Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EA027324B1 - 2-тиопиримидиноны - Google Patents

2-тиопиримидиноны Download PDF

Info

Publication number
EA027324B1
EA027324B1 EA201490688A EA201490688A EA027324B1 EA 027324 B1 EA027324 B1 EA 027324B1 EA 201490688 A EA201490688 A EA 201490688A EA 201490688 A EA201490688 A EA 201490688A EA 027324 B1 EA027324 B1 EA 027324B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
thioxo
amino
dihydropyrimidin
compound
Prior art date
Application number
EA201490688A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490688A1 (ru
Inventor
Филип Альберт Карпино
Эдвард Ли Конн
Дэвид Хепуорт
Дэниел Вей-Шун Кун
Бенджамин Нейл Рок
Роджер Бенджамин Раджери
Джозеф Скотт Уормус
Ян Чен
Роберт Ли Доу
Мэттью Скотт Доулинг
Суви Туула Марьюкка Орр
Мэттью Форрест Сэммонс
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47356235&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027324(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA201490688A1 publication Critical patent/EA201490688A1/ru
Publication of EA027324B1 publication Critical patent/EA027324B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Ингибиторы миелопероксидазы формулы (I)где все заместители такие, как указано в формуле изобретения, фармацевтические композиции, содержащие такие ингибиторы, и применение таких ингибиторов для лечения, например, сердечно-сосудистых состояний.

