1(3Н)-он (Диастереомер I)

Промежуточное соединение 103А: 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-хлорпиразин

Ск ^N Me I I _Л Х^Ме

Si Me Me' Me

К перемешиваемому раствору (5-хлорпиразин-2-ил)метанола (0,50 г, 3,46 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли имидазол (0,94 г, 13,84 ммоль) с последующим добавлением TBDMS-Cl (1,04 г, 6,92 ммоль) и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали добавлением DCM (2x40 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 5-10% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 103А (0,85 г, 89,00%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,11 (s, 6Н), 0,91 (s, 9Н), 4,84 (s, 2Н), 8,50 (s, 1H), 8,75 (d, J=1,00 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 3,69 мин, [M+H] 259.

Промежуточное соединение 103В: 5-(5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиразин-2-ил)-4- 131 043056 метилизобензофуран-1(3Н)-он

Me

Промежуточное соединение 103В (1,80 г, 44,0%) получали в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 103A (2,83 г, 10,94 ммоль) и промежуточное соединение 2В (3,00 г, 10,94 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,15 (s, 6Н), 0,94 (s, 9Н), 2,33 (s, 3Н), 4,93 (s, 2Н), 5,50 (s, 2Н), 7,71 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,8 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 8,81 (s, 1Н), 8,84 (d, J=1,51 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 3,78 мин, [M+H] 371,2.

Промежуточное соединение 103С и 103D: 5-(5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиперазин2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (3Н)-он

Промежуточное соединение 103С и 103D получали с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2-I и 2-II, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 103В (2,30 г, 6,21 ммоль). Два диастереомера разделяли методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 5-10% EtOAc/н-гексан). Первое элюированное соединение обозначенное как промежуточное соединение 103С, получали (0,35 г, 30,40%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,06 (s, 6Н), 0,89 (s, 9Н), 2,29 (s, 3Н), 2,43 (br. s., 2Н), 2,73 -2,75 (m, 1Н), 2,90 2,92 (m, 1Н), 3,02 - 3,07 (m, 1Н), 3,43 - 3,54 (m, 2Н), 3,88 - 3,93 (m, 1Н), 5,38 (s, 2Н), 7,65 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=8,03 Гц, 1Н), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-D) время удерживания 2,34 мин, [M+H] 377,3. Второе элюированное соединение обозначенное как промежуточное соединение 103D, получали (0,08 г, 7,00%) в виде бесцветного сиропа. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,08 (s, 6Н), 0,89 (s, 9Н), 2,26 (s, 1Н), 2,29 (s, 3Н), 2,55 - 2,68 (m, 1H), 2,85 - 2,98 (m, 2Н), 3,78 (dd, J=9,54, 7,03 Гц, 1Н), 3,90 - 3,99 (m, 3Н), 5,37 (s, 2Н), 7,65 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=8,03 Гц, 1Н), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-D) время удерживания 2,61 мин, [M+H] 377,3.

Промежуточное соединение 103.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 103С (0,15 г, 0,40 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли, 1,4 М HCl в диоксане (0,011 мл, 0,362 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали досуха в условиях пониженного давления и остаток промывали диэтиловым эфиром (2x10 мл). Полученное твердое вещество повторно растворяли в ACN (3 мл) и K2CO3 (0,30 г) добавляли и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Твердый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 103 (0,08 г, 79,00%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,18 - 2,23 (m, 2Н), 2,30 (s, 3Н), 2,86 - 2,92 (m, 1Н), 2,99 - 3,04 (m, 1Н), 3,27 3,31 (m, 3Н), 3,89 - 3,93 (m, 1H), 4,55 (s, 1H), 5,39 (s, 2Н), 7,65 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=8,56 Гц, 1Н). (Не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,55 мин, [M+H] 263,2.

Промежуточное соединение 104: 6-(4-(хлорметил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил

- 132 043056

Промежуточное соединение 104А: 6-(4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 104А получали (0,30 г, 41%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 6 (0,50 г, 2,36 ммоль) и NaBH₄ (0,09 г, 2,36 ммоль). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,6 (s, 3Н), 4,45 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 5,1 (t, J=5,60 Гц, 1Н), 7,86 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,5 (s, 1Н), 8,85 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,33 мин, [M+H] 215,2.

Промежуточное соединение 104.

Промежуточное соединение 104 получали (0,02 г, 69,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 59, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 104А (0,20 г, 0,93 ммоль) и мезилхлорид (0,087 мл, 1,120 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,6 (s, 3Н), 4,8 (s, 2Н), 7,86 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,85 (s, 1H). ЖХМС (методика-L): время удерживания 1,24 мин, [М+2] 234,9.

Промежуточное соединение 105-I и 105-II: 5-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперазин-2-ил)-4метилизобензофуран-1(3Н)-он

Энантиомер-1:(105-1) Энантиомер-ll :(105-11)

Промежуточное соединение 105А: 2-(6-хлорпиразин-2-ил)пропан-2-ол

К перемешиваемому раствору метил-6-хлорпиразин-2-карбоксилата (2,50 г, 14,49 ммоль) в THF (50 мл) добавляли ЗМ раствор бромида метилмагния в диэтиловом эфире (12,07 мл, 36,2 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Полученную смесь разбавляли насыщенным раствором NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 0,40% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 105А (0,70 г, 28,00%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,44 (s, 6Н), 5,58 (br,s 1Н), 8,66 (s, 1Н), 8,86 (s, 1Н). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 105В: 5-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)-он

Промежуточное соединение 105В получали (0,65 г, 78,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 105А (0,50 г, 2,92 ммоль) и промежуточное соединение 2В (0,80 г, 2,92 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,51 (s, 6Н), 2,27 - 2,37 (m, 3Н), 5,50 (s, 2Н), 5,54 (s, 1H), 7,71 - 7,77 (m, 1Н), 7,79 - 7,85 (m, 1Н), 8,77 (s, 1Н), 8,95 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,82 мин, [M+H] 285,1.

Промежуточное соединение 105-I и 105-II.

Промежуточное соединение 105-I и 105-II получали с использованием методики синтеза, сходной с

- 133 043056 таковой промежуточного соединения 2-I и 2-II, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 105В (0,65 г, 2,28 ммоль). Неочищенный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ [Lux-cellulose C5 (250x30 мм) 5 микрон; Solvent: 0,1% DEA+ACN : IPA(90:10), градиент: 100% в течение 17 мин, поток: 30 мл/мин, УФ: 254] с получением чистых рацематов. Рацемическую смесь разделяли на два отдельных энантиомера методом сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ) [Chiralpak ADH (250x21 мм) 5 микрон; 0,2% NH₄OH в МеОН, поток: 60,0 г/мин. Температура: 30°С, УФ: 235 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 5,16 мин), обозначенное как промежуточное соединение 105-I, получали (0,04 г, 5,27%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,13 (d, J=3,01 Гц, 6Н), 2,23 - 2,34 (m, 6Н), 2,55 - 2,72 (m, 2Н), 2,84 (t, J=9,79 Гц, 2Н), 4,03 (d, J=9,54 Гц, 1Н), 4,34 (s, 1H), 5,39 (s, 2Н), 7,68 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=8,03 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,62 мин, [M+H] 291,2. Хиральная чистота (методика-XII): время удерживания 3,89 мин, 100% э.и. Второе элюированное соединение (время удерживания 6,50 мин), обозначенное как промежуточное соединение 105-II, получали (0,04 г, 5,27%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,13 (d, J=3,01 Гц, 6Н), 2,20 - 2,36 (m, 6Н), 2,57 - 2,70 (m, 2Н), 2,84 (t, J=8,53 Гц, 2Н), 4,03 (d, J=7,03 Гц, 1Н), 4,34 (s, 1Н), 5,39 (s, 2Н), 7,68 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=8,03 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,613 мин, [M+H] 291,2. Хиральная чистота (методикаXIT): время удерживания 4,94 мин, 100% э.и.

Промежуточное соединение 106: 5-(4-гидроксипирролидин-3-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)онгидрохлорид (Диастереомер I)

О

I Т NH.HCI Me )--/

НО

Промежуточное соединение 106А: трет-бутил-3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)4-оксопирролидин-1 -карбоксилат

Промежуточное соединение 106А получали (0,80 г, 10,96%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 4А, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 2А (5,00 г, 22,02 ммоль) и трет-бутил-3оксопирролидин-1-карбоксилат (6,93 г, 37,4 ммоль). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,27 - 1,59 (m, 9Н), 2,15 - 2,30 (m, 3Н), 3,62 (dd, J=10,79, 8,78 Гц, 1Н), 3,80 - 3,91 (m, 1Н), 3,94 - 4,09 (m, 1Н), 4,22 - 4,33 (m, 1H), 4,37 - 4,48 (m, 1Н), 5,32 - 5,41 (m, 2Н), 7,38 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,03 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,11 мин, [M-H] 330,3.

Промежуточное соединение 106В и 106С: трет-бутил-3-гидрокси-4-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Промежуточное соединение 106В и 106С получали с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 106А (0,80 г, 2,41 ммоль) и NaBH₄ (0,18 г, 4,83 ммоль). Два диастереомера разделяли методом сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ) [Chiralpak AD-H (250x21 мм) 5 микрон; 0,2% NH₄OH в МеОН, поток: 70,0 г/мин. Температура: 30°С, УФ: 240 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 4,08 мин), обозначенное как промежуточное соединение 106В, получали (0,29 г, 36,00%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР: Показывал смесь диастереомеров. ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,96 мин и 2,02 мин, [(М-100)+Н] 334,1. Хиральная чистота (методика-XII): время удерживания 2,44 мин, 100% э.и.

Второе элюированное соединение (время удерживания 7,31 мин), обозначенное как промежуточное соединение 106С, получали (0,30 г, 37,30%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР: Показывал

- 134 043056 смесь диастереомеров. ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,95 мин и 2,02 мин, [(М-100)+Н] 334,1.

Хиральная чистота (методика-XII): время удерживания 4,55 мин, 100% э.и.

Промежуточное соединение 106.

Промежуточное соединение 106 получали (0,20 г, 99,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 52-I, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 106В (0,25 г, 0,75 ммоль). ЖХМС (методикаI): время удерживания 0,46 мин, [M+H] 234,1. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 107: 5-(4-фторпирролидин-3-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)онгидрохлорид

О

F

Промежуточное соединение 107А: трет-бутил-3-фтор-4-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пирролидин-1-карбоксилат

О

Промежуточное соединение 107 получали (0,22 г, неочищенное вещество) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 4В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 106А (0,35 г, 1,05 ммоль) и DAST (0,69 мл, 5,25 ммоль). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 107.

Промежуточное соединение 107 получали (0,18 г, 99,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 52-I, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 108А (0,25 г, 0,75 ммоль).

ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,47 мин и 0,57 мин, [M+H] 216,5. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 108: 6-(4-формил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)никотинонитрил

О

CN

Промежуточное соединение 108А: 6-хлор-4-(трифторметил)никотинонитрил

Синтезировали в соответствии с описанными в литературе методиками (WO 2006/68618 А1, 2006).

Промежуточное соединение 108.

Промежуточное соединение 108 получали (0,40 г, 48,10%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 107А (0,77 г, 3,75 ммоль) и 1H-пиразол-4карбальдегид (0,30 г, 3,12 ммоль). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8,35 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 10,02 (s, 1H). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 109-I: (5R,8aR)-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигuдроизобензофуран-5ил)гексагидро-3Н-оксазоло[3,4-а]пиразин-3-он

- 135 043056

Промежуточное соединение 109A-I: трет-бутил (5R,8aR)-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-3-оксотетрагидро-3Н-оксазоло[3,4-а]пиразин-7(1H)-карбоксилат

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 38D-I (0,75 г, 2,07 ммоль) в THF (20 мл) добавляли K₂CO₃ (0,86 г, 6,21 ммоль) с последующим добавлением трифосгена (0,61 г, 2,07 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-12 г, 50% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 109A-I (0,700 г, 87,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,15 - 1,23 (m, 9Н), 2,32 (s, 3Н), 2,96 (br. s., 1Н), 3,49 (dd, J=12,00, 4,00 Гц, 1Н), 4,01 - 4,11 (m, 3Н), 4,44 - 4,50 (m, 1H), 4,78 - 4,80 (m, 1Н), 5,15 (d, J=5,00 Гц, 1Н), 5,35 - 5,41 (m, 2Н), 7,58 (d, J=6,50 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=6,50 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,34 мин, [M+H] 389,2.

Промежуточное соединение 109-I.

Промежуточное соединение 109-I получали (0,40 г, 77,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 4С, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 109A-I (0,70 г, 1,80 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,29 - 2,38 (m, 3Н), 3,00 -3,23 (m, 2Н), 3,34 - 3,44 (m, 1Н), 3,60 (br. s., 2Н), 3,90 4,07 (m, 1H), 4,25 - 4,37 (m, 1H), 4,43-4,54 (m, 1Н), 5,10 (dd, J=11,55, 3,51 Гц, 1Н), 5,35 - 5,52 (m, 2Н), 7,61 - 7,67 (m, 1H), 7,67 - 7,76 (m, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,5 мин, [M+H] 289,2.

Промежуточное соединение 110: 6-(5-формилизоксазол-3-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 110А: 6-формил-4-метилникотинонитрил

К перемешиваемому раствору 6-бром-4-метилникотинонитрила (2,00 г, 10,15 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли твердый Na₂CO₃ (1,08 г, 10,15 ммоль) при температуре окружающей среды, в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь дегазировали газообразным азотом в течение 10 мин и добавляли третбутилизоцианид (1,01 г, 12,18 ммоль), 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан (0,13 г, 0,30 ммоль), ацетат палладия(П) (0,07 г, 0,30 ммоль) и триэтилсилан (1,18 г, 10,15 ммоль). Полученную смесь нагревали до 65°С в течение 5 ч и охлаждали до температуры окружающей среды. Полученную смесь фильтровали через Celite® и фильтрат разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 110А (0,30 г, 20,00%). ¹НЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,61 (s, 3Н), 8,01 (s, 1Н), 9,15 (s, 1Н), 10,01 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,45 мин, [M+H] 147,0. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

- 136 043056

Промежуточное соединение 110В: (E)-6-((гuдроксиимино)метил)-4-метuлникотuнонитрuл

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 110А (0,50 г, 3,00 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли гидроксиламингидрохлорид (0,26 г, 3,70 ммоль) и ацетат натрия (0,30 г, 3,70 ммоль) при температуре окружающей среды, в атмосфере азота. Полученную суспензию нагревали до 75°С в течение 25 мин. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток суспендировали DCM (5 мл) и твердое вещество собирали методом вакуумного фильтрования и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 110В (0,30 г, 60,00%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,52 (s, 3Н), 7,86 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 12,13 (s, 1Н). ЖХМС (методика-Н): время удерживания 0,77 мин, [M+H] 162,2.

Промежуточное соединение 110С: 6-(5-(гидроксиметил)изоксазол-3-ил)-4-метилникотинонитрил

К раствору промежуточного соединения 110В (0,20 г, 1,24 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли Nхлорсукцинимид (0,17 мг, 1,24 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли проп-2-ин-1-ол (0,07 г, 1,24 ммоль) с последующим добавлением TEA (0,17 мл, 1,24 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-12 г, 30% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 110С (0,08 г, 30,00%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,55 2,63 (m, 3Н), 4,67 (dd, J=6,02, 1,00 Гц, 2Н), 5,76 (t, J=6,02 Гц, 1Н), 6,95 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 9,06 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,9 мин, [M+H] 216,0.

Промежуточное соединение 110.

Промежуточное соединение 110 получали (0,75 г, 95,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 110С (0,08 г, 0,37 ммоль) и перйодинан ДессаМартина (0,24 г, 0,56 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,50 - 2,51 (m, 3Н), 7,92 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,99 (s, 1Н). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 111: 6-(4-формил-1Н-имидазол-1-ил)-2,4-диметилникотинонитрил

Промежуточное соединение 111 получали (0,08 г, 29,50%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 6-хлор-2,4-диметилникотинонитрил (0,20 г, 1,18 ммоль) и 1H-имидазол-4карбальдегид (0,12 г, 1,12 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,55 - 2,61 (m, 3Н), 2,73 (s, 3Н), 7,98 (s, 1H), 8,76 (d, J=0,98 Гц, 1Н), 8,81 (d, J=1,22 Гц, 1Н), 9,88 (s, 1H). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,92 мин, [М+1] 227,5.

- 137 043056

Промежуточное соединение 112: 6-(4-формил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2,4-диметилникотинонитрил

Промежуточное соединение 112А: 6-(4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2,4-диметилникотинонитрил и промежуточное соединение 112В: 6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,4диметилникотинонитрил

Промежуточное соединение 112А и промежуточное соединение 112В получали с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 28А (1,00 г, 10,09 ммоль) и 6-хлор-2,4-диметилникотинонитрил (1,85 г, 11,10 ммоль). Первое элюированное соединение, обозначенное как промежуточное соединение 112А получали (0,30 г, 12,97%), в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,63 (s, 3Н), 2,74 (s, 3Н), 4,64 (d, J=6,00 Гц, 2Н), 5,37 (t, J=6,00 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1H), 8,69 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,77 мин, [М+1] 230,4. Второе элюированное соединение, обозначенное как промежуточное соединение 112В получали (0,32 г, 13,83%), в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,59 (s, 3Н), 2,71 (s, 3Н), 4,67 (d, J=6,00 Гц, 2Н), 5,53 (t, J=6,00 Гц, 1Н), 7,95 (s, 1H), 8,16 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,74 мин, [М+1] 230,4.

Промежуточное соединение 112.

Промежуточное соединение 112 получали (0,30 г, 66,20%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 112А (0,32 г, 1,40 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,65 (s, 3Н), 2,76 (s, 3Н), 8,21 (s, 1Н), 9,56 (s, 1Н), 10,13 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,98 мин, [М-1] 228,4.

Промежуточное соединение 113: 6-(4-формил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,4-диметилникотинонитрил

Промежуточное соединение 113 получали (0,40 г, 86,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 112В (0,32 г, 1,40 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,64 (s, 3Н), 2,76 (s, 3Н), 8,11 (s, 1Н), 8,77 (s, 1Н), 10,21 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,93 мин, [M+H] 228,4.

- 138 043056

Промежуточное соединение 114: 6-(4-формил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-метокси-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 114А: 6-хлор-2-метокси-4-метилникотинонитрил и промежуточное соединение 114В: 2-хлор-6-метокси-4-метилникотинонитрил

Cl

MeO

Me

OMe

Cl

Me

CN

Промежуточное соединение114А

CN

Промежуточное соединение 114В

К перемешиваемому раствору 2,6-дихлор-4-метилникотинонитрила (15,00 г, 80,00 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли метоксид натрия (14,89 мл, 80,00 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали добавлением DCM (3x250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления.

Остаток очищали методом СФХ [Колонка: Lux cellulose-2 (50x250 мм) 5 микрон; 10% 0,2% DEA в IPA; общий поток: 150 г/мин; УФ: 220 нм] с получением промежуточного соединения 114А (5,50 г, 32,30%) в виде беловатого твердого вещества, (время удерживания: 6,3 мин). 1H ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ м.д. 2,46 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 7,27 (s, 1Н). ЖХМС: (методика-I) время удерживания: 1,22 мин, [М+1] 183,3. Промежуточное соединение 114В (6,50 г, 40,40%) в виде беловатого твердого вещества, (время удерживания: 5,8 мин). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,43 (s, 3Н), 3,91 (s, 3Н), 6,94 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,29 мин, [М+1] 183,4.

Промежуточное соединение 114С: 6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2-метокси-4метилникотинонитрил и промежуточное соединение 114D: 6-(4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)2-метокси-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 114С и промежуточное соединение 114D получали с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 114А (2,21 г, 12,11 ммоль) и промежуточное соединение 28А (1,00 г, 10,09 ммоль). Первое элюированное соединение, обозначенное как промежуточное соединение 114С, получали (0,15 г, 5,45%) в виде беловатого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,56 (s, 3Н), 4,07 (s, 3Н), 4,67 (d, J=5,52 Гц, 2Н), 5,51 (t, J=5,77 Гц, 1Н), 7,68 (s, 1H), 8,16 (s, 1H). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,82 мин, [М+1] 246,4. Второе элюированное соединение, обозначенное как промежуточное соединение 114D, получали (0,25 г, 9,60%), в виде беловатого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,55 - 2,62 (m, 3Н), 4,05 - 4,15 (m, 3Н), 4,61 - 4,72 (m, 2Н), 5,38 (t, J=5,77 Гц, 1Н), 7,83 (s, 1H), 8,76 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,81 мин, [М+1] 246,4.

Промежуточное соединение 114.

Промежуточное соединение 114 получали (0,08 г, 36,90%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 114D (0,23 г, 0,89 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,67 (s, 3Н), 4,18 (s, 3Н), 7,86 (s, 1Н), 8,79 (s, 1Н), 10,21 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,03 мин, [М+1] 244,4.

- 139 043056

Промежуточное соединение 115: 6-(4-формил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2-метокси-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 115 получали (0,38 г, 82,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 114С (0,40 г, 1,63 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,62 (s, 3Н), 4,11 (s, 3Н), 7,85 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,21 (s, 1H). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,06 мин, [M+H] 244,0.

Промежуточное соединение 116-I и 116-II: 4-метил-5-(пиперидин-3-ил)изобензофуран-1(3Н)-он О

Me

Промежуточное соединение 116А: 4-метил-5-(пиридин-3-ил)изобензофуран-1(3Н)-он

Промежуточное соединение 116А получали (0,42 г, 85,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 2А (0,50 г, 2,20 ммоль) и пиридин-3-илбороновую кислоту (0,27 г, 2,20 ммоль). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,29 (s, 3Н), 5,45 (s, 2Н), 7,52 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 7,56 - 7,70 (m, 1H), 7,83 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 7,93 (dt, J=7,91, 1,82 Гц, 1Н), 8,46 - 8,76 (m, 2Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,71 мин, [M+H] 226,2.

Промежуточное соединение 116-I и 116-II.

К раствору промежуточного соединения 116А (0,42 г, 1,87 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли HCl (0,57 мл, 18,65 ммоль) и дегазировали азотом в течение 5 мин. Оксид платины (IV) (0,09 г, 0,37 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали в атмосфере газообразного H₂ при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Полученную смесь фильтровали через Celite® и промывали EtOH (40 мл). Фильтрат упаривали в условиях пониженного давления и рацемат разделяли на два отдельных энантиомера методом сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ) [Chiralpak IC (250x4,6 мм) 5,0 микрон; 0,2% DEA в МеОН, поток: 1,6 мл/мин, температура: 25°С, УФ: 220 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 8,18 мин), обозначенное как промежуточное соединение 116-I, получали (0,12 г, 27,80%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,61 - 2,02 (m, 4Н), 2,26 - 2,47 (m, 3Н), 2,69 - 2,85 (m, 2Н), 3,02 - 3,26 (m, 3Н), 5,37 (s, 2Н), 7,29 - 7,60 (m, 1H), 7,70 (d, J=8,03 Гц, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,47 мин, [M+H] 232,2. Второе элюированное соединение (время удерживания 10,32 мин), обозначенное как промежуточное соединение 116-II, получали (0,08 г, 18,55%) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,62 -1,79 (m, 2Н), 1,81 - 2,01 (m, 2Н), 2,23 - 2,43 (m, 3Н), 2,59 - 2,84 (m, 2Н), 2,95 - 3,24 (m, 3Н), 5,36 (s, 2Н), 7,49 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=8,53 Гц, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,52 мин, [M+H] 232,2.

Промежуточное соединение 117: 2-(4-формил-1Н-пиразол-1-ил)изоникотинонитрил

- 140 043056

Промежуточное соединение 117 получали (0,03 г, 22,99%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 1Hпиразол-4-карбальдегид (0,05 г, 0,55 ммоль) и 2-бромизоникотинонитрил (0,10 г, 0,55 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,51 (dd, J=4,88, 1,38 Гц, 1Н), 8,09 - 8,38 (m, 2Н), 8,64 (dd, J=5,00, 0,75 Гц, 1Н),

9,08 (d, J=0,75 Гц, 1Н), 10,02 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,42 мин, [M+H] 199,0.

Промежуточное соединение 118А и 118В: 5-(5-гидроксипиперидин-3-ил)-4-метилизобензофуран1(3Н)-он

Промежуточное соединение 118С получали (1,30 г, 24,15%) в виде бледно-желтого твердого вещества, с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 2А (3,12 г, 13,73 ммоль) и (5метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (3,00 г, 19,62 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,23 (s, 3Н), 3,89 (s, 3Н), 5,47 (s, 2Н), 7,38 - 7,47 (m, 1Н), 7,53 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=1,51 Гц, 1Н), 8,37 (d, J=3,01 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,58 мин, [M+H] 256,2.

Промежуточное соединение 118D: 5-(5-гидроксипиридин-3-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)-он

О

ОН

Раствор промежуточного соединения 118С (1,70 г, 6,66 ммоль) в 33% HBr в АсОН (28,2 мл, 166 ммоль) нагревали при 120°С в течение 20 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали досуха в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 118D (1,20 г, 31,40%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,71 мин, [M+H] 242,4. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 118А и 118В.

Раствор промежуточного соединения 118А (1,20 г, 4,97 ммоль) в АсОН (100 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин. Оксид платины (IV) (0,01 мл, 0,50 ммоль) добавляли и полученную смесь перемешивали при давлении газообразного H₂ (50 фунтов на квадратный дюйм) при температуре окружающей среды в течение 28 ч. Полученную смесь фильтровали через Celite® и промывали МеОН (40 мл). Фильтрат упаривали в условиях пониженного давления. Два диастереомера разделяли методом ВЭЖХ [Xterra RP 18 (250x4,6 мм) 5 микрон; растворитель А: 10 мМ бикарбонат аммония, растворитель В: ACN+МеОН (1:1), градиент: 0-100% В в течение 18 мин, поток: 1 мл/мин, УФ: 254 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 10,33 мин), обозначенное как промежуточное соединение 118А: Dia-I, получали (0,20 г, 16,26%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,87 - 2,02 (m, 2Н), 2,18 - 2,36 (m, 3Н), 2,81 (d, J=12,05 Гц, 1Н), 2,94 - 3,08 (m, 2Н), 3,17 (s, 2Н), 3,45 - 3,58 (m, 1Н), 4,69 (br. s., 1Н), 5,37 (s, 2Н), 6,66 (br. s., 1Н), 7,45 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,03 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,49 мин, [M+H] 248,1. Второе элюированное соединение (время удерживания 12,13 мин), обозначенное как промежуточное соединение 118В: Dia-II, получали (0,07 г, 5,69%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,75 (s, 2Н), 1,92 (s, 2Н), 2,28 - 2,38 (m., 4Н), 2,81 (d, J=12,05 Гц, 1Н), 3,17 (s, 1Н), 3,61 - 4,21 (m, 2Н), 5,37 (br. s., 2Н), 6,65 (br. s., 1Н), 7,06 -7,32 (m, 1Н), 7,38 - 7,95 (m, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,50 мин, [M+H] 248,2.

Промежуточное соединение 119А и 119В: 5-(5-метоксипиперидин-3-ил)-4-метилизобензофуран- 141 043056

1(3Н)-он

Промежуточное соединение 119А и 119В получали с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 118А и 118В, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 118С (1,27 г, 4,97 ммоль). Два диастереомера разделяли методом ВЭЖХ [Xterra RP 18 (250x4,6 мм) 5 микрон; растворитель А: 10 мМ аммония бикарбонат, растворитель В: ACN+МеОН (1:1), градиент: 0-100% В в течение 18 мин, поток: 1 мл/мин, УФ: 254 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 14,48 мин), обозначенное как промежуточное соединение 119А: Dia-I, получали (0,20 г, 15,39%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,35 - 1,85 (m, 5Н), 2,16 - 2,38 (m, 4Н), 3,17 (s, 3Н), 4,09 (d, J=9,54 Гц, 2Н), 4,46 (br. s., 1Н), 5,39 (d, J=2,93 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=7,83 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,31 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,78 мин, [M+H] 262,2. Второе элюированное соединение (время удерживания 17,38 мин), обозначенное как промежуточное соединение 119В: Dia-II, получали (0,20 г, 15,39%) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,35 - 1,85 (m, 5Н), 2,16 - 2,38 (m, 4Н), 3,17 (s, 3Н), 4,09 (d, J=9,54 Гц, 2Н), 4,46 (br. s., 1H), 5,39 (d, J=2,93 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=7,83 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,31 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,77 мин, [M+H] 262,2.

Промежуточное соединение 120: 2-(3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиримидин-5-карбальдегид

Промежуточное соединение 120 получали (0,10 г неочищенного вещества) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 2-бромпиримидин-5-карбальдегид (0,10 г, 0,54 ммоль) и 3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол (0,05 г, 0,54 ммоль). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,49 мин, [M+H] 204,4. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 121: 2-(4-формил-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилизоникотинонитрил О ^н ЭгЧ t N Чме fl

Промежуточное соединение 121А: 4-циано-3-метилпиридин 1-оксид

CN /Г N I

О

К раствору 3-метилизоникотинонитрила (5,00 г, 42,30 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли 3хлорпероксибензойную кислоту (14,61 г, 85,00 ммоль) при 0°С и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл), подщелачивали 10% раствором NaHCO₃ и экстрагировали добавлением этилацетата (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 121А (3,50 г, 61,30%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ м.д. 2,38 (s, 3Н), 7,84 - 7,85 (d, J=6,80 Гц, 1Н), 8,21 - 8,23 (dd, J=1,20 Гц, 6,80 Гц, 1Н), 8,41 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,44 мин, [M+H] 135,2.

- 142 043056

Промежуточное соединение 121В: 2-(4-формил-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилизоникотинонитрил

CN

Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 121А (3,5 г, 26,1 ммоль) в POCl₃ (48,6 мл, 52 ммоль) нагревали при 100°С в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и вливали в холодную воду (50 мл), подщелачивали 10% раствором NaHCO₃ и экстрагировали добавлением этилацетата (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-80 г, 0-20% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 121В (0,62 г, 15,57%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,41 - 2,83 (m, 3Н), 7,44 (d, J=5,00 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=5,00, 0,75 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,66 мин, [M+H] 153,2.

Промежуточное соединение 121.

Промежуточное соединение 121 получали (0,03 г, 30,25%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 1Hпиразол-4-карбальдегид (0,03 г, 0,33 ммоль) и промежуточное соединение 121В (0,05 г, 0,33 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,56 - 2,69 (m, 3Н), 7,82 - 8,07 (m, 1Н), 8,12 - 8,40 (m, 1Н), 8,48 - 8,82 (m, 1H), 8,90 - 9,29 (m, 1Н), 9,99 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,43 мин, [M+H] 213,2.

Промежуточное соединение 122-I: 5-(5-фторпиперидин-3-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)-он

Промежуточное соединение 122А: этил-(4-метоксибензил)глицинат

К перемешиваемому раствору (4-метоксифенил)метанамина (19,05 мл, 146 ммоль) в DCM (250 мл) добавляли TEA (20,32 мл, 146 ммоль) с последующим добавлением этилбромацетата (16,13 мл, 146 ммоль) при 0°С и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали добавлением DCM (3x250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-220 г, 35-40% EtOAc/н-гексан)) с получением промежуточного соединения 122А (21,00 г, 63,90%) в виде бледно-желтой жидкости. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,22 - 1,30 (m, 3Н), 3,39 (s, 2Н), 3,74 (s, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 4,19 (q, J=7,03 Гц, 2Н), 6,68 - 6,96 (m, 2Н), 7,13 7,30 (m, 3Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,80 мин, [M+H] 224,0.

Промежуточное соединение 122В: этил-N-(4-метоксибензил)-N-(2-оксопропил)глицинат

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 122А (21,00 г, 71,90 ммоль) в EtOH (250 мл) добавляли NaHCO₃ (11,29 г, 134 ммоль) с последующим добавлением 1-хлорпропан-2-она (11,04 мл, 134 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через Celite® и промывали EtOH (50 мл) и фильтрат упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-220 г, 20% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 122В (21,00 г, 80,00%) в виде бледножелтой жидкости. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,26 (t, J=7,25 Гц, 3Н), 2,12 (s, 3Н), 3,44 (s, 2Н), 3,49

- 143 043056 (s, 2Н), 3,77 (s, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 4,16 (q, J=7,09 Гц, 2Н), 6,70 - 6,98 (m, 2Н), 7,26 (s, 2Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,19 мин, [M+H] 280,2.

Промежуточное соединение 122С: 1-(4-метоксибензил)-5-оксо-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3илтрифторметансульфонат

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 122В (16,30 г, 58,40 ммоль) в THF (50 мл) добавляли 1М трет-бутоксид калия в THF (58,4 мл, 58,4 ммоль) с последующим добавлением 2-[N,Nбис(трифторметансульфонил)амино]-5-хлорпиридина (22,91 г, 58,4 ммоль) при 0°С и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли раствором NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали добавлением диэтиловым эфиром (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-80 г, 12-15% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 122С (4,40 г, 20,64%) в виде бледно-желтой жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,25 (s, 2Н), 3,47 (s, 2Н), 3,67 (s, 2Н), 3,71 - 4,02 (m, 3Н), 6,15 (t, J=1,25 Гц, 1Н), 6,74 - 6,96 (m, 2Н), 7,12 - 7,24 (m, 2Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,81 мин, [M+H] 366,2.

Промежуточное соединение 122D: 1-(4-метоксибензил)-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-1,6-дигидропиридин-3 (2Н)-он

К раствору промежуточного соединения 122С (4,20 г, 11,50 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли промежуточное соединение 2В (3,15 г, 11,50 ммоль) с последующим добавлением трехосновного фосфата калия (4,88 г, 22,99 ммоль) и полученную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин. PdCh(dppf)₂CH₂Cl₂ (0,47 г, 0,58 ммоль) добавляли и полученную реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 12 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через Celite® и промывали этилацетатом (50 мл). Фильтрат упаривали в условиях пониженного давления и остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 70% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 122D (3,20 г, 72,80%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,22 (s, 3Н), 3,31 (s, 2Н), 3,37 (s, 2Н), 3,68 (s, 2Н), 3,78 - 3,83 (m, 3Н), 5,08 - 5,34 (m, 2Н), 6,07 (t, J=1,76 Гц, 1Н), 6,84 - 6,89 (m, 2Н), 7,22 - 7,24 (m, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 2Н), 7,76 (d, J=8,03 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удер живания 2,39 мин, [M+H] 364,2.

Промежуточное соединение метилизобензофуран-1(3Н)-он

122Е и 122F: 5-(5-гидрокси-1-(4-метоксибензил)пиперидин-3-ил)-4-

К раствору промежуточного соединения 122D (2,00 г, 5,50 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли гексагидрат хлорида никеля (II) (2,62 г, 11,01 ммоль) с последующим добавлением NaBH4 (0,416 г, 11,01 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали досуха в условиях пониженного давления, разбавляли 10% раствором NH4Cl (50 мл) и экстрагировали добавлением 10% МеОН в CHCl₃ (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Смесь диастереомеров разделяли методом колоночной хроматографии (Redisep - 40 г, 10% МеОН/CHCl₃). Первое элюированное соединение, обозначенное как промежуточное соединение 122Е: Dia-I, получали (0,70 г, 34,60%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,59 - 1,80 (m, 4Н), 2,06 - 2,27 (m, 4Н), 3,39 - 3,60 (m, 4Н), 3,63 - 3,78 (s, 3Н), 3,82 (br. s., 1Н), 4,60 (d, J=5,02 Гц, 1Н), 5,13 - 5,43 (m, 2Н), 6,88 (d, J=9,04 Гц, 2Н), 7,13 - 7,36 (m, 2Н), 7,62 (s, 2Н). ЖХМС (методика-J): время удерживания 1,14 мин,

- 144 043056

[M+H] 368,1. Второе элюированное соединение, обозначенное как промежуточное соединение 122F: DiaII, получали (0,90 г, 44,50%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,39 (q, J=12,05 Гц, 1Н), 1,70 - 1,97 (m, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 2,63 - 2,82 (m, 1H), 2,98 (d, J=5,52 Гц, 1Н), 3,04 3,21 (m, 1Н), 3,38 - 3,56 (m, 3Н), 3,60 - 3,81 (m, 3Н), 4,82 (d, J=5,02 Гц, 1Н), 5,36 (s, 2Н), 6,73 - 6,95 (m, 2Н), 7,21 (d, J=9,04 Гц, 2Н), 7,45 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,03 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,93 мин, [M+H] 368,1.

Промежуточное соединение 122G-I и 122G-II: 5-(5-фтор-1-(4-метоксибензил)пиперидин-3-ил)-4метилизобензофуран-1 (3Н)-он

Промежуточное соединение 122G-I и 122G-II получали с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 4В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 122Е (0,03 г, 0,33 ммоль) и DAST (0,43 мл, 3,27 ммоль). Рацемат разделяли на два отдельных энантиомера методом СФХ [Chiralpak AD-H (250x4,6 мм) 5,0 микрон; 0,2% NH4OH в ACN+МаОН (1:1), поток: 70,0 г/мин, температура: 30°С, УФ 230 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 5,0 мин), обозначенное как промежуточное соединение 122G-I, получали (0,120 г, 20,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Ή ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,57 (s, 1Н), 1,72 (t, J=12,22 Гц, 1Н), 2,00 (t, J=11,06 Гц, 1Н), 2,12 (td, J=9,91, 5,28 Гц, 1Н), 2,24 (s, 2Н), 2,26 - 2,32 (m, 1Н), 2,36 (s, 1Н), 2,82 (d, J=11,23 Гц, 1Н), 3,12 - 3,36 (m, 1Н), 3,50 - 3,63 (m, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 4,65 - 4,89 (m, 1Н), 5,23 (s, 2Н), 6,81 - 6,89 (m, 2Н), 7,15 - 7,24 (m, 2Н), 7,41 (d, J=7,93 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=7,93 Гц, 1Н). ¹⁹F ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. -180,45. ЖХМС (методика-D): время удерживания 3,09 мин, [M+H] 370,2. Второе элюированное соединение (время удерживания 7,0 мин), обозначенное как промежуточное соединение 122G-II, получали (0,110 г, 18,23%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,55 (br. s., 1Н), 1,61 - 1,81 (m, 1H), 2,00 (t, J=11,29 Гц, 1Н), 2,06 - 2,17 (m, 1Н), 2,24 (s, 2Н), 2,27 (br. s., 1H), 2,35 (s, 1H), 2,82 (d, J=11,04 Гц, 1Н), 3,18 (br. s., 1Н), 3,32 (br. s., 1 ч, 3,46 - 3,65 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,58 - 4,92 (m, 1H), 5,15 - 5,28 (m, 2H), 6,73 - 6,94 (m, 2H), 7,11 - 7,24 (m, 2H), 7,41 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,03 Гц, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,91 мин, [M+H] 370,5. ¹⁹F ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. -180,46.

Промежуточное соединение 122-I.

Раствор промежуточного соединения 122G-I (0,12 г, 0,33 ммоль) в АсОН (10 мл) продували азотом в течение 5 мин. К полученной реакционной смеси добавляли 20% Pd(OH)₂/C (0,01 г, 0,06 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч в атмосфере H₂. Полученную смесь фильтровали через Celite®, промывали EtOH (10 мл) и фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли вод. раствором NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x30 мл).

Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 122-I (0,08 г, 95,00%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ м.д. 2,22 (br. s., 1Н), 2,29 (s, 3Н), 2,31 (s, 1Н), 2,34 (br. s., 1Н), 2,37 (s, 1Н), 2,43 (s, 1Н), 2,82 (d, J=12,55 Гц, 1Н), 3,10 (t, J=10,79 Гц, 1Н), 3,24 (d, J=12,55 Гц, 2Н), 4,48 - 4,77 (m, 1Н), 5,39 (s, 2Н), 7,54 (d, J=8,53 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=8,03 Гц, 1Н). ¹⁹F ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. -175,06. ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,32 мин, [M+H] 250,2.

Промежуточное соединение 123-I, II, III и IV: 5-(6-(1-гидроксиэтил)пиперазин-2-ил)-4метилизобензофуран-1 (3Н)-он

- 145 043056

Промежуточное соединение 123А: 5-(6-(гидроксиметил)пиразин-2-ил)-4-метилизобензофуран1(3Н)-он

Промежуточное соединение 123А получали (6,00 г, 87,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 2В (7,02 г, 25,60 ммоль) и (6-хлорпиразин-2-ил)метанол (3,70 г, 25,60 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,98 -1,23 (m, 2Н), 2,24 - 2,36 (m, 3Н), 5,49 (s, 2Н), 7,42 - 7,60 (m, 1Н), 7,70 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 7,81 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 8,77 (d, J=6,53 Гц, 2Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,92 мин, [M+H] 257,0.

Промежуточное соединение 123В: 6-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиразин-2карбальдегид

О □СП

Me

H

Промежуточное соединение 123В получали (4,40 г, 55,40%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 123А (8,00 г, 31,20 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (26,50 г, 62,40 ммоль). 1Н (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,42 (s, 3Н), 5,37 (s, 2Н), 7,69 (d, J=7,75 Гц, 1Н), 7,94 (d, J=7,75 Гц, 1Н), 8,99 (s, 1Н), 9,21 (s, 1Н), 10,12 - 10,29 (m, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,18 мин, [M+H] 255,0.

Промежуточное соединение 123С: 5-(6-(1-гидроксиэтил)пиразин-2-ил)-4-метилизобензофуран1(3Н)-он

О

Me

Me^OH

Промежуточное соединение 123С получали (0,95 г, 89,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 72А, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 123 В (1,00 г, 3,93 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,47 (d, J=6,53 Гц, 3Н), 2,22 - 2,39 (m, 3Н), 4,90 (dd, J=6,53, 4,52 Гц, 1Н), 5,51 (s, 2Н), 5,69 (d, J=4,80 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 8,82 (s, 2Н). ЖХМС (методикаI): время удерживания 0,78 мин, [M+H] 271,2.

Промежуточное соединение 123-I, II, III и IV.

Промежуточное соединение 123-I получали с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2-I и 2-II, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 123С (0,90 г, 3,33 ммоль). Рацемат разделяли на четыре отдельных энантиомера методом СФХ [Chiralpak IC (250x4,6 мм) 5,0 микрон; 0,2% NH₄OH в ACN+МеОН (1:1), поток: 4,0 мл/мин, температура: 30°С, УФ: 235 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 12,40 мин), обозначенное как промежуточное соединение 123-I, получали (0,08 г, 8,69%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,01 - 1,11 (m, 3Н), 1,56-1,76 (m, 2Н), 2,15 - 2,27 (m, 3Н), 2,29 - 2,36 (m, 3Н), 2,82 (d, J=11,74 Гц, 2Н), 3,17 (s, 1H), 4,00 (dd, J=9,78, 2,45 Гц, 1Н), 4,66 (br. s., 1Н), 5,28 - 5,44 (m, 2Н), 7,67 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,75 -7,89 (m, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,51 мин, [M+H] 277,2. Второе элюированное соединение (время удерживания 12,80 мин), обозначенное как промежуточное соединение 123-II, получали (0,03 г, 3,26%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,98 - 1,17 (m, 3Н), 1,33 (dt, J=13,76, 7,18 Гц, 1Н), 2,05 (s, 1Н), 2,12 - 2,25 (m, 2Н), 2,25 - 2,37 (m, 4Н), 2,75 - 2,92 (m, 2Н), 3,82 - 4,13 (m, 2Н), 4,51 - 4,72 (m, 1H), 5,39 (s, 2Н), 7,56 - 7,72 (m, 1H), 7,82 (dd, J=7,95, 4,03 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,51 мин, [M+H] 277,2. Третье элюированное соединение (время удерживания 15,0 мин), обозначенное как промежуточное соединение 123-III, получали (0,18 г, 19,56%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц,

- 146 043056

DMSO-d₆) δ м.д. 0,96 - 1,15 (m, 3Н), 2,10 - 2,37 (m, 4Н), 2,59 - 2,72 (m, 1Н), 2,84 (d, J=13,05 Гц, 1Н), 2,96 (d, J=11,04 Гц, 1Н), 3,18 (s, 3Н), 3.45 - 3,61 (m, 1Н), 4,04 (dd, J=9,79, 2,76 Гц, 1Н), 4,46 (br. s., 1H), 5,19 5,49 (m, 2Н), 7,67 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,74 - 7,89 (m, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,59 мин, [M+H] 277,2. Четвертое элюированное соединение (время удерживания 17,47 мин), обозначенное как промежуточное соединение 123-IV, получали (0,15 г, 16,30%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,09 (d, J=6,02 Гц, 3Н), 2,21 (d, J=11,55 Гц, 1Н), 2,26 - 2,34 (m, 3Н), 2,57 - 2,70 (m, 1H), 2,83 (d, J=12,05 Гц, 1Н), 2,95 (d, J=10,04 Гц, 1Н), 3,17 (s, 3Н), 3,51 (d, J=4,52 Гц, 1Н), 3,91 - 4,18 (m, 1H), 4.46 (d, J=4,02 Гц, 1Н), 5,27 - 5,48 (m, 2Н), 7,66 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,81 (d, J=8,03 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,59 мин, [M+H] 277,2.

Промежуточное соединение 124: 5-(6-(дифторметил)пиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)он

Промежуточное соединение 124А: 5-(6-(дифторметил)пиразин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)он

ства

Промежуточное соединение 124А получали (0,07 г, 64,40%) в виде бледно-желтого твердого вещес использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 4В, и исполь зуя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 123В (0,10 г, 0,39 ммоль) и DAST (0,10 мл, 0,78 ммоль). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,39 (s, 3Н), 5,35 (s, 2Н), 6,46 - 6,98 (m, 1Н), 7,65 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 8,79 - 9,07 (m, 2Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,16 мин, [M+H] 277,2.

Промежуточное соединение 124.

Промежуточное соединение 124 получали (0,30 г, неочищенное вещество) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2-I и 2-II, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 124А (0,28 г, 1,01 ммоль). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,94 - 1,05 (m, 1Н), 1,84 - 1,95 (m, 3Н), 2,15 - 2,40 (m, 2Н), 2,74 - 3,00 (m, 2Н), 3,06 - 3,22 (m, 2Н), 4,00 - 4,22 (m, 1Н), 5,27 - 5,43 (m, 2Н), 5,67 - 6,02 (m, 1Н), 7,57 7,73 (m, 1H), 7,80 (dd, J=8,03, 4,02 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,87 мин, [M+H] 283,2.

Промежуточное соединение 125: 1-(5-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид

К раствору 2-хлор-5-метилпиразин (2,00 г, 15,56 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли 1H-пиразол-4карбальдегид (2,24 г, 23,34 ммоль) с последующим добавлением Cs₂CO₃ (10,14 г, 31,10 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 6 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали досуха в условиях пониженного давления, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep - 80 г, 0-100% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 125 (1,10 г, 37,10%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Ή ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,58 (s, 3Н), 8,36 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,98 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,25 мин, [M+H]

- 147 043056

189,2.

Промежуточное соединение 126: 1-(6-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид

О ^Н

N \~~У~ОМе

Промежуточное соединение 126 получали (1,50 г, 53,10%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 4-хлор-6-метоксипиримидин (2,00 г, 13,84 ммоль) и 1H-пирαзол-4карбальдегид (1,99 г, 20,75 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 4,03 (s, 3Н), 7,30 (d, J=1,00 Гц, 1Н), 8,38 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,37 (s, 1Н), 9,99 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,60 мин, [M+H] 205,2.

Промежуточное соединение 127: 1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид

О

ОМе

Промежуточное соединение 127 получали (0,20 г, 18,51%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходных соединений 1H-пиразол-4-карбальдегид (0,76 г, 7,94 ммоль) и 5-бром-2-метоксипиримидин (1,00 г, 5,29 ммоль). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,99 (s, 3Н), 8,36 (s, 1Н), 9,14 (s, 2Н), 9,22 (s, 1H), 9,94 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,0 мин, [M+H] 205,2.

Промежуточное соединение 128: 1-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 128 получали (0,02 г, 18,39%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходных соединений 1H-пиразол-4-карбальдегид (0,08 г, 0,87 ммоль) и 5-бром-2-метилпиримидин (0,10 г, 0,58 ммоль). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,62 - 2,89 (m, 3Н), 8,39 (s, 1Н), 9,25 (s, 2Н), 9,34 (s, 1H), 9,95 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,71 мин, [M+H] 189,2.

