EA026380B1 - Соединения хроманов - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению, которое полезно в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для профилактики или лечения состояний, связанных с и/или опосредованных активностью β-секретазы, гидролизом участка расщепления β-секретазы белка-предшественника амилоида и/или накоплением белка β-амилоида, включая фармацевтические композиции для профилактики или лечения, включая без ограничения глаукому, MCI (легкое когнитивное нарушение) или болезнь Альцгеймера, главным образом, болезнь Альцгеймера.

Description

По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительным заявкам на патенты США № 61/653321, поданной 30 мая 2012 года, и 61/782038, поданной 14 марта 2013 года, полные описания которых включены в настоящую заявку путем ссылки.

Включение путем ссылки

Полное содержание следующего представления на текстовом файле А8СП (тестовом формате 8Т.25) включено в настоящее описание путем ссылки: считываемая компьютером форма (СКР) списка последовательностей (название файла 322732001040_§едиепсе_Р18Йпд.1х1; данные зарегистрированы: 9 мая 2013 года; и размер текстового файла А8СП в байтах составляет 4096 байт).

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединению хромана, которое полезно в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний или состояний, связанных с и/или опосредованных активностью βсекретазы, гидролизом участка расщепления β-секретазы белка-предшественника амилоида и/или накоплением белка β-амилоида, включая фармацевтическую композицию для профилактики или лечения, включая без ограничения глаукому, МС1 (легкое когнитивное нарушение) или болезнь Альцгеймера, главным образом, болезнь Альцгеймера.

Предшествующий уровень техники

Болезнь Альцгеймера представляет собой прогрессирующее психическое расстройство у человека, приводящее, наряду с другими признаками, к потере памяти, спутанному сознанию и дезориентации. Болезнь Альцгеймера лежит в основе большинства случаев сенильной деменции и является ведущей причиной смерти у взрослых (непатентный документ 1). Гистологически мозг лиц, страдающих болезнью Альцгеймера, характеризуется деформацией внутриклеточных нейрофибрилл и присутствием сенильных бляшек, составленных из гранулярных или волокнистых аргентофильных масс с ядром из амилоидного белка, в значительной степени, вследствие накопления белка β-амилоида (Аβ) в мозге. Накопление Αβ играет роль в патогенезе и прогрессировании заболевания (непатентный документ 2) и представляет собой протеолитический фрагмент белка-предшественника амилоида (АРР). АРР первоначально расщепляется β-секретазой с последующим расщеплением γ-секретазой с образованием Аβ (непатентные документы 3 и 4).

Известно, что ингибирование ВАСЕ может оказывать терапевтический эффект в профилактике деменции после восстановления при инсульте (непатентный документ 5). Сообщают, что ингибирование ВАСЕ1 (бета-секретазы 1) может оказывать терапевтический эффект при синдроме Дауна (непатентный документ 6). Сообщают также о связи между уровнями мРНК ВАСЕ1 и болезнью Паркинсона (ΡΌ) и деменцией с тельцами Леви (ОЬВ) (непатентные документы 7 и 8).

В патентном документе 1 указано, что соединения (А) представляют собой ингибиторы ВАСЕ, и их можно применять в качестве терапевтических средств при лечении, профилактике и облегчении течения заболевания или расстройства, характеризуемого увеличенным количество отложений β-амилоида или уровней β-амилоида у пациента.

(ссылки на обозначения в формуле указаны в патентной публикации).

В патентном документе 2 указано, что соединения (В) можно применять для ингибирования ферментативной активности β-секретазы и для лечения и/или профилактики нейродегенеративных заболеваний, связанных с ней, в частности болезни Альцгеймера.

(ссылки на обозначения в формуле указаны в патентной публикации).

В патентном документе 3 указано, что соединения (С), которые представляют собой ингибиторы ВАСЕ, могут применяться в качестве терапевтических средств при лечении, профилактике и облегчении

- 1 026380 течения заболевания или расстройства, характеризуемого увеличенным количеством отложений βамилоида или уровней β-амилоида у пациента.

(ссылки на обозначения в формуле указаны в патентной публикации)

В патентном документе 4 указано, что соединения (Ό), которые представляют собой ингибиторы ВАСЕ, могут применяться в качестве терапевтических средств при лечении, профилактике и облегчении течения заболевания или расстройства, характеризуемого увеличенным количеством отложений βамилоида или уровней β-амилоида у пациента.

(ссылки на обозначения в формуле указаны в патентной публикации)

В патентных документах 5 и 6 указано, что соединения (Е) обладают ингибиторной активностью в отношении ВАСЕ1 и могут применяться в качестве профилактического или терапевтического средства по поводу нейродегенеративного заболевания, вызванного Аβ, и типичным примером которого является деменция типа Альцгеймера, и описано их фармацевтическое применение.