Description

Данное изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами миелопероксидазы, к фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и к применению таких ингибиторов для лечения, например, сердечно-сосудистых состояний, включая острый коронарный синдром.
Миелопероксидаза (МРО) представляет собой гемсодержащий фермент, который является членом надсемейства пероксидаз. Примерами пероксидаз животных являются лактопероксидаза, тиреоидная пероксидаза, эозинофильная пероксидаза и миелопероксидаза. Миелопероксидаза присутствует в первичных гранулах нейтрофилов и в меньшей степени в моноцитах. Она катализирует синтез хлорноватистой кислоты из хлорида и перекиси водорода. Образовавшаяся хлорноватистая кислота является мощным оксидантом, который взаимодействует со многими различными клеточными субстратами, включая гемсодержащие белки, порфирины, тиолы, центры железа и серы, нуклеотиды, ДНК, ненасыщенные липиды, амины и аминокислоты.
Кроме того, было установлено, что реакции, катализируемые МРО, и их продукты проявляют проатерогенную биологическую активность в процессе развития атеросклероза и сердечно-сосудистого заболевания. Например, содержание миелопероксидазы в плазме коррелируется с возникновением сердечно-сосудистых расстройств у пациентов, страдающих нестабильной стенокардией. Известно, что миелопероксидаза способствует развитию атеросклероза посредством окисления липида и белка в КИЕ (липопротеин низкой плотности) и НИИ (липопротеин высокой плотности).
Кроме того, было выявлено, что оксиданты, вырабатываемые МРО, снижают биодоступность оксида азота, важного сосудорасширяющего средства. Соответственно, высокие уровни МРО в плазме обратно пропорционально коррелируются с успехом терапии, направленной на восстановление кровотока в закупоренных артериях. Высокие уровни МРО также ассоциированы с пониженной выживаемостью при застойной сердечной недостаточности. Дополнительно, было показано, что МРО участвует в дестабилизации атеросклеротической бляшки, которая приводит к разрушению бляшки и инфаркту миокарда.
Таким образом, считается, что МРО играет роль в нескольких процессах, которые приводят к сердечно-сосудистому заболеванию, включая 1) нарушение миграции холестерина и прогрессирование перехода атеросклеротической бляшки в нестабильное состояние, 2) дестабилизацию атеросклеротической бляшки и разрушение бляшки, 3) поглощение оксида азота, приводящее к нарушению эндотелиальной функции и движения жидкости, и 4) патологическое повреждение ткани после ишемии, способствующее фибрилляции предсердий и неблагоприятному кардиальному ремоделированию с гипертрофией левого желудочка, приводящей к застойной сердечной недостаточности. Полагают, что как таковые, ингибиторы активности МРО приносят значительную терапевтическую пользу в предупреждении и лечении сердечно-сосудистого заболевания.
Тем не менее, хотя МРО активно вовлечена в этиологию и прогрессирование сердечно-сосудистого заболевания, все же существует необходимость в разработке биологически безопасного и нетоксичного ингибитора МРО. Соответственно, остается потребность в фармацевтических агентах, которые обладают активностью ингибиторов миелопероксидазы и полезны в лечении, предупреждении или уменьшении проявлений заболеваний, описанных в данном документе.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, простому эфиру или амиду, где
К1 представляет собой пяти-шестичленное ароматическое кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти-шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода; и указанный К1 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо циано, галогеном, гидроксилом, амино, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкилом, гидрокси(С2-С4)алкокси, карбамоил(С1-С4)алкокси, амино(С2-С4)алкокси, циано(С1-С4)алкилом, моно-Ν- или ди-Х,Х-(С1С4)алкиламино, аминокарбонилом, моно-Ν- или ди-Ы^-(СгС4)алкиламинокарбонилом, (С1-С4)алкилтио, аминосульфонилом, (С1-С4)алкилсульфинилом, (С1-С4)алкилсульфонилом или моно-Ν- или ,πη-Ν,Ν-(Ο1С4)алкиламиносульфонилом, где любой (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси возможно может быть моно-, ди- или тризамещен фтором; или где К1 возможно замещен пяти-шестичленным ароматическим кольцом, возможно имеющим от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и ки- 1 027324 слорода;
К2 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырнадцатичленную прямую цепь атомов углерода, где атомы углерода, иные, чем соединительный атом углерода:
а) могут быть разветвленными,
б) возможно могут быть заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из атомов кислорода, серы и азота, где указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо,
в) возможно могут быть моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном,
г) возможно могут быть монозамещены гидрокси и
д) возможно могут быть монозамещены оксо, и где цепь атомов углерода возможно монозамещена Ζ;
где Ζ представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное трех-семичленное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пятишестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода;
указанный Ζ возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, (С1С6)алкилкарбонилом, аминотиоксо, амино(С1-С6)алкилкарбонилом, гидроксилом, диаминометиленом, карбамоилом или (С1-С6)алкокси, и где указанный (С1-С6)алкильный или (С1-С6)алкоксильный заместитель возможно замещен также одним-тремя галогенами, и где указанный (С1-Сб)алкильный или (С2С6)алкоксильный заместитель возможно замещен также одним-тремя гидрокси; при условии, что К1 не является фенилом и К2 не является (С1-С6)алкилом.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, где К1 представляет собой фенил, нафтил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, имидазолинил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил; и указанный К1 моно-, ди- или тризамещен независимо циано, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С2-С4)алкокси, трифтор(С1-С4)алкилом, трифтор(С1С4)алкокси или галогеном.
Настоящее изобретение более предпочтительно относится к указанному выше соединению, где
К2 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырнадцатичленную прямую цепь атомов углерода, где атомы углерода, иные, чем соединительный атом углерода:
а) могут быть разветвленными,
б) возможно могут быть заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из атомов кислорода, серы и азота, где указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо,
в) возможно могут быть моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном,
г) возможно могут быть монозамещены гидрокси и
д) возможно могут быть монозамещены оксо; или
К2 представляет собой фуранил(С1-С4)алкил, триазолил(С1-С4)алкил, пиридинил(С1-С4)алкил, пиразинил(С1-С4)алкил, пиридазинил(С1-С4)алкил, пиримидинил(С1-С4)алкил, имидазолил(С1-С4)алкил или пирролидинил(С1-С4)алкил, причем кольца в указанных К2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси или галогеном.
Еще более предпочтительно настоящее изобретение относится к указанному выше соединению, где
К1 представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолинил, фуранил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил; где указанный К1 моно-, ди- или тризамещен независимо (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С2-С4)алкокси, циано, трифторметилом, трифторметокси или галогеном;
К2 представляет собой (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, карбокси(С1-С4)алкил, моно- или дигидрокси(С2-С6)алкил, амино(С2-С4)алкил, диаминометиленамино(С2-С4)алкил, моно-Ν- или ди-Н,Ы-(С1С4)алкиламино(С2-С4)алкил, (С1 -С4)алкилкарбонилокси(С1 -С4)алкил, (С1 -С4)алкоксикарбонил(С1 -С4)алкил, карбамоил(С1-С4)алкил, карбамоиламино(С2-С4)алкил, моно-Ν- или ди^^ДС-СДалкилкарбамоил(С1 -С4)алкил, амино(С2-С4)алкилкарбамоил(С1 -С4)алкил, (С1 -С4)алкилкарбониламино(С2С4)алкил, амино(С1 -С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, (С1 -С4)алкоксикарбониламино(С2-С4)алкил, (С1 -С4)алкилсульфониламино(С2-С4)алкил, (С1 -С4)алкиламиносульфонил(С1 -С4)алкил, аминосульфонил(С1-С4)алкил, амино(С3-С4)гидроксиалкил или (С1-С4)алкилтиоалкил(С1-С4).
Еще более предпочтительно настоящее изобретение относится к указанному выше соединению, где
К1 представляет собой фенил, указанный К1 моно-, ди- или тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором;
К2 представляет собой диаминометиленамино(С2-С4)алкил, карбамоил(С1-С4)алкил, гидрокси(С2С4)алкил, амино(С2-С4)алкилкарбамоил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С1- 2 027324
С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(Сз-С4)гидроксиалкил или амино(С2-С4)алкил.
Кроме того, настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, где
К1 представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолинил, фуранил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил; указанный К1 моно-, ди- или тризамещен независимо (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С2-С4)алкокси, циано, трифторметилом, трифторметокси или галогеном;
К2 представляет собой триазолил(С1-С4)алкил, пиридинил(С1-С4)алкил, пиразинил(С1-С4)алкил, пиридазинил(С1-С4)алкил, пиримидинил(С1-С4)алкил, имидазолил(С1-С4)алкил или пирролидинил(С1С4)алкил, причем кольца в указанных К2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо (С1С4)алкилом, (С1-С4)алкокси или галогеном.
Кроме того, настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, где К1 представляет собой фенил, и указанный К1 моно-, ди-, тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором.
Кроме того, настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, где
К2 представляет собой гидрокси(С2-С4)алкил, диаминометиленамино(С2-С4)алкил, карбамоил(С1С4)алкил, амино(С3-С4)гидроксиалкил, амино(С2-С4)алкилкарбамоил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил или амино(С2-С4)алкил.
Кроме того, настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, где К2 представляет собой (С1-С4)алкил, моно- или дизамещенный независимо амино, карбамоилом, гидроксилом, (С1-С4)алкокси, амино(С1-С4)алкилкарбониламино, амино(С2-С4)алкилкарбамоилом, (С1С4)алкилкарбониламино или диаминометиленамино.
Также настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение представляет собой
6-(2,4-диметоксифенил)-1 -(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4( 1 Н)-он;
-(2-аминоэтил)-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4( 1 Н)-он;
2-[6-(2,5-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;
2-[6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;
1- (2-аминоэтил)-2-тиоксо-6-(2,4,5-триметоксифенил)-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
-(3 -аминопропил)-6-(2-метокси-5-метилфенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4( 1 Н)-он;
Х-{2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]этил}глицинамид;
2- {3-[6-(2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил] пропил } гуанидин;
1-[(28)-3-амино-2-гидроксипропил]-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин4(1Н)-он;
1-[(2К)-3-амино-2-гидроксипропил]-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин4(1Н)-он;
Х-(2-аминоэтил)-2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил]ацетамид или
1-(2-аминоэтил)-6-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он или его фармацевтически приемлемую соль.
Также настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой 2-(6-(2,5диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетамид, или его фармацевтически приемлемой соли.
Также настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой 2-(6-(5-хлор-2метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетамид, или его фармацевтически приемлемой соли.
Также настоящее изобретение относится к соединению, имеющему формулу
Также настоящее изобретение относится к соединению, имеющему формулу
- 3 027324
Кроме того, настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, где
К1 представляет собой нафтил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил, указанный К1 моно-, ди- или тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором;
К2 представляет собой диаминометиленамино(С2-С4)алкил, карбамоил(С1-С4)алкил, гидрокси(С2С4)алкил, амино(С2-С4)алкилкарбамоил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С1С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С3-С4)гидроксиалкил или амино(С2-С4)алкил.
Также настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение представляет собой
2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;
2-[6-(2-метокси-5-метилфенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;
1- [(2К)-2-аминопропил]-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
2- [6-(3-метокси-2-нафтил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или
2-[6-(1Н-индол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид.
Также настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение представляет собой
2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил}ацетамид;
№(2-аминоэтил)-2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4дигидропиримидин-1 (2Н)-ил}ацетамид;
6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин4(1Н)-он;
6-[5-фтор-2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)он или
2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил}ацетамид.
Также настоящее изобретение относится к соединению ^(2-аминоэтил)-2-[6-(2,4диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемой соли.
Также настоящее изобретение относится к соединению, имеющему формулу
Также настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью ингибиторов миелопероксидазы, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его сложного эфира, простого эфира или амида, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного сложного эфира, простого эфира или амида и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Также настоящее изобретение относится к способу лечения сердечно-сосудистых состояний у млекопитающего (включая человеческое существо мужского пола или женского пола), включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его сложного эфира, простого эфира или амида, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного сложного эфира, простого эфира или амида. Предпочтительно, когда сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, периферическое артериальное заболевание, легочную гипертензию или васкулит. Также предпочтительно, когда млекопитающее имеет нестабильную стенокардию или испытало инфаркт миокарда.
- 4 027324
Все патенты и патентные заявки, упомянутые в данном документе, включены в него посредством ссылки.
Другие отличительные признаки и преимущества данного изобретения станут понятны из данного описания и прилагаемой формулы изобретения, которая характеризует данное изобретение.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет собой отличительную картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, демонстрирующую кристаллическую форму соединения примера 1 (вертикальная ось: интенсивность (имп./с (импульсы в секунду)); горизонтальная ось: углы 2-тета (градусы)).
Фиг. 2 представляет собой отличительную картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, демонстрирующую кристаллическую форму соединения примера 2 (вертикальная ось: интенсивность (имп./с)); горизонтальная ось: углы 2-тета (градусы)).
Подробное описание изобретения
Предпочтительная группа соединений, именуемая группой А, содержит те соединения, имеющие формулу I, как показано выше, в которых К1 представляет собой фенил, нафтил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, имидазолинил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил; и где указанный К1 моно-, ди- или тризамещен независимо циано, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С2-С4)алкокси, трифтор(С1-С4)алкилом, трифтор(С1-С4)алкокси или галогеном.
Группа соединений, которая является предпочтительной среди соединений группы А, именуемая группой В, содержит те соединения, в которых К2 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырнадцатичленную прямую цепь атомов углерода, где атомы углерода, иные, чем соединительный атом углерода:
а) могут быть разветвленными,
б) возможно могут быть заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из атомов кислорода, серы и азота, где указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо,
в) возможно могут быть моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном,
г) возможно могут быть монозамещены гидрокси и
д) возможно могут быть монозамещены оксо; или
К2 представляет собой фуранил(С1-С4)алкил, триазолил(С1-С4)алкил, пиридинил(С1-С4)алкил, пиразинил(С1-С4)алкил, пиридазинил(С1-С4)алкил, пиримидинил(С1-С4)алкил, имидазолил(С1-С4)алкил или пирролидинил(С1-С4)алкил, причем кольца в указанных К2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси или галогеном.
Группа соединений, которая является предпочтительной среди соединений группы В, именуемая группой С, содержит те соединения, в которых К1 представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолинил, фуранил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил; где указанный К1 моно-, ди- или тризамещен независимо (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С2-С4)алкокси, циано, трифторметилом, трифторметокси или галогеном;
К2 представляет собой (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, карбокси(С1-С4)алкил, моно- или дигидрокси(С2-С6)алкил, амино(С2-С4)алкил, диаминометиленамино(С2-С4)алкил, моно-Ν- или ди-Н,Ы-(С1С4)алкиламино(С2-С4)алкил, (С1 -С4)алкилкарбонилокси(С1 -С4)алкил, (С1 -С4)алкоксикарбонил(С1 С4)алкил, карбамоил(С1-С4)алкил, карбамоиламино(С2-С4)алкил, моно-Ν- или ди-Ц№(С1-С4)алкилкарбамоил(С1 -С4)алкил, амино(С2-С4)алкилкарбамоил(С1 -С4)алкил, (С1 -С4)алкилкарбониламино(С2С4)алкил, амино(С1 -С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, (С1 -С4)алкоксикарбониламино(С2-С4)алкил, (С1 -С4)алкилсульфониламино(С2-С4)алкил, (С1 -С4)алкиламиносульфонил(С1 -С4)алкил, аминосульфонил(С1-С4)алкил, амино(С3-С4)гидроксиалкил или (С1-С4)алкилтиоалкил(С1-С4).
Группа соединений, которые являются предпочтительными среди соединений группы С, именуемая группой Ό, содержит те соединения, в которых К1 представляет собой фенил, и указанный К1 моно-, диили тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором;
К2 представляет собой диаминометиленамино(С2-С4)алкил, карбамоил(С1-С4)алкил, гидрокси(С2С4)алкил, амино(С2-С4)алкилкарбамоил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С1С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С3-С4)гидроксиалкил или амино(С2-С4)алкил.
Группа соединений, которые являются предпочтительными среди соединений группы В, именуемая группой Е, содержит те соединения, в которых К1 представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолинил, фуранил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил; где указанный К1 моно-, ди- или тризамещен независимо (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С2-С4)алкокси, циано, трифторметилом, трифторметокси или галогеном;
К2 представляет собой триазолил(С1-С4)алкил, пиридинил(С1-С4)алкил, пиразинил(С1-С4)алкил, пиридазинил(С1-С4)алкил, пиримидинил(С1-С4)алкил, имидазолил(С1-С4)алкил или пирролидинил(С1С4)алкил, причем кольца в указанных К2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо (С1С4)алкилом, (С1-С4)алкокси или галогеном.
- 5 027324
Предпочтительная группа соединений, именуемая группой Р, содержит те соединения, имеющие формулу I, которая показана выше, в которых К1 представляет собой фенил, и указанный К1 моно-, ди-, тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором.
Предпочтительная группа соединений, именуемая группой О, содержит те соединения, имеющие формулу I, которая показана выше, в которых К2 представляет собой гидрокси(С2-С4)алкил, диаминометиленамино(С2-С4)алкил, карбамоил(С1-С4)алкил, амино(Сз-С4)гидроксиалкил, амино(С2-С4)алкилкарбамоил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С1-С4)алкилкарбониламино(С2С4)алкил или амино(С2-С4)алкил.
Предпочтительная группа соединений, именуемая группой Н, содержит те соединения, имеющие формулу I, которая показана выше, в которых К2 представляет собой (С1-С4)алкил, моно- или дизамещенный независимо амино, карбамоилом, гидроксилом, (С1-С4)алкокси, амино(С1-С4)алкилкарбониламино, амино(С2-С4)алкилкарбамоилом, (С1-С4)алкилкарбониламино или диаминометиленамино.
Предпочтительная группа соединений, именуемая группой I, содержит те соединения, где соединение представляет собой
6-(2,4-диметоксифенил)-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
1- (2-аминоэтил)-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
2- [6-(2,5-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;
2-[6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;
1-(2-аминоэтил)-2-тиоксо-6-(2,4,5-триметоксифенил)-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
1- (3-аминопропил)-6-(2-метокси-5-метилфенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
Х-{2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]этил}глицинамид;
2- {3-[6-(2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]пропил}гуанидин;
1-[(25)-3-амино-2-гидроксипропил]-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин4(1Н)-он;
1-[(2К)-3-амино-2-гидроксипропил]-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин4(1Н)-он;
Х-(2-аминоэтил)-2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил]ацетамид, или
1-(2-аминоэтил)-6-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он, или его фармацевтически приемлемую соль.
Особенно предпочтительное соединение представляет собой 2-(6-(2,5-диметоксифенил)-4-оксо-2тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
Особенно предпочтительным является то, что соединение представляет собой
Другое особенно предпочтительное соединение представляет собой 2-(6-(5-хлор-2-метоксифенил)4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
Особенно предпочтительным является то, что соединение представляет собой
Группа соединений, которая является предпочтительной среди соединений группы С, именуемая группой I, содержит те соединения, в которых
К1 представляет собой нафтил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензо[Ъ]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ъ]фуранил или тиофенил, и указанный К1 моно-, ди- или тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором;
К2 представляет собой диаминометиленамино(С2-С4)алкил, карбамоил(С1-С4)алкил, гидрокси(С2С4)алкил, амино(С2-С4)алкилкарбамоил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С1С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С3-С4)гидроксиалкил или амино(С2-С4)алкил.
- 6 027324
Предпочтительная группа соединений, именуемая группой К, содержит те соединения, где соединение представляет собой
2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;
2-[6-(2-метокси-5-метилфенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;
1- [(2К)-2-аминопропил]-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
2- [6-(3-метокси-2-нафтил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид, или 2-[6-(1Н-индол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид, или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительная группа соединений, именуемая группой I.. содержит те соединения, где соединение представляет собой
2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил}ацетамид;
И-(2-аминоэтил)-2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4дигидропиримидин-1 (2Н)-ил} ацетамид;
6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин4(1Н)-он;
6-[5-фтор-2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)он; или
2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил}ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
Особенно предпочтительным соединением является И-(2-аминоэтил)-2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
Особенно предпочтительным является то, что соединение представляет собой
Предпочтительные сердечно-сосудистые состояния включают сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, периферическое артериальное заболевание, легочную гипертензию или васкулит.
Другие предпочтительные сердечно-сосудистые состояния включают нестабильную стенокардию или состояние пациента после перенесенного инфаркта миокарда.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают их соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примерами являются соли ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдисилат, эсилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинафоат.
Походящие соли присоединения основания образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примерами являются алюминиевые, аргининовые, кальциевые, холиновые, диэтиламинные, глициновые, лизиновые, магниевые, меглуминовые, оламинные, калиевые, натриевые, триметаминные и цинковые соли.
Гемисоли кислот и оснований также могут быть образованы, например гемисульфатные и гемикальциевые соли. Информация по подходящим солям дана в ИапбЬоок о£ Рйагшасеийса1 8аИз: Ргорегйез, 8е1есйоп, апб Изе Ьу 81ай1 апб А'еппщИ (АПеу-УСИ, 2002).
Соединения по изобретению могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах. Использованный в данном документе термин сольват описывает молекулярный комплекс, содержащий соединение по изобретению и одну или более фармацевтически приемлемых молекул растворителя, например этанола. В фармацевтической области обычно используют такие молекулы растворителей, которые известны как безвредные для реципиента, например воды, этанола и т.п. Другие растворители могут быть использованы в качестве промежуточных сольватов при получении более желательных сольватов, такие как метанол, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, (8)пропиленгликоль, (К)-пропиленгликоль, 1,4-бутин-диол и т.п. Термин гидрат используется, когда ука- 7 027324 занным растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты включают гидраты и другие сольваты, в которых кристаллизационный растворитель может быть замещен изотопом, например [)2О, й6-ацетон, ά6-ΟΜ5Ο. Термин гидрат относится к комплексу, где молекулой растворителя является молекула воды. Сольваты и/или гидраты предпочтительно существуют в кристаллической форме.
В объем данного изобретения входят комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, в которых, в отличие от вышеупомянутых сольватов, молекулы лекарственного средства и молекулы-хозяева присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Охвачены также комплексы лекарственного средства, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Информацию о таких комплексах см. в Е Рйагт δει, 64 (8), 1269-1288 Ъу На1еЪНап (Анднз! 1975).
Соединения по изобретению включают соединения формулы I, которые определены здесь выше, их полиморфы и изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры), которые определены здесь ниже, и меченные изотопом соединения формулы I.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде пролекарств. Так, некоторые производные соединений формулы I, которые сами могут обладать небольшой фармакологической активностью или могут не обладать фармакологической активностью, при введении в или на организм могут превращаться, например в результате гидролитического расщепления, в соединения формулы I, обладающие желаемой активностью. Такие производные называются пролекарствами [дополнительную информацию об использовании пролекарств можно найти в 'Рго-йгидз аз \оуе1 ИеНуегу 8уз!етз, Уо1. 14, АС5 5утрозшт 5епез (Т НщиеЫ апй 8Ге11а) и ВюгеуегаЫе Сатегз ΐη Ι)πιρ Иез1§п, Регдатоп Ргезз, 1987 (ей. Е.В. Косйе, Атепсап Рйагтасеийса1 Аззошайоп).]
Пролекарства могут быть получены, например, путем замещения соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы I, некоторыми группировками, известными специалистам в данной области как прогруппировки, как описано, например, в Иез1дп о£ Ргойгидз Ъу Н Випйдаагй (Е1зеу1ег, 1985).
Некоторыми примерами таких пролекарств являются:
(1) если соединение формулы I содержит карбоксильную функциональную группу (-СООН), то его сложный эфир, например как результат замещения водорода СгС8-алкилом;
(2) если соединение формулы I содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), то его простой эфир, например как результат замещения водорода (СгС6)алканоилоксиметилом;
(3) если соединение формулы I содержит первичную или вторичную аминогруппу (-ΝΗ2 или -ΝΗΚ, где К^Н), то его амид, например как результат замещения одного или обоих атомов водорода (С1СЩалканоилом.
Кроме того, некоторые соединения формулы I сами могут действовать как пролекарства других соединений формулы I.
Соединения формулы I, содержащие один или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если соединение формулы I содержит алкенильную или алкиленовую группу или циклоалкильную группу, то возможны цис/транс (или Ζ/Е) изомеры. Если соединение формулы I содержит, например, кето или оксимную группу или ароматическую группировку, то может иметь место таутомерная изомерия (таутомерия). Отсюда следует, что одно соединение может проявлять более чем один тип изомерии. Ниже приведены иллюстративные примеры таутомеров соединений формулы I.
Тиоурацильные таутомеры.
Дополнительным примером таутомерии в пределах объема заявленных соединений является следующая иллюстрация гуанидиновых таутомеров данных соединений.
- 8 027324
Пример гуанидиновых таутомеров и геометрических изомеров.
В объем заявленных соединений по настоящему изобретению входят все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (I), включая соединения, проявляющие более чем один тип изомерии, а также смеси одного или более таких соединений. В объем изобретения также входят соли присоединения кислоты или основания, в которых противоион является оптически активным, например Ώ-лактат или Ь-лизин, или рацемическим, например ЭЬ-тартрат или ЭЬ-аргинин.
Настоящее изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые, меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I), где один или более атомов заменены атомами, имеющими тот же атомный номер, но атомная масса или массовое число которых отличается от атомной массы или массового числа, обнаруживаемых в природе.
Примерами изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, являются изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как 11С, 13С и 14С, хлора, такие как 36С1, фтора, такие как 18Р, 123 125 13 15 15 17 18 йода, такие как I и I, азота, такие как N и Ν, кислорода, такие как О, О и О, фосфора, такие как 32Р, и серы, такие как 35δ.
Некоторые меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I), например соединения, в которые включен радиоактивный изотоп, полезны в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, особенно полезны для этой цели ввиду легкости их включения и детектирования.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может дать определенные терапевтические преимущества за счет более высокой метаболической стабильности, например увеличение срока жизни ΐη νΐνο или снижение требований по дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах.
Замещение позитрон-испускающими изотопами, такими как 11С, 18Р, 15О и 13Ν, может быть полезным в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с целью проверки степени занятости рецептора субстратом.
Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) обычно могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в приведенных ниже примерах и подготовительных примерах, с использованием соответствующих меченных радиоактивным изотопом реагентов вместо немеченых реагентов, используемых ранее.
Упоминаемые в данном документе 'термины лечить, осуществление лечения, лечение и т.п. включают куративное, паллиативное и профилактическое лечение.
Использованные в данном документе выражения реакционно-инертный растворитель и инертный растворитель относятся к растворителю или смеси растворителей, которые не взаимодействуют с исходными веществами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами так, чтобы оказывать неблагоприятное влияние на выход целевого продукта.
Под фармацевтически приемлемым подразумевается, что носитель, наполнитель или разбавитель
- 9 027324 и/или соль должны быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не должны быть опасными для их реципиента.
Использованный в данном документе термин фармацевтически эффективное количество относится к количеству соединения формулы I (или к агенту комбинации, или к соединению формулы I в комбинации с агентом комбинации), достаточному для лечения, предупреждения возникновения или задержки или уменьшения симптомов и физиологических проявлений симптомов, описанных в данном документе.
Термин комнатная температура или температура окружающей среды означает температуру от 18 до 25°С, ЖХВД относится к жидкостной хроматографии высокого давления, ЖХСД относится к жидкостной хроматографии среднего давления, ТСХ относится к тонкослойной хроматографии, МС относится к масс-спектру, или масс-спектроскопии, или масс-спектрометрии, ЯМР относится к ядерной магнитно-резонансной спектроскопии, ИСМ относится к дихлорметану, ΌΜδΟ относится к диметилсульфоксиду, ΌΜΕ относится к диметоксиэтану, ЕЮАс относится к этилацетату, МеОН относится к метанолу, Рй относится к фенильной группе, Рг относится к пропилу, тритил относится к трифенилметильной группе, АСЫ относится к ацетонитрилу, ΌΕΑΌ относится к диэтилазодикарбоксилату, ΌΙΑΌ относится к диизопропилазодикарбоксилату.
Понятно, что если карбоциклическая или гетероциклическая группировка может быть связана с указанным субстратом или иным образом присоединена к указанному субстрату через разные кольцевые атомы без обозначения точки присоединения, то предполагаются все возможные точки присоединения, например через атом углерода или трехвалентный атом азота. Например, термин пиридил означает 2-,
3- или 4-пиридил, термин тиенил означает 2- или 3-тиенил и т.д. В общем, соединения по данному изобретению могут быть получены способами, которые включают способы, аналогичные способам, известным в химической области, в частности в свете данного описания.
Использованный в данном документе термин моно-Ν- или ди-М,М-(С1-Сх)алкил относится к (С1Сх)алкильной группировке, взятой независимо, когда она представляет собой ди-Ы,Ы-(С1-Сх)алкил (х означает целое число).
Под галогеном подразумевается хлор, бром, йод или фтор.
Под алкилом подразумевается насыщенный углеводород с прямой цепью или насыщенный углеводород с разветвленной цепью. Примерами таких алкильных групп (при условии, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, третичный бутил, пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил.
Под алкокси подразумевается насыщенный алкил с прямой цепью или насыщенный алкил с разветвленной цепью, связанный через окси. Примерами таких алкоксигрупп (при условии, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третичный бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, третичный пентокси, гексокси, изогексокси, гептокси и октокси.
В следующих далее абзацах описаны типичные кольца для общих описаний колец, приведенных в данном документе.
Типичные пяти-шестичленные ароматические кольца, возможно имеющие от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов кислорода, азота и серы, включают фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Типичные шестичленные кольца включают 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиридинил, пиперидинил,
1.2- диоксинил, 1,3-диоксинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5тритианил, 4Н-1,2-оксазинил, 2Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,2-оксазинил, 1,4-оксазинил, 2Н1.2- оксазинил, 4Н-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,4-оксазинил, ортоизоксазинил, параизоксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,2,6-оксатиазинил, 1,4,2-оксадиазинил и 1,3,5,2-оксадиазинил.
Типичные бициклические кольца, состоящие из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти-шестичленных колец, взятые независимо, возможно имеющие от одного до трех гетероатомов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода, включают индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1Н-изоиндолил, индолинил, циклопента(Ь)пиридинил, пирано(3,4-Ь)пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(Ь)тиенил, бензо(с)тиенил, 1Н-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, 4Нхинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8нафтиридинил, птеридинил, инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2Н-1-бензопиранил, пиридо(3,4-Ь)-пиридинил, пиридо(3,2-Ь)-пиридинил, пиридо(4,3-Ь)-пиридинил, 2Н-1,3-бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, 1Н-2,3-бензоксазинил, 4Н-3,1-бензоксазинил, 2Н-1,2-бензоксазинил и 4Н-1,4бензоксазинил.
Некоторые способы получения соединений по данному изобретению предложены в качестве дополнительных отличительных признаков изобретения и иллюстрируются приведенными ниже реакционными схемами. Другие способы могут быть описаны в экспериментальном разделе. Конкретные схемы
- 10 027324 синтеза для получения соединений формулы I в общих чертах описаны ниже.
Как уже отмечалось, при получении соединений формулы I при осуществлении некоторых способов получения, используемых для получения соединений, описанных здесь, может потребоваться защита концевых функциональных групп (например, первичной аминогруппы, вторичной аминогруппы, карбоксила в предшественниках соединений формулы I). Необходимость такой защиты будет зависеть от природы концевой функциональной группы и условий способов получения. Необходимость такой защиты без труда определит специалист в данной области. Использование методов такой защиты/удаления защитных групп также находится в компетенции специалиста в данной области. Общее описание защитных групп и их использование см. в Т.У. Огеепе, Рго1еейуе Огоирз ίη Огдаше 8уп1йе818, бойп \УПеу & 8опз, Хе\ Уогк, 1991.
Например, некоторые соединения содержат функциональные группы первичного амина или карбоновой кислоты, которые могут вмешиваться в реакции по другим сайтам молекулы, если они останутся незащищенными. Соответственно, такие функциональные группы могут быть защищены подходящей защитной группой, которая может быть удалена на последующей стадии. Подходящие защитные группы для защиты амина и карбоновой кислоты включают те защитные группы, которые обычно используют в пептидном синтезе (такие как Ν-трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и 9флуоренилметиленоксикарбонил для аминов и низшие алкилэфирные или бензилэфирные группы для карбоновых кислот), которые обычно не являются химически реакционноспособными в описанных реакционных условиях и обычно легко могут быть удалены без химического изменения других функциональных групп в соединении формулы I.
Специалистам в данной области известно, что существует множество различных способов получения тиоурацилов, включая конденсацию тиомочевины с различными карбонилсодержащими соединениями или взаимодействие урацила с тиатирующим агентом, таким как пентасульфид фосфора или реагент Лавессона. При образовании тиоурацилов по настоящему изобретению полезно обдумать схему способа получения с целью повышения выхода целевых соединений региоспецифическим образом по сравнению с различными возможными изомерами.
Тиоурацильные соединения формулы I, где К1 и К2 такие, как описано выше, могут быть получены из енамина формулы III в результате реакции циклизации. Енамин формулы III подвергают циклизации до соответствующего тиоурацила формулы I, например, путем проведения реакции с изотиоцианатом, таким как бензоил-, карбоксиэтил- или предпочтительно (триметилсилил)изотиоцианат (ΤΜδΝϋδ).
Реакция протекает в реакционных условиях, таких как в полярном апротонном растворителе (например, метилтетрагидрофуране, тетрагидрофуране, диоксане, изобутилнитриле или чисто в изотиоцианате) при температуре от примерно 20 до примерно 150°С, обычно примерно 85°С (посредством микроволнового или термического нагревания), в течение от примерно 3 ч до примерно 48 ч.
Енамин формулы III легко может быть получен из кетоэфира формулы VI в результате реакции с соответствующим амином Κ2-ΝΗ2 (где К2 такой, как описано выше, или где реакционноспособная функ- 11 027324 циональная группа в К2, такая как первичный амин, находится в соответствующим образом защищенной форме, такой как О-трет-бутилкарбамат). Например, кетоэфир формулы VI подвергают взаимодействию с амином Κ2-ΝΗ2 в присутствии слабой кислоты, такой как уксусная кислота, в полярном растворителе (например, метаноле, этаноле, изопропаноле, толуоле или чисто в амине) при температуре от примерно 20 до примерно 120°С, в течение от примерно 4 ч до примерно 72 ч, обычно при примерно 80°С в течение примерно 12 ч.
Как описано выше, β-кетоэфир формулы VI может быть получен, например, из метилкетона формулы X, карбоновой кислоты формулы XV, арилгалогенида формулы XX или других предшественников, известных специалистам в данной области.
β-Кетоэфир формулы VI получают из метилкетона формулы X в результате карбоалкоксилирования. Например, метилкетон формулы X подвергают взаимодействию с диалкилкарбонатом, предпочтительно диметилкарбонатом, в присутствии алкоксидного основания, такого как трет-бутоксид калия, в полярном растворителе, таком как метил-трет-бутиловый эфир, или соответствующего спирта для диалкилкарбоната, при температуре от примерно 15 до примерно 100°С, обычно при температуре окружающей среды, в течение от примерно 4 до примерно 48 ч, обычно в течение 12 ч.
β-Кетоэфир формулы VI может быть также получен из карбоновой кислоты. Например, β-кетоэфир формулы VI может быть получен из активированной карбоновой кислоты. Кислоту формулы XV легко превращают в соответствующий ацилимидазол формулы XVII путем проведения реакции с 1,1'карбонилдиимидазолом в полярном растворителе, обычно тетрагидрофуране, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение от 1 до 24 ч, предпочтительно в течение 3 ч. Раствор полученного ацилимидазола формулы XVII в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, превращают в соответствующий β-кетоэфир формулы VI путем проведения реакции с раствором активированного ацетатного вещества, такого как енолят ацетатного эфира или, предпочтительно, малоната этил-магния, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от -80 до 100°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение от 1 до 48 ч, предпочтительно в течение 12 ч, с получением соответствующего β-кетоэфира формулы VI.
Специалистам в данной области известно, что для получения β-кетоэфира формулы VI из кислоты можно использовать различные другие способы.
Специалистам в данной области известно, что β-кетоэфиры формулы VI могут быть получены также из сложных эфиров карбоновых кислот формулы XV, таких как метиловый, этиловый, изопропиловый или трет-бутиловый, предпочтительно изопропиловый эфир карбоновой кислоты формулы XV, в результате реакции конденсации с активированным ацетатным веществом, таким как енолят ацетатного эфира, предпочтительно енолят изопропилацетата, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан или толуол, предпочтительно тетрагидрофуран, при температуре от -80 до 40°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение от 1 до 24 ч, предпочтительно в течение 12 ч, с получением соответствующего β-кетоэфира формулы VI.
Кроме того, специалистам в данной области известно, что существует множество различных способов превращения арилгалогенида в β-кетоэфир, включая приведенные ниже иллюстративные методики. Арилгалогенид формулы XX (например, арилбромид) подвергают опосредованной палладием реакции сочетания с β-алкоксиакрилатом формулы XXII, таким как этил-3-этоксиакрилат, используя палладиевый катализатор, обычно бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (возможно с хлоридом лития), в присутствии амина, такого как Ν,Ν-дициклогексилметиламин, в инертной атмосфере, такой как азот, при температуре от примерно 90 до примерно 140°С, обычно при примерно 110°С, в течение от примерно 4 до примерно 48 ч, обычно в течение 12 ч. Полученный енолэфир формулы XXV превращают в соответствующий Р-кетоэфир формулы VI путем обработки кислотой, такой как водный раствор НС1, в полярном растворителе (например, в дихлорметане, метаноле, уксусной кислоте) при температуре от примерно 15 до примерно 40°С, обычно примерно при температуре окружающей среды, в течение от примерно 30 мин до примерно 6 ч.
Альтернативно, енамин формулы III может быть получен из пропиолата формулы XXX в результате описанной ниже двухстадийной реакции.
Алкин формулы XXXII подвергают реакции сочетания с бороновой кислотой формулы XXXV, где К1 такой, как описано выше, с получением пропиолата формулы XXX в результате опосредованной переходным металлом реакции сочетания. Например, соответствующую К1 -бороновую кислоту в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, подвергают взаимодействию с карбонатом цезия, йодидом меди, оксидом серебраО) и трет-бутилпропиолатом при температуре от примерно 60 до примерно 100°С, обычно примерно 80°С, в течение от примерно 30 мин до примерно 6 ч.
Полученный пропиолат формулы XXX превращают в соответствующий енамин формулы III путем осуществления аминирования соответствующим амином Κ2-ΝΗ2 (где К2 такой, как указано выше) в присутствии слабой кислоты, такой как уксусная кислота. Реакция протекает в полярном растворителе, таком как этанол или изопропанол, при температуре от примерно 60 до примерно 100°С, обычно примерно 80°С, в течение от примерно 24 до примерно 72 ч.
- 12 027324
Схема II
ЬУШ I
Тиоурацил формулы I может быть получен также из 6-галогентиоурацила формулы ЬУ1, как показано на схеме II.
Тиокарбонил галогентиоурацила формулы ЬУ1 защищают, например, путем проведения реакции с йодметаном в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в полярном растворителе (например, ацетонитриле) при температуре от примерно 15 до примерно 40°С, обычно при температуре окружающей среды, в течение от примерно 8 до примерно 24 ч. Полученный галогенид формулы ЬУП подвергают опосредованной переходным металлом реакции сочетания с соответствующим КЗ-металлом (где К1 такой, как указано выше), например реакции с [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(П) и К1-бороновой кислотой (где К1 такой, как описано выше) с 1,4-диоксаном и водным карбонатом натрия. Смесь нагревают при температуре от примерно 90 до примерно 150°С, обычно подвергая воздействию микроволнового излучения при 120°С в течение от примерно 15 мин до примерно 1 ч. Из полученного соединения формулы ЬУШ удаляют защитную группу путем проведения реакции с нуклеофилом, обычно реакции с сульфидом аммония, в полярном растворителе, таком как пиридин, при температуре от примерно 60 до примерно 150°С, обычно под воздействием микроволнового излучения при 75°С в течение от примерно 15 мин до примерно 1 ч с получением тиоурацила формулы I.
Галогентиоурацилы формулы ЬУТ могут быть получены из соответствующих тиоурацилов формулы ЬУ, например в результате двухстадийного депротонирования/обмена литий-галоген с йодом. Обычно тиоурацил обрабатывают основанием, таким как диизопропиламид лития, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от примерно -20 до примерно -100°С, обычно при -78°С. Затем раствор оставляют нагреваться до температуры от примерно 0 до примерно -25°С, обычно до -10°С, в течение от примерно 15 мин до примерно 1 ч с получением соответствующего литиевого промежуточного соединения с последующим охлаждением до температуры от примерно -60 до примерно -80°С, обычно до -78°С, после чего литиевое промежуточное соединение подвергают взаимодействию с йодом в подходящем полярном апротонном растворителе в течение от примерно 5 мин до примерно 48 ч, обычно в течение 8 ч.
Тиоурацильные соединения формул III и I .XI (где К1 такой, как описано выше, а К3 и К4, хотя их конкретные значения не указаны выше, относятся к заместителям, которые в общем описаны выше) могут быть получены из енаминов формулы ЬХ, как показано на схеме III. Тиоурацилы формулы ЬХД где К представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил, изопропил или трет-бутил, преимущественно метил или этил, могут быть превращены в соответствующую карбоновую кислоту, где К представляет собой Н, различными способами, известными специалистам в данной области, такими как кислотный или основной гидролиз, предпочтительно путем обработки 5 экв. гидроксида натрия или лития,
- 13 027324 в полярном растворителе, таком как вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран или смесь таких растворителей, предпочтительно вода и этанол, при температуре от 0 до примерно 100°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение периода времени от 1 до 24 ч, предпочтительно в течение 4 ч. Полученная в результате карбоновая кислота формулы ЬХ1 может быть превращена в амид формулы ΙΒ с использованием амидных реагентов сочетания, известных специалистам в данной области, таких как ангидрид пропанфосфоновой кислоты (Т3Р) или СЭ1 (карбонилдиимидазол), предпочтительно ангидрид пропанфосфоновой кислоты, в присутствии органического основания, такого как пиридин, триэтиламин, имидазол или диизопропилэтиламин, предпочтительно диизопропилэтиламин, в полярном растворителе, таком как Ν,Ν'-диметилформамид, метиленхлорид или этилацетат, предпочтительно метиленхлорид, при температуре от 0°С до температуры дефлегмации растворителя, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение периода времени от 15 мин до 48 ч, предпочтительно в течение 18 ч.
Тиоурацильные соединения формулы Й-ΧΙ могут быть получены из енаминов формулы ЬХ в результате реакции с изотиоцианатом, таким как Ν-бензоил-, Ν-карбоксиэтил- или предпочтительно (триметилсилил)изотиоцианат (ΤΜ8NС8), возможно в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как метилтетрагидрофуран, тетрагидрофуран, диоксан, изобутилнитрил, н-бутилацетат, Ν,Ν'диметилформамид, предпочтительно чисто в изотиоцианате, при температуре от 20 до 150°С, обычно примерно 85°С, при нагревании с использование микроволнового реактора или обычного источника тепла, в течение от 15 мин до 48 ч, предпочтительно в течение 3 ч.
Тиоурацилы формул 1С, Й-ΧΧΙ и ЬХХП могут быть получены из тиоурацилов формулы ЬХХ, как показано на схеме IV.
Тиоурацилы формулы 1С (где К1 такой, как описано выше, а К3-К9, хотя их конкретные значения не указаны выше, относятся к заместителям, которые в общем описаны выше, и где по меньшей мере один из Кб-К9 связан с соответствующим атомом азота гуанидина через карбонильную группировку), могут быть получены из тиоурацилов формулы ЬХХП, которые могут существовать в различных таутомерных формах, таких как те, которые показаны, в результате реакции гуанидинов ЬХХП с ацилирующим реагентом, известным специалистам в данной области, таким как ацилхлорид или алкилхлорформиат, в присутствии водного основания, такого как карбонат натрия или бикарбонат натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 0°С до температуры дефлегмации растворителя, предпочтительно при температуре окружающей среды, с получением соответствующих гуанидинов формулы 1С. Альтернативно, в результате реакции тиоурацилов ЬХХП с диалкилкарбонатом в присутствии алкоксидного основания, такого как этоксид натрия, в полярном растворителе, таком как соответствующий спирт для диалкилкарбоната, при температуре от 15 до примерно 100°С, предпочтительно при 50°С, в течение от 4 до 48 ч, предпочтительно в течение 15 ч, образуются соответствующие тиоурацилы формулы 1С.
Тиоурацилы формулы ЬХХП могут быть получены из соответствующих тиоурацилов формулы ЬХХ в результате реакции с К7К^С^содержащим гуанилирующим реагентом, таким как бензотриазолК7К^-метанимин, имидазол-К7К^-метанимин или пиразол-К7К^-метанимин, в полярном апротонном растворителе, предпочтительно Ν,Ν'-диметилформамиде, в присутствии основания, предпочтительно
- 14 027324 диизопропилэтиламина, при температуре от 15 до 60°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение от 4 до 72 ч, предпочтительно в течение 18 ч. Альтернативно, амины формулы ЬХХ могут быть превращены в активированный тиоурацил формулы ЬХХф где X представляет собой уходящую группу, такую как бензотриазол, имидазол, пиразол, в результате реакции с метаниминным реагентом, таким как 1,1-ди(1Н-бензотриазол-1-ил)метанимин, 1,1-ди(1Н-имидазод-1-ил)метанимин или 1,1ди(1Н-пиразол-1-ил)метанимин, в присутствии основания, такого как диизопропиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν'-диметилформамид, при температуре от 15 до 100°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение от 4 до 48 ч, предпочтительно в течение 18 ч. Полученные активированные тиоурацилы формулы ЬХХ! затем могут быть обработаны Κ7Κ8ΝΗ в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν'-диметилформамид, при температуре от 20 до 120°С, предпочтительно 60°С, в течение от 1 до 24 ч, предпочтительно 3 ч, с получением гуанидинтиоурацилов формулы ЬХХП.
Исходные вещества и реагенты для получения описанных выше соединений формулы I также легкодоступны или легко могут быть синтезированы специалистами в данной области с использованием обычных способов органического синтеза. Например, многие из использованных здесь соединений являются родственными соединениям или производными соединений, к которым проявляется большой научный интерес и в которых имеется коммерческая необходимость, и, соответственно, многие такие соединения коммерчески доступны, или описаны в литературе, или легко могут быть получены из других общедоступных веществ способами, которые описаны в литературе.
Цис/транс-изомеры могут быть разделены стандартными методами, хорошо известными специалистам в данной области, например хроматографией и фракционной кристаллизацией.
Смеси стереоизомеров могут быть разделены стандартными методами, известными специалистам в данной области [см., например, ЕНегеоскепиМгу о£ Отдашс Сотроипбк Ьу Е.Ь. ΕΙίοΙ (Абсу. №ν Уотк, 1994)].
Стандартные методы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника.
Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или, в том случае, когда соединение формулы (I) содержит кислотную или основную группировку, с кислотой или основанием, например винной кислотой или 1-фенилэтиламином. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера могут быть превращены в соответствующий(е) чистый(е) энантиомер(ы) способом, хорошо известным специалисту.
Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ЖХВД, на смоле с асимметрической стационарной фазой и с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащей от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата приводит к получению обогащенной смеси.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть получены одним или более из трех типичных способов:
(1) путем взаимодействия соединения формулы I с желаемой кислотой или основанием;
(2) путем удаления кислота- или основание-лабильной защитной группы из подходящего предшественника соединения формулы I или в результате реакции раскрытия кольца подходящего циклического предшественника, например лактона или лактама, с использованием желаемой кислоты или желаемого основания; или (3) путем превращения одной соли соединения формулы I в другую в результате реакции с соответствующей кислотой или основанием или с помощью подходящей ионообменной колонки.
Все три реакции обычно проводят в растворе. Полученная соль может выпадать в осадок и может быть собрана посредством фильтрации или может быть выделена посредством выпаривания растворителя. Степень ионизации в полученной соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Соединения по данному изобретению могут быть также использованы в сочетании с другими фармацевтическими агентами (например, антиатеросклеротическими и антитромботическими агентами) для лечения описанных в данном документе заболеваний/состояний.
Комбинированные агенты
Соединения по настоящему изобретению можно вводить сами по себе или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Вводят в комбинации или комбинированная терапия означают, что соединение по настоящему изобретению и один или более дополнительных терапевтических агентов вводят параллельно млекопитающему, которое лечат. При введении в комбинации каждый компонент можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке в разные моменты времени. Так, каждый компонент можно вводить отдельно, но достаточно близко по времени, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. Таким образом, способы предупреждения и лече- 15 027324 ния, описанные в данном документе, включают использование комбинированных агентов.
Комбинированные агенты вводят млекопитающему в терапевтически эффективном количестве. Под терапевтически эффективном количеством подразумевается количество соединения по настоящему изобретению, которое при введении млекопитающему одного соединения или соединения в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом является эффективным для лечения целевого заболевания/состояния, например сердечно-сосудистого состояния, такого как острый коронарный синдром.
Дополнительные терапевтические агенты включают антикоагулянты или агенты, ингибирующие коагуляцию, антитромбоцитарные или ингибирующие тромбоциты агенты, ингибиторы тромбина, тромботические или фибринолитические агенты, антиаритмические агенты, антигипертензивные агенты, блокаторы кальциевых каналов (Ь-типа и Т-типа), сердечные гликозиды, диуретики, антагонисты минералокортикоидного рецептора, агенты, являющиеся ΝΟ-донорами, такие как органонитраты, ΝΟстимулирующие агенты, такие как ингибиторы фосфодиэстеразы, агенты, снижающие уровни холестерина/липидов и терапии липидного профиля, противодиабетические агенты, антидепрессанты, противовоспалительные агенты (стероидные и нестероидные), агенты против остеопороза, гормонозаменительные терапевтические средства, пероральные контрацептивы, агенты против ожирения, агенты против тревоги, антипролиферативные агенты, противоопухолевые агенты, противоязвенные агенты и агенты против гастроэзофагеального рефлюкса, гормоны роста и/или секретагоги гормонов роста, тиреоидные миметики (включая антагонист рецептора тиреоидного гормона), противоинфекционные агенты, противовирусные агенты, антибактериальные агенты и противогрибковые агенты.
Охвачены агенты, используемые в 1СИ (отделение интенсивной терапии), например добутамин, допамин, эпинефрин, нитроглицерин, нитропруссид и т.д.
Охвачены комбинированные агенты, полезные для лечения васкулита, например азатиоприн, циклофосфамид, микофенолят, мофетил, ритуксимаб и т.д.
В настоящем изобретении раскрыта комбинация, в которой второй агент представляет собой по меньшей мере один агент, выбранный из ингибитора Фактора Ха, антикоагулянта, антитромбоцитарного агента, агента, ингибирующего тромбин, тромболитического агента и фибринолитического агента.
Типичные ингибиторы фактора Ха включают апиксабан и ривароксабан.
Примеры подходящих антикоагулянтов для использования в комбинации с соединением по настоящему изобретению включают гепарины (например, нефракционированные и низкомолекулярные гепарины, такие как эноксапарин и далтепарин).
