CN115697991A - 哌嗪环状脲 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了抑制细胞坏死和/或人受体相互作用蛋白1激酶(RIP1)的哌嗪环状脲化合物，包括相应的磺酰胺，和其药学上可接受的盐、水合物和立体异构体。这些化合物被用于药物组合物，和制造和使用的方法中，包括用有效量的化合物或组合物治疗需要其的人，和检测在人健康或状况方面所产生的改善。
Description
本申请要求于2020年5月20日提交的申请号PCT/CN2020/091436的国际专利申请的优先权，其全部内容通过引用合并在本文中。
背景技术
肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导的NF-κB活化在免疫系统和炎症反应中起核心作用。受体相互作用蛋白1(RIP1)是一种多功能信号转导物，其参与介导核因子κB(NF-κB)活化、细胞凋亡(apoptosis)和细胞坏死性凋亡(necroptosis)。RIP1的激酶活性与介导细胞坏死性凋亡(necroptosis)密切相关，这是一种不依赖于胱天蛋白酶通道的坏死细胞死亡。Holler等Nat Immunol 2000；1:489-495；Degterev等Nat Chem Biol 2008；4:313-321。
细胞坏死性凋亡(necroptosis)在各种病理形式的细胞死亡中发挥作用，包括缺血性脑损伤、神经变性疾病和病毒感染。Dunai等Dec 2011,Pathol.Oncol.Res.:POR 17(4):791-800。Necrostatin-1(Nec-1)是一种RIP1激酶活性的小分子抑制剂，可阻断细胞坏死性凋亡(necroptosis)。Degterev等Nat Chem Biol 2005；1:112-119。
RIP1可促进D-1免疫疗法耐药性(例如Manguso等2017Nature 547,413-418)并且可以作为控制肿瘤免疫的检查点激酶(例如Wang等Cancer Cell 34,757-774,Nov 12,2018)。
相关的专利出版物包括：US9974762，US10092529，US6756394，US8278344，US2012022889，US2009099242，US20100317701，US20110144169，US20030083386，US201200309795，WO2009023272，WO2010075290，WO2010075561，WO2012125544，和WO2020/103884。
发明内容
本发明提供了作为细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人受体相互作用蛋白1激酶(RIP1)或相关的适应症的抑制剂的化合物，及其前药，它们通常在肠道或血液中水解以产生相应的抑制剂。在实施方案中，抑制剂提供出乎意料的异常代谢稳定性，肝微粒体数据和PK数据证明了这一点。
在某个方面，本发明提供了式Ia的化合物：
R1是包括0或1个N杂原子的C6芳基或包括1或2个N杂原子和O或S杂原子的C5芳基，其中C5芳基和C6芳基是任选地被卤素、CN、或C1-C3烷基取代的；
R2是包括0，1或2个N或3个N杂原子的C6芳基或包括1或2个N杂原子和O或S杂原子的C5芳基，其中C5芳基和C6芳基是任选地被卤素、CN、C1-C3烷氧基、或任选地被OH取代的C1-C3烷基取代的；
R3是包括1，2，3或4个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子的，被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5-C8芳基；
或其盐、水合物或立体异构体。
在某个方面，本发明提供式I的化合物：
R1是包括0或1个N杂原子的，任选地在C3和/或C5被F或CN取代的C6芳基；
R2是包括0、1或2个N杂原子的，任选地在C4被F取代的C6芳基；
R3是包括1，2，3或4个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子的，被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5芳基；
或其盐、水合物或立体异构体。
在各种实施方案中：
R3取代基独立地是C0-C6：醛，醛亚胺，烷酰氧基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，胺，偶氮，卤素，氨基甲酰基，羰基，甲酰胺基，羧基，氰基，酯，卤代甲酰基，过氧羟基，羟基，亚胺，异氰基，异氰酸酯，N-叔丁氧基羰基，硝酸酯，腈，亚硝酸酯，硝基，亚硝基，磷酸酯，膦酰基，硫醚，磺酰基，磺基，巯基，硫醇，硫代氰基，三氟甲基或三氟甲基醚(OCF3)；
R2包括N2，N4或N2/N4；
R3包括N1，N1/N2，N2/N3，N3/N4，N2/N5；N2/N4，S2/N4，N2/S4，S3/N4，N2/S3，N3/O4，N2/N3/S5，N2/N3/O5，N2/N3/N5，N2/N3/N4或N2/N3/N4/N5；或
上述取代基的任何组合。
在某个方面，本发明提供具有本文中公开的结构的化合物。
在某个方面，本发明提供，以预定的单元剂型形式的，包括本文中公开的治疗有效量的化合物，其盐、水合物或立体异构体和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在某个方面，本发明提供了本文中公开的化合物，其盐、水合物或立体异构体，或组合物在制备用于在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人RIP1，或相关的适应症的药物中的用途。
在某个方面，本发明提供了用于在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人RIP1，或相关的适应症，或制造在需要其的人中的其药物的本文中公开的化合物，其盐、水合物或立体异构体，或组合物。
在某个方面，本发明提供了使用本文中公开的化合物，其盐、水合物或立体异构体，或组合物以在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人RIP1，或相关的适应症或制造在需要其的人中的其药物的方法。
本发明涵盖本文所述的特定实施方案的所有组合，就好像每种组合都已被费力地叙述。
具体实施方式
应当理解本文中所描述的实施例和实施方案仅用于说明目的并且将向本领域的技术人员提出根据其的各种修改或变化并且将被包括在本申请的精神和范围内以及所附的权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请均出于所有目的通过引用以其全部内容并入本文。
术语"烷基"是指选自1-18个，或1-12个，或1-6个，或1-3个碳原子的直链和支链饱和烃基团的烃基团。烷基的实例包括甲基，乙基，1-丙基或正丙基("n-Pr")，2-丙基或异丙基("i-Pr")，1-丁基或正丁基("n-Bu")，2-甲基-1-丙基或异丁基("i-Bu")，1-甲基丙基或仲丁基("s-Bu")，和1,1-二甲基乙基或叔丁基("t-Bu")。烷基的其它实例包括1-戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，1-己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
低级烷基是指1-8个，优选地1-6个，更优选1-4个碳原子，例如，1-3个碳原子；和低级烯基或炔基是指2-8个，2-6个或2-4个碳原子。
术语"烯基"是指选自包括至少一个C＝C双键的和2-18个，或2-12个，或2-6个碳原子的直链和支链烃基团的烃基团。烯基基团的实例可以选自乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)，丙-1-烯基，丙-2-烯基，2-甲基丙-1-烯基，丁-1-烯基，丁-2-烯基，丁-3-烯基，丁-1,3-二烯基，2-甲基丁-1,3-二烯，己-1-烯基，己-2-烯基，己-3-烯基，己-4-烯基，和己-1,3-二烯基基团。
术语"炔基"是指选自包括至少一个C≡C三键的和2-18个，或2-12个，或2-6个碳原子的直链和支链烃基团的烃基团。炔基基团的实例包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基(炔丙基)，1-丁炔基，2-丁炔基，和3-丁炔基基团。
术语"环烷基"是指选自饱和和部分不饱和的环状烃基团的烃基团，包括单环和多环(例如，双环和三环)基团。例如，环烷基基团可以是3-12，或3-8，或3-6，或3-4，或5-6个碳原子的。甚至进一步例如，环烷基基团可以是3-12，或3-8或3-6个碳原子的单环基团。单环环烷基基团的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己-1-烯基，1-环己-2-烯基，1-环己-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，和环十二烷基基团。双环环烷基基团的实例包括具有7-12个环原子的那些，这些环原子被布置为选自[4,4]，[4,5]，[5,5]，[5,6]和[6,6]环系的双环环，或被布置为选自二环[2.2.1]庚烷，二环[2.2.2]辛烷，和二环[3.2.2]壬烷的桥接双环环。该环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)，但不是完全共轭的，并且不是芳族的，因为在本文中定义了芳族的。
本文中的术语"芳基"是指选自以下的基团：5和6元碳环芳族环，例如，苯基；双环环系如7-12元双环环系，其中至少一个环是碳环且芳族的，例如选自萘，茚满，和1,2,3,4-四氢喹啉；和三环环系如10-15元三环环系，其中至少一个环是碳环且芳族的，例如，芴。
例如，芳基基团选自稠合至5至7元环烷基或杂环环的5和6元碳环芳族环，其任选包括至少一个选自N，O，和S的杂原子，条件是当碳环芳族环与杂环环稠合时，连结点位于碳环芳族环，并且当碳环芳族环与环烷基基团稠合时，连结点可以位于碳环芳族环或位于环烷基基团。由被取代的苯衍生物形成并在环原子上具有游离价的二价基团被称为被取代的亚苯基基团。通过从具有游离价的碳原子去除一个氢原子源自单价多环烃基团(其名称以"-基(-yl)"结尾)的二价基团是通过将"叉(-idene)"添加到相应的单价基团的名称而命名的，例如，具有双个连接点的萘基基团被称为萘叉。
术语"卤素"或"卤(代)"是指F，Cl，Br或I。
术语"杂烷基"是指包括至少一个杂原子的烷基。
术语"杂芳基"是指选自以下的基团：
5至7元芳族，例如，5至6元芳族单环环，其包括1，2，3或4个选自N，O，和S的杂原子，剩余的环原子是碳；
8至12元双环环，其包括1，2，3或4个选自N，O，和S的杂原子，剩余的环原子是碳并且其中至少一个环是芳族的并且至少一个杂原子存在于芳族环中；和
11至14元三环环，其包括1，2，3或4个选自N，O，和S的杂原子，剩余的环原子是碳并且其中至少一个环是芳族的并且至少一个杂原子存在于芳族环中。
例如，杂芳基基团包括稠合至5至7元环烷基环的5至7元杂环芳族环。对于这样的稠合的，双环杂芳基环系，其中环中的仅仅一个包括至少一个杂原子，连结点可以在杂芳族环或在环烷基环。
当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子不是彼此相邻的。在一些实施方案中，杂芳基基团中的S和O原子的总数不多于2。在一些实施方案中，芳族杂环中的S和O原子的总数不多于1。
杂芳基基团的实例包括，但不局限于，(如从分配优先级1的连接位置编号的)吡啶基(如2-吡啶基，3-吡啶基，或4-吡啶基)，噌啉基，吡嗪基，2,4-嘧啶基，3,5-嘧啶基，2,4-咪唑基，咪唑并吡啶基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，四唑基，噻吩基，三嗪基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，酞嗪基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，三唑基，喹啉基，异喹啉基，吡唑基，吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)，吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)，苯并噁唑基(如苯并[d]噁唑-6-基)，蝶啶基，嘌呤基，1-氧杂-2,3-二唑基，1-氧杂-2,4-二唑基，1-氧杂-2,5-二唑基，1-氧杂-3,4-二唑基，1-硫杂-2,3-二唑基，1-硫杂-2,4-二唑基，1-硫杂-2,5-二唑基，1-硫杂-3,4-二唑基，呋咱基，苯并呋咱基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，呋喃吡啶基，苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)，吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
术语"杂环的"或"杂环"或"杂环基"是指这样的环，其选自包括除1，2，3或4个选自氧，硫，和氮的杂原子外的至少一个碳原子的4至12元，例如，3至6元，或3至5元，或4至5元，或5至6元，或4至6元的，单环，双环和三环的，饱和和部分不饱和的环。"杂环"还是指与5，6，和/或7元环烷基，碳环的芳族或杂芳族的环稠合的包括至少一个选自N，O，和S的杂原子的5至7元杂环环，条件是当杂环环与碳环的芳族或杂芳族的环稠合时，连结点位于杂环环，以及当杂环环与环烷基稠合时，连结点可以位于环烷基或杂环环。
"杂环"还是指包括至少一个选自N，O，和S的杂原子的脂肪族螺环环，条件是连结点位于杂环环。环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)。杂环可以是被氧代取代的。连接的点可以是在杂环环中的碳或杂原子。杂环不是如本文中定义的杂芳基。
杂环的实例包括但不限于，(如从分配优先级1的连接位置编号的)1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，2,4-咪唑烷基，2,3-吡唑烷基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，2,5-哌嗪基，吡喃基，2-吗啉基，3-吗啉基，氧杂环丙基，氮杂环丙基，硫杂环丙基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，1,2-二硫杂环丁基，1,3-二硫杂环丁基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，硫代吗啉基(thiomorpholinyl)，硫杂氧杂环己基，哌嗪基，高哌嗪基，高哌啶基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，1,4-氧杂硫杂环己基，1,4-二氧杂环庚基，1,4-氧杂硫杂环庚基，1,4-氧杂氮杂环庚基，1,4-二硫杂环庚基，1,4-硫杂氮杂环庚基和1,4-二氮杂环庚烷，1,4-二硫杂环己基，1,4-氮杂硫杂环己基，氧杂氮杂环庚三烯基，二氮杂环庚三烯基，硫杂氮杂环庚三烯基，二氢噻吩基，二氢吡喃基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，1-吡咯啉基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，1,4-二氮杂环己基，1,3-二氮杂环戊基，吡唑啉基，吡唑烷基，二硫杂环己基，二硫杂环戊基，吡唑烷基，咪唑啉基，嘧啶酮基，1,1-二氧代-硫代吗啉基(thiomorpholinyl)，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基和氮杂双环[2.2.2]己基。被取代的杂环还包括被一个或多个氧代部分取代的环系，如哌啶基N-氧化物，吗啉基-N-氧化物，1-氧代-1-硫代吗啉基(thiomorpholinyl)和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基(thiomorpholinyl)。
本文中的术语"稠环"是指多环环系，例如双环或三环环系，其中两个环仅共享两个环原子和一个共同的键。稠环的实例可以包括稠合双环环烷基环如具有7-12个环原子的、以选自如上所述的[4,4]，[4,5]，[5,5]，[5,6]和[6,6]环系的双环的形式排列的那些；稠合的双环芳基环如上述的7至12元双环芳基环系，稠合的三环芳基环如上述的10至15元三环芳基环系；稠合的双环杂芳基环如上述的8至12元双环杂芳基环，稠合的三环杂芳基环如上述的11至14元三环杂芳基环；和上述的稠合的双环或三环杂环基环。
在各种的实施方案中，取代基选自任选地被取代的杂原子和任选地被取代的，任选地杂-，任选地环状的C1-C18烃基，特别地其中任选地被取代的，任选地杂-，任选地环状的C1-C18烃基是任选地被取代的，任选地杂-，任选地环状的烷基，烯基或炔基，或任选地被取代的，任选地杂的-芳基；和/或任选地被取代的杂原子是卤素，任选地被取代的羟基(如烷氧基，芳氧基)，任选地被取代的酰基(如甲酰基，烷酰基，氨基甲酰基，羧基，酰氨基)，任选地被取代的氨基(如氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰氨基，磺酰氨基(sulfamidyl))，任选地被取代的硫醇(如巯基，烷基硫醇，芳基硫醇)，任选地被取代的亚磺酰基或磺酰基(如烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基)，硝基，或氰基。
在各种的实施方案中，取代基选自：卤素，-R'，-OR'，＝O，＝NR'，＝N-OR'，-NR'R"，-SR'，-SiR'R"R”'，-OC(O)R'，-C(O)R'，-CO2R'，-CONR'R"，-OC(O)NR'R"，-NR"C(O)R'，-NR'-C(O)NR"R”'，-NR'-SO2NR”'，-NR"CO2R'，-NH-C(NH2)＝NH，-NR'C(NH2)＝NH，-NH-C(NH2)＝NR'，-S(O)R'，-SO2R'，-SO2NR'R"，-NR"SO2R，-CN和-NO2，-N3，-CH(Ph)2，全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，数目从0到3，特别优选具有零、一或两个取代基的那些基团。R'，R"和R”'各个独立地是指氢，未被取代的(C1-C8)烷基和杂烷基，被1-3个卤素取代的(C1-C8)烷基和杂烷基，未被取代的芳基，被1-3个卤素取代的芳基，未被取代的烷基，烷氧基或硫代烷氧基基团，或芳基-(C1-C4)烷基基团。当R'和R"连接到同一个氮原子上时，它们可以与氮原子结合形成5、6或7元环。因此，-NR'R"包括1-吡咯烷基和4-吗啉基，"烷基"包括这样的基团如三卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)，并且当芳基基团是1,2,3,4-四氢萘时，它可以是被被取代的或未被取代的(C3-c7)螺环烷基基团取代的。(C3-C7)螺环烷基基团可以以与本文对"环烷基"所定义的相同方式被取代。
优选的取代基选自：卤素，-R'，-OR'，＝O，-NR'R"，-SR'，-SiR'R"R”'，-OC(O)R'，-C(O)R'，-CO2R'，-CONR'R"，-OC(O)NR'R"，-NR"C(O)R'，-NR"CO2R'，-NR'-SO2NR"R”'，-S(O)R'，-SO2R'，-SO2NR'R"，-NR"SO2R，-CN和-NO2，全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基，其中R'和R"是如上面定义的。
优选的取代基在本文中公开并在表格、结构、实施例和权利要求中举例说明，并且可以应用于本发明的不同化合物，即任何给定化合物的取代基可以与其他化合物组合地(combinatorically)使用。
在特别的实施方案中合适的取代基独立地是被取代的或未被取代的杂原子，被取代的或未被取代的，0-3个杂原子C1-C6烷基，C1-C3烷基，或C1-C2烷基，被取代的或未被取代的，0-3个杂原子C2-C6烯基，被取代的或未被取代的，0-3个杂原子C2-C6炔基，或被取代的或未被取代的，0-3个杂原子C6-C14芳基，或C5-C6芳基，其中各个杂原子独立地是氧，磷，硫或氮。
在更特别的实施方案中，合适的取代基独立地是醛，醛亚胺，烷酰氧基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，胺，偶氮，卤素，氨基甲酰基，羰基，甲酰胺基，羧基，氰基，酯，卤代甲酰基，过氧羟基，羟基，亚胺，异氰基，异氰酸酯，N-叔丁氧基羰基，硝酸酯，腈，亚硝酸酯，硝基，亚硝基，磷酸酯，膦酰基，硫醚，磺酰基，磺基，巯基，硫醇，硫代氰基，三氟甲基或三氟甲基醚(OCF3)。
如本文所公开的取代基的组合是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。作为缩写或根据惯例，连接到某个原子(例如碳原子C或氮原子N)上的某些氢原子没有在化学结构、公式或符号中明确说明；氢原子被认为存在到某个原子(例如C或N)的化合价被完善的程度。
化合物可以包含不对称中心，因此可以以对映异构体的形式存在。当化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外以非对映异构体的形式存在。对映异构体和非对映异构体属于更宽的立体异构体的类别。所有这些可能的立体异构体，如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物，以及非对映异构体的混合物，都意图被包括在内。意欲包括化合物和/或其药学上可接受的盐的全部的立体异构体。除非另外特别提及，提及一种异构体适用于可能的异构体中的任一种。当异构组成未指定时，包括所有可能的异构体。
术语"基本上纯的"是指目标立体异构体含有按重量计不超过35％，如不超过30％，进一步如不超过25％，甚至进一步如不超过20％的任何其他立体异构体。在一些实施方案中，术语"基本上纯的"是指目标立体异构体含有按重量计不超过10％，例如，不超过5％，如不超过1％的任何其他立体异构体。
当化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则这样的双键是指包括E和Z几何异构体。一些化合物可以存在不同的氢连接点，称为互变异构体。例如，包括羰基-CH2C(O)-基团(酮式)的化合物可能发生互变异构以形成羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇式)。酮式和烯醇式，单一地以及其混合物，也意图在合适的情况下被包括在内。
将反应产物彼此分离和/或与原料分离可能是有利的。通过本领域常用技术将每个步骤或一系列步骤的所期望的产物分离和/或提纯(在下文中分离)至所期望的均匀度。通常，此类分离涉及多相萃取，从溶剂或溶剂混合物中结晶，蒸馏，升华，或色谱法分离。色谱法可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相；体积排除(size exclusion)；离子交换；高压、中压和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法的技术。本领域技术人员将应用最有可能实现所期望的分离的技术。
通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，非对映异构体混合物可以根据它们的物理化学差异被分离成它们单一的非对映异构体。对映异构体可以通过由与合适的光学活性化合物(例如手性助剂如手性醇或Mosher酰氯)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体以及将单一的非对映异构体转化(例如水解)成对应的纯对映异构体来分离。对映异构体也可以通过使用手性HPLC柱进行分离。
单个的立体异构体，例如，基本上纯的对映异构体，可以通过使用如使用光学活性的拆分试剂形成非对映异构体的方法拆分外消旋混合物来获得。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和离析，包括：(1)用手性化合物形成离子非对映异构体盐并通过分级结晶或其他方法分离，(2)用手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体，以及转化为纯的立体异构体，以及(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。
"药学上可接受的盐"包括，但不限于与无机酸的盐，例如选自盐酸盐，磷酸盐，二磷酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，亚磺酸盐，和硝酸盐；以及与有机酸的盐，例如选自苹果酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，2-羟乙基磺酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，烷羧酸盐如乙酸盐，和与HOOC-(CH2)n-COOH的盐，其中n选自0至4。类似地，药学上可接受的阳离子的实例包括，但不限于，钠，钾，钙，铝，锂，和铵。
另外，如果化合物以酸加成盐的形式获得，则可以通过将酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则加成盐，如药学上可接受的加成盐，可以按照从碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来制备。本领域技术人员将认识到可以在没有过度实验的情况下使用各种合成方法来制备无毒的药学上可接受的加成盐。
"治疗(treating)"、"治疗(treat)”或"治疗(treatment)”是指将至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体、和/或至少一种其水合物、和/或至少一种其药学上可接受的盐给予向公认需要其的受试者。
"有效量"是指一定量的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体、和/或其至少一种水合物、和/或其至少一种药学上可接受的盐，其有效"治疗"受试者的疾病或障碍，并且将在一定程度上引起所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应，例如当给予时，足以防止被治疗的状况或障碍的症状中的一种或多种的发展或在一定程度上减轻之。治疗有效量将根据化合物、待治疗的哺乳动物的疾病及其严重程度以及年龄、体重等而变化。
术语"至少一个取代基"包括例如1-4个，如1-3个，进一步如1或2个取代基。例如，本文中的"至少一个取代基R16"包括1-4个，例如1-3个，进一步如1或2个选自如本文中所述的R16列表的取代基。
主题化合物及其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐可单独使用或与至少一种其它治疗剂组合使用以进行治疗。在一些实施方案中，化合物、其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐可与至少一种另外的治疗剂组合使用。本文中公开的化合物和/或一种药学上可接受的盐可以与至少一种其他治疗剂以单个剂型或以分开的剂型的形式给予。当以分开的剂型给予时，至少一种其他治疗剂可以在给予本文中公开的化合物和/或一种药学上可接受的盐之前、同时或之后给予。
还提供了一种组合物，其包含主题化合物及其立体异构体、其水合物和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
包含主题化合物及其立体异构体、其水合物和/或其药学上可接受的盐的组合物可以以各种已知方式给予，例如口服、局部、直肠、肠胃外、通过吸入喷雾或通过植入的储库，尽管在任何给定情况下，最合适的途径将取决于特定的宿主，以及正被给予的活性成分所针对的状况的性质和严重程度。如本文中所用的术语"肠胃外"包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。本文中所公开的组合物可以方便地以单位剂型存在并且通过本领域熟知的任何方法制备。
主题化合物及其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐可以以固体剂型如胶囊、片剂、锭剂、糖衣丸、颗粒剂和粉剂的形式或以液体剂型如酏剂、糖浆剂、乳液、分散液和悬浮液的形式口服给予。本文中所公开的主题化合物及其立体异构体、其水合物和/或其药学上可接受的盐也可以以无菌液体剂型，如分散体、悬浮液或溶液的形式非肠道给予。还可以用于给予本文中所公开的主题化合物和其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐的其它剂型是以用于局部给予的软膏剂、乳膏剂、滴剂、透皮贴剂或粉末的形式，以用于眼部给予的眼用溶液或悬浮液制剂，即滴眼剂的形式，以用于吸入或鼻内给予的气溶胶喷雾剂或粉末组合物的形式，或以用于直肠或阴道给予的乳膏剂、软膏剂、喷雾剂或栓剂的形式。
也可以使用含有本文中所公开的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐和粉末载体如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等的明胶胶囊。类似的稀释剂可用于制备压制片剂。片剂和胶囊都可以制成持久释放产品，以在一段时间内持续释放药物。压制片剂可以包糖衣或薄膜包衣以掩盖任何令人不快的味道并保护片剂免受大气影响，或肠溶包衣以在胃肠道中选择性崩解。
用于口服给予的液体剂型可以进一步包含至少一种选自着色剂和调味剂的试剂以增加患者的接受度。
一般而言，水、合适的油、盐水、含水右旋糖(葡萄糖)和相关的糖溶液和二醇如丙二醇或聚乙二醇可以是用于肠胃外溶液的合适载体的例子。用于肠胃外给予的溶液可包含至少一种本文中所描述的化合物的水溶性盐、至少一种合适的稳定剂和如果需要的话，至少一种缓冲物质。抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，单独或组合，可以是合适的稳定剂的例子。柠檬酸及其盐和EDTA钠也可用作合适的稳定剂的例子。此外，肠胃外溶液可以进一步包含至少一种防腐剂，例如选自苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、以及氯丁醇。
药学上可接受的载体例如选自与组合物的活性成分相容(并且在一些实施方案中，能够稳定活性成分)并且对待治疗的受试者无害的载体。例如，增溶剂，如环糊精(其可以与本文中所公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成特定的、更易溶解的复合物)，可以用作递送活性成分的药物赋形剂。其他载体的实例包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠和颜料如D&C Yellow#10。适当的药学上可接受的载体描述于Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol，这是本领域的标准参考文本。
对于吸入给予，主题化合物和其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐可以方便地以来自加压的包装或雾化器的气溶胶喷雾呈现的形式递送。主题化合物及其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐也可以以粉末形式递送，其可以被配制并且粉末组合物可以借助于吹入粉末吸入器装置被吸入。用于吸入的一种示范性的递送系统可以是计量剂量吸入(MDI)气溶胶，其可以配制为本文中所公开的主题化合物及其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐/至少一种合适的推进剂(选自例如碳氟化合物和碳氢化合物)的悬浮液或溶液。
对于眼部给予，眼用制剂可以配制为适当重量百分比的主题化合物和其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐/适当的眼用媒介物(vehicle)的溶液或悬浮液，使得主题化合物和其立体异构体、其水合物、和/或至少一种其药学上可接受的盐保持与眼表面接触足够长的时间以允许化合物穿透眼睛的角膜和内部区域。
用于给予本文中所公开的主题化合物和其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐的有用的药物剂型包括但不限于硬明胶胶囊和软明胶胶囊、片剂、肠胃外注射剂和口服混悬液。
给予的剂量将取决于多种因素，例如接受者的年龄、健康和体重，疾病程度，同时治疗的类型(如果有的话)，治疗频率，和所需效果的性质。通常，活性成分的日剂量可以变化，例如每天0.1至2000毫克。例如，10-500毫克，每天一次或多次，可能会有效获得所需的结果。
在一些实施方案中，大量单元胶囊可通过用例如100毫克的粉末形式的本文中所公开的主题化合物和其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐，150毫克的乳糖，50毫克的纤维素，和6毫克硬脂酸镁填充每一个标准的两片式硬明胶胶囊来制备。
在一些实施方案中，可以制备化合物、其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐与可消化油如大豆油、棉籽油或橄榄油的混合物并通过正排量泵注入到明胶制成含有100毫克的活性成分的软明胶胶囊。洗涤并干燥胶囊。
在一些实施方案中，可以通过常规程序制备大量片剂，使得剂量单元包含例如100毫克的化合物、其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐，0.2毫克的胶体二氧化硅，5毫克的硬脂酸镁，275毫克的微晶纤维素，11毫克的淀粉和98.8毫克的乳糖。可以使用适当的涂层来增加适口性或延迟吸收。
在一些实施方案中，适合于通过注射给予的肠胃外组合物可通过在10体积％丙二醇中搅拌1.5重量％的本文中所公开的化合物和/或至少其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐来制备。用注射用水将溶液制成预期体积并灭菌。
在一些实施方案中，可以制备水性混悬剂用于口服给予。例如，可以使用各5毫升水性混悬剂，其包含100毫克的细碎的化合物、其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐，100毫克的羧甲基纤维素钠，5毫克的苯甲酸钠，1.0克的山梨糖醇溶液，U.S.P.，和0.025毫升的香草醛。
当化合物、其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐分步给予或与至少一种其他治疗剂联合给予时，通常可以使用相同的剂型。当以物理组合给予药物时，应根据所组合的药物的配伍性选择剂型和给予途径。因此，术语共同给予被理解为包括至少两种药剂同时或相继给予，或者备选地以至少两种活性成分的固定剂量组合给予。
可以作为单独的活性成分或与至少一种第二活性成分组合地给予本文中所公开的化合物、其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐。
将主题化合物、其立体异构体、其水合物、和/或药学上可接受的盐掺入药物组合物或制剂中。该组合物将包含药学上可接受的稀释剂和/或载体，即，生理相容且基本不含致病杂质的稀释剂或载体。合适的赋形剂或载体以及制备可给予的组合物的方法对于本领域技术人员来说是已知的或显而易见的，并且在诸如Remington's PharmaceuticalScience,Mack Publishing Co,NJ(1991)等出版物中有更详细的描述。组合物还可以是如本领域中已知的受控释放或持久释放组合物的形式。对于许多应用来说，对于早晨/白天剂量给药来说，给予主题化合物、其立体异构体、其水合物、和/或药学上可接受的盐，而夜晚是停用时间。
主题化合物、其立体异构体、其水合物、和/或药学上可接受的盐可以以其本身或其药学上可接受的盐的形式使用，如盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、三氟乙酸盐等。当化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过添加所需的碱(纯净的或在合适的惰性溶剂中)来获得盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐等。当化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过添加所需的酸(纯净的或在合适的惰性溶剂中)来获得盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐，如精氨酸盐等，以及有机酸的盐，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见，例如，Berge等人,"Pharmaceutical Salts",Journal ofPharmaceutical Science,1977,66,1-19)。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但在别的方面，对于本发明的目的，盐等价于化合物的母体形式。
除盐形式之外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文中所描述的化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可以在离体(ex vivo)环境中通过化学或生化方法转化为本发明的化合物。例如，当将前药置于具有合适酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药可以缓慢地转化为本发明的化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给予。例如，它们通过口服给予的生物利用度可能比母体药物更高。前药在药理学组合物中的溶解度也可能比母体药物更好。本领域已知多种的前药衍生物，例如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的那些。在没有限制的情况下，前药的实例是本发明的化合物，其以酯("前药")的形式给予，但随后代谢水解成羧酸，活性实体。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。一般而言，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且旨在包含在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明预期的应用来说都是等同的，并且旨在在本发明的范围内。
主题化合物、其立体异构体、其水合物、和/或药学上可接受的盐中的一些具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单一的异构体都旨在包含在本发明的范围内。
本发明的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素，例如氘，例如取代甲基的-CD3、CD2H或CDH2。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射性标记，例如氚(3H)、碘125(125I)或碳14(14C)。本发明化合物的所有同位素变化，无论是否具有放射性，都旨在包含在本发明的范围内。
这些化合物通常以"治疗有效量"给予，即将引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的主题化合物的量。术语"治疗有效量"包括当给予时，足以防止所治疗的状况或障碍的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻之的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、待治疗的哺乳动物的疾病及其严重程度以及年龄、体重等而变化。
接触通常通过向受试者给予有效量的一种或多种具有通式I(同上)的化合物来实现，包括上述各种实施方案。通常调整给予以实现约0.1至50、优选0.5至10、更优选1至10毫克/千克的治疗剂量，尽管最佳剂量是化合物特异性的，并且通常针对每种化合物凭经验确定。
术语"单元剂型"是指物理上离散的单元，适合作为人受试者和其他哺乳动物的单元剂量，每个单元含有预定量的经计算产生所期望的治疗效果的活性物质，以及合适的药用赋形剂。典型的单元剂型包括液体组合物的预填充、预测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊、锭剂等。在这样的组合物中，模拟物通常是次要组分(约0.1至约50重量％或优选约1至约40重量％)，其余为有助于形成所期望的剂量给药形式的各种媒介物(vehicle)或载体和加工助剂。单元剂量制剂优选地是每单元约5、10、25、50、100、250、500或1000毫克的。在特别的实施方案中，单元剂型被包装在适合连续使用的联装(multipack)中，例如包括若干片的至少6、9或12个单元剂型的泡罩包装(blisterpack)。
主题组合物也可以与不同的化合物共同配制和/或共同给予以治疗适用的适应症，或治疗程序性细胞死亡。在各种的实施方案中，适用的适应症包括脑损伤、神经变性疾病、病毒感染、免疫耐受性和癌症，例如促进胰腺癌和黑色素瘤中的肿瘤免疫。
在某个方面，本发明提供了式Ia的化合物：
R1是包括0或1个N杂原子的C6芳基或包括1或2个N杂原子和O或S杂原子的C5芳基，其中C5芳基和C6芳基是任选地被卤素、CN、或C1-C3烷基取代的；
R2是包括0，1或2个N或3个N杂原子的C6芳基或包括1或2个N杂原子和O或S杂原子的C5芳基，其中C5芳基和C6芳基是任选地被卤素、CN、C1-C3烷氧基、或任选地被OH取代的C1-C3烷基取代的；
R3是包括1，2，3或4个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子的，被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5-C8芳基；
或其盐、水合物或立体异构体。
在某个方面，本发明提供式I的化合物：
R1是包括0或1个N杂原子的，任选地在C3和/或C5被F或CN取代的C6芳基；
R2是包括0、1或2个N杂原子的，任选地在C4被F取代的C6芳基；
R3是包括1，2，3或4个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子的，被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5芳基；
或其盐、水合物或立体异构体。
在各种实施方案中：R3取代基独立地是C0-C6：醛，醛亚胺，烷酰氧基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，胺，偶氮，卤素，氨基甲酰基，羰基，甲酰胺基，羧基，氰基，酯，卤代甲酰基，过氧羟基，羟基，亚胺，异氰基，异氰酸酯，N-叔丁氧基羰基，硝酸酯，腈，亚硝酸酯，硝基，亚硝基，磷酸酯，膦酰基，硫醚，磺酰基，磺基，巯基，硫醇，硫代氰基，三氟甲基或三氟甲基醚(OCF3)；
R2包括N2，N4或N2/N4；
R3包括N1，N1/N2，N2/N3，N3/N4，N2/N5；N2/N4，S2/N4，N2/S4，S3/N4，N2/S3，N3/O4，N2/N3/S5，N2/N3/O5，N2/N3/N5，N2/N3/N4或N2/N3/N4/N5；或
上述取代基的任何组合。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中该化合物具有以下结构式II(1)：
其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，并且其中m是0，1，或2；和在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中该化合物具有以下结构式II(2)：
其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，并且其中m是0，1，或2；和在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中该化合物具有以下结构式II(3)：
其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，并且其中m是0，1，或2；和在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中该化合物具有以下结构式II(4)：
其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，并且其中m是0，1，或2；和在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中该化合物具有以下结构式II(5)：
其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，并且其中m是0或1；和在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中该化合物具有以下结构式II(6)：
其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基；和在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中该化合物具有以下结构式II(7)：
其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，并且其中m是0，1，或2；和在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中该化合物具有以下结构式II(8)：
其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，并且其中m是0，1，或2；和在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中该化合物具有以下结构式III(1)：
其中Ra选自卤素，CN，和C1-C3烷基，并且其中n是0，1，2，或3；和在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中该化合物具有以下结构式III(2)：
其中Ra选自卤素，CN，和C1-C3烷基，并且其中n是0，1，2，或3；和在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中该化合物具有以下结构式III(3)：
其中Ra选自卤素，CN，和C1-C3烷基，并且其中n是0，1，2，或3；和在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中该化合物具有以下结构式III(4)：
其中X1是S，X2是C，和X3是N，或X1是S，X2是N，和X3是C，或X1是N，X2是O，和X3是C，或X1是N，X2是S，和X3是C；其中Ra选自卤素，CN，和C1-C3烷基；和其中n是0，1，或2；和在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中该化合物具有以下结构式IV(1)：
其中Ra选自卤素，CN，和C1-C3烷基，n是0，1，2，或3；和其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，m是0，1，或2；和在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中该化合物具有以下结构式IV(2)：
其中X4是N和X5是C，或X4是C和X5是N；其中Ra选自卤素，CN，和C1-C3烷基，n是0，1，2，或3；和其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，m是0，1，或2；和在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中该化合物具有以下结构式IV(3)：
其中X1是S，X2是C，和X3是N，或X1是S，X2是N，和X3是C，或X1是N，X2是O，和X3是C，或X1是N，X2是S，和X3是C；其中Ra选自卤素，CN，和C1-C3烷基，n是0，1，2，或3；和其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，m是0，1，或2；和在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R3是
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R3是
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R3是被0-3个Re取代的，其中Re，对于每次存在，独立地选自：
卤素，氰基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，C2-C6烯基，C1-C6烷氧基，-C(＝O)(C1-C6烷基)，-C(＝O)(C3-C6环烷基)，-C(＝O)(3至6元杂环基)，＝O，-NO2，-C(＝O)ORs，-C(＝O)NRpRq，-NRpRq，-NRpC(＝O)Rs，-NRpC(＝O)ORs，-NRpC(＝O)NRqRr，-NRpS(＝O)wRs，-ORs，-OC(＝O)Rs，-OC(＝O)ORs，-OC(＝O)NRpRq，-S(＝O)wRs，和-S(＝O)wNRpRq；其中
Re的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，C2-C6烯基，和C1-C6烷氧基，-C(＝O)(C1-C6烷基)的C1-C6烷基，-C(＝O)(C3-C6环烷基)的C3-C6环烷基，和-C(＝O)(3至6元杂环基)的3至6元杂环基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基，＝O，-C(＝O)Rs，-C(＝O)ORs，-C(＝O)NRpRq，-NRpRq，-NRpC(＝O)Rs，-NRpC(＝O)ORs，-NRpC(＝O)NRqRr，-NRpS(＝O)wRs，-ORs，-OC(＝O)Rs，-OC(＝O)ORs，-OC(＝O)NRpRq，-S(＝O)wRs，-S(＝O)wNRpRq，C3-C6环烷基，和3至6元杂环基；其中
Rp，Rq，Rr，和Rs，对于每次存在，各自独立地选自氢，OH，NH2，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，和3至6元杂环基；其中
Rp，Rq，Rr，和Rs中任一个的C1-C4烷基，C3-C6环烷基，和3至6元杂环基任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基，-OH，C1-C6烷基，-O(C1-C6烷基)，-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-C(＝O)NH(C1-C6烷基)，-C(＝O)(3至6元杂环基)，-C(＝O)(C3-C6环烷基)，C3-C6环烷基，苯基，和3至6元杂环基；和其中
w是选自0，1，和2的整数；和在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R3是被0-3个Re取代的，其中Re，对于每次存在，独立地选自：卤素；氰基；＝O，-NO2，任选地被氧代取代的4至6元杂环基；-C(＝O)(C1-C3烷基)；-C(＝O)(4至6元杂环基)；
-C(＝O)ORs，其中Rs是H或C1-C3烷基；
-ORs，其中Rs是H或C1-C3烷基；任选地被OH，NH2，氰基，卤素，C1-C3烷氧基，3至4元环烷基，4至6元杂环基，-C(＝O)OH，-C(＝O)(4至6元杂环基)，-C(＝O)NH(CH2)2OH，或-C(＝O)NH2取代的C1-C3烷基；
-C(＝O)NRpRq，其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基；
-NRpRq，其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基；
-NRpC(＝O)Rs，其中Rp选自H和C1-C3烷基，和Rs选自3至4元环烷基和任选地被3至4元环烷基取代的C1-C3烷基；
-NRpS(＝O)wRs，其中Rp选自H和C1-C3烷基，和Rs选自C1-C3烷基，和其中w是2；
-S(＝O)wRs，其中Rs选自C1-C3烷基和其中w是0或2；
并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R3是被1-3个Re取代的，其中Re，对于每次存在，独立地选自：
Cl，Br，I，CN，甲基，乙基，-CF3，-CH2F，-CHF2，-CH2CF3，-CH2OH，-CH2CN，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，-CH2C(＝O)NH2，
-OH，-OCH3，＝O，-C(＝O)CH3，
-C(＝O)OCH3，-C(＝O)OCH2CH3，-C(＝O)NH2，-C(＝O)OH，NH2，-NHC(＝O)CH3，
-NO2，-NHS(＝O)2CH2CH3，-S(＝O)2CH2CH3，和-S(＝O)2CH3；
并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R3是被1-3个Re取代的，其中Re，对于每次存在，独立地选自：Cl，CN，甲基，-CF3，-CH2OH，-CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)OCH3，-C(＝O)NH2，和-C(＝O)OH；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R3是被1-3个Re取代的，其中Re，对于每次存在，独立地选自：CN，甲基，Cl，和-C(＝O)NH2；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R1的C5芳基和C6芳基是任选地被F，Cl，Br，CN，或甲基取代的；其中R2的C5芳基和C6芳基是任选地被F，Cl，CN，-OCH3，或-CH2OH取代的；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有表1和2中的结构式之一。
表1：活性化合物：结构(化合物1-142)
表2：活性化合物：结构(化合物143-323)
表3细胞活性；坏死/细胞坏死性凋亡(necroptosis)抑制活性(化合物1-142)
表4细胞活性；坏死/细胞坏死性凋亡(necroptosis)抑制活性(化合物143-323)
活性化合物：典型的合成
化合物1：(S)-(4-(4-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
Toluene:甲苯，dioxane:二氧杂环己烷，Step:步骤
步骤1：向(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(800毫克，2.72毫摩尔)/甲苯(50毫升)的溶液中添加2,4-二氯嘧啶(446毫克，3.0毫摩尔)。在100℃将反应混合物搅拌12小时。真空除去溶剂并且通过反向色谱法提纯粗产物。获得210毫克目标产物，白色固体。收率：19.0％。
LC-MS(m/z)407.1(M+H+)。
步骤2：在Ar下向(S)-(4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(50毫克，122.9微摩)/二氧杂环己烷(3毫升)和H2O(1毫升)的溶液中添加(1H-吡唑-3-基)硼酸(28毫克，184.4微摩)，Pd(dppf)Cl2(20毫克，24.6微摩)和K2CO3(35毫克，245.8微摩)。在80℃将反应混合物搅拌2小时。通过Pre-HPLC提纯粗产物。获得18毫克的标题化合物1，白色固体。收率：33.4％。
LC-MS(m/z)407.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37(dd,J＝5.1,0.9Hz,1H),7.64(d,J＝2.1,1H),6.93(d,J＝5.1,1H),6.88-6.77(m,4H),6.71-6.65(m,1H),5.34(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),4.02-3.96(m,2H),3.90-3.76(m,4H),3.69-3.62(m,2H),3.36-3.27(m,1H),2.72-2.64(m,1H)。
化合物2：(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-腈
向(S)-(4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(100毫克，0.246毫摩尔)/DMF(5毫升)的溶液中添加1H-咪唑-4-腈(26毫克，0.271毫摩尔)和CsCO3(95毫克，0.492毫摩尔)。在100℃搅拌反应12小时。通过Pre-HPLC提纯粗产物而得到标题化合物2(15毫克)，获得白色固体。收率：13.2％。
LC-MS(m/z)464.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(d,J＝1.3Hz,1H),8.10(d,J＝1.3Hz,1H),6.83-6.69(m,3H),6.62(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.47(d,J＝5.3Hz,1H),5.26(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),3.95-3.53(m,8H),3.25(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.62(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H)。
化合物3：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Toluene:甲苯，step:步骤
步骤1：将(R)-2-羟基-2-苯乙酸(1.52克，0.01摩尔)分部分添加至NaOH(0.32克，0.008摩尔)/14毫升H2O的溶液。将氯化铜(II)(0.538克，0.004摩尔)/14毫升H2O滴加至溶液。让它在室温搅拌5分钟。将蓝色固体过滤并且用H2O洗涤。将其在真空中干燥而得到1.328克双((R)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)铜配位体，蓝色固体。收率：90.2％。
将2-氯嘧啶-4-腈(52.2毫克，0.37毫摩尔)和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(100毫克，0.34毫摩尔)溶于3毫升DMF。添加0.3毫升DIEA。让它在70℃搅拌32小时。将水添加至反应中并且用EtOAc(15毫升×3)萃取。将有机层合并并且蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝1/1)提纯而得到140毫克(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-腈，棕色油。收率：定量。
LC-MS(m/z):398.2[M+H]+。
步骤2：在5毫升甲苯中混合(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-腈(140毫克，0.35毫摩尔)和双((R)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)铜配位体(12.9毫克，0.035毫摩尔)和AcONa(9.8毫克，0.12毫摩尔)和I2(9毫克，0.035毫摩尔)。然后添加乙烷-1,2-二胺(26.6毫克，0.443毫摩尔)。让它在90℃搅拌16小时。过滤混合物并且将滤液蒸干并且用MeOH/EA/PE再结晶而得到70毫克的(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮，白色固体。收率：45.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.54(d,J＝4.8Hz,1H),6.99-6.93(m,3H),6.82(tt,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.46(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),4.10-4.04(m,2H),4.01-3.85(m,8H),3.79-3.74(m,2H),3.45(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.82(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H).LC-MS(m/z):441.3[M+H]+。
化合物4：(S)-(4-(4-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
在Ar下向(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-腈(40毫克，100.7微摩)/DMF(4毫升)的溶液中添加NaN3(18毫克，261.7微摩)。在120℃将反应混合物搅拌4小时。通过Pre-HPLC提纯粗产物，获得(S)-(4-(4-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(13毫克，29％)，灰白色固体。
LC-MS(m/z)441.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23(d,J＝6.1Hz,1H),7.15-7.05(m,2H),7.05-6.94(m,2H),6.72(d,J＝6.2Hz,1H),5.25(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),3.87-3.52(m,8H),3.35(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.64(ddd,J＝18.3,9.9,1.7Hz,1H)。
化合物5：(S)-(4-(2-(1H-吡咯-2-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷，Microwave:微波
步骤1.在15毫升1,4-二氧杂环己烷/H2O(9/1)中混合2,4-二氯嘧啶(360毫克，2.416毫摩尔)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(608毫克，2.073毫摩尔)和K2CO3(666毫克，4.826毫摩尔)。添加Pd(dppf)Cl2(180毫克，0.246毫摩尔)。让它在80℃在氮气下搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝4/1)提纯而得到85毫克混合物，棕色油。收率：22.9％。
LC-MS(m/z)180.2[M+H]+。
步骤2.在8毫升i-PrOH中混合上述混合物(73毫克，0.408毫摩尔)和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(120毫克，0.408毫摩尔)。添加0.5毫升DIEA。让它在微波下在160℃搅拌1小时。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝2/1)提纯而得到10毫克的5，淡黄色固体。收率：5.6％。
LC-MS(m/z)438.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.28(d,J＝5.6Hz,1H),7.50(t,J＝2.4Hz,2H),6.82-6.86(m,3H),6.67-6.72(m,1H),6.51(d,J＝5.6Hz,1H),6.34(t,J＝2.4Hz,2H),5.34(dd,J＝10.0,11.6Hz,1H),3.94-4.00(m,2H),3.75-3.89(m,4H),3.62-3.67(m,2H),3.32(ddd,J＝2.0,11.6,13.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝1.6,10.0,11.6Hz,1H)。
化合物6:(S)-(4-(4-(1H-吡咯-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷，Microwave:微波
根据为化合物5所列出的程序，由2,4-二氯嘧啶，2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮制备标题化合物6，两步收率7％。
LC-MS(m/z)438.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ9.60(s,1H),8.22(d,J＝5.2Hz,1H),6.92-6.94(m,1H),6.79-6.85(m,4H),6.73(d,J＝5.2Hz,1H),6.66-6.74(m,1H),6.29-6.31(m,1H),5.33(dd,J＝10.0,11.6Hz,1H),3.92-3.98(m,2H),3.75-3.82(m,4H),3.61-3.66(m,2H),3.29(ddd,J＝1.6,11.6,13.6Hz,1H),2.66(ddd,J＝1.6,10.0,11.6Hz,1H)。
实测值：463.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.34(d,J＝2.0Hz,1H),6.78-6.85(m,3H),6.66-6.71(m,1H),5.32(dd,J＝10.0,11.2Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.86-3.91(m,2H),3.72-3.81(m,4H),3.59-3.65(m,2H),3.30(ddd,J＝1.6,11.6,13.6Hz,1H),2.68(ddd,J＝1.6,10.0,11.6Hz,1H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物7：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷，step:步骤
步骤1：在氮气下在室温下向溶于10毫升的1.4-二氧杂环己烷/H2O(5:1)中的2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.0克，6.0毫摩尔)的溶液中添加K2CO3(1.65克，11.98毫摩尔)和Pd(dppf)2Cl2(240毫克，2.37毫摩尔)。在80℃搅拌该混合物1小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到标题化合物(700毫克，58％)，白色固体。(ES,m/s):199.1[M+H]+。
步骤2：向(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(91毫克，0.3毫摩尔)和2-氯-5-氟-4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶(68毫克，0.3毫摩尔)/DMF(5毫升)的溶液中添加Et3N(63毫克，0.6毫摩尔)。在65℃搅拌该混合物过夜。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。将粗产物通过pre-TLC(石油醚/EtOAc＝1/1)提纯而得到标题化合物7(28.6毫克，45％收率)，白色固体。
LCMS(ES,m/z):457.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.73-7.63(m,1H),7.04-6.94(m,1H),6.86-6.80(m,3H),6.72-6.66(m,1H),5.34(dd,J＝7.6,11.2Hz,1H),4.02 -3.58(m,8H),3.36(dd,J＝17.3,12.3Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H)。