Схема 5

(ссылки на обозначения в формуле указаны в патентной публикации)

В патентном документе 7 указано, что соединения (Р) можно использовать для модуляции активности бета-секретазы и применять для лечения болезни Альцгеймера и расстройств, опосредованных бетасекретазой и/или бляшками.

(ссылки на обозначения в формуле указаны в патентной публикации)

В патентном документе 8 указано, что соединения (С) можно использовать для модуляции активности бета-секретазы и применять для лечения болезни Альцгеймера и расстройств, опосредованных бетасекретазой и/или бляшками.

(ссылки на обозначения в формуле указаны в патентной публикации)

В патентном документе 8 указано, что соединения (Н) можно использовать для модуляции активности бета-секретазы и применять для лечения болезни Альцгеймера и расстройств, опосредованных бета- 2 026380 секретазой и/или бляшками.

(ссылки на обозначения в формуле указаны в патентной публикации)

В патентном документе 10 указано, что соединения (I) можно применять для ингибирования ферментативной активности β-секретазы и лечения и/или профилактики связанных с ней нейродененеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.

(ссылки на обозначения в формуле указаны в патентной публикации).

В патентном документе 11 указано, что соединения (1) представляют собой ингибиторы бетасекретазы-2 (ВАСЕ2), и эти соединения можно поэтому применять при лечении сахарного диабета 2 типа и других метаболических расстройств.

(ссылки на обозначения в формуле указаны в патентной публикации)

В патентном документе 12 указано, что соединения (К) можно применять для ингибирования ферментативной активности β-секретазы и лечения и/или профилактики связанных с ней нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.

(ссылки на обозначения в формуле указаны в патентной публикации)

В патентном документе 13 указано, что соединения (Ъ) представляют собой ингибиторы βсекретазы и, следовательно, ингибируют образование пептидов амилоида β (Аβ), и их можно применять для лечения и/или предотвращения связанных с Αβ патологических состояний, таких как болезнь Альцгеймера и т.д.

(ссылки на обозначения в формуле указаны в патентной публикации).

Ни в одном из указанных патентных документов нет конкретного описания соединения по настоящему изобретению.

- 3 026380

Ссылки

Патентный документ \\Ό 2010/021680.	1:	Подробное	описание	опубликованной	заявки	на	международный	патент
Патентный документ \0 2011/072064.	2:	Подробное	описание	опубликованной	заявки	на	международный	патент
Патентный документ \0 2011/106414.	3:	Подробное	описание	опубликованной	заявки	на	международный	патент
Патентный документ \0 2010/105179.	4:	Подробное	описание	опубликованной	заявки	на	международный	патент
Патентный документ \0 2010/013302.	5:	Подробное	описание	опубликованной	заявки	на	международный	патент
Патентный документ \0 2010/013794.	6:	Подробное	описание	опубликованной	заявки	на	международный	патент
Патентный документ \0 2010/030954.	7:	Подробное	описание	опубликованной	заявки	на	международный	патент
Патентный документ \0 2011/115938.	8:	Подробное	описание	опубликованной	заявки	на	международный	патент
Патентный документ \0 2011/115928.	9:	Подробное	описание	опубликованной	заявки	на	международный	патент
Патентный документ \0 2011/123674.	10	: Подробное	описание	опубликованной	заявки	на	международный	патент
Патентный документ \0 2010/128058.	11	: Подробное	описание	опубликованной	заявки	на	международный	патент
Патентный документ \0 2012/071458.	12	: Подробное	описание	опубликованной	заявки	на	международный	патент
Патентный документ	13	: Подробное	описание	опубликованной	заявки	на	международный	патент

№0 2012/087237.

Непатентный документ 1: Апйегкоп, К. Ν., е! а1., Ναΐΐ. Уйа1 81а1. Кер. 49:1-87 (2001).

Непатентный документ 2: §е1кое, Ό. 1., №Циге 399: 23-31 (1999).

Непатентный документ 3: Ып, X., е! а1., Ргос. №11. Асай. δει. υδΑ 97:1456-1460 (2000).

Непатентный документ 4: Эе δ!^орре^, В., е! а1., №1иге 391:387-390 (1998).

Непатентный документ 5: \еп Υ., е! а1., Вгаш Ке5. 1009 (1-2):1-8 (2004).

Непатентный документ 6: Мшеге 1. δ., е! а1., 1. Акйешег'Б Όίδ. 23 (1):101-108 (2011).