В еще одном предпочтительном воплощении второй агент представляет собой по меньшей мере один агент, выбранный из варфарина, нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина, синтетического пентасахарида, гирудина, аргатробана, аспирина, ибупрофена, напроксена, сулиндака, индометацина, мефенамата, дроксикама, диклофенака, сульфинпиразона, пироксикама, тиклопидина, клопидогрела, тирофибана, эптифибатида, абциксимаба, мелагатрана, дисульфатогирудина, активатора тканевого плазминогена, модифицированного активатора тканевого плазминогена, анистреплазы, урокиназы и стрептокиназы.
Предпочтительный второй агент представляет собой по меньшей мере один антитромбоцитарный агент. Особенно предпочтительными антитромбоцитарными агентами являются аспирин и клопидогрел.
Использованный здесь термин антитромбоцитарные агенты (или агенты, ингибирующие тромбоциты) означает агенты, которые ингибируют функцию тромбоцитов, например посредством ингибирования агрегации, адгезии или гранулярной секреции тромбоцитов. Агенты включают, без ограничения, различные известные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (Ν8ΑΙΌ), такие как аспирин, ибупрофен, напроксен, сулиндак, индометацин, мефенамат, дроксикам, диклофенак, сульфинпиразон, пироксикам и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Среди Ν8ΑΙΌ аспирин (ацетилсалициловая кислота или Α8Α) и ингибиторы СОХ-2 (циклооксигеназа-2), такие как СЕЬЕВКЕХ или пироксикам, являются предпочтительными. Другие подходящие агенты, ингибирующие тромбоциты, включают ПЬ/Ша антагонисты (например, тирофибан, эптифибатид и абциксимаб), антагонисты тромбоксан-А2-рецептора (например, ифетробан), ингибиторы тромбоксанА2-синтетазы, ингибиторы ΡΌΕ-ΙΙΙ (фосфодиэстераза III) (например, Р1с1а1, дипиридамол) и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Использованный здесь термин антитромбоцитарные агенты (или агенты, ингибирующие тромбоциты) также охватывает антагонисты рецептора ΑΌΡ (аденозиндифосфат), предпочтительно антагонисты пуринергических рецепторов Ρ2Υ1 и Ρ2Υ12, причем Ρ2Υ12 является еще более предпочтительным. Предпочтительные антагонисты рецептора Ρ2Υ12 включают тикагрелор, прасугрел, тиклопидин и клопидогрел, включая их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Клопидогрел является еще более предпочтительным агентом. Тиклопидин и клопидогрел также являются предпочтительными соединениями, поскольку известно, что при применении они мягко воздействуют на желудочно-кишечный тракт.
Использованный здесь термин ингибиторы тромбина (или антитромбиновые агенты) означает ингибиторы серинпротеазного тромбина. При ингибировании тромбина прерываются различные тромбин-опосредованные процессы, такие как тромбин-опосредованная активация тромбоцитов (т.е., напри- 16 027324 мер, агрегация тромбоцитов и/или гранулярная секреция ингибитора-1 активатора плазминогена и/или серотонина) и/или образование фибрина. Множество ингибиторов тромбина известно специалистам в данной области, и предусмотрено их использование в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. Такие ингибиторы включают, без ограничения, производные бораргинина, борпептиды, гепарины, гирудин, аргатробан и мелагатран, включая их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Производные бораргинина и борпептиды включают Ν-ацетильные и пептидные производные бороновой кислоты, такие как производные лизина, орнитина, аргинина, гомоаргинина и их соответствующих изотиоурониевых аналогов с С-концевой альфа-аминобороновой кислотой. Использованный здесь термин гирудин охватывает подходящие производные или аналоги гирудина, называемые здесь гирулогами, такие как дисульфатогирудин. Использованные здесь термины тромболитические агенты или фибринолитические агенты (или тромболитики или фибринолитики) означают агенты, которые осуществляют лизис кровяных сгустков (тромбов). Такие агенты включают активатор тканевого плазминогена (природный или рекомбинантный) и его модифицированные формы, анистреплазу, урокиназу, стрептокиназу, тенектеплазу (ΤΝΚ), ланотеплазу (пРА), ингибиторы фактора МПа, ингибиторы ΡΑΙ-1 (т.е. инактиваторы ингибиторов тканевого плазминогена), ингибиторы альфа-2-антиплазмина и анизоилированный плазминоген-стрептокиназный активаторный комплекс, включая их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Использованный здесь термин анистреплаза относится к анизоилированному плазминоген-стрептокиназному активаторному комплексу, как описано, например, в ЕР 028489, содержание которого включено в данное описание посредством ссылки. Использованный здесь термин урокиназа означает как двухцепочечную, так и одноцепочечную урокиназу, причем последняя упоминается здесь как проурокиназа.
Примеры подходящих антиаритмических агентов включают: агенты Класса I (такие как пропафенон); агенты Класса II (такие как метопролол, атенолол, карвадиол и пропранолол); агенты Класса III (такие как соталол, дофетилид, амиодарон, азимилид и ибутилид); агенты Класса IV (такие как дитиазем и верапамил); открыватели К+-каналов, такие как ингибиторы [Асн и ингибиторы ΣΚυΓ (например, соединения, которые раскрыты в АО 01/40231).
Соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с антигипертензивными агентами, и такую антигипертензивную активность легко определят специалисты в данной области по результатам стандартных анализов (например, путем измерений кровяного давления). Примеры подходящих антигипертензивных агентов включают альфа-адренергические блокаторы; бета-адренергические блокаторы; блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин и амлодипин); сосудорасширяющие средства (например, гидралазин), диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, торсемид, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтренен, амилорид, спиролактон); ингибиторы ренина; ингибиторы АСЕ (ангиотензинпревращающий фермент) (например, каптоприл, зофеноприл, фосиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл); антагонисты рецептора АТ-1 (например, лозартан, ирбесартан, валсартан); антагонисты ЕТ рецептора (например, ситаксентан, артсентан и соединения, раскрытые в патентах США № 5612359 и 6043265); двойные ΕΤ/ΑΠ-антагонисты (например, соединения, раскрытые в АО 00/01389); ингибиторы нейтральной эндопептидазы (ΝΕΡ); ингибиторы вазопептидазы (двойные ΝΕΡ-АСЕ-ингибиторы) (например, гемопатрилат и нитраты). Примером агента против стенокардии является ивабрадин.
Примеры подходящих блокаторов кальциевых каналов (Ь-типа или Т-типа) включают дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил.
Примеры подходящих сердечных гликозидов включают дигиталис и оуабаин.
Соединение формулы I можно вводить совместно с одним или более диуретиками. Примеры подходящих диуретиков включают (а) петлевые диуретики, такие как фуросемид (например, ЬАМХ™), торсемид (например, ΌΕΜΑΌΕΧ™), беметанид (например, ВИМЕХ™) и этакриновую кислоту (например, ЕИЕСКЖ™); (б) диуретики тиазидного типа, такие как хлортиазид (например, ПШКШ™, Е8ГОЫХ™ или 11У1ЖС)1Ж;КП.1 ™). гидрохлортиазид (например, Μ^^ΟΖ^ε™ или ОКЕТЮ™), бензтиазид, гидрофлуметиазид (например, δΑΕυΡΟΝ™), бендрофлуметиазид, метихлортиазид, политиазид, трихлорметиазид и индапамид (например, ΕΟΖΟΕ™); (в) диуретики фталимидинового типа, такие как хлорталидон (например, ΗΥΟΚΟΤΟΝ™) и метолазон (например, ΖΑΡΟΧΟΕΥΝ™); (г) диуретики хиназолинового типа, такие как хинетазон; и (д) калийсберегающие диуретики, такие как триамтерен (например, ΟΥΡΗΝ!им™) и амилорид (например, ΜI^ΑΜΟК™ или ΜΟΌυΚΒΤ^™).
Соединение формулы I можно вводить совместно с петлевым диуретиком. В еще одном воплощении петлевой диуретик выбран из фуросемида и торсемида. В еще одном воплощении одно или более соединений формулы I можно вводить совместно с фуросемидом. В еще одном воплощении одно или более соединений формулы I можно вводить совместно с торсемидом, который возможно может быть в форме с контролируемым или модифицированным высвобождением торсемида.
Соединение формулы I можно вводить совместно с диуретиком тиазидного типа. В еще одном во- 17 027324 площении диуретик тиазидного типа выбран из группы, состоящей из хлортиазида и гидрохлортиазида. В еще одном воплощении одно или более соединений формулы I можно вводить совместно с хлортиазидом. В еще одном воплощении одно или более соединений формулы I можно вводить совместно с гидрохлортиазидом.
Одно или более соединений формулы I можно вводить совместно с диуретиком фталимидинового типа. В еще одном воплощении диуретиком фталимидинового типа является хлорталидон.
Примеры подходящих для использования в комбинации антагонистов минералокортикоидных рецепторов включают сприонолактон и эплеренон.
Примеры подходящих для использования в комбинации ингибиторов фосфодиэстеразы включают ингибиторы РЭЕ III (например, цилостазол) и ингибиторы РЭЕ V (например, силденафил).
Соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с холестеринмодулирующими агентами (включая агенты, снижающие уровни холестерина), такими как ингибитор липазы, ингибитор НМО-СоА-редуктазы, ингибитор НМО-СоА-синтазы, ингибитор экспрессии гена НМО-СоА-редуктазы, ингибитор экспрессии гена НМО-СоА-синтазы, ингибитор секреции МТР/Аро В, ингибитор СЕТР (белок-переносчик холестерилового эфира), ингибитор всасывания желчной кислоты, ингибитор всасывания холестерина, ингибитор синтеза холестерина, ингибитор скваленсинтазы, ингибитор скваленэпоксидазы, ингибитор скваленциклазы, комбинированный ингибитор скваленэпоксидазы/скваленциклазы, фибрат, ниацин, ионообменная смола, антиоксидант, ингибитор АСАТ (ацилСоА:холестеролацилтрансфераза) или секвестрант желчной кислоты или такой агент, как мипомерсен.
Примеры подходящих агентов, снижающих уровни холестерина/липидов, и терапий липидного профиля включают: ингибиторы НМО-СоА-редуктазы (например, правастатин, ловастатин, атровастатин, симвастатин, флувастатин, ΝΚ-104 (известный также как итавастатин, или нисвастатин, или нисбастатин) и ΖΌ-4522 (известный также как розувастатин, или аторвастатин, или визастатин)); ингибиторы скваленсинтазы; фибраты; секвестранты желчной кислоты (такие как квестран); ингибиторы АСАТ; ингибиторы МТР; ингибиторы липоксигеназы; ингибиторы всасывания холестерина; и ингибиторы белкапереносчика холестериловых эфиров.
Противовоспалительные агенты также включают ингибиторы §РЬА2 (секреторная фосфолипаза А2) и 1рРЬА2 (липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2) (такие как дарапладиб), ингибиторы 5-ЬО (5липоксигеназа) (такие как атрелуетон) и антагонисты интерлейкина ЕИ-1 и рецептора интерлейкина ГЕ-1г (такие как канакинумаб).
Другие атеросклеротические агенты включают агенты, которые модулируют действие РС8К9 (пропротеин-конвертаза субтилизин/кексин типа 9).
Сердечно-сосудистые осложнения диабета типа 2 ассоциированы с опасными уровнями МРО. Соответственно, соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с противодиабетическими агентами, в частности агентами против диабета типа 2. Примеры подходящих противодиабетических агентов включают, например, инсулины, метформин, ингибиторы ЭРР^ (дипептидилпептидаза IV), агонисты, аналоги и миметики ОЬР1 (глюкагоноподобный пептид 1), ингибиторы натрийзависимых переносчиков глюкозы 8ОЭТ1 и 8ОЭТ2. Подходящие противодиабетические агенты включают ингибитор ацетил-СоА-карбоксилазы (АСС), например из тех, которые описаны в УО 2009144554, УО 2003072197, УО 2009144555 и УО 2008065508, ингибитор диацилглицерин-О-ацилтрансферазы 1 (ЭОАТ-1), например из тех, которые описаны в УО 09016462 или УО 2010086820, ΛΖ^7687 или ЕС'0908. ингибитор диацилглицерин-О-ацилтрансферазы 2 (ОСАТ-2). ингибитор моноацилглицерин-Оацилтрансферазы, ингибитор фосфодиэстераз РЭЕ-10, активатор АМРК (аденозинмонофосфатактивируемая протеинкиназа), сульфонилмочевину (например, ацетогексамид, хлорпропамид, диабинез, глибенсламид, глипизид, глибурид, глимепирид, гликлазид, глипентид, гликвидон, глисоламид, толазамид и толбутамид), меглитинид, ингибитор а-амилазы (например, тендамистат, трестатин и АЬ-3688), ингибитор α-глюкозидгидролазы (например, акарбоза), ингибитор а-глюкозидазы (например, адипозин, камиглибоза, эмиглитат, миглитол, воглибоза, прадимицин-0 и салбостатин), агонист РРАКу (активируемый пролифератором пероксисом рецептор гамма) (например, балаглитазон, циглитазон, дарглитазон, энглитазон, исаглитазон, пиоглитазон и росиглитазон), агонист РРАКа/γ (например, СЬХ-0940, ОУ1536, ОУ 1929, ОУ-2433, ККР-297, Ь-796449, ЬК-90, МК-0767 и δΒ-219994), бигуанид (например, метформин), модулятор глюкагоноподобного пептида 1 (ОЬР-1), такой как агонист (например, экзендин-3 и экзендин-4), лираглутид, албиглутид, экзенатид (Вуейа®), албиглутид, ликсисенатид, дулаглутид, семаглутид, NN-9924,ΤΤΡ-054, ингибитор белковой тирозинфосфатазы-1В (РТР-1В) (например, тродусквемин, экстракт из губки Красного моря (йугйо8а1 ех1гас1) и соединения, раскрытые в ΖΗαηβ, δ., еГ а1., Эгад Όίδсоуегу Тойау, 12(9/10), 373-381 (2007)), ингибитор 8ГО.Т-1 (сиртуин-1) (например, ресвератрол, О8К2245840 или О8К184072), ингибитор дипептидилпептидазы IV (ЭРР-ГУ) (например, ингибиторы, раскрытые в УО 2005116014, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин, линаглиптин и саксаглиптин), секретагог инсулина, ингибитор окисления жирных кислот, антагонист А2, ингибитор с-щп амино-концевой киназы (1ΝΕ), активаторы глюкокиназы (ОКа), такие как те, которые описаны в УО 2010103437, УО 2010103438, УО 2010013161, УО 2007122482, ТТР-399, ТТР-355, ТТР-547, ΛΖΌ1656,
- 18 027324
АККУ403, МК-0599, ТАК-329, ΛΖΌ5658 или СКМ-001, инсулин, миметик инсулина, ингибитор гликогенфосфорилазы (например, С8К1362885), агонист рецептора УРАС2, ингибиторы 8СЬТ2, такие как те, которые описаны в Е.С. Сйао е! а1. ЫаТиге Ксу1С\у5 Эгид Э18соуету 9, 551-559 (1и1у 2010), включая дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин, тофоглифлозин (С8С452), А8Р-1941, ТНК1474, Т8-071, ^8388626 и ЬХ4211, а также те, которые раскрыты в АО 2010023594, модулятор рецепторов глюкагона, такой как те, которые описаны в Эетопд, Ό.Ε. е! а1. Аппиа1 Керотй ίη Меб1сша1 СНепиОгу 2008, 43, 119-137, модуляторы СРК119, в частности агонисты, такие как те, которые описаны в АО 2010140092, АО 2010128425, АО 2010128414, АО 2010106457, 1опе5, К.М. е! а1. ίη Меа1с1па1 Сйет151ту 2009, 44, 149170 (например, МВХ-2982, С8К1292263, АРЭ597 и Ρ8Ν821), производные или аналоги РСР21, такие как те, которые описаны в КЬатйопепкоу, А. е! а1., Сиггеп! Оршюп ш !пуе511да11опа1 Эгнд5 2009, 10(4)359-364, модуляторы рецептора ТСК5 (также имеющие обозначение СРВАК1), особенно агонисты, такие как те, которые описаны в ΖΗα^, М., Сиггеп! Тор1с8 ш МеШсикй СНет151гу, 2010, 10(4), 386-396 и ΓΝΓ777, агонисты СРК40, такие как те, которые описаны в Мебша, ЕС., Аппиа1 Керотй ш Мебю1па1 СНет151гу, 2008, 43, 75-85, включая, без ограничения, ТАК-875, модуляторы СРК120, особенно агонисты, высокоаффинные активаторы рецепторов никотиновой кислоты (НМ74А) и ингибиторы 8СЬТ1, такие как С8К1614235. Дополнительный репрезентативный список противодиабетических агентов, которые можно комбинировать с соединениями по настоящему изобретению, можно найти, например, в АО 2011005611 (со строки 35 на с. 28 до строки 19 на с. 30).
Предпочтительными противодиабетическими агентами являются метформин и ингибиторы ЭРРОУ (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин, линаглиптин и саксаглиптин). Другие противодиабетические агенты могут включать ингибиторы или модуляторы карнитинпальмитоилтрансферазных ферментов, ингибиторы фруктоза-1,6-дифосфатазы, ингибиторы альдозаредуктазы, ингибиторы минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы ТОКС2, ингибиторы ССК2 и/или ССК5, ингибиторы изоформ РКС (например, РКС., РКС., РКС.), ингибиторы синтетазы жирных кислот, ингибиторы серин-пальмитоилтрансферазы, модуляторы СРК81, СРК39, СРК43, СРК41, СРК105, Ку1.3, ретинол-связывающего белка 4, глюкортикоидного рецептора, рецепторов соматостатинов (например, 88ТК1, 88ТК2, 88ТК3 и 88ТК5), ингибиторы или модуляторы РЭНК2 или РЭНК4, ингибиторы МАР4К4, модуляторы семейства Ю, включая Юбета, модуляторы КХК-альфа. Кроме того, подходящие противодиабетические средства включают механизмы, перечисленные в Сатршо, Р. А., ОообМп, В. Ехрег! Орш. Тйет. Ра!, 2010, 20(12), 1627-51.
Специалистам в данной области будет ясно, что соединения по настоящему изобретению можно использовать также в сочетании с другими сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными видами лечения, включая РСО (чрескожная коронарная ангиопластика), стентирование, стенты, выделяющие лекарственное средство, терапия стволовыми клетками, медицинские устройства, такие как имплантированные электрокардиостимуляторы, дефибрилляторы или сердечная ресинхронизирующая терапия.
Активность миелопероксидазы была продемонстрирована при нейровоспалительных состояниях. Соответственно, соединения по настоящему изобретению можно применять у млекопитающих в комбинации с нейровоспалительными и нейродегенеративными агентами. Примеры дополнительных нейровоспалительных и нейродегенеративных агентов включают антидепрессанты, антипсихотические средства, агенты против боли, агенты против болезни Альцгеймера и агенты против тревоги. Примеры конкретных классов антидепрессантов, которые можно применять в комбинации с соединениями по изобретению, включают ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (88К1), антагонисты рецептора ΝΙ0-1, ингибиторы моноаминоксидазы (МАОЦ, обратные ингибиторы моноаминоксидазы (КЕМА), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадренолина (8МК1), антагонисты кортикотропин-рилизинг фактора (СКЕ) и атипичные антидепрессанты. Подходящие ингибиторы обратного захвата норэпинефрина включают третичные аминотрициклические соединения и вторичные аминотрициклические соединения. Примеры подходящих третичных аминотрициклических соединений и вторичных аминотрициклических соединений включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, дотиепин, бутриптилин, нортриптилин, протриптилин, амоксапин, дезипрамин и мапротилин. Примеры подходящих 88К! включают флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин. Примеры ингибиторов моноаминоксидазы включают изокарбоксазид, фенелзин и транилциклопрамин. Примеры подходящих обратных ингибиторов моноаминоксидазы включают моклобемид. Примеры подходящих 8МК1, используемых в настоящем изобретении, включают венлафаксин. Примеры подходящих атипичных антидепрессантов включают бупропион, литий, тразодон и вилоксазин. Примеры агентов против болезни Альцгеймера включают антагонисты NМ^А-рецепторов, такие как мемантин; и ингибиторы холинэстеразы, такие как донепезил и галантамин. Примеры подходящих классов агентов против тревоги, которые можно применять в комбинации с соединениями по изобретению, включают бензодиазепины и агонисты серотонинового рецептора 1А (5-НТ1А) и антагонисты СКЕ.
Подходящие бензодиазепины включают алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат, диазепам, лоразепам, оксазепам и празепам. Подходящие агонисты рецептора 5-НТ1А включают буспирон и ипсапирон. Подходящие антагонисты СКЕ включают веруцерфонт. Подходящие атипичные антипсихотические средства включают палиперидон, зипразидон, рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиа- 19 027324 пин. Подходящие агонисты никотинацетилхолина включают СР-601927 и варениклин. Агенты против боли включают прегабалин, габапентин, клонидин, неостигмин, баклофен, мидазолам, кетамин и зиконотид.
В частности, при предоставлении в виде одной лекарственной единицы существует возможность химического взаимодействия между объединенными активными ингредиентами. По этой причине, когда соединение формулы I и второй терапевтический агент объединены в одной лекарственной единице, тогда их готовят таким образом, чтобы, несмотря на то, что активные ингредиенты объединены в одной дозировочной единице, физический контакт между активными ингредиентами был минимизирован (т.е. уменьшен). Например, один активный ингредиент может быть покрыт энтеросолюбильной оболочкой. Энтеросолюбильное покрытие одного из активных ингредиентов дает возможность не только минимизировать контакт между объединенными активными ингредиентами, но и контролировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочно-кишечном тракте таким образом, чтобы один из этих компонентов высвобождался не в желудке, а в кишечнике. Один из активных ингредиентов может быть также покрыт веществом, которое обеспечивает пролонгированное высвобождение в желудочно-кишечном тракте и служит также для минимизации физического контакта между объединенными активными ингредиентами. Кроме того, длительно высвобождаемый компонент может быть дополнительно покрыт энтеросолюбильной оболочкой, чтобы высвобождение этого компонента происходило только в кишечнике. Еще один подход предусматривает приготовление комбинированного продукта, в котором один компонент покрыт полимером, обеспечивающим пролонгированное и/или энтеральное высвобождение, а другой компонент также покрыт полимером, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза низкой вязкости (НРМС) или другими подходящими материалами, известными в данной области, с целью дополнительного отделения активных компонентов друг от друга. Полимерное покрытие служит для образования дополнительного препятствия взаимодействию с другим компонентом.
Эти, а также другие пути минимизации контакта между компонентами комбинированных продуктов по настоящему изобретению, вводят ли их в единой лекарственной форме или в отдельных формах, но одновременно одним и тем же путем, будут очевидны специалистам в данной области из описания настоящего изобретения.
В комбинированном терапевтическом лечении соединения по данному изобретению и другие лекарственные терапевтические средства вводят млекопитающим (например, людям мужского пола или женского пола) обычными способами.
Соединения формулы I по данному изобретению, их сложные эфиры, простые эфиры и амиды и соли таких соединений, сложных эфиров, простых эфиров и амидов все пригодны для терапевтического применения в качестве агентов, которые ингибируют миелопероксидазу у млекопитающих, в частности людей, и поэтому полезны для лечения различных состояний (например, тех, которые описаны в данном документе), в которые вовлечено такое действие.
Считается, что миелопероксидаза вовлечена в патологическое окисление белков, липидов и нуклеиновых кислот и способствует дисфункции метаболизма холестерина, повреждению ткани и органной дисфункции и могут индуцировать или способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциированных вредных последствий.
Заболевания/состояния, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, без ограничения, сердечно-сосудистые состояния, диабет (например, типа II) и диабетические осложнения, сосудистые состояния, нейровоспалительные состояния, нейродегенеративные состояния, боль, рак, сепсис, ΝΆδΗ (неалкогольный стеатогепатит), легочное повреждение и гипертензия, почечные заболевания и васкулитные синдромы, особенно те, которые относятся к ΛΝΕΆ (антинейтрофильные цитоплазматические антитела) и т.п.
Учитывая положительную корреляцию между активацией миелопероксидазы и развитием сердечно-сосудистых и ассоциированных заболеваний/состояний, соединения формулы I по данному изобретению, их сложные эфиры, простые эфиры и амиды и соли таких соединений, сложных эфиров, простых эфиров и амидов в силу их фармакологического действия полезны для предупреждения, остановки и/или регрессии атеросклероза и ассоциированных с ним болезненных состояний.
Считается, что МРО проявляет проатерогенную биологическую активность в ходе развития сердечно-сосудистого заболевания. К тому же выявлено, что оксиданты, вырабатываемые МРО, снижают биодоступность оксида азота, важного сосудорасширяющего агента. Дополнительно, было показано, что МРО играет роль в дестабилизации бляшек, вызывая активацию металлопротеиназ, приводящую к ослаблению фиброзного утолщения бляшки и последующей дестабилизации и разрыва бляшки. Следовательно, принимая во внимание эти широкомасштабные эффекты МРО, МРО вовлечена в широкое разнообразие сердечно-сосудистых заболеваний.
Сердечно-сосудистые состояния включают, без ограничения, коронарное сердечное заболевание, острый коронарный синдром, ишемическую болезнь сердца, первый или рецидивный инфаркт миокарда, вторичный инфаркт миокарда, инфаркт миокарда без увеличения δΤ сегмента или инфаркт миокарда с увеличением δΤ сегмента, ишемическую внезапную смерть, преходящую ишемическую атаку, периферическое окклюзивное артериальное заболевание, стенокардию, атеросклероз, гипертензию, сердечную
- 20 027324 недостаточность (такую как застойная сердечная недостаточность), диастолическую дисфункцию (такую как диастолическая дисфункция левого желудочка, диастолическая сердечная недостаточность и нарушение диастолического наполнения), систолическую дисфункцию (такую как систолическая сердечная недостаточность со снижением фракции выброса), фибрилляцию предсердий, аритмию (вентрикулярную), ишемию, гипертрофическую кардиомиопатию, внезапную сердечную смерть, миокардиальный и васкулярный фиброз, нарушение артериальной пластичности, некротические поражения миокарда, сосудистое повреждение, гипертрофию левого желудочка, снижение фракции выброса, сердечные расстройства, гипертрофию сосудистой стенки, утолщение эндотелия, фибриноидный некроз коронарных артерий, неблагоприятное ремоделирование, инсульт и т.п. Кроме того, охвачены венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальную эмболию, коронарный артериальный тромбоз, церебральный артериальный тромбоз, церебральную эмболию, почечную эмболию, легочную эмболию и тромбоз, возникающий вследствие (а) искусственных клапанов или других имплантатов, (б) постоянных катетеров, (в) стентов, (г) кардиопульмонарных шунтов, (д) гемодиализа или (е) других процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственных поверхностей, которые стимулируют тромбоз. Отмечено, что тромбоз включает в себя окклюзию (например, после шунтирования) и реокклюзию (например, во время или после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики).
Сердечно-сосудистые осложнения диабета типа 2 связаны с опасными уровнями МРО. Соответственно, соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения диабета и диабетических осложнений, таких как макроваскулярное заболевание, гипергликемия, метаболический синдром, нарушение переносимости глюкозы, гиперуриция, глюкозурия, катаракта, диабетическая невропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, ожирение, дислипидемия, гипертензия, гиперинсулинемия и синдром резистентности к инсулину.
Кроме того, связь миелопероксидазной активности с заболеванием была продемонстрирована при нейровоспалительных и нейродегенеративных состояниях. Следовательно, соединения по настоящему изобретению особенно показаны для применения в лечении нейровоспалительных и нейродегенеративных состояний (т.е. расстройств или заболеваний) у млекопитающих, включая людей, таких как рассеянный склероз, мигрень, эпилепсия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, травма головного мозга, инсульт, цереброваскулярные заболевания (включая церебральный артериосклероз, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию и гипоксию-ишемию головного мозга), когнитивные расстройства (включая амнезию, сенильную деменцию, ВИЧ-ассоциированную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию, ассоциированную с болезнью Гентингтона, деменцию с тельцами Леви, васкулярную деменцию, деменцию, связанную с приемом лекарственных средств, делирий и умеренное нарушение когнитивной функции), ментальная недостаточность (включая синдром Дауна и синдром фрагильной Х-хромосомы), расстройства сна (включая гиперсомнию, расстройство циркадного ритма сна, инсомнию, парасомнию и депревацию сна) и психиатрические расстройства (такие как тревога, включая острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство); искусственное расстройство (включая острую галлюцинаторную манию), расстройства контроля над побуждениями (включая компульсивную азартную игру и синдром эпизодического нарушения контроля), расстройства настроения (включая биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, манию, смешанное аффективное состояние, глубокую депрессию, хроническую депрессию, сезонную депрессию, психотическую депрессию и послеродовую депрессию), психомоторное расстройство; психотические расстройства (включая шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофрениформное расстройство и бредовое расстройство), лекарственная зависимость (включая наркотическую зависимость, алкоголизм, амфетаминовую зависимость, пристрастие к кокаину, никотиновую зависимость и синдром отмены лекарственного средства), расстройства приема пищи (включая анорексию, булимию, компульсивное переедание, гиперфагию и пагофагию) и педиатрические психиатрические расстройства (включая дефицит внимания, гиперактивность с дефицитом внимания, расстройство поведения и аутизм) у млекопитающего, предпочтительно человека, включающем введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Предусмотрены другие воспалительные заболевания или расстройства, такие как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, идиопатический фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, синусит, ринит, псориаз, дерматит, увеит, гингивит, атеросклероз, воспалительные заболевания кишечника, гломерулярное повреждение почек, фиброз печени, сепсис, проктит, ревматоидный артрит и воспаление, ассоциированное с реперфузионным повреждением, повреждение позвоночника и повреждение/рубцевание/адгезия/отторжение ткани.
Термин нефропатия, вызываемая контрастными агентами охватывает индуцированную контрастированием нефропатию после процедур, при которых используют визуализирующие агенты, включая хирургическую операцию на сердце, несердечное хирургическое вмешательство и трансплантацию. Нефропатия, вызываемая контрастными агентами, также включает нефропатию, вызываемую использованием контрастных агентов для усиления визуализации у пациентов, включая тех, которые имеют риск
- 21 027324 первичного ΜΙ (инфаркт миокарда) или вторичного ΜΙ.
Пригодность соединений формулы I по изобретению, их сложных эфиров, простых эфиров и амидов и солей таких соединений, сложных эфиров, простых эфиров и амидов в качестве лечебных агентов для лечения описанных выше воспалительных заболеваний/состояний у млекопитающих (например, людей мужского пола или женского пола) продемонстрирована активностью соединений по данному изобретению в стандартных анализах ίη \йго и ίη νίνο, описанных ниже. Анализы ίη νίνο (с соответствующими модификациями в пределах компетенции специалиста в данной области) могут быть использованы для определения активности других агентов, так же как и соединений по данному изобретению. Такие анализы также обеспечивают возможность сравнения активности соединений формулы I по данному изобретению, их сложных эфиров, простых эфиров и амидов и солей таких соединений, сложных эфиров, простых эфиров и амидов (или других агентов, описанных в данном документе) друг с другом и с активностью других известных соединений. Результаты этих сравнений полезны для определения уровней дозировки у млекопитающих, включая людей, для лечения таких воспалительных заболеваний.
Разумеется, специалисты в данной области могут варьировать приведенные ниже протоколы.
Анализ активности МРО с использованием Атр1ех Кей.
Пероксидазную активность МРО измеряли путем мониторинга образования резоруфина, образующегося в результате окисления Атр1ех Кей (10-ацетил-3,7-дигидроксифеноксазин) (1п\Игоуеп. Саг1зЪай, СА) миелопероксидазой (МРО) (Оотез, Ретапйез е1 а1. 2005). Аналитические смеси (общий объем 100 мкл) содержали 50 мМ №Ρί рН 7,4, 150 мМ №С1, 1 мМ ЭТРА (диэтилентриаминпентауксусная кислота), 2% ΏΜ8Ο, 2 мкМ Н2О2, 30 мкМ Атр1ех Кей, и реакцию инициировали добавлением 100 пМ МРО (очищенная из человеческих полинуклеарных лейкоцитов и приобретенная у Са1Ыосйет/ЕМВ Вюзслепсез, О1ЪЪз1о\\п. ΝΙ). Все анализы осуществляли в 9б-луночных черных полистирольных планшетах с половинным объемом лунок и несвязывающей поверхностью (Согшпд), и продуцирование резоруфина (при длине волны возбуждения 530 нм и длине волны излучения 580 нм) контролировали каждые 20 с на спектрофотометре 8рес!гатах М2 М1сгор1а!е (Мо1еси1аг ^еν^сез, Ра1о А1!о, СА), оснащенном программным пакетом 8ойтах Рго (Мо1еси1аг ^еν^сез, Ра1о А1!о, СА). Реакционные смеси для определения фоновой скорости реакции состояли из всех аналитических компонентов и 4 мкл 500 ед./мл бычьей каталазы (81§та) в 50 мМ ΚΡί рН 7,0. Фоновую скорость вычитали из каждой кривой протекания реакции. Все данные анализировали с использованием нелинейного регрессионного анализа в Мшгозой Ехсе1 и Ка1е1йадгарй (8упег§у 8оЙ№аге).
Для определения эффективности ингибиторов (к;пас1/К;) в отношении МРО первые 600 с из кривых протекания реакции приводили в соответствие с уравнением (1), где ν0 означает начальную скорость в о.е.ф./с (относительные единицы флуоресценции в секунду), I означает время в секундах, с получением константы скорости первого порядка для инактивации фермента (коЪз) при каждой концентрации ингибитора.
ν0
Ргойис1= - [1-ехр(-коЪД)] коЪ5 (1)
Уравнение (1) представляет собой вариант стандартного уравнения для медленного ингибирования связывания, где скорость в устойчивом состоянии (ν3) принята за ноль. Каждое значение коЪз корректировали, делая поправку на автоинактивацию фермента путем вычитания значения коЪз для неингибированной реакции. Скорректированные значения коЪз затем наносили на график против концентрации ингибитора ([I]) и приводили в соответствие с уравнением (2) 'йпас! И
где кПК|с1 означает максимальную скорость инактивации и К; означает концентрацию ингибитора, которая приводит к половинной скорости максимальной инактивации (Соре1апй 2005).
В табл. 1 и в табл. 1А ниже приведены данные по ингибированию активности миелопероксидазы для соединений указанных примеров в соответствии с вышеописанным анализом.
- 22 027324
Таблица 1 МРО к1„.1с1/К1 для примеров
- 23 027324
- 24 027324
- 25 027324
- 26 027324
- 27 027324
- 28 027324
- 29 027324
- 30 027324
- 31 027324
- 32 027324
- 33 027324
В табл. 1А приведены данные по ингибированию активности миелопероксидазы для соединений указанных примеров в соответствии с вышеописанным анализом.
Таблица 1А МРО к :с- К. для примеров
Пример № МРО кщас/Κί (1/с наМ)
349 3630
350 8740
351 7870
352 6720
353 11000
- 34 027324
- 35 027324
- 36 027324
414 1680
415 3910
416 4480
417 9280
418 11500
419 1200
420 5210
421 4950
422 4460
423 3290
424 6870
425 13400
426 4410
427 5360
428 5890
429 6620
430 9440
431 3440
432 1410
433 3490
434 4070
435 2420
436 3710
437 3400
438 7550
439 9200
440 3310
441 3260
442 12300
443 7330
444 17400
445 7350
446 14200
447 17200
448 6490
449 12000
450 7730
451 16000
452 11600
453 27800
Анализ активности ТРО с использованием Атр1ех Кеб.
Активность ТРО (тиреоидная пероксидаза) измеряли с использованием такого же анализа, как анализ активности МРО, с 2 мкМ Н2О2, 30 мкМ Атр1ех Кеб, и реакции инициировали 1,3 мкг белка из мембран клеток НЕК293, экспрессирующих ТРО человека. кДНК, кодирующую 933 аминокислоты полноразмерной ТРО человека, клонировали в индуцибельный вектор экспрессии рс1ЖА5/1г1/1о ДпУйгодеп), стабильные 293 клона отбирали с использованием 100 мкг/мл гигромицина и 15 мкг/мл бластицидина в ΌΜΕΜ (среда Игла, модифицированная по Дульбекко) масс/10% РВ8 (сыворотка плода коровы). При достижении 50-60%-ной конфлюэнтности клеток экспрессию ТРО индуцировали в среде, содержащей все вышеуказанное плюс 10 мкг/мл доксициклина и 5 мкг/мл гемина (Зфта). Мембраны изолировали из
- 37 027324
НЕК293НТРО путем харвестирования клеток в РБ8 (забуференный фосфатами физиологический раствор). Клетки осаждали центрифугированием при 1000хд в течение 5 мин при 40°С, ресуспендировали в гомогенизирующем буфере (1 мМ бикарбоната натрия, рН 7,4), содержащем свободный от ЕЭТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) ингибитор протеазы (Косйе), и инкубировали на льду в течение 10 мин с последующей гомогенизацией в гомогенизаторе Даунса (Эоипсе). Ядра и нелизированные клетки удаляли посредством осаждения центрифугированием при 1000x15 § в течение 10 мин при 40° С. Надосадочную жидкость затем центрифугировали при 25000хд в течение 20 мин при 40°С. Осадок после центрифугирования ресуспендировали в гомогенизирующем буфере и центрифугировали снова при 25000хд в течение 20 мин при 40°С. Конечный осадок после центрифугирования ресуспендировали в буфере для хранения (50 мМ Тпз рН 7, 150 мМ ИаС1), содержащем ингибиторы протеазы, как описано выше. Концентрацию мембран определяли, используя набор для анализа белков с использованием бицинхониновой кислоты ВСА Рго1еш Аззау (Р1егсе). Активность ТРО измеряли в анализе с использованием Атр1ех Кей, как описано выше. Отбирали аликвоты с соответствии с активностью и хранили их при -80°С.
Значения 1С50 определяли путем построения графика начальных скоростей (из первых 200 с каждой кривой протекания реакции) в виде процента ингибирования относительно неингибированной (ΏΜ8Ο) реакции в зависимости от концентрации ингибитора. Данные приводили в соответствие с уравнением (3)
100 у = -— (3)
1+(г/1С50)2 где 1С50 означает концентрацию ингибитора при 50% ингибировании и ζ означает коэффициент Хилла (тангенс угла наклона кривой в точке ее перегиба).
Источники информации
Соре1апй, К.А. (2005). Еуа1иайоп оГ Еηζуте 1пЫЪйогз ίπ Эгид Э1зсоуегу А Ошйе Рог Мейюта1 Сйетίδίδ апй Рйагтасо1од1з1з. НоЪокеп, \\ΊΕύ.
Оотез, А., Е. Ретапйез, е! а1. (2005). Р1иогезсепсе ргоЪез изей Гог йе!есйоп оГ геасйуе охудеп зрешез. I. Вюсйет Вюрйуз Ме1йойз 65(2-3): 45-80.
Анализ цельной крови человека в отношении необратимого ингибирования МРО.
Для измерения ингибирования активности МРО в биологической системе в настоящем изобретении биоанализы выполняют с использованием человеческой цельной крови, которую собирают у не получавших лекарственного лечения людей-добровольцев в обработанные гепарином пробирки (АРР Рйагтасеийса1з, БЬС, номер по каталогу ИЭС#63323-047-10, #4710). Кровь делят на аликвоты и обрабатывают МРО в разных концентрациях ингибитора или носителем-контролем и совместно обрабатывают или не обрабатывают бактериальным липополисахаридом (ЬР8, 1пУ1уодеп, номер по каталогу 11г1-ре1рз) для стимулирования лейкоцитов крови с одновременным образованием Н2О2 (субстрат, необходимый для МРО) и высвобождением МРО. После 4 ч инкубирования при комнатной температуре собирают фракцию крови, затем ее центрифугируют при 2000хд при 40°С.
Фракцию плазмы крови делят на две части для анализа общей МРО и активной МРО. Общее содержание МРО определяют с использованием стандартного метода анализа сэндвич-ЕЫ8А (с захватом и детектированием антител: Се11 8шепсез, номер по каталогу НР9048, и Се11 8шепсез, номер по каталогу НМ2164, клон 266-6К1) и вычисляют относительно стандартной кривой для очищенной МРО (миелопероксидаза, Са1Ъюсйет, номер по каталогу 475911), которую готовят путем разведения в аутологичной донорской плазме крови. Активность МРО определяют путем захвата общей МРО из плазмы с использованием стадии захвата, как описано для метода ЕЬ18А. После промывки несвязанного вещества плазмы, включающего непрореагировавший ингибитор МРО, добавляют реакционные субстраты МРО [Н2О2 (2 мкМ) и Атр1ех Кей (1пуйгодеп, номер по каталогу А12222)], и Утах МРО-катализируемого превращения Атр1ех Кей субстрата в резоруфин определяют путем измерения увеличения флуоресценции (длина волны возбуждения 530 нм, длина волны эмиссии 580 нм) с использованием флуоресцентного планшетридера в кинетическом анализе. Активность МРО захваченного вещества сравнивают с активностью, полученной с использованием стандартной кривой для очищенной МРО (миелопероксидаза, Са1Ъюсйет, номер по каталогу 475911), которую получали в аутологичной донорской плазме. Процент активной миелопероксидазы для каждого образца вычисляют из соотношения активной миелопероксидазы в анализе с использованием Атр1ех Кей и общей миелопероксидазы по результатам ЕЬ18А для каждого образца. Затем строят кривую доза-ответ концентрации ингибирования МРО против активности МРО для определения значения 1С50
Введение соединений по данному изобретению можно осуществлять любым способом, который обеспечивает доставку соединения по данному изобретению системно и/или местно. Эти способы включают пероральные пути, парентеральный, интрадуоденальный пути, трансбуккальный, интраназальный пути и т.д. Как правило, соединения по данному изобретению вводят перорально, но парентеральное введение (например, внутривенное, внутримышечное, подкожное или интрамедуллярное) можно использовать, например, если пероральное введение является неподходящим для мишени, или если пациент неспособен проглотить лекарственное средство.
Для введения пациентам-людям пероральная суточная доза соединений здесь может составлять от 1
- 38 027324 до 5000 мг в зависимости, разумеется, от способа и частоты введения, состояния воспалительного заболевания и возраста и состояния пациента и т.д. Можно использовать пероральную суточную дозу от 3 до 2000 мг. Дополнительная пероральная суточная доза составляет от 5 до 1000 мг. Для удобства соединения по настоящему изобретению можно вводить в стандартной лекарственной форме. Если желательно, многократные дозы в сутки стандартной лекарственной формы можно использовать для увеличения общей суточной дозы. Стандартная лекарственная форма может представлять собой, например, таблетку или капсулу, содержащую примерно 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 500 или 1000 мг соединения по настоящему изобретению. Общую суточную дозу можно вводить в однократной дозе или в разделенных дозах, и по усмотрению лечащего врача она может выходить за пределы типичных диапазонов, указанных в данном описании.
Для введения пациентам-людям инфузионная суточная доза соединений может составлять от 1 до 2000 мг в зависимости, разумеется, от способа и частоты введения, состояния воспалительного заболевания и возраста и состояния пациента и т.д. Дополнительная инфузионная суточная доза составляет от 5 до 1000 мг. Общую суточную дозу можно вводить в однократной дозе или в разделенных дозах, и по усмотрению лечащего врача она может выходить за пределы типичных диапазонов, указанных в данном описании.
Эти соединения можно вводить также животным, иным, чем люди, например по показаниям, подробно описанным выше. Точная вводимая дозировка каждого активного ингредиента будет варьировать в зависимости от целого ряда факторов, включая, без ограничения, тип животного и тип воспалительного болезненного состояния, которое лечат, возраста животного и пути(ей) введения.
Дозировка комбинированных фармацевтических агентов для использования в сочетании с соединениями формулы I является такой, которая эффективна для показания, которое лечат.
Такие дозировки могут быть определены стандартными анализами, такими как анализы, описанные и представленные в данном описании. Комбинированные агенты можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке.
Эти дозировки рассчитаны на среднего субъекта-человека, имеющего массу примерно от 60 до 70 кг. Лечащий врач будет способен определить дозы для субъектов, чья масса выходит за пределы этого диапазона, таких как младенцы и пожилые люди.
Режимы дозировки могут быть скорректированы для обеспечения оптимального желаемого ответа. Например, можно вводить однократный болюс, можно вводить несколько разделенных доз через какоето время, или доза может быть пропорционально снижена или повышена при острой необходимости в терапевтической ситуации. Особенно предпочтительными являются парентеральные композиции, приготовленные в стандартной лекарственной форме для облегчения введения и единообразной дозировки. Стандартная лекарственная форма здесь относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве унитарных дозировок для субъектов-млекопитающих, которых лечат, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного соединения, рассчитанное для продуцирования желаемого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Спецификация для стандартных лекарственных форм по изобретению диктуется и непосредственно зависит от (а) уникальных характеристик химиотерапевтического агента и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, который нужно достичь, и (б) от принятых в данной области ограничений по приготовлению лекарственных средств, таких как активное соединение для лечения чувствительных индивидуумов.
Таким образом, исходя из представленного описания, специалисту будет очевидно, что дозу и режим введения доз корректируют в соответствии с методами, общеизвестными в терапевтической области. Т.е. максимально переносимая доза легко может быть установлена, и эффективное количество, обеспечивающее обнаружимую терапевтическую пользу для пациента, также может быть определено как временные требования к введению каждого агента для обеспечения обнаружимой терапевтической пользы для пациента. Соответственно, хотя в данном описании приведены примеры некоторых доз и режимов введения, эти примеры никоим образом не ограничивают дозу и режим введения, которые можно назначать пациенту при практическом использовании настоящего изобретения.
Следует отметить, что значения дозировок могут варьировать в зависимости от типа и тяжести состояния, которое облегчают, и могут включать однократные или многократные дозы. Следует также иметь в виду, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозировок необходимо корректировать со временем согласно индивидуальной потребности и профессионального суждения лица, вводящего или курирующего введение композиций, и что диапазоны дозировок, указанные в данном описании, являются только иллюстративными и не ограничивают объем или практическое использование заявленной композиции. Например, дозы могут быть скорректированы на основе фармакокинетических или фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты и/или лабораторные значения. Таким образом, настоящее изобретение охватывает повышение вводимой пациенту дозы, определяемое специалистом. Определение подходящих дозировок и режимов для введения химиотерапевтического агента известно в соответствующей области, и специалисту будет понятно из раскрытых в данном описании сведений как охваченное.
- 39 027324
Настоящее изобретение дополнительно охватывает применение соединения формулы I для использования в качестве лекарственного средства (такого как стандартная таблетка или стандартная капсула). В другом воплощении настоящее изобретение охватывает применение соединения формулы I для изготовления лекарственного средства (такого как стандартная таблетка или стандартная капсула) для лечения одного или более состояний, ранее идентифицированных в приведенных выше разделах данного описания, в которых обсуждаются способы лечения.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть приготовлена, упакована или может продаваться нерасфасованной, в виде однократной стандартной дозы или в виде множества однократных стандартных доз. В данном описании стандартная доза представляет собой дискретное количество фармацевтической композиции, содержащей предопределенное количество активного ингредиента. Количество активного ингредиента обычно равно дозировке активного ингредиента, которую будут вводить субъекту, или удобной доле такой дозировки, такой как, например, половина или одна треть такой дозировки.
Описанные в данном документе соединения можно вводить в виде композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество соединения формулы I совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, включая носители, наполнители и разбавители. Термин эксципиент здесь означает любое вещество, само не являющееся терапевтическим агентом, которое используют в качестве разбавителя, адъюванта или наполнителя для доставки терапевтического агента субъекту или добавляют в фармацевтическую композицию для улучшения ее технологических свойств или характеристик хранения, или для обеспечения или облегчения формования твердой лекарственной формы, такой как таблетка, капсула, или образования раствора или суспензии, подходящих для перорального, парентерального, интрадермального, подкожного или местного применения. Эксципиенты могут включать, в качестве иллюстрации и без ограничения, разбавители, разрыхлители, связывающие агенты, адгезивы, увлажняющие агенты, полимеры, смазывающие вещества, скользящие вещества, стабилизаторы, вещества, добавляемые для маскировки или нейтрализации неприятного вкуса или запаха, корригенты, красители, отдушки и вещества, добавляемые для улучшения внешнего вида композиции. Приемлемые эксципиенты включают (без ограничения) стеариновую кислоту, стеарат магния, оксид магния, натриевые и кальциевые соли фосфорной и серной кислот, карбонат магния, тальк, желатин, аравийскую камедь, альгинат натрия, пектин, декстрин, маннит, сорбит, лактозу, сахарозу, крахмалы, желатин, целлюлозные вещества, такие как эфиры целлюлозы с алкановыми кислотами и алкиловые эфиры целлюлозы, низкоплавкий воск, масло какао или порошок, полимеры, такие как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и полиэтиленгликоли, и другие фармацевтически приемлемые вещества. Примеры эксципиентов и их использвание можно найти в Кеш1п§1ои'8 Рйагтасеийса1 8с1спсс5. 201й Εάίΐίοη (ΕίρρίικοΙΙ \νί1йатк & νίΙΚίηδ, 2000). Выбор эксципиента в большой степени будет зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность, а также характер лекарственной формы.
Соединения могут быть приготовлены для перорального, трансбуккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения или в форме, подходящей для введения ингаляцией. Соединения по изобретению могут быть также приготовлены для длительной доставки.
Способы приготовления различных фармацевтических композиций с некоторым количеством активного ингредиента известны или будут очевидны специалистам в данной области в свете данного описания. Примеры способов приготовления фармацевтических композиций см. в КеттдХои'к РЬагтасеийса1 8с1еисе8, 20ΐΗ Εάίΐίοη (ΕίρρίικοΙΙ \νί11ί;·ιιη5 & νίΙΚίηδ, 2000).
Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать 0,1-95% соединения(й) по данному изобретению, предпочтительно 1-70%. В любом случае композиция, предназначенная для введения, будет содержать соединение(я) по изобретению в количестве, эффективном для лечения воспалительного заболевания/состояния субъекта, которого лечат.
Поскольку настоящее изобретение имеет аспект, который относится к лечению описанных в данном документе воспалительных заболеваний/состояний комбинацией активных ингредиентов, которые можно вводить раздельно, изобретение также относится к объединению отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Набор содержит две отдельные фармацевтические композиции: соединение формулы I, его сложный эфир, простой эфир или амид или соль такого соединения или сложного эфира, простого эфира или амида и второе соединение, как описано выше. Набор содержит средство для содержания отдельных композиций, такое как контейнер, секционный флакон или секционный пакет из фольги. Обычно набор содержит инструкции по введению отдельных компонентов. Форма набора особенно предпочтительна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в разных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной), вводят в разных дозировочных диапазонах, или когда титрование индивидуальных компонентов комбинации является желательным по предписанию лечащего врача.
Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических стан- 40 027324 дартных лекарственных форм (таблеток, капсул и т.п.). Блистерные упаковки обычно состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого пленкой из предпочтительно прозрачного полимерного материала. В процессе упаковки в полимерной пленке образуются углубления. Углубления имеют размер и форму таблеток или капсул, предназначенных для упаковки. Затем таблетки или капсулы помещают в углубления, и лист относительно жесткого материала припаивают к полимерной пленке со стороны, противоположной направлению, в котором образованы углубления. В результате, таблетки или капсулы оказываются запаянными в углублениях между полимерной пленкой и листом. Предпочтительно, прочность листа такова, что таблетки или капсулы могут быть извлечены из блистерной упаковки вручную, надавливая на углубления, при этом в листе по месту углубления образуется отверстие. Таблетка или капсула затем может быть извлечена через указанное отверстие.
Желательным может быть снабжение набора памяткой, например в форме номеров рядом с таблетками или капсулами, соответствующих дням схемы, по которой следует принимать обозначенные таким образом таблетки или капсулы. Другим примером такой памятки является календарь, напечатанный на карточке, например, следующим образом: Первая неделя, понедельник, вторник и т.д. Вторая неделя, понедельник, вторник и т.д. и т.д. Другие варианты памяток будут очевидны. Суточная доза может представлять собой одну единственную таблетку или капсулу или несколько пилюль или капсул, которые нужно принимать в течение одних суток.
Кроме того, суточная доза соединения формулы I может состоять из одной таблетки или капсулы, а суточная доза второго соединения может состоять из нескольких таблеток или капсул, и наоборот. Памятка должна отражать это.
В другом конкретном воплощении изобретения предложен диспенсер, предназначенный для выдачи суточных доз по одной за раз с целью обеспечения назначенного их применения. Предпочтительно диспенсер оснащен памяткой, чтобы дополнительно способствовать соблюдению пациентом режима приема лекарственного средства. Примером такой памятки является механический счетчик, который указывает количество суточных доз, которые были выданы. Другим примером такой памятки является микрочиповая память на батарейке с жидкокристаллическим индикатором или звуковым сигналом напоминания, который, например, считывает дату, когда была принята последняя суточная доза и/или напоминает, когда должна быть принята следующая доза.
Настоящее изобретение также имеет аспект, который относится к лечению описанных в данном документе воспалительных заболеваний/состояний комбинацией активных ингредиентов, которые можно вводить совместно; изобретение также относится к объединению отдельных фармацевтических композиций в единой лекарственной форме, такой как (без ограничения) единая таблетка или капсула, двухслойная или многослойная таблетка или капсула, или через использование сегрегированных компонентов или отделений внутри таблетки или капсулы.
Активный ингредиент можно доставлять в виде раствора в водном или неводном носителе с дополнительными растворителями, сорастворителями, эксципиентами или комплексообразующими агентами, выбранными из фармацевтически приемлемых разбавителей, эксципиентов, наполнителей или носителей, или без них.
Иллюстративную композицию готовят следующим образом.
Композиция: внутривенный раствор.
Ингредиент Количество
Активный ингредиент, растворенный в 5% декстрозе для инъекций, и§Р (Фармакопея США) 150 мг
5% декстроза для инъекций, И8Р 1,0 мл
Раствор вышеуказанных ингредиентов внутривенно вводят пациенту со скоростью примерно 1 мл/мин.
Активный ингредиент может быть приготовлен в виде твердой дисперсии или в виде самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства (3ΕΌΌ3) с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Активный ингредиент может быть приготовлен в виде таблетки или капсулы с немедленным высвобождением или модифицированным высвобождением. Альтернативно, активный ингредиент можно доставлять в виде активного ингредиента одного внутри капсульной оболочки, без дополнительных эксципиентов.
- 41 027324
Общие методики экспериментов
Все химические вещества, реагенты и растворители были приобретены у коммерческих поставщиков, когда они были доступны, и их использовали без дополнительной очистки. Протонную ядерную магнитную спектроскопию (1Н ЯМР) выполняли на спектрометрах Аапап при 400 и 500 МГц. Химические сдвиги выражали в миллионных долях (м.д.) по нисходящей от тетраметилсилана. Формы пиков обозначены следующим образом: §, синглет; б, дублет; ί, триплет; ср квартет; т, мультиплет; Ьг §, уширенный синглет. Масс-спектрометрию (МС) выполняли с использованием источников химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД) или электронной распылительной ионизации (ЭРИ). Наблюдаемая масса (набл. масса), приведенная в таблицах, соответствует точной массе родительской молекулы плюс один, если не указано иное. Хроматографию на силикагеле выполняли на системах среднего давления ΒίοΙаде или 18СО, используя колонки, предварительно упакованные различными коммерческими поставщиками, включая Вкладе и 18СО. Микроанализы выполняли по технологии ОнапШаПое Тесйпо1од1е§ 1пс., и значения находились в пределах 0,4% от вычисленных значений. Термины концентрировали и выпаривали относятся к удалению растворителя при пониженном давлении на роторном испарителе с температурой бани менее 60°С. Сокращения мин и ч означают минут и часов соответственно.
Дифракция рентгеновских лучей на порошке.
Порошковые дифракционные анализы проводили с использованием дифрактометра Вгикег 08, оснащенного Си источником излучения, фиксированными щелями (расходимость =1,0 мм, антирассеиватель = 0,6 мм и приемная = 0,6 мм) и детектором-счетчиком сцинтилляций. Данные собирали в тета-тета гониометре при длине волны Си Και = 1,54056 А в диапазоне от 3,0 до 40,0° 2-тета с шагом 0,040° и временным шагом 2,0 с. Напряжение и ток на рентгеновской трубке были следующие: 40 кВ и 40 мА соответственно. Образцы подготавливали, помещая их в никелевый диск (Ы'|ске1 Ошк) (Оаззег & δοη§, 1пс. Соттаск, ΝΥ), и вращали во время сбора данных. Данные собирали и анализировали с использованием программного пакета Вгикег О1РРКАС Р1и§ (версия 2.6).
I. Путь синтеза из бета-кетоэфира.
А. Путь синтеза из карбоновой кислоты.
Подготовительный пример 1.
В 3-горлую круглодонную колбу на 3000 мл, продутую азотом, загружали этоксид магния (67,46 г, 589,51 ммоль) и ТНР (1100 мл) и полученную смесь перемешивали, добавляя этилгидромалонат (162,26 г, 1,18 моль; 145,00 мл, разбавленный в 100 мл ТНР), и смесь нагревали при 45°С в течение 4 ч. В то же время в 3-горлую круглодонную колбу на 2000 мл, продутую азотом, загружали 5-хлор-2метоксибензойную кислоту (100 г, 536 ммоль) и ТНР (600 мл). В эту смесь при перемешивании при комнатной температуре добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (95,59 г, 589,5 ммоль) порциями во избежание чрезмерного вспенивания. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре в первый раствор постепенно добавляли второй раствор. После добавления реакционную смесь нагревали до 45°С. Через 20 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли этилацетат (1 л), затем добавляли 2н. НС1 (500 мл). После смешивания слои разделяли и органическую фазу промывали последовательно 2н. НС1 (500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл) и водой (500 мл). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, остаток переносили в этилацетат (1000 мл) и снова концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (104,94 г).