Промежуточное соединение 129: 6-(3-формилизоксазол-5-ил)-4-метилникотинонитрил О

1^0

Me

CN

Промежуточное соединение 129А: этил-5-(трибутилстаннил)изоксазол-3-карбоксилат

О

Λ /N

ЕКГ to 'о

Sn(n-Bu)₃

К раствору этил-2-хлор-2-(гидроксиимино)ацетата (0,72 г, 4,76 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл) добавляли трибутилстаннилацетилен (0,92 мл, 3,17 ммоль) с последующим добавлением TEA (0,88 мл, 6,35 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через Celite® и промывали диэтиловым эфиром (50 мл).

- 148 043056

Фильтрат упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 129А (0,60 г, 43,90%) в виде бледно-желтой жидкости. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,76 - 0,95 (m, 12 Н),

1,02 - 1,11 (m, 2Н), 1,13 - 1,24 (m, 3Н), 1,24 - 1,35 (m, 5Н), 1,37 - 1,47 (m, 4Н), 1,48 - 1,72 (m, 4Н), 4,27 4,58 (m, 2Н), 6,80 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,76 мин, [M+H] 432,2.

Промежуточное соединение 129В: этил-5-(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)изоксазол-3-карбоксилат

О

A /N

EtCT γ '□ ьЛУ~^Ме

CN

Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 129А (0,06 г, 1,27 ммоль) и 6-бром-4метилникотинонитрил (0,25 г, 1,27 ммоль) в диоксане (10 мл) дегазировали азотом в течение 20 мин. К перемешиваемому раствору добавляли бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий (II) (0,09 г, 0,13 ммоль) и дегазировали вновь в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч затем охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через Celite®. Фильтрат получали, концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 12-14% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 129В (0,07 г, 21,45%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,39 - 1,52 (m, 3Н), 2,55 - 2,81 (m, 3Н), 4,35 -4,67 (m, 2Н), 7,42 (s, 1Н), 7,95 (s, 1Н), 8,72 - 8,96 (m, 1H). ЖХМС (методика-H): время удерживания 2,71 мин, [М+1] 258,2.

Промежуточное соединение 129С: 6-(3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил)-4-метилникотинонитрил но^ о

CN

Промежуточное соединение 129С получали (0,01 г, 71,70%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 129В (0,02 г, 0,58 ммоль) и NaBH₄ (0,09 мг, 2,33 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,55 - 2,64 (m, 3Н), 4,60 (br. s., 2Н), 5,61 (d, J=4,02 Гц, 1Н), 7,40 - 7,66 (m, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 8,96 - 9,10 (m, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,79 мин, [M+H] 216,2.

Промежуточное соединение 129.

Промежуточное соединение 129 получали (0,08 г, 55,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 129С (0,01 г, 0,46 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (26,5 г, 62,40 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,01 - 2,20 (m, 3Н), 7,39 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 10,25 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,75 мин, [M+H] 214,0.

Промежуточное соединение 130-I: 5-((2R,6S)-4-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-6-метилпиперазин-2ил)-4-метилизобензо-фуран-1 (3Н)-он

О

Me

Промежуточное соединение 130А: трет-бутил-4-формил-1Н-имидазол-1-карбоксилат

ОНС. N v>

Вос

К перемешиваемому раствору 1H-имидазол-4-карбальдегида (2,00 г, 20,81 ммоль) в THF (20 мл) добавляли DMAP (0,64 г, 5,20 ммоль) и TEA (5,80 мл, 41,60 ммоль) с последующим добавлением Восангидрида (5,80 мл, 24,98 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Полученную смесь концентрировали досуха в условиях пониженного давления и разбавляли водой (50 мл). Твердый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 130А (2,50 г, 49,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР

- 149 043056 (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,59 (s, 9Н), 8,37-8,39 (d, J=5,40 Гц, 2Н), 9,80 (s., 1Н). ЖХМС (методика-О):

время удерживания 1,00 мин, [М-56] 141,2.

Промежуточное соединение 130B-I: трет-бутил-4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-имидазол-1 -карбоксилат

Промежуточное соединение 130B-I получали (0,8 г, 22,39%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 4, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 51-I (1,30 г, 5,28 ммоль) и промежуточное соединение 130А (1,24 г, 6,33 ммоль). ¹H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,60 - 0,62 (d, J=6,00 Гц, 3Н), 1,59 (s, 9Н), 1,37-1,43 (m, 2Н), 2,29-2,31 (m, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,94 (s, 2Н), 3,69-3,71 (m, 1Н), 4,71 (s, 2Н), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,07 (m, 1H), 7,12-7,14 (m, 1Н), 7,25 (s, 1Н), 7,51 (s, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-О): время удерживания 1,17 мин, [М+1] 427,3.

Промежуточное соединение 130-I.

Промежуточное соединение 130-I получали (0,65 г, 99,90%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 38-I, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 130B-I (0,70 г, 1,64 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,40 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 2,39 (s, 3Н), 2,82 (m, 2Н), 2,98 (m, 1Н), 3,48 (s, 2Н), 3,97 (s, 2Н), 4,9 (br. s., 1Н), 5,40-5,53 (m, 2Н), 7,75 (s, 1Н), 7,81 (d, J=7,80 Гц, 1Н), 8,23 (d, J=8,10 Гц, 1Н), 9,1 (s, 1Н), 10,20 (b.s, 2Н). ЖХМС (методикаО): время удерживания 0,51 мин, [M+H] 327,4.

Промежуточное соединение 131-I: (R)-6-(4-(((2-амино-2-(4-метил-1-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)этил)амино)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 131A-I: (R)-2-(2-амино-1-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)этил)изоиндолине-1,3-дион

Промежуточное соединение 131A-I получали (0,15 г, 97,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 19-I, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 18C-I (0,20 г, 0,458 ммоль) и TFA (2 мл, 26,0 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ м.д. 2,33 - 2,37 (m, 3Н), 3,16 (dd, J=13,05, 5,02 Гц, 1Н), 3,66 (dd, J=13,05, 9,54 Гц, 1Н), 5,35 - 5,41 (m, 2Н), 5,50 (dd, J=9,79, 5,27 Гц, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,76 - 7,81 (m, 1Н), 7,82 - 7,89 (m, 4Н). (Не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,81 мин, [M+H] 337,3.

- 150 043056

Промежуточное соединение 131B-I: (R)-6-(4-(((2-(1,3-диоксоuзоuндолин-2-ил)-2-(4-метuл-1-оксо1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)амино)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил

О

Промежуточное соединение 131B-I получали (1,1 г, 45,60%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 4, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 131A-I (1,7 г, 3,03 ммоль) и 6-(4-формил-Шпиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил (0,98 г, 3,03 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,27 2,36 (m, 3Н), 2,57 (s, 3Н), 3,13 (dd, J=12,30, 5,27 Гц, 1Н), 3,63 - 3,75 (m, 3Н), 5,37 (d, J=3,01 Гц, 2Н), 5,67 (dd, J=10,04, 5,02 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,81 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,84 (s, 4Н), 7,94 (s, 1Н), 8,43 (s, 1Н), 8,80 (s, 1Н). (Не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,46 мин, [M+H] 533,5.

Промежуточное соединение 131-I.

Промежуточное соединение 131-I получали (0,03 г, 51,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 18-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 131B-I (0,13 г, 0,12 ммоль) и гидразингидрат (0,06 мл, 1,22 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,15-2,29 (m, 5Н), 2,32 - 2,38 (m, 1H), 2,57 (s, 3Н), 2,60 - 2,70 (m, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,59 3,76 (m, 2Н), 4,31 (dd, J=8,56, 4,16 Гц, 1Н), 5,35 (s, 2Н), 7,63 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,84 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,83 (s, 1H). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-R): время удерживания 0,98 мин, [M+H] 403,1, чистота: 98,53%. (методика-S): время удерживания 1,28 мин, [M+H] 403,1, чистота: 98,81%. Хиральная чистота (методика- XVIII): время удерживания 5,86 мин, 100% э.и.

Промежуточное соединение 132-I: (R)-5-(4-((5-бромпиримидин-2-ил)метил)пиперазин-2-ил)-4метилизобензофуран-1 (3Н)-он

Промежуточное соединение 132А: 5-бром-2-(бромметил)пиримидин

К перемешиваемому раствору 5-бром-2-метилпиримидина (5,00 г, 28,90 ммоль) в CCl₄ (40 мл) добавляли AIBN (0,48 г, 2,89 ммоль) и N-бромсукцинимид (5,14 г, 28,9 ммоль) и полученную смесь нагревали при 80°С в течение 48 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Твердый осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-80 г, 0-15% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 132А (1,05 г, 12,98%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,68 (s, 2Н), 9,03 (s, 2Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,03 мин, [М+1] 252,9.

Промежуточное соединение 132-I.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 123А (0,38 г, 1,63 ммоль) и промежуточного соединения 2-I (0,41 г, 1,63 ммоль) в THF (20 мл) добавляли DIPEA (0,69 мл, 3,97 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 2-4% МеОН/CHCl₃) с получением промежуточного соединения 132-I (0,32 г, 28,40%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,89 -2,06 (m, 1Н), 2,20 - 2,36 (m, 4Н), 2,74 - 3,01 (m, 4Н), 3,74 (s, 2Н), 4,01 - 4,13 (m, 1H), 5,38 (s, 2Н), 7,64 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 8,96 (s, 2Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,17 мин, [M+H] 405,0.

Промежуточное соединение 133: 6-(4-формил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метокси-2-метилнико- 151 043056 тинонитрил

Промежуточное соединение 133А: бис(2,4,6-трихлорфенил)малонат

Смесь малоновой кислоты (20,00 г, 192,00 ммоль), 2,4,6-трихлорфенола (76,00 г, 384,00 ммоль) и POCl₃ (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Полученную смесь охлаждали до 70°С и вливали в ледяную воду. Твердый осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 133А (70,30 г, 67,20%) в виде бледножелтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,91 - 4,17 (m, 2Н), 7,33 - 7,59 (m, 4Н). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 133В: 4-гидрокси-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрил

Смесь 3-аминоакрилонитрил (10,25 г, 151,00 ммоль) и промежуточное соединение 133А (70,30 г, 152,00 ммоль) в диглиме (75 мл) нагревали при 120°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и вливали в Et₂O (40 мл) и фильтровали. Осадок промывали Et₂O (15 мл) с получением промежуточного соединения 133В (13,50 г, 59,70%) в виде темно-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,25 - 2,41 (m, 3Н), 5,49 (s, 1Н), 11,85 (br. s., 2Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,32 мин, [М+1] 151,3.

Промежуточное соединение 133С: 4,6-дихлор-2-метилникотинонитрил

Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 133В (10,70 г, 71,30 ммоль) в POCl₃ (6,64 мл, 71,3 ммоль) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли водой (200 мл), подщелачивали твердым Na₂CO₃ и экстрагировали добавлением этилацетата (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-120 г, 0-5% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 133С (8,50 г, 57,40%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,69 (s, 3Н), 8,02 (s, 1H). ЖХМС: (методика-I): время удерживания 1,16 мин, [М+1] 188,3.

Промежуточное соединение 133D: 6-хлор-4-метокси-2-метилникотинонитрил и промежуточное соединение 133Е: 4-хлор-6-метокси-2-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 133D и промежуточное соединение 133Е получали с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 114А, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 133С (8,50 г, 45,40 ммоль). Первое элюированное соединение, обозначенное как промежуточное соединение 133D, получали (5,50 г, 66,30%) в виде беловатого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,57 (s, 3Н), 4,02 (s, 3Н), 7,35 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,99 мин, [М+1] 183,3. Второе элюированное соединение, обозначенное как промежуточное соединение 133Е, получали (1,50 г, 18,07%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,62 (s, 3Н) 3,94 (s, 3Н) 7,17 (s, 1H). ЖХМС (методика-I): время удержи- 152 043056 вания 1,24 мин, [М+1] 183,3.

Промежуточное соединение 133F: 6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метокси-2метилникотинонитрил и промежуточное соединение и 133G: 6-(4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)-4-метокси-2-метилникотинонитрил

133F 133G

Промежуточное соединение 133F и промежуточное соединение 133G получали с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 133D (1,84 г, 10,09 ммоль) и промежуточное соединение 28А (1,00 г, 10,09 ммоль). Первое элюированное соединение, обозначенное как промежуточное соединение 133F, получали (0,37 г, 10,00%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,65 (s, 3 Н), 4,11 (s, 3Н), 4,68 (d, J=5,02 Гц, 2H), 5,55 (t, J=5,77 Гц, 1H), 7,56 (s, 1Н), 8,17 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,75 мин, [М+1] 246,1. Второе элюированное соединение, обозначенное как промежуточное соединение 133-I, получали (0,27 г, 9,33%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,67 (s, 3Н), 4,14 (s, 3Н), 4,64 (d, J=4,02 Гц, 2Н), 5,27 - 5,42 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,68 (s, 1H). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,80 мин, [М+1] 246,1.

Промежуточное соединение 133.

Промежуточное соединение 133 получали (0,35 г, 94,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 133F (0,38 г, 1,53 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,70 (s, 3Н), 4,15 (s, 3Н), 7,73 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,22 (s, 1H). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,92 мин, [M+H] 244,1.

Промежуточное соединение 134: 6-(4-формил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-4-метокси-2-метилникотино нитрил

Промежуточное соединение 134 получали (0,26 г, 95,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 133G (0,28 г, 1,12 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,70 (s, 3Н), 4,17 (s, 3Н), 7,84 (s, 1Н), 9,56 (s, 1Н), 10,14 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,00 мин, [М-Н] 242,1.

Промежуточное соединение 135: 1-(4-метокси-1,3,5-триазин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 135 получали (0,70 г, 32,80%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,00 г, 10,41 ммоль) и 2-хлор-4-метокси-1,3,5триазин (1,52 г, 10,41 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,11 (s, 3Н), 8,39 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 10,01 (s, 1H). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,62 мин, [M+H] 206,2.

- 153 043056

136-I: 5-((2R,6R)-6-(гидроксиметил)-1-метилпиперазин-2-ил)-4-

Промежуточное соединение 136A-I: трет-бутил (3R,5R)-3-(гидроксимеmил)-4-метил-5-(4-метил-1оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 38D-I (0,15 г, 0,41 ммоль) и параформальдегида (0,05 г, 1,63 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (0,51 г, 8,16 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали добавлением DCM (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 0-2% МеОН/CHCl₃) с получением промежуточного соединения 136A-I (0,15 г, 96,00%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,42 (d, J=2,20 Гц, 9Н), 1,98 (d, J=2,20 Гц, 3Н), 2,20 (br. s., 1Н), 2,33 (br. s., 3Н), 2,61 - 2,80 (m, 3Н), 3,17 (dd, J=5,26, 3,06 Гц, 1Н), 3,46 (d, J=10,52 Гц, 2Н), 3,73 (br. s., 2Н), 4,11 (d, J=5,38 Гц, 1Н), 4,71 (br. s., 1Н), 5,43 (br. s., 1H), 7,72 (br. s., 1H). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,06 мин, [M+H] 377,3.

Промежуточное соединение 136-I.

Промежуточное соединение 136-I получали (0,10 г, 91,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 38-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 136A-I (1,00 г, 10,41 ммоль) и 4М HCl в диоксане (5 мл, 20,00 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,98 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 2,55 (br. s., 1H), 2,77 (t, J=11,86 Гц, 1Н), 2,90 (t, J=11,98 Гц, 1Н), 3,07 - 3,21 (m, 2Н), 3,36 - 3,53 (m, 2Н), 3,63 - 3,75 (m, 1H), 3,91 (d, J=10,27 Гц, 1Н), 4,85 (t, J=5,14 Гц, 1Н), 5,31 - 5,48 (m, 2Н), 7,73 (s, 2Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,46 мин, [M+H] 277,2.

Промежуточное соединение 137: 1-(5-формилпиримидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил О

Промежуточное соединение 137 получали (0,40 г, 37,50%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 2-хлорпиримидин-5-карбальдегид (1,00 г, 5,38 ммоль) и 1H-имидазол-4карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д., 8,90 (s, 2Н), 9,26 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 10,14 (s, 1Н). ЖХМС (методика-Н): время удерживания 0,91 мин, [М+1] 200,05.

Промежуточное соединение 138: 2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-5-карбальдегид

К перемешиваемому раствору 2-хлорпиримидин-5-карбальдегида (3,00 г, 21,05 ммоль) в DMSO (20 мл) добавляли K₂CO₃ (7,27 г, 52,60 ммоль) с последующим добавлением 4-метил-1Н-имидазола (2,59 г, 31,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Полученную смесь вливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над

- 154 043056 безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 80% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 138 (1,40 г, 34,30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.

2,20 (s, 3Н), 7,72 (t, J=1,2 Гц 1Н), 8,56 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 9,26 (s, 2Н) 10,09 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D):

время удерживания 1,07 мин, [M+H] 189,1.

Промежуточное соединение 139: 1-(5-формилпиримидин-2-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбонитрил

Промежуточное соединение 139 получали (0,30 г, 40,10%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 2хлорпиримидин-5-карбальдегид (0,50 г, 3,51 ммоль) и 4-метил-1H-пиразол-3-карбонитрил (0,41 г, 3,86 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,30 (d, J=1,00 Гц, 3Н), 8,65 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 10,15 (s, 1H). ЖХМС (методика-D), время удерживания 1,54 мин, [M+H] 214,0.

Промежуточное соединение 140: 6-(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)никотинальдегид

О

Промежуточное соединение 140 получали (0,25 г, 46,70%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 6бромникотинальдегид (0,50 г, 2,69 ммоль) и 4-метил-1Н-1,2,3-триазол (0,38 г, 4,03 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,31 - 2,40 (m, 3Н), 8,30 (d, J=8,53 Гц, 1Н), 8,44 - 8,54 (m, 1Н), 8,70 (s, 1Н), 9,10 (d, J=1,51 Гц, 1Н), 10,15 (s, 1Н). ЖХМС: (методика-D) время удерживания: 1,119 мин, [М+1]: 189,2.

Промежуточное соединение 141: 1-(5-формилпиримидин-2-ил)-1Н-1, 2, 4-триазол-3-карбонитрил О

Промежуточное соединение 141 получали (0,25 г, 46,70%) в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 2-хлорпиримидин-5-карбальдегид (0,50 г, 2,69 ммоль) и 1H-1,2,4-триазол-3карбонитрил (0,38 г, 4,03 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8,14 - 81,6 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 9,13 (s, 2Н), 10,18 (s, 1H). ЖХМС (методика-Н): время удерживания 1,27 мин, [M+H] 201,2.

Промежуточное соединение 142: 1-(5-формилпиримидин-2-ил)-3-метокси-1Н-пиразол-4карбонитрил

О

N

Промежуточное соединение 142 получали (1,15 г, 93,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 6-бромникотинальдегид (1,00 г, 5,42 ммоль) и 3-метокси-1H-пиразол-4карбонитрил (0,80 г, 6,50 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,07 (s, 3Н), 7,95 - 8,00 (m, 1H), 8,45 - 8,48 (m, 2Н), 9,37 (s, 1H), 10,11 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,21 мин, [M+H] 229,0.

Промежуточное соединение 143: 3-этил-1-(5-формилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил

- 155 043056

Промежуточное соединение 143А: ((Е)-2-(этоксиметилен)-3-оксопентаннитрил О %

Синтезировали в соответствии с описанными в литературе методиками (Australian Journal of Chemistry, 44, 1263 - 1273, 1991).

Промежуточное соединение 143В: 3-этил-1Н-пиразол-4-карбонитрил

Me

NC. /

Н

К раствору промежуточного соединения 143А (5,00 г, 32,60 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли гидразингидрат (5,12 мл, 163 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали добавлением 10% МеОН в DCM (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на системе Combiflash (Redisep-40 г, 50% EtOAc/нгексан) с получением промежуточного соединения 143В (3,10 г, 78,00%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,23 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 2,73 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 8,16 (s, 1Н), 13,4 (br. s, 1H). ЖХМС (методика-L), время удерживания 0,75 мин, [M+H] 122,1.

Промежуточное соединение 143.

Промежуточное соединение 143 получали (0,22 г, 68,70%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 143В (0,19 г, 1,61 ммоль) и 6-бромникотинальдегид (0,25 г, 1,34 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,31 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 2,82 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 8,10 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,47(dd, J=1,6 Гц, J=8,4 Гц, 1Н), 9,03 (s, 1Н), 9,43 (s, 1Н), 10,12 (s, 1Н). ЖХМС (методика-L), время удерживания 1,18 мин, [M+H] 227,1.

Промежуточное соединение 144: 1-(5-формилпиримидин-2-ил)-3-метокси-1Н-пиразол-4карбонитрил

К перемешиваемому раствору 2-хлорпиримидин-5-карбальдегида (0,25 г, 1,75 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 3-метокси-1Н-пиразол-4-карбонитрил (0,32 г, 2,63 ммоль) с последующим добавлением K2CO3 (0,36 г, 2,63 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали досуха в условиях пониженного давления, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 0-50% EtOAc/ н-гексан) с получением промежуточного соединения 144 (0,24 г, 60,00%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,06 (s, 3Н), 9,29 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,13 (s, 1H). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 145: 3-этил-1-(5-формилпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил

- 156 043056

Промежуточное соединение 145 получали (0,23 г, 57,70%) путем использования протокола синтеза, сходного с таковым промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений про межуточное соединение 143В (0,32 г, 2,63 ммоль) и 2-хлорпиримидин-5-карбальдегид (0,25 г, 1,75 ммоль). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,31 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 2,82 (q, J=3,6 Гц, 2Н), 9,34 (s, 2Н), 9,49 (s, 1H), 10,14 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,55 мин, [М+18+Н] 246,1.

Промежуточное соединение 146: 3-циклопропил-1-(5-формилпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-кар бонитрил

Промежуточное соединение 146А: 3-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонитрил

Синтезировали в соответствии с описанными в литературе методиками (международная PCTзаявка, 2015052264).

Промежуточное соединение 146 получали (0,22 г, 51,90%) в виде беловатого твердого вещества, путем использования протокола синтеза, сходного с таковым промежуточного соединения 144, и используя в качестве исходных соединений 2-хлорпиримидин-5-карбальдегид (0,25 г, 1,75 ммоль) и промежуточное соединение 146А (0,35 г, 2,63 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,99 - 1,06 (m, 2Н), 1,12 (dt, J=8,53, 3,01 Гц, 2Н), 2,00 - 2,20 (m, 1Н), 9,23 - 9,36 (m, 2Н), 9,46 (s, 1H), 10,14 (s, 1H). ЖХМС (методикаD): время удерживания 1,70 мин, [M+H] 240,2.

Промежуточное соединение 147: 3-(дифторметокси)-1-(5-формилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбонитрил

Промежуточное соединение 147А: 1-(5-формилпиридин-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбонитрил

К раствору промежуточного соединения 142 (0,60 г, 2,63 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли BBr₃(0,75 мл, 7,89 ммоль) при 0°С и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали досуха в условиях пониженного давления и разбавляли водой (50 мл). Твердый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 147А (0,80 г, неочищенное вещество). ЖХМС (методикаL): время удерживания 1,57 мин, [M+H] 294,1. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 147.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 147А (0,80 г, 2,71 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли хлордифторацетат натрия (0,62 г, 4,07 ммоль) с последующим добавлением Cs₂CO₃ (2,65 г, 8,13 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой (30 мл). Твердый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 12 (0,25 г, 16,41%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,33 - 7,86 (m, 1Н), 7,93 - 8,13 (m, 1H), 8,33 8,63 (m, 1Н), 9,03 (dd, J=17,32, 1,76 Гц, 1Н), 9,29 - 9,59 (m, 1H), 10,12 (d, J=9,54 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-L): время удерживания 2,20 мин, [M+H] 265,2.

- 157 043056

Промежуточное соединение 148: 3-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил

Промежуточное соединение 148А: (Е)-3-(диметиламино)акрилонитрил

Me

К раствору 2-цианоуксусной кислоты (5,00 г, 58,8 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли DMFDMA (8,66 мл, 64,7 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, кон центрировали досуха в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 148А (5,90 г, неочищенное вещество). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,73 (s, 6Н) 6,89 (s, 1H) 6,93 (s, 1Н).

Промежуточное соединение 148В: (7)-2-((диметиламино)метилен)-4,4-дифтор-3-оксобутаннитрил

К раствору промежуточного соединения 148А (2,00 г, 20,81 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли TEA (5,80 мл, 41,6 ммоль) с последующим добавлением 2,2-дифторуксусной кислоты (1,99 г, 20,81 ммоль) при 0°С. Затем добавляли 20% фосген в толуоле (10 мл, 22,89 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Полученную смесь концентрировали досуха в условиях пониженного давления, разбавляли насыщенным раствором NaHCO₃(120 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 148В (1,70 г, 46,90%) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,35 (s, 6Н), 6,31 - 6,75 (m, 1H), 8,02 (s, 1H). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,62 мин, [M-H] 175,3.

Промежуточное соединение 148.

Промежуточное соединение 148 получали (0,65 г, 32,60%) в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 143В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 148В (1,70 г, 9,76 ммоль) и гидразингидрат (1,53 мл, 48,80 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 6,72 - 7,44 (m, 1Н), 8,63 (s, 1Н), 9,11 - 9,87 (m, 1Н). ЖХМС (методика-L): время удерживания 1,28 мин, [M-H] 141,9.

Промежуточное соединение 149-I: (R)-5-(4-((2-хлорпиримидин-5-ил)метил)пиперазин-2-ил)-4метилизобензофуран-1 (3Н)-он

О

Me HN^ ^_NA_C|

Промежуточное соединение 149-I получали (0,38 г, 80,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 143В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 2-I (0,27 г, 1,17 ммоль) и 2-хлорпиримидин-5-карбальдегид (0,20 г, 1,40 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,25 - 2,39 (m, 4Н), 2,95 (d, J=11,98 Гц, 3Н), 3,52 - 3,67 (m, 1Н), 4,17 4,39 (m, 1H), 4,46 -4,75 (m, 2Н), 4,85 (d, J=10,03 Гц, 1Н), 5,31 - 5,50 (m, 2Н), 7,67 - 7,81 (m, 1Н), 7,92 (d, J=6,60 Гц, 1Н), 8,59 - 8,77 (m, 1Н), 8,85 (br. s., 2Н), 9,66 - 9,89 (m, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,91 мин, [M+H] 359,0.

Промежуточное соединение 150: 6-(4-формил-1Н-пиразол-1-ил)-4-морфолиноникотинонитрил

- 158 043056

Промежуточное соединение 150А: 4-хлор-6-(4-формил-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил и промежуточное соединение 150В: 6-хлор-4-(4-формил-Ш-пиразол-1-ил)никотинонитрил

Промежуточное соединение 150А и 150В получали с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 15С, и используя в качестве исходных соединений 4,6дихлорникотинонитрил (2,50 г, 14,45 ммоль) и 1H-пиразол-4-карбальдегид (1,26 г, 13,14 ммоль). Первое элюированное соединение, обозначенное как промежуточное соединение 150А, получали (0,60 г, 19,63%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8,27 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,12 (s, 1Н), 9,39 (s, 1H), 9,99 (s, 1H). Второе элюированное соединение, обозначенное как промежуточное соединение 150В, получали (0,40 г, 13,09%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8,33 (s, 1Н), 8,50 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,99 (s, 1H).

Промежуточное соединение 150.

К раствору промежуточного соединения 150А (0,15 г, 0,65 ммоль) в THF (10 мл) добавляли K2CO3 (0,22 мг, 1,61 ммоль) с последующим добавлением морфолина (0,14 г, 1,61 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали досуха в условиях пониженного давления, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 150 (0,05 г, 37,00%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,19 - 2,35 (m, 2Н), 2,41 (br. s., 2Н), 3,49 (s, 2Н), 3,77 (d, J=4,52 Гц, 2Н), 7,40 (s, 1Н), 7,74 (s, 1Н), 7,97 (br. s., 1Н), 8,47 (s, 1Н), 8,61 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,89 мин, [M+H] 284,0.

Промежуточное соединение 151: 6-(4-формил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(пирролидин-1-ил)никотинонитрил

Промежуточное соединение 151 получали (0,08 г, 46,40%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 150, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 150А (0,15 г, 0,65 ммоль) и пирролидин (0,12 г, 1,61 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,99 (dt, J=6,27, 3,39 Гц, 4Н), 3,69 (br. s., 4Н), 7,11 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,26 (s, 1Н), 9,95 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,09 мин, [М+1] 268,4.

Промежуточное соединение 152: 1-(5-формилпиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрил

Промежуточное соединение 152А: метил-6-азидоникотинат

К перемешиваемому раствору метил-6-фторникотината (9,00 г, 58,00 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли азид натрия (3,77 г, 58,0 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли водой (300 мл) и твердое вещество осаждали, отфильтровывали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 152А (6,80 г, 65,80%). 1H ЯМР (400 МГц,

- 159 043056

DMSO-d6) δ м.д. 3,96 (s, 3Н), 8,20 (dd, J=9,35, 1,53 Гц, 1Н), 8,30 (m, J=0,98 Гц, 1Н), 9,89 (t, J=1,25 Гц, 1Н).

ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,73 мин, [M+H] 179,1.

Промежуточное соединение 152В: метил-6-(4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)никотинат

О “Άι » N nAJ ^ν'Ν

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 152А (3,50 г, 19,65 ммоль) и проп-2-ин1-ола (3,30 г, 58,90 ммоль) в смеси DMF (50 мл) и МеОН (12 мл) добавляли йодид меди (I) (0,37 г, 1,96 ммоль) и перемешивание продолжали при 90°С в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 152В (4,50 г, 98,00%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,93 (s, 3Н), 4,64 (d, J=5,32 Гц, 2Н), 5,38 (t, J=5,69 Гц, 1H), 8,27 (d, J=8,56 Гц, 1Н), 8,57 (dd, J=8,56, 2,20 Гц, 1Н), 8,74 (s, 1Н), 9,08 (s, 1Н). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,71 мин, [M+H] 235,1.

Промежуточное соединение 152С: метил-6-(4-формил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)никотинат

О

МеО^ЛЛ

L L о

N nAJ ⁿ'N

К раствору промежуточного соединения 152В (4,50 г, 11,91 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляли диоксид марганца (10,36 г, 119 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали досуха в условиях пониженного давления, разбавляли DCM (250 мл) и фильтровали через Celite®. Фильтрат упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 152С (1,90 г, 68,70%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,98 (s, 3Н), 8,36 (dd, J=8,53, 0,76 Гц, 1Н), 9,08 - 9,10 (m, 1Н), 9,13 (dd, J=2,20, 0,73 Гц, 1Н), 9,61 (s, 1H), 10,15 (s, 1H). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 152D: метил-6-(4-циано-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)никотинат

О ^Me0Vl ^N^N-y__CN

N=n

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 152С (1,90 г, 5,73 ммоль) в смеси пиридина (10 мл) и уксусного ангидрида (10 мл) добавляли гидроксиламингидрохлоридом (0,59 г, 8,59 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали досуха в условиях пониженного давления, разбавляли раствором NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 152D (1,00 г, 76,00%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,94 (s, 3Н), 8,34 (d, J=8,50 Гц, 1Н), 8,65 (dd, J=8,56, 2,20 Гц, 1Н), 9,12 (d, J=1,77 Гц, 1Н), 9,90 (s, 1Н). ЖХМС (методика-L): время удерживания 1,10 мин, [M+H] 230,1.

Промежуточное соединение 152Е: 1-(5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрил

Промежуточное соединение 152Е получали (0,45 г, 46,50%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 152D (1,00 г, 2,79 ммоль) и NaBH₄ (0,53 г, 13,96 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 4,61 - 4,67 (m, 2Н), 5,53 (t, J=5,59 Гц, 1Н), 8,06 - 8,17 (m, 2Н), 8,58 (m, 1H), 9,79 (s, 1H). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,81 мин, [M+H] 202,1.

Промежуточное соединение 152.

- 160 043056

Промежуточное соединение 152 получали (0,18 г, 74,60%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 152Е (0,42 г, 1,21 ммоль) и перйодинан ДессаМартина (0,51 г, 1,21 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8,39 (d, J=8,41 Гц, 1Н), 8,60 (dd, J=8,44,

2,16 Гц, 1Н), 9,16 (dd, J=2,13, 0,69 Гц, 1Н), 9,92 (s, 1H), 10,19 (s, 1H). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 153-I и 153-II: 4-метил-5-(5-метилпиперазин-2-ил)изобензофуран1(3Н)-он.

Промежуточное соединение 153А: 5-(5-метилпиразин-2-ил)изобензофуран-1(3Н)-он

Промежуточное соединение 153А получали (3,20 г, 49,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 2В (7,46 г, 27,2 ммоль) и 2-хлор-5-метилпиразин (3,50 г, 27,20 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,32 (s, 3Н), 2,60 (s, 3Н), 5,50 (s, 2Н), 7,70 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 7,81 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 8,71 (d, J=1,00 Гц, 1Н), 8,77 (d, J=1,51 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,22 мин, [M+H] 241,1.

Промежуточное соединение 153-I и 153-II.

Промежуточное соединение 153-I и 153-II получали с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2-I и 2-II, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 153А (3,20 г, 13,32 ммоль). Рацемат разделяли на два отдельных энантиомера методом СФХ [Chiralpak AD-H (250x4,6 мм) 5 микрон; 0,2% NH4OH в МеОН+ACN (1:1), поток: 1,2 мл/мин. Температура: 30°С, УФ: 235 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 3,1 мин), обозначенное как промежуточное соединение 153-I, получали (0,60 г, 25,00%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,96 (d, J=6,36 Гц, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,31 -2,46 (m, 2Н), 2,66 - 2,74 (m, 1Н), 2,86 (dd, J=11,74, 2,69 Гц, 1Н), 2,95 (dd, J=10,88, 2,81 Гц, 1Н), 3,91 (dd, J=9,90, 2,81 Гц, 1Н), 5,38 (s, 2Н), 7,65 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=8,07 Гц, 1Н), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,56 мин, [M+H] 247,2. Хиральная чистота (методикаXXXII): время удерживания 3,11 мин, 97,10% э.и. Второе элюированное соединение (время удерживания 4,5 мин), обозначенное как промежуточное соединение 153-II, получали (0,55 г, 23,00%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,96 (d, J=6,36 Гц, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,31 - 2,46 (m, 2Н), 2,66 - 2,74 (m, 1H), 2,86 (dd, J=11,74, 2,69 Гц, 1Н), 2,95 (dd, J=10,88, 2,81 Гц, 1Н), 3,91 (dd, J=9,90, 2,81 Гц, 1Н), 5,38 (s, 2Н), 7,65 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=8,07 Гц, 1Н), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,38 мин, [M+H] 247,2. Хиральная чистота (методика-XXXII): время удерживания 4,82 мин, 90,00% э.и.

Промежуточное соединение 154-I: 5-((2R,6S)-1-гидрокси-6-метилпиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)-он

- 161 043056

Промежуточное соединение 154A-I: трет-бутил (3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 51-I (0,20 г, 0,81 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TEA (0,17 мл, 1,22 ммоль) с последующим добавлением Вос-ангидрида (0,23 мл, 0,97 ммоль) и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли 10% NaOH раствор (40 мл) и экстрагировали добавлением 10% МеОН в DCM (2x250 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep -24 г, 35% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 154A-I (0,20 г, 71,10%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,05 (s, 3Н), 1,48 (s, 9Н), 2,33 (s, 4Н), 2,75 - 2,83 (m, 2Н), 3,82 - 3,92 (br. s., 1Н), 3,94 - 4,01 (m, 2Н), 5,42 (s, 2Н), 7,68 - 7,73 (m, 1Н), 7,80 - 7,86 (m, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,42 мин, [M+H] 347,2.

Промежуточное соединение 154B-I: трет-бутил (3S,5R)-4-гидрокси-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат.

О

О Ме °\ JL X X Х^Ме | N О Ме

Me N. J

НО £

Ме

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 154A-I (0,20 г, 0,57 ммоль) в DCM (15 мл) и добавляли m-CPBA (0,10 г, 0,57 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Полученную смесь концентрировали досуха в условиях пониженного давления и остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ [YMC Triart (150x4,6 мм) 5 микрон; 0,1% NH₄OH в воде+ACN (1:1), поток: 1,2 мл/мин. Температура: 30°С, УФ: 235 нм] с получением промежуточного соединения 154B-I (0,06 мг, 26,30%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,14 (d, J=6,02 Гц, 3Н), 1,43 (s, 9Н), 2,26 - 2,36 (m, 3Н), 2,68 (d, J=2,01 Гц, 2Н), 2,72 (br. s., 1Н), 3,80 (d, J=10,54 Гц, 2Н), 3,93 (br. s., 1Н), 5,42 (s, 2Н), 7,68 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 8,01 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,44 мин, [M+H] 363,4.

Промежуточное соединение 154-I.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 154B-I (0,03 г, 0,08 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли 4М HCl в диоксане (0,04 мл, 0,16 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в диэтиловом эфире (100 мл) и твердый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 154-I (0,02 г, 89,00%). ЖХМС (методика-P) время удерживания 0,45 мин, [M+H] 263,4. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 155: 4-формил-4'-метил-2-оксо-2Н-[1,2'-бипиридин]-5'-карбонитрил.

Промежуточное соединение 155 получали (0,25 г, 25,10%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходных соединений 2гидроксиизоникотинальдегид (0,50 г, 4,06 ммоль) и 6-бром-4-метилникотинонитрил (0,80 г, 4,06 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,57 (s, 3Н) 6,63 - 6,66 (m, 1Н), 7,21 (d, J=1,60 Гц, 1Н), 8,05 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 9,03 (s, 1Н), 9,95 (s,l Н), ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,44 мин, [M-H] 238,0.

- 162 043056

Промежуточное соединение 156: 6-(4-формил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)-4метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 156А: метил-1-(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Нимидазол-4-карбоксилат

Промежуточное соединение 156А получали (4,30 г, 79,00%) в виде белого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 15С, и используя в качестве исходных соединений 6-бром-4-метилникотинонитрил (4,16 г, 21,11 ммоль) и метил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат (3,00 г, 21,11 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,54 (s, 3Н), 3,79 (s, 3Н), 7,89 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 11,52 (s, 1H). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,88 мин, [М+1] 259,1.

Промежуточное соединение 156В: метил-1-(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)-3-метил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат

Промежуточное соединение 156В получали (1,15 г, 99,00%) в виде бордового твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 93В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 156А (1,10 г, 4,26 ммоль) и йодметан (2,65 мл, 42,6 ммоль). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,58 (s, 3Н), 3,43 (s, 3Н), 3,81 (s, 3Н), 8,01 (s, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 8,86 (s, 1Н). ЖХМС (методика-O): время удерживания 1,07 мин, [М+1] 273,5.

Промежуточное соединение 156С: 6-(4-(гидроксиметил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол1 -ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 156С получали (0,80 г, 69,00%) в виде бордового твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 156В (1,30 г, 4,77 ммоль) и NaBH₄ (0,90 г, 23,87 ммоль), 1H ЯМР (400 МГц, DMSOb) δ м.д. 2,25 (s, 3Н), 3,24 (s, 3Н), 4,36 (br.s, 2Н), 5,25 (br.s, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,79 (s, 1Н). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,69 мин, [М+1] 245,4.

Промежуточное соединение 156.

Промежуточное соединение 156 получали (0,070 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 156С (1,50 г, 6,20 ммоль). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,92 мин, [М+1] 243,5. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 157: 6-(3-(дифторметил)-4-формил-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилнико- 163 043056 тинонитрил

Промежуточное соединение 157А: (3-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)метанол

Промежуточное соединение 157А получали (1,40 г, 71,90%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 67А, и используя в качестве исходных соединений этил3-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (2,50 г, 13,15 ммоль) и DIBAL-H (39,40 мл, 39,40 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 4,48 (d, J=5,02 Гц, 2Н), 4,96 (t, J=5,27 Гц, 1Н), 6,77 - 7,15 (m, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 13,06 (br. s., 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,394 мин, [M+H] 149,2.

Промежуточное соединение 157В: 3-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 157В получали (1,00 г, 50,70%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 152С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 157А (1,00 г, 6,75 ммоль) и диоксид марганца (1,17 г, 13,50 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 7,01 - 7,38 (m, 1Н), 8,62 (s, 1Н), 9,94 (s, 1Н), 13,94 (br. s., 1H). ЖХМС (методика-Н): время удерживания 0,54 мин, [M-H] 145,0. ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. -112,87.

Промежуточное соединение 157.

Промежуточное соединение 157 получали (0,50 г, 43,50%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 157В (0,25 г, 1,71 ммоль) и 6-бром-4-метилникотинонитрил (0,34 г, 1,711 ммоль). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,66 (s, 3Н), 7,30 - 7,41 (m, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 8,99 (s, 1Н), 9,50 (s, 1Н), 10,04 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,48 мин, [M-H] 261,0.

Промежуточное соединение 158: 6-(3-циклопропил-4-формил-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил

Промежуточное соединение 158А получали (2,60 г, 67,10%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 157А, и используя в качестве исходного соединения этил-3-цuклопропил-1H-пиразол-4-кαрбоксилат (5,00 г, 27,7 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,78 - 0,90 (m, 4Н), 1,78 - 1,94 (m, 1H), 4,37 (d, J=5,14 Гц, 2Н), 4,65 (t, J=5,26 Гц, 1Н), 7,24 - 7,43 (m, 1H), 12,16 (br. s., 1H). ЖХМС (методика-Н): время удерживания 0,54 мин, [M+H] 208,2.

Промежуточное соединение 158В: 3-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид

- 164 043056

Промежуточное соединение 158В получали (1,20 г, 39,30%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 157В, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 158А (2,00 г, 14,48 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,78 - 0,90 (m, 4Н), 2,08 - 2,14 (m, 1Н), 7,98 - 8,19 (m, 1H), 9,90 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,57 мин, [M+H] 137,1.

Промежуточное соединение 158.

Промежуточное соединение 158 получали (0,03 г, 52,90%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 158В (0,03 г, 1,83 ммоль) и 6-бром-4-метилникотинонитрил (0,04 г, 1,836 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,93 - 1,12 (m, 4Н), 2,50 - 2,52 (m, 1Н), 2,60 (s, 3Н), 7,94 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 10,05 (s, 1Н). ЖХМС (методика-Н): время удерживания 2,72 мин, [M+H] 253,1.

Промежуточное соединение 159: 1-(5-формилпиримидин-2-ил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил

Промежуточное соединение 159 получали (0,10 г, 58,90%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 2хлорпиримидин-5-карбальдегид (0,10 г, 0,70 ммоль) и 4-(трифторметил)-1H-имидазол (0,10 г, 0,77 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8,62 (t, J=1,60 Гц, 1Н), 8,87 (d, J=1,00 Гц, 1Н), 9,36 (s, 2H), 10,16 (s, 1Н). ЖХМС (методика-J): время удерживания 1,80 мин, [M+H] 243,0.

Промежуточное соединение 160: 2-(4-формил-2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-4-метоксипиримидин-5карбонитрил

К перемешиваемому раствору 2-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегида (0,24 г, 2,21 ммоль) в ACN (25 мл) добавляли 2-хлор-4-метоксипиримидин-5-карбонитрил (0,25 г, 1,47 ммоль) с последующим добавлением K2CO3 (0,20 г, 1,47 ммоль) и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляли водой (30 мл). Твердый осадок отфильтровывали, промывали EtOH (2 мл) и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 160 (0,15 г, неочищенное вещество). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,81 мин, [M+H] 244,1. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 161: 6-(4-формил-1Н-имидазол-1-ил)-4-метоксиникотинонитрил

Промежуточное соединение 161 получали (0,30 г, 25,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 1Нимидазол-4-карбальдегид (0,50 г, 5,20 ммоль) и 6-хлор-4-метоксиникотинонитрил (1,05 г, 6,24 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,13 (s, 3Н), 7,81 (s, 1Н), 8,83 (s, 2Н), 8,95 (d, J=1,19 Гц, 1Н), 9,87 (s, 1Н). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,75 мин, [M+H] 229,1.

- 165 043056

Промежуточное соединение 162: 3-(4-(триметилстаннил)пиридин-2-ил)оксазолидин-2-он

Ме Ме^ I ,Ме Sn

Промежуточное соединение 162А: 3-(4-бромпиридин-2-ил)оксазолидин-2-он

К перемешиваемому раствору 4-бромпиридин-2-амина (5,00 г, 28,90 ммоль) в THF (50 мл) добавляли 2-хлорэтилхлорформиат (4,47 мл, 43,30 ммоль) и K2CO3 (11,98 г, 87,00 ммоль) и полученную смесь нагревали до 70°С в течение 10 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали досуха в условиях пониженного давления, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 10-20% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 162А (1,40 г, 20,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 4,13 - 4,20 (m, 2Н), 4,44 - 4,50 (m, 2Н), 7,41 (dd, J=5,27, 1,76 Гц, 1Н), 8,29 (d, J=5,52 Гц, 1Н), 8,30 (d, J=1,51 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-D), время удерживания 1,86 мин, [М+H] 243.

Промежуточное соединение 162.

Промежуточное соединение 162 получали (0,15 г, неочищенное вещество) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 23А, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 162А (0,15 г, 0,62 ммоль). ЖХМС (методика-О): время удерживания 1,30 мин, [М+1] 328,2. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 163-I и 163-II: 5-(пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(3Н)-он. о °

HN^ ^HN^

Энантиомер-1 (163-1) Энантиомер-ll (163-11)

Промежуточное соединение 163А: 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изобензофуран1(3Н)-он о

°ОС JL о ^Μθ /^^меΜίΑθ

Синтезировали в соответствии с описанными в литературе методиками (международная PCTзаявка, 2012037132).

Промежуточное соединение 163В: 5-(пиразин-2-ил)изобензофуран-1(3Н)-он

О

Промежуточное соединение 163В получали (3,20 г, 49,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 163А (20,44 г, 79,00 ммоль) и 2-хлорпиразин (9,00 г, 79,00 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 5,51 (s, 2Н), 8,00 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 8,35 (dd, J=8,03, 1,51 Гц, 1Н), 8,44 (d, J=1,00 Гц, 1Н), 8,72 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 8,81 (dd, J=2,51, 1,51 Гц, 1Н), 9,38 (d, J=1,51 Гц, 1Н). ЖХМС (методикаD): время удерживания 1,11 мин, [M+H] 213,0.

Промежуточное соединение 163-I и 163-II.

Промежуточное соединение 163-I и 163-II получали с использованием методики синтеза, сходной с

- 166 043056 таковой промежуточного соединения 2-I и 2-II, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 163В (5,50 г, 25,90 ммоль). Рацемат разделяли на два отдельных энантиомера методом СФХ [Lux Amylose-2 (250x4,6 мм) 5 микрон; 0,4% DEA в EtOH, поток: 3,0 г/мин. Температура: 30°С, УФ: 230 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 1,8 мин), обозначенное как промежуточное соединение 163-I, получали (0,50 г, 16,70%) в виде беловатого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,43 (d, J=11,55 Гц, 1Н), 2,61 - 2,69 (m, 1H), 2,72 - 2,86 (m, 2Н), 2,92 (d, J=11,55 Гц, 2Н), 3,81 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 5,38 (s, 2Н), 7,58 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,78 (d, J=8,03 Гц, 1Н), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,39 мин, [M+H] 219,1. Хиральная чистота (методика-XVI): время удерживания 3,11 мин, 95,80% э.и. Второе элюированное соединение (время удерживания 2,40 мин), обозначенное как

Промежуточное соединение 163-II, получали (0,70 г, 23,30%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,43 (d, J=11,55 Гц, 1Н), 2,61 - 2,69 (m, 1H), 2,72 - 2,86 (m, 2Н), 2,92 (d, J=11,55 Гц, 2Н), 3,81 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 5,38 (s, 2Н), 7,58 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,78 (d, J=8,03 Гц, 1Н), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-D) время удерживания 0,53 мин, [M+H] 219,1. Хиральная чистота (методика-XVI): время удерживания 4,82 мин, 90,00% э.и.