Непатентный документ 7: Соикоп Ό. Т., е! а1., 1. Акйешег'Б Όίδ. 22 (4):1111-1122 (2010).

Непатентный документ 8: НаШйау С. М., е! а1., 1. №ига1 Транст. 118 (5):713-719 (2011).

Краткое описание чертежей

Фиг. 1. На чертеже показаны спектры УСЭ соединения примера 228Ь.

Фиг. 2. На чертеже показаны спектры УСЭ соединения примера 229Ь.

Фиг. 3. На чертеже показаны спектры соединения контрольного примера 225а.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению, которое можно применять в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для профилактики или лечения состояний, связанных с и/или опосредованных активностью β-секретазы, гидролизом участка расщепления β-секретазы белка-предшественника амилоида и/или накоплением белка βамилоида, включая фармацевтические композиции для профилактики или лечения, включая без ограничения глаукому, МС1 (легкое когнитивное нарушение) или болезнь Альцгеймера, главным образом, болезнь Альцгеймера.

Средства для решения проблем

Заявители провели обширные исследования соединений, обладающих ингибиторной активностью в отношении бета-секретазы, и, в результате этого, они обнаружили, что соединения хроманов, которые представляют собой соединения по настоящему изобретению, обладают превосходной ингибиторной активностью в отношении бета-секретазы и поэтому полезны в качестве средств для профилактики или лечения состояний, связанных с и/или опосредованных активностью β-секретазы, гидролизом участка расщепления β-секретазы белка-предшественника амилоида и/или накоплением белка β-амилоида, включая фармацевтические композиции для профилактики или лечения, включая без ограничения глаукому, МС1 (легкое когнитивное нарушение) или болезнь Альцгеймера, в частностью, болезнь Альцгеймера, посредством этого завершив создание настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их соли.

- 4 026380

где

А¹ представляет О, 8, -С (К^А11К^А12)-Т- или -Т-С(К^А11К^А12)-;

А² представляет -С(К^А21К^А22)-;

Т представляет одинарную связь, О или 8;

А11 А12 А21 А22

К , К , К и К представляют независимо Н или галоген; или

К , К , К и К комбинируются друг с другом для образования арильной группы, которая является незамещенной или замещенной;

В представляет гетерокольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной, или циклоалкил, который является незамещенным или замещенным;

X и Υ независимо выбраны из группы, состоящей из

Н, низшего алкила, который является незамещенным или замещенным, и циклоалкила, который является незамещенным или замещенным; или

X и Υ комбинируются друг с другом для образования циклоалкильной группы, которая является незамещенной или замещенной; и

К¹, К², К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из

Н, галогена, низшего алкила, который является незамещенным или замещенным, низшего алкенила, который является незамещенным или замещенным, -Ы(Н)-(гетерокольцевой группы), где указанная гетерокольцевая группа является незамещенной или замещенной, -Ы(Н)-С(О)-(гетерокольцевой группы), где указанная гетерокольцевая группа является незамещенной или замещенной, циклоалкенила, который является незамещенным или замещенным, арила, который является незамещенным или замещенным, и гетерокольцевой группы, которая является незамещенной или замещенной.

К тому же, пока нет иного конкретного указания, в случае, когда символы в любой из формул в настоящем описании также используются в других формулах, одинаковые символы имеют одинаковые значения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или их соль, как описано здесь, и фармацевтически приемлемый носитель. В дополнение, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для профилактики или лечения состояний, связанных с и/или опосредованных активностью β-секретазы, гидролизом участка расщепления β-секретазы белка-предшественника амилоида и/или накоплением белка β-амилоида, включающим соединения формулы (I) или их соль, как описано здесь, которые представляют собой средства для профилактики или лечения состояний, связанных с и/или опосредованных активностью βсекретазы, гидролизом участка расщепления β-секретазы белка-предшественника амилоида и/или накоплением белка β-амилоида, включающие соединения формулы (I) или их соль.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) или их соли, как описано здесь, для получения фармацевтической композиции (например, лекарственного препарата) для профилактики или лечения состояний, связанных с и/или опосредованных активностью β-секретазы, гидролизом участка расщепления β-секретазы белка-предшественника амилоида и/или накоплением белка β-амилоида, применению соединения формулы (I) или их соли для профилактики или лечения состояний, связанных с и/или опосредованных активностью β-секретазы, гидролизом участка расщепления βсекретазы белка-предшественника амилоида и/или накоплением белка β-амилоида, и к способам профилактики или лечения состояний, связанных с и/или опосредованных активностью β-секретазы, гидролизом участка расщепления β-секретазы белка-предшественника амилоида и/или накоплением белка βамилоида, включающим введение нуждающемуся в нем лечению эффективного количества соединений формулы (I) или их соли.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) или их соли, как описано здесь, для применения при профилактике или лечении заболеваний или состояний, связанных с и/или опосредованных активностью β-секретазы, гидролизом участка расщепления β-секретазы белкапредшественника амилоида и/или накоплением белка β-амилоида, к соединениям формулы (I) или их соли для профилактики или лечения состояний, связанных с и/или опосредованных активностью βсекретазы, гидролизом участка расщепления β-секретазы белка-предшественника амилоида и/или накоплением белка β-амилоида. Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения состояний, связанных с и/или опосредованных активностью β-секретазы, гидролизом участка расщепле- 5 026380 ния β-секретазы белка-предшественника амилоида и/или накоплением белка β-амилоида, включающему введения индивиду эффективного количества соединений формулы (I) или их соли.