МС (ЭРИ+) 257,2 [М+1]+. 1Н ЯМР показал продукт в виде кето:енольной смеси 7,5:1.
Для кето-таутомера:
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ м.д. 7.85 (б, 1=2.93 Гц, 1Н), 7.45 (бб, 1=8.90, 2.81 Гц, 1Н), 6.92 (б, 1=8.78 Гц, 1Н), 4.18 (д, 1=7.16 Гц, 2Н), 3.95 (§, 2Н), 3.90 (§, 3Н), 1.24 (ί, 1=7.07 Гц, 3Н).
- 42 027324
В 5-литровый реакционный сосуд загружали метанол (3,3 л), метоксид натрия (102,4 г, 1,8 моль) и гидрохлорид глицинамида (202 г, 1,8 моль). Эту смесь нагревали при 65°С в течение 1 ч, после чего охлаждали до 50°С и добавляли уксусную кислоту (514,25 ммоль, 30,88 г, 29,47 мл) и этил-3-(5-хлор-2метоксифенил)-3-оксопропаноат (300 г, 1,03 моль). После нагревания до температуры дефлегмации в течение 16 ч, реакционную смесь перемешивали и в это время ее охлаждали до 10°С. Через 30 мин полученное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, извлекая сухое вещество с образованием остатка на фильтре, который сушили в вакуумном шкафу (20 мм Нд, 65°С) в течение 14 ч с получением указанного в заголовке соединения (339,4 г).
МС (ЭРИ+) 313,2 [М+1]+.
1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 8.80 (ί, 1=5.00 Гц, 1Н), 7.47 (άά, 1=8.90, 2.81 Гц, 1Н), 7.27 (Ъг. з., 1Н), 7.22 (ά, 1=2.68 Гц, 1Н), 7.14 (ά, 1=8.78 Гц, 1Н), 7.09 (Ъг. з., 1Н), 4.30 (з, 1Н), 4.03 (ς, 1=7.07 Гц, 2Н), 3.80 (з, 3Н), 3.56 (Ъг. з., 1Н), 3.45 (Ъг. з., 1Н), 1.18 (ί, 1=7.07 Гц, 3Н).
Пример 1.
о
ΝΗ, С1
2-(6-(5-Хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил)ацетамид
В реакционный сосуд, оснащенный эффективной мешалкой, загружали ^)-этил-3-((2-амино-2оксоэтил)амино)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)акрилат (15 г, 50,2 ммоль), бутилацетат (150 мл) и триметилсилилизотиоцианат (160,7 ммоль, 21,1 г, 22,7 мл) и эту смесь нагревали до температуры дефлегмации. Через 15 ч смесь охлаждали до 30°С и обрабатывали 1н. водным раствором гидроксида натрия (112,5 мл, 112,5 ммоль). Через 30 мин органический слой отделяли и экстрагировали другой порцией 1н. гидроксида натрия (37,5 мл, 37,5 ммоль). Объединенные водные фазы экстрагировали дважды дихлорметаном (2x45 мл), фильтровали и обрабатывали 6н. НС1 до достижения рН 2,5. После перемешивания в течение 1 ч полученное твердое вещество выделяли вакуумной фильтрацией, ресуспендировали в 100 мл раствора метанол-вода 1:1, нагревали при перемешивании при 50°С в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры, после чего собирали твердое вещество вакуумной фильтрацией, извлекая сухое вещество, которое сушили в вакуумном шкафу (20 мм Нд, 50°С) в течение 12 ч с получением 8,7 г целевого продукта в виде желто-коричневого твердого вещества.
МС (ЭРИ+) 326,0 [М+1]+.
1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 12.85 (з, 1Н), 7.57 (άά, 1=9.03, 2.68 Гц, 1Н), 7.33 (з, 1Н), 7.177.23 (т, 2Н), 7.10 (з, 1Н), 5.89 (ά, 1=1.71 Гц, 1Н), 5.41 (Ъг. з, 1Н), 3.89 (Ъг. з, 1Н), 3.84 (з, 3Н).
Суспензию (2)-этил-3-((2-амино-2-оксоэтил)амино)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)акрилата (20 г, 63
- 43 027324 ммоль) в смеси бутилацетата (140 мл) и ΌΜΡ (38 мл) обрабатывали триметилсилилизотиоцианатом (16,8 г, 125 ммоль) и эту смесь нагревали при 115-120°С в течение 5-6 ч. Смесь охлаждали до 0-5°С, добавляли бутилацетат (100 мл) и смесь суспендировали в течение 8 ч. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и остаток на фильтре промывали бутилацетатом (2x100 мл). Твердое вещество сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 12 ч с образованием желто-коричневого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в смеси 5:1 ΌΜΡ и воды при комнатной температуре и медленно добавляли дополнительное количество воды для кристаллизации вещества. Суспензию охлаждали до 10°С и перемешивали в течение 8 ч, затем фильтровали и промывали водой. Остаток на фильтре сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 8 ч. Твердое вещество растворяли в смеси 1:1 метанола и воды и суспензию нагревали до 50°С и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. После охлаждения до 10°С в течение 30 мин суспензию выдерживали при этой температуре в течение 1 ч, фильтровали и промывали водой и сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 8 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МС (ЭРИ+) 326,0 [М+1]+.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 12.85 (з, 1Н), 7.57 (бб, 6=9.03, 2.68 Гц, 1Н), 7.33 (з, 1Н), 7.177.23 (ш, 2Н), 7.10 (з, 1Н), 5.89 (б, 1=1.71 Гц, 1Н), 5.41 (Ьг. з, 1Н), 3.89 (Ьг. з, 1Н), 3.84 (з, 3Н).
Подготовительный пример 3.
В 20-литровый реакционный сосуд загружали этоксид магния (3,61 моль; 413,52 г) и ТНР (6,6 л) и полученную смесь перемешивали, добавляя этилгидромалонат (7,23 моль; 888,89 мл; 994,67 г; разбавленный 20 мл ТНР) и эту смесь нагревали при 45°С в течение 4 ч. В то же время в 20-литровый реактор загружали 2,5-диметоксибензойную кислоту (3,29 моль; 600,00 г) и ТНР (3,6 л). В эту смесь при перемешивании при комнатной температуре добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (3,61 моль; 585,98 г) порциями во избежание чрезмерного вспенивания. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре в первый раствор постепенно добавляли второй раствор. После добавления реакционную смесь нагревали до 45°С. Через 20 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, после чего добавляли этилацетат (6 л), затем добавляли 2н. НС1 (3 л). После смешивания слои разделяли и органическую фазу промывали последовательно 2н. НС1 (3 л), насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 л) и водой (3 л). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, остаток переносили в этилацетат (6 л) и снова концентрировали с получением масла, которое переносили в реакционный сосуд вместимостью 20 л 5 л этилацетата и обрабатывали метоксидом натрия (3,45 моль; 793,00 мл 4,35 М раствора в метаноле). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч добавляли еще 6 л этилацетата и твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией и сушили в течение ночи в вакуумном шкафу при 40°С с получением 661 г указанного в заголовке продукта.
МС (ЭРИ+) 253,1 [М+1]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 6.92 (б, 1=3.0 Гц, 1Н), 6.84 (б, 1=8.8 Гц, 1Н), 6.73 (бб, 1=8.8, 3.0 Гц, 1Н), 4.67 (з, 1Н), 3.88 (ς, 1=7.0 Гц, 2Н), 3.67 (з, 6Н), 1.12 (1, 1=7.0 Гц, 3Н).
Подготовительный пример 4.
В 5-литровый реакционный сосуд загружали метанол (3,3 л), метоксид натрия (102,4 г, 1,8 моль) и гидрохлорид глицинамида (202 г, 1,8 моль). Эту смесь нагревали при 65°С в течение 1 ч, после чего охлаждали до 50°С и добавляли уксусную кислоту (514,25 ммоль, 30,88 г, 29,47 мл) и этил-3-(2,5диметоксифенил)-3-оксопропаноат (300 г, 1,03 моль). После нагревания при температуре дефлегмации в течение 16 ч реакционную смесь перемешивали, в то же время охлаждая ее до 10°С. Через 30 мин полученное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией с образованием остатка на фильтре, который
- 44 027324 сушили в вакуумном шкафу (20 мм Нд, 65°С) в течение 14 ч с получением указанного в заголовке соединения (339,4 г).
МС (ЭРИ+) 309,1 [М+1]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 8.84 (ΐ, 1=4.7 Гц, 1Н), 7.36 (δ, 1Н), 7.09 (δ, 1Н), 7.02 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 6.97 (άά, 1=8.9, 2.8 Гц, 1Н), 6.74 (ά, 15 1=2.8 Гц, 1Н), 4.31 (δ, 1Н), 4.03 (ς, 1=7.1 Гц, 2Н), 3.74 (δ, 6Н), 3.58 (Ьг. δ., 1Н), 3.47 (Ьг. δ., 1Н), 1.18 (ΐ, 1=7.1 Гц, 3Н).
В 5-литровый реакционный сосуд, оснащенный эффективной мешалкой, загружали (2)-этил-3((2амино-2-оксоэтил)амино)-3-(2,5 -диметоксифенил)акрилат (1,30 моль; 400,00 г), бутилацетат (3,4 л) и триметилсилилизотиоцианат (4,15 моль; 585,67 мл; 544,96 г) и эту смесь нагревали до температуры дефлегмации. Через 16 ч смесь охлаждали до 40°С и обрабатывали 2н. водным раствором гидроксида натрия (1,95 л). Органический слой отделяли и экстрагировали еще одной порцией 2н. гидроксида натрия (0,325 л). Объединенные водные фазы фильтровали, экстрагировали дважды дихлорметаном (2x1,6 л) и медленно добавляли в энергично перемешиваемый 3н. водный раствор НС1 (1,3 л) при комнатной температуре.
После перемешивания в течение 30 мин полученное твердое вещество выделяли вакуумной фильтрацией, промывая водой, с получением смоченного водой остатка на фильтре (640 г). Остаток на фильтре растворяли в диметилформамиде (2,4 л) при 90°С и перемешивали, медленно добавляя воду (2 л) в этот раствор. Смесь охлаждали постепенно до комнатной температуры и полученное твердое вещество выделяли вакуумной фильтрацией, промывая водой, с получением 245 г твердого вещества. Это твердое вещество затем суспендировали в 1,25 л метанола и перемешивали, добавляя 1,25 л воды. Смесь нагревали при перемешивании при 50°С в течение 2 ч и затем охлаждали до 10°С в течение 2 ч, после чего собирали твердое вещество вакуумной фильтрацией, которое сушили в вакуумном шкафу (20 мм Нд, 60°С) с получением целевого продукта.
МС (ЭРИ+) 322,2 [М+1]+.
1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 12.80 (δ, 1Н), 7.32 (Ьг. δ., 1Н), 7.06-7.11 (т, 2Н), 7.06 (Ьг. δ., 1Н), 6.74-6.77 (т, 1Н), 5.82 (ά, 1=2.20 Гц, 1Н), 5.37 (Ьг. δ., 1Н), 3.88 (Ьг. δ., 1Н), 3.78 (δ, 3Н), 3.70 (δ, 3Н).
В. Путь синтеза из метилкетона.
Подготовительный пример 5.
В 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, под Ν2 добавляли третбутоксид калия (1 М в ТНР, 108,77 мл, 108,77 ммоль), затем добавляли раствор 2,4диметоксиацетофенона (10,00 г, 54,38 ммоль) и диметилкарбонат (13,93 мл, 163,15 ммоль) в метил-третбутиловом эфире (50 мл) по каплям через делительную воронку в течение 1,5 ч. Во время добавления реакционная смесь превращалась из начальной мутной желтой смеси в густую красно-оранжевую суспензию. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор лимонной кислоты (0,5 н., 110,95 мл, 54,39 ммоль) через делительную воронку, чтобы погасить реакцию. Во время гашения наблюдалась экзотермия и твердое вещество растворялось с образованием оранжевой смеси. Слои разделяли и водный слой экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (2x25 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали до малого объема. Добавляли гептан (50 мл) и коричневое твердое вещество выпадало в осадок. Полученную суспензию перемешивали под Ν2 в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество фильтровали и сушили под Ν2 с получением указанного в заголовке соединения (11,05 г, выход 85%) в виде порошка бежевого цвета.
МС (ЭРИ+) 239,1 [М+1]+.
- 45 027324 1Η ЯМР (500 МГц, ΟΌΟ13) δ 7.95 (ά, 1=8.78 Гц, 1Н), 6.57 (άά, 1=8.78, 2.20 Гц, 1Н), 6.45 (ά, 1=2.20 Гц, 1Н), 3.94 (δ, 2Н), 3.88 (δ, 3Н), 3.87 (δ, 3Η), 3.73 (δ, 3Н).
Подготовительный пример 6.
В смесь метил-3-(2,4-диметоксифенил)-3-оксопропаноата (3,50 г, 14,69 ммоль) и уксусной кислоты (0,17 мл, 2,94 ммоль) в ϊ-ΡγΟΗ (70 мл) добавляли этаноламин (0,88 мл, 14,69 ммоль) и эту реакционную смесь нагревали до 83°С. В реакционную смесь добавляли дополнительное количество этаноламина (0,88 мл, 14,69 ммоль) через 2, 4 и 6 ч. После перемешивания при 80°С в течение 48 ч реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении, после чего остаток суспендировали в равных частях насыщенного раствора бикарбоната натрия и воды под Ν2. После перемешивания в течение ночи твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией и сушили в вакуумном шкафу при 30°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (2,72 г, 63%) в виде порошка бежевого цвета.
1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.77 (1, 1=5.37 Гц, 1Н), 7.13 (ά, 1=8.29 Гц, 1Н), 6.47-6.52 (т, 2Н), 4.53 (δ, 1Н), 3.84 (δ, 3Н), 3.82 (δ, 3Н), 3.66 (δ, 3Η), 3.61 (ΐά, 1=5.45, 5.45 Гц, 2Н), 3.15 (ΐά, 1=5.53, 5.53 Гц, 2Н).
Пример 3.
В раствор (2)-метил-3-(2,4-диметоксифенил)-3-((2-гидроксиэтил)амино)акрилата (9,50 г, 33,77 ммоль) в 2-ΜθΤΗΡ (100 мл) добавляли (триметилсилил)изотиоцианат (23,80 мл, 168,79 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 85°С. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь охлаждали, экстрагировали 1н. водным раствором ΝαΟΗ (1x250 мл, затем 1x50 мл), объединенные водные слои промывали С1ГС12 (2x50 мл) и водную фазу подкисляли до рН 4 концентрированной ΗΟ. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой (2x50 мл) и сушили под Ν2 в течение ночи с получением светло-желтого порошка. Продукт растворяли в ΌΜΓ (70 мл) при 90°С, а затем к этому горячему раствору добавляли воду (80 мл). После охлаждения до комнатной температуры и перемешивания в течение ночи твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и сушили в глубоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (6,7 г, 61%) в виде не совсем белого порошка.
МС (ЭРИ+) 309,1 [М+1]+.
1Η ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 12.68 (δ, 1Η), 7.24 (ά, 1=8.29 Гц, 1Н), 6.69 (ά, 1=2.44 Гц, 1Н), 6.65 (άά, 1=8.42, 2.32 Гц, 1Н), 5.70 (ά, 1=2.20 Гц, 1Н), 4.69 (ΐ, 1=4.88 Гц, 1Н), 4.50 (άάά, 1=13.42, 7.07, 4.15 Гц, 1Н), 3.83 (δ, 3Н), 3.82 (δ, 3Н), 3.59 (άΐ, 1=13.42, 7.32 Гц, 1Н), 3.46-3.55 (т, 1Н), 3.38-3.46 (т, 1Η).
С. Путь синтеза из арилгалогенида.
Подготовительный пример 7.
бис-(Три-трет-бутилфосфин)палладий (47 мг, 0,092 ммоль) и хлорид лития (292 мг, 0,27 ммоль) добавляли в колбу, оснащенную дефлегматором, и этот аппарат вакуумировали и заново заполняли Ν2 несколько раз. В эту колбу через канюлю добавляли дегазированный раствор безводного 1,4-диоксана (8
- 46 027324 мл) под Ν2, затем добавляли 3-бром-2,6-диметоксипиридин (500 мг, 2,29 ммоль), Ν,Νдициклогексилметиламин (540 мкл, 2,52 ммоль) и этил-3-этоксиакрилат (1,0 мл, 6,88 ммоль) и полученный оранжевый раствор нагревали до 110°С. Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и разбавляли ЕЮАс. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Να28Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 0-50% ЕЮАс/гептан, с получением указанного в заголовке соединения (604 мг, 94%) в виде янтарного масла.
1Н-ЯМР показал продукт, который состоит из смеси Е/Ζ изомеров 2,5:1.
Подготовительный пример 8.
В раствор этил-3-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-этоксиакрилата (600 мг, 2,13 ммоль) в СН2С12 (18 мл) постепенно добавляли 3н. водный раствор НС1 (3,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем осторожно добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия (30 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты пропускали через слой хлопковой ваты для сушки и концентрировали в вакууме. Полученное масло очищали флэш-хроматографией (0-60% ЕЮАс/гептаны) с получением указанного в заголовке соединения (515 мг, выход 95%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 8.22 (й, 1=8.59 Гц, 1Н), 6.40 (й, 1=8.39 Гц, 1Н), 4.20 (ς, 1=7.03 Гц, 2Н), 4.03 (§, 3Н), 3.99 (δ, 3Н), 3.94 (δ, 2Н), 1.26 (ί, 1=7.13 Гц, 3Н).
О. Путь синтеза с удалением защитной группы с амина и дериватизацией.
Подготовительный пример 9.
В раствор этил-3-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-оксопропаноата (500 мг, 1,97 ммоль) в ЕЮН (4 мл) добавляли 2-аминоэтанол (0,60 мл, 9,9 ммоль), затем добавляли уксусную кислоту (0,63 мл, 9,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между ЕЮАс и водой. Органический слой концентрировали в вакууме и неочищенное вещество очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 20-80% ЕЮАс/гептан, с получением указанного в заголовке соединения (573 мг, 98%) в виде прозрачной смолы.
МС (ЭРИ+) 297,3 [М+1]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8.75 (Ьг. δ., 1Н), 7.44 (й, 1=8.05 Гц, 1Н), 6.34 (й, 1=8.05 Гц, 1Н), 4.51 (δ, 1Н), 4.14 (ς, 1=7.16 Гц, 2Н), 3.97 (δ, 3Н), 3.95 (δ, 3Н), 3.64 (!й, 1=5.53, 5.53 Гц, 2Н), 3.17 (!й, 1=5.53, 5.53 Гц, 2Н), 1.96 (Ьг. δ., 1Н), 1.27 (ί, 1=7.07 Гц, 3Н).
- 47 027324
В раствор (2)-этил-3-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-((2гидроксиэтил)амино)акрилата (100 мг, 0,34 ммоль) в 2-МеТНР (1,0 мл) добавляли (триметилсилил)изотиоцианат (0,30 мл, 2,0 ммоль) и эту реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс и промывали насыщенным водный раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли и органический слой концентрировали в вакууме. Остаток растирали с МеОН и полученное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 16%) в виде белого твердого вещества.
МС (ЭРИ+) 310,2 [М+1]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 7.60 (ά, 1=8.29 Гц, 1Н), 6.47 (ά, 1=8.05 Гц, 1Н), 5.76 (δ, 1Н), 4.66-4.75 (т, 1Н), 4.01 (§, 3Н), 3.98 (δ, 3Н), 3.77-3.85 (т, 2Н), 3.57-3.63 (т, 1Н).
Подготовительный пример 10.
Раствор этил-3-(2,4-диметоксифенил)-3-оксопропаноата (41,91 г, 166 ммоль), трет-бутил-2аминоэтилкарбамата (54,7 г, 342 ммоль) и уксусной кислоты (16,14 г, 269 ммоль) в этаноле (180 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 5,3 ч. После удаления большей части растворителя на роторном испарителе полученное масло распределяли между ЕЮЛс (приблизительно 300 мл) и 10% (мас./об.) водным раствором хлорида аммония. ЕЮЛс-слой отделяли и затем промывали водой, 10% (мас./об.) водным раствором хлорида аммония (3 мл) и рассолом (10 мл). ЕЮЛс-слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, добавляли рассол (6 мл) и эмульсию оставляли отстаиваться. ЕЮЛс-слой окончательно промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Выпаривание летучих компонентов ЕЮЛс-слоя привело к получению вязкого вещества янтарного цвета (62,3 г, 95%). Этот неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (ЭРИ) т/ζ: 395,4 [М+Н] (100%).
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 1.27 (ί, 1=7.1 Гц, 3Н), 1.43 (δ, 9Н), 3.03-3.21 (т, 4Н), 3.83 (δ, 6Н), 4.14 (ς, 1=7.1 Гц, 2Н), 4.51 (δ, 1Н), 4.88 (Ъг. δ., 1Н), 6.47 (ά, 1=1.7 Гц, 1Н), 6.50 (άά, 1=8.4, 1.8 Гц, 1Н), 7.12 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 8.65 (Ъг. δ., 1Н).
(Триметилсилил)изотиоцианат (66 мл, 470 ммоль) добавляли в раствор (2)-этил-3-(2-(трет- 48 027324 бутоксикарбониламино)этиламино)-3-(2,4-диметоксифенил)акрилата (62,3 г, 158 ммоль) в 2-МеТНГ (160 мл). После нагревания при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение 15 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили осторожным добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (470 мл). Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и водный слой экстрагировали более двух раз дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением желто-янтарной пены, которую очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-80% этилацетатом в гептанах, с получением 49,2 г твердого вещества. Это твердое вещество ресуспендировали в смеси 1:1 ЕЮАс/гептан при 70°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Полученное твердое вещество выделяли вакуумной фильтрацией, промывая дополнительно смесью 1:1 ЕЮАс/гептан, с получением сухого остатка на фильтре. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого микрокристаллического твердого вещества (38,3 г, выход 59,5%).
ЖХ/МС (ЭРИ) т/ζ: 408,3 [М+Н] (100%).
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13, основной ротамер) δ 1.40 (з, 9Н), 3.23-3.45 (т, 2Н), 3.74 (й!, 1=14.4, 5.4 Гц, 1Н), 3.84 (з, 3Н), 3.87 (з, 3Н), 4.68-4.81 (т, 2Н), 5.81 (й, 1=2.2 Гц, 1Н), 6.51 (й, 1=2.2 Гц, 1Н), 6.59 (йй, 1=8.4, 2.1 Гц, 1Н), 7.26 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 9.58 (Ъг. з., 1Н).
Пример 6.
В раствор ЕЮН (50 мл, 860 ммоль) в ЕЮАс (390 мл), охлажденный в бане лед/вода, медленно добавляли ацетилхлорид (55 мл, 770 ммоль) в течение 3 мин. Через 5 мин охлаждающую баню удаляли и после перемешивания в течение 45 мин этот раствор добавляли к трет-бутил-2-(6-(2,4-диметоксифенил)4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этилкарбамату (31,7 г, 77,8 ммоль). Со временем образовалась суспензия и после перемешивания в течение 5 ч твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывая ЕЮАс. Твердое вещество дополнительно сушили в вакууме с получением 26,6 г (99,3%) целевого продукта в виде бесцветного твердого вещества.
ЖХ/МС (ЭРИ) т/ζ: 291,3 [М^Н3+Н] (100%), 308,3 [М+Н] (33%), 615,5 [2М+Н] (2,3%).
1Н ЯМР (500 МГц, СЭзОЭ) δ 3.06 (ййй, 1=12.9, 7.8, 5.9 Гц, 1Н), 3.12 (ййй, 1=12.9, 7.7, 6.4 Гц, 1Н), 3.87 (з, 3Н), 3.89 (з, 3Н), 4.14 (ййй, 1=14.0, 7.8, 5.9 Гц, 1Н), 4.82 (ййй, 1=14.0, 7.7, 6.4 Гц, 1Н), 5.80 (з, 1Н), 6.70 (йй, 1=8.3, 2.2 Гц, 1Н), 6.73 (й, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.27 (й, 1=8.3 Гц, 1Н).
Пример 7.
Диизопропилэтиламин (0,22 мл, 1,3 ммоль) добавляли в суспензию гидрохлорида 1-(2-аминоэтил)6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (181,6 мг, 0,528 ммоль) (продукт Примера 6) и гидрохлорида 1Н-пиразол-1-карбоксамидина (90,6 мг, 0,618 ммоль) в ЭМГ (0,55 мл). После нагревания в течение 1 ч при 55°С реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли ЕЮН (1,6 мл) и твердый продукт собирали вакуумной фильтрацией, промывая дополнительным количеством ЕЮН. Выделенное твердое вещество ресуспендировали в ЕЮН (2,1 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего собирали снова вакуумной фильтрацией и промывали дополнительным количеством ЕЮН. Целевой продукт был получен после сушки в виде бесцветного твердого
- 49 027324 вещества. Данные по растворимости этого продукта согласуются с данными для его цвиттерионной формы.
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОЭ+2 капли 20% 1)С1 в ϋ2Ο) δ 3.31-3.37 (т, 1Н), 3.67 (άάά, 1=14.8, 8.6, 5.9 Гц, 1Н), 3.88-3.99 (т, 1Н), 3.90 (§, 6Н), 4.66-4.77 (т, 1Н), 5.80 (§, 1Н), 6.69 (ά, 1=2.2 Гц, 1Н), 6.71 (άά, 1=8.3, 2.2 Гц, 1Н), 7.28 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н).
Г идрохлорид 2-(2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)ил)этил)гуанидина.
Продукт описанной выше реакции (116,3 мг, 0,333 ммоль) суспендировали в диоксане и обрабатывали раствором 4,0 М НС1/диоксан (0,30 мл, 1,2 ммоль). После интенсивного перемешивания на вортексе летучие компоненты смеси удаляли с получением белого твердого вещества (130,6 мг, 0,338 ммоль). ЖХ/МС (ЭРИ) т/ζ: 350,1 [М+Н] (100%).
Подготовительный пример 11.
В раствор гидрохлорида 1-(2-аминоэтил)-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин4(1Н)-она (123 мг, 0,4 ммоль) (продукт из Примера 6) в сухом метиленхлориде (4 мл) добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурония (182 мг, 0,48ммоль) и третбутоксикарбониламино-уксусную кислоту (70 мг, 0,4 ммоль) и диизопропилэтиламин (336 мг, 1,6 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (1:1 петролейный эфир:этилацетат) с получением трет-бутил-2-(2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этиламино)-2-оксоэтилкарбамата (120 мг, 65%).
Пример 8.
В раствор трет-бутил-2-(2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил)этиламино)-2-оксоэтилкарбамата (70 мг, 0,15 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляли раствор НС1 в этилацетате (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением целевого гидрохлорида 2-а\1ино-\'-(2-(6-(2.4диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этил)ацетамида в виде твердого вещества (65 мг, 100%).
- 50 027324
Раздел II. Путь из 6-йод-тиоурацила. Подготовительный пример 12.
2-Метоксиэтиламин (17,7 мл, 202,2 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин в перемешиваемый раствор бензоилизотиоцианата (30,00 г, 183,8 ммоль) в СН2С12 (300 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь промывали последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты (75 мл), водой (75 мл) и рассолом (75 мл), сушили над Μ§ΒΟ4 и концентрировали в вакууме. Полученное желтое масло затвердевало при стоянии с образованием указанного в заголовке соединения (41,85 г, 96%). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Подготовительный пример 13.
ΝΗ,
ОМе
-(2-Метоксиэтил )тиомочевина
Раствор ^((2-метоксиэтил)карбамотиоил)бензамида (41,82 г, 175,5 ммоль), карбоната калия (24,25 г, 175,5 ммоль) в МеОН (200 мл) и воде (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме и водный слой экстрагировали ЕЮАс (5x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Ν28Ο4 и концентрировали в вакууме. Полученное желтое масло затвердевало при стоянии с образованием указанного в заголовке соединения (21,38 г, 91%). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ЭРИ+) 135,1 (М+1)+.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 6.66 (Ьг. §., 1Н), 6.46 (Ьг. §., 1Н), 5.81 (Ьг. §., 1Н), 3.80 (Ьг. §., 2Н), 3.483.65 (т, 2Н), 3.40 (§, 3Н).
Подготовительный пример 14.
В перемешиваемый раствор 1-(2-метоксиэтил)тиомочевины (21,38 г, 159,3 ммоль) и этил-3,3диэтоксипропаноата (46,5 мл, 239,0 ммоль) в МеОН (300 мл) добавляли свежеприготовленный 0,96н. раствор метоксида натрия в МеОН (250 мл, 239,0 ммоль) по каплям в течение 30 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 45 мин и охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли толуол (250 мл). Смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение еще 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (200 мл) и слои разделяли. Водный слой промывали СН2С12 (50 мл), нейтрализовали 2н. водным раствором НС1 и экстрагировали СН2С12 (3x200 мл). Объединенные органические слои сушили над Ν28Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали перекристаллизации из ϊ-РГОН (200 мл) с получением указанного в заголовке соединения (13,3 г, 45%) в виде светложелтого кристаллического твердого вещества.
МС (ЭРИ+) 187,1 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9.81 (Ьг. §., 1Н), 7.39 (ά, 1=7.81 Гц, 1Н), 5.94 (ά, 1=8.00 Гц, 1Н), 4.39 (άά, 1=5.27, 4.49 Гц, 2Н), 3.73 (άά, 1=5.07, 4.29 Гц, 2Н), 3.36 (§, 3Н).
- 51 027324
Подготовительный пример 15.
В перемешиваемый раствор диизопропиламина (8,3 мл, 59,10 ммоль) в ТНР (50 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (2н. в гексанах, 30,0 мл, 60,0 ммоль) при -78°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь медленно подогревали до -20°С и затем охлаждали до -78°С. Раствор 1-(2-метоксиэтил)-2-тиоксо2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (5,0 г, 26,85 ммоль) в ТНР (50 мл) добавляли по каплям при -78°С. Реакционную смесь медленно подогревали до -10°С в течение 1 ч и затем охлаждали до -78°С. Добавляли раствор йода (15,0 г, 59,07 ммоль) в ТНР (50 мл) при -78°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (200 мл) и органические растворители удаляли при пониженном давлении. Водный остаток подкисляли до рН 4 1н. водным раствором НС1 и экстрагировали СН2С12 (3x300 мл, 1x200 мл). Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором тиосульфата натрия (400 мл), рассолом (300 мл), сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток перемешивали в СН2С12 при комнатной температуре и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (9,05 г, 54%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией (0-25% СН2С12/Е-ОАс) с получением второй порции указанного в заголовке соединения (3,10 г, 18%) в виде твердого вещества кремового цвета (суммарный выход 72%).
МС (ЭРИ+) 313,0 [М+1]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 9.88 (Ъг. з., 1Н), 6.70 (з, 1Н), 4.88 (Ъг. з., 2Н), 3.78 (ί, 1=6.05 Гц, 2Н), 3.40 (з, 3Н).
Подготовительный пример 16.
В перемешиваемый раствор 6-йод-1-(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (9,00 г, 28,83 ммоль) в ΜеСN (200 мл) добавляли диизопропилэтиламин (5,0 мл, 28,83 ммоль) и йодметан (9,0 мл, 144,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между СН2С12 (200 мл) и 1н. водным раствором НС1 (100 мл). Слои разделяли и органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали горячим растиранием со смесью СН2С12/гептан с получением указанного в заголовке соединения (4,05 г, 43%) в виде твердого вещества кремового цвета.
МС (ЭРИ+) 327,0 [М+1]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СВС13) δ 6.77 (з, 1Н), 4.42 (ί, 1=6.34 Гц, 2Н), 3.69 (ί, 1=6.34 Гц, 2Н), 3.40 (з, 3Н), 2.58 (з, 3Н).
ПА. Путь синтеза Сузуки.
Подготовительный пример 17.
- 52 027324
В смесь 6-йод-1-(2-метоксиэтил)-2-(метилтио)пиримидин-4(1Н)-она (100 мг, 0,31 ммоль), (2,5диметоксифенил)бороновой кислоты (0,37 ммоль, 1,2 экв.) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) (14 мг, 0,017 ммоль, 0,05 экв.) добавляли дегазированный 1,4-диоксан (2 мл), затем добавляли дегазированный раствор карбоната натрия (65 мг, 0,61 ммоль) в воде (0,7 мл). Эту реакционную смесь подвергали нагреванию под воздействием микроволнового излучения при 120°С в течение 30 мин и неочищенную реакционную смесь использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 9.
Сульфид аммония (1 мл, 14,63 ммоль) и пиридин (1 мл, 12,41 ммоль) добавляли в неочищенную реакционную смесь, полученную в результате предыдущей реакции сочетания Сузуки (0,31 ммоль, теоретический выход) и эту смесь подвергали нагреванию под воздействием микроволнового излучения при 75°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в СН2С12 (10 мл) и воду (10 мл), затем подщелачивали 2н. ΝαΟΗ. Слои разделяли и водный слой промывали СН2С12 (2x10 мл). Водный слой затем подкисляли до рН 6 2н. водным раствором НС1 и экстрагировали ЕЮЛс (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над М§804 и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь очищали флэш-хроматографией с получением целевого продукта (38 мг, 38% за две стадии) в виде твердого вещества.
МС (ЭРИ+) 323,1 [М+1]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 10.14 (Ьг. §., 1Н), 7.01 (άά, 1=8.90, 3.10 Гц, 1Н), 6.89 (ά, 1=9.16 Гц, 1Н), 6.80 (ά, 1=3.21 Гц, 1Н), 5.84 (ά, 1=1.83 Гц, 1Н), 4.70 (άί, 1=13.74, 4.35 Гц, 1Н), 3.83-3.92 (т, 1Н), 3.78-3.82 (т, 6Н), 3.73-3.79 (т, 1Н), 3.44 (άάά, 1=9.96, 5.84, 3.89 Гц, 1Н), 3.16 (§, 3Н).
ΙΙΒ. Путь синтеза Негиши.
Подготовительный пример 18.
н-Бутиллитий (2,0 М, 0,32 мл, 0,64 ммоль) медленно добавляли к 2-бромпиридину (0,058 мл, 0,61 ммоль) в сухом ТНГ (2 мл) при -78°С. Через 30 мин добавляли безводный хлорид цинка (92 мг, 0,67 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин, и в это время она нагревалась до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли 6-йод-1(2-метоксиэтил)-2-(метилтио)пиримидин4(1Н)-он (200 мг, 0,61 ммоль), затем добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (27 мг, 0,03 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (26 мг, 0,06 ммоль) и ΌΜΓ (2 мл) и реакционную смесь затем нагревали до 80°С. После перемешивания в течение ночи продукт экстрагировали ЕЮЛс (3x10 мл) и промывали водой (3x10 мл). Водный слой затем подкисляли 2М НС1 до рН 4 и продукт экстрагировали 1)СМ (3x10 мл) и сушили над М§804. Растворитель удаляли в вакууме с получением оранжевого масла (100 мг) в виде смеси 1-(2-метоксиэтил)-2-(метилтио)-6-(пиридин-2-ил)пиримидин4(1Н)-она (37%) и 1-(2-метоксиэтил)-2-(метилтио)пиримидин-4(1Н)-она (32%).
- 53 027324
Пример 10.
о
ОМе
-(2-Метоксиэтил)-6-(пиридин-2-ил)-2-тиоксо-2,3 -д игидропиримид ин-4( 1 Н)-он
Смесь неочищенного 1-(2-метоксиэтил)-2-(метилтио)-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-4(1Н)-она (100 мг, 0,36 ммоль), раствора сульфида аммония (0,2 мл, 0,64 ммоль) и пиридина (0,2 мл) перемешивали в диоксане (2 мл) при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), подщелачивали 2М ЫаОН и промывали дихлорметаном (3x10 мл). Водный слой подкисляли до рН 6 добавлением 2М НС1 и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x10 мл), рассолом (3x10 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали масс-направленной автоматизированной очисткой с использованием кислотного метода с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (3 мг, 3%).
МС (ЭРИ+) 264,07 [М+1]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.76 (Ьг 8, 1Н), 7.92 (Ьг 8, 1Н), 7.48-7.54 (т, 2Н), 7.32 (Ьг б, 1Н), 5.95 (Ьг б, 1Н), 4.65 (Ьг §, 2Н), 3.64 (Ьг 8, 2Н).
Соединения примеров, указанных в табл. 2, были получены из соответствующей карбоновой кислоты с образованием промежуточного бета-кето-эфира, как описано в подготовительных примерах в приведенном выше разделе путь из карбоновой кислоты с последующим использованием других способов, описанных выше в разделе I. Путь из бета-кето-эфира, а также стандартных способов и методов, известных специалистам в данной области.
Таблица 2
Примеры соединений, полученных путем синтеза из карбоновой кислоты
При- мер № Структура Название соединения Набл. масса Ίΐ ЯМР спектральные данные или ЖХВД время удерживания и условия
11 о гидрохлорид 1-(2- 278,1 'НЯМР (400 МГц,
аминоэтил)-6-(2- ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 7.58-
метоксифенил)-2- 7.98 (ш, 3 Н), 7.54 (ΐά,
тиоксо-2,3- 1=8.20, 1.60 Гц, 1 Н),
1 νη2 дигидропиримидин- 7.35 (66, 1=7.56, 1.60
4(1Н)-она Гц, 1Н), 7.19(6,1=8.24 Гц, 1 Н), 7.08 (ΐ, 1=7.44 Гц, 1 Н), 5.77 (8, 1 Н), 4.60 (666, 1=13.51,7.79, 6.41 Гц, 1 Н), 3.82-3.87 (ш, 1 Н), 3.81 (8, 3 Н),
- 54 027324
2.76-2.91 (ш, 2 Н)
12 0 1 -(2-гидроксиэтил)-6- 279,0 ХН ЯМР (500 МГц,
(4-метоксифенил)-2- МЕТАНОЛ-б4) δ м.д.
тиоксо-2,3- 7.38(6,1=8.54 Гц, 2 Н)
X дигидропиримидин- 7.05 (б, 1=8.54 Гц, 2 Н)
он 1 4(1Н)-он 5.77 (з, 1Н) 4.37(1, 1=6.22 Гц, 2 Н) 3.86 (з, ЗН) 3.74(1,1=6.34 Гц, 2 Н)
13 О 4-[3-(2-метоксиэтил)- 288,1 'Н ЯМР (400 МГц,
ах 1 6-ОКСО-2-ТИОКСО- ХЛОРОФОРМ-б) δ
1,2,3,6- м.д. 9.53 (Ьг. з, 1 Н),
тетрагидропиримиди 7.80 (б, 1=8.70 Гц, 2 Н),
°\ н-4-ил] бензонитрил 7.50 (б, 1=8.70 Гц, 2 Н), 5.80 (з, 1 Н), 4.30 (Ьг. з., 2 Н), 3.65(1,1=5.04 Гц, 2 Н), 3.21 (з, ЗН)
14 0 гидрохлорид 1-(2- 290,0 'Н ЯМР (300 МГц,
АХ аминоэтил)-6(2,3- ΌΜδΟ-бб) δ м.д. 12.82
^А дигидро-1- (Ьг. з., 1 Н), 7.79 (Ьг. з.,
\ ° бензофуран-5 -ил)-2- 3 Н), 7.38 (з, 1 Н), 7.24
νη2 тиоксо-2,3- (бб, 1=8.01, 1.74 Гц, 1
дигидропиримидин- Н), 6.90 (б, 1=8.36 Гц, 1
4(1Н)-она Н), 5.76 (б, 1=2.09 Гц, 1 Н), 4.61 (1,1=8.71 Гц, 2 Н), 4.34 (1,1=8.01 Гц, 2 Н), 3.24(1,1=8.71 Гц, 2 Н), 2.89-3.02 (ш, 2 Н)
15 0 6-(2,3-дигидро-1- 291,0 'Н ЯМР (300 МГц,
А бензофуран-5 -ил)-1 - ΌΜδΟ-бб) δ м.д. 12.68
^А (2-гидроксиэтил)-2- (Ьг. з., 1 Н), 7.34 (з, 1
ч^гХ \ 0 тиоксо-2,3- Н), 7.20 (б, 1=8.36 Гц, 1
он дигидропиримидин- Н), 6.86 (б, 1=8.36 Гц, 1
- 55 027324
4(1Н)-он Н), 5.70 (ά, 1=2.09 Гц, 1 Н), 4.75(1,1=5.57 Гц, 1 Н), 4.60 (1,1=9.06 Гц, 2 Н), 4.19(1,1=6.62 Гц, 2 Н), 3.53 (ίά, 1=5.60 Гц, 2 Н), 3.23 (1,1=8.71 Гц, 2 Н)
16 г он 6-(2,3-дигидро-1- бензофуран-7-ил)-1 - (2-гидроксиэтил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 291,1 'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 9.50 (Ьг. δ., 1 Н), 7.33 (ά, 1=7.10 Гц, 1 Н), 7.04 (ά, 1=7.56 Гц, 1 Н), 6.95 (1,1=7.56 Гц, 1 Н), 5.86 (8, 1Н), 4.70-4.81 (ш, 1 Н), 4.64 (1,1=8.70 Гц, 2 Н), 3.98-4.10 (ш, 1Н), 3.81-3.90 (ш, 1 Н), 3.65-3.78 (ш, 2 Н), 3.30 (1,1=8.70 Гц, 1 Н), 1.86 (1,1=5.95 Гц, 1 Н)
17 νη2 2-[6-(2- метоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] ацетамид 292,0 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 12.78 (Ьг. 8., 1 Н), 7.48 (ΐά, 1=7.90, 1.60 Гц, 1 Н), 7.26 (Ьг. 8., 1 Н), 7.087.17 (ш, 2 Н), 7.00(1, 1=7.44 Гц, 1 Н), 6.96 (Ьг. 8., 1 Н), 5.76 (ά, 1=2.06 Гц, 1 Н), 5.225.48 (ш, 2 Н), 3.80 (з, 3 Н)
- 56 027324
18 0 гидрохлорид 1-(3- 292,0 'н ЯМР (400 МГц,
Γ аминопропил)-6-(2- МЕТАНОЛ-а4) δ м.д.
метоксифенил)-2- 7.55 (άάά, 1=8.00, 8.00,
Μ тиоксо-2,3- 1.30 Гц, 1 Н), 7.33 (άά,
дигидропиримидин- 1=7.42, 1.37 Гц, 1 Н),
4(1Н)-она 7.17 (ά, 1=8.39 Гц, 1 Н), 7.10 (άά, 1=7.40,7.40 Гц, 1 Н), 5.78 (δ, 1 Н), 4.58 (άΐ, 1=15.13,7.66 Гц, 1 Н), 3.88 (δ, 3 Н), 3.72-3.83 (ш, 1 Н), 2.73 (1,1=7.81 Гц, 2 Н), 1.94-2.07 (ш, 1 Н), 1.75-1.88 (ш, 1 Н)
19 0 трифторацетат 1-(2- 292,9 'Н ЯМР (400 МГц,
лД (Α аминоэтил)-6-(2- ΌΜ8Ο-ά6): δ 12.99 (Ъг,
метокси-5- 1Н), 8.27 (δ, 1Н), 7.81
ΑΑ метилпирид ин-3 -ил)- (Ъг, ЗН), 7.74 (δ, 1Н),
νη2 2-тиоксо-2,3- 5.96 (δ, 1Н), 3.96-4.02
дигидропиримидин- (т, 5Н), 3.00 (т, 2Н),
4(1Н)-она 2.38 (δ, ЗН).
20 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 294,0 'Н ЯМР (400 МГц,
Λ (3 -метоксипиридин- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
1 2-ил)-2-тиоксо-2,3 - м.д. 8.30
дигидропиримидин- (άά, 1=4.81, 1.14 Гц, 1
1 /° 4(1Н)-он Н), 7.43 (άά, 1=8.70, 4.58 Гц, 1 Н), 7.35 (άά, 1=8.70, 1.37 Гц, 1 Н), 5.92 (δ, 1 Н), 4.33 (Ъг. 8., 2 Н), 3.88 (8, ЗН), 3.55(1,1=6.41 Гц, 2 Н), 3.13 (8, ЗН)
- 57 027324
21 0 /6 к он сХ 1 -(2-гидроксиэтил)-6- (2-метокси-6- метилпирид ин-3 -ил)- 2-тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 294,1 'н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 12.73 (Ьг. 8., 1 Н), 7.62 (ά, 1=7.56 Гц, 1 Н), 6.97 (ά, 1=7.33 Гц, 1 Н), 5.76 (8, 1Н), 4.69(1,1=5.38 Гц, 1 н), 4.43-4.55 (ш, 1 Н), 3.86 (8, 3 Н), 3.443.60 (ш, ЗН), 2.43 (8,3 Н)
22 О 1 -(2-гидроксиэтил)- 294,1 'Н ЯМР (400 МГц,
х) 6(3-метокси-6- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
χΧχ Τι 1 метилпиридин-2-ил)- м.д. 7.33 (ά, 1=8.47 Гц,
2-тиоксо-2,3- 1 Н), 7.29 (ά, 1=8.47 Гц,
он дигидропиримидин- 1Н), 5.93 (8, 1Н), 4.18-
4(1Н)-он 4.35 (ш, 2 Н), 3.91-3.98 (ш, 2Н), 3.84 (8, ЗН), 2.54 (8, 3 Н)
23 О 1 -(2-метоксиэтил)-6- 294,2 'Н ЯМР (400 МГц,
I (X (2-метоксипиридин- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
3 -ил)-2-тиоксо-2,3 - м.д. 9.76 (Ьг. 8, 1 Н),
дигидропиримидин- 8.32 (άά, >5.04, 1.83
/° 4(1Н)-он Гц, 1 Н), 7.56 (άά, 1=7.33, 1.83 Гц, 1 Н), 7.03 (άά, 1=7.33, 5.04 Гц, 1 Н), 5.80 (8, 1 Н), 4.76 (άΐ, 1=13.74, 3.43 Гц, 1 Н), 3.99 (8, 3 Н), 3.69-3.86 (ш, 2 Н), 3.40 (άΐ, 1=10.00, 4.20 Гц, 1 Н), 3.15 (8, 3 Н)
- 58 027324
24 0 ОН 1 -(2-гидроксиэтил)-6- [2-(метилтио)фенил] - 2-тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 295,0 'НЯМР(400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 9.54 (Ьг. 8, 1 Н), 7.44-7.52 (щ, 1 Н), 7.30 (а, ι=8. οι Гц, 1 н), 7.25-7.27 (ш, 2 Н), 5.85 (8, 1 Н), 4.71 (άΐ, 1=13.74, 5.38 Гц, 1 Н), 3.88 (ΐά, 1=11.28, 5.38 Гц, 1 Н), 3.80 (άΐ, 1=13.74, 5.95 Гц, 1 Н), 3.70 (ΐά, 1=11.05, 5.15 Гц, 1 Н), 2.49 (8, 3 Н), 1.87 (1,1=5.72 Гц, 1 Н)
25 о Ли νη2 гидрохлорид 1 -(2-аминоэтил)-6-(4- фтор-2- метоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 296,0 1НЯМР(400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 12.89 (8, 1 Н), 7.80 (Ьг. 8., 3 Н), 7.44 (άά, 1=8.39, 6.64 Гц, 1 Н), 7.18 (άά, 1=11.22, 2.24 Гц, 1 Н), 6.97 (άάά, 1=8.40, 8.40, 2.20 Гц, 1Н), 5.82 (δ, 1 Н), 4.54-4.66 (ш, 1 Н), 3.86 (8, ЗН), 3.79-3.85 (ш, 1 Н), 2.88 (Ьг. 8, 2 Н)
26 η2ν ^о ^ϊΛνη ΛγΛΛ% Ρ гидрохлорид 1 -(2-аминоэтил)-6-(5 - фтор-2- метоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 296,2 1НЯМР(400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 12.91 (8, 1 Н), 7.88 (Ьг. 8., 3 Н), 7.42 (ΐά, 1=8.78, 3.12 Гц, 1Н), 7.34 (άά, 1=8.20, 3.12 Гц, 1 Н), 7.23 (άά, 1=9.27, 4.20
- 59 027324
Гц, 1Н), 5.88 (ά, 1=1.95 Гц, 1 Н), 4.53-4.63 (ш, 1 Н), 3.85-3.93 (ш, 1 Н), 3.83 (з, ЗН), 2.852.99 (ш, 2 Н)
27 0 6-(4-фтор-2- 297,0 1НЯМР(400 МГц,
1 метоксифенил)-1 -(2- МЕТАНОЛ-а4) δ м.д.
\/Х гидроксиэтил)-2- 7.33 (аа, 1=8.39, 6.44
тиоксо-2,3- Гц, 1 н), б.95(аа,
он дигидропиримидин- 1=10.83, 2.24 Гц, 1 Н),
4(1Н)-он 6.82 (ааа, 1=8.40,8.40, 2.30 Гц, 1 Н), 5.73 (з, 1 Н), 4.57-4.69 (ш, 1 Н), 3.87 (з, ЗН), 3.67-3.83 (ш, 2 Н), 3.55-3.62 (ш, 1Н)
28 но. 8 6-(5-фтор-2- 297,3 ΉΉΜΡβΟΟ МГц,
ΡΓ^ΝΗ метоксифенил)-1 -(2- ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 12.77
гидроксиэтил)-2- (Ьг. з., 1 н), 7.37 (ааа,
тиоксо-2,3- 1=8.70, 8.70, 2.90 Гц, 1
Р дигидропиримидин- Н), 7.26 (аа, 1=8.42,
4(1Н)-он з.05 Гц, 1Н), 7.18 (аа, 1=9.03, 4.15 Гц, 1 Н), 5.82 (а, 1=1.71 Гц, 1Н), 4.45-4.54 (ш, 1Н), 3.82 (з, ЗН), 3.50-3.64 (ш, 2 Н), 3.40-3.47 (ш, 1 Н)
29 0 2-[6-(1Н-индол-4-ил)- 301,0 1НЯМР(400 МГц,
4-оксо-2-тиоксо-3,4- ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 12.81
1 / ΝΗ дигидропиримидин- (Ьг. з., 1Н), 11.49 (Ьг. з,
V \ί^ 1 (2Н)-ил]ацетамид 1Н), 7.54 (а, 1=8.31 Гц,
νη2 1 Н), 7.49 (Ьг. з., 1 Н), 7.27 (Ьг. з., 1Н), 7.17(1,
- 60 027324
1=7.83 Гц, 1 Н), 6.99 (4, 1=7.34 Гц, 1 Н), 6.96 (Ьг. 8., 1 Н), 6.36 (Ьг. 8., 1Н), 5.84 (8, 1Н), 5.165.34 (ш, 1 Н), 3.77-3.96 (ш, 1 Н)
30 0 трифторацетат 301,1 Ή ЯМР (300 МГц,
ДГ 1 №1 1 -(3 -аминопропил)-6- (1 Н-индол-4-ил)-2- МЕТАНОЛ-44) δ м.д. 7.60 (4, 1=8.36 Гц, 1 Н),
у тиоксо-2,3- 7.43 (ф 1=3.14 Гц, 1 Н),
\11< дигидропиримидин- 7.28 (ί, 1=7.66 Гц, 1 Н),
4(1Н)-он 7.12 (ф 1=6.97 Гц, 1 Н), 6.37 (ф 1=2.09 Гц, 1 Н), 5.92 (8, 1 Н), 4.49-4.63 (ш, 1 Н), 3.94-4.09 (ш, 1Н), 2.63 (ΐ, 1=7.84 Гц, 2 Н), 1.79-2.05 (ш, 2 Н)
31 0 2-[6-(1 -бензофуран-7- 301,9 'НЯМР (300 МГц,
д\ ГЛ ил)-4-оксо-2-тиоксо- МЕТАНОЛ-44) δ м.д.
3,4- 7.88 (ф 1=2.09 Гц, 1 Н),
V дигидропиримидин- 7.80-7.84 (ш, 1 Н),
νη2 1 (2Н)-ил] ацетамид 7.34-7.38 (ш, 2 Н), 6.99 (ф 1=2.26 Гц, 1 Н), 5.98 (8, 1 Н)
32 η2ν 8. Н Л» ^-Ν. / формиат 1 -(3 -аминопропил)-6- 302,1 1,36 мин \Уа1ег8 Айапйз 4С18 5 мкм
1 V / (1 Н-индазол-3 -ил)-2- тиоксо-2,3- 4,6x50 мм, от 95%Н2О/5%МеСЫ
Η дигидропиримидин- линейно до
4(1Н)-она 5%Н2О/95% МеСА за
4,0 мин,
Выдержка при
5%Н2О/95%МеСЫ до
- 61 027324
5,0 мин (0,05% ТРА). Скорость потока: 2 мл/мин
33 0 6-( 1 Н-инд ол-3 -ил)-1 - 302,1 1НЯМР(400 МГц,
(2-метоксиэтил)-2- МЕТАНОЛ-йз) δ м.д.
тиоксо-2,3- 7.63 (8, 1 Н), 7.45 (1,
дигидропиримидин- 1=8.01 Гц, 2 Н), 7.22(1,
4(1Н)-он 1=7.79 Гц, 1Н), 7.16(1, 1=7.33 Гц, 1 Н), 5.92 (8, 1 Н), 4.64 (Ьг. 8., 2 Н), 3.60 (1,1=5.72 Гц, 2Н), 3.03 (8, ЗН)
34 0 гидрохлорид 302,1 1НЯМР(400 МГц,
.ХХО 1 -(3 -аминопропил)-6- МЕТАНОЛ-Й4) δ м.д.
(1 -бензофуран-7-ил)- 7.91 (й, 1=1.96 Гц, 1 Н),
Г 2-тиоксо-2,3- 7.88 (йй, 1=6.85, 2.45
\п< дигидропиримидин- Гц, 1 Н), 7.41 7.46 (ш, 2
4(1Н)-она Н), 7.03 (й, 1=1.96 Гц, 1 Н), 5.98 (8, 1 Н), 4.484.60 (ш, 1 Н), 3.87-4.00 (ш, 1 Н), 2.67 (1,1=7.83 Гц, 2Н), 1.83-1.98 (ш, 2 Н)
35 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 303,1 1НЯМР(400 МГц,
(1Н- ΌΜδΟ-йб) δ м.д. 12.30
пирроло[2,ЗЬ]пириди (Ьг. 8., 1 Н), 8.30 (йй,
ч н-3 -ил)-2-тиоксо-2,3 - 1=4.81, 1.60 Гц, 1 Н),
1 /° дигидропиримидин- 7.94 (йй, 1=8.01, 1.60
4(1Н)-он Гц, 1 Н), 7.89 (8, 1 Н), 7.17 (йй, 1=7.79,4.58 Гц, 1 Н), 5.87 (8, 1 Н), 4.44 (Ьг. 8., 2 Н), 3.45(1, 1=5.95 Гц, 2 Н), 2.92 (8,
- 62 027324
3 Н)
36 0 гидрохлорид 304,0 'н ЯМР (400 МГц,
ΛΑ г=^\ 1 -(2-аминоэтил)-6-( 1 - ϋ2Ο) δ м.д. 7.92-7.94
ГА бензотиен-3 -ил)-2- (ш, 1Н), 7.82 (8, 1Н),
тиоксо-2,3- 7.51-7.48 (ш, 1Н),
νη2 дигидропиримидин- 7.397.37 (ш, 2Н), 5.99
4(1Н)-она (8, 1Н), 4.724.71 (ш, 1Н), 4.05-3.99 (ш, 1Н), 3.01-2.94 (ш, 2Н)
37 0 2-[6-(2,3 -дигидро-1 - 304,0 'н ЯМР (300 МГц,
\'ΙΓ> ΛΑ бензофуран-5 -ил)-4- ϋΜδΟ-йе) δ м.д. 12.74
ΑΑ оксо-2-тиоксо-3,4- (Ъг. 8., 1 Н), 7.45 (Ъг. 8.,
V ΑΑ\ \ ° дигидропиримидин- 1 Н), 7.29 (Ъг. 8, 1 Н),
νη2 1 (2Н)-ил] ацетамид 7.09-7.17 (ш, 2 Н), 6.85 (й, 1=8.36 Гц, 1 Н), 5.75 (8, 1 Н), 4.59 (1, 1=8.62 Гц, 1 Н), 3.20 (ΐ, 1=8.88 Гц, 2 Н)
38 0 гидрохлорид 304,1 ХН ЯМР (300 МГц,
λ5 1 -(3 -аминопропил)-6- ϋΜδΟ-йб) δ м.д. 12.74
^ΛΑ (2,3-дигидро-1- (8, 1 Н), 7.81 (Ъг. 8., 3
у ΑΑ\ \ 0 бензофуран-5 -ил)-2- Н), 7.37 (8, 1 Н), 7.23
ΝΗ< тиоксо-2,3- (йй, 1=8.36, 2.09 Гц, 1
дигидропиримидин- Н), 6.88 (й, 1=8.36 Гц, 1
4(1Н)-она Н), 5.76 (й, 1=2.79 Гц, 1 Н), 4.61 (ΐ, 1=8.71 Гц, 2 Н), 4.10(1,1=6.97 Гц, 2 Н), 3.25(1,1=8.71 Гц, 2 Н), 2.53-2.61 (ш, 2Н), 1.79-1.93 (ш,2Н)
- 63 027324
39 0 ,Хд он гР --8 6-( 1 -бензотиен-3 -ил)- 1 -(2-гидроксиэтил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 305,0 'Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛА) δ 7.97 (ά, 1Н), 7.92 (8, 1Н), 7.61 (аа, 1Н), 7.46-7.45 (ш, 2Н), 5.92 (8, 1Н), 4.65-4.63 (ш, 1Н), 3.903.85 (ш, 1Н), 3.84-3.80 (ш, 1Н), 3.62-3.61 (ш, 1Н)
40 О 6-( 1 -бензотиен-2-ил)- 305,0 ХН ЯМР (400 МГц,
л 1 -(2-гидроксиэтил)- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.82
'^8\ И ?—\ 2тиоксо-2,3- (Ьг. 8., 1 Н), 8.02-8.06
дигидропиримидин- (ш, 1 Н), 7.89-7.94 (ш,
он 4(1Н)-он 1Н), 7.74 (8, 1Н), 7.417.47 (ш, 2 Н), 6.06 (ά, 1=2.29 Гц, 1 Н), 4.86 (1, 1=6.18 Гц, 1Н), 4.31 (1, 1=6.18 Гц, 2 Н), 3.63 (ΐά, 1=6.40, 6.40 Гц, 2 Н)
41 О II 6-(2,3-дигидро-1- 305,1 ХН ЯМР (400 МГц,
лЛ г\ бензофуран-7-ил)-1 - хлороформл) δ
ΪΊ (2-метоксиэтил)-2- м.д. 9.89 (Ьг. 8., 1 Н),
г1 тиоксо-2,3- 7.31 (а, 1=7.33 Гц, 1 Н),
/° дигидропиримидин- 7.03 (а, 1=7.56 Гц, 1 Н),
4(1Н)-он 6.93 (1,1=7.56 Гц, 1 Н), 5.84 (8, 1Н), 4.68-4.81 (ш, 1 Н), 4.63 (1,1=8.70 Гц, 2 Н), 3.95-4.05 (ш, 1 Н), 3.67 (Ьг. 8., 1 Н), 3.48 (Ьг. 8, 1 Н), 3.28 (1, 1=8.70 Гц, 2 Н), 3.14(8, ЗН)
- 64 027324
42 0 он 6-(1,3-бензотиазол-7- ил)-1-(2- гидроксиэтил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 305,9 ХН ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.91 (8, 1 Н) 9.50 (8, 1 Н) 8.24 (ά, 1=7.34 Гц, 1 Н) 7.71 (άά, 1=7.83, 7.34 Гц, 1 Н) 7.65 (ά, 1=7.83 Гц, 1 Н) 6.03 (8, 1 Н) 4.72(1,1=5.62 Гц, 1 Н) 4.22-4.31 (ш, 1 Н)3.86- 3.96 (ш, 1 Н) 3.43-3.56 (ш, 2 Н)
43 ΝΗ2 А Α) А^А гидрохлорид 1 -(3 -аминопропил)-6- (2-метокси-5- метилфенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 306,1 ХН ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.79 (8, 1 Н), 7.92 (Ъг. 8., 3 Н), 7.34 (άά, 1=8.29, 1.22 Гц, 1Н), 7.19 (ά, 1=1.46 Гц, 1 Н), 7.08 (ά, 1=8.54 Гц, 1 Н), 5.78 (ά, 1=1.46 Гц, 1Н), 4.38 (Ъг. 8., 1 Н), 3.62 (Ъг. 8., 1 Н), 3.34 (8, 3 Н), 2.472.56 (ш, 2 Н), 2.30 (8, 3 Н), 1.84 (8, 1 Н), 1.691.79 (ш, 1 Н)
44 0 §λ/\ΑΝ °ν I νη2 1 2-[6-(2-метокси-5- метилпирид ин-3 -ил)- 4-оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] ацетамид 306,7 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άό): δ 12.82 (Ъг.8., 1Н), 8.14(8, 1Н), 7.71 (8, 1Н), 7.44 (8, 1Н), 7.31 (8, 1Н), 7.02 (8, 1Н), 5.86 (8, 1Н), 5.50 (Ъг.8., 1Н), 3.87 (8, 4Н), 2.20 (8, ЗН).
- 65 027324
45 0 х Ί ο/ Υν ΧΑ трифторацетат 1-(3- аминопропил)-6-(2- метокси-5- метилпирид ин-3 -ил)- 2-тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 306,9 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άό): δ 12.82 (δ, 1Н), 8.20 (8, 1Н), 7.71 (8, 1Н), 7.60 (Ьг.8., 2Н), 5.90 (8, 1Н), 4.35-4.45 (И1, 1Н), 3.97 (8, ЗН), 3.58-3.65 (ш, 1Н), 2.502.65 (ш, 2Н), 2.30 (δ, ЗН), 1.90-1.65 (ш, 2Н).
46 0 II он 6-[2-(2- 307,1 'Н ЯМР (400 МГц,
мА ΑΧ к гидроксиэтил)фенил] ХЛОРОФОРМ-ά) δ
Ί -1 -(2-метоксиэтил)-2- м.д. 9.44 (Ьг. 8., 1 Н),
Α тиоксо-2,3- 7.44-7.52 (щ, 1 Н), 7.41
X дигидропиримидин- (ά, 1=7.10 Гц, 1Н), 7.34
4(1Н)-он (άά, 1=7.79, 6.87 Гц, 1 Н), 7.23-7.25 (ш, 1 Н), 5.84 (8, 1 Н), 4.48 (άΐ, 1=13.68, 5.07 Гц, 1 Н), 3.81-3.99 (ш, 3 Н), 3.65 (άάά, 1=10.25, 6.93, 5.27 Гц, 1 Н), 3.58 (άΐ, 1=10.36, 5.24 Гц, 1 Н), 3.16(8, ЗН), 2.83 (άΐ, 1=14.25, 6.96 Гц, 1 Н), 2.72 (άΐ, 1=14.20, 7.00 Гц, 1 Н)
47 0 6-(2,3 -дигидро-1,4- 307,1 'Н ЯМР (400 МГц,
αχ ?Α бензод иоксин-5 -ил)- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
χ -0 1 -(2-гидроксиэтил)-2- м.д. 9.57 (Ьг. 8, 1 Н),
^Α тиоксо-2,3- 7.02 (άά, 1=8.24, 1.37
он дигидропиримидин- Гц, 1 Н), 6.94 (άά,
4(1Н)-он 1=7.90, 7.90 Гц, 1 Н), 6.80 (άά, 1=7.56, 1.37
- 66 027324
Гц, 1 Н), 5.87 (8, 1 Н), 4.73 (άΐ, 1=14.14, 5.52 Гц, 1 Н), 4.30 (з, 4 Н), 3.97 (άΐ, 1=14.31, 5.78 Гц, 1Н), 3.83-3.92 (ш, 1 Н), 3.67-3.78 (ш, 1 Н)
48 0 гидрохлорид 1-(2- 308,0 3,442 мин Колонка:
ι ιΐ аминоэтил)-6-(3,5 - ХВКШОЕ-С 18 4,6x75
диметоксифенил)-2- мм 3,5 мкм;
тиоксо-2,3- Подвижная фаза-
νη2 °\ дигидропиримидин- А=0,1% ТЕ А в Α0Ν,
4(1Н)-она В=0,1% ТРА в воде; время (мин)/% В= 0/90, 0,8/90, 1,8/55, 3/5, 6,5/5, 7/90; скорость потока: 0,8 мл/мин, температура колонки=40°С; разбавитель: 0ΑΝ
49 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 308,1 ХН ЯМР (400 МГц,
1 Η 0^ (З-метокси-6- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
8^Ν^ I Ιί метилпиридин-2-ил)- м.д. 9.41 (Ьг. 8., 1 Н),
2-тиоксо-2,3- 7.25-7.27 (ш, 2 Н), 5.90
1 /° дигидропиримидин- (8, 1 Н), 4.22-4.38 (ш, 2
4(1Н)-он Н), 3.84 (8, ЗН), 3.57(1, 1=6.41 Гц, 2 Н), 3.15(8, 3 Н), 2.53 (8, 3 Н)
50 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 308,1 ХН ЯМР (400 МГц,
ι ιΐ 0^ (2-метокси-6- МЕТАНОЛ-аЗ) δ м.д.
ι χ метилпирид ин-3 -ил)- 7.56 (ά, 1=7.56 Гц, 1 Н),
2-тиоксо-2,3- 6.94 (ά, 1=7.33 Гц, 1 Н),
1 /° дигидропиримидин- 5.74 (8, 1 Н), 4.72 (άΐ,
4(1Н)-он 1=13.57, 3.86 Гц, 1 Н),
- 67 027324
3.95 (8, ЗН), 3.67-3.83 (ш, 2 Н), 3.35-3.43 (ш, 1Н), 3.11 (8, ЗН), 2.49 (8, 3 Н)
51 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 308,1 ХН ЯМР (400 МГц,
ΑΑ (Α (2-метокси-5- МЕТАНОЛ-аЗ) δ м.д.
метилпирид ин-3 -ил)- 8.11 (8, 1Н), 7.56 (ά,
2-тиоксо-2,3- 1=2.06 Гц, 1Н), 5.76 (δ,
/° дигидропиримидин- 1 Н), 4.64-4.76 (ш, 1
4(1Н)-он Н), 3.94 (8, 3 Н), 3.683.82 (ш,Н), 3.35-3.44 (ш, 1 Н), 3.10(8, 3 Н), 2.30 (8, 3 Н)
52 0 формиат 308,2 2,14 мин \Уа1егз
Λ ^Χ|Ι2 6-[2-(2- АЙапйз аС 18 5мкм
Α^Α аминоэтокси)фенил] - 4,6x50 мм, от
1 -(2-гидроксиэтил)-2- 95%Н2О/5%МеСЫ
он тиоксо-2,3- линейно до
дигидропиримидин- 5%Н2О/95% МеСЫ за
4(1Н)-она 4,0 мин, выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин (0,05% ТЕ А). Скорость потока: 2 мл/мин
53 ο он гидрохлорид 1-(2- 308,2 'Н ЯМР (400 МГц,
аминоэтил)-6[2-(2- со3оо)5з.о9 (ааа,
Λ χ/%. гидроксиэтокси)- 1=12.9, 7.6, 6.1 Гц, 1
\ίΑ фенил ] -2-тиоксо-2,3 - н), 3.19 (ааа, 1=12.9,
Γ νη2 дигидропиримидин- 7.6, 6.5 Гц, 1 Н), 3.81-
4(1Н)-она 3.91 (ш, 2 н), 4.16 (ааа,
1=10.6, 4.7, 3.5 Гц, 1
н), 4.22 (ааа, л=ю.8,
- 68 027324
6.1, 3.9 Гц, 1Н), 4.264.37 (ш, 1 Н), 4.60-4.74 (ш, 1 Н), 5.84 (8, 1Н), 7.15 (16, 1=7.5, 1.0 Гц, 1 Н), 7.23 (66, 1=8.4, 0.6 Гц, 1 Н), 7.36 (66,1=7.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.57 (666,1=8.5,7.5, 1.8 Гц, 1 Н)
54 0 6-(3,5- 309,1 3Н ЯМР (300 МГц,
1 1 диметоксифенил)-1 - ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 12.72
З^КЛ I γ^γ°\ (2-гидроксиэтил)-2- (Ьг. 8, 1 Н), 6.67 (6,
тиоксо-2,3- 1=2.26 Гц, 2 Н), 6.62 (ΐ,
1 он °\ дигидропиримидин- 1=2.30 Гц, 1Н), 5.76 (6,
4(1Н)-он 1=2.26 Гц, 1 Н), 4.77 (ΐ, 1=5.57 Гц, 1Н), 4.14(1, 1=6.45 Гц, 2 Н), 3.78 (8, 6 Н), 3.57(16,1=5.90 Гц, 2 Н)
55 О 1 -(2-метоксиэтил)-6- 309,1 'Н ЯМР (400 МГц,
А1 н З'''' [2-(метилтио)фенил] - ХЛОРОФОРМ-6) δ
I 2-тиоксо-2,3- м.д. 9.66 (Ьг. 8, 1 Н),
дигидропиримидин- 7.40-7.50 (ш, 1 Н), 7.28
/° 4(1Н)-он (6,1=8.01 Гц, 1 Н), 7.24 (6,1=6.64 Гц, 2Н), 5.82 (8, 1 Н), 4.59-4.71 (ш, 1 Н), 3.68-3.81 (ш, 2 Н), 3.41-3.51 (ш, 1 Н), 3.15 (8, 3 Н), 2.48 (8, 3 Н)
- 69 027324
56 0 νη2 2-[6-(4-φτορ-2- метоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] ацетамид 310,0 Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.78 (8, 1 Н), 7.27 (Ьг. 8., 1 Н), 7.17 (άά, 1=8.30, 6.93 Гц, 1 Н), 7.08 (άά, 1=11.13, 2.15 Гц, 1 Н), 6.97 (Ьг. 8., 1 Н), 6.86 (ίά, 1=8.44, 2.24 Гц, 1 Н), 5.78 (ά, 1=2.15 Гц, 1 Н), 5.36 (Ьг. 8., 2Н), 3.28 (8, ЗН)
57 0 гидрохлорид 1-(3- аминопропил)-6-(4- фтор-2- метоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 310,0 'Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-Ь4) δ м.д. 7.36 (άά, 1=8.39, 6.44 Гц, 1 Н), 7.01 (άά, 1=10.83, 2.24 Гц, 1 Н), 6.85 (ίά, 1=8.30, 2.34 Гц, 1 Н), 5.79 (8, 1 Н), 4.51-4.63 (ш, 1 Н), 3.89 (8, ЗН), 3.69-3.81 (ш, 1 Н), 2.76 (ί, 1=7.81 Гц, 2 Н), 1.93-2.07 (ш, 1 Н), 1.74-1.88 (ш, 1 Н)
58 0 χ^|1 / ρ Η2Ϊ-Γ гидрохлорид 1 -(3 -аминопропил)-6- (5-фтор-2- метоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 310,0 'Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛЛ4) δ м.д. 7.31 (ίά, 1=8.59, 3.12 Гц, 1 Н), 7.14-7.23 (ш, 2 Н), 5.81 (8, 1Н), 4.514.64 (ш, 1Н), 3.87 (8,3 Н), 3.73-3.83 (ш, 1 Н), 2.77 (ί, 1=7.71 Гц, 2 Н), 1.95-2.09 (ш, 1 Н), 1.77-1.91 (ш, 1 Н)
- 70 027324
59 Н2К .0 8 ΓΊ^ Р ΝΗ 2-[6-(5-фтор-2- метоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)ил] ацетамид 310,0 ΉΉΜΡ(500 МГц, ΌΜδΟ-йб) δ м.д. 3.35 (Ьг. 8., 2 Н) 3.83 (8, ЗН) 5.85-5.90 (ш, 1 Н) 7.03 (й, 1=7.56 Гц, 1 Н) 7.07 (Ьг. 8., 1 Н)7.19(йй, 1=9.15, 4.27 Гц, 1 Н) 7.33 (Ьг. δ., 1 Н) 7.38 (1й, 1=8.72, 3.05 Гц, 1 Н) 12.85 (Ьг. 8., 1 Н)
60 0 6-(2-фтор-6- 311,1 1НЯМР(400 МГц,
метоксифенил)-1 -(2- ХЛОРОФОРМ-й) δ
Чх метоксиэтил)-2- м.д. 10.08 (Ьг. 8., 1 Н),
тиоксо-2,3- 7.44 (ййй, 1=8.30, 8.30,
/° дигидропиримидин- 6.80 Гц, 1 Н), 6.82 (1,
4(1Н)-он 1=8.47 Гц, 1 Н), 6.77 (й, 1=8.47 Гц, 1 Н), 5.88 (з, 1 Н), 4.49-4.65 (ш, 1 Н), 3.88-3.97 (ш, 1 Н), 3.85 (з, ЗН), 3.56-3.66 (ш, 1 Н), 3.45-3.54 (ш, 1Н), 3.16(з, ЗН)
61 0 гидрохлорид 311,9 1НЯМР(300 МГц,
8Х^Хх 1 а 1 -(2-аминоэтил)-6-(2- ΌΜδΟ-йб) δ м.д. 12.99
хлор-4- (Ьг. з., 1 Н), 7.74 (Ьг. з.,
0 метоксифенил)-2- 3 Н), 7.55 (й, 1=8.36 Гц,
νη2 1 тиоксо-2,3- 1 Н), 7.30 (й, 1=2.09 Гц,
дигидропиримидин- 1Н), 7.12 (йй, 1=8.36,
4(1Н)-она 2.09 Гц, 1 Н), 5.91 (й, 1=2.09 Гц, 1 Н), 4.534.71 (ш, 1 Н), 3.85 (з, 3 Н), 3.73-3.84 (ш, 1 Н), 2.92-3.08 (ш, 1 Н),
- 71 027324
2.77-2.90 (ш, 1 Н)
62 0 гидрохлорид 1-(2- 312,0 1НЯМР(400 МГц,
ι ιΐ аминоэтил)-6-(4- МЕТАНОЛ-аЗ) δ м.д.
лд хлор-2- 7.34 (а, 1=8.24 Гц, 1 Н),
метоксифенил)-2- 7.27 (а, 1=1.60 Гц, 1 Н),
νη2 тиоксо-2,3- 7.16 (аа, 1=8.13,1.72
дигидропиримидин- Гц, 1 Н), 5.83 (з, 1 Н),
4(1Н)-она 4.68-4.81 (ш, 1 Н), 4.01-4.12 (ш, 1Н), 3.91 (з, ЗН), 2.97-3.16 (ш, 2 Н)
63 0 гидрохлорид 312,2 1,67 мин \Уа1егз
0^ 1 -(2-аминоэтил)-6-(5 - АЙапйз аС 18 5мкм
хлор-2- 4,6x50 мм, от
метоксифенил)-2- 95%Η2Ο/5%ΜεΓΝ
νη2 α тиоксо-2,3- линейно до
дигидропиримидин- 5%Н2О/95% МеСЫ за
4(1Н)-она 4,0 мин, выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин (0,05% ТРА). Скорость потока: 2 мл/мин
64 0 6-(5-хлор-2- 313,2 1НЯМР(500 МГц,
Λ метоксифенил)-1 -(2- ΌΜδΟ-аб) δ м.д. 12.76
гидροκсиэτил)-2- (Ьг. з., 1 Н) 7.57 (аа,
τиοκсο-2,3- 1=8.78, 2.68 Гц, 1 Н)
он α дигидропиримидин- 7.42 (а, 1=2.68 Гц, 1 Н)
4(1Н)-он 7.19 (а, 1=9.03 Гц, 1 Н) 5.83 (а, 1=2.20 Гц, 1 Н) 5.18 (Ьг. з., 1 Н) 4.444.52 (т, 1Н)3.83 (з, 3 Н) 3.56-3.62 (т, 1 Н)
- 72 027324
3.53 (άΐ, 1=13.66, 6.83 Гц, 1 Н) 3.42 (άάά, 1=10.12, 6.46, 3.90 Гц, 1Н)
65 0 6-(5-хлор-2- 314,0 'Н ЯМР (400 МГц,
Λ 0^ метоксипиридин-3 - ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.80
ил)-1-(2- (Ъг. 8., 1 Н), 8.38 (ά,
ΑΑ гидроксиэтил)-2- 1=2.75 Гц, 1 Н), 7.89 (ά,
он С1 тиоксо-2,3- 1=2.75 Гц, 1 Н), 5.93 (ά,
дигидропиримидин- 1=2.06 Гц, 1 Н), 4.45-
4(1Н)-он 4.54 (ш, 1Н), 3.89 (§, 3 Н), 3.55-3.65 (ш, 1 Н), 3.36-3.51 (ш, 2 Н)
66 О 1 -(2-метоксиэтил)-6- 316,0 'Н ЯМР (400 МГц,
Λ / Η Д—λ (1 -метил-1 Н-инд ол-2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
ил)-2-тиоксо- м.д. 9.90 (Ъг. 8, 1 Н),
2,3- 7.67 (ά, 1=7.79 Гц, 1 Н),
/° дигидропиримидин- 7.31-7.42 (ш, 2 Н), 7.21
4(1Н)-он (άά, 1=7.10, 7.10 Гц, 1 Н), 6.65 (8, 1 Н), 5.98 (8, 1 Н), 4.71 (Ъг. 8, 1 Н), 4.34 (Ъг. 8, 1 Н), 3.72-3.84 (ш, 1Н), 3.69 (з, ЗН), 3.43-3.58 (ш, 1 Н), 3.11 (8, 3 Н)
67 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 316,1 'Н ЯМР (400 МГц,
ΜΤ8 I (1 -метил-1 Н-инд ол-3 - ХЛОРОФОРМ-ά) δ
ΑΑ ил)-2-тиоксо-2,3 - м.д. 9.70 (Ъг. 8., 1 Н),
--N \ дигидропиримидин- 7.50 (ά, 1=7.79 Гц, 1 Н),
/° 4(1Н)-он 7.36-7.43 (ш, 2 Н), 7.33 (ί, 1=7.44 Гц, 1 Н), 7.19-7.26 (ш, 1 Н), 5.99 (8, 1 Н), 4.61 (Ъг. 8., 2
- 73 027324
Н), 3.88(5, ЗН), 3.68(1, 1=5.50 Гц, 2 Н), 3.18(5, ЗН)
68 0 2-[6-(1-бензотиен-3- 318,0 1НЯМР(400 МГц,
ι ιΐ /т=\ ил)-4-оксо-2-тиоксо- МЕТАНОЛ-аЗ) м.д.
лл ГК 3,4-дигидро- 7.99-8.12 (ш, 1Н), 7.92
V — 8 пиримидин (8, 1Н), 7.77 (ά, 1=6.18
νη2 -1 (2Н)-ил] ацетамид Гц, 1 Н), 7.42-7.57 (т, 2 Н), 6.02 (8, 1Н), 5.175.68 (т, 1 Н), 3.77-4.25 (т, 1 Н)
69 о 2-[6-(1-бензотиен-2- 318,0 1НЯМР(400 МГц,
ил)-4-оксо-2-тиоксо- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.63
И Ζ—λ 3,4-дигидро- (Ьг. 8, 1 Н), 7.97-8.04
V ? пиримид ин-1 (2Н)- (т, 1 Н), 7.86-7.93 (т,
νη2 ил] ацетамид 1 Н), 7.61 (8, 1 Н), 7.407.48 (т, 2 Н), 7.34 (Ьг. 8, 1 Н), 6.97 (Ьг. 8., 1 Н), 6.03-6.11 (т, 1 Н), 4.53-5.06 (т, 2 Н)
70 О 3 -метокси-4-[3 -(2- 318,1 1НЯМР(400 МГц,
Λ ό метоксиэтил)-6-оксо- хлороформ-0) δ
2-тиоксо-1,2,3,6- м.д. 9.46 (Ьг. 8, 1 Н),
тетрагидро- 7.32-7.42 (т, 2 Н), 7.20
/° пиримидин-4- (8, 1 Н), 5.75 (8, 1 Н),
ил] бензонитрил 4.71 (άΐ, 1=14.20,3.43 Гц, 1 Н), 3.90 (8, 3 Н), 3.80 (ΐά, 1=9.79,3.78 Гц, 1 Н), 3.64 (άάά, 1=14.20, 9.39, 4.35 Гц, 1 Н), 3.36 (άάά, 1=10.30, 4.35, 3.21 Гц, 1Н), 3.14(8, ЗН)
- 74 027324
71 0 гидрохлорид 1 -(3 -аминопропил)-6- (1 -бензотиен-2-ил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 318,1 'НЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.90 (Ьг. 8., 1 Н), 8.06-8.11 (ш, 1 Н), 7.95-8.01 (ш, 1 Н), 7.80 (8, 1 Н), 7.73 (Ьг. 8., 3 Н), 7.47-7.54 (ш, 2 Н), 6.16(8, 1Н), 4.22-4.33 (ш, 2 Н), 2.60 -2.70(ш, 2Н), 1.942.06 (ш, 2 Н)
лД Π,Α^ ТУл
72 0 трифторацетат 319,2 'НЯМР (400 МГц,
гл 1 -(3 -аминопропил)-6- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.98
АЛ 1 N γ (1,3-бензотиазол-7- (8, 1 Н), 9.54 (8, 1 Н),
Р АА ил)-2-тиоксо-2,3 - 8.29 (ά, 1=7.34 Гц, 1 Н),
ΙΙ,Ά дигидропиримидин- 7.72 (ш, 1=9.78 Гц, 2
4(1Н)-она Н), 7.52 (Ьг. 8., 3 Н), 6.10 (ά, 1=1.96 Гц, 1 Н), 4.21-4.31 (ш, 1 Н), 3.49-3.82 (ш, ЗН), 1.68-1.87 (ш, 2 Н)
73 0 6-( 1 -бензотиен-7-ил)- 319,4 'НЯМР (400 МГц,
ДА 1 -(2-метоксиэтил)-2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
А^А тиоксо-2,3- м.д. 9.72 (Ьг. 8, 1 Н),
ГА дигидропиримидин- 7.94 (άά, 1=8.01, 0.69
А 4(1Н)-он Гц, 1 Н), 7.53 (ά, 1=5.50 Гц, 1 Н), 7.49 (1,1=7.67 Гц, 1 Н), 7.42 (ά, 1=5.50 Гц, 1 Н), 7.33 (ά, 1=7.33 Гц, 1 Н), 6.02 (8, 1 Н), 4.55 (άΐ, 1=14.03, 4.89 Гц, 1 Н), 4.06 (άΐ, 1=13.40, 6.58 Гц, 1 Н), 3.65 (άάά, 1=10.42, 6.98,
- 75 027324
5.04 Гц, 1Н), 3.47 (б1, 1=10.42, 5.09 Гц, 1 Н), 3.07 (з, ЗН)
74 0 6-(1 -бензотиен-4-ил)- 319,4 1НЯМР(301МГц,
/ 5 т 1 -(2-метоксиэтил)-2- тиоксо-2,3- ϋΜδΟ-66) δ м.д. 12.85 (Ьг. з., 1Н), 8.16(1,
XX дигидропиримидин- 1=4.48 Гц, 1 Н), 7.90 (б,
1 /° 4(1Н)-он 1=5.51 Гц, 1Н), 7.47(6, 1=4.36 Гц, 2 Н), 7.37 (б, 1=5.51 Гц, 1 Н), 5.87 (з, 1 Н), 4.31 (ббб, 1=13.31, 7.57, 5.74 Гц, 1Н), 3.84 (61,1=13.37, 6.74 Гц, 1Н), 3.32-3.45 (ш, 2 Н), 2.82 (з, 3 Н)
75 0 6-( 1,3-бензотиазол-2- 320,0 'Н ЯМР (400 МГц,
л ил)-1-(2- ХЛОРОФОРМ-б) δ
γχ метоксиэтил)-2- м.д. 9.91 (Ьг. з., 1 Н),
4Э тиоксо-2,3- 8.14(6,1=8.01 Гц, 1 Н),
/° дигидропиримидин- 7.98 (б, 1=7.79 Гц, 1 Н),
4(1Н)-он 7.61 (ббб, 1=8.01, 7.10, 1.15 Гц, 1Н), 7.54 (ббб, 1=7.80, 7.80, 0.90 Гц, 1 Н), 6.27 (з, 1 Н), 5.04 (1, 1=5.27 Гц, 2 Н), 3.63 (1, 1=5.27 Гц, 2 Н), 3.09 (з, ЗН)
76 0 гидрохлорид 320,0 Я ЯМР (300 МГц,
1 -(3 -аминопропил)-6- ϋΜδΟ-66) δ м.д. 12.76
ι^Α (2,3-дигидро-1,4- (Ьг. з., 1 Н), 7.71 (Ьг. з.,
X? бензодиоксин-6-ил)- 3 Н), 7.07 (з, 1 Н), 6.93-
ΙΙ,Ά X 2-тиоксо-2,3- 7.02 (ш, 2 Н), 5.77 (б,
дигидропиримидин- 1=2.09 Гц, 1 Н), 4.30 (з,
- 76 027324
4(1Н)-она 4Н), 4.03-4.18 (ш, 2 Н), 2.53-2.66 (ш, 2Н), 1.76-1.93 (ш, 2Н)
77 0 II гидрохлорид 2-{2-[6- 320,0 ХН ЯМР (500 МГц,
хн^ г (2-метоксифенил)-4- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.85
л оксо-2-тиоксо-3,4- (8, 1 Н), 7.65 (Ьг. ΐ,
Г1 дигидропиримидин- 1=6.10, 6.10 Гц, 1 Н),
η2ϊ<^ν 1 1(2Н)-ил]этил}- 7.53 (ΐά, 1=7.93, 1.46
νη2 гуанидина Гц, 1 Н), 7.32 (άά, 1=7.56, 1.46 Гц, 1 Н), 7.17 (ά, 1=8.29 Гц, 1 Н), 7.07 (ΐ, 1=7.44 Гц, 2 Н), 6.97 (Ьг. 8,4Н), 5.80 (ά, 1=2.20 Гц, 1 Н), 4.54 (Ьг. ά, 1=13.70 Гц, 1 Н), 3.84 (8, ЗН), 3.63 (ш, 1=9.03 Гц, 1 Н), 3.53 (ΐά, 1=9.33, 4.51 Гц, 1 Н), 3.17-3.22 (ш, 1 Н)
78 0 6-( 1,3 -бензотиазол-7- 320,4 1НЯМР(301МГц,
νιγΧ лХ 1 ГЛ 1 N ил)-1-(2- метоксиэтил)-2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 9.97 (Ьг. 8., 1 Н),
тиоксо-2,3- 9.10(8, 1Н), 8.27 (ά,
/° дигидропиримидин- 1=8.26 Гц, 1 Н), 7.66 (ΐ,
4(1Н)-он 1=7.80 Гц, 1 Н), 7.44 (ά, 1=7.34 Гц, 1 Н), 6.01 (8, 1 Н), 4.48 (άΐ, 1=14.00, 4.82 Гц, 1Н), 4.11-4.32 (ш, 1 Н), 3.45-3.69 (ш, 2 Н), 3.06 (8, ЗН)
- 77 027324
79 0 Λ νη2 гидрохлорид 1-(2- аминоэтил)-6-[2-(3- аминопропокси)- фенил] -2-тиоксо-2,3 - дигидропиримидин- 4(1Н)-она 321,0 Ή ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-44) δ м.д. 7.57 (ΐ, 1=7.42 Гц, 1 Н), 7.40 (4,1=6.83 Гц, 1 Н), 7.22 (4,1=8.59 Гц, 1 Н), 7.15 (ΐ, 1=7.03 Гц, 1 Н), 5.83 (8, 1 Н), 4.90-5.00 (ш, 1 Н), 4.26-4.35 (ш, 1Н), 4.17-4.25 (ш, 1 Н), 4.02-4.13 (ш, 1Н), 2.97-3.18 (ш, 4 Н), 2.08-2.20 (ш, 2 Н)
80 0 6-(2,3 -дигидро-1,4- 321,2 'Н ЯМР (400 МГц,