Промежуточное соединение 164-I и 164-II: 4-метил-5-((2R)-6-метилморфолин-2-ил)изобензофуран1(3Н)-он

Промежуточное соединение 164A-I: 5-((1R)-1-гидрокси-2-((2-гидроксипропил)амино)этил)-4метилизобензофуран-1 (3Н)-он

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 1-I (10,00 г, 52,60 ммоль) в EtOH (150 мл) добавляли 1-аминопропан-2-ол (11,85 г, 158,0 ммоль) и перемешивание продолжали при 50°С в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл). Твердый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 164A-I (8,00 г, 57,40%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,96 - 1,05 (m, 3Н), 1,98 (br. s., 1H), 2,26 (s, 3Н), 2,31 - 2,43 (m, 1Н), 2,55 - 2,69 (m, 1Н), 3,47 (br. s., 1H), 4,46 (br. s., 1Н), 4,97 (br. s., 1H), 5,38 (d, J=2,01 Гц, 2H), 5,42 (br. s., 1H), 7,65 - 7,70 (m, 2H), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,43 мин, [M+H] 266,5.

Промежуточное соединение 164-I и 164-II.

Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 164A-I (5,00 г, 18,85 ммоль) в 63% HBr (50 мл, 921 ммоль) в воде нагревали при 90°С в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли 10% раствором NaOH (100 мл) и экстрагировали добавлением 10% МеОН в DCM (2x250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Смесь диастереомеров разделяли на отдельные изомеры методом СФХ [Chiralpak AD-H (250x4,6 мм) 5 микрон; 0,2% NH4OH в МеОН, поток: 4,0 г/мин. Температура: 30°С, УФ: 235 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 6,20 мин), обозначенное как промежуточное соединение 164-I, получали (0,80 г, 32,00%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,15 (d, J=6,02 Гц, 3Н), 2,28 (s, 3Н), 2,97 - 3,09 (m, 2Н), 3,32 (br. s., 2Н), 3,83 (ddd, J=10,42, 6,15, 2,51 Гц, 1Н), 4,89 (dd, J=10,29, 2,26 Гц, 1Н), 5,40 (d, J=3,51 Гц, 2Н), 7,61 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=8,0 Гц, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D) время удерживания 0,83 мин, [M+H] 248,2. Хиральная чистота (XXXII): время удерживания 6,00 мин, 99,00% э.и. Второе элюированное соединение (время удерживания 7,80 мин), обозначенное как промежуточное соединение 164-II, получали (1,00 г, 40,00%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,15 (d, J=6,02 Гц, 3Н), 2,28 (s, 3Н), 2,97 - 3,09 (m, 2Н), 3,32 (br. s., 2Н), 3,83 (ddd, J=10,42, 6,15, 2,51 Гц, 1Н), 4,89 (dd, J=10,29, 2,26 Гц, 1Н), 5,40 (d, J=3,51 Гц, 2Н), 7,61 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=8,00 Гц, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D) время удерживания 0,80 мин, [M+H] 248,2. Хиральная чистота (методика-XXXII): время удерживания 7,62 мин, 95,00% э.и.

Промежуточное соединение 165: 5-(4-((5-бромпиридин-2-ил)метил)пиперазин-2-ил)-4метилизобензофуран-1(3Н)-он.

- 167 043056

Промежуточное соединение 165 получали (0,18 г, 15,54%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 4, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 2-I (0,19 г, 0,81 ммоль) и 5-бромпиколинальдегид (0,15 г, 0,81 ммоль). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,416 мин, [М+2Н] 404,0. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 166: 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-5-карбальдегид.

Промежуточное соединение 166 получали (0,30 г, 33,20%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 144, и используя в качестве исходных соединений 2хлорпиримидин-5-карбальдегид (0,50 г, 3,51 ммоль) и 4Н-1,2,4-триазол (0,266 г, 3,86 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8,42 (s, 1Н), 9,38 (s, 2Н), 9,58 (s, 1Н), 10,16 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,43 мин, [M+H] 174,2.

Промежуточное соединение 167: 1-(5-формилпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил

Промежуточное соединение 167 получали (1,15 г, 52,10%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 6бромникотинальдегид (0,30 г, 1,61 ммоль) и 4-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил (0,19 г, 1,77 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,25 (d, J=1,00 Гц, 3Н), 8,15 (d, J=8,53 Гц, 1Н), 8,45 - 8,50 (m, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,03 - 9,07 (m, 1Н), 10,14 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,164 мин, [M+H] 213,2.

Промежуточное соединение 168: 1-(5-формилпиримидин-2-ил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил

Промежуточное соединение 168 получали (0,30 г, 40,10%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 144, и используя в качестве исходных соединений 2хлорпиримидин-5-карбальдегид (0,50 г, 3,51 ммоль) и 4-метил-1H-пиразол-3-карбонитрил (0,41 г, 3,86 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,23 (d, J=1,00 Гц, 3Н), 8,85 (d, J=1,00 Гц, 1Н), 8,90 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 10,15 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,54 мин, [M+H] 214,0.

Промежуточное соединение 169: 1-(5-формилпиримидин-2-ил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил

Промежуточное соединение 169 получали (0,10 г, 58,90%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 144, и используя в качестве исходных соединений 2хлорпиримидин-5-карбальдегид (0,10 г, 0,70 ммоль) и 4-(трифторметил)-1H-имидазол (0,11 г, 0,77 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO4) δ м.д. 8,62 (t, J=1,60 Гц, 1Н), 8,87 (d, J=1,00 Гц, 1Н), 9,36 (s, 2H), 10,16 (s, 1Н). ЖХМС (методика-J): время удерживания 1,80 мин, [M+H] 243,0.

- 168 043056

Промежуточное соединение 170: 1-(5-формилпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил

Промежуточное соединение 170 получали (0,20 г, 58,40%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений 6бромникотинальдегид (0,3 г, 1,61 ммоль) и 4-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил (0,19 г, 1,77 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,25 (d, J=1,00 Гц, 3Н), 8,15 (d, J=8,53 Гц, 1Н), 8,45 - 8,50 (m, 1Н), 8,83 (s, 1Н), 9,03 - 9,07 (m, 1H), 10,14 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,16 мин, [M+H] 213,2.

Промежуточное соединение 171: 1-(5-формилпиримидин-2-ил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил

Промежуточное соединение 171 получали (0,30, 40,10%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 144, и используя в качестве исходных соединений 2хлорпиримидин-5-карбальдегид (0,50 г, 3,51 ммоль) и 4-метил-1H-пиразол-3-карбонитрил (0,413 г, 3,86 ммоль). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,23 (d, J=1,00 Гц, 3Н), 8,85 (d, J=1,00 Гц, 1Н), 8,90 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 10,15 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,54 мин, [M+H] 214,0.

Промежуточное соединение 172: 1-(5-формилпиримидин-2-ил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил

Промежуточное соединение 172 получали (0,10 г, 58,90%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 144, и используя в качестве исходных соединений 2хлорпиримидин-5-карбальдегид (0,10 г, 0,70 ммоль) и 4-(трифторметил)-1H-имидазол (0,10 г, 0,77 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8,62 (t, J=1,6 Гц, 1Н), 8,87 (d, J=1,00 Гц, 1Н), 9,36 (s, 2Н), 10,16 (s, 1Н). ЖХМС (методика-J), время удерживания 1,80 мин, [M+H] 243,0.

Промежуточное соединение 173: 6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)никотинальдегид.

Промежуточное соединение 173 получали (0,30 г, 49,30%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 138, и используя в качестве исходных соединений 6бромникотинальдегид (0,50 г, 2,69 ммоль) и 4Н-1,2,4-триазол (0,204 г, 2,96 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8,07 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 8,41 (br. s., 1H), 8,51 (d, J=7,83 Гц, 1H), 9,07 (br. s., 1H), 9,52 (br. s., 1H), 10,15 (br. s., 1H), ЖХМС (методика-O): время удерживания 0,62 мин, [M+H] 175,2.

Промежуточное соединение 174-I: (R)-5-(4-((6-бромпиридин-3-ил)метил)пиперазин-2-ил)-4метилизобензофуран-1 (3Н)-он

Промежуточное соединение 174-I получали (0,22 г, 24,50%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 4, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 2-I (0,18 г, 0,77 ммоль) и 5-бромпиколинальдегид (0,12 г, 0,64 ммоль). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,02 мин, [М+2Н] 404,4. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 175: N-(3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин- 169 043056

4-ил)ацетамид

Промежуточное соединение 175А: фуран-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат

трет-бутил-4-амино-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензо-

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 4А (0,20 г, 0,58 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли ацетат аммония (0,13 г, 1,74 ммоль) и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. К полученному раствору добавляли NaCNBH₄ (0,07 г, 1,16 ммоль) и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 8 ч. Полученную смесь концентрировали досуха в условиях пониженного давления, разбавляли насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x40 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток переносили в диэтиловый эфир (30 мл) и твердый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 175А (0,201 г, 99,10%). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,91 мин, [M-H] 291,5. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 175В: трет-бутил-4-ацетамидо-3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 175А (0,18 г, 0,52 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TEA (0,22 мл, 1,56 ммоль) с последующим добавлением ацетилхлорида (0,06 мл, 0,78 ммоль) при 0°С и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали добавлением DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток переносили в диэтиловый эфир (20 мл) и твердый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 175В (0,20 г, 99,00%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,19 мин, [М+1] 387,4. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 175.

Промежуточное соединение 175 получали (0,160 г, неочищенное вещество) в виде желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 19-I, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 175В (0,15 г, 0,38 ммоль) и TFA (0,300 мл, 3,86 ммоль). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,38 мин, [М+1] 289,6. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 176: 1-(6-метил-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол4-карбальдегид

- 170 043056

Промежуточное соединение 176А: 1-(4-амино-6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 176 получали (2,10 г, 64,70%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходных соединений 1Hпиразол-4-карбальдегид (1,54 г, 16,04 ммоль) и 2-бром-6-метилпиридин-4-амин (3,00 г, 16,04 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,31 (s, 3Н), 6,21 - 6,26 (m, 2Н), 6,97 (d, J=2,01 Гц, 1Н), 7,62 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,94 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,74 мин, [М+1] 203,4.

Промежуточное соединение 176В: 2-хлорэтил-(2-(4-формил-1Н-пиразол-1-ил)-6-метилпиридин-4ил)карбамат

Промежуточное соединение 176В получали (1,10 г, 72,10%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 76А, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 176А (1,00 г, 4,95 ммоль) и 2-хлорэтилкарбонохлоридат (0,70 мл, 6,43 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,52 (s, 3Н), 3,90 - 3,93 (m, 2Н), 4,41 - 4,43 (m, 2Н), 7,33 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,59 (s, 1H). ЖХМС (методика-Т): время удерживания 1,14 мин, [М+1] 309,2.

Промежуточное соединение 176.

Промежуточное соединение 176 получали (0,60 г, 68,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 76В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 176В (1,00 г, 3,24 ммоль) и NaH (0,26 г, 6,48 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ м.д. 2,54 (s, 3Н), 4,14 (dd, J=9,04, 7,03 Гц, 2Н), 4,52 (dd, J=9,04, 7,03 Гц, 2Н), 7,35 (d, J=2,01 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=1,51 Гц, 1Н), 8,29 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,97 (s, 1H). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,90 мин, [М+1] 273,1.

Промежуточное соединение 177: 1-(6-(2-оксооксазолидин-3-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбальдегид

Промежуточное соединение 177А: 1-(6-аминопиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 177А получали (2,00 г, 51,10%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходных соединений 1Hпиразол-4-карбальдегид (2,00 г, 20,81 ммоль) и 6-бромпиридин-2-амин (3,60 г, 20,81 ммоль). ЖХМС (методика-I) время удерживания 0,72 мин, [M+H] 189,4. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

- 171 043056

Промежуточное соединение 177В: 2-хлорэтил (6-(4-формил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)карбамат

О %

Промежуточное соединение 177В получали (0,09 г, 60,00%) в виде желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 76А, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 177А (0,05 г, 0,27 ммоль) и 2-хлорэтилкарбонохлоридат (0,04 мл, 0,35 ммоль). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,06 мин, [М+1] 295,4. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 177.

Промежуточное соединение 177В получали (0,01 г, 99,90%) в виде желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 76В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 177В (0,08 г, 0,27 ммоль) и NaH (0,02 г, 0,41 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 4,20 - 4,41 (m, 2Н), 4,43 - 4,68 (m, 2Н), 7,69 (dd, J=6,53, 2,01 Гц, 1Н), 7,87 - 8,16 (m, 2Н), 8,33 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,98 (s, 1H). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,92 мин, [М+1] 259,2.

Промежуточное соединение 178: N-(6-(4-формил-1Н-nиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-N-метилметансульфонамид

О ^н уэ к/

Ме^+О О

Промежуточное соединение 178А: N-(6-(4-формил-1Н-пирαзол-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид

Промежуточное соединение 178А получали (0,52 г, 92,00%) в виде желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 59, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 177А (0,40 г, 2,13 ммоль) и мезил-Cl (0,23 мл, 2,76 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,76 (s, 3Н), 7,82 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 8,14 (d, J=9,04 Гц, 1Н), 8,25 - 8,32 (m, 1H), 8,37 (s, 1Н), 9,40 (s, 1Н), 10,00 (s, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,94 мин, [М-1] 265,2.

Промежуточное соединение 178.

Промежуточное соединение 178 получали (0,150 г, 71,20%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 93В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 178А (0,20 г, 0,75 ммоль) и йодметан (1,07 г, 7,51 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,10 (s, 3Н), 3,29 (s, 3Н), 7,48 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 8,08 (t, J=8,03 Гц, 1Н), 8,34 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 10,00 (s, 1H). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,93 мин, [М+1] 281,1.

- 172 043056

Промежуточное соединение 179: 1-(4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-6-метилпиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 179А: 3-хлор-N-((3-хлорпропил)сульфонил)-N-(2-(4-формил-1Нпиразол-1 -ил)-6-метилпиридин-4-ил)пропан-1 -сульфонамид

Промежуточное соединение 179А получали (0,85 г, 53,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 59, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 176А (0,40 г, 1,97 ммоль) и 3-хлорпропан1-сульфонилхлорид (0,70 г, 3,96 ммоль). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,17 (t, J=7,28 Гц, 4Н), 2,64 (s, 3Н), 3,71 - 3,82 (m, 4Н), 3,86 -3,96 (m, 4Н), 7,62 (d, J=1,51 Гц, 1Н), 7,88 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,00 (s, 1H). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,69 мин, [М+2Н] 485,2.

Промежуточное соединение 179В: 3-хлор-N-(2-(4-формил-1Н-пиразол-1-ил)-6-метилпиридин-4ил)пропан-1 -сульфонамид

К раствору промежуточного соединения 179А (0,85 г, 1,76 ммоль) в THF (15 мл) добавляли NaH (0,141 г, 3,52 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли насыщенным раствором раствором NH4Cl (50 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток растирали с диэтиловым эфиром (30 мл) и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 179В (0,50 г, 83,00%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,11 мин, [M+H] 343,2. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 179.

Промежуточное соединение 179 получали (0,35 г, 79,54%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 76В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 179В (0,50 г, 1,46 ммоль) и NaH (0,12 г, 2,92 ммоль). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,40 - 2,49 (m, 3Н), 3,60 - 3,69 (m, 3Н), 3,83 - 3,92 (m, 3Н), 7,00 (d, J=1,51 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=2,01 Гц, 1Н), 8,28 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,97 (s, 1H). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,13 мин, [M+H] 307,2.

Промежуточное соединение 180: (1-(2-метоксипиридин-4-ил)-5-оксопирролидин-3-ил)метилметансульфонат

Промежуточное соединение 180А: метил-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-5-оксопирролидин-3-карбок- 173 043056 силат

Промежуточное соединение 180А получали (1,50 г, 86,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 15С, и используя в качестве исходных соединений 4-бром-2-метоксипиридин (1,31 г, 6,99 ммоль) и метил-5оксопирролидин-3-карбоксилат (1,00 г, 6,99 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,71 - 2,90 (m, 2Н), 3,69 (s, 3Н), 3,84 (s, 3Н), 3,97 (dd, J=10,04, 5,52 Гц, 2Н), 4,03 - 4,13 (m, 1Н), 7,05 (d, J=2,01 Гц, 1Н), 7,36 (dd, J=6,02, 2,01 Гц, 1Н), 8,09 (d, J=5,52 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-I) время удерживания 0,90 мин, [M+H] 251,4.

Промежуточное соединение 180В: 4-(гидроксиметил)-1-(2-метоксипиридин-4-ил)пирролидин-2-он

Промежуточное соединение 180В получали (0,85 г, 96,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 180А (1,00 г, 4,00 ммоль) и NaBH₄ (0,45 г, 11,99 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,48 (dd, J=16,56, 6,02 Гц, 1Н), 2,61 - 2,80 (m, 2Н), 3,55 - 3,69 (m, 2Н), 3,73 (dd, J=10,04, 5,52 Гц, 1Н), 3,91 (s, 3Н), 4,00 (dd, J=9,54, 8,03 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=1,51 Гц, 1Н), 7,25 -7,47 (m, 1Н), 8,06 (d, J=6,02 Гц, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,58 мин, [M+H] 223,3.

Промежуточное соединение 180.

Промежуточное соединение 180В получали (0,45 г, 83,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 59, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 180В (0,40 г, 1,80 ммоль) и мезилхлорид (0,17 мл, 2,16 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,44 (dd, J=17,32, 6,78 Гц, 1Н), 2,69 - 2,80 (m, 1Н), 2,83 - 2,95 (m, 1H), 3,02 - 3,14 (m, 1Н), 3,16 - 3,26 (m, 3Н), 3,64 (dd, J=10,04, 6,02 Гц, 1Н), 3,84 (s, 3Н), 3,98 (dd, J=10,04, 8,03 Гц, 1Н), 4,12 - 4,44 (m, 1Н), 7,05 (d, J=1,51 Гц, 1Н), 7,24 - 7,54 (m, 1Н), 8,10 (d, J=5,52 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,84 мин, [M+H] 301,3.

Промежуточное соединение 181: (R)-5-(6,6-диметилморфолин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н) он

Промежуточное соединение 181A-I: (R)-5-(1-гидрокси-2-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)этил)4-метилизобензофуран-1 (3Н)-он

Промежуточное соединение 181A-I получали (1,00, 34,70%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 164A-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 1-I (1,00 г, 5,26 ммоль) и 1-амино2-метилпропан-2-ол (1,00 г, 11,22 ммоль). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,98 - 1,19 (m, 6Н), 2,21 2,32 (s, 3Н), 2,60 - 2,67 (m, 2Н), 2,70 - 2,75 (m, 2Н), 4,14 - 4,31 (m, 1Н), 4,97 - 5,12 (m, 1Н), 5,34 - 5,40 (m, 2Н), 5,42 - 5,48 (m,1 Н), 7,53-7,80 (m, 2Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,57 мин, [M+H] 280,0.

- 174 043056

Промежуточное соединение

181B-I: (R)-5-(2-(бензuл(2-гидрокси-2-метилпропил)амино)-1-гидроксиэтил)-4-метилизобензофуран-1 (3Н)-он

Me ОН Вп НО

Промежуточное соединение 181B-I получали (1,30 г, 38,30%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 4, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 181A-I (2,00 г, 7,16 ммоль) и бензальдегид (0,91 г, 8,59 ммоль). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,78 мин, [М+1] 370.

Промежуточное соединение 181C-I: (R)-5-(4-бензил-6,6-диметилморфолин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (3Н)-он

Промежуточное соединение 181C-I получали (0,45 г, 26,90%) в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 164-I, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 181B-I (1,30 г, 3,52 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,20 (s, 3Н), 1,43 (s, 3Н), 1,75 - 1,86 (m, 1Н), 1,88 - 2,01 (m, 1Н), 2,23 (s, 3Н), 2,56 - 2,70 (m, 1H), 2,75 -2,97 (m, 1Н), 3,43 - 3,66 (m, 2Н), 4,97 - 5,15 (m, 1Н), 5,38 (s, 2Н), 7,33 - 7,35 (m, 5Н), 7,61 - 7,65 (m, 2Н). ЖХМС (методика-О): время удерживания 1,67 мин, [М+1] 352,4.

Промежуточное соединение 181-I.

Раствор промежуточного соединения 181B-I (0,40 г, 1,14 ммоль) в смеси МеОН (40 мл) и THF (10 мл) продували азотом в течение 2 мин. 10% Pd/C (0,100 г, 0,09 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч в атмосфере H₂. Полученную смесь фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром (50 мл) и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 181-I (0,350 г, 99,00%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,17 (s, 3Н), 1,36 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 2,50 - 2,57 (m, 2Н), 2,68 - 2,71 (m, 1Н), 2,95 (dd, J=12,80, 2,26 Гц, 1Н), 4,97 (dd, J=10,54, 2,51 Гц, 1Н), 5,38 (s, 2Н), 7,50 - 7,80 (m, 2Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,81 мин, [М+1] 262,4.

Промежуточное соединение 182: 1-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-4-формил-Х-метил-1Нпиразол-3-карбоксамид

Промежуточное соединение 182А: этил-1-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-4-формил-1Н-пиразол3-карбоксилат

Промежуточное соединение 182А получали (0,50 г, 21,05%) в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходных соединений 6-хлор-4-метоксиникотинонитрил (1,00 г, 5,93 ммоль) и этил-4-формил1H-пиразол-3-карбоксилат (1,49 г, 8,90 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,35 (d, J=7,60 Гц, 3Н), 4,18 (s, 3Н), 4,43 (q, J=7,20 Гц, 2Н), 7,79 (s, 1Н), 8,88 (s, 1Н), 9,19 (s, 1Н), 10,26 (s, 1Н). ЖХМС (методика-L): время удерживания 1,11 мин, [М+1] 301,4.

- 175 043056

Промежуточное соединение 182В: 1-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-4-формил-1Н-пиразол-3карбоновая кислота

К раствору промежуточного соединения 182А (0,30 г, 0,99 ммоль) в смеси воды (5 мл) и THF (15 мл) добавляли LiOH (0,48 г, 1,99 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой (30 мл), подкисляли 1н раствором HCl и экстрагировали добавлением этилацетата (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 182В (0,30 г, 56,30%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,11 (s, 3Н), 7,65 (s, 1Н), 8,73 (s, 1Н), 9,09 (s, 1Н), (1 Н способных к обмену протонов не наблюдалось). ЖХМС (методика-L): время удерживания 1,03 мин, [М+1] 273,1.

Промежуточное соединение 182

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 182В (0,10 г, 0,37 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли HATU (280 мг, 0,74 ммоль), метанамин HCl (0,12 г, 1,84 ммоль) с последующим добавлением TEA (0,26 мл, 1,84 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 182 (0,20 г, 51,50%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,87 мин, [М+1] 286,4. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 183: 1-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-4-формил-1Н-пиразол-3-карбоксамид

Промежуточное соединение 183 получали (0,30 г, 15,05%) в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 182, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 182В (0,20 г, 0,74 ммоль) и хлорид аммония (0,39 г, 7,35 ммоль). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,78 мин, [М+1] 272. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 184: 6-(4-формил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-4-(метокси-d₃)никотинонитрил

Промежуточное соединение 184А: 6-хлор-4-(метокси-б₃) никотинонитрил

К перемешиваемому раствору CD₃OD (0,20 мл, 5,78 ммоль) и NaH (0,116 г, 2,89 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 4,6-дихлорникотинонитрил (1,00 г, 5,78 ммоль) в DMA (20 мл) при 0°С. Полученную ре

- 176 043056 акционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 0-100% EtOAc/н-гексан)) с получением промежуточного соединения 184А (0,25 г, 25,20%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,26 (s, 1H), 8,48 (s, 1H). ЖХМС (методика-L): время удерживания 1,09 мин, [М+1] 173,1.

Промежуточное соединение 184В: 6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-(метоксиd₃)никотинонитрил и промежуточное соединение 184С: 6-(4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-4(метокси-d₃)никотинонитрил

Промежуточное соединение 184В и 184С получали с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 184А (0,22 г, 1,28 ммоль) и промежуточное соединение 28А (0,25 г, 2,56 ммоль). Первое элюированное соединение обозначенное как промежуточное соединение 184В, получали (0,12 г, 40,00%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,68 (s, 2Н), 5,50 (s, 1Н), 7,71 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,85 (s, 1H). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,70 мин, [М+1] 235,5. Второе элюированное соединение обозначенное как промежуточное соединение 184С, получали (0,06 г, 19,98%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 4,63 (s, 2Н), 5,40 (s, 1Н), 7,89 (s, 1Н), 8,72 (s, 1Н), 8,90 (s, 1Н). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,70 мин, [М+1] 235,5.

Промежуточное соединение 184.

Промежуточное соединение 184 получали (0,05 г, 99,90%) в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 184В (0,05 г, 0,21 мм) и перйодинан ДессаМартина (0,18 г, 0,43 ммоль). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,01 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 10,15 (s, 1H). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 185: 6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)никотинальдегид

Промежуточное соединение 185А: метил-6-((((1-аминоэтил)амино)окси)карбонил)никотинат

К раствору 5-(метоксикарбонил)пиколиновой кислоты (0,60 г, 3,31 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли оксалилхлорид (0,580 мл, 6,62 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 1 ч. Реакционную смесь упаривали в условиях пониженного давления. Остаток повторно растворяли в THF (20 мл) и добавляли TEA (2,31 мл, 16,56 ммоль) с последующим добавлением (E)-N'-гидроксиацетимидамида (0,37 г, 4,97 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 2 ч. Полученную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 0-100% EtOAc/н-гексан)) с получением промежуточного соединения 185А (0,18 г, 22,72%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,83 (s, 3Н), 3,93 (s, 3Н), 6,47 (br.s, 2Н), 8,29 (dd, J=0,80, 8,40 Гц, 1Н), 8,42 (dd, J=2,00, 8,00 Гц, 1Н), 9,17 (s, 1H). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,61 мин, [М+1] 238,1.

- 177 043056

Промежуточное соединение 185В: метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)никотинат

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 185 (0,15 г, 0,63 ммоль) в THF (15 мл) добавляли 1 М раствор TBAF в THF (1,26 мл, 1,26 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Полученную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-12 г, 0-40% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 185В (0,14 г, 100%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,59 (s, 3Н), 4,01 (s, 3Н), 8,26 (dd, J=0,80, 8,40 Гц, 1Н), 8,49 (dd, J=2,00, 8,00 Гц, 1Н), 9,38 (s, 1Н). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,93 мин, [М+1] 220,1.

Промежуточное соединение 185С: (6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3-ил)метанол

Промежуточное соединение 185С получали (0,10 г, 96,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 185В (0,12 г, 0,55 ммоль) и NaBH₄ (0,04 г, 1,00 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,44 (s, 3Н), 4,65 (d, J=5,60, 2Н), 5,54 (d, J=5,60 Гц, 1Н), 7,98 (d, J=6,80 Гц, 1Н), 8,19 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 8,74 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I) время удерживания 0,74 мин, [M-H] 192,2.

Промежуточное соединение 185.

Промежуточное соединение 185 получали (0,10 г, 39,00%) в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 185С (0,07 г, 0,37 мм) и перйодинан ДессаМартина (0,31 г, 0,73 ммоль). ЖХМС (методика-L): время удерживания 0,78 мин, [М+1] 190,0. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 186А и 186В: трет-бутил-(5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-3-ил)карбамат

Промежуточное соединение 186С: трет-бутил-(5-бромпиридин-3-ил)карбамат

К перемешиваемому раствору HCl соли 5-бромникотиновой кислоты (4,00 г, 19,80 ммоль) в толуоле (25 мл) добавляли TEA (13,80 мл, 99 ммоль) с последующим добавлением дифенилфосфорилазида (6,54 г, 23,76 ммоль) и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Полученную смесь нагревали при 100°С после добавления трет-бутанола (25 мл), в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь упаривали в вакууме, разбавляли 10% раствором NaHCO₃ и экстрагировали добавлением этилацетата (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 40-80% EtOAc/н-гексан)) с получением промежуточного соединения 186С (4,00 г, 74,00%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,49 (s, 9Н), 8,17 (s, 1Н), 8,29 (d, J=1,60 Гц, 1Н), 8,56 (d, J=1,60 Гц, 1Н), 9,82 (s, 1H). ЖХМС (методика-L): время удерживания 1,32 мин, [М+2] 274,7.

Промежуточное соединение 186D: трет-бутил-(5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5

- 178 043056 ил)пиридин-3-ил)карбамат

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 186С (4,00 г, 14,65 ммоль) в смеси диоксана (100 мл) и воды (10 мл) добавляли промежуточное соединение 2В (4,82 г, 17,57 ммоль) и Cs₂CO₃(9,54 г, 29,3 ммоль). Полученную реакционную смесь продували азотом в течение 10 мин и добавляли Pd(Ph₃P)₄ (0,86 г, 0,73 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч и охлаждали до температуры окружающей среды. Полученную смесь фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 0-40% EtOAc/н-гексан)) с получением промежуточного соединения 186D (5,00 г, 94,00%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,49 (s, 9Н), 2,22 (s, 3Н), 5,47 (s, 2Н), 7,47 (d, J=7,60 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=7,60 Гц, 1Н), 7,93(d, J=2,00 Гц, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 8,65 (s, 1Н), (1 Н способных к обмену протонов не наблюдалось). ЖХМС (методика-О): время удерживания 1,12 мин, [М+1] 341,5.

Промежуточное соединение 186А и 186В.

Промежуточное соединение 186 получали в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 118А, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 186D (5,00 г, 14,69 ммоль). Два диастереомера разделяли методом СФХ [Chiralpak ADH (250x4,6 мм) 5 микрон; 0,2% NH4OH в МеОН, поток: 1,2 мл/мин, температура: 27°С, УФ: 210 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 4,08 мин), обозначенное как промежуточное соединение 186А: Dia-I, получали (0,15 г, 2,96%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,38 (s, 9Н), 1,45 - 1,50 (m, 1H), 1,81 - 1,96 (m, 1Н), 2,33 (s, 3Н), 2,40 - 2,45 (m, 2Н), 2,78 - 2,89 (m, 1Н), 2,94 - 3,11 (m, 2Н), 3,36 - 3,50 (m, 1Н), 5,37 (s, 2Н), 6,73 - 6,75 (m, 1Н), 7,38 (d, J=8,30 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,30 Гц, 1Н). (Не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,84 мин, [М+1] 347,6. Второе элюированное соединение (время удерживания 7,99 мин), обозначенное как промежуточное соединение 186В: Dia-II, получали (0,12 г, 2,37%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,38 (s, 9Н), 1,45 -1,50 (m, 1Н), 1,81 - 1,96 (m, 1Н), 2,33 (s, 3Н), 2,40 - 2,45 (m, 2Н), 2,78 - 2,89 (m, 1H), 2,94 - 3,11 (m, 2H), 3,36 - 3,50 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 6,73-6,75 (m, 1H), 7,38 (d, J=8,30 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,30 Гц, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,86 мин, [М+1] 347,6.

Промежуточное соединение 187: (5-(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)метилметансульфонат

Промежуточное соединение 187А: 5-циано-4-метилпиколиновая кислота

Промежуточное соединение 187А получали (0,70 г, 76,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 182В, и используя в качестве исходных соединений метил-5-циано-4-метилпиколинат (1,00 г, 5,68 ммоль) и LiOH (0,27 г, 11,35 ммоль). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,56 (s, 3Н), 8,07 (s, 1Н), 8,98 (s, 1Н), (1 Н способных к обмену протонов не наблюдалось). ЖХМС: (методика-I) время удерживания: 0,41 мин, [М+1]: 163,3.

- 179 043056

Промежуточное соединение 187В: этил-5-(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3карбоксилат

CN

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 187А (0,70 г, 4,32 ммоль) в EtOAc (25 мл) добавляли TEA (2,41 мл, 17,27 ммоль), этил-(Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)ацетат (0,07 г, 5,18 ммоль) с последующим добавлением 1-пропанфосфонового ангидрида (5,49 г, 8,63 ммоль) при 0°С и полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 35% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 187В (0,50 г, 44,90%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,51 (t, J=7,03 Гц, 3Н), 2,66 - 2,77 (s, 3Н), 4,59 (q, J=7,36 Гц, 2Н), 8,39 (s, 1H), 9,00 (s, 1H). ЖХМС (методика-I) время удерживания 1,39 мин, [M+H] 259,3.

Промежуточное соединение 187С: 6-(3-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-метилникотино нитрил

Промежуточное соединение 187С получали (0,25 г, 42,70%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 187В (0,70 г, 2,71 ммоль) и NaBH₄ (0,20 г, 5,42 ммоль). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,62 (s, 3Н), 4,67 (d, J=4,60 Гц, 2Н), 5,83 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,09 (s, 1H). ЖХМС (методика-I) время удерживания 0,74 мин, [M-H] 217,0.

Промежуточное соединение 187.

Промежуточное соединение 187 получали (0,15 г, 6,61%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 59, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 187С (0,25 г, 1,16 ммоль) и мезилхлорид (0,09 мл, 1,16 ммоль). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,37 (s, 3Н), 2,73 (s, 3Н), 5,01 (s, 2Н), 7,95 (s, 1Н), 8,76 (d, J=4,80 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,08 мин, [М+1] 295,2.

Промежуточное соединение 188: 1'-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3'-бипиридин]-5-карбальдегид

Промежуточное соединение 188А: 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он

Промежуточное соединение 188А получали (0,75 г, 60,00%) в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2В, и используя в качестве исходного соединения 5-бром-1-метилnиридин-2(1H)-он (0,10 г, 0,53 ммоль). ЖХМС (методика-Н): время удерживания 1,08 мин, [М+1] 252,2. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 188.

Промежуточное соединение 188 получали (0,25 г, 24,27%) в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2С, и используя в

- 180 043056 качестве исходных соединений промежуточное соединение 188А (0,61 г, 3,27 ммоль) и 6-бромникотинальдегид. ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,55 мин, [М+1] 215. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 189-I, II, III и IV: трет-бутил-3-(гидроксиметил)-5-(4-метил-1-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Промежуточное соединение 189А: метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)никотинат

Промежуточное соединение 189А получали (1,30 г, 63,00%) в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 2С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 2В (2,00 г, 7,30 ммоль) и метил-5бромникотинат (1,50 г, 6,90 ммоль). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,25 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 5,33 (s, 2Н), 7,43(d, J=7,60 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=7,60 Гц, 1Н), 8,29 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,29 (s, 1H). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,68 мин, [М+1] 284,1.

Промежуточное соединение 189В: метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-3 - карбоксилат

Промежуточное соединение 189В получали (1,30 г, 98,00%) в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 118А, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 189А (1,30 г, 4,59 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,97 - 2,06 (m, 1Н), 2,08 - 2,16 (m, 1Н), 2,30 (s, 3Н), 2,68 - 2,73 (m, 1Н), 2,75 - 2,81 (m, 1Н), 2,83 - 2,92 (m, 1Н), 2,97 - 3,08 (m, 1Н), 3,11 - 3,23 (m, 1Н), 3,28 - 3,35 (m, 1Н), 3,60 (s, 3Н), 5,36 (s, 2Н), 7,52 (d, J=8,00 Гц, 1Н) 7,62 (d, J=8,00 Гц, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,65 мин, [М+1] 290,1.

Промежуточное соединение 189С: 1-(трет-бутил) 3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1,3-дикарбоксилат

Промежуточное соединение 189С получали (1,00 г, 70,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 154A-I, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 189В (1,30 г, 4,50 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,42 (s, 9 Н), 1,97 - 2,06 (m, 1Н), 2,08 - 2,16 (m, 1H), 2,30 (s, 3Н), 2,68 - 2,73 (m, 1Н), 2,75 - 2,81 (m, 1Н), 2,83 - 2,92 (m, 1Н), 2,97 - 3,08 (m, 1H), 3,11 - 3,23 (m, 1Н), 3,28 - 3,35 (m, 1Н), 3,60 (s, 3Н), 5,36 (s, 2Н), 7,52 (d, J=8,00 Гц, 1Н) 7,62 (d, J=8,00 Гц, 1Н), ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,28 мин, [M+H] 390,3.

Промежуточное соединение 189-I, II, III и IV.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 189С (2,00 г, 5,14 ммоль) в THF (20 мл) добавляли 2М раствор LiBH₄ в THF (12,84 мл, 25,70 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли 10% раствором NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x100 мл). Объединенные

- 181 043056 органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Рацемат разделяли на отдельные энантиомеры методом СФХ [Chiralpak ADH (250x4,6 мм) 5 микрон; 0,2% NH₄OH в МеОН, поток: 1,2 мл/мин, температура: 27°С, УФ: 210 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 6,12 мин), обозначенное как промежуточное соединение 189-I, получали (0,12 г, 6,50%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,42 (s, 9 Н), 1,70 - 1,79 (m, 1Н), 1,77 (br. s., 1Н), 1,80 (br. s., 1Н), 2,29 (s, 3Н) 2,64 - 2,78 (m, 1Н), 2,98 (br. s., 1Н), 3,39 - 3,47 (m, 3Н), 4,00 (br. s., 1Н), 4,20 (br. s., 1H), 4,70 (br. s., 1H), 5,29 - 5,51 (m, 2 H), 7,48 (d, J=8,30 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,30 Гц, 1H). ЖХМС (методика-O): время удерживания 1,04 мин, [М+1] 362,4. Второе элюированное соединение (время удерживания 6,37 мин), обозначенное как промежуточное соединение 189-II, получали (0,04 г, 2,16%) в виде бледножелтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,42 (s, 9 Н), 1,70 - 1,79 (m, 1Н), 1,80-1,86 (m., 2Н), 2,32 (s, 3Н) 2,64 - 2,78 (m, 1Н), 2,96 - 2,99 (m., 1Н), 3,39 - 3,47 (m, 3Н), 3,82-3,90 (m., 1Н), 3,94 4,16 (m., 1Н), 4,63 (br. s., 1Н), 5,40 - 5,44 (m, 2Н), 7,48 (d, J=8,30 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,30 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-О): время удерживания 1,07 мин, [М+1] 362,4. Третье элюированное соединение (время удерживания 7,77 мин), обозначенное как промежуточное соединение 189-III, получали (0,08 г, 4,33%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,42 (s, 9 Н), 1,77-1,92 (m., 3Н), 2,29 (s, 3Н) 2,64 - 2,78 (m, 1Н), 3,05 - 3,20 (m, 2Н), 3,42- 3,52 (m, 2Н), 3,80 - 4,00 (m, 2Н), 4,55 (br. s., 1Н), 5,4 (s, 2Н), 7,50 (d, J=8,30 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,30 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-О): время удерживания 1,04 мин, [М+1] 362,4. Четвертое элюированное соединение (время удерживания 8,38 мин), обозначенное как промежуточное соединение 189-IV, получали (0,03 г, 1,62%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,42 (s, 9 Н), 1,77 -1,92 (m, 3Н), 2,29 (s, 3Н) 2,64 - 2,78 (m, 1Н), 3,05 3,20 (m, 2Н), 3,42 - 3,52 (m, 2Н), 3,80 -4,00 (m., 2Н), 4,55 (br. s., 1Н), 5,4 (s, 2Н), 7,50 (d, J=8,30 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,30 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-О): время удерживания 1,07 мин, [М+1] 362,4.

Промежуточное соединение 190: 3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-4илметилкарбамат

Промежуточное соединение 190А: трет-бутил-3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)4-((метилкарбамоил)окси)пиперидин-1 -карбоксилат

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 52А (0,30 г, 0,86 ммоль) в THF (25 мл) добавляли NaH (41,6 мг, 1,73 ммоль) с последующим добавлением CDI (0,21 г, 1,30 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. К полученной реакционной смеси добавляли метиламингидрохлорид (0,23 г, 3,46 ммоль) и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 18 ч. Полученную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 0-80% EtOAc/н-гексан)) с получением промежуточного соединения 190А (0,15 г, 43,00%) в виде коричневого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,42 (s, 9 Н), 2,04 - 2,13 (m, 1Н), 2,30 (s, 3Н), 2,42 (s, 3Н), 2,77 - 3,17 (m, 3Н), 3,69 - 3,95 (m, 1Н), 3,98 - 4,19 (m, 2Н), 5,07 - 5,30 (m, 1H), 5,40 (d, J=5,02 Гц, 2Н), 6,57 - 6,90 (m, 1Н), 7,54 (d, J=8,53 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=8,53 Гц, 1Н). ЖХМС (методика-О): время удерживания 1,16 мин, [М-56] 349,5.

Промежуточное соединение 190.

Промежуточное соединение 190 получали (0,80 г, 0,55 ммоль) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 38-I, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 190А (0,15 г, 0,37 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,04 - 2,13 (m, 1Н), 2,30 (s, 3Н), 2,42 (s, 3Н), 2,77 - 3,17 (m, 3Н), 3,69 - 3,95 (m, 1Н), 3,98 - 4,19 (m, 2Н), 5,07 - 5,30 (m, 1h), 5,40 (d, J=5,02 Гц, 2Н), 6,57 - 6,90 (m, 1Н), 7,54 (d, J=8,53 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=8,53 Гц, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,44 мин, [М+1] 305,5.

- 182 043056

Промежуточное соединение 191: 4-(5-формил-2Н-тетразол-2-ил)-2-метилбензонитрил о

N-n

CN

Промежуточное соединение 191А: этил-2-(4-циано-3-метилфенил)-2Н-тетразол-5-карбоксилат о

CN

К перемешиваемому раствору 4-амино-2-метилбензонитрила (1,00 г, 7,57 ммоль) в смеси EtOH (10 мл) и воды (10 мл) при 0°С, добавляли конц. HCl (4,60 мл, 151 ммоль) и нитрит натрия (1,04 г, 15,13 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. в другую круглодонную колбу емкостью 50 мл добавляли EtOH (20 мл), бензолсульфоногидразид (1,30 г, 7,57 ммоль) с последующим добавлением этил-2-оксоацетата (1,545 г, 15,13 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Полученную смесь упаривали в условиях пониженного давления с получением (этил-(Е)-2-(2-(фенилсульфонил)гидразоно)ацетата, который растворяли в пиридине (12,24 мл, 15 ммоль) и добавляли в полученную смесь, содержащую первый реакционный набор (диазотизация). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Полученную смесь концентрировали досуха в условиях пониженного давления, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 35 55% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 191А (0,15 г, 7,71%). ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 1,48 (t, J=7,20 Гц, 3Н), 2,71 (s, 3Н), 4,55 (q, J=6,90 Гц, 2Н), 8,0 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 8,22 (m, 1H) 8,33 (s, 1H). ЖХМС (методика-I) время удерживания 1,60 мин, [M+H] 258,1.

Промежуточное соединение 191В: 4-(5-(гидроксиметил)-2Н-тетразол-2-ил)-2-метилбензонитрил

Промежуточное соединение 191В получали (0,12 г, 83,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 191А (0,15 г, 0,58 ммоль). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,50 (s, 3Н), 4,81 (d, J=6,00 Гц, 2Н), 5,81 (t, J=6,00 Гц, 1Н), 8,09 (s, 2Н) 8,25 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I) время удерживания 0,97 мин, [M+H] 216,4.

Промежуточное соединение 191.

Промежуточное соединение 191 получали (0,08 г, 67,30%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 191В (0,12 г, 0,56 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (0,35 г, 0,84 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,66 (s, 3Н), 8,11 -8,16 (m, 1Н), 8,18 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 8,35 (s, 1Н), 10,27 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,87 мин, [M-H] 212,0.

Промежуточное соединение 192: 1-(4-(2-оксооксазолидин-3-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид

- 183 043056

Промежуточное соединение 192А: 1-(4-аминопиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 192А получали (0,40 г, 26,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 6, и используя в качестве исходных соединений 1H-пиразол-4-карбальдегид (0,80 г, 8,33 ммоль) и 2-бромпиридин-4амин (1,44 г, 8,33 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 6,49 - 6,53 (m, 3Н), 7,12 (d, J=2,01 Гц, 1Н), 7,93 (d, J=5,52 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=1,00 Гц, 1Н), 9,16 (s, 1H), 9,93 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,73 мин, [M+H] 189,1.

Промежуточное соединение ил)карбамат (2-(4-формил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-4192В: 2-хлорэтил

Промежуточное соединение 192В получали (0,20 г, 43,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 76А, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 192А (0,30 г, 1,60 ммоль) и 2хлорэтилхлорформиат (0,27 г, 1,91 ммоль). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,89 - 3,93 (m, 2Н), 4,41 4,45 (m, 2Н), 7,47 (dd, J=5,52, 2,01 Гц, 1Н), 8,22 (d, J=2,01 Гц, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 8,36 (d, J=6,02 Гц, 1Н), 9,27 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,66 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,92 мин, [M+H] 295.

Промежуточное соединение 192.

Промежуточное соединение 192 получали (0,10 г, 56,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 76В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 192В (0,15 г, 0,51 ммоль) и NaH (0,02 г, 1,018 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 4,16 (dd, J=8,93, 6,97 Гц, 2Н), 4,50 - 4,55 (m, 2Н), 7,52 (dd, J=5,75, 2,08 Гц, 1Н), 8,31 (s, 2Н), 8,47 (d, J=5,87 Гц, 1Н), 9,31 (s, 1H), 9,97 (s, 1H). ЖХМС (методикаD): время удерживания 1,20 мин, [M+H] 259,1.

Пример 113-I: 4,4-метил-6-(5-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)тиазол-2-ил)никотинонитрил.

Соединение согласно примеру 113-I получали (0,02 г, 32,30%) в виде белого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 23В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 55-I (0,20 г, 0,47 ммоль) и промежуточное соединение 53 (0,26 г, 0,98 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,20 (s, 3Н), 2,25 (s, 3Н), 2,50 (s, 3Н), 2,60 (br. s, 2Н), 2,84 (br. s., 2 H), 2,98 (br. s., 1H), 3,71 - 3,96 (m, 2 H), 4,16 (br. s., 1H), 5,37 (br. s., 2 H), 7,65 (m, J=8,00 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-S): время удерживания 1,69 мин, [M+H] 460,2, чистота: 100%. (методика-R): время удерживания 1,25 мин, [M+H] 460,2, чистота: 96,09%.

- 184 043056

Пример 114-I: 6-(4-((4-гидрокси-4-метил-3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил

Соединение согласно примеру 114-I получали вой соединения согласно примеру 1-I, и используя с использованием методики синтеза, сходной с таков качестве исходных соединений промежуточное со единение 72 (0,02 г, 0,919 ммоль) и промежуточное соединение 6 (0,02 г, 0,707 ммоль). Рацемат разделяли на отдельные энантиомеры методом СФХ [Luxcellulose-2 (250x21,5 мм) 5 микрон; 0,1% DEA в IPA+ACN (10:90), поток: 1,0 г/мин. Температура: 30°С, УФ: 235 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 7,34 мин), обозначенное как соединение согласно примеру 114-I, получали (0,01 г, 3,86%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,93 (s, 3Н), 1,62 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 1,79 (td, J=12,80, 4,3 Гц, 1Н), 2,24 (s, 3Н), 2,46 -2,39 (m, 1H), 2,59 - 2,54 (m, 4Н), 2,64 - 2,60 (m, 1Н), 2,71 (d, J=10,80 Гц, 1Н), 3,12 (dd, J=11,20, 3,4 Гц, 1Н), 3,58 - 3,50 (m, 2Н), 4,34 (br. s., 1H), 5,45 5,23 (m, 2Н), 7,58 (d, J=7,80 Гц, 1Н), 7,88 - 7,75 (m, 2Н), 7,97 (s, 1Н), 8,52 (s, 1Н), 8,83 (s, 1Н). ВЭЖХ/ ЖХМС (методика-R): время удерживания 1,14 мин, [M+H] 458,2, чистота: 100%. (методика-S): время удерживания 1,46 мин, [M+H] 458,2, чистота: 100%. Хиральная чистота (методика-XXVIII): время удерживания 7,34 мин, 100% э.и.

Пример 115-I: 4-метил-6-(4-((2-метил-3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил

Соединение согласно примеру 115-I получали (0,01 г, 5,86%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой соединения согласно примеру 1-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 71-I (0,15 г, 0,61 ммоль) и промежуточное соединение 6 (0,10 г, 0,47 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,67 (d, J=6,10 Гц, 3Н), 2,18 (s, 3Н), 2,58 (s, 3Н), 2,66 (d, J=10,80 Гц, 1Н), 3,08 - 2,86 (m, 3Н), 3,17 (d, J=5,10 Гц, 1Н), 3,61 (br. s., 2Н), 4,31 (br. s., 1Н), 5,35 (s, 2Н), 7,66 (s, 2Н), 7,90 (s, 1Н), 7,99 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-R): retention 1,04 мин, [M+H] 443,2, чистота: 98,77%. (методика-S): время удерживания 1,46 мин, [M+H] 443,2, чистота: 98,63%. Хиральная чистота (методика-V): время удерживания 7,99 мин, 97,93% э.и.