Эффекты изобретения

Соединения формулы (I) или их соли обладают ингибиторной активностью в отношении бетасекретазы и поэтому могут применяться в качестве средства для профилактики или лечения состояний, связанных с и/или опосредованных активностью β-секретазы, гидролизом участка расщепления βсекретазы белка-предшественника β-амилоида и/или накоплением белка β-амилоида, включая без ограничения такие заболевания, как глаукома, МС1 (легкое когнитивное нарушение) или болезнь Альцгеймера, главным образом, болезнь Альцгеймера, или тому подобные. В некоторых вариантах осуществления, соединения формулы (I) или их соли могут применяться в качестве средства для профилактики или лечения состояний, включая без ограничения инсульт, цереброваскулярную деменцию, синдром Дауна, болезнь Паркинсона (ΡΌ) и деменцию с тельцами Леви (ОЬВ).

Подробное описание

Настоящее изобретение будет более подробно объяснено ниже в настоящем описании. Далее, ниже в некоторых случаях соединения формулы (I) или их соль могут обозначаться как соединения (I) по настоящему изобретению или соединения (I).

В настоящем описании термин низший алкил относится к алкилу с прямой (линейной) или разветвленной цепью, имеющему 1-6 атомов углерода (далее просто именуемому С_1-6алкил), например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобные. В другом варианте осуществления он представляет собой С_1-4алкил, а в дополнительном варианте осуществления - С_1-3алкил.

Термин низший алкенил относится к С_2-6алкенилу с прямой (линейной) или разветвленной цепью, например, винилу, пропенилу, бутенилу, пентанилу, 1-метилвинилу, 1-метил-2-пропенилу, 1,3бутадиенилу, 1,3-пентадиенилу или тому подобным. В другом варианте осуществления он представляет собой С_2-4алкенил и в еще одном варианте осуществления - С_2-3алкенил.

Термин низший алкинил относится к С2-6алкинилу с линейной или разветвленной цепью, например, этинилу, пропинилу, бутинилу, пентинилу, 1-метил-2-пропинилу, 1,3-бутадинилу, 1,3-пентадиинилу или тому подобным. В другом варианте осуществления он представляет собой С2-4алкинил.

Термин циклоалкил относится к С_3-юнасыщенной углеводородной кольцевой группе, которая может иметь мостиковую связь. Он представляет собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил, циклооктил, адамантил или тому подобные, в другом варианте осуществления - С3-8циклоалкил, а в дополнительном варианте осуществления - С3-6циклоалкил.

Термин циклоалкенил относится к С_4-1₅углеводородной кольцевой группе, имеющей по меньшей мере одну двойную связь в кольце (при условии, что исключена ароматическая углеводородная кольцевая группа), которая может иметь мостиковую связь, и включает кольцевую группу, конденсированную (например, конденсированную) с бензольным кольцом в участке двойной связи. Он представляет собой, например, циклопентанил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил, 1-тетрагидронафтил, 1инденил, 9-фторенил или тому подобные. В другом варианте осуществления он представляет собой С₅юциклоалкенил, в дополнительном варианте осуществления - С_5-8циклоалкенил, и в еще одном варианте осуществления - С5-7циклоалкенил.

Термин арил относится к С_6-14 от моноциклической до трициклической ароматической углеводородной кольцевой группы и включает кольцевую группу, конденсированную с С_5-8циклоалкеном, на его участке двойной связи. Он представляет собой, например, фенил, нафтил, 5-тетрагидронафтил, 4инденил, 1-фторенил или тому подобные. И термин арил не охватывает арильные кольца, содержащие гетероатомы (такие как δ, Ν, О).