χλ Π бензод иоксин-5 -ил)- ХЛОРОФОРМ-4) δ
τΥ° 1 -(2-метоксиэтил)-2- м.д. 9.79 (Ьг. 8., 1 Н),
тиоксо-2,3- 7.00 (44,1=8.24, 1.60
1 Λ дигидропиримидин- Гц, 1 Н), 6.92 (ΐ, 1=7.90
4(1Н)-он Гц, 1 Н), 6.79 (44, 1=7.56, 1.60 Гц, 1 Н), 5.84 (8, 1 Н), 4.70 (41, 1=13.91, 4.84 Гц, 1 Н), 4.29 (8, 4 Н), 3.94 (41, 1=14.08, 6.93 Гц, 1 Н), 3.70 (444,1=10.19, 7.67, 5.95 Гц, 1Н), 3.48 (444, 1=10.25, 6.13,4.24 Гц, 1Н), 3.16(8, ЗН)
81 0 гидрохлорид 321,8 'Н ЯМР (400 МГц,
Λ θ/ 1 -(2-аминоэтил)-6- ΌΜ8Ο-46): δ 12.85 (§, 1
'Хм (2,4-диметокси-5- Н), 7.80 (Ьг.8., 3 Н),
к X 0 метилфенил)-2- 7.11 (8, 1Н), 6.76 (8, 1
νη2 1 1 тиоксо-2,3- Н), 5.75 (8, 1 Н), 4.58-
дигидропиримидин- 4.69 (ш, 1 Н), 3.88-3.95
- 78 027324
4(1Н)-она (ш, 1Н), 3.89 (з, 4 Н), 3.86 (8, 3 Н), 2.82-2.95 (ш, 2 Н), 2.10(8, ЗН):
82 0 гидрохлорид 1-(3- 322,0 'Н ЯМР (400 МГц,
А аминопропил)-6-(3,4- ΌΜδΟ-йб) δ м.д. 12.76
диметоксифенил)-2- (Ъг. 8., 1 Н), 7.71 (Ъг. 8.,
тиоксо-2,3- ЗН), 7.13 (й, 1=1.96 Гц,
Η2ΪΓ /° 1 дигидропиримидин- 1Н), 7.05 (й, 1=5.38 Гц,
4(1Н)-она 2 Н), 5.81 (й, 1=1.96 Гц, 1 Н), 4.09-4.20 (ш, 2 Н), 3.82 (8, 3 Н), 3.80 (8, 3 Н), 2.53-2.62 (ш, 2 Н), 1.79-1.90 (ш, 2 Н)
83 о 2-[6-(3,4- 322,0 'Н ЯМР (300 МГц,
АД диметоксифенил)-4- ΌΜδΟ-йб) δ м.д. 12.75
^АА оксо-2-тиоксо-3,4- (Ъг. 8., 1 Н), 7.46 (Ъг. 8.,
V дигидропиримидин- 1Н), 7.16 (Ъг. 8., 1Н),
νη2 /° 1 1 (2Н)ил] ацетамид 7.00-7.09 (ш, 2 Н), 6.91-6.99 (ш, 1 Н), 5.81 (8, 1 Н), 4.98-5.44 (ш, 1 Н), 3.94-4.29 (ш, 1 Н), 3.80 (8, ЗН), 3.74 (8,3 Н)
84 0 гидрохлорид 1-(2- 322,0 'Н ЯМР (400 МГц,
АД 0^ аминоэтил)-6-(2,5 - МЕТАНОЛ-Й4): δ 6.95
Υί диметокси-4- (8, 1Н), 6.81 (8, 1Н),
АА\ метилфенил)-2- 5.75 (8, 1Н), 4.58-4.47
νη2 °\ тиоксо-2,3- (И1, 1Н), 4.11-4.20 (И1,
дигидропиримидин- 1Н), 3.75 (з, ЗН), 3.30
4(1Н)-она (8, ЗН), 2.95-3.08 (ш, 2Н),2.18(з, ЗН)
- 79 027324
85 0 гидрохлорид 1-(3- аминопропил)-6-(3,5 - диметоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 322,0 3,567 мин (колонка: ХВКШОЕ-С 18 4,6x75 мм 3,5 мкм; подвижная фаза- А=0,1% ТРА в Α0Ν, В=0,1% ТРА в воде; время (мин)/% В= 0/90, 0,8/90, 1,8/55, 3/5, 6,5/5, 7/90 скорость потока: 0,8 мл/мин, температура колонки=40°С; разбавитель: 0ΑΝ)
86 о νη2 2-[6-(3,5- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)ил] ацетамид 322,1 *Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-66) δ м.д. 12.79 (Ьг. 8., 1 Н), 7.46 (Ьг. 8., 1Н), 7.17 (Ьг. 8., 1Н), 6.62 (6,1=1.74 Гц, 1 Н), 6.60 (8, 2Н), 5.83 (6, 1=1.92 Гц, 1 Н), 5.17 (Ьг. 8, 1 Н), 4.08 (Ьг. 8, 1 Н), 3.75 (8, 6Н)
87 О «у < гидрохлорид 1 -(3 -аминопропил)-6- (2,5- диметоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 322,1 'Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-64) δ м.д. 7.08-7.12 (ш, 2 Н), 6.93 (8, 1 Н), 5.79 (8, 1 Н), 4.47-4.62 (ш, 1 Н), 3.84-3.87 (ш, 1Н), 3.83 (8, ЗН), 3.78 (8, ЗН), 2.76(1,1=7.71 Гц, 2 Н), 1.95-2.09 (ш, 1 Н), 1.78-1.93 (ш, 1 Н)
- 80 027324
88 0 X / АДА, гидрохлорид 1 -(3 -аминопропил)-6- [2-(2- гидроксиэтокси)- 322,2 Ή ЯМР (500 МГц, ΟϋβΟϋ) δ 1.81-1.92 (ш, 1Н), 2.05 (άςά, 1=13.4, 8.1, 5.6 Гц, 1 Н), 2.76(1,
П2А^ фенил] -2-тиоксо-2,3 - 1=7.8 Гц, 2 Н), 3.82-
дигидропиримидин- 3.90 (ш, 2 Н), 3.90-4.02
4(1Н)-она (ш, 1 Н), 4.16 (άάά, 1=11.0, 4.6, 3.7 Гц, 1 Н), 4.20 (άάά, 1=10.7, 5.9, 4.1 Гц, 1Н), 4.454.59 (ш, 1 Н), 5.82 (δ, 1 Н), 7.13(1,1=7.4 Гц, 1 Н), 7.21 (ά, 1=8.5 Гц, 1 Н), 7.35 (άά, 1=7.4, 1.6 Гц, 1 Н), 7.55 (άάά, 1=8.4, 7.6, 1.3 Гц, 1 Н)
89 0 [6-(2,4- 323,1 2,09 мин \Уа1егз
ДА диметоксифенил)-4- АЙапЦз ЙС18 5 мкм
Άΐ оксо-2-тиоксо-3,4- 4,6x50 мм, от
V дигидропиримидин- 95%Н2О/5%МеСЫ
он 1 (2Н)-ил]уксусная линейно до
кислота 5%Н2О/95% МеСЫ за 4,0 мин, выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин (0,05% ТРА). Скорость потока: 2 мл/мин
90 О гидрохлорид 325,9 ХН ЯМР (400 МГц,
А 0/ 1 -(2-аминоэтил)-6-(5 - ΌΜδΟ-άό): δ 12.88 (δ, 1
^ДА. фтор-2,4- Η), 7.87 (Ьг.8., 3 Η),
диметоксифенил)-2- 7.32 (ά, 1 Η), 6.97 (ά, 1
νη2 Р 1 тиоксо-2,3- Η), 5.82 (δ, 1 Η), 4.55-
- 81 027324
дигидропиримидин- 4(1Н)-она 4.66 (ш, 1Н), 3.95 (8,3 Н), 3.87 (8, 3 Н), 3.833.92 (ш, 1Н), 2.87-2.98 (ш, 2 Н).
91 0 \\\^ гидрохлорид 1 -(3 -аминопропил)-6- (2-хлор-4- метоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 326,0 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.88 (8, 1 Н), 7.66 (Ьг. 8, 3 Н), 7.55 (а, 1=8.80 Гц, 1 Н), 7.27 (а, 1=2.45 Гц, 1 Н), 7.09 (аа, 1=8.80, 2.45 Гц, 1 Н), 5.89 (ά, 1=1.96 Гц, 1Н), 4.364.46 (ш, 1Н), 3.85 (8,3 Н), 3.57-3.63 (ш, 1 Н), 2.53-2.64 (ш, 2 Н), 1.86-1.95 (ш, 1 Н), 1.67-1.76 (ш, 1 Н)
92 0 Дх, 9 С1 Л гидрохлорид 1 -(3 -аминопропил)-6- (5-хлор-2- метоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 326,3 ХН ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-а4) δ м.д. 7.57 (аа, 1=9.03, 2.68 Гц, 1 Н), 7.44 (а, 1=2.44 Гц, 1Н), 7.19 (ά, 1=9.03 Гц, 1 Н), 5.83 (8, 1 Н), 4.53-4.63 (ш, 1 Н), 3.91 (8, ЗН), 3.75-3.84 (ш, 1 Н), 2.80 (ΐ, 1=7.81 Гц, 2 Н), 1.98-2.08 (ш, 1Н), 1.80-1.90 (ш, 1 Н)
93 0 ) С1 1к\ гидрохлорид 1 -(3 -аминопропил)-6- (5-хлор-2- метоксипир идин-3 - ил)-2-тиоксо-2,3 - 326,9 'Н ЯМР (400 МГц, ΜΕΤΑΗΟΗ-ά4) δ м.д. 8.37 (а, 1=2.45 Гц, 1 Н), 7.92 (ά, 1=2.45 Гц, 1 Н), 5.90 (8, 1 Н), 4.52-4.62
- 82 027324
дигидропиримидин- 4(1Н)-она (ш, 1 Н), 4.02 (8, 3 Н), 3.74-3.85 (ш, 1 Н), 2.84 (1, 1=7.83 Гц, 2 Н), 1.98-2.09 (ш, 1 Н), 1.81-1.94 (ш, 1 Н)
94 0 6-(5-хлор-2- 327,0 'Н ЯМР (400 МГц,
х) 0^ (метоксифенил)-1 -(3 - МЕТАНОЛ-аЗ) δ м.д.
γ/χ гидроксипропил)-2- 7.51 (άά, 1=8.93,2.52
тиоксо-2,3- Гц, 1 Н), 7.39 (ά, 1=2.29
нсХ а дигидропиримидин- Гц, 1Н), 7.14 (ά, 1=8.93
4(1Н)-он Гц, 1 Н), 5.77 (8, 1 Н), 4.52 (άάά, 1=13.91, 9.79, 4.69 Гц, 1 Н), 3.88 (8, 3 Н), 3.78 (άάά, 1=14.43, 10.08, 5.27 Гц, 1 Н), 3.36(1,1=6.18 Гц, 2 Н), 1.82- 1.96 (ш, 1 Н), 1.62-1.76 (ш, 1 Н)
95 0 гидрохлорид 327,9 'Н ЯМР (400 МГц,
л ν' 1 -(2-аминоэтил)-6-(3 - ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.92
-/ч метокси-2-нафтил)-2- (ά, 1=1.83 Гц, 1Н), 7.97
тиоксо-2,3- (8, 1 Н), 7.90 (1,1=7.33
νη2 дигидропиримидин- Гц, 2 Н), 7.73 (Ъг. 8., 3
4(1Н)-она Н), 7.53-7.59 (ш, 2 Н), 7.40-7.46 (ш, 1 Н), 5.92 (ά, 1=2.29 Гц, 1 Н), 4.58-4.69 (ш, 1Н), 3.92 (8, ЗН), 3.77-3.87 (ш, 1 Н), 2.79-2.99 (ш, 2 Н)
- 83 027324
96 0 6-(5-хлор-2- 328,0 1Н ЯМР (400 МГц,
Мг\ 1 1 метоксипиридин-3 - ХЛОРОФОРМ-ά) δ
1 ил)-1-(2- м.д. 9.79 (Ьг. з., 1 Н),
метоксиэтил)-2- 8.24 (ά, 1=2.52 Гц, 1 Н),
1 Α С1 тиоксо-2,3- 7.54 (ά, 1=2.52 Гц, 1 Н),
дигидропиримидин- 5.78 (ά, 1=2.29 Гц, 1 Н),
4(1Н)-он 4.76 (άί, 1=14.37, 2.89 Гц, 1 Н), 3.96 (з, 3 Н), 3.86 (ίά, 1=9.96,3.43 Гц, 1 Н), 3.65 (άάά, 1=14.20, 9.85, 3.89 Гц, 1Н), 3.36 (άί, 1=10.36, 3.52 Гц, 1Н), 3.17(з, 3 Н)
97 0 трифторацетат 1-(2- 328,8 ХН ЯМР (400 МГц,
аминоэтил)-6-(2- ΌΜδΟ-άό): δ 12.92
метоксихинолин-3 - (Ьг.з., 1 Н), 8.20 (з, 1
ил)-2-тиоксо-2,3 - Н), 7.83-7.65 (ш, 6Н),
νη2 дигидропиримидин- 7.38 (ί, 1 Н), 6.01 (з, 1
4(1Н)-она Н), 4.52-4.61 (ш, 1 Н), 3.70-3.80 (ш, 1Н), 3.68 (з, ЗН), 2.98-3.18 (ш, 2 Н).
98 0 !ΓΛ гидрохлорид 328,9 0,893 мин Колонка:
I ί Κχ/Χ 1 -(3 -аминопропил)-2- ЖХ/МС-0 δυρείοο
γΆ тиоксо-6-[2-(2Н1,2,3 - 3x30 мм; подвижная
триазол-2-ил)фенил]- фаза: от 0% 0Η30Ν
2,3- (0,1%ТГА) в воде
дигидропиримидин- (0,1%ТГА) до 60%
4(1Н)-она ΟΗ3ΟΝ (0,1%ТРА) в воде (0,1%ТРА)
- 84 027324
99 0 .ί) У νη2 ХА V АА 2-{4-оксо-2-тиоксо-6- [2-(2Н-1,2,3 -триазол- 2-ил)фенил]-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил } ацетамид 329,0 Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άό): δ 12.76 (δ, ΙΗ), 8.11(δ, 2Η), 7.98 (ά, ΙΗ), 7.72 (ΐ, ΙΗ), 7.55 (ΐ, ΙΗ), 7.45 (ά, ΙΗ), 7.35 (δ, ΙΗ), 7.04 (δ, ΙΗ), 5.68 (δ, ΙΗ), 5.22 (ά, ΙΗ), 3.79 (ά, ΙΗ)
100 0 1 -(2-гидроксиэтил)-6- 329,4 1НЯМР(400 МГц,
Λ X (З-метокси-2- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.80
хА нафтил)-2-тиоксо- (ά, 1=1.37 Гц, ΙΗ), 7.92
А^ 2,3- (δ, ΙΗ), 7.88 (ά, 1=9.16
он АА дигидропиримидин- Гц, 2 Η), 7.54 (άάά,
4(1Н)-он 1=8.13, 6.98, 0.92 Гц, 1 Η), 7.49 (δ, 1 Η), 7.41 (άάά, 1=8.24, 6.87, 0.92 Гц, 1 Η), 5.87 (ά, 1=2.29 Гц, 1 Η), 4.68 (Ъг. δ., 1 Η), 4.47-4.58 (ш, 1 Η), 3.91 (δ, 3 Η), 3.44-3.54 (ш, 2 Η)
101 о /гл 1 -(2-метоксиэтил)-2- 330,1 1НЯМР(300 МГц,
х) тиоксо-6-[2-(2Н- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.77
1,2,3-триазол-2- (Ъг. δ., ΙΗ), 8.14(8, 2
АА ил)фенил]-2,3- Η), 8.05 (ά, 1=7.67 Гц, 1
/° дигидропиримидин- Η), 7.77 (ΐά, 1=7.67,
4(1Н)-он 2.09 Гц, 1 Η), 7.60-7.71 (ш, 2 Η), 5.79 (δ, 1 Η), 4.32-4.44 (ш, 1 Η), 3.47 -3.62(ш, 1 Η), 3.363.46 (ш, 1 Η), 2.99 (δ, 3 Η)
- 85 027324
102 α υ 6-(2-этоксифенил)-1 - (тетрагидрофуран-2- илметил)-2-тиоксо- 2,3- дигидропиримидин- 333,1 1НЯМР(400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 10.25-10.39 (ш, 1 Н) 7.39-7.50 (ш, 1 Н) 7.30-7.36 (ш, 1 Н) 7.00-
4(1Н)-он 7.07 (ш, 1 Н) 6.88-6.99 (ш, 1 Н) 5.81-5.88 (ш, 1 Н) 4.68-4.77 (ш, 1 Н) 4.56-4.65 (ш, 1 Н) 4.054.14 (ш, 2 Н) 3.49-3.57 (ш, 1 Н) 3.34-3.44 (ш, 1 Н) 3.05-3.13 (ш, 1 Н) 1.90-2.01 (ш, 1 Н) 1.631.78 (ш, 1 Н) 1.40-1.49 (ш, 1 Н) 1.32-1.38 (ш, 3 Н) 1.23-1.32 (ш, 1 Н)
103 0 2-{3-[6-(2- 334,1 1,31 мин \Уа1егз
метоксифенил)-4- АЙ апй 8 ЙС18 5 мкм
оксо-2-тиоксо-3,4- 4,6x50 мм, от
дигидропиримидин- 95%Η2Ο/5%Με0Ν
1 (2Н)ил] пропил } - линейно до
ΙΙ,χ^'ΜΡ гуанидин 5%Н2О/95% МеСЫ за 4,0 мин, выдержка при 5%Η2Ο/95%Με0Ν до 5,0 мин (0,05% ТРА). Скорость потока: 2 мл/мин
104 1 ) 6-(2-этоксифенил)-1 - 335,1 1НЯМР(400 МГц,
(2-изопропоксиэтил)- ХЛОРОФОРМ-й) δ
2-тиоксо-2,3- м.д. 10.15 (Ьг. 8., 1 Н)
υ дигидропиримидин- 7.45 (ййй, 1=8.29, 7.51,
Υ 4(1Н)-он 1.76 Гц, 1 Н) 7.24 (йй, 1=7.51, 1.66 Гц, 1 Н)
- 86 027324
7.03 (άάά, 1=7.41, 0.78 Гц, 1 Н) 6.94 (ά, 1=8.39 Гц, 1 Н) 5.83 (ά, 1=2.34 Гц, 1 Н) 4.69 (άάά, 1=13.46, 5.66,4.10 Гц, 1Η)4.10(ς, 1=6.89 Гц, 2 Н) 3.68-3.85 (ш, 2Н) 3.50 (άάά, 1=9.71, 6.19, 3.61 Гц, 1 Н)3.43 (зр1, 1=6.05 Гц, 1Н) 1.37 (ΐ, 1=7.02 Гц, ЗН) 1.02 (άά, 1=6.05, 1.76 Гц, 6 Н)
105 Чл —о гидрохлорид 1 -(3 -аминопропил)-6- (2,4-диметокси-5- метилфенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 335,9 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άό): δ 12.76 (δ, 1Н), 7.68 (Ьг.8., ЗН), 7.11 (δ, 1Н), 6.74 (8, 1Н), 5.73 (δ, 1Н), 4.354.45 (ш, 1Н), 3.88 (8, ЗН), 3.85 (8, ЗН), 3.593.68 (ш, 1Н), 2.52-2.51 (ш, 2Н), 2.09 (8, ЗН), 1.81-1.71 (ш, 2Н)
106 0 У с гидрохлорид 1 -(3 -аминопропил)-6- (2,5 -д иметокси-4- метилфенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 336,0 'Н ЯМР (400 МГц, ΜΕΤΑΗΟΗ-ά4): δ 6.91 (8, 1Н), 6.79 (δ, 1Н), 5.72 (δ, 1Н), 4.40-4.50 (ш, 1Н), 3.78-3.88 (ш, 1Н), 3.74 (8, ЗН), 3.72 (8, ЗН), 2.68 (ΐ, 2Н), 2.17(8, ЗН), 1.89-1.94 (ш, 1Н), 1.76-1.86 (ш, 1Н)
- 87 027324
107 о лЛ V νη2 2-[6-(5-фтор-2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] ацетамид 339,9 'н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άό): 5 7.11 (Ьг.8., 1 Н), 6.94 (ά, 1 Н), 6.87 (ά, 1 Н), 6.83 (Ьг.8., 1 Н), 5.72 (Ьг.8., 1 Н), 5.41 (8, 1 Н), 3.91 (8, 3 Н), 3.83 (8, 3 Н), 3.72-3.82 (т, 1 Н).
г4! Р 'о
108 0 гидрохлорид 339,9 ХН ЯМР (400 МГц,
1 -(3 -аминопропил)-6- ΌΜδΟ-άό): δ 7.36 (ά,
(5-фтор-2,4- 1Н), 6.95 (ά, 1Н), 5.80
диметоксифенил)-2- (8, 1Н), 4.38-4.48 (ш,
н2>г Р 1 тиоксо-2,3- 1Н), 3.95 (8, ЗН), 3.86
дигидропиримидин- (8, ЗН), 3.593.67 (ш,
4(1Н)-она 1Н), 2.45-2.61 (ш, 2Н), 1.67-1.78 (ш, 2Н)
109 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 341,0 ХН ЯМР (400 МГц,
д\ О [3 -(метил сульфонил)- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
?ко фенил] -2-тиоксо-2,3 - м.д. 10.70 (Ьг. 8., 1 Н),
дигидропиримидин- 8.08 (ά, 1=7.79 Гц, 1 Н),
°\ 4(1Н)-он 8.03 (8, 1 Н), 7.72 (άά, 1=7.80, 7.80 Гц, 1 Н), 7.65 (ά, 1=7.33 Гц, 1 Н), 5.87 (8, 1 Н), 4.30 (Ьг. 8., 2 Н), 3.67 (Ьг. 8.,2 Н), 3.22 (8, 3 Н), 3.12 (8, 3 Н)
ПО 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 341,1 ХН ЯМР (400 МГц,
л I [4-(метилсульфонил)- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
фенил] -2-тиоксо-2,3 - м.д. 8.08 (ά, 1=8.24 Гц,
\А дигидропиримидин- 2 Н), 7.59 (ά, 1=8.24 Гц,
/° О 4(1Н)-он 2 Н), 5.81 (8, 1Н), 4.31 (Ьг. 8., 2 Н), 3.66 (ΐ,
- 88 027324
1=5.04 Гц, 2 Н), 3.21 (з, ЗН), 3.14(з, ЗН)
111 о гидрохлорид 342,0 1НЯМР(400 МГц,
Λ сЛ 1 -(2-аминоэтил)-6-(5 - ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 12.87
хлор-2,4- (Ьг. з, 1 Н), 7.80 (Ьг. з, 3
диметоксифенил)-2- Н), 7.48 (з, 1 Н), 6.94
νη2 α тиоксо-2,3- (з, 1Н), 5.84 (ά, 1=1.96
дигидропиримидин- Гц, 1 Н), 4.55-4.65 (ш,
4(1Н)-она 1Н), 3.97 (з, ЗН), 3.90 (з, ЗН), 3.71-3.80 (ш, 1 Н), 2.86-2.99 (ш, 2Н)
112 О 2-[6-(3-метокси-2- 342,0 1НЯМР(400 МГц,
ι ιΐ нафтил)-4-оксо-2- МЕТАНОЛ-аЗ) δ м.д.
ΛΑ 'ΐι'Ί тиоксо-3,4- 7.84 (ф 21=8.24 Гц, 1
V дигидропиримидин- Н), 7.81 (ф 1=7.79 Гц, 1
νη2 1 (2Н)-ил] ацетамид Н), 7.79 (з, 1 Н), 7.52 (ааа, 1=8.24,7.10,1.14 Гц, 1 Н), 7.35-7.44 (ш, 2 Н), 5.89 (з, 1Н), 5.425.70 (ш, 1 Н), 4.05-4.26 (ш, 1 Н), 3.98 (з, 3 Н)
113 ΑΒδ θ трифторацетат 342,1 1НЯМР(300 МГц,
А? (Λ 1-[(28)-3-амино-2- ОМ80-аб) δ м.д. 12.84
гидроксипропил] -6- (з, 1 Н), 7.69 (Ьг. з, 3
ΗΟ..., (5-хлор-2- н), 7.56 (аа, 1=9.06,
Π,Ά α метоксифенил)-2- 2.79 Гц, 1 Н), 7.29 (ф
тиоксо-2,3- 1=2.79 Гц, 1 Н), 7.18 (ф
дигидропиримидин- 1=9.06 Гц, 1Н), 5.87 (ф
4(1Н)-она 1=2.09 Гц, 1Н), 5.74 (ф 1=5.57 Гц, 1Н), 4.554.65 (ш, 1 Н), 4.21-4.34 (ш, 1 Н), 3.83 (з, 3 Н), 3.13-3.23 (ш, 1 Н),
- 89 027324
2.75-2.88 (ш, 2 Н)
114 о трифторацетат 1- 342,2 'НЯМР (300 МГц,
Λ сА [(2К)-3 -амино-2- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.84
χΑχ гидροκсиπροπил]-6- (8, 1 Н), 7.69 (Ьг. 8, 3
(5-хлор-2- Н), 7.56 (άά, 1=9.06,
нл^ α метоксифенил)-2- 2.79 Гц, 1 Н), 7.29 (ά,
тиоксо-2,3- 1=2.79 Гц, 1 Н), 7.18 (ά,
дигидропиримидин- 1=9.06 Гц, 1Н), 5.87 (ά,
4(1Н)-она 1=2.09 Гц, 1Н), 5.74 (ά, 1=5.57 Гц, 1Н), 4.554.65 (ш, 1 Н), 4.21-4.34 (ш, 1 Н), 3.83 (8, 3 Н), 3.13-3.23 (ш, 1 Н), 2.75-2.88 (ш, 2 Н)
115 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 343,0 'НЯМР (400 МГц,
ДА 0/ (1-метокси-2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
нафтил)-2-тиоксо- м.д. 9.54 (Ьг. 8., 1 Н),
2,3- 8.11-8.19 (ш, 1 Н),
/° дигидропиримидин- 7.86-7.95 (ш, 1 Н), 7.71
4(1Н)-он (ά, 1=8.47 Гц, 1Н), 7.61 (άά, 1=6.30,3.09 Гц, 2 Н), 7.28 (ά, 1=8.47 Гц, 1 Н), 5.96 (8, 1 Н), 4.674.81 (ш, 1 Н), 4.02 (άάά, 1=14.03, 8.30, 5.38 Гц, 1Н), 3.90 (8, ЗН), 3.683.78 (ш, 1Н), 3.36 (άΐ, 1=9.90, 4.78 Гц, 1 Н), 3.06 (8, ЗН)
- 90 027324
116 ΑΒδ 0 6-(5-хлор-2- 343,0 1,942 мин
АД метоксифенил)-1 - (КолонкаАЦиПУ
Υί [(2К)-2,3- ВЕН С-18, 2,1x50 мм,
НО.,, А ДД дигидроксипропил] - 1,7мкм; подвижная
1КУ С1 2-тиоксо-2,3- дигидропиримидин- фаза:А-0,1%РА в Α0Ν, В-0,1%РА в воде;
4(1Н)-он Т/%В (мин): 0/90, 0,7/90, 2/55, 3/55, 3,8/5, 5,8/5, 6/90; скорость потока: 0,5мл/мин, разбавитель: С ΑΝ)
117 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 343,4 1Н ЯМР (400 МГц,
1 |) (3 -метокси-2нафтил)- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
Ίι^Ί 2-тиоксо-2,3- м.д. 9.76 (Ъг. 8., 1 Н),
дигидропиримидин- 7.80 (ΐ, 1=8.36 Гц, 2 Н),
1 /° АД 4(1Н)-он 7.74 (8, 1 Н), 7.55 (ййй, 1=8.13, 7.10, 1.03 Гц, 1 Н), 7.43 (ййй, 1=8.07, 6.93, 1.03 Гц, 1Н), 7.21 (8, 1 Н), 5.90 (й, 1=2.06 Гц, 1 Н), 4.67-4.77 (ш, 1Н), 3.95 (з, ЗН), 3.703.86 (ш, 2 Н), 3.34-3.44 (ш, 1 Н), 3.07 (8, 3 Н)
118 о II Р Ар 1 -(2-метоксиэтил)-2- 347,1 1Н ЯМР (400 МГц,
ТА <ДА тиоксо-6-[2- ХЛОРОФОРМ-й) δ
АА ΪΑ (трифторметокси)- м.д. 9.79 (Ъг. 8., 1 Н),
фенил]-2,3- 7.54-7.63 (ш, 1 Н),
1 /° дигидропиримидин- 7.35-7.48 (ш, 3 Н), 5.86
4(1Н)-он (8, 1 Н), 4.57-4.73 (ш, 1 Н), 3.71 -3.94 (ш, 2Н), 3.38-3.49 (ш, 1Н), 3.17 (8, 3 Н)
- 91 027324
119 о 2-{3-[6-(2-метокси-5- 348,2 1,37 мин \Уа1ег8
ι ιΐ ν' метилфенил)-4-оксо- ХВпа§еС18 4,6x50
Χ^Χ 2-тиоксо-3,4- мм, 5 мкм от 95%Н2О /
XX дигидропиримидин- 5%МеСЫ линейно до
Α 1 (2Н)-ил] пропил } - 5%Н2О/95%МеСЫ за
ΐ η2ιΧ^νη2 гуанидин 4,0 мин, выдержка при 5%Η2Ο/95%ΜεΟΝ до 5,0 мин. Скорость потока: 2,0 мл/мин. ΝΗ4ΟΗ 0,03%. Скорость потока: 2 мл/мин
120 ο гидрохлорид Ν-{2-[6- 349,2 ХН ЯМР (500 МГц,
ζ\ ν' (2-метокси-5- СОзСЖ) δ м.д. 7.37 (ά,
ХЧ метилфенил)-4-оксо- 1 Н), 7.22 (8, 1 Н), 7.06
χ χχ 2-тиоксо-3,4- (ά, 1 Н), 5.78 (8, 1 Н),
ΟχΝΗ дигидропиримидин- 4.81 (ш, 1Н), 3.88(8, 3
Η2ΐΧ 1(2Н)-ил]этил}- Н), 3.86 (Ьг. 8., ОН),
глицинамида 3.55 (ш, 2 Н), 3.45 (ш, 2 Н), 2.36 (8, 3 Н)
121 ο гидрохлорид 350,1 ’Н ЯМР (400 МГц,
χλ 2-{2-[6-(2,5- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.85
Άλ диметоксифенил)-4- (8, 1 Н), 7.61 (Ьг. 1,
XX оксо-2-тиоксо-3,4- 1=6.10, 6.10 Гц, 1 Н),
η2ν^ν °\ дигидропиримидин- 7.07-7.12 (ш, 2 Н), 6.98
I νη2 1(2Н)-ил]этил}- (Ьг. 8., 3 Н), 6.93 (ά,
гуанидина 1=1.56 Гц, 1 Н), 5.85 (ά, 1=2.15 Гц, 1Н), 4.54 (Ьг. ά, 1=14.30 Гц, 1 Н), 3.78 (8, ЗН), 3.76 (8,3 Н), 3.66-3.75 (ш, 1 Н), 3.47-3.60 (ш, 1 Н),
- 92 027324
3.15-3.26 (ш, 1 Н)
122 АВЗ 0 гидрохлорид 352 3,641 мин Колонка:
ΑΧ 6-(5-хлор-2- ХВКШОЕ-С 18 4,6x75
Ά метоксифенил)-1 - мм 3,5 мкм; подвижная
X I .Д [(2К)-пирролидин-2- фаза-А=0,1% РА в
<Χ С1 илметил] -2-тиоксо- АСЫ, В=0,1%РАв
2,3-дигидро- воде; время (мин)/%
пиримидин-4(1Н)- В=0/90, 0,8/90, 1,8/55,
она 3/5, 6,5/5, 7/90; скорость потока: 0,8 мл/мин, температура колонки=40°С; разбавитель: ΓΑΝ
123 ΑΒ8 θ гидрохлорид 352,1 'н ЯМР (400 МГц,
ΝΙτΧι 6-(5 -хлор-2- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.99
V, метоксифенил)-1 - (Ьг. 8., 1 Н), 9.08 (Ьг. 8.,
Η 1 0'...... к ^Α [(2 8)-пирролидин-2- 1Н), 8.14-8.52 (ш, 1
С1 илметил] -2-тиоксо- Н), 7.61-7.67 (ш, 1 Н),
2,3-дигидро- 7.50-7.58 (ш, 1 Н),
пиримидин-4(1Н)- 7.23-7.28 (ш, 1 Н),
она 5.92-6.00 (ш, 1 Н), 4.90-5.04 (ш, 1 Н), 3.83-3.88 (ш, 3 Н), 3.63-3.77 (ш, 1 Н), 2.98-3.20 (ш, ЗН), 1.76-1.89 (ш, 2 Н), 1.62-1.75 (ш, 2Н)
124 η 8. Η Д УА 2-[4-оксо-2-тиоксо-6- (2,4,5- 352,1 1,23 мин \Уа1егз АОапбз <1С18 5 мкм
триметоксифенил)- 4,6x50 мм, от
чДх X 3,4-дигидро- 95%Η2Ο/5%ΜεΓΝ
-0 пиримидин-1 (2Н)- линейно до
ил] ацетамид 5%Н2О/95% МеСЫ за
- 93 027324
4,0 мин, выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин (0,05% ТРА). Скорость потока: 2 мл/мин
125 хн2 1 гидрохлорид 1-(3- 352,1 Ή ЯМР (500 МГц,
А %-^χι аминопропил)-2- ϋΜδΟ-άό) δ м.д. 1.70-
\ο 1 тиоксо-6-(2,4,5- 1.91 (ш, 2 Н) 2.53 - 2.60
дАу- триметоксифенил)- (ш, 2 Н) 3.57 (δ, 2 Н)
2,3-дигидро- 3.69 (ф 1=7.07 Гц, 1 Н)
χ пиримидин-4(1Н)- 3.75 (з, ЗН)3.83 (з,3
она Н)3.87 (з, 3 Н) 4.42 (Ьг. δ., 1 Н) 5.79 (ф 1=1.95 Гц, 1 Н) 6.82 (з, 1 Н) 7.00 (з, 1 Н) 7.86 (Ьг. 8., 2 Н) 12.76 (з, 1 Н)
126 0 2-{3-[6-(5-фтор-2- 352,2 1,22 мин Водаз
X > 0^ метоксифенил)-4- ХВпа§еС18 4,6x50
ХдА, оксо-2-тиоксо-3,4- мм, 5 мкм; от
ΑΑ дигидропиримидин- 95%Н2О/5%МеСЫ
X Ρ 1 (2Н)-ил] пропил } - линейно до
ί η2ργ^νη2 гуанидин 5%Н2О/95%МеСЫ за 4,0 мин, выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин. Скорость потока: 2,0 мл/мин. ΝΗ4ΟΗ 0,03% Скорость потока: 2 мл/мин
- 94 027324
127 о χ) Ο^ΝΗ Η2Ϊ-Γ сХ \Χ\ ΑΑ Γ гидрохлорид Ν-{2-[6-(5-φτορ-2- метоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1(2Н)-ил]этил}- глицинамида 353,2 1Н ЯМР (500 МГц, СОзСШ) δ м.д. 7.30 (16, 1 Н), 7.25 (άά, 1 Н), 7.16(66, 1 Н), 5.81 (8, 1 Н), 4.79 (ш, 1Н), 3.89 (8, 3 Н), 3.82 (ш, 1 Н), 3.54 (т, 2 Н), 3.45 (ш, 2 Н)
128 0 гидрохлорид 354,0 *Н ЯМР (500 МГц,
χ) ν' 2-{2-[6-(5-хлор-2- ϋΜδΟ-66) δ м.д. 12.88
метоксифенил)-4- (8, 1 Н), 7.63 (Ьг. 8., 1
ΑΑ оксо-2-тиоксо-3,4- Н), 7.58 (66,1=9.03,
η2ν^ν 1 α дигидропиримидин- 2.68 Гц, 1 Н), 7.39-7.41
νη2 1(2Н)-ил]этил}- (ш, 1 Н), 7.20 (6,1=9.03
гуанидина Гц, 1 Н), 7.00 (Ьг. 8., 4 Н), 5.91 (6,1=2.20 Гц, 1 Н), 4.54 (Ьг. 6,1=13.40 Гц, 1 Н), 3.84 (з, 3 Н), 3.59-3.67 (ш, 1Н), 3.55 (61,1=9.33, 4.97 Гц, 1 Н), 3.17-3.25 (ш, 1 Н)
129 ο гидрохлорид 356,0 'Н ЯМР (400 МГц,
ΛΑ 1 -(3 -аминопропил)-6- ΌΜδΟ-66) δ м.д. 12.78
ΑΑ (5-хлор-2,4- (8, 1 Н), 7.75 (Ьг. 8., 3
у диметоксифенил)-2- Н), 7.49 (8, 1 Н), 6.92
ΝΗ< С1 тиоксо-2,3- (8, 1 Н), 5.83 (6,1=2.45
дигидропиримидин- Гц, 1 Н), 4.32-4.45 (ш,
4(1Н)-она 1Н), 3.97 (8, ЗН), 3.90 (8, ЗН), 3.59-3.70 (ш, 1 Н), 2.53-2.65 (ш, 2 Н), 1.66-1.88 (ш, 2 Н)
- 95 027324
130 0 ,у Η2Ν ΝΗ Υ ΝΗ ΙΓΛ ΥΝ гидрохлорид 1-(2-{4-оксо-2- тиоксо-6-[2-(2Н- 1,2,3-триазол-2- ил)фенил]-3,4- дигидропиримидин- 1(2Н)-ил}этил)- гуанидина 357,1 Ή ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-44): δ 8.12 (4, 1Н), 7.91 (8, 2Н), 7.75 (ΐ, 1Н), 7.55-7.59 (ш, 2Н), 5.74 (8, 1Н), 4.40 (ш, 1Н), 3.75 (ш, 1Н), 3.55 (ш, 1Н), 3.35 (ш, 1Н)
131 0 трифторацетат 364,1 2,44 мин \Уа1ег8
Υ (X 2-{3-[6-(2,5- Айапйз 4С18 5 мкм
диметоксифенил)-4- 4,6x50 мм, от
ΥΑ оксо-2-тиоксо-3,4- 95%Η2Ο/5%ΜεΓΝ
ϊΧ Λ дигидропиримидин- линейно до
ΐ ιι,ύ^'μι. 1 (2Н)-ил] пропил } - 5%Н2О/95% МеСА за
гуанидина 4,0 мин, выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин (0,05% ТРА). Скорость потока: 2 мл/мин
132 0 гидрохлорид 366,0 3,639 мин Колонка:
0^ 6-(5-хлор-2- ХВКШОЕ-С 18 4,6x75
Υί метоксифенил)-1 - мм 3,5 мкм Подвижная
Υ γ^ (пиперидин-4- фаза-А=0,1% РА в
С1 илметил)-2-тиоксо- Α0Ν, В=0,1%РАв
2,3-дигидро- воде;
пиримидин-4(1Н)- время (мин)/% В=0/90,
она 0,8/90, 1,8/55, 3/5, 6,5/5, 7/90; скорость потока: 0,8 мл/мин, температура колонки=40°С; разбавитель: МЕОН
- 96 027324
133 0 2-{3-[6-(5-хлор-2- 368,1 1,38 мин \Уа1егз
ι ιΐ 0^ метоксифенил)-4- ХВпб§еС18 4,6x50
оксо-2-тиоксо-3,4- мм, 5 мкм от
χχ дигидропиримидин- 95%Η2Ο/5%Με0Ν
ϊΑ α 1 (2Н)-ил] пропил } - линейно до
ΐ η2ιγ^νη2 гуанидин 5%Н2О/95%МеСЫ за 4,0 мин, выдержка при 5%Η2Ο/95%ΜεΟΝ до 5,0 мин. Скорость потока: 2,0 мл/мин. ΝΗ4ΟΗ 0,03% Скорость потока: 2 мл/мин
134 0 И-{3-[6-(5хлор-2- 368,1 ХН ЯМР (400 МГц,
χΑ X метоксифенил)-4- ΌΜδΟ-66) δ м.д. 12.73
χχ оксо-2-тиоксо-3,4- (з, 1 Н), 7.62 (ΐ, 1=6.0
χχ дигидропиримидин- Гц, 1 Н), 7.58 (бб,
Л С1 1 (2Н)-ил] пропил } - 1=9.0, 2.7 Гц, 1Н), 7.50
ацетамид (б, 1=2.7 Гц, 1Н), 7.21 (з, ОН), 5.83 (б, 1=2.1 Гц, 1Н), 4.12-4.27 (ш, 1Н), 3.85 (з, ЗН), 3.583.70 (ш, 1 Н), 2.78 (ς, 1=6.2 Гц, 2Н), 1.651.75 (ш, ОН), 1.61 (з, 3 Н), 1.46-1.58 (ш, 1Н)
135 0 гидрохлорид 'Н ЯМР (400 МГц,
χ> X И-{2-[6-(5-хлор-2- СОзОО) δ м.д. 7.54 (бб,
γΑ метоксифенил)-4- 1 Н), 7.46 (б, 1 369.2
χχ оксо-2-тиоксо-3,4- Н), 7.17(6, 1 Н), 5.81
0 ΝΗ α дигидропиримидин- (з, 1 Н), 4.78 (ш, 1 Н),
Η2Ι< 1(2Н)-ил]этил}- 3.91 (з, ЗН), 3.80 (ш, 1
глицинамида Н), 3.55 (ш, 2 Н), 3.46
- 97 027324
(1,2Н)
136 0 ХАЛ /Χθζ ΝΗ X ΙΙ\ ΜΙ ιΐι N 1-циано-3-{2-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1(2Н)-ил]этил}- гуанидин 375,0 'н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άό): δ 7.17 (ά, 1 Η), 6.70-6.88 (Ъг, 1 Η), 6.55-6.65 (ш, 4 Η), 5.69 (δ, 1 Η), 4.43-4.45 (ш, 1 Η), 3.88(δ,3 Η), 3.84 (δ, 3 Η), 3.59-3.68 (ш, 1 Η), 3.30-3.40 (ш, ΙΗ), 3.16-3.17 (ш, 1 Η)
137 0 ЛАЛ °Д Χ X да/?еда-бутил-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1(2Н)-ил] ацетат 379.1 2,59 мин \Уа1ег8 ХВпа§еС18 4,6x50 мм, 5мкм от 95%Н2О/5%МеСЫ линейно до 5%Н2О/95%МеСЫ за 4,0 мин, Выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин. Скорость потока: 2 мл/мин. ΝΗ4ΟΗ 0,03%. 2.0мл/мин. Скорость потока: 2 мл/мин.
138 0 χ>ψ η2ν^ν ίγ νη2 гидрохлорид 2-{2-[4-оксо-2- тиоксо-6-(2,4,5- триметоксифенил)- 3,4-дигидро- пиримид ин-1 (2Н)- ил ]этил } -гуанидина 380,1 ХН ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.80 (ά, 1=1.71 Гц, 1Н), 7.59 (1,1=6.10 Гц, 1Н), 6.98 (Ъг. 8., 4 Н), 6.89 (δ, 1 Н), 6.80 (δ, 1 Н), 5.81 (ά, 1=2.20 Гц, 1 Н), 4.54 (Ъг. ά, 1=14.15 Гц, 1Н), 3.86 (δ, ЗН), 3.82 (8,3
- 98 027324
Н), 3.77-3.81 (ш, 1 Н), 3.75 (8, ЗН), 3.53 (άάΐ, 1=14.45, 8.72, 5.49, 5.49 Гц, 1 Н), 3.15-3.25 (ш, 1Н)
139 этил-[4-оксо-2- 381,1 ХН ЯМР (400 МГц,
тиоксо-6-(2,4,5- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
<ч триметоксифенил)- м.д. 9.60 (Ьг. 8., 1 Н),
3,4-дигидро- 6.71 (8, 1 Н), 6.52 (8, 1
^0 пиримидин-1 (2Н)- Н), 5.86 (8, 1 Н), 5.39
ил] ацетат (Ьг. ά, 1=17.40 Гц, 1Н), 4.24 (Ьг. ά, 1=17.80 Гц, 1Н), 4.02-4.18 (ш, 2 Н), 3.93 (8, 3 Н), 3.81 (8, 3 Н), 3.79 (8, 3 Н), 1.18 (ΐ, 1=7.13 Гц, ЗН)
140 0 формиат 393,8 ХН ЯМР (400 МГц,
5А„ДД 1-(2-{2-[6-(2,4- МЕТАНОЛ-а4): δ 8.38
диметоксифенил)-4- (Ьг.8., 1Н), 7.21 (а, 1Н),
^оксо-2-тиоксо-3,4- 6.66-6.62 (ш, 2Н), 5.73
,/ дигидропиримидин- (8, 1Н), 4.82-4.76 (ш,
1(2Н)- 1Н), 3.93-3.81 (ш, 7Н),
ΙΙΑ^^ΜΙ ил]этокси}этил)- 3.773.71 (ш, 1Н), 3.57-
гуанидина 3.51 (ш, 1Н), 3.44-3.40 (ш, 2Н), 3.27-3.22 (ш, 2Н)
141 0 трифторацетат 394,1 1,60 мин \Уа1егз
ктЛа 0^ 2-{3-[4-оксо-2- АЙапЬз άθ 18 5 мкм
тиоксо-6-(2,4,5- 4,6x50 мм, от
Л дА0 триметоксифенил)- 95%Η2Ο/5%Με0Ν
Л /° 1 3,4-дигидро- линейно до
Ϊ η2ι<^νη2 пиримид ин-1 (2Н)- 5%Н2О/95% МеСА за
ил]пропил}- 4,0 мин,
- 99 027324
гуанидина выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин (0,05% ТРА). Скорость потока: 2 мл/мин
142 0 трифторацетат 270,1 1НЯМР(300 МГц,
№Г% —ΤΛ 1 -(2-аминоэтил)-6- [М- МЕТАНОЛ-Й4) δ м.д.
лЛ / ΝΗ (1Н-индол-4-ил)-2- ΝΗ3 + 11.13 (Ьг. δ., 1Н), 7.62
тиоксо-2,3- 1]+ (й, 1=8.01 Гц,
νη2 дигидропиримидин- 1Н), 7.44 (й, 1=3.14 Гц,
4(1Н)-она 1Н), 7.29 (1,1=7.66 Гц, 1 Н), 7.13 (й, 1=7.32 Гц, 1 Н), 6.40 (й, 1=2.44 Гц, 1 Н), 5.93 (8, 1Н), 4.70-4.81 (ш, 1 Н), 4.32 (Й1, 1=14.28, 7.14 Гц, 1 Н), 2.91-3.11 (ш, 2 Н)
143 0 гидрохлорид 270,9 1НЯМР(400 МГц,
№Г% гл 1 -(2-аминоэтил)-6-( 1 - [М- ΌΜδΟ-йб) δ. δ м.д.
ΛΛ Ύ^ι бензофуран-7-ил)-2- ΝΗ3 + 13.01 (Ьг. 8, 1 Н), 8.13
тиоксо-2,3- 1]+ (й, 1=1.96 Гц, 1Н), 7.90
νη2 дигидропиримидин- (йй, 1=7.34, 1.96 Гц, 1
4(1Н)-она Н), 7.67 (Ьг. 8, 3 Н), 7.42-7.49 (т, 2 Н), 7.14 (й, 1=2.45 Гц, 1 Н), 6.04 (8, 1 Н), 4.57-4.73 (т, 1 Н), 3.85-4.02 (т, 1 Н), 3.03-3.09 (т, 1 Н), 2.83-2.91 (т, 1 Н)
- 100 027324
144 0 ,λύ νη2 ΧΛ ΝΧΝ \/Χ \Χ гидрохлорид 1 -(2-аминоэтил)-2- тиоксо-6-[2-(2Н- 1,2,3-триазол-2- ил)фенил]-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 297,9 [М- ΝΗ3 + 1]+ Ή ЯМР (400 МГц, МЕТАНО Л-04): δ 8.11 (ά, 1Н), 7.90 (8, 2Н), 7.74 (ΐ, 1Н), 7.60 (ф 2Н), 5.62 (8, 1Н), 4.67 (ш, 1Н), 4.10 (ш, 1Н), 3.28 (ш, 1Н), 3.05 (8, 1Н)
145 0 2-[6-(5-хлор-2- 325,0 'НЯМР (400 МГц,
Λ (X метоксипир идин-3 - [М-Н]' МЕТАНОЛ-с14) δ м.д.
'Ζι χ ил)-4-оксо-2-тиоксо- 8.31 (8, 1Н), 7.72 (8, 1
V XX 3,4-дигидро- Н), 5.88 (8, 1 Н), 5.56-
νη2 С1 пиримидин-1 (2Н)- 5.72 (ш, 1 Н), 4.06-4.21
ил] ацетамид (ш, 1 Н), 3.95 (8, 3 Н)
146 ο 2-[6-(2,4-диметокси- 358,0 'НЯМР (400 МГц,
λ) 5 -метилфенил)-4- [М + ΌΜδΟ-άό): δ 12.55 (Ьг,
\Χ> оксо-2-тиоксо-3,4- νΧ 1 Н), 7.31 (8, 1 Н), 7.02
V X? дигидропиримидин- (8, 1 Н), 6.92 (8, 1 Н),
νη2 1 1 1 (2Н)-ил] ацетамид 6.72 (8, 1 Н), 5.72 (8, 1 Н), 5.35 (Ьг.8., 1 Н), 3.93 (Ьг.8., 1Н), 3.88(8, ЗН), 3.85 (8, ЗН), 2.05 (8, 3 Н)
147 0 2-[6-(2,5-диметокси- 358,0 'НЯМР (400 МГц,
χΖ 4-метилфенил)-4- [М + МЕТАНОЛ-с14): δ 6.86
χχΧ. оксо-2-тиоксо-3,4- №]+ (8, 1Н), 6.69 (8, 1Н),
V ΧΧ\ дигидропиримидин- 5.72 (8, 1Н), 4.57 (ш,
νη2 X 1 (2Н)-ил] ацетамид 1Н), 4.10 (т, 1Н), 3.74 (8, ЗН), 3.68 (8, ЗН), 2.16(8, ЗН)
- 101 027324
148 о 1-{3-[6-(5-хлор-2- 367,2 ΉΉΜΡ(500 МГц,
а) сА метоксифенил)-4- [М-1]' ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.72
Υ/Ύ оксо-2-тиоксо-3,4- (Ьг. з, 1 Н), 7.57 (аа,
ΗΝ^ АА дигидропиримидин- 1=9.0, 2.7 Гц, 1 Н), 7.52
(Α^ΝΗ2 С1 1 (2Н)-ил] пропил } - (ф 1=2.7 Гц, 1 Н), 7.19
мочевина (ф 1=9.0 Гц, 1 Н), 5.84 (з, 1 Н), 5.75 (ш, 1 Н), 5.26 (з, 2Н), 4.26(ш, 1 Н), 3.84 (з, 3 Н), 3.61 (ш, 1=10.0 Гц, 1 Н), 2.72 (ш, 2 Н), 1.65 (ш, 1 Н), 1.49 (аа, 1=11.6, 5.7 Гц, 1 Н)
149 О гидрохлорид 381,2 1НЯМР(500 МГц,
А/1 сЛ 14-{3-[6-(5хлор-2- [М-1]' ΌΜδΟ-аб) δ м.д. 8.29
ала метоксифенил)-4- (1,1=5.6 Гц, 1 Н), 7.87-
у АА оксо-2-тиоксо-3,4- 8.16 (ш, 2 н), 7.60 (аа,
ΠΆ С1 дигидропиримидин- 1=9.0, 2.7 Гц, 1 Н), 7.53
ο^^^νη2 1 (2Н)-ил] пропил } - (а, 1=2.7 Гц, 1 Н), 7.23
глицинамида (а, 1=9.0 Гц, 1 Н), 5.87 (з, 1Н), 4.17-4.32 (ш, 1 Н), 3.84 (з, 3 Н), 3.563.73 (ш, 1 Н), 3.34-3.42 (ш, 2 Н), 2.80-3.00 (ш, 2 Н), 1.74 (ф 1=6.6 Гц, 1Н), 1.55-1.64 (ш, 1Н)
150 О 1 -(2-гидроксиэтил)-6- 293,8 1НЯМР(400 МГц,
ι ι) (Л (2-метокси-5- ϋϋ3Οϋ) δ м.д. 8.14 (ш,
З^Р^ I /А метилпирид ин-3 -ил)- 1 Н), 7.59 (а, 1 Н), 5.78
аа 2-тиоксо-2,3- (а, 1 Н), 4.71 (ш, 1 Н),
1 он дигидропиримидин- 3.96 (а, 3 Н), 3.85 (а!, 1
4(1Н)-он Н), 3.70 (а!, 1 Н), 3.59 (ш, 1 Н), 2.32 (з, 3 Н)
Соединения примеров, указанных в табл. 3, были получены из соответствующего метилкетона с образованием промежуточного бета-кето-эфира, как описано выше в Подготовительных примерах в разделе Путь синтеза из метилкетона, с последующим использованием других способов, описанных в разделе I. Путь синтеза из бета-кетоэфира, а также стандартных способов и методов, известных специалистам в данной области.
- 102 027324
Таблица 3
Примеры соединений, полученных путем синтеза из метилкетона
При- мер № Структура Название соединения Набл. масса Ίΐ ЯМР спектральные данные или ЖХВД время удерживания и условия
151 АВ8 о гидрохлорид 362,0 3,653 мин Колонка:
д) А 6-(2,4- ХВКГООЕ-С 18 4,6x75
\/А диметоксифенил)-1 - мм 3,5 мкм
АА0 [(ЗК)-пипер идин-3- Подвижная фаза -
н 1 илметил] -2-тиоксо- А=0,1% РА в АСЫ,
2,3-дигидро- В=0,1% РА в воде,
пиримидин-4( 1Н)- время (мин)/%
она В=0/90, 0,8/90, 1,8/55, 3/5, 6,5/5, 7/90; скорость потока: 0,8 мл/мин, температура колонки=40°С; разбавитель: ΓΑΝ
152 О гидрохлорид 376,1 ХН ЯМР (400 МГц,
1 Н А 6-(2,4- МЕТАНОЛ-б4): δ 7.26
δΑ^Α I Аа диметоксифенил)-1 - (ά, 1Н), 6.70 (ά, 1Н),
АА0 (2-пиперидин-4- 6.67 (άά, 1Н), 5.76 (8,
А 1 илэтил)-2-тиоксо-2,3- 1Н), 4.56-4.67 (ш, 1Н),
А н дигидропиримидин- 3.88 (8, ЗН), 3.8(8,
- 103 027324
4(1Н)-она ЗН), 3.723.80 (ш, 1Н), 3.22-3.25 (ш, 2Н), 2.82-2.89 (1, 2Н), 1.631.75 (ш, ЗН), 1.341.48 (ш, 2Н), 1.081.29 (ш, 2Н)
153 0 1-[2-(1- 440,1 ХН ЯМР (400 МГц,
X I X ацетилпиперидин-4- [М + МЕТАНОЛ-а4): δ 7.25
\Ад ил)этил]-6-(2,4- Νβ]+ (ά, 1Н), 6.71 (ά, 1Н),
диметоксифенил)-2- 6.68 (άά, 1Н), 5.75 (8,
А 1 тиоксо-2,3- 1Н), 4.52-4.65 (ш, 1Н),
А дигидропиримидин- 4.27-4.35 (ш, 1Н), 3.88
А0 4(1Н)-он (8, 6Н), 3.70-3.80 (ш, 2Н), 2.92-3.03 (ш, 1Н), 2.49-2.56 (ш, 1Н), 2.05 (8, ЗН), 1.71-1.74 (ш, 1Н), 1.33-1.57 (ш, 4Н), 0.68-1.10 (ш, 2Н)
154 О 6-(1Н-имидазол-2- 253,1 ХН ЯМР (400 МГц,
МгА 1 ил)-1-(2- МЕТАНОЛ-аЗ) δ м.д.
1 И /> метоксиэтил)-2- 7.26 (Ьг. 8., 2 Н), 6.04
/ Ν-Χ тиоксо-2,3- (8, 1 Н), 4.84 (Ьг. 8., 2
1 /° дигидропиримидин- Н), 3.63 (1,1=5.27 Гц,
4(1Н)-он 2 Н), 3.13 (8, ЗН)
155 О 1 -(2-гидроксиэтил)-6- 279,1 ХН ЯМР (400 МГц,
ί ιΙ (3 -(метоксифенил)-2- МЕТАНОЛ-аЗ) δ м.д.
А/ γν°^ тиоксо-2,3- 7.43 (άά, 1=7.80, 7.80
ХА дигидропиримидин- Гц, 1 Н), 7.08 (άάά,
1 он 4(1Н)-он 1=8.47,2.52, 0.92 Гц, 1 Н), 7.04 (άά, 1=2.29, 2.29 Гц, 1 Н), 7.00 (άάά, 1=7.80, 2.30, 0.92 Гц, 1 Н), 5.79 (8, 1 Н),
- 104 027324
4.26-4.39 (ш, 2 Н), 3.84 (з, ЗН), 3.77(1, 1=6.18 Гц, 2 Н)
156 0 он 1 -(2-гидроксиэтил)-6- (2-метоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 279,1 ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 7.51 (άάά, 1=8.24, 7.30, 1.80 Гц, 1 Н), 7.25 (άά, 1=7.56, 1.60 Гц, 1 Н), 7.08 (άάά, 1=7.60, 7.60, 0.90 Гц, 1 Н), 7.00 (ά, 1=8.24 Гц, 1 Н), 5.86 (з, 1 Н), 4.70-4.79 (ш, 1 Н), 3.83-3.91 (ш, 5 Н), 3.64-3.72 (т, 1 Н)
157 О дАл 1 6-(2,6- диметоксифенил)-1 - метил-2-тиоксо-2,3 - дигидропиримидин- 4(1Н)-он 279,2 ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 10.00 (Ьг. з., 1 Н), 7.40 (1,1=7.79 Гц, 1 Н), 6.62 (ά, 1=8.24 Гц, 2 Н), 5.85 (з, 1 Н), 3.80 (з, 6Н), 3.45 (з, ЗН)
158 О /° 6-(2-фторфенил)-1 - (2-метоксиэтил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 281,1 1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-ЬЗ) δ м.д. 7.54-7.63 (ш, 1 Н), 7.47 (άάά, 1=7.60, 7.60, 1.80 Гц, 1 Н), 7.35 (άάά, 1=7.80, 7.80, 1.40 Гц, 1 Н), 7.29 (άάά, 1=9.85, 8.47, 0.92 Гц, 1 Н), 5.86 (з, 1 Н), 4.64 (άί, 1=14.08, 4.64 Гц, 1 Н), 3.99-4.12 (ш, 1 Н),
- 105 027324
3.70 (άάά, 1=10.53, 7.33, 5.04 Гц, 1 Н), 3.48 (άΐ, 1=10.42,5.09 Гц, 1Н), 3.11 (8, ЗН)
159 0 гидрохлорид 292 ХН ЯМР (500 МГц,
ι ιΙ ν' 1 -(2-аминоэтил)-6-(2- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
I Χγ метокси-5- 12.80-12.90 (ш, 1 Н)
χχ метилфенил)-2- 7.95 (Ьг. 8., 3 Н) 7.36
νη2 тиоксо-2,3- (άά, 1=8.42, 1.83 Гц, 1
дигидропиримидин- Η)7.18(ά, 1=1.95 Гц, 1
4(1Н)-она Η)7.10(ά, 1=8.54 Гц, 1 Н) 5.78 (ά, 1=2.20 Гц, 1 Н) 4.54-4.65 (ш, 1 Н) 3.86-3.96 (ш, 1 Н)3.81 (8, ЗН) 2.82-2.95 (ш, 2 Н) 2.29 (8, 3 Н)
160 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 293,1 'Н ЯМР (400 МГц,
I ν' (2-метоксифенил)-2- МЕТАНОЛ-аЗ) δ м.д.
^Χλ тиоксо-2,3- 7.53 (άάά, 1=8.00, 8.00,
XX дигидропиримидин- 1.80 Гц, 1Н), 7.32 (άά,
X 4(1Н)-он 1=7.33, 1.83 Гц, 1 Н), 7.14 (ά, 1=8.70 Гц, 1 Н), 7.09 (άάά, 1=7.60, 7.60, 0.90 Гц, 1 Н), 5.75 (8, 1 Н), 4.71 (άάά, 1=13.74, 5.95, 4.12 Гц, 1 Н), 3.89 (8, 3 Н), 3.80-3.88 (ш, 1 Н), 3.68 (άάά, 1=10.53, 7.79, 5.95 Гц, 1 Н), 3.43 (άάά, 1=10.42, 6.53, 4.12 Гц, 1 Н), 3.08 (8, ЗН)
- 106 027324
161 0 1 -(2-гидроксиэтил)-6- 293,2 'н ЯМР (400 МГц,
I 1 (2-метокси-5- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.71
ΑΑν метилфенил)-2- (Ьг. з, 1 Н) 7.32 (άάά,
/ ГА тиоксо-2,3- 1=8.39, 2.15, 0.59 Гц, 1
1 он дигидропиримидин- Н) 7.14 (ά, 1=2.15 Гц, 1
4(1Н)-он Н) 7.06 (ά, 1=8.39 Гц, 1 Н) 5.72 (ά, 1=2.15 Гц, 1 Н) 4.70(1,1=5.56 Гц, 1 Н) 4.43 -4.51 (ш, 1 Н) 3.79 (з, 3 Н) 3.55-3.64 (ш, 1 Н) 3.47-3.55 (ш, 1 Н) 3.38-3.46 (ш, 1 Н) 2.28 (з, 3 Н)
162 0 1 -(2-гидроксиэтил)-6- 299,1 ХН ЯМР (400 МГц,
1 ί ГА (1 -нафтил)-2-тиоксо- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.82
I ΧΑνΑ 2,3- (Ьг. з., 1 Н), 7.99-8.13
дигидропиримидин- (ш, 2 Н), 7.67-7.73 (ш,
он 4(1Н)-он 1 Н), 7.52-7.66 (ш, 4 Н), 5.87 (ά, 1=1.76 Гц, 1 Н), 4.61 (Ьг. з., 1 Н), 4.23-4.37 (ш, 1 Н), 3.34-3.51 (ш, 3 Н)
163 А & 3-[3-(2- 304,2 Ш ЯМР (500 МГц,
аА ϊΑ^ΝΗ гидроксиэтил)-6- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.80
АГд РА0 ОКСО-2-ТИОКСО- (з, 1 н) 8.03 (аа,
ГА 1,2,3,6-тетрагидро- 1=8.78, 1.95 Гц, 1 Н)
пиримид ин-4-ил] -4- 7.82 (ά, 1=2.20 Гц, 1 Н)
III N метоксибензонитрил 7.36 (ά, 1=8.78 Гц, 1 Н) 5.87 (ά, 1=2.20 Гц, 1 Н) 4 46-4.54 (ш, 1 Н)3.92 (з, ЗН) 3.57-3.64 (ш, 1 Н) 3.38-3.49 (ш, 2 Н)
- 107 027324
164 0 2-[6-(2-метокси-5- 306,0 1,44 мин \Уа1егз
АД метилфенил)-4-оксо- Абапйз 6С18 5 мкм
Άμ 2-тиоксо-3,4- 4,6x50 мм, от
V АА дигидропиримидин- 95%Н2О/5%МеСН
νη2 1 (2Н)-ил] ацетамид линейно до 5%Н2О/95% МеСЫ за 4,0 мин, выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин (0,05% ТРА). Скорость потока: 2 мл/мин
165 0 6- [б-(диметиламино)- 307,2 'Н ЯМР (400 МГц,
жл пиридин-3 -ил] -1-(2- МЕТАНОЛ-63) δ м.д.
метоксиэтил)-2- 8.07 (6,1=1.83 Гц, 1
тиоксо-2,3- Н), 7.99 (66,1=9.62,
/° 1 дигидропиримидин- 2.29 Гц, 1 Н), 7.28 (6,
4(1Н)-он 1=9.62 Гц, 1 Н), 5.90 (8, 1 Н), 4.40 (Ьг. 8., 2 Н), 3.71 (ΐ, 1=5.04 Гц, 2 Н), 3.33 (8, 6Н), 3.26 (8, 3 Н)
166 0 гидрохлорид 308,0 'Н ЯМР (400 МГц,
л ν' 1 -(2-аминоэтил)-6- ΌΜδΟ-66) δ м.д. 12.87
άΑ (2,5- (8, 1 Н) 7.93 (Ьг. 8., 3
АА диметоксифенил)-2- Н) 7.09-7.16 (ш, 2 Н)
νη2 °\ тиоксо-2,3- 7.03 (6,1=2.73 Гц, 1 Н)
дигидропиримидин- 5.82 (6,1=1.95 Гц, 1 Н)
4(1Н)-она 4.54-4.64 (ш, 1 Н) 3.86-3.98 (ш, 1 Н)3.79 (8, 3 Н) 3.75 (8, 3 Н) 2.85-2.97 (ш, 2 Н)
- 108 027324
167 0 он 1 А^А 6-(2,6- диметоксифенил)-1 - (2-гидроксиэтил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 309,0 хНЯМР(400 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.72 (Ьг. 8., 1 Н), 7.45 (1, 1=8.36 Гц, 1 Н), 6.79 (ά, 1=8.47 Гц, 2 Н), 5.71 (ά, 1=2.06 Гц, 1 Н), 3.94(1,1=7.21 Гц, 2 Н), 3.76 (8, 6 Н), 3.35 (1,1=7.56 Гц, 2 Н)
168 0 / 6-[2-(2- 309,1 1,57 мин \¥а!егз
гидроксиэтокси)фени АЙапйз <1С18 5мкм
ΛΑ Υί л]-1-(2- 4,6x50 мм, от
АА гидроксиэтил)-2- 95%Н2О/5%МеСЫ
оС тиоксо-2,3- линейно до
дигидропиримидин- 5%Н2О/95% МеСЫ за
4(1Н)-он 4,0 мин, выдержка при 5%Η2Ο/95%ΜεΓΝ до 5,0 мин (0,05% ТРА). Скорость потока: 2 мл/мин
169 О 6-(2,5- 309,2 1НЯМР(500 МГц,
Λ сА диметоксифенил)-1 - ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.72
(2-гидроксиэтил)-2- (8, 1Н) 7.06-7.11 (ш, 2
АА тиоксо-2,3- Н) 6.95 (ά, 1=2.44 Гц, 1
1 он дигидропиримидин- Н) 5.77 (ά, 1=2.20 Гц, 1
4(1Н)-он Н) 4.72(1,1=5.61 Гц, 1 Н) 4.44-4.50 (ш, 1 Н) 3.77 (8, 3 Н) 3.74 (8,3 Н) 3.51-3.64 (ш, 2 Н) 3.40-3.46 (т, 1 Н)
- 109 027324
170 δ XX II N 4ΝΗ 2-[6-(5-циано-2- метоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)ил ] ацетамид 317,2 ХН ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-66) δ м.д. 3.763.94 (ш, 2Н), 3.93 (з, 3 Н), 5.92 (б, 1=1.7 Гц, 1 Н), 7.10 (Ьг. з., 1 Н), 7.31 (Ьг. з., 1 Н), 7.37 (б, 1=8.8 Гц, 1 Н), 7.61 (з, 1 Н), 8.03 (бб, 1=8.7, 1.6 Гц, 1 Н), 12.88 (Ьг. з., 1 Н)
171 ^А 5 4-метокси-З - [3 -(2- 318,1 2,34 мин \Уа1егз
хкЛ 4ΝΗ метоксиэтил)-6-оксо- АбапЬз 6С18 5 мкм
ίΊ^ ^Α> 2-тиоксо-1,2,3,6- 4,6x50 мм, от
χχ тетрагидропиримиди 95%Η2Ο/5%ΜεΟΝ
н-4-ил] бензонитрил линейно до
III N 5%Н2О/95% МеСЫ за 4,0 мин, выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин (0,05% ТГА). Скорость потока: 2 мл/мин
172 0 1-(2- 321,1 ХН ЯМР (400 МГц,
ΑΧ изопропоксиэтил)-6- ХЛОРОФОРМ-б) δ
^Α (4-метоксифенил)-2- м.д. 10.19 (Ьг. з., 1 Н)
Α тиоксо-2,3- 7.29 (б, 1=8.78 Гц, 2 Н)
Υ 1 дигидропиримидин- 6.97 (б, 1=8.97 Гц, 2 Н)
4(1Н)-он 5.84 (б, 1=2.15 Гц, 1 Н) 4.37 (1,1=5.46 Гц, 2Н) 3.87 (з, ЗН) 3.68(1, 1=5.66 Гц, 2 Н) 3.47 (зр1,1=6.08 Гц, 1 Н) 1.06 (б, 1=6.05 Гц, 6Н)
- 110 027324
173 0 Г 1-(2- изопропоксиэтил)-6- (2-метоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 321,5 'н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-Ь4) δ м.д. 7.53 (άάά, 1=8.39, 7.61, 1.76 Гц, 1 Н) 7.33 (άά, 1=7.41, 1.76 Гц, 1 Н) 7.13 (ά, 1=8.58 Гц, 1 Н) 7.08 (άάά, 1=7.51, 7.51, 0.98 Гц, 1Н)5.75 (δ, 1 Н) 4.69 (άάά, 1=13.51, 6.58, 3.90 Гц, 1 Н)3.88 (з, 3 Н) 3.78 (άί, 1=13.61, 7.34 Гц, 1 Н) 3.64-3.72 (ш, 1 Н) 3.50 (άάά, 1=9.80, 7.07,4.00 Гц, 1 Н) 3.38 (δρΐ, 1=6.11 Гц, 1 Н) 0.99 (άά, 1=6.15,2.44 Гц, 6 Н)
174 о- х°а5 2-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] ацетамид 322,2 'Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.75 (δ, 1 Η) 7.31 (Ьг. δ., 1 Η) 7.08 (ά, 1=8.54 Гц, 1 Η) 6.98 (Ьг. 8., 1 Η) 6.69 (ά, 1=2.20 Гц, 1 Η) 6.61 (άά, 1=8.54, 2.20 Гц, 1 Η) 5.74 (8, 1 Η) 5.38 (Ьг. δ., 1 Η) 3.87 (Ьг. 8., 1 Η) 3.82 (8,3 Η) 3.81 (8,3 Η)
- 111 027324
175 0 АВЗ II гидрохлорид 322,1 'н ЯМР (400 МГц,
МГ\ А/ сД 1-[(2Κ)-2- МЕТАНОЛ-43) δ м.д.
аминопропил]-6-(2,4- 7.21-7.31 (ш, 1 Н),
........χ ΑΧ диметоксифенил)-2- 6.71 (4,1=1.83 Гц, 1
νη2 1 тиоксо-2,3- Н), 6.68 (44,1=8.24,
дигидропиримидин- 2.29 Гц, 1 Н), 5.77-
4(1Н)-он 5.85 (ш, 1 Н), 5.105.24 (т, 1 Н), 3.873.90 (ш, ЗН), 3.833.86 (ш, ЗН), 3.613.73 (ш, 1 Н), 3.473.59 (ш, 1 Н), 0.901.15 (ш, 3 Н)
176 0 АВЗ || гидрохлорид 322,1 'Н ЯМР (400 МГц,
ду 1-[(28)-2- МЕТАНОЛ-43) δ м.д.
γΧ, аминопропил]-6-(2,4- 7.24-7.33 (ш, 1 Н),
диметоксифенил)-2- 6.67-6.76 (ш, 2 Н),
νη2 1 тиоксо-2,3- 5.80-5.85 (ш, 1 Н),
дигидропиримидин- 5.13 5.25 (ш, 1 Н),
4(1Н)-она 3.87-3.92 (ш, 6 Н), 3.51-3.76 (ш, 2 Н), 0.95-1.16 (ш, 3 Н)
177 0 формиат 322,1 'Н ЯМР (400 МГц,
ДА ν' 6-(2,4- МЕТАНОЛ-43) δ м.д.
τΧ диметоксифенил)-1 - 7.27 (4,1=8.24 Гц, 1
X 0 [2-(метиламино)- Н), 6.73 (4,1=2.29 Гц,
^ΝΗ 1 этил] -2-тиоксо-2,3 - 1 Н), 6.70 (44,1=8.47,
дигидропиримидин- 2.52 Гц, 1 Н), 5.81 (§, 1
4(1Н)-она Н), 4.06-4.17 (ш, 2 Н), 3.90 (8, ЗН), 3.87 (8,3 Н), 2.99-3.16 (ш, 2 Н), 2.55 (8, 3 Н)
- 112 027324
178 о— \УЛ Е#1 формиат 1-(3 -аминопропил)-6- (2,4- диметоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 322,1 1НЯМР(400 МГц, ΌΜδΟ-йб) δ м.д. 8.29 (8, 1 Н), 7.25 (й, 1=8.70 Гц, 1 Н), 6.68 (й, 1=2.29 Гц, 1 Н), 6.62 (йй, 1=8.24, 2.29 Гц, 1 Н), 5.72 (8, 1 Н), 4.314.45 (ш, 2Н), 3.80 (δ, 3 Н), 3.79 (8, 3 Н), 3.163.62 (ш, ЗН), 2.392.44 (ш, 2 Н), 1.521.81 (ш, 2 Н)
179 кк, —о 6-(2,4- диметоксифенил)-1 - (2-гидроксипропил)- 2-тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 323,1 1НЯМР(400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ м.д. 9.57-9.72 (ш, 1 Н), 7.11-7.21 (ш, 1 Н), 6.45-6.60 (ш, 2 Н), 5.82 (йй, 1=13.05, 2.52 Гц, 1 Н), 4.41-4.93 (ш, 1 Н), 4.27-4.41 (ш, 1 Н), 3.86 (8, 3 Н), 3.82 (ш, 3 Н), 3.53-3.69 (ш, 1 Н), 0.94-1.05 (И1, 3 Н)
180 \0 Л) ^Ν^ΝΗ άΥ 6-(2,6- диметоксифенил)-1 - (2-метоксиэтил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 323,1 2,50 мин \Уа1егз АЙ апй 8 ЙС18 5 мкм 4,6x50 мм, от 95%Η2Ο/5%ΜεΟΝ линейно до 5%Н2О/95% ΜεΟΝ за 4,0 мин, выдержка при 5%Η2Ο/95%ΜεΟΝ до
- 113 027324
5,0 мин (0,05% ТРА). Скорость потока: 2 мл/мин
181 о— 6-(2,4- диметоксифенил)-1 - (3 -гидроксипропил)- 2-тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 323,1 'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 9.46 (Ъг. 8., 1 Н), 7.11 (й, 1=8.24 Гц, 1 Н), 6.56 (йй, 1=8.24, 2.29 Гц, 1Н), 6.52 (й, 1=2.29 Гц, 1 Н), 5.82 (й, 1=2.75 Гц, 1 Н), 4.64 4.75 (ш, 1 Н), 3.86 (8, 3 Н), 3.82 (8, 3 Н), 3.80-3.89 (ш, 2Н), 3.49 (ΐ, 1=5.72 Гц, 1 Н), 1.56-1.83 (ш, 2 Н)
182 рА —о 6-(2,4- диметоксифенил)-1 - (2-метоксиэтил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 323,2 Ή ЯМР (300МГц, СОС13) 9.80 (Ъз, 1Н), 7.13 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.56 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.50 (8, 1Н), 5.80 (й, 1=2.1Гц, 1Н), 4.70 (Й1, 1=13.5, 4.5 Гц, 1Н), 3.86 (8, ЗН), 3.83-3.91 (ш, 1Н)3.82 (8, ЗН), 3.66-3.74 (ш, О 1Н), 3.41-3.47 (ш, 1Н), 3.16 (8, ЗН)
183 0 νη2 гидрохлорид 1 -(2-аминоэтил)-6-(3 - М+1 (-ΝΗ2) 1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-йб) δ м.д. 12.88
бромфенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 311,0 (Ъг. δ., 1 Н), 7.86 (Ъг. 8., 2 Н), 7.82 (з, 1 Н), 7.77 (й, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.56
- 114 027324
4(1Н)-она (ш, 1 = Н), 7.51 (ш, 1 Н), 5.87 (з, 1 Н), 4.26 (Ьг. з., 2 Н), 2.94 (ш, 2 Н)
184 0 6-(5-φτορ-2,4- 326,8 'Н ЯМР (400 МГц,
Ί1 н Α диметоксифенил)-1 - ΟϋβΟϋ) δ м.д. 7.12
ΑΑ Άί (2-гидроксиэтил)-2- (άά, 1 Η), 6.85 (ά, 1 Η),
0 тиоксо-2,3- 5.75 (ά, 1 Η), 4.60-4.73
он Ρ 1 дигидропиримидин- (ш, 1 Η), 3.97 (з, 3 Η),
4(1Н)-он 3.90 (з,3 Η), 3.76-3.86 (ш, 2 Η), 3.56-3.65 (ш, 1Η)
185 0 гидрохлорид 327,9 'Η ЯМР (400 МГц,
ΑΑ ΑΑ 1 -(2-аминоэтил)-6-(4- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.92
метокси-1 -нафтил)-2- (Ьг. з, 1 Η), 8.24 (άά,
тиоксо-2,3- 1=7.44, 1.95 Гц, 1 Η),
νη2 1 дигидропиримидин- 7.73 (ά, 1=7.33 Гц, 1
4(1Н)-она Η), 7.49 -7.65 (ш, 6 Η), 7.08 (ά, 1=8.01 Гц, 1 Η), 5.89 (з, 1 Η), 4.47 (άάά, 1=13.91, 8.87, 5.15 Гц, 1 Η), 4.01 (з,3 Η), 3.66-3.77 (ш, 1 Η), 2.82-2.91 (ш, 1 Η), 2.77 (άάά, 1=12.31, 8.87, 6.30 Гц, 1 Η)
186 0 Λ; 1 -(2-гидроксиэтил)-2- 333,0 1НЯМР(400 МГц,
Α тиоксо-6-[2- СОС13): δ 9.89 (Ьг.з.,
ΆΑ (трифторметокси)- 1Η), 7.63-7.58 (ш, 1Н),
Αα фенил]-2,3- 7.45-7.40 (ш, ЗН), 5.89
он дигидропиримидин- (ά, 1Н), 4.74-4.67 (ш,
4(1Н)-он 1Н), 4.01-3.95 (ш, 1Н),
3.82-3.75 (ш, 1Н),
- 115 027324
3.71-3.66 (ш, 1Н), 1.83 (8, 1Н)
187 —о трифторацетат 3-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил]пропан- имидамида 335,1 'Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-44) δ м.д. 7.23 (ά, 1=8.22 Гц, 1 Н), 6.71 (ά, 1=2.15 Гц, 1 Н), 6.68 (άά, 1=8.41, 2.15 Гц, 1Н), 5.78 (δ, 1 Н), 4.97 (άΐ, 1=14.57, 5.72 Гц, 1Н), 3.994.07 (ш, 1Н), 3.89 (8,3 Η), 3.88(δ, ЗН), 2.87 (άάά, 1=14.48, 8.22, 5.50 Гц, 1Н), 2.622.72 (ш, 1 Н)
188 0 »γΑ X 0 2-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] пропанамид 336,1 'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 9.79 (Ъг. δ., 1 Н), 7.11-7.25 (ш, 1 Н), 6.48-6.64 (ш, 2 Н), 5.85 5.91 (ш, 1 Н), 5.42-5.75 (ш, 2 Н), 4.35-4.76 (ш, 1 Н), 3.85 3.90 (ш, 3 Н), 3.81-3.85 (ш, 3 Н), 1.85 (ш, 1=6.87 Гц, 3 Н)
189 ρΧ —ο 3-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] пропанамид 336,1 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.66 (Ъг. δ, 1 Н), 7.23 (ά, 1=8.70 Гц, 1 Н), 7.21 (Ъг. 8., 1 Н), 6.72 (Ъг. 8., 1 Н), 6.67 (ά, 1=2.29
- 116 027324
Гц, 1 Н), 6.60 (άά, 1=8.24, 2.29 Гц, 1 Н), 5.69 (8, 1Н), 4.31-4.44 (ш, 2 Н), 3.79 (8, 3 Н), 3.78 (8, ЗН)
190 о 2-[6-(2,4- 336,2 'Н ЯМР (400 МГц,
АД ν' диметоксифенил)-4- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.77
γΧ оксо-2-тиоксо-3,4- (Ьг. δ., 1 Н), 7.75 (ά,
V ХХ\ о дигидропиримидин- 1=4.58 Гц, 1 Н), 7.07
А 1 1(2Η)-ππ]-Ν- (ά, 1=8.24 Гц, 1 Н),
метилацетамид 6.67 (ά, 1=2.29 Гц, 1 Н), 6.60 (άά, 1=8.47, 2.06 Гц, 1 Н), 5.75 (8, 1 Н), 5.24-5.43 (ш, 1 Н), 3.87-3.99 (ш, 1 Н), 3.81 (8, ЗН), 3.78-3.81 (ш, 3 Н), 2.45 (ά, 1=4.58 Гц, 3 Н)
191 о гидрохлорид 335,9 ХН ЯМР (300 МГц,
АД ν' 1 -(4-аминобутил)-6- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.73
γΑ (2,4- (Ьг. 8., 1 Н), 7.85 (Ьг. 8.,
ХХ\ диметоксифенил)-2- ЗН), 7.31 (ά, 1=8.36
1 тиоксо-2,3- Гц, 1 Н), 6.72 (ά,
νη2 дигидропиримидин- 1=2.09 Гц, 1 Н), 6.66
4(1Н)-она (άά, 1=8.36, 2.79 Гц, 1 Н), 5.75 (ά, 1=2.09 Гц, 1 Н), 4.29 4.48 (ш, 1 Н), 3.84 (8, 3 Н), 3.83 (8, ЗН), 3.45-3.50 (ш, 1 Н), 2.53-2.62 (ш, 2 Н), 1.38 1.66 (ш, 2 Н), 1.21-1.37 (ш, 2 Н)
- 117 027324
192 0 гидрохлорид 336,1 Ή ЯМР (400 МГц,
Λ ν' 6-(2,4- ΌΜδΟ-66) δ м.д. 12.75
\Χ\ диметоксифенил)-1 - (Ьг. 8., 1 Н), 8.38 (Ьг. 8.,
[3 -(метиламино)- 2 Н), 7.28 (6,1=8.24
нЛ 1 пропил] -2-тиоксо- Гц, 1 Н), 6.69 (6,
1 2,3-дигидро- 1=2.06 Гц, 1 Н), 6.63
пиримидин-4( 1Н)- (66,1=8.47, 2.29 Гц, 1
она Н), 5.73 (6,1=2.06 Гц, 1 Н), 4.32 4.44 (ш, 1 Н), 3.80 (8, 6Н), 3.523.63 (ш, 1Н), 3.28 (8,3 Н), 2.39 (ΐ, 1=4.92 Гц, 2 Н), 1.63-1.92 (ш, 2 Н)
193 0 3-[6-(2,4- 337,1 'Н ЯМР (400 МГц,
χΧ 0^ диметоксифенил)-4- ΌΜδΟ-66) δ м.д. 12.76
оксо-2-тиоксо-3,4- (Ьг. 8., 1 Н), 7.30 (6,
у дигидропиримидин- 1=8.70 Гц, 1 Н), 6.70
(Аон 1 1(2Н)ил]-пропановая (6,1=2.29 Гц, 1 Н),
кислота 6.65 (66,1=8.70, 2.29 Гц, 1 Н), 5.74 (8, 1 Н), 4.38-4.51 (ш, 1 Н), 3.82 (8, ЗН), 3.82-3.87 (ш, 1 Н), 3.82 (8, 3 Н), 2.53-2.63 (ш, 1 Н), 2.40-2.48 (ш, 1 Н)
194 0 6-(2,4- 337,1 'Н ЯМР (400 МГц,
ΛΑ диметоксифенил)-1 - ХЛОРОФОРМ-6) δ
Хм (2-гидрокси-2- м.д. 9.89 (Ьг. 8, 1 Н),
А метилпропил)-2- 7.21 (6,1=8.24 Гц, 1
он 1 тиоксо-2,3- Н), 6.58 (66,1=8.70,
дигидропиримидин- 1.83 Гц, 1 Н), 6.51 (6,
4(1Н)-он 1=1.83 Гц, 1 Н), 5.87
- 118 027324
(8, 1Н), 5.11-5.30 (ш, 1Н), 3.87 (8, ЗН), 3.84 (8, ЗН), 3.46-3.64 (ш, 1Н), 1.11 (Ьг. 8., ЗН), 0.96 (Ьг. 8., 3 Н)
195 0 6-(2,4- 337,1 А ЯМР (400 МГц,
А 0^ диметоксифенил)-1 - ХЛОРОФОРМ-ά) δ
άΑα (З-гидрокси-2- м.д. 10.07 (Ьг. δ., 1 Н),
ν метилпропил)-2- 7.13 (ά, 1=8.70 Гц, 1
н<А 1 тиоксо-2,3- Н), 6.57 (άά, 1=8.70,
дигидропиримидин- 2.29 Гц, 1Н), 6.52 (ά,
4(1Н)-он 1=2.29 Гц, 1 Н), 5.87 (8, 1 Н), 4.95 (Ьг. 8., 2 Н), 3.88(8, ЗН), 3.85 (8, 3 Н), 3.54 (άά, 1=11.91, 3.21 Гц, 1 Н), 3.34-3.41 (ш, 1 Н), 1.83 (Ьг. 8., 1 Н), 0.62 (ά, 1=6.87 Гц, 3 Н)
196 0 6-(2,4- 337,1 'Н ЯМР (400 МГц,
ДА о^ диметоксифенил)-1 - МЕТАНОЛ-Ь4) δ м.д.
'гА (4-гидроксибутил)-2- 7.20 (ά, 1=8.20 Гц, 1
аА0 тиоксо-2,3- Н), 6.66 (ά, 1=2.15 Гц,
у 1 дигидропиримидин- 1 Н), 6.64 (άά, 1=8.20,
он 4(1Н)-он 2.34 Гц, 1 Н), 5.71 (8, 1 Н), 4.44-4.56 (ш, 1 Н), 3.85 (8, 6Н), 3.62-3.75 (ш, 1 Н), 3.32 (ΐ, 1=6.64 Гц, 2Н), 1.661.81 (ш, 1 Н), 1.401.56 (ш, 1 Н), 1.161.32 (ш, 2 Н)
- 119 027324
197 АВ8 0 трифторацетат 1 - [(2Κ)-3 -амино-2 - гидроксипропил] -6- (2,4- диметоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 338,0 Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.72- 12.82 (ш, 1 Н), 7.61-7.74 (ш, 3 Н), 7.16-7.28 (ш, 1 Н), 6.59- 6.75 (ш, 2 Н), 5.70-5.79 (ш, 1 Н), 5.60- 5.65 (ш, 1 Н), 4.53-4.63 (ш, 1 Н), 4.21-4.31 (ш, 1 Н), 3.77-3.86 (ш, 6 Н), 2.72- 2.85 (ш, 2 Н)
198 χ δ X Χ^Χΐ 1 /° гидрохлорид 1 -(2-аминоэтил)-2- тиоксо-6-(2,4,5- триметоксифенил)- 2,3-дигидро- пиримидин-4( 1Н)- она 338,1 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.79 (δ, 1 Η), 7.92 (Ьг. δ., 3 Η), 6.99 (8, 1 Η), 6.80 (8, 1 Η), 5.76 (ά, 1=1.76 Гц, 1 Η), 4.55 (άΐ, 1=13.96, 6.88 Гц, 1 Η), 3.93 (άΐ, 1=14.06, 7.03 Гц, 1 Η), 3.84 (8, 3 Η), 3.80 (8,3 Η), 3.70 (8,3 Η), 2.80-2.97 (ш, 2 Η)
199 0 χ\< у V,. гидрохлорид 1-(3-амино-2- гидроксипропил)-6- (2,4- диметоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 338,1 1НЯМР(400 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.69-12.76 (ш, 1 Η), 7.61-8.08 (ш, 3 Η), 7.13-7.26 (ш, 1 Η), 6.56-6.71 (ш, 2 Η), 5.65-5.76 (ш, 1 Η), 5.60 (ш, 1=4.90 Гц, 1 Η), 4.55(8, 1 Η), 4.154.30 (ш, 1 Η), 3.74-
- 120 027324
3.84 (ш, 6Н), 3.543.63 (ш, 1 Н), 2.612.95 (ш, 2 Н)
200 ΑΒδ о дАл Η0- ιι,Ά трифторацетат 1-[(28)-3-амино-2- гидроксипропил] -6- (2,4- диметоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 338,2 1НЯМР(300 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.78 (ш, 1 Н), 7.63 (Ьг. з, 3 Н), 7.18-7.28 (ш, 1Н), 6.60-6.75 (ш, 2 Н), 5.71- 5.80 (ш, 1Н), 5.58-5.66 (ш, 1Н), 4.54-4.62 (ш, 1Н), 4.08-4.23 (ш, 1Н), 3.78-3.85 (ш, 6Н), 3.23-3.41 (ш, 1Н), 2.71- 2.83 (ш, 1Н), 2.38-2.45 (ш, 1Н)
201 он Α°\ ''ι '·Ύ'·:ίΐ ,γχ 1-(2,3- дигидроксипропил)- 6- (2,4диметоксифенил) -2-тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 339,2 1НЯМР(400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 10.33 (Ьг. з., 1 Н) 7.17 (Ьг. з., 1 Н) 6.58 (Ьг. з., 1 Н) 6.52 (ф 1=7.22 Гц, 1 Н) 5.88 (ф 1=7.22 Гц, 1 Н) 4.80 - 4.95 (ш, 1 Н) 4.60-4.73 (ш, 1 Н) 3.99-4.14 (ш, 1 Н)3.87 (з, 3 Н)3.83 (з, ЗН) 3.23-3.68 (ш, 4 Н)
202 ΗΧ δ χ> χΧχ-π 1 /° 1 -(2-гидроксиэтил)-2- тиоксо-6-(2,4,5- триметоксифенил)- 2,3- дигидропиримидин- 339,2 1НЯМР(500 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.68 (з, 1 Н), 6.95 (з, 1 Н), 6.80 (з, 1 Н), 5.74 (з, 1 Н), 4.43-4.51 (ш, 1Н),
- 121 027324
4(1Н)-он 3.86 (з, ЗН), 3.82 (з, 3 Н), 3.71 (з, 3 Н), 3.643.70 (ш, 1Н), 3.493.56 (ш, 1Н), 3.403.46 (ш, 1 Н)
203 . »θ, Λ А лЛ ./А 1-[(28)-2,3- дигидроксипропил] - 6-(2,4- диметоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 339,2 'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 10.33 (Ьг. з., 1 Н) 7.17 (Ьг. з., 1 Н) 6.58 (Ьг. з., 1 Н) 6.52 (ά, 1=7.22 Гц, 1 Н) 5.88 (ά, 1=7.22 Гц, 1 Н) 4.80 - 4.95 (ш, 1 Н) 4.60-4.73 (ш, 1 Н) 3.99-4.14 (ш, 1 Н)3.87 (з, 3 Н)3.83 (з, ЗН) 3.23-3.68 (ш, 4 Н)
204 он АВ8 А 8 .А4 1-[(2К)-2,3- дигидроксипропил] - 6-(2,4- диметоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 339,2 'н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 10.33 (Ьг. з., 1 Н) 7.17 (Ьг. з., 1 Н) 6.58 (Ьг. з., 1 Н) 6.52 (ά, 1=7.22 Гц, 1 Н) 5.88 (ά, 1=7.22 Гц, 1 Н) 4.80 - 4.95 (ш, 1 Н) 4.60-4.73 (ш, 1 Н) 3.99-4.14 (ш, 1 Н)3.87 (з, 3 Н)3.83 (з, ЗН) 3.23-3.68 (ш, 4 Н)
- 122 027324
205 о 2- [6-(4-метокси-1 - 342,2 'НЯМР(400 МГц,
ДА ДА нафтил)-4-оксо2- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.90
тиоксо-3,4- (Ьг. 8, 1 Н), 8.25 (ά,
А АД дигидропиримидин- 1=7.33 Гц, 1 Н), 7.69 -
νη2 1 1 (2Н)-ил] ацетамид 7.77 (ш, 1 Н), 7.567.68 (ш, 2 Н), 7.387.47 (ш, 1 Н), 7.23 (δ, 1 Н), 7.06 (ά, 1=8.24 Гц, 1 Н), 6.98 (Ьг. 8., 1 Н), 5.92 (ά, 1=1.83 Гц, 1 Н), 5.10-5.35 (ш, 2 Н), 4.02 (8, 3 Н)
206 0 6-(4-хлор-2,5- 343 1НЯМР(400 МГц,
СА диметоксифенил)-1 - ХЛОРОФОРМ-ά) δ
(2-гидроксиэтил)-2- м.д. 9.88 (Ьг. 8., 1 Н),
тиоксо-2,3- 7.03 (8, 1 Н), 6.85 (8, 1
он /° дигидропиримидин- Н), 5.84 (8, 1 Н), 4.73
4(1Н)-он (άΐ, 1=14.20, 5.15 Гц, 1 Н), 3.91-4.00 (ш, 1 Н), 3.87-3.90 (ш, 1 Н), 3.86 (8, ЗН), 3.81 (8,3 Н), 3.59-3.73 (ш, 1 Н), 1.95 (Ьг. 8., 1 Н)
207 0 6-(2,4- 345,1 1НЯМР(500 МГц,
л 1 диметоксифенил)-1 - МЕТАНОЛ-Ь4) δ м.д.
Ά^Α (1Н-пиразол-5- 7.48 (Ьг. 8., 1 Н), 6.90
<А илметил)-2-тиоксо- (ά, 1=8.05 Гц, 1 Н),
А1® 1 2,3-дигидро- 6.62 (ά, 1=2.20 Гц, 1
пиримидин-4( 1 Н)-он Н), 6.46 (ά, 1=5.12 Гц, 1Н), 5.95 6.13 (ш, 2 Н), 5.77 (8, 1 Н), 4.885.01 (ш, 1 Н), 3.82 (8, 3 Н), 3.81 (8, 3 Н)
- 123 027324
208 0 АА X νη2 Р сХХ гХ XX 2-{4-оксо-2-тиоксо-6- [2-(трифторметокси)- фенил]-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил } ацетамид 345,9 'НЯМР (400 МГц, Метанол-63) δ м.д. 7.67 (ббб, 1=7.7, 7.6, 2.0 Гц, 1 Н), 7.46-7.52 (ш, 3 Н), 5.89 (з, 1 Н), 5.50 (Ьг.з., 1 Н), 4.01 (Ьг.з., 1Н)
209 0 6-(2,4- 346,0 1,84 мин \Уа1егз
А сА диметоксифенил)-2- АбапЬз 6С18 5 мкм
А^Х тиоксо-1-(1Н-1,2,4- 4,6x50 мм, от
А А триазол-5-илметил)- 95%Η2Ο/5%ΜεΟΝ
2,3-дигидро- линейно до
пиримидин-4( 1 Н)-он 5%Н2О/95% МеСЫ за 4,0 мин, выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин (0,05% ТГА). Скорость потока: 2 мл/мин
210 о 1 -(2-метоксиэтил)-2- 347,1 ХН ЯМР (400 МГц,
δΑΝΑ I тиоксо-6-[4- ХЛОРОФОРМ-б) δ
ΑΧ Ρ π ΙΑ X (трифторметокси)- м.д. 9.53 (Ьг. з., 1 Н),
фенил]-2,3- 7.42 (б, 1=8.70 Гц, 2
/° дигидропиримидин- Н), 7.34 (б, 1=8.24 Гц,
4(1Н)-он 2Н), 5.82 (б, 1=2.29 Гц, 1 Н), 4.34 (Ьг. з., 2 Н), 3.67(1,1=5.27 Гц, 2Н), 3.20 (з, 3 Н)
211 О гидрохлорид 348,4 ХН ЯМР (400 МГц,
АД А 6-(2,4- ΌΜδΟ-66) δ м.д. 12.89
νχ диметоксифенил)-1 - (з, 1 Н), 9.25 (Ьг. з, 1
<Х ХА\ (пирролидин-2- Н), 8.08-8.71 (Ьг. ш., 1
\_ΝΗ 1 илметил)-2-тиоксо- Н), 7.24-7.42 (ш, 1 Н),
- 124 027324
2,3-дигидро- пиримидин-4( 1Н)- она 6.74 (ά, 1=2.33 Гц, 1 Н), 6.69 (άά, 1=8.61, 2.09 Гц, 1Н), 5.80 (т, 1 Н), 4.97-5.07 (т, 1 Н), 3.81-3.88 (т, 6 Н), 3.61-3.78 (т, 2 Н), 2.96-3.17 (т, 2 Н), 1.73-1.90 (т, 1Н), 1.65 (т, 2Н), 1.131.26 (т, 1 Н)
212 X —о гидрохлорид 6-(2,4- диметоксифенил)-1 - (пирролидин-3- илметил)-2-тиоксо- 2,3-дигидро- пиримидин-4( 1Н)- она 348,4 X ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.80 (8, 1 Н), 8.77 (Ьг. 8., 2 Н), 7.27-7.38 (т, 1 Н), 6.73 (ф 1=2.09 Гц, 1 Н), 6.67 (άά, 1=8.36, 2.09 Гц, 1 Н), 5.765.79 (т, 1 Н), 4.604.75 (т, 1 Н), 3.84 (Ьг. 8., 4Н), 3.57(8, ЗН), 3.13-3.24 (т, 1 Н), 3.01 -3.13 (т, 1 Н), 2.85-2.97 (т, 1 Н), 2.70-2.83 (т, 1 Н), 2.55-2.69 (т, 1 Н), 1.81-1.95 (т, 1 Н), 1.62-1.79 (т, 1 Н)
213 0 АВ5 и АЛА л·' 6-(2,4- диметоксифенил)-1 - [(28)- тетрагидрофуран-2- илметил] -2-тиоксо- 2,3-дигидро- 349,1 'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 9.59 (Ьг. 8, 1 Н), 7.12-7.24 (т, 1 Н), 6.56 (άά, 1=8.24, 1.83 Гц, 1 Н), 6.43-6.51 (т,
- 125 027324
пиримидин-4( 1 Н)-он 1 Н), 5.75 5.82 (ш, 1 Н), 4.67 (άά, 1=13.74, 2.29 Гц, 1 Н), 4.534.62 (ш, 1 Н), 3.85 (8, 3 Н), 3.79-3.83 (ш, 3 Н), 3.54 (ς, 1=7.20 Гц, 1 Н), 3.39 (άά, 1=13.28, 10.08 Гц, 1 Н), 3.15 (ς, 1=7.17 Гц, 1 Н), 1.89 - 2.02 (ш, 1 Н), 1.641.80 (ш, 1 Н), 1.451.54 (ш, 1 Н), 1.231.35 (ш, 1 Н)
214 ду? о \ 6-(2,4- диметоксифенил)-1 - [(2К)- тетрагидрофуран-2- ил метил ] -2тиоксо- 2,3-дигидро- пиримидин-4( 1 Н)-он 349,1 Ή ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-д4) δ м.д. 7.20-7.28 (ш, 1 Н) 6.63-6.68 (ш, 2 Н) 5.70-5.74 (т, 1 Н)4.71 (άά, 1=14.07, 2.74 Гц, 1 Н) 4.56-4.65 (т, 1 Н) 3.84-3.88 (т, 6 Н) 3.50-3.57 (т, 1 Н) 3.43- 3.50 (т, 1 Н)3.22 (άΐ, 1=8.26, 6.72 Гц, 1 Н) 1.93 (т, 1=12.46, 7.89, 7.89, 6.16 Гц, 1 Н) 1.64-1.77 (т, 1 Н) 1.43- 1.55 (т, 1 Н) 1.31-1.40 (т, 1 Н)
- 126 027324
215 0 Ν-{2-[6-(2,4- 350,1 Ή ЯМР (400 МГц,
л) диметоксифенил)-4- ΌΜδΟ-йб) δ м.д. 12.70
Ач оксо-2тиоксо-3,4- (Ъг. 8., 1 Н), 7.77 (ΐ,
дигидропиримидин- 1=5.95 Гц, 1 Н), 7.20
г 0 1 1(2Н)- (й, 1=8.24 Гц, 1 Н),
ил]этил } ацетамид 6.61-6.70 (ш, 2Н), 5.70 (8, 1 Н), 4.50 (Й1, 1=13.40, 5.21 Гц, 1 Н), 3.82 (8, 3 Н), 3.79 (8, 3 Н), 3.59 (Й1,1=13.62, 6.70 Гц, 1 Н), 3.153.28 (ш, 2Н), 1.67 (8, 3 Н)
216 0 3-[6-(2,4- 350,1 Ή ЯМР (400 МГц,
ДА I 0^ диметоксифенил)-4- ΌΜδΟ-йб) δ м.д. 12.63
Αί оксо-2-тиоксо-3,4- (Ъг. 8., 1 Н), 7.71 (Ъг. 8.,
дигидропиримидин- 1 Н), 7.25 (й, 1=7.79
(ДАун 1 1(2Η)-μ]-Ν- Гц, 1 Н), 6.70 (8, 1 Н),
метилпропанамид 6.64 (й, 1=8.70 Гц, 1 Н), 5.72 (8, 1 Н), 4.374.53 (ш, 2Н), 3.83 (8, 3 Н), 3.82 (8, 3 Н), 3.353.44 (ш, 2Н), 2.45 (й, 1=4.58 Гц, 3 Н)
217 0 3-[6-(2,4- 350,2 ХН ЯМР (500 МГц,
I 0^ диметоксифенил)-4- ΌΜδΟ-йб) δ м.д.
Да оксо-2-тиоксо-3,4- 12.50-12.85 (ш, 1 Н)
А дигидропиримидин- 7.15-7.34 (ш, 2Н)
оД^хи, 1(2Н)-ил]-2- 6.55-6.83 (ш, 3 Н)
метилпропанамид 5.64-5.77 (ш, 1 Н) 4.34-4.67 (ш, 1 Н) 3.75-3.89 (ш, 6Н) 3.46-3.71 (ш, 1 Н)
- 127 027324
2.75-3.13 (ш, 1 Н) 0.66-0.90 (ш, 3 Н)
218 О- к гидрохлорид 1-(5- аминопентил)-6-(2,4- диметоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 349,9 'НЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-Й4) δ м.д. 7.24 (й, 1=7.81 Гц, 1 Н), 6.69 (8, 1 Н), 6.66 (й, 1=8.00 Гц, 1 Н), 5.75 (δ, 1 Н), 4.46-4.60 (ш, 1 Н), 3.87 (8, 6Н), 3.62-3.75 (ш, 1 Н), 2.83 (Ьг. 8, 2Н), 1.691.83 (ш, 1 Н), 1.411.57 (ш, ЗН), 1.051.24 (ш, 2 Н)
219 0 Γ|^ΝΗ я гидрохлорид 1-(3-амино-3 - метилбутил)-6-(2,4- диметоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 350,1 1НЯМР(400 МГц, ΌΜδΟ-йб): δ 7.28 (й, 1 Н), 6.71 (8, 1 Н), 6.65 (й, 1 Н), 5.76 (8, 1 Н), 4.49 (Ьг.8., 1Н), 3.84 (8, 3 Н), 3.82 (8, 3 Н), 3.50-3.60 (Ьг.8., 1Н), 1.82-1.95 (ш, 1 Н), 1.42-1.55 (ш, 1 Н), 0.89 (8, 3 Н), 0.80 (8, 3 Н)
220 Лх. —о 6-(2,4- диметоксифенил)-1 - [3 -(д иметиламино)- пропил] -2-тиоксо- 2,3-дигидро- пиримидин-4(1Н)-он 350,2 1НЯМР(400 МГц, ΌΜδΟ-йб) δ м.д. 12.76 (Ьг. 8., 1 Н), 7.29 (й, 1=8.47 Гц, 1 Н), 6.70 (й, 1=2.06 Гц, 1 Н), 6.64 (йй, 1=8.47, 2.06 Гц, 1 Н), 5.74 (8, 1 Н), 4.29-4.47 (ш, 1 Н),
- 128 027324
3.80 (з, 6 Н), 3.50-3.68 (ш, 1 Н), 3.41-3.51 (ш, 1 Н), 2.74 (Ьг. з., 1 Н), 2.55 (Ьг. з., 6Н), 1.791.94 (ш, 1 Н), 1.631.78 (ш, 1 Н)
221 0 ο 1 этил-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1(2Н)-ил] ацетат 351,2 'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ м.д. 12.94 (з, 1Н), 7.11 (ά, 1=8.70 Гц, 1 Н), 6.70 (ά, 1=2.29 Гц, 1 Н), 6.63 (άά, 1=8.24, 2.29 Гц, 1 Н), 5.83 (з, 1 Н), 5.185.40 (ш, 1 Н), 4.164.31 (ш, 1 Н), 4.02 (άίί, 1=10.88, 7.16, 7.16, 3.66,3.66 Гц, 2Н), 3.82 (з, 6Н), 1.08(1, 1=7.10 Гц, ЗН)
222 ο ΑΑγΑ °γ° 1 2-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил]этилацетат 351,2 ХН ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.78 (Ьг. з., 1 Н) 7.28 (ά, 1=8.54 Гц, 1 Н) 6.70 (ά, 1=2.20 Гц, 1 Н) 6.67 (άά, 1=8.29, 2.20 Гц, 1 Н) 5.75 (з, 1 Н) 4.70 (άί, 1=14.70, 4.36 Гц, 1 Н) 4.29 (άάά, 1=11.95, 7.81, 4.39 Гц, 1 Н) 4.02 (άί, 1=11.71, 4.64 Гц, 1 Н)3.83 (з, 3 Н) 3.82 (з, ЗН) 3.77-3.81 (ш, 1Н) 1.91 (з, ЗН)
- 129 027324
223 0 ν' 1-{2-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- 351,2 1,80 мин \Уа1ег8 АЙапйз <1С18 5 мкм 4,6x50 мм, от
Ο^ΝΗ νη2 дигидропиримидин- 1(2Н)-ил]этил}- мочевина 95%Н2О/5%МеСЫ линейно до 5%Н2О/95% МеСЫ за 4,0 мин, выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин (0,05% ТРА). Скорость потока: 2 мл/мин
224 о ιΧ 6-(2,4- диметоксифенил)-1 - (З-гидрокси-2,2- диметилпропил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 351,1 'Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аЗ) δ м.д. 7.31 (ά, 1=8.24 Гц, 1 Н), 6.63-6.69 (ш, 2 Н), 5.76 (8, 1Н), 5.19 (ά, 1=15.11 Гц, 1 Н), 3.87 (8, 3 Н), 3.87 (8, 3 Н), 3.50 (ά, 1=14.66 Гц, 1 Н), 3.29 (ά, 1=10.53 Гц, 1Н), 3.05 (ά, 1=10.99 Гц, 1 Н), 0.83 (8, 3 Н), 0.66 (8, 3 Н)
225 О ΛΑ НСГ ΑΛχ ΑΑ 6-(2,4- диметоксифенил)-1 - (5-гидроксиле нтил)- 2-тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 351,1 X ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-а4) δ м.д. 7.22 (ά, 1=8.29 Гц, 1 Н), 6.68 (ά, 1=1.95 Гц, 1 Н), 6.66 (άά, 1=8.29, 2.20 Гц, 1 Н), 5.73 (δ, 1 Н), 4.44-4.57 (ш, 1 Н), 3.87 (8, 6 Н), 3.61-3.71 (ш, 1 Н), 3.40 (1,
- 130 027324
1=6.46 Гц, 2Н), 1.681.79 (ш, 1 Н), 1.391.51 (ш, 1 Н), 1.251.36 (ш, 2 Н), 1.03 1.20 (ш, 2 Н)
226 0 6-(2,4- 351,1 ХН ЯМР (400 МГц,
А А диметоксифенил)-1 - ХЛОРОФОРМ-ά) δ
гА (2-изопропоксиэтил)- м.д. 9.58 (Ьг. 8., 1 Н)
ΆΑ 2-тиоксо-2,3- 7.15 (ά, 1=8.40 Гц, 1 Н)
Ύ 1 дигидропиримидин- 6.55 (άά, 1=8.40, 2.35
4(1Н)-он Гц, 1 Н) 6.50 (ά, 1=2.35 Гц, 1 Н) 5.79 (ά, 1=2.35 Гц, 1 Н) 4.64-4.71 (ш, 1Н)3.87 (8, ЗН)3.82 (8, ЗН) 3.69-3.81 (ш, 2 Н)3.49 (άάά, 1=9.58, 5.86, 3.13 Гц, 1 Н)3.46 (άί, 1=12.31, 6.25 Гц, 1 Н) 1.04 (άά, 1=6.06, 1.37 Гц, 6 Н)
227 0 6-(2,4- 353,1 'Н ЯМР (400 МГц,
МгД дА А диметоксифенил)-1 - ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 7.32
гА [З-(метилтио)- (ά, 1=8.4 Гц, 1 Н), 6.73
дА0 пропил] -2-тиоксо- (ά, 1=2.0 Гц, 1 Н),
8^ 1 2,3- 6.68(άά, 1=8.4, 2.0 Гц,
1 дигидропиримидин- 1Н), 5.76 (ά, 1=2.0 Гц,
4(1Н)-он 1 Н), 4.45 (Ьг.8., 1 Н), 3.84 (δ, 6Н), 3.70 (Ьг.8., 1 Н), 2.22 (ίί, ά=6.4, 6.4 Гц, 2 Η), 1.85-1.91 (ш, 1 Н), 1.83 (8, 3 Н), 1.59-1.65 (ш, 1 Н)
- 131 027324
228 0 1-бензил-6-(2,4- 355,2 Ή ЯМР (400 МГц,
А. 1 диметоксифенил)-2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
ΆγΑ, тиоксо-2,3- м.д. 9.84 (Ьг. 8., 1 Н),
Υ дигидропиримидин- 7.14-7.22 (ш, 3 Н),
υ 4(1Н)-он 6.84-6.93 (ш, 2 Н), 6.72 (4,1=8.24 Гц, 1 Н), 6.44 (4,1=1.83 Гц, 1 Н), 6.34 (44,1=8.47, 2.06 Гц, 1Н), 5.96 (4, 1=16.03 Гц, 1 Н), 5.84 (8, 1 Н), 4.94 (4, 1=15.11 Гц, 1 Н), 3.82 (8, 3 Н), 3.70 (8, 3 Н)
229 0 2-[6-(4-хлор-2,5- 356,1 'Н ЯМР (400 МГц,
№Γ7| ΛΑ ο' диметоксифенил)-4- МЕТАНОЛ-43) δ м.д.
ΥΛ оксо-2-тиоксо-3,4- 7.20 (8, 1 Н), 6.96 (8, 1
V дигидропиримидин- Н), 5.84 (8, 1 Н), 4.65
νη2 /° 1 (2Н)-ил] ацетамид (Ьг. 8, 2 Н), 3.83 (8,3 Н), 3.81 (8, 3 Н)
230 0 6-(2,4- 356,1 'Н ЯМР (400 МГц,
I ΐΐ ’Γ диметоксифенил)-1 - ХЛОРОФОРМ-4) δ
Α^ Χαυ, (пиридин-2- м.д. 9.57 (Ьг. 8., 1 Н),
Υ илметил)-2-тиоксо- 8.43 (44,1=4.58, 0.90
Υν 2,3-дигидро- Гц, 1 Н), 7.57 (444,