Пример 116-I: 6-(4-((4-гидрокси-3,3-диметил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил

Соединение согласно примеру 116-I получали (0,01 г, 15,60%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой соединения согласно примеру 1-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 73-I (0,02 г, 0,92 ммоль) и промежуточное соединение 6 (0,03 г, 0,14 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,90 (s, 3Н), 1,08 (s, 3Н), 1,24 (s, 1Н), 2,03(t, J=11,10 Гц, 1Н), 2,26 (s, 3Н), 2,64 - 2,56 (m, 4Н), 2,78 (d, J=10,30 Гц, 1Н), 3,29 (d, J=4,20 Гц, 1Н), 3,54 - 3,38 (m, 3Н), 4,42 (d, J=6,10 Гц, 1Н), 5,44 - 5,29 (m, 2Н), 7,53 (d, J=8,30 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=7,80 Гц, 1Н), 7,84 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,84 (s, 1H). ВЭЖХ/ЖХМС (методика-R): время удерживания 1,12 мин, [M+H] 472,3, чистота: 96,20%. (методика-S): время удерживания 1,82 мин, [M+H] 472,3, чистота: 94,72%. Хиральная чистота

- 185 043056 (методика-V): время удерживания 4,17 мин, 100% э.и.

Пример 117-I: 4-метил-6-(5-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дuгuдроизобензофуран-5ил)пиперазин-1-ил)метил)-2-оксооксазол-3(2Н)-ил)никотинонитрил

Соединение согласно примеру 117-I получали (0,02 г, 21,10%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 15С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 75 (0,07 г, 0,204 ммоль) и 6-бром-4-метилникотинонитрил (0,05 г, 0,245 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,04 (d, J=6,10 Гц, 3Н), 1,24 (s, 1Н), 1,95 - 1,74 (m, 2Н), 2,30 (s, 3Н), 2,61 - 2,53 (m, 3Н), 2.83 (d, J=10,3 Гц, 2Н), 2,96 (br. s., 1Н), 3,48 (s, 2Н), 4,16 (d, J=9,00 Гц, 1Н), 5,46 - 5,30 (m, 2Н), 7,66 (d, J=7,80 Гц, 1Н), 7,74 (s, 1Н), 7,81 (d, J=7,80 Гц, 1Н), 8,24 - 8,15 (m, 1H), 8.84 (s, 1H). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-R): время удерживания 0,93 мин, [M+H] 460,2, чистота: 97,01%. (методика-S): время удерживания 1,42 мин, [M+H] 460,2, чистота: 95,11%.

Пример 118-I: (R)-4-метил-6-(4-((4-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)метил)-1 H-пиразол-1 -ил)никотинонитрил

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 131-I (0,05 г, 0,12 ммоль) в THF (10 мл) добавляли TEA (0,03 мл, 0,25 ммоль) с последующим добавлением CDI (0,03 г, 0,18 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом ВЭЖХ [XBridge C18 (19x150 мм) 5 микрон; растворитель А: 0,1% TFA; растворитель В: ацетонитрил; градиент: 10-40% В в течение 25 мин, поток: 15 мл/мин, время удерживания 13,72 мин, УФ: 240 нм] с получением соединения согласно примеру 118-I (0,012 г, 20,41%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,23 (s, 3Н), 2,57 (s, 3Н), 2,93 (dd, J=8,93, 6,48 Гц, 1Н), 3,87 (t, J=8,93 Гц, 1Н), 4,13 - 4,34 (m, 2Н), 5,06 (t, J=7,09 Гц, 1Н), 5,31 - 5,45 (m, 2Н), 7,22 (s, 1Н), 7,56 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,80 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,83 (s, 1H). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-S): время удерживания 1,60 мин, [M+H] 429,1, чистота: 96,70%. (методика-R): время удерживания 1,61 мин, [M+H] 429,1, чистота: 97,92%. Хиральная чистота (методика-XVIII): время удерживания 13,72 мин, 95,00% э.и.

Пример 119-I: (R)-4-метил-6-(4-((4-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-1,1-диоксидо1,2,5-тиадиазолидuн-2-uл)метил)-1H-nиразол-1-uл)нuкотинонитрил.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 131-I (0,06 г, 0,15 ммоль) в пиридин (0,50 мл) добавляли сульфамид (0,30 г, 0,30 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 125°С в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом ВЭЖХ [Sunfire OBD-C18 (30x250 мм) 5 микрон; растворитель А: 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: ацетонитрил; градиент: 20-50% В в течение 12 мин, поток: 25 мл/мин, время удерживания 17,55 мин, УФ: 240 нм] с получением соедине- 186 043056 ния согласно примеру 119-I (0,02 г, 24,55%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ м.д. 2,25 (s, 3Н), 2,58 (s, 3Н), 2,94 (dd, J=9,90, 7,70 Гц, 1Н), 3,92 - 4,08 (m, 2Н), 4,20 (d, J=14,43 Гц, 1Н), 5,11 (q, J=7,42 Гц, 1Н), 5,30 -5,43 (m, 2Н), 7,65 - 7,78 (m, 2Н), 7,91 (s, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 8,14 (d, J=7,09 Гц, 1Н), 8,65 (s, 1Н), 8,84 (s, 1Н), ЖХМС/ВЭЖХ (методика-S): время удерживания 1,42 мин, [M+H] 465,1, чистота: 100%. (методика-R): время удерживания 1,41 мин, [M+H] 465,1, чистота: 100%. [M+H] 465,1, Хиральная чистота (методика-XVIII): время удерживания 17,55 мин, 97,25% э.и.

Пример 120-I: 2-метил-6-(5-(((3S,5R)-3-метuл-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дuгuдроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-2-ил)пиридазин-3 (2Н)-он

Соединение согласно примеру 120-I получали (0,02 г, 11,00%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 23В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 96-I (0,15 г, 0,36 ммоль) и промежуточное соединение 102 (0,01 г, 0,36 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,02 (d, J=5,90 Гц, 3Н), 1,68 - 1,82 (m, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 2,76 (t, J=10,00 Гц, 2Н), 2,99 (br. s., 1Н), 3,52 - 3,65 (m, 2Н), 3,77 (s, 3Н), 4,17 (d, J=9,00 Гц, 1Н), 5,27 - 5,46 (m, 2Н), 7,07 (d, J=9,80 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,10 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=8,10 Гц, 1Н), 7,89 (dd, J=8,20 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 8,07 (d, J=8,30 Гц, 1Н), 8,29 (d, J=9,80 Гц, 1Н), 8,57 (br. s., 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-S): время удерживания 1,17 мин, [M+H] 446,2, чистота: 100%. (методика-R): время удерживания 0,60 мин, [M+H] 446,2, чистота: 99,60%. Хиральная чистота (методика-XI): время удерживания 12,50 мин, 100% э.и.

Пример 121-I: 4-метил-6-(4-( 1 -((R)-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)этил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил (Dia-I:Ena-I) и пример 121-I: 4-метил-6-(4-(1-((R)-3-(4метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил (Dia-II:Ena-I),

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 101 (0,100 г, 0,325 ммоль) в ACN (6 мл) добавляли промежуточное соединение 2-I (0,08 г, 0,36 ммоль) с последующим добавлением K₂CO₃ (0,09 г, 0,65 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли ACN (20 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат упаривали в условиях пониженного давления и остаток очищали методом ВЭЖХ [Sunfire OBD (250x30 мм) 5 микрон; растворитель А: 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: ацетонитрил, градиент: 30-100% В в течение 15,5 мин, время удерживания 12,07, УФ: 254 нм] с получением рацемата, который разделяли на два отдельных энантиомера методом сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ) [Chiralpak OJ-H (250x21 мм) 5 микрон; 0,2% NH4OH в МеОН+ACN (1:1), поток: 70,0 мл/мин. Температура: 30°С, УФ: 290 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 5,9 мин), обозначенное как соединение согласно примеру 121-I, получали (0,02 г, 12,20%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,43 (d, J=7,00 Гц, 3Н), 1,87 (t, J=10,30 Гц, 1Н), 2,12 -2,20 (m, 1Н), 2,26 (s, 3Н), 2,61 (s, 3Н), 2,75 (d, J=11,00 Гц, 1Н), 2,83 - 2,92 (m, 2Н), 2,99 (br. s., 1Н), 4,07 (d, J=7,00 Гц, 2Н), 5,37 (s, 2Н), 7,61 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,72 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 8,09 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ВЭЖХ (методика-Р): время удерживания 7,92 мин, чистота: 97,9%. (методика-Q): время удерживания 6,98 мин, чистота: 98,0%. ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,73 мин, [M+H] 444,2. Хиральная чистота (методика-ХХ): время удерживания 4,79 мин, 99,5% э.и. Второе элюированное соединение (время удерживания 7,70 мин), обозначенное как соединение согласно примеру 121-II, получали (0,02 г, 12,90%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,43 (d, J=7,00 Гц, 3Н), 1,87 (t, J=10,30 Гц, 1Н), 2,12 - 2,20 (m, 1Н), 2,26 (s, 3Н), 2,61 (s, 3Н), 2,75 (d, J=11,00 Гц, 1Н), 2,83 - 2,92 (m, 2Н), 2,99 (br. s., 1Н), 4,07 (d, J=7,00 Гц, 2Н), 5,37 (s, 2Н), 7,61 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,72 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 8,09 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,92 (s, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ВЭЖХ (методика-Р): время удерживания 7,83 мин, чистота: 98,20%. (методика-Q): время удерживания 7,02 мин, чистота: 98,8%. ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,84 мин, [M+H] 444,2.

- 187 043056

Хиральная чистота (методика-ХХ): время удерживания 6,34 мин, 98,60% э.и.

Пример 122-I: 4-метил-6-(3-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1 -ил)метил)- 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)никотинонитрил

Соединение согласно примеру 122-I получали (0,02 г, 28,40%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 20, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 97 (0,03 г, 0,09 ммоль) и 6-бром-4-метилникотинонитрил (0,02 г, 0,110 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,21 -1,35 (m, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 2,59 - 2,70 (m, 4Н), 3,14 - 3,26 (m, 3Н), 3,93 (s., 3Н), 4,78 (br. s., 1Н), 5,38 - 5,56 (m, 2Н), 7,80 (d, J=7,80 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=7,80 Гц, 1Н), 7,93 - 8,00 (m, 1Н), 8,92 - 8,99 (m, 1H), 9,59 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-S): время удерживания 1,86 мин, [M+H] 444,2, чистота: 96,60%. (методика-R): время удерживания 1,19 мин, [M+H] 444,2, чистота: 93,30%. Хиральная чистота (методика-VIII): время удерживания 4,64 мин, 100% э.и.

Пример 123-I: 6-(4-((2-(гидроксиметил)-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил (Dia-I:Ena-I) и пример 123-II: 6-(4-((2(гидроксиметил)-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол1 -ил)-4-метилникотинонитрил (Dia-I:Ena-II)

К раствору 103 (Диастереомер I) (0,06 г, 0,23 ммоль) в ACN (5 мл) добавляли промежуточное соединение 104 (0,08 г, 0,34 ммоль) с последующим добавлением K₂CO₃ (0,13 г, 0,91 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 12 ч.

Полученную смесь разбавляли ACN (20 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат упаривали в условиях пониженного давления и остаток очищали методом ВЭЖХ [Intersil ODS (250x20 мм) 5 микрон; растворитель А: 10 мМ ацетат аммония; растворитель В: ацетонитрил, градиент: 20-100% В в течение 16 минут, время удерживания: 11,8, УФ: 220] с получением рацемической смеси, которую разделяли на два отдельных энантиомера методом сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ) [Lux amylose-2 (250x21 мм) 5 микрон; 0,2% NH₄OH в МеОН+ацетонитрил (1:1), поток: 70,0 мл/мин. Температура: 30°С, УФ: 240 нм]. Первое элюированное соединение (время удерживания 6,38), обозначенное как соединение согласно примеру 123-I, получали (0,005 г, 4,60%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,84 - 1,90 (m, 1Н), 2,23 (s, 3Н), 2,58 (s, 4Н), 2,60 - 2,62 (m, 1Н), 2,75 (dd, J=10,79, 2,26 Гц, 1Н), 3,13 (dd, J=11,55, 3,01 Гц, 1Н), 3,44 - 3,49 (m, 1Н), 3,68 - 3,73 (m, 1Н), 3,78 - 3,83 (m, 1H), 3,87 (d, J=15,06 Гц, 1Н), 4,01 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 4,70 (t, J=5,27 Гц, 1Н), 5,36 (s, 2Н), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,70 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,83 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ВЭЖХ (методика-Р): время удерживания 9,77 мин, чистота: 98,80%. (методика-Q): время удерживания 7,95 мин, чистота: 97,0%. ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,55 мин, [M+H] 459,2. Хиральная чистота (методика-XIII) время удерживания 7,20 мин, 100% э.и. Второе элюированное соединение (время удерживания 9,20 мин), обозначенное как соединение согласно примеру 123-II, получали (0,005 г, 4,60%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,84 - 1,90 (m, 1Н), 2,23 (s, 3Н), 2,58 (s, 4Н), 2,60 - 2,62 (m, 1Н), 2,75 (dd, J=10,79, 2,26 Гц, 1Н), 3,13(dd, J=11,55, 3,01 Гц, 1Н), 3,44 - 3,49 (m, 1Н), 3,68 - 3,73 (m, 1H), 3,78 - 3,83 (m, 1Н), 3,87 (d, J=15,06 Гц, 1Н), 4,01 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 4,70 (t, J=5,27 Гц, 1Н), 5,36 (s, 2Н), 7,59 - 7,63 (m, 1Н), 7,70 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,83 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ВЭЖХ (методика-Р): время удерживания 9,96 мин, чистота: 99,30%. (методика-Q): время удерживания 8,13 мин, чистота: 98,70%. ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,55 мин, [M+H] 459,2. Хиральная чистота (методикаXIII) время удерживания 10,25 мин, 100% э.и.

Соединения согласно примерам, указанным в табл. 3, синтезировали в соответствии с методиками для соединений согласно примерам 1-I - 24-I, 81-I - 84-I и 113-I - 123-I

- 188 043056

Пример	Структура	Наименование	ЖХМС (М+Н)⁺	вэжх/жх мс Методика: RT (мин.), чистота	ЯМР
125-1	0 to Q CN	6-(5-(((35,45)-4гидрокси-3 -(4-метил1-оксо-1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперидин-1 ил)метил)тиазол-2ил)-4- метилникотинонитри л.	461,2	S: 1,52, 93,70% R: 1,03, 94,16%	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ м.д. 1,60 (br. s., 1 Н), 1,92 (br. s., 1 Н), 2,15 (t, J= 11,0 Гц, 1 Н), 2,24 (s, 3 Н), 2,32 (d, J = 14,20 Гц, 1 Н), 2,65 (s, 3 Н), 2,76 (d, J= 9,40 Гц, 1 Н), 2,97 (d, J = 11,80 Гц, 1 Н), 3,08 (t, J = 8,80 Гц, 1 Н), 3,76 (br. s., 1 Н), 3,80 - 3,96 (m, 2 Н), 4,62 (d, J= 5,60 Гц, 1 Н), 5,26 - 5,47 (m, 2 Н), 7,54 (d, J= 8,00 Гц, 1 Н), 7,64 (d, J= 8,00 Гц, 1 Н), 7,91 (s, 1 Н), 8,18 (s, 1 Н), 8,97 (s, 1 Н).
126-1 127-1 128-1	\°Υ° ³ \ / ³ \ / ф ГО \ / ГО \ / ^ф У fQ f& f^ И _______________________Z¹________________________________ ф	5-((25,65)-4-((1-(2метоксипиридин-4ил)- 1//-имидазол-4ил)метил)-6метилпиперазин-2ил)-4- метилизобензофуран1(37У)-он 5-((25,65)-4-((1-(2(дифторметил)пириди н-4-ил)- 177-пиразол4-ил)метил)-6метилпиперазин-2ил)-4- метилизобензофуран1(ЗЯ)-он 4-метил-5-((25,65)-6метил-4-((1-(2- (трифторметил)пирид ин-4-ил)- 1Я-пиразол4- ил)метил)пиперазин2-ил)изобензофуран1(ЗЯ)-он	434,2 454,2 472,2	S: 1,20, 98,20% R: 0,78, 99,82% V: 5,73, 100% э.и. S: 1,29, 96,29% R: 0,72, 97,83% S: 1,16, 96,16% R: 0,92, 96,93% IX: 4,77, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-c/₆) δ м.д. 1,03 (d, J= 6,1 Гц, 3 Н), 1,78 (br. s., 2 Н), 2,27 (s, 3 Н), 2,84 (br. s„ 2 Н), 2,97 (br. s., 1 Η), 3,47 (br. s., 2 H), 3,90 (s, 3 H), 4,18 (br. s, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,19 (d, J= 1,70 Гц, 1 H), 7,38 (dd, J= 2,00, 6,00 Гц, 1 H), 7,66 (d, J = 7,60 Гц, 1 H), 7,73 - 7,88 (m, 2 H), 8,23 (d, J= 5,60 Гц, 1 H), 8,45 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ м.д. 1,03 (d, J = 6,00 Гц, 3 Н), 1,64 - 1,81 (m, 2 Н), 2,15 2,32 (ш, 3 Н), 2,81 (d, J = 11,20 Гц, 2 Н), 2,98 (br. s., 1 Н), 3,49 (s, 2 Н), 4,17 (d, J = 9,30 Гц, 1 Н), 5,28 - 5,47 (m, 2 Н), 7,00 (s, 1 Н), 7,65 (d, J= 8,00 Гц, 1 Н), 7,72 - 7,88 (т, 2 Н), 8,01 (d, J = 5,00 Гц, 1 Н), 8,13 (d, J = 1,80 Гц, 1 Н), 8,618,82 (т, 2 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSOc/б) δ м.д. -115,9. Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ м.д. 1,04 (d, 7 = 5,60 Гц, ЗН), 1,75 (br. s.,2H), 2,15-2,31 (т, 3 Н), 2,82 (d, J= 8,30 Гц, 2 Н), 2,99 (br. s., 1 Η), 3,50 (br. s., 2 H), 4,19 (br. s., 1 H), 5,25 - 5,49 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 8,60 Гц, 1 H), 7,80 (d, J = 8,10 Гц, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,14 (dd, J = 2,20, 5,60 Гц, 1 H), 8,31 (d, J = 2,00 Гц, 1 H), 8,72 8,88 (m, 2 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSOc/e) δ м.д. - 66,70.
129-1	ta - нО 1Йе /А X >0 to to F	1 -(дифтор метил)-4-(4(((ЗS,5R)-3-мeτил-5(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нпиразол-1ил)пиридин-2( 1 Н)-он	470,2	S: 1,19, 94,05% R: 0,68, 100% XIV: 2,70, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ м.д. 1,04 (br. s., 3 Н), 1,72 (br. s., 2 Н), 2,32 (s, 3 Н), 2,80 (br. s.,2H), 2,85-3,13 (т, 1 Η), 3,48 (br. s.,2H), 4,17 (br. s., 1 H), 5,31 - 5,49 (m, 2 H), 6,87 (d, J= 2,00 Гц, 1 H), 7,09 (dd, J = 2,00, 8,00 Гц, 1 H), 7,66 (d, J = 7,50 Гц, 1 H), 7,73 - 7,89 (m, 3 H), 7,89 - 8,05 (m, 1 H), 8,54 - 8,66 (m, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ м.д. -102,9.

- 189 043056

130-1	0 - ^Ме Κ1Ύ\ N%Me CN	1-(5-(((37,57)-3(гидроксиметил)-5-(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)пиридин-2ил)-3 -метил-1Нпиразол-4карбонитрил	444,2	S: 1,31, 100% R: 0,99, 100%	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. 1,02 (d, J= 6,40 Гц, 3 Н), 1,72 - 1,88 (ш, 2 Н), 2,32 (s, 3 Н), 2,55 (s, 3 Н), 2,85 (d, J = 10,80 Гц, 2 Н), 2,98 (d, J= 10,50 Гц, 1 Н), 3,55 (s, 2 Н), 4,16 (d, J= 8,30 Гц, 1 Н), 5,38 (d, J= 2,20 Гц, 2 Н), 7,66 (d, J = 7,80 Гц, 1 Н), 7,81 (d, J = 8,10 Гц, 1 Н), 8,19 (s, 1 Н), 8,26 (s, 1 Н), 9,02 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
131-1 132-1 133-1 134-1	0 Me к-, ί_ΝΧο f^Xf 0 °bQ ^Me Xu Y НО У-Л bQ+Me CN 0 o^O Me HNj oX Me mO< N%Me CN О _H0^	1 -(дифтор метил)-4-(4(((3 S, 57) -3 -метил-5 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нимидазол-1ил)пиридин-2( 1Д)-он 6-(4-(((37,47)-4гидрокси-3 -(4-метил1-оксо-1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперидин-1 ил)метил)оксазол-2ил)-4- метилникотинонитри л 4-метил-6-(5(((3 S, 57) -3 -метил-5 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)оксазол-2ил)никотинонитрил 5-((27,65)-4-((1-(6(дифторметил)пириди н-3 -ил)-1 Н-и м идазол4-ил)метил)-6метилпиперазин-2ил)-4метилизобензофуран1(ЗЯ)-он	470,2 445,2 444,2 454,2	S: 1,08, 100% R: 0,77, 100% V: 2,77, 100% э.и. S: 1,25, 97,81% R: 0,95 95,67% V: 4,37, 100% э.и. S: 1,51, 100% R: 1,19, 98,32% XI: 6,58 96,51% э.и. S: 1,15, 100% R: 0,78, 100% VII: 7,80 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. 1,02 (d, J = 6,10 Гц, 3 Н), 1,66 - 1,85 (ш, 2 Н), 2,19 2,33 (ш, 3 Н), 2,83 (d, J - 11,00 Гц, 2 Н), 2,96 (br. s., 1 Н), 3,45 (s, 2 Н), 4,16 (d, J= 8,6 Гц, 1 Н), 5,29 - 5,45 (m, 2 Н), 6,81 - 6,93 (т, 1 Н), 6,97 (dd, J= 2,20, 7,80 Гц, 1 Н), 7,64 (d, J= 1,20 Гц, 1 Н), 7,55- 7,72 (т, 1 Н), 7,75 - 7,91 (т, 2 Н), 7,99 (d, J = 7,80 Гц, 1 Н), 8,47 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. -114,90. ^ХНЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,58 - 1,70 (т, 1 Н), 1,88 - 1,97 (т, 1 Н), 2,16 (t, J = 11,1 Гц, 1 Н), 2,21 - 2,32 (т, 4 Н), 2,55 (т, 3 Н), 2,80 (d, J = 11,70 Гц, 1 Н), 3,08 (td, J = 3,40, 10,20 Гц, 2 Н), 3,56 (s, 2 Н), 3,72 (td, J = 5,20, 9,8 Гц, 1 Н), 4,58 (d, J= 5,60 Гц, 1 Н), 5,25 - 5,46 (т, 2 Н), 7,55 (d, J = 7,80 Гц, 1 Н), 7,64 (d, J = 8,10 Гц, 1 Н), 8,19 (s, 1 Н), 8,26 (s, 1 Н), 9,02 (s, 1 Н). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,04 (br. s., 3 Н), 1,84 (br. s., 2 Н), 2,28 (s, 3 Н), 2,60 (s, 3 Н), 2,84 (br. s., 2 Н), 2,97 (br. s., 1 Η), 3,76 (br. s., 2 H), 4,17 (br. s., 1 H), 5,39 (s, 2 H), 7,38 (s, 1 H), 7,67 (br. s.,1 H), 7,79 (d, J = 7,80 Гц, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,03 (d, J= 6,10 Гц, 3 Н), 1,82 (br.s., 2 Н), 2,32 (s, 3 Н), 2,87 (br. s., 2 Н), 2,98 (br. s., 1 Η), 3,49 (s, 2 Η), 4,18 (d, .J- 9,00 Гц, 1 Η), 5,38 (s, 2 Η), 7,02 (s, 1 Η), 7,66 (d, J= 7,80 Гц, 1 Η), 7,72 - 7,92 (m, 3 Η), 8,31 (dd, J= , 2,70, 8,60 Гц, 1 Η), 8,38 (d, J = 1,50 Гц, 1 Η), 9,07 (d, J = 2,70 Гц, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
135-1	о П„-^Ме0%	(7)-3,4-д иметил-5 -(4((3 -(4-метил-1 -оксо1,з- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)- 1Нпиразол-1ил)бензо[б]оксазол2(ЗЯ)-он	474,1	S: 1,31, 98,71% R: 1,02, 99,80% XIV: 9,78, 98,00% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-^б) δ м.д. 1,71 - 1,80 (ш, 1 Н), 1,91 (br. s., 1 Н), 2,10 (t, J= 9,66 Гц, 1 Н), 2,24 (d, J= 4,16 Гц, 6 Н), 2,77 - 3,06 (ш, 4 Н), 3,41 - 3,52 (ш, 2 Н), 3,58 (s, 3 Н), 4,06 (d, J = 8,31 Гц, 1 Н), 5,38 (s, 2 Н), 7,08 (d, J = 8,31 Гц, 1 Н), 7,28 (d, J = 8,56 Гц, 1 Н), 7,58 7,70 (m, 2 Н), 7,76 - 7,83 (т, 2 Н).

- 190 043056

136-1	0 °u	Ч	(R)-1 -(5-((3 -(4-метил1-оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиридин-2ил)- 1Я-пиразол-3 карбонитрил	415,1	S: 1,70, 98,44% R: 1,36, 99,60% XVIII: 11,56, 98,10% э.и.	^ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,88 (t, J= 10,76 Гц, 1 Η), 2,12 - 2,29 (m, 4 Η), 2,71 2,85 (m, 2 Η), 2,86 - 3,05 (m, 2 Η), 3,57 - 3,71 (m, 2 Η), 4,10 (d, J = 7,58 Гц, 1 Η), 5,33 - 5,41 (m, 2 Η), 7,27 (d, J= 2,69 Гц, 1 Η), 7,65 (d, J= 7,83 Гц, 1 Η), 7,78 (d, J = 7,83 Гц, 1 Η), 7,95 - 8,07 (m, 2 Η), 8,46 (s, 1 Η), 8,85 (d, J= 2,69 Гц, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
					—		Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,42
	0			(7?)-4-этокси-6-(4-((3 -		S: 1,74,	(t, J= 6,97 Гц, 3 Н), 1,83 (ш, 1 Н), 2,14 (ш, 1 Н),
		T		(4-метил-1 -оксо-1,3-		97,53%	2,26 (s, 3 Н), 2,81 (d, J = 10,03 Гц, 2 Н), 2,87 -
137-1		^Me hO	4^,N	дигидроизобензофура		R: 1,39,	3,07 (гп, 2 Н), 3,53 (s, 2 Н), 4,10 (br. s., 1 Η), 4,41
			\==/ °	н-5 -ил)пиперазин-1 -	459,1	97,64%	(q, J = 7,09 Гц, 2 Η), 5,37 (s, 2 Η), 7,57 (s, 1 Η),
				ил)метил)- 1Н-		XVIII:	7,65 (d, .J- 8,56 Гц, 1 Η), 7,76 (d, .J- 7,83 Гц, 1
				пиразол-1-		16,38,	Η), 7,85 (s, 1 Η), 8,52 (s, 1 Η), 8,72 (s, 1 H), (не
				ил)никотинонитрил.		99,23% э.и.	наблюдалось 1 способного к обмену протона).
	—				—		^ХНЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,87
				(R)-1 -(5-((3 -(4-метил-		S: 1,18,	(t, J = 10,52 Гц, 1 Η), 2,13 - 2,19 (m, 1 Η), 2,23
	0			1-оксо-1,3-		100%	(s, 3 Η), 2,78 (dd, J = 17,12, 11,25 Гц, 2 Η), 2,87
	°tl	......		дигидроизобензофура		R: 1,00,	- 3,04 (m, 2 Η), 3,61 (q, .7= 13,37 Гц, 2 Η), 4,03 -
138-1		^Me hnCj		н-5 -ил)пиперазин-1 -	433,1	100%	4,14 (m, 1 Η), 5,35 (s, 2 Η), 7,21 (br. s., 1 Η), 7,65
			>-nh₂	ил)метил)пиридин-2-		XVIII:	(d, J = 7,83 Гц, 1 Η), 7,75 - 7,85 (m, 2 Η), 7,89 -
			о ²	ил)- 1Я-пиразол-4-		13,07,	8,01 (m, 2 Η), 8,12 (s, 1 Η), 8,42 (s, 1 Η), 9,11 (s,
				карбоксамид		98,77% э.и.	1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
139-1	о °Ьг	y'U	Pn Me Me	(5)-5-(4-((2-(2,4диметил-1/7имидазол-1ил)пиримидин-5ил)метил)пиперазин2-ил)-4- метилизобензофуран1(3//)-он	419,2	S: 1,08, 97,08% R: 0,63, 96,86% XVIII: 14,89, 96,79% э.и.	^ХНЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,85 - 1,92 (ш, 1 Н), 2,09 (s, 3 Н), 2,12 - 2,20 (ш, 1 Н), 2,24 (s, 3 Н), 2,60 - 2,71 (ш, 3 Н), 2,78 (t, J= 9,41 Гц, 2 Н), 2,85 - 3,03 (ш, 2 Н), 3,55 - 3,66 (ш, 2 Н), 4,08 (d, J= 8,31 Гц, 1 Н), 5,36 (d, J= 3,18 Гц, 2 Н), 7,54 (d, J = 0,98 Гц, 1 Н), 7,65 (d, J= 7,83 Гц, 1 Н), 7,78 (d, J = 7,83 Гц, 1 Н), 8,70 - 8,80 (ш, 2 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).

- 191 043056

140-1	^HN^ \ Me \ /~~Me CN	(7/)-4-изопропокси-6(4-((3 -(4-метил-1 оксо-1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил )метил)-1 Япиразол-1ил)никотинонитрил	473,3	S: 1,44, 98,04% R: 1,35, 96,80% XIV: 7,60 99,25% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ м.д. 1,39 (с1,7=6,1Гц,7Н), 1,80 (t, J= 10,1 Гц, 1 Н), 2,26 (s, 3 Н), 2,80 (d, J= 11,03 Гц, 2 Н), 2,89 (d, J = 11,03 Гц, 1 Н), 2,96 - 3,03 (ш, 1 Н), 3,47 - 3,57 (т, 2 Н), 4,07 (d, J= 10,07 Гц, 1 Н), 5,06 (dt, J= 12,0, 6,0 Гц, 1 Н), 5,37 (s, 2 Н), 7,57 (s, 1 Н), 7,64 (d, J = 8,20 Гц, 1 Н), 7,76 (d, J = 8,00 Гц, 1 Н), 7,85 (s, 1 Н), 8,52 (s, 1 Н), 8,72 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
141-1	0 i^e ΡνΟ^νΎ1	(Я)-4-метил-5-(4-((4метил-6-(4-метил-1Нимидазол-1ил)пир идин-3 ил)метил)пиперазин2-ил)изобензофуран1(ЗН)-он	418,1	R: 0,99, 100% S: 1,49, 99,12% V: 6,57 99,43% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ м.д. 1,91 (s, 1 Н), 2,17 (s, 3 Н), 2,21 (s, 3 Н), 2,46 (s, 3 Н), 2,70 - 2,77 (ш, 3 Н), 2,85 - 2,88 (ш, 1 Н), 2,96 3,02 (ш, 1 Н), 3,52 (d, J= 7,09 Гц, 2 Н), 4,00 4,05 (ш, 1 Н), 5,36 (s, 2 Н), 7,62 (s, 2 Н), 7,66 (d, J= 8,07 Гц, 1 Н), 7,80 (d, J= 8,07 Гц, 1 Н), 8,21 (s, 1 Н), 8,36 (d, J = 1,22 Гц, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
142-1	0 «+......_r ^ΠΝχ^Μθ^Ν^ΝΡ^__Μθ%	(7/)-4-метил-5-(4-((2метил-6-(4-метил-1Нимидазол-1ил)пир идин-3 ил)метил)пиперазин2-ил)изобензофуран1(ЗН)-он	418,1	R: 1,01, 99,50% S: 1,55, 99,05% V: 6,65 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ м.д. 2,17 (s, 3 Н), 2,22 (s, 3 Н), 2,54 (s, 3 Н), 2,67 - 2,69 (ш, 1 Н), 2,70 - 2,77 (ш, 3 Н), 2,85 - 2,92 (ш, 1 Н), 2,96 - 3,04 (ш, 1 Н), 3,48 - 3,55 (ш, 2 Н), 4,02 4,10 (ш, 1 Н), 5,36 (s, 2 Н), 7,45 - 7,52 (ш, 1 Н), 7,58 - 7,67 (ш, 2 Н), 7,77 - 7,84 (ш, 2 Н), 8,31 8,42 (ш, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
143-1	0 °bp.„ ^Me HN^ θΛ_ΝΛ^.0Μθ Me N^p_N	(7/)-4,6'-диметокси-5'((3 -(4-метил-1 -оксо- 1,з- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-[2,2'бипиридин]-5карбонитрил	486,1	R: 1,52, 98,06% S: 1,98, 95,85% V: 8,55, 98,56% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ м.д. 2,26 (s, 3 Н), 2,80 (t, J= 9,90 Гц, 2 Н), 2,93 - 3,03 (ш, 2 Н), 3,57 (d, J= 3,18 Гц, 2 Н), 4,03 (s, 4 Н), 4,10 - 4,16 (ш, 5 Н), 5,36 (d, J= 2,45 Гц, 2 Н), 7,65 (d, J= 7,83 Гц, 1 Н), 7,79 (d, J= 8,07 Гц, 1 Н), 7,94 (d, J = 7,58 Гц, 1 Н), 8,05 (d, J = 7,58 Гц, 1 Н), 8,11 (s, 1 Н), 8,88 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
144-1	0 ^oXQ·... HN> ΐΧγ,, %	(7/)-5-(4-((5-фтор-6-(4метил-1 Н-имид азол1 -ил)пирид ин-3 ил)метил)пиперазин2-ил)-4- метилизобензофуран1(ЗН)-он	422,1	R: 0,95, 100% S : 1,47, 98,31% XVIII: 14,16, 98,50% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ м.д. 2,18 (s, 3 Н), 2,25 (s, 2 Н), 2,31 - 2,34 (ш, 1 Н), 2,64 2,70 (ш, 2 Н), 2,73 - 2,82 (ш, 2 Н), 2,88 - 2,96 (ш, 1 Н), 2,97 - 3,03 (ш, 1 Н), 3,62 (d, J= 3,42 Гц, 2 Н), 4,08 - 4,13 (ш, 1 Н), 5,37 (d, J= 3,42 Гц, 2 Н), 7,51 (s, 1 Н), 7,66 (s, 1 Н), 7,78 (d, J= 8,07 Гц, 1 Н), 7,92 - 7,97 (ш, 1 Н), 8,19 (s, 1 Н), 8,29 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSOДб) δ м.д. -130,24.
145-1	0 °CX J ^Me ^N^^~^Me CN	(7/)-4-метил-6-(3 метил-4-((3 -(4-метил1-оксо-1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-111- пиразол-1ил)никотинонитрил	443,2	R: 1,06, 96,45% S : 1,46, 97,52% V: 8,08, 98,28% э.и.	Т1ЯМР (400 МГц, DMSO-Дб) δ м.д. 1,83 (t, J= 10,10 Гц, 1 Н), 2,17 - 2,07 (ш, 1 Н), 2,24 (s, 3 Н), 2,32 - 2,27 (ш, 3 Н), 2,56 (s, 3 Н), 2,79 (t, J= 10,6 Гц, 2 Н), 2,92 - 2,84 (m, 1 Н), 3,00 (d, J= 11,70 Гц, 1 Н), 3,51 - 3,39 (т, 2 Н), 4,06 (d, J = 7,60 Гц, 1 Н), 4,06 (d, J= 7,60 Гц, 1 Н), 5,36 (s, 2 Н), 7,64 (d, J = 8,10 Гц, 1 Н), 7,77 (d, J = 7,80 Гц,1 Н), 7,90 (s, 1 Н), 8,41-8,78 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).

- 192 043056

146-1	0 cQ	Me \__ N^Me CN	(7?)-4-метил-6-(5метил-4-((3 -(4-метил1-оксо-1,3- дигидроизобензофура н-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-111пиразол-1ил)никотинонитрил	443,2	R: 1,09, 100% S : 1,46, 97,73% V: 8,16, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,95 - 1,82 (ш, 1 Н), 2,14 (d, J = 13,00 Гц, 1 Н), 2,25 (s, 3 Н), 2,30 (s,3 Н), 2,56 (s, 3 Н), 2,82 (t, J = 10,00 Гц, 2 Н), 2,91 (d, J= 14,20 Гц, 1 Н), 3,04 (d, J = 11,50 Гц, 1 Н), 3,54 - 3,42 (ш, 2 Н), 4,12 (d, J= 9,00 Гц, 1 Н), 5,46 - 5,27 (ш, 2 Н), 7,66 (d, J= 7,60 Гц, 1 Н), 7,77 (d, J= 8,10 Гц,1 Н), 7,90 (s, 1 Н), 8,43 (s, 1 Н), 8,78 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
			(7?)-4-метил-5-(4-((6-			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 2,18
			(4-метил-1Н-		R: 0,80,	(s, 3 Н), 2,25 (s, 3 Н), 2,35 (т, 2 Н), 2,84 (d, J =
	0		имидазол-1 -ил)-4-		95,13%	13,40 Гц, 1 Н), 3,08 (s, 2 Н), 3,16 (br. s., 2 Η),
147-1	0	O'- A ^м® HN^ <N^N^K__Me	(трифторметил)пирид ин-3-	472,1	S: 1,48, 95,42%	3,82 - 3,69 (m, 2 Η), 5,47 - 5,31 (m, 2 Η), 7,76 - 7,70 (m, 1 Η), 7,83 - 7,76 (m, 2 Η), 8,05 (s, 1 Η),
		A	ил)метил)пиперазин-		V: 5,82,	8,54 (s, 1 Η), 8,81 (s, 1 H), (не наблюдалось 1
			2-ил)изобензофуран-		98,48% э.и.	способного к обмену протона). ¹⁹F ЯМР (400
			1(ЗН)-он			МГц, DMSO-J₆) δ м.д. - 59,25, - 60,50, - 61,47.
			(7?)-5-(4-((2-(4,5-			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,93
			диметил-1Н-		R: 0,68,	- 1,87 (ш, 1 Н), 2,11 (s, 3 Н), 2,20 - 2,13 (ш, 1 Н),
	0		имидазол-1-		94,87%	2,25 (s, 3 Н), 2,45 (s, 3 Н), 2,79 (t, J= 9,70 Гц, 2
148-1	£	XX X ААх N N ^y-_Me	ил)пиримидин-5ил)метил)пиперазин- 2-ил)-4-	419,2	S: 1,17, 95,02% V: 8,32,	Н), 2,95 - 2,86 (ш, 1 Н), 3,03 - 2,96 (ш, 1 Н), 3,64 - 3,53 (ш, 2 Н), 4,08 (d, J = 9,30 Гц, 1 Н), 5,43 5,30 (ш, 2 Н), 7,65 (d, J= 8,30 Гц, 1 Н), 7,78 (d,
			метилизобензофуран-		100% э.и.	J= 7,80 Гц, 1 Н), 8,30 (s, 1 Н), 8,77 (s, 2 Н), (не
			1(ЗН)-он			наблюдалось 1 способного к обмену протона).
			(7?)-5-(4-((4-метокси-			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,94
			6-(4-метил-1Н-		R: 0,64,	- 1,85 (ш, 1 Н), 2,17 (s, 4 Н), 2,26 (s, 3 Н), 2,78
	0		имидазол-1-		100%	(d, J= 10,30 Гц, 2 Н), 2,91 (d, J= 7,80 Гц, 1 Н),
149-1	oQ	TA ^0Me - hO V	ил)пир идин-3 - ил)метил)пиперазин-	434,2	S: 1,08, 100%	3,01 - 2,95 (ш, 1 Н), 3,52 (s, 2 Н), 3,94 (s, 3 Н), 4,07 (br. s., 1 Н), 5,37 (s, 2 Н), 7,29 (s, 1 Н), 7,64
		2-ил)-4-		XII: 2,71,	(d, J = 8,10 Гц, 1 Н), 7,69 (s, 1 Н), 7,78 (d, J =
			метилизобензофуран-		100% э.и.	8,30 Гц, 1 Н), 8,21 (s, 1 Н), 8,42 (s, 1 Н), (не
			1(ЗН)-он			наблюдалось 1 способного к обмену протона).
150-1	0	^N^-	(7^)-5-(4-((2-(5(дифторметил)-4метил-1 Н-имид азол1 -ил)пиримидин-5 ил)метил)пиперазин2-ил)-4- метилизобензофуран1(ЗН)-он	455,3	S: 1,23, 97,70% R: 0,95, 99,03% XVIII: 6,04, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 2,37 - 2,33 (ш, 3 Н), 2,59 - 2,53 (ш, 2 Н), 2,63 (t, J = 2,10 Гц, 3 Н), 3,08 (d, J= 10,50 Гц, 2 Н), 3,43 (br. s„ 2 Н), 3,79 (s, 2 Н), 4,73 (br. s„ 1 Η), 5,42 (s, 1 Η), 5,46 (s, 1 Η), 7,14 - 7,00 (m, 1 Η), 7,77 (d, J= 8,10 Гц, 1 Η), 7,86 (d, J = 7,80 Гц, 1 Η), 8,47 (s, 1 Η), 8,89 (s, 2 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ м.д. -110,99.
			4,6-диметил-2-(4-		R : 0,95,	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) δ м.д. 1,04
			(((35,57?)-3-метил-5-		97,35%	(d, J = 5,60 Гц, 3 Н), 1,82 (br. s., 2 Η), 2,28 (s, 3
	0		(4-метил-1 -оксо-1,3-		S: 1,19,	Η), 2,76 - 2,66 (m, 6 Η), 2,81 (br. s., 2 H), 2,99 (br.
151-1		Xj] VAAn ¹ hnA N-_n Me An ^N>XMe	дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2Н-1,2,3-	459,2	100% XXV: 7,12, 100% э.и.	s„ 1 H), 3,78 (s, 2 H), 4,19 (br. s„ 1 H), 5,46 - 5,30 (m, 2 H), 7,67 (d, J = 7,60 Гц, 1 H), 7,80 (d, J = 8,30 Гц, 1 H), 8,24 (s, 1 H), (не наблюдалось 1
		Me CN	триазол-2ил)пиримидин-5карбонитрил			способного к обмену протона).

- 193 043056

152-1	0	3-(3-метил-5-(4(((3 5,57?) -3 -метил-5 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-111пиразол-1ил)фенил)оксазолиди Н-2-0Н	502,2	S: 1,42, 100% R: 0,90, 100%	Я! ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,03 (d, J = 6,50 Гц, 3 Η), 1,79 - 1,64 (m, 2 Η), 2,32 2,18 (m, 3 Η), 2,43 - 2,35 (m, 3 Η), 2,81 (d, J = 11,00 Гц, 2 Η), 2,97 (br. s., 1 H), 3,48 (s, 2 H), 4,24 - 4,03 (m, 3 H), 4,56 - 4,40 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,69 - 7,58 (m, 2 H), 7,80 (d, J= 8,00 Гц, 1 H), 7,90 - 7,84 (m, 1 H), 8,37 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
0	Me	™ _N ₀ 0-У Me⁴
153-1	0	χρ. Me	^HN^ ^Ме	(7?)-4-метил-5-(4-((6(4-метил-1Нимидазол-1ил)пиридазин-3ил)метил)пиперазин2-ил)изобензофуран1(ЗН)-он	405,4	S: 1,13, 95,04% R: 0,75, 95,90%	Я! ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,90 - 2,01 (m, 1 Н), 2,20 (s, 3 Н), 2,24 (s, 3 Н), 2,27 2,34 (т, 2 Н), 2,73 - 2,80 (ш, 2 Н), 2,89 - 3,03 (т, 2 Н), 3,85 (d, J = 5,32 Гц, 2 Н), 4,05 - 4,10 (т, 1 Н), 5,31 - 5,41 (т, 2 Н), 7,65 (d, J= 8,13 Гц, 1 Н), 7,74 - 7,80 (т, 2 Н), 7,93 (d, J= 8,93 Гц, 1 Н), 8,12 (d, J= 9,05 Гц, 1 Н), 8,51 (s, 1 Н).
				4-метокси-6-(3 -(((7?)-			Я! ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,00
				3 -(4-метил-1 -оксо-		G: 9,96,	- 1,06 (m, 1 Н), 1,73 - 1,81 (т, 2 Н), 2,04 - 2,14
	0			1,з-		95,87%	(т, 2 Н), 2,31 (s, 3 Н), 2,34 - 2,40 (т, 3 Н), 2,44
			T'N'yy нмЦ L_n'	дигидроизобензофура		F: 8,77,	- 2,48 (т, 2 Н), 2,53 - 2,62 (ш, 1 Н), 2,78 - 3,02
154-1		Me	н-5-ил)пиперазин-1 -	448,2	96,16%	(ш, 4 Н), 3,92 (s, 3 Н), 4,03 - 4,10 (ш, 1 Н), 5,38
			^N^Y-OMe	ил)метил)пирролидин		XIII: 3,39,	(d, J = 5,77 Гц, 2 Н), 6,00 (s, 1 Н), 7,65 (d, J =
			CN	-1-		100% э.и.	8,03 Гц, 1 Н), 7,80 (d, J = 8,09 Гц, 1 Н), 8,26 (s,
				ил)никотинонитрил (Диастереомер I)			1 Н), 8,55 - 8,56 (ш, 1 Н).
				4-метокси-6-(3 -(((7?)-			Я! ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,79
				3 -(4-метил-1 -оксо-		F: 8,09	- 1,86 (ш, 2 Н), 2,02 - 2,08 (ш, 1 Н), 2,30 (s, 3 Н),
	0			1,3-		96,88%	2,34 - 2,39 (т, 4 Н), 2,76 - 2,81 (т, 2 Н), 2,84 -
		Q	N	дигидроизобензофура		G: 10,05,	2,93 (ш, 5 Н), 2,95 - 3,01 (ш, 1 Н), 3,39 - 3,46 (ш,
155-1		Me	HN^J W	н-5-ил)пиперазин-1 -	448,2	96,44%	1 Н), 3,92 (s, 3 Н), 4,07 (d, J= 9,79 Гц, 1 Н), 5,38
			<У OMe	ил)метил)пирролидин		XIII: 4,72,	(d, J = 4,14 Гц, 2 Н), 6,00 (s, 1 Н), 7,65 (d, J =
			CN	-1-		97,82% э.и.	8,09 Гц, 1 Н), 7,80 (d, J = 7,91 Гц, 1 Н), 8,25 (s,
				ил)никотинонитрил (Диастереомер II)			1Н).
				4-метил-6-(3 -(((7?)-3 -			Я! ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,79
	0			(4-метил-1 -оксо-1,3-		F: 9,61	- 1,86 (ш, 2 Н), 2,00 - 2,14 (ш, 3 Н), 2,30 (s, 3 Н),
		Ij		дигидроизобензофура		96,97%	2,33 (ш, 4 Н), 2,34 - 2,39 (ш, 2 Н), 2,53 - 2,61 (ш,
156-1		Me	уд	н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пирролидин	432,2	G: 10,62, 97,28%	1 Н), 2,77 - 2,93 (ш, 4 Н), 2,94 - 3,01 (ш, 1 Н), 3,35 - 3,46 (ш, 2 Н), 4,06 (d, J = 7,91 Гц, 1 Н),
			^^-Me Г* KI	-1-		XIII: 3,05,	5,38 (d, J= 5,96 Гц, 2 Н), 6,46 (s, 1 Н), 7,65 (d, J
			VIN	ил)никотинонитрил		99,92% э.и.	= 7,97 Гц, 1 Н), 7,79 (d, J = 7,91 Гц, 1 Н), 8,36
				(Диастереомер I)			(s, 1 Н).
				4-метил-6-(3 -(((7?)-3 -		F: 9,60	Я! ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,10
				(4-метил-1 -оксо-1,3-		97,43%	- 1,16 (ш, 1 Н), 1,79 - 1,87 (ш, 1 Н), 2,30 (s, 3 Н),
	о			дигидроизобензофура		G: 10,59,	2,33 (ш, 5 Н), 2,33 - 2,37 (ш, 3 Н), 2,53 - 2,61 (ш,
157-1	0	Me	HN ^N _N	н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пирролидин	432,2	97,53% XIII: 3,86,	1 Н), 2,77 - 2,93 (ш, 4 Н), 2,94 - 3,01 (ш, 1 Н), 3,08 - 3,15 (ш, 1 Н), 3,35 - 3,46 (ш, 2 Н), 4,06 (d,
			NQ-Me	-1-		95,66% э.и.	J= 7,91 Гц, 1 Н), 5,38 (d, J= 3,95 Гц, 2 Н), 6,46
			CN	ил)никотинонитрил			(s, 1 Н), 7,65 (d, J = 8,16 Гц, 1 Н), 7,79 (d, J =
				(Диастереомер II)			8,03 Гц, 1 Н), 8,36 (s, 1 Н).