Термин гетерокольцо означает кольцевую группу, содержащую ί) моноциклическое 3-8-членное гетерокольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, а в другом варианте осуществления - 5-7-членное гетерокольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и ίί) бициклическое или трициклическое гетерокольцо (причем бициклическое или трициклическое гетерокольцо может включать спирокольцо), содержащее от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, образованное конденсацией или слиянием колец моноциклического гетерокольца с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из моноциклического гетерокольца, бензольного кольца, С_5-8циклоалкана и С_5-8циклоалкена. Кольцевой атом, сера или азот, может быть окислен для образования оксида или диоксида.

Примеры гетерокольцевой группы включают следующие варианты осуществления:

(1) Моноциклические насыщенные гетерокольцевые группы, которые означают моноциклические 3-8-членные насыщенные кольца, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, а в другом варианте осуществления - 5-7-членные гетерокольца, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота:

(а) группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, например, азепанил, диазепанил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазолидинил, пиперазинил, азоканил, гексаме- 6 026380 тиленимино, гомопиперазинил и тому подобные;

(b) группы, содержащие от 1 до 3 атомов азота и от 1 до 2 атомов серы и/или от 1 до 2 атомов кислорода, например, тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, морфолинил и тому подобные;

(c) группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы, например, тетрагидротиопиранил и тому подобные;

(б) группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 2 атомов кислорода, например, оксатиоланил и тому подобные; и (е) группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода, например, оксиранил, оксетанил, диоксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил и тому подобные.

(2) Моноциклические ненасыщенные гетерокольцевые группы, которые означают моноциклические 3-8-членные ненасыщенные кольца, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, а в другом варианте осуществления - 5-7-членные гетерокольца, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота:

(a) группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, например, пирролил, 2-пирролинил, имидазолил, 2имидазолинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, триазинил, дигидротриазинил, азепинил и тому подобные;

(b) группы, содержащие от 1 до 3 атомов азота и от 1 до 2 атомов серы и/или от 1 до 2 атомов кислорода, например, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, дигидротиазинил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазинил и тому подобные;

(c) группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы, например, тиенил, тиепинил, дигидродитиопиранил, дигидродитионил, 2Н-тиопиранил и тому подобные;

(б) группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 2 атомов кислорода, например, дигидрокситиопиранил и тому подобные; и (е) группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода, например, фурил, дигидрофурил, пиранил, 2Нпиранил, оксепинил, диоксолил и тому подобные.

(3) Конденсированные полициклические насыщенные гетерокольцевые группы, которые означают бициклические или трициклические насыщенные гетерокольца (причем бициклические или трициклические гетероциклические кольца могут включать спирокольцо), содержащие от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, образованные конденсацией или слиянием колец - моноциклического насыщенного гетерокольца с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из моноциклического насыщенного гетерокольца и С_5-8циклоалкана:

(a) группы, содержащие от 1 до 5 атомов азота, например, хинуклидинил, 7-азабицикло[2.2.1]гептил, 3-азабицикло[3.2.2]нонанил, 2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил, 2,3,6,8-тетраизоспиро[4.5]декан-8-ил и тому подобные;

(b) группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота и от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, например, тритиадиазаинденил, диоксолоимидазолидинил, 6-окса-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8ил, 6-тиа-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил и тому подобные; и (c) группы, содержащие от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, например, 2,6диоксабицикло[3.2.2]окт-7-ил, 2-окса-6-тиаспиро[4.5]декан-8-ил и тому подобные.

(4) Конденсированные полициклические ненасыщенные гетерокольцевые группы, которые означают бициклические или трициклические ненасыщенные гетерокольца (причем бициклические или трициклические гетероциклические кольца могут включать спирокольцо), содержащие от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, образованные конденсацией или слиянием колец моноциклического гетерокольца с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из моноциклического гетерокольца, бензольного кольца, С_5-8циклоалкана и С_5-8 циклоалкена:

(a) группы, содержащие от 1 до 5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, дигидробензимидазолил, тетрагидробензимидазолил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, индазолил, имидазопиридил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил, карбазолил, акридинил, хиноксалинил, дигидрохиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, фталазинил, дигидроиндазолил, бензопиримидинил, нафтиридинил, хиназолинил, циннолинил, пиридопирролидинил, триазолопиперидинил, 9,10-дигидроакридинил, 2,8-диазаспиро[4.5]дека-3-ен-8-ил, 2,3,6,8тетраизоспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил и тому подобные;