пиримидин-4( 1 Н)-он 1=7.60, 7.60, 1.80 Гц, 1 Н), 7.11 (444,1=7.79, 5.04, 0.92 Гц, 1 Н), 7.00 (4,1=7.79 Гц, 1 Н), 6.88 (4,1=8.24 Гц, 1 Н), 6.43 (4,1=2.29 Гц, 1 Н), 6.32 (44, 1=8.24, 2.29 Гц, 1 Н), 6.02 (4,1=16.03 Гц, 1
- 132 027324
Н), 5.87 (8, 1 Н), 4.95 (ά, 1=16.49 Гц, 1 Н), 3.79 (8, ЗН), 3.75 (8,3 Н)
231 0 6-(2,4- 356,1 'Н ЯМР (400 МГц,
ι ιΙ X диметоксифенил)-1 - ХЛОРОФОРМ-ά) δ
^τΑ (пиридин-3- м.д. 9.56 (Ъг. δ., 1 Н),
гА илметил)-2-тиоксо- 8.46 (άά, 1=4.81, 1.60
Μ 2,3-дигидро- Гц, 1 Н), 7.97 (ά,
пиримид ин-4( 1 Н)-он 1=1.83 Гц, 1 Н), 7.51 (άάά, 1=8.00, 1.80, 1.80 Гц, 1 Н), 7.18 (άάά, 1=8.01, 4.81, 0.92 Гц, 1 Н), 6.79 (ά, 1=8.24 Гц, 1 Н), 6.46 (ά, 1=2.29 Гц, 1 Н), 6.42 (άά, 1=8.24, 2.29 Гц, 1 Н), 5.88 (ά, 1=15.11 Гц, 1 Н), 5.84 (8, 1 Н), 5.06 (ά, 1=15.57 Гц, 1 Н), 3.84 (8, ЗН), 3.68 (8,3 Н)
232 0 6-(2,4- 356,1 'Н ЯМР (400 МГц,
Λ ν' диметоксифенил)-1 - ХЛОРОФОРМ-ά) δ
Αί (пиридин-4- м.д. 11.02 (Ъг. 8, 1 Н),
γΑ илметил)-2-тиоксо- 8.48 (ά, 1=5.95 Гц, 2
2,3-дигидро- Н), 6.87 (ά, 1=5.95 Гц,
пиримид ин-4( 1 Н)-он 2 Н), 6.77 (ά, 1=8.24 Гц, 1 Н), 6.42 (ά, 1=2.29 Гц, 1 Н), 6.36 (άά, 1=8.24, 2.29 Гц, 1 Н), 5.88-5.90 (ш, 1 Н), 5.87 (8, 1 Н), 4.93-5.08
- 133 027324
(И1, 1 Н), 3.81 (8, 3 Н), 3.66 (8, ЗН)
233 0 6-(4-хлор-2,5- 357,1 1НЯМР(400 МГц,
ι н οΑ диметоксифенил)-1 - ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.81
лл Άά (2-метоксиэтил)-2- (Ьг. 8., 1 Н), 7.27 (8, 1
тиоксо-2,3- Н), 7.16(8, 1 Н), 5.83
/° /° дигидропиримидин- (8, 1 Н), 4.50 (άΐ,
4(1Н)-он 1=14.14, 5.41 Гц, 1 Н), 3.79 (8, ЗН), 3.77 (8,3 Н), 3.66-3.75 (ш, 1 Н), 3.52 (άΐ, 1=9.96, 6.93 Гц, 1 Н), 3.33-3.39 (ш, 1 Н), 3.01 (8, 3 Н)
234 0 6-(2,4- 357,0 1НЯМР(400 МГц,
Λ и ο/ диметоксифенил)-1 - ХЛОРОФОРМ-ά) δ
А/Ч, (пиримидин-2- м.д. 9.81 (Ьг. 8., 1 Н),
-Ν- У ΛΑ0/ илметил)-2-тиоксо- 8.59 (ά, 1=4.81 Гц, 2
Λα 2,3-дигидро- Н), 7.12 (ί, 1=4.81 Гц,
пиримидин-4( 1 Н)-он 1 Н), 6.91 (ά, 1=8.47 Гц, 1 Н), 6.44 (ά, 1=1.83 Гц, 1 Н), 6.28 (άά, 1=8.36, 1.95 Гц, 1 Н), 6.21 (ά, 1=17.40 Гц, 1 Н), 5.87 (8, 1 Н), 4.94 (ά, 1=17.17 Гц, 1 Н), 3.81 (8, ЗН), 3.76 (8,3 Н)
235 0 гидрохлорид 362,1 1НЯМР(400 МГц,
Λ Ίι Λ 6-(2,4- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.77
диметоксифенил)-1 - (ά, 1=1.86 Гц, 1 Н),
ΓΤ ΛΛΟ (пиперидин-4- 8.66-8.77 (ш, 1 Н),
1 илметил)-2-тиоксо- 8.17 8.31 (ш, 1 Н), 7.32
2,3-дигидро- (ά, 1=8.37 Гц, 1 Н),
- 134 027324
пиримидин-4( 1Н)- она 6.71 (6,1=2.33 Гц, 1 Н), 6.67 (66,1=8.37, 2.33 Гц, 1 Н), 5.76 (6, 1=2.33 Гц, 1Н), 4.514.77 (ш, 1Н), 3.84 (8, 3 Н), 3.83 (8, 3 Н), 3.673.79 (ш, 1Н), 3.033.20 (ш, 2 Н), 2.572.80 (ш, 2 Н), 1.982.16 (ш, 1 Н), 1.561.71 (ш, 1 Н), 1.38 - 1.52 (ш, 1 Н), 1.111.27 (ш, 1Н), 0.780.99 (ш, 1 Н)
236 О- ху. трифторацетат Ν- [амино(имино)- метил] -2-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] ацетамида 364,0 'Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-64) δ м.д. 7.19(6,1=8.41 Гц, 1 Н), 6.68 (6,1=2.15 Гц, 1 Н), 6.63 (66,1=8.41, 2.35 Гц, 1 Н), 5.84 (δ, 1 Н), 5.44 (Ьг. 6,1=15.10 Гц, 1 Н), 4.55 (Ьг. 6, 1=17.40 Гц, 1 Н), 3.88 (8, ЗН), 3.85 (8, ЗН)
237 0 Л X 3-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1(2Η)-ππ]-Ν,Ν- диметил-пропанамид 364,1 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-66) δ м.д. 12.71 (Ьг. 8, 1 Н), 7.30 (6, 1=8.24 Гц, 1 Н), 6.70 (6,1=1.83 Гц, 1 Н), 6.65 (66,1=8.24, 2.29 Гц, 1 Н), 5.74 (8, 1 Н), 4.39-4.55 (ш, 2 Н), 3.82 (8, 6 Н), 2.81 (8,3
- 135 027324
Н), 2.69 (8, 3 Н)
238 0 гидрохлорид 364,2 'Н ЯМР (400 МГц,
дХ I ν' 6-(2,4- ΜΕΤΑΗΟΗ-ά4) δ м.д.
д иметоксифенил)-1 - 7.19 (ά, 1=8.39 Гц, 1
1 ? (морфолин-2- Н), 6.57-6.69 (ш, 2Н),
1 илметил)-2-тиоксо- 5.73 (8, 1 Н), 4.74 (άά,
2,3-дигидро- 1=14.45, 2.15 Гц, 1 Н),
пиримидин-4(1Н)- 4.33 (άάί, 1=11.18,
она 8.44, 2.39 Гц, 1 Н), 3.93 (άά, 1=12.98, 3.61 Гц, 1 Н), 3.84 (ά, 1=1.17 Гц, 6 Н), 3.543.68 (ш, 3 Н), 3.13 (ά, 1=12.69 Гц, 1 Н), 2.95 (ΐά, 1=12.69, 3.90 Гц, 1 Н), 2.67 (ΐ, 1=11.91 Гц, 1Н)
239 0 этил-2-[6-(2,4- 365,1 'н ЯМР (400 МГц,
ι ι) диметоксифенил)-4- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
дд 'тД оксо-2-тиоксо-3,4- 12.69-12.78 (ш, 1 Н),
^°Χ XX дигидропиримидин- 7.09-7.31 (ш, 1 Н),
0 1 (2Н)-ил]пропаноат 6.61-6.73 (ш, 2Н), 5.75- 5.83 (ш, 1 Н), 4.44-4.57 (щ5 ι н), 3.91-4.18 (ш, 2 Н), 3.75- 3.85 (ш, 6Н), 1.67 (ά, 1=6.90 Гц, 3 Н), 1.09 1.24 (ш, ЗН)
240 0 этил-3-[6-(2,4- 365,1 'Н ЯМР (400 МГц,
д\ диметоксифенил)-4- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.78
тД оксо-2-тиоксо-3,4- (8, 1 Н), 7.29 (ά, 1=8.24
χχ ό дигидропиримидин- Гц, 1 Н), 6.71 (ά,
/ДЛо 1 1 (2Н)-ил] пропаноат 1=1.83 Гц, 1 Н), 6.66
- 136 027324
(άά, 1=8.24, 2.29 Гц, 1 Н), 5.75 (а, 1=2.29 Гц, 1 н), 4.43-4.58 (ш, 1 Н), 3.94 (ς, 1=6.87 Гц, 2 Н), 3.83-3.89 (ш, 1 Н), 3.82 (з, 3 Н), 3.82 (з, 3 Н), 2.59 (ΐά, 1=10.19, 6.18 Гц, 2 Н), 1.08(1,1=7.10 Гц, ЗН)
241 0 гидрохлорид 364,8 ХН ЯМР (400 МГц,
αΖ 1 Ы-(2-аминоэтил)-2- МЕТАНОЛА): δ 8.28
γΑ [6-(2,4- (ш, 1Н), 7.15 (ά, 1Н),
V X диметоксифенил)-4- б.бб (а, ίη), 6.62 (аа,
1 оксо-2-тиоксо-3,4- 1Н), 5.79 (з, 1Н), 5.42-
Η2Ι< дигидропиримидин- 5.40 (ш, 1Н), 4.37-4.23
1 (2Н)-ил] ацетамида (ш, 1Н), 3.90 (з, ЗН), 3.80 (з, ЗН), 3.20-3.15 (ш, 1Н), 3.053.12 (ш, 1Н), 2.95-2.85 (ш, 2Н).
242 0 Ν-2-{2-[6-(2,4- 365,1 ХН ЯМР (400 МГц,
ι ιΐ диметоксифенил)-4- МЕТАНОЛА): δ 7.14
ЛД оксо-2-тиоксо-3,4- (ά, 1Н), 6.55-6.60 (ш,
дигидропиримидин- 2Н), 5.65 (з, 1Н), 4.55-
X” (Αχιι, 1 1(2Н)-ил]этил}- 4.62 (ш, 1Н), 4.51 (з,
глицинамид 1Н), 3.77 (з, 6Н), 3.00 (з, 2Н), 2.64-2.79 (ш, 2Н).
243 0 гидрохлорид 365,9 'НЯМР (400МГц,
ι ι) А Ν-{2-[6-(2,4- ΌΜδΟ-άό): δ 12.88
χΡΡ \Αν диметоксифенил)-4- (Ьг, 1Н), 7.26 (ά, 1Н),
ΡΑ0 оксо-2-тиоксо-3,4- 6.66-6.74 (т, 2Н), 5.78
£ (ΓΑη 1 дигидропиримидин- (з,1Н), 4.76 (т,1Н)
1(2Н)- ,3.92 (т, 1Н), 3.83 (з,
- 137 027324
ил]этил } глицина 6Н), 3.70 (8, 2Н), 3.02 (И1, 2Н).
244 о тозилат 366,2 'Н ЯМР (400 МГц,
дД X 2-[6-(2,4- ΟϋβΟϋ) δ 2.37 (8, 3
\дА. диметоксифенил)-4- Η), 3.71 (ά, 1=17.2 Гц,
оксо-2-тиоксо-3,4- 1 Η), 3.79 (ά, 1=17.2
°γ° Η2ΙΤ 1 дигидропиримидин- Гц, 1 3.87 (8, 3 Η), 3.88
1(2Н)-ил]- (8, 3 Η), 4.04 (άάά,
этилглицината 1=14.8, 6.8, 5.5 Гц, 1 Η), 4.28 (άΐ, 1=11.7, 5.3 Гц, 1 Η), 4.51 (άάά, 1=11.6, 6.7, 5.1 Гц, 1 Η), 4.97 (άΐ, 1=14.5, 5.0 Гц, 1 Η), 5.78 (8, 1 Η), 6.656.72 (ш, 2 Η), 7.23 (ά, 1=8.0 Гц, 2 Η), 7.27 (ά, 1=8.0 Гц, 1Η), 7.71 (ά, 1=8.2 Гц, 2 Η)
245 О 6-(2,4- 365,9 1,58 мин \Уа1егз
ДА диметоксифенил)-1 - АЙапЦз ά(318 5 мкм
Хд { 3 - [(2-гидроксиэтил)- 4,6x50 мм, от
ХА амино] пропил } -2- 95%Н2О/5%МеСЫ
нА 1 тиоксо-2,3- линейно до
дигидропиримидин- 5%Н2О/95% МеСЫ за
1 он 4(1Н)-он 4,0 мин, выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин (0,05% ТРА). Скорость потока: 2 мл/мин
- 138 027324
246 0 МГ\ он —о {2-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1(2Н)- ил]этокси}уксусная кислота 388,9 [Μ+Ν а]+ 'н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-44): δ 7.25 (ά, ΙΗ), 6.64 (ш, 2Н), 5.73 (8, 1Н), 4.74 (ш, 1Н), 3.92 (ш, 1Н), 3.87 (8, ЗН), 3.86 (8, ЗН), 3.75 (ш, ЗН), 3.61 (ш, 1Н).
247 0 6-(2,4- 371,1 X ЯМР (400 МГц,
X I > о/ диметоксифенил)-1 - ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.81
'ХХр [(5-метилпиразин-2- (Ъг. 8., 1 Н), 8.34 (8, 1
X ил)метил] -2-тиоксо- Н), 8.19(8, 1 Н), 6.98
1 2,3-дигидро- (ά, 1=8.24 Гц, 1 Н),
пиримидин-4( 1 Н)-он 6.58 (ά, 1=2.06 Гц, 1 Н), 6.42 (άά, 1=8.36, 2.18 Гц, 1 Н), 5.81 (ά, 1=16.26 Гц, 1 Н), 5.78 (8, 1 Н), 4.88 (ά, 1=16.72 Гц, 1 Н), 3.72 (8, ЗН), 3.71 (Ъг. 8.,3 Н), 2.39 (8, 3 Н)
248 О 2-[6-(2,4- 372,0 X ЯМР (400 МГц,
лХ 1 ν' диметоксифенил)-4- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.76
оксо-2-тиоксо-3,4- (Ъг. 8., 1 Н), 7.26 (ά,
X дигидропиримидин- 1=8.24 Гц, 1 Н), 6.92
Ο^ιΑνΗι 1 1(2Н)-ил]этан- (8, 2 Н), 6.66 (ά, 1=2.06
О сульфонамид Гц, 1 Н), 6.61 (άά, 1=8.47, 2.06 Гц, 1 Н), 5.72 (ά, 1=1.60 Гц, 1 Н), 4.57 (Ъг. 8., 1 Н), 3.92-4.06 (ш, 1 Н), 3.79 (8, ЗН), 3.78 (8,3 Н), 3.08-3.29 (ш, 2 Н)
- 139 027324
249 0 X N .ΝΗ €Γ 6-(2,4- диметоксифенил)-1 - [2-(1Н-имидазол-2- иламино)этил] -2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 374,0 ХН ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-64) δ м.д. 7.05 (б, 1=8.29 Гц, 1 Н) 6.71 (з, 2 Н) 6.62 (б, 1=2.20 Гц, 1 Н) 6.43 (бб, 1=8.42, 2.07 Гц, 1 Н) 5.77 (з, 1Н)4.84 (Ьг. з., 1Н) 3.90-3.93 (И1, 1Н)3.88 (з, ЗН) 3.84(3, 3 Н) 3.26-3.33 (ш, 2 Н)
250 0 1 - [2-(4,5 -дигидро-1Н- 376,1 ХН ЯМР (400 МГц,
А А имидазол-2- МЕТАНОЛ-64) δ м.д.
Ύ, иламино)этил] -6-(2,4- 7.21 (б, 1=8.00 Гц, 1
Άο диметоксифенил)-2- Н), 6.68-6.73 (ш, 2 Н),
ν^^νη 1 тиоксо-2,3- 5.79 (з, 1 Н), 4.72-4.84
\ ιΓ У—Ν дигидропиримидин- (ш, 2Н), 3.89 (з, 6Н),
4(1Н)-он 3.69-3.81 (ш, 1 Н), 3.57-3.67 (ш, 2 Н), 3.43-3.57 (ш, 2 Н), 3.23 (б, 1=15.23 Гц, 1 Н)
251 0 6-(2,4- 377,8 ХН ЯМР (400 МГц,
Αχ А диметоксифенил)-1 - ΟϋΟ13): δ 9.89 (Ьг.з.,
ύ. (2-морфолин-4- 1Н), 7.13 (б, 1Н), 6.56
хо илэтил)-2-тиоксо-2,3- (бб, 1Н), 6.53 (з, 1Н),
<х 1 дигидропиримидин- 5.80 (з, 1Н), 4.68 (Ьг.з.,
У 4(1Н)-он 1Н), 3.813.85 (И1, 1Н), 3.84 (з, ЗН), 3.80 (з, ЗН), 3.58-3.65 (ш, 4Н), 2.52-2.66 (ш, 2Н), 2.28-2.38(т, 4Н).
- 140 027324
252 0 гидрохлорид 378,1 Ή ЯМР (500 МГц,
ι Ϊ1 6-(2,4- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.73
ΛΑ диметоксифенил)-1 - (Ьг. з., 1 Н), 8.63 (ά,
[Α Α„ [(4-гидрокси- 1=8.78 Гц, 1 Н), 8.26
0Η 1 пиперидин-4- (ά, 1=10.00 Гц, 1 Н),
ил)метил] -2-тиоксо- 7.25 (ά, 1=8.29 Гц, 1
2,3-дигидро- Н), 6.66 (з, 1 Н), 6.63
пиримидин-4(1Н)- (ά, 1=8.29 Гц, 1 Н),
она 5.74 (ά, 1=1.46 Гц, 1 Н), 5.24 (ά, 1=14.64 Гц, 1 Н), 4.82 (Ьг. з., 1 Н), 3.82 (з, ЗН), 3.81 (з, 3 Н), 3.47-3.53 (ш, 1 Н), 3.05 (ά, 1=11.95 Гц, 1 Н), 2.97 (ά, 1=11.22 Гц, 1Н), 2.86 (ς, 1=11.63 Гц, 2Н), 1.88 (ΐά, 1=13.54, 3.90 Гц, 1 Н), 1.55 (ά, 1=13.91 Гц, 1 Н), 1.48 (ΐά, 1=13.42, 4.15 Гц, 1Н), 1.29 (ά, 1=13.42 Гц, 1 Н)
253 0 1_{4_[6-(2,4- 378,0 'Н ЯМР (400 МГц,
I I 0 диметоксифенил)-4- ΜΕΤΑΗΟΗ-ά4): δ 8.57
Αα АдА оксо-2-тиоксо-3,4- (Ьг, 1Н), 7.25 (ά, 1Н),
αΛ0 ^дигидропиримидин- 6.71 (ά, 1Н), 6.68 (άά,
1(2Н)-ил] бутил}- 1Н), 5.77 (з, 1Н), 4.58-
η2ν^^νη ΝΗ гуанидин 4.61 (ш, 1Н), 3.70-3.72 (ш, 1Н), 3.02-3.06 (1, 2Н), 1.76-1.78 (ш, 1Н), 1.52-1.55 (ш, 1Н), 1.33-1.40 (ш, 2Н)
- 141 027324
254 0 Ν-2-{ [6-(2,4- 305,1 'н ЯМР (400 МГц,
л) А диметоксифенил)-4- [М- СО30О)5 3.69 (ά,
А^А оксо-2-тиоксо-3,4- ΝΗΓ 1=17.0 Гц, 1 Н), 3.79
V А дигидропиримидин- н2со (ά, 1=17.0 Гц, 1 Н),
А” Н2К о 1 1(2Н)ил] ацетил}- ΝΗ2]+ 3.85 (δ, ЗН), 3.86 (8,3
глицинамид Н), 4.34 (Ьг. ά, 1=16.2 Гц, 1 Н), 5.33 (Ьг. а, 1=14.9 Гц, 1 Н), 5.81 (8, ΐ н), 6.61 (аа, 1=8.5, 2.2 Гц, 1 Н), 6.66 (а, 1=2.3 Гц, ΐ н), 7.18 (а, 1=8.4 Гц, 1Н)
255 ΑΒδ о трифторацетат 379,2 7,51 мин СЫга1се1 СТО-
Л Ν-{2-[6-(2,4- Н 4,6 мм х 25см, от
\Ач>. диметоксифенил)-4- 75%СО2/25%МеОН
оксо-2-тиоксо-3,4- (0,2% ϊΡγΝΗ2).
О ΝΗ 1 дигидропиримидин- Скорость потока: 2,5
Н2Х^ 1 (2Н)-ил]этил } -Ό- мл/мин
аланинамида
256 ΑΒδ о трифторацетат 379,2 6,32 мин СЫга1се1 СТО-
л) 0^ Ν-{2-[6-(2,4- Н 4,6 мм х 25см, от
\/ч диметоксифенил)-4- 75%СО2/25%МеОН
оксо-2-тиоксо-3,4- (0,2% ϊΡγΝΗ2).
1 дигидропиримидин- Скорость потока: 2,5
н2 А '. 1 (2Н)-ил]этил } -Г- мл/мин
аланинамида
257 0 Ν-{2-[6-(2,4- 386,1 'Н ЯМР (400 МГц,
Л диметоксифенил)-4- хлороформ-0) δ
гА оксо-2-тиоксо-3,4- м.д. 9.48 (Ьг. 8., 1 Н),
АА дигидропиримидин- 7.21 (ά, 1=8.70 Гц, 1
А 0 1 1 (2Н)-ил]этил } метан- н), 6.61 (аа, 1=8.24,
сульфонамид 2.29 Гц, 1Н), 6.54 (ά, 1=2.29 Гц, 1 Н), 5.85
- 142 027324
(ύ, 1=2.29 Гц, 1 Н), 4.62 (ΐ, 1=6.64 Гц, 2 Н), 3.88(5, ЗН), 3.85 (8, ЗН), 3.27-3.47 (ш, 2 Н), 2.86 (8, 3 Н)
258 0 трифторацетат 390,1 1,72 мин \Уа1егз
ΛΑ 2-{[6-(2,4- АОапбз ЙС18 5мкм
диметоксифенил)-4- 4,6x50 мм, от
<ι ^Д χο оксо-2-тиоксо-3,4- 95%Н2О/5%МеСЫ
Υ—N ΗΝ 1 дигидропиримидин- линейно до
1 (2Н)-ил] метил } - 5%Н2О/95% МеСЫ за
пирролидин-1- 4,0 мин,
карбоксимидамида выдержка при 5%Η2Ο/95%ΜεΓΝ до 5,0 мин (0,05% ТРА). Скорость потока: 2 мл/мин
259 0 трифторацетат 390,1 1,69 мин \Уа1егз
мг'' I δ А 3-{[6-(2,4- АОапРз ЙС18 5мкм
Ά, диметоксифенил)-4- 4,6x50 мм, от
<Α оксо-2-тиоксо-3,4- 95%Н2О/5%МеСЫ
N-- η2ν-Ρ ΝΗ 1 дигидропиримидин- линейно до
1 (2Н)-ил] метил } - 5%Н2О/95% МеСЫ за
пирролидин-1- 4,0 мин,
карбоксимидамида выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин (0,05% ТРА). Скорость потока: 2 мл/мин
- 143 027324
260 0 ХА X гидрохлорид 6-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- 393,1 1НЯМР(400 МГц, ΜΕΤΑΗΟΗ-ά4) δ м.д. 7.23 (ά, 1=8.20 Гц, 1
Ф. ^ΝΗ, ΙΙ2\ фф 0 ^^0 оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1(2Н)-ил]- норлейцинамида Н), 6.68 (ф 1=2.15 Гц, 1 Н), 6.66 (άά, 1=8.39, 2.54 Гц, 1 Н), 5.75 (з, 1 Н), 4.48-4.59 (ш, 1 Н), 3.87 (з, 6 Н), 3.75-3.81 (ш, 1 Н), 3.65-3.74 (ш, 1 Н), 1.73-1.83 (ш, 1 Н), 1.63-1.73 (ш, 2Н), 1.45-1.57 (ш, 1 Н), 1.14-1.25 (ш, 2Н)
261 0 А1 ΝΝ А νη2 —о 3-{[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] метил } -1Н- пиразол-1- карботиоамид 404,2 ^ЯМРфОО МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.81 (ф 1=1.71 Гц, 1Н), 9.86 (з, 1Н), 9.11 (з, 1 Н), 8.47 (ф 1=2.93 Гц, 1 Н), 7.20 (ф 1=8.54 Гц, 1 Н), 6.63 (ф 1=2.20 Гц, 1 Н), 6.51 (άφ 1=8.29, 2.20 Гц, 1 Н), 6.32 (ф 1=2.93 Гц, 1 Н), 5.80 (ф 1=2.20 Гц, 1 Н), 5.77 (ф 1=17.08 Гц, 1 Н), 4.78 (ф 1=16.34 Гц, 1 Н), 3.77 (з, ЗН), 3.75 (з, 3 Н)
- 144 027324
262 0 X η2ν ο- гидрохлорид 6-(2,4- диметоксифенил)-1 - [(1-глицил- пирролидин-2- ил)метил] -2тиоксо- 2,3-дигидро- пиримидин-4( 1Н)- она 405,1 0,83 мин Колонка: Хйша1е С18, 2,1x30 мм, 3 мкм; Подвижная фаза: от 10% МеСЫ (0,06% ТРА) в воде (0,06% ТРА) до 80% МеСЫ (0,06% ТРА) в воде (0,06% ТРА); длина волны: 220 нм
263 αβ§ ο трифторацетат 407,3 5,74 мин Колонка:
Λ 0^ Ν-{2-[6-(2,4- ХВКШОЕ-С18 4,6 мм
диметоксифенил)-4- х 150 мм 5 мкм
ΧΧ\ Ο оксо-2-тиоксо-3,4- Подвижная фаза-
СК .ΝΊΙ 1 дигидропиримидин- А=0,1% ТРА в МеСИ,
η2ΧΧ 1 (2Н)-ил]этил } -Ь- В=0,1% ТРА в воде:
1 валинамида Фаза А = 5% до 1,5 мин, линейно до 100% до 10 мин. Скорость потока =1,5 мл/мин.
264 0 гидрохлорид 278,1 'НЯМР (300 МГц,
\ΪΓ > ЛЛ/ 1 -(2-аминоэтил)-6-(3 - ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.87
метоксифенил)-2- (Ьг. 8., 1 Н), 7.81 (Ьг. 8.,
χ тиоксо-2,3- 3 Н), 7.46 (ΐ, 1=7.67
νη2 X дигидропиримидин- Гц, 1 Н), 7.10-7.17 (ш,
4(1Н)-она 2 Н), 7.07 (ф 1=7.67 Гц, 1 Н), 5.82 (8, 1 Н), 4.31 (ΐ, 1=6.62 Гц, 2 Н), 3.81 (8, 3 Н), 2.903.01 (ш, 2Н)
- 145 027324
265 0 гидрохлорид 1 -(3 -аминопропил)-6- (3 -метоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-она 292,0 1НЯМР(400 МГц, ΌΜδΟ-йб) δ м.д. 12.80 (8, 1 Н), 7.73 (Ьг. 8, 3 Н), 7.45 (йй, 1=9.05, 7.58 Гц, 1 Н), 7.09 - 7.13 (ш, 2 Н), 7.07 (й, 1=7.83 Гц, 1 Н), 5.82 (й, 1=1.96 Гц, 1Н), 4.02 -4.14 (ш, 2 Н), 3.81 (8, 3 Н), 2.53-2.59 (ш, 2 Н), 1.79-1.90 (ш, 2 Н)
266 0 я.яя. 1-аллил-6-(2,4- диметоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 305,1 1НЯМР(400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ м.д. 10.35 (Ьг. 8., 1 Н), 7.04 (й, 1=8.19 Гц, 1 Н), 6.52 (й, 1=2.34 Гц, 1 Н), 6.47-6.50 (ш, 1 Н), 5.82 (й, 1=2.15 Гц, 1 Н), 5.72 (ЙЙ1, 1=16.78, 10.93, 5.46, 5.46 Гц, 1 Н), 5.21 (йй, 1=15.80, 5.07 Гц, 1 Н), 5.04 (йй, 1=10.34, 0.98 Гц, 1 Н), 4.77 (йй, 1=17.27, 0.88 Гц, 1 Н), 4.24 (йй, 1=15.80, 6.05 Гц, 1 Н), 3.84 (8, 3 Н), 3.79 (8, ЗН)
- 146 027324
267 АВ 5 ΐ-у γ 5 ^0 ЧАмн гидрохлорид 6-(2,4- диметоксифенил)-1 - [(2К)-пирролидин-2- ил метил ] -2тиоксо- 2,3-дигидро- пиримидин-4( 1Н)- она 348,1 Ή ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-46) δ м.д. 12.89 (Ьг. δ., 1 Н), 9.25-9.43 (И1, 1 Н), 8.74 (Ьг. 8., 1 Н), 7.25-7.43 (ш, 1 Н), 6.73 (ф 1=1.46 Гц, 1 Н), 6.68 (4ф 1=8.42, 1.83 Гц, 1Н), 5.735.85 (ш, 1 Н), 4.965.08 (ш, 1 Н), 3.803.88 (ш, 6Н), 3.61 3.77 (ш, 1 Н), 3.42-3.53 (ш, 1Н), 2.93-3.15 (И1, 2 Н), 1.73 1.90 (ш, 1 Н), 1.50-1.73 (ш, 2 Н), 1.14-1.25 (ш, 1 Н)
268 / V £ о гидрохлорид гидрохлорид гидрохлорид 6-(2,4- диметоксифенил)-1 - [(2 8)-пирролидин-2- илметил] -2-тиоксо- 2,3-дигидро- пиримидин-4( 1Н)- она 348,1 ХН ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-46) δ м.д. 12.89 (Ьг. 8., 1 Н), 9.25-9.43 (И1, 1 Н), 8.74 (Ьг. 8., 1 Н), 7.25-7.43 (ш, 1 Н), 6.73 (ф 1=1.46 Гц, 1 Н), 6.68 (4ф 1=8.42, 1.83 Гц, 1 Н), 5.735.85 (ш, 1 Н), 4.965.08 (ш, 1 Н), 3.803.88 (ш, 6Н), 3.61 3.77 (ш, 1 Н), 3.42-3.53 (ш, 1Н), 2.93-3.15 (И1, 2 Н), 1.73 1.90 (ш, 1 Н), 1.50-1.73 (ш, 2Н), 1.14-1.25 (ш, 1 Н)
- 147 027324
269 0 гидрохлорид 352,3 ΉΉΜΡ(300 МГц,
л 0 1 - [2-(2-аминоэтокси)- ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.78
этил]-6-(2,4- (Ьг. 8, 1 Н), 7.73 (Ьг. 8,
Α^Α диметоксифенил)-2- 3 Н), 7.29 (ά, 1=8.36
η2ν тиоксо-2,3- Гц, 1 Н), 6.72 (8, 1 Н),
дигидропиримидин- 6.66 (άά, 1=8.36, 2.09
4(1Н)-она Гц, 1 Н), 5.76 (ά, 1=2.09 Гц, 1Н), 4.554.68 (ш, 1 Н), 3.83 (8, 6 Н), 3.70-3.79 (ш, 1 Н), 3.47-3.56 (ш, 2 Н), 3.34-3.41 (ш, 2 Н), 2.80-2.90 (ш, 2 Н)
270 0 трифторацетат 364,1 1НЯМР(400 МГц,
Λ сА 2-{3-[6-(2,4- ΜΕΤΑΗΟΠ-ά4) δ м.д.
диметоксифенил)-4- 7.22 (ά, 2 1=8.41 Гц, 1
Α оксо-2-тиоксо-3,4- Н), 6.68 (ά, 41=1.96
Λ 1 дигидропиримидин- Гц, 1 Н), 6.65 (άά,
ΐ η2ιτ^νη2 1 (2Н)-ил] пропил } - 1=8.41, 2.15 Гц, 1 Н),
гуанидина 5.76 (8, 1Н), 4.51-4.63 (ш, 1 Н), 3.86 (8, 6 Н), 3.75-3.83 (ш, 1 Н), 2.98-3.09 (ш, 2 Н), 1.86-2.00(ш, 1 Н), 1.67-1.79 (ш, 1 Н)
Соединения примеров, указанных в табл. 4, были получены из соответствующего арилгалогенида с образованием промежуточного бета-кето-эфира, как описано выше в Подготовительных примерах в разделе Путь синтеза из арилгалогенида, с последующим использованием способов, описанных в разделе I. Путь синтеза из бета-кетоэфира, а также стандартных способов и методов, известных специалистам в данной области.
- 148 027324
Таблица 4
Примеры соединений, полученных путем синтеза из арилгалогенида
При- мер № Структура Название соединения Набл. масса Ίΐ ЯМР спектральные данные или ЖХВД время удерживания и условия
271 о А о / 1 -(2-гидроксиэтил)-6- [2-(2- метоксиэтил)фенил] - 2-тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 306,9 X ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 10.31 (Ьг. 8., 1 Н), 7.48 (άά, 1=7.80, 7.80 Гц, 1 Н), 7.42 (ά, 1=7.81 Гц, 1 Н), 7.35 (άά, 1=7.60 Гц, 1 Н), 7.25 (ά, 1=7.81 Гц, 1 Н), 5.88 (8, 1 Н), 4.57 (άΐ, 1=13.80, 5.80 Гц, 1 Н), 3.92 (άΐ, 1=14.00, 5.90 Гц, 1 Н), 3.753.85 (ш, 2 Н), 3.61 (ΐ, 1=6.46 Гц, 2Н), 3.31 (8, 3 Н), 2.88 (άΐ, 1=14.45, 7.04 Гц, 1 Н), 2.73 (άΐ, 1=14.45, 5.95 Гц, 1 Н)
272 η2ν ° ААА0 трифторацетат 2-{2-[3-(2- аминоэтил)-6-оксо-2- тиоксо-1,2,3,6- тетрагидро- пиримидин-4- ил]фенокси}- ацетамида 320,9 X ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛД4) δ м.д. 3.11-3.20 (ш, 1 Н) 3.33 (ш, 1 Н) 4.46 (άΐ, 3.26-1=13.72, 6.92 Гц, 1Н) 4.65 (ά, 1=6.10 Гц, 1 Н) 4.70-4.81 (ш, 2 Н)
- 149 027324
5.89 (δ, 1 Н) 7.08 (ά, 1=8.54 Гц, 1Н)7.19 (ί, 1=7.56 Гц, 1 Н) 7.40 (άά, 1=7.32, 1.22 Гц, 1 Н) 7.54-7.60 (ш, 1Н)
273 А 8 Α аАи а 6-(2,5-диметокси-4- метилфенил)-1-(2- гидроксиэтил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 323,2 ХН ЯМР (500 МГц, ΜΕΤΑΗ0π-ά4) δ м.д. 6.97 (8, 1 Н), 6.88 (8, 1 Н), 5.78 (з, 1Н), 4.61 4.71 (ш, 1 Н), 3.853.91 (ш, 1 Н), 3.84 (з, 3 Н), 3.82 (з, 3 Н), 3.79-3.81 (ш, 1 Н), 3.59-3.67 (ш, 1 Н), 2.28 (з, 3 Н)
274 О он^ 1 1 -(2-гидроксиэтил)-6- (4-метокси-1 - нафтил)-2-тиоксо- 2,3-дигидро- пиримидин-4(1Н)-он 329,0 2,53 мин \Уа1егз АЙапНз аС 18 5мкм 4,6x50 мм, от 95%Н2О/5%МеСЫ линейно до 5%Н2О/95% МеСЫ за 4,0 мин, выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин (0,05% ТРА). Скорость потока: 2 мл/мин
275 \ / \ / \ о 6-(2,5-диметокси-4- метилфенил)-1-(2- метоксиэтил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 337,1 2,79 мин \¥а!егз Айапйз аС 18 5мкм 4,6x50 мм, от 95%Н2О/5%МеСЫ линейно до
4(1Н)-он 5%Н2О/95% МеСЫ за 4,0 мин, выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин (0,05% ТРА). Скорость потока: 2 мл/мин
Соединения примеров, указанных в табл. 5, были получены из 6-йод-1-(2-метоксиэтил)-2(метилтио)пиримидин-4(1Н)-она и соответствующего арилбороната, как описано выше в подготовительных примерах и в методиках в разделе Путь синтеза Сузуки, а также стандартными способами и методами, известными специалистам в данной области.
- 150 027324
Примеры соединений, полученных путем синтеза Сузуки
Таблица 5
При- мер № Структура Название соединения Набл. масса Ίΐ ЯМР спектральные данные или ЖХВД время удерживания и условия
276 с А к 1 -(2-метоксиэтил)-6- (2-нафтил)-2-тиоксо- 2,3-дигидро- пиримидин-4( 1 Н)-он 313,1 'Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аЗ) δ м.д. 7.93-8.05 (ш, 4 Н), 7.58- 7.65 (ш, 2 Н), 7.52 (άά, 1=8.24, 1.83 Гц, 1 Н), 5.90 (8, 1 Н), 4.40-4.52 (ш, 2 Н), 3.59- 3.68 (ш, 2 Н), 3.07 (8, ЗН)
- 151 027324
277 0 ЖА / /° 6-(2-фурил)-1-(2- метоксиэтил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 253,1 Ή ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-63) δ м.д. 7.80 (66,1=1.83, 0.92 Гц, 1 Н), 7.06 (66, 1=3.66, 0.92 Гц, 1 Н), 6.66 (66,1=3.21, 1.83 Гц, 1Н), 6.10(8, 1Н), 4.66 (ί, 1=5.04 Гц, 2 Н), 3.73(1, 1=6.18 Гц, 2 Н), 3.25 (8, ЗН)
278 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 253,1 'Н ЯМР (400 МГц,
Λ Η (1 Н-пиразол-5 -ил)-2- МЕТАНОЛ-63) δ м.д.
Τι ,Ν тиоксо-2,3- 7.81 (Ьг. 8., 1 Н), 6.66
XX дигидропиримидин- (6,1=2.29 Гц, 1 Н),
/° 4(1Н)-он 5.99 (8, 1 Н), 4.76 (Ьг. 8., 2 Н), 3.66 (ΐ, 1=6.18 Гц, 2 Н), 3.17(8, ЗН)
279 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 264,1 'Н ЯМР (400 МГц,
А пир идин-3 -ил-2- ХЛОРОФОРМ-6) δ
тиоксо-2,3- м.д. 9.76 (Ьг. 8., 1 Н),
ΑΑ дигидропиримидин- 8.76 (66,1=4.81, 1.60
/° 4(1Н)-он Гц, 1 Н), 8.64 (6, 1=1.83 Гц, 1 Н), 7.72 (666,1=7.80,2.10, 2.10 Гц, 1 Н), 7.45 (666,1=7.79, 4.58, 0.92 Гц, 1 Н), 5.85 (8, 1 Н), 4.34 (Ьг. 8., 2 Н), 3.67 (ΐ, 1=5.04 Гц, 2 Н), 3.21 (8, 3 Н)
- 152 027324
280 0 ЛдА 2 /° 3 -(2-метоксиэтил)-2- тиоксо-2,3 -д игидро- 4,5'-бипиримидин- 6(1Н)-он 265,1 'Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аЗ) δ м.д. 9.26 (8, 1 Н), 8.90 (8, 2 Н), 5.94 (8, 1 Н), 4.35 (Ьг. 8., 2 Н), 3.67 (ΐ, 1=4.81 Гц, 2Н), 3.20 (5, 3 Н)
281 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 266,1 Ή ЯМР (400 МГц,
лД / ___,Ν V (1 -метил-1 Н-пиррол- МЕТАНОЛ-03) δ м.д.
2-ил)-2-тиоксо-2,3 - 6.87 (аа, 1=2.70, 1.80
дигидропиримидин- Гц, ι н), 6.32 (аа,
1 /° 4(1Н)-он 1=3.66, 1.83 Гц, 1 Н), 6.19 (аа, 1=3.66,2.75 Гц, 1 Н), 5.86 (8, 1 Н), 4.50 (Ьг. 8., 2Н), 3.62 (1,1=5.27 Гц, 2 Н), 3.58 (8, 3 Н), 3.12 (8, 3 Н)
282 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 269,1 'Н ЯМР (400 МГц,
мдд (2-тиенил)-2-тиоксо- хлороформ-0) δ
δ Ту 2,3-дигидро- м.д. 9.54 (Ьг. 8., 1 Н),
пиримидин-4( 1 Н)-он 7.53 (аа, 1=5.04, 1.37
1 /° Гц, ι н), 7.33 (аа, 1=3.66, 0.92 Гц, 1 Н), 7.13 (аа, 1=5.04, з.бб Гц, ι н), 6.02 (а, 1=2.29 Гц, 1 Н), 4.53 (1,1=5.72 Гц, 2 Н), 3.74 (ΐ, 1=5.72 Гц, 2 Н), 3.28 (8, 3 Н)
- 153 027324
283 0 АА 9 /° АА 1 -(2-метоксиэтил)-6- (3 -метилфенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 277,1 'НЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 9.55 (Ъг. 8., 1 Н), 7.29-7.41 (ш, 2 Н), 7.12-7.16 (ш, 2 Н), 5.83 (ά, 1=2.75 Гц, 1 Н), 4.38 (ΐ, 1=5.27 Гц, 2Н), 3.63 (1,1=5.50 Гц, 2Н), 3.18 (8, 3 Н), 2.42 (8, 3 Н)
284 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 277,2 'НЯМР (400 МГц,
АА I (2-метилфенил)-2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
Άπ тиоксо-2,3- м.д. 9.65 (Ъг. 8., 1 Н),
АА дигидропиримидин- 7.41 (άάά, 1=7.80,
/° 4(1Н)-он 7.80, 1.80 Гц, 1 Н), 7.28-7.34 (ш, 2 Н), 7.23 (άά, 1=6.87, 1.83 Гц, 1 Н), 5.82 (ά, 1=2.29 Гц, 1 Н), 4.57 (άΐ, 1=13.74, 5.04 Гц, 1 Н), 3.89 (άΐ, 1=13.28, 6.87 Гц, 1 Н), 3.67 (άάά, 1=10.53, 7.33, 5.04 Гц, 1 Н), 3.56 (άΐ, 1=10.53, 5.04 Гц, 1 Н), 3.16 (8, 3 Н), 2.25 (8, 3 Н)
285 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 277,2 'НЯМР (400 МГц,
А I (4-метилфенил)-2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
'ХА тиоксо-2,3- м.д. 9.71 (Ъг. 8., 1 Н),
АА\ дигидропиримидин- 7.29 (ά, 1=7.79 Гц, 2
/° 4(1Н)-он Н), 7.23 (ά, 1=8.24 Гц, 2Н), 5.83 (з, 1 Н),
- 154 027324
4.39(1,1=5.04 Гц, 2 Н), 3.63 (1,1=5.72 Гц, 2 Н), 3.19(8, ЗН), 2.43 (з, 3 Н)
286 0 6-(4-гидроксифенил)- 279,1 ХН ЯМР (400 МГц,
Λ I 1 -(2-метоксиэтил)-2- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
тиоксо-2,3- 12.73 (Ьг. з., 1 Н), 9.97
Ραύ,π дигидропиримидин- (з, 1 Н), 7.29 (ά,
/° 4(1Н)-он 1=8.24 Гц, 2 Н), 6.85 (а, 1=8.24 Гц, 2 Н), 5.72 (з, 1 Н), 4.29 (1, 1=5.95 Гц, 2 Н), 3.46 (1,1=6.41 Гц, 2 Н), 3.02 (з, ЗН)
287 0 6-(3 -гидроксифенил)- 279,1 1НЯМР(301МГц,
\ιγ\ λΛ 1 -(2-метоксиэтил)-2- ΌΜδΟ-аб) δ м.д.
χν°Η тиоксо-2,3- 12.75 (Ьг. з., 1 Н), 9.85
ΓΓ дигидропиримидин- (з, ι н), 7.27 (аа,
1 /° 4(1Н)-он 1=7.80, 7.80 Гц, 1 Н), 6.82-6.90 (ш, 2 Н), 6.79 (Ьг. з., 1 Н), 5.72 (з, 1 Н), 4.20 (1,1=6.54 Гц, 1 Н), 3.45 (1, 1=6.08 Гц, 2 Н), 3.00 (з, 3 Н)
288 0 6-(2-гидроксифенил)- 279,1 'н ЯМР (400 МГц,
АД он 1 -(2-метоксиэтил)-2- МЕТАНОЛ-аЗ) δ м.д.
тиоксо-2,3- 7.34 (1а, 1=7.90, 1.60
ΓΓ дигидропиримидин- Гц, ι н), 7.23 (аа,
1 /° 4(1Н)-он 1=7.67, 1.49 Гц, 1 Н), 6.94 (1,1=7.44 Гц, 1 Н), 6.90 (ф 1=8.24 Гц, 1 Н), 5.73 (з, 1 Н),
- 155 027324
4.76 (ййй, 1=13.51, 5.72, 4.58 Гц, 1 Н), 3.97 (Й1, 1=13.91, 7.13 Гц, 1 Н), 3.65 (ййй, 1=10.25, 7.38, 6.64 Гц, 1 Н), 3.45 (ййй, 1=10.42, 6.41,4.24 Гц, 1 Н), 3.06 (δ, 3 Н)
289 о 6-(3 -фторфенил)-1 - 281,1 1НЯМР(400 МГц,
Λ (2-метоксиэтил)-2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
тиоксо-2,3- м.д. 10.00 (Ьг. δ., 1 Н),
дигидропиримидин- 7.47 (ййй, 1=8.10,
/° 4(1Н)-он 8.10, 5.70 Гц, 1 Н), 7.22 (ййй, 1=8.10, 8.10, 2.10 Гц, 1 Н), 7.07-7.16 (ш, 2 Н), 5.85 (й, 1=1.37 Гц, 1 Н), 4.36 (Ьг. 8., 2 Н), 3.66 (Ьг. 8., 2 Н), 3.21 (8, 3 Н)
290 о 6-(4-фторфенил)-1 - 281,1 1НЯМР(400 МГц,
(2-метоксиэтил)-2- ХЛОРОФОРМ-й) δ
ΎΥ тиоксо-2,3- м.д. 9.57 (Ьг. 8, 1 Н),
дигидропиримидин- 7.35 (йй, 1=8.93, 5.27
/° 4(1Н)-он Гц, 2Н), 7.18 (йй, 1=8.20 Гц, 2Н), 5.82 (8, 1 Н), 4.35 (1,1=5.04 Гц, 2 Н), 3.65(1, 1=5.50 Гц, 2 Н), 3.20 (8, 3 Н)
- 156 027324
291 0 у /° X Х АА 3 - [3 -(2-метоксиэтил)- 6-ОКСО-2-ТИОКСО- 1,2,3,6-тетрагидро- пиримидин-4- ил] бензонитрил 288,1 'НЯМР(400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 9.70 (Ьг. з., 1 Н), 7.81 (ά, 1=7.33 Гц, 1 Н), 7.71 (з, 1 Н), 7.557.66 (ш, 2 Н), 5.82 (ά, 1=1.83 Гц, 1Н), 4.29 (Ьг. з., 2Н), 3.67 (Ьг. з., 2Н), 3.23 (з, ЗН)
292 0 6-[2- 293,0 1НЯМР(400 МГц,
ДА он (гидроксиметил)- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
Хи фенил]-1-(2- 12.77 (Ьг. з., 1 Н),
АА метоксиэтил)-2- 7.43-7.56 (ш, 2 Н),
1 /° тиоксо-2,3- 7.30-7.41 (ш, 2Н),
дигидропиримидин- 5.76 (з, 1 Н), 5.27 (1,
4(1Н)-он 1=5.38 Гц, 1 Н), 4.38 (ά, 1=5.27 Гц, 2Н), 4.26-4.35 (ш, 1 Н), 3.69-3.82 (ш, 1 Н), 3.45-3.55 (ш, 1 Н), 3.39 (άΐ, 1=9.85, 6.75 Гц, 1 Н), 2.97 (з, 3 Н)
293 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 293,2 1НЯМР(400 МГц,
ХА I (3 -метоксифенил)-2- МЕТАНОЛ-ЬЗ) δ м.д.
γ^γΧ тиоксо-2,3- 7.42 (1,1=8.24, 8.24
АА дигидропиримидин- Гц, 1 Н), 7.08 (άάά,
/° 4(1Н)-он 1=8.24, 2.75, 0.92 Гц, 1 Н), 7.03 (άά, 1=2.75, 1.37 Гц, 1 Н), 6.99 (άάά, 1=7.79, 1.83, 0.92 Гц, 2Н), 5.79 (з, 1 Н), 4.39 (1,1=5.50 Гц, 2 Н), 3.84 (з, ЗН),
- 157 027324
3.64(1,1=5.72 Гц, 2 Н), 3.15 (з, 3 Н)
294 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 293,2 ХН ЯМР (400 МГц,
АД I (4-метоксифенил)-2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
ХА тиоксо-2,3- м.д. 9.62 (Ьг. з., 1 Н),
X дигидропиримидин- 7.28 (б, 1=8.70 Гц, 2
/° 1 4(1Н)-он Н), 6.99 (б, 1=8.70 Гц, 2Н), 5.83 (б, 1=1.37 Гц, 1 Н), 4.41 (1, 1=5.50 Гц, 2Н), 3.87 (з, 3 Н), 3.64 (1,1=5.72 Гц, 2 Н), 3.20 (з, ЗН)
295 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 294,1 ХН ЯМР (400 МГц,
АД (6-метоксипиридин- ХЛОРОФОРМ-б) δ
Ах 3 -ил)-2-тиоксо-2,3 - м.д. 9.53 (Ьг. з., 1 Н),
АХ<а дигидропиримидин- 8.16(6,1=1.83 Гц, 1
1 /° 4(1Н)-он Н), 7.58 (66,1=8.70, 2.29 Гц, 1 Н), 6.85 (66,1=8.70, 0.92 Гц, 1 Н), 5.84 (6,1=2.29 Гц, 1 Н), 4.37 (Ьг. з., 2 Н), 4.01 (з, ЗН), 3.68(1, 1=5.27 Гц, ЗН), 3.23 (з, 3 Н)
296 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 294,1 ХН ЯМР (400 МГц,
а\ (А (3 -метоксипир идин4- ХЛОРОФОРМ-6) δ
Ха ил)-2-тиоксо-2,3 - м.д. 9.61 (Ьг. з., 1 Н),
аа дигидропиримидин- 8.42 (з, 1 Н), 8.40 (6,
1 /° 4(1Н)-он 1=4.81 Гц, 1 Н), 7.18 (6,1=4.81 Гц, 1 Н), 5.77 (6,1=2.29 Гц, 1 Н), 4.73 (61,1=13.97, 3.43 Гц, 1Н), 3.97 (з,
- 158 027324
3 Н), 3.80 (ΐά, 1=9.62, 3.89 Гц, 1 Н), 3.68 (άάά, 1=13.80, 9.33, 4.58 Гц, 1Н), 3.36 (άΐ, 1=10.08, 3.89 Гц, 1 Н), 3.14(8, ЗН)
297 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 294,2 'Н ЯМР (400 МГц,
ДД I (2-метоксипиридин- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
ΆΑ 4-ил)-2-тиоксо-2,3 - м.д. 9.59 (Ьг. 8., 1 Н),
Уд дигидропиримидин- 8.29 (άά, 1=5.04, 0.92
/° °\ 4(1Н)-он Гц, 1 Н), 6.85 (άά, 1=5.27, 1.60 Гц, 1 Н), 6.74 (ά, 1=1.37 Гц, 1 Н), 5.81 (ά, 1=2.29 Гц, 1Н), 4.35 (Ьг. 8., 2Н), 4.00 (8, 3 Н), 3.66 (ΐ, 1=5.27 Гц, 2 Н), 3.22 (8, 3 Н)
298 0 6-(4-хлорфенил)-1 -(2- 297,1 'Н ЯМР (400 МГц,
д\ метоксиэтил)-2- МЕТАНОЛ-ЬЗ) δ м.д.
тиоксо-2,3- 7.53 (а, 1=7.79 Гц, 2
кА С1 дигидропиримидин- Н), 7.45 (ά, 1=8.24 Гц,
/° 4(1Н)-он 2 Н), 5.79 (8, 1Н), 4.38 (ΐ, 1=5.04 Гц, 2 Н), 3.62 (ΐ, 1=5.72 Гц, 2 Н), 3.16(8, ЗН)
299 0 6-(2-хлорфенил)-1 -(2- 297,1 'Н ЯМР (400 МГц,
ДА I С1 метоксиэтил)-2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
Ύί тиоксо-2,3- м.д. 9.57 (Ьг. 8., 1 Н),
АД дигидропиримидин- 7.44-7.52 (ш, 2 Н),
/° 4(1Н)-он 7.39-7.44 (щ5 1 н), 7.34-7.39 (ш, 1 Н), 5.83 (ά, 1=1.37 Гц, 1
- 159 027324
Н), 4.66-4.76 (ш, 1 Н), 3.73-3.86 (ш, 2 Н), 3.41-3.47 (ш, 1 Н), 3.17(8, ЗН)
300 0 6-(3 -хлорфенил)-1 -(2- 297,1 ХН ЯМР (400 МГц,
АД I метоксиэтил)-2- МЕТАНОЛ-аЗ) δ м.д.
ха тиоксо-2,3- 7.47-7.57 (щ5 з н),
дигидропиримидин- 7.39 (άάά, 1=7.30, 1.40
/° 4(1Н)-он Гц, 1 Н), 5.80 (8, 1 Н), 4.36 (Ьг. 8., 2 Н), 3.64 (1,1=5.50 Гц, 2 Н), 3.16(8, ЗН)
301 о 6-(1Н-индол-6-ил)-1- 302,1 ХН ЯМР (400 МГц,
АД (2-метоксиэтил)-2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
н ^.Ν тиоксо-2,3- м.д. 9.55 (Ьг. 8., 1 Н),
X дигидропиримидин- 8.44 (Ьг. 8., 1 Н), 7.73
/° 4(1Н)-он (ά, 1=8.24 Гц, 1 Н), 7.41 (8, 1 Н), 7.38 (άά, 1=3.43, 2.52 Гц, 1 Н), 7.05 (άά, 1=8.24, 1.37 Гц, 1 Н), 6.65 (άάά, 1=3.09, 1.95, 0.92 Гц, 1 Н), 5.91 (8, 1 Н), 4.46 (Ьг. 8., 2 Н), 3.63 (Ьг. 8., 2 Н), 3.15(8, 3 Н)
302 О 6-( 1 Н-индол-2-ил)-1 - 302,1 ХН ЯМР (400 МГц,
АД (2-метоксиэтил)-2- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
н и \- тиоксо-2,3- 12.81 (8, 1 Н), 11.66
Л дигидропиримидин- (Ьг. δ., 1 Н), 7.59 (ά,
х° 4(1Н)-он 1=7.79 Гц, 1 Н), 7.41 (ά, 1=8.24 Гц, 1 Н), 7.18 (ΐ, 1=7.67 Гц, 1
- 160 027324
Н), 7.05 (ί, 1=7.44 Гц, 1 Н), 6.84 (8, 1 Н), 6.03 (8, 1 Н), 4.55 (ί, 1=5.84 Гц, 2 Н), 3.52 (ί, 1=5.84 Гц, 2Н), 3.01 (8, ЗН)
303 о 6-( 1 Н-индол-5 -ил)-1 - 302,1 1НЯМР(400 МГц,
(2-метоксиэтил)-2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
Л тиоксо-2,3- м.д. 9.54 (Ьг. 8., 1 Н),
ДА Ν Н дигидропиримидин- 8.39 (Ьг. 8., 1 Н), 7.61
/° 4(1Н)-он (8, 1 Н), 7.48 (ά, 1=8.24 Гц, 1 Н), 7.34 (ί, 1=2.75 Гц, 1 Н), 7.12 (άά, 1=8.36, 1.49 Гц, 1 Н), 6.63 (ά, 1=2.06 Гц, 1 Н), 5.90 (ά, 1=2.52 Гц, 1 Н), 4.45 (Ьг. 8., 2 Н), 3.60 (ί, 1=5.84 Гц, 2Н), 3.08-3.18 (ш, 3 Н)
304 О 6-( 1 Н-индол-4-ил)-1 - 302,1 1НЯМР(400 МГц,
л -— (2-метоксиэтил)-2- МЕТАНОЛ-ЬЗ) δ м.д.
άΑ ΝΗ тиоксо-2,3- 7.55 (ά, 1=8.01 Гц, 1
АА дигидропиримидин- Н), 7.39 (ά, 1=3.21 Гц,
1 /° 4(1Н)-он 1 Н), 7.23 (ΐ, 1=7.79 Гц, 1 Н), 7.09 (ά, 1=7.10 Гц, 1 Н), 6.31 (ά, 1=2.98 Гц, 1 Н), 5.86 (8, 1 Н), 4.57-4.70 (ш, 1 Н), 4.15 (άΐ, 1=13.34, 6.50 Гц, 1 Н), 3.56 (άΐ, 1=10.19, 6.58 Гц, 1 Н), 3.42 (άάά,
- 161 027324
1=10.76, 6.18, 5.04 Гц, 1 Н), 2.93 (8, 3 Н)
305 0 6-( 1 -бензофуран-З - 303,0 'Н ЯМР (400 МГц,
ДА I /-=Х ил)-1-(2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
ТА метоксиэтил)-2- м.д. 9.69 (Ъг. 8., 1 Н),
^-о тиоксо-2,3- 7.94 (8, 1 Н), 7.59 (й,
дигидропиримидин- 1=8.24 Гц, 1 Н), 7.47
4(1Н)-он (й, 1=7.79 Гц, 1 Н), 7.42« 1=7.67, 1.14 Гц, 1 Н), 7.36 (ΐ, 1=6.87 Гц, 1 Н), 6.02 (й, 1=2.52 Гц, 1 Н), 4.49 (Ъг. 5., 2 Н), 3.633.72 (ш, 2 Н), 3.19(8, ЗН)
306 0 6-(1-бензофуран-2- 303,1 'Н ЯМР (400 МГц,
д> ил)-1-(2- ХЛОРОФОРМ-й) δ
ТА метоксиэтил)-2- м.д. 9.54 (Ъг. 8., 1 Н),
тиоксо-2,3- 7.68 (й, 1=7.56 Гц, 1
1 /° дигидропиримидин- Н), 7.55 (й, 1=8.24 Гц,
4(1Н)-он 1 Н), 7.44 (ΐ, 1=7.67 Гц, 1 Н), 7.34 (ΐ, 1=7.44 Гц, 1 Н), 7.23 (8, 1 Н), 6.25 (й, 1=2.29 Гц, 1 Н), 4.66 (Ъг. 8., 2 Н), 3.78(1, 1=5.84 Гц, 2 Н), 3.25 (8, 3 Н)
307 0 6-(1-бензофуран-7- 303,4 'Н ЯМР (400 МГц,
ДД /°Д\ ил)-1-(2- ХЛОРОФОРМ-й) δ
АД метоксиэтил)-2- м.д. 10.48 (Ъг. 8., 1 Н),
ДД тиоксо-2,3- 7.75 (йй, 1=7.79, 1.37
1 А дигидропиримидин- Гц, 1 Н), 7.67 (й,
- 162 027324
4(1Н)-он 1=2.29 Гц, 1 Н), 7.35 (άά, 1=7.30, 7.30 Гц, 1 Н), 7.27 (άά, 1=7.56, 1.15 Гц, 1 Н), 6.87 (ά, 1=2.29 Гц, 1 Н), 5.98 (8, 1 Н), 4.57-4.76 (ш, 1 Н), 3.93-4.10 (ш, 1 Н), 3.59-3.75 (ш, 1 Н), 3.33-3.50 (ш, 1 Н), 3.03 (8, 3 Н)
308 0 6-(2,3 -дигидро-1 - 305,1 'НЯМР (400 МГц,
А Г ДД I бензофуран-5-ил)-1 - ХЛОРОФОРМ-ά) δ
(2-метоксиэтил)-2- м.д. 9.97 (Ьг. 8., 1 Н),
тиоксо-2,3- 7.15 (ά, 1=1.37 Гц, 1
/° дигидропиримидин- Н), 7.08 (άά, 1=8.01,
4(1Н)-он 2.06 Гц, 1 Н), 6.85 (ά, 1=8.24 Гц, 1 Н), 5.84 (ά, 1=2.75 Гц, 1 Н), 4.67 (1,1=8.70 Гц, 2 Н), 4.43 (1,1=5.50 Гц, 1 Н), 3.64 (1,1=5.50 Гц, 2Н), 3.28 (1, 1=8.93 Гц, 2Н), 3.20 (8, 3 Н)
309 0 6-(1,3 -бензодиоксол- 307,1 'НЯМР (400 МГц,
л I 5-ил)-1-(2- МЕТАНОЛЛЗ) δ м.д.
ГА метоксиэтил)-2- 6.96 (ά, 1=1.83 Гц, 1
тиоксо-2,3- Н), 6.94 (8, 1 Н), 6.92
X дигидропиримидин- (ά, 1=1.83 Гц, 1 Н),
4(1Н)-он 6.05 (8, 2Н), 5.78 (8, 1 Н), 4.43 (1,1=5.72 Гц, 2 Н), 3.63 (1,1=5.72 Гц, 2Н), 3.17 (8, 3 Н)
- 163 027324
310 0 1 6-(2-этоксифенил)-1 - 307,1 1Н ЯМР (400 МГц,
Λ лД Γ (2-метоксиэтил)-2- МЕТАНОЛ-аЗ) δ м.д.
Λ тиоксо-2,3- 7.51 (άάά, 1=8.36,
Μ дигидропиримидин- 7.44, 1.60 Гц, 1 Н),
/° 4(1Н)-он 7.32 (άά, 1=7.56, 1.60 Гц, 1 Н), 7.11 (ά, 1=8.70 Гц, 1 Н), 7.08 (ΐ, 1=7.30 Гц, 1 Н), 5.75 (8, 1 Н), 4.70-4.79 (ш, 1Н), 4.15(ς, 1=7.20 Гц, 2 Н), 3.823.92 (ш, 1Н), 3.69 (άάά, 1=10.08, 7.79, 5.95 Гц, 1Н), 3.43 (άάά, 1=10.19, 6.30, 4.12 Гц, 1 Н), 3.08 (8, ЗН), 1.36(1,1=7.10 Гц, 3 Н)
311 0 6-(4-этоксифенил)-1 - 307,2 'Н ЯМР (400 МГц,
мгЛ ДД (2-метоксиэтил)-2- МЕТАНОЛ-аЗ) δ м.д.
тиоксо-2,3- 7.36 (ά, 1=8.70 Гц, 2
ΑΑ^ дигидропиримидин- Н), 7.03 (ά, 1=8.70 Гц,
1 /° 4(1Н)-он 2 Н), 5.76 (8, 1Н), 4.44 (1,1=5.50 Гц, 2 Н), 4.10 (ς, 1=6.87 Гц, 2 Н), 3.61 (1,1=5.95 Гц, 2 Н), 3.14(8, ЗН), 1.42(1,1=7.10 Гц, 3 Н)
- 164 027324
312 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 307,2 'н ЯМР (400 МГц,
А I ν' (2-метокси- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
'тА 5 метилфенил)-2- м.д. 9.46 (Ъг. 8, 1 Н),
АА тиоксо-2,3- 7.27-7.31 (ш, 1 Н),
/° дигидропиримидин- 7.03 (ά, 1=1.83 Гц, 1
4(1Н)-он Н), 6.86 (ά, 1=8.20 Гц, 1 Н), 5.81 (ά, 1=2.29 Гц, 1 Н), 4.62-4.72 (ш, 1 Н), 3.84-3.93 (ш, 1 Н), 3.82 (8, 3 Н), 3.72 (άάά, 1=10.19, 7.90, 5.72 Гц, 1 Н), 3.44 (άάά, 1=10.19, 6.30, 4.12 Гц, 1Н), 3.14(8, 3 Н), 2.34 (8, 3 Н)
313 0 6-(6-этоксипиридин- 308,1 Ή ЯМР (400 МГц,
А 3-ил)-1-(2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
γ^Ν метоксиэтил)-2- м.д. 9.60 (Ъг. 8., 1 Н),
АА^ тиоксо-2,3- 8.13 (ά, 1=2.29 Гц, 1
/° дигидропиримидин- Н), 7.57 (άά, 1=8.47,
4(1Н)-он 2.06 Гц, 1Н), 6.82 (ά, 1=8.70 Гц, 1 Н), 5.84 (8, 1 Н), 4.42 (ς, 1=7.02 Гц, 2 Н), 4.37 (Ъг. 8, 2 Н), 3.68 (1, 1=5.04 Гц, 2 Н), 3.23 (8, 3 Н), 1.43 (ΐ, 1=6.87 Гц, 3 Н)
314 0 2'-(диметиламино)-3- 308,1 'Н ЯМР (400 МГц,
1 1 (2-метоксиэтил)-2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
лх Αΐ тиоксо-2,3 -д игидро- м.д. 9.83 (Ъг. 8., 1 Н),
4,5 '-бипиримид ин-6- 8.30(8, 2 Н), 5.83 (ά,
1 /° 1 (1Н)-он 1=2.75 Гц, 1 Н), 4.43
- 165 027324
(Ьг. 8., 2 Н), 3.72 (ΐ, 1=5.04 Гц, 2 Н), 3.26 (8, ЗН), 3.26 (8, 6Н)
315 0 6-(3-фтор-4- 311,1 'Н ЯМР (400 МГц,
лА метоксифенил)-1 -(2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
'т метоксиэтил)-2- м.д. 9.58 (Ьг. 8., 1 Н),
тиоксо-2,3- 7.13 (44,1=11.22,2.06
1 /° 1 дигидропиримидин- Гц, 1 Н), 7.07 (44,
4(1Н)-он 1=8.70, 1.83 Гц, 1 Н), 7.03 (44,1=7.80, 7.80 Гц, 1 Н), 5.81 (4, 1=2.29 Гц, 1 Н), 4.37 (Ьг. 8., 2 Н), 3.95 (8,3 Н), 3.65(1,1=5.27 Гц, 1Н), 3.21 (8, ЗН)
316 0 6-(2-фтор-4- 311,1 'Н ЯМР (400 МГц,
л\ Р метоксифенил)-1 -(2- ХЛОРОФОРМ-4) δ
а^а метоксиэтил)-2- м.д. 9.49 (Ьг. 8., 1 Н),
тиоксо-2,3- 7.22 (ΐ, 1=8.47 Гц, 1
1 /° 1 дигидропиримидин- Н), 6.81 (44,1=8.24,
4(1Н)-он 2.29 Гц, 1 Н), 6.72 (44,1=11.68, 2.06 Гц, 1 Н), 5.86 (4,1=2.75 Гц, 1 Н), 4.60-4.70 (ш, 1Н), 4.02-4.12 (ш, 1 Н), 3.87 (8, 3 Н), 3.713.81 (ш, 1 Н), 3.48 (44,1=9.85, 4.81 Гц, 1 Н), 3.18(8, ЗН)
- 166 027324
317 0 6-(5-фтор-2- 311,1 Ή ЯМР (400 МГц,
ДД ν' метоксифенил)-1 -(2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
метоксиэтил)-2- м.д. 9.58 (Ьг. 8, 1 Н),
χχ тиоксо-2,3- 7.17 (άάά, 1=9.05,
1 /° Р дигидропиримидин- 7.90, 3.21 Гц, 1 Н),
4(1Н)-он 6.98 (άά, 1=7.79,3.21 Гц, 1 Н), 6.89 (άά, 1=9.16, 4.12 Гц, 1 Н), 5.79 (ά, 1=2.29 Гц, 1 Н), 4.65-4.75 (ш, 1 Н), 3.82 (8, ЗН), 3.72-3.80 (ш, 2 Н), 3.37-3.43 (ш, 1Н), 3.16(8, ЗН)
318 о 6-(4-фтор-2- 311,2 'Н ЯМР (400 МГц,
л ν' метоксифенил)-1 -(2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
'тХ метоксиэтил)-2- м.д. 9.58 (Ьг. 8., 1 Н),
ХХ\ тиоксо-2,3- 7.21 (άά, 1=8.24, 6.41
1 /° дигидропиримидин- Гц, 1 Н), 6.78 (άάά,
4(1Н)-он 1=8.20, 8.20, 2.30 Гц, 1 Н), 6.71 (άά, 1=10.53, 2.29 Гц, 1 Н), 5.79 (8, 1 Н), 4.65-4.75 (ш, 1 Н), 3.85 (8, 3 Н), 3.69-3.83 (ш, 2Н), 3.38-3.47 (ш, 1 Н), 3.16(8, 2 Н)
319 о 1 -(2-метоксиэтил)-6- 313,1 'Н ЯМР (400 МГц,
л I XX (1 -нафтил)-2-тиоксо- ΜΕΤΑΗΟΗ-ά3) δ м.д.
2,3- 8.07 (άά, 1=6.87, 2.75
дигидропиримидин- Гц, 1 Н), 7.98 - 8.04
4(1Н)-он (ш, 1 Н), 7.66-7.71 (ш, 1 Н), 7.58-7.66 (ш, 4 Н), 5.92 (8, 1 Н), 4.50-
- 167 027324
4.60 (ш, 1Н), 3.703.80 (ш, 1Н), 3.593.67 (ш, 1Н), 3.43 (ййй, 1=10.42, 6.07, 4.58 Гц, 1 Н), 2.98 (8, ЗН)
320 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 314,1 1НЯМР(400 МГц,
Λ хинолин-3 -ил-2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
тиоксо-2,3- м.д. 9.99 (Ьг. 8., 1 Н),
\ хЯ Υ N дигидропиримидин- 8.89 (й, 1=2.29 Гц, 1
/° 4(1Н)-он Н), 8.17-8.23 (ш, 2 Н), 7.91 (йй, 1=8.01, 1.14 Гц, 1 Н), 7.87 (ййй, 1=8.59, 6.98, 1.37 Гц, 1 Н), 7.69 (ййй, 1=8.24, 6.87, 1.37 Гц, 1 Н), 5.95 (й, 1=0.92 Гц, 1 Н), 4.36-4.46 (ш, 2 Н), 3.68(1,1=4.81 Гц, 2 Н), 3.21 (8, ЗН)
321 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 314,1 1НЯМР(400 МГц,
Λ ΥΥ хинолин-5 -ил-2- ХЛОРОФОРМ-й) δ
тиоксо-2,3- м.д. 10.50 (Ьг. 8., 1 Н),
дигидропиримидин- 9.02 (йй, 1=4.12, 1.60
1 /° 4(1Н)-он Гц, 1 Н), 8.28 (й, 1=8.47 Гц, 1 Н), 8.02 (й, 1=8.47 Гц, 1 Н), 7.81 (йй, 1=8.47, 7.33 Гц, 1 Н), 7.56 (йй, 1=7.10, 0.69 Гц, 1 Н), 7.51 (йй, 1=8.59,4.24 Гц, 1 Н), 5.96 (й, 1=1.37 Гц, 1Н), 4.45
- 168 027324
(άΐ, 1=14.14, 4.84 Гц, 1 Н), 3.83 3.98 (ш, 1 Н), 3.60 (άάά, 1=10.48, 6.35, 4.69 Гц, 1 Н), 3.49 (άΐ, 1=10.30, 4.92 Гц, 1 Н), 3.02 (з, 3 Н)
322 о 1 -(2-метоксиэтил)-6- 314,1 'НЯМР (400 МГц,
лД ϊΆΑ II ХИНОЛИН-8-ИЛ-2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
тиоксо-2,3- м.д. 9.82 (Ьг. 8., 1 Н),
дигидропиримидин- 8.95 (άά, 1=4.12, 1.83
1 /° 4(1Н)-он Гц, 1 Н), 8.25 (άά, 1=8.47, 1.60 Гц, 1 Н), 8.01 (άά, 1=8.24, 1.37 Гц, 1 Н), 7.74 (άά, 1=6.87, 1.37 Гц, 1 Н), 7.66 (άά, 1=8.24, 6.87 Гц, 1 Н), 7.52 (άά, 1=8.24, 4.12 Гц, 1 Н), 5.93 (ά, 1=2.29 Гц, 1 Н), 4.65 (άάά, 1=13.74, 5.04, 3.66 Гц, 1 Н), 3.75 (άάά, 1=10.30, 8.24, 5.50 Гц, 1 Н), 3.65 (άάά, 1=13.97, 8.24, 5.72 Гц, 1 Н), 3.36 (άάά, 1=10.30, 5.50, 3.66 Гц, 1 Н), 3.07 (з, 3 Н)
323 0 6-( 1 -бензотиен-2-ил)- 319,4 'НЯМР (400 МГц,
ЖА I 1 -(2-метоксиэтил)-2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
и ζ—\ тиоксо-2,3- м.д. 9.81 (Ьг. 8., 1 Н),
XX X дигидропиримидин- 7.80-7.92 (ш, 2 Н),
/° 4(1Н)-он 7.51 (з, 1 Н), 7.42-7.48
- 169 027324
(И1, 2 Н), 6.10(6, 1=2.29 Гц, 1Н), 4.57 (ΐ, 1=5.50 Гц, 2 Н), 3.74(1,1=5.50 Гц, 2 Н), 3.26 (8, 3 Н)
324 0 6-( 1 -бензотиен-3 -ил)- 319,4 'Н ЯМР (400 МГц,
А I /-=^\ 1 -(2-метоксиэтил)-2- ХЛОРОФОРМ-6) δ
ГИ тиоксо-2,3- м.д. 9.88 (Ьг. δ., 1 Н),
^•8 дигидропиримидин- 7.87-7.98 (ш, 1 Н),
/° 4(1Н)-он 7.67 (8, 1 Н), 7.52-7.60 (ш, 1 Н), 7.41-7.51 (ш, 2 Н), 5.98 (6,1=2.29 Гц, 1 Н), 4.66 (61, 1=13.97, 4.10 Гц, 1 Н), 3.92-4.07 (ш, 1 Н), 3.69-3.82 (ш, 1 Н), 3.41-3.50 (ш, 1 Н), 3.11 (8, ЗН)
325 0 3 - [3 -(2-метоксиэтил)- 320,1 'Н ЯМР (400 МГц,
А о 6-ОКСО-2-ТИОКСО- МЕТАНОЛ-63) δ м.д.
гАг 1 н 1,2,3,6-тетрагидро- 7.89-7.99 (ш, 1 Н),
Ах пиримидин-4-ил]-М- 7.86 (8, 1 Н), 7.54-7.65
1 /° метилбензамид (ш, 2 Н), 5.81 (8, 1 Н), 4.36 (Ьг. 8., 2 Н), 3.60 (1,1=5.50 Гц, 2 Н), 3.11 (8, ЗН), 2.92 (8,3 Н)
326 0 6-(2,3 -дигидро-1,4- 321,1 'Н ЯМР (400 МГц,
А бензодиоксин-6-ил)- ХЛОРОФОРМ-6) δ
ГГ 1 -(2-метоксиэтил)-2- м.д. 9.49 (Ьг. 8., 1 Н),
АА тиоксо-2,3- 6.94 (6,1=8.24 Гц, 1
/° дигидропиримидин- Н), 6.87 (6,1=2.29 Гц,
4(1Н)-он 1 Н), 6.80 (66,1=8.24,
- 170 027324
2.29 Гц, 1Н), 5.82 (ά, 1=2.29 Гц, 1 Н), 4.42 (ΐ, 1=5.27 Гц, 2 Н), 4.27-4.35 (ш, 4Н), 3.65 (1,1=5.72 Гц, 2 Н), 3.22 (з, 3 Н)
327 0 6-(4- 321,2 1НЯМР(400 МГц,
изопропоксифенил)- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
ΊΑ ι 1 -(2-метоксиэтил)-2- м.д. 9.59 (Ьг. з., 1 Н),
тиоксо-2,3- 7.25 (ф 1=9.16 Гц, 2
1 /° дигидропиримидин- Н), 6.95 (ф 1=8.70 Гц,
4(1Н)-он 2 Н), 5.83 (ф 1=2.29 Гц, 1 Н), 4.62 (зр1, 1=6.00 Гц, 1 Н), 4.42 (ΐ, 1=5.50 Гц, 2 Н), 3.64 (1,1=5.72 Гц, 2 Н), 3.18-3.21 (ш, ЗН), 1.38 (ф 1=6.41 Гц, 6 Н)
328 0 л 6-(2- 321,2 1НЯМР(400 МГц,
л изопропоксифенил)- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
γΧ 1 -(2-метоксиэтил)-2- м.д. 10.13 (Ьг. з., 1 Н),
АА тиоксо-2,3- 7.45 (άάά, 1=8.00,
1 /° дигидропиримидин- 7.80, 1.60 Гц, 1 Н),
4(1Н)-он 7.23 (άά, 1=7.56, 1.60 Гц, 1 Н), 7.02 (άάά, 1=7.80, 7.70, 0.92 Гц, 1 Н), 6.95 (ф 1=8.24 Гц, 1 Н), 5.82 (з, 1 Н), 4.74 (άάά, 1=13.74, 5.04, 3.66 Гц, 1 Н), 4.62 (зр1,1=6.00 Гц, 1 Н), 3.86 (άάά, 1=13.85,
- 171 027324
7.90, 6.18 Гц, 1 Н), 3.71 (άάά, 1=10.08, 8.24, 5.50 Гц, 1 Н), 3.45 (άάά, 1=10.08, 6.18, 3.89 Гц, 1 Н), 3.13(8, ЗН), 1.35 (ά, 1=5.95 Гц, 3 Н), 1.28 (ά, 1=5.95 Гц, 3 Н)
329 0 6-(2,3- 323,1 'НЯМР (400 МГц,
д0 А диметоксифенил)-1 - ХЛОРОФОРМ-ά) δ
(2-метоксиэтил)-2- м.д. 9.48 (Ьг. 8., 1 Н),
Ад тиоксо-2,3- 7.15 (άά, 1=8.20 Гц, 1
А дигидропиримидин- Н), 7.06 (άά, 1=8.24,
4(1Н)-он 1.37 Гц, 1 Н), 6.83 (άά, 1=7.79, 1.37 Гц, 1 Н), 5.85 (ά, 1=2.75 Гц, 1 Н), 4.67 (άΐ, 1=13.74, 4.58 Гц, 1Н), 3.92 (з, ЗН), 3.86-4.00 (ш, 1 Н), 3.82 (8, 3 Н), 3.72 (άάά, 1=10.30, 8.01, 5.95 Гц, 1 Н), 3.44 (άάά, 1=10.30, 6.18, 4.12 Гц, 1 Н), 3.14 (8, 3 Н)
330 0 6-(3,5- 323,1 'НЯМР (300 МГц,
дО диметоксифенил)-1 - ХЛОРОФОРМ-ά) δ
\/дл (2-метоксиэтил)-2- м.д. 10.17 (Ьг. 8., 1 Н),
АА тиоксо-2,3- 6.55 (ί, 1=2.30 Гц, 1
А а дигидропиримидин- Н), 6.48 (ά, 1=2.30 Гц,
4(1Н)-он 2Н), 5.88 (ά, 1=1.84 Гц, 1 Н), 4.39 (ί, 1=5.51 Гц, 2Н), 3.82
- 172 027324
(8, 6Н), 3.68 (1,1=5.51 Гц, 2Н), 3.22 (8, 3 Н)
331 0 6-(3,4- 323,1 'НЯМР (400 МГц,
ДА I | диметоксифенил)-1 - ХЛОРОФОРМ-ά) δ
ах (2-метоксиэтил)-2- м.д. 10.27 (Ьг. 8., 1 Н),
/ АД тиоксо-2,3- 6.85-6.98 (ш, 3 Н),
/° 1 дигидропиримидин- 5.88 (8, 1 Н), 4.33-4.49
4(1Н)-он (И1, 2 Н), 3.94 (8, 3 Н), 3.91 (8, 3 Н), 3.63-3.75 (ш, 2 Н), 3.22 (8, 3 Н)
332 0 6-(2,6- 324,1 'НЯМР (400 МГц,
ДД сА диметоксипиридин- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
3-ил)-1-(2- м.д. 9.77 (Ьг. 8., 1 Н),
ДДд метоксиэтил)-2- 7.43 (ά, 1=7.79 Гц, 1
X тиоксо-2,3- Н), 6.42 (ά, 1=8.24 Гц,
дигидропиримидин- 1 Н), 5.79 (8, 1 Н),
4(1Н)-он 4.75 (άάά, 1=13.60, 3.50, 3.50 Гц, 1 Н), 3.98 (8, 3 Н), 3.97 (8, 3 Н), 3.85 (άάά, 1=13.74, 8.70, 5.50 Гц, 1 Н), 3.77 (άάά, 1=9.20, 9.20, 4.10 Гц, 1 Н), 3.43 (άάά, 1=9.60, 4.60, 4.60 Гц, 1 Н), 3.18 (8, 3 Н)
333 0 6-(5-хлор-2- 327,1 'НЯМР (400 МГц,
АД X метоксифенил)-1 -(2- МЕТАНОЛЛЗ) δ м.д.
'ХХ метоксиэтил)-2- 7.51 (άά, 1=8.70, 2.75
хд тиоксо-2,3- Гц, 1 Н), 7.35 (ά,
X С1 дигидропиримидин- 1=2.75 Гц, 1 Н), 7.13
4(1Н)-он (ά, 1=9.16 Гц, 1 Н), 5.77 (8, 1 Н), 4.67-4.76
- 173 027324
(ш, 1 Н), 3.89 (8, 3 Н), 3.73-3.81 (ш, 2 Н), 3.38-3.45 (ш, 1 Н), 3.12(8, ЗН)
334 0 6-(2-хлор-4- 327,1 1НЯМР(400 МГц,
ДА С1 метоксифенил)-1 -(2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
хАЧх метоксиэтил)-2- м.д. 10.18 (Ьг. 8., 1 Н),
тиоксо-2,3- 7.26 (ά, 1=8.70 Гц, 1
1 /° 1 дигидропиримидин- Н), 7.00 (ά, 1=2.29 Гц,
4(1Н)-он 1 Н), 6.92 (άά, 1=8.93, 2.06 Гц, 1Н), 5.84 (8, 1 Н), 4.64-4.78 (ш, 1 Н), 3.87 (8, 3 Н), 3.763.85 (т, 2 Н), 3.393.52 (т, 1Н), 3.19(8, ЗН)
335 0 6-(4-хлор-2- 327,1 1НЯМР(400 МГц,
ДА метоксифенил)-1 -(2- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
ΆΑ метоксиэтил)-2- м.д. 9.96 (Ьг. 8., 1 Н),
А А\ тиоксо-2,3- 7.17 (ά, 1=7.79 Гц, 1
1 /° дигидропиримидин- Н), 7.06 (άά, 1=8.24,
4(1Н)-он 1.83 Гц, 1Н), 6.97 (ά, 1=1.37 Гц, 1 Н), 5.79 (8, 1 Н), 4.64-4.77 (т, 1 Н), 3.86 (8, 1 Н), 3.72-3.82 (т, 2 Н), 3.36-3.47 (т, 1 Н), 3.16(8, ЗН)
336 0 4-[3-(2-метоксиэтил)- 334,2 1НЯМР(400 МГц,
А 6-ОКСО-2-ТИОКСО- МЕТАНОЛЛЗ) δ м.д.
ДА 1 1,2,3,6-тетрагидро- 7.53-7.60 (т, 4 Н),
ΛΛγΝ\ пиримидин-4-ил] - 5.82 (8, 1 Н), 4.40 (ΐ,
/° 0 Ν,Ν- 1=5.27 Гц, 2 Н), 3.62
- 174 027324
диметилбензамид (ΐ, 1=5.50 Гц, 2 Н), 3.14(8, ЗН), 3.13 (8,3 Н), 3.03 (з, 3 Н)
337 0 6-(5-изопропил-2- 335,2 ХН ЯМР (400 МГц,
АД I А метоксифенил)-1 -(2- МЕТАНОЛ-63) δ м.д.
хХ метоксиэтил)-2- 7.37(66,1=8.59, 2.18
ХА тиоксо-2,3- Гц, 1Н), 7.16(6,
А дигидропиримидин- 1=2.29 Гц, 1 Н), 7.03
4(1Н)-он (6,1=8.70 Гц, 1 Н), 5.72 (з, 1 Н), 4.69 (61, 1=13.80, 4.89 Гц, 1 Н), 3.83 (з, ЗН), 3.76-3.82 (ш, 1 Н), 3.66 (666, 1=10.19, 7.79, 6.07 Гц, 1 Н), 3.41 (666, 1=10.25, 6.24, 4.12 Гц, 1 Н), 3.06 (з, 3 Н), 2.90 (зр1,1=7.10 Гц, 1 Н), 1.24 (66,1=6.87, 2.98 Гц, 6 Н)
338 0 6- [б-(диметиламино)- 337,2 ХН ЯМР (400 МГц,
Ад I 0^ 4-метоксипир идин-3 - ХЛОРОФОРМ-6) δ
Χγ ил]-1-(2- м.д. 9.61 (Ьг. з., 1 Н),
метоксиэтил)-2- 7.90 (з, 1 Н), 7.27 (з, 1
А 1 тиоксо-2,3- Н), 5.91 (з, 1 Н), 4.78
дигидропиримидин- (61,1=14.08,3.72 Гц, 1
4(1Н)-он Н), 3.87 (з, 3 Н), 3.82 (61,1=13.74, 6.41Гц, 1 Н), 3.67-3.76 (т, 1Н), 3.42-3.51 (т, 1 Н), 3.21 (з, ЗН), 3.16(з, 6 Н)
- 175 027324
339 о 1 -(2-метоксиэтил)-6- 343,4 Ή ЯМР (400 МГц,
ΑΧ 1 (2-метокси-1 - ХЛОРОФОРМ-ά) δ
ХА нафтил)-2-тиоксо- 9.58 (з, 1Н), 8.02 (ά,
2,3- 1Н), 7.82 (ά, 1Н),
| /° 1 дигидропиримидин- 7.50-7.58 (ш, 2Н),
4(1Н)-он 7.39-7.43 (άά, 1Н), 7.31 (ά, 1Н), 5.89 (з, 1Н), 4.26-4.33 (ш, 1Н), 4.02-4.11 (ш, 1Н), 3.97 (з, ЗН), 3.513.57 (ш, 1Н), 3.313.39 (ш, 1Н), 2.88 (з, ЗН)
340 0 1 -(2-метоксиэтил)-2- 347,1 'НЯМР (400 МГц,
1 ТИОКСО-6-[3- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
ΎΥ (трифторметокси)- м.д. 9.56 (Ьг. 8., 0 Н),
X р фенил]-2,3- 7.53 (άά, 1=7.80, 7.80
/° дигидропиримидин- Гц, 1 Н), 7.37 (ά,
4(1Н)-он 1=9.16 Гц, 1 Н), 7.257.31 (ш, 2 Н), 5.84 (ά, 1=2.29 Гц, 1 Н), 4.34 (Ьг. з, 2 Н), 3.66 (Ьг. з, 2 Н), 3.20 (з, 3 Н)
341 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 347,5 'НЯМР (400 МГц,
лХ А (З-метокси-5,6,7,8- МЕТАНОЛ-ЬЗ) δ м.д.
А. тетрагидро- 6.96 (з, Н), 4.60-4.72
аХ нафталин-2-ил)-2- (ш, 1 Н), 3.86 (άί,
/° тиоксо-2,3- 1=14.03, 7.30 Гц, 1 Н),
дигидропиримидин- 3.81 (з, 3 Н), 3.67
4(1Н)-он (άάά, 1=10.30, 7.56, 6.41 Гц, 1 Н), 3.41 (άάά, 1=10.36, 6.35, 4.12 Гц, 1 Н), 3.07 (з,
- 176 027324
3 Н), 2.82 (Ьг. 8., 2 Н), 2.72 (Ьг. 8., 2Н), 1.751.86 (ш, 4 Н)
342 0 1 -(2-метоксиэтил)-2- 353,1 'Н ЯМР (400 МГц,
1 ιΐ | тиоксо-6-(3,4,5- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
ΛΑ χ° триметоксифенил)- м.д. 9.91 (Ьг. 8., 1 Н),
γγ χο 2,3- 6.59(8, 2 Н), 5.88 (4,
Λ X 1 дигидропиримидин- 1=2.29 Гц, 1 Н), 4.39
4(1Н)-он (ΐ, 1=5.50 Гц, 2 Н), 3.92 (8, ЗН), 3.88 (8,6 Н), 3.73(1,1=5.27 Гц, 2 Н), 3.24 (8, ЗН)
343 0 1 -(2-метоксиэтил)-2- 353,1 'Н ЯМР (400 МГц,
ι ιΐ X тиоксо-6-(2,3,4- ХЛОРОФОРМ-4) δ
Υ триметоксифенил)- м.д. 9.49 (Ьг. 8., 1 Н),
ΥΥ χ0 2,3- 6.92 (4,1=8.70 Гц, 1
Λ 1 дигидропиримидин- Н), 6.73 (4,1=8.70 Гц,
4(1Н)-он 1 Н), 5.83 (4,1=2.29 Гц, 1 Н), 4.62-4.71 (ш, 1 Н), 3.93-3.98 (ш, 1 Н), 3.92 (8, 3 Н), 3.90 (8, 3 Н), 3.89 (8, 3 Н), 3.73 (444,1=10.08, 8.01, 5.72 Гц, 1 Н), 3.46 (444,1=10.08, 6.18, 3.89 Гц, 1 Н), 3.17(8, ЗН)
344 ο 6-(4-фтор-5- 353,1 'Н ЯМР (400 МГц,
Υ I ν' изопропил-2- МЕТАНОЛ-43) δ м.д.
χΧγ метоксифенил)-1 -(2- 7.23 (4,1=8.24 Гц, 1
Χ-Χ метоксиэтил)-2- Н), 6.87 (4,1=12.14
X тиоксо-2,3- Гц, 1 Н), 5.72 (8, 1 Н),
дигидропиримидин- 4.69 (41,1=13.45, 4.15
- 177 027324
4(1Н)-он Гц, 1 Н), 3.84 (8, 3 Н), 3.64-3.81 (ш, 2Н), 3.40 (ййй, 1=9.79, 5.55, 3.66 Гц, 1 Н), 3.19 (зр1,1=7.10 Гц, 1 Н), 3.10(8, 3 Н), 1.24 (й, 1=6.87 Гц, 6 Н)
345 0 1 -(2-метоксиэтил)-6- 358,2 'Н ЯМР (400 МГц,
дУ АД/ (8-метокси-2- ХЛОРОФОРМ-й) δ
метилхинол ин- 5 -ил)- м.д. 9.86 (Ъг. 8., 1 Н),
X А Д\ 2-тиоксо-2,3- 7.84 (й, 1=8.70 Гц, 1
1 /° 1 дигидропиримидин- Н), 7.42 (й, 1=8.70 Гц,
4(1Н)-он 2 Н), 7.10 (й, 1=8.24 Гц, 1 Н), 5.95 (й, 1=2.29 Гц, 1 Н), 4.49 (Й1,1=14.08, 5.09 Гц, 1 Н), 4.15(8, ЗН), 3.854.00 (ш, 1Н), 3.61 (ййй, 1=10.99, 6.87, 4.58 Гц, 1Н), 3.49 « 1=10.30, 5.38 Гц, 1 Н), 3.04 (8, ЗН), 2.84 (8,3 Н)
346 0 А 6-[5-фтор-2- 365,1 'Н ЯМР (400 МГц,
Л (трифторметокси)- ХЛОРОФОРМ-й) δ
Ач фенил]-1-(2- м.д. 9.58 (Ъг. 8., 1 Н),
X ДД метоксиэтил)-2- 7.31-7.39 (ш, 1 Н),
/° Г тиоксо-2,3- 7.26-7.29 (ш, 1 Н),
дигидропиримидин- 7.15 (йй, 1=7.90, 3.09
4(1Н)-он Гц, 1 Н), 5.83 (й, 1=2.52 Гц, 1 Н), 4.68 «1=14.20, 3.32 Гц, 1 Н), 3.88« 1=9.85,
- 178 027324
3.66 Гц, 1 Н), 3.72 (άάά, 1=13.91, 9.45, 3.89 Гц, 1 Н), 3.39 (άΐ, 1=10.36, 3.75 Гц, 1 Н), 3.19(8, ЗН)
347 о 4-[3-(2-метоксиэтил)- 370,1 'НЯМР (400 МГц,
мЛХ ТА I 6-ОКСО-2-ТИОКСО- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
ХЧ, | 1,2,3,6-тетрагидро- м.д. 9.84 (Ьг. δ., 1 Н),
ААа пиримидин-4-ил] - 7.90 (ά, 1=6.87 Гц, 2
/° О О Ν,Ν-диметилбензол- Н), 7.56 (ά, 1=6.87 Гц,
сульфонамид 2 Н), 5.84 (8, 1 Н), 4.32 (Ьг. 8., 2Н), 3.66 (ΐ, 1=4.35 Гц, 2 Н), 3.20 (8, 3 Н), 2.81 (8, 6 Н)
348 О 3 - [3 -(2-метоксиэтил)- 370,1 'НЯМР (400 МГц,
А АТ 6-ОКСО-2-ТИОКСО- 1,2,3,6-тетрагидро- ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 10.14 (Ьг. 8., 1 Н),
пиримидин-4-ил] - 7.91 (άάά, 1=8.24,
/° Ν,Ν-диметилбензол- 1.80, 1.50 Гц, 1 Н),
сульфонамид 7.84 (άά, 1=1.60, 1.60 Гц, 1 Н), 7.69 (άά, 1=7.80, 7.80 Гц, 1 Н), 7.59 (άάά, 1=7.80, 1.40, 1.40 Гц, 1 Н), 5.85 (ά, 1=1.83 Гц, 1 Н), 4.31 (Ьг. 8, 2Н), 3.67 (Ьг. 8., 2Н), 3.21 (8, 3 Н), 2.77 (8, 6 Н)
Дополнения к разделу I.
Путь синтеза из бета-кетоэфира Е. Путь синтеза из эфира. Подготовительный пример 19.
В раствор трет-бутилацетата (7,96 г, 68,5 ммоль) в безводном ТНР (100 мл) добавляли свежеприготовленный литий-диизопропиламин (37 мл, 1,85 М в ТНР) по каплям в течение 15 мин при -78°С и эту смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. По каплям добавляли 2Н-бензо[е][1,4]диоксепин5(3Н)-он (10,2 г, 62,3 ммоль) в виде раствора в ТНР (50 мл) при -78°С и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Добавляли насыщенный раствор \аНСО3 и смесь экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой сушили (ΝΧδΟ4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,0 г, 77,9%) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.
МС (ЭРИ+) 303,2 [Μ+Να]+.
- 179 027324 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС1з) δ 7.85 (άά, 1=7.8, 1.8 Гц, 1Н), 7.50 (άάά, 1=8.5, 7.1, 1.8 Гц, 1Н), 7.05 (ΐά, 1=7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.97 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 4.16-4.20 (т, 2Н), 4.01 (ά, 1=4.3 Гц, 2Н), 3.90 (δ, 2Н), 2.79 (Ьг. δ, 1Н), 1.33 (δ, 9Н).
Подготовительный пример 20.
трет-Бутил-3-(2-(2-гидроксиэтокси)фенил)-3-оксопропаноат (2,0 г, 7,14 ммоль) в этаноле (20 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 90 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением желтого масла. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (30-40% ЕЮАе:петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Подготовительный пример 21.
В раствор этил-3-(2-(2-гидроксиэтокси)фенил)-3-оксопропаноата (2 г, 7,94 ммоль) и гидрохлорида глицинамида (3,5 г, 31,7 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли триэтиламин (3,21 г, 31,7 ммоль) при комнатной температуре. Эту смесь перемешивали при 40°С в течение 20 мин. Добавляли уксусную кислоту (1,9 г, 31,7 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (200 мл). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество промывали ЕЮАе (20 мл) и остаток сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Это вещество использовали без дополнительной очистки.
Пример 349.
В раствор (2)-этил-3-((2-амино-2-оксоэтил)амино)-3-(2-(2-гидроксиэтокси)фенил)акрилата (1,0 г, 3,25 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли триметилсилилизотиоцианат (1,7 г, 12,9 ммоль) и эту смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в колбу, содержащую воду, и экстрагировали СН2С12 (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества, которое очищали флэш-хроматографией (2-5% МеОН:СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, 31,7%) в виде желтого твердого вещества.
МС (ЭРИ+) 343,9 [Μ+Να]+.
1Н ЯМР (ΌΜ3Ο-ά6) δ 12.77 (δ, 1Н), 7.44-7.53 (т, 1Н), 7.31 15 (δ, 1Н), 7.14-7.22 (т, 2Н), 7.02 (ΐ, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.98 (Ьг. δ., 1Н), 5.74-5.82 (т, 1Н), 5.34 (Ьг. δ., 1Н), 4.84 (Ьг. δ., 1Н), 4.00-4.16 (т, 2Н), 3.93 (Ьг. δ., 1Н), 3.65 (ς, 1=4.4 Гц, 2Н).
- 180 027324
Раздел III. Путь амидного сочетания. Подготовительный пример 22.
В раствор метил-3-(2,4-диметоксифенил)-3-оксопропаноата (5,0 г, 21 ммоль) в ΕΐΟΗ (30 мл) добавляли гидрохлорид метилового эфира глицина (10,5 г, 83,9 ммоль), затем добавляли уксусную кислоту (1,20 мл, 21 ммоль) и триэтиламин (8,5 г, 83,9 ммоль) и эту реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры остаток распределяли между ЕЮАе и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в СН2С12 (10 мл), фильтровали через слой силикагеля, элюируя 15-35% ЕЮАе в гептанах, и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,7 г, 69%) в виде желтого твердого вещества. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ЭРИ+) 324,3 [М+1]+.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8.95 (Ьг. ь., 1Н), 7.14 (ά, 1=10.57 Гц, 1Н), 6.49 (άά, 1=8.28, 2.07 Гц, 1Н), 6.46 (ά, 1=2.07, 1Н), 4.60 (ь, 1Н), 4.16 (ς, 1=7.80 Гц, 2Н), 3.83 (ь, 3 Н), 3.80 (ь, 3 Н), 3.69 (ь, 3 Н), 1.24 (I, 1=7.80 Гц, 3 Н).
Подготовительный пример 23.
В раствор (Я)-метил-3-(2,4-диметоксифенил)-3-((2-этокси-2оксоэтил)амино)акрилата (4,68 г, 15,1 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (38 мл) добавляли (триметилсилил)изотиоцианат (12,9 мл, 90,8 ммоль). Полученный раствор продували азотом 3 раза и смесь нагревали при 110°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением красного твердого вещества. Этот остаток суспендировали в смеси 3: 1 гептан/ЕЮАе (200 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и растирали с СН2С12 (100 мл), концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,42 г, 87%) в виде розового твердого вещества. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ЭРИ+) 351,5 [М+1]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 9.91 (Ьг δ, 1Н) 7.13 (ά, 1=6.12 Гц, 1Н) 6.54 (ь, 1Н) 6.51 (ά, 1=6.12 Гц, 1Н) 5.86 (ь, 1Н) 5.44-5.40 (т, 1Н) 4.25-4.20 (т, 1Н) 4.16-4.06 (т, 2Н), 3.86 (ь, 3Н) 3.83 (ь, 3Н), 1.20 (I, 1=6.12 Гц, 3 Н).
Подготовительный пример 24.
В раствор этил-2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)- 181 027324 ил)ацетата (6,8 г, 20,3 ммоль) в метаноле (34 мл) добавляли 6н. водный ЫаОН (16,9 мл) и этот раствор перемешивали при 35°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли воду (100 мл). Водный слой промывали этилацетатом (2x200 мл) и подкисляли концентрированной НС1 до рН примерно 2. Полученный кислотный водный раствор экстрагировали ЕЮАс (3x200 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 6,53 г (99%) в виде белого твердого вещества.
МС (ЭРИ+) 323,2 [М+1]+.
2Н ЯМР (500 МГц, СЭзОЭ) δ 7.16 (ά, 1=8.86 Гц, 1Н), 6.67 (з, 1Н), 6.64 (ά, 1=8.86 Гц, 1Н), 5.79 (з, 1Н), 5.52-5.40 (т, 1Н), 4.34-4.19 (т, 1Н), 3.87 (з, 3Н), 3.86 (з, 3Н).
В раствор 2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)уксусной кислоты (40 г, 124 ммоль) в ΏΜΡ (300 мл) добавляли трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамат (40 г, 250 ммоль) и пиридин (30 мл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор охлаждали до 0°С продували азотом 3 раза. Через 10 мин по каплям добавляли 50% раствор Т3Р в ΏΜΡ (109 мл) при 0°С и перемешивание продолжали в течение 1 ч, после чего баню вода/лед удаляли и перемешивание продолжали в течение 4 ч. Реакционный раствор медленно вливали в перемешиваемый водный раствор НС1 (2500 мл, 0,5 М) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и остаток на фильтре промывали 0,5 М раствором НС1 (500 мл), затем водой (500 мл). Твердое вещество сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 20 ч с получением 54,6 г светло-бежевого порошка. Это твердое вещество суспендировали в ЕЮАс (500 мл), нагревали до 70°С в потоке азота при перемешивании в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Суспензию охлаждали до 0°С и твердое вещество отфильтровывали, остаток на фильтре промывали холодным (0°С) ЕЮАс (100 мл) и сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 9 ч с получением 49,0 г не совсем белого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в ацетонитриле (300 мл) и перемешивали при 70°С в потоке азота в течение 18 ч. Смесь охлаждали до 0°С и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным ацетонитрилом (50 мл) и сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 8 ч с получением 46,5 г не совсем белого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в ЕЮАс (350 мл), нагревали до 70°С в потоке азота при перемешивании в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Суспензию охлаждали до 0°С и твердое вещество отфильтровывали, остаток на фильтре промывали холодным (0°С) ЕЮАс (50 мл) и сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 9 ч с получением указанного в заголовке соединения (45,4 г, 78,8%) в виде не совсем белого порошка.
МС (ЭРИ+) 465,3 [М+1]+.
2Н ЯМР (500 МГц, ПРО!)) δ 8.99 (Ьг. з., 1Н), 7.16 (ά, 1=7.65 Гц, 1Н), 6.65 (з, 1Н), 6.62 (ά, 1=7.65 Гц, 1Н), 5.78 (з, 1Н), 5.51-5.41 (т, 1Н), 4.22-4.14 (т, 1Н), 3.87 (з, 3Н), 3.85 (з, 3Н), 3.19-3.11 (т, 2Н), 3.06-3.00 (т, 2Н), 1.42 (з, 9Н).
Пример 241.
о
Ν^\^ΝΗ
Г идрохлорид Х-(2-аминоэтил)-2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил)ацетамида
В холодный (0°С) этанол (21,5 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли ацетилхлорид (1,55 мл) в
- 182 027324 течение 5 мин и эту реакционную смесь затем нагревали при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли трет-бутил-(2-(2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил)ацетамидо)этил)карбамат (1,0 г, 2,15 ммоль), после чего смесь нагревали до 50° С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в этаноле (10 мл), нагревали до 75°С в течение 20 мин, добавляли ЕЮАс (20 мл) и нагревание продолжали в течение еще 20 мин. Смесь оставляли медленно охлаждаться до комнатной температуры при перемешивании в течение 18 ч. Полученный осадок отфильтровывали и сушили в вакуумном шкафе при 70°С в течение 20 ч с получением указанного в заголовке соединения (751 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.
МС (ЭРИ+) 365,2 [М+1]+.
1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ3Ο-Ό6) δ 12.81 (Ьг. δ., 1Н), 8.26 (Ьг. δ., 1Н), 8.01 (Ьг. δ., 2Н), 7.08 (ά, 1=7.91 Гц, 1Н), 6.70 (δ, 1Н), 6.62 (ά, 1=7.91 Гц, 1Н), 5.78 (δ, 1Н), 5.41-5.35 (т, 1Н), 4.07-4.02 (т, 1Н), 3.84 (δ, 3Н), 3.83 (δ, 3Н), 3.20-3.16 15 (т, 2Н), 2.74-2.64 (т, 2Н).
Раздел IV. Путь синтеза из гуанидина.
Пример 350.
В раствор 1-(3-аминопропил)-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)она (полученного способом, аналогичным способу, описанному в примере 6; 50 мг, 0,14 ммоль) и метил[амино(1Н-пиразол-1-ил)метилиден]карбамата (28 мг, 0,16 ммоль) в ΌΜΓ (0,46 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,024 мл, 0,14 ммоль) при комнатной температуре и эту смесь перемешивали в течение 72 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в ΌΜδΘ (0,9 мл) и очищали методом масс-направленной автоматизированной очистки с получением указанного в заголовке соединения (4,9 мг).