化合物8：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
步骤1.将2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.699克，0.01摩尔)，Pd(PPh3)2Cl2(176.3毫克，0.25毫摩尔)，CuI(128毫克，0.66毫摩尔)和TEA(2.057克，0.02摩尔)溶于100毫升THF。让它在60℃在氮气下搅拌30分钟。然后向该混合物中慢慢地添加乙炔基三甲基甲硅烷(500毫克，5.09毫摩尔)/25毫升THF并且让它在60℃搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝10/1)提纯而得到0.92克的2-氯-5-氟-4-((三甲基甲硅烷)乙炔基)嘧啶，淡黄色固体。收率：79.2％。
LC-MS(m/z)229.2[M+H]+。
步骤2.将2-氯-5-氟-4-((三甲基甲硅烷)乙炔基)嘧啶(670毫克，2.94毫摩尔)溶于5毫升MeOH。添加114微升KOH/MeOH(35毫克KOH/5毫升MeOH)。让它在室温搅拌20分钟。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝6/1)提纯而得到0.32克的2-氯-4-乙炔基-5-氟嘧啶，白色固体。收率：定量。
步骤3.将2-氯-4-乙炔基-5-氟嘧啶(220毫克，1.41毫摩尔)和TMSN3(242毫克，2.1毫摩尔)，CuI(13.2毫克，0.07毫摩尔)溶于5毫升DMF/MeOH(9/1)溶液。让它在100℃搅拌4小时。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(DCM/MeOH＝12/1)提纯而得到0.14克的2-氯-5-氟-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)嘧啶，褐色固体。收率：49％。
LC-MS(m/z)200.1[M+H]+。
步骤4.根据为化合物7所列出的程序，由2-氯-5-氟-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)嘧啶和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮制备标题化合物8，收率16.1％。
质谱(ESI)：m/z C20H18F3N9O的计算值：457.4，实测值：458.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.33(d,J＝2.4Hz,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),6.65-6.69(m,1H),5.36(t,J＝10.4Hz,1H),3.91-3.95(m,2H),3.76-3.87(m,4H),3.61-3.68(m,2H),3.32(ddd,J＝1.2,12.0,12.8Hz,1H),2.68(ddd,J＝0.8,9.6,10.4Hz,1H)。
化合物9：(S)-5-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
dioxane:二氧杂环己烷
步骤1.5-溴-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(614毫克，2.026毫摩尔)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.029克，4.05毫摩尔)被溶于20毫升1,4-二氧杂环己烷。添加KOAc(380.7毫克，4.054毫摩尔)和Pd(PPh3)2Cl2(66.7毫克，0.095毫摩尔)。让它在90℃搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝4/1)提纯而得到1.01克5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-甲基酯，棕色油。收率：87.5％。
LC-MS(m/z)270.2[M+H]+。
步骤2.将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-甲基酯(39.6毫克，0.147毫摩尔)和(S)-(4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(60毫克，0.147毫摩尔)，K2CO3(41毫克，0.294毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(10.7毫克，0.014毫摩尔)溶于3毫升1,4-二氧杂环己烷/H2O(3/1)。让它在90℃搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝1/3)提纯而得到35毫克的化合物9，白色固体。收率：47.9％。
质谱(ESI)：m/z C24H23F2N7O3的计算值：495.5，实测值：496.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ9.68(brs,1H),8.28-8.32(m,1H),7.55(s,1H),7.21(s,1H),6.80-6.87(m,3H),6.75-6.79(m,1H),6.66-6.74(m,1H),5.35(t,J＝10.4Hz,1H),3.92-4.05(m,2H),3.74-3.91(m,7H),3.60-3.70(m,2H),3.33(dd,J＝12.4,18.4Hz,1H),2.70(dd,J＝9.6,18.4Hz,1H)。
化合物10：(S)-5-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
根据为化合物92所列出的程序，由氢氧化铵和(S)-5-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-碳酰氯制备标题化合物10，收率16％。
质谱(ESI)：m/z C23H22F2N8O2的计算值：480.5，实测值：481.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ9.69(brs,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),7.49-7.50(m,1H),7.02-7.03(m,1H),6.82-6.86(m,3H),6.70-6.76(m,2H),5.32-5.37(m,1H),3.95-4.00(m,2H),3.77-3.89(m,4H),3.61-3.69(m,2H),3.33(ddd,J＝1.2,12.0,13.2Hz,1H),2.69(ddd,J＝1.2,10.0,11.2Hz,1H)。
化合物11：(S)-1-(2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
以与10的制备的类似方式制备标题化合物11，灰色固体，收率为39.1％。
LC-MS(m/z)446.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.91(brs,1H),7.37-7.19(m,6H),7.09(d,J＝5.2Hz,2H),5.25(t,J＝10.4Hz,1H),3.94-3.51(m,8H),3.44-3.36(m,1H),2.69-2.54(m,1H)。
化合物12：(S)-5-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
dioxane:二氧杂环己烷
根据为7所列出的程序，由5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮制备标题化合物12，收率11.5％。
质谱(ESI):m/z C24H22F3N7O3的计算值：513.5，实测值：514.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ9.73(brs,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.59(dd,J＝1.2,2.8Hz,1H),7.40-7.42(m,1H),6.80-6.85(m,3H),6.66-6.72(m,1H),5.33(dd,J＝10.0,11.6Hz,1H),3.87-3.92(m,5H),3.75-3.82(m,4H),3.62-3.48(m,2H),3.32(ddd,J＝2.0,12.0,13.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝1.6,9.6,11.2Hz,1H)。
化合物13：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷
根据为7所列出的程序，由2-氯-5-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-基)(哌嗪-1-基)甲酮，制备标题化合物13，收率9％。
质谱(ESI)：m/z C22H21F3N8O的计算值：476.5，实测值：477.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.09-8.31(m,2H),6.82-6.86(m,3H),6.69-6.72(m,1H),5.35(t,J＝11.6Hz,1H),3.88-3.96(m,2H),3.76-3.85(m,4H),3.59-3.72(m,2H),3.32(dd,J＝12.0,18.4Hz,1H),2.66-2,79(m,4H)。
化合物14：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
步骤1.将2-氯-5-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶(50毫克，0.236毫摩尔)溶于3毫升DMF。在0℃分部分添加NaH(28毫克，0.699毫摩尔)。让它在0℃搅拌30分钟。添加CH3I(67毫克，0.472毫摩尔)。让它在室温搅拌30分钟。添加水并且用EtOAc(10毫升×3)萃取。用Na2SO4干燥，过滤，和蒸干而得到64毫克2-氯-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶，淡黄色固体。将粗产物直接用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z)227.2[M+H]+。
步骤2.将上述残余物和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(83毫克，0.282毫摩尔)溶于9毫升DMF。让它在65℃搅拌32小时。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝1/2)提纯而得到5毫克的14，淡黄色固体。收率：4.4％。
质谱(ESI)：m/z C23H23F3N8O的计算值：484.5，实测值：485.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.16(d,J＝3.6Hz,1H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),6.80-6.86(m,3H),6.67-6.72(m,1H),5.34(dd,J＝10.4,11.2Hz,1H),3.86-3.90(m,5H),3.74-3.81(m,4H),3.60-3.68(m,2H),3.32(ddd,J＝1.6,11.6,18.4Hz,1H),2.62-2,73(m,4H)。
化合物15：(S)-3-(1-(4-(4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
以与化合物14的制备的类似方式14，由2-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶和(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈制备标题化合物15，褐色固体，收率33.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.42(t,J＝1.2Hz,1H),7.30 -7.26(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.89(t,J＝1.2Hz,1H),5.37(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.94-3.86(m,2H),3.85-3.73(m,4H),3.70-3.60(m,2H),3.36(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):512.8[M+H]+。
化合物16：(S)-1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-2-腈
以与14的制备的类似方式，由1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-2-腈(90毫克，0.38毫摩尔)和(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(100毫克，0.33毫摩尔)，DIEA(200毫克，1.45毫摩尔)，DMF(5毫升)制备标题化合物16，收率32.0％，白色固体。
LC-MS(m/z)503.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝3.2Hz,1H),7.80(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),7.68(ddd,J＝8.6,2.4,1.2Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.06(d,J＝1.6Hz,1H),5.22(t,J＝10.8Hz,1H),3.83-3.42(m,8H),3.32-3.22(m,1H),2.64(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H),2.18(d,J＝1.2Hz,3H)。
化合物17：(S)-1-(2-(4-(5-(3-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
以与10的制备的类似方式制备标题化合物17，收率17.0％，白色固体。
LC-MS(m/z)464.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.51(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),8.15(d,J＝0.8Hz,1H),7.84(brs,1H),7.43-7.33(m,1H),7.30(brs,1H),7.15-7.03(m,5H),5.26(dd,J＝11.6,9.8Hz,1H),3.93-3.51(m,8H),3.43-3.35(m,1H),2.68-2.59(m,1H)。
化合物18：(S)-2-(4-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
在2毫升DMF中混合(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(55毫克，0.117毫摩尔)，2-溴乙酰胺(17.7毫克，0.128毫摩尔)和Cs2CO3(76毫克，0.234毫摩尔)。让它在室温搅拌16小时。向该溶液中添加水并且用EtOAc(10毫升×3)萃取。用盐水洗涤溶剂。过滤和蒸干并且通过制备HPLC提纯而得到3毫克的18，白色固体。收率：4.9％。
质谱(ESI)：m/z C24H24F3N9O2的计算值：527.5，实测值：528.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.19(d,J＝3.2Hz,1H),8.07(d,J＝3.2Hz,1H),6.81-6.86(m,3H),6.67-6.72(m,1H),6.36(brs,1H),5.59(brs,1H),5.35(t,J＝10.8Hz,1H),4.80(s,2H),3.86-3.94(m,2H),3.79(q,J＝7.2Hz,4H),3.61-3.69(m,2H),3.32(ddd,J＝2.0,12.0,13.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝1.6,10.0,11.2Hz,1H),2.65(s,3H)。
化合物19：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-2',6'-二甲氧基-[4,4'-联嘧啶]-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷，Step:步骤，Microwave:微波
步骤1.将2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.14克，6.82毫摩尔)，4-溴-2,6-二甲氧基嘧啶(1.5克，6.84毫摩尔)和(Sn-Bu3)2(3.984克，6.87毫摩尔)溶于17.5毫升。将其用N2鼓泡5分钟。然后添加Pd(PPh3)4(528毫克，0.342毫摩尔)。让它在150℃在微波下搅拌90分钟。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝4/1)提纯而得到240毫克的2-氯-5-氟-2',6'-二甲氧基-4,4'-联嘧啶，白色固体。收率：19.5％。
LC-MS(m/z)271.2[M+H]+。
步骤2.将2-氯-5-氟-2',6'-二甲氧基-4,4'-联嘧啶(101毫克，0.374毫摩尔)和S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)乙烯酮(100毫克，0.34毫摩尔)和60微升TEA溶于13毫升DMF。让它在65℃搅拌32小时。向该溶液中添加水并且用EtOAc(10毫升×3)萃取。用盐水洗涤溶剂。过滤和蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝1/1.2)提纯而得到42毫克的19，白色固体。收率：21.4％。
质谱(ESI)：m/z C24H23F3N8O3的计算值：528.5，实测值：529.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.35-8.36(m,1H),7.1-7.33(m,1H),6.80-6.88(m,3H),6.69-6.72(m,1H),5.30-5.37(m,1H),4.40(s,6H),3.88-3.96(m,2H),3.75-3.84(m,4H),3.60-3.70(m,2H),3.27-3.40(m,1H),2.64-2.75(m,1H)。
化合物20：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(5-碘-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Acetone:丙酮
步骤1.将2-氯-4-乙炔基-5-氟嘧啶(186毫克，1.192毫摩尔)，NIS(318毫克，1.413毫摩尔)和AgNO3(20毫克，0.118毫摩尔)悬浮在10.5毫升丙酮中。让它在室温搅拌2小时。将反应混合物过滤和蒸干。将残余物用EtOAc(30毫升)再溶解并且用饱和NH4Cl溶液，饱和Na2S2O3溶液和水洗涤。用Na2SO4干燥，过滤并且蒸干而得到340毫克的2-氯-5-氟-4-(碘乙炔基)嘧啶，白色固体。收率：定量。将其用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z)283.3[M+H]+。
步骤2.将2-氯-5-氟-4-(碘乙炔基)嘧啶(220毫克，0.78毫摩尔)和TMSN3(134.8毫克，1.17毫摩尔)，CuI(11毫克，0.058毫摩尔)溶于5毫升DMF/MeOH(9/1)溶液。让它在100℃搅拌2小时。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(DCM/MeOH＝12/1)提纯而得到20毫克的2-氯-5-氟-4-(5-碘-2H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶，褐色固体。收率：7.9％。
LC-MS(m/z)326.2[M+H]+。
步骤3.根据为7所列出的程序，由2-氯-5-氟-4-(5-碘-2H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮制备标题化合物20，收率5％。
质谱(ESI)：m/z C20H17F3IN9O的计算值：583.3，实测值：584.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.36(d,J＝2.8Hz,1H),6.80-6.89(m,3H),6.67-6.72(m,1H),5.36(t,J＝10.0,1H),3.99-4.05(m,2H),3.89-3.94(m,2H),3.78-3.84(m,2H),3.64-3.70(m,2H),3.33(ddd,J＝2.0,12.0,13.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝1.6,9.6,11.2Hz,1H)。
化合物21：(S)-5-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸
根据为10所列出的程序，由(S)-5-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯制备标题化合物21，收率86.2％。
质谱(ESI)：m/z C23H20F3N7O3的计算值：499.5，实测值：500.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.20-8.22(m,1H),7.60-7.65(m,1H),7.39-7.41(m,1H),6.87-6.92(m,2H),6.77-6.80(m,2H),6.67-6.69(m,1H),5.25-5.31(m,1H),4.08-4.19(m,2H),3.96-4.04(m,2H),3.78-3.92(m,2H),3.66-3.74(m,2H),3.28-3.32(m,1H),2.66-2.72(m,1H)。
化合物22：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
dioxane:二氧杂环己烷，Step:步骤
以与制备化合物7的类似方式制备标题化合物22。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.92-7.64(m,1H),7.42-7.41(m,1H),7.33-7.20(m,2H),7.00-6.97(m,1H),6.91-8.89(m,1H),5.33(dd,J＝10,11.2Hz,1H),4.02-3.50(m,8H),3.36(ddd,J＝18.2,11.7,1.8Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.2,10.0,1.6Hz.1H)。
化合物23：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
以与7的制备的类似方式制备标题化合物23。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝2.4Hz,1H),6.90-6.75(m,3H),6.74-6.55(m,1H),5.33(dd,J＝10,12Hz,1H),3.97-3.56(m,8H),3.33(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.80(s,3H),2.70(ddd,J＝18.2,10.0,1.6Hz.1H)。
化合物24：(S)-(4-(4-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
以与制备化合物7的类似方式制备标题化合物24。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.43(d,J＝3.2Hz,1H),6.96-6.75(m,3H),6.70(m,1H),5.33(dd,J＝9.6,11.2Hz,1H),4.02-3.53(m,8H),3.33(ddd,J＝18.2,11.7,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.3,9.7,1.5Hz,1H)。
化合物25：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(6-羟基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
以与制备化合物7的类似方式制备标题化合物25。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.14(brs,1H),8.39-8.02(m,3H),6.87-6.53(m,5H),5.33(dd,J＝10,11.6Hz,1H),4.00-3.40(m,8H),3.32-3.09(m,1H),2.74(m,1H)。
化合物26：(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Step:步骤
以与化合物7的制备的类似方式，由4-氯-2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)嘧啶和(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮制备标题化合物26，淡黄色固体，收率41.1％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.57(s,1H),8.55(d,J＝5.2Hz,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.67(dt,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.25(d,J＝5.2Hz,1H),6.96(t,J＝1.6Hz,1H),5.47(dd,J＝11.2,10.6Hz,1H),4.02-3.91(m,2H),3.89-3.75(m,4H),3.74-3.63(m,2H),3.44(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.97(s,3H),2.80(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):438.3[M+H]+。
化合物27：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
以与制备化合物7的类似方式制备标题化合物27。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝2.9Hz,1H),7.56-7.57(m,1H),6.87(ddd,J＝16.2,6.2,4.0Hz,4H),6.72-6.66(m,1H),5.35(dd,J＝13.4,8.1Hz,1H),4.28(s,3H),4.03-3.54(m,8H),3.38-3.29(m,1H),2.69(ddd,J＝18.4,9.9,1.5Hz,1H)。
化合物28：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
以与制备化合物7的类似方式制备标题化合物28。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35-8.12(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.00-6.77(m,4H),6.74-6.66(m,1H),5.36-5.31(m,1H),4.04(s,3H),3.99-3.56(m,8H),3.37-3.25(m,1H),2.74-7.64(m,1H)。
化合物29：(S)-2-(3-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
以与制备化合物7的类似方式制备标题化合物29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41-8.02(m,1H),7.69-7.41(m,1H),7.25-6.98(m,3H),6.95-6.48(m,2H),5.36-5.31(m,1H),4.95(s,2H),4.09-3.46(m,8H),3.32(dd,J＝17.4,12.7Hz,1H),2.69(dd,J＝19.1,10.8Hz,1H)。
化合物30：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
以与制备化合物7的类似方式制备标题化合物30。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝4Hz,1H),6.92-6.77(m,5H),6.74-6.62(m,1H),5.37-5.32(m,1H),4.04-3.51(m,8H),3.39-3.26(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.67(s,3H)。
化合物31：(S)-2-(4-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰胺
以与制备化合物7的类似方式制备标题化合物31。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝4Hz,1H),6.72-6.67(m,3H),6.86-8.81(m,1H),5.42-5.25(m,1H),5.17(s,2H),3.92-3.64(m,8H),3.36-3.29(m,1H),2.73-2.67(m,1H),2.67(s,3H)。
化合物32：(S)-2-(4-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酰胺
以与制备化合物7的类似方式制备标题化合物32。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝4.0Hz,1H),6.90-6.77(m,3H),6.72-6.67(m,1H),5.42-5.25(m,1H),5.07(s,2H),3.92-3.64(m,8H),3.36-3.29(m,1H),2.73-2.67(m,1H),2.67(s,3H)。
化合物33：(S)-(4-(4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
Toluene:甲苯，dioxane:二氧杂环己烷
步骤1：向2,4-二氯嘧啶(10克，67.1毫摩尔)/甲苯(80毫升)的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12.5克，67.1毫摩尔)。在110℃将反应混合物搅拌10小时。通过快速色谱法提纯粗产物。获得4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.2g)，白色固体，收率：20.9％。
LC-MS(m/z)299.1(M+H+)。
步骤2：向4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1克，3.35毫摩尔)/二氧杂环己烷(20毫升)和H2O(6毫升)的溶液中添加(1H-吡唑-3-基)硼酸(412毫克，3.68毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(246毫克，0.034毫摩尔)和K2CO3(926毫克，6.7毫摩尔)。在Ar下在80℃将反应混合物搅拌12小时。通过快速色谱法提纯粗产物。获得4-(4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(640毫克)，白色固体，收率：57.9％。
LC-MS(m/z)331.1(M+H+)。
步骤3：向4-(4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200毫克，605.3微摩)/DCM(5毫升)的溶液中添加TFA(5毫升)。在25℃将反应混合物搅拌1小时。在真空下浓缩粗产物并且直接地用于下一步。
LC-MS(m/z)231.1(M+H+)。
步骤4：向(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(100毫克，362微摩)/THF(6毫升)的溶液中添加2-(哌嗪-1-基)-4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶(84毫克，362微摩)和Et3N(2毫升)。在75℃将反应混合物搅拌12小时。通过快速色谱法提纯粗产物。获得标题化合物33(43毫克)，白色固体，收率：27.1％。
LC-MS(m/z)439.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.42-7.41(m,1H),7.34-7.21(m,2H),6.94(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),6.92-6.82(m,2H),5.37(t,J＝10.8Hz,1H),4.04-3.60(m,8H),3.35(ddt,J＝18.2,11.7,1.4Hz,1H),2.68(ddt,J＝18.2,10.0,1.4Hz,1H)。
化合物34：(S)-3-(1-(4-(4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物33所列出的程序，由2-(哌嗪-1-基)-4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶制备标题化合物34，收率35.2％。
LC-MS(m/z)446.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.34(t,J＝1.4Hz,1H),7.27-7.14(m,2H),6.88(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),6.85-6.76(m,2H),5.31(t,J＝10.8Hz,1H),3.97-3.53(m,8H),3.28(ddt,J＝18.2,11.7,1.4Hz,1H),2.62(ddt,J＝18.2,10.0,1.4Hz,1H)。
化合物35：(S)-(4-(4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
以与化合物33的制备的类似方式，由2-(哌嗪-1-基)-4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶制备标题化合物35，收率32.7％。
LC-MS(m/z)421.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝5.2,1H),7.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.32(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),7.19-7.07(m,2H),7.03-6.94(m,2H),6.93-6.87(m,2H),5.41-5.30(m,1H),4.04-3.61(m,8H),3.37(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.72(ddd,J＝18.3,9.8,1.7Hz,1H)。
化合物36：(S)-(4-(4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
以与化合物33的制备的类似方式，由2-(哌嗪-1-基)-4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶制备标题化合物36，收率26.2％。
LC-MS(m/z)422.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.39-8.31(m,2H),7.60(dd,J＝2.2,0.6Hz,1H),7.41(dt,J＝9.3,2.3Hz,1H),7.11(dd,J＝5.2,0.6Hz,1H),7.04-6.95(m,1H),6.89(dd,J＝2.3,0.6Hz,1H),5.46-5.35(m,1H),4.04-3.60(m,8H),3.49-3.36(m,1H),2.84-2.71(m,1H)。
化合物37：(S)-3-(1-(4-(4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
以与33的制备的类似方式，由2-(哌嗪-1-基)-4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶制备标题化合物37，收率28.6％。
LC-MS(m/z)428.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(dt,J＝5.2,0.6Hz,1H),7.57-7.45(m,4H),7.38(t,J＝7.7Hz,1H),6.99(d,J＝5.1Hz,1H),6.85-6.78(m,2H),5.31(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),3.99-3.53(m,8H),3.29(ddd,J＝18.4,11.7,1.8Hz,1H),2.63(ddd,J＝18.2,10.1,1.6Hz,1H)。
化合物38：(S)-5-(1-(4-(4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)烟腈
以与化合物33的制备的类似方式，由2-(哌嗪-1-基)-4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶制备标题化合物38，收率22.5％。
LC-MS(m/z)429.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(d,J＝5.1Hz,1H),8.04(t,J＝2.1Hz,1H),7.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.12(d,J＝5.1Hz,1H),7.05-7.01(m,1H),6.89(d,J＝2.2Hz,1H),5.46-5.37(m,1H),4.09-3.62(m,8H),3.45(ddd,J＝18.3,10.2,1.6Hz,1H),2.80(ddd,J＝18.3,10.2,1.6Hz,1H)。
化合物39：(S)-(4-(4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
以与化合物33的制备的类似方式，由2-(哌嗪-1-基)-4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶制备标题化合物39，收率29.2％。
LC-MS(m/z)403.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(dd,J＝5.1,0.6Hz,1H),7.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.30-7.14(m,5H),7.02(d,J＝5.1Hz,1H),6.82(q,J＝1.9Hz,2H),5.33-5.24(m,1H),3.97-3.51(m,8H),3.34-3.21(m,1H),2.73-2.62(m,1H)。
化合物40：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
步骤1：在Ar下向2,4-二氯-5-氟嘧啶(10克，59.9毫摩尔)/THF(200毫升)的溶液中添加Et3N(24.2克，239.6毫摩尔)，CuI(1.48克，7.79毫摩尔)，Pd(PPh3)2Cl2(2.1克，2.99毫摩尔)和乙炔基三甲基甲硅烷(2.94克，29.4毫摩尔)。在Ar下在70℃将反应混合物搅拌16小时。通过快速色谱法提纯粗产物。获得2-氯-5-氟-4-((三甲基甲硅烷)乙炔基)嘧啶(5克)，淡黄色油，收率：36.5％。
LC-MS(m/z)229.1(M+H+)。
步骤2：向2-氯-5-氟-4-((三甲基甲硅烷)乙炔基)嘧啶(5克，21.86毫摩尔)/MeOH(70毫升)的溶液中添加KOH(62毫克，1.09毫摩尔)。在25℃将反应混合物搅拌10分钟。通过快速色谱法提纯粗产物。获得2-氯-4-乙炔基-5-氟嘧啶(2.9克)，淡黄色油，收率：84.7％。
LC-MS(m/z)156.9(M+H+)。
步骤3：在Ar下向2-氯-4-乙炔基-5-氟嘧啶(2克，12.78毫摩尔)/DMF(30毫升)和MeOH(3毫升)的溶液中添加CuI(243毫克，128毫摩尔)和TMSN3(4.42克，38.33毫摩尔)。在Ar下在100℃将反应混合物搅拌2小时。通过快速色谱法提纯粗产物。获得2-氯-5-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶(1.2克)，淡黄色固体，收率：47.1％。
LC-MS(m/z)200.1(M+H+)。
步骤4：向(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(1克，3.32毫摩尔)/DMF(10毫升)的溶液中添加DIPEA(1.72克，13.27毫摩尔)和2-氯-5-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶(660毫克，3.32毫摩尔)。在65℃将反应混合物搅拌12小时。通过快速色谱法提纯粗产物。获得(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(1.1克)，白色固体，收率：71.6％。
LC-MS(m/z)465.1(M+H+)。
步骤5：向(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(0.8克，1.73毫摩尔)/MeCN(20毫升)的溶液中添加K2CO3(595毫克，4.31毫摩尔)和MeI(269毫克，1.9毫摩尔)。在25℃将反应混合物搅拌2小时。通过Pre-HPLC提纯粗产物。获得(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(126毫克)，白色固体，收率：15.3％。
LC-MS(m/z)479.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝1.5Hz,1H),8.54(d,J＝2.9Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.5,2.6,1.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.53(ddd,J＝9.8,2.5,1.4Hz,1H),7.12(s,1H),5.29(dd,J＝11.5,10.2Hz,1H),4.14(s,3H),3.87-3.58(m,6H),3.41-3.33(m,2H),3.37(ddd,J＝18.3,11.6,1.9Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.3,10.2,1.6Hz,1H)。
化合物41：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物40所列出的程序，由(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈制备标题化合物41，收率32.2％。
LC-MS(m/z)479.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝2.6Hz,1H),8.26(d,J＝4.0Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.5,2.6,1.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.53(ddd,J＝9.8,2.5,1.4Hz,1H),7.12(s,1H),5.29(dd,J＝11.5,10.1Hz,1H),4.38(s,3H),3.84-3.65(m,6H),3.60-3.54(m,2H),3.37(ddd,J＝18.3,11.6,1.8Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.3,10.1,1.6Hz,1H)。
化合物42：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物40所列出的程序，由(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈制备标题化合物42，收率17.2％。
LC-MS(m/z)479.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝2.8Hz,1H),8.35(d,J＝1.2Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.5,2.5,1.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.57-7.49(m,1H),7.12(s,1H),5.29(dd,J＝11.5,10.1Hz,1H),4.27(s,3H),3.84-3.63(m,6H),3.57-3.52(m,2H),3.36(ddd,J＝18.3,11.6,1.8Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.3,10.1,1.6Hz,1H)。
化合物43：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
以与制备化合物40的类似方式制备标题化合物43。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),6.67-6.71(m,1H),5.33(dd,J＝10.0,11.6Hz,1H),4.21(s,3H),3.93-3.99(m,2H),3.76-3.88(m,4H),3.62-3.68(m,2H),3.32(ddd,J＝2.0,12.0,13.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝1.6,10.0,11.6Hz,1H)。
质谱(ESI)：m/z C21H20F3N9O的计算值：471.5，实测值：472.4[M+H]+。
化合物44：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
以与制备化合物40的类似方式制备标题化合物44。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(d,J＝4.4Hz,1H),6.79-6.89(m,3H),6.68-6.72(m,1H),5.35(t,J＝10.8,1H),4.47(s,3H),3.88-3.94(m,2H),3.76-3.84(m,4H),3.62-3.70(m,2H),3.33(ddd,J＝2.0,12.0,14.0Hz,1H),2.70(ddd,J＝1.6,9.6,11.6Hz,1H)。
质谱(ESI)：m/z C21H20F3N9O的计算值：471.5，实测值：472.3[M+H]+。
化合物45：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
以与制备化合物40的类似方式制备标题化合物45。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.31(d,J＝2.8Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),6.80-6.86(m,3H),6.67-6.72(m,1H),5.34(dd,J＝10.0,11.6,1H),4.32(s,3H),3.90-3.97(m,2H),3.76-3.86(m,4H),3.62-3.69(m,2H),3.32(ddd,J＝1.6,11.6,13.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝1.6,10.0,11.6Hz,1H)。
化合物46：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
步骤1：向2,4-二氯-5-氟嘧啶(5克，29.95毫摩尔)/DMF(40毫升)的溶液中添加3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑(3克，30.84毫摩尔)和CsCO3(11.6克，59.89毫摩尔)。在110℃将反应混合物搅拌1小时。通过快速色谱法将混合物提纯。获得2-氯-4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶，白色固体(6.1克，89.5％)。
LC-MS(m/z)228.1(M+H+)。
步骤2：向2-氯-4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶(86毫克，373.8微摩)/DMF(5毫升)的溶液中添加(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(100毫克，339.8微摩)和CsCO3(132毫克，629.6微摩)。在110℃将反应混合物搅拌1小时。通过快速色谱法将混合物提纯。获得标题化合物46(86毫克)，白色固体，收率：48.6％。
LC-MS(m/z)486.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.38(s,1H),6.90-6.56(m,4H),5.35-5.28(m,1H),3.98-3.50(m,8H),3.41-3.18(m,1H),2.82-2.57(m,4H),2.42(s,3H)。
化合物47：(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物46所列出的程序，制备标题化合物47。
LC-MS(m/z)493.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.28(d,J＝1.0Hz,1H),7.11(m,3H),6.74(s,1H),5.21(t,J＝10.8Hz,1H),3.82-3.40(m,9H),3.21(m,1H),2.65-2.46(m,4H),2.32(s,3H)。
化合物48：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(6-羟基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
dioxane:二氧杂环己烷，Step:步骤
步骤1：将2,4-二氯-5-氟嘧啶(697毫克，4.20毫摩尔)和(6-羟基吡啶-3-基)硼酸(700毫克，5.04毫摩尔)和Pd(PPh3)4(485毫克，0.42毫摩尔)溶于10毫升1,4-二氧杂环己烷。添加2N Na2CO3(6.25毫升)。让它在85℃搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(EA)提纯而得到800毫克5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-醇，淡黄色固体。收率：84.6％。
LC-MS(m/z):256.3[M+H]+。
步骤2：将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(447毫克，2.5毫摩尔)和5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-醇(450毫克，2毫摩尔)溶于10毫升DMF。添加0.5毫升DIEA。让它在65℃搅拌16小时。将水添加至反应中并且用EtOAc(30毫升×3)萃取。将有机层合并并且蒸干并且通过制备TLC(DCM/MeOH＝12/1)提纯而得到350毫克4-(5-氟-4-(6-羟基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，褐色固体。收率：46.7％。
LC-MS(m/z):376.2[M+H]+。
步骤3和4：将4-(5-氟-4-(6-羟基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(92毫克，0.245毫摩尔)溶于3毫升DCM。在0℃将2毫升的TFA/DCM(1/1)添加到该溶液中。让它在室温搅拌1小时。将溶剂蒸干并且被用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z):276.3[M+H]+。
在3毫升THF中混合上述残余物和(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(69.4毫克，0.245毫摩尔)和DABCO(110毫克，0.98毫摩尔)。将其蒸干并且即刻用100W白炽灯光照2小时。通过制备TLC(DCM/MeOH＝14/1)提纯固体而得到35毫克的(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(6-羟基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈，淡黄色固体。两步的总收率：29.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.35(d,J＝2.8Hz,1H),8.33-8.30(m,1H),8.23(d,J＝3.6Hz,1H),7.42(t,J＝1.2Hz,1H),7.29(s,1H),6.89(t,J＝1.6Hz,1H),6.73-6.69(m,1H),5.37(dd,J＝11.2,10.4Hz,1H),3.96-3.86(m,2H),3.84-3.75(m,4H),3.69-3.62(m,2H),3.36(ddd,J＝18.4,12.0,1.6Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):491.3[M+H]+。
化合物49：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-2',4',6'-三甲氧基-[4,5'-联嘧啶]-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Step:步骤，then:然后
步骤1：将2,4,6-三甲氧基嘧啶(1克，5.88毫摩尔)溶于20毫升THF。在-78℃慢慢地向该溶液中添加n-BuLi(2.85毫升，6.84毫摩尔，2.4M，在己烷中)。让它在-78℃搅拌30分钟。然后在-78℃滴加ZnCl2(6.3毫升，6.3毫摩尔，1M，在THF中)的溶液。让它在-78℃搅拌30分钟并且然后升温至室温并且在室温下搅拌1小时。以一部分将2,4-二氯-5-氟嘧啶(286毫克，1.71毫摩尔)和Pd(PPh3)4(224毫克，0.194毫摩尔)/6毫升THF添加到该溶液中。让它在70℃搅拌16小时。添加水以淬灭反应并且用EtOAc(60毫升×3)萃取。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝85/15)提纯而得到160毫克2-氯-5-氟-2',4',6'-三甲氧基-4,5'-联嘧啶，淡黄色固体。收率：31.2％。
LC-MS(m/z):301.4[M+H]+。
步骤2：将2-氯-5-氟-2',4',6'-三甲氧基-4,5'-联嘧啶(28毫克，0.093毫摩尔)和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(25毫克，0.085毫摩尔)溶于2毫升DMF。添加0.2毫升DIEA。让它在65℃搅拌32小时。将水添加至反应中并且用EtOAc(50毫升×3)萃取。将有机层合并并且蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝1/3)提纯而得到17毫克的(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-2',4',6'-三甲氧基-[4,5'-联嘧啶]-2-基)哌嗪-1-基)甲酮，白色固体。收率：36.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.20(d,J＝1.2Hz,1H),6.85-6.80(m,2H),6.69(tt,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.33(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.94(s,6H),3.91-3.82(m,2H),3.81-3.71(m,4H),3.67-3.58(m,2H),3.31(ddd,J＝18.4,12.0,2.0Hz,1H),2.67(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):559.3[M+H]+。
化合物50：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-2',6'-二羟基-[4,4'-联嘧啶]-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
Step:步骤
步骤1：将2-氯-5-氟-2',6'-二甲氧基-4,4'-联嘧啶(80毫克，0.296毫摩尔)溶于2毫升MeOH。将0.3毫升的浓HCl添加到该溶液中。让它在60℃搅拌10小时。将溶剂蒸干并且通过重结晶(EA/PE)提纯而得到60毫克2'-氯-5'-氟-[4,4'-联嘧啶]-2,6-二醇，白色固体。收率：83.8％。
LC-MS(m/z):243.2[M+H]+。
步骤2：将2'-氯-5'-氟-[4,4'-联嘧啶]-2,6-二醇(60毫克，0.199毫摩尔)和(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(47.8毫克，0.198毫摩尔)溶于2毫升DMF。将0.2毫升DIEA添加到该溶液中。让它在65℃搅拌32小时。向该溶液中添加1毫升水并且用EtOAc(10毫升×3)萃取.将有机层合并并且蒸干并且通过制备TLC(DCM/MeOH＝14/1)提纯而得到50毫克的(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-2',6'-二羟基-[4,4'-联嘧啶]-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈，褐色固体。收率：51.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.00(s,1H),8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.40(s,1H),7.42(t,J＝1.6Hz,1H),6.92(t,J＝1.6Hz,1H),6.64(t,J＝2.0Hz,1H),5.37(dd,J＝11.2,10.4Hz,1H),3.99-3.86(m,2H),3.85-3.75(m,4H),3.72 -3.62(m,2H),3.37(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.72(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):508.3[M+H]+。
化合物51：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-1',3'-二甲基-2',6'-二氧代-1',2',3',6'-四氢-[4,4'-联嘧啶]-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
将(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-2',6'-二羟基-[4,4'-联嘧啶]-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(25毫克，0.049毫摩尔)溶于2毫升DMF。在室温添加NaH(6毫克，0.15毫摩尔)。让它在室温搅拌30分钟。然后添加CH3I(0.05毫升)。让它在室温搅拌1小时。添加水以淬灭反应并且用EtOAc(5毫升×3)萃取。将有机层合并并且蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝1/3)提纯而得到6毫克的(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-1',3'-二甲基-2',6'-二氧代-1',2',3',6'-四氢-[4,4'-联嘧啶]-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈，淡黄色固体。收率：22.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.38(d,J＝1.2Hz,1H),7.41(t,J＝1.2Hz,1H),7.29(s,1H),6.89(s,1H),5.87(s,1H),5.37(d,J＝11.2,10.4Hz,1H),3.90-3.85(m,2H),3.81-3.74(m,4H),3.68-3.60(m,2H),3.41(s,3H),3.34(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),3.31(s,3H),2.70(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):508.3[M+H]+。
化合物52：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷，Step:步骤
步骤1：在120毫升1,4-二氧杂环己烷/H2O(3/1)中混合2,4-二氯-5-氟嘧啶(6.74克，40.6毫摩尔)和(1H-吡唑-4-基)硼酸(5克，44.7毫摩尔)和K2CO3(11.2克，81.16毫摩尔)。添加Pd(dppf)Cl2(2.97克，4.06毫摩尔)。让它在85℃搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝3/1)提纯而得到3.28克2-氯-5-氟-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶，橙色油。收率：40.8％。
LC-MS(m/z):199.3[M+H]+。
步骤2：将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(960毫克，5.15毫摩尔)和2-氯-5-氟-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(1克，5.05毫摩尔)溶于23毫升DMF。添加1毫升DIEA。让它在65℃搅拌32小时。将水添加至反应中并且用EtOAc(50毫升×3)萃取。将有机层合并并且蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝1/2)提纯而得到800毫克4-(5-氟-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，黄色油。收率：45.5％。
LC-MS(m/z):349.3[M+H]+。
步骤3和步骤4：将4-(5-氟-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400毫克，1.15毫摩尔)溶于5毫升DCM。在0℃将3毫升的TFA/DCM(1/1)添加到该溶液中。让它在室温搅拌1小时。将溶剂蒸干而得到650毫克5-氟-2-(哌嗪-1-基)-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶，棕色油并且将其用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z):249.2[M+H]+。
在8毫升THF中混合上述残余物(325毫克，1.305毫摩尔)和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(317.4毫克，1.146毫摩尔)和DABCO(514.2毫克，4.584毫摩尔)。将其蒸干并且即刻用100W白炽灯光照1小时。通过制备TLC(PE/EA＝1/3)提纯固体而得到42毫克的(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮，白色固体。收率：8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(s,1H),8.24-8.22(m,1H),6.86-6.81(m,3H),6.70(tt,J＝11.2,2.0Hz,1H)),5.34(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),4.02-3.89(m,2H),3.89-3.75(m,4H),3.71-3.61(m,2H),3.33(ddd,J＝18.4,12.0,2.0Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.4,9.6,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):457.5[M+H]+。
化合物53：(S)-2-(4-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
在2毫升CH3CN中混合(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(100毫克，0.219毫摩尔)和2-溴乙酰胺(33.3毫克，0.241毫摩尔)和Cs2CO3(144毫克，0.439毫摩尔)。让它在室温搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(DCM/MeOH＝17/3)提纯而得到21毫克的(S)-2-(4-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺，白色固体。收率：18.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.27(d,J＝0.8Hz,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),8.18(d,J＝1.2Hz,1H),6.88-6.80(m,2H),6.70(tt,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.23(brs,1H),5.52(brs,1H),5.34(dd,J＝11.2,10.0Hz,1H),4.89(s,2H),3.99-3.90(m,2H),3.86-3.77(m,4H),3.72-3.61(m,2H),3.33(ddd,J＝18.4,12.0,2.0Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.3,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):514.3[M+H]+。