(b) группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота и от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, например, бензотиазолил, дигидробензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазотиазолил, имидазотиадиазолил, бензоксазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензоксазинил, бензоксадиазолил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, тиазолопиперидинил, 10Н-фенотиазинил, 6-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дека3-ен-8-ил, 6-тиа-2,8-диазаспиро[4.5]дека-3-ен-8-ил и тому подобные;

(c) группы, содержащие от 1 до 3 атомов серы, например, бензотиенил, бензодитиопиранил, дибензо[Ь,б]тиенил и тому подобные;

(б) группы, содержащие от 1 до 3 атомов серы и от 1 до 3 атомов кислорода, например, бензоксатиопиранил, 2-окса-6-тиаспиро[4.5]дека-3-ен-8-ил и тому подобные; и

- 7 026380 (е) группы, содержащие от 1 до 3 атомов кислорода, например, бензодиоксолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, изобензофуранил, хроманил, хроменил, изохроменил, дибензо[Ь,б] фуранил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, ксантенил и тому подобные; и т.д.

Далее, подразумевается, что описанные выше термины арильная, циклоалкильная и гетерокольцевая группы представляют собой одновалентные группы, но в некоторых случаях они могут быть двухвалентными или группами с более высокой валентностью. Например, когда арил в К² замещен, то этот арил описывается одновалентной группой, но этот арил означает двухвалентную или группу с более высокой валентностью.

Термин азотосодержащая гетерокольцевая группа относится к группе, содержащей по меньшей мере один атом азота, включая без ограничения среди указанных выше гетерокольцевых групп, таких как группы в формулах (1) (а), (1) (Ь), (2) (а), (2) (Ь), (3) (а), (3) (Ь), (4) (а) и (4) (Ь).

Термин содержащая кислород моноциклическая насыщенная гетерокольцевая группа относится к группе, содержащей по меньшей мере один атом кислорода, включая без ограничения группы такие, как содержащие по меньшей мере один атом кислорода в (1) (Ь), или такие, как группы в формулах (1) (б) и (1) (е), среди указанных выше (1) Моноциклических насыщенных гетерокольцевых групп.

Термин циклическая эфирная группа относится к группе, содержащей лишь по меньшей мере один атом кислорода в качестве гетероатома, включая без ограничения такие, как группы в (1)(е), среди указанных выше содержащих кислород моноциклических насыщенных гетерокольцевых групп.

Термин содержащая азот моноциклическая гетерокольцевая группа относится к группе, содержащей по меньшей мере один атом азота, включая без ограничения такие, как группы в формулах (1) (а), (1) (Ь), (2) (а) и (2) (Ь) среди указанных выше Моноциклических насыщенных гетерокольцевых групп и Моноциклических ненасыщенных гетерокольцевых групп.

Термин галоген означает Р, С1, Вг или I.

В настоящем описании термин замещенные представляет состояние замещения 1-5 заместителями. В некоторых вариантах осуществления термин замещенные представляет состояние замещения 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями. Далее, если включено множество заместителей, то заместители могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга.

В некоторых вариантах осуществления термин замещенные одним или несколькими заместителями представляет состояние замещения 1-5 заместителями. В некоторых вариантах осуществления термин замещенные одним или несколькими заместителями представляет состояние замещения 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями.

В настоящем описании и В, и

представляют группу, которая разделяет атом углерода с кольцом хромана, к которому он присоединен, как показано в формуле (I). Например, когда В представляет оксетанил, то это означает, что

представляет

или |_р ··· , и когда В представляет циклопропил, то это означает, что

представляет

В некоторых вариантах осуществления группа В может быть замещена в одном или нескольких положениях, как описано здесь.

Фраза К^А11, К^А12, К^А21 и К^А22 комбинируются друг с другом для образования арильной группы ука- 8 026380

Α11 Α12 Α21 Α22 зывает на то, что К , К , К и К объединены с каждым атомом углерода, с которым они связаны, для образования от моноциклической до трициклической С_6-1₄ароматической углеводородной кольцевой группы, и включает кольцевую группу, конденсированную с С_5-8циклоалкеном, в участке ее двойной связи. Она представляет собой, например, фенил, нафтил, 5-тетрагидронафтил, 4-инденил, 1-фторенил или тому подобным.

Например, когда К , К , К и К объединены друг с другом для образования фенила, то структура соединения формулы (I) представляет указанное ниже.

Фраза X и Υ комбинируются друг с другом для образования циклоалкильной группы указывает на то, что X и Υ комбинируются с атомом углерода, с которым они связаны, для образования С₃10насыщенной углеводородной кольцевой группы, которая может иметь мостиковую связь. Она представляет собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил, циклооктил, адамантил или тому подобные, в другом варианте осуществления - С_3-8циклоалкил, а в дополнительном варианте осуществления - С_3-бциклоалкил.

Например, когда X и Υ объединены друг с другом для образования циклобутильной или циклопентильной структуры, то соединения формулы (I) имеют следующую структуру.

Схема 15

Используемый здесь термин белок-предшественник амилоида или АРР относится к полипептиду-предшественнику амилоида, содержащему участок расщепления β-секретазой.

Участок расщепления β-секретазой представляет собой аминокислотную последовательность, которая расщепляется активным мемапсином 2 (также именуемой бета-секретазой 1 или ВАСЕ-1, или ее активным фрагментом, такими как описанные в патенте США № 6545127). Ранее были описаны и подробно обсуждены специфические участки расщепления β-секретазой в заявке на патент США № 20040121947 и в международный заявке № рСт/И802/34324 (публикация № \УО 03/039454), которые во всех аспектах в полном объеме включены в настоящее описание путем ссылки, и указанные участки включают последовательность, имеющую шведскую мутацию, и последовательность нативного белкапредшественника амилоида. Таким образом, ингибиторы β-секретазы можно испытать для выявления их способности уменьшать гидролиз участка расщепления β-секретазой субстрата, таких как белокпредшественник амилоида, соединения белка-предшественника амилоида или фрагменты белкапредшественника амилоида.

Ингибитор бета-секретазы (т.е. ингибитор β-секретазы) относится к соединению, способному снижать протеолитическую активность мемапсина-2 относительно активности в отсутствие ингибитора.

Используемый здесь термин мемапсин-2 относится к белкам, идентифицированным номером доступа в Национальном центре биотехнологической информации (ИСВ1) ΝΡ-036236 (иногда именуемом β-сайтом расщепляющего АРР фермента 1 или ВАСЕ1 или генерически β-секретазой или бетасекретазой), включая его гомологи, изоформы и субдомены, которые сохраняют протеолитическую активность. Идентичности активных белков мемапсина 2 и фрагментов белков (и их последовательностей, кодирующих нуклеиновые кислоты) были описаны и подробно обсуждены ранее в завяке на патент США № 20040121947 и в международный заявке № РСТ/И802/34324 (публикация № \УО 03/039454, международная публикация XV О 01/00663, патент США № 6545127), которые во всех аспектах в полном объеме включены в настоящее описание путем ссылки.

Амилоид бета (Λβ или ЛЬс1а) относится к пептиду из 36-43 аминокислот. Он прежде всего известен как компонент амилоидных бляшек в связи с болезнью Альцгеймера, поскольку Аβ представляет собой основной компонент определенных отложений, обнаруживаемых в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Различные изоформы Аβ (например, Аβ40, Аβ42 и т.д.) относятся к продуктам расщепления трансмембранозного АРР посредством пути β-секретазы. Расщепление β-секретазой (ВАСЕ1) осво- 9 026380 бождает Ν-конец Άβ вместе с δΆΡΡβ и С-концевым фрагментом С99. С99 в последующем расщепляется γ-секретазой для выхода Άβ.

Используемая здесь фраза заболевания или состояния, связанные с и/или опосредованные активностью β-секретазы, гидролизом участка расщепления β-секретазой белка-предшественника амилоида и/или накоплением белка β-амилоида включает без ограничения такие заболевания, как глаукома, МС1 (легкое когнитивное нарушение) или болезнь Альцгеймера. В другом варианте осуществления термин включает без ограничения МС1 (легкое когнитивное нарушение) или болезнь Альцгеймера. В другом варианте осуществления термин включает без ограничения болезнь Альцгеймера. В другом варианте осуществления термин включает без ограничения МС1 (легкое когнитивное нарушение). В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) или их соли можно применять в качестве средства для профилактики или лечения состояний, включая без ограничения инсульт, цереброваскулярную деменцию, синдром Дауна, болезнь Паркинсона (РИ) и деменцию с тельцами Леви (ИЬВ).

Пока контекст ясно не указывает на иное, используемые в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают их соответствующую форму множественного числа.