- 194 043056

158-1 159-1 160-1 161-1	0 Ά- ^Ме нО LfA N^V_Me CN 0 Y i· ж N^-OMe CN 0 · ηΟΎΑ YV-Me CN 0 -H_NУ Me _NH SO₂Me	4-метил-6-(4-(((7/)-3 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2оксопирролидин-1 ил)никотинонитрил (Диастереомер II) 4-метокси-6-(4-(((7/)3 -(4-метил-1 -оксо1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2оксопирролидин-1 ил)никотинонитрил (Диастереомер I) 4-метил-6-(5-(((7/)-3(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2оксооксазолидин-3 ил)никотинонитрил (Диастереомер II) 4-метил-5-((27/, 65)-6метил-4-((1-(5- (метилсульфонил)пир идин-2-ил)-1Нпиразол-4ил)метил)пиперазин2-ил)изобензофуран1(ЗН)-он	446,2 462,3 448,2 482,2	F: 9,97 95,67% G: 12,43, 96,68% XIII: 4,57, 98,7% э.и. S: 1,22 97,06% R: 0,97, 96,87% XIII: 5,20, 97,50% э.и. Q: 8,61, 94,33% D: 1,67, 99,28% S: 1,26, 95,63%. R: 0,85, 96,50%. XVIII: 17,07, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ м.д. 1,12-1,20 (ш, 1 Н), 1,80 - 1,90 (ш, 1 Н), 2,00 2,10 (ш, 1 Н), 2,29 - 2,35 (ш, 3 Н), 2,45 - 2,58 (ш, 2 Н), 2,54 - 2,58 (m, 5 Н), 2,65 - 2,90 (ш, 5 Н), 3,70 - 3,80 (ш, 1 Н), 4,05 - 4,15 (ш, 2 Н), 5,39 (d, J= 4,65 Гц, 2 Н), 7,66 (d, J= 8,13 Гц, 1 Н), 7,80 (d, J= 8,31 Гц, 1 Н), 8,37 (s, 1 Н), 8,78 (s, 1 Н). ^ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,85 - 1,93 (ш, 1 Н), 2,07 - 2,11 (ш, 1 Н), 2,30 (s, 3 Н), 2,37 - 2,45 (ш, 2 Н), 2,69 - 2,81 (ш, 3 Н), 2,84 2,96 (ш, 2 Н), 2,98 - 3,05 (ш, 3 Н), 3,47 - 3,57 (ш, 2 Н), 3,72 - 3,78 (ш, 3 Н), 4,07 - 4,15 (ш, 1 Н), 5,38 (d, J= 3,91 Гц, 2 Н), 7,66 (d, J = 7,83 Гц, 1 Н), 7,78 (d, J = 8,01 Гц, 1 Н), 8,16 (s, 1 Н), 8,64 (s, 1 Н). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,99 (s, 1 Η), 2,29 (s, 3 Η), 2,46 - 2,48 (m, 3 Η), 2,59 2,62 (m, 2 Η), 2,71 - 2,75 (m, 3 Η), 2,81 - 2,87 (m, 4 Η), 3,80 - 3,89 (m, 1 Η), 3,90 - 3,96 (m, 1 Η), 4,23 - 4,29 (m, 1 Η), 5,40 (s, 2 Η), 7,66 (d, J= 7,72 Гц, 1 Η), 7,80 (d, J= 8,03 Гц, 1 Η), 8,16 (s, 1 Η), 8,78 (s, 1 Η). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,04 (d, J = 6,10 Гц, 3 Η), 1,74 (br. s., 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,82 (d, J= 8,30 Гц, 2 H), 2,98 (br. s., 1 H), 3,35 (s, 3 H), 3,55 (br. s., 2 H), 4,18 (br. s., 1 H), 5,46 -5,27 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 7,80 Гц, 1 H), 7,80 (d, J= 7,80 Гц, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 8,80 Гц, 1 H), 8,46 (dd, J= 8,80, 2,40 Гц, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,93 (d, J = 2,20 Гц, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
162-1	0 Гу-·, Me XJ ^H0 Q-OMe CN	4-(4-(((37/,47/)-4гидрокси-3 -(4-метил1-оксо-1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пипер идин-1 ил)метил)-1Нимид азол-1 -ил)-2метоксибензонитрил	459,2	S: 1,19, 100% R: 0,97, 100% XXIX: 3,00, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) δ м.д. 1,96 (br. s., 1 Н), 2,13-2,43 (ш, 4 Н), 2,74 (ш, 1 Н), 2,79-3,07 (ш, 2 Н), 3,07-3,20 (ш, 2 Н), 3,82 (br. s., 1 Н), 3,94 - 4,12 (ш, 4 Н), 4,68 (br. s., 1 Η), 5,36 (br. s., 2 H), 7,46-7,56 (m, 4 H), 7,61-7,79 (m, 2 H), 7,94-8,13 (m, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
163-1	HO^ V Cb CN	6-(4-(((37/,47/)-4гидрокси-3 -(4-метил1-оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пипер идин-1 ил)метил)-1Нимид азол-1 -ил)-4метилникотинонитри л	444,5	Р: 4,27, 98,40% Q: 5,59, 98,86%	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ м.д. 1,60 - 1,80 (ш, 1 Н), 1,92 - 1,97 (ш, 1 Н), 2,23 - 2,30 (ш, 1 Н), 2,35 (S, 3 Н), 2,76 - 2,91 (ш, 3 Н), 2,95 - 3,16 (ш, 2 Н), 3,44 - 3,61 (ш, 2 Н), 3,65 - 3,80 (ш, 2 Н), 4,51 (s, 1 Н), 5,37 (d, J= 6,40 Гц, 2 Н), 7,54 (d, J = 8,03 Гц, 1 Н), 7,64 (d, J = 7,91 Гц, 1 Н), 7,85 (br. s., 1 Н), 8,00 (s, 2 Н), 8,55 (br. s., 1 Η), 8,86 (s, 1 Η).

- 195 043056

164-1	0 °όθ CN	4-метил-2-(4- (((3 S, 5R) -3 -метил-5 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нимидазол-1ил)пиримидин-5карбонитрил	444,3	S: 1,32, 100% R: 0,98, 96,43% ХХ1Х:3,45, 93,48% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) δ м.д. 1,02 (d, J= 6,10 Гц, 3 Н), 1,88 - 1,71 (ш, 2 Н), 2,20-2,32 (ш, 3 Н), 2,67-2,74 (ш, 3 Н), 2,76-2,88 (ш, 2 Н), 2,96 (ddd, J = 9,60, 6,50, 2,70 Гц, 1 Н), 3,52 (s, 2 Н), 4,16 (dd, J= 10,00, 2,20 Гц, 1 Н), 5,47 - 5,29 (ш, 2 Н), 7,65 (d, J= 7,80 Гц, 1 Н), 7,89 - 7,75 (ш, 2 Н), 8,56 (d, J = 1,20 Гц, 1 Н), 9,22 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
165-1	0 °ЬЭ··· “^е %Ьо₂Ме	4-метил-5-((27?, 65)-6метил-4-((6'(метилсульфонил)[2,3'-бипиридин]-5ил)метил)пиперазин2-ил)изобензофуран- 1(ЗН)-он	493,2	S: 1,27, 99,27% R: 0,81, 98,46% XXIX: 9,99, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) δ м.д. 1,03 (d, J= 6,40 Гц, 3 Н), 1,64-1,88 (ш, 2 Н), 2,25 (s, 3 Н), 2,99 (br. s., 2 Н), 2,79 (d, J= 10,30 Гц, 2 Н), 3,34 (s, 3 Н), 3,64 (s, 2 Н), 4,19 (d, J= 9,50 Гц, 1 Н), 5,46 - 5,28 (m, 2 Н), 7,66 (d, J= 8,10 Гц, 1 Н), 7,81 (d, J= 8,10 Гц, 1 Н), 7,93 (dd, J= 8,10, 2,00 Гц, 1 Н), 8,09 - 8,25 (т, 2 Н), 8,70 (d, J = 1,70 Гц, 1 Н), 8,78 (dd, J = 8,10, 2,20 Гц, 1 Н), 9,39-9,49 (т, 1Н).
166-1	О oto Ь _η0Χν Me J-N \>~^0Ме CN	4-метокси-2-(4- (((3 S, 57?) -3 -метил-5 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-2Н-1,2,3триазол-2ил)пиримидин-5карбонитрил	461,3	Р: 6,75, 95,94% Q: 8,64, 96,38% V: 5,85, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,02 (d, J = 6,21 Гц, 3 Η), 1,77 - 1,87 (т, 2 Η), 2,26 (s, 3 Η), 2,80 (d, J= 10,60 Гц, 2 Η), 2,94 - 3,01 (m, 1 Η), 3,77 (s, 2 Η), 4,17 - 4,19 (m, 4 Η), 5,37 (d, J = 3,01 Гц, 2 Η), 7,65 (d, J = 7,97 Гц, 1 Η), 7,79 (d, J= 7,97 Гц, 1 Η), 8,25 (s, 1 Η), 9,15 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
167-1	О °^X^Nto Me гЛЛ /Роме CN	4-метокси-2-(2-метил4-(((35,57?)-3 -метил-5 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нимидазол-1ил)пиримидин-5карбонитрил	474,3	Q: 9,51, 99,30% Р: 5,20, 99,42%	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,73 - 1,84 (т, 3 Н), 1,91 (s, 2 Н), 2,28 (s, 3 Н), 2,54 2,58 (т, 2 Н), 2,66 - 2,69 (т, 1 Н), 2,72 (s, 1 Н), 2,79 - 2,88 (т, 3 Н), 2,92 - 2,99 (т, 2 Н), 4,15 (т, 4 Н), 4,16 - 5,38 (d, J= 1,51 Гц, 2 Н), 7,65 (d, J= 7,84 Гц, 1 Н), 7,75 (s, 1 Н), 7,80 (d, J = 7,91 Гц, 1 Н), 9,09 (s, 1 Н).

- 196 043056

168-1	0	П . n	(7?)-4-метокси-6-(4((3 -(4-метил-1 -оксо1,з- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2Н-1,2,3триазол-2ил)никотинонитрил	446,2	Е: 8,07, 99,40% G: 9,30, 99,10% XIV: 9,58, 99,00% э.и.	'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,90 (t, J = 10,39 Гц, 1 Η), 2,21 (d, J = 2,93 Гц, 1 Η), 2,27 (s, 3 Η), 2,79 - 2,94 (m, 3 Η), 2,96 - 3,03 (m, 1 Η), 3,77 (s,2H), 4,09 (d, 7= 8,07 Гц, 1 Η), 4,13 (s, 3 Η), 5,38 (d, J = 2,45 Гц, 2 Η), 7,65 (d, J = 8,07 Гц, 1 Η), 7,70 (s, 1 Η), 7,78 (d, J= 7,83 Гц, 1 Η), 8,23 (s, 1 Η), 8,83 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
HN^	N-n ^N^-0Me CN
169-1	0	9......r. ^Me HNb	Me N-_n ^N^~Me CN	(7?)-4-метил-6-(4метил-5 -((3 -(4-метил1-оксо-1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2Н-1,2,3триазол-2ил)никотинонитрил	444,3	S: 1,29, 97,2% R: 1,05, 98,06% XIV: 6,83, 100% э.и.	^ЯМР (400 МГц, DMSO-t/e) δ м.д. 1,91 (t, 7= 10,4 Гц, 1 Н), 2,13 - 2,23 (ш, 1 Н), 2,25 (s, 3 Н), 2,42 (s, 3 Н), 2,59 (s, 3 Н), 2,78 (d, 7= 11,20 Гц, 2 Н), 2,83 - 2,92 (ш, 1 Н), 2,96 - 3,04 (ш, 1 Н), 3,63 - 3,77 (ш, 2 Н), 4,06 (d, 7= 7,80 Гц, 1 Н), 5,36 (s, 2 Н), 7,64 (d, 7= 7,80 Гц, 1 Н), 7,78 (d, 7= 7,80 Гц, 1 Н), 8,03 (s, 1 Н), 8,88 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
				4-метокси-6-(4-			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Te) δ м.д. 1,04
	X			(((3 S, 5R) -З-метил-5-		S: 1,49,	(d, 7= 6,10 Гц, 3 Н), 1,74 (t, 7= 9,80 Гц, 2 Н),
	c	Д.....		(4-метил-1 -оксо-1,3-		100%	2,31 (s, 3 Н), 2,33 - 2,48 (ш, 3 Н), 2,64 - 2,89 (ш,
170-1		“θ HN J	дигидроизобензофура		R: 1,07,	4 Н), 2,96 (br. s., 1 Н), 3,77 (dd, 7= 11,0, 5,40 Гц,
		Me	N^-OMe	н-5 -ил)пиперазин-1 -	476,3	99,06%	1 Н), 3,97 (s, 3 Н), 4,12 (dd, 7= 11,40, 7,70 Гц, 2
			CN	ил)метил)-2-		XXXI:	Н), 5,31 - 5,50 (ш, 2 Н), 7,67 (d, 7 = 8,10 Гц, 1
				оксопирролидин-1 -		4,36,	Н), 7,82 (d, 7= 8,10 Гц, 1 Н), 8,18 (s, 1 Н), 8,66
				ил)никотинонитрил		100% э.и.	(s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к
				(Диастереомер I)			обмену протона).
				6-(4-(((37?,47?)-4-			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Te) δ м.д. 1,55
				гидрокси-3 -(4-метил-		Р: 9,20,	- 1,66 (ш, 1 Н), 1,91 - 1,98 (ш, 1 Н), 2,07 - 2,15
	о		Me	1-оксо-1,3-		99,40%	(ш, 1 Н), 2,25 (s, 4 Н), 2,74 - 2,81 (ш, 1 Н), 2,92
171-1	0	л	дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперидин-1 ил)метил)-3 -метил-2-	490,2	Q: 5,03, 98,10% XXVII:	- 2,99 (ш, 1 Н), 3,01 - 3,08 (ш, 1 Н), 3,30 (s, 3 Н), 3,43 (d, 7= 9,04 Гц, 2 Н), 3,71 - 3,80 (ш, 1 Н), 4,01 (s, 3 Н), 4,60 (d, 7= 5,52 Гц, 1 Н), 5,36 (d, 7
			MeO cn	оксо-2,3 -дигидро-1Н-		5,46,	= 8,53 Гц, 2 Н), 7,27 (s, 1 Н), 7,56 (s, 1 Н), 7,63 -
				имидазол-1 -ил)-4-		100% э.и.	7,66 (ш, 1 Н), 8,27 (s, 1 Н), 8,66 (s, 1 Н).
				метоксиникотинонит
				рил

- 197 043056

172-1 173-1	0 О^П ^MeyMe МеО CN О Оуу) Me -HN A / Ln Me V %Me N	6-(3 -изопропил-4- (((3 S, 5R) -3 -метил-5 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2-оксо-2,3 дигидро- 1Нимид азол-1 -ил)-4метоксиникотинонит рил 3-метил-4-(((35,57/)-3метил-5 -(4-метил-1 оксо-1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1 -(2метилпиримидин-4ил)-1,3 -дигидро-2Нимидазол-2-он	517,3 449,3	S: 1,88, 98,00% R: 1,35, 98,45% XXX: 6,78, 96,70% э.и. S: 1,29, 98,42% R: 0,78, 97,30% VI: 12,32, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-A) δ м.д. 1,05 (d, J = 6,40 Гц, 3 Н), 1,51 (d, J = 6,80 Гц, 3 Н), 1,50 (d, J = 6,60 Гц, 3 Н), 1,67 - 1,79 (т, 2 Н), 2,24 (s, 3 Н), 2,63 (br. s., 1 Η), 2,72 - 2,80 (m, 1 Η), 2,85 (d, J = 10,00 Гц, 1 Η), 2,88 - 2,99 (m, 1 Η), 3,45 (d, J = 14,20 Гц, 1 Η), 4,02 (s, 3 Η), 4,10 (d, J = 9,30 Гц, 1 Η), 4,36 - 4,48 (m, 1 Η), 5,37 (s, 2 Η), 7,26 (s, 1 Η), 7,67 (d, J= 8,10 Гц, 1 Η), 7,83 (d, J = 7,80 Гц, 1 Η), 8,28 (s, 1 Η), 8,65 (s, 1 Η), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-A) δ м.д. 1,04 (d, Э= 6,10 Гц, 3 Н), 1,84 - 1,64 (ш, 2 Н), 2,26 (s, 3 Н), 2,56 (s, 3 Н), 2,83 (t, J = 8,40 Гц, 2 Н), 2,87 - 2,99 (ш, 1 Н), 3,29 (s, 3 Н), 3,40 (s, 2 Н), 4,12 (d, J = 7,80 Гц, 1 Н), 5,38 (s, 2 Н), 7,27 (s, 1 Н), 7,67 (d, J = 8,30 Гц, 1 Н), 7,82 (d, J = 8,10 Гц, 1 Н), 8,18 (d, J = 5,60 Гц, 1 Н), 8,66 (d, J = 5,60 Гц, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
174-1	_f......b Ф о ^ZP У-тС Z=/	3-(5-(((35,57/)-3метил-5-(4-метил-1 оксо-1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-[2,4'бипиридин]-2'ил)оксазолидин-2-он	500,3	S: 1,37, 98,95% R: 0,66, 98,40% XVII: ИМ 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-i/б) δ м.д. 1,04 (br. s., 3 Н), 1,78 (d, J = 13,00 Гц, 2 Η), 1,92 (s, 1 Η), 2,25 (s, 3 Η), 2,80 (br. s., 2 Η), 2,99 (br. s., 1 H), 3,61 (br. s., 2 H), 4,07 - 4,30 (m, 3 H), 4,42 4,54 (m, 2 H), 5,29 - 5,47 (m, 2 H), 7,47 - 7,56 (m, 1 H), 7,59 - 7,75 (m, 1 H), 7,75 - 7,88 (m, 2 H), 7,94 (d, J = 8,10 Гц, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
175-1	о ohn т^еn ''уу _N Me HN% N-n ^Μθ ^Me n^A V=/ ^Me CN	6-(4-((3,3 -диметил-5 (4-метил- 1 - оксо-1,3 дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)- 5 -метил2Н-1, 2,3 -триазол-2ил)-4- метилникотинонитри л (Энантиомер-1)	472,3	S: 1,96, 98,70% R: 1,41, 98,60% VIII: 3,60 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-A) δ м.д. 1,07 (s, 3 Н), 1,20-1,41 (ш, 3 Н), 1,82 (t, J = 9,00 Гц, 1 Н), 1,93 (d, J = 9,80 Гц, 1 Н), 2,06 (d, J = 13,20 Гц, 1 Н), 2,26 (s, 3 Н), 2,45 (s, 3 Н), 2,54 - 2,64 (т, 3 Н), 2,79 (d, J = 10,00 Гц, 1 Н), 3,68 (s, 2 Н), 4,38 (d, J = 9,50 Гц, 1 Н), 5,37 (s, 2 Н), 7,66 (d, J = 8,60 Гц, 1 Н), 7,79 (d, J = 8,10 Гц, 1 Н), 8,03 (s, 1 Н), 8,88 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).

- 198 043056

		4-метил-6-(5 -метил-4-			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Z) δ м.д. 1,02
	о	(((3 S, 5R) -З-метил-5-		S: 1,69,	(d, J= 6,10 Гц, 3 Н), 1,73 - 1,90 (m, 2 Н), 2,21 -
		(4-метил-1 -оксо-1,3 -		96,05%	2,31 (т, 3 Н), 2,59 (s, 3 Н), 2,64 (s, 3 Н), 2,75 -
176-1	дигидроизобензофура	458,3	R: 1,09,	2,87 (т, 2 Н), 2,95 (br. s., 1 Η), 3,61 - 3,74 (т, 2
Me
	N%Me	н-5 -ил)пиперазин-1 -	96,40%	Η), 4,15 (d, J = 8,10 Гц, 1 Η), 5,31 - 5,43 (m, 2
	CN	ил)метил)- 1Н-1,2,3-		VIII: 10,08	Η), 7,66 (d, J = 8,10 Гц, 1 Η), 7,80 (d, J = 7,80
		триазол-1-		100% э.и.	Гц, 1 Η), 8,17 (s, 1 Η), 9,01 (s, 1 H), (не
		ил)никотинонитрил			наблюдалось 1 способного к обмену протона).
		(7?)-4-метил-5-(4-((1-			ΉЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. 2,30
		(1 -метил-\Н-		А:1,41,	(s, 3 Н), 3,15 - 3,20 (т, 2 Н), 3,50 - 3,90 (т, 2 Н),
		пирроло[2,3-		98,80%	3,90 -3,40 (т, 5 Н), 4,40 (br. s., 2 Η), 5,10 (br. s.,
177-1	Me 4	Ь] пиридин-4-ил)-\Нпиразол-4-	444,2	В: 0,95, 98,40%	1 H), 5,40 - 5,50 (m, 2 H), 7,10 (m, 1 H), 7,52 (d, J= 5,20 Гц, 1 H), 7,64 - 7,68 (m, 2 H), 7,75 (d, J
	?A--n	ил)метил)морфолин-			= 8,00 Гц, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 8,00 Гц,
	^VN \ie	2-ил)изобензофуран-
1 H), 8,90 (s, 1 H).
		1(ЗЯ)-он	—		Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,03
	0	4-метил-5-((27?, 65)-6-		А:1,35,	(d, J= 6,02 Гц, 3 Η), 1,72 - 1,83 (m, 2 Η) 2,27 (s,
		метил-4-(( 1 -(р-толил)-		97,80%	3 Η) 2,34 (s, 3 Η), 2,85 (d, J= 11,55 Гц, 2 Η), 2,90
	T Г I li / Me HN^ %n	1//-имидазол-4-		В: 0,79,	- 3,00 (m, 1 Η), 3,45 (s, 2 Η), 4,15 (dd, J = 10,04,
178-1	Me	ил)метил)пиперазин-	417,3	99,10%
2,01 Гц, 1 Η), 5,38 (s, 2 Η), 7,30 (d, J = 8,53 Гц,
	Me	2-ил)изобензофуран-			2 Η), 7,49 - 7,56 (m, 3 Η), 7,65 (d, J= 7,53 Гц, 1
		1(3//)-он			Η), 7,82 (s, 1 Η), 8,06 - 8,07 (m, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
					Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,03
		4-метил-5-((27?, 65)-6-			(d, J = 6,02 Гц, 3 Η), 1,72 - 1,83 (т, 2 Η), 2,24 -
	o	метил-4-((1-(3-		А: 0,97,	2,31 (т, 6 Η), 2,85 (d, J = 11,55 Гц, 2 Η), 2,90 -
	°fiii ^Ύ'ΓΠ^	метилпиридин-4-ил)-		96,90%	3,00 (m, 1 Η), 3,45 (s, 2 Η), 4,15 (dd, J = 10,04,
179-1	Me HN J _Μθ	1//-имидазол-4-	418,2	В: 0,53,	2,01 Гц, 1 Η), 5,38 (s, 2 Η), 7,30 (d, J = 8,53 Гц,
	Me ZX \=N	ил)метил)пиперазин-		94,90%	2 Η), 7,65 (d, J = 7,53 Гц, 1 Η), 7,82 (d, J= 7,53
		2-ил)изобензофуран-			Гц, 1 Η), 7,92 (s, 1 Η), 7,52 (d, J= 5,20 Гц, 1 Η),
		1(3//)-он			8,61 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
					Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,02
		4-метил-5-((27?, 65)-6-			(d, J= 6,02 Гц, 3 Η), 1,69 - 1,85 (т, 2 Η), 2,23 (s,
	О	метил-4-((1-(6-		А: 1,00,	3 Η), 2,50 (s, 3 Η), 2,85 (br. s., 2 H), 2,95 (d, J =
180-1		метилпир идин-3 -ил)-		98,60%	3,51 Гц, 1 H), 3,43 - 3,50 (m, 2 H), 4,15 (d, J =
T Ι Ϊ )
	Me HN^Z U-n =	177-имид азол-4-	418,2	В: 0,59,	9,54 Гц, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,39 (d, J = 8,53 Гц,
	Me /А Q	ил)метил)пиперазин-		95,40%	1 H), 7,65 (d, J = 8,03 Гц, 2 H), 7,80 (d, J= 8,03
	Me	2-ил)изобензофуран-			Гц, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,12 - 8,32 (m, 1 H), 8,77
		1(377)-он			(d, J = 2,51 Гц, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
		5-((27?,65)-4-((1-(2,6-			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 0,97
		диметилпиридин-4-			- 1,07 (т, 3 Н), 1,74 - 1,82 (т, 2 Н), 2,27 (s, 3 Н),
		ил)- 1Я-имидазол-4-		А: 0,99,	2,46 (s, 6 Н), 2,83 (d, J= 10,80 Гц, 2 Н), 2,96 (br.
181-1		ил)метил)-6-	432,3	99,50%	s., 1 Н), 3,39-3,41 (т, 2 Н), 4,15 (d, J= 8,20 Гц,
	т ι ι Ύ)
	Me HN^J : \___	метилпиперазин-2-	В: 0,79,	1 Н), 5,38 (br. s„ 2 Н), 7,44 (s, 1 Н), 7,64 - 7,66
	θ Ο-θ	ил)-4-		94,90%	(т, 2 Н), 7,80 (d, J= 8,00 Гц, 1 Н), 7,95 - 7,97
	Me^Z	метилизобензофуран-			(т, 1 Н), 8,80 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1
		1(3//)-он.			способного к обмену протона).

- 199 043056

182-1	о Me oXo F F	5-((2^,65)-4-((1-(2,2дифторбензо[(1] [ 1,3 ] д иоксол-5-ил )-1 Яимидазол-4ил)метил)-6метилпиперазин-2ил)-4метилизобензофуран1(ЗЯ)-он	483,3	А: 1,48, 97,10% В: 0,92, 97,80%	'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Яб) δ м.д. 0,96 - 1,06 (ш, 3 Н), 1,80 (br. s., 2 Н), 2,27 (s., 3 Н), 2,80 - 2,90 (ш, 3 Н), 3,40 (br. s., 2 Η), 4,10 (br. s., 1 H), 5,32 - 5,45 (m, 2 H), 7,50 - 7,60 (m, 3 H), 7,70 - 7,75 (m, 2 H), 7,85 - 7,90 (m, 2 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
183-1	0 ι Г>^Л Me HN^y 'll 2 II 7 N_x J ^ CN	(7?)-4-метил-6-(2-((3 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиримидин5-ил)никотинонитрил	441,2	А: 0,93, 97,97% В: 1,12, 100% XVIII: 23,32, 95,58% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Яб) δ м.д. 2,03 (t, J = 10,40 Гц, 1 Η), 2,27 (s, 3 Η), 2,32 (d, J = 3,4 Гц, 1 Η), 2,59 (s, 3 Η), 2,81 - 3,05 (m, 4 Η), 3,84 (s, 2 Η), 4,10 (d, J= 8,60 Гц, 1 Η), 5,37 (s, 2 Η), 7,64 (d, J= 7,80 Гц, 1 Η), 7,79 (d, J= 7,80 Гц, 1 Η), 8,31 (s, 1 Η), 9,06 (s, 1 Η), 9,44 (s, 2 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
184-1	0 ^ΊΓ Me HN^P N~_n' N^Me Me^Z qn	(7?)-2,4-диметил-6-(4((3 -(4-метил-1 -оксо1,з- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2Н-1,2,3триазол-2ил)никотинонитрил	444,2	А: 1,04, 100% В: 1,27, 99,69% XIV: 10,30 98,57% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ м.д. 1,84 - 1,97 (ш, 1 Н), 2,16 - 2,24 (ш, 1 Н), 2,26 (s, 3 Н), 2,59 (s, 3 Н), 2,69 - 2,73 (ш, 3 Н), 2,82 (d, J= 10,0 Гц, 2 Н), 2,88 - 2,95 (ш, 1 Н), 2,97 - 3,05 (ш, 1 Н), 3,76 (s, 2 Н), 4,10 (d, J= 9,30 Гц, 1 Н), 5,31 5,48 (ш, 2 Н), 7,65 (d, J= 8,10 Гц, 1 Н), 7,77 (d, J= 8,10 Гц, 1 Н), 7,93 (s, 1 Н), 8,18 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
185-1	(Y V·.	(^).3-(2-(4-((3-(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-111пиразол-1ил)пиридин-4ил)оксазолидин-2-он	475,1	S: 1,35, 100% R : 1,11, 100% XIV: 15,72, 98,00% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,79 (t, J = 10,15 Гц, 1 Η), 2,07 - 2,15 (m, 1 Η), 2,25 (s, 3 Η), 2,77 - 3,01 (m, 3 Η), 3,17 (d, J= 5,14 Гц, 1 Η), 3,46 - 3,56 (m, 2 Η), 4,04 - 4,17 (m, 3 Η), 4Ц7.4,54 (_m, 2 Η), 5,36 (s, 2 Η), 7,42 (dd, J = 5,87, 2,20 Гц, 1 Η), 7,63 (d, J= 8,07 Гц, 1 Η), 7,72 - 7,79 (m, 2 Η), 8,16 (d, J= 2,20 Гц, 1 Η), 8,35 (d, J= 5,87 Гц, 1 Η), 8,47 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
186-1	0 ογτΧ Me ΗΝ^ Me^{7 X} _CN	(7?)-2,4-диметил-6-(4((3 -(4-метил-1 -оксо1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)- 1Н-1,2,3триазол-1ил)никотинонитрил	444,2	С: 6,15, 98,53% G: 6,95, 99,21% V: 11,71, 99,21% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Яб) δ м.д. 1,87 (t, J= 10,39 Гц, 1 Η), 2,12 - 2,22 (m, 1 Η), 2,26 (s, 3 Η), 2,62 (s, 3 Η), 2,69 - 2,75 (m, 3 Η), 2,78 2,92 (m, 3 Η), 2,95 - 3,02 (m, 1 Η), 3,74 (s, 2 Η), 4,06 (d, J= 7,58 Гц, 1 Η), 5,38 (s, 2 Η), 7,64 (d, J = 8,07 Гц, 1 Η), 7,76 (d, J = 8,07 Гц, 1 Η), 8,10 (s, 1 Η), 8,74 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
187-1	0 °lO,, _N ^Μθ н'СЬ ^N53~OMe Me^cN	(7?)-4-метокси-2метил-6-(4-((3-(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)- 1Н-1,2,3триазол-1ил)никотинонитрил	460,3	R: 1,06, 100% S: 1,27, 99,47% V: 10,37, 98,87% э.и.	^ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ м.д. 1,87 - 1,98 (ш, 1 Н), 2,14 - 2,24 (т, 1 Н), 2,27 (s, 3 Н), 2,64 - 2,69 (ш, 3 Н), 2,85 (t, J= 9,50 Гц, 2 Н), 2,92 (d, J = 10,00 Гц, 1 Н), 2,97 - 3,05 (ш, 1 Н), 3,76 (s, 2 Н), 4,04 - 4,19 (ш, 4 Н), 5,31 - 5,46 (ш, 2 Н), 7,65 (d, J= 7,80 Гц, 1 Н), 7,73 (s, 1 Н), 7,76 (d, J = 7,80 Гц, 1 Н), 8,75 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).

- 200 043056

188-1	0 °yO, Me ΗΝ^> Ν~_ν' ^N^3~OMe m®cn	(7?)-4-метокси-2метил-6-(4-((3 -(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2Н-1,2,3триазол-2ил)никотинонитрил	460,3	R: 1,02, 100% S: 1,20, 98,54% V: 8,18, 99,14% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,91 (t, J= 10,30 Гц, 1 Н), 2,13 - 2,25 (ш, 1 Н), 2,26 (s, 3 Н), 2,64 (s, 3 Н), 2,82 (d, J= 11,20 Гц, 2 Н), 2,90 (t, J= 11,20 Гц, 1 Н), 3,00 (d, J= 12,0 0Гц, 1 Н), 3,76 (s, 2 Н), 4,03 - 4,17 (ш, 4 Н), 5,27 - 5,46 (ш, 2 Н), 7,55 (s, 1 Н), 7,65 (d, J= 8,10 Гц, 1 Н), 7,78 (d, J = 8,10 Гц, 1 Н), 8,19 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
189-1 190-1 191-1	0 Me ΗΝ^ Y^Me MeO CN О ^τίΥιΥΠν Me HN^J N-n Me^Z Me ^NAoMe CN 0 YA/'n'VN 1 г 1 V N Me HN^J Me _νΎ· Me CN	(7?)-2-метокси-4метил-6-(4-((3 -(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1 Η-1,2,3 триазол-1ил)никотинонитрил 6-(4-((3,3 -диметил-5 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2Н-1,2,3триазол-2-ил)-4метоксиникотинонит рил (Энантиомер-1) 4-метил-6-(5(((35,57?)-3-метил-5(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1,3,4оксадиазол-2ил)никотинонитрил	460,3 474,3 445,2	R: 1,13, 100% S: 1,35, 100% VI: 14,78, 98,24% э.и. R: 1,10, 97,63% S: 1,53, 96,84% XVIII: 17,70, 100% э.и. А: 0,95, 100% В: 1,26, 100% XIV: 8,77, 100%	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,87 - 1,98 (ш, 1 Н), 2,14 - 2,24 (ш, 1 Н), 2,28 (s, 3 Н), 2,59 (s, 3 Н), 2,85 (t, J = 9,50 Гц, 2 Н), 2,91 (br. s., 2 Н), 3,78 (br. s., 2 Н), 4,11 (s, 4 Н), 5,39 (d, J = 3,70 Гц, 2 Н), 7,71 (br. s., 1 Η), 7,80 - 7,74 (m, 1 Η), 7,83 (s, 1 Η), 8,85 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,07 (s, 3 Η), 1,32 (s, 3 Η), 1,85 (t, J= 10,40 Гц, 1 Η), 1,93 (d, J= 10,50 Гц, 1 Η), 2,04 (br. s., 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,57 (d, J= 10,80 Гц, 1 H), 2,88 (d, J = 10,00 Гц, 1 H), 3,65 - 3,88 (m, 2 H), 4,13 (s, 3 H), 4,42 (d, J= 9,00 Гц, 1 H), 5,32 - 5,47 (m, 2 H), 7,65 (d, J= 8,10 Гц, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,10 Гц, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ 1,03 (d, J= 6,40 Гц, 3 H), 1,87 - 2,03 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,78 - 2,93 (m, 2 H), 2,99 (br. s., 1 H), 4,00 (s, 2H), 4,19 (d, J = 7,60 Гц, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 7,66 (d, J = 8,10 Гц, 1 H), 7,79 (d, J = 8,10 Гц, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
192-1	0 K^x, N /^OMe °CX1 г ν-/Ύ Υγ_Ν^^_Ν_/-0Ν Μθ HlY Me	4-метокси-6-(4-(2((35,57?)-3-метил-5-(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)этил)-1 Н-пиразол1 -ил)никотинонитрил	433,3	R: 0,54, 100% S: 1,26, 94,95% XV: 6,26, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,05 (d, 7= 6,10 Гц, 3 Н), 1,24 (s, 1 Н), 1,65 - 1,82 (ш, 2 Н), 2,27 - 2,34 (ш, 3 Н), 2,56 (d, J= 7,10 Гц, 1 Н), 2,59 - 2,65 (т, 3 Н), 2,65 - 2,74 (ш, 2 Н), 2,88 (d, J= 10,30 Гц, 2 Η), 2,96 (br. s., 1 Η), 4,16 (d, J = 9,80 Гц, 1 Η), 5,32 - 5,47 (m, 2 Η), 7,62 - 7,72 (m, 2 Η), 7,78 - 7,90 (m, 2 Η), 8,52 (s, 1 Η), 8,73 (d, J = 5,60 Гц, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
193-1	0 Me X J M' HO \__ ^^ме CN	6-(5-(((37?,47?)-4гидрокси-3 -(4-метил1-оксо-1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперидин-1 ил)метил)изоксазол3-ил)-4- метилникотинонитри л	445,3	R: 1,17, 100% S: 1,58, 100% XVIII: 5,84, 100% э.и.	^ХНЯМР (400 МГц, DMSO-Te) δ м.д. 1,59 - 1,70 (ш, 1 Н), 1,94 (d, J= 9,50 Гц, 1 Н), 2,16 2,41 (ш, 5 Н), 2,59 (s, 3 Н), 2,79 (d, 7= 11,20 Гц, 1 Н), 2,95 (d, J= 10,30 Гц, 1 Н), 3,09 (t, J= 10,40 Гц, 1 Н), 3,64 - 3,77 (ш, 1 Н), 3,86 (br. s., 2 Η), 4,61 (d, J= 5,40 Гц, 1 Η), 5,30 - 5,49 (m, 2 Η), 6,99 (s, 1 Η), 7,54 (d, J = 8,10 Гц, 1 Η), 7,64 (d, J = 7,80 Гц, 1 Η), 8,15 (s, 1 Η), 9,05 (s, 1 Η).

- 201 043056

194-1	о o^z	о. Me HN^b Me	¢+ о s <0	5-((2R,65)-4-((1-(4метокси-1,3,5 - триаз ин-2-ил)-1Hпиразол-4-ил)метил)6-метилпиперазин-2ил)-4- метилизобензофуран1(ЗН)-он	436,2	R: 0,76, 100% S: 1,09, 100% VIII: 9,06, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 0,93 - 1,11 (ш, 3 Н), 1,73 (td, J = 10,6, 4,3 Гц, 2 Н), 2,26 (s, 3 Н), 2,80 (d, J = 10,80 Гц, 2 Н), 2,94 3,02 (ш, 1 Н), 3,45 - 3,58 (ш, 2 Н), 3,98 - 4,11 (ш, 3 Н), 4,13 - 4,21 (ш, 1 Н), 5,31 - 5,47 (ш, 2 Н), 7,65 (d, J= 8,10 Гц, 1 Н), 7,79 (d, J = 8,10 Гц, 1 Н), 7,95 - 7,86 (ш, 1 Н), 8,57 (s, 1 Н), 8,96 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
				6-(4-(((37?,57?)-3- (гидроксиметил)-4-		R: 1,10,	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) δ м.д.
	О			метил-5 -(4-метил-1 -		96,00%	1,88 (br. s., 1 Н), 1,93 - 2,08 (ш, 4 Н), 2,27 (br. s.,
	o^z	Yb		оксо-1,3-		S: 1,47,	3 Η), 2,36 (d, J = 10,00 Гц, 1 Η), 2,58 (s, 3 Η),
195-1		Me N. J Me^z V HC<	Ό ^Nb“·	дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Н-	473,3	95,73% XV: 4,2Z, 100% э.и.	2,72 (d, J= 11,70 Гц, 1 Η), 3,09 (d, J= 11,00 Гц, 1 Η), 3,18 (d, J= 4,60 Гц, 1 Η), 3,43 - 3,54 (m, 2 Η), 3,58 - 3,73 (m, 2 Η), 4,55 (br. s., 1 H), 5,30 -
				пиразол- 1-ил)-4-			5,47 (m, 2 H), 7,59 - 7,73 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H),
				метилникотинонитри			7,99 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H).
				л
				6-(4-(((35,57?)-3-			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) δ м.д.
				метил-5 -(4-метил-1 -		R: 1,91,	1,02 (d, J= 6,10 Гц, 3 Η), 1,64 - 1,81 (m, 2 Η),
	О			оксо-1,3-		100%	2,27 (s, 3 Η), 2,81 (d, J= 9,80 Гц, 2 Η), 2,97 (br.
	о'	Λ		дигидроизобензофура		S: 2,07,	s., 1 H), 3,55 (s, 2 H), 4,17 (d, J= 9,00 Гц, 1 H),
196-1		Me HN^b	T ,ⁿ	н-5 -ил)пиперазин-1 -	497,3	100%	5,28 - 5,46 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 8,10 Гц, 1 H),
		Me	^Ntb^F’	ил)метил)-1Н-		XXVIII:	7,79 (d, J= 7,80 Гц, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,24 (s, 1
			CN	пиразол-1-ил)-4-		4,19,	H), 8,61 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H), (не наблюдалось
				(трифторметил)никот		96,40% э.и.	1 способного к обмену протона). ¹⁹F ЯМР (400
				инонитрил			МГц, DMSO-t/б) δ м.д. - 63,47.
				4-метил-6-(4-((3 -(4-			^ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,51
				метил-1-оксо-1,3-		S: 1,98,	(br. s., 1 Η), 1,75 (br. s., 3 Η), 2,04 (br. s., 2 H),
	о			дигидроизобензофура		98,50%	2,24 (s, 3 H), 2,54 - 2,62 (m, 3 H), 2,73 - 3,00 (m,
197-1	су	Me	bf?N	н-5 -ил)пиперидин-1 ил)метил)-1Н-	428,1	R: 1,40, 94,37%	2 H), 3,04 - 3,24 (m, 1 H), 3,53 (br. s., 2 H), 5,36 (s, 2 H), 7,49 (d, J = 8,07 Гц, 1 H), 7,63 (d, J =
			^Nb”°	пиразол-1-		V: 11,03,	7,09 Гц, 1 H), 7,87 (br. s., 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,54
			CN	ил)никотинонитрил (Энантиомер-1)		97,37% э.и.	(br. s., 1 H), 8,83 (s, 1 H).

- 202 043056

198-1 199-IV 200-Π	0 □to Me HN^> +_N' 0 °x^Ol Me kJ %N ^OH ty CN 0 °0Ol tt^7'^Cⁿ Me 4' OMe \==/ ^M® CN	(7/)-2-(4-((3 -(4-метил1-оксо-1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-111пиразол-1- ил)изоникотинонитри л 6-(4-((3 -гидрокси-5 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пипер идин-1 ил)метил)-111пиразол-1-ил)-4- метилникотинонитри л (Энантиомер-IV) 6-(4-((3 -метокси-5 -(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пипер идин-1 ил)метил)-111пиразол-1-ил)-4- метилникотинонитри л (Энантиомер-П)	415,1 459,3 458,2	S: 1,20, 100% R: 0,87, 100% S: 1,42, 97,51% R: 1,01, 96,70% XVIII: 19,33, 100% э.и. S: 1,66, 97,24% R: 1,13, 97,40% XVIII: 18,01, 100% э.и.	'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,83 (t, J = 10,90 Гц, 1 Η), 2,14 (t, J = 9,80 Гц, 1 Η), 2,26 (s, 3 Η), 2,81 (d, J= 8,10 Гц, 2 Η), 2,94 - 2,86 (m, 1 Η), 3,05 - 2,97 (m, 1 Η), 3,59 - 3,45 (m, 2 Η), 4,10 (d, J= 9,30 Гц, 1 Η), 5,45 - 5,30 (m, 2 Η), 7,64 (d, J= 8,10 Гц, 1 Η), 7,80 - 7,70 (m, 2 Η), 7,83 (s, 1 Η), 8,22 (s, 1 Η), 8,51 (s, 1 Η), 8,68 (d, J = 5,10 Гц, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,70 (br. s., 2 Η), 2,25 (s, 4 Η), 2,58 (s, 3 Η), 2,77 (br. s., 2 Η), 3,57 (br. s., 3 H), 3,86 (br. s., 1 H), 4,63 (br. s., 1 H), 5,36 (s, 2 H), 7,67 - 7,52 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,41- 1,30 (ш, 1 Н), 1,84 (t, J = 10,60 Гц, 1 Н), 1,95 (t, J= 10,80 Гц, 1 Н), 2,14 (s, 1 Н), 2,24 (s, 3 Н), 2,58 (s, 3 Н), 2,81 (d, J = 11,70 Гц, 1 Н), 3,16 (d, 7= 11,20 Гц, 1 Н), 3,24 (d, 7= 6,10 Гц, 1 Н), 3,29 (s, 3 Н), 3,48 (s, 1 Н), 3,69 - 3,55 (ш, 2 Н), 5,36 (s, 2 Н), 7,48 (d, J = 7,80 Гц, 1 Н), 7,62 (d, J= 8,30 Гц, 1 Н), 7,86 (s, 1 Н), 7,99 (s, 1 Н), 8,54 (s, 1 Н), 8,83 (s, 1 Н).
201-1	0 Me HN j IL_nA_n4_nmA¹'	(7/)-5-(4-((2-(3,5диметил-4Н-1,2,4триазол-4ил)пиримидин-5ил)метил)пиперазин2-ил)-4метилизобензофуран1(ЗН)-он	420,2	S: 0,88, 97,02% R: 0,70, 96,77%	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ м.д. 1,95 - 1,83 (ш, 1 Н), 2,23 - 2,08 (ш, 2 Н), 2,32 - 2,24 (ш, 6 Н), 2,70 (s, 3 Н), 2,80 (t, J= 10,90 Гц, 2 Н), 2,92 (t, J= 10,30 Гц, 1 Н), 3,07 - 2,98 (m, 1 Н), 3,73 - 3,54 (ш, 2 Н), 4,11 (d, J = 8,30 Гц, 1 Н), 5,48 - 5,29 (ш, 2 Н), 7,66 (d, J = 7,80 Гц, 1 Н), 7,79 (d, J= 7,80 Гц, 1 Н), 8,86 (s, 2 Н).

- 203 043056

202-1	0 Me ΗΝ. J м 'Υ ^Ν. Me Me \A~cn	3-метил-2-(4(((35,57?)-3-метил-5(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нпиразол-1ил)изоникотинонитри л	443,3	S: 1,41, 99,79% R: 0,94, 99,70% XVIII: 8,45, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ м.д. 1,17 (t, J = 7,20 Гц, 3 Η), 2,36 (s, 3 Η), 2,68 (s, 3 Η), 2,99 - 2,87 (m, 2 Η), 3,15 (br. s., 2 H), 3,64 (br. s., 1 H), 3,76 (br. s., 1 H), 3,84 (s, 1 H), 4,75 (br. s., 1 H), 5,60 - 5,37 (m, 2 H), 7,87 - 7,73 (m, 3 H), 7,90 (d, J = 4,90 Гц, 1 H), 8,32 (br. s., 1 H), 8,42 (br. s., 1 H), 8,59 (d, J= 4,60 Гц, 1 H).
203-1	Ο οΧΑ ^ί'ι^^αΑν Me kJ C_N' ^{F Ν}ΧΑμ_Θ CN	6-(4-((3-фтор-5-(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперидин-1 ил)метил)- 1Н-1,2,3триазол-1-ил)-4метилникотинонитри л (Энантиомер-1)	447,2	S: 1,66, 100% R: 1,17, 100% XXVIII: 6,53, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,79 - 1,65 (m, 1 Η), 2,24 - 2,03 (m, 3 Η), 2,26 (s, 3 Η), 2,67 - 2,60 (m, 3 Η), 2,86 (d, J = 10,80 Гц, 1 Η), 3,21 (t, J= 10,80 Гц, 1 Η), 3,31 (d, J= 3,90 Гц, 1 Η), 3,96 - 3,79 (m, 2 Η), 4,95 - 4,68 (m, 1 Η), 5,38 (s, 2 Η), 7,54 (d, J = 8,10 Гц, 1 Η), 7,65 (d, J = 8,10 Гц, 1 Η), 9,00 (s, 1 Η), 8,85 (s, 1 Η), 8,30 (s, 1 H). ¹⁹F ЯМР (300 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 178,31.
204-1	0 A_v t ϊ ⁿA+m ^Me HN J L/ To ά°μ· CN	6-(4-((3-(1гидроксиэтил)-5-(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)-4- метоксиникотинонит рил (Энантиомер-1)	489,3	S: 1,38, 99,33% R:l,05, 97,87% XXVIII: 5,73, 95,11% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,10 (d, J= 6,0 Гц, 3 Η), 1,77 (br. s., 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,74 (s, 3 H), 3,01 (br. s., 1 H), 3,54 (br. s., 3 H), 4,11 (s, 3 H), 4,15 (br. s., 1 H), 4,54 (br. s., 1 H), 5,39 (s, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,66 (d, J= 6,40 Гц, 1 H), 7,80 (d, J = 8,30 Гц, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,53 (br. s., 1 H), 8,75 (s, 1 H).
205-1	0 ^iAAAYA Me HN^J %_N' Λ ^Ν^^Μ_Θ	6-(4-((3(дифторметил)-5-(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)-4метилникотинонитри л (Энантиомер-1)	479,2	S: 1,80, 94,40% R: 1,23, 94,62% X : 4,29, 89,07% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,77 (br. s., 1 H), 2,01 (br. s., 1 H), 2,14 - 2,08 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,84 (br. s., 2 H), 2,94 (br. s., 1 H), 3,62 (br. s., 2 H), 4,24 (br. s., 1 H), 5,49 - 5,30 (m, 2 H), 5,96 (br. s., 1 H), 7,67 (d, J= 7,60 Гц, 1 H), 7,77 (d, J= 8,10 Гц, 1 H), 7,88 (br. s., 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,57 (br. s., 1 H), 8,84 (s, 1 H). ¹⁹F ЯМР (300 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 126,20, -126,07.

- 204 043056

206-1	/°у° ф \ / .о/ ф	4-метил-5-((27/, 65)-6метил-4-((1-(5метилпиразин-2-ил)1Н-пиразол-4ил)метил)пиперазин2-ил)изобензофуран- 1(ЗН)-он	419,3	R: 0,63, 94,20% S: 1,40, 95,10% VIII: 5,80, 100% э.и.	'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ м.д. 1,03 (d, 7=6,10Гц, 3 Н), 1,73 (br. s.,2H), 2,31-2,18 (m, 3 Η), 2,56 - 2,52 (m, 4 Η), 2,81 (d, J = 10,30 Гц, 2 Η), 2,98 (br. s., 1 Η), 3,53 (s, 2 Η), 4,16 (br. s., 1 H), 5,37 (d, J= 2,00 Гц, 2 H), 7,65 (d, J = 7,80 Гц, 1 H), 7,88 - 7,74 (m, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 9,05 (d, J= 1,50 Гц, 1 H).
207-1	0 Д+т Me +_N Me Ч %0Ме	5-((27/,65)-4-((1-(6метоксипиримидин-4ил)-1 Н-пиразол-4ил)метил)-6метилпиперазин-2ил)-4метилизобензофуран1(ЗН)-он	435,2	S: 1,34, 99,14% R: 0,73, 100% XXV: 13,93, 98,14% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ м.д. 1,02 (d, J= 6,10 Гц, 3 Η), 1,80-1,61 (m, 2 Η), 2,26 (s, 3 Η), 2,79 (d, J= 10,30 Гц, 2 Η), 2,96 (br. s., 1 Η), 3,18 (d, J= 5,40 Гц, 1 Η), 3,51 (s, 2 Η), 3,99 (s, 3 Η), 4,15 (d, J = 8,60 Гц, 1 Η), 5,47 - 5,29 (m, 2 Η), 7,16 (d, J= 1,00 Гц, 1 Η), 7,65 (d, J= 8,10 Гц, 1 Η), 7,79 (d, J = 8,10 Гц, 1 Η), 7,88 - 7,81 (m, 1 Η), 8,49 (s, 1 Η), 8,71 (d, 7=1,00 Гц, 1 Η).
208-1	0 ®^e «Η OMe	5-((27/,65)-4-((1-(2метоксипир имид ин-5 ил)-1Н-пиразол-4ил)метил)-6метилпиперазин-2ил)-4метилизобензофуран1(ЗН)-он	435,3	S: 1,07, 95,74% R: 0,55, 98,67% XIV: 5,56, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ м.д. 1,03 (d, 7= 5,60 Гц, 3 Η), 1,73 (d, 7= 10,30 Гц, 2 Η), 2,27 (s, 3 Η), 2,82 (d, 7= 10,30 Гц, 2 Η), 2,98 (br. s., 1 H), 3,48 (s, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 4,18 (br. s., 1 H), 5,47 - 5,28 (m, 2 H), 7,66 (d, 7= 7,80 Гц, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,80 (d, 7= 8,10 Гц, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 9,05 (s, 2 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
209-1	0 Me \ N К Me	4-метил-5-((27/,65)-6метил-4-((1-(2метилпиримидин-5ил)-1 Н-пиразол-4ил)метил)пиперазин2-ил)изобензофуран- 1(ЗН)-он	419,2	S: 0,98, 93,79% R: 0,50, 98,28% XXVI: 9,79, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Te) δ м.д. 1,04 (d, 7= 6,10 Гц, ЗН), 1,72 (br. s.,2H), 2,33-2,14 (m, 3 Η), 2,70 - 2,60 (m, 3 Η), 2,82 (d, 7= 8,60 Гц, 2 Η), 2,98 (br. s., 1 H), 3,49 (s, 2 H), 4,16 (br. s., 1 H), 5,45 - 5,30 (m, 2 H), 7,66 (d, 7= 8,10 Гц, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,80 (d,7= 8,10 Гц, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 9,22 - 9,09 (m, 2 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
210-1	О ο^Ύ^Ί] ^τΌΎ^ν'° Me HN^ +/ Me mO O’* CN	4-метил-6-(3(((35,57/) -3 -метил-5 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)изоксазол5-ил)никотинонитрил	444,2	R: 1,50, 94,28% S: 1,13, 95,39%	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Te) δ м.д. 1,04 (d, 7= 6,10 Гц, ЗН), 1,94- 1,80 (ш,2Н), 2,27 (s, 3 Н), 2,64 - 2,54 (ш, 4 Н), 2,82 (d, 7= 10,30 Гц, 2 Н), 3,00 (br. s., 1 Н), 3,72 (s, 2 Н), 4,19 (d, 7 = 8,10 Гц, 1 Н), 5,38 (s, 2 Н), 7,23 (s, 1 Н), 7,66 (d, 7= 8,10 Гц, 1 Н), 7,80 (d, 7= 7,80 Гц, 1 Н), 8,14 (s, 1Н), 9,04 (s, 1 Н).
211-1	0 /XX/ \ ^N^\—, Me )—⁷ ΖΓΧ HO %· X %XMe CN	6-(4-((3 -гидрокси-4(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пирролидин-1 ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)-4метилникотинонитри л (Диастереомер I: Энантиомер-1)	430,2	R: 0,99, 100% S: 1,25, 100% XVIII: 16,83, 99,40% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) δ м.д. 2,26 (s, 3 Н), 2,58 (s, 3 Н), 2,84 - 3,03 (m, 2 Н), 3,19 (dd, 7= 10,10, 5,70 Гц, 1 Н), 3,51 - 3,63 (т, 1 Н), 3,70 (s, 2 Н), 4,38 - 4,48 (т, 1 Н), 4,51 (d, 7 = 4,90 Гц, 1 Н), 5,36 (s, 2 Н), 7,54 (d, 7= 7,80 Гц, 1 Н), 7,59 (d, 7= 8,10 Гц, 1 Н), 7,91 (s, 1 Н), 7,99 (s, 1 Н), 8,59 (s, 1 Н), 8,85 (s, 1 Н). (Не наблюдалось 1 способного к обмену протона).

- 205 043056

212-Π	О οζ	Xv \| \| N- Me A—/ F	О—X }—Z^\ = )=/ Ξ <d	6-(4-((3 -фтор-4-(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пирролидин-1 ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)-4метилникотинонитри л (Диастереомер I: Энантиомер-П)	432,2	R: 1,12, 94,07% S: 1,80, 93,34% VIII: 4,92, 99,73% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) δ м.д. 2,30 (s, 3 Н), 2,59 (s, 3 Н), 2,93 - 3,02 (m, 1 Н), 3,05 (br. s., 1 Н), 3,24 - 3,29 (т, 1 Н), 3,39 (d, J= 6,10 Гц, 1 Н), 3,69 (s, 2 Н), 3,74 (d, J= 5,60 Гц, 1 Н), 3,78 - 3,88 (т, 1 Н), 5,40 (s, 2 Н), 7,53 (d, J = 8,30 Гц, 1 Н), 7,69 (d, J= 7,80 Гц, 1 Н), 7,92 (s, 1 Н), 8,01 (s, 1 Н), 8,60 (s, 1 Н), 8,86 (s, 1 Н). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. -164,03.
				6-(4-((3-(2-			'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-76) δ м.д.
				гидроксипропан-2-			1,14 (d, J= 3,90 Гц, 6 Η), 1,71 (t, J= 10,40 Гц, 1
213-1	0 o^z	Me HN^J Тме HO^Me	ⁿXm. CN	ил)-5-(4-метил-1оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)-4метилникотинонитри	487,3	R: 1,18, 93,00% S: 1,61, 93,00% XXV: 6,47, 100% э.и.	Η), 1,82 (t, J= 10,50 Гц, 1 Η), 2,26 (s, 3 Η), 2,58 (s, 3 Η), 2,73 - 2,85 (m, 2 Η), 2,92 (d, J= 10,00 Гц, 1 Η), 3,51 (d, J= 13,90 Гц, 1 Η), 3,59 (d, J= 13,70 Гц, 1 Η), 4,15 (d, J= 7,60 Гц, 1 Η), 4,40 (br. s., 1 H), 5,37 (s, 2 H), 7,66 (d, J= 7,80 Гц, 1 H), 7,82 (d, J = 7,80 Гц, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H). (He
				л			наблюдалось 1 способного к обмену протона).
				(Энантиомер-1)
214-1	0 o^z	χχ Me HN^X Me	b^N ХЗ~Ме CN	4-метил-6-(5- (((3 S, 5R) -3 -метил-5 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)изоксазол3 -ил)никотинонитрил	444,2	R: 1,16, 97,73% S: 1,56, 97,61% XVIII: 5,63, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) δ м.д. 1,03 (d, 7=6,10 Гц, ЗН), 1,86 (dt, J= 13,60, 10,5 Гц, 2 Н), 2,28 (s, 3 Н), 2,55 - 2,65 (т, 4 Н), 2,83 (d, J = 10,80 Гц, 2 Н), 2,93 - 3,04 (т, 1 Н), 3,86 (s, 2 Н), 4,17 (d, J= 8,10 Гц, 1 Н), 5,39 (s, 2 Н), 6,98 (s, 1 Н), 7,65 (d, J= 7,80 Гц, 1 Н), 7,73 - 7,83 (т, 1 Н), 8,15 (s, 1 Н), 9,05 (s, 1 Н).
							^ХНЯМР (400 МГц, DMSO-Ts) δ м.д. 1,87
				(А)-4-метил-5-(4-((2-		А : 1,07,	- 1,96 (т, 1 Н), 2,12-2,17 (т, 1 Н), 2,24 (s, 3 Н),
	0			(4-метил-1Н-		99,60%	2,75 - 2,85 (т, 2 Н), 2,94 (d, J = 12,96 Гц, 1 Н),
215-1		»™+ %-Va 4	имидазол-1ил)пиримидин-5ил)метил)пиперазин2-ил)изобензофуран1(ЗН)-он	416,20	В: 1,32, 98,32% XVIII: 16,98, 98,00% э.и.	3,02 (d, J = 11,98 Гц, 1 Н), 3,54 - 3,65 (т, 2 Н), 4,12 (d, J= 8,80 Гц, 1 Н), 5,31 - 5,43 (т, 2 Н), 7,62 - 7,69 (т, 2 Н), 7,77 (d, J = 7,83 Гц, 1 Н), 8,44 (d, J = 1,22 Гц, 1 Н), 8,75 (s, 2 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).

- 206 043056

216-1	i	to	(A)-1 -(5 -((3 -(4-метил1-оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиримидин2-ил)-1 Н-имид азол-4карбонитрил	405,20	Е:7,08, 97,55% G: 8,03, 98,45% XIV: 7,18, 98,01% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ м.д. 1,87 - 1,96 (m, 1 Н), 2,12-2,17 (m, 1 Н), 2,18 (s, 3 Н), 2,24 (s, 3 Н), 2,75 - 2,85 (m, 2 Н), 2,94 (d, J = 12,96 Гц, 1 Н), 3,02 (d, J = 11,98 Гц, 1 Н), 3,54 3,65 (m, 2 Н), 4,12 (d, J = 8,80 Гц, 1 Н), 5,31 5,43 (m, 2 Н), 7,62 - 7,69 (m, 2 Н), 7,77 (d, J = 7,83 Гц, 1 Н), 8,44 (d, J= 1,22 Гц, 1 Н), 8,75 (s, 2 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
			(J?)-1-(5-((3-(4-метил-			'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ м.д. 1,92
			1-оксо-1,3-		S : 1,14,	(t, J = 10,64 Гц, 1 Н), 2,15 - 2,22 (m, 1 Н), 2,25
	о	ΥΊ	дигидроизобензофура		98,53%	(s, 3 Н), 2,80 (t, J= 9,05 Гц, 2 Н), 2,87 - 2,96 (ш,
217-1	О		н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиримидин-	417,5	R: 1,34, 99,21%	1 Н), 2,96 - 3,05 (m, 1 Н), 3,58 - 3,74 (m, 2 Н), 4,11 (d, J = 8,80 Гц, 1 Н), 5,28 - 5,43 (m, 2 Н),
			2-ил)-1Н-1,2,4-		XVIII:	7,65 (d, J= 8,07 Гц, 1 Н), 7,78 (d, J = Гц, 1
			триазол-3-		24,93,	Η), 8,94 (s, 2 Η), 9,78 (s, 1 H), (не наблюдалось
			карбонитрил		100% э.и.	1 способного к обмену протона).
218-1	о сЛ	Μθ ΗΝ^ τ	(Л)-3 -циклопропил-1 (5-((3-(4-метил-1оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиримидин2-ил)-1Н-пиразол-4карбонитрил	456,5	S: 1,08, 99,41% R: 1,32, 99,66% XVIII: 19,26, 98,54% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ м.д. 1,03 - 0,88 (m, 2 Н), 1,17 - 1,04 (m, 2 Н), 1,87 (t, J = 10,3 Гц, 1 Н), 2,11 - 2,02 (m, 1 Н), 2,20 - 2,11 (ш, 1 Н), 2,24 (s, 3 Н), 2,77 (t, J= 12,00 Гц, 2 Н), 2,94 - 2,84 (m, 1 Н), 3,07 - 2,96 (m, 1 Н), 3,74 - 3,50 (m, 2 Н), 4,07 (d, J = 8,10 Гц, 1 Н), 5,48 - 5,24 (т, 2 Н), 7,64 (d, J = 8,10 Гц, 1 Н), 7,77 (d, J = 8,10 Гц, 1 Н), 8,81 (s, 2 Н), 9,32 (s, 1 Н). (Не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
			(to-			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ м.д.
			(дифтор метокси)-1 -		S: 1,29,	1,16 (t, J= 7,20 Гц, 3 Η), 2,32 (s, 3 Η), 2,93 (dd,
	о	Ά	(5-((3-(4-метил-1-		99,02%	J= 12,20, 7,1 Гц, 2 Η), 3,03 (br. s., 2 H), 3,42 (br.
219-1	о	Me N^/	оксо-1,3- дигидроизобензофура	481,3	R: 1,60, 99,41%	s., 2 H), 3,78 (br. s., 2 H), 4,73 (br. s., 1 H), 5,43 (d, J= 14,20 Гц, 1 H), 7,58 (t, J= 53,50 Гц, 1 H),
		ν°	н-5 -ил)пиперазин-1 -		XVIII:	7,80 - 7,67 (m, 1 H), 7,90 - 7,81 (m, 1 H), 8,06 (dd,
			ил)метил)пиридин-2-		7,03,	J= 8,40, 2,10 Гц, 1 H), 8,50 (d, J = 1,70 Гц, 1 H),
			ил)-1 Н-пиразол-4-		100% э.и.	9,40 (s, 1 H). ¹⁹F ЯМР (300 МГц, DMSO-c/₆) δ
			карбонитрил			м.д. - 84,69.
						Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ 2,33 (s,
	О		(R)-6-(4-((3 -(4-метил-		S: 0,96,	3 Η), 2,60 (br. s., 1 Η), 3,16 (br.s., 2 Η), 3,21 (br.
	Ό	ύΑ	1-оксо-1,3-		99,62%	s., 1 H), 3,48 - 3,34 (m, 2 H), 3,60 - 3,54 (m, 4 H),
220-1		Me ΗΝ^ to' Η	дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 -	500,2	R: 1,27, 97,76%	3,80 - 3,74 (m, 4 H), 3,83 (br.s., 2 H), 4,74 (d, J= 10,80 Гц, 1 H), 5,52 - 5,39 (m, 2 H), 7,38 (s, 1 H),
		ч	ил)метил)-1Н-		XIV: 10,79,	7,75 (d, J = 8,10 Гц, 1 H), 7,84 (d, J = 7,80 Гц,1
		0 ^CN	пиразол-1-ил)-4-		99,64% э.и.	H), 8,60 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), (не
		морфолиноникотинон			наблюдалось 1 способного к обмену протона).
			итрил
221-1		ίκΟ+ζΧ n%/ Me	(R)-3 -метил-1-(5-((3(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиримидин2-ил)-1Н-пиразол-4карбонитрил	430,20	G:ll,37, 97,70% F: 10,57, 97,50% XVIII: 18,61, 98,90% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ м.д. 1,91 (s, 1 Н), 2,15 - 2,23 (m, 1 Н), 2,24 (s, 3 Н), 2,41 (s, 3 Н), 2,72 - 2,85 (m, 2 Н), 2,94 (d, J = 10,52 Гц, 1 Н), 3,01 (d, J = 9,54 Гц, 1 Н), 3,57 - 3,71 (m, 2 Н), 4,11 (d, J = 9,54 Гц, 1 Н), 5,29 - 5,43 (m, 2 Н), 7,66 (d, J = 8,07 Гц, 1 Н), 7,78 (d, J = 7,83 Гц, 1 Н), 8,83 (s, 2 Н), 9,34 (s, 1 Н). (Не наблюдалось 1 способного к обмену протона).

- 207 043056

222-1 223-1 224-1 225-1 226-1 227-1

0 7 А-Me ⁿ=n 0 C¹hnO^NAQ ^N ч V-CN OMe 0 Vo-xt 0 ^N 4 A-CN n=n 0 ^N 4 A-cn ^NT Me ^ox.„_r Me HN^ ^N ч A-cn Νΐ/ OMe

(А)-4-метил-5-(4-((6(4-метил-1Н-1,2,3триазол- 1ил)пир идин-3 ил)метил)пиперазин2-ил)изобензофуран1(ЗН)-он (7/)-3 -метокси-1 -(5 ((3 -(4-метил-1 -оксо1,з- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиридин-2ил)-1 Н-пиразол-4карбонитрил (7/)-4-метил-5-(4-((2(4-метил-1Нимидазол-1ил)пиримидин-5ил)метил)морфолин2-ил)изобензофуран1(ЗН)-он (7/)-1 -(5-((3 -(4-метил1-оксо-1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиридин-2ил)-1Н-1,2,3-триазол4-карбонитрил (7/)-3-этил-1-(5-((3-(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиридин-2ил)-1 Н-пиразол-4карбонитрил (7/)-3 -метокси-1 -(5 ((3 -(4-метил-1 -оксо1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиримидин2-ил)-1Н-пиразол-4карбонитрил

405,00 445,10 406,3 416,2 443,2 446,2

В: 1,42, 100% А: 1,18, 100% XIV: 7,16, 98,10% э.и. В: 1,81, 100% А: 1,48, 100% XIV: 7,96, 98,66% э.и. С: 7,89, 98,69% G: 8,99, 98,54% XVIII: 20,31, 100% э.и. В: 1,24, 100% А: 0,99, 100% XIV: 7,96, 97,30% э.и. В: 1,67, 100% А: 1,25, 98,15% XIV: 7,78, 99,0% э.и. В: 1,17, 95,59% А: 0,97, 94,45% XVIII: 18,87, 97,5% э.и.

'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,93 (br. s., 1 Н), 2,15-2,22 (ш, 1 Н), 2,24 (s,3H)2,37 (s, 3 Η), 2,80 (t, J= 12,47 Гц, 2 Η), 2,96 (br. s., 1 H), 3,03 (br. s., 1 H), 3,57 - 3,71 (m, 2 H), 4,17 (br. s., 1 H), 5,28 - 5,43 (m, 2 H), 7,67 (d, J= 7,34 Гц, 1 H), 7,78 (d, J= 8,07 Гц, 1 H), 8,01 - 8,14 (m, 2 H), 8,49 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H). (He наблюдалось 1 способного к обмену протона). ^ХНЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,85 (t, J = 10,52 Гц, 1 Η), 2,09 - 2,20 (m, 1 Η), 2,22 (s, 3 Η) 2,71 - 2,81 (m, 2 Η), 2,92 (d, J = 10,03 Гц, 1 Η), 2,96 - 3,03 (m, 1 Η), 3,51 - 3,66 (m, 2 Η), 4,04 (m, 4 Η), 4,08 (d, J= 9,29 Гц, 1 Η), 5,36 (d, J = 1,22 Гц, 2 Η), 7,65 (d, J = 8,07 Гц, 1 Η), 7,73 - 7,83 (m, 1 Η), 7,95 - 8,02 (m, 1 Η), 8,39 (d, J = 1,96 Гц, 1 Η), 9,21 (s, 1 H). (He наблюдалось 1 способного к обмену протона). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,95 - 2,04 (ш, 1 Н), 2,17 (s, 3 Н), 2,22 (s, 3 Н), 2,23 2,36 (ш, 1 Н), 2,70 (d, J= 9,60 Гц, 1 Н), 2,90 (d, J= 12,00 Гц, 1 Н), 3,57 (s, 2 Н), 3,65 - 3,77 (ш, 1 Н), 3,97 (d, J= 7,20 Гц, 1 Н), 4,82 (d, J= 7,58 Гц, 1 Н), 5,26 - 5,45 (ш, 2 Н), 7,61 - 7,68 (ш, 3 Н), 8,47 (dd, J= 8,31, 2,20 Гц, 1 Н), 8,78 (s, 2 Н). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,95 - 1,84 (ш, 1 Н), 2,21-2,14 (ш, 1 Н), 2,24 (s, 3 Н), 2,78 (t, J = 9,80 Гц, 2 Н), 2,92 (d, J = 9,80 Гц, 1 Н), 2,99 (s, 1 Н), 3,61 -3,73 (ш, 2 Н), 4,10 (d, J= 10,50 Гц, 1 Н), 5,43 - 5,29 (ш, 2 Н), 7,65 (d, J = 7,80 Гц, 1 Н), 7,78 (d, J= 8,10 Гц, 1 Н), 8,21 8,08 (ш, 2 Н), 8,57 (s, 1 Н), 9,78 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ^ХНЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,30 (t, J = 7,60 Гц, 3 Η), 1,85 (t, J = 10,30 Гц, 1 Η), 2,10 - 2,20 (m, 1 Η), 2,22 (s, 3 Η), 2,70-2,85 (m, 4 Η), 2,94 - 2,85 (m, 1 Η), 3,06 - 2,95 (m, 1 Η), 3,60 (q, J= 13,50 Гц, 2 Η), 4,08 (d, J= 10,00 Гц, 1 Η), 5,24 -5,48 (m, 2 Η), 7,64 (d, J = 7,80 Гц, 1 Η), 7,77 (d, J= 8,10 Гц, 1 Η), 7,90 (d, J= 8,30 Гц, 1 Η), 7,99 (dd, J= 8,40, 2,1 Гц, 1 Η), 8,41 (d, J = 2,00 Гц, 1 Η), 9,27 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ^ХНЯМР (400 МГц, DMSO-t/₆) δ м.д. 1,87 (t, J = 10,50 Гц, 1 Н), 2,11-2,20 (ш, 2 Н), 2,212,30 (ш, 3 Н), 2,77 (t, J = 12,30 Гц, 2 Н), 2,84 2,94 (ш, 1 Н), 2,95 -3,06 (m, 1 Н), 3,53 -3,74 (т, 2 Н), 4,03 (s, 3 Н), 4,07 (d, J= 7,50 Гц, 1 Н), 5,27 -5,50 (т, 2 Н), 7,64 (d, J= 8,00 Гц, 1 Н), 7,78 (d, J= 8,00 Гц, 1 Н), 8,80 (s, 2 Н), 9,30 (s, 1 Н).

- 208 043056

					В: 1,24,	'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 9,34
			(R)-3-этил-1-(5-((3-(4-		99,34%	(s, 1 Η), 8,83 (s, 2 Η), 7,78 (d, J = 8,10 Гц, 1 Η),
			метил-1-оксо-1,3-		А: 1,04,	7,65 (d, J = 8,10 Гц, 1 Η), 5,47 - 5,26 (m, 2 Η),
228-1		1	дигидроизобензофура		100%	4,11 (d, J = 9,30 Гц, 1 Η), 3,73 - 3,52 (m, 2 Η),
		н-5 -ил)пиперазин-1 -	444,3	XVIII:	3,06 - 2,97 (m, 1 Η), 2,96 - 2,87 (m, 1 Η), 2,85 -
		Ύ	ил)метил)пиримидин-		18,45,	2,71 (m, 4 Η), 2,24 (s, 3 Η), 2,22 - 2,12 (m, 1 Η),
		Me^Z	2-ил)-1Н-пиразол-4-		98,08% э.и.	1,90 (t, J = 10,30 Гц, 1 Η), 1,29 (t, J = 7,60 Гц, 3
			карбонитрил			H). (He наблюдалось 1 способного к обмену протона).
						Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,90
			(R)-3 -(д ифторметил)-			(t, J= 9,80 Гц, 1 Η), 2,09 - 2,22 (m, 1 Η), 2,24 (s,
	о		1 -(5 -((3 -(4-метил-1 -		В: 1,25,	3 Η), 2,79 (t, J = 11,00 Гц, 2 Η), 2,92 (d, J = 9,80
		jfl___	оксо-1,3-		95,14%	Гц, 1 Η), 2,96 -3,05 (m, 1 Η), 3,59 -3,76 (m, 2 Η),
229-1			дигидроизобензофура	466,3	А: 1,02,	4,09 (d, J = 8,80 Гц, 1 Η), 5,21-5,48 (m, 2 Η),
		^Ν ч V CN
		X	н-5 -ил)пиперазин-1 -	96,07%	7,23-7,49 (t, J = 52,80 Гц, 1 Η), 7,65 (d, J = 7,80
		F	ил)метил)пиримидин-		XIV: 10,12,	Гц, 1 Η), 7,78 (d, J= 8,10 Гц, 1H), 8,90 (s, 2 H),
			2-ил)-1Н-пиразол-4-		98,00% э.и.	9,62 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к
			карбонитрил			обмену протона), 1⁹F ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ м.д. -114,59.
			(7?)-4-метил-2-(4-((3 -		В: 1,05,	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,91
	О		(4-метил-1 -оксо-1,3-		98,55%	(s, 1 Η), 2,27 (s, 4 Η), 2,70 (s, 3 Η), 2,86 (br. s., 2
	o^z	ζθ	дигидроизобензофура		А: 0,76,	H), 2,99 (s, 1 H), 3,08 (br. s., 1 H), 3,56 (br. s., 2
230-1		ίγ	н-5 -ил)пиперазин-1 -	430,2	97,72%	H), 4,23 (br. s., 1 H), 5,22 -5,50 (m, 2 H), 7,68 (d,
		Μθ
		Χν	ил)метил)-1Н-	XVIII:	J= 8,30 Гц, 1 H), 7,76 (d, J = 8,30 Гц,1 H), 7,89
		Me	пиразол-1-		18,27,	(s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), (9,20 (s, 1 H), (не
			ил)пиримидин-5карбонитрил		99,00% э.и.	наблюдалось 1 способного к обмену протона).
			(7?)-2-(4-((3 -(4-метил-			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,97
			1-оксо-1,3-		В: 1,45,	-2,01 (m, 4 Н), 2,34 (s, 4 Н), 3,05 (d, J= 10,30 Гц,
	О		дигидроизобензофура		99,72%	2 Н), 3,17 (s, 2 Н), 3,40 (br. s., 1 Η), 3,67 (br. s., 5
231-1	o^z	Ο τ	н-5 -ил)пиперазин-1 -		А: 1,09,	H), 4,72 (br.s., 1 H), 5,45 (d, J = 12,70 Гц, 2 H),
		Me HN^J U_N-	ил)метил)-1Н-	484,3	100%	7,03 (s, 1 H), 7,69-7,76 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H),
		Χό	пиразол-1-ил)-5-		XVIII:	7,85 (d, J= 7,80 Гц, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,53 (s, 1
		CN	(пирролидин-1-		15,10,	H), 8,88 (s, 1 H), 9,33 (s, 1 H).
			ил)изоникотинонитри л		100% э.и.

- 209 043056

232-1	0 A АЗ+ме Λ	4-метил-6-(4-((3 -(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5-ил)-4оксопиперидин-1 ил)метил)-1Нпиразол-1ил)никотинонитрил	442,2	R: 1,34, 62,00% S: 1,86, 100%	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,15 (s, 3 Η), 2,35 (d, J= 14,43 Гц, 1 Η), 2,58 (s, 3 Η), 2,62 - 2,71 (m, 2 Η), 2,73 - 2,89 (m, 1 Η), 3,20 (br. s., 2 H), 3,75 (s, 2 H), 4,27 (dd, J= 11,37, 5,50 Гц, 1 H), 5,30 - 5,44 (m, 2 H), 7,42 (d, J= 8,07 Гц, 1 H), 7,62 (d, J = 7,58 Гц, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H).
233-1	C%· X	(Я)-б-(З(дифторметил)-4-((3 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)-4метилникотинонитри л	479,1	R: 1,59, 99,30% S: 1,94, 98,00% XVIII: Ю,70, 100% э.и.	^ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ м.д. 1,89 (br. s., 1 Η), 2,19 (br. s., 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,76 - 2,89 (m, 2 H), 2,94 (br. s., 1 H), 3,03 (br. s., 1 H), 3,51 - 3,67 (m, 2 H), 4,12 (br. s., 1 H), 5,36 (d, J= 3,18 Гц, 2 H), 7,08 - 7,39 (m, 1 H), 7,66 (d, J= 7,58 Гц, 1 H), 7,77 (d, J= 7,83 Гц, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H). (He наблюдалось 1 способного к обмену протона). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. -114,2.
234-1	ο to Me ΗΝ^ ^_νΑ_ν,Ν α_ν>	(R)-5-(4-((2-( 1Н-1, 2,4триазол- 1ил)пиримидин-5ил)метил)пиперазин2-ил)-4метилизобензофуран1(ЗН)-он	392,1	R: 0,93, 97,00% S: 1,06, 93,50% XIV: 7,53, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ м.д. 1,86 - 1,95 (ш, 1 Н), 2,13 - 2,22 (ш, 1 Н), 2,25 (s, 3 Н), 2,64 - 2,84 (ш, 2 Н), 2,86 - 3,05 (ш, 2 Н), 3,65 (d, J= 8,07 Гц, 2 Н), 4,09 (d, J= 8,31 Гц, 1 Н), 5,36 (d, J= 4,40 Гц, 2 Н), 7,65 (d, J= 7,83 Гц, 1 Н), 7,78 (d, J= 7,58 Гц, 1 Н), 8,32 (s, 1 Н), 8,87 (s, 2 Н), 9,43 (s, 1 Н). (Не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
235-1	ο _F F	(^).5.(4-((6-(4 (дифтор метил)-1Нимидазол-1ил)пир идин-3 ил)метил)пиперазин2-ил)-4метилизобензофуран1(ЗН)-он	440,1	R: 1,19, 95,40% S: 1,45, 98,40% XIV: 6,79, 88,00% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ м.д. 1,79 - 1,90 (ш, 1 Н), 2,09 - 2,19 (ш, 1 Н), 2,23 (s, 3 Н), 2,72 - 2,80 (ш, 2 Н), 2,86 - 2,93 (ш, 1 Н), 2,94 - 3,03 (ш, 1 Н), 3,49 - 3,53 (ш, 2 Н), 4,07 (d, J= 7,58 Гц, 1 Н), 5,36 (s, 2 Н), 6,82 - 7,14 (ш, 1 Н), 7,64 (d, J= 7,83 Гц, 1 Н), 7,78 (d, J= 8,07 Гц, 1 Н), 7,86 (d, J= 8,07 Гц, 1 Н), 7,97 (dd, J= 8,31, 2,20 Гц, 1 Н), 8,29 (s, 1 Н), 8,44 (d, J= 1,71 Гц, 1 Н), 8,62 (s, 1 Н). (Не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. - 112,0.

- 210 043056

236-1	О to Me HN^J k_NA_N^F _F	(7/)-4-метил-5-(4-((2(4-(трифторметил)1Н-имидазол-1ил)пиримидин-5ил)метил)пиперазин2-ил)изобензофуран1(ЗН)-он	459,1	А: 1,34, 96,60% В: 1,65, 97,40% XIV: 6,82, 97,00% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. 1,94 (br. s., 1 Н), 2,21 (br. s., 1 Н), 2,25 (s, 3 Н), 2,82 (br. s., 2 Н), 2,91 - 3,08 (т, 2 Н), 3,66 (d, J= 5,87 Гц, 2 Н), 4,13 (br. s., 1 Н), 5,37 (d, J = 6,36 Гц, 2 Н), 7,67 (d, 7 = 8,31 Гц, 1 Н), 7,78 (d, 7= 8,07 Гц, 1 Н), 8,52 (s, 1 Н), 8,76 (s, 1 Н), 8,86 (s, 2 Н). (Не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. - 61,7.
237-1	^N^~Me λ	(//)-6-(3циклопропил-4-((3 -(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)-4метилникотинонитри л	469,1	R: 1,57, 97,90% S: 2,03, 98,00% XVII: 8,49, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-76) δ м.д. 0,89 - 0,99 (ш, 4 Н), 1,84 (t, 7= 10,03 Гц, 1 Н), 2,05 - 2,19 (ш, 2 Н), 2,25 (s, 3 Н), 2,54 (s, 3 Н), 2,76 - 2,95 (ш, 3 Н), 3,01 (d, 7= 12,23 Гц, 1 Н), 3,54 (d, 7= 9,78 Гц, 2 Н), 4,08 (d, 7= 8,07 Гц, 1 Н), 5,36 (s, 2 Н), 7,64 (d, 7= 8,07 Гц, 1 Н), 7,74 7,83 (ш, 2 Н), 8,39 (s, 1 Н), 8,76 (s, 1 Н). (Не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
238-1	* tolL 00° о	Г-метил-5-(((35, 57/)3 -метил-5 -(4-метил-1 оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-[2,3'бипиридин]-6'(ГН)-он	445,2	R: 0,46, 100% S: 1,02, 96,10%	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. 1,15 - 1,24 (ш, 3 Н), 2,20 - 2,24 (ш, 4 Н), 2,52 - 2,55 (ш, 2 Н), 2,96 (br. s., 3 Н), 3,54 (s, 3 Н), 3,68 (br. s., 2 Н), 5,54 - 5,31 (ш, 2 Н), 6,50 (d, 7= 9,30 Гц, 1 Н), 7,79 (s, 4 Н), 8,16 (dd, 7= 9,40, 2,60 Гц, 1 Н), (8,53 (d, 7= 2,70 Гц, 2 Н). (Не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
239-1 240-1 241-1	0 to. / O^^ipN H_Ny Ο_Ν- ^N^V^Me4 0 o^toll^ N о Me HN^ N 'У у-Me CN	(7/)-4-метил-6-(4-((3 (1 -оксо-1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нпиразол-1ил)никотинонитрил 4-метил-6-(4-(((67/)-2метил-6-(4-метил-1 оксо-1,3- дигидроизобензофура н-5- ил)морфолино)метил) -1 Н-пиразол-1ил)никотинонитрил (Диастереомер I) (7/)-3 -метил-1-(6-((3(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пир идин-3 ил)-1 Н-пиразол-4карбонитрил	415,2 444,2 429,1	R: 0,93, 95,50% S: 1,23, 95,40% R: 1,16, 100% S:l,78, 94,30% XVIII: 14,40, 98,00% э.и. R: 0,94, 98,10% S: 1,18, 94,30%	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ м.д. 1,83-1,97 (ш, 1 Н), 2,06 - 2,18 (ш, 1 Н), 2,58 (s, 3 Н), 2,75 - 2,92 (ш, 3 Н), 3,00 (d, 7= 10,5 Гц, 1 Н), 3,53 (s, 2Н), 3,96 (d, 7= 8,6 Гц, 1 Н), 5,37 (s, 2 Н), 7,61 (d, 7= 8,10 Гц, 1 Н), 7,69 (s, 1 Н), 7,78 (d, 7= 7,80 Гц, 1 Н), 7,84 (s, 1 Н), 7,98 (s, 1 Н), 8,53 (s, 1 Н), 8,83 (s, 1 Н). (Не наблюдалось 1 способного к обмену протона). Ή ЯМР (400 МГц, DMS0-7,) δ м.д. 1,17 (d, 7= 6,10 Гц, 3 Н), 1,86 (br. s., 2 Η), 2,24 (s, 3 Η), 2,58 (s, 3 Η), 2,88 (d, 7= 11,50 Гц, 2 Η), 3,56 (br. s., 2 Η), 3,84 (br. s., 1 H), 4,87 (d, 7= 10,00 Гц, 1 H), 5,49 - 5,26 (m, 2 H), 7,61 (d, 7= 8,10 Гц, 1 H), 7,68 (d, 7= 7,80 Гц, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,55 (br. s., 1 H), 8,83 (s, 1 H). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. 2,34 (s, 3 Η), 2,41 (s, 3 Η), 2,60 (d, 7= 13,00 Гц, 2 Η), 3,09 (d, 7= 12,50 Гц, 2 Η), 3,42 (br. s., 2 Η), 3,89 (br. s., 2 H), 4,78 (br. s., 1 H), 5,54 - 5,34 (m, 2 H), 7,67 (d, 7= 8,30 Гц, 1 H), 7,76 (d, 7= 8,10 Гц, 1 H), 7,85 (d, 7= 8,10 Гц, 1 H), 8,24 (dd, 7= 8,60, 2,4 Гц, 1 H), 9,01 (d, 7= 2,20 Гц, 2 H), 9,29 (s, 1 H).

- 211 043056

242-1	φ Ξ Ύωχ υ^° ο	(/?)-4-метил-1 -(5-((3 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиридин-2ил)-1 Н-пиразол-3 карбонитрил	429,1	R: 1,54, 97,80% S: 1,89, 95,10% XVIII: 14,07, 100% э.и.	^ЯМР (400 МГц, DMSO-Y) δ м.д. 1,85 (t, J= 9,66 Гц, 1 Η), 2,11 - 2,19 (m, 1 Η), 2,23 (d, J = 4,16 Гц, 6 Η), 2,71 - 2,82 (m, 2 Η), 2,90 (t, J = 11,37 Гц, 1 Η), 2,99 (d, J= 11,00 Гц, 1 Η), 3,54 - 3,68 (m, 2 Η), 4,08 (d, J= 7,34 Гц, 1 Η), 5,36 (s, 2 Η), 7,64 (d, J = 8,07 Гц, 1 Η), 7,78 (d, J= 8,07 Гц, 1 Η), 7,91 - 7,96 (m, 1 Η), 7,98 - 8,03 (m, 1 Η), 8,43 (s, 1 Η), 8,69 (s, 1 H). (He наблюдалось 1 способного к обмену протона).
243-1	ο ' Ι^Ν^γ^Ν Me ΗΝ^ Me	(7?)-4-метил-1 -(5-((3 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пиримидин2-ил)-1 Н-пиразол-3 карбонитрил	431,0	R: 1,00, 98,90% S: 1,24, 99,30% XVIII: 9,09, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Y) δ м.д. 1,97 - 1,82 (ш, 1 Н), 2,13-2,21 (ш, 1 Н), 2,22 - 2,29 (ш, 6 Н), 2,80 (t, J= 11,60 Гц, 2 Н), 2,88 - 2,96 (ш, 1 Н), 2,97 - 3,05 (ш, 1 Н), 3,55 - 3,74 (ш, 2 Н), 4,10 (d, J = 8,60 Гц, 1 Н), 5,26 - 5,48 (ш, 2 Н), 7,65 (d, J= 8,10 Гц, 1 Н), 7,78 (d, J= 8,10 Гц, 1 Н), 8,72 (d, J= 0,70 Гц, 1 Н), 8,86 (s, 2 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
244-Π 245-1	0 °^СХ ^MeHN^Me + tb· λ 0 Yxb N^VA	4-метил-6-(4-((2метил-5 -(4-метил-1 оксо-1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нпиразол-1ил)никотинонитрил (Энантиомер-П) 6-(3 -(д ифторметил)-4(((37?,47?)-4-гидрокси- 3 -(4-метил-1 -оксо1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперидин-1 ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)-4метилникотинонитри л	443,2 494,2	R: 1,35, 100% S: 1,73, 100% XVIII: 9,09, 100% э.и. R: 1,18, 100% S: 1,71, 98,90% XXVI: 4,36, 100% э.и.	^ΧΗΠΜΡ (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,32 (d, J = 6,10 Гц, 3 Η), 2,30 - 2,33 (m, 3 Η), 2,58 (s, 3 Η), 2,79 (br. s., 1 H), 3,06 - 3,15 (m, 3 H), 3,89 (d, J= 14,40 Гц, 2 H), 3,99 (d, J= 14,90 Гц, 1 H), 4,70 (d, J= 8,80 Гц, 1 H), 5,50 - 5,39 (m, 2 H), 7,66 (d, J= 8,10 Гц, 1 H), 7,83 (d, J= 8,10 Гц, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Ts) δ м.д. 1,64 (d, J= 9,30 Гц, 1 Н), 1,92 (br. s., 1 Η), 2,00 2,12 (m, 1 Η), 2,23 (s, 4 Η), 2,55 (s, 3 Η), 2,58 2,66 (m, 1 Η), 2,72 (d, J= 11,70 Гц, 1 Η), 2,95 (d, 7=10,30 Гц, 1 Η), 3,01 - 3,14 (m, 1 Η), 3,46 - 3,67 (m, 2 Η), 3,75 (br. s., 1 Η), 4,60 (d, J= 5,40 Гц, 1 Η), 5,48 - 5,24 (m, 2 Η), 7,54 (d, J= 7,60 Гц, 1 Η), 7,63 (d, J = 8,30 Гц, 1 Η), 8,02 (s, 1 Η), 8,65 (s, 1 Η), 8,90 (s, 1 H). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. - 114,00

- 212 043056

246-1	HO £ \___. * Άθ A	6-(4-(((35,57Д-4гидрокси-3 -метил-5 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2Н-1,2,3триазол-2-ил)-4метилникотинонитри л	460,3	R: 0,76, 97,20% S: 1,30, 93,30% XXV: 15,22, 98,00% э.и.	'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,20 - 1,11 (ш, 3 Н), 2,26 (s, 3 Н), 2,30 - 2,33 (ш, 1 Н) 2,55 - 2,66 (ш, 4 Н), 2,74 (s, 1 Н), 2,80 (br. s., 1 Η), 4,25 (br. s., 3 H), 5,31 - 5,49 (m, 2 H), 7,72 (d, J= 8,10 Гц, 1 H), 7,80 (d, J= 7,80 Гц, 1 H), 7,96 - 8,22 (m, 2 H), 8,33 (s, 1 H), 8,92 - 9,05 (m, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
247-1	Me Мх/чЛ ξ Y ii I Me 0	4'-метил-4-(((35,57?)3 -метил-5 -(4-метил-1 оксо-1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2-оксо-2Н[ 1,2'-бипиридин]-5'карбонитрил	470,2	R: 1,18, 96,30% S: 1,52, 100% XIV: 3,45, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,04 (d, J= 6,10 Гц, 3 Н), 2,32 - 2,25 (ш, 3 Н), 2,58 (s, 3 Н), 2,75 - 2,72 (ш, 1 Н), 2,79 (d, J= 11,50 Гц, 2 Н), 2,90 (s, 1 Н), 3,01 (br. s., 1 Η), 3,42 (s, 2 Η), 4,20 (d, J= 10,30 Гц, 1 Η), 5,39 (s, 2 Η), 6,51 6,39 (m, 2 Η), 7,67 (d, J= 7,80 Гц, 1 Η), 7,82 (d, J= 8,10 Гц, 1 Η), 7,91 (d, J= 7,30 Гц, 1 Η), 8,01 (s, 1 Η), 8,99 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
248-1	О Άι Me %_N- HN \ _оАме ZV_Me CN	Ν-( 1 -((1 -(5 -циано-4метилпиридин-2-ил)1Н-пиразол-4ил)метил)-3 -(4-метил1-оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперидин-4ил)ацетамид (Диастереомер II Энантиомер-1)	485,3	S: 1,28, 100% R: 0,94, 100% XXV: 4,99, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,56 (s, 3 Н), 1,65 - 1,57 (ш, 1 Н), 1,98 - 1,79 (ш, 2 Н), 2,18 (t, J= 11,70 Гц, 1 Н), 2,24 (s, 3 Н), 2,56 (s, 3 Н), 2,98 - 2,85 (ш, 2 Н), 3,22 - 3,13 (ш, 2 Н), 4,13 - 4,04 (ш, 1 Н), 4,17 (d, J= 4,60 Гц, 1 Н), 5,42 - 5,23 (ш, 2 Н), 7,39 (d, J= 7,80 Гц, 1 Н), 7,57 (d, J= 7,80 Гц, 1 Н), 7,69 (d, J= 8,80 Гц, 1 Н), 7,83 (s, 1 Н), 7,95 (s, 1 Н), 8,50 (s, 1 Н), 8,80 (s, 1 Н).
249-1	О Me ΗΝ^Χ %_Ν' Йе ζ^Ο	3-(6-(4-(((35,5R)-3метил-5 -(4-метил-1 оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нпиразол-1ил)пиридин-2ил)оксазолидин-2-он	489,3	S: 1,41, 93,18% R: 1,01, 94,16% VIII: 5,38, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,03 (d, Э= 6,10 Гц, 3 Н), 1,72-1,75 (ш, 2 Н), 2,31 (s, 3 Н), 2,80 (br. s., 2 Н), 2,98 (br. s., 1 Η), 3,50 3,48 (m., 2 Η), 4,17 (d, J= 9,80 Гц, 1 Η), 4,39 4,23 (m, 2 Η), 4,61 - 4,39 (m, 2 Η), 5,38 (s, 2 Η), 7,59 (dd, J = 7,10, 1,70 Гц, 1 Η), 7,66 (d, J= 8,10 Гц, 1 Η), 7,74 (s, 1 Η), 7,81 (d, J = 8,10 Гц, 1 Η), 8,09 - 7,91 (m, 2 Η), 8,47 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).

- 213 043056

250-1	о । ΠΎ>° QCN	6-(4-(((3R,4R)-4гидрокси-3 -(4-метил1-оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперидин-1 ил)метил)-3 -метил-2оксо-2,3 -дигидро-1Нимид азол-1 -ил)-4метилникотинонитри л	474,4	S: 1,44, 100% R: 0,95, 100% VIII: 5,92, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,25 (s, 2 Η), 1,69 - 1,54 (m, 1 Η), 2,03 - 1,87 (m, 1 Η), 2,11 (t, J= 11,40 Гц, 1 Η), 2,31 - 2,16 (m, 4 Η), 2,78 (d, J = 11,00 Гц, 1 Η), 2,97 (d, J = 12,50 Гц, 1 Η), 3,05 (td, 7 = 10,40, 3,40 Гц, 1 Η), 3,29 (s, 3 Η), 3,50 - 3,36 (m, 2 Η), 3,81 - 3,70 (m, 1 Η), 4,60 (d, J= 5,40 Гц, 1 Η), 5,45 - 5,24 (m, 2 Η), 7,26 (s, 1 Η), 7,55 (d, J = 7,80 Гц, 1 Η), 7,64 (d, J= 7,80 Гц, 1 Η), 8,44 (s, 1 Η), 8,76 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
251-1	О Me HN^y У' Ь-ΓΊ	3-(2-метил-6-(4- (((3 S, 5R) -3 -метил-5 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нпиразол-1ил)пиридин-4ил)оксазолидин-2-он	503,2	S: 1,39, 100% R: 0,95, 100% XV: 4,95, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,04 (d, J = 4,40 Гц, 3 Η), 1,73 (br. s., 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,48 (s, 4 H), 2,81 (d, J = 9,00 Гц, 2 H), 2,98 (br. s., 1 H), 3,52 (br. s., 2 H), 4,26 - 4,03 (m, 3 H), 4,57 - 4,44 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 7,27 (d, J= 1,70 Гц, 1 H), 7,66 (d, J= 8,10 Гц, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,80 (d, J= 8,10 Гц, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H).
252-1	0 toO/, Me ΗΝ0 %_N' Me Me—N _OX° ^u Me	Т4-метил-М-(6-(4(((3 S, 5R) -3 -метил-5 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-111пиразол-1ил)пиридин-2ил)метансу л ьф онами д	511,3	S: 1,42, 97,31% R: 1,00, 97,44% XV: 3,94, 98,52% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ м.д. 1,03 (d, J = 6,10 Гц, 3 Η), 1,73 (br. s., 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,74 (s, 1 H), 2,82 (d, J = 9,80 Гц, 2 H), 2,97 (br. s., 1 H), 3,26 - 3,22 (m, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 3,55 - 3,46 (m, 2 H), 4,17 (d, J= 8,60 Гц, 1 H), 5,44 - 5,29 (m, 2 H), 7,33 (d, J= 7,80 Гц, 1 H), 7,70 - 7,60 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,81 (d, 7= 8,10 Гц, 1 H), 8,04 -7,95 (m, 1 H), 8,44 (s, 1 H).
253-1	to к	5-((2Я,65)-4-((1-(4(1,1- диоксидоизотиазолид ин-2-ил)-6метилпиридин-2-ил)1Н-пиразол-4ил)метил)-6метилпиперазин-2ил)-4- метилизобензофуран1(ЗН)-он	537,3	S: 1,41, 96,07% R: 0,99, 97,18% XVII: 8,82, 100% э.и.	'H ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. 1,03 (d, J = 6,40 Гц, 3 Η), 1,24-1,20 (s, 2 Η), 1,71 (t, J = 10,10 Гц, 2 Η), 2,48 - 2,40 (m, 6 Η), 2,80 (d, J = 10,80 Гц, 2 Η), 2,97 (br. s., 1 H), 3,56 - 3,44 (m, 2 H), 3,64 (t, J = 7,20 Гц, 2 H), 3,86 (t, J = 6,60 Гц, 2 H), 4,16 (d, J= 8,80 Гц, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 6,87 (d, J= 1,70 Гц, 1 H), 7,52 (d, J = 1,70 Гц, 1 H), 7,64 (d, J = 8,10 Гц, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,10 Гц, 1 H), 8,42 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).

- 214 043056

254-1	0 Me ΗΝ^/¹ +_Ν ^Ζ Me ГУ \ %OMe	1 -(2-метоксипир идин4-ил)-4-(((35,57/)-3метил-5 -(4-метил-1 оксо-1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)пирролидин -2-он (Диастереомер I)	451,3	S: 1,23, 100% R: 0,47, 100% XXV: 7,16, 97,00% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-X) δ м.д. 1,09 (d, J= 4,40 Гц, 3 Η), 1,73 (q, J = 10,60 Гц, 2 Η), 2,31 (s, 3 Η), 2,43 - 2,32 (m, 3 Η), 2,75 - 2,59 (m, 2 Η), 2,81 (t, J= 11,50 Гц, 2 Η), 2,96 (br. s., 1 H), 3,55 (dd, J= 9,80, 5,60 Гц, 1 H), 3,87 - 3,77 (m, 3 H), 3,92 (dd, J = 9,70, 7,70 Гц, 1 H), 4,15 (d, J = 8,60 Гц, 1 H), 5,48 - 5,30 (m, 2 H), 7,05 (d, J = 1,50 Гц, 1 H), 7,36 (dd, J= 6,00, 1,80 Гц, 1 H), 7,66 (d, J= 7,80 Гц, 1 H), 7,82 (d, J= 7,80 Гц, 1 H), 8,08 (d, J= 5,90 Гц, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
255-1	О T I 1 Y N Me HN^> +_N' OMe	(7/)-4-метокси-6-(4((3 -(4-метил-1 -оксо1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)- 1Н-1,2,3триазол-1ил)никотинонитрил	446,2	G: 12,33, 99,40% Е: 10,51, 98,80% XVIII: 20,06, 100% э.и.	¹II ЯМР (400МГц, DMSO-Jr,)δ м.д. 1,84 - 1,94 (m, 1 Η), 2,13 - 2,22 (m, 1 Η), 2,26 (s, 3 Η), 2,78 - 2,92 (m, 3 Η), 2,93 - 3,01 (m, 1 Η), 3,74 (s, 2 Η), 4,03 - 4,09 (m, 1 Η), 4,16 (s, 3 Η), 5,37 (s, 2 Η), 7,64 (d, J= 8,03 Гц, 1 Η), 7,76 (d, J= 8,03 Гц, 1 Η), 7,88 (s, 1 Η), 8,77 (s, 1 Η), 8,88 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
256-Π	О °^Cl^ Me θΧ^¹¹ Лу_M. CN	6-(4-((2,2-диметил-6(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5- ил)морфолино)метил) -1 Н-пиразол-1 -ил)-4метилникотинонитри л (Энантиомер-П)	458,0	G: 14,03, 95,39% С: 12,55, 95,71% XIII: 3,82, 95,27% э.и.	^ЯМР (300 МГц, DMSO-t/б) δ м.д. 1,20 (s, 3 Н), 1,41 (s, 3 Н), 1,67 - 1,77 (ш, 1 Н), 1,87 1,93 (ш, 1 Н), 2,26 (s, 3 Н), 2,60 (s, 3 Н), 2,692,72 (ш, 1 Н), 2,93-2,96 (ш, 1 Н), 3,42 - 3,67 (ш, 2 Н), 5,08 (d, J= 8,69 Гц, 1 Н), 5,38 (s, 2 Н), 7,64 (q, J= 7,93 Гц, 2 Н), 7,87 (d, J= 2,40 Гц 1 Н), 7,99 (s, 1 Н), 8,55 (d, J= 2,40 Гц 1 Н), 8,84 (s, 1 Н).
257-1	О /Х1^ .,..,. ^NHAC Q-M. CN	N-( 1 -((1 -(5 -циано-4метилпиридин-2-ил)1Н-пиразол-4ил)метил)- 5 -(4-метил1-оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пипер идин-3 ил)ацетамид (Энантиомер-1)	485,1	R: 1,08, 100% S: 1,43, 100% XXI: 2,38, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Дб) δ м.д. 1,47 - 1,37 (ш, 1 Н), 1,79 (s, 3 Н), 1,88 (d, J= 12,00 Гц, 1 Н), 1,98 (t, J= 10,90 Гц, 1 Н), 2,26 (s, 3 Н), 2,59 (s, 3 Н), 2,86 (d, J= 11,00 Гц, 1 Н), 3,02 (br. s., 1 Н), 3,21 (s, 1 Н), 3,61 (s, 2 Н), 3,93 (s, 1 Н), 5,38 (s, 2 Н), 7,42 (d, J= 8,10 Гц, 1 Н), 7,66 (d, J = 8,30 Гц, 1 Н), 7,81 (d, J= 7,60 Гц, 1 Н), 7,87 (s, 1 Н), 8,00 (s, 1 Н), 8,55 (s, 1 Н), 8,84 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).

- 215 043056

258-1	0 o^z	χχ γ^γ^Ν^ Me 1 J cXnh Me	Y^^N 2^Me CN	1-((1-(5-циано-4метилпиридин-2-ил)1Н-пиразол-4ил)метил)-3 -(4-метил1-оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперидин-4илметилкарбамат (Энантиомер-1)	501,5	R: 1,10, 95,00% S: 1,55, 96,00% XXII: 6,23, 94,05% э.и.	'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. 1,66 (d, J= 11,70 Гц, 1 Н), 2,20 - 1,99 (m, 2 Н), 2,33 2,23 (т, 4 Н), 2,42 (d, J = 4,60 Гц, 3 Н), 2,58 (s, 3 Н), 2,84 (d, J= 9,50 Гц, 1 Н), 2,97 (d, J= 11,00 Гц, 1 Н), 3,50 -3,68 (т, 2 Н), 5,00 - 4,75 (т, 1 Н), 5,36 (s, 2 Н), 6,73 (d, J= 4,40 Гц, 1 Н), 7,52 (d, J = 7,80 Гц, 1 Н), 7,64 (d, J = 8,10 Гц, 1 Н), 7,87 (s, 1 Н), 7,99 (s, 1 Н), 8,54 (s, 1 Н), 8,83 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
				4-метил-6-(3-			'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-c/r,) δ м.д. 1,12
259-1	0	О Me HN^X Me	Г 'o N=/ ХХме CN	(((3 S, 5R) -3 -метил-5 (4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1,2,4-	445,2	R: 1,05, 100% S: 1,35, 99,10%	- 0,93 (т, 3 Н), 1,94 (dt, J= 17,20, 10,40 Гц, 2 Н), 2,23 -2,34 (т, 3 Н), 2,68 - 2,60 (т, 3 Н), 2,88 (t, J= 12,00 Гц, 2 Н), 3,05 - 2,93 (т, 1 Н), 3,84 (s, 2 Н), 4,17 (d, J = 8,10 Гц, 1 Н), 5,47 - 5,32 (т, 2 Н), 7,66 (d, J= 7,80 Гц, 1 Н), 7,80 (d, J= 8,10 Гц,
			оксадиазол-5-			1 Н), 8,40 (s, 1 Н), 8,74 (br. s., 1 Η), 9,15 (s, 1 Η).
				ил)никотинонитрил
				(7?)-1-(5-циано-4-			Я! ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. 1,95
260-1	0 o^z	Me HN^J	CONHMe Т> ^N ^N^^~0Me CN	метоксипиридин-2ил)-Х-метил-4-((3-(4метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нпиразол-3карбоксамид	502,2	R: 0,94, 100% S: 1,22, 98,74% XIV: 9,16, 98,74% э.и.	(br. s., 1 Н), 2,21 (br. s., 1 Н), 2,27 (s, 4 Н), 2,96 2,77 (т, 6 Н), 3,04 (br. s., 1 Η), 3,76 (br. s., 2 H), 4,14 (s, 3 H), 5,42 - 5,33 (m, 2 H), 7,67 (d, J= 7,30 Гц, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,77 (d, J= 8,30 Гц, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 9,17 (br. s., 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
				6-(4-((3-			Я! ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,64
				(гидроксиметил)-5-(4-			- 1,45 (т, 1 Н), 1,78 (d, J = 12,20 Гц, 1 Н), 2,14
				метил-1 -оксо-1,3-		R: 1,08,	(br. s., 1 Н), 2,28 (s, 3 Н), 2,59 - 2,54 (т, 1 Н),
261-II	о			дигидроизобензофура		100%	2,61 (s, 3 Н), 3,1 l(d,J= 7,60 Гц, 1Н), 3,37-3,28
	o^z	XX		н-5 -ил)пиперидин-1 -	458,2	S: 1,44,	(т, 2 Н), 3,56 - 3,46 (т, 1 Н), 3,37-3,43 (т, 2 Н),
		Me LJ	ТУ tx CN	ил)метил)-1Н-		100%	4,39 (br. s., 2 Н), 4,88 (br. s., 1 Η), 5,41 (s, 2 Η),
		ΌΗ	пиразол-1-ил)-4метилникотинонитри л (Диастереомер II: Энантиомер-П)		XXVII: 4,90, 100% э.и.	7,53 (d, J= 8,10 Гц, 1 Η), 7,73 (d, J= 8,10 Гц, 1 Η), 8,06 (s, 2 Η), 9,01 - 8,86 (m, 2 Η).

- 216 043056

262-1	0	Me HN^J	conh₂	(7?)-1-(5-циано-4метоксипиридин-2ил)-4-((3 -(4-метил-1 оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Нпиразол-3карбоксамид	488,2	R: 0,86, 100% S: 1,13, 100% XIV: 9,31, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) δ м.д. 2,34 (s, 4 Н), 2,93 (dd, J= 12,20, 6,40 Гц, 1 Н), 3,11 (d, J= 11,70 Гц, 2 Н), 3,97 (br. s.,2H), 4,13 (s, 3 Η), 4,74 (br. s., 1 Η), 5,57 - 5,28 (m, 2 Η), 7,56 (br. s., 1 H), 7,72 (d, J = 8,10 Гц, 1 H), 7,83 (d, J = 7,80 Гц, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,11 (br. s., 1 H), 8,65 (br. s., 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,87 (br. s., 1 H), 9,37 (br. s., 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
4 c	-OMe N
					(7?)-4-(метокси-бЗ)-6-			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,91
263-1	о	О Me HN^J	,N о ХА Cl·	~OCD₃ 1	(4-((3-(4-метил-1оксо-1,3- дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)- 1Н-1,2,3-	449,2	R: 0,95, 100%, S: 1,3, 98,70%	(s, 1 Η), 2,27 (s, 3 Η), 2,45 (br. s., 1 H), 2,86 (br. s., 3 H), 3,00 (br. s., 1 H), 3,76 (s, 2 H), 4,12 (br. s., 1 H), 5,44 - 5,31 (m, 2 H), 7,66 (d, J= 8,10 Гц, 1 H), 7,76 (d, J= 8,30 Гц, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), (не наблюдалось 1
					триазол-1-			способного к обмену протона).
					ил)никотинонитрил	—		¹НЯМР(400МГц,ОМ8О-б/б)б м.д. 1,99
264-1	О £				(7?)-4-метил-5-(4-((6- (3-метил-1,2,4- оксадиазол-5-	406,2	R: 0,85, 98,08% S: 1,07, 100%	(br. S., 1 Н), 2,25 (s, 4 Н), 2,45 (s, 3 Н), 2,81 (t, J = 12,80 Гц, 2 Н), 3,11-2,95 (ш, 2 Н), 3,63-3,78 - (ш, 2 Н), 4,20 (br.s., 1 Н), 5,44 - 5,30 (ш, 2 Н),
		Me HN^>	4 A N % 1	11 .N H Me	ил)пир идин-3 ил)метил)пиперазин-	7,68 (d, J= 7,60 Гц, 1 Н), 7,78 (d, J= 8,10 Гц, 1 Н), 8,03 (dd, J= 8,10, 2,00 Гц, 1 Н), 8,20 (d, J =
					2-ил)изобензофуран-			8,10 Гц, 1 Н), 8,75 (d, J = 1,50 Гц, 1 Н), (не
					1(ЗН)-он			наблюдалось 1 способного к обмену протона).
265-1	О С)	О Me Me	Y N ⁿ~n /Z	V- Me CN	2-метил-4-(5(((35,57?)-3-метил-5(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофура н-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2Нтетразол-2-	444,2	R: 1,23, 97,88% S: 1,63, 100% VIII: 4,75, 98,84% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,03 (d, J = 5,90 Гц, 3 Η), 2,00 - 1,78 (m, 2 Η), 2,32 2,21 (m, 3 Η), 2,66 - 2,56 (m, 3 Η), 3,05 - 2,79 (m, 3 Η), 4,04 - 3,86 (m, 2 Η), 4,17 (d, J = 2,7 Гц, 1 Η), 5,39 (s, 2 Η), 7,66 (d, J = 7,80 Гц, 1 Η), 7,79 (d, J = 8,10 Гц, 1 Η), 8,15 - 7,99 (m, 2 Η), 8,23 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену
					ил)бензонитрил			протона).

Промежуточное соединение 193: 6-(5-формилизоксазол-3-ил)-4-метоксиникотинонитрил

Промежуточное соединение 193А: метил-5-циано-4-метоксипиколинат

Промежуточное соединение 193А получали (6,00 г, 52,60%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 16А, и используя в качестве исходного соединения 6-хлор-4-метоксиникотинонитрил (10,00 г, 59,30 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,93 (s, 3Н), 4,11 (s, 3Н), 7,82 (s, 1Н), 8,94 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,79 мин, [М+Н] 192,9.

Промежуточное соединение 193В: 6-(гидроксиметил)-4-метоксиникотинонитрил

- 217 043056

К перемешиваемому раствору метил-5-циано-4-метоксипиколината (3,00 г, 15,61 ммоль) в смеси THF (50 мл) и EtOH (50 мл) добавляли хлорид кальция (4,33 г, 39,00 ммоль) с последующим добавлением NaBH4 (2,36 г, 62,40 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали досуха в условиях пониженного давления, разбавляли насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 193В (1,80 г, 70,20%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,02 (s, 3Н), 4,60 (d, J=3,00 Гц, 2Н), 5,72 (t, J=3,50 Гц, 1Н), 7,30 (s, 1Н), 8,71 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,56 мин, [М+Н] 164,9.

Промежуточное соединение 193С: 6-формил-4-метоксиникотинонитрил

Промежуточное соединение 193С получали (1,70 г, 96,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 193В (1,80 г, 10,96 ммоль) и перйодинан ДессаМартина (6,98 г, 16,45 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,12 (s, 3Н), 7,70 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,99 (s, 1H). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 193D: (Е)-6-((гидроксиимино)метил)-4-метоксиникотинонитрил

Промежуточное соединение 193D получали (0,90 г, 78,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 110В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 193С (1,05 г, 6,48 ммоль) и гидроксиламингидрохлорид (0,54 г, 7,77 ммоль). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,04 (s, 3Н), 7,50 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 12,14 (s, 1H). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,73 мин, [М+Н] 177,9.

Промежуточное соединение 193Е: 6-(5-(гидроксиметил)изоксазол-3-ил)-4-метоксиникотинонитрил

Промежуточное соединение 193Е получали (0,15 г, 25,50%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 110С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 193D (0,77 г, 3,75 ммоль) и проп-2-ин-1-ол (0,14 г, 2,54 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,12 (s, 3Н), 4,66 (d, J=5,00 Гц, 2Н), 5,77 (t, J=5,00 Гц, 1Н), 6,97 (s, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 8,95 (s, 1Н). ЖХМС (методика-I): время удерживания 0,84 мин, [М+Н] 232,0.

Промежуточное соединение 193.

Промежуточное соединение 193 получали (0,17 г, 90,00%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 193Е (0,19 г, 0,82 ммоль) и перйодинан ДессаМартина (0,52 г, 1,23 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,12 (s, 3Н), 7,94 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,99 (s, 1H). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 194: 2-(1-(дифторметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2Н-1,2,3триазол-4-карбальдегид

- 218 043056

Промежуточное соединение 194А: 1-(дифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-2H-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-2(Ш)-он

Промежуточное соединение 194А получали (0,20 г, 61,70%) в виде беловатого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 42, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 28А (0,13 г, 1,33 ммоль) и промежуточное соединение 58А (0,30 г, 1,33 ммоль). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 4,62 (d, J=5,52 Гц, 2Н), 5,42 (s, 1Н), 7,14 (d, J=2,01 Гц, 1Н), 7,16 - 7,21 (m, 1Н), 7,85 - 8,04 (m, 1Н), 8,07 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 8,91 (s, 1H). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. - 101,0. ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,54 мин, [М+Н] 243,0.

Промежуточное соединение 194.

Промежуточное соединение 194 получали (0,08 г, 40,40%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 194А (0,20 г, 0,82 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (0,70 г, 1,65 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 7,16 - 7,23 (m, 1H), 7,24 - 7,27 (m, 1Н), 7,70 - 8,07 (m, 1Н), 8,12 - 8,18 (m, 1H), 9,76 (s, 1H), 10,13 (s, 1H). ЖХМС (методика-J): время удерживания 0,98 мин, [М+Н] 241,0.

Промежуточное соединение 195: 1-(2-(дифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 195А: 4-хлорпиримидин-2-карбальдегид

К перемешиваемому раствору 4-хлорпиримидин-2-карбонитрила (0,25 г, 1,79 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 1М DIBAL-H в гептане (1,79 мл, 1,79 ммоль) при -78°С и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли насыщенным раствором NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали добавлением 10% МеОН в DCM (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 195А (0,100 г, неочищенное вещество). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,42 мин [М+Н] 143,2. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 195В: 4-хлор-2-(дифторметил)пиримидин

Промежуточное соединение 195В получали (0,80 г, 36,70%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 4В, и используя в качестве исходных соединений про- 219 043056 межуточное соединение 195А (1,70 г, 11,93 ммоль) и DAST (3,15 мл, 23,85 ммоль). 1Н ЯМР (300 МГц,

CDCl₃) δ м.д. 6,44 - 6,80 (m, 1H), 7,49 (d, J=5,40 Гц, 1Н), 8,76 (d, J=5,40 Гц, 1Н). ¹⁹F ЯМР (400 МГц,

DMSO-d₆) δ м.д. -118,95. Соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 195.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 195В (0,01 г, 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли K₂CO₃ (0,02 г, 0,122 ммоль) с последующим добавлением 1Н-имидазол-4-карбальдегида (0,01 г, 0,09 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через Celite® и промывали этилацетатом (10 мл). Фильтрат упаривали в условиях пониженного давления с получением промежуточного соединения 195 (0,005 г, 36,70%). ЖХМС (методика-D): время удерживания 0,92 мин, [М+Н] 225,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 6,54 - 6,81 (m, 1Н), 7,51 (m, 1Н), 8,40 (d, J =1,6 Гц, 1Н), 8,58 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 9,02 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 10,01 (s, 1H). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. -119,25.

Промежуточное соединение 196: 4-(5-формил-2Н-тетразол-2-ил)-2-метоксибензонитрил о

^Н U N n-n

ОМе

CN

Промежуточное соединение 196А: этил-2-(4-циано-3-метоксифенил)-2Н-тетразол-5-карбоксилат

О ^Ме

II ' N N ' ^^OMe CN

Промежуточное соединение 196А получали (0,15 г, 7,71%) в виде коричневого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 191А, и используя в качестве исходного соединения 4-амино-2-метоксибензонитрил (1,00 г, 6,75 ммоль). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,48 - 1,52 (t, J =6,80 Гц, 3Н), 4,09 (s, 3Н), 4,56 - 4,62 (m, 2Н), 7,79 (d, J =8,40 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=1,60 Гц, 1Н), 7,91 - 7,94 (m, 1Н). ЖХМС (методика-I) время удерживания 1,60 мин, [М+Н] 274,2.

Промежуточное соединение 196В: 4-(5-(гидроксиметил)-2Н-тетразол-2-ил)-2-метоксибензонитрил

Промежуточное соединение 196В получали (0,06 г, 54,50%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 60В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 196А (0,13 г, 0,48 ммоль) и NaBH₄ (0,07 г, 1,90 ммоль). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 4,07 (s, 3Н), 4,82 (d, J=7,20 Гц, 2Н), 5,84 (t, J=8,00 Гц, 1Н), 7,80 - 7,86 (m, 2Н), 8,06 (m, 1Н). ЖХМС (методика-I) время удерживания 1,52 мин, [М+Н] 232,2.

Промежуточное соединение 196.

Промежуточное соединение 196 получали (0,95 г, неочищенное вещество) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 9, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 196В (0,10 г, 0,43 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (0,37 г, 0,86 ммоль). ЖХМС (методика-I): время удерживания 1,29 мин, [М-Н] 228,2. Соединение переносили непосредственно на следующую стадию без дальнейшей очистки или определения характеристик.

Промежуточное соединение 197: (1-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-ил)метилметансульфонат

- 220 043056

Промежуточное соединение 197А: 6-(4-(гидроксиметил)-3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4метоксиникотинонитрил

Раствор промежуточного соединения 93С (0,50 г, 1,92 ммоль) в этилацетате (20 мл) продували азотом в течение 2 минут. 10% Pd/C (0,10 г, 0,96 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч в атмосфере H2. Полученную смесь фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 197А (0,25 г, 47,10%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,83 (s, 3Н), 3,46 - 3,53 (m, 1Н), 3,62 - 3,73 (m, 2Н), 3,79 (dd, J=10,79, 5,27 Гц, 1Н), 3,93 (s, 3Н), 3,97 - 4,04 (m, 1Н), 4,98 (t, J =5,52 Гц, 1Н), 8,06 (s, 1H), 8,54 (s, 1H). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,22 мин, [М+Н] 263,2.

Промежуточное соединение 197.

Промежуточное соединение 197 получали (0,24 г, 81,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 59, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 197А (0,20 г, 0,76 ммоль) и мезилхлорид (0,07 мл, 0,91 ммоль). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,87 (s, 3Н), 3,24 (s, 3Н), 3,80 (dd, J=10,79, 4,77 Гц, 1Н), 3,94 (s, 3Н), 4,02 - 4,09 (m, 1Н), 4,10-4,16 (m, 1Н), 4,36 (dd, J=11,04, 3,51 Гц, 1Н), 4,50 (dd, J=11,04, 3,01 Гц, 1Н), 8,04 (s, 1Н), 8,56 (s, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,69 мин, [М+Н] 340,9.

Промежуточное соединение 198: 1-метuл-5-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дuгидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он TFA соль

Промежуточное соединение 198А: 1-(трет-бутил)-4-метил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1,4-дикарбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-2-оксо-2,3-дигидро-Ш-имидазол-4-карбоксилата (5,00 г, 35,20 ммоль) в MeCN (25 мл) добавляли K₂CO₃ (4,86 г, 35,20 ммоль) с последующим добавлением ВОС2О (8,17 мл, 35,2 ммоль) при 0°С и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Полученную смесь разбавляли MeCN (50 мл) и K₂CO₃ (14,55 г, 105,00 ммоль), добавляли йодметан (6,58 мл, 105,00 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение еще 14 ч. Полученную смесь фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 10-20% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 198А (3,70 г, 41,10%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,53 (s, 9 Н), 3,30 (s, 3Н), 3,79 (s, 3Н), 7,40 (s, 1H). ЖХМС (методика-O): время удерживания 1,17 мин, [М-55] 201,2.

Промежуточное соединение 198В: метил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат TFA соль

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 198А (3,70 г, 14,44 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°С добавляли TFA (10 мл, 130 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре ок- 221 043056 ружающей среды в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления.

Остаток растворяли в диэтиловом эфире (50 мл) и твердый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 198В (0,22 г, 98,00%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.

3,30 (s, 3Н), 3,37 (s, 3Н), 5,33 (br. s., 1Н), 7,38 (s, 1Н), 10,96 (br. s., 1Н). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,16 мин, [М+Н] 156,9.

Промежуточное соединение 198С: метил-3-метил-2-оксо-1-тритил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4карбоксилат

Промежуточное соединение 198С получали (2,90 г, 56,80%) в виде белого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 75А, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 198В (2,00 г, 12,81 ммоль) и тритилхлорид (4,29 г, 15,37 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,27 (s, 3Н), 3,69 (s, 3Н), 7,11-7,40 (m, 16 Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 3,28 мин, [М+Н] 399,2.

Промежуточное соединение 198D: 4-(гидроксиметил)-3-метил-1-тритил-1,3-дигидро-2Н-имидазол2-он

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 198С (5,00 г, 12,55 ммоль) в THF (40 мл) добавляли 2М раствор LiBH4 в THF (18,82 мл, 37,6 ммоль) при 0°С и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep40 г, 50-80% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения 198D (3,30 г, 71,00%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,06 (s, 3Н), 4,21 (d, J =6,80, 2Н), 5,03 (t, J =14,00, 1Н), 6,07 (s, 1Н), 7,09-7,17 (m, 6 Н), 7,22 -7,37 (m, 9 Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,42 мин, [М+Н] 371,2.

Промежуточное соединение 198Е: ил)метилметансульфонат (3-метил-2-оксо-1-тритил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-

Промежуточное соединение 198Е получали (1,40 г, 99,17%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 59, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 198D (2,00 г, 5,40 ммоль) и мезил-Cl (0,50 мл, 6,48 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,04-3,13 (s, 3Н), 3,16-3,28 (s, 3Н), 4,38 (s, 2Н), 6,67 (s, 1Н), 7,20-7,38 (m, 15 Н). ЖХМС: соединение плохо ионизировалось.

Промежуточное соединение 198F-I: 3-метил-4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-тритил-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он

- 222 043056

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 51-I (0,50 г, 2,02 ммоль) в MeCN (40 мл) добавляли промежуточное соединение 198Е (0,70 г, 1,56 ммоль), йодид натрия (0,234 г, 1,561 ммоль), K₂CO₃ (0,647 г, 4,68 ммоль) с последующим добавлением 4-метил-1Н-имидазола (0,18 г, 2,21 ммоль) и полученную смесь нагревали при 65°С в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через Celite® и фильтрат упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 5-10% МеОН/CHCl₃) с получением промежуточного соединения 198F-I (0,30 г, 32,10%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,98-1,11 (m, 3Н), 2,16 - 2,28 (m, 3Н), 2,34 - 2,47 (m, 1Н), 2,54 - 2,62 (m, 2Н), 2,63 - 2,79 (m, 3Н), 2,87 (br. s., 1Н), 3,09 (s, 3Н), 3,17 - 3,30 (m, 1Н), 4,04 (d, J =14,00, 1Н), 5,42 (s, 2Н), 6,06 (s, 1Н), 7,10-7,32 (m, 15 Н), 7,67 (d, J =10,80, 1Н), 7,80 (d, J =10,40, 1Н). ЖХМС (методика-О): время удерживания 1,87 мин, [М+Н] 599,3.

Промежуточное соединение 198-I.

Промежуточное соединение 198-I получали (0,55 г, 93,20%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 198В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 198F-I (1,00 г, 1,67 ммоль) и TFA (5 мл, 64,90 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ м.д. 1,28 (d, J =3,00, 3Н), 2,17 -2,45 (m, 3Н), 2,96 - 3,26 (m, 5 Н), 3,27 - 3,44 (m, 5 Н), 4,70 (br.s., 1Н), 5,39 - 5,53 (m, 2Н), 6,32 (s, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,79 - 7,91 (m, 2Н), 8,49 - 8,84 (m, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-О): время удерживания 0,57 мин, [М+Н] 357,1.

Пример 266-I: 3-метил-4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 -(2-метилпиридин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он

Соединение согласно примеру 266-I получали (0,02 г, 18,73%) с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 15С, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 198-I (0,08 г, 0,23 ммоль) и 4-бром-2-метилпиридин (0,05 г, 0,27 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,06 (d, J =4,90 Гц, 3Н), 1,75 (br. s., 2Н), 2,27 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 2,87 (br. s., 2Н), 2,98 (br. s., 1H), 3,28 (s, 2Н), 3,33 (s, 3Н), 4,18 (br. s., 1H), 5,52 - 5,29 (m, 2Н), 7,18 (s, 1H), 7,78 - 7,54 (m, 3Н), 7,82 (d, J=8,10 Гц, 1Н), 8,40 (d, J=5,40 Гц, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС/ВЭЖХ (методика-R): время удерживания 0,83 мин, [М+Н] 448,3, чистота: 97,78%. (методика-S): время удерживания 1,34 мин, [М+Н] 448,3, чистота: 97,09%. Хиральная чистота (методика-XVIII): время удерживания 13,72 мин, 95,00% э.и.

Соединения согласно примерам, указанным в табл. 4, синтезировали в соответствии с методиками для соединений согласно примерам 1-I - 24-I, 81-I - 84-I, 113-I - 123-I и 266-I. Namo Shivay

Пример	Структура	Наименование	ЖХМС (М+Н)⁺	вэжх/жхм с Методика: RT (мин.), чистота	ЯМР
267-1	о N, Т Т 1 V N Me HN^J оу ^Μθ θ ^Μθ CN	6-(5-((3,З-диметил-5(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофур ан-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)-4метилникотинонитр ил (Энантиомер-1)	459,3	R: 1,20, 100% S: 1,62, 100%	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. 1,07 (s, 3 Н), 1,30 (s, 3 Н), 1,89 - 1,99 (ш, 1 Н), 2,06 (d, J= 10,00 Гц, 1 Н), 2,31 (s, 3 Н), 2,63 (s, 4 Н), 2,95 (d, J= 10,00 Гц, 1 Н), 3,99 (s, 2 Н), 4,40 (d, J= 8,10 Гц, 1 Н), 5,39 (s, 2 Н), 7,66 (d, J= 8,10 Гц, 1 Н), 7,78 (d, J= 8,10 Гц, 1 Н), 8,32 (s, 1 Н), 9,12 (s, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).

- 223 043056

268-1	о у Af °> Me Me Me / A А-/ ^Me ON	6-(5-((3,З-диметил-5(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофур ан-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)изоксазол- 3-ил)-4- метилникотинонитр ил (Энантиомер-1)	458,2	R: 1,46, 100% S: 1,98, 100% XV: 8,87, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/₆) δ м.д. (s, 3 Η), 1,32 (s, 3 Η), 1,88 (t, J= 10,60 Гц, 1 Η), 1,97 (d, J= 10,30 Гц, 1 Η), 2,26 - 2,33 (m, 3 Η), 2,54 2,65 (m, 4 Η), 2,88 (d, J = 9,50 Гц, 1 Η), 3,84 (s, 2 Η), 4,40 (d, J= 8,10 Гц, 1 Η), 5,37 (s, 2 Η), 6,96 (s, 1 Η), 7,64 (d, J = 8,10 Гц, 1 Η), 7,77 (d, J = 8,10 Гц, 1 Η), 8,14 (s, 1 Η), 9,04 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
269-1	A Me HN^> Μθ к/Л А/ ^0Me ON	4-метокси-6-(5(((35,57?)-3-метил-5(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофур ан-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)изоксазол- 3- ил)никотинонитрил	460,3	R: 1,30, 96,82% S: 1,67, 96,12% VIII: 6,79, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ м.д. 1,03 (d, 7= 6,10 Гц, 3 Н), 1,74- 1,94 (ш,2Н), 2,29 (s, 3 Н), 2,83 (br. s., 2 Н), 2,99 (br. s., 1 Η), 3,86 (s, 2 Η), 4,12 (s, 3 Η), 4,18 (d, J= 7,60 Гц, 1 Η), 5,39 (s, 2 Η), 7,01 (s, 1 Η), 7,66 (d, J = 8,10 Гц, 1 Η), 7,89 - 7,72 - 7,89 (m, 2 Η), 8,94 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).
270-1	0 A Me /=\ t>° Xf F	1 -(дифтор метил)-4(4-(((35,57?)-3-метил5 -(4-метил-1 -оксо1,здигидроизобензофур ан-5 -ил)пиперазин-1 ил) мети л )-2//-1,2,3триазол-2ил)пиридин-2( 1Н)он.	471,1	R: 1,10, 100% S: 1,55, 100% XXIX: 3,35, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. 8,24 (s, 1 Н), 8,02 (d, J= 7,80 Гц, 1 Н), 7,88 (s, 1 Н), 7,80 (d, J= 8,10 Гц, 1 Н), 7,66 (d, J = 7,80 Гц, 1 Н), 7,10 (dd, J= 7,90, 2,30 Гц, 1 Н), 6,88 (d, J = 2,20 Гц, 1 Н), 5,47 - 5,27 (ш, 2 Н), 4,18 (d, J = 8,30 Гц, 1 Н), 3,76 (s, 2 Н), 2,98 (br. s., 1 Η), 2,81 (d, J = 9,80 Гц, 2 Η), 2,33 (s, 3 Η), 1,83 (d, J = 9,00 Гц, 2 Η), 1,03 (d, J = 6,10 Гц, 3 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. - 103,0.
271-1	N^N N—\ OMe )—NH 0ΗΜθ oZ	5-((27?,65)-4-((1-(2(дифторметил)пирим идин-4-ил)-1Нимидазол-4ил)метил)-6метилпиперазин-2- ил)-4метилизобензофуран -1(ЗН)-он	455,3	S: 1,31, 100% R: 0,98, 100% VIII: 3,83, 100% э.и.	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. 1,02 (d, J= 6,10 Гц, 3 Н), 1,80 (q, J= 10,00 Гц, 2 Н), 2,31 -2,18 (ш, 3 Н), 2,91-2,69 (ш, 2 Н), 2,96 (br. s., 1 Н), 3,51 (s, 2 Н), 4,16 (d, J= 9,00 Гц, 1 Н), 5,49 - 5,26 (ш, 2 Н), 6,97 (s, 1 Н), 7,64 (d, J= 7,80 Гц, 1 Н), 7,79 (d, J= 7,80 Гц, 1 Н), 7,91 (s, 1 Н), 8,08 (d, J= 5,60 Гц, 1 Н), 8,65 (s, 1 Н), 9,05 (d, J = 5,60 Гц, 1 Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ¹⁹F ЯМР (400 МГц, DMSO7б) δ м.д. - 119,33

- 224 043056

		4-(5-(((37/,47/)-4-			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,68
		гидрокси-3 -(4-метил-			- 1,56 (m, 1 Н), 1,99 - 1,85 (т, 2 Н), 2,31 - 2,19
	О		S: 1,60,	(т, 4 Н), 2,41 - 2,31 (т, 1 Н), 2,85 (d, J = 10,80
1-оксо-1,3-
272-1		100%	Гц, 1 Н), 2,98 (d, J = 10,80 Гц, 1 Н), 3,13 - 3,04
дигидроизобензофур
	^н° V	461,2	R: 1,22,	(т, 1 Н), 3,17 (s, 1 Н), 3,72 (br. s., 1 Η), 3,98 (s,
	Ο-OMe	ан-5-ил)пиперидин-
			100%	3 Η), 4,59 (d, J= 5,40 Гц, 1 Η), 5,47 - 5,28 (m, 2
	CN	1 -ил)метил)-2Н-
Η), 7,54 (d, J= 7,80 Гц, 1 Η), 7,63 (d, J= 8,10 Гц, 1 Η), 7,80 (d, J= 8,30 Гц, 1 Η), 7,85 (s, 1 Η), 8,04
тетразол-2-ил)-2-
		метоксибензонитрил
					(d, 7=8,60 Гц, 1 Η).
					Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. 2,02
		6-(5-((3-			(t, J= 10,50 Гц, 1 Η), 2,33 - 2,15 (m, 4 Η), 2,63
		(дифторметил)-5-(4-		S: 1,67,	(s, 3 Η), 2,88 (br. s., 1 H), 2,95 (d, J= 10,80 Гц, 1
	О	метил-1-оксо-1,3-		100%	H), 3,02 (d, J = 9,00 Гц, 1 H), 3,31 (br. s., 1 H),
273-1	1 1 1 Г N	дигидроизобензофур		R: 1,27,	4,10 (s, 2 H), 4,24 (d, J= 9,80 Гц, 1 H), 5,45 - 5,37
	Me HN.J О-+	ан-5 -ил)пиперазин-1 -	481,2	100%	(m, 2 H), 5,96 (d, J = 4,40 Гц, 1 H), 7,68 (d, J =
	^{f f Ν}Ο~^Μθ	ил)метил)-1,3,4-			8,10 Гц, 1 H), 7,78 (d, J = 8,10 Гц, 1 H), 8,33 (s,
	CN	оксадиазол-2-ил)-4-			1 H), 9,12 (s, 1 H)
		метилникотинонитр
		ил
		(Энантиомер-1)
		4-метокси-6-(3-			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. 1,02
		метил-4-(((3 S, 57/)-3 -		Р: 8,11,	(d, J= 6,53 Гц, 3 Η), 1,75 - 1,84 (m, 2 Η), 2,28 (s,
	О	метил-5-(4-метил-1 -		99,10%	3 Η), 2,60 - 2,66 (m, 2 Η), 2,82 (d, J= 10,54 Гц, 2
274-1	oYA У^е	оксо-1,3-		Q: 7,37,	Η), 2,86 - 2,93 (m, 4 Η), 3,78 (dd, J= 10,79, 5,27
	Me HN^k	дигидроизобензофур		99,30%	Гц, 1 Η), 3,85 - 3,92 (m, 1 Η), 3,94 (s, 3 Η), 4,02
	Me _КАЛ
	\ к °Me	ан-5 -ил)пиперазин-1 -	491,2	XXXIII:	- 4,14 (m, 2 Η), 5,40 (s, 2 Η), 7,67 (d, J= 8,03 Гц,
		ил)метил)-2-		14,00,	1 Η), 7,82 (d, J= 8,03 Гц, 1 Η), 8,06 (s, 1 Η), 8,56
		оксоимидазолидин-		100% э.и.	(s, 1 Η) (Не наблюдалось 1 способного к
		1-			обмену протона).
		ил)никотинонитрил
		(Диастереомер I)
		1-(2-			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ м.д. 1,06
		метоксипиридин-4-		R: 1,00,	(br. s., 3 Н), 2,27 (s, 3 Н), 2,85 (br. s., 3 Η), 2,95
		ил)-3-метил-4-		96,14%	(br. s., 3 H), 3,28 (s, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 3,86 (s, 3
	0 Me	(((35,57/)-3-метил-5-		S: 1,50,	H), 4,14 (br. s., 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,19 (s, 1 H),
275-1	bob Me HN\O	(4-метил-1 -оксо-1,3-	464,3	97,76%	7,34 (d, J= 1,70 Гц, 1 H), 7,50 (dd, J= 5,90, 2,00
		дигидроизобензофур		Гц, 1 H), 7,68 (d, J = 7,30 Гц, 1 H), 7,82 (d, J =
	Me /V
	\ / OMe	ан-5 -ил)пиперазин-1 -			7,80 Гц, 1 H), 8,14 (d, J = 5,90 Гц, 1 H).
		ил)метил)-1,3-
		дигидро-2Н-
		имидазол-2-он
		1-(2-			Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ м.д.
		(дифторметил)пирид			1,05 (d, J = 5,10 Гц, 3 H), 1,72 (br. s., 2 H), 2,27
		ин-4-ил)-3 -метил-4-		R: 1,14,	(s, 3 H), 2,86 (br. s., 2 H), 2,96 (br. s., 1 H), 3,33
	0 ^Me	(((35,57/)-3-метил-5-		98,10%	(s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 4,14 (br. s., 1 H), 5,46 - 5,27
276-1	O, ' Me HN^>	(4-метил-1 -оксо-1,3-	484,3	S: 1,52,	(m, 2 H), 6,95 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,68 (d, J =
	Me X/	дигидроизобензофур	96,63%	8,10 Гц, 1 H), 7,82 (d, J= 8,10 Гц, 1 H), 8,00 (d,
	W '_F	ан-5 -ил)пиперазин-1 -		XV: 8,55	J = 4,60 Гц, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,65 (d, J = 5,60
		ил)метил)-1,3-		100% э.и.	Гц, 1H)
		дигидро-2Н-
		имидазол-2-он

Промежуточное соединение 199-I: 4-метил-5-((2R,6S)-6-метилпиперазин-2-ил)изобешофуран1(3Н)-он-3,3-d2 TFA соль

- 225 043056

О ^Ο0θζ tfa

D D I I ¹ HN^J

Me

Промежуточное соединение 199A-I: трет-бутил (3S,5R)-3-метuл-5-(4-метuл-1-оксо-1,3-дuгuдроuзобензофуран-5 -ил-3 -d)пuперазин-1 -карбоксилат

О

Me

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 51-I (1,50 г, 4,33 ммоль) в THF (150 мл) добавляли 1М LiHMDS в THF (21,65 мл, 21,65 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. К полученной реакционной смеси добавляли D₂O (5,09 мл, 281 ммоль) и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 15 мин. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-40 г, 60-80% EtOAc/н-гексан) с получением промежуточного соединения I99A-I (1,00 г, 33,20%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,05 (s, 3Н), 1,42 (s, 9Н), 2,32 (s, 3Н), 2,42 (br s, 1Н), 2,70 - 2,88 (m, 2Н), 3,91 - 4,04 (m, 3Н), 5,37 - 5,44 (m, 1H), 7,69 (d, J=7,90 Гц, 1Н), 7,82 (d, J =7,90 Гц, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,46 мин, [М+Н] 348,2.

Промежуточное соединение 199B-I и 199C-I: трет-бутил (3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил-3,3-d2)пиперазин-1 -карбоксилат

Me

199B-I: изотопное отношение моно-D и ди-D 28:72 199C-I: изотопное отношение моно-D и ди-D 17:83.

Промежуточное соединение 199B-I получали (0,40 г, 39,80%) в виде белого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 199A-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение I99A-I (1,00 г, 2,89 ммоль) и 1М LiHMDS (14,39 мл, 14,39 ммоль). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,05 (s, 3Н), 1,42 (s, 9 Н), 2,32 (s, 3Н), 2,42 (br s, 1Н), 2,70 - 2,88 (m, 2Н), 3,91 - 4,04 (m, 3Н), 7,69 (d, J=7,90 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=7,90 Гц, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,47 мин, [М+Н] 349,2. Изотопное отношение моно-D и ди-D (28:72) определяли методом 1H ЯМР.

Промежуточное соединение 199C-I получали (0,20 г, 19,88%) в виде белого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 199А, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение I99B-I (0,40 г, 1,15 ммоль) и 1М LiHMDS (5,76 мл, 5,76 ммоль). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO4) δ м.д. 1,05 (s, 3Н), 1,42 (s, 9 Н), 2,32 (s, 3Н), 2,42 (br., s, 1Н), 2,70 - 2,88 (m, 2Н), 3,91 -4,04 (m, 3Н), 7,69 (d, J=7,90 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=7,90 Гц, 1Н), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ЖХМС (методика-D): время удерживания 2,47 мин, [М+Н] 349,2. Изотопное отношение моно-D и ди-D (17:83) определяли методом 1H ЯМР.

Промежуточное соединение 199-I.

Промежуточное соединение 199-I получали (0,18 г, 87,00%) в виде бледно-желтого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 198В, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 199C-I (0,20 г, 0,57 ммоль) и TFA (0,88 мл, 11,48 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,29 (d, J=6,00 Гц, 3Н), 2,38 (s, 3Н), 3,0 - 3,20 (m, 2Н), 3,55 - 3,68 (m, 3Н), 4,86 (br., s., 1H), 7,88 - 7,82 (m, 2Н), (не наблюдалось 2 способных к обмену протонов). ЖХМС (методика-J): время удерживания 0,40 мин, [М+Н] 249,2.

Промежуточное соединение 200-I: 4-метил-6-(4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил-3-d)nиперазин-1-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил

- 226 043056

К перемешиваемому раствору соединения согласно примеру 83-I (0,10 г, 0,22 ммоль) в THF (10 мл) при -50°С добавляли 1М LiHMDS в THF (1,13 мл, 1,13 ммоль) и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. К полученной реакционной смеси добавляли D₂O (2,0 мл, 113 ммоль) и перемешивание при -50°С продолжали в течение 10 мин. Полученную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали добавлением этилацетата (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Redisep-24 г, 34% MeOH/DCM) с получением промежуточного соединения 200-I (0,045 г, 40,00%) в виде беловатого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,02 (d, J=5,60 Гц, 3Н), 1,75 (m, 2Н), 2,27 (s, 3Н), 2,38 - 2,41 (m, 2Н), 2,71 (s, 3Н), 2,75 - 2,86 (m, 2Н), 3,76 (s, 2Н), 4,05 - 4,29 (m, 1H), 5,34 - 5,37 (m, 1Н), 7,50 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 8,07 - 8,26 (m, 2Н), 8,87 - 9,03 (m, 1Н). ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,15 мин, [М+Н] 445,0. Изотопное отношение моно-D И ДИ-D (27:73) определяли методом ¹H ЯМР.

Пример 277-I: 4-метил-6-(4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил3,3-d2)пиперазин-1-ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил

Соединение согласно примеру 277-I получали (0,01 г, 14,80%) в виде белого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 96-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 199-I (0,05 г, 0,188 ммоль) и промежуточное соединение 28 (0,04 г, 0,188 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,02 (d, J=5,60 Гц, 3Н), 1,75 1,88 (m, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 2,61 (s, 3Н), 2,74 - 2,86 (m, 2Н), 2,92 - 3,04 (m, 1Н), 3,76 (s, 2Н), 4,14 - 4,18 (m, 1Н), 7,65 (d, J=7,60 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=8,10 Гц, 1Н), 8,11 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ВЭЖХ (методика-Р): время удерживания 7,71 мин, чистота: 98,20%, (методика-Q): время удерживания 5,65 мин, чистота: 98,17%. ЖХМС (Методика D): время удерживания 1,93 мин, [М+Н] 446,2. Изотопное отношение моно-D И ди-D (17:83) определяли методом 1H ЯМР.

Альтернативная методика для соединения согласно примеру 277-I.

Соединение согласно примеру 277-I получали (0,001 г, 2,82%) в виде белого твердого вещества с использованием методики синтеза, сходной с таковой промежуточного соединения 199A-I, и используя в качестве исходных соединений промежуточное соединение 200-I (0,04 г, 0,101 ммоль) и 1М LiHMDS (0,50 мл, 0,50 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,02 (d, J=5,60 Гц, 3Н), 1,75 - 1,88 (m, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 2,61 (s, 3Н), 2,74 - 2,86 (m, 2Н), 2,92 - 3,04 (m, 1Н), 3,76 (s, 2Н), 4,14 - 4,18 (m, 1H), 7,65 (d, J=7,60 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=8,10 Гц, 1Н), 8,11 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). ВЭЖХ (методика-Р): время удерживания 7,49 мин, чистота: 92,50%, (методика-Q): время удерживания 6,54 мин, чистота: 93,04%. ЖХМС (методика-D): время удерживания 1,84 мин, [М+Н] 446,2. Хиральная чистота (методика-УШ): время удерживания 4,99 мин, 100% э.и. Изотопное отношение моно-D И ДИ-D (5:95) определяли методом 1H ЯМР.

Соединения согласно примерам, указанным в табл. 5, синтезировали в соответствии с методиками для соединений согласно примерам 1-I - 24-I, 81-I - 84-I, 113-I - 123-I, 266-I и 277-I

- 227 043056

Пример 278-1 279-1 280-1 281-1

Структура о А) ύΙηΟ V *· Ам, CN О Me HN^Y Y' АА^меCN ^D Me HN^ OY Йе АЛ ^Nk/~Me CN ^D Me HN^ Йе /Д OMe CN

Наименование 4-метил-6-(4-(((35,5R)-3 метил-5 -(4-метил-1 -оксо1,здигидроизобензофуран5 -ил-3,3 -б2)пиперазин-1 ил)метил)-1 Н-пиразол-1 ил)никотинонитрил (Изотопное отношение моно-D и ди-D: 17:83) 4-метил-6-(4-(((35,5R)-3 метил-5 -(4-метил-1 -оксо1,3дигидроизобензофуран5 -ил-3,3 -б2)пиперазин-1 ил)метил)-1 Η-1,2,3 триазол-1ил)никотинонитрил (Изотопное отношение моно-D и ди-D: 17:83) 4-метил-6-(5-(((35,5R)-3 метил-5 -(4-метил-1 -оксо1,3дигидроизобензофуран5 -ил-3,3 -б2)пиперазин-1 ил)метил)-1,3,4оксадиазол-2ил)никотинонитрил (Изотопное отношение моно-D и ди-D: 22:78) 4-метокси-6-(5 -(((35,5R)3 -метил-5 -(4-метил-1 оксо-1,3 дигидроизобензофуран5 -ил-3,3 -б2)пиперазин-1 ил)метил)изоксазол-3 ил)никотинонитрил (Изотопное отношение моно-D и ди-D: 22:78)

ЖХМС (М+Н)⁺ 445,2 446,2 447,2 462,2

ВЭЖХ/ ЖХМС Методика: RT (мин.), чистота Р: 4,83, 96,00% Q: 6,29, 97,80% Р: 8,22, 97,00% Q: 9,50, 96,30% Т: 5,26, 94,27% S:12,13, 95,10% Р: 4,53, 90,04% R: 5,64, 90,00%

ЯМР ΉЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,00 (d, J = 6,00 Гц, 3 Η), 1,69 (br., s., 2 H), 2,12 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 2,77 (d, J= 9,50 Гц, 2 H), 2,94 (s, 1 H), 3,50 (s, 2 H), 4,13 (d, J= 8,50 Гц, 1 H), 7,62 (d, J = 7,50 Гц, 1 H), 7,70 7,89 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). Ή ЯМР (400 МГц, DMSOY) δ м.д. 1,01 (d, J = 6,00 Гц, 3 Η), 1,66 - 1,87 (m, 2 Η), 2,25 (s, 3 Η), 2,56 (s, 3 Η), 2,82 (t, J= 8,80 Гц, 2 Η), 2,95 (br., s., 1 H), 3,73 (s, 2 H), 4,14 (d, J = 7,50 Гц, 1 H), 7,64 (d, J = 8,00 Гц, 1 H), 7,78 (d, J= 8,00 Гц, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,03 (d, J= 6,50 Гц, 3 Η), 1,84 - 2,08 (m, 2 Η), 2,28 (s, 3 Η), 2,80 - 3,94 (m, 3 Η), 3,99 (s, 3 Η), 4,18 (d, J = 8,00 Гц, 3 Η), 7,50 (d, J = 8,00 Гц, 1 Η), 7,85 (d, J= 8,00 Гц, 1 Η), 8,33 (s, 1 Η), 9,12 (s, 1 H), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ м.д. 1,03 (d, J = 6,50 Гц, 3 Η), 1,75 - 1,85 (m, 2 Η), 2,25 (s, 3 Η), 2,81 - 2,90 (m, 2 Η), 2,95 - 3,0 (m, 1 Η), 3,85 (s, 2 Η), 4,01 - 4,23 (m, 4 Η), 7,01 (s, 1 Η), 7,66 (d, J= 8,00 Гц, 1 Η), 7,73 - 7,85 (m, 2 Η), 8,94 (s, 1 И), (не наблюдалось 1 способного к обмену протона).

Биологические анализы.

Фармакологические свойства соединений по настоящему изобретению можно подтвердить с помощью ряда биологических анализов. С соединениями по настоящему изобретению были проведены приведенные ниже примеры биологических анализов.

Если в случае какого-либо конкретного теста конкретного соединения было получено более одной точки данных, их в таблице представляли в виде среднего значения.

Анализ выведения таллия.

Растворы и реагенты: анализ выведения таллия проводили с использованием набора FluxOR (F10017, Life Technologies). Загрузочный буфер, аналитический буфер и буфер для стимуляции готовили с использованием компонентов набора. HBSS (сбалансированный солевой раствор Хэнка, катал. № 14025-092) приобретали отдельно у Life Technologies.

- 228 043056

Для приготовления 10 мл загрузочного буфера: 10 мкл красителя FluxOR (восстановленного в DMSO) сначала вносили в 100 мкл концентрата PowerLoad и эту смесь вместе с 100 мкл Probenicid (100х) затем добавляли к 9,79 мл HBSS. Аналитический буфер (10 мл) готовили путем добавления 2 мл не содержащего хлориды буфера FluxOR (5х), 100 мкл Probenicid (100х) и 0,2 мл Ouabain (13,77 мМ) в 7,7 мл деионизированной воды. Буфер для стимуляции состоял из 15 мМ Tl₂SO₄, 0,75 мМ K₂SO₄ в не содержащем хлориды буфере FluxOR (разведенном до 1х с помощью деионизированной воды). Конечная концентрация Tl₂SO₄ и K₂SO₄ в аналитическом планшете составляла соответственно 3 и 0,15 мМ.

Посев и индукция клеток: стабильную клеточную линию СНО T-Rex hROMK (человеческие Kir1.1) поддерживали в среде Хэма F12, дополненной 10% FBS, 1% смеси пенициллина и стрептомицина, 500 мкг/мл зеоцина и 10 мкг/мл бластицидина при 37°С в 5% CO2 термостате. За день до эксперимента клетки разделяли путем инкубации с раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты (15040-066, Life Technologies) в течение 10 мин при 37°С с последующим добавлением ростовой среды. Суспензию клеток центрифугировали на 1200 об/мин в течение 5 мин. После удаления надосадочной жидкости клетки ресуспендировали в свежей ростовой среде и определяли концентрацию клеток с помощью гемоцитометра. Затем добавляли 0,5 мкг/мл доксициклина в суспензию клеток для индукции экспрессии каналов hROMK и добавляли 50 мкл (10000 клеток/лунка) суспензии клеток в каждую лунку с поли-D-лизином, нанесенным в виде покрытия 384-луночного черного планшета с оптически прозрачным дном (6007718, Perkin Elmer). Аналитический планшет хранили при 37°С в 5% CO2 термостате.

Протокол анализа: в день эксперимента среду удаляли и в аналитический планшет добавляли загрузочный буфер (30 мкл/лунка). Клетки инкубировали в загрузочном буфере в течение 30 мин при 37°С. Затем загрузочный буфер заменяли аналитическим буфером (30 мкл/лунка) с последующим добавлением тестируемых соединений или контролей. Клетки инкубировали с соединениями в течение 30 мин, а затем планшет устанавливали на FlexStation (Molecular Devices) для считывания флуоресценции с длинами волн возбуждения и испускания на уровне 488 и 525 нм соответственно. Каждую лунку считывали в течение 90 с с интервалом в 2 с и после 20 с записи исходного уровня добавляли буфер для стимуляции. Конечная концентрация DMSO составляла 0,5 или 1% в аналитическом планшете. Положительный и отрицательный контроли задавали добавлением в лунки вместо тестируемого соединения DMSO или 3 мкМ стандартного ингибитора ROMK соответственно.

Анализ данных: угловой коэффициент (за период в 15 с) увеличения флуоресценции после добавления буфера для стимуляции экспортировали из SoftMax Pro в специализированное программное обеспечение, где его преобразовывали в % ингибирования. Для оценки значения IC₅₀ тестируемых соединений использовали 10-точечную кривую зависимости ответа от концентрации.

Данные в табл. 6 представлены двумя значащими цифрами.

- 229 043056

Таблица 6

- 230 043056

- 231 043056

157-1	12
158-1	36
159-1	16
160-1	130
161-1	170
162-1	260
163-1	29
164-1	31
165-1	67
166-1	30
167-1	26
168-1	20
169-1	23
170-1	39
171-1	27
172-1	160
173-1	55
174-1	220
175-1	31
176-1	120
177-1	500
178-1	220
179-1	360
180-1	77
181-1	150
182-1	260
183-1	180
184-1	30
185-1	100
186-1	18
187-1	43
188-1	37
189-1	25
190-1	17
191-1	29
192-1	16
193-1	44
194-1	60
195-1	66

196-1	35
197-1	15
198-1	83
199-IV	16
200-Π	64
201-1	190
202-1	140
203-1	43
204-1	220
205-1	71
206-1	82
207-1	53
208-1	190
209-1	100
210-1	41
211-1	30
212-Π	97
213-1	1200
214-1	6.6
215-1	И
216-1	25
217-1	24
218-1	33
219-1	21
220-1	29
221-1	22
222-1	60
223-1	18
224-1	27
225-1	19
226-1	14
227-1	28
228-1	14
229-1	21
230-1	32
231-1	240
232-1	480
233-1	22
234-1	78

- 232 043056

235-1	83
236-1	75
237-1	69
238-1	470
239-1	63
240-1	42
241-1	41
242-1	10
243-1	13
244-П	17
245-1	18
246-1	870
247-1	330
248-1	1500
249-1	120
250-1	27
251-1	61
252-1	72
253-1	400
254-1	1600
255-1	33
256-П	57
257-1	1400
258-1	250
259-1	53
260-1	430
261-II	27
262-1	120
263-1	23
264-1	580
265-1	22
266-1	36
267-1	16
268-1	20
269-1	24
270-1	580
271-1	100
272-1	65
273-1	720

274-1	58
275-1	42
276-1	35
277-1	38

Ручной пэтч-кламп-анализ ROMK.

Условия культивирования клеток: клетки анализа выведения таллия. Экспрессию канала поддерживали в условиях, аналогичных условиям для hROMK индуцировали добавлением 0,6 мкг/мл доксициклина за 16-24 ч до экспериментов. В день эксперимента клетки разделяли с применением этилендиаминтетрауксусной кислоты, ресуспендировали в ростовой среде и высевали на покровные стекла за 15 мин до использования.

Электрофизиология: покровное стекло, покрытое клетками, помещали в экспериментальную камеру, перфузируемую омывающим раствором, состоящим из (в мМ): 135 NaCl, 5 KCl, 2 CaCl₂, 1 MgCl₂, 10 HEPES, 5 глюкозы (рН 7,4). Для формирования гигаконтактов использовали патч-пипетки с сопротивлением от 2 до 5 мегаом, при заполнении раствором, содержащим (в мМ): 135 KCl, 1 EGTA, 1 MgCl₂, 10 HEPES, 2 Na₂ATP (pH 7,3). Клетки замыкали при помощи напряжения -75 мВ в цельноклеточной конфигурации с помощью усилителя Axopatch 200b или Multiclamp 700b (Molecular Devices), управляемого программным обеспечением pClamp (Molecular Devices). Ток регистрировали путем приложения перепада напряжения до -120 мВ каждые 10 с. Каждое соединение вносили в 4-6 концентрациях на 3-8 мин последовательным образом, начиная с наиболее низкой концентрации. В конце эксперимента клетки перфузировали омывающим раствором, содержащим 2 мМ Ва²⁺, с целью изоляции вклада тока hROMK.

Анализ данных: необработанные значения тока (5 записей для каждого контроля, различной концентрации соединения и группы с обработкой Ва²⁺) экспортировали из Clampfit в Microsoft Excel, где ток, оставшийся после внесения Ва²⁺, вычитали из необработанного тока для получения тока, специфичного для hROMK. Эти значения тока hROMK (среднее от 5 записей для каждой группы) затем импортировали в специализированный шаблон для построения кривой зависимости ответа от концентрации, ко- 233 043056 торую впоследствии приводили в соответствие с четырехпараметрическим уравнением для расчета значения IC50 тестируемого соединения.

Данные в табл. 7 представлены двумя значащими цифрами.

Таблица 7

Номер патентуемого примера	IC50 ЕР ROMK (нМ)
1-1	И
2-1	5,7
3-1	44
14-1	51
16-1	И
22-1	25
23-1	4,9
37-1	22
59-1	4,8
61-1	40
65-1	9,8
66-1	4,7
67-1	29
82-1	7,9
83-1	6,8
84-1	57
87-Ш	57
90-1	74
92-1	23
94-1	14
96-1	12
97-1	43
255-1	9.1
263-1	23
267-1	17

Номер патентуемого примера	IC50 ЕР ROMK (нМ)
98-1	23
99-1	29
100-1	25
101-1	34
102-1	17
103-1	29
105-1	И
106-1	10
107-1	18
108-1	21
109-1	54
110-1	16
111-1	62
121-1	740
126-1	17
127-1	14
130-1	20
139-1	30
148-1	19
151-1	64
164-1	30
165-1	39

Номер патентуемого примера	IC50 ЕР ROMK (нМ)
166-1	13
167-1	18
168-1	29
171-1	26
173-1	21
175-1	17
184-1	10
187-1	25
188-1	18
189-1	17
190-1	13
191-1	21
193-1	20
195-1	79
207-1	18
210-1	20
216-1	14
221-1	13
228-1	20
230-1	19
240-1	34
244-П	22

Ручной пэтч-кламп-анализ hERG.

Электрофизиологический анализ hERG: экспериментальные соединения оценивали на активность hERG на клетках HEK293, стабильно экспрессирующих каналы hERG, с помощью пэтч-кламп-методики.

Покровные стекла, засеянные клетками, экспрессирующими hERG, помещали в экспериментальную камеру и перфузировали раствором, состоящим из (в мМ): 140 NaCl, 4 KCl, 1,8 CaCl₂, 1 MgCl₂, 10 глюкозы, 10 HEPES (рН 7,4, NaOH) при комнатной температуре. Боросиликатные пэтч-пипетки имели сопротивление на наконечнике 2-4 МОм при заполнении внутренним раствором, содержащим: 130 KCl, 1 MgCl₂, 1 CaCl₂, 10 EGTA, 10 HEPES, 5 АТР-К2 (рН 7,2, КОН). Клетки замыкали при -80 мВ в цельноклеточной конфигурации с использованием пэтч-кламп-усилителя Axopatch 200B (Axon instruments, Юнион-Сити, Калифорния), управляемого программным обеспечением pClamp (Axon instruments). При формировании гигаконтактов для записи следовых токов последовательно применяли следующий протокол напряже- 234 043056 ния (0,05 Гц): стадия деполяризации от -80 до +20 мВ в течение 2 с с последующей стадией гиперполяризации до -65 мВ (3 с) для индукции следовых токов. Соединения вносили после стабилизации следового тока. Сначала следовые токи регистрировали в присутствии только внеклеточного раствора (контроль), а затем во внеклеточном растворе, содержащем соединения в увеличивающихся концентрациях. Соединение в каждой концентрации вносили на 2-5 мин. Процент ингибирования при каждой концентрации рассчитывали как уменьшение пикового следового тока по отношению к пиковому следовому току, зарегистрированном в присутствии контрольного раствора. Анализ данных проводили в специализированном шаблоне. Процент ингибирования в различных концентрациях переносили на кривую зависимости ответа от концентрации, впоследствии приводили в соответствие с четырехпараметрическим уравнением для расчета значения IC₅₀ hERG.

Некоторые соединения по настоящему изобретению были протестированы в анализе hERG. Предпочтительные соединения оказывали низкое ингибирующее действие на hERG или имели высокое значение IC50.

Номер патентуемого примера	% ингиб. ЕР hERG с 1 мкМ
1-1	26
2-1	19
3-1	26
6-1	38
9-1	47
11-1	40
14-1	1,7
15-1	5,8
16-1	7,3
21-1	8,5
22-1	6,0
23-1	12
25-1	8,7
26-1	20
27-1	И
28-1	15
32-1	6,2
35-1	20
37-1	6,2
40-1	54
46-1	43
47-1	49

Номер патентуемого примера	% ингиб. ЕР hERG с 1 мкМ
48-1	78
49-1	27
51-1	43
52-1	72
57-1	26
59-1	15
63-1	23
64-1	45
65-1	21
66-1	0
67-1	7,1
70-1	8,4
81-1	7,7
82-1	7,1
83-1	И
84-1	6,7
85-1	И
86-1	8,8
87-Ш	4,9
88-Ш	8,3
89-Ш	14
90-1	2,6

Таблица 8

Номер патентуемого примера	% ингиб. ЕР hERG с 1 мкМ
91-1	0
92-1	5,2
93-1	23
94-1	4,3
95-1	13
96-1	9,6
98-1	9,3
99-1	9,6
100-1	3,6
101-1	з,о
102-1	5,6
103-1	14
104-1	3,4
105-1	9,7
106-1	0,98
107-1	13
108-1	8,7
109-1	3,6
110-1	9,2
111-1	5,1
112-1	22
114-1	4,2

- 235 -

Claims

1. Соединение, имеющее структуру формулы (I)

I^х N—L¹ν-γ '

А”' ^(R^d)_n (I) где соединение с формулой (I) представляет собой

- 237 043056

или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой каждый R^1a независимо представляет собой -CH3;

L¹ представляет собой -C(R)2-, -С(О)- или -C(R)₂-C(R)2-, где R независимо представляет собой Н, ОН или C_1-3-алкил;

R² представляет собой фенил, пиридинил, бензо[d]оксазолонил, пиразолил, пиразинил, пиразоло[1,5-а]пиримидинил, тиазолил, тиофенил, 1,2,3-триазолил, имидазолил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил, 1,2,4-триазолил, пиридазинил, пиримидинил, оксадиазолил или пирролопиридинил, причем каждый из них имеет 0-3 заместителя R^2a;

R^2a независимо представляет собой =O, CN, галоген, C1-4-алкил, C1-4-фторалкил, C1-4-алкокси, C1.4дейтероалкокси, C1-4-фторалкокси, C3-6-циклоалкил, C(=O)N(R^4bR^4b), SO2R^e, NR^4bSO₂R^4b или оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил или диоксидоизотиазолидинил, где оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил и диоксидоизотиазолидинил необязательно содержит оксо-заместитель и необязательно замещены R^2b;

R^2b представляет собой C_1-3-aлкил;

R^3a представляет собой Н;

R^3b представляет собой Н, или C_1-3-алкил;

R⁴ представляет собой Н, C1-3-алкил, CO2R^4a, C(O)R^4a, SO2R^4a или ОН;

R^4a представляет собой C_1-3-αлкил;

R^4b независимо представляет собой Н или C_1-3-алкил;

R⁵ независимо представляет собой Н, F, ОН, C_1-3-алкил, NR^5bR^5b или O-R^5c, или 2 R⁵ представляют собой =O; где если один R⁵ представляет собой F, ОН или NR^5bR^5b, то другой R⁵ не представляет собой ОН или NR^5bR^5b;

R^5b независимо представляет собой Н, C(O)R^a или SO2R^a;

R⁶ независимо представляет собой Н, ОН, F, C1-3-алкил, C1-3-фторалкил, C1-3-алкокси, C1-3гидроксиалкил, C1-3-гидроксидейтероалкил или NR^6bR^6b; где если один R⁶ на одном атоме углерода представляет собой F, ОН или NR^6bR^6b, то другой R⁶ на том же атоме углерода не представляет собой ОН или NR6b_R6b_;

R^6b независимо представляет собой Н, C(O)R^a или SO₂R^a;

каждый Rd независимо представляет собой C_1-3-алкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-алкокси, С_3-6-циклоалкил, галоген, =O, или C(O)NR^eR^e;

- 238 043056 каждый R^e независимо представляет собой Н или C₁.₃-алкил;

n равно 0, 1 или 2.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо В представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, изоксазолил или пиридазинил.

3. Соединение по пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R² представляет собой фенил, пиридинил, бензо[d]оксазол-2(3Н)-онил, пиразолил, пиримидинил, имидазолил, триазолил, оксадиазолил, пиразинил, тиофенил, пиразоло[1,5-а]пиримидинил или бензо[d]оксазол-2(3Н)-онил, каждый замещенный 0-3 R^2a; и

R^2b представляет собой C₁.₃-алкил.

4. Соединение по пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо В представляет собой пиридинил, триазолил, тиазолил, оксадиазолил, имидазолил или пиразолил; и

R² представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, бензо[d]оксазол-2(3Н)-онил, имидазолил, пиразолил, триазолил или оксадиазолил, каждый замещённый 0-3 R^2a.

5. Соединение по пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где

L¹ представляет собой -C(R)₂-; где R независимо представляет собой водород, ОН или C₁_₃-алкил; и

R⁶ независимо представляет собой Н, C₁_₃-алкил или C₁_₃-фторалкил.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из (R)-4-метил-6-(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1Нпиразол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-4-метил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-3 -метил-5-(5-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)пиридин2-ил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он;

5-(4-((4,4-дифтор-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1Hпиразол-1-ил)-3-метилбензо[d]оксазол-2(3Н)-он;

6-(4-((4,4-дифтор-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил;

(R)-6-(5-метокси-4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил;

(R)-4-метил-5-(4-((1-(2-метилтиазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)морфолин-2-ил)изобензофуран1(3Н)-он;

(R)-4-циклопропил-6-(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)морфолино)метил)-

1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(R)-4-метил-6-(4-((5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-4-метил-6-(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-5-оксоморфолино)метил)-

1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(R)-4-метокси-6-(4-(2-(2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)этил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-6-(5-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2ил)никотинонитрил;

(R)-4-метил-6-(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)никотинонитрил;

(R)-4-метокси-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Нимидазол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-4-метил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-5 -оксопиперазин-1 -ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-4-метокси-5 '-((5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)-2-оксо-оксазолидин-3 -ил)метил)-[2,2'-бипиридин]-5-карбонитрил;

6-(4-(1 -гидрокси-2-((R)-2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)этил)-1Нпиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил (диастереомер-I и II);

(R)-3-метил-5-(5-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)тиазол-2ил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он;

(R)-3-метил-5-(5-(2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолин-4-карбонил)тиазол2-ил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он;

(R)-1-(5-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)тиазол-2-ил)1Н-имидазол-4-карбонитрил;

(R)-4-метил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2Н1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил;

- 239 043056 (R)-4-метил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Н1,2,3-триазол-1 -ил)никотинонитрил;

метил-(R)-4-(( 1 -(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)метил)-2-(4-метил-1 -оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат;

(S)-4-метил-6-(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)морфолино)метил)-1 Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-3 -метил-5 -(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1H-пиразол-1-ил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он;

(R)-6-(5-метокси-4-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил;

(R)-4-метокси-6-(4-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1Нимидазол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-6-(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1 H-имидазол-1 ил)никотинонитрил;

(R)-3 -метил-5 -(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1Н-имидазол-1-ил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он;

(R)-4-метил-6-(5-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)никотинонитрил;

(R)-4-метил-6-(4-(2-(2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)этил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-4-метокси-6-(5-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)тиазол-2ил)никотинонитрил;

(R)-4-метил-6-(5-(2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолин-4-карбонил)тиазол2-ил)никотинонитрил;

(R)-4-метокси-6-(5-(2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолин-4-карбонил)тиазол-2-ил)никотинонитрил;

(R)-4-метокси-5 '-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)морфолино)метил)-[2,2'-бипиридин] -5 -кар бонитрил;

(R)-4-метил-5 -(4-((2-(4-метил-1 H-имидазол-1 -ил)тиазол-5-ил)метил)морфолин-2-ил)изобензофуран1(3Н)-он;

(R)-1-(5-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)пиридин-2-ил)-1Нимидазол-4-карбонитрил;

(R)-4-метил-5 -(4-(( 1 -(тиофен-3-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)метил)морфолин-2-ил)изобензофуран- 1(3Н)он;

(R)-4-метил-5 -(4-(( 1 -(пиразин-2-ил)-1 H-пиразол-4-ил)метил)морфолин-2-ил)изобензофуран- 1(3Н)он;

(R)-4-(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1 H-пиразол-1 ил)бензонитрил;

(R)-4-метил-5 -(4-(( 1 -(6-метилпиразин-2-ил)-1 H-пиразол-4-ил)метил)морфолин-2-ил)изобензофуран1(3Н)-он;

(R)-5-(4-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1H-пиразол-1ил)никотинонитрил;

(R)-3-(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1 Н-пиразол-1 ил)бензонитрил;

(R)-4-метил-5 -(4-(( 1 -(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)морфолин-2-ил)изобензофуран- 1(3Н)он;

(R)-4-метил-5-(4-((1-(4-(метилсульфонил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)морфолин-2-ил)изобензофуран-1(3Н)-он;

(R)-2-метил-4-(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1Нпиразол-1-ил)бензонитрил;

(R)-3 -метил-4-(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1Нпиразол-1-ил)бензонитрил;

(R)-5-(4-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1H-пиразол-1ил)пиколинонитрил;

(R)-2-метокси-4-(4-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1Нпиразол-1-ил)бензонитрил;

(R)-4-метил-5-(4-((1-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)морфолин-2-ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

(R)-3 -метокси-4-(4-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1Нпиразол-1-ил)бензонитрил;

(R)-4-метил-6-(3-метил-4-((2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-

1 Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

- 240 043056 (R)-4-метил-6-(3-((2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(S)-4-метил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-5-(5-метокси-4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)-3-метилбензо[d]оксазол-2(3Н)-он;

(R)-7-фтор-3 -метил-5-(4-((3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он;

(R)-7-метокси-3 -метил-5-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он;

(R)-3,7-диметил-5-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)1H-пиразол-1-ил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он;

(R)-3 -метил-5 -(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Hпиразол-1-ил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он;

(R)-4-метокси-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-3 -метил-5 -(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1H1,2,3-триазол-1 -ил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он;

(R)-6-(5-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)никотинонитрил;

(R)-4-метокси-5 '-((3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)-[2,2'бипиридин]-5-карбонитрил;

(R)-1-(5-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)1H-пиразол-4-карбонитрил;

(R)-1-(5-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)1Н-имидазол-4-карбонитрил;

(R)-4-метил-5 -(4-((6-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(3Н)-он;

(R)-4-метил-5 -(4-((6-(3 -метил- 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

(R)-6-(4-((4-ацетил-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Нпиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил;

(R)-4-метил-6-(4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-4-метил-6-(4-((4-метил-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-3 -метил-5 -(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-5 -оксопиперазин-1 -ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он;

(R)-3 -метил-5 -(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-5 -оксопиперазин-1 -ил)метил)-1Н- 1,2,3-триазол-1 -ил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он;

(R)-1-(5-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофурαн-5-ил)-5-оксоnиnерαзин-1-ил)метил)nиридин-2-ил)- 1H-1,2,4-триазол-3-карбонитрил;

(R)-4-метокси-5 '-((3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)-5-оксопиперазин-1 -ил)метил)-[2,2'-бипиридин]-5-карбонитрил;

(R)-6-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-((6-(3 -метил- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)метил)пиперазин-2-он;

(R)-6-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофурaн-5-ил)-4-((6-(4-метил-1H-имидaзол-1-ил)nиридин3 -ил)метил)пиперазин-2-он;

(R)-4-метил-6-(4-((4-метил-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-5 -оксопиперазин-1 ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-4-метокси-6-(4-((5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-оксооксазолидин-3ил)метил)-1Н-имидазол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-6-(5-метокси-4-((5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-оксооксазолидин-3ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил;

(R)-3 -метил-5 -(4-((5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-оксооксазолидин-3 -ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он;

6-(4-(((3R,5R)-3-(гидроксиметил)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил;

6-(4-(((3R,4R)-4-гидрокси-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 -ил)метил)- 1H-1,2,3-триазол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил;

2,4- диметил-6-(4-(((3 S,5R)-3 -метил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил;

- 241 043056

4-метокси-2-метил-6-(4-(((3 S,5R)-3 -метил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)никотинонитрил;

6-(4-((3 -(гидроксиметил)-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил, (энантиомер-Ш);

6-(4-((3 -(гидроксиметил)-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил, (энантиомер-Ш);

6-(4-((3 -(гидроксиметил)-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Н-пиразол-1 -ил)-4-метоксиникотинонитрил, (энантиомер-Ш);

6-(4-((3 -(гидроксиметил-d₂)-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил, (энантиомер-I);

1-(5-(((3R,5R)-3-(гидроксиметил)-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбонитрил;

6-(4-(((3R,4R)-4-гидрокси-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-2,4-диметилникотинонитрил;

2-метокси-6-(4-(((3 S,5R)-3-метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

5-((2R,6S)-4-((2-(4,5-диметил-Ш-имидазол-1-ил)пиримидин-5-ил)метил)-6-метилпиперазин-2-ил)4-метилизобензофуран-1 (3Н)-он;

4,6- диметил-2-(4-(((3 S,5R)-3 -метил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-1 Н-имидазол-1 -ил)пиримидин-5-карбонитрил;

4-метuл-2-(4-(((3S,5R)-3-метuл-5-(4-метuл-1-оксо-1,3-дuгuдроuзобензофуран-5-uл)пuперазuн-1ил)метил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-5 -карбонитрил;

4-метокси-6-(4-(((3 S,5R)-3-метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Н-имидазол-1-ил)никотинонитрил;

4-метил-6-(4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1ил)метил)-1Н-имидазол-1-ил)никотинонитрил;

4-метил-2-(4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил;

2-метокси-4-(4-(((3 S,5R)-3-метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Н-имидазол-1-ил)бензонитрил;

4-метил-5-((2R,6S)-6-метил-4-((1-(2-метилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-2ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

4-метокси-2-(4-(((3 S,5R)-3-метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-1 Н-имидазол-1 -ил)пиримидин-5-карбонитрил;

2-(4-(((3R,5R)-3-(гидроксиметил)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метилпиримидин-5-карбонитрил;

4-метил-6-(4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

4-метuл-6-(4-(((3S,5R)-3-метuл-5-(4-метuл-1-оксо-1,3-дuгuдроuзобензофуран-5-uл)пuперазuн-1ил)метил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)никотинонитрил;

4-метокси-6-(4-(((3 S,5R)-3-метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил;

3-метил-1-(5-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1ил)метил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил;

5-(4-(((3R,5R)-3-(гuдроксuметил)-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дuгuдроuзобензофуран-5-ил)пuперазuн-1ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3-метилбензо[d]оксазол-2(3Н)-он;

6-(4-(((3R,4R)-4-гидрокси-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метоксиникотинонитрил;

6-(4-(((3R,4R)-4-гидрокси-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метоксиникотинонитрил;

4,4-метил-6-(5-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1ил)метил)тиазол-2-ил)никотинонитрил;

6-(4-((4-гидрокси-4-метил-3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил;

4-метил-6-(4-((2-метил-3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

6-(4-((4-гидрокси-3,3-диметил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил;

4-метил-6-(5-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1ил)метил)-2-оксооксазол-3(2Н)ил)никотинонитрил;

(R)-4-метил-6-(4-((4-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-оксоимидазолидин-1ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

- 242 043056 (R)-4-метил-6-(4-((4-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-1,1 -диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

2-метил-6-(5-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1ил)метил)пиридин-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он;

4-метил-6-(4-( 1 -((R)-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)этил)-2Н1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил (диастереомер-1:энантиомер-1);

4-метил-6-(4-( 1 -((R)-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)этил)-2Н-

1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил (диастереомер-П:энантиомер-1);

4-метuл-6-(3-(((3S,5R)-3-метuл-5-(4-метuл-1-оксо-1,3-дuгuдроuзобензофуран-5-uл)пuперазuн-1ил)метил)- 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)никотинонитрил;

6-(4-((2-(гидроксиметил)-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил (диастереомер-1:энантиомер-1);

6-(4-((2-(гидроксиметил)-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил (диастереомер-1:энантиомер-П);

6-(5-(((3R,4R)-4-гидрокси-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 -ил)метил)тиазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил;

5-((2R,6S)-4-((1-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-имидазол-4-ил)метил)-6-метилпиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (3Н)-он;

5-((2R,6S)-4-((1-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-6-метилпиперазин-2-ил)4-метилизобензофуран-1 (3Н)-он;

4-метил-5-((2R,6S)-6-метил-4-((1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

1-(дифторметил)-4-(4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-он;

1-(дифторметил)-4-(4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2(1Н)-он;

6-(4-(((3R,4R)-4-гидрокси-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 -ил)метил)оксазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил;

4-метил-6-(5-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1ил)метил)оксазол-2-ил)никотинонитрил;

5-((2R,6S)-4-((1-(6-(дифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)метил)-6-метилпиперазин-2ил)-4-метилизобензофуран-1 (3Н)-он;

(R)-3,4-диметил-5-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)1H-пиразол-1-ил)бензо[d]оксазол-2(3H)-он;

(R)-1-(5-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)1 Н-пиразол-3 -карбонитрил;

(R)-4-этокси-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-1-(5-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)1H-пиразол-4-карбоксамид;

Щ)-5-(4-((2-(2,4-диметил-Ш-имидазол-1-ил)пиримидин-5-ил)метил)пиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (ЗН)-он;

(R)-4-изопропокси-6-(4-((3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 H-пиразол-1 -ил)никотинонитрил;

(R)-4-метил-5 -(4-((4-метил-6-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

(R)-4-метил-5 -(4-((2-метил-6-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

(R)-4,6'-диметокси-5 '-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)[2,2'-бипиридин]-5-карбонитрил;

(R)-5-(4-((5-фтор-6-(4-метил-Ш-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (3Н)-он;

(R)-4-метил-6-(3 -метил-4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-4-метил-6-(5-метил-4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-4-метил-5 -(4-((6-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)метил)пиперазин2-ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

(R)-5-(4-((2-(4,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-5-ил)метил)пиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (3Н)-он;

- 243 043056 (R)-5-(4-((4-метокси-6-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (3Н)-он;

(R)-5-(4-((2-(5-(дифторметил)-4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-5-ил)метил)пиперазин-2-ил)4-метилизобензофуран-1 (3Н)-он;

4 ,6-диметил-2-(4-(((3 S,5R)-3 -метил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил;

3 -(3 -метил-5-(4-(((3 S,5R)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)оксазолидин-2-он;

(R)-4-метил-5 -(4-((6-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)пиридазин-3 -ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(3Н)-он;

4-метокси-6-(3 -(((R)-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)пирролидин-1-ил)никотинонитрил (диастереомер-I);

4-метокси-6-(3 -(((R)-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)пирролидин-1-ил)никотинонитрил (диастереомер-II);

4-метил-6-(3 -(((R)-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)пирролидин-1-ил)никотинонитрил (диастереомер-I);

4-метил-6-(3 -(((R)-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)пирролидин-1-ил)никотинонитрил (диастереомер-II);

4-метил-6-(4-(((R)-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2оксопирролидин-1-ил)никотинонитрил (диастереомер-II);

4-метокси-6-(4-(((R)-3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-2оксопирролидин-1-ил)никотинонитрил (диастереомер-I);

4-метил-6-(5-(((R)-3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2-оксооксазолидин-3-ил)никотинонитрил (диастереомер-II);

4-метил-5-((2R,6S)-6-метил-4-((1-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

4-(4-(((3R,4R)-4-гидрокси-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1Н-имидазол-1-ил)-2-метоксибензонитрил;

6-(4-(((3R,4R)-4-гидрокси-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1Н-имидазол-1-ил)-4-метилникотинонитрил;

4-метил-2-(4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1ил)метил)-1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;

4-метил-5-((2R,6S)-6-метил-4-((6'-(метилсульфонил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)метил)пиперазин-2ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

4-метокси-2-(4-(((3 S,5R)-3-метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил;

4-метокси-2-(2-метил-4-(((3 S,5R)-3 -метил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;

(R)-4-метокси-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2Н1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил;

(R)-4-метил-6-(4-метил-5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил;

4-метокси-6-(4-(((3 S,5R)-3-метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-2-оксопирролидин-1-ил)никотинонитрил (диастереомер-I);

6-(4-(((3R,4R)-4-гидрокси-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1 -ил)-4-метоксиникотинонитрил;

6-(3-изопропил-4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-

1 -ил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-имидазол-1 -ил)-4-метоксиникотинонитрил;

3-метил-4-(((3 S,5R)-3 -метил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 -(2-метилпиримидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он;

3-(5-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)[2,4'-бипиридин]-2'-ил)оксазолидин-2-он;

6-(4-((3,3-диметил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-5метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил (энантиомер-I);

4-метил-6-(5-метил-4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)никотинонитрил;

(R)-4-метил-5 -(4-(( 1-(1 -метил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)- 1 H-пиразол-4-ил)метил)морфолин2-ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

4-метил-5-((2R,6S)-6-метил-4-((1-(р-толил)-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1(3Н)-он;

4-метил-5-((2R,6S)-6-метил-4-((1-(3-метилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-2ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

- 244 043056

4-метил-5-((2R,6S)-6-метил-4-((1-(6-метилпиридин-3-ил)-Ш-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-2ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

5-((2R,6S)-4-((1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-Ш-имидазол-4-ил)метил)-6-метилпиперазин-2-ил)-4метилизобензофуран-1 (3Н)-он;

5-((2R,6S)-4-((1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-имидазол-4-ил)метил)-6-метилпиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (3Н)-он;

(R)-4-метил-6-(2-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиримидин-5-ил)никотинонитрил;

(R)-2,4-диметил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил;

(R)-3-(2-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Н-пиразол1-ил)пиридин-4-ил)оксазолидин-2-он;

(R)-2,4-диметил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)никотинонитрил;

(R)-4-метокси-2-метил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)никотинонитрил;

(R)-4-метокси-2-метил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил;

(R)-2-метокси-4-метил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)метил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)никотинонитрил;

6-(4-((3,3-диметил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2Н1,2,3-триазол-2-ил)-4-метоксиникотинонитрил (энантиомер-I);

4-метокси-6-(4-(2-((3 S,5R)-3 -метил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 ил)этил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

6-(5-(((3R,4R)-4-гидрокси-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 -ил)метил)изоксазол-3-ил)-4-метилникотинонитрил;

5-((2R,6S)-4-((1-(4-метокси-1,3,5 -триазин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-6-метилпиперазин-2-ил)-4метилизобензофуран-1 (3Н)-он;

6-(4-(((3R,5R)-3-(гидроксиметил)-4-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил;

6-(4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)1Н-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)никотинонитрил;

4-метил-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1 Нпиразол-1 -ил)никотинонитрил (энантиомер-I);

(R)-2-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 ил)изоникотинонитрил;

6-(4-((3 -гидрокси-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1Нпиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил (энантиомер-ГУ);

6-(4-((3 -метокси-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1Нпиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил (энантиомер-ГГ);

(R)-5-(4-((2-(3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиримидин-5-ил)метил)пиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (3Н)-он;

3-метил-2-(4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)изоникотинонитрил;

6-(4-((3 -фтор-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 -ил)метил)- 1H-1,2,3триазол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил (энантиомер-Г);

6-(4-((3 -(1 -гидроксиэтил)-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метоксиникотинонитрил (энантиомер-Г);

6-(4-((3-(дифторметил)-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил (энантиомер-Г);

4-метил-5-((2R,6S)-6-метил-4-((1-(5-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-2ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

5-((2R,6S)-4-((1-(6-метоксипиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-6-метилпиперазин-2-ил)-4метилизобензофуран-1 (3Н)-он;

5-((2R,6S)-4-((1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-6-метилпиперазин-2-ил)-4метилизобензофуран-1 (3Н)-он;

4-метил-5-((2R,6S)-6-метил-4-((1-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-2ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

4-метил-6-(3-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1ил)метил)изоксазол-5-ил)никотинонитрил;

6-(4-((3 -гидрокси-4-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пирролидин-1 -ил)метил)-1Нпиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил (диастереомер-Г:энантиомер-Г);

- 245 043056

6-(4-((3 -фтор-4-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пирролидин-1 -ил)метил)-1 Нпиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил (диастереомер-кэнантиомер-П);

6-(4-((3 -(2-гидроксипропан-2-ил)-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил (энантиомер-I);

4-метил-6-(5-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1ил)метил)изоксазол-3-ил)никотинонитрил;

(R)-4-метил-5 -(4-((2-(4-метил-1 H-имидазол-1 -ил)пиримидин-5-ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

(R)-1-(5-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиримидин-2ил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил;

(R)-1-(5-((3-(4-метuл-1-оксо-1,3-дuгuдроuзобензофуран-5-uл)nunеразuн-1-ил)метuл)nирuмuдuн-2ил)- 1Н-1,2,4-триазол-3 -карбонитрил;

(R)-3-циклопропил-1 -(5-((3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил;

(R)-3 -(дифторметокси)-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил;

(R)-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 ил)-4-морфолиноникотинонитрил;

(R)-3 -метил-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил;

(R)-4-метил-5 -(4-((6-(4-метил- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

(R)-3 -метокси-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил;

(R)-4-метил-5 -(4-((2-(4-метил-1 H-имидазол-1 -ил)пиримидин-5-ил)метил)морфолин-2-ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

(R)-1-(5-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрил;

(R)-3-этил-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил;

(R)-3 -метокси-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил;

(R)-3-этил-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил;

(R)-3 -(дифторметил)-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил;

(R)-4-метил-2-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Нпиразол-1 -ил)пиримидин-5 -карбонитрил;

(R)-2-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-1 ил)-5-(пирролидин-1-ил)изоникотинонитрил;

4-метил-6-(4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-оксопиперидин-1-ил)метил)1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил;

(R)-6-(3-(дифторметил)-4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил;

(R)-5-(4-((2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-5-ил)метил)пиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран1(3Н)-он;

(R)-5-(4-((6-(4(дифторметил)-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1 (3Н)-он;

(R)-4-метил-5 -(4-((2-(4-(трифторметил)-1 Н-имидазол-1 -ил)пиримидин-5 -ил)метил)пиперазин-2ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

(R)-6-(3 -циклопропил-4-((3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил;

1 '-метил-5-(((3 S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-[2,3'-бипиридин]-6'( 1 'Н)-он;

(R)-4-метил-6-(4-((3-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1 Н-пиразол-1ил)никотинонитрил;

4-метил-6-(4-(((6R)-2-метил-6-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил (диастереомер-I);

(R)-3 -метил-1 -(6-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-4-карбонитрил;

(R)-4-метил-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-3-карбонитрил;

- 246 043056 (R)-4-метил-1 -(5-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиримидин-2-ил)-1 Н-пиразол-3 -карбонитрил;

4-метил-6-(4-((2-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)1Н-пиразол-1-ил)никотинонитрил (энантиомер-II);

6-(3 -(дифторметил)-4-(((3R,4R)-4-гидрокси-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил;

6-(4-(((3S,5R)-4-гuдроkсu-3-метuл-5-(4-метuл-1-оkсо-1,3-дuгuдроuзобензофурαн-5-uл)nunерαзuн-1ил)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил;

4'-метил-4-(((3 S,5R)-3 -метил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2-оксо-2Н-[1,2'-бипиридин]-5'-карбонитрил;

N-(1-((1 -(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)метил)-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-4-ил)ацетамид (диастереомер-П:энантиомер-!);

3 -(6-(4-(((3 S,5R)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)оксазолидин-2-он;

6-(4-(((3R,4R)-4-гидрокси-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил;

3 -(2-метил-6-(4-(((3 S,5R)-3 -метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-4-ил)оксазолидин-2-он;

N-метил-N-(6-(4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид;

5-((2R,6S)-4-((1-(4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-6-метилпиперазин-2-ил)-4-метилизобензофуран-1(3Н)-он;

1 -(2-метоксипиридин-4-ил)-4-(((3 S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)пиперазин-1-ил)метил)пирролидин-2-он (диастереомер-I);

(R)-4-метокси-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1Н1,2,3-триазол-1 -ил)никотинонитрил;

6-(4-((2,2-диметил-6-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)морфолино)метил)-1Н-пиразол-1 -ил)-4-метилникотинонитрил (энантиомер-II);

N-(1-((1-(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-3-ил)ацетамид (энантиомер-I);

1 -((1 -(5-циано-4-метилпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)метил)-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-4-ил метилкарбамат (энантиомер-I);

4-метuл-6-(3-(((3S,5R)-3-метuл-5-(4-метuл-1-оkсо-1,3-дuгuдроuзобензофурαн-5-uл)nunерαзuн-1ил)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)никотинонитрил;

(R)-1 -(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-N-метил-4-((3-(4-метил-1 -оксо- 1,3-д игидроизобензофуран5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксамид;

6-(4-((3 -(гидроксиметил)-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилникотинонитрил (диастереомер-П:энантиомер-П);

(R)-1-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-4-((3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксамид;

(R)-4-(метокси-d₃)-6-(4-((3 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)никотинонитрил;

(R)-4-метил-5 -(4-((6-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3 -ил)метил)пиперазин-2-ил)изобензофуран-1 (3Н)-он;

2-метил-4-(5-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1ил)метил)-2Н-тетразол-2-ил)бензонитрил;

3-метил-4-(((3 S,5R)-3 -метил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он;

6-(5-((3,3-диметил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил (энантиомер-I);

6-(5-((3,3-диметил-5-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)изоксазол-3-ил)-4-метилникотинонитрил (энантиомер-I);

4-метокси-6-(5 -(((3 S,5R)-3-метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 ил)метил)изоксазол-3-ил)никотинонитрил;

1-(дифторметил)-4-(4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2(1 Н)-он;

5-((2R,6S)-4-((1-(2-(дифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-6-метилпиперазин-2ил)-4-метилизобензофуран-1 (3Н)-он;

4-(5-(((3R,4R)-4-гидрокси-3-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-2Н-тетразол-2-ил)-2-метоксибензонитрил;

6-(5-((3-(дифторметил)-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-метилникотинонитрил (энантиомер-I);

- 247 043056

4-метокси-6-(3-метил-4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)никотинонитрил (диастереомер-I);

1-(2-метоксипиридин-4-ил)-3-метил-4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он;

1-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-3-метил-4-(((3S,5R)-3-метил-5-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он; и

4-метокси-6-(5 -(((3S,5R)-3-метил-5 -(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил-3,3d₂)пиперазин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)никотинонитрил.

7. Соединение, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Соединение по п.7, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Соединение по п.9, где соединение представляет собой

11. Соединение, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

12. Соединение по п.11, где соединение представляет собой

- 248 043056

13. Соединение, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Соединение по п.13, где соединение представляет собой

15. Соединение, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

16. Соединение по п.15, где соединение представляет собой

17. Соединение, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

18. Соединение по п.17, где соединение представляет собой

- 249 043056

19. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений по пп.1-18, или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

20. Применение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения сердечно-сосудистого заболевания.

21. Применение по п.20, где указанное заболевание выбрано из гипертензии, коронарной болезни сердца, инсульта, сердечной недостаточности, систолической сердечной недостаточности, диастолической сердечной недостаточности, диабетической сердечной недостаточности, острой декомпенсированной сердечной недостаточности, послеоперационной объемной перегрузки, идиопатического отека, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, недостаточности сердечной мышцы, нефротического синдрома и острой почечной недостаточности.

22. Применение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли для стимуляции диуреза или натрийуреза.