МС (ЭРИ+) 425,9 [М+1]+.
Время удерживания: 1,54 мин; Метод: ХВпЮе С18 5 мкм 4,6x50 мм, от 95%Η2Θ/5%ΜοΟΝ до 5%Н2О/95% ΜеСN за 4,0 мин, выдержка при 5%Η2Ο/95%ΜеСN до 5,0 мин. (0,03% ΝΗ4ΟΗ). Скорость потока: 2 мл/мин.
Подготовительный пример 26.
т
3,3 - Дифторазетидин-1 -карбонитрил
Суспензию гидрохлорида 3,3-дифторазетидина (600 мг, 4,63 ммоль) в 1)СМ (15,4 мл) обрабатывали триэтиламином (1,48 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, обрабатывали цианбромидом (3М в ОСМ, 2,01 мл, 6,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и 1)СМ (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (2x15 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (490 мг, 89%).
1Н ЯМР (500 МГц, СОС1э) δ 4.52 (ΐ, 4Н).
- 183 027324
Подготовительный пример 27.
Смесь 3,3-дифторазетидин-1-карбонитрила (135 мг, 1,14 ммоль) и бензотриазола (136 мг, 1,14 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,2 мл) нагревали до 80°С в атмосфере азота в течение 30 мин. Вставляли иглу, чтобы способствовать выпариванию растворителя, и смесь нагревали при 80°С в течение 45 мин. Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром (2x3 мл) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (160 мг, 51%).
1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-бб) δ 8.35 (б, 1Н, I = 8.4 Гц), 8.15 (б, 1Н, I = 8.4 Гц), 7.92 (δ, 1Н), 7.67 (ΐ, 1Н, I = 8.4 Гц), 7.52 (ΐ, 1Н, I = 8.4 Гц), 4.64 (ΐ, 4Н, I = 12.8 Гц).
Пример 351.
В смесь 1-(3-аминопропил)-6-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (полученного способом, аналогичным способу, описанному в примере 6; 50 мг, 0,14 ммоль) и 1-(1Нбензотриазол-1-ил)-1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанимина (47,5 мг, 0,174 ммоль) в ΌΜΓ (0,46 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,061 мл, 0,35 ммоль) в атмосфере азота и нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 4н. НС1 в диоксане (0,25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной перегонке с гептанами (3x10 мл). Остаток растворяли в воде (1 мл) и очищали хроматографией среднего давления с обращением фазы (С18) (от 100:0 до 70:30 вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (22 мг, 33%).
МС (ЭРИ+) 428,2 [М+1]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СОэОО) δ 7.36 (ббб, 1Н, I = 9.1, 8.2, 3.2 Гц), 7.21-7.24 (т, 2Н), 5.85 (δ, 1Н), 4.6 (Ьг δ, 1Н), 4.45 (ϊ6, 4Н, I = 11.4, 4.7 Гц), 3.92 (δ, 3Н), 3.80 (Ьг δ, 1Н), 3.12 (ϊ6, 2Н, I = 6.0, 2.4 Гц), 2.00-2.05 (т, 1Н), 1.72-1.82 (т, 1Н).
Соединения примеров, указанных в табл. 6 (дополнения к табл. 2), были получены из соответствующей карбоновой кислоты с образованием промежуточного бета-кето-эфира, как описано выше в Подготовительных примерах в разделе Путь синтеза из карбоновой кислоты, с последующим использованием других способов, описанных в разделе I. Путь синтеза из бета-кетоэфира, а также стандартными способами и методами, известными специалистам в данной области.
- 184 027324
Таблица 6
Примеры соединений, полученных путем синтеза из карбоновой кислоты
При- мер № Структура Название соединения Набл. масса Ίΐ ЯМР спектральные данные или ЖХВД время удерживания и условия
352 о О Ш ΙΙ,Ά Ν-{2-[6-(2,5- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1(2Н)-ил]этил}- глицинамид 365,2 0,32 мин \Уа1егз Асф1у Ηδδ ТЗ, 2,1x50 мм, С18, 1,7 мкм; А: 0,1% муравьиной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в ΜεΟΝ А: 0,1% амииака в воде; подвижная фаза В: 0,1% аммиака в ΜεΟΝ. Скорость потока: 1,25мл/мин
353 О ^δγ^ΝΗ а 1\[-{3-[6-(5хлор-2- метоксифенил)-4-оксо- 2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1(2Н)- ил]пропил } метансульфонамид 404,0 'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 7.59 (66,1=8.8, 2.7 Гц, 1Н)7.54 (6, 1=2.7 Гц, 1Н) 7.22 (6,1=9.0 Гц, 1Н) 6.86 (ΐ, 1 = 6.2 Гц, 1Н), 5.86 (6,1=2.2
- 185 027324
Гц, 1Н) 4.28 (Ьг. §., 1Н)3.84 (з, ЗН) 3.65 (Ьг. з., 1Н) 2.752.78 (ш, ЗН) 2.71 (11,1=12.7, 6.3 Гц, 2Н) 1.71-1.81 (ш, 1Н) 1.56-1.66 (ш, 1Н)
354 0 ΝΗ^ 1 -(2-аминоэтил)-6-( 1 - бензотиофен-2-ил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 305,0 1НЯМР(400 МГц, ΌΜδΟ- ά6) . δ м.д. 8.09 (Ьг. з., 1Н), 8.01 (Ьг. з., ЗН), 7.98 (Ьг. з., 1Н), 7.79 (з, 1Н), 7.49 (Ьг. з.,2Н), 6.12(3, 1Н), 4.50 (Ьг. з., 2Н), 3.12 (Ьг. з., 2Н)
355 0 он о 1 6-(3,4- диметоксифенил)-1 -(2- гидροκсиэτил)-2- τиοκсο-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 309,1 1НЯМР(400 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 7.12 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н), 7.05 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.01 (άφ 1=8.1, 1.9 Гц, 1Н), 5.74 (з, 1Н), 4.72 (1, 1=5.7 Гц, 1Н), 4.19 (1,1=6.4 Гц, 2Н), 3.81 (з, ЗН), 3.78 (з, ЗН), 3.57 (ς, 1=6.1 Гц, 2Н)
- 186 027324
356 0 ,Α он к Д\ о 6-(2,3 -дигидро-1,4- бензодиоксин-6-ил)-1 - (2-гидроксиэтил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 307,1 'н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ- ά6) . δ м.д. 7.02 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н), 6.94-6.97 (ш, 1Н), 6.92 (άά, 1=8.3, 1.8 Гц, 1Н), 5.70 (8, 1Н), 4.72 (1,1=5.7 Гц, 1Н), 4.25-4.33 (ш, 4Н), 4.17 (1, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.55 (ц, 1=6.1 Гц, 2Н)
357 О 1 -(2-аминоэтил)-6-(2,3 - 306,0 'Н ЯМР (400 МГц,
ДА дигидро-1,4- ΌΜδΟ- ά6) . δ м.д.
γΑ бензодиоксин-6-ил)-2- 7.89-8.01 (ш, ЗН),
V тиоксо-2,3- 7.07 (ά, 1=1.8 Гц,
νη2 дигидропиридин- 1Н), 6.92-7.02 (ш,
4(1Н)-он 2Н), 5.75 (8, 1Н), 3 4.34 (Ьг. 8., 2Н), 4.30 (Ьг. 8., 4Н), 2.91-2.98 (ш, 2Н)
358 о 2-[6-(2,3-дигидро-1,4- 320,0 2,039 мин
ДА бензодиоксин-6-ил)-4- δγηπηεΙτν-Γ 18
оксо2-тиоксо-3,4- 2,1x50 мм 3,5 мкм;
V V дигидропиримидин- подвижная фаза-
νη2 1 (2Н)-ил] ацетамид А=0,1 % РА в МеСЫ, В=0,1%РА в воде; время (мин)/% В=0/90,0,5/90, 2/55, 3/55, 3,5/10, 6,5/10, 7/90; скорость потока: 0,5мл/мин, температура
- 187 027324
колонки=40°С; разбавитель: Α0Ν
359 ΑΒδ θ 6-(5-хлор-2- 343,0 2,018 мин АОШТУ
1 1 метоксифенил)-1 - [(2 δ)- ВЕН С18, 2,1x50
δ^Α 1 χά. 2,3-дигидро- мм, 1,7 мкм;
ДХ ксипропил] -2-тиоксо- подвижная фаза: А-
Η<Χ С1 2,3-дигидро- 0,1% РА в МеСИ,
пиримидин-4(1Н)-он В-0,1%РА в воде; Т/%В (мин): 0/90, 0,7/90, 2/55, 3/55, 3,8/5, 5,8/5,6/90; скорость потока: 0,5мл/мин, разбавитель: Α0Ν, температура: 40°С
360 0 1 -(2-аминоэтил)-6-(3,4- 308,1 ХН ЯМР (600МГц,
Λ диметоксифенил)-2- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
\ά тиоксо-2,3- 8.44 (Ьг. δ., 4Н),
дигидропиримидин- 7.17 (ф 1=1.3 Гц,
νη2 /° 1 4(1Н)-он 1Н), 7.09-7.05 (ш, 1Н), 7.05-6.96 (ш, 1Н), 5.78 (8, 1Н), 4.36 (Ьг. 8., 2Н), 3.81 (8, ЗН), 3.79 (8, ЗН), 2.97 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н)
361 ΑΒδ θ 1-[(2δ)-2- 326,1 4,82 мин ΧΒπάβε
χΖ ν' аминопропил] -6-(5 - С-18 4,6x150 мм,
ΑΧΧ, хлор2-метоксифенил)- 3,5 мкм; мобильная
2-тиоксо-2,3- фаза: А=МеСЫ; В =
1 νη2 С1 дигидропиримидин- 5 мМ
4(1Н)-он ацетат аммония в
воде; время (мин)
- 188 027324
%ОР В: 0/95, 1/95, 3/5, 10/5, 10,05/95; скорость потока: 0,8 мл/мин; разбавитель: АСЫ
362 0 1 -(2-аминоэтил)-6-( 1,3- 305,1 ΑΐΉΜΡζϋΜδΟ-
Λ /δΎ / N бензотиазол-7-ил)-2- тиоксо-2,3- йб) δ м.д. 9.53 (8, 1Н), 8.28 (йй, 1=7.5,
дигидропиримидин- 1.3 Гц, 1Н), 7.80-
νη2 4(1Н)-он 8.10 (ш, ЗН), 7.687.77 (ш, 2Н), 6.07 (8, 1Н), 4.44-4.54 (ш, 1Н), 4.02 (Ьг. 8., 1Н), 2.92-2.98 (ш, 1Н), 2.83-2.91 (ш, 1Н)
363 ο 2-[6-(2,3-дигидро-1,4- 319,8 1НЯМР(400 МГц,
лД Π бензодиоксин-5 -ил)-4- ΌΜδΟ-йб) δ м.д.
γχ/ оксо-2-тиоксо-3,4- 12.84 (Ьг. 8., 1Н),
V дигидропиримидин- 7.32 (8, 1Н), 7.02
νη2 1 (2Н)-ил] ацетамид (йй, 1=8.5, 1.5 Гц, 2Н), 6.91 (1,1=7.8 Гц, 1Н), 6.70-6.76 (ш, 1=1.5 Гц, 1Н), 5.83 (8, 1Н), 5.42 (Ьг. 8, 1Н), 4.26-4.38 (И1, 4Н), 3.93-4.07 (ш, 1=7.0 Гц, 1Н)
364 0 2-[6-(2,3 -дигидро-1 - 304,1 1НЯМР(400 МГц,
бензофуран-7-ил)-4- ΌΜδΟ-йб) δ м.д.
ΎΥ^ оксо-2-тиоксо-3,4- 12.80 (Ьг. 8., 1Н),
V χΥ дигидропиримидин- 7.38 (й, 1=7.5 Гц,
νη2 1 (2Н)-ил] ацетамид 2Н), 7.00 (й, 1=8.5
- 189 027324
Гц, 2Н), 6.87-6.95 (ш, 1Н), 5.81 (8, 1Н), 5.38-5.53 (ш, 1Н), 4.61 (ΐ, 1=8.8 Гц, 2Н), 3.98-4.11 (ш, 1Н), 3.24 (ΐ, 1=9.0 Гц, ЗН)
365 0 2-{6-[2- 307,8 'Н ЯМР (400 МГц,
дА ίΑ (метилсульфанил)- МЕТАНОЛ-а4) δ
Άί фенил]-4-оксо-2- м.д. 7.48-7.55 (ш,
А АД тиоксо-3,4- 1Н), 7.43 (ά, 1=8.0
νη2 дигидропиримидин- Гц, 1Н), 7.22-7.32
1 (2Н)-ил } ацетамид (ш, 2Н), 5.81 (8, 1Н), 5.54 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н), 3.97 (ά, 1=18.1 Гц, 1Н), 2.54 (8, ЗН)
366 0 1 -(2-гидроксиэтил)-6- 264,7 'н ЯМР (400 МГц,
ΛΑ он (2-гидроксифенил)-2- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
ΆΑ тиоксо-2,3- 12.71 (Ьг. 8., 1Н),
АД дигидропиримидин- 10.25 (8, 1Н), 7.30-
1 он 4(1Н)-он 7.42 (ш, 1Н), 7.25 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.86-7.00 (ш, 2Н), 5.71 (8, 1Н), 4.72 (ΐ, 1=5.5 Гц, 1Н), 4.514.63 (ш, 1Н), 3.603.74 (ш, 1Н), 3.433.55 (ш, 1=6.0 Гц, 2Н)
- 190 027324
367 о 2-[4-оксо-6-(хинолин- 313,1 'н ЯМР (400 МГц,
А ХА 5 -ил)-2-тиоксо-3,4- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
дигидропиримидин- 12.75-13.08 (ш, 1Н),
X 1 1 (2Н)-ил] ацетамид 9.00 (ά, 1=2.5 Гц,
νη2 1Н), 8.35 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 8.18 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.827.91 (ш, 1Н), 7.62 (Ъг. 8., 2Н), 7.22 (8, 1Н), 6.98 (Ъг. 8., 1Н), 6.00 (8, 1Н)
368 О 2-[6-(2- 277,8 'Н ЯМР (400 МГц,
А он гидроксифенил)-4- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
^А оксо-2-тиоксо-3,4- 10.37 (Ъг. 8., 1Н),
°А дигидропиримидин- 7.37 (Ъг. 8., 1Н),
νη2 1 (2Н)-ил] ацетамид 7.30-7.36 (ш, 1=7.8, 7.8 Гц, 1Н), 7.09 (άά, 1=7.8, 1.8 Гц, 1Н), 6.98 (Ъг. 8., 1Н), 6.96 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.84-6.90 (ш, 1Н), 5.76 (8, 1Н), 5.43 (Ъг. 8., 1Н), 3.94 (Ъг. 8., 1Н), 3.16 (ά, 1=5.0 Гц, 1Н)
369 о 1\[-(2-аминоэтил)-2-[6- 369,2 'НЯМР (400МГц,
А ΐ ί (5-хлор-2- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
χρΑ метоксифенил)-4-оксо- 12.93 (Ъг. 8., 1Н),
V АА 2-тиоксо-3,4- 8.24 (Ъг. 8., 1Н),
ΝΗ Н21-Г С1 дигидропиримидин- 7.88 (Ъг. 8., ЗН),
1 (2Н)-ил] ацетамид 7.57 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.28-7.10 (ш,
- 191 027324
2Н), 5.93 (з, 1Н), 5.43 (ά, 1=14.1 Гц, 1Н), 4.05-3.92 (т, 1Н), 3.85 (з, ЗН), 3.16 (ά, 1=4.5 Гц, 2Н), 2.76-2.61 (т, 2Н)
370 0 хпЛ °ν 1 ΝΗ Π,Ν 1\[-(2-аминоэтил)-2-[6- (2,5 -д иметоксифенил)- 4-оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] ацетамид 365,2 'НЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.89 (з, 1Н), 8.18 (ί, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.82 (Ьг. з., ЗН), 7.01-7.16 (т, 2Н), 6.75 (з, 1Н), 5.86 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.255.53 (т, 1Н), 4.02 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н), 3.78 (з, ЗН), 3.73 (Ьг. з., ЗН), 3.103.20 (т, 2Н), 2.592.75 (т, 2Н)
371 0 νηΑ 0^ αΧα ΝΗ Ρ Π,Χ М-(2-аминоэтил)-2-[6- (5-фтор-2- метоксифенил)-4-оксо- 2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] ацетамид 353,1 0,849 мин ЖХ/МС- С (4#-302) и1йта1е ХВ-С18 2,1x30 мм. Подвижная фаза: от 0 МеСЫ (0,1%ТРА) в воде (0,1%ТРА) до 60 % МеСЫ (0,1%ТРА) в воде (0,1%ТРА)
- 192 027324
372 0 /А А ΝΗ Π,< Т\[-(2-аминоэтил)-2-[6- (2-метоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] ацетамид 335,1 Ή ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-64) δ м.д. 8.28 (ΐ, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.51-7.59 (ш, 1Н), 7.27 (66, 1=7.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.16(6,1=8.5 Гц, 1Н), 7.01-7.10 (т, 1Н), 5.84 (8, 1Н), 5.45 (6,1=15.1 Гц, 1Н), 4.23 (6,1=16.1 Гц, 1Н), 3.90 (8, ЗН), 3.35-3.45 (т, 1Н), 3.23-3.29 (т, 1Н), 2.873.00 (т, 2Н)
373 0 νηΑ сХ А ΝΗ 1 Π,< Т\[-(2-аминоэтил)-2-[6- (2-метокси-5- метилфенил)-4-оксо-2- тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] ацетамид 349,1 'Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-64) δ м.д. 7.34 (66,1=8.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.07 (6, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.03 (6,1=8.5 Гц, 1Н), 5.81 (8, 1Н), 5.44 (6, 1=14.1 Гц, 1Н), 4.26 (6,1=17.1 Гц, 1Н), 3.86 (8, ЗН), 3.333.43 (т, 1Н), 3.243.29 (т, 1Н), 2.85-3.00 (т, 2Н), 2.30 (8, ЗН)
- 193 027324
374 0 νηΥ ν' γ 6-(5-φτορ-2- метоксифенил)-1 - [3 - (метиламино)пропил] - 2-тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 324,1 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-43): δ м.д. 7.33 (14,1=8.03, 3.01 Гц, 1Н), 7.267.17 (ш, 2Н), 5.84 (8, 1Н), 4.66-4.50 (Ьг 8, 1Н), 3.89 (8, ЗН), 3.85-3.73 (Ьгш, 1Н), 2.86 (1,1=7.53 Гц, 2Н), 2.62 (8, ЗН), 2.15-2.00 (ш, 1Н), 1.96-1.81 (ш, 1Н)
375 0 Υχ ν' χΥν νη2 г Χ^ Υ ϊ ηνγ у 1- {3-[6-(5-фтор-2- метоксифенил)-4-оксо- 2- тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] пропил } -1 - метилгуанидин 366,1 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο- 46): δ м.д. 12.82 (8, 1Н), 7.437.35 (ш, 2Н), 7.237.17 (ш, 1Н), 7.177.06 (Ьг ш, 4Н), 5.86 (4,1=2.01 Гц, 1Н), 4.45-4.31 (Ьг 8, 1Н), 3.82 (8, ЗН), 3.673.54 (Ьгш, 1Н), 3.19-3.12 (Ьг ш, 2Н), 2.75-2.65 (ш ЗН), 1.91-1.73 (ш, 1Н), 1.72-1.56 (ш, 1Н)
- 194 027324
376 о 14-карбамимидоил-2- 367,9 Ή ЯМР (400 МГц,
А I [6-(5-хлор-2- ΌΜδΟ-йб) δ м.д.
А, метоксифенил)-4-оксо- 13.08 (8, 1 Н), 11.64
V мА 2-тиоксо-3,4- (Ъг 8, 1Н), 8.19 (Ъг
ΗΝ,^^ΝΗ νη2 С1 дигидропиримидин- 8, 4 Н), 7.61 (йй,
1 (2Н)-ил] ацетамид 1=9.03, 2.51 Гц, 1 Н), 7.34-7.30 (ш, 1 Н), 7.22 (й, 1=9.03 Гц, 1Н), 6.00 (8, 1 Н), 5.15 (Ъг 8, 1 Н), 4.45 (Ъг 8, 1 Н), 3.83 (8, 3 Н)
377 О 2-[6-(5-хлор-2- 312,0 'Н ЯМР (400 МГц,
ДА он гидроксифенил)-4- ΌΜδΟ-йб) δ м.д.
ОКСО-2-ТИОКСО- 12.80 (Ъг. 8., 1Н),
V дигидропиримидин- 10.64 (Ъг. 8., 1Н),
νη2 С1 1 (2Н)-ил] ацетамид 7.34-7.42 (ш, 2Н), 7.10 (й, 1=9.5 Гц, 3,42Н), 6.95 (й, 1=8.5 Гц, 1Н), 5.86 (8, 1Н), 5.47 (Ъг. 8., 1Н), 3.92 (Ъг. 8., 1Н)
Соединения примеров, указанных ниже в табл. 7 (дополнения к табл. 3), были получены из соответствующего метилкетона с образованием промежуточного бета-кето-эфира, как описано выше в Подготовительных примерах в разделе Путь синтеза из метилкетона, с последующим использованием способов, описанных в разделе I. Путь синтеза из бета-кетоэфира, а также стандартных способов и методов, известных специалистам в данной области.
- 195 027324
Таблица 7
Примеры соединений, полученных путем синтеза из метилкетона
При- мер Структура Название соединения Набл. масса Ίί ЯМР спектральные
№ данные или
ЖХВД время
удерживания и
условия
378 о !Ч-(2-аминоэтил)-2- 395,1 1,10мин ХЬша1е
А I . он н ° {6-[2-(2- С18, 2,1x30 мм.
гидроксиэтокси)- 5 - Подвижная фаза: от
V XX метоксифенил] -4- 0% ΜεΓΝ в воде
ΝΗ ΙΙ,Ά /° оксо-2-тиоксо-3,4- (0,1% ТРА в воде)
дигидропиримидин- до 30% ΜεΓΝ в
1 (2Н)-ил } ацетамид воде (0,1% ТРА в воде)
379 О 6-[2-(2- 339,2 'Н ЯМР (400 МГц,
дХ θ/^ΟΗ гидроксиэтокси)- 5 - метанол-04): δ м.д.
тХ метоксифенил] -1-(2- 7.117.04 (ш, 2Н),
χχ гидроксиэтил)-2- 6.94-6.91 (ш, 1Н),
он /° тиоксо-2,3- 5.79 (8, 1Н), 4.74-
дигидропиримидин- 4.59 (ш, 2Н), 4.12-
4(1Н)-он 4.06 (ш, 2Н), 3.953.83 (ш, 1Н), 3.833.76 (ш, 6Н), 3.683.60 (ш, 1Н)
380 о 2-{6-[2-(2- 374,1 'Н ЯМР (400 МГц,
АХ θ^^ΟΗ гидроксиэтокси)-5- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
АХ метоксифенил] -4- 12.79 (8, 1Н), 7.35
V χχ оксо-2-тиоксо-3,4- (Ьг. 8., 1Н), 6.99-
νη2 А дигидропиримидин- 7.15 (ш, ЗН), 6.76
1 (2Н)-ил } ацетамид (Ьг. 8., 1Н), 5.81 (8, 1Н), 5.24-5.43 (ш, 1Н), 4.73-4.92 (ш,
- 196 027324
1Н), 4.01 (ά, 1=5.5 Гц, 2Н), 3.84-3.95 (ш, 1Н), 3.70 (з, ЗН), 3.62(1,1=5.0 Гц, 2Н)
381 ρ°\ —о 1-{2-[(2-аминоэтил)- амино]этил )-6-(2,4- диметоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 351,1 0,77 мин \Уа1егз Асф1уН88 ТЗ, 2,1x50 мм, С18, 1,7 мкм; А: 0,1% муравьиной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в МеСИ А: 0,1% амииака в воде; подвижная фаза В: 0,1% аммиака в МеСИ. Скорость потока: 1,25 мл/мин
382 X Λ Д0 νη2 1 -(2-аминоэтил)-2- тиоксо-6-[2- (трифторметокси)- фенил]-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 331,9 3,41 мин\Уа!егз зуттейу 2,1x50 мм 5 мкм. Подвижная фаза: от 0% МеСЫ в воде (0,1% ТРА) до 30% МеСЫ в воде (0,1% ТРА)
- 197 027324
383 0 6-(2,4- 351,9 'НЯМР (400 МГц,
Ί ν' диметоксифенил)-1 - ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
{2-[(2- 8.68 (Ьг. 8., 2Н),
X Х\ гидроксиэтил)- 7.30 (ά, 1=8.8 Гц,
1 ΝΗ нет 1 амино]этил}-2- 1Н), 7.107.21 (ш,
тиоксо-2,3- 1Н), 6.70-6.75 (ш,
дигидропиримидин- 1Н), 6.63-6.69 (ш,
4(1Н)-он 1Н), 5.76 (δ, 1Н), 5.18 (Ьг. 8., 1Н), 4.69 (Ьг. 8., 1Н), 3.99 (Ьг. 8., 1Н), 3.85-3.81 (ш, 6Н), 3.70-3.78 (ш, 1Н), 3.55 (1,1=5.0 Гц, 1Н), 3.06 (Ьг. 8., 1Н), 2.973.01 (ш, 1Н) 2.84 (Ьг. 8., 2Н)
384 0 2-[6-(3- 292,0 3,661 мин
А метоксифенил)-4- ХВКШОЕ-С18
А оксо-2-тиоксо-3,4- 4,6x75 мм 3,5 мкм.
V дигидропиримидин- Подвижная фаза-
νη2 °\ 1 (2Н)-ил] ацетамид А= 0,1% РА в МеСЫ, В=0,1% РА в воде; время (мин)/% В= 0/90, 0,8/90, 1,8/55, 3/5, 6,5/5, 7/90. Скорость потока: 0,8 мл/мин, температура колонки=40°С; разбавитель: АСИ
- 198 027324
385 0 2-[6-(2,4- 365,4 'НЯМР(400 МГц,
I 0^ диметоксифенил)-4- МЕТАНОЛ-Ь4) δ
А ιΓ А оксо-2-тиоксо-3,4- м.д. 7.98 (Ьг. 8., 1Н)
А д„ дигидропиримидин- 7.15 (ά, 1=8.5 Гц,
ΝΗ 11(У 1 1(2Η)-ππ]-Ν-(2- 1Н) 6.65 (ά, 1=2.0
гидроксиэтил)ацетам Гц, 1Н) 6.60 (άά,
ид 1=8.5, 2.0 Гц, 1Н) 5.77 (δ, 1Н)5.5О(Ьг. 8., 1Н) 4.20 (ά, 1=15.1 Гц, 1Н)3.87 (8, ЗН)3.85 (8, ЗН) 3.41-3.53 (ш, 2Н) 3.14-3.22 (ш, 2Н)
386 0 II 2-[6-(2,6- 321,8 1НЯМР(400 МГц,
νηΑ ДА г диметоксифенил)-4- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
оксо-2-тиоксо-3,4- 12.75 (Ьг. 8., 1Н)
А д дигидропиримидин- 7.45 (ΐ, 1=8.5 Гц,
ΝΗ2 1 1 (2Н)-ил] ацетамид 1Н)7.13 (Ьг. 8., 1Н) 6.92 (8, 1Н) 6.77 (ά, 1=8.0 Гц, 2Н) 5.76 (8,1Н) 4.33-4.80 (ш, 2Н)3.74 (δ,ΙΗ)
387 О 2-{6-[4-(2- 352,1 1НЯМР(400 МГц,
дХ оД гидроксиэтокси)-2- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
Дд метоксифенил] -4- 12.76 (8, 1Н), 7.31
А [ ст он оксо-2-тиоксо-3,4- (Ьг. 8., 1Н), 7.06 (ά,
νη2 дигидропиримидин- 1=8.5 Гц, 1Н), 6.98
1 (2Н)-ил } ацетамид (8, 1Н), 6.68 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.60 (άά, 1=8.5, 2.0 Гц, 1Н), 5.74 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 5.37 (Ьг. 8., 1Н), 4.04 (ΐ, 1=5.0
- 199 027324
Гц, 2Н), 3.89 (Ьг. з., 1Н), 3.82 (з, ЗН), 3.72(1,1=4.8 Гц, 2Н)
388 ΑΒδ ° 2-[6-(2,4- 391,2 0,965 мин ЖХ/МС-
мгД γ диметоксифенил)-4- ΑΙ (4#-302)
оксо-2-тиоксо-3,4- и1Ьша1е ХВ-С18
V дигидропиримидин- 2,1x30 мм
Η 1 1(2Η)-ιμ]-Ν-[(3Κ)- Подвижная фаза: от
пирролидин-3- 0% МеСЫ
ил] ацетамид (0,1%ТРА) в воде (0,1%ТРА) до 60 %МеСЫ (0,1%ТРА) в воде (0,1%ТРА)
389 ΑΒδ 9 1-{2-[(3Κ)-3- 413,2 0,972 мин ЖХ/МС-
Λ X аминопирролид ин-1 - ΑΙ (4#-302)
ιΧ ил] -2-оксоэтил } -6- и1Ьша1е ХВ-С18
ν (2,4- 2,1x30 мм
Ρ 1 диметоксифенил)-2- Подвижная фаза: от
тиоксо-2,3- 0% МеСЫ
η2ν дигидропиримидин- (0,1%ТРА) в воде
4(1Н)-он (0,1%ТРА) до 60 % МеСЫ (0,1%ТРА)в воде (0,1%ТРА)
390 ο Ы-(2-аминоэтил)-2- 379,0 1НЯМР(400 МГц,
Α X [6-(2,4- МЕТАНОЛ-с14) δ
γΧ диметоксифенил)-4- м.д. 7.17 (ф 1=8.5
V X оксо-2-тиоксо-3,4- Гц, 1Н), 6.68 (з,
1 дигидропиримидин- 1Н), 6.60 (ф 1=7.5
γ Η2ΐΧ 1(2Η)-ηΛ]-Ν- Гц, 1Н), 5.80 (з,
метилацетамид 1Н), 5.65 (ф 1=17.1 Гц, 1Н), 4.33 (ф 1=16.6 Гц, 1Н), 3.88
- 200 027324
(8, ЗН), 3.85 (8, ЗН), 3.59-3.70 (ш, 1Н), 3.363.49 (ш, 1Н), 3.02 (Ьг. 8., 2Н), 2.97 (8, ЗН)
391 о— Άν ΖΚ / 2-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1(2Η)-ππ]-Ν-[2- (метиламино)этил] - ацетамид 379,2 'НЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛЛ4) δ м.д. 8.34 (ΐ, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.17 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.67 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.62 (άά, 1=8.5, 2.0 Гц, 1Н), 5.81 (8, 1Н), 5.42 (ά, 1=16.6 Гц, 1Н), 4.28 (ά, 1=16.6 Гц, 1Н), 3.88 (8, ЗН), 3.85 (8, ЗН), 3.40-3.48 (ш, 1Н), 3.33-3.38 (ш, 1Н), 3.003.07 (ш, 2Н), 2.69 (8, ЗН)
392 о- ° нА ° д_ / 2-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1(2Η)-ππ]-Ν-[2- (диметиламино)- этил] ацетамид 393,2 Τί ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟάό) δ м.д. 12.82 (8, 1Н), 10.19 (Ьг. 8., 1Н), 8.28 (Ьг. 8., 1Н), 7.09 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.69 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.62 (άά, 1=8.5, 2.0 Гц, 1Н), 5.79 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.37 (ά, 1=12.5 Гц, 1Н), 4.02 (ά, 1=16.6 Гц,
- 201 027324
1Н), 3.83 (δ, ЗН), 3.81 (8, ЗН), 2.95 (ά, 1=18.1 Гц, 2Н), 2.70 (Ьг. 8., 6Н)
393 ΑΒδ 9 Ύ1 ΙΑ ο...... Ν— Η 2-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1(2Η)-ππ]-Ν-[(3δ)- пирролидин-3- ил] ацетамид 391,2 ХН ЯМР (400 МГц, ΜΕΤΑΗΟΗ-ά4) δ м.д. 7.16 (άά, 1=8.3, 5.3 Гц, 1Н), 6.67 (δ, 1Н), 6.61 (άΐ, 1=8.5, 2.3 Гц, 1Н), 5.79 (8, 1Н), 5.395.62 (ш, 1Н), 4.16-4.34 (ш, 2Н), 3.88 (ά, 1=3.5 Гц, ЗН), 3.85 (8, ЗН), 3.49-3.37 (ш, 2Н), 3.09-3.17 (ш, 1Н), 2.953.02 (ш, 1Н), 2.14-2.32 (т, 1Н), 1.80-1.98 (т, 1Н)
394 ΑΒδ θ 1ΑΟ ...... ΝΗ 1 Η2ϊΧ Ν-[(2δ)-1- аминопропан-2-ил] - 2-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н) -ил] ацетамид 379,2 'н ЯМР (400МГц, ΜΕΤΑΗΟΗ-ά4, ротамерная смесь) δ м.д. 7.20 (ф 1=8.0 Гц, 0.4Н)7.14(ф 1=8.5 Гц, 0.6Н) 6.67 (ф 1=2.0 Гц, 1Н) 6.61 (ΐά, 1=2.3, 8.5 Гц, 1Н) 5.81 (8, 0.6Н), 5.79 (8, 0.4Н) 5.63 (ф 1=15.6 Гц, 1Н) 5.35-5.27 (т, 1Н) 4.35-4.27 (т,
- 202 027324
0.4Н) 4.20 (6, 1=16.6 Гц, 0.6Н) 4.05-3.94 (ш, 1Н) 3.89 (8, 2Н), 3.87 (8, 1Н)3.85 (6,1=1.5 Гц, ЗН) 3.04-2.92 (ш, 0.7Н) 2.89-2.77 (ш, 1.3Н) 1.19(6, 1=6.5 Гц, 1Н) 1.05 (6,1=7.0 Гц, 2Н)
395 АВ5 θ Ν-[(2Κ)-2- 379,2 ХН ЯМР (400 МГц,
АД (А аминопропил]-2-[6- МЕТАНОЛ-64) δ
Υί (2,4- м.д. 7.22 (ΐ, 1=8.3
V ААО диметоксифенил)-4- Гц, 1Н), 6.72 (8,
ш 1 оксо-2-тиоксо-3,4- 1Н), 6.66 (6,1=8.5
нА дигидропиримидин- Гц, 1Н), 5.86 (δ,
1 (2Н)-ил] ацетамид 1Н), 5.37-5.64 (И1, 1Н), 4.35(6,1=15.1 Гц, 1Н), 3.93 (6, 1=2.5 Гц, ЗН), 3.90(8, ЗН), 3.343.47 (т, ЗН), 1.25 (66,1=13.3, 5.8 Гц, ЗН)
396 АВ5 θ Ν-[(2δ)-2- 379,2 'Н ЯМР (400 МГц,
АЛ аминопропил] -2 [6- ΌΜδΟ-66) δ м.д.
(2,4- 12.81 (Ьг. 8., 1Н),
V А диметоксифенил)-4- 8.24 (6,1=3.0 Гц,
ΝΗ 1 оксо-2-тиоксо-3,4- 1Н), 7.97 (Ьг. 8.,
н2>г дигидропиримидин- ЗН), 7.07 (66,
1 (2Н)-ил]ацетамид 1=11.8, 8.3 Гц, 1Н), 6.65-6.73 (т, 1Н), 6.59 (666,1=8.4, 4.1,
- 203 027324
2.0 Гц, 1Н), 5.78 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.285.50 (ш, 1Н), 4.06 (а, 1=15.6 Гц, ш), 3.83 (а, 1=2.5 Гц, ЗН), 3.81 (8, 2Н), 3.21 (а, 1=6.5 Гц, 1Н), 2.93-3.09 (ш, 2Н), 0.93-1.06 (ш, ЗН)
397 0 6-(2,4- 391,2 0,879 мин Х6та1е
χλ (X диметоксифенил)-1 - С18, 2,1x30 мм, 3
XX [2-оксо-2- МКМ
V (пиперазин-1- Подвижная фаза: от
0 1 ил)этил] -2-тиоксо- 0% МеСЫ в воде
2,3-дигидро- (0,0685% ТРА в
Η пиримидин-4(1 Н)-он воде) до 60% МеСЫ в воде (0,0685% ТРА в воде)
398 ΑΒδ 0 1-{2-[(38)-3- 413,0 0,988 мин ЖХ/МС-
χ) X аминопирролид ин-1 - ΑΙ (4#-302) Хйша1е
άτ ил] -2-оксоэтил } -6- С18, 2,1x30 мм, 3
V (2,4- мкм Подвижная
0 1 диметоксифенил)-2- фаза: от 0% МеСХ
тиоксо-2,3- (0,1%ТРА) в воде
η2ν дигидропиримидин- (0,1%ТРА) до 60%
4(1Н)-он МеСЫ (0,1%ТРА)в воде (0,1%ТРА)
- 204 027324
АВ5 θ Ν-[2-({ [6-(2,4- 436,0 'н ЯМР (400 МГц,
аАХ диметоксифенил)-4- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
оксо-2-тиоксо-3,4- 8.33 (δ, 1Н)8.12(Ьг.
дигидропиримидин- 8., 1Н) 8.06 (Ьг. 8.,
1 (2Н)-ил] ацетил } - 1Н) 7.07 (ά, 1=8.5
амино)этил]-Ь- Гц, 1Н) 6.68 (ф
νη2 аланинамид 1=2.5 Гц, 1Н) 6.566.63 (ш, 1Н) 5.77 (8, 1Н), 5.38 (Ьг. δ., 1Н) 4.22 (Ьг., ЗН) 3.97 (ф 1=13.6 Гц, 1Н) 3.823.88 (ш, ЗН) 3.81 (δ, ЗН)3.37- 3.48 (ш, 1Н) 2.99 (Ьг. δ., 4Н) 1.17 (ф 1=7.0 Гц, ЗН)
0 2-[6-(2,4- 393,2 'НЯМР
X диметоксифенил)-4- (МЕТАНОЛ-а4,
ХМ оксо-2-тиоксо-3,4- ротамерная смесь)
X ΓΛ0 дигидропиримидин- δ м.д. 7.18 (ф 1=8.5
/X 1 1 (2Н)-ил]-Ы-метил- Гц, 0.6Н)7.13(ф
^Α Ы-[2(метиламино)- 1=8.5 Гц, 0.4Н) 6.67
Η этил]-ацетамид (ф 1=2.0 Гц, 1Н) 6.56-6.63 (ш, 1Н) 5.74-5.81 (ш, 1Н) 5.66 (ф 1=16.6 Гц, 1Н) 4.23-4.38 (ш, 1Н) 3.87-4.00 (ш, 3Η)3.80 (з, ЗН) 3.53 (άΐ, 1=13.6, 6.8 Гц, 0.6Н) 3.34-3.40 (ш, 0.4Н) 3.14-3.27 (ш, 1Н) 2.93 (δ, 2Н)
- 205 027324
2.84 (8, 1Н)2.57- 2.73 (ш, 2Н) 2.38 (8, 2Н) 2.33 (8, 1Н)
401 ΑΒδ θ . ΝΗ 1 ЩРГ Ν-[(2Κ)-1- аминопропан-2-ил] - 2-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] ацетамид 379,1 'Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-Й4, ротамерная смесь) δ м.д. 7.20 (й, 1=8.0 Гц, 0.4Н) 7.14 (й, 1=8.5 Гц, 0.6Н) 6.67 (й, 1=2.0 Гц, 1Н) 6.61 (1й, 1=2.3, 8.5 Гц, 1Н) 5.81 (8, 0.6Н) 5.79 (8, 0.4Н) 5.63 (й, 1=15.6 Гц, 1Н) 5.35-5.27 (ш, 1Н) 4.35-4.27 (ш, 0.4Н) 4.20 (й, 1=16.6 Гц, 0.6Н) 4.053.94 (ш, 1Н) 3.89 (8, 2Н)3.87 (8, 1Н)3.85 (й, 1=1.5 Гц, ЗН) 3.04-2.92 (ш, 0.7Н) 2.89-2.77 (ш, 1.3Н) 1.19 (й, 1=6.5 Гц, 1Н) 1.05 (й, 1=7.0 Гц, 2Н)
402 0 1 -(3 -аминопропил)-6- [2-(2- гидроксиэтокси)-4- метоксифенил] -2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 352,2 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-йб) δ м.д. 12.75 (8, 1Н), 7.73 (Ьг 8, 3 Н), 7.28 (й, 1=8.03 Гц, 1Н), 6.72 (й, 1=2.51 Гц, 1Н), 6.64 (йй, 1=8.53,
- 206 027324
2.51 Гц, 1Н), 5.775.73 (ш, 1Н), 4.40 ( Ъг 8, 1Н), 4.10 (ΐ, 1=5.02 Гц, 2Н), 3.82 (8, ЗН), 3.75-3.66 (Ъг 8, 1Н), 3.64 (ΐ, 1=5.02 Гц, 2Н), 2.50-2.51 (ш,2Н), 1.90-1.78 (ш, 1Н), 1.78-1.66 (ш, 1Н)
403 0 ,х/ 1 н 1-(3-{6-[2-(2- гидроксиэтокси)-4- метоксифенил] -4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил } пропил)- гуанидин 394,1 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.70 (8, 1Н), 7.35 (1,1=6.02 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=8.53 Гц, 1Н), 7.22-6.74 (Ъг 8, 4Н), 6.71 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н), 6.62 (άά, 1=8.03, 2.51Гц, 1Н), 5.73 (ά, 1=2.01 Гц, 1Н), 4.87 (Ъг 8, 1Н), 4.39 (Ъг 8, 1Н), 4.15-4.02 (ш, 2Н), 3.82 (8, ЗН),3.60- 3.74 (ш, ЗН), 2.982.93 (ш, 2Н), 1.851.68 (ш, 1Н), 1.66-1.51 (ш, 1Н)
- 207 027324
404 0 Ы-(2-аминоэтил)-2- 395,1 ХН ЯМР (400 МГц,
А он {6-[2-(2- Метанол-04) δ м.д.
гидроксиэтокси)-4- 8.35-8.26 (ш, О.ЗН),
V χχ^ ? метоксифенил] -4- 7.18 (ά, 1=8.53 Гц,
ΝΗ 1 оксо-2-тиоксо-3,4- 1Н), 6.68 (ά,
Η2ϊΛ дигидропиримидин- 41=2.01 Гц, 1Н),
1 (2Н)-ил } ацетамид 6.62 (άά, 1=8.53, 2.01 Гц, 1Н), 5.82 (8, 1Н), 5.52-5.37 (Ьг ш, 1Н), 4.42-4.29 (Ьг ш, 1Н), 4.204.09 (ш, 2Н), 3.903.79 (ш, 5 Н), 3.433.33 (ш, 2Н), 3.002.90 (ш, 2Н)
405 0 Ы-(2-аминоэтил)-2- 383,1 X ЯМР (400 МГц,
Α /ОН {6-[5-фтор-2-(2- Метанол-Ь4) δ м.д.
гидроксиэтокси)фени 7.27(ΐά, 1=9.03, 3.01
V χχ л] -4-оксо-2-тиоксо- Гц, 1Н), 7.16(άά,
ΝΗ Ρ 3,4- 1=9.03, 4.02 Гц,
Η2ϊΛ дигидропиримидин- 1Н), 7.08 (άά,
1 (2Н)-ил } ацетамид 1=8.03, 2.51 Гц, 1Н), 5.88 (8, 1Н), 5.50-5.38 (Ьгш, 1Н), 4.36-4.26 (Ьг ш, 1Н), 4.20-4.10 (ш, 2Н), 3.84(1, 1=4.02 Гц, 2Н), 3.44-3.33 (ш, 2Н), 3.00-2.93 (ш, 2Н)
- 208 027324
406 0 А X11 V хХ, \χ Р 1 -(3 -аминопропил)-6- [5-фтор-2-(2- гидроксиэтокси)- фенил] -2-тиоксо-2,3 - дигидропиримидин- 4(1Н)-он 340,1 Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-64) δ м.д. 7.31 (ΐ6,1=9.03, 3.01 Гц, 1Н), 7.257.18 (ш, 2Н), 5.85 (8, 1 Н), 4.574.44 ( Ьг 8, 1Н), 4.033.90 (Ьг ш, 2Н), 3.97-3.96 (ш, 1Н), 3.84 (ΐ, 1=4.02 Гц, 2Н), 2.79 (ΐ, 1=8.03 Гц, 2Н), 2.13-2.00 (ш, 1Н), 1.95-1.82 (ш, 1Н)
407 0 .ОН 1-(3-{6-[5-фтор-2-(2- 382,1 'НЯМР (400 МГц,
X 1 Д О' ν гидроксиэтокси)- Метанол-64) δ м.д.
χχ\ фенил]-4-оксо-2- 7.30 (ΐ6,1=9.03,
ΝΗ А π 1 \χ тиоксо-3,4- 3.01 Гц, 1Н), 7.25-
шА^тА Η Р дигидропиримидин- 7.15 (ш, 2Н), 5.84
1 (2Н)-ил } пропил)- (8, 1Н), 4.60-4.46 (Ьг
гуанидин И1, 1Н), 4.194.10 (И1, 2Н), 3.96-3.79 (ш, ЗН), 3.10-3.01 (ш, 2Н), 2.061.93 (ш, 1Н), 1.83-1.68 (ш, 1Н)
408 о 3-[6-(2,4- 318,1 'НЯМР (400 МГц,
ΑΧ ν' диметоксифенил)-4- ХЛОРОФОРМ-6) δ
X оксо-2-тиоксо-3,4- м.д. 9.57 (Ьг δ, 1Н),
Х\ о дигидропиримидин- 7.22 (6,1= 8.53 Гц,
,1, 1 1(2Н)-ил]- 1Н), 6.62 (66,1=
N пропаннитрил 8.53, 2.51Гц, 1Н), 6.55 (6,1=2.51 Гц,
- 209 027324
1Н), 5.85 (ф 1=2.51 Гц, 1Н), 4.67-4.53 (Ьгш, 1Н), 4,194.05 (Ьгш, 1Н), 3.89 (8, ЗН), 3.86 (8, ЗН), 3.19-3.06 (ш, 1Н), 2.71-2.63 (ш, 1Н)
409 0 νιγΧ АДА γ ОН 1 6-[2-(2- гидроксиэтокси)-4- метоксифенил] -1-(2- гидроксиэтил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 338,9 'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46) . δ м.д. 12.65 (8, 1 Н), 7.22 ( Ьг 8, 1 Н), 6.78-6.53 (Ьг ш, 2 Н), 5.68 (Ьг 8, 1Н), 4.90-4.78 (Ьг И1, 1Н), 4.72-4.62 (Ьгш, 1Н), 4.594.42 (Ьгш, 1Н), 4.19-3.97 (Ьг ш, 2Н), 3.81 (Ьг 8, ЗН), 3.64 (Ьг 8, ЗН)
410 —о 2-[6-(4- метоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] ацетамид 314,1 40,905 мин ЖХ/МС-С (4#-302) 1ЛЬта1е ХВ-С18 2,1x30 мм Подвижная фаза: от 0 МеСЫ (0,1%ТРА) в воде (0,1%ТРА) до 60 % МеСА (0,1%ТРА) (0,1%ТРА) в воде
- 210 027324
411 0 Λ /\ζο ах 6-[5-фтор-2-(2- гидроксиэтокси)- фенил]-1-(2- 326,8 'н ЯМР (400 МГц, метанолА) δ м.д. 7.25 (ΐά, 1=9.03,
хд гидроксиэтил)-2- 3.01 Гц, 1Н), 7.19-
1 он Р тиоксо-2,3- 7.13 (ш, 2Н), 5.80
дигидропиримидин- (з, 1Н), 4.76-4.65
4(1Н)-он (ш, 1Н), 4.61 (Ьг з, 1Н), 4.16-4.09 (ш, 2Н), 3.88 3.78 (ш, ЗН), 3.66-3.60 (ш, 1Н)
412 о ο^ν/ΟΗ 2-{6-[5-фтор-2-(2- 362,1 ХН ЯМР (400 МГц,
А гидроксиэтокси)- метанолА) δ м.д.
'Хл фенил]-4-оксо-2- 7.25 (ΐά, 1= 9.03,
V ГД тиоксо-3,4- 3.01, 1Н), 7.15 (άά,
νη2 Р дигидропиримидин- 1=9.03, 4.02 Гц,
1 (2Н)-ил } ацетамид 1Н), 7.06 (άά, 1= 8.03, 3.01 Гц, 1Н), 5.84 (з, ЗН), 5.675.42 (Ьг з, 1Н), 4.374.18 (Ьг з, 1Н), 4.14 (ί, 1=4.52 Гц, 2Н), 3.83 (ί, 1=4.02 Гц, 2Н)
413 О 6-[4-фтор-2-(2- 327,2 ХН ЯМР (400 МГц,
А гидроксиэтокси)- ΌΜδΟάό) δ м.д.
Υί фенил]-1-(2- 12.71 (з, 1Н), 7.39-
ГД\ гидроксиэтил)-2- 7.33 (ш, 1Н), 7.12
1 он тиоксо-2,3- (άά, 1= 11.54,2.01
дигидропиримидин- Гц, 1Н), 6.90 (ΐά,
4(1Н)-он 1=8.53, 2.51 Гц, 1Н), 5.75 (з, 1Н), 5.73 (ά, 1=2.01 Гц,
- 211 027324
1Н), 4.97-4.79 (Ьг 8, 1Н), 4.77-4.62 (Ьг 8, 1Н), 4.534.43 (ш, 1Н), 4.16-4.04 (ш, 2Н), 3.64 (ЬП, 1=4.52 Гц, 2Н), 3.61-3.49 (ш, 2Н)
414 о АХ ж\А)п νη2 2-{6-[4-фтор-2-(2- гидроксиэтокси)- фенил]-4-оксо-2- тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил } ацетамид 362,2 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.80 (8, 1Н), 7.33 (Ьг 8, 1Н), 7.24-7.17 (ш, 1Н), 7.12 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н), 7.01 (Ьг 8, 1Н), 6.916.83 (ш, 1Н), 5.79 (8, 1Н), 5.525.22 (Ьг 8, 1Н), 4.974.81 (Ьгш, 1Н), 4.17-4.05 (Ьг ш, 2Н), 4.02-3.85 (Ьг 8, 1Н), 3.69-3.60 (Ьг ш, 2Н)
415 О XX а)и ил ΝΗ П2А Ы-(2-аминоэтил)-2 { 6- [4-фтор-2-(2- гидроксиэтокси)- фенил]-4-оксо2- тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил } ацетамид 383,2 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-Ь4) δ м.д. 8.338.24 (ш, 1Н), 7.33-7.27 (ш, 1Н), 7.00 (άά, 1= 10.90, 1.71 Гц, 1Н), 6.81 (ΐά, 1=8.03, 2.01 Гц, 1Н), 5.85 (δ, 1Н), 5.52-5.39 (Ьг ш, 1Н), 4.374.26 (Ьг ш, 1Н), 4.23-4.12 (ш,
- 212 027324
2Н), 3.85 (Ьг ί, 1=4.02 Гц, 2Н), 3.47-3.35 (ш, 2Н), 3.00-2.91 (ш, 2Н)
416 о 2-[6-(2,3- 322,1 ХН ЯМР (400 МГц,
ΛΑ диметоксифенил)-4- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
оксо-2- тиоксо-3,4- 12.77 (Ьг. з., 1Н),
V ХА дигидропиримидин- 7.26 (Ьг. з., 1Н),
νη2 1 (2Н)-ил] ацетамид 7.17-7.23 (ш, 1Н), 7.08-7.17 (ш, 1Н), 6.93 (Ьг. з., 1Н), 6.75 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.75 (Ьг. з., 1Н), 5.42 (Ьг. з., 1Н), 4.11 (Ьг. з., 1Н), 3.85 (з, ЗН), 3.72 (з, ЗН)
417 о 2-[6-(4-хлор-2- 326,2 'НЯМР (400 МГц,
л 0/ метоксифенил)-4- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
хх оксо-2-тиоксо-3,4- 12.81 (Ьг. з., 1Н),
V аЛС1 дигидропиримидин- 7.34 (Ьг. з., 1Н),
νη2 1 (2Н)-ил] ацетамид 7.28 (з, 1Н), 7.157.20 (ш, 1Н), 7.107.14 (ш, 1Н), 7.04 (Ьг. з., 1Н), 5.83 (з, 1Н), 5.43 (Ьг. з., 1Н), 3.86 (з, 4Н)
418 0 2-[6-(2-метокси-4- 306,0 ХН ЯМР (400 МГц,
ΝΙτΛι ДА А метилфенил)-4-оксо- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
хХ 2-тиоксо-3,4- 12.78 (Ьг. з., 1Н),
X ХА\ дигидропиримидин- 7.04 (ά, 1=7.5 Гц,
νη2 1 (2Н)-ил] ацетамид 1Н), 7.00 (з, 2Н), 6.85 (ά, 1=7.5 Гц,
- 213 027324
1Н), 5.75 (8, 1Н), 5.35 (Ьг. 8., 1Н), 3.86-3.94 (ш, 1Н), 3.82 (8, ЗН), 2.36(8, ЗН)
419 о \ А аДа нА р А Н21-Г 1-{2-[6-(5-φτορ-2- метоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил]этокси } - гуанидин 354,2 'н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-64) δ м.д. 8.45 (Ьг. 8., 1Н), 7.30(16,1=8.5, 3.0 Гц, 1Н), 7.10-7.24 (ш, 2Н), 5.83 (8, 1Н), 4.73-4.83 (ш, 1Н), 3.97-4.16 (ш, ЗН), 3.89 (8, ЗН)
420 о МГУ сАА’ Υ СА0 ΝΗ2 1 2-{6-[2-(2- гидроксиэтокси)-4- метоксифенил] -4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил } ацетамид 374,0 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-66) δ м.д. 12.72 (Ьг. 8., 1Н), 7.32 (Ьг. 8., 1Н), 7.09 (6,1=8.0 Гц, 1Н), 6.97 (Ьг. 8., 1Н), 6.69 (Ьг. 8., 1Н), 6.60 (6,1=9.0 Гц, 1Н), 5.74 (6, 1=11.0 Гц, 1Н), 5.32 (Ьг. 8., 1Н), 4.84 (Ьг. 8., 1Н), 4.08 (6, 1=4.0 Гц, 2Н), 3.97 (Ьг. 8., 1Н), 3.80 (8, ЗН), 3.64 (Ьг. 8., 2Н)
421 X ΑΥ ΑΧγΧ 0 °ν I νη2 ρ 2-{2-[3-(2-амино-2- оксоэтил)-6-оксо-2- тиоксо-1,2,3,6- тетрагидропиримидин-4-ил] -4- фторфенокси}- этилацетат 404,1 ХН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-64) δ м.д. 8.09 (8, 0.6Н), 7.57 (Ьг. 8., 0.2Н), 7.27(16,1=8.5,3.0 Гц, 1Н), 7.14(66, 1=9.0, 4.5 Гц, 1Н), 7.07 (66,1=8.3,3.3 Гц, 1Н), 6.99 (Ьг. 8., 0.2Н), 5.83 (8, 1Н), 5.67 (6,1=14.1 Гц, 1Н), 4.30-4.46 (И1, 2Н), 4.22-4.30 (ш, 2Н), 4.12(6,1=17.1 Гц, 1Н), 2.06 (8, ЗН)
Соединения примеров, указанных ниже в табл. 8 (дополнения к табл. 4), были получены из соответствующего арилгалогенида с образованием промежуточного бета-кето-эфира, как описано выше в Под- 214 027324 готовительных примерах в разделе Путь синтеза из арилгалогенида, с последующим использованием способов, описанных в разделе I. Путь синтеза из бета-кето-эфира, а также стандартных способов и методов, известных специалистам в данной области.
Таблица 8
Примеры соединений, полученных путем синтеза из арилгалогенида
При- мер № Структура Название соединения Набл. масса Ίΐ ЯМР спектральные данные или ЖХВД время удерживания и условия
422 о ΝΗ2 О. он 2-{6-[5-(2- гидроксиэтокси)-2- метоксифенил] -4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 352,0 Τι ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-Ь4) δ м.д. 7.09-7.18 (т, 1Н), 7.03-7.09 (т, 1Н), 6.88 (ά, 1=3.0
1 (2Н)-ил } ацетамид Гц, 1Н), 5.81 (8, 1Н), 5.46-5.63 (т, 1Н), 4.17 (Ьг. 8., 1Н), 4.00 (ά, 1=3.5 Гц, 2Н), 3.84 (8, 5Н)
423 0 νη2 о 2-{4-[3-(2- аминоэтил)-6-оксо-2- тиоксо-1,2,3,6- тетрагидро- пиримидин-4-ил] -3 - метоксифенокси } - ацетамид 351,2 Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.85 (8, 1Н) 8.06 (Ьг 8, ЗН) 7.69 (8, 1Н) 7.48 (8, 1Н) 7.30 (ά, 1=8.53 Гц, 1Н) 6.82 (ά, 1=2.01 Гц) 1Н) 6.67 (άά, 1=8.53, 2.01 Гц, 1Н) 5.75 (8, 1Н)4.71- 4.60 (Ьг 8, 1Н) 4.51 (8, 2Н) 3.94-3.81 (т, 4Н) 2.95-2.80 (т, 2Н)
Соединения примеров, указанных ниже в табл. 9, были получены из соответствующего арилового эфира или лактона с образованием промежуточного бета-кето-эфира, как описано выше в Подготовительных примерах в разделе Путь синтеза из эфира, с последующим использованием способов, описанных в разделе I. Путь синтеза из бета-кето-эфира, а также стандартных способов и методов, известных специалистам в данной области.
- 215 027324
Примеры соединений, полученных путем синтеза из эфира
Таблица 9
При- мер № Структура Название соединения Набл. масса Ίί ЯМР спектральные данные или ЖХВД время удерживания и условия
424 о /''хА'’ ΝΗ С1 ΙΙ,Ά М-(2-ам и ноэти л )-2- { 6- [5-хлор-2-(2- гидроксиэтокси)- фенил]-4-оксо-2- тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил } ацетамид 398,9 'Н ЯМР (400 МГц, Метанол-Ь4) δ м.д. 7.50 (άά, 1=9.03, 3.01 Гц, 1 Н), 7.30 (ά, 1=2.51 Гц, 1 Н), 7.17 (ά, 1=9.03 Гц, 1 Н), 5.88 (8, 1Н), 5.56-5.43 (Ьгш, 1Н), 4.31-4.06 (ш, 4Н), 3.84(1,1=4.52 Гц,2Н), 3.44-3.33 (ш, 2Н), 3.03-2.89 (ш, 2Н)
425 О ΝΙΓ> /\/011 лАа ОН С1 6-[5-хлор-2-(2- гидроксиэтокси)- фенил]-1-(2- гидроксиэтил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 342,7 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.73 (Ьг 8, 1Н), 7.52 (Ьг 8, 1Н), 7.40 (Ьг 8, 1Н), 7.28-7.15 (Ьгш, 1Н), 5.885.72 (Ьгш, 1Н), 4.92 (Ьг 8, 1Н), 4.78 (Ьг 8, 1Н), 4.48 (Ьг 8, 1Н), 4.08 (Ьг 8, 2Н), 3.733.52 (Ьг ш, 4Н)
- 216 027324
426 о X У 1 νη2 θ/^он а 2-{6-[5-хлор2-(2- гидроксиэтокси)- фенил]-4-оксо-2- тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)- ил} ацетамид 378,1 'н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 12.84 (Ъг. 8, 1Н), 7.54 (άά, 1=9.0,3.0 Гц, 1Н), 7.35 (8, 1Н), 7.21 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.09 (8, 1Н), 5.87 (δ, 1Н), 5.37 (Ъг. 8., 1Н), 4.86 (1,1=5.3 Гц, 1Н), 4.04-4.13 (ш, 2Н), 3.95 (Ъг. 8., 1Н), 3.58-3.70 (ш, 2Н)
427 о 1 -(2-аминоэтил)-6- [5 - 341,9 'Н ЯМР (400 МГц,
X хлор-2-(2- МЕТАНОЛ-44) δ
гидроксиэтокси)- м.д. 8.49 (Ъг. 8., 1Н)
фенил] -2-тиоксо-2,3 - 7.56 (άά, 1=9.3, 2.3
νη2 а дигидропиримидин- Гц, 1Н) 7.45 (ά,
4(1Н)-он 1=2.5 Гц, 1Н) 7.22 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н) 5.87 (8, 1Н) 4.62 (Ъг. 8., 2Н) 4.12-4.30 (ш, ЗН)3.85 (Ъг. 8., 2Н) 3.14-3.25 (ш, 1Н) 3.04-3.13 (ш, 1=8.0 Гц, 1Н)
428 0 /ОН ϊι ° — 1\[-(2-аминоэтил)-2-{6- 365,1 'Н ЯМР (400 МГц,
А [2-(2-гидроксиэтокси)- МЕТАНОЛ-44) δ
фенил]-4-оксо-2- м.д. 8.28 (ΐ, 1=5.8
X ХА тиоксо-3,4- Гц, 1Н) 7.48-7.55
ΝΗ Н2ТТ дигидропиримидин- (ш, 1Н) 7.27 (άά,
1 (2Н)- ил } ацетамид 1=7.5, 1.5 Гц, 1Н)
7.16 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н) 7.06 (ΐά, 1=7.5, 1.0 Гц, 1Н) 5.85 (8, 1Н), 5.44 (Ъг. 8., 1Н) 4.31 (ά, 1=15.1 Гц, 1Н) 4.13-4.20 (ш, 2Н)3.85 (άάά, 1=5.4,3.9,2.3 Гц, 2Н) 3.333.40 (ш, 2Н) 2.92 (ΐ, 1=5.8 Гц, 2Н)
Соединения примеров, указанных ниже в табл. 10, были получены из соответствующей тиоурацил- 217 027324 карбоновой кислоты, как описано выше в Подготовительных примерах в разделе Путь амидного сочетания, с последующим использованием способов, описанных в разделе I. Путь синтеза из бета-кето-эфира, а также стандартных способов и методов, известных специалистам в данной области.
Таблица 10
Примеры из раздела Путь амидного сочетания
При- мер Структура Название соединения Набл. масса Ίΐ ЯМР спектральные
№ данные или ЖХВД время удерживания и условия
429 к рн —о Т4-(2-амино-2- метилпропил)-2- [6- (2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] ацетамид 392,2 Ή ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) δ м.д. 8.42 (ΐ, 1=6.3 Гц, 1Н), 7.17 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.68 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.62 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.82 (δ, 1Н), 5.41 (ά, 1=13.6 Гц, 1Н), 4.31
- 218 027324
(ά, 1=15.6 Гц, 1Н), 3.88 (8, ЗН), 3.85 (8, ЗН), 3.34-3.40 (ш, 1Н), 3.09-3.17 (ш, 1Н), 1.221.29 (ш, 5Н), 1.26 (ф 1=5.5 Гц, 6Н)
430 0 ДАЛ СХ лГ Н2 V Ν-(ζ/ζ/ο3- аминоциклобутил)- 2-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] ацетамид 391,2 ХН ЯМР (400 МГц, ΜΕΤΑΗΟΗ-ά4) δ м.д. 8.31 (ф 1=6.5 Гц, 1Н), 7.15 (ф 1=8.5 Гц, 1Н), 6.67 (ф 1=2.0 Гц, 1Н), 6.60 (άφ 1=8.3, 2.3 Гц, 1Н), 5.79 (8, 1Н), 5.53 (Ьг. 8., 1Н), 4.20 (Ьг. 8., 1Н), 3.90-3.98 (ш, 1Н), 3.88 (8, ЗН), 3.86 (8, ЗН), 3.433.52 (ш, 1Н), 2.572.76 (ш, 2Н), 1.932.14 (ш, 2Н)
431 о- 1-[2-(3- аминоазетид ин-1 - ил)-оксоэтил] -6(2,4- диметоксифенил)-2- тиоксо-2,3- дигидропиримидин- 4(1Н)-он 377,1 'НЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-Ь4) δ м.д. 7.212 (άά, 1=14.05, 8.53 Гц, 1 Н), 6.70-6.58 (ш, 2 Н), 5.80 (8, 1 Н), 5.38-5.28 (Ьгш, 1Н), 5.18-5.09 (Ьгш, 1Н), 4.44-4.25 (щ5 5Н), 4.23-4.11 (ш, 2Н), 4.11-3.92 (ш, 1Н),
- 219 027324
3.86 (з, 6Н)
432 о N-(1-амино-2- 392,9 'Н ЯМР (400 МГц,
X метилпропан-2-ил)- ΌΜδΟάό) δ м.д.
Χχχ 2-[6-(2,4- 12.81 (Ьг з, 1Н), 7.81
X Ат диметоксифенил)-4- (з, 1Н),7.79-7.63 (Ьг
Х 1 оксо-2-тиоксо-3,4- з, ЗН), 7.08 (ά, 1=8.03
нХ дигидропиримидин- Гц, 1Н), 6.70 (з, 1Н),
1 (2Н)-ил] ацетамид 6.61 (ά, 1=8.50 Гц, 1Н), 5.77 (з, 1Н), 5.42 (Ьг з, 1Н), 4.05 (Ьг з, 1Н), 3.83 (з, ЗН), 3.81 (з, ЗН), 2.94 (з, 2Н), 1.13 (з, ЗН), 1.09 (з, ЗН)
433 АВЗ 9 Ν-[(2Κ,3Κ)-3- 393,1 0,931 мин ХЬша1е
X 1 аминобутан-2-ил] -2- С18 2,1x30 мм Змкм
ΧΑχ [6-(2,4- Подвижная фаза: от
X X диметоксифенил)-4- Οθ/οΜεϋΝ (0,1%
χΧ' 1 оксо-2-тиоксо-3,4- ТРА) в воде (0,1%
нл^ дигидропиримидин- ТРА) до 60% ΜεΟΝ
1 (2Н)-ил] ацетамид (0,1% ТРА) в воде (0,1% ТРА)
434 0 2-[6-(2,4- 349,9 ХН ЯМР (400 МГц,
АХ 0^ диметоксифенил)-4- ХЛОРОФОРМ-ά) δ
х оксо-2-тиоксо-3,4- м.д. 9.75 (Ьг, 1Н),
X ί Ао дигидропиримидин- 7.20 (ά, 1=8.53 Гц,
ΝΗ 1 1(2Η)-ππ]-Ν- 1Н), 6.55 (άά, 1=
Г этилацетамид 8.53, 2.51 Гц, 1Н), 6.49 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н),5.87 (з, 1Н), 5.62 (Ьг, 1Н), 5.12 (Ьг, 1Н), 4.25 (Ьг, 1Н), 3.85(з, 3 Н),3.81 (з,
- 220 027324
ЗН), 3.36-3.24 (ш, 1 Н), 3.24-3.14 (ш, 1Н), 1.10(1,1=7.53 Гц, ЗН)
435 о V ΝΗ 1 2-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1(2Н)-ил]- пропилацетамид 364,1 ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 9.61 (Ьг, 1Н), 7.21 (ά, 1=8.53 Гц, 1Н), 6.54 (άά, 1=8.53, 2.51 Гц, 1Н), 6.49 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н), 5.87 (з, 1Н), 5.64 (Ьг, 1Н), 5.15 (Ьг, 1Н), 4.26 (Ьг, 1Н), 3.85 (з, 3 Н),3.81 (з, ЗН), 3.303.18 (ш, 1 Н),3.15- 3.04 (ш, 1Н), 1.48 (ς, 1=7.03, 2 Н), 0.88 (1, 1=7.03 Гц, 3 Н)
436 “λ '-ч О \)-\ —ο 2-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1(2Η)-ιυι]-Ν-(2- метоксиэтил)- ацетамид 402,1 ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 9.59 (Ьг, 1Н), 7.22 (ά, 1=8.53 Гц, 1Н), 6.54 (άά, 1=8.53, 2.51, 1Н), 6.49 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н), 5.99 (Ьг з, 1Н), 5.86 (з, 1Н), 5.18 (Ьгз, 1Н), 4.22 (Ьг з, 1Н), 3.85 (з, ЗН), 3.82 (з, ЗН) 3.51-3.38 (ш, 3 Н), 3.36-3.28 (ш, 4Н)
- 221 027324
437 0 X %· .сГ η2ν ^-(транс-З- аминоциклобутил)- 2-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] ацетамид 391,2 'н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-Й4) δ м.д. 7.13 (й, 1=8.53 Гц, 1Н), 6.67 (й, 1=2.01 Гц, 1Н), 6.59 (йй, 1= 8.53, 2.01 Гц, 1Н), 5.78 (8, 1Н), 5.68-5.43 (Ьг δ, 1Н), 4.38-4.27 (ш, 1Н), 4.27-4.13 (Ьгш, 1Н), 3.88 (δ, ЗН), 3.85 (δ, ЗН), 3.83-3.73 (ш, 1Н), 2.50-2.33 (ш, ЗН), 2.32-2.22 (ш, 1Н)
438 0 δλΝΛγΧ X X, луж ΗΝ-Χ Ы-(азетидин-3 -ил)-2- [6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] ацетамид 377,1 'Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-Й4) δ м.д. 8.71 (й, 1=6.02 Гц, 1Н), 7.15 (й, 1=8.53 Гц, 1Н), 6.696.65 (ш, 1Н), 6.60 (йй, 1=8.53, 2.01 Гц, 1Н), 5.80 (8, 1Н), 5.54 (Ьг 8, 1Н), 4.594.48 (ш, 1Н), 4.274.15 (т, ЗН), 4.133.98 (т, 2Н), 3.88 (8, ЗН), 3.85 (8, ЗН)
- 222 027324
439 о А V νη2 °\ —о N-[(18,28)-2- аминоцикл обутил ] - 2-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] ацетамид 391,1 0,903 мин ХЬта1е С18 2,1x30 мм 3 мкм Подвижная фаза: от 0% МеСЫ в воде (0,0685% ТРА в воде) до 60% МеСЫ в воде (0,0685% ТРА в воде)
440 о Ν-{2-[6-(2,4- 378,9 'Н ЯМР (400 МГц,
А ν' диметоксифенил)-4- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
оксо-2-тиоксо-3,4- 12.90 (8, О.ЗЗН),
о дигидропиримидин- 12.75 (8, 0.66Н), 8.02
%ΧΝ\ Н21< 1 1 (2Н)-ил]этил } -Ν- (Ьг 8, ЗН), 7.33 (6,
метилглицинамид 1=8.53 Гц, О.ЗЗН), 7.30 (6,1=8.53 Гц, 0.66Н), 6.72-6.66 (ш, 2Н), 5.83 (8, О.ЗЗН), 5.73 (8, 0.66Н), 4.664.44 (Ьгш, 1Н), 3.863.81 (ш, 6Н), 3.79- 3.64(ш, ЗН), 3.623.51 (ш, 1Н), 2.62 (8, 2Н), 2.40 (8, 1Н)
441 АВ5 О Ν-[(1Κ,2Κ)-2- 391,2 0,897 мин ХЬтаЕе
А ν' аминоцикл обутил ] - С18, 2,1x30 мм 3
тХ 2-[6-(2,4- мкм Подвижная
V к X диметоксифенил)-4- фаза: от 0% МеСЫ
νη2 1 оксо-2-тиоксо-3,4- (0,1%
дигидропиримидин- ТРА) в воде (0,1%
1 (2Н)-ил] ацетамид ТРА) до 60% МеСЫ (0,1% ТРА) в воде (0,1% ТРА)
- 223 027324
442 0 N-(3 -аминопропил)- 379,1 Ή ЯМР (400 МГц,
дл X 2-[6-(2,4- МЕТАНОЛ-44) δ
диметоксифенил)-4- м.д. 8.25 (1, 0.5Н),
V 1 χο оксо-2-тиоксо-3,4- 7.17(4,1=8.53 Гц, 1
ΝΗ 1 дигидропиримидин- Н), 6.66 (4,1=2.01
/ 1 (2Н)-ил] ацетамид Гц, 1 Н), 6.61 (44,
1 νη2 1=8.53, 2.01 Гц, 1Н), 5.80 (δ, 1Н), 5.36 (Ьг 8, 1Н), 4.19-4.35 (ш, 1Н), 3.89 (з, ЗН),3.87 (з, ЗН), 3.213.05 (ш, 2Н), 2.98-2.90 (ш, 2Н), 1.85-1.75 (ш, 2Н).
443 0 N-(3-амино-2,2- 437,1 0,888 мин ХЬта1е
X 0^ д ифторпропил)-2- [6- С18 2,1x30 мм 3 мкм
X, (2,4- Подвижная фаза: от
V Α диметоксифенил)-4- 0% ΜεΟΝ в воде
ΝΗ 1 оксо-2-тиоксо-3,4- (0,1% ТРА в воде) до
дигидропиримидин- 60% ΜεΟΝ в воде
1 (2Н)-ил] ацетамид (0,1% ТРА в воде)
444 0 Ы-(2-аминоэтил)-3- 379,1 'Н ЯМР (400 МГц,
ДЛ X [6-(2,4- МЕТАНОЛ-44) δ
диметоксифенил)-4- м.д. 7.23 (4,1=8.53
χο оксо-2-тиоксо-3,4- Гц, 1Н), 6.68 (4,
юХо 1 дигидропиримидин- 1=2.01 Гц, 1Н), 6.65
г 1(2Н)- (44,1=8.53, 2.01 Гц,
ί νη2 ил]пропанамид 1Н), 5.75 (δ, 1Н), 4.81-4.70 (Ьг δ, 1Н), 4.07-3.95 (Ьгш, 1Н), 3.88 (з, ЗН), 3.87 (з, 1Н), 3.93-3.32 (ш, 2Н), 3.01-2.95 (ш,
- 224 027324
2Н), 2.70-2.48 (ш, 2Н), 1.40-1.35 (ш, 2Н)
445 4-ч О рд —о Х-{2-[(циклопропил- метил)-амино]этил } - 2-[6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] ацетамид 419,1 'Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-44) δ м.д. 8.42-8.35 (т, 1Н), 7.52-7.45 (т, 0.5 Н), 7.30-7.33 (т, 0.5Н), 7.18(4,1=8.53 Гц, 1Н), 6.69-6.66 (т, 1Н), 6.64-6.60 (т, 1Н), 5.82 (8, 1Н), 5.49 (8, 1Н), 5.445.28 (Ьг 8, 1Н), 4.354.22 (Ьгт, 1Н), 3.88 (8, ЗН), 3.85 (8, 1Н), 3.54-3.42 (т, 1Н), 3.15-2.99 (т, 2Н), 2.95-2.86 (т, 2Н), 1.12-1.01 (т, 1Н), 0.73-0.66 (т, 2Н), 0.43-0.37 (т, 2Н)
446 о '—Ζ /=о —о Ν-карбамимидоил-З- [6-(2,4- диметоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1(2Н)-ил]- пропанамид 377,9 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-46) δ м.д. 12.81 (8, 1Н), 11.82 (Ьг 8, 1Н) 8.51-7.95 (Ьг т, 4Н) 7.27 (4, 1=8.53 Гц, 1Н) 6.69 (4,1=2.01 Гц, 1Н) 6.63 (44,1=8.53, 2.01 Гц, 1Н) 5.76 (4, 1=2.01 Гц, 1Н)4.57- 4.41 (Ьгт, 1Н)
4.033.90 (Ьгт ,1Н) 3.86-3.78 (т, 6Н) 2.82-2.71 (т, 2Н).
Соединения примеров, указанных ниже в табл. 11, были получены из соответствующих тиоурациламинов, как описано выше в Подготовительных примерах в разделе IV. Путь синтеза из гуанидина, с последующим использованием способов, описанных в разделе I. Путь синтеза из бета-кето-эфира, а также стандартных способов и методов, известных специалистам в данной области.
- 225 027324
Таблица 11
Примеры соединений, полученных путем синтеза из гуанидина
При- мер Структура Название соединения Набл. масса Ίΐ ЯМР спектральные
№ данные или
ЖХВД время
удерживания и
условия
447 о 1-циано-3-{3-[6-(5- 377,2 'Н ЯМР (400 МГц,
Ал фтор-2- ΌΜδΟ- ά6) δ м.д.
метоксифенил)-4- 12.78 (8, 1Н), 7.41-
X1 I оксо-2-тиоксо-3,4- 7.34 (ш, 2Н), 7.16
X Р дигидропиримидин- (άά, 1=9.03,4.02 Гц,
1 (2Н)-ил] пропил } - 1Н), 6.946.31 (Ьгз,
н гуанидин ЗН), 5.85 (8, 1Н), 4.26 (Ьг 8, 1Н), 3.82 (8, ЗН), 3.72-3.58 (Ьг ш, 1Н), 2.91-2.75 (ш, 2Н), 1.77-1.66 (Ьгш, 1Н), 1.61-1.46 (Ьгш, 1Н)
- 226 027324
448 0 ΝΙΓ> νη α ΗϊΝ^Λ-νη 1-(2-{6-[5-хлор-2-(2- гидроксиэтокси)фени л] -4-оксо-2-тиоксо- 3,4-дигидропиримидин-1(2Н)- ил } этил)гу анид ин 383,9 1,31 мин АЙапйз с1С 18 5мкм 4,6x50 мм, от 95%Н2О/5% МеСЫ линейно до 5%Н2О/95% МеСЫ за 4,0 мин, выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин (0,05% муравьиной кислоты). Скорость потока: 2 мл/мин.
449 ο У У „А ΗΝ ΜΙ У 1-{3-[6-(5-хлор-2- метоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1(2Н)-ил] пропил}-2- этилгуанидин 395,9 1,62 мин АЙапйз НС 18 5 мкм 4,6x50 мм, от 95%Н2О/5% МеСЫ линейно до 5%Н2О/95% МеСЫ за 4,0 мин, выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин (0,05% трифторуксусной кислоты). Скорость потока: 2 мл/мин.
450 0 01 Х[-{3-[6-(5-хлор-2- метоксифенил)-4- оксо-2-тиоксо-3,4- дигидропиримидин- 1 (2Н)-ил] пропил } - пирролидин-1- карбоксамид 422,0 2,02 мин АЙапйз НС 18 5мкм 4,6x50 мм, от 95%Н2О/5% МеСЫ линейно до 5%Н2О/95% МеСЫ за 4,0 мин, выдержка при 5%Н2О/95%МеСЫ до 5,0 мин (0,05%
- 227 027324
трифторуксусной кислоты). Скорость потока: 2 мл/мин.
451 о 1-{3-[6-(5-хлор-2- 446,2 ХН ЯМР (500 МГц,
X X метоксифенил)-4- МЕТАНОЛ-44) δ
ДаД оксо-2-тиоксо-3,4- м.д. 7.58 (ш, 2Н),
ДД дигидропиримидин- 7.43 (ш, 2Н), 7.31 (Ъг
нХ а 1 (2Н)-ил] пропил } -3 - 8, 1Н), 7.20 (ά, 1 = 8.8
А ιι\ ^\11 (2,2-дифторпропил)- Гц, 1Н), 5.84 (8, 2Н),
А гуанидин 4.56 (Ъг 8, 1Н), 3.92
И (8, ЗН), 3.81 (Ъг 8, 1Н), 3.62«! = 14.0, 6.4 Гц, 2Н), 3.15 (ς, 1 = 6.8 Гц, 2Н), 1.95-2.03 (ш, 1Н), 1.75-1.85 (ш, 1Н), 1.67(1,1= 18.2 Гц, ЗН)
452 О 1 -карбамимид оил-3 - 393,1 1,002 мин Хйта1е
ДА X {2-[6-(2,4- С18 2,1x30 мм, 3
диметоксифенил)-4- мкм Подвижная
оксо-2-тиоксо-3,4- фаза: от 0% ΜεΟΝ
Ο^ΝΗ ΙΙ,\. ΝΗ Υ ΝΗ 1 дигидропиримидин- (0,1% ТРА) в воде
1(2Н)-ил]этил}- (0,1% ТРА) до 60%
мочевина МеСЫ (0,1% ТРА) в воде (0,1% ТРА)
453 О 2-{3-[6-(2,4- 400,1 'Н ЯМР (400 МГц,
АДА диметоксифенил)-4- ΌΜδΟ-άό) δ м.д.
оксо-2-тиоксо-3,4- 12.96 (8, 1Н), 7.81-
Д 1 \Д\ дигидропиримидин- 7.72 « 1 Н), 7.59-
т 1 1(2Н)-ил]-2,2- 7.24 (Ъг 8, 4Н), 7.23-
Ϊ Η2ΐΧ^ΝΗ2 дифторпропил}- 7.16« 2Н), 6.70-
гуанидин 6.67 (ш, 1 Н), 6.64 (άά, 1=8.53,2.01 Гц, 1Н), 5.82 (ά, 1=1.51 Гц, 1 Н), 5.79-5.61 (ш, 1 Н), 3.89-3.80 (ш, 6 Н), 3.75-3.62 (ш, 2 Н)
Все публикации, в том числе, без ограничения, выданные патенты, патентные заявки и журнальные статьи, процитированные в этом патенте, во всей их полноте включены в данное описание посредством ссылки.
Хотя изобретение описано выше со ссылкой на раскрытые воплощения, специалисты в данной области должно быть понятно, что конкретные подробно описанные воплощения являются только иллюстрацией изобретения. Следует иметь в виду, что без отклонения от замысла изобретения могут быть произведены различные модификации.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу I или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, простой эфир или амид, где К1 представляет собой пяти-шестичленное ароматическое кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти-шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода; и указанный К1 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо циано, галогеном, гидроксилом, амино, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкилом, гидрокси(С2-С4)алкокси, карбамоил(С1-С4)алкокси, амино(С2-С4)алкокси, циано(С1-С4)алкилом, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-ΑС4)алкиламино, аминокарбонилом, моно-Ν- или ди-Ы,Ы-(С1-С4)алкиламинокарбонилом, (С1-С4)алкилтио, аминосульфонилом, (С1-С4)алкилсульфинилом, (С1-С4)алкилсульфонилом или моно-Ν- или ди-N,N-(С1С4)алкиламиносульфонилом, где любой (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси возможно может быть моно-, ди- или тризамещен фтором; или где К1 возможно замещен пяти-шестичленным ароматическим кольцом, возможно имеющим от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода;
    К2 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырнадцатичленную прямую цепь атомов углерода, где атомы углерода, иные, чем соединительный атом углерода:
    а) могут быть разветвленными,
    б) возможно могут быть заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из атомов кислорода, серы и азота, где указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо,
    в) возможно могут быть моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном,
    г) возможно могут быть монозамещены гидрокси и
    д) возможно могут быть монозамещены оксо, и где цепь атомов углерода возможно монозамещена Ζ;
    где Ζ представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное трех-семичленное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пятишестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода;
    указанный Ζ возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, (С1С6)алкилкарбонилом, аминотиоксо, амино(С1-С6)алкилкарбонилом, гидроксилом, диаминометиленом, карбамоилом или (С1-С6)алкокси, и где указанный (С1-С6)алкильный или (С1-С6)алкоксильный заместитель возможно замещен также одним-тремя галогенами, и где указанный (С1-С6)алкильный или (С2Сб)алкоксильный заместитель возможно замещен также одним-тремя гидрокси; при условии, что К1 не является фенилом и К2 не является (С1-С6)алкилом.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил, нафтил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, имидазолинил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил; и указанный К1 моно-, ди- или тризамещен независимо циано, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С2С4)алкокси, трифтор(С1-С4)алкилом, трифтор(С1-С4)алкокси или галогеном.
  3. 3. Соединение по п.2, где К2 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырнадцатичленную прямую цепь атомов углерода, где атомы углерода, иные, чем соединительный атом углерода:
    а) могут быть разветвленными,
    б) возможно могут быть заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из атомов кислорода, серы и азота, где указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо,
    в) возможно могут быть моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном,
    - 229 027324
    г) возможно могут быть монозамещены гидрокси и
    д) возможно могут быть монозамещены оксо; или
    К2 представляет собой фуранил(С1-С4)алкил, триазолил(С1-С4)алкил, пиридинил(С1-С4)алкил, пиразинил(С1-С4)алкил, пиридазинил(С1-С4)алкил, пиримидинил(С1-С4)алкил, имидазолил(С1-С4)алкил или пирролидинил(С1-С4)алкил, причем кольца в указанных К2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси или галогеном.
  4. 4. Соединение по п.3, где
    К1 представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолинил, фуранил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил; указанный К1 моно-, ди- или тризамещен независимо (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С2-С4)алкокси, циано, трифторметилом, трифторметокси или галогеном;
    К2 представляет собой (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, карбокси(С1-С4)алкил, моно- или дигидрокси(С2-С6)алкил, амино(С2-С4)алкил, диаминометиленамино(С2-С4)алкил, моно-Ν- или ди-Н,Ы-(С1С4)алкиламино(С2-С4)алкил, (С1 -С4)алкилкарбонилокси(С1 -С4)алкил, (С1 -С4)алкоксикарбонил(С1 С4)алкил, карбамоил(С1-С4)алкил, карбамоиламино(С2-С4)алкил, моно-Ν- или ди-^^(С1С4)алкилкарбамоил(С1 -С4)алкил, амино(С2-С4)алкилкарбамоил(С1 -С4)алкил, (С1 С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил
    С4)алкоксикарбониламино(С2-С4)алкил, (С1(С1или (С1-С4)алкилсульфониламино(С2-С4)алкил,
    С4)алкиламиносульфонил(С1 -С4)алкил, аминосульфонил(С1 -С4)алкил, амино(С3-С4)гидроксиалкил (С1 -С4)алкилтиоалкил(С1 -С4).
  5. 5. Соединение по п.4, где
    К1 представляет собой фенил и указанный К1 моно-, ди- или тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором;
    К2 представляет собой диаминометиленамино(С2-С4)алкил, карбамоил(С1-С4)алкил, гидрокси(С2С4)алкил, амино(С2-С4)алкилкарбамоил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С1С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С3-С4)гидроксиалкил или амино(С2-С4)алкил.
  6. 6. Соединение по п.3, где
    К1 представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолинил, фуранил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил; указанный К1 моно-, ди- или тризамещен независимо (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С2-С4)алкокси, циано, трифторметилом, трифторметокси или галогеном;
    К2 представляет собой триазолил(С1-С4)алкил, пиридинил(С1-С4)алкил, пиразинил(С1-С4)алкил, пиридазинил(С1-С4)алкил, пиримидинил(С1-С4)алкил, имидазолил(С1-С4)алкил или пирролидинил(С1С4)алкил, причем кольца в указанных К2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо (С1С4)алкилом, (С1-С4)алкокси или галогеном.
  7. 7. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил и указанный К1 моно-, ди-, тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором.
  8. 8. Соединение по п.1, где К2 представляет собой гидрокси(С2-С4)алкил, диаминометиленамино(С2С4)алкил, карбамоил(С1-С4)алкил, амино(С3-С4)гидроксиалкил, амино(С2-С4)алкилкарбамоил(С1С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил или амино(С2-С4)алкил.
  9. 9. Соединение по п.1, где К2 представляет собой (С1-С4)алкил, моно- или дизамещенный независимо амино, карбамоилом, гидроксилом, (С1-С4)алкокси, амино(С1-С4)алкилкарбониламино, амино(С2С4)алкилкарбамоилом, (С1-С4)алкилкарбониламино или диаминометиленамино.
  10. 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой
    6-(2,4-диметоксифенил)-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
    1- (2-аминоэтил)-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
    2- [6-(2,5-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;
    2-[6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;
    1-(2-аминоэтил)-2-тиоксо-6-(2,4,5-триметоксифенил)-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
    1- (3-аминопропил)-6-(2-метокси-5-метилфенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
    ^{2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]этил}глицинамид;
    2- {3-[6-(2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]пропил}гуанидин;
    1-[(2§)-3-амино-2-гидроксипропил]-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин4(1Н)-он;
    1-[(2К)-3-амино-2-гидроксипропил]-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин4(1Н)-он;
    ^(2-аминоэтил)-2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил]ацетамид или
    1-(2-аминоэтил)-6-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он
    - 230 027324 или его фармацевтически приемлемую соль.
  11. 11. Соединение 2-(6-(2,5-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение 2-(6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение, имеющее формулу
    Соединение, имеющее формулу
  14. 15. Соединение по п.4, где
    К1 представляет собой нафтил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил, указанный К1 моно-, ди- или тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором;
    К2 представляет собой диаминометиленамино(С2-С4)алкил, карбамоил(С1-С4)алкил, гидрокси(С2С4)алкил, амино(С2-С4)алкилкарбамоил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С1С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С3-С4)гидроксиалкил или амино(С2-С4)алкил.
  15. 16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой
    2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;
    2-[6-(2-метокси-5-метилфенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;
    1- [(2К)-2-аминопропил]-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
    2- [6-(3-метокси-2-нафтил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или
    2-[6-(1Н-индол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид.
  16. 17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой
    2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил}ацетамид;
    Щ-(2-аминоэтил)-2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4дигидропиримидин-1 (2Н)-ил}ацетамид;
    6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин4(1Н)-он;
    6-[5-фтор-2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)он или
    2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил}ацетамид.
  17. 18. Соединение Щ-(2-аминоэтил)-2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 19. Соединение, имеющее формулу
  19. 20. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов миелопероксидазы, со- 231 027324 держащая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или его сложного эфира, простого эфира или амида, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного сложного эфира, простого эфира или амида и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
  20. 21. Способ лечения сердечно-сосудистых состояний, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его сложного эфира, простого эфира или амида, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного сложного эфира, простого эфира или амида.
  21. 22. Способ по п.21, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, периферическое артериальное заболевание, легочную гипертензию или васкулит.
  22. 23. Способ по п.21, где млекопитающее имеет нестабильную стенокардию или испытало инфаркт миокарда.
EA201490688A 2011-11-11 2012-10-28 2-тиопиримидиноны EA027324B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161558605P 2011-11-11 2011-11-11
PCT/IB2012/055949 WO2013068875A1 (en) 2011-11-11 2012-10-28 2-thiopyrimidinones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490688A1 EA201490688A1 (ru) 2014-10-30
EA027324B1 true EA027324B1 (ru) 2017-07-31