化合物54：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
在8毫升THF中混合5-氟-2-(哌嗪-1-基)-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(325毫克，1.305毫摩尔)和(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(325.5毫克，1.146毫摩尔)和DABCO(514.2毫克，4.584毫摩尔)。将其蒸干并且即刻用100W白炽灯光照1小时。通过制备TLC(PE/EA＝1/3)提纯固体而得到152毫克的(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈，淡黄色固体。收率：28.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.35-8.27(m,2H),8.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(t,J＝1.2Hz,1H),7.29(s,1H),6.90(t,J＝1.6Hz,1H),5.37(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),4.00-3.92(m,2H),3.90-3.75(m,4H),3.70-3.64(m,2H),3.36(ddd,J＝18.4,11.6,2.0Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):464.3[M+H]+。
化合物55：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Step:步骤，then:然后
步骤1：将2,5-二甲基噻唑(300毫克，2.65毫摩尔)溶于10毫升THF。在-78℃慢慢地向该溶液中添加n-BuLi(1.3255毫升，3.18毫摩尔，2.4M，在己烷中)。让它在-78℃搅拌30分钟。然后在-78℃滴加ZnCl2(2.91毫升，2.91毫摩尔，1M，在THF中)的溶液。让它在-78℃搅拌30分钟并且然后升温至室温并且在室温下搅拌1小时。以一部分将2,4-二氯-5-氟嘧啶(310毫克，1.856毫摩尔)和Pd(PPh3)4(152毫克，0.13毫摩尔)/6毫升THF添加到该溶液中。让它在70℃搅拌16小时。添加水以淬灭反应并且用EtOAc(30毫升×3)萃取。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝85/15)提纯而得到75毫克5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2,4-二甲基噻唑，橙色固体。收率：16.6％。
LC-MS(m/z):244.3[M+H]+。
步骤2：根据为化合物7所列出的程序，由5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2,4-二甲基噻唑和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮制备标题化合物55，淡黄色固体，收率35.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,J＝2.4Hz,1H),6.94-6.78(m,2H),6.69(t,J＝8.8Hz,1H),5.34(t,J＝10.4Hz,1H),3.95-3.85(m,2H),3.83-3.73(m,4H),3.69-3.59(m,2H),3.32(dd,J＝18.0 12.8Hz,1H),2.73(s,3H),2.72-2.61(m,4H)。
LC-MS(m/z):502.4[M+H]+。
化合物56：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Step:步骤，then:然后
步骤1：将2-甲基噻唑(300毫克，3.03毫摩尔)溶于10毫升THF。在-78℃慢慢地向该溶液中添加n-BuLi(1.388毫升，3.33毫摩尔，.4M，在己烷中)。让它在-78℃搅拌30分钟。然后在-78℃滴加ZnCl2(3.3毫升，3.3毫摩尔，1M，在THF中)的溶液。让它在-78℃搅拌30分钟并且然后升温至室温并且在室温下搅拌1小时。以一部分将2,4-二氯-5-氟嘧啶(354.2毫克，2.12毫摩尔)和Pd(PPh3)4(175毫克，0.152毫摩尔)/6毫升THF添加到该溶液中。让它在70℃搅拌16小时。添加水以淬灭反应并且用EtOAc(30毫升×3)萃取。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝1/1)提纯而得到328毫克5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基噻唑，灰色固体。收率：67.6％。
LC-MS(m/z):230.4[M+H]+。
步骤2：根据为化合物7所列出的程序，由5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基噻唑和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮制备标题化合物56，淡黄色固体，收率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.8Hz,1H),6.86-6.81(m,2H),6.70(dt,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.34(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.93-3.84(m,2H),3.78(q,J＝7.6Hz,4H),3.68-3.58(m,2H),3.32(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.77(s,3H),2.69(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):488.3[M+H]+。
化合物57：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
根据为化合物56所列出的程序，由5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基噻唑和(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈制备标题化合物57，褐色固体，收率42.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(t,J＝1.6Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),6.89(t,J＝1.6Hz,1H),5.37(dd,J＝11.2,10.4Hz,1H),3.92-3.84(m,2H),3.82-3.72(m,4H),3.69-3.60(m,2H),3.36(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.77(s,3H),2.69(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):495.4[M+H]+。
化合物58：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Step:步骤，then:然后
步骤1：将4-溴-1,3,5-三甲基-1H-吡唑(500毫克，2.64毫摩尔)溶于10毫升THF。在-78℃慢慢地向该溶液中添加n-BuLi(1.323毫升，3.168毫摩尔，2.4M，在己烷中)。让它在-78℃搅拌30分钟。然后在-78℃滴加ZnCl2(2.91毫升，2.91毫摩尔，1M，在THF中)的溶液。让它在-78℃搅拌30分钟并且然后升温至室温并且在室温下搅拌1小时。以一部分将2,4-二氯-5-氟嘧啶(397.6毫克，2.38毫摩尔)和Pd(PPh3)4(305.8毫克，0.265毫摩尔)/6毫升THF添加到该溶液中。让它在70℃搅拌16小时。添加水以淬灭反应并且用EtOAc(40毫升×3)萃取。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝2/1)提纯而得到300毫克的2-氯-5-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶，白色固体。收率：52.5％。
LC-MS(m/z):241.3[M+H]+。
步骤2：根据为化合物7所列出的程序，由2-氯-5-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮制备标题化合物，淡黄色固体，收率20.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.86-6.81(m,2H),6.69(tt,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.33(dd,J＝11.2,10.0Hz,1H),3.95-3.84(m,2H),3.82-3.72(m,7H),3.68-3.60(m,2H),3.32(ddd,J＝18.4,12.0,1.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H),2.33(d,J＝1.6Hz,6H)。
LC-MS(m/z):499.3[M+H]+。
化合物59：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
根据为化合物56所列出的程序，制备标题化合物59。
LC-MS(m/z):480.5[M+H]+。
化合物60：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Step:步骤
步骤1：将2-氯-5-氟-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(400毫克，2.02毫摩尔)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(531.6毫克，2.22毫摩尔)溶于5毫升DMF。添加Cs2CO3(1.313克，4.04毫摩尔)。让它在室温搅拌16小时。将水添加至反应中并且用EtOAc(40毫升×3)萃取。将有机层合并并且蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝17/3)提纯而得到100毫克4-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-氯-5-氟嘧啶，白色固体。收率：13.9％。
LC-MS(m/z):357.6[M+H]+。
步骤2和步骤3：将4-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-氯-5-氟嘧啶(40毫克，0.11毫摩尔)溶于2毫升DCM。在0℃慢慢地向该溶液中添加1毫升TFA。然后让它在室温搅拌6小时。将溶剂蒸干并且被用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z):257.6[M+H]+。
将上述残余物溶于2毫升的DMF。将(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(44毫克，0.15毫摩尔)和0.2毫升DIEA添加到该溶液中。将溶剂蒸干并且通过制备HPLC提纯而得到15毫克的(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮，棕色油。两阶段的收率：27.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.18(d,J＝2.8Hz,1H),8.12(d,J＝0.8Hz,1H),6.90-6.79(m,3H),6.69(tt,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.34(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),4.32(t,J＝4.8Hz,2H),4.05(t,J＝4.8Hz,2H),3.94-3.85(m,2H),3.82-3.77(m,2H),3.69-3.60(m,4H),3.32(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):501.4[M+H]+。
化合物61：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷，Step:步骤，heat:加热
步骤1：在5毫升1,4-二氧杂环己烷中混合2,4-二氯-5-氟嘧啶(300毫克，1.796毫摩尔)和1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(399毫克，1.797毫摩尔)和2N Na2CO3(2.69毫升，5.38毫摩尔)。添加Pd(PPh3)4(207毫克，0.179毫摩尔)。让它在85℃搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝4/1)提纯而得到140毫克2-氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶，白色固体。收率：34.5％。
LC-MS(m/z):227.5[M+H]+。
步骤2：将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(126.7毫克，0.68毫摩尔)和2-氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶(140毫克，0.62毫摩尔)溶于4毫升DMF。添加0.2毫升DIEA。让它在65℃搅拌16小时。将水添加至反应中并且用EtOAc(15毫升×3)萃取。将有机层合并并且蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝17/3)提纯而得到213毫克4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，棕色油。收率：91％。
LC-MS(m/z):377.3[M+H]+。
步骤3和步骤4：将4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85毫克，0.226毫摩尔)溶于3毫升DCM。在0℃将2毫升的TFA/DCM(1/1)添加到该溶液中。让它在室温搅拌1小时。将溶剂蒸干并且被用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z):277.4[M+H]+。
在3毫升的THF中混合上述残余物和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(68.6毫克，0.248毫摩尔)和DABCO(101.4毫克，0.904毫摩尔)。将其蒸干并且即刻用100W白炽灯光照3小时。通过制备TLC(PE/EA＝1/3)提纯固体而得到60毫克的(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮，白色固体。两阶段的收率：54.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.32(s,1H),7.37(s,1H),6.97-6.74(m,3H),6.69(t,J＝8.4Hz,1H),5.33(t,J＝10.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.91-3.85(m,2H),3.84-3.71(m,4H),3.69-3.56(m,2H),3.32(dd,J＝18.4,12.0Hz,1H),2.69(dd,J＝18.0,10.0Hz,1H),2.08(s,3H)。
LC-MS(m/z):485.3[M+H]+。
化合物62：(S)-3-(1-(4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
Heat:加热
根据为化合物61所列出的程序，由4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶的三氟乙酸盐和(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈制备标题化合物62，淡黄色固体，收率51.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(t,J＝1.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.28(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),6.89(t,J＝1.6Hz,1H),5.37(dd,J＝11.65,10.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.92-3.86(m,2H),3.83-3.74(m,4H),3.69-3.59(m,2H),3.35(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H),2.08(d,J＝2.4Hz,3H)。
LC-MS(m/z):492.4[M+H]+。
化合物63：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷，Step:步骤
步骤1：在8毫升1,4-二氧杂环己烷中混合2,4-二氯-5-氟嘧啶(200毫克，1.197毫摩尔)，2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑(214.8毫克，1.197毫摩尔)，1,1,1,2,2,2-六甲基乙锡烷(distannane)(392毫克，1.196毫摩尔)和Pd(PPh3)4(68.8毫克，0.06毫摩尔)。让它在150℃在微波下搅拌90分钟。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝1/1)提纯而得到79毫克2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑，棕色油。收率：25.4％。
LC-MS(m/z):231.4[M+H]+。
步骤2：将2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(40毫克，0.173毫摩尔)(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(50.9毫克，0.173毫摩尔)溶于3毫升DMF。添加0.2毫升DIEA。让它在70℃搅拌32小时。将水添加至反应中并且用EtOAc(10毫升×3)萃取。将有机层合并并且蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝1/2)提纯而得到12毫克的(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮，褐色固体。收率：14.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.43(d,J＝2.4Hz,1H),6.86(t,J＝1.6Hz,1H),6.82(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.69(tt,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.34(dd,J＝11.6,9.6Hz,1H),3.94-3.86(m,2H),3.84-3.73(m,4H),3.70-3.61(m,2H),3.33(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.85(s,3H),2.69(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):489.3[M+H]+。
化合物64：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
根据为化合物63所列出的程序，由2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑和(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈制备标题化合物64，褐色固体，收率25.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(t,J＝1.6Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),6.90(t,J＝1.6Hz,1H),5.38(dd,J＝11.6,10.4Hz,1H),3.96-3.86(m,2H),3.85-3.73(m,4H),3.70-3.61(m,2H),3.37(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.86(s,3H),2.70(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):496.4[M+H]+。
化合物65：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷，Step:步骤
步骤1：在8毫升1,4-二氧杂环己烷中混合2,4-二氯-5-氟嘧啶(300毫克，1.796毫摩尔)，5-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(291毫克，1.796毫摩尔)，1,1,1,2,2,2-六甲基乙锡烷(distannane)(588.5毫克，1.796毫摩尔)和Pd(PPh3)4(103.8毫克，0.317毫摩尔)。让它在150℃在微波下搅拌90分钟。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝4/1)提纯而得到28毫克2-氯-5-氟-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶，淡黄色固体。收率：7.3％。
LC-MS(m/z):214.4[M+H]+。
步骤2：将2-氯-5-氟-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶(28毫克，0.131毫摩尔)(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(38.5毫克，0.131毫摩尔)溶于3毫升DMF。添加0.2毫升DIEA。让它在70℃搅拌32小时。将水添加至反应中并且用EtOAc(10毫升×3)萃取。将有机层合并并且蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝1/2)提纯而得到16毫克的(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮，褐色固体。收率：25.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(s,1H),6.86(t,J＝1.6Hz,1H),6.83-6.81(m,1H),6.69(tt,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.33(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),4.24(s,3H),3.95-3.85(m,2H),3.83-3.74(m,4H),3.70-3.61(m,2H),3.32(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):472.3[M+H]+。
化合物66：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
根据为化合物65所列出的程序，由2-氯-5-氟-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶和(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈制备标题化合物66，淡黄色固体，收率17.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.42(t,J＝1.6Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),6.90(t,J＝1.6Hz,1H),5.37(dd,J＝11.6,10.4Hz,1H),4.24(s,3H),3.95-3.86(m,2H),3.85-3.74(m,4H),3.72-3.60(m,2H),3.37(ddd,J＝18.4,12.0,2.0Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):479.3[M+H]+。
化合物67：(S)-5-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-腈
dioxane:二氧杂环己烷，Step:步骤
步骤1：在20毫升1,4-二氧杂环己烷中混合2,4-二氯-5-氟嘧啶(673毫克，4.03毫摩尔)，5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-腈(750毫克，4.03毫摩尔)，1,1,1,2,2,2-六甲基乙锡烷(distannane)(1.318克，4.03毫摩尔)和Pd(PPh3)4(232.9毫克，0.2毫摩尔)。让它在150℃在微波下搅拌90分钟。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝3/1)提纯而得到150毫克的5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-腈，淡黄色固体。收率：15.6％。
LC-MS(m/z):238.3[M+H]+。
步骤2：将5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-腈(60毫克，0.252毫摩尔)和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(76毫克，0.252毫摩尔)溶于3毫升DMF。添加0.2毫升DIEA。让它在70℃搅拌32小时。将水添加至反应中并且用EtOAc(10毫升×3)萃取。将有机层合并并且蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝1/3)提纯而得到10毫克的(S)-5-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-腈，褐色固体。收率：7.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.41(t,J＝1.6Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.25-7.23(m,1H),6.89(t,J＝1.6Hz,1H),5.37(dd,J＝11.6,10.4Hz,1H),4.04(d,J＝1.2Hz,3H),3.97-3.87(m,2H),3.83-3.74(m,4H),3.71-3.61(m,2H),3.36(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):503.2[M+H]+。
化合物68：(S)-(4-(4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷，Step:步骤
骤1：将1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.1克，14.899毫摩尔)溶于40毫升DMF。让它在50℃搅拌8小时。将水添加至反应中并且用EtOAc(60毫升×3)萃取。将有机层合并并且蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝2/1)提纯而得到2.14克(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸，白色固体。收率：89.8％。
LC-MS(m/z):161.2[M+H]+。
步骤2：在8毫升1,4-二氧杂环己烷/H2O(5/1)中混合2,4-二氯-5-氟嘧啶(191.6毫克，1.198毫摩尔)和(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(200毫克，1.198毫摩尔)和(t-BuP)2Pd(61.2毫克，0.12毫摩尔)和0.2毫升DIEA。在微波下在110℃搅拌溶剂1小时。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝7/1)提纯而得到80毫克2-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶，淡黄色固体。收率：27％。
LC-MS(m/z):248.2[M+H]+。
步骤3：将2-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶(35毫克，0.142毫摩尔)和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(41.7毫克，0.142毫摩尔)溶于3毫升DMF。添加0.2毫升DIEA。让它在70℃搅拌32小时。将水添加至反应中并且用EtOAc(10毫升×3)萃取。将有机层合并并且蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝1/2)提纯而得到35毫克的(S)-(4-(4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮，褐色固体。收率：48.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(s,1H),6.86(t,J＝1.6Hz,1H),6.84-6.81(m,1H),6.70(tt,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.34(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.93-3.86(m,2H),3.84-3.75(m,4H),3.69-3.61(m,2H),3.32(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):505.6[M+H]+。
化合物69：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
dioxane:二氧杂环己烷，Step:步骤
步骤1：在8毫升1,4-二氧杂环己烷中混合2,4-二氯-5-氟嘧啶(400毫克，2.395毫摩尔)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(498毫克，2.393毫摩尔)和2N Na2CO3(3.95毫升，7.18毫摩尔)。添加Pd(PPh3)4(276.88毫克，0.24毫摩尔)。让它在85℃搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝3/1)提纯而得到228毫克2-氯-5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶，白色固体。收率：44.9％。
LC-MS(m/z):213.4[M+H]+。
步骤2：将2-氯-5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶(120毫克，0.563毫摩尔)(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(165.6毫克，0.563毫摩尔)溶于5毫升的DMF。添加0.5毫升的DIEA。让它在70℃搅拌32小时。将水添加至反应中并且用EtOAc(30毫升×3)萃取。将有机层合并并且蒸干并且通过制备HPLC提纯而得到80毫克的(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈，白色固体。收率：30.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(t,J＝1.6Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),6.92-6.88(m,2H),5.37(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),4.28(s,3H),3.96-3.85(m,2H),3.85-3.74(m,4H),3.72-3.59(m,2H),3.36(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):471.3[M+H]+。
化合物70：(S)-3-(1-(4-(4-((S)-3-(1-(4-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
Step:步骤，then:然后
步骤1：将1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(350毫克，3.60毫摩尔)溶于10毫升THF。在-78℃慢慢地向该溶液中添加n-BuLi(1.653毫升，3.97毫摩尔，2.4M，在己烷中)。让它在-78℃搅拌30分钟。然后在-78℃滴加ZnCl2(3.97毫升，3.97毫摩尔，1M，在THF中)的溶液。让它在-78℃搅拌30分钟并且然后升温至室温并且在室温下搅拌1小时。以一部分将2,4-二氯-5-氟嘧啶(543毫克，3.25毫摩尔)和Pd(PPh3)4(417.1毫克，0.36毫摩尔)/10毫升THF添加到该溶液中。让它在70℃搅拌16小时。添加水以淬灭反应并且用EtOAc(40毫升×3)萃取。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝4/1)提纯而得到396毫克的2-氯-4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-氟嘧啶，淡黄色固体。收率：53.5％。
LC-MS(m/z):228.4[M+H]+。
步骤2：根据为化合物69所列出的程序，由2-氯-4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-氟嘧啶和(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈制备标题化合物70，淡黄色固体，收率31％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(t,J＝1.6Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.25-7.24(m,1H),6.89(t,J＝1.6Hz,1H),5.37(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),4.15(s,3H),3.94-3.84(m,2H),3.84-3.73(m,4H),3.70-3.60(m,2H),3.36(ddd,J＝18.4,11.6,1.8Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H),2.40(d,J＝2.4Hz,3H)。
LC-MS(m/z):493.3[M+H]+。
化合物71：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-((S)-3-(1-(4-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物70所列出的程序，由2-氯-4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-氟嘧啶和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮制备标题化合物71，淡黄色固体，收率46.9％。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝1.8Hz,1H),6.88-6.80(m,3H),6.70(tt,J＝9.0,2.4Hz,1H),5.34(dd,J＝11.7,10.2Hz,1H),4.15(s,3H),3.99-3.86(m,2H),3.85-3.72(m,4H),3.71-3.60(m,2H),3.33(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.3,9.9,1.5Hz,1H),2.39(d,J＝2.4Hz,3H)。
LC-MS(m/z):486.3[M+H]+。
化合物72：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
Step:步骤
步骤1：在10毫升的DCM中混合(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(600毫克，5.31毫摩尔)，叔丁基氯二苯基甲硅烷(1.605克，5.836毫摩尔)和咪唑(722毫克，10.618毫摩尔)。让它在室温搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝1/2)提纯而得到1.6克3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑，白色固体。收率：85.7％。
LC-MS(m/z):352.3[M+H]+。
步骤2：将3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(300毫克，0.852毫摩尔)溶于10毫升THF。在-78℃慢慢地向该溶液中添加n-BuLi(0.426毫升，1.022毫摩尔，2.4M，在己烷中)。让它在-78℃搅拌30分钟。然后在-78℃滴加ZnCl2(0.852毫升，0.852毫摩尔，1M，在THF中)的溶液。让它在-78℃搅拌30分钟并且然后升温至室温并且在室温下搅拌1小时。以一部分将2,4-二氯-5-氟嘧啶(113.8毫克，0.681毫摩尔)和Pd(PPh3)4(98.5毫克，0.078毫摩尔)/6毫升THF添加到该溶液中。让它在70℃搅拌16小时。添加水以淬灭反应并且用EtOAc(30毫升×3)萃取。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝2/1)提纯而得到220毫克4-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-氯-5-氟嘧啶，淡黄色。收率：61％。
LC-MS(m/z):404.3[M+H-ph]+。
步骤3：根据为化合物7所列出的程序，由4-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-氯-5-氟嘧啶和(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈制备标题化合物72，淡黄色固体，收率33.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(t,J＝1.6Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.25-7.22(m,1H),6.89(t,J＝1.6Hz,1H),5.37(dd,J＝11.6,10.2Hz,1H),4.82(s,2H),4.20(s,3H),3.94-3.85(m,2H),3.84-3.75(m,4H),3.71-3.64(m,2H),3.36(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):509.3[M+H]+。
化合物73：(S)-4-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Step:步骤
步骤1：在25毫升1,4-二氧杂环己烷中混合4-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4克，12.658毫摩尔)，1,1,1,2,2,2-六甲基乙锡烷(distannane)(4.97克，15.17毫摩尔)和1,1'-双(二:4-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4克，12.7毫摩尔)，1,1,1,2,2,2-六甲基乙锡烷(distannane)(4.97克，15.17毫摩尔)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.414克，0.633毫摩尔)。让它在120℃搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝2/1)提纯而得到3克4-(5-氟-4-(三甲基甲锡烷基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，白色固体。收率：53.3％。
LC-MS(m/z):446.3[M+H]+。
步骤2：在30毫升甲苯中混合4-(5-氟-4-(三甲基甲锡烷基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.4克，2.696毫摩尔)和4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯(1克，3.0毫摩尔)和Pd(PPh3)4。让它在120℃搅拌48小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝1/1)提纯而得到240毫克的4-(4-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，棕色油。收率：20.5％。
LC-MS(m/z):435.4[M+H]+。
步骤3和步骤4：将4-(4-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40毫克，0.092毫摩尔)溶于3毫升DCM。在0℃将1毫升的TFA/DCM(1/1)添加到该溶液中。让它在室温搅拌1小时。将溶剂蒸干并且被用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z):335.3[M+H]+。
在3毫升THF中混合上述残余物和(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(30毫克，0.106毫摩尔)和DABCO(41毫克，0.366毫摩尔)。将其蒸干并且即刻用100w白炽灯光照3小时。通过制备HPLC提纯固体而得到10毫克的(S)-4-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，白色固体。两阶段的收率：19.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝1.6Hz,1H),7.42(t,J＝1.6Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.25-7.22(m,1H),6.89(t,J＝1.6Hz,1H),5.37(dd,J＝11.2,10.4Hz,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),3.93-3.83(m,2H),3.82-3.71(m,4H),3.68-3.61(m,2H),3.35(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H),2.42(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
LC-MS(m/z):550.4[M+H]+。
化合物74：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
步骤1：将4-(4-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150毫克，0.146毫摩尔)溶于4毫升THF。在0℃慢慢地向该溶液中添加LiAlH4(0.6毫升，0.6毫摩尔，1M，在THF溶液中)。让它在室温搅拌8小时。添加0.6毫升H2O和0.6毫升1N NaOH溶液以淬灭反应。将反应混合物过滤并且将滤液蒸干而得到180毫克4-(5-氟-4-(3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，粗制棕色油。将其用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z):393.4[M+H]+。
步骤2和步骤3：将4-(5-氟-4-(3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180毫克，0.459毫摩尔)溶于3毫升DCM。在0℃将2毫升的TFA/DCM(1/1)添加到该溶液中。让它在室温搅拌1小时。将溶剂蒸干并且被用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z):293.5[M+H]+。
在3毫升THF中混合上述残余物和(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(75毫克，0.265毫摩尔)和DABCO(150毫克，1.339毫摩尔)。将其蒸干并且即刻用100W白炽灯光照1小时。通过制备HPLC提纯固体而得到5毫克的(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈，白色固体。两阶段的收率：3.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.42(s,1H),7.31-7.28(m,1H),7.25-7.21(m,1H),6.89(s,1H),5.35(dd,J＝11.6,10.4Hz,1H),4.90-4.75(m,2H),3.94-3.82(m,2H),3.81-3.70(m,4H),3.68-3.58(m,2H),3.35(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz),2.69(ddd,J＝18.4,9.6,1.6Hz,1H),2.43(s,3H)。
LC-MS(m/z):508.4[M+H]+。
化合物75：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
向(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(50毫克，0.2毫摩尔)和2-氯-5-氟-4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)嘧啶(43毫克，0.2毫摩尔)/DMF(2毫升)的溶液中添加Et3N(25毫克，0.2毫摩尔)。在65℃搅拌该混合物过夜。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。将粗产物通过pre-TLC(石油醚/EtOAc＝1/1)提纯而得到标题化合物(31毫克，38％收率)，白色固体。
LCMS(ES,m/z):480.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(t,J＝1.4Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.26-7.23(m,1H),6.96-6.73(m,1H),5.36(dd,J＝11.6,10.1Hz,1H),4.02-3.50(m,8H),3.37(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.80(s,3H),2.70(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H)。
化合物76：(S)-2-(3-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
以与化合物7的制备的类似方式制备标题化合物76(8毫克，14％收率)，白色固体。
LCMS(ES,m/z):521.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.47(s,1H),7.83-7.44(m,3H),7.29(s,1H),7.09(s,1H),6.90(s,1H),5.28(d,J＝10.9Hz,1H),4.88(s,2H),3.82-3.49(m,8H),3.36(dd,J＝17.4,12.6Hz,1H),2.59(dd,J＝18.3,10.9Hz,1H)。
化合物77：(S)-2-(3-(5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
以与化合物76的制备的类似方式制备标题化合物77(9毫克，16％收率)，白色固体。
LCMS(ES,m/z):478.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.47(d,J＝3.2Hz,1H),7.84(d,J＝2.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.37-7.14(m,4H),7.05(s,1H),6.90(s,1H),5.27-5.12(m,1H),4.88(s,2H),3.67(m,8H),3.36(dd,J＝17.4,12.6Hz,1H),2.59(dd,J＝18.3,10.9Hz,1H)。
化合物78和79：(S)-2-(4-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酰胺和(S)-2-(4-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰胺
dioxane:二氧杂环己烷，step:步骤，and:和
步骤1：在N2下向2,4-二氯-5-氟嘧啶(254毫克，1.5毫摩尔)/二氧杂环己烷(200毫升)的溶液中添加三丁基(丙-1-炔-1-基)甲锡烷(500毫克，1.52毫摩尔)和反Pd(dppf)Cl2(107毫克，0.15毫摩尔)。在80℃搅拌所得的混合物12小时。在冷却至室温后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用乙酸乙酯/石油醚＝2:1洗脱)提纯而得到2-氯-5-氟-4-(丙-1-炔-1-基)嘧啶，白色固体(234毫克，46％)。
LCMS(ES,m/z):171.0[M+H]+。
步骤2：在N2下向2-氯-5-氟-4-(丙-1-炔-1-基)嘧啶(234毫克，1.4毫摩尔)/10毫升DMF/MeOH(9:1)的溶液中添加TMSN3(238毫克，2.0毫摩尔)和CuI(500毫克，1.52毫摩尔)。在100℃搅拌所得的混合物12小时，用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用乙酸乙酯/石油醚洗脱＝1:1)提纯而得到2-氯-5-氟-4-(5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶，白色固体(62毫克，21％)。
LCMS(ES,m/z):214.6[M+H]+。
步骤3：向(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(53毫克，0.25毫摩尔)和2-氯-5-氟-4-(5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶(50毫克，0.17毫摩尔)/DMF(5毫升)的溶液中添加Et3N(25毫克，0.24毫摩尔)。在65℃搅拌该混合物过夜。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。将粗产物通过pre-TLC(石油醚/EtOAc＝1/4)提纯而得到标题化合物(60毫克，81％收率)，白色固体。
LCMS(ES,m/z):479.2[M+H]+。
步骤4：向(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(25毫克，0.10毫摩尔)/DMF(2毫升)中添加2-氨基乙酰胺(11毫克，0.10毫摩尔)和Cs2CO3(26毫克，0.10毫摩尔)。在室温下搅拌混合物5小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。将粗产物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝20/1)提纯而得到标题化合物(8.7毫克，23％收率和2.1毫克，14％收率)，白色固体。
LCMS(ES,m/z):536.4[M+H]+。
化合物78：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝2.7Hz,1H),7.67(dd,J＝12.1,6.9Hz,1H),7.57-7.44(m,1H),7.42(s,1H),6.89(s,1H),5.41-5.32(m,1H),5.17(s,2H),3.90(dd,J＝14.6,7.7Hz,2H),3.80(d,J＝9.5Hz,4H),3.67(dd,J＝14.5,7.9Hz,2H),3.41-3.31(m,1H),2.69(dd,J＝19.1,10.7Hz,1H),2.63(s,3H)。
化合物79：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝2.7Hz,1H),7.67(dd,J＝12.1,6.9Hz,1H),7.57-7.44(m,1H),7.42(s,1H),6.89(s,1H),5.41-5.32(m,1H),5.08(s,2H),3.93-3.83(m,2H),3.78(d,J＝9.9Hz,4H),3.70-3.60(m,2H),3.36(dd,J＝16.5,11.9Hz,1H),2.70(dd,J＝15.8,7.4Hz,1H),2.65(d,J＝13.1Hz,3H)。
化合物80：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
以与化合物78的制备的类似方式制备标题化合物80(10毫克，6％收率)，白色固体。
LCMS(ES,m/z):479.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(dd,J＝9.2,1.5Hz,1H),7.27(d,J＝1.4Hz,1H),6.91(d,J＝11.4Hz,1H),5.45-5.31(m,1H),3.94(td,J＝10.1,6.4Hz,2H),3.84(dd,J＝10.9,8.1Hz,4H),3.75-3.61(m,2H),3.45-3.29(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.71-2.67(m,3H)。
化合物81：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
步骤1：将2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.0克，6.0毫摩尔)溶于10毫升的1.4-二氧杂环己烷/H2O(5:1)溶液，在氮气下在室温下将(3-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(900毫克，7.2毫摩尔)，K2CO3(1.65克，11.98毫摩尔)和Pd(dppf)2Cl2(240毫克，2.37毫摩尔)添加到上述溶液中。在80℃搅拌该混合物1小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到标题化合物(700毫克，58％)，白色固体。(ES,m/s):213.2[M+H]+。
步骤2：向(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(165毫克，0.78毫摩尔)和2-氯-5-氟-4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶(258毫克，0.86毫摩尔)/DMF(5毫升)的溶液中添加Et3N(118毫克，1.17毫摩尔)。在65℃搅拌该混合物过夜。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。将粗产物通过pre-TLC(石油醚/EtOAc＝1/1)提纯而得到标题化合物81(65毫克，26％收率)，灰白色固体。
LCMS(ES,m/z):462.2[M+H]+。
化合物82：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
向(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(30毫克，0.06毫摩尔)和2-溴乙酰胺(13毫克，0.09毫摩尔)/DMF(2毫升)的溶液中添加Cs2CO3(30毫克，0.09毫摩尔)。在室温下搅拌混合物16小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过Pre-HPLC提纯粗产物而得到标题化合物(2毫克，6％收率)，白色固体。
LCMS(ES,m/z):535.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝3.1Hz,1H),8.09(d,J＝3.1Hz,1H),7.44(s,1H),7.30(d,J＝12.1Hz,2H),6.92(s,1H),6.37(brs,1H),5.58(brs,1H),5.43-5.32(m,1H),4.83(s,2H),3.97-3.86(m,2H),3.83(t,J＝9.0Hz,4H),3.72-3.63(m,2H),3.38(dd,J＝17.5,12.6Hz,1H),2.76-2.69(m,1H),2.68(s,3H)。
化合物83：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷，step:步骤
步骤1：将2,4-二氯-5-氟嘧啶(200毫克，1.19毫摩尔)溶于6毫升的1.4-二氧杂环己烷/H2O(5:1)溶液，在氮气下在室温下将1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(293毫克，1.32毫摩尔)，Na2CO3(1.8毫升，2M)和Pd(PPh3)4(138毫克，0.12毫摩尔)添加到上述溶液中。在80℃搅拌该混合物过夜。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到标题化合物(150毫克，55％)，白色固体。
(ES,m/s):227.2[M+H]+。
步骤2：向2-氯-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶(50毫克，0.31毫摩尔)和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(60毫克，0.28毫摩尔)/DMF(5毫升)的溶液中添加Et3N(56毫克，0.58毫摩尔)。在65℃搅拌该混合物过夜。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。将粗产物通过pre-TLC(石油醚/EtOAc＝1/1)提纯而得到标题化合物83(47毫克，47％收率)，灰白色固体。
LCMS(ES,m/z):485.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝2.9Hz,1H),6.81-6.69(m,3H),6.66-6.58(m,2H),5.27(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),4.13(s,3H),3.87-3.79(m,2H),3.76-3.66(m,4H),3.62-3.52(m,2H),3.26(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.62(ddd,J＝18.3,9.9,1.5Hz,1H),2.24(s,3H)。
化合物84：(S)-3-(1-(4-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
由(S)-3-(1-(4-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(24毫克，)以与化合物83的制备的类似方式制备标题化合物84，收率22％，白色固体。
LC-MS(m/z)492.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝2.9Hz,1H),7.34(s,1H),7.23-7.19(m,1H),7.18-7.15(m,1H),6.81(s,1H),6.60(d,J＝4.3Hz,1H),5.37-5.22(m,1H),4.13(s,3H),3.85-3.76(m,2H),3.76-3.64(m,4H),3.61-3.47(m,2H),3.28(ddd,J＝18.3,11.7,1.7Hz,1H),2.61(ddd,J＝18.3,10.1,1.5Hz,1H),2.24(s,3H)。
化合物85：(S)-(4-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
由(S)-(4-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(34毫克，)，以与83的制备的类似方式制备标题化合物85，收率34％，白色固体。
LC-MS(m/z)449.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝2.9Hz,1H),7.29-7.18(m,5H),6.78(t,J＝1.6Hz,1H),6.60(d,J＝4.4Hz,1H),5.31(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),4.13(s,3H),3.87-3.77(m,2H),3.75-3.62(m,4H),3.59-3.51(m,2H),3.26(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.68(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H),2.24(s,3H)。
化合物86：(S)-(4-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
由(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮，以与83的制备的类似方式制备标题化合物86，白色固体。LCMS(ES,m/z):468.2[M+H]+。
化合物87：(S)-3-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
dioxane:二氧杂环己烷，step:步骤
步骤1：将2,4-二氯-5-氟嘧啶(300毫克，1.80毫摩尔)和(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸(300毫克，2.17毫摩尔)溶于5毫升的1.4-二氧杂环己烷，在氮气下在室温下将Na2CO3(2.7毫升，2N)和Pd(PPh3)4(207毫克，0.18毫摩尔)添加到上述溶液中。在80℃搅拌该混合物1小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到标题化合物(100毫克，24％)，白色固体。
LCMS(ES,m/s):226.1[M+H]+。
步骤2：向(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(100毫克，0.34毫摩尔)和2-氯-5-氟-4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶(84毫克，0.37毫摩尔)/DMF(5毫升)中添加Et3N(68毫克，0.68毫摩尔)。在65℃搅拌该混合物过夜。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。将粗产物通过pre-TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)提纯而得到标题化合物87(42毫克，19％收率)，白色固体。
LCMS(ES,m/z):484.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(d,J＝5.1Hz,1H),7.47(dd,J＝13.7,5.8Hz,1H),6.73(ddd,J＝18.7,9.8,4.6Hz,3H),6.62(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.39(t,J＝6.6Hz,1H),5.24(dd,J＝19.9,9.9Hz,1H),3.81(td,J＝10.1,6.4Hz,2H),3.76-3.63(m,4H),3.56(td,J＝10.0,6.3Hz,2H),3.24(ddd,J＝18.2,11.7,1.8Hz,1H),2.61(ddd,J＝18.2,9.9,1.5Hz,1H)。
化合物88：(S)-3-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
将(S)-3-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(22毫克，0.05毫摩尔)溶于3毫升DMF。在0℃分部分添加NaH(2毫克，0.05毫摩尔)。让它在0℃搅拌30分钟。添加CH3I(10毫克，0.06毫摩尔)。让它在室温搅拌30分钟。添加水并且用EtOAc(10毫升×3)萃取。用Na2SO4干燥，过滤，和蒸干而得到64毫克的2-氯-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶，淡黄色固体。将粗产物通过pre-TLC(石油醚/EtOAc＝1/5)提纯而得到标题化合物88(5.6毫克，21％收率)，白色固体。
LCMS(ES,m/z):498.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.71-7.52(m,1H),7.44(dd,J＝21.9,14.9Hz,2H),6.82-6.67(m,2H),6.68-6.48(m,1H),6.23(s,1H),5.34-5.11(m,1H),3.82(s,2H),3.77-3.63(m,4H),3.56(s,5H),3.23(dd,J＝17.6,12.4Hz,1H),2.60(dd,J＝18.2,9.8Hz,1H)。
化合物89：(S)-5-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
将(S)-5-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(20毫克，0.05毫摩尔)溶于3毫升DMF。在0℃分部分添加NaH(2毫克，0.05毫摩尔)。让它在0℃搅拌30分钟。添加CH3I(10毫克，0.06毫摩尔)。让它在室温搅拌30分钟。添加水并且用EtOAc(10毫升×3)萃取。用Na2SO4干燥，过滤，和蒸干而得到64毫克的2-氯-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶，淡黄色固体。将粗产物通过pre-TLC(石油醚/EtOAc＝1/5)提纯而得到标题化合物89(5.0毫克，18％收率)，白色固体。
LCMS(ES,m/z):498.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.15(m,1H),8.11(dd,J＝11.3,3.2Hz,2H),6.75(dd,J＝11.0,5.0Hz,3H),6.65-6.46(m,2H),5.32-5.20(m,1H),3.82(dd,J＝14.7,8.0Hz,2H),3.76-3.65(m,4H),3.62-3.49(m,5H),3.25(ddd,J＝18.4,11.8,1.8Hz,1H),2.67-2.55(m,1H)。
化合物90：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(6-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮
Step：步骤
步骤1：向4,6-二氯嘧啶(200毫克，1.34毫摩尔)和3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑(105毫克，0.17毫摩尔)/DMF(5毫升)中添加Cs2CO3(654毫克，2.01毫摩尔)。在60℃搅拌该混合物1小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。将粗产物通过pre-TLC(石油醚/EtOAc＝1/4)提纯而得到标题化合物(90毫克，32％收率)，白色固体。
LCMS(ES,m/z):210.2[M+H]+。
步骤2：向4,6-二氯嘧啶(90毫克，0.43毫摩尔)和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(138毫克，0.47毫摩尔)/DMF(5毫升)中添加Et3N(65毫克，0.64毫摩尔)。在60℃搅拌该混合物1小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。将粗产物通过pre-TLC(石油醚/EtOAc＝1/4)提纯而得到标题化合物90(76.9毫克，32％收率)，白色固体。
LCMS(ES,m/z):468.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝0.7Hz,1H),6.94(t,J＝3.5Hz,1H),6.80-6.70(m,3H),6.63(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.25(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),3.85-3.69(m,4H),3.69-3.54(m,4H),3.26(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.79(s,3H),2.63(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H),2.32(s,3H)。
化合物91：(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
步骤1：向2,4-二氯-5-氟嘧啶(200毫克，1.20毫摩尔)和5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(166毫克，1.2毫摩尔)/DMF(5毫升)中添加Cs2CO3(584毫克，1.79毫摩尔)。在60℃搅拌该混合物12小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。将粗产物通过pre-TLC(石油醚/EtOAc＝1/4)提纯而得到标题化合物(181毫克，60％收率)，白色固体。
LCMS(ES,m/z):252.2[M+H]+。
步骤2：向1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(181毫克，0.67毫摩尔)和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(256毫克，0.87毫摩尔)/DMF(5毫升)中添加Et3N(102毫克，1.01毫摩尔)。在60℃搅拌该混合物12小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。将粗产物通过pre-TLC(石油醚/EtOAc＝1/4)提纯而得到标题化合物91(27.3毫克，8％收率)，白色固体。
LCMS(ES,m/z):528.2[M+H]+。
化合物92：(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
Step:步骤
步骤1：向(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(80毫克，0.15毫摩尔)/MeOH(5毫升)中添加1N NaOH(1毫升)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。获得50毫克的(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸，白色固体。收率：74％。
LC-MS(m/z)514.2(M+H+)。
步骤2：向(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(50毫克，0.10毫摩尔)/DMF(15毫升)中添加NH4Cl(17毫克，0.3毫摩尔)，HATU(111毫克，0.3毫摩尔)和TAE(29毫克，0.3毫摩尔)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过Pre-HPLC提纯粗产物而得到标题化合物92(12毫克，24％收率)，白色固体。
LCMS(ES,m/z):513.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.68(s,1H),6.79(dd,J＝36.2,30.1Hz,4H),6.35(s,1H),5.33(t,J＝10.4Hz,1H),3.98-3.52(m,8H),3.37-3.21(m,1H),2.69(dd,J＝18.3,9.8Hz,1H),2.40(s,3H)。
化合物93：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷，step:步骤
步骤1：在20毫升1,4-二氧杂环己烷/H2O(5:1)中混合2,4-二氯-5-氟嘧啶(500毫克，2.99毫摩尔)和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(731毫克，3.29毫摩尔)和K2CO3(826毫克，5.98毫摩尔)。添加Pd(dppf)2Cl2(219毫克，0.30毫摩尔)。让它在85℃搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝1/3)提纯而得到300毫克粗制的2-氯-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶，淡黄色固体。
LC-MS(m/z):227.2[M+H]+。
步骤2：向(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(150毫克，0.41毫摩尔)和2-氯-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶(126毫克，0.56毫摩尔)/DMF(5毫升)中添加Et3N(68毫克，0.68毫摩尔)。在65℃搅拌该混合物过夜。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过Pre-HPLC提纯粗产物而得到标题化合物93(10毫克，4％收率)，白色固体。
LCMS(ES,m/z):485.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(dd,J＝5.9,1.9Hz,1H),6.83(ddd,J＝13.8,8.4,3.7Hz,3H),6.73-6.56(m,1H),5.33(dd,J＝18.3,8.3Hz,1H),3.88(dt,J＝15.3,7.5Hz,2H),3.82-3.68(m,4H),3.64(dd,J＝9.9,6.9Hz,2H),3.33(ddd,J＝18.3,11.7,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.3,9.8,1.5Hz,1H),2.53(d,J＝1.5Hz,6H)。
化合物94：(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
以与93的制备的类似方式由(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈制备标题化合物94，收率4％，白色固体。
LC-MS(m/z)492.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.41(d,J＝1.3Hz,1H),7.33-7.20(m,2H),6.90(s,1H),5.43-5.30(m,1H),3.95-3.81(m,2H),3.78(d,J＝10.0Hz,4H),3.69-3.57(m,2H),3.41-3.29(m,1H),2.70(dd,J＝18.3,10.0Hz,1H),2.52(d,J＝1.5Hz,6H)。
化合物95：(S)-2-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-4,5-二甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Reflux:回流，step:步骤
步骤1：将盐酸甲胺(2.70克，40毫摩尔)溶于无水的EtOH(200毫升)，向其中添加乙醇钠(2.72克，40毫摩尔)/无水的EtOH(70毫升)的悬浮液并且在室温下搅拌反应5分钟。滴加(E)-2-(1-乙氧基乙叉)肼甲酸乙酯(3.48克，20毫摩尔)/无水的EtOH(50毫升)的溶液并且回流反应4小时。然后将反应冷却至室温并且用Celite垫过滤。在减压下干燥洗提液并且从EtOAc中使所得的残余物再结晶(通过热过滤)而得到纯产物。分离，收率：904毫克(40％，20毫摩尔规模)；白色晶体(从EtOAc中再结晶)。
LCMS(ES,m/z):114.1[M+H]+。
步骤2：向4-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200毫克，0.63毫摩尔)/DMF(20毫升)中添加4,5-二甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(100毫克，0.75毫摩尔)，Cs2CO3(2.5克，7.62毫摩尔)。在120℃搅拌反应3小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到4-(4-(3,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(281毫克，41％)，黄色固体。
LC-MS(m/z)394.2(M+H+)。
步骤3：将4-(4-(3,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(281毫克，0.71毫摩尔)溶于5毫升DCM。在0℃将1毫升的TFA/DCM(1/5)添加到该溶液中。让它在室温搅拌1小时。将溶剂蒸干并且被用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z):294.2[M+H]+。
步骤4：在3毫升THF中混合上述残余物和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(100毫克，0.36毫摩尔)和DABCO(61毫克，0.55毫摩尔)。将其蒸干并且即刻用100W白炽灯光照2小时。通过制备HPLC提纯固体而得到48.8毫克的((S)-2-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-4,5-二甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，白色固体。两步的总收率：14％。
LC-MS(m/z):502.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝2.6Hz,1H),6.80-6.71(m,3H),6.62(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.26(dd,J＝11.5,10.0Hz,1H),3.86-3.76(m,2H),3.70(tdd,J＝9.7,7.2,2.8Hz,4H),3.60-3.50(m,2H),3.29-3.19(m,1H),3.22(s,3H),2.61(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),2.26(s,3H)。
化合物96：(S)-3-(1-(4-(4-(3,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
在2毫升THF中混合2-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-4,5-二甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(124毫克，0.42毫摩尔)和(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(100毫克，0.35毫摩尔)和DABCO(60毫克，0.55毫摩尔)。将其蒸干并且即刻用100W白炽灯光照1小时。通过制备HPLC提纯固体而得到150毫克的(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈，淡黄色固体。收率：28％。
LC-MS(m/z):509.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝2.6Hz,1H),7.34(d,J＝1.3Hz,1H),7.22-7.17(m,2H),6.80(t,J＝1.5Hz,1H),5.29(dd,J＝11.3,10.4Hz,1H),3.85-3.76(m,2H),3.70(qd,J＝7.0,3.5Hz,4H),3.59-3.50(m,2H),3.28(ddd,J＝18.2,11.7,1.8Hz,1H),3.22(s,3H),2.61(ddd,J＝18.2,10.1,1.5Hz,1H),2.26(s,3H)。
化合物97：(S)-3-(1-(4-(4-(4-乙基-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
Reflux:回流，step:步骤
步骤1：将盐酸乙胺(2.0克，10毫摩尔)溶于无水的EtOH(200毫升)，向其中添加乙醇钠(1.33克，19.5毫摩尔)/无水的EtOH(70毫升)的悬浮液并且在室温下搅拌反应5分钟。滴加(E)-2-(1-乙氧基乙叉)肼甲酸乙酯(1.6克，19.5毫摩尔)/无水的EtOH(50毫升)的溶液并且回流反应4小时。然后将反应冷却至室温并且用Celite垫过滤。在减压下干燥洗提液并且从EtOAc中使所得的残余物再结晶(通过热过滤)而得到纯产物。分离，收率：183毫克(10％)；白色晶体(从EtOAc中再结晶)。
LCMS(ES,m/z):128.1[M+H]+。
步骤2：4-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300毫克，0.95毫摩尔)/DMF(20毫升)中添加4-乙基-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(128毫克，1.42毫摩尔)，Cs2CO3(462毫克，1.42毫摩尔)。在120℃搅拌反应3小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到4-(4-(4-乙基-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300毫克，77％)，黄色固体。
LC-MS(m/z)408.2(M+H+)。
步骤3：将4-(4-(4-乙基-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300毫克，0.73毫摩尔)溶于5毫升DCM。在0℃将1毫升的TFA/DCM(1/5)添加到该溶液中。让它在室温搅拌1小时。将溶剂蒸干并且被用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z):308.2[M+H]+。
步骤4：在3毫升THF中混合上述残余物和4-乙基-2-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(260毫克，0.84毫摩尔)和DABCO(53毫克，1.06毫摩尔)。将其蒸干并且即刻用100w白炽灯光照2小时。通过制备HPLC提纯固体而得到20毫克的(S)-3-(1-(4-(4-(4-乙基-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈，白色固体。两步的总收率：6％。
LC-MS(m/z):523.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝2.7Hz,1H),7.34(s,1H),7.26-7.11(m,2H),6.80(s,1H),5.36-5.21(m,1H),3.89-3.77(m,2H),3.77-3.60(m,6H),3.61-3.48(m,2H),3.28(ddd,J＝18.2,11.7,1.7Hz,1H),2.62(ddd,J＝18.2,10.0,1.5Hz,1H),2.28(s,3H),1.26(q,J＝7.4Hz,3H)。
化合物98：(S)-2-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-乙基-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
以与97的制备的类似方式，由(S)-2-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-乙基-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮制备标题化合物98，收率8％，白色固体(25毫克)。
LC-MS(m/z)516.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝2.7Hz,1H),6.79-6.69(m,3H),6.69-6.53(m,1H),5.26(dd,J＝11.4,10.1Hz,1H),3.86-3.77(m,2H),3.70(tdd,J＝14.4,9.2,5.0Hz,6H),3.60-3.51(m,2H),3.24(ddd,J＝18.2,11.7,1.7Hz,1H),2.61(ddd,J＝18.3,9.9,1.5Hz,1H),2.27(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物99：(S)-5-(1-(4-(4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)烟腈
Step:步骤
以与化合物7的制备的类似方式，由2-氯-4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)嘧啶和(S)-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)烟腈制备标题化合物99，淡黄色固体，收率20.7％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.83(s,2H),8.56(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(t,J＝2.0Hz,1H),7.26(t,J＝2.8Hz,1H),6.98(t,J＝1.6Hz,1H),5.46(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),4.01-3.91m,2H),3.90-3.76(m,4H),3.73-3.63(m,2H),3.44(ddd,J＝18.4,11.6,2.0Hz,1H),2.98(s,3H),2.78(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
LC-MS(m/z):445.3[M+H]+。
化合物100：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
步骤1：在30℃向(S)-(4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(30毫克，0.07毫摩尔)/DMF(20毫升)的溶液中添加3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑(14毫克，0.14毫摩尔)，Cs2CO3(48毫克，0.14毫摩尔)。在110℃搅拌反应2.0小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(4.0毫克，10.4％)，白色固体。
LC-MS(m/z)468.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝5.2Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),7.11-7.08(m,1H),7.03-7.01(m,2H),7.01-6.99(m,1H),5.26(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.88-3.53(m,8H),3.49-3.42(m,1H),2.79(s,3H),2.65(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H),2.29(s,3H)。
化合物101：(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Overnight:过夜
步骤1：在30℃向2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.0克，5.98毫摩尔)/DMF(20毫升)的溶液中添加1H-吡唑-4-甲酸甲酯(950毫克，7.53毫摩尔)，DIEA(1.54克，11.93毫摩尔)。在50℃搅拌反应3.0小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.2克，85.5％)，灰色固体。
LC-MS(m/z)257.6(M+H+)。
步骤2：在30℃向1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(130毫克，0.51毫摩尔)/DMF(3毫升)的溶液中添加(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(100毫克，0.34毫摩尔)，DIEA(87毫克，0.67毫摩尔)。在65℃搅拌反应1小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(100毫克，57.4％)，黄色油。
LC-MS(m/z)515.4(M+H+)。
步骤3：在30℃向(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(100毫克，0.19毫摩尔)/甲醇(10毫升)和THF(10毫升)的溶液中添加NH3(23w％，在H2O中)(2毫升)。在100℃搅拌反应过夜1晚。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(2.7毫克，2.7％)，白色固体。
LC-MS(m/z)500.4(M+H+)。
化合物102：(S)-1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
根据为化合物95所列出的程序，由{*}((S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(20毫克，0.07毫摩尔)和1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(30毫克，粗品)制备标题化合物102，收率9.0％，白色固体。
LC-MS(m/z)489.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(brs,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.85(s,1H),7.78-7.72(m,1H),7.65(s,1H),7.53(d,J＝9.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.14-7.06(m,2H),5.30(t,J＝10.8Hz,1H),3.94-3.52(m,8H),3.42-3.35(m,1H),2.72(dd,J＝18.6,10.8Hz,1H)。
化合物103：(S)-(5-(3-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷，crude:粗产物，HCl in dioxane(4M):HCl/dioxane(4M)
步骤1：在30℃向2,4-二氯嘧啶(5.0克，33.56毫摩尔)/二氧杂环己烷(100毫升)的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.48克，40.00毫摩尔)，DIEA(8.65克，67.05毫摩尔)。在80℃搅拌反应2.0小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4克，14.0％)，黄色固体。
LC-MS(m/z)299.6(M+H+)。
步骤2：在30℃向4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(900毫克，3.01毫摩尔)/DMF(20毫升)的溶液中添加5-(三氟甲基)-1H-四唑，钠盐(1.0克，粗品)，TFA(1.8毫升)。在100℃搅拌反应2.0小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到4-(4-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500毫克，41.6％)，黄色固体。
LC-MS(m/z)401.4(M+H+)。
步骤3：在30℃向4-(4-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500毫克，1.25毫摩尔)/二氧杂环己烷(5毫升)的溶液中添加HCl(4M，在二氧杂环己烷中)(20毫升)。在30℃搅拌反应1小时。在真空下除去所得的混合物并且粗产物在没有提纯的情况下用于下一步反应。2-(哌嗪-1-基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)嘧啶盐酸盐(600毫克，粗品)，灰色固体。
LC-MS(m/z)301.4(M+H+)。
步骤4：在30℃向2-(哌嗪-1-基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)嘧啶盐酸盐(100毫克，粗品)/THF(20毫升)的溶液中添加1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(300毫克，2.67毫摩尔)，(S)-(5-(3-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(60毫克，0.23毫摩尔)。真空除去溶剂并且在80℃将反应混合物静置2.0小时。将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到(S)-(5-(3-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(14.7毫克，12.0％)，黄色固体。
LC-MS(m/z)491.4(M+H+)。
化合物104：(S)-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
以与化合物103的制备的类似方式，由(S)-(1H-咪唑-1-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(60毫克，0.25毫摩尔)和2-(哌嗪-1-基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)嘧啶(100毫克，粗品)制备标题化合物104，收率6.7％，黄色固体。
LC-MS(m/z)473.4(M+H+)。
化合物105：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
以与化合物103的制备的类似方式，由(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(100毫克，0.36毫摩尔)和5-氟-2-(哌嗪-1-基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)嘧啶(150毫克，粗品)制备标题化合物105，收率2.7％，黄色固体。
LC-MS(m/z)526.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝2.8Hz,1H),7.14-7.04(m,2H),7.01-6.91(m,2H),5.22(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.52-3.18(m,9H),2.62(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
化合物106：(S)-1-(2-(4-(5-(3-氰基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
以与化合物103的制备的类似方式，由(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(20毫克，0.07毫摩尔)和1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(30毫克，粗品)制备标题化合物106，收率4.4％，白色固体。
LC-MS(m/z)471.6(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.85(brs,1H),7.77-7.71(m,2H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝8.4Hz,1H),7.31(brs,1H),7.14-7.07(m,2H),5.30(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.95-3.51(m,8H),3.44-3.37(m,1H),2.74-2.64(m,1H)。
化合物107：(S)-1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
以与103的制备的类似方式，由(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(20毫克，0.08毫摩尔)和1-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(30毫克，粗品)制备标题化合物107，收率5.4％，白色固体。
LC-MS(m/z)507.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,J＝2.8Hz,1H),8.65(d,J＝3.2Hz,1H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.88(brs,1H),7.78-7.71(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.34(brs,1H),7.12(s,1H),5.29(t,J＝10.8Hz,1H),3.91-3.52(m,8H),3.44-3.33(m,1H),2.71(dd,J＝18.8,10.8Hz,1H)。
化合物108：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷
步骤1：在30℃在Ar下向2,4-二氯-5-氟嘧啶(334毫克，2.00毫摩尔)/二氧杂环己烷(12毫升)和H2O(3毫升)的溶液中添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑(448毫克，2.00毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(146毫克，0.20毫摩尔)，K2CO3(276毫克，2.00毫摩尔)。在60℃搅拌反应2.0小时。真空除去溶剂并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,5-二甲基异噁唑(180毫克，39.4％)，白色固体。
LC-MS(m/z)228.6(M+H+)。
步骤2：在30℃向4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,5-二甲基异噁唑(25毫克，0.11毫摩尔)/DMF(10毫升)的溶液中添加(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(29毫克，0.10毫摩尔)和DIEA(60毫克，0.46毫摩尔)。在120℃将反应混合物搅拌1.0小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(4.7毫克，9.5％)，白色固体。
LC-MS(m/z)486.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.15-7.05(m,2H),7.01-6.94(m,2H),5.28-5.18(m,1H),3.79-3.48(m,8H),3.35-3.30(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.45(d,J＝2.4Hz,3H),2.28(d,J＝1.2Hz,3H)。
化合物109：(S)-1-(2-(4-(5-(3-氰基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
以与化合物103的制备的类似方式，由(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(20毫克，0.08毫摩尔)和1-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(30毫克，粗品)制备标题化合物109，收率13.2％，白色固体。
LC-MS(m/z)489.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝0.8Hz,1H),8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.19(d,J＝0.8Hz,1H),7.86(brs,1H),7.73-7.67(m,1H),7.61(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),7.32(brs,1H),7.10-7.08(m,1H),5.31-5.22(m,1H),3.85-3.50(m,8H),3.45-3.36(m,1H),2.70-2.62(m,1H)。
化合物110：(S)-1-(5-氟-2-(4-(5-(3-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
以与化合物103的制备的类似方式，由(S)-(5-(3-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(20毫克，0.08毫摩尔)和1-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(30毫克，粗品)制备标题化合物110，收率5.2％，白色固体。
LC-MS(m/z)482.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(m,1H),8.65(dd,J＝4.0,0.8Hz,1H),8.21(d,J＝0.8Hz,1H),7.88(brs,1H),7.41-7.30(m,2H),7.14-7.02(m,4H),5.29-5.22(m,1H),3.87-3.51(m,8H),3.42-3.35(m,1H),2.68-2.58(m,1H)。
化合物111：(S)-1-(5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
以与化合物103的制备的类似方式，由(S)-(1H-咪唑-1-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(20毫克，0.08毫摩尔)和1-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(30毫克，粗品)制备标题化合物111，收率2.4％，白色固体。
LC-MS(m/z)464.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝0.8Hz,1H),8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.19(d,J＝0.8Hz,1H),7.86(brs,1H),7.35-7.28(m,3H),7.26-7.19(m,3H),7.09-7.03(m,1H),5.23(dd,J＝11.6,9.6Hz,1H),3.87-3.47(m,8H),3.41-3.35(m,1H),2.59(ddd,J＝18.4,9.6,1.6Hz,1H)。
化合物112：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(1H-咪唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
dioxane:二氧杂环己烷
以与化合物7的制备的类似方式，由2-氯-5-氟-4-(1H-咪唑-2-基)嘧啶(30毫克，0.15毫摩尔)和(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(40毫克，0.13毫摩尔)，DIEA(100毫克，0.77毫摩尔)，DMF(3毫升)制备标题化合物112，收率23.7％，白色固体。
LC-MS(m/z)464.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.63(m,1H),8.50-8.47(m,1H),7.93-7.89(m,1H),7.77-7.72(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.14-7.09(m,1H),5.29(t,J＝10.8Hz,1H),3.86-3.51(m,8H),3.41-3.35(m,1H),2.77-2.65(m,1H)。
化合物113：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷
步骤1：在30℃在Ar下向2,6-二氯-3-氟吡啶(168毫克，1.00毫摩尔)/二氧杂环己烷(20毫升)和H2O(5毫升)的溶液中添加1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(222毫克，1.00毫摩尔)，Pd(PPh3)4(115毫克，0.10毫摩尔)，K2CO3(256毫克，2.00毫摩尔)。在70℃搅拌反应2.0小时。真空除去溶剂并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到6-氯-2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟吡啶(50毫克，22.0％)，白色固体。
LC-MS(m/z)226.5(M+H+)。
步骤2：在30℃在Ar下向6-氯-2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟吡啶(40毫克，0.17毫摩尔)/二氧杂环己烷(10毫升)的溶液中添加(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(52毫克，0.17毫摩尔)和Pd2(dba)3(16毫克，0.02毫摩尔)，Xphos(16毫克，0.04毫摩尔)，t-BuONa(28毫克，0.30毫摩尔)。在100℃将反应混合物搅拌2.0小时。真空除去溶剂并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(4.3毫克，5.0％)，白色固体。
LC-MS(m/z)484.5(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(t,J＝9.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.16-7.08(m,2H),7.05-6.98(m,3H),5.26(t,J＝10.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.75-3.43(m,8H),3.41-3.35(m,1H),2.77-2.65(m,1H),1.96(d,J＝2.0Hz,3H)。
化合物114：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷
步骤1：在30℃在Ar下向2,4-二氯-5-氟吡啶(210毫克，1.00毫摩尔)/二氧杂环己烷(20毫升)和H2O(5毫升)的溶液中添加1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(222毫克，1.00毫摩尔)，Pd(PPh3)4(115毫克，0.10毫摩尔)，K2CO3(256毫克，2.00毫摩尔)。在70℃搅拌反应3.0小时。真空除去溶剂并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到2-氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶(50毫克，22.0％)，白色固体。
LC-MS(m/z)226.5(M+H+)。
步骤2：在30℃在Ar下向2-氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶(50毫克，0.22毫摩尔)/二氧杂环己烷(2毫升)的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60毫克，0.32毫摩尔)，Pd2(dba)3(40毫克，0.04毫摩尔)，Xphos(40毫克，0.08毫摩尔)，t-BuONa(40毫克，0.41毫摩尔)。在100℃搅拌反应1小时。真空除去溶剂并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40毫克，48.7％)，黄色油。
LC-MS(m/z)376.4(M+H+)。
步骤3：在30℃向4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40毫克，0.10毫摩尔)/DCM(5毫升)的溶液中添加TFA(2毫升)。在30℃搅拌反应0.5小时。真空除去溶剂并且粗产物(60毫克，粗品)，黄色油被用于下一步反应。
LC-MS(m/z)276.4(M+H+)。
步骤4：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
在30℃向2,2,2-三氟乙醛化合物与1-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-2-基)哌嗪(1:1)(60毫克，粗品)/THF(20毫升)的溶液中添加1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(32毫克，0.28毫摩尔)，(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(40毫克，0.14毫摩尔)。真空除去溶剂并且在70℃将反应混合物静置3.0小时。将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(8毫克，11.5％)，白色固体。
LC-MS(m/z)484.5(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.39(s,1H),7.16-7.06(m,2H),7.03-6.96(m,2H),6.89(d,J＝4.8Hz,1H),5.25(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.69(s,3H),3.59-3.43(m,8H),3.40-3.35(m,1H),2.66-2.60(m,1H),1.94(s,3H)。
化合物115：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
以与114的制备的类似方式，由1-(6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-2-基)哌嗪(1:1)(60毫克，粗品)和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(50毫克，0.18毫摩尔)，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(100毫克，0.89毫摩尔)制备标题化合物115，收率3.0％，白色固体。
LC-MS(m/z)484.5(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),7.01-6.94(m,2H),6.87(d,J＝4.8Hz,1H),6.26(s,1H),5.23(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.69(d,J＝1.2Hz,3H),3.67-3.41(m,8H),3.38-3.32(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.16(s,3H)。
化合物116：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
以与114的制备的类似方式，由2,2,2-三氟乙醛化合物与1-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-2-基)哌嗪(1:1)(110毫克，粗品)和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(100毫克，0.36毫摩尔)，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(200毫克，1.78毫摩尔)制备标题化合物116，收率22.9％，白色固体。
LC-MS(m/z)484.5(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(t,J＝9.6Hz,1H),7.10(d,J＝9.2Hz,2H),7.02-6.90(m,3H),6.44-6.39(m,1H),5.25(t,J＝10.8Hz,1H),3.99(d,J＝2.8Hz,3H),3.75-3.44(m,8H),3.38-3.32(m,1H),2.64(dd,J＝18.4,9.2Hz,1H),2.18(s,3H)。
化合物117：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷
步骤1-4：以与114的制备的类似方式，由4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(300毫克，粗品)和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(116毫克，0.41毫摩尔)，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(300毫克，2.67毫摩尔)制备(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮，收率52.0％，白色固体。
LC-MS(m/z)484.5(M+H+)。
步骤5：在30℃向(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(30毫克，0.06毫摩尔)/DMF(3毫升)的溶液中添加NaH(10毫克，60％，在矿物油中)，碘乙烷(50毫克，0.32毫摩尔)。真空除去溶剂并且在30℃将反应混合物静置1小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物。将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(9.0毫克，29.0％)，白色固体。
LC-MS(m/z)513.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),7.06-6.97(m,2H),5.31-5.21(m,1H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.80-3.61(m,8H),3.56-3.51(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.29(d,J＝1.8Hz,3H),2.18(d,J＝1.8Hz,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物118：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(1-(2-羟基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
以与化合物59的制备的类似方式，由(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(80毫克，0.16毫摩尔)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(54毫克，0.22毫摩尔)制备标题化合物118，收率11.0％，白色固体。
LC-MS(m/z)529.6(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),7.03-6.98(m,2H),5.31-5.22(m,1H),4.07(t,J＝5.6Hz,2H),3.81-3.50(m,8H),3.57-3.49(m,2H),3.42-3.30(m,1H),2.68-2.59(m,1H),2.30(d,J＝2.0Hz,3H),2.19(d,J＝1.6Hz,3H)。
化合物119：(S)-2-(4-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
以与化合物59的制备的类似方式，由(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(80毫克，0.16毫摩尔)和2-溴乙酰胺(50毫克，0.36毫摩尔)，Cs2CO3(105毫克，0.32毫摩尔)，DMF(5毫升)制备标题化合物119，收率13.0％，白色固体。
LC-MS(m/z)542.6(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(brs,1H),7.29(brs,1H),7.15-7.08(m,2H),7.04-6.97(m,2H),5.26(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),4.72(s,2H),3.82-3.49(m,8H),3.42-3.36(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.24(d,J＝2.0Hz,3H),2.18(d,J＝1.6Hz,3H)。
化合物120：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物化合物59所列出的程序，由(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(30毫克，0.06毫摩尔)和1-溴-2-甲氧基乙烷(50毫克，0.35毫摩尔)，NaH(10毫克，60％，在矿物油中)，DMF(3毫升)制备标题化合物120，收率13.7％，白色固体。
LC-MS(m/z)543.6(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.17-7.07(m,2H),7.05-6.96(m,2H),5.26(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),4.18(t,J＝5.2Hz,2H),3.82-3.49(m,8H),3.41-3.35(m,1H),3.24(s,3H),2.71-2.59(m,1H),2.28(d,J＝2.0Hz,3H),2.19(d,J＝1.6Hz,3H)。
化合物121：(S)-(4-(4-(1-(环丙基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物化合物59所列出的程序，由(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(30毫克，0.06毫摩尔)和(溴甲基)环丙烷(50毫克，0.37毫摩尔)，Cs2CO3(108毫克，0.32毫摩尔)，KI(16毫克，0.10毫摩尔)DMF(3毫升)制备标题化合物121，收率8.1％，白色固体。
LC-MS(m/z)539.4(M+H+)。
化合物122：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物59所列出的程序，由(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(30毫克，0.06毫摩尔)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(50毫克，0.28毫摩尔)，Cs2CO3(108毫克，0.32毫摩尔)，KI(16毫克，0.10毫摩尔)DMF(3毫升)制备标题化合物227，收率12.6％，白色固体。
LC-MS(m/z)583.6(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.17-7.07(m,2H),7.05-6.96(m,2H),5.28(d,J＝10.8Hz,1H),3.92(d,J＝7.2Hz,2H),3.88-3.49(m,12H),3.41-3.35(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.29(d,J＝2.0Hz,3H),2.19(d,J＝1.6Hz,3H),2.10-2.06(m,1H),1.48-1.39(m,1H),1.30-1.22(m,1H),1.16-1.13(m,2H)。
化合物123：(S)-2-(4-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
根据为化合物59所列出的程序，由(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(70毫克，0.14毫摩尔)和2-溴乙酰胺(40毫克，0.28毫摩尔)，Cs2CO3(92毫克，0.28毫摩尔)，DMF(3毫升)制备标题化合物123，收率35.0％，白色固体。
LC-MS(m/z)549.6(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.78-7.70(m,1H),7.65(t,J＝1.6Hz,1H),7.60(brs,1H),7.53(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.28(brs,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),5.28(t,J＝10.8Hz,1H),4.71(s,2H),3.82-3.50(m,8H),3.42-3.34(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.23(d,J＝2.0Hz,3H),2.17(d,J＝1.6Hz,3H)。
化合物124：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(1-(2-羟基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
根据为化合物59所列出的程序，由(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(70毫克，0.14毫摩尔)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(54毫克，0.22毫摩尔)，Cs2CO3(108毫克，0.32毫摩尔)，DMF(5毫升)制备标题化合物124，收率73.1％，白色固体。
LC-MS(m/z)536.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.64(t,J＝1.6Hz,1H),7.52(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),5.28(t,J＝10.8Hz,1H),4.92(t,J＝5.2Hz,1H),4.05(t,J＝5.6Hz,2H),3.79-3.60(m,8H),3.57-3.48(m,2H),3.42-3.34(m,1H),2.75-2.63(m,1H),2.29(d,J＝2.0Hz,3H),2.18(d,J＝1.6Hz,3H)。
化合物125：(S)-1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-腈
步骤1：在30℃在Ar下向2,4-二氯-5-氟嘧啶(334毫克，2.00毫摩尔)/DMF(5毫升)的溶液中添加1H-1,2,4-三唑-5-腈(188毫克，2.00毫摩尔)Cs2CO3(1.3克，4.00毫摩尔)。在80℃搅拌反应10分钟。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-腈(200毫克，44.4％)，淡黄色固体。
LC-MS(m/z)225.4(M+H+)。
步骤2：在30℃在Ar下向1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-腈(60毫克，0.26毫摩尔)/DMF(3毫升)的溶液中添加(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(80毫克，0.26毫摩尔)，DIEA(100毫克，0.77毫摩尔)。在100℃搅拌反应20分钟。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到标题化合物5(28毫克，21.3％)，白色固体。
LC-MS(m/z)490.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.76(d,J＝3.6Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.4,2.8,1.2Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.54(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.13(d,J＝1.6Hz,1H),5.30(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.89-3.51(m,8H),3.44-3.35(m,1H),2.78-2.66(m,1H)。
化合物126：(S)-3-(1-(4-(4-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物125所列出的程序，由2-氯-4-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶(62毫克，0.26毫摩尔)和(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(80毫克，0.26毫摩尔)，DIEA(100毫克，0.77毫摩尔)，DMF(3毫升)制备标题化合物126，收率53.1％，白色固体。
LC-MS(m/z)499.6(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.4,2.8,1.2Hz,1H),7.66(t,J＝1.6Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.17-7.11(m,1H),5.30(t,J＝10.8Hz,1H),3.92-3.53(m,8H),3.42-3.36(m,1H),2.78-2.66(m,1H)。
化合物127：(S)-1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-腈
根据为化合物125所列出的程序，由1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-腈(60毫克，0.27毫摩尔)和(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(80毫克，0.26毫摩尔)，DIEA(100毫克，0.77毫摩尔)，DMF(3毫升)制备标题化合物127，收率47.4％，白色固体。
LC-MS(m/z)489.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.72(d,J＝4.0Hz,1H),8.49(s,1H),7.80-7.72(m,1H),7.65(t,J＝1.6Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.13(d,J＝1.6Hz,1H),5.30(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.90-3.51(m,8H),3.43-3.36(m,1H),2.78-2.66(m,1H)。
化合物128：(S)-1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-腈
根据为化合物125所列出的程序，由1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-腈(60毫克，0.27毫摩尔)和(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(80毫克，0.26毫摩尔)，DIEA(100毫克，0.77毫摩尔)，DMF(3毫升)制备标题化合物128，收率57.4％，白色固体。
LC-MS(m/z)489.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝2.8Hz,1H),8.75(d,J＝3.6Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.4,2.8,1.2Hz,1H),7.65(t,J＝1.6Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.13(d,J＝1.6Hz,1H),5.30(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.88-3.52(m,8H),3.42-3.34(m,1H),2.78-2.66(m,1H)。
化合物129：(S)-1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯
以与125的制备的类似方式，由1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(30毫克，0.10毫摩尔)和(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(40毫克，0.13毫摩尔)，DIEA(100毫克，0.77毫摩尔)，DMF(3毫升)制备标题化合物129，收率35.0％，白色固体。
LC-MS(m/z)551.6(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.4,2.4,1.2Hz,1H),7.64(t,J＝1.6Hz,1H),7.52(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),5.28(t,J＝10.8Hz,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.82-3.52(m,8H),3.42-3.35(m,1H),2.75-2.66(m,4H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物130：(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
以与125的制备的类似方式，由2-氯-4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1,3,5-三嗪(50毫克，粗品)和(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(50毫克，0.16毫摩尔)，DIEA(60毫克，0.46毫摩尔)，DMF(4毫升)制备标题化合物130，收率11.2％，黄色固体。
LC-MS(m/z)476.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),7.80-7.72(m,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.55(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.14(d,J＝1.6Hz,1H),5.30(t,J＝10.8Hz,1H),3.97-3.52(m,8H),3.42-3.35(m,1H),2.75(s,3H),2.74-2.66(m,1H),2.29(s,3H)。
化合物131：(S)-3-(1-(4-(4-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
步骤1：在30℃向2,4-二氯-5-氟嘧啶(334毫克，2.00毫摩尔)/DMF(5毫升)的溶液中添加3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(280毫克，2.00毫摩尔)DIEA(516毫克，4.00毫摩尔)。在120℃搅拌反应1小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到2-氯-4-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5-氟嘧啶(250毫克，44.4％)，黄色固体。
LC-MS(m/z)272.6(M+H+)。
步骤2：在30℃向2-氯-4-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5-氟嘧啶(100毫克，0.37毫摩尔)/DMF(4毫升)的溶液中添加(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(110毫克，0.36毫摩尔)，DIEA(190毫克，1.47毫摩尔)。在80℃搅拌反应1.0小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(150毫克，76.2％)，黄色固体。
LC-MS(m/z)537.6(M+H+)。
步骤3：在30℃向(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(120毫克，0.22毫摩尔)/EtOH(6毫升)和H2O(2毫升)的溶液中添加NH3Cl(53毫克，1.00毫摩尔)，Fe(112毫克，2.00毫摩尔)。在80℃搅拌反应0.5小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到(S)-3-(1-(4-(4-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(62毫克，54.8％)，淡黄色固体。
LC-MS(m/z)507.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝4.0Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.4,2.4,1.2Hz,1H),7.65(t,J＝1.6Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),5.29(t,J＝10.8Hz,1H),4.03(brs,1H),3.77-3.52(m,8H),3.41-3.34(m,1H),2.76-2.65(m,1H),2.38(s,3H),2.10(s,3H)。
化合物132：3-((5S)-1-(4-(4-(3,5-二甲基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
以与化合物59的制备的类似方式，由(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(100毫克，0.20毫摩尔)和3-(溴甲基)四氢呋喃(50毫克，0.30毫摩尔)，Cs2CO3(131毫克，0.40毫摩尔)，DMF(5毫升)制备标题化合物132，收率31.4％，白色固体。
LC-MS(m/z)576.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.4,2.4,1.2Hz,1H),7.65(t,J＝1.6Hz,1H),7.53(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),5.28(t,J＝10.8Hz,1H),4.07-3.93(m,2H),3.83-3.46(m,12H),3.47-3.39(m,1H),3.31(s,2H),2.75-2.65(m,2H),2.29(d,J＝2.0Hz,3H),2.18(d,J＝1.6Hz,3H),2.01-1.87(m,1H),1.67-1.60(m,1H)。
化合物133：3-((S)-1-(4-(4-(3,5-二甲基-1-(((R)-环氧乙烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
以与59的制备的类似方式，由(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(100毫克，0.20毫摩尔)和(S)-2-(溴甲基)环氧乙烷(50毫克，0.36毫摩尔)，Cs2CO3(131毫克，0.40毫摩尔)，DMF(5毫升)制备标题化合物133，收率22.6％，白色固体。
LC-MS(m/z)548.6(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.4,2.4,1.2Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.54(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),5.29(t,J＝10.8Hz,1H),4.38(dd,J＝15.2,3.6Hz,1H),4.12(dd,J＝15.2,6.0Hz,1H),3.81-3.50(m,8H),3.43-3.34(m,1H),3.32-3.30(m,1H),2.81(dd,J＝5.2,4.0Hz,1H),2.76-2.64(m,1H),2.59(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H),2.29(d,J＝2.0Hz,3H),2.20(d,J＝1.6Hz,3H)。
化合物134：3-((S)-1-(4-(4-(3,5-二甲基-1-(((S)-环氧乙烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
以与59的制备的类似方式，由(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(100毫克，0.20毫摩尔)和(R)-2-(溴甲基)环氧乙烷(50毫克，0.36毫摩尔)，Cs2CO3(131毫克，0.40毫摩尔)，DMF(5毫升)制备标题化合物134，收率29.1％，白色固体。
LC-MS(m/z)548.6(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.4,2.4,1.2Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(dt,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.10(d,J＝1.6Hz,1H),5.28(t,J＝10.8Hz,1H),4.36(dd,J＝15.2,3.6Hz,1H),4.10(dd,J＝15.2,6.0Hz,1H),3.80-3.48(m,8H),3.42-3.35(m,1H),3.32-3.30(m,1H),2.81(dd,J＝5.2,4.0Hz,1H),2.73-2.64(m,1H),2.58(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H),2.28(dd,J＝5.2,2.0Hz,3H),2.18(d,J＝1.6Hz,3H)。
化合物135：(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
以与59的制备的类似方式，由(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(100毫克，0.20毫摩尔)和3-(碘甲基)氧杂环丁烷(60毫克，0.30毫摩尔)，Cs2CO3(131毫克，0.40毫摩尔)，DMF(5毫升)制备标题化合物135，收率29.1％，白色固体。
LC-MS(m/z)562.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.4,2.4,1.2Hz,1H),7.65(t,J＝1.6Hz,1H),7.53(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),5.29(t,J＝10.8Hz,1H),4.66(dd,J＝7.6,6.0Hz,2H),4.45(t,J＝6.0Hz,2H),4.33(d,J＝7.2Hz,2H),3.81-3.49(m,8H),3.47-3.39(m,1H),3.38-3.34(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.30(d,J＝2.0Hz,3H),2.17(d,J＝1.6Hz,3H)。
化合物137：3-((5S)-1-(4-(4-(3,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
以与117的制备的类似方式，由(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(100毫克，0.20毫摩尔)和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(50毫克，0.28毫摩尔)，Cs2CO3(131毫克，0.40毫摩尔)，DMF(5毫升)制备标题化合物137，收率29.5％，白色固体。
LC-MS(m/z)590.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.4,2.4,1.2Hz,1H),7.65-7.63(m,1H),7.52(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.10(d,J＝1.6Hz,1H),5.28(t,J＝10.8Hz,1H),4.07-3.92(m,2H),3.85-3.48(m,10H),3.40-3.20(m,2H),2.74-2.64(m,1H),2.26(d,J＝2.0Hz,3H),2.17(d,J＝1.6Hz,3H),1.82-1.73(m,1H),1.63-1.55(m,1H),1.47-1.37(m,3H),1.28-1.17(m,1H)。
化合物138：(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
以与59的制备的类似方式，由(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(100毫克，0.20毫摩尔)和4-(2-溴乙基)四氢-2H-吡喃(60毫克，0.31毫摩尔)，Cs2CO3(131毫克，0.40毫摩尔)，DMF(5毫升)制备标题化合物138，收率40.6％，白色固体。
LC-MS(m/z)604.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.4,2.4,1.2Hz,1H),7.65(t,J＝1.6Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),5.29(t,J＝10.8Hz,1H),4.12-4.01(m,2H),3.87-3.43(m,8H),3.43-3.35(m,1H),3.30-3.23(m,3H),2.76-2.67(m,1H),2.29(d,J＝2.0Hz,3H),2.18(d,J＝1.6Hz,3H),1.70-1.59(m,4H),1.58-1.50(m,2H),1.27-1.14(m,2H)。
化合物136：(S)-3-(1-(4-(4-(1-(氰基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
以与59的制备的类似方式，由(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(100毫克，0.20毫摩尔)和2-溴乙腈(50毫克，0.42毫摩尔)，Cs2CO3(131毫克，0.40毫摩尔)，DMF(5毫升)制备标题化合物136，收率25.7％，褐色固体。
LC-MS(m/z)531.6(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.4,2.4,1.2Hz,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),5.46(s,2H),5.29(t,J＝10.8Hz,1H),3.81-3.50(m,8H),3.43-3.35(m,1H),2.76-2.64(m,1H),2.35(d,J＝2.0Hz,3H),2.21(d,J＝1.6Hz,3H)。
化合物139：(S)-1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-腈
Crude:粗产物，in:/
步骤1：在30℃在Ar下向4-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2克，3.79毫摩尔)/DMF(20毫升)的溶液中添加5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(600毫克，3.87毫摩尔)，Cs2CO3(2.5克，7.62毫摩尔)。在120℃搅拌反应0.5小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到4-(4-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2克，75.0％)，黄色油。
LC-MS(m/z)436.4(M+H+)。
步骤2：在30℃向4-(4-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1克，2.52毫摩尔)/甲醇(10毫升)的溶液中添加NH3(7M，在MeOH中)(20毫升)。在90℃搅拌反应3.0小时。真空除去溶剂并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700毫克，70.0％)，白色固体。
LC-MS(m/z)407.4(M+H+)。
步骤3：在0℃在Ar下向4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200毫克，0.49毫摩尔)/DCM(5毫升)的溶液中添加TEA(149毫克，1.47毫摩尔)，TFAA(206毫克，0.98毫摩尔)。在0℃搅拌反应1小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到4-(4-(3-氰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140毫克，73.2％)，无色油。
LC-MS(m/z)389.4(M+H+)。
步骤4：在30℃向4-(4-(3-氰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140毫克，0.36毫摩尔)/DCM(5毫升)的溶液中添加TFA(20毫升)。在30℃搅拌反应0.5小时。真空除去溶剂并且在没有提纯的情况下将粗产物用于下一步反应(200毫克，粗品)，棕色油。
LC-MS(m/z)289.4(M+H+)。
步骤5：在30℃向1-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-腈化合物与2,2,2-三氟-1λ3-乙-1-酮(1:1)(200毫克，粗品)/THF(20毫升)的溶液中添加1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(150毫克，1.34毫摩尔)，(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(60毫克，0.21毫摩尔)。真空除去溶剂并且在80℃将反应混合物静置2.0小时。将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到(S)-1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-腈(12.0毫克，4.9％)，白色固体。
LC-MS(m/z)504.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.6Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.4,2.4,1.2Hz,1H),7.65(t,J＝1.6Hz,1H),7.54(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.13(d,J＝1.6Hz,1H),5.29(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.85-3.53(m,8H),3.43-3.35(m,1H),2.76(s,3H),2.75-2.65(m,2H)。
化合物140：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
以与139的制备的类似方式，由(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(70毫克，0.15毫摩尔)和碘甲烷(140毫克，1.00毫摩尔)，K2CO3(500毫克，1.32毫摩尔)，DMF(8毫升)制备标题化合物140，收率27.1％，白色固体。
LC-MS(m/z)495.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝2.4Hz,1H),8.39(s,1H),7.75(ddd,J＝8.4,2.4,1.2Hz,1H),7.65(t,J＝1.6Hz,1H),7.53(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),5.28(t,J＝10.8Hz,1H),3.81-3.49(m,8H),3.40-3.34(m,4H),2.76-2.67(m,1H)。
化合物141：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
根据为化合物125所列出的程序，由2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(100毫克，粗品)和(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(50毫克，0.17毫摩尔)，DIEA(100毫克，0.77毫摩尔)，DMF(5毫升)制备标题化合物141，收率12.2％，淡黄色固体。
LC-MS(m/z)494.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(brs,1H),8.51(d,J＝4.0Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.4,2.4,1.2Hz,1H),7.65(t,J＝1.6Hz,1H),7.53(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),5.77(s,1H),5.34-5.24(m,1H),3.78-3.51(m,8H),3.41-3.35(m,1H),2.76-2.64(m,1H),2.49(s,3H)。
化合物142：(S)-N-(1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺
在30℃向(S)-3-(1-(4-(4-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(100毫克，0.48毫摩尔)/DCM(5毫升)的溶液中添加TEA(0.5毫升)，乙酰氯(40毫克，0.50毫摩尔)。在30℃搅拌反应0.5小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到(S)-N-(1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺(21.7毫克，20.1％)白色固体。
LC-MS(m/z)549.4(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(brs,1H),8.59(d,J＝3.6Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.4,2.4,1.2Hz,1H),7.64(t,J＝1.6Hz,1H),7.52(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),5.28(t,J＝10.8Hz,1H),3.78-3.49(m,8H),3.40-3.34(m,1H),2.75-2.63(m,1H),2.30(s,3H),2.06(s,3H),2.02(s,3H)。
化合物143：(S)-(4-(4-(3-氨基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷，step:步骤
步骤1：在N2下将2,4-二氯嘧啶(1450毫克，10毫摩尔)，1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2220毫克，10毫摩尔)，Pd(PPh3)4(578毫克，0.5毫摩尔)，K2CO3(4150毫克，30毫摩尔)添加到H2O(4毫升)/1,4-二氧杂环己烷(20毫升)的溶液并且在100℃搅拌全部反应混合物2小时。在将混合物浓缩后并且进一步通过硅胶色谱法提纯而得到2-氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶(887毫克，42.4％)，澄清油。
LC-MS(m/z)209.1(M+H+)。
步骤2：将2-氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶(832毫克，4毫摩尔)，NBS(784毫克，4.4毫摩尔)溶于CH3CN(15毫升)并且在50℃搅拌全部反应混合物5小时。在将混合物浓缩后并且进一步通过硅胶色谱法提纯而得到4-(3-溴-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氯嘧啶(720毫克，62.7％)，白色固体。
LC-MS(m/z)287.0(M+H+)。
步骤3：将4-(3-溴-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氯嘧啶(604毫克，2.1毫摩尔)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(430毫克，2.3毫摩尔)，Cs2CO3(1370毫克，4.2毫摩尔)溶于DMF(10毫升)并且在100℃搅拌全部反应混合物2小时。在将混合物浓缩后并且进一步通过硅胶色谱法提纯而得到4-(4-(3-溴-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(930毫克，99.9％)，白色固体。
LC-MS(m/z)437.2(M+H+)。
步骤4：在N2下将4-(4-(3-溴-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(930毫克，2.13毫摩尔)，NH2Boc(374毫克，3.19毫摩尔)，CuI(610毫克，3.19毫摩尔)，DMEDA(281毫克，3.19毫摩尔)添加到Cs2CO3(2082毫克，6.39毫摩尔)/1,4-二氧杂环己烷(15毫升)的溶液并且在100℃搅拌全部反应混合物12小时。在将混合物浓缩后并且进一步通过硅胶色谱法提纯而得到4-(4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(392毫克，38.9％)，白色固体。
LC-MS(m/z)474.4(M+H+)。
步骤5：将4-(4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(310毫克，0.63毫摩尔)溶于10毫升的DCM，添加三氟乙酸(719毫克，6.3毫摩尔)，在25℃搅拌该混合物1小时。浓缩而得到所期望的产物1,4-二甲基-5-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺，将其用于下一步而没有进一步的提纯。
步骤6：将1,4-二甲基-5-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(113毫克，0.41毫摩尔)，(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(102毫克，0.37毫摩尔)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(459毫克，4.15毫摩尔)溶于THF(10毫升)。在真空浓缩并且在100℃搅拌全部反应混合物2小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过制备HPLC提纯而得到标题化合物143(58毫克，32.5％)，黄色固体。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.40(dd,J＝5.1,1.7Hz,1H),6.95-6.50(m,5H),5.34(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),4.08-3.55(m,11H),3.39-3.28(m,1H),2.73-2.62(m,1H),2.47(s,2H),2.03(d,J＝1.7Hz,3H)。
LC-MS(m/z)482.3(M+H+)。
化合物144：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
步骤1：向4-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2克，6.31毫摩尔)/DMF(15毫升)的溶液中添加5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(980毫克，6.31毫摩尔)和CsCO3(2.44克，12.6毫摩尔)。在100℃将反应混合物搅拌2小时。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物。获得4-(4-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.1克，76％)，白色固体。
MS(m/z):436.1[M+H]+。
步骤2：在Ar下在0℃向4-(4-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200毫克，459.3微摩尔)/THF(10毫升)的溶液中添加LiAlH4(0.5毫升，505.2微摩尔)。在室温将反应混合物搅拌1小时。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物。获得4-(5-氟-4-(3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100毫克，55％)，白色固体。
MS(m/z):394.1[M+H]+。
步骤3：向4-(5-氟-4-(3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100毫克，254.2微摩尔)/DCM(3毫升)的溶液中添加TFA(3毫升)。在室温将反应混合物搅拌1小时。将溶剂在真空下浓缩。将粗产物直接用于下一步。
MS(m/z):294.2[M+H]+。
步骤4：向(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(65毫克，229.5微摩尔)/THF(5毫升)的溶液中添加(1-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(75毫克，254.9微摩尔)和DIPEA(98毫克，764.9微摩尔)。在70℃将反应混合物搅拌12小时。通过Pre-HPLC提纯粗产物。获得化合物144(13毫克，11％)，淡黄色固体。
MS(m/z):509.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝2.9Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.5,2.5,1.3Hz,1H),7.65(t,J＝1.4Hz,1H),7.53(ddd,J＝9.8,2.6,1.5Hz,1H),7.12(d,J＝1.7Hz,1H),5.29(t,J＝10.8Hz,1H),4.46(s,2H),3.87-3.50(m,8H),3.37(ddd,J＝18.3,11.6,1.9Hz,1H),2.74-2.67(m,1H),2.65(s,3H)。
化合物145：(4-(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)(5-(5-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
Toluene:甲苯，step:步骤
步骤1：(E)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯醛的合成
在室温下向2-(三苯基-λ5-膦叉)乙醛(2.87克，9.44毫摩尔)/THF(15毫升)的搅拌溶液中添加5-甲基噻唑-2-甲醛(1克，7.86毫摩尔)。在75℃搅拌所得的混合物另外的2小时。使混合物冷却至室温。在减压下浓缩所得的混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法提纯，用(PE:EtOAc)(1:1)洗脱而得到(E)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯醛(1.2克，99.6％)，褐黄色油。
MS(m/z):154.2[M+H]+。
步骤2：3-羟基-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡唑烷-1,2-二甲酸二叔丁酯的合成
在室温下向(E)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯醛(1克，6.54毫摩尔)和肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(2.3克，9.80毫摩尔)/甲苯(20毫升)的搅拌溶液中添加(S)-2-(二苯基((三甲基甲硅烷)氧基)甲基)吡咯烷(489毫克，1.50毫摩尔)。在室温下搅拌所得的混合物另外的12小时。在减压下浓缩所得的混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法提纯，用(PE:EtOAc)(1:1)洗脱而得到3-羟基-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡唑烷-1,2-二甲酸二叔丁酯(2.2克，87.4％)，褐黄色固体。
MS(m/z):386.4[M+H]+。
步骤3：2-(4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-甲基噻唑的合成
在室温下向3-羟基-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡唑烷-1,2-二甲酸二叔丁酯(2.2克，5.71毫摩尔)/DCM(8毫升)的搅拌溶液中添加TFA(5毫升)。在室温下搅拌所得的混合物另外的0.5小时。在减压下浓缩所得的混合物而得到2-(4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-甲基噻唑(0.95克，99.5％)，黄色油。
MS(m/z):168.2[M+H]+。
步骤4：(1H-咪唑-1-基)(5-(5-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的合成
在室温下在N2气氛下向2-(4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-甲基噻唑(0.95克，5.68毫摩尔)和CDI(4.60克，28.40毫摩尔)/THF(20毫升)的搅拌溶液中添加TEA(1.72克，17.06毫摩尔)。在75℃搅拌所得的混合物另外的16小时。使混合物冷却至室温。在减压下浓缩所得的混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法提纯，用(PE:EtOAc)(1:2)洗脱而得到(1H-咪唑-1-基)(5-(5-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(0.8克，53.8％)，褐黄色油。
MS(m/z):262.3[M+H]+。
步骤5和6：
根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物145，收率7.5％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(d,J＝6.3Hz,1H),7.36(q,J＝1.2Hz,1H),7.33(d,J＝0.7Hz,1H),6.91(t,J＝1.7Hz,1H),5.70(t,J＝10.4Hz,1H),4.14(s,3H),3.95-3.89(m,2H),3.87-3.78(m,4H),3.75-3.64(m,2H),3.32(dd,J＝10.5,1.7Hz,2H),2.42(d,J＝1.2Hz,3H),2.28(s,3H)。
LC-MS(m/z)470.3(M+H+)。
使用类似于如上所述的(1H-咪唑-1-基)(5-(5-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的制备的方法合成用于化合物145，151，156至162，212至217，223至224，231，239至242，291至294，296，298至299，316至319的制备的以下中间体。
化合物146：3-((S)-1-((2S,6R)-4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
步骤1：将(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(1克，3.53毫摩尔)和(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.52克，7.06毫摩尔)溶于THF(10毫升)，蒸干并且在120℃加热3小时。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物。获得(3R,5S)-4-((S)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50毫克，3％)，灰白色固体。
MS(m/z):430.2[M+H]+。
步骤2：向(3R,5S)-4-((S)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50毫克，116.4微摩尔)/DCM(3毫升)的溶液中添加TFA(3毫升)。在室温将反应混合物搅拌1小时。将溶剂在真空下浓缩。将粗产物直接用于下一步。
MS(m/z):330.2[M+H]+。
步骤3：向3-((S)-1-((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(20毫克，60.7微摩尔)/DMF(2毫升)的溶液中添加2-氯-4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶(14毫克，60.7微摩尔)和DIPEA(40毫克，303.6微摩尔)。在120℃将反应混合物搅拌12小时。通过Pre-HPLC提纯粗产物。获得3-((S)-1-((2S,6R)-4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(2毫克，6％)，白色固体。
MS(m/z):521.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝3.1Hz,1H),7.90-7.80(m,2H),7.74-7.71(m,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),5.33(q,J＝7.8Hz,1H),4.59-4.44(m,1H),4.34-4.27(m,1H),3.73-3.63(m,2H),3.33-3.08(m,2H),2.69(s,3H),2.36(s,3H),1.34(s,3H),1.31(s,3H)。
化合物147：(S)-3-氟-5-(1-(4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
step:步骤
步骤1：向2,4-二氯嘧啶(300毫克，2.01毫摩尔)/DMF(5毫升)的溶液中添加5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑(305毫克，2.01毫摩尔)和CsCO3(777毫克，4.03毫摩尔)。在80℃将反应混合物搅拌3小时。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物。获得2-氯-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶(150毫克，28％)，白色固体。
MS(m/z):264.0[M+H]+。
步骤2：向(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(100毫克，331.9微摩尔)/DMF(4毫升)的溶液中添加2-氯-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶(70毫克，331.9微摩尔)和DIPEA(129毫克，995.6微摩尔)。在100℃将反应混合物搅拌12小时。通过Pre-HPLC提纯粗产物。获得(S)-3-氟-5-(1-(4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(22毫克，13％)，白色固体。
MS(m/z)529.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝5.3Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.4,2.6,1.3Hz,1H),7.66(t,J＝1.5Hz,1H),7.54(ddd,J＝9.7,2.5,1.4Hz,1H),7.13(d,J＝1.7Hz,1H),7.07(d,J＝5.3Hz,1H),5.30(dd,J＝11.5,10.1Hz,1H),3.93-3.52(m,8H),3.38(ddd,J＝18.3,11.6,1.9Hz,1H),2.91(s,3H),2.71(ddd,J＝18.3,10.1,1.6Hz,1H)。
化合物148：1-(2-(4-((S)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-5-腈
step:步骤
步骤1：在N2下将4-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0克，3.16毫摩尔)，2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(500毫克，4.54毫摩尔)，和Cs2CO3(2.0克，6.09毫摩尔)溶于DMF(20毫升)并且在100℃搅拌全部反应混合物1.0小时。混合物在真空中浓缩而得到4-(5-氟-4-(5-甲酰基-2-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0克，81％)，黄色油。
MS(m/z):391.4[M+H]+。
步骤2：在N2下将4-(5-氟-4-(5-甲酰基-2-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200毫克，0.51毫摩尔)，和羟胺(50毫克，0.81毫摩尔)溶于EtOH(10毫升)并且在80℃搅拌全部反应混合物1小时。混合物在真空中浓缩而得到(E)-4-(5-氟-4-(5-((羟基亚氨基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250毫克，粗品)，黄色固体并且被用于下一步反应而没有提纯。
MS(m/z):406.4[M+H]+。
步骤3：在N2下将(E)-4-(5-氟-4-(5-((羟基亚氨基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250毫克，粗品)，(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(50毫克，0.17毫摩尔)，和DABCO(300毫克，2.67毫摩尔)溶于THF(10毫升)。真空除去溶剂并且在80℃将反应混合物静置2.0小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到化合物148(57毫克，46.0％)，白色固体。
MS(m/z):503.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.4,2.4,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),5.29(t,J＝10.8Hz,1H),3.82-3.51(m,8H),3.43-3.36(m,1H),3.34(s,3H),2.76-2.67(m,1H)。
化合物149：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷
步骤1：在30毫升甲苯中混合2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1.84克，7.16毫摩尔)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0克，10.7毫摩尔)，Pd2(dba)3(655毫克)，Xphos(341毫克)和Cs2CO3(3.49克，10.74毫摩尔)。让它在110℃搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过色谱法(PE/EA＝4/1)提纯而得到1.5克棕色油。收率：66.4％。
LC-MS(m/z):316.4[M+H]+。
步骤2和3和4：
由根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物149，收率24.3％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.34(d,J＝0.6Hz,1H),6.91-6.76(m,4H),6.70(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.88(ddd,J＝13.4,7.1,3.2Hz,2H),3.74(ddd,J＝13.3,6.6,3.2Hz,2H),3.44-3.36(m,2H),3.36-3.25(m,3H),2.70(ddd,J＝18.3,9.7,1.6Hz,1H),2.11(s,3H)。
质谱(m/z):484.3[M+H]+。
化合物150：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
Step:步骤
步骤1：在-78℃在Ar下向5-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(1.13克，6.98毫摩尔)/THF(80毫升)的溶液中添加n-BuLi(3.4毫升，8.38毫摩尔)。在-78℃将反应混合物搅拌0.5小时。然后在-78℃下将ZnCl2(7.7毫升，7.68毫摩尔)添加到反应混合物中。在-78℃添加反应混合物0.5小时。将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(1克，5.59毫摩尔)和Pd(PPh3)4(807毫克，6.98毫摩尔)添加到反应混合物中并且在70℃将反应混合物搅拌16小时。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物。获得2-氯-5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶(600毫克，48％)，白色固体。
MS(m/z):226.0[M+H]+。
步骤2：向(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(80毫克，265.5微摩尔)/DMF(3毫升)的溶液中添加2-氯-5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶(60毫克，265.5微摩尔)和DIPEA(172毫克，1.33毫摩尔)。在100℃将反应混合物搅拌12小时。通过Pre-HPLC提纯粗产物。获得(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(9毫克，7％)，白色固体。
MS(m/z):491.1[M+H]+。
化合物151：(S)-5-(5-氟-2-(4-(5-(5-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-腈
dioxane:二氧杂环己烷
步骤1：在N2下将4-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.8克，12.96毫摩尔)，CuI(4.0克，21.05毫摩尔)，1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0克，14.08毫摩尔)，Pd(PPh3)2Cl2(3.0克，4.28毫摩尔)，K3PO4(6.0克，28.30毫摩尔)溶于二氧杂环己烷(200毫升)并且在100℃搅拌全部反应混合物15小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到4-(5-氟-4-(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600毫克，16.2％)，黄色固体。
MS(m/z):422.2[M+H]+。
步骤2：在N2下将4-(5-氟-4-(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600毫克，1.42毫摩尔)溶于NH3/MeOH(10毫升，7M)并且在100℃搅拌全部反应混合物4.0小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到4-(4-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500毫克，86.0％)，黄色固体。
MS(m/z):407.2[M+H]+。
步骤3：在N2下将4-(4-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300毫克，0.71毫摩尔)，TFAA(310毫克，1.47毫摩尔)，TEA(223毫克，2.20毫摩尔)溶于DCM(10毫升)并且在0℃搅拌全部反应混合物0.5小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到4-(4-(3-氰基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200毫克，70.0％)，黄色油。
MS(m/z):389.2[M+H]+。
步骤4：在N2下将4-(4-(3-氰基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200毫克，0.51毫摩尔)，TFA(2毫升)溶于DCM(5毫升)并且在25℃搅拌全部反应混合物0.5小时。混合物在真空中浓缩而得到5-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-腈(300毫克，粗品)，棕色油并且被用于下一步反应而没有提纯。
MS(m/z):289.2[M+H]+。
步骤5：在N2下将5-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-腈(300毫克，粗品)，(S)-(1H-咪唑-1-基)(5-(5-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(30毫克，0.11毫摩尔)，和DABCO(200毫克，1.78毫摩尔)溶于THF(10毫升)。真空除去溶剂并且在90℃将反应混合物静置3.0小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到化合物151(5.0毫克，9.0％)，白色固体。
MS(m/z):482.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(s,1H),6.90(d,J＝1.6Hz,1H),5.71(t,J＝10.4Hz,1H),4.29(s,3H),3.95-3.62(m,8H),3.33(d,J＝10.4Hz,2H),2.43(s,3H)。
化合物152：(S)-3-(1-(4-(4-(5-乙酰基-1-甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
step:步骤
步骤1：1-甲基-5-三苯甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑的合成
在5毫升DCM中混合甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑氯化氢(0.487克，3.063毫摩尔)，三苯基甲基氯化物(0.974克，3.493毫摩尔)和TEA(0.3毫升)。让它在室温搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝1/1)提纯而得到540毫克白色固体。收率：48.2％。
LC-MS(m/z):366.4[M+H]+。
步骤2：4-(5-氟-4-(1-甲基-5-三苯甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将甲基-5-三苯甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑(560毫克，1.53毫摩尔)溶于15毫升THF。在-78℃向该溶液中滴加n-BuLi(0.765毫升，1.836毫摩尔)。让它在-78℃搅拌30分钟。然后在-78℃慢慢地向该溶液中添加ZnCl2溶液(1.68毫升，1.68毫摩尔)。让它在-78℃搅拌30分钟。
然后让它在室温搅拌1小时。添加4-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(386.8毫克，1.22毫摩尔)和Pd(PPh3)4(176.8毫克，0.153毫摩尔)/5毫升THF。让它在70℃搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝3/1)提纯而得到250毫克淡黄色固体。收率：31.7％。
LC-MS(m/z):404.4[M+H-Trt]+。
步骤3：4-(5-氟-4-(1-甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(5-氟-4-(1-甲基-5-三苯甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(125毫克，0.193毫摩尔)溶于5毫升DCM。添加3毫升AcOH。让它在室温搅拌9小时。该溶液用饱和Na2CO3溶液中和并且用DCM(15毫升×3)萃取。用Na2SO4干燥，过滤并且蒸干而得到139毫克粗制品，棕色油。
LC-MS(m/z):404.3[M+H]+。
步骤4：4-(4-(5-乙酰基-1-甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将上述油(139毫克)溶于3毫升DCM。添加0.3毫升TEA。添加乙酰氯(37.3毫克，0.379毫摩尔)。让它在室温搅拌3小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(EA)提纯而得到99毫克淡黄色油。步骤3和4的总收率：定量。
LC-MS(m/z):446.4[M+H]+。
步骤5：1-(3-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)乙-1-酮的合成
将4-(4-(5-乙酰基-1-甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(99毫克，0.222毫摩尔)溶于2毫升DCM。在0℃慢慢地向该溶液中添加2毫升DCM/TFA(1/1)。让它在室温搅拌1小时。将溶剂蒸干而得到75毫克粗制品，棕色油。将其用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z):346.4[M+H]+。
步骤6：(S)-3-(1-(4-(4-(5-乙酰基-1-甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈的合成
在2毫升THF中混合上述油(75毫克)和(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(62.8毫克0.222毫摩尔)和DABCO(100毫克，0.893毫摩尔)。让它蒸干并且在125W白炽灯下照射1小时。将混合物通过制备HPLC提纯而得到25毫克灰白色固体。收率：20.1％。
LC-MS(m/z):561.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22-8.18(m,1H),7.41(s,1H),7.36(d,J＝11.6Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),6.91-6.87(m,1H),5.39-5.31(m,1H),5.29-5.24(m,2H),4.70-4.52(m,4H),3.82-3.74(m,2H),3.74-3.62(m,5H),3.62-3.54(m,2H),3.35(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H),2.16(s,3H)。
化合物153：(S)-3-(1-(4-(4-(3-氨基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物153，收率53.2％。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.39(t,J＝1.6Hz,1H),7.41(d,J＝1.7Hz,1H),7.27(d,J＝4.8Hz,2H),6.90(d,J＝1.6Hz,1H),5.37(t,J＝10.8Hz,1H),3.93-3.33(m,14H),2.70(ddd,J＝18.2,10.1,1.7Hz,1H),1.93(s,3H)。
LC-MS(m/z)507.4(M+H+)。
化合物154：(S)-3-(1-(4-(4-(3-氨基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
step:步骤
根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物154，收率49.3％。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.52(d,J＝4.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.28(d,J＝4.4Hz,2H),6.92(s,1H),6.65(d,J＝4.8Hz,1H),5.37(t,J＝10.8Hz,1H),4.11-3.60(m,13H),3.37(ddd,J＝18.3,11.7,2.0Hz,1H),2.71(dd,J＝18.3,9.9Hz,1H),2.02(d,J＝2.7Hz,3H)。
LC-MS(m/z)489.3(M+H+)。
化合物155：(S)-(4-(4-(3-氨基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
step:步骤
根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物155，收率22.6％。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(s,1H),6.88-6.77(m,2H),6.69(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),3.95-3.56(m,11H),3.36-3.24(m,1H),2.69(ddd,J＝18.3,9.9,1.7Hz,1H),2.26(s,2H),1.93(s,3H)。
LC-MS(m/z)500.4(M+H+)。
化合物156：(4-(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(5-(2-甲基噻唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
step:步骤
根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物156，收率30.2％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝5.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.07(d,J＝0.5Hz,1H),6.90(t,J＝1.7Hz,1H),6.79(d,J＝7.4Hz,1H),5.50(dd,J＝11.4,9.9Hz,1H),3.94(s,3H),3.91-3.83(m,2H),3.72(ddd,J＝13.3,6.6,3.0Hz,2H),3.41(d,J＝33.8Hz,4H),3.29-3.13(m,2H),2.69(s,3H),2.11(d,J＝0.6Hz,3H)。
LC-MS(m/z)469.3(M+H+)。
化合物157：(4-(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(5-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
step:步骤
根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物157，收率20.5％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝5.5Hz,1H),7.36(d,J＝0.7Hz,1H),6.90(t,J＝1.7Hz,1H),6.83-6.75(m,2H),5.75(dd,J＝11.8,9.2Hz,1H),3.94(s,5H),3.77(ddd,J＝13.4,6.7,3.2Hz,2H),3.51-3.32(m,5H),3.24(ddd,J＝18.4,9.3,1.7Hz,1H),2.42(d,J＝1.0Hz,3H),2.12(d,J＝0.6Hz,3H)。
LC-MS(m/z)469.3(M+H+)。
化合物158：(4-(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)(5-(2-甲基噻唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
step:步骤
根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物158，收率17.7％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(d,J＝6.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.07(s,1H),6.90(t,J＝1.7Hz,1H),5.50(dd,J＝11.4,9.9Hz,1H),4.14(s,3H),3.94-3.87(m,2H),3.87-3.77(m,4H),3.71-3.61(m,2H),3.28-3.12(m,2H),2.68(s,3H),2.28(s,3H)。
LC-MS(m/z)470.3(M+H+)。
化合物159：(4-(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)(5-(噻唑-5-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
step:步骤
根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物159，收率13.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.71(d,J＝0.7Hz,1H),8.18(d,J＝6.3Hz,1H),7.84(d,J＝0.7Hz,1H),7.31(d,J＝0.7Hz,1H),6.91(t,J＝1.7Hz,1H),5.70(dd,J＝11.4,10.0Hz,1H),4.12(s,3H),3.95-3.86(m,2H),3.85-3.75(m,4H),3.69-3.58(m,2H),3.38(ddd,J＝18.3,11.5,1.8Hz,1H),2.88(ddd,J＝18.2,10.0,1.6Hz,1H),2.26(s,3H)。
LC-MS(m/z)456.3(M+H+)。
化合物160：(4-(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)(5-(噻唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
step:步骤
根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物160，收率13.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.77(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H),7.33(dd,J＝6.6,1.4Hz,2H),6.92(t,J＝1.7Hz,1H),5.63(dd,J＝11.3,9.7Hz,1H),4.13(s,3H),3.95-3.86(m,2H),3.86-3.75(m,4H),3.72-3.60(m,2H),3.34-3.16(m,2H),2.27(d,J＝0.6Hz,3H)。
LC-MS(m/z)456.2(M+H+)。
化合物161：(4-(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)(5-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
step:步骤
根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物161，收率12.1％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(d,J＝6.3Hz,1H),7.34(d,J＝0.8Hz,1H),6.91(t,J＝1.7Hz,1H),6.82(q,J＝1.0Hz,1H),5.76(dd,J＝11.8,9.3Hz,1H),4.15(s,3H),3.98-3.66(m,8H),3.43-3.18(m,2H),2.43(d,J＝1.0Hz,3H),2.29(d,J＝0.5Hz,3H)。
LC-MS(m/z)470.3(M+H+)。
化合物162：(4-(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)(5-(2-甲基噻唑-5-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
step:步骤
根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物162，收率25.9％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(d,J＝6.3Hz,1H),7.57(s,1H),7.34(s,1H),6.93-6.87(m,1H),5.62(t,J＝10.7Hz,1H),4.14(s,3H),3.95-3.85(m,2H),3.84-3.75(m,4H),3.65(dd,J＝10.3,6.8Hz,2H),3.34(ddd,J＝18.2,11.5,1.8Hz,1H),2.93-2.82(m,1H),2.65(s,3H),2.29(s,3H)。
LC-MS(m/z)470.3(M+H+)。
化合物163：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
Bis(pinacolato)diboron:双(频哪醇合)二硼，step:步骤
步骤1：4-(4-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在15毫升MeOH/H2O(9/1)中混合4-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(316毫克，1毫摩尔)，4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯(390毫克，1.175毫摩尔)，cataxium A(72毫克，0.2毫摩尔)，双(频哪醇合)二硼(380毫克，3.534毫摩尔)，CsF(789.88毫克，5.2毫摩尔)和Pd(AcO)2(22.4毫克，0.1毫摩尔)。让它在60℃搅拌3小时。然后添加另一部分的cataxium A(36毫克，0.1毫摩尔)和Pd(AcO)2(11毫克，0.05毫摩尔)/2毫升甲苯。让它在80℃搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝3/1)提纯而得到180毫克淡黄色油。收率：41.3％。
LC-MS(m/z):435.4[M+H]+。
步骤2：4-(5-氟-4-(3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(4-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150毫克，0.346毫摩尔)溶于4毫升THF。在0℃慢慢地向该溶液中添加LiAlH4(1M，在THF溶液中，0.6毫升，0.6毫摩尔)。让它在室温搅拌8小时。添加0.6毫升H2O和0.6毫升1NNaOH以淬灭反应。将其用celite过滤。将滤液蒸干而得到180毫克棕色油粗制品并且被用于下一步而没有进一步的提纯。
步骤3和步骤4：
根据为化合物152所列出的程序，制备标题化合物163，白色固体，收率3.7％。
LC-MS(m/z):508.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.52-7.42(m,2H),7.28(s,1H),6.89(s,1H),5.43-5.26(m,2H),5.18-4.92(m,2H),4.85-4.40(m,3H),3.91-3.81(m,2H),3.76(s,3H),3.68-3.59(m,2H),3.35(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
化合物164：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
Bis(pinacolato)diboron:双(频哪醇合)二硼，step:步骤
根据为化合物152所列出的程序，制备标题化合物164，白色固体，收率40.8％。
LC-MS(m/z):505.3[M+H]+。
化合物165：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(3-(羟基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
step:步骤
步骤1：4-(4-(3-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(4-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140毫克，0.322毫摩尔)溶于3毫升THF。在0℃分部分添加NaH(28毫克，0.7毫摩尔)。让它在室温搅拌16小时。添加水并且用EtOAc(15毫升×3)萃取。用Na2SO4干燥，过滤并且蒸干而得到70毫克棕色油。收率：48.6％。
LC-MS(m/z):449.4[M+H]+。
步骤2和步骤3和步骤4：
根据为化合物152所列出的程序，制备标题化合物165，白色固体，收率6.4％。
LC-MS(m/z):522.3[M+H]+。
化合物166：(S)-3-(1-(4-(5-氯-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
step:步骤
步骤1：2,5-二氯-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶的合成
合成过程类似于4-(5-氟-4-(1-甲基-5-三苯甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成过程。获得44毫克白色固体。收率：48.6％。
LC-MS(m/z):231.4[M+H]+。
步骤2：(S)-3-(1-(4-(5-氯-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈的合成
将2,5-二氯-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶(44毫克，0.1932毫摩尔)和(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(56.5毫克，0.188毫摩尔)溶于2毫升DMF。添加0.2毫升TEA。让它在70℃搅拌16小时。添加水并且用EtOAc(15毫升×3)萃取。用Na2SO4干燥，过滤并且蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝1/3)提纯而得到40毫克淡黄色固体。收率：43％。
LC-MS(m/z):495.4[M+H]+。
化合物167：(S)-3-(1-(4-(4-(1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
step:步骤
根据为化合物166所列出的程序，制备标题化合物167，淡黄色固体，收率25.6％。
LC-MS(m/z):493.3[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.77-7.63(m,1H),7.57-7.40(m,2H),6.90(s,1H),5.45-5.30(m,1H),4.63(q,J＝7.2Hz,2H),4.01-3.52(m,8H),3.37(dd,J＝17.6,12.4Hz,1H),2.70(dd,J＝17.6,10.0Hz,1H),1.53(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物168：(S)-3-(1-(4-(5-氯-4-(1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
step:步骤
根据为化合物166所列出的程序，制备标题化合物168，淡黄色固体，收率32.4％。
LC-MS(m/z):509.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.04(s,1H),7.41(s,1H),7.28(s,2H),6.89(s,1H),5.36(t,J＝10.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.00-3.55(m,8H),3.36(dd,J＝18.3,11.7Hz,1H),2.69(dd,J＝18.2,10.0Hz,1H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物169：(S)-3-氟-5-(1-(4-(4-(3-(氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
step:步骤
步骤1：(5-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇的合成
将4-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-氯嘧啶(150毫克，0.442毫摩尔)溶于3毫升THF。添加2毫升TFA。让它在50℃搅拌2小时。将溶剂蒸干并且被用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z):226.4[M+H]+。
步骤2：4-(4-(3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将上述残余物和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90.7毫克，0.487毫摩尔)和TEA(0.2毫升)溶于3毫升DMF。让它在70℃搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(EA)提纯而得到120毫克淡黄色固体。总收率：72.7％。
LC-MS(m/z):376.4[M+H]+。
步骤3：4-(4-(3-(氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(4-(3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120毫克，0.32毫摩尔)溶于3毫升DCM。在0℃添加DAST(101.5毫克，0.63毫摩尔)。让它在室温搅拌2小时。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝1/5)提纯而得到118毫克淡黄色固体。总收率：97.8％。
LC-MS(m/z):378.4[M+H]+。
步骤4和步骤5：
根据为化合物152所列出的程序，制备标题化合物169，淡黄色固体，收率22.7％。
LC-MS(m/z):493.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.42(s,2H),7.28(s,2H),6.90(s,1H),5.52(s,1H),5.45-5.31(m,2H),4.37(s,3H),4.11-3.54(m,8H),3.37(dd,J＝17.4,10.8Hz,1H),2.70(dd,J＝17.4,10.2Hz,1H)
化合物170：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(3-(氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
step:步骤
根据为化合物152所列出的程序，制备标题化合物170，淡黄色固体，收率28.7％。
LC-MS(m/z):511.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝2.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.33-7.27(m,2H),6.90(s,1H),5.57(s,1H),5.41(s,1H),5.35(d,J＝10.8Hz,1H),4.23(s,3H),3.96-3.74(m,6H),3.71-3.63(m,2H),3.37(ddd,J＝18.3,11.7,1.5Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.3,10.0,1.2Hz,1H)。
化合物171：(S)-3-氟-5-(1-(4-(4-(3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
step:步骤
步骤1和2：
合成过程类似于166的合成过程。获得77毫克(S)-3-(1-(4-(4-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈，淡黄色油。收率：54.9％。
LC-MS(m/z):605.4[M+H]+。
步骤3：(S)-3-氟-5-(1-(4-(4-(3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈的合成
将(S)-3-(1-(4-(4-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(77毫克，0.127毫摩尔)溶于2毫升DCM。在0℃慢慢地向该溶液中添加2毫升DCM/TFA(1/1)。让它在室温搅拌2小时。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(DCM/MeOH＝12/1)提纯而得到40毫克白色固体。收率：64.3％。
LC-MS(m/z):491.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.39(d,J＝5.4Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),6.91(s,1H),5.44-5.32(m,1H),4.80(s,2H),4.35(s,3H),4.03-3.62(m,8H),3.37(ddd,J＝18.3,11.7,1.5Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.3,10.0,1.2Hz,1H)。
化合物172：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
dioxane:二氧杂环己烷，step:步骤，Acetyl chloride:乙酰氯
reflux:回流，Lawesson's Reagent：劳森试剂
步骤1：2-(6-氯-3-氟吡啶-2-羰基)肼-1-甲酸叔丁酯的合成
将6-氯-3-氟吡啶-2-甲酸(500毫克，2.841毫摩尔)溶于5毫升THF。添加DMF(1滴)。添加SOCl2(1毫升)。让它在室温搅拌1小时。将溶剂蒸干并且被用于下一步而没有进一步的提纯。
在0℃慢慢地将上述残余物/4毫升DCM添加到肼甲酸叔丁酯(412.5毫克，3.125毫摩尔)和TEA(574毫克，5.683毫摩尔)/5毫升DCM的溶液中。让它在室温搅拌16小时。将溶剂蒸干并且用DCM再溶解并且用水洗涤。用Na2SO4干燥，过滤并且蒸干并且被用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z):290.4[M+H]+。
步骤2：N'-乙酰基-6-氯-3-氟吡啶-2-甲酰肼的合成
将上述残余物溶于4毫升DCM。添加10毫升HCl/1,4-二氧杂环己烷。让它在室温搅拌1小时。将固体过滤并且用PE洗涤而得到550毫克6-氯-3-氟吡啶-2-甲酰肼，白色固体。3个步骤的收率：84.9％。将其用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z):190.4[M+H]+。
在8毫升DCM中混合6-氯-3-氟吡啶-2-甲酰肼的盐酸盐(550毫克)。添加TEA(1毫升)。添加乙酰氯(209.2毫克，2.665毫摩尔)。让它在室温搅拌1.5小时。将溶剂蒸干而得到700毫克粗制的褐色固体并且将其用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z):232.3[M+H]+。
步骤3：2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑的合成
在10毫升甲苯中混合N'-乙酰基-6-氯-3-氟吡啶-2-甲酰肼(700毫克，粗品)和劳森试剂(Lawesson's Reagent)(836.5毫克，2.068毫摩尔)。让它在110℃搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝3/2)提纯而得到95毫克黄色固体。收率：20.1％。
LC-MS(m/z):230.3[M+H]+。
步骤4：4-(5-氟-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在5毫升1,4-二氧杂环己烷中混合2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(95毫克，0.415毫摩尔)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85毫克，0.457毫摩尔)，X-Phos-G3(70.2毫克，0.816毫摩尔)，t-BuONa(50毫克，0.52毫摩尔)和Pd2(dba)3(38毫克，0.042毫摩尔)。让它在110℃搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝2/3)提纯而得到35毫克橙色固体。收率：22.2％。
LC-MS(m/z):380.3[M+H]+。
步骤5和6：
根据为化合物166所列出的程序，制备标题化合物172，淡黄色固体，收率88.1％。
LC-MS(m/z):495.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(t,J＝9.2Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.30-7.26(m,2H),6.89(t,J＝1.5Hz,1H),6.76-6.71(m,1H),5.37(dd,J＝11.6,10.1Hz,1H),3.89-3.79(m,2H),3.74-3.61(m,4H),3.57-3.47(m,2H),3.36(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.82(s,3H),2.70(ddd,J＝18.2,9.9,1.5Hz,1H)。
化合物173：(S)-(4-(5-氟-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
step:步骤
根据为化合物166所列出的程序，制备标题化合物173，淡黄色固体，收率69.4％。
LC-MS(m/z):471.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(t,J＝9.2Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),6.91(t,J＝1.6Hz,1H),6.74(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),5.45-5.37(m,1H),3.88-3.79(m,2H),3.73-3.60(m,4H),3.56-3.48(m,2H),3.38(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.82(s,3H),2.77(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
化合物174：(S)-(4-(5-氟-4-(3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
step:步骤，
步骤1：4-(4-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
合成过程类似于4-(5-氟-4-(1-甲基-5-三苯甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成过程。获得42毫克淡黄色油。收率：3.5％。
LC-MS(m/z):508.3[M+H]+。
步骤2和3：
根据为化合物166所列出的程序，制备标题化合物174，淡黄色固体，收率22.5％。
LC-MS(m/z):485.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48-8.34(m,3H),7.39-7.30(m,1H),6.91(s,1H),5.41(t,J＝10.8Hz,1H),4.82(s,2H),4.19(s,3H),3.92-3.61(m,8H),3.38(ddd,J＝18.2,11.8,1.7Hz,1H),2.75(ddd,J＝18.3,10.1,1.5Hz,1H)。
化合物175：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(3-氟-6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
step:步骤，
步骤1：6-溴-5-氟吡啶-2-甲酰胺的合成
合成过程类似于2-(6-氯-3-氟吡啶-2-羰基)肼-1-甲酸叔丁酯的合成过程。获得650毫克淡黄色油。收率：83.8％。
LC-MS(m/z):220.3[M+H]+。
Step2：2-溴-3-氟-6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶的合成
将6-溴-5-氟吡啶-2-甲酰胺(650毫克，2.968毫摩尔)溶于10毫升THF。添加2毫升DMFDMA。让它在室温搅拌16小时。将溶剂蒸干并且被用于下一步而没有进一步的提纯。
在10毫升AcOH中混合上述固体和硫酸甲肼(1.13克，7.8毫摩尔)。让它在90℃搅拌16小时。将混合物用K2CO3中和。用EA(20毫升×3)萃取。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝1/1)提纯而得到330毫克白色固体。收率：54.2％。
LC-MS(m/z):258.3[M+H]+。
步骤3和4：
根据为化合物166所列出的程序，制备标题化合物175，淡黄色固体，收率44％。
LC-MS(m/z):471.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.81-7.75(m,1H),7.40(dd,J＝12.4,8.2Hz,1H),6.87-6.81(m,3H),6.73-6.66(m,1H),5.35(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),4.34(s,3H),3.92-3.86(m,2H),3.76-3.71(m,2H),3.64-3.46(m,4H),3.33(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H)。
化合物176：(S)-3-氟-5-(1-(4-(3-氟-6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
根据为化合物166所列出的程序，制备标题化合物176，淡黄色固体，收率69.4％。
LC-MS(m/z):478.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.79(dd,J＝8.2,2.9Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.31-7.26(m,2H),6.90(t,J＝1.7Hz,1H),5.38(dd,J＝11.6,10.1Hz,1H),4.34(s,3H),3.93-3.84(m,2H),3.76-3.71(m,2H),3.64-3.48(m,4H),3.37(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.3,10.0,1.6Hz,1H)。
化合物177：(S)-3-氟-5-(1-(4-(3-氟-6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
step:步骤，dioxane:二氧杂环己烷，
根据为化合物166所列出的程序，制备标题化合物177，淡黄色固体，收率57.8％。
LC-MS(m/z):478.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.61(dd,J＝8.1,2.9Hz,1H),7.42(t,J＝1.4Hz,1H),7.33(dd,J＝12.6,8.1Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),6.86(t,J＝1.6Hz,1H),5.40-5.31(m,1H),4.00(s,3H),3.91-3.80(m,2H),3.75-3.54(m,6H),3.34(ddd,J＝18.2,11.7,1.8Hz,1H),2.68(ddd,J＝18.2,10.2,1.6Hz,1H)。
化合物178：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
step:步骤，
根据为化合物166所列出的程序，制备标题化合物178，黄色固体，收率39.5％。
LC-MS(m/z):486.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(t,J＝1.6Hz,1H),6.85-6.79(m,2H),6.70(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.34(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.91-3.85(m,2H),3.84-3.74(m,4H),3.69-3.61(m,2H),3.34(ddd,J＝18.4,11.8,1.8Hz,1H),2.75-2.66(m,4H)。
化合物179：(S)-3-(1-(4-(4-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
step:步骤，
根据为化合物166所列出的程序，制备标题化合物179，黄色固体，收率47.5％。
LC-MS(m/z):493.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(t,J＝1.4Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),6.90(t,J＝1.6Hz,1H),5.37(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.97-3.85(m,5H),3.83-3.73(m,4H),3.72-3.61(m,2H),3.37(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.75-2.64(m,4H)。
化合物180：(S)-2-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-乙基-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
步骤1：4-乙基-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将盐酸乙胺(2.0克，10毫摩尔)溶于无水的EtOH(200毫升)，向其中添加乙醇钠(1.33克，19.5毫摩尔)/无水的EtOH(70毫升)的悬浮液并且在室温下搅拌反应5分钟。滴加(E)-2-(1-乙氧基乙叉)肼甲酸乙酯(1.6克，19.5毫摩尔)/无水的EtOH(50毫升)的溶液并且回流反应4小时。然后将反应冷却至室温并且用Celite垫过滤。在减压下干燥洗提液并且从EtOAc中使所得的残余物再结晶(通过热过滤)而得到纯产物。分离，收率：183毫克(10％)；白色晶体(从EtOAc中再结晶)。
LCMS(ES,m/z):128.1[M+H]+。
步骤2：4-(4-(4-乙基-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300毫克，0.95毫摩尔)/DMF(20毫升)中添加4-乙基-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(128毫克，1.42毫摩尔)，Cs2CO3(462毫克，1.42毫摩尔)。在120℃搅拌反应3小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到300毫克4-(4-(4-乙基-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，黄色固体。收率：77％。
LC-MS(m/z)408.2(M+H+)。
步骤3：4-乙基-2-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将4-(4-(4-乙基-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300毫克，0.73毫摩尔)溶于5毫升DCM。在0℃将1毫升的TFA/DCM(1/5)添加到该溶液中。让它在室温搅拌1小时。将溶剂蒸干并且被用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z):308.2[M+H]+。
步骤4：(S)-3-(1-(4-(4-(4-乙基-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
在3毫升THF中混合上述残余物和4-乙基-2-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(260毫克，0.84毫摩尔)和DABCO(53毫克，1.06毫摩尔)。将其蒸干并且即刻用100w白炽灯光照2小时。通过制备HPLC提纯固体而得到20毫克(S)-3-(1-(4-(4-(4-乙基-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈，白色固体。两步的总收率：6％。
LC-MS(m/z):516.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝2.7Hz,1H),6.79-6.69(m,3H),6.69-6.53(m,1H),5.26(dd,J＝11.4,10.1Hz,1H),3.86-3.77(m,2H),3.70(tdd,J＝14.4,9.2,5.0Hz,6H),3.60-3.51(m,2H),3.24(ddd,J＝18.2,11.7,1.7Hz,1H),2.61(ddd,J＝18.3,9.9,1.5Hz,1H),2.27(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物181：(S)-3-(1-(4-(4-(4-乙基-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物180所列出的程序，制备标题化合物181，收率8％，白色固体。
LC-MS(m/z)523.3(M+H)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝2.7Hz,1H),7.34(s,1H),7.26-7.11(m,2H),6.80(s,1H),5.36-5.21(m,1H),3.89-3.77(m,2H),3.77-3.60(m,6H),3.61-3.48(m,2H),3.28(ddd,J＝18.2,11.7,1.7Hz,1H),2.62(ddd,J＝18.2,10.0,1.5Hz,1H),2.28(s,3H),1.26(q,J＝7.4Hz,3H)。
化合物182：(S)-4-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-2-乙基-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
step:步骤，Reflux:回流，
步骤1：向(E)-3-(1-乙氧基乙叉)三氮烷-1-甲酸乙酯(2.0克，0.01毫摩尔)/H2O(20毫升)的溶液中添加(1.4克，0.01毫摩尔)。在120℃搅拌反应混合物3小时并且然后冷却至室温。在减压下干燥洗提液并且从EtOAc中使所得的残余物再结晶(通过热过滤)而得到标题化合物4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。分离，收率：1.54克(67％)；白色晶体(从EtOAc中再结晶)。
LCMS(m/z):220.1[M+H]+。
步骤2：向4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(200毫克，0.91毫摩尔)/DMSO(5毫升)中添加CH3I(213毫克，1.37毫摩尔)，KOH(154毫克，2.7毫摩尔)。在室温下搅拌反应过夜。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(200毫克，89％)，黄色固体。
LC-MS(m/z)248.3(M+H+)。
步骤3：向2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(200毫克，0.81毫摩尔)/5毫升TFA中添加H2SO4(cat.)。让它在60℃搅拌1小时。将溶剂蒸干并且被用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z):128.1[M+H]+。
步骤4：向2-乙基-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(160毫克，1.26毫摩尔)/DMF(20毫升)中添加4-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(476毫克，1.169毫摩尔)，和Cs2CO3(1.3克，3.98毫摩尔)。在120℃搅拌反应3小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥。在真空下除去所得的混合物并且将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到4-(4-(1-乙基-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160毫克，31％)，黄色固体。
LC-MS(m/z)408.2(M+H+)。
步骤5：在3毫升THF中混合上述残余物和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(130毫克，0.47毫摩尔)和DABCO(53毫克，1.06毫摩尔)。将其蒸干并且即刻用100w白炽灯光照2小时。通过制备HPLC提纯固体而得到15.9毫克标题化合物，白色固体。两步的总收率：8％。
LC-MS(m/z):516.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝1.7Hz,1H),6.83-6.70(m,3H),6.63(tt,J＝9.0,2.4Hz,1H),5.26(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),3.84-3.73(m,4H),3.73-3.64(m,4H),3.61-3.49(m,2H),3.25(ddd,J＝18.3,11.8,1.9Hz,1H),2.62(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H),2.22(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).
化合物183：(S)-3-(1-(4-(4-(1-乙基-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物182所列出的程序，制备标题化合物183，收率11.5％。
质谱(m/z)523.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝1.7Hz,1H),7.34(d,J＝1.5Hz,1H),7.21(dd,J＝2.7,1.5Hz,2H),6.86-6.72(m,1H),5.29(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),3.78(dq,J＝10.2,7.2,6.3Hz,4H),3.74-3.62(m,4H),3.61-3.44(m,2H),3.29(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.62(ddd,J＝18.3,10.0,1.6Hz,1H),2.22(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物184：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(2-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
dioxane:二氧杂环己烷
将(S)-3-(1-(4-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(388.6毫克，0.49毫摩尔)，2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(181毫克，0.73毫摩尔)X-Phos(23毫克，0.05毫摩尔)和Pd2(dba)3(45毫克，0.05毫摩尔)，K3PO4(517毫克，2.44毫摩尔)置于二氧杂环己烷/H2O(10毫升)。在100℃在N2下搅拌该混合物2小时，用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到标题化合物(35毫克，收率：13.8％)，白色固体。
质谱(m/z)518.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.14(t,J＝2.5Hz,1H),7.42(d,J＝1.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(d,J＝1.9Hz,1H),5.37(t,J＝10.9Hz,1H),4.15(q,J＝7.8Hz,2H),3.94-3.55(m,8H),3.43-3.25(m,2H),3.08(td,J＝7.4,2.7Hz,2H),2.77-2.65(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.56(s,3H)。
化合物185：(S)-(4-(4-氯-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷，step:步骤
步骤1：将4-溴-2,5-二氯噻唑(1.0克，5.78毫摩尔)溶于10毫升的无水DMF，在0℃将NaH(277毫克，6.93毫摩尔)添加到上述溶液中，搅拌该混合物30分钟。然后将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.289克，6.93毫摩尔)添加到上述溶液中，搅拌该混合物12小时。向混合物中添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到标题化合物4-(4-溴-5-氯噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(526.5毫克，23.8％)，白色固体。
MS(m/z):383.4[M+H]+。
步骤2：将4-(4-溴-5-氯噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(526.5毫克，1.38毫摩尔)，1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(241毫克，1.09毫摩尔)，X-Phos(65毫克，0.13毫摩尔)，Pd2(dba)3(124毫克，0.13毫摩尔)，K3PO4(5N，5毫升)置于二氧杂环己烷(10毫升)。在N2下在100℃搅拌该混合物12小时。向混合物中添加水并且用DCM萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到标题化合物4-(4-氯-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45.4毫克，8.3％)，白色固体。
MS(m/z):398.4[M+H]+。
步骤3和4：
根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物185，收率17.7％，白色固体。
质谱(m/z):506.2[M+H]+。
化合物186：((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(5,6,7,7a-四氢-4λ4-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物184所列出的程序，制备标题化合物186，收率15.7％，淡黄色固体。
质谱(m/z)499.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝2.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.23-7.20(m,1H),6.84(s,1H),5.31(dd,J＝11.5,10.0Hz,1H),4.30(dd,J＝36.2,28.9Hz,5H),3.70(ddt,J＝23.2,16.2,11.6Hz,7H),3.31(ddd,J＝18.3,11.7,1.7Hz,1H),3.16(s,2H),2.85(s,2H),2.64(ddd,J＝18.3,9.9,1.4Hz,1H)。
化合物187：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
step:步骤
步骤1：向2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-甲酸乙酯(3.0克，8.7毫摩尔)/EtOH中添加肼一水合物(2.78克，87毫摩尔)。在80℃在N2下搅拌该混合物2小时并且在减压下浓缩而得到粗制的3.0克4-(5-氟-4-(肼羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，淡黄色。
质谱(m/z)341.2[M+H]+。
步骤2：向4-(5-氟-4-(肼羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0克，8.82毫摩尔)/THF中添加乙酸酐(3.4毫升)。在室温下搅拌混合物2小时。将沉淀物过滤，用EA洗涤并且在过滤器上干燥而得到3.0克4-(4-(2-乙酰基肼-1-羰基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，黄色固体。
质谱(m/z)365.2[M+H]+。
步骤3：向4-(4-(2-乙酰基肼-1-羰基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0克，5.23毫摩尔)/MeOH/DCM(1:1)的溶液中添加甲苯磺酰氯和TEA(165毫克，1.63毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物5小时并且在真空浓缩。通过柱色谱法提纯而得到标题化合物4-(5-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.6克，84％)。
质谱(m/z)365.2[M+H]+。
步骤4：将4-(5-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400毫克，1.1毫摩尔)溶于DCM(2毫升)，将TFA(1毫升)添加至上述溶液，搅拌该混合物30分钟。浓缩而得到所期望的产物2-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑，将其用于下一步而没有进一步的提纯。
MS(m/z):265.2(M+H+)。
步骤5：将2-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(粗品)，(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(200毫克，1.32毫摩尔)置于THF(10毫升)中。将TFA(1毫升)添加到上述溶液中。搅拌该混合物12小时。向混合物中添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过制备HPLC提纯而得到标题化合物(72毫克，13.8％)，白色固体。
MS(m/z):472.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(t,J＝4.2Hz,1H),7.42(d,J＝1.3Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),6.90(t,J＝1.5Hz,1H),5.46-5.23(m,1H),3.96(ddd,J＝12.5,6.7,3.0Hz,2H),3.89-3.73(m,4H),3.66(ddd,J＝13.1,6.7,3.0Hz,2H),3.37(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.75-2.66(m,1H),2.69(s,3H)。
化合物188：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
根据为化合物187所列出的程序，制备标题化合物188，收率27.6％。
质谱(m/z)480.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(t,J＝4.2Hz,1H),7.42(d,J＝1.3Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),6.90(t,J＝1.5Hz,1H),5.36(dt,J＝26.8,13.4Hz,1H),4.04-3.90(m,2H),3.90-3.72(m,4H),3.66(ddd,J＝13.1,6.7,3.0Hz,2H),3.37(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.75-2.66(m,1H),2.69(s,3H)。
化合物189：(5-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物187所列出的程序，制备标题化合物189，收率10.4％。
质谱(m/z)485.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.38(t,J＝2.3Hz,1H),7.70(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.21-7.14(m,1H),6.86(t,J＝1.6Hz,1H),5.92(dd,J＝11.8,9.1Hz,1H),3.87-3.61(m,8H),3.33(ddd,J＝18.0,11.8,1.8Hz,1H),2.86(ddd,J＝18.0,9.1,1.6Hz,1H),2.70(s,3H),2.45(s,3H)。
化合物190：(S)-1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
step:步骤
步骤1：在N2下将4-(4-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200毫克，0.46毫摩尔)，LiOH.H2O(193毫克，4.60毫摩尔)溶于THF(5毫升)和H2O(1毫升)并且在60℃搅拌全部反应混合物1.0小时。混合物在真空中浓缩而得到1-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(300毫克，粗品)，黄色固体并且被用于下一步反应而没有提纯。
MS(m/z):406.4[M-H]-。
步骤2：在N2下将1-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(300毫克，粗品)，TFA(3毫升)溶于DCM(5毫升)并且在25℃搅拌全部反应混合物0.5小时。混合物在真空中浓缩而得到1-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(200毫克，粗品)，黄色油并且被用于下一步反应而没有提纯。
MS(m/z):308.3[M+H]+。
在N2下将上述残余物(200毫克，粗品)，(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(80毫克，0.28毫摩尔)，和DABCO(300毫克，2.67毫摩尔)溶于THF(10毫升)。真空除去溶剂并且在80℃将反应混合物静置3.0小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到化合物190(12.8毫克，20.0％)，黄色固体。
MS(m/z):523.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.4,2.8,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),5.29(t,J＝10.8Hz,1H),3.86-3.51(m,8H),3.43-3.36(m,1H),2.75-2.71(m,1H),2.69(s,3H)。
化合物191：(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物166所列出的程序，由2-氯-4-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5-氟嘧啶制备标题化合物191，收率56.1％，白色固体。
质谱(m/z):525.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.4,2.4,1.2Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.56-7.48(m,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),5.28(t,J＝10.8Hz,1H),3.82-3.50(m,8H),3.40-3.35(m,1H),2.73(s,3H),2.71-2.65(m,1H),2.48(s,3H)。
化合物192：(S)-N-(1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺
将(S)-3-(1-(4-(4-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(30毫克，0.059毫摩尔)溶于3毫升DCM。添加0.2毫升TEA。添加环丙烷碳酰氯(7.4毫克，0.071毫摩尔)。让它在室温搅拌2小时。将溶剂蒸干并且通过C18柱提纯而得到20毫克化合物192，淡黄色固体。收率：56.1％。
质谱(m/z):575.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.60(d,J＝3.2Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.4,2.4,1.2Hz,1H),7.64(t,J＝1.6Hz,1H),7.53(dt,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),5.28(t,J＝10.8Hz,1H),3.81-3.51(m,8H),3.41-3.34(m,1H),2.76-2.66(m,1H),2.31(s,3H),2.06(s,3H),1.84-1.73(m,1H),0.84-0.74(m,4H)。
化合物193：(S)-N-(1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺
根据为化合物192所列出的程序，由(S)-(4-(4-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮制备标题化合物193，收率30.8％，淡黄色固体。
MS(m/z):542.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.60(d,J＝3.6Hz,1H),7.16-7.06(m,2H),7.04-6.96(m,2H),5.25(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.81-3.43(m,8H),3.36(ddd,J＝18.4,11.6,2.0Hz,1H),2.70-2.56(m,1H),2.31(s,3H),2.07(s,3H),2.03(s,3H)。
化合物194：(S)-N-(1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙烷磺酰胺
根据为化合物192所列出的程序，制备标题化合物194，收率7.0％，淡灰色固体。
质谱(m/z):599.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.62(d,J＝3.6Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.4,2.4,1.2Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),5.29(t,J＝10.8Hz,1H),3.80-3.51(m,8H),3.41-3.36(m,1H),3.06(q,J＝7.2Hz,2H),2.76-2.66(m,1H),2.43(s,3H),2.19(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物195：(S)-N-(1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-环丙基乙酰胺
根据为化合物192所列出的程序，制备标题化合物195，收率19.0％，白色固体。
质谱(m/z):589.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.60(d,J＝3.6Hz,1H),7.78-7.71(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.11(d,J＝1.7Hz,1H),5.29(t,J＝10.8Hz,1H),3.80-3.51(m,8H),3.41-3.35(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.32(s,3H),2.20(d,J＝7.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.19-1.02(m,1H),0.58-0.41(m,3H),0.26-0.18(m,2H)。
化合物196：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，由(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮制备标题化合物196，收率49.0％，白色固体。
质谱(m/z):539.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝2.8Hz,1H),7.15-7.05(m,2H),7.03-6.94(m,2H),6.87(s,1H),5.25(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.86-3.50(m,8H),3.42-3.30(m,1H),2.64(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H),2.53(s,3H)。
化合物197：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
根据为化合物151所列出的程序，由(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈制备标题化合物197，收率3.0％，黄色固体。
质谱(m/z):578.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.81-7.73(m,2H),7.65(d,J＝9.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),5.19(d,J＝7.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.77-3.68(m,8H),3.55-3.44(m,1H),2.75-2.62(m,1H)。
化合物198：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物151所列出的程序，由(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮制备标题化合物198，收率14.0％，白色固体。
质谱(m/z):553.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.21-7.06(m,2H),7.06-6.94(m,2H),5.25(t,J＝10.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.83-3.47(m,8H),3.44-3.37(m,1H),2.73-2.60(m,1H),2.31(s,3H)。
化合物199：(S)-2-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
根据为化合物144所列出的程序，由(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮制备标题化合物199，收率29.6％，白色固体。
质谱(m/z):502.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(s,1H),7.19-7.05(m,2H),7.07-6.94(m,2H),5.25(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.84-3.47(m,10H),3.44-3.34(m,1H),2.65(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物200：(S)-3-(1-(4-(4-(4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物144所列出的程序，由(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈制备标题化合物200，收率21.3％，白色固体。
质谱(m/z):509.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(s,1H),7.79-7.72(m,1H),7.65(s,1H),7.53(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(s,1H),5.28(t,J＝10.8Hz,1H),3.81-3.49(m,10H),3.39-3.29(m,1H),2.76-2.67(m,1H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物201：(S)-2-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
根据为化合物144所列出的程序，由(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮制备标题化合物201，收率10.5％，淡灰色固体。
质谱(m/z):556.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝2.4Hz,1H),8.55(s,1H),7.15-7.07(m,2H),7.01-6.97(m,2H),5.31-5.20(m,1H),4.71(q,J＝9.2Hz,2H),3.83-3.49(m,8H),3.41-3.33(m,1H),2.68-2.61(m,1H)。
化合物202：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
根据为化合物144所列出的程序，由(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈制备标题化合物202，收率21.3％，白色固体。
质谱(m/z):563.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.55(s,1H),7.81-7.71(m,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.58-7.49(m,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),5.28(t,J＝10.8Hz,1H),4.71(q,J＝9.2Hz,2H),3.84-3.51(m,8H),3.48-3.40(m,1H),2.79-2.62(m,1H)。
化合物203：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，由(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮制备标题化合物203，收率44.1％，淡黄色固体。
质谱(m/z):540.4[M+H]+。
1H NMR(301MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.8Hz,1H),7.17-7.06(m,2H),7.01(qd,J＝6.4,3.2Hz,2H),5.26(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.88-3.51(m,8H),3.45 -3.37(m,1H),2.75(s,3H),2.65(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
化合物204：(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物147所列出的程序，由(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈制备标题化合物204，收率47.3％，黄色固体。
质谱(m/z):570.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.29-7.26(m,2H),6.89(t,J＝1.6Hz,1H),5.36(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.94-3.59(m,8H),3.36(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),3.10(s,3H),2.76-2.69(m,1H),2.68(s,3H),2.52(s,3H)。
化合物205：(S)-3-(1-(4-(4-(4-(乙基磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物147所列出的程序，由(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈制备标题化合物205，收率31.9％，橙色固体。
质谱(m/z):584.4[M+H]+。
1H NMR(301MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.79-7.71(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.15-7.08(m,1H),5.28(t,J＝10.8Hz,1H),3.82-3.47(m,8H),3.45-3.35(m,1H),3.28(d,J＝7.2Hz,2H),2.72(dd,J＝10.8,7.6Hz,1H),2.62(s,3H),2.37(s,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物206：(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物147所列出的程序，由(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈制备标题化合物206，收率42.6％，黄色固体。
质谱(m/z):552.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.30-7.27(m,2H),7.14(d,J＝5.2Hz,1H),6.90(s,1H),5.44-5.32(m,1H),4.01-3.60(m,8H),3.37(dd,J＝18.4,11.6Hz,1H),3.08(s,3H),2.98(s,3H),2.70(dd,J＝18.4,10.4Hz,1H),2.50(s,3H)。
化合物207：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
根据为化合物147所列出的程序，由(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈制备标题化合物207，收率45.8％，黄色固体。
质谱(m/z):547.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J＝2.4Hz,1H),7.75(dt,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.12(t,J＝1.6Hz,1H),5.29(t,J＝10.8Hz,1H),3.87-3.50(m,8H),3.43-3.36(m,1H),2.75(s,3H),2.72-2.63(m,1H)。
化合物208：(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物146所列出的程序，由(S)-3-氟-5-(1-(哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈制备标题化合物208，收率45.8％，黄色固体。
质谱(m/z):547.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.4,2.4,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),5.29(t,J＝10.8Hz,1H),3.81-3.61(m,6H),3.59(s,3H),3.56-3.50(m,2H),3.41-3.35(m,1H),2.70(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H),2.47(d,J＝2.0Hz,3H),2.25(s,3H)。
化合物209：(4-(5-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(2-甲基噁唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物166所列出的程序，制备标题化合物209，收率1.4％，黄色固体。
质谱(m/z):458.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(s,1H),6.89(t,J＝1.6Hz,1H),5.36(t,J＝10.8Hz,1H),3.93-3.53(m,8H),3.24-3.07(m,2H),2.86(s,3H),2.43(s,3H)。
化合物210：5-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物166所列出的程序，由(5-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮制备标题化合物210，收率9.6％，金色固体。
质谱(m/z):488.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝2.8Hz,1H),8.46(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),5.70(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.81-3.66(m,4H),3.66-3.46(m,4H),3.43-3.36(m,1H),2.81(s,3H),2.75-2.64(m,1H)。
化合物211：(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(2-甲基噁唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，由(1H-咪唑-1-基)(5-(2-甲基噁唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮制备标题化合物211，收率3.7％，白色固体。
质谱(m/z):455.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(s,1H),6.89(t,J＝1.6Hz,1H),5.36(t,J＝10.8Hz,1H),3.89-3.55(m,8H),3.18-3.10(m,2H),2.70(s,3H),2.45(s,3H),2.44(s,3H)。
化合物212：(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(噻唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，由(1H-咪唑-1-基)(5-(噻唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮制备标题化合物212，收率6.2％，白色固体。
质谱(m/z):457.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(s,1H),5.68-5.58(m,1H),3.90-3.56(m,8H),3.34-3.13(m,2H),2.72(s,3H),2.47(s,3H)。
化合物213：(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(2-甲基噻唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，由(1H-咪唑-1-基)(5-(2-甲基噻唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮制备标题化合物213，收率23.6％，淡黄色固体。
质谱(m/z):471.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝3.2Hz,1H),7.21(s,1H),7.09(d,J＝1.6Hz,1H),5.36(dd,J＝11.6,9.2Hz,1H),3.81-3.47(m,8H),3.30-3.22(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.62-2.60(m,6H),2.29(s,3H)。
化合物214：(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(2-甲基噻唑-5-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，由(1H-咪唑-1-基)(5-(2-甲基噻唑-5-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮制备标题化合物214，收率17.3％，黄色固体。
质谱(m/z):471.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝3.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H),5.48(t,J＝10.4Hz,1H),3.83-3.47(m,8H),3.44-3.36(m,1H),2.82(ddd,J＝18.4,9.6,1.6Hz,1H),2.61(s,3H),2.58(s,3H),2.29(s,3H)。
化合物215：(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，由(1H-咪唑-1-基)(5-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮制备标题化合物215，收率14.1％，黄色固体。
质谱(m/z):471.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝3.2Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),5.57(dd,J＝12.0,9.2Hz,1H),3.84-3.51(m,8H),3.46-3.38(m,1H),3.00(dd,J＝17.2,9.2Hz,1H),2.62(s,3H),2.32(d,J＝1.2Hz,3H),2.29(s,3H)。
化合物216：(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(5-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，由(1H-咪唑-1-基)(5-(5-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮制备标题化合物216，收率17.0％，淡黄色固体。
质谱(m/z):471.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝3.2Hz,1H),7.40(q,J＝1.2Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),5.54(dd,J＝11.6,9.2Hz,1H),3.83-3.51(m,8H),3.44-3.35(m,1H),3.04(ddd,J＝18.4,9.2,1.6Hz,1H),2.62(s,3H),2.38(d,J＝1.2Hz,3H),2.29(s,3H)。
化合物217：(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，由(1H-咪唑-1-基)(5-(噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮制备标题化合物217，收率13.1％，黄色固体。
质谱(m/z):457.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝3.2Hz,1H),7.74(d,J＝3.2Hz,1H),7.65(d,J＝3.2Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),5.64(dd,J＝11.6,9.0Hz,1H),3.83-3.52(m,8H),3.43(ddd,J＝18.4,11.6,1.8Hz,1H),3.05(ddd,J＝18.4,9.2,1.6Hz,1H),2.62(s,3H),2.29(s,3H)。
化合物218：(S)-1-(4-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-腈
根据为化合物147所列出的程序，由(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮制备标题化合物218，收率10.0％，白色固体。
质谱(m/z):482.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.39-8.31(m,2H),7.17-7.06(m,2H),7.05-6.94(m,2H),5.26(dd,J＝11.6,9.6Hz,1H),3.94-3.77(m,4H),3.73-3.56(m,4H),3.37(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.65(ddd,J＝18.4,9.6,1.6Hz,1H)。
化合物219：(S)-1-(4-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-腈
根据为化合物147所列出的程序，由(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈制备标题化合物219，收率10.1％，白色固体。
质谱(m/z):489.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.39-8.31(m,2H),7.75(dt,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(dt,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),5.29(dd,J＝11.4,10.0Hz,1H),3.95-3.78(m,4H),3.75-3.56(m,4H),3.39-3.30(m,1H),2.77-2.65(m,1H)。
化合物220：(4-(5-氯-4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，由(5-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮制备标题化合物220，收率21.3％，橙色固体。
质谱(m/z):501.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.46(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.07-7.03(m,1H),5.70(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.73(s,4H),3.65-3.47(m,4H),3.44-3.36(m,1H),2.73-2.65(m,1H),2.48(s,3H),2.28(s,3H)。
化合物221：((5-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物143所列出的程序，由(5-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮制备标题化合物221，收率33.6％，黄色固体。
质谱(m/z):471.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝2.8Hz,1H),8.46(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.90(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),7.08-6.99(m,1H),5.70(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),4.15(s,3H),3.81-3.67(m,4H),3.67-3.48(m,4H),3.45-3.37(m,1H),2.73-2.65(m,1H)。
化合物222：(5-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(3-氟-6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物175所列出的程序，由(5-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮制备标题化合物222，收率40.3％，橙色固体。
质谱(m/z):470.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.72(dd,J＝12.8,8.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,3.2Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),5.70(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),4.25(s,3H),3.74-3.55(m,4H),3.53-3.39(m,5H),2.74-2.63(m,1H)。
化合物223：(4-(5-氯-4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(2-甲基噻唑-5-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，由(1H-咪唑-1-基)(5-(2-甲基噻唑-5-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮制备标题化合物223，收率20.1％，淡黄色固体。
质谱(m/z):487.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(s,1H),7.58(s,1H),6.92-6.87(m,1H),5.60(dd,J＝11.4,10.0Hz,1H),3.94-3.68(m,6H),3.65-3.55(m,2H),3.33(ddd,J＝18.0,11.6,1.6Hz,1H),2.92-2.82(m,1H),2.68(s,3H),2.55(s,3H),2.43(s,3H)。
化合物224：(4-(5-氯-4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(2-甲基噻唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，由(1H-咪唑-1-基)(5-(2-甲基噻唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮制备标题化合物224，收率40.1％，淡黄色固体。
质谱(m/z):487.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(s,1H),7.09(s,1H),6.90-6.88(m,1H),5.50(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.95-3.67(m,6H),3.65-3.55(m,2H),3.24(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),3.13(ddd,J＝18.0,10.0,1.6Hz,1H),2.71(s,3H),2.60(s,3H),2.47(s,3H)。
化合物225：5-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
dioxane:二氧杂环己烷，step:步骤，water：水
步骤1：5-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸的合成
在室温下向4-(5-氟-4-(3-甲酰基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2克，3.07毫摩尔)/二氧杂环己烷(5毫升)和水(5毫升)的搅拌溶液中添加KMnO4(0.97克，6.14毫摩尔)。在50℃搅拌所得的混合物另外的1小时。使混合物冷却至室温。过滤所得的混合物，用二氧杂环己烷(3×1毫升)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩而得到5-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.2克，96.0％)，黄色固体。
MS(m/z):408.4[M+H]+。
步骤2：4-(4-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在0℃向5-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.2克，2.9毫摩尔)和一滴DMF/DCM(15毫升)的搅拌溶液中添加氯化亚砜(1.4克，11.8毫摩尔)。在0℃搅拌所得的混合物另外的0.5小时。然后在30分钟内滴加氨水合物(10毫升)和DIEA(5毫升)/DCM(15毫升)的溶液。在减压下浓缩所得的混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法提纯，用石油醚:乙酸乙酯(PE:EtOAc)(1:1)洗脱而得到4-(4-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(240毫克，20.0％)，黄色油。
MS(m/z):407.4[M+H]+。
步骤3：5-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的合成
在室温下向4-(4-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(240毫克，0.59毫摩尔)/TFA(5毫升)和DCM(5毫升)的搅拌溶液中。在25℃搅拌所得的混合物另外的0.5小时。在减压下浓缩所得的混合物而得到5-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(180毫克，99.5％)，褐黄色油。
LC-MS(m/z)407.3[M+H]+。
步骤4：5-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物225)的合成
在室温下向5-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(50毫克，0.16毫摩尔)和(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(45毫克，0.16毫摩尔)/THF(2毫升)的搅拌溶液中添加DIPEA(106毫克，0.81毫摩尔)。在100℃搅拌所得的混合物另外的12小时。在减压下浓缩所得的混合物。将残余物通过制备HPLC提纯而得到标题化合物225(13毫克，15.5％)，淡黄色固体。
LC-MS(m/z):514.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.74-7.64(m,2H),7.10(d,J＝1.9Hz,1H),7.03-6.97(m,2H),5.31-5.22(m,1H),4.19(s,3H),3.82-3.56(m,8H),2.65(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H),1.64(dq,J＝8.1,6.5Hz,1H)。
化合物226：5-(5-氟-2-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物226，收率14.8％，淡黄色固体。
LC-MS(m/z):498.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(d,J＝2.7Hz,1H),8.42(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.72-7.61(m,2H),7.16-7.13(m,1H),5.31(t,J＝10.9Hz,1H),4.19(s,3H),3.85-3.53(m,8H),3.14(qd,J＝7.4,4.2Hz,1H),2.81-2.70(m,1H)。
化合物227：(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物227，收率2.3％，淡黄色固体。
LC-MS(m/z):502.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.70(d,J＝2.5Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),7.03-6.98(m,2H),5.26(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),4.48(s,2H),4.12(s,3H),3.86-3.54(m,8H),3.37(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.65(ddd,J＝18.3,9.9,1.5Hz,1H)。
化合物228：5-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-腈
step:步骤
步骤1：4-(4-(3-氰基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向4-(4-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(240毫克，0.59毫摩尔)和TFFA(372毫克，1.77毫摩尔)/THF(10毫升)的搅拌溶液中添加TEA(239毫克，2.36毫摩尔)。在室温下搅拌所得的混合物另外的1.0小时。在减压下浓缩所得的混合物而得到4-(4-(3-氰基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170毫克，85.1％)，褐黄色油。
MS(m/z):339.1[M+H]+。
步骤2：根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物228，收率4.5％，淡黄色固体。
LC-MS(m/z):497.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.78(d,J＝2.5Hz,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.42(d,J＝1.9Hz,1H),7.66(dt,J＝9.9,2.3Hz,1H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),5.31(t,J＝10.9Hz,1H),4.27(s,3H),3.85-3.66(m,8H),3.39(ddd,J＝18.3,11.6,1.9Hz,1H),2.83-2.68(m,1H)。
化合物229：5-(5-氟-2-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-腈
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物229，收率12.0％，黄色固体。
LC-MS(m/z):480.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.78(d,J＝2.5Hz,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.42(d,J＝1.9Hz,1H),7.66(dt,J＝9.9,2.3Hz,1H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),5.31(t,J＝10.9Hz,1H),4.27(s,3H),3.85-3.66(m,8H),3.39(ddd,J＝18.3,11.6,1.9Hz,1H),2.83-2.68(m,1H)。
化合物230：5-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物230，收率2.3％，灰白色固体。
LC-MS(m/z):516.41[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝2.1Hz,1H),6.83-6.71(m,3H),6.67-6.59(m,1H),5.31-5.23(m,1H),4.26(s,3H),3.93-3.78(m,3H),3.73(d,J＝9.7Hz,3H),3.65-3.54(m,2H),3.30-3.23(m,1H),2.68-2.60(m,1H)。
化合物231：(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(5-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
step:步骤
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物231，收率18.6％，灰白色固体。
LC-MS(m/z):471.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.66(d,J＝3.0Hz,1H),7.36(q,J＝1.2Hz,1H),7.11(d,J＝1.7Hz,1H),5.50(dd,J＝11.8,9.0Hz,1H),3.82-3.46(m,9H),3.01(ddd,J＝18.4,9.0,1.7Hz,1H),2.58(s,3H),2.35(d,J＝1.2Hz,3H),2.25(s,3H)。
化合物232：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(6-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3,5-二氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
step:步骤
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物232，收率6.5％，灰白色固体。
LC-MS(m/z):503.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.12(dd,J＝11.7,8.8Hz,1H),7.11-7.02(m,2H),6.96(qd,J＝6.5,3.3Hz,2H),5.21(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),3.66(ddd,J＝13.0,6.9,3.3Hz,2H),3.54(ddd,J＝13.0,6.4,3.4Hz,2H),3.42-3.31(m,4H),3.29-3.27(m,1H),2.60(ddd,J＝18.4,10.0,1.7Hz,1H),2.23(s,3H)。
化合物233：(S)-3-(1-(4-(6-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3,5-二氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
step:步骤
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物233，收率4.3％，灰白色固体。
LC-MS(m/z):510.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.12(dd,J＝11.6,8.9Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.6,2.6,1.4Hz,1H),7.60(t,J＝1.5Hz,1H),7.49(ddd,J＝9.8,2.6,1.5Hz,1H),7.09-7.06(m,1H),5.24(dd,J＝11.6,10.1Hz,1H),3.66(ddd,J＝13.1,6.9,3.3Hz,2H),3.54(ddd,J＝13.0,6.4,3.4Hz,2H),3.41-3.32(m,4H),2.71-2.60(m,1H),2.54(d,J＝1.8Hz,1H),2.37(s,3H),2.23(s,3H)。
化合物234：(S)-(4-(6-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3,5-二氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
step:步骤
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物234，收率13.4％，淡黄色固体。
LC-MS(m/z):486.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.45(d,J＝2.7Hz,1H),8.38(d,J＝1.7Hz,1H),8.12(dd,J＝11.6,8.9Hz,1H),7.62(dq,J＝9.8,1.9Hz,1H),7.09(d,J＝3.4Hz,1H),5.26(t,J＝10.9Hz,1H),3.65(ddd,J＝13.2,6.9,3.3Hz,2H),3.53(ddd,J＝13.1,6.5,3.5Hz,2H),3.37-3.29(m,4H),2.70(ddd,J＝18.3,10.2,1.6Hz,1H),2.49-2.48(m,1H),2.37(s,3H),2.23(s,3H)。
化合物235：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
step:步骤
步骤1：4-(5-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2气氛下向4-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1克，3.15毫摩尔)和3-甲基-1H-1,2,4-三唑(288毫克，3.47毫摩尔)/DMF(20毫升)的搅拌溶液中添加DIEA(1.22克，9.45毫摩尔)，Cs2CO3(3.1克，9.45毫摩尔)。在100℃搅拌所得的混合物另外的1小时。使混合物冷却至室温。过滤所得的混合物，用EA(3×15毫升)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。使用以下条件将残余物通过反相快速色谱法提纯：柱：球状C18，40-60微米，40克；流动相B：乙腈或ACN；流速：40毫升/分钟；梯度：在20分钟内，35％B-50％B；检测器：254纳米。在45％B收集含期望产物的级分并且在减压下浓缩而得到4-(5-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0克，69.4％)，灰白色固体。
MS(m/z):364.3[M+H]+。
步骤2和3：
在室温下向4-(5-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300毫克，0.83毫摩尔)/TFA(1毫升)和DCM(2毫升)的搅拌溶液中。在室温下搅拌所得的混合物另外的0.5小时。在减压下浓缩所得的混合物而得到5-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(140毫克，64.4％)，褐黄色油。
LC-MS(m/z)264.3[M+H]+。
在室温下向25毫升的烧瓶中装有5-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(70毫克，0.27毫摩尔)，(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(88毫克，0.32毫摩尔)和DABCO(302毫克，2.71毫摩尔)。在110℃搅拌所得的混合物另外的16小时。所得的混合物用水(10毫升)和EtOAc(10毫升)稀释。用1N盐酸或HCl将混合物酸化至pH＝3-4。所得的混合物用EtOAc(3×15毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(30毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后将滤液在减压下浓缩。使用以下条件将残余物通过反相快速色谱法提纯：柱：球状C18，40-60微米，40克；流动相B：乙腈或ACN；流速：40毫升/分钟；梯度：在20分钟内，35％B-50％B；检测器：254纳米。在43％B收集含期望产物的级分并且在减压下浓缩而得到标题235(23毫克，18.3％)，白色固体。
LC-MS(m/z):472.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.33(s,1H),8.65(d,J＝3.6Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),6.98-6.95(m,2H),5.22(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),3.81-3.75(m,2H),3.71(dd,J＝7.1,3.5Hz,2H),3.65-3.59(m,2H),3.51(dq,J＝9.6,3.3Hz,2H),3.33(ddt,J＝18.3,11.7,1.6Hz,1H),2.63-2.56(m,1H),2.36(s,3H)。
化合物236：(S)-3-(1-(3-((2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物235所列出的程序，获得标题化合物236(16毫克，12.5％)，白色固体。
LC-MS(m/z):479.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.33(s,1H),8.65(dd,J＝3.6,1.1Hz,1H),7.71(ddt,J＝8.6,2.4,1.1Hz,1H),7.61(t,J＝1.5Hz,1H),7.50(ddd,J＝9.8,2.6,1.4Hz,1H),7.09(d,J＝1.7Hz,1H),5.25(dd,J＝11.5,10.2Hz,1H),3.80-3.69(m,4H),3.65-3.59(m,2H),3.53-3.47(m,2H),3.33(ddd,J＝18.2,11.6,1.8Hz,1H),2.73-2.64(m,1H),2.35(s,3H)。
化合物237：(5-(5-溴-2,3-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物235所列出的程序，获得标题化合物237(15毫克，5.2％)，灰白色固体。
LC-MS(m/z):565.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.67(d,J＝3.1Hz,1H),7.70(ddd,J＝9.6,6.8,2.4Hz,1H),7.25(dt,J＝5.4,2.1Hz,1H),7.12(d,J＝3.4Hz,1H),5.37(dd,J＝11.9,9.5Hz,1H),3.78-3.69(m,2H),3.63(ddt,J＝12.4,7.3,4.4Hz,4H),3.56-3.46(m,2H),3.40-3.31(m,1H),2.73(ddd,J＝18.3,9.5,1.7Hz,1H),2.58(s,3H),2.25(s,3H)。
化合物238：3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氟苄腈
在室温下在N2气氛下向(5-(5-溴-2,3-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(50毫克，0.09毫摩尔)和Zn(CN)2(20.84毫克，0.18毫摩尔)/DMF(4毫升)的搅拌溶液中添加Zn粉(18毫克，0.27毫摩尔)，和Pd(dppf)Cl2(14毫克，0.02毫摩尔)。在150℃搅拌所得的混合物另外的1小时。使混合物冷却至室温。过滤所得的混合物，用EA(3×15毫升)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备HPLC提纯而得到标题化合物238(16毫克，35.3％)，灰白色固体。
LC-MS(m/z):511.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.40(d,J＝2.6Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),6.93-6.90(m,1H),5.57(dd,J＝11.8,9.9Hz,1H),3.88(dd,J＝10.4,6.9Hz,2H),3.82-3.72(m,4H),3.69-3.61(m,2H),3.39(ddt,J＝18.2,12.0,1.2Hz,1H),2.75-2.66(m,4H),2.44(s,3H)。
化合物239：(R)-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(2-甲基噻唑-5-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物235所列出的程序并且通过SPC分离，制备标题化合物239，收率20％，灰白色固体。
LC-MS(m/z):471.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.58(s,1H),6.90(s,1H),5.60(t,J＝10.7Hz,1H),3.92-3.82(m,2H),3.80-3.69(m,4H),3.67-3.56(m,2H),3.34(dd,J＝18.3,11.4Hz,1H),2.88(dd,J＝18.3,10.1Hz,1H),2.69(d,J＝3.8Hz,6H),2.44(s,3H)。
LC-MS(m/z):471.4[M+H]+。
化合物240：(S)-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(2-甲基噻唑-5-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物235所列出的程序并且通过SPC分离，制备标题化合物240，收率18％，灰白色固体。
LC-MS(m/z):471.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.59(s,1H),6.90(s,1H),5.60(t,J＝10.8Hz,1H),3.92-3.82(m,2H),3.80-3.69(m,4H),3.66-3.55(m,2H),3.34(dd,J＝18.2,11.5Hz,1H),2.88(dd,J＝18.1,10.1Hz,1H),2.71(s,3H),2.69(s,3H)2.44(d,J＝2.6Hz,3H)。
LC-MS(m/z):471.3[M+H]+。
化合物241：(S)-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(5-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物235所列出的程序并且通过SPC分离，制备标题化合物241，收率18％，灰白色固体。
LC-MS(m/z):471.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.37(s,1H),6.90(s,1H),5.79-5.64(m,1H),3.94-3.84(m,2H),3.83-3.72(m,4H),3.70-3.54(m,2H),3.32(d,J＝10.4Hz,2H),2.70(s,3H),2.45(s,3H),2.43(s,3H)。
LC-MS(m/z):471.4[M+H]+。
化合物242：(R)-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(5-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物235所列出的程序并且通过SPC分离，制备标题化合物242，收率15％，灰白色固体。
LC-MS(m/z):471.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝2.9Hz,1H),7.37(s,1H),6.90(s,1H),5.71(t,J＝10.4Hz,1H),3.93-3.59(m,8H),3.32(d,J＝10.5Hz,2H),2.69(s,3H),2.44(s,3H),2.42(s,3H)。
LC-MS(m/z):471.4[M+H]+。
化合物243：(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
step:步骤
根据为化合物147所列出的程序，制备标题化合物243，收率16％，白色固体。
LC-MS(m/z)475.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝5.4Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.5,2.6,1.4Hz,1H),7.66(t,J＝1.5Hz,1H),7.54(ddd,J＝9.8,2.6,1.5Hz,1H),7.17-7.10(m,1H),7.01(d,J＝5.4Hz,1H),5.30(dd,J＝11.5,10.2Hz,1H),3.87-3.51(m,8H),3.42-3.34(m,1H),2.79(s,3H),2.71(ddd,J＝18.3,10.2,1.6Hz,1H),2.29(s,3H)。
化合物244：(S)-3-(1-(4-(2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物147所列出的程序，制备标题化合物244，收率3％，白色固体。
LC-MS(m/z)475.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝6.1Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.5,2.5,1.3Hz,1H),7.66(t,J＝1.5Hz,1H),7.54(ddd,J＝9.7,2.6,1.5Hz,1H),7.13(d,J＝1.7Hz,1H),6.85(d,J＝6.2Hz,1H),5.29(dd,J＝11.5,10.1Hz,1H),3.89-3.51(m,8H),3.38(ddd,J＝18.4,11.6,1.9Hz,1H),2.76-2.68(m,1H),2.67(s,3H),2.26(s,3H)。
化合物245：(S)-3-(1-(4-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
步骤1：在-40℃在Ar下向4-(4-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200毫克，459.3微摩尔)/DCM(10毫升)的溶液中添加DABAL-H(0.5毫升，505.2微摩尔)。在-40℃将反应混合物搅拌1小时。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物。获得4-(5-氟-4-(3-甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(103毫克，57％)，灰白色固体。
MS(m/z):392.1[M+H]+。
步骤2：在0℃在Ar下向4-(5-氟-4-(3-甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100毫克，255.5微摩尔)/DCM(3毫升)的溶液中添加DAST(206毫克，1.28毫摩尔)。在室温将反应混合物搅拌2小时。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物。获得4-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(63毫克，60％)，白色固体。
MS(m/z):414.1[M+H]+。
步骤3：向4-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50毫克，120.9微摩尔)/DCM(3毫升)的溶液中添加TFA(3毫升)。在室温将反应混合物搅拌1小时。将溶剂在真空下浓缩。将粗产物直接用于下一步。
MS(m/z):314.1[M+H]+。
步骤4：向(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(35毫克，123.6微摩尔)/THF(3毫升)的溶液中添加4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(38毫克，123.6微摩尔)和DIPEA(80毫克，617.8微摩尔)。在70℃将反应混合物搅拌12小时。通过Pre-HPLC提纯粗产物。获得(S)-3-(1-(4-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(8毫克，12％)，白色固体。
MS(m/z):529.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.5,2.6,1.4Hz,1H),7.65(t,J＝1.5Hz,1H),7.58-7.48(m,1H),7.34-7.01(m,2H),5.29(t,J＝10.8Hz,1H),3.85-3.50(m,8H),3.39(dd,J＝11.6,1.9Hz,1H),2.72(s,3H),2.68(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H)。
化合物246：(S)-3-(1-(4-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物245所列出的程序，制备标题化合物246，收率11％，黄色固体。
LC-MS(m/z)511.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝2.9Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.5,2.5,1.3Hz,1H),7.65(dt,J＝3.0,1.4Hz,1H),7.59-7.49(m,1H),7.12(d,J＝1.9Hz,1H),5.50(d,J＝1.4Hz,1H),5.38(d,J＝1.4Hz,1H),5.29(dd,J＝12.5,9.2Hz,1H),3.83-3.52(m,8H),3.41-3.36(m,1H),2.74-2.61(m,1H),2.69(s,3H)。
化合物247：(S)-3-(1-(4-(4-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物247，收率6％，白色固体。
LC-MS(m/z):562.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝2.9Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.5,2.5,1.3Hz,1H),7.65(d,J＝1.5Hz,1H),7.58-7.49(m,1H),7.12(d,J＝1.7Hz,1H),5.29(t,J＝10.9Hz,1H),4.56-4.42(m,1H),4.06(t,J＝7.7Hz,1H),3.87-3.51(m,8H),3.10(qd,J＝7.3,4.8Hz,4H),2.70(s,3H),2.38-2.17(m,2H)。
化合物248：(S)-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物248，收率33％，白色固体。
LC-MS(m/z)469.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43-8.37(m,3H),7.34(dt,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.90(t,J＝1.7Hz,1H),5.41(dd,J＝11.6,10.2Hz,1H),3.87-3.59(m,8H),3.37(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.79-2.72(m,1H),2.69(s,3H),2.44(s,3H)。
化合物249：(S)-5-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-腈
在0℃在Ar下向(S)-5-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(40毫克，76.7微摩尔)/THF(2毫升)的溶液中添加Tf2O(65毫克，230.1微摩尔)和Et3N(40毫克，383.5微摩尔)。在室温将反应混合物搅拌1小时。通过Pre-HPLC提纯粗产物而得到化合物249(12毫克，31％)获得，白色固体。
MS(m/z):504.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.78(d,J＝2.5Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.3,2.5,1.3Hz,1H),7.65(t,J＝1.5Hz,1H),7.53(ddd,J＝9.8,2.5,1.5Hz,1H),5.38-5.30(m,1H),3.84-3.86(m,8H),3.42-3.37(m,1H),3.36(s,3H),2.71(ddd,J＝18.3,10.1,1.6Hz,1H)。
化合物250：(S)-(4-(5-氟-4-(3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物144所列出的程序，制备标题化合物250，收率6％，淡黄色固体。
LC-MS(m/z)485.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝3.0Hz,1H),8.54-8.36(m,2H),7.73-7.62(m,1H),7.14(d,J＝1.7Hz,1H),5.31(t,J＝10.9Hz,1H),4.46(s,2H),3.85-3.48(m,8H),3.39(ddd,J＝18.3,11.6,1.9Hz,1H),2.75(ddd,J＝18.3,10.2,1.6Hz,1H),2.65(s,3H)。
化合物251：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物144所列出的程序，制备标题化合物251，收率9％，黄色固体。
LC-MS(m/z)502.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝2.9Hz,1H),7.17-7.06(m,2H),7.01(ddd,J＝8.4,5.2,2.4Hz,2H),5.26(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),4.46(d,J＝5.7Hz,2H),3.95-3.47(m,8H),3.41-3.33(m,1H),2.70-2.58(m,1H),2.65(s,3H)。
化合物252：(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
步骤1：向4-(4-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300毫克，688.9微摩尔)/MeOH(5毫升)的溶液中添加NH3(5毫升，2N，在MeOH中)。在25毫升的密封管中在50℃将反应混合物搅拌12小时。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物。获得4-(4-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200毫克，71％)，淡黄色固体。
MS(m/z):407.1[M+H]+。
步骤2：根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物252，收率15％，灰白色固体。
MS(m/z):515.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝2.7Hz,1H),7.10(qd,J＝6.1,5.3,3.0Hz,2H),7.05-6.93(m,2H),5.26(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),3.89-3.48(m,8H),3.37(ddd,J＝18.3,11.7,1.9Hz,1H),2.69(s,3H),2.76-2.59(m,1H)。
化合物253：(S)-1-(5-氟-2-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物253，收率7％，白色固体。
LC-MS(m/z)498.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01-7.95(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.71-7.64(m,2H),7.13-7.09(m,1H),5.40-5.26(m,1H),3.79-3.49(m,8H),3.39(dd,J＝18.2,11.7Hz,1H),2.82-2.72(m,1H),2.69(s,3H)。
化合物254：(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-腈
根据为化合物228所列出的程序，制备标题化合物254，收率6％，白色固体。
LC-MS(m/z)497.1(M+H+)。
化合物255：(S)-1-(5-氟-2-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-腈
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物255，收率4％，白色固体。
LC-MS(m/z)480.1(M+H+)。
化合物256：(S)-5-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
根据为化合物225所列出的程序，由5-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸制备标题化合物256，收率16％。
LC-MS(m/z)522.1(M+H+)。
化合物257：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物150所列出的程序，制备标题化合物257，收率14％，白色固体。
LC-MS(m/z)486.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝5.8Hz,1H),6.89(d,J＝1.8Hz,1H),6.87-6.77(m,2H),6.71(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.5Hz,1H),4.07-3.66(m,8H),3.36(ddd,J＝18.4,11.7,1.8Hz,1H),2.92(s,3H),2.72(ddd,J＝18.4,9.5,1.6Hz,1H),2.52(s,3H)。
化合物258：(S)-3-(1-(4-(2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物150所列出的程序，制备标题化合物258，收率12％，白色固体。
LC-MS(m/z)493.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝5.7Hz,1H),7.41(t,J＝1.5Hz,1H),7.28(dd,J＝8.3,1.5Hz,2H),6.93(t,J＝1.7Hz,1H),5.37(dd,J＝11.7,9.7Hz,1H),4.05-3.67(m,8H),3.40(ddd,J＝18.4,11.7,1.9Hz,1H),2.95(s,3H),2.73(ddd,J＝18.4,9.7,1.6Hz,1H),2.53(s,3H)。
化合物259：(S)-(4-(5-氯-4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物150所列出的程序，制备标题化合物259，收率23％，白色固体。
LC-MS(m/z)502.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),6.94-6.76(m,3H),6.70(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),4.02-3.55(m,8H),3.33(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.3,9.8,1.7Hz,1H),2.58(s,3H),2.45(s,3H)。
化合物260：(S)-3-(1-(4-(5-氯-4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物150所列出的程序，制备标题化合物260，收率26％，白色固体。
LC-MS(m/z)509.1(M+H+)。
化合物261：(5-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮
dioxane:二氧杂环己烷
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物261，收率15％，白色固体。
LC-MS(m/z)484.1(M+H+)。
化合物262：(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基-5-d)(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Dess-martin reagent:Dess-martin试剂
步骤1：在0℃在Ar下向3,5-二氟苯甲酸(3克，18.97毫摩尔)/THF(50毫升)的溶液中慢慢地添加LiAlD4(956毫克，22.8毫摩尔，溶于20毫升THF)。在室温将反应混合物搅拌1小时。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物。获得(3,5-二氟苯基)甲-d2-醇-d(2.3克，82％)，无色油。
MS(m/z):148.1[M+H]+。
步骤2：向(3,5-二氟苯基)甲-d2-醇-d(2.3克，15.6毫摩尔)/DCM(30毫升)的溶液中添加Dess-martin试剂(13.3克，31.3毫摩尔)。在室温将反应混合物搅拌2小时。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物。获得3,5-二氟苯甲醛-d(1.3克，58％)，无色油。
MS(m/z):144.1[M+H]+。
步骤3：向3,5-二氟苯甲醛-d(1.3克，9.08毫摩尔)/THF(20毫升)的溶液中添加2-(三苯基-λ5-膦叉)乙醛(2.76克，9.08毫摩尔)。在70℃将反应混合物搅拌12小时。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物。获得3-(3,5-二氟苯基)丙烯醛-3-d(1.1克，72％)，灰白色固体。
MS(m/z):170.1[M+H]+。
步骤4：在120℃在Ar下慢慢地向H2NNH2·H2O(10毫升)/t-BuOH(40毫升)的溶液中添加3-(3,5-二氟苯基)丙烯醛-3-d(1.1克，6.5毫摩尔，溶于20毫升t-BuOH)。在120℃将反应混合物搅拌12小时。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物。获得5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-d(0.8克，67％)，淡黄色固体。
MS(m/z):184.1[M+H]+。
步骤5：向5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-d(400毫克，2.18毫摩尔)/THF(10毫升)的溶液中添加CDI(355毫克，2.18毫摩尔)和Et3N(663毫克，6.55毫摩尔)。在70℃将反应混合物搅拌12小时。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物。获得(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基-5-d)(1H-咪唑-1-基)甲酮(216毫克，35％)，淡黄色固体。
MS(m/z):278.1[M+H]+。
步骤6：向(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基-5-d)(1H-咪唑-1-基)甲酮(30毫克，108.2微摩尔)/THF(4毫升)的溶液中添加4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(30毫克，108.2微摩尔)和Et3N(55毫克，541.0微摩尔)。在100℃将反应混合物搅拌3小时。通过Pre-HPLC提纯粗产物。获得(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基-5-d)(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(9毫克，17％)，灰白色固体。
MS(m/z):487.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝2.62Hz,1H),6.85-6.79(m,2H),6.71-6.66(m,1H),3.89-3.61(m,8H),3.34-3.29(m,1H),2.70(s,3H),2.69-2.66(m,1H),2.44(s,3H)。
化合物263：(5-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物263，收率13％，白色固体。
LC-MS(m/z)485.1(M+H+)。
化合物264：(S)-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(2,3,5-三氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物264，收率34％，白色固体。
LC-MS(m/z)504.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58-8.41(m,1H),7.12-7.65(m,3H),5.70-5.51(m,1H),4.15-3.64(m,8H),3.42(t,J＝17.7Hz),3.34-3.29(m,1H),2.69-2.66(m,1H),2.83(s,3H),2.55(s,3H)。
化合物265：(R)-(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(2,3,5-三氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物265，收率31％，白色固体。
LC-MS(m/z)504.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58-8.41(m,1H),7.12-7.65(m,3H),5.70-5.51(m,1H),4.15-3.64(m,8H),3.42(t,J＝17.7Hz),3.34-3.29(m,1H),2.69-2.66(m,1H),2.83(s,3H),2.55(s,3H)。
化合物266：(S)-3-(1-(4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
步骤1：将4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1克，2.75毫摩尔)溶于10毫升的乙酸，添加NIS(618毫克，2.75毫摩尔)，在室温搅拌该混合物30分钟。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到化合物4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-碘噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(667毫克，50％)。
MS(m/z):489.2(M+H+)。
步骤2：将4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-碘噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(667毫克，1.36毫摩尔)，Pd(OAc)2(176毫克，0.789毫摩尔)，溶于MeOH(15毫升)，并且在CO(1大气压)下在25℃搅拌12小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空浓缩而得到化合物2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-5-甲酸甲酯(310毫克，粗品)。
MS(m/z):422.6(M+H+)。
步骤3：将2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-5-甲酸甲酯(310毫克，0.735毫摩尔)溶于10毫升的无水THF，在0℃将AlLiH4(1M，1毫升)添加至上述溶液，在0℃搅拌该混合物10分钟。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和浓缩至干而得到所期望的产物4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150毫克，51.8％)。
MS(m/z):394.2(M+H+)。
步骤4和5：
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物266，收率32.6％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37(s,1H),7.33(t,J＝1.5Hz,1H),7.28(s,1H),6.84(d,J＝1.7Hz,1H),6.77(s,1H),5.34-5.18(m,3H),3.72(s,3H),3.69-3.42(m,8H),3.35-3.26(m,1H),2.69-2.60(m,1H),1.93(s,3H)。
LC-MS(m/z)509.2(M+H+)。
化合物267：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物267，收率32.6％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38(s,1H),7.31-7.26(m,1H),6.82-6.76(m,1H),6.73(dt,J＝6.5,2.1Hz,1H),6.63(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.29-5.17(m,3H),3.82-3.38(m,8H),3.73(s,3H)3.27(ddd,J＝18.4,11.8,1.8Hz,1H),2.64(ddd,J＝18.4,9.5,1.6Hz,1H),1.93(s,3H)。
LC-MS(m/z)502.2(M+H+)。
化合物268：(S)-3-(1-(4-(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物268，收率32.6％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝6.3Hz,1H),7.41(t,J＝1.5Hz,1H),7.33(d,J＝0.6Hz,1H),7.28(dd,J＝1.4,0.8Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),6.92-6.87(m,1H),5.36(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),4.15(s,3H),3.98-3.63(m,8H),3.37(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.3,10.0,1.6Hz,1H),2.29(d,J＝0.6Hz,3H)。
质谱(m/z):492.3[M+H]+。
化合物269：(S)-3-(1-(4-(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物269，收率30.6％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(t,J＝1.5Hz,1H),7.35(d,J＝0.7Hz,1H),7.28(d,J＝1.4Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),6.91-6.89(m,1H),6.82(d,J＝7.4Hz,1H),5.36(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.88(ddd,J＝13.4,6.9,3.2Hz,2H),3.74(ddd,J＝13.1,6.7,3.2Hz,2H),3.46-3.38(m,2H),3.37-3.28(m,3H),2.70(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),2.11(s,3H)。
质谱(m/z):491.3[M+H]+。
化合物270：(4-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(2-甲基噻唑-5-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物270，收率22.6％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56(s,1H),7.37-7.30(m,2H),6.91-6.85(m,2H),5.61(dd,J＝11.3,10.3Hz,1H),3.98(s,3H),3.83(ddd,J＝12.8,7.2,3.0Hz,2H),3.71-3.56(m,4H),3.51(ddd,J＝12.7,7.2,3.1Hz,2H),3.32(ddd,J＝18.1,11.4,1.8Hz,1H),2.87(ddd,J＝18.1,10.2,1.6Hz,1H),2.67(s,3H),2.13(d,J＝0.6Hz,3H)。
质谱(m/z):469.3[M+H]+。
化合物271：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物271，收率46.5％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06(d,J＝4.8Hz,1H),7.24(s,1H),6.89-6.77(m,3H),6.70(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.38-5.31(m,1H),3.87(ddd,J＝13.8,7.3,3.2Hz,2H),3.72(ddd,J＝13.5,6.6,3.1Hz,2H),3.45(ddd,J＝10.3,6.6,3.2Hz,2H),3.40-3.26(m,3H),2.82-2.64(m,4H),2.39(s,3H)。
质谱(m/z):485.3[M+H]+。
化合物272：(S)-3-(1-(4-(2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物272，收率42％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(d,J＝4.8Hz,1H),7.41(t,J＝1.4Hz,1H),7.30-7.26(m,3H),6.89(t,J＝1.6Hz,1H),5.36(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),3.92-3.69(m,4H),3.50-3.32(m,5H),2.78(s,3H),2.70(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),2.41(s,3H)。
质谱(m/z):492.4[M+H]+。
化合物273：(S)-3-(1-(4-(4-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈的制备
根据用于144的程序，由…制备标题化合物273，收率60％，白色固体。
质谱(m/z):554.3[M+2H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(t,J＝1.5Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),7.16(d,J＝5.6Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),5.37(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),4.02-3.89(m,2H),3.88-3.75(m,4H),3.72-3.60(m,2H),3.36(ddd,J＝18.2,11.7,1.8Hz,1H),2.76-2.64(m,4H),2.29(s,3H)。
化合物274：(S)-1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-腈
根据用于238的程序，由…制备标题化合物274，收率78％，米色固体。
质谱(m/z):499.3[M+H]+。
1H NMR(301MHz,氯仿-d)δ8.42(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(t,J＝1.5Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.19(d,J＝5.5Hz,1H),6.93-6.87(m,1H),5.37(t,J＝10.8Hz,1H),4.04-3.75(m,6H),3.74-3.61(m,2H),3.44-3.28(m,1H),2.86(s,3H),2.78-2.62(m,1H),2.41(s,3H)。
化合物275：(S)-1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-腈的制备
根据用于143的程序，制备标题化合物275，收率24％，白色固体。
质谱(m/z):517.3[M+H]+。
1H NMR(301MHz,氯仿-d)δ8.41(d,J＝2.6Hz,1H),7.41(t,J＝1.5Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),6.90(t,J＝1.6Hz,1H),542-5.31(m,1H),3.92-3.71(m,6H),3.70-3.59(m,2H),3.37(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.84-2.67(m,1H),2.64(s,3H),2.43(s,3H)。
化合物276：(S)-1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
步骤1：将4-(4-(4-氨基甲酰基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(56.3毫克，0.147毫摩尔)溶于2毫升MeOH和1毫升DMSO。添加0.3毫升30％ H2O2和0.15毫升2N NaOH。让它在室温搅拌30分钟。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(DCM/MeOH＝25/1)提纯而得到32.3毫克白色固体。收率：54.9％。
步骤2：根据用于225的程序，制备标题化合物276，收率10％，白色固体。
质谱(m/z):517.3[M+H]+。
1H NMR(301MHz,氯仿-d)δ8.38(d,J＝5.4Hz,1H),7.42(t,J＝1.5Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.11(d,J＝5.5Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),5.64(s,2H),5.37(dd,J＝11.6,10.1Hz,1H),4.02-3.72(m,6H),3.71-3.57(m,2H),3.36(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.94(s,3H),2.69(ddd,J＝18.3,10.1,1.6Hz,1H),2.47(s,3H)。
化合物277：(S)-1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
根据用于143的程序，制备标题化合物277，收率27％，白色固体。
质谱(m/z):535.4[M+H]+。
1H NMR(301MHz,氯仿-d)δ8.38(d,J＝2.5Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),7.31-7.21(m,2H),6.91-6.86(m,1H),6.04-5.57(m,2H),5.35(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.94-3.70(m,6H),3.68-3.54(m,2H),3.35(ddd,J＝18.3,11.6,1.8Hz,1H),2.77-2.61(m,4H),2.50(s,3H)。
化合物278：(S)-3-(1-(4-(6-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈的制备
根据用于144的程序，制备标题化合物278，收率62％，白色固体。
质谱(m/z):552.2，554.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(s,1H),7.97(d,J＝1.0Hz,1H),7.41(t,J＝1.4Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.05(s,1H),6.91-6.88(m,1H),5.42-5.25(m,1H),3.91-3.61(m,8H),3.43-3.26(m,1H),2.72-2.66(m,4H),2.29(s,3H)。
化合物279：(S)-1-(6-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-腈的制备
根据用于238的程序，制备标题化合物279，收率92％，淡黄色固体。
质谱(m/z):499.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.49(d,J＝0.8Hz,1H),7.41(t,J＝1.5Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.07(d,J＝1.0Hz,1H),6.91-6.89(m,1H),5.47-5.28(m,1H),3.94-3.61(m,8H),3.43-3.30(m,1H),2.85(s,3H),2.75-2.65(m,1H),2.40(s,3H)。
化合物280：(S)-1-(6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-腈的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物280，收率37.5％，白色固体。
质谱(m/z):492.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(d,J＝0.9Hz,1H),7.05(d,J＝1.0Hz,1H),6.86(t,J＝1.7Hz,1H),6.85-6.79(m,2H),6.70(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.33(dd,J＝11.8,9.8Hz,1H),3.91-3.77(m,4H),3.77-3.64(m,4H),3.33(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.84(s,3H),2.70(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H),2.40(s,3H)。
化合物281：(S)-1-(6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物281，收率27％，白色固体。
质谱(m/z):510.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(d,J＝1.0Hz,1H),7.00(d,J＝1.0Hz,1H),6.87(t,J＝1.7Hz,1H),6.84-6.79(m,2H),6.70(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.6Hz,1H),4.03-3.78(m,4H),3.76-3.63(m,4H),3.34(ddd,J＝18.4,11.7,1.8Hz,1H),2.89(s,3H),2.71(ddd,J＝18.4,9.6,1.6Hz,1H),2.48(s,3H)。
化合物282：(S)-1-(6-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物282，收率33％，白色固体。
质谱(m/z):517.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(d,J＝0.9Hz,1H),7.41(t,J＝1.5Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.01(d,J＝1.0Hz,1H),6.90(t,J＝1.7Hz,1H),5.36(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),3.92-3.77(m,4H),3.76-3.64(m,4H),3.37(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.90(s,3H),2.71(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),2.48(s,3H)。
化合物283：(S)-1-(2-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-腈的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物283，收率60％，白色固体。
质谱(m/z):475.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(t,J＝1.7Hz,1H),8.42-8.38(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.12(d,J＝5.4Hz,1H),6.93-6.90(m,1H),5.42(dd,J＝11.7,10.1Hz,1H),3.96-3.86(m,2H),3.84-3.74(m,4H),3.71-3.61(m,2H),3.38(ddd,J＝18.2,11.7,1.8Hz,1H),2.85(s,3H),2.76(ddd,J＝18.2,10.1,1.6Hz,1H),2.40(s,3H)。
化合物284：(S)-1-(6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物284，收率35％，浅绿色固体。
质谱(m/z):493.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54-8.51(m,2H),8.47-8.44(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.02-7.00(m,1H),6.96-6.93(m,1H),5.44(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.92-3.64(m,8H),3.42(ddd,J＝18.3,11.7,1.9Hz,1H),2.89(s,3H),2.78(ddd,J＝18.3,10.0,1.6Hz,1H),2.48(s,3H)。
化合物285：(S)-1-(2-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
根据用于144的程序，制备标题化合物285，收率15％，淡黄色固体。
质谱(m/z):493.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(s,1H),8.46(s,1H),8.43(d,J＝5.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(d,J＝5.8Hz,1H),7.17(s,2H),6.97-6.94(m,1H),5.50-5.40(m,1H),4.00-3.89(m,2H),3.89-3.76(m,4H),3.75-3.64(m,2H),3.42(ddd,J＝18.3,11.6,1.8Hz,1H),2.93(s,3H),2.78(ddd,J＝18.3,10.0,1.6Hz,1H),2.48(s,3H)。
化合物286：(S)-1-(6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-腈的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物286，收率53％，白色固体。
质谱(m/z):475.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48-8.46(m,1H),8.43(t,J＝1.7Hz,1H),8.39(d,J＝2.7Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.06-7.03(m,1H),6.91(t,J＝1.7Hz,1H),5.40(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),3.89-3.76(m,4H),3.75-3.63(m,4H),3.38(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.84(s,3H),2.76(ddd,J＝18.3,10.0,1.6Hz,1H),2.40(s,3H)。
化合物287：(S)-(4-(4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物287，收率27％，白色固体。
质谱(m/z):484.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(s,1H),8.40(s,2H),7.41-7.36(m,1H),6.92-6.87(m,1H),6.02(s,1H),5.41(dd,J＝11.6,10.2Hz,1H),3.94-3.83(m,2H),3.82-3.70(m,4H),3.67-3.56(m,2H),3.38(ddd,J＝18.3,11.7,1.9Hz,1H),2.75(ddd,J＝18.2,10.1,1.6Hz,1H),2.37(s,3H),2.30(s,3H)。
化合物288：(S)-3-(1-(4-(4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物288，收率26％，白色固体。
质谱(m/z):508.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(s,1H),7.43-7.39(m,1H),7.30-7.23(m,2H),6.91-6.86(m,1H),6.02(s,1H),5.36(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),3.95-3.84(m,2H),3.83-3.68(m,4H),3.67-3.57(m,2H),3.35(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.3,10.0,1.6Hz,1H),2.37(s,3H),2.31(s,3H)。
化合物289：(S)-3-(1-(4-(6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈的制备
根据用于144的程序，制备标题化合物289，收率43％，白色固体。
质谱(m/z):508.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(d,J＝0.9Hz,1H),7.41(t,J＝1.5Hz,1H),7.31-7.21(m,2H),7.02(d,J＝1.0Hz,1H),6.89(t,J＝1.7Hz,1H),5.36(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),3.89-3.75(m,4H),3.75-3.61(m,4H),3.36(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.76-2.66(m,1H),2.67(s,3H),2.28(s,3H)。
化合物290：(S)-(4-(6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物290，收率52％，褐色固体。
质谱(m/z):484.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48-8.43(m,2H),8.42-8.39(m,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.91(s,1H),5.46-5.37(m,1H),3.90-3.75(m,4H),3.74-3.61(m,4H),3.44-3.33(m,1H),2.82-2.71(m,1H),2.67(s,3H),2.29(s,3H)。
化合物291：(4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(2-甲基噻唑-5-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物291，收率26％，白色固体。
质谱(m/z):471.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝3.1Hz,1H),7.54-7.52(m,1H),7.18-7.12(m,1H),5.52-5.43(m,1H),3.82-3.72(m,2H),3.71-3.58(m,4H),3.56-3.45(m,2H),3.43-3.33(m,1H),2.82(ddd,J＝18.3,9.9,1.7Hz,1H),2.61(s,3H),2.58(s,3H),2.29(s,3H)。
化合物292：(4-(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(5-(2-甲基噻唑-5-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物292，收率32％，黄色固体。
质谱(m/z):469.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝6.6Hz,1H),7.56-7.54(m,1H),7.37(s,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.15-7.12(m,1H),5.48(dd,J＝11.3,9.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.76-3.66(m,2H),3.62-3.45(m,6H),3.38(ddd,J＝18.4,11.4,1.9Hz,1H),2.83(ddd,J＝18.3,9.7,1.6Hz,1H),2.59(s,3H),2.05(s,3H)。
化合物293：(4-(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(5-(噻唑-5-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物293，收率39％，白色固体。
质谱(m/z):455.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99-8.98(m,1H),8.42(d,J＝5.5Hz,1H),7.85-7.84(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.16(t,J＝1.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),3.48-3.25(m,3H),5.67-5.53(m,1H),3.83(s,3H),3.76-3.66(m,2H),3.63-3.53(m,2H),3.47-3.26(m,5H),2.85(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H),2.06(s,3H)。
化合物294：(4-(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(5-(噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物294，收率52％，白色固体。
质谱(m/z):455.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝5.5Hz,1H),7.75(d,J＝3.3Hz,1H),7.65(d,J＝3.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.20-7.13(m,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),5.64(dd,J＝11.8,8.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.80-3.71(m,2H),3.67-3.57(m,2H),3.50-3.28(m,5H),3.06(ddd,J＝18.5,8.9,1.6Hz,1H),2.06(s,3H)。
化合物295：(4-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物295，收率24％，白色固体。
质谱(m/z):449.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.62(d,J＝2.3Hz,1H),8.53(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.68(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.34-7.28(m,3H),6.91-6.85(m,2H),5.39(dd,J＝11.7,10.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.88-3.79(m,2H),3.71-3.64(m,2H),3.62-3.47(m,4H),3.36(ddd,J＝18.2,11.8,1.8Hz,1H),2.75(ddd,J＝18.2,10.1,1.6Hz,1H),2.13-2.11(m,3H)。
化合物296：(4-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(噻唑-5-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物296，收率26％，白色固体。
质谱(m/z):455.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.73(s,1H),7.86-7.84(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.34(dd,J＝12.7,8.0Hz,1H),6.92-6.86(m,2H),5.72(dd,J＝11.3,10.3Hz,1H),4.02(s,3H),3.87-3.79(m,2H),3.71-3.63(m,2H),3.63-3.47(m,4H),3.38(ddd,J＝18.2,11.5,1.8Hz,1H),2.89(ddd,J＝18.1,10.2,1.6Hz,1H),2.15-2.12(m,3H)。
化合物297：(4-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物297，收率11％，白色固体。
质谱(m/z):449.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.66(d,J＝5.2Hz,1H),8.02-7.88(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.49-7.40(m,1H),7.37-7.29(m,2H),6.93(t,J＝1.6Hz,1H),6.87(dd,J＝8.0,2.7Hz,1H),5.70-5.58(m,1H),3.99(s,3H),3.91-3.80(m,2H),3.76-3.66(m,2H),3.63-3.37(m,5H),3.14(ddd,J＝18.1,10.1,1.6Hz,1H),2.15-2.11(m,3H)。
化合物298：(4-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(2-甲基噻唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物298，收率6％，白色固体。
质谱(m/z):469.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(s,1H),7.35(dd,J＝12.6,8.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.92-6.85(m,2H),5.52(dd,J＝11.5,10.1Hz,1H),4.06(s,3H),3.89-3.79(m,2H),3.72-3.63(m,2H),3.63-3.55(m,2H),3.55-3.46(m,2H),3.30-3.12(m,2H),2.72(s,3H),2.16-2.14(m,3H)。
化合物299：(4-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物299，收率20％，淡黄色固体。
质谱(m/z):469.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38-7.31(m,2H),6.90-6.86(m,2H),6.82-6.80(m,1H),5.77(dd,J＝11.8,9.4Hz,1H),4.00(s,3H),3.93-3.84(m,2H),3.77-3.68(m,2H),3.65-3.48(m,4H),3.37(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),3.20(ddd,J＝18.4,9.4,1.7Hz,1H),2.44-2.40(m,3H),2.13(s,3H)。
化合物300：(5-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
根据用于152的程序，制备标题化合物300，收率22％，白色固体。
质谱(m/z):483.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.36(s,1H),7.32(dd,J＝12.7,8.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),6.89-6.83(m,2H),5.92(dd,J＝11.8,9.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.89-3.78(m,2H),3.77-3.66(m,2H),3.61-3.47(m,4H),3.32(ddd,J＝18.0,11.9,1.8Hz,1H),2.87(ddd,J＝18.0,9.0,1.7Hz,1H),2.13(s,3H)。
化合物301：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据用于152的程序，制备标题化合物301，收率11.2％，白色固体。
LC-MS(m/z)485.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(d,J＝6.3Hz,1H),7.33(d,J＝0.7Hz,1H),6.89-6.86(m,1H),6.82(dt,J＝6.6,2.2Hz,2H),6.75-6.66(m,1H),5.34(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),4.15(s,3H),3.95-3.78(m,6H),3.73-3.64(m,2H),3.34(ddd,J＝18.4,11.7,1.8Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H),2.29(s,3H)。
化合物302：(S)-(4-(5-氟-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
crude:粗产物
步骤1：在N2下将2,4-二氯-5-氟嘧啶(10.0克，59.88毫摩尔)，和N2H4-H2O(2.63克，65.86毫摩尔，80w％)溶于EtOH(200毫升)并且在20℃搅拌全部反应混合物1.0小时。混合物在真空中浓缩而得到2-氯-5-氟-4-肼基嘧啶(12.0克，粗品)，白色固体并且被用于下一步反应而没有提纯。
MS(m/z):163.1[M+H]+。
步骤2：在N2下将2-氯-5-氟-4-肼基嘧啶(3.2克，粗品)，和(E)-4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(3.4克，20.12毫摩尔)溶于ACN(5毫升)并且在90℃搅拌全部反应混合物3.0小时。向其中滴加浓盐酸(5毫升)并且在90℃搅拌全部反应混合物另外的0.5小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到2-氯-5-氟-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(1.2克，23.1％)，黄色固体。
MS(m/z):267.1[M+H]+。
步骤3：在N2下将2-氯-5-氟-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(1.2克，4.49毫摩尔)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.67克，8.98毫摩尔)，和DIEPA(1.16克，9.00毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中并且在100℃搅拌全部反应混合物2.0小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到4-(5-氟-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400毫克，22.2％)，黄色固体。
MS(m/z):417.2[M+H]+。
步骤4：在N2下将4-(5-氟-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300毫克，0.72毫摩尔)，TFA(2毫升)溶于DCM(5毫升)并且在25℃搅拌全部反应混合物0.5小时。混合物在真空中浓缩而得到5-氟-2-(哌嗪-1-基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(500毫克，粗品)，棕色油并且被用于下一步反应而没有提纯。
MS(m/z):317.2[M+H]+。
步骤3：在N2下将5-氟-2-(哌嗪-1-基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100毫克，粗品)，(S)-(5-(3-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(40毫克，0.14毫摩尔)，和DABCO(200毫克，1.78毫摩尔)溶于THF(10毫升)。真空除去溶剂并且在80℃将反应混合物静置3.0小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到化合物302(13.0毫克，16.6％)，白色固体。
LC-MS(m/z):507.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.46(dd,J＝2.8,1.0Hz,1H),8.40(d,J＝3.5Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.09(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.01-6.91(m,2H),6.86(t,J＝1.7Hz,1H),6.75(d,J＝2.7Hz,1H),5.37(dd,J＝11.7,9.7Hz,1H),3.95-3.85(m,2H),3.84-3.73(m,4H),3.69-3.60(m,2H),3.33(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.73(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H)。
化合物303：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，由(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮制备标题化合物303，收率21.6％，淡黄色固体。
质谱(m/z):525.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(dt,J＝2.4,1.2Hz,1H),8.40(d,J＝3.6Hz,1H),6.87(t,J＝1.6Hz,1H),6.85-6.80(m,2H),6.75(d,J＝2.8Hz,1H),6.70(tt,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.34(dd,J＝11.6,9.6Hz,1H),3.97-3.86(m,2H),3.85-3.74(m,4H),3.70-3.60(m,2H),3.33(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.4,9.6,1.6Hz,1H)。
化合物304：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
白色根固据体。为化合物147所列出的程序，制备标题化合物304，收率6.7％，
质谱(m/z):532.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(dt,J＝2.8,1.2Hz,1H),8.40(d,J＝3.6Hz,1H),7.42(t,J＝1.6Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),6.90(t,J＝1.6Hz,1H),6.75(d,J＝2.8Hz,1H),5.37(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.96-3.85(m,2H),3.85-3.75(m,4H),3.75-3.60(m,2H),3.37(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
化合物305：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，制备标题化合物305，收率8％，白色固体。
质谱(m/z):536.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.06(d,J＝0.8Hz,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),6.88-6.79(m,3H),6.70(tt,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.38-5.24(m,1H),4.00-3.88(m,2H),3.88-3.74(m,4H),3.74-3.58(m,2H),3.42-3.27(m,1H),2.78-2.64(m,1H)。
化合物306：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
根据为化合物147所列出的程序，制备标题化合物306，收率6.0％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.06(d,J＝1.2Hz,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.41(t,J＝1.6Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),6.93-6.87(m,1H),5.37(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.98-3.87(m,2H),3.86-3.75(m,4H),3.71-3.62(m,2H),3.37(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H)。
化合物307：(S)-(4-(5-氟-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
白色根固据体。为化合物302所列出的程序，制备标题化合物307，收率16％，LC-MS(m/z):489.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.45(dt,J＝2.9,1.0Hz,1H),8.39(d,J＝3.5Hz,1H),7.37-7.27(m,5H),6.86(t,J＝1.7Hz,1H),6.74(d,J＝2.7Hz,1H),5.38(dd,J＝11.8,9.7Hz,1H),3.94-3.84(m,2H),3.82-3.72(m,4H),3.68-3.59(m,2H),3.33(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.76(ddd,J＝18.3,9.7,1.6Hz,1H)。
化合物308：(S)-(4-(5-氟-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物302所列出的程序，制备标题化合物308，收率20％，白色固体。
LC-MS(m/z):508.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.47-8.44(m,2H),8.41-8.36(m,2H),7.39(dt,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.91(t,J＝1.7Hz,1H),6.75(d,J＝2.8Hz,1H),5.46-5.38(m,1H),3.97-3.87(m,2H),3.85-3.74(m,4H),3.69-3.62(m,2H),3.39(ddd,J＝18.2,11.7,1.8Hz,1H),2.76(ddd,J＝18.3,10.1,1.6Hz,1H)。
化合物309：(S)-(4-(5-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，制备标题化合物309，收率12.6％，淡黄色固体。
LC-MS(m/z):436.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.92(s,1H),8.39(d,J＝3.3Hz,1H),7.37-7.27(m,5H),6.86(t,J＝1.7Hz,1H),5.37(dd,J＝11.8,9.7Hz,1H),3.94-3.84(m,2H),3.82-3.70(m,4H),3.69-3.58(m,2H),3.33(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.76(ddd,J＝18.3,10.1,1.6Hz,1H),2.54(s,3H)。
化合物310：(S)-(4-(5-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，制备标题化合物310，收率23.4％，白色固体。
LC-MS(m/z):454.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.92(s,1H),8.40(d,J＝3.3Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.09(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.02-6.91(m,2H),6.87-6.83(m,1H),5.36(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),3.96-3.85(m,2H),3.84-3.71(m,4H),3.69-3.58(m,2H),3.33(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.77-2.69(m,1H),2.54(s,3H)。
化合物311：(S)-(4-(5-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，制备标题化合物311，收率20％，白色固体。
LC-MS(m/z):455.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.91(s,1H),8.46-8.41(m,1H),8.39(dd,J＝4.2,1.5Hz,2H),7.36(dt,J＝9.4,2.1Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),5.41(dd,J＝11.7,10.1Hz,1H),3.95-3.83(m,2H),3.84-3.72(m,4H),3.70-3.58(m,2H),3.37(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.82-2.70(m,1H),2.53(s,3H)。
化合物312：(S)-(4-(5-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，制备标题化合物312，收率4.2％，淡黄色固体。
LC-MS(m/z):490.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-D)δ9.06(d,J＝0.9Hz,1H),8.47(d,J＝2.9Hz,1H),7.37-7.27(m,5H),6.89-6.84(m,1H),5.38(dd,J＝11.8,9.7Hz,1H),3.95-3.85(m,2H),3.83-3,73(m,4H),3.70-3.58(m,2H),3.34(ddd,J＝18.4,11.9,1.8Hz,1H),2.77(ddd,J＝18.3,9.6,1.6Hz,1H)。
化合物313：(S)-(4-(5-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(3-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，制备标题化合物313，收率6.8％，白色固体。
LC-MS(m/z):508.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-D)δ9.06(d,J＝0.9Hz,1H),8.48(d,J＝2.9Hz,1H),7.30(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),7.12-7.06(m,1H),7.02-6.92(m,2H),6.87(t,J＝1.7Hz,1H),5.37(dd,J＝11.7,9.7Hz,1H),3.99-3.88(m,2H),3.85-3.74(m,4H),3.72-3.62(m,2H),3.34(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.73(ddd,J＝18.3,9.7,1.6Hz,1H)。
化合物314：(S)-(4-(5-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物147所列出的程序，制备标题化合物314，收率12.7％，白色固体。
LC-MS(m/z):508.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-D)δ9.06(d,J＝1.0Hz,1H),8.53-8.31(d,J＝2.9Hz,3H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),6.91(t,J＝1.7Hz,1H),5.42(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),3.99-3.87(m,2H),3.87-3.73(m,4H),3.73-3.60(m,2H),3.39(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.76(ddd,J＝18.3,10.0,1.6Hz,1H)。
化合物315：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
根据为化合物302所列出的程序，由(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮制备标题化合物315，收率59.6％，白色固体。
质谱(m/z):525.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(dt,J＝2.8,1.2Hz,1H),8.40(d,J＝3.6Hz,1H),6.86(t,J＝1.6Hz,1H),6.85-6.79(m,2H),6.75(d,J＝2.8Hz,1H),6.70(tt,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.34(dd,J＝11.6,9.6Hz,1H),3.97-3.86(m,2H),3.85-3.73(m,4H),3.71-3.60(m,2H),3.33(ddd,J＝18.4,11.6,1.6Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.4,9.6,1.6Hz,1H)。
化合物316：4-(5-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(5-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物174所列出的程序，制备标题化合物316，收率8.0％，褐黄色固体。
LC-MS(m/z):474.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.39(s,1H),6.90(d,J＝1.7Hz,1H),5.72(t,J＝10.5Hz,1H),3.96-3.85(m,2H),3.80(d,J＝9.4Hz,4H),3.71-3.62(m,2H),3.38-3.21(m,2H),2.85(s,3H),2.42(d,J＝1.0Hz,3H)。
化合物317：(4-(5-氟-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(5-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物174所列出的程序，制备标题化合物317，收率2.9％，褐黄色固体。
LC-MS(m/z):457.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝2.6Hz,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(s,1H),6.90(s,1H),5.29(s,1H),4.31(s,3H),3.93-3.61(m,8H),3.30(d,J＝45.3Hz,2H),2.43(s,3H)。
化合物318：(S)-(4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(5-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮
根据为化合物143所列出的程序，制备标题化合物318，收率44.6％，黄色固体。
LC-MS(m/z):457.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(d,J＝2.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.40(s,1H),6.90(d,J＝1.7Hz,1H),5.71(t,J＝10.5Hz,1H),4.23(s,3H),3.96-3.61(m,8H),3.41-3.18(m,2H),2.42(s,3H)。
化合物319：(S)-1-(5-氟-2-(4-(5-(5-甲基噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-腈
根据为化合物144所列出的程序，制备标题化合物319，收率6.0％，白色固体。
质谱(m/z):482.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(s,1H),6.91(s,1H),5.79-5.66(m,1H),3.95-3.62(m,8H),3.38-3.31(m,2H),2.74(s,3H),2.44(s,3H)。
生物学分析
按照下述实验方法测试本公开内容的化合物1-319(在表3和4中表示为化合物1-319)的结合和细胞RIP1抑制活性。
材料
细胞系：
培养介质：McCOY's 5A,Gibco,Cat No.16600-082
FBS,Gibco,Cat No.10099-141C
胰蛋白酶：Gibco,Cat No.25200-056
DMSO:Sigma,Cat No.67-68-5,1L
分析板：Corning#3903
化合物稀释板：Corning#3357
诱导物：TNFα,GenScript,Cat No.Z01001-50，
SmacM,Cat.No.,HY-15989,MedChemExpress(MCE)
Z VAD FMK,TargetMol,T6013
EnVision:PerkinElmer,2105-0010
方法
细胞接种
1.每天检查HT-29细胞以确保它们是健康的并如预期生长。当它们大约80％融合时，对它们进行移种(sub-culturing)。
2.将培养介质，具有10％胎牛血清或FBS(Gibco,Cat No.10099-141C)的McCOY's5A介质(Gibco,Cat No.16600-082)在37℃水浴中预温热达至少30分钟。
3.当细胞在T75烧瓶中达到80％的期望融合度时，吸出介质，用温热的磷酸盐缓冲盐水或PBS洗涤细胞两次。
4.向洗涤的细胞中加入2-3毫升新鲜的温热胰蛋白酶(Gibco,Cat No.25200-056)溶液。将装有细胞的烧瓶转移到37℃培养箱中。
5.在5分钟后，轻敲烧瓶的侧面，并在显微镜下检查烧瓶，查看细胞对烧瓶的脱离。如果需要，将细胞在培养箱中再保持5-10分钟，偶尔轻拍，直到完成爬升。
6.通过将6-9毫升细胞培养介质转移到无菌的15毫升锥形管来中和胰蛋白酶反应，并通过以300×g离心细胞培养物7分钟来使细胞粒状沉淀(倾出上清液)。
7.将细胞再悬浮于新鲜细胞培养介质中并使用血细胞计数器进行细胞计数。
8.将100微升含有约5000个细胞的再悬浮的细胞培养介质转移到无菌96孔细胞培养板(Corning 3903)的每个孔中并且在37℃用5％CO2培养过夜。
化合物滴定和处理
1.将所有测试化合物溶解在DMSO(二甲亚砜)中以产生20mM储备液。
2.将3微升的各化合物20mM储备液与27微升DMSO混合，并将化合物溶液以1:3的滴定比(20微升化合物溶液+40微升DMSO)进一步稀释直到10个点终止。
3.从充满HT-29细胞培养物的分析板上除去全部培养介质。然后用1PBS洗涤细胞，并再悬浮于新鲜的、不含FBS的McCOY's 5A介质(该介质含有TNF-α(10纳克/毫升)、SMAC模拟化合物(6μM)和Z-VAD-氟甲基酮或zVAD-FMK(10μM)的混合物(cocktail))中以刺激HT-29细胞增加RIP1激酶水平和细胞坏死性凋亡(necroptosis)。
4.将0.5微升稀释的化合物溶液加入相应的96孔分析板中。
5.将分析板在37℃用5％CO2温育20小时。
细胞活力检测
1.使用
发光法细胞活力分析(Luminescent Cell ViabilityAssay)来检测活力HT-29细胞的ATP水平。
2.在使用前将
缓冲液和冻干的底物平衡至室温。
3.将
底物用
缓冲液再悬浮，然后通过轻轻涡旋混合以获得均匀溶液。
4.通过多通道移液管将20微升酶/底物混合物转移到96孔分析板中。
5.将分析板置于定轨振荡器上，振荡内容物3分钟以诱导细胞裂解。
6.将分析板在室温下温育10分钟以稳定发光信号。
7.用EnVision读取并记录发光信号。
8.几何平均EC50值由10个点反应剂量一式两份计算。化合物1-319的RIP1抑制的活性总结在表3和4中。在表3和4中，提供了如下的活性：+++＝0.1nM≤EC50<100nM；++＝100nM≤EC50<1000nM；+＝1000nM≤EC50<10000nM。
Claims (30)
1.式Ia的化合物：
R1是包括0或1个N杂原子的C6芳基或包括1或2个N杂原子和O或S杂原子的C5芳基，其中C5芳基和C6芳基是任选地被卤素、CN、或C1-C3烷基取代的；
R2是包括0，1或2个N或3个N杂原子的C6芳基或包括1或2个N杂原子和O或S杂原子的C5芳基，其中C5芳基和C6芳基是任选地被卤素、CN、C1-C3烷氧基、或任选地被OH取代的C1-C3烷基取代的；
R3是包括1，2，3或4个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子的，被0-3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5-C8芳基；
或其盐、水合物或立体异构体。
2.权利要求1的化合物，其中：
R3取代基独立地是C0-C6：醛，醛亚胺，烷酰氧基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，胺，偶氮，卤素，氨基甲酰基，羰基，甲酰胺基，羧基，氰基，酯，卤代甲酰基，过氧羟基，羟基，亚胺，异氰基，异氰酸酯，N-叔丁氧基羰基，硝酸酯，腈，亚硝酸酯，硝基，亚硝基，磷酸酯，膦酰基，硫醚，磺酰基，磺基，巯基，硫醇，硫代氰基，三氟甲基或三氟甲基醚(OCF3)；
R2包括N2，N4或N2/N4；
R3包括N1，N1/N2，N2/N3，N3/N4，N2/N5；N2/N4，S2/N4，N2/S4，S3/N4，N2/S3，N3/O4，N2/N3/S5，N2/N3/O5，N2/N3/N5，N2/N3/N4或N2/N3/N4/N5；或
上述取代基的任何组合。
3.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(1)：
其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，并且其中m是0，1，或2。
4.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(2)：
其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，并且其中m是0，1，或2。
5.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(3)：
其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，并且其中m是0，1，或2。
6.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(4)：
其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，并且其中m是0，1，或2。
7.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(5)：
其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，并且其中m是0或1。
8.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(6)：
其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，并且其中m是0或1。
9.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(7)：
其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，并且其中m是0，1，或2。
10.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(8)：
其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，并且其中m是0，1，或2。
11.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(1)：
其中Ra选自卤素，CN，和C1-C3烷基，并且其中n是0，1，2，或3。
12.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(2)：
其中Ra选自卤素，CN，和C1-C3烷基，并且其中n是0，1，2，或3。
13.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(3)：
其中Ra选自卤素，CN，和C1-C3烷基，并且其中n是0，1，2，或3。
14.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(4)：
其中X1是S，X2是C，和X3是N，或X1是S，X2是N，和X3是C，或X1是N，X2是O，和X3是C，或X1是N，X2是S，和X3是C；其中Ra选自卤素，CN，和C1-C3烷基；并且其中n是0，1，或2。
15.权利要求1和3中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(1)：
其中Ra选自卤素，CN，和C1-C3烷基，n是0，1，2，或3；并且其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，m是0，1，或2。
16.权利要求1和3中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(2)：
其中X4是N和X5是C，或X4是C和X5是N；其中Ra选自卤素，CN，和C1-C3烷基，n是0，1，2，或3；并且其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，m是0，1，或2。
17.权利要求1和3中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(3)：
其中X1是S，X2是C，和X3是N，或X1是S，X2是N，和X3是C，或X1是N，X2是O，和X3是C，或X1是N，X2是S，和X3是C；其中Ra选自卤素，CN，和C1-C3烷基，n是0，1，2，或3；并且其中Rd选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，m是0，1，或2。
18.权利要求1和2-17中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中R3是
被0-3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
19.权利要求1和2-18中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中R3是
20.权利要求1和2-19中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中R3是被0-3个Re取代的，其中Re，对于每次存在，独立地选自：
卤素，氰基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，C2-C6烯基，C1-C6烷氧基，-C(＝O)(C1-C6烷基)，-C(＝O)(C3-C6环烷基)，-C(＝O)(3至6元杂环基)，＝O，-NO2，-C(＝O)ORs，-C(＝O)NRpRq，-NRpRq，-NRpC(＝O)Rs，-NRpC(＝O)ORs，-NRpC(＝O)NRqRr，-NRpS(＝O)wRs，-ORs，-OC(＝O)Rs，-OC(＝O)ORs，-OC(＝O)NRpRq，-S(＝O)wRs，和-S(＝O)wNRpRq；其中
Re的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，C2-C6烯基，和C1-C6烷氧基，-C(＝O)(C1-C6烷基)的C1-C6烷基，-C(＝O)(C3-C6环烷基)的C3-C6环烷基，和-C(＝O)(3至6元杂环基)的3至6元杂环基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基，＝O，-C(＝O)Rs，-C(＝O)ORs，-C(＝O)NRpRq，-NRpRq，-NRpC(＝O)Rs，-NRpC(＝O)ORs，-NRpC(＝O)NRqRr，-NRpS(＝O)wRs，-ORs，-OC(＝O)Rs，-OC(＝O)ORs，-OC(＝O)NRpRq，-S(＝O)wRs，-S(＝O)wNRpRq，C3-C6环烷基，和3至6元杂环基；其中
Rp，Rq，Rr，和Rs，对于每次存在，各自独立地选自氢，OH，NH2，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，和3至6元杂环基；其中
Rp，Rq，Rr，和Rs中任一个的C1-C4烷基，C3-C6环烷基，和3至6元杂环基任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基，-OH，C1-C6烷基，-O(C1-C6烷基)，-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-C(＝O)NH(C1-C6烷基)，-C(＝O)(3至6元杂环基)，-C(＝O)(C3-C6环烷基)，C3-C6环烷基，苯基，和3至6元杂环基；和其中
w是选自0，1，和2的整数。
21.权利要求1和2-20中任一项的化合物，盐，水合物或立体异构体，其中R3是被0-3个Re取代的，其中Re，对于每次存在，独立地选自：卤素；氰基；＝O；-NO2；任选地被氧代取代的4至6元杂环基；-C(＝O)(C1-C3烷基)；-C(＝O)(4至6元杂环基)；
-C(＝O)ORs，其中Rs是H或C1-C3烷基；
-ORs，其中Rs是H或C1-C3烷基；任选地被OH，NH2，氰基，卤素，C1-C3烷氧基，3至4元环烷基，4至6元杂环基，-C(＝O)OH，-C(＝O)(4至6元杂环基)，-C(＝O)NH(CH2)2OH，或-C(＝O)NH2取代的C1-C3烷基；
-C(＝O)NRpRq，其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基；
-NRpRq，其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基；
-NRpC(＝O)Rs，其中Rp选自H和C1-C3烷基，和Rs选自3至4元环烷基和任选地被3至4元环烷基取代的C1-C3烷基；
-NRpS(＝O)wRs，其中Rp选自H和C1-C3烷基，和Rs选自C1-C3烷基，和其中w是2；
-S(＝O)wRs，其中Rs选自C1-C3烷基和其中w是0或2。
22.权利要求1和2-21中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中R3是被1-3个Re取代的，其中Re，对于每次存在，独立地选自：
Cl，Br，I，CN，甲基，乙基，-CF3，-CH2F，-CHF2，-CH2CF3，-CH2OH，-CH2CN，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，-CH2C(＝O)NH2，
-OH，-OCH3，＝O，-C(＝O)CH3，
-C(＝O)OCH3，-C(＝O)OCH2CH3，-C(＝O)NH2，-C(＝O)OH，NH2，-NHC(＝O)CH3，
-NO2，-NHS(＝O)2CH2CH3，-S(＝O)2CH2CH3，和-S(＝O)2CH3。
23.权利要求1和2-22中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中R3是被1-3个Re取代的，其中Re，对于每次存在，独立地选自：Cl，CN，甲基，-CF3，-CH2OH，-CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)OCH3，-C(＝O)NH2，和-C(＝O)OH。
24.权利要求1和2-23中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中R3是被1-3个Re取代的，其中Re，对于每次存在，独立地选自：CN，甲基，Cl，和-C(＝O)NH2。
25.权利要求1-21中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中
其中R1的C5芳基和C6芳基是任选地被F，Cl，Br，CN，或甲基取代的；其中R2的C5芳基和C6芳基是任选地被F，Cl，CN，-OCH3，或-CH2OH取代的。
26.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有选自以下的结构：
27.一种以预定的单元剂型形式的药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1-26中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
28.权利要求1-26中任一项的化合物和权利要求27的组合物在制造用于在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人RIP1，或相关的适应症的药物中的用途。
29.权利要求1-26中任一项的化合物或权利要求27的组合物，其用于在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人RIP1，或相关的适应症，或用于制造在需要其的人中的其药物。
30.使用权利要求1-26中任一项的化合物或权利要求27的组合物来在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人RIP1，或相关的适应症，或制造在需要其的人中的其药物的方法。
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