Используемый здесь термин эффективное количество и его однокоренные слова относится к количеству, которое приводит к желаемому фармакологическому и/или физиологическому эффекту в отношении определенного состояния (например, заболевания, расстройства и т.д.) или одного или нескольких его симптомов и/или к полному или частичному предотвращению возникновения состояния или его симптома и/или может быть терапевтическим с точки зрения частичного или полного излечения состояния и/или побочного эффекта, который можно отнести на счет этого состояния. При ссылке на состояния, опосредованные мемапсином 2 (β-секретазой), или заболевания или состояния, связанные с и/или опосредованные активностью β-секретазы, гидролизом участка расщепления β-секретазой белка-предшественника амилоида и/или накоплением белка β-амилоида, фармацевтически или терапевтически эффективное количество включает количество, достаточное, наряду с другими вещами, для вызова антагонизма или ингибирования мемапсина 2 (β-секретазы). При ссылке на глаукому, фармацевтически или терапевтически эффективное количество включает количество, достаточное, наряду с другими вещами, для снижения внутриглазного давления; и/или остановки, обратного развития и/или уменьшения потери клеток сетчаточного ганглия (КОС). В определенных вариантах осуществления фармацевтически эффективное количество достаточно для предотвращения состояния при профилактическом введении индивиду.

Эффективное количество будет варьироваться в зависимости от подлежащего лечению/профилактике состояния, тяжести подлежащего лечению или предотвращению состояния, возраста и соответствующего состояния здоровья индивида, пути и формы введения, суждения лечащего врача или ветеринара и других факторов, известных специалисту в данной области, в связи с представленными здесь положениями изобретения.

Термин индивид означает животное, которое нуждается в предотвращении или лечении заболевания или состояния, и человека, который нуждается в предотвращении или лечении; в некоторых вариантах осуществления он означает человека, который нуждается в предотвращении или лечении заболевания или состояния.

При использовании в отношении способов лечения/профилактики и применения соединений и их композиций, описанных здесь, нуждающийся в них индивид может представлять собой индивида, у которого было диагностировано или которого ранее лечили по поводу подлежащего лечению состояния. В отношении профилактики, нуждающийся в ней индивид может также представлять собой индивида, у которого имеется риск возникновения определенного состояния (например, семейный анамнез состояния, факторы образа жизни, указывающие на риск развития указанного состояния, и т.д.).

В некоторых вариантах индивид был идентифицирован как имеющий одно или несколько из описанных здесь состояний. В некоторых вариантах осуществления индивид был идентифицирован как восприимчивый к одному или нескольким из описанных здесь состояний. Восприимчивость индивида может быть основана на одном или нескольких из ряда факторов риска и/или диагностических подходов, известных специалисту в данной области, включая без ограничения генетическое профилирование, семейный анамнез, медицинский анамнез (например, появление родственного состояния), образ жизни или привычки.

Примеры варианта осуществления заместителя, приемлемого в ситуации, когда К^А11, К^А12, К^А21 и К^А22 комбинируются друг с другом для образования арильной группы, которая является замещенной, включают без ограничения, например, галоген.

Примеры варианта осуществления заместителя, приемлемого в гетерокольцевой группе, которая является замещенной в В, включают без ограничения, например, галоген.

Примеры варианта осуществления заместителя, приемлемого в циклоалкиле, который является замещенным в В, включают без ограничения, например, галоген.

Примеры варианта осуществления заместителя, приемлемого в низшем алкиле, который является

- 10 026380 замещенным в X и Υ, включают без ограничения группы, показанные ниже в подпунктах с ί) по ίίί): ί) галоген, ίί) циклоалкил или ίίί) арил.

Примеры варианта осуществления заместителя, приемлемого в циклоалкиле, который является замещенным в X и Υ, включают без ограничения группы, показанные ниже в подпунктах с ί) по ίίί):

ί) галоген, ίί) циклоалкил или ίίί) арил.

Примеры варианта осуществления заместителя, приемлемого в ситуации, когда X и Υ комбинируются друг с другом для образования циклоалкильной группы, которая является замещенной, включают без ограничения группы, показанные ниже в подпунктах с ί) по ίίί):

ί) галоген, ίί) циклоалкил или ίίί) арил.

Примеры варианта осуществления заместителя, приемлемого в гетерокольцевой группе, которая является замещенной в К¹, К², К³ и К⁴, включают без ограничения группы, показанные ниже в подпунктах с ί) по νί):

ί) галоген, ίί) низший алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и -О-(низшего алкила);

ίίί) низший алкинил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -О-(низшего алкила) и циклоалкила;

ίν) -О-(низший алкил), где указанный низший алкил является незамещенным или замещен галогеном,

ν) циклоалкил или νί) -ΟΝ.

Примеры варианта осуществления заместителя, приемлемого в низшем алкиле, который является замещенным в К¹, К², К³ и К⁴, включают без ограничения -О-(низший алкил) или арил, где указанный арил является незамещенным или замещен низшим алкилом.

Примеры варианта осуществления заместителя, приемлемого в низшем алкениле, который является замещенным в К¹, К², К³ и К⁴, включают без ограничения -