Family

ID=47356235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490688A EA027324B1 (ru) 2011-11-11 2012-10-28 2-тиопиримидиноны

Country Status (34)

Country Link
US (4) US8835449B2 (ru)
EP (1) EP2776405A1 (ru)
JP (1) JP5731718B2 (ru)
KR (1) KR101650262B1 (ru)
CN (1) CN103917529B (ru)
AP (1) AP2014007621A0 (ru)
AR (1) AR088805A1 (ru)
AU (1) AU2012335220B2 (ru)
BR (1) BR112014011254A2 (ru)
CA (1) CA2853024C (ru)
CL (1) CL2014000996A1 (ru)
CO (1) CO6960543A2 (ru)
CR (1) CR20140179A (ru)
CU (1) CU20140049A7 (ru)
DO (1) DOP2014000098A (ru)
EA (1) EA027324B1 (ru)
EC (1) ECSP14004595A (ru)
GE (1) GEP201706656B (ru)
GT (1) GT201400090A (ru)
HK (1) HK1196603A1 (ru)
IL (2) IL232425A (ru)
MA (1) MA35638B1 (ru)
MD (1) MD20140044A2 (ru)
MX (1) MX351299B (ru)
NI (1) NI201400042A (ru)
PE (1) PE20161219A1 (ru)
PH (1) PH12014501032A1 (ru)
SG (1) SG11201401531RA (ru)
TN (1) TN2014000195A1 (ru)
TW (2) TWI526433B (ru)
UA (1) UA108713C2 (ru)
UY (1) UY34442A (ru)
WO (1) WO2013068875A1 (ru)
ZA (1) ZA201403589B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EA027324B1 (ru) 2011-11-11 2017-07-31 Пфайзер Инк. 2-тиопиримидиноны
JP6307091B2 (ja) 2012-12-18 2018-04-04 アルミラル・ソシエダッド・アノニマＡｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ． β２アドレナリンアゴニスト活性およびＭ３ムスカリンアンタゴニスト活性を有する新規のシクロヘキシルおよびキヌクリジニルカルバメート誘導体
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
US9616063B2 (en) 2014-12-01 2017-04-11 Astrazeneca Ab 1-[2-(aminomethyl)benzyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones as inhibitors of myeloperoxidase
CN107531647A (zh) * 2015-05-05 2018-01-02 辉瑞大药厂 2‑硫代嘧啶酮类
BR112020008762A2 (pt) 2017-11-02 2020-10-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg indol-2-carboxamidas amino-tiazol substituídas altamente ativas inovadoras ativas contra o vírus da hepatite b (hbv)
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
WO2024038131A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Astrazeneca Ab Inhibitors of myeloperoxidase

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110245282A1 (en) * 2008-10-02 2011-10-06 University Court of the University of Dundee University Court of the University of St. Andrews Compounds

Family Cites Families (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4088751A (en) 1972-04-07 1978-05-09 Colgate-Palmolive Company Self-heating cosmetic
US4171429A (en) 1977-03-29 1979-10-16 Research Corporation Pyrimidine to pyrimidine transformation process
EP0028489B1 (en) 1979-11-05 1983-10-05 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
JPS5770693A (en) 1980-10-22 1982-05-01 Fuji Photo Film Co Ltd Desensitizing composition
EP0422011A1 (de) 1988-05-05 1991-04-17 BASF Aktiengesellschaft Mittel auf der basis von uracil-derivaten zur wachstumsförderung und fettreduktion bei tieren
KR0155168B1 (ko) 1989-09-29 1998-11-16 미우라 아끼라 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 항비루스제
JPH0699170B2 (ja) 1990-01-19 1994-12-07 日東紡績株式会社 耐火被覆材
JPH0525144A (ja) 1991-04-15 1993-02-02 Nissan Chem Ind Ltd ウラシル誘導体及び有害生物防除剤
JPH0525142A (ja) 1991-07-12 1993-02-02 Nissan Chem Ind Ltd ウラシル誘導体及び有害生物防除剤
JPH0543555A (ja) 1991-08-13 1993-02-23 Nissan Chem Ind Ltd ウラシル誘導体及び有害生物防除剤
TW284688B (ru) 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
GB2263639A (en) 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substituted pyrimidinones as neurotensin antagonists
JPH063761A (ja) 1992-06-19 1994-01-14 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
KR0151811B1 (ko) 1993-12-21 1998-10-15 강박광 신규한 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법
JP3781200B2 (ja) 1994-04-27 2006-05-31 コニカミノルタホールディングス株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
JP3261641B2 (ja) 1994-04-28 2002-03-04 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
SK60097A3 (en) 1994-11-16 1998-01-14 Synaptic Pharma Corp Dihydropyrimidines, pharmaceutical composition containing same and use thereof
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
WO1997017969A1 (en) 1995-11-16 1997-05-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US5719190A (en) 1996-02-28 1998-02-17 Pfizer Inc. Inhibition of myeloperoxidase activity
EP1021185A4 (en) 1996-05-16 2005-09-07 Synaptic Pharma Corp DIHYDROPYRIMIDINE AND ITS USES.
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
DE19647380A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
WO1998024780A2 (en) 1996-12-05 1998-06-11 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds and their use
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
WO1998024782A2 (en) 1996-12-05 1998-06-11 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and their use
IL127296A (en) 1996-12-31 2003-01-12 Reddy Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
DE19731784A1 (de) 1997-07-24 1999-02-04 Bayer Ag Substituierte N-Aryl-N-thioxocarbonyl-sulfonamide
US6211370B1 (en) 1998-01-13 2001-04-03 Harvard University Asymmetric cycloaddition reactions
US6130340A (en) 1998-01-13 2000-10-10 President And Fellows Of Harvard College Asymmetric cycloaddition reactions
AU4084599A (en) 1998-05-18 1999-12-06 Oklahoma Medical Research Foundation Resveratrol inhibition of myeloperoxidase
IL140622A0 (en) 1998-07-06 2002-02-10 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl sufonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation thereof
CA2252144A1 (en) 1998-10-16 2000-04-16 University Of Alberta Dual action anticancer prodrugs
DE19918725A1 (de) 1999-04-24 2000-10-26 Bayer Ag Substituierte N-Cyano-sulfonsäureanilide
DK1175408T3 (da) * 1999-05-01 2005-04-11 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinonforbindelser
EA004645B1 (ru) 1999-06-02 2004-06-24 Янссен Фармацевтика Н.В. Аминоалкилзамещенные производные бензопирана
IT1307786B1 (it) * 1999-07-22 2001-11-19 Bracco Spa Analoghi di ceramidi, processo per la loro preparazione e loro usocome antitumorali.
FR2796945B1 (fr) * 1999-07-30 2002-06-28 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'hydantoines, de thiohydantoines, de pyrimidinediones et de thioxopyrimidinones, leurs procedes de preparation et leur application a titre de medicaments
JP2001131133A (ja) 1999-08-23 2001-05-15 Sankyo Co Ltd 新規ミエロペルオキシダーゼ阻害物質およびその製造方法
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
GB2362101A (en) 2000-05-12 2001-11-14 Astrazeneca Ab Treatment of chronic obstructive pulmonary disease
GB0013655D0 (en) 2000-06-05 2000-07-26 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
JO2352B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
EP1299362A4 (en) 2000-07-05 2004-11-03 Synaptic Pharma Corp SELECTIVE RECEPTOR ANTAGONISTS OF MELANINE CONCENTRATING HORMON-1 (MCH1) AND THEIR USE
AU2001283900A1 (en) 2000-07-14 2002-01-30 Akzo Nobel N.V. Stabiliser system comprising hydroxyacids
DE10034803A1 (de) 2000-07-18 2002-01-31 Bayer Ag Substituierte Sulfonsäureanilide
DE10034800A1 (de) 2000-07-18 2002-01-31 Bayer Ag Substituierte Benzostickstoffheterocyclen
KR100799789B1 (ko) 2000-07-31 2008-01-31 브랜데이스 유니버시티 키랄 2- 및 3-치환된 카르복실산의 속도론적 분할
US6562967B2 (en) 2000-07-31 2003-05-13 Brandeis University Kinetic resolutions of chiral 2-and-3-substituted carboxylic acids
WO2003011799A1 (en) 2000-07-31 2003-02-13 Brandeis University Kinetic resolutions of chirat 3- and 3-substituted carboxylic acids
WO2002033128A2 (en) 2000-10-18 2002-04-25 Pharmasset Limited Multiplex quantification of nucleic acids in diseased cells
KR20090089922A (ko) 2000-10-18 2009-08-24 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
DE10108995A1 (de) 2001-02-23 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Substituierte Pyrimidinon-Derivate als Liganden von Integrinrezeptoren
WO2002069903A2 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
ATE346951T1 (de) 2001-05-08 2006-12-15 Astrazeneca Ab Test zum nachweis von inhibitoren des enzyms myeloperokidase
CN101513402B (zh) 2001-08-10 2012-03-21 盐野义制药株式会社 抗病毒药
EP1438292A1 (en) 2001-10-03 2004-07-21 Pharmacia Corporation 6-membered heterocyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
EP1448534A1 (en) 2001-10-03 2004-08-25 Pharmacia Corporation 6-membered unsaturated heterocyclic compounds useful for selective inhibition ofthe coagulation cascade
JP2005525413A (ja) 2001-10-03 2005-08-25 ファルマシア・コーポレーション 凝固カスケードの選択的抑制に有用な置換５員多環状化合物
CA2462601A1 (en) 2001-10-03 2003-04-10 Pharmacia Corporation Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
WO2003057677A1 (en) 2002-01-11 2003-07-17 Syddansk Universitet Anti-retroviral 5,6-disubstituted acyclopyrimidine nucleoside derivatives
EA200400980A1 (ru) 2002-02-27 2005-02-24 Пфайзер Продактс Инк. Ингибиторы асс
AU2003216585A1 (en) 2002-04-10 2003-10-20 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Pyrimidinedione derivatives useful for the treatment of inflammation and immunological diseases
AR039385A1 (es) 2002-04-19 2005-02-16 Astrazeneca Ab Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa
KR101019778B1 (ko) 2002-05-16 2011-03-04 바이엘 크롭사이언스 게엠베하 피리딘 카복사마이드 유도체 및 이것의 살충제로서의 용도
EP1394242A3 (en) 2002-08-07 2004-04-21 Rohm And Haas Company Cyclic thioureas and their use as additives for lubricating oils
EP1394241A1 (en) 2002-08-07 2004-03-03 Rohm And Haas Company Cyclic thioureas as additives for lubricating oils
WO2004037159A2 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Obetherapy Biotechnology Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism
AU2004212786A1 (en) 2003-02-21 2004-09-02 Tripep Ab Glycinamide derivative for inhibiting HIV replication
US20050096319A1 (en) 2003-02-21 2005-05-05 Balzarini Jan M.R. Identification of compounds that inhibit replication of human immunodeficiency virus
EP1611120A4 (en) 2003-04-07 2008-04-23 Cortical Pty Ltd NEW M THODES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
SE0301232D0 (sv) * 2003-04-25 2003-04-25 Astrazeneca Ab Novel use
US7485604B2 (en) 2003-05-27 2009-02-03 Fujifilm Corporation Lubricant composition and method for using and preparing thereof
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
US7947817B2 (en) 2003-06-30 2011-05-24 Roche Molecular Systems, Inc. Synthesis and compositions of 2'-terminator nucleotides
CN1906196A (zh) 2003-12-22 2007-01-31 吉里德科学公司 具有hiv和hcv抗病毒活性的4＇－取代的卡波韦－和阿巴卡韦－衍生物以及相关化合物
EA013427B1 (ru) 2004-03-15 2010-04-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы дипептидилпептидазы
AU2005247684B2 (en) 2004-05-12 2008-10-23 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
US7745125B2 (en) 2004-06-28 2010-06-29 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator related pyrophosphorolysis activated polymerization
US7928207B2 (en) 2004-06-28 2011-04-19 Roche Molecular Systems, Inc Synthesis and compositions of nucleic acids comprising 2′-terminator nucleotides
EP1616874A1 (en) 2004-07-14 2006-01-18 Universiteit Gent Mono- and bicyclic compounds with therapeutic activity and pharmaceutical compositions including them
EP1778778A4 (en) 2004-08-12 2011-04-27 King Industries Inc METAL-ORGANIC COMPOSITIONS AND COATING COMPOSITIONS
US7485729B2 (en) 2004-08-12 2009-02-03 King Industries, Inc. Organometallic compositions and coating compositions
US20060100226A1 (en) 2004-09-10 2006-05-11 Sikorski James A 2-Thiopyrimidinones as therapeutic agents
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006070292A2 (en) 2004-10-12 2006-07-06 Queen's University At Kingston Pyrimidine compounds as anti-ictogenic and/or anti-epileptogenic agents
SE0402591D0 (sv) 2004-10-25 2004-10-25 Astrazeneca Ab Novel use
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
US20060194821A1 (en) 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
EP1731911A1 (fr) 2005-06-07 2006-12-13 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Procédé utile pour la détection d'encéphalopathies
US7399786B2 (en) 2005-06-30 2008-07-15 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of amino acids for treatment of obesity and related disorders
EP1920072A2 (en) 2005-07-01 2008-05-14 Dako Denmark A/S In situ hybridization detection method
EP1920073A2 (en) 2005-07-01 2008-05-14 Dako Denmark A/S Method of simultaneously visualizing multiple biological targets
CN101282962A (zh) 2005-08-12 2008-10-08 先灵公司 用于治疗炎性疾病的化合物
EP1963329B1 (en) 2005-11-30 2013-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
RU2438671C2 (ru) 2005-12-28 2012-01-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Терапевтическое средство против диабета
DE102006000651A1 (de) 2006-01-03 2007-07-12 Degussa Gmbh Präparation aus Ionischen Flüssigkeiten und Harzen
DE102006000649A1 (de) 2006-01-03 2007-07-05 Degussa Gmbh Universell einsetzbare Zusammensetzungen
JP5025142B2 (ja) 2006-02-27 2012-09-12 株式会社東芝 モータ制御装置
JP5025144B2 (ja) 2006-02-28 2012-09-12 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 内燃機関用潤滑油組成物
TW200806667A (en) 2006-04-13 2008-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
SI2463283T1 (sl) 2006-04-20 2014-09-30 Pfizer Products Inc. Kondezirane fenil amino heterociklične spojine za preprečevanje in zdravljenje bolezni, ki jih posreduje glukokinaza
TW200808649A (en) 2006-05-31 2008-02-16 Du Pont Process for purifying perfluorinated products
TW200804383A (en) 2006-06-05 2008-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
JP2009539829A (ja) * 2006-06-05 2009-11-19 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ミエロペルオキシダーゼ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体
DK2048145T3 (da) 2006-08-04 2011-04-04 Toyama Chemical Co Ltd Forstærker af aktiviteten af proteinkinase C indeholdende alkyletherderivat eller et salt deraf
WO2008023249A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Chemfit Speciality Chemicals (Pty) Ltd Polyvinylchloride composition
JP2010510245A (ja) 2006-11-21 2010-04-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 抗ウイルス化合物
MX2009005604A (es) 2006-11-29 2009-06-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores espiro cetona de acetil-coa carboxilasa.
US20080153697A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 E. I. Dupont De Nemours And Company Mixtures of ammonia and ionic liquids
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
AU2008271114A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel HIV reverse transcriptase inhibitors
KR20100041798A (ko) 2007-06-29 2010-04-22 한국화학연구원 신규 ｈｉｖ 역전사효소 억제제
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
JP5043555B2 (ja) 2007-08-08 2012-10-10 株式会社カネカ 硬化性組成物
US20090053176A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Astrazeneca Ab New Combination 937
US20090054468A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Astrazeneca Ab New Use 938
EP2217588A4 (en) 2007-11-02 2013-12-04 Methylgene Inc INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE
GB0722680D0 (en) 2007-11-19 2007-12-27 Topotarget As Therapeutic compounds and their use
JP2009167179A (ja) 2007-12-21 2009-07-30 Daiichi Sankyo Co Ltd 環状アミン化合物を含有する医薬
CN102036956A (zh) 2008-03-21 2011-04-27 柯罗瑞恩制药有限公司 取代的吡咯烷和哌啶化合物、它们的衍生物、以及用于治疗疼痛的方法
US8236446B2 (en) 2008-03-26 2012-08-07 Ada Technologies, Inc. High performance batteries with carbon nanomaterials and ionic liquids
WO2009129120A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Rfs Pharma, Llc Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
GB2472554B (en) 2008-05-05 2012-12-05 Ada Technologies Inc High performance carbon nanocomposites for ultracapacitors
ES2545231T3 (es) 2008-05-28 2015-09-09 Pfizer Inc. Inhibidores de pirazoloespirocetona acetil-CoA carboxilasa
CA2724603A1 (en) 2008-05-28 2009-12-03 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
US20110130365A1 (en) 2008-07-29 2011-06-02 Benbow John W Fluorinated Heteroaryls
KR101446454B1 (ko) 2008-08-28 2014-10-06 화이자 인코포레이티드 다이옥사-바이사이클로[3.2.1]옥테인-2,3,4-트라이올 유도체
JP5206367B2 (ja) 2008-11-27 2013-06-12 コニカミノルタエムジー株式会社 ウレア化合物を含む有機圧電材料
TW201038580A (en) 2009-02-02 2010-11-01 Pfizer 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-yl)phenyl derivatives
MY151246A (en) 2009-03-11 2014-04-30 Pfizer Benzofuranyl derivatives
WO2010103438A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Pfizer Inc. Substituted indazole amides and their use as glucokinase activators
CA2754523A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
JP2012524816A (ja) 2009-04-23 2012-10-18 インバスク・セラピユーテイクス・インコーポレイテツド 心血管疾患の治療のための組成物及び方法
WO2010124237A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Novabay Pharmaceuticals Inc. Methods of treating infections of the nail
CA2759891A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
JP2012526097A (ja) 2009-05-08 2012-10-25 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
US20120122948A1 (en) 2009-05-27 2012-05-17 Universite Libre De Beuxelles 3-alkyl-5-fluoroindole derivatives as myeloperoxidase inhibitors
WO2010138901A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Biogen Idec Ma Inc Carboxylic acid-containing compounds, derivatives thereof, and related methods of use
GEP20135907B (en) 2009-06-05 2013-08-12 Pfizer L-(piperidin-4-yl)-pyrazole derivatives as gpr 119 modulators
LT2445502T (lt) 2009-06-25 2017-09-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocikliniai junginiai, skirti neurologinių ir fiziologinių susirgimų gydymui
JP5732453B2 (ja) 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ
US9790252B2 (en) 2009-07-01 2017-10-17 Cornell University 2-fluorinated riboses and arabinoses and methods of use and synthesis
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
DE102009037300A1 (de) 2009-08-14 2011-02-17 Merck Patent Gmbh Tetracyanoborate als Schmierstoffe
WO2011045415A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Guerbet New imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases
WO2011057220A2 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Northwestern University Compositions and methods for treating lymphoma
FR2953145B1 (fr) 2009-11-30 2013-07-19 Inst Francais Du Petrole Solution absorbante contenant un inhibiteur de degradation derive de la pyrimidine ou de la triazine et procede d'absorption de composes acides contenus dans un effluent gazeux
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
US20130085133A1 (en) 2010-02-08 2013-04-04 Sourthern Research Institute Office of Commercialization and Intellectual Prop. Anti-viral treatment and assay to screenfor anti-viral agent
CN103002742B (zh) 2010-03-05 2016-07-13 卡尔约药物治疗公司 核转运调节剂及其应用
CA2802733C (en) 2010-06-24 2017-11-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
ES2352926B1 (es) 2010-12-07 2012-01-12 Universidad De Granada Fenucil deuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos.
EA027324B1 (ru) * 2011-11-11 2017-07-31 Пфайзер Инк. 2-тиопиримидиноны
JP6003761B2 (ja) 2013-03-27 2016-10-05 富士ゼロックス株式会社 送風管、送風装置及び画像形成装置
CN107531647A (zh) * 2015-05-05 2018-01-02 辉瑞大药厂 2‑硫代嘧啶酮类

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110245282A1 (en) * 2008-10-02 2011-10-06 University Court of the University of Dundee University Court of the University of St. Andrews Compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R. NEIDLEIN, G. MENCHE: "Synthese von 3.4- sowie 4-Substituierten Uracilen und Thiouracilen", ARCHIV DER PHARMAZIE, WILEY VERLAG, WEINHEIM, vol. 305, no. 8, 1 January 1972 (1972-01-01), Weinheim, pages 596 - 601, XP002604594, ISSN: 0365-6233 *

Also Published As

Publication number Publication date
AP2014007621A0 (en) 2014-05-31
EA201490688A1 (ru) 2014-10-30
KR101650262B1 (ko) 2016-08-22
MX351299B (es) 2017-10-10
MX2014005721A (es) 2014-05-28
IL232425A (en) 2016-11-30
US9399626B2 (en) 2016-07-26
US8841314B2 (en) 2014-09-23
ZA201403589B (en) 2015-06-24
US20140288049A1 (en) 2014-09-25
TN2014000195A1 (fr) 2015-09-30
CN103917529A (zh) 2014-07-09
TWI526433B (zh) 2016-03-21
DOP2014000098A (es) 2014-07-31
MD20140044A2 (ru) 2014-08-31
UY34442A (es) 2013-06-28
PH12014501032A1 (en) 2014-10-20
CO6960543A2 (es) 2014-05-30
CA2853024C (en) 2017-08-22
EP2776405A1 (en) 2014-09-17
US20160304469A1 (en) 2016-10-20
TW201332979A (zh) 2013-08-16
WO2013068875A1 (en) 2013-05-16
TW201518281A (zh) 2015-05-16
AU2012335220A1 (en) 2014-05-01
CR20140179A (es) 2014-06-12
CA2853024A1 (en) 2013-05-16
IL232425A0 (en) 2014-06-30
IL249039A0 (en) 2017-01-31
IL249039B (en) 2018-07-31
US8835449B2 (en) 2014-09-16
US20130123230A1 (en) 2013-05-16
UA108713C2 (xx) 2015-05-25
NI201400042A (es) 2014-10-01
MA35638B1 (fr) 2014-11-01
CU20140049A7 (es) 2014-08-28
JP2014533261A (ja) 2014-12-11
AR088805A1 (es) 2014-07-10
HK1196603A1 (zh) 2014-12-19
GT201400090A (es) 2015-09-04
US9873673B2 (en) 2018-01-23
ECSP14004595A (es) 2015-11-30
SG11201401531RA (en) 2014-07-30
CN103917529B (zh) 2016-08-17
BR112014011254A2 (pt) 2017-05-16
NZ624453A (en) 2015-12-24
CL2014000996A1 (es) 2014-07-04
AU2012335220B2 (en) 2017-06-01
KR20140089603A (ko) 2014-07-15
PE20161219A1 (es) 2016-11-17
TWI480269B (zh) 2015-04-11
JP5731718B2 (ja) 2015-06-10
GEP201706656B (en) 2017-04-25
US20130296351A1 (en) 2013-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027324B1 (ru) 2-тиопиримидиноны
US10695328B2 (en) Aryl dihydropyridinones and piperidinone MGAT2 inhibitors
CN108395452B (zh) 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺的前药
US9969710B2 (en) Heteroaryl compounds as IRAK inhibitors and uses thereof
TWI636040B (zh) 治療活性組合物及其使用方法
US20240190844A1 (en) Pyridazinones as parp7 inhibitors
CN117794920A (zh) N-(羟烷基(杂)芳基)四氢呋喃甲酰胺作为钠通道调节剂
US20210317092A1 (en) Tetrazole containing compounds
JP2010527986A (ja) スピロ環状キナゾリン誘導体およびｐｄｅ７阻害剤としてのその使用
OA16813A (en) 2-Thiopyrimidinones.
NZ624453B2 (en) 2-thiopyrimidinones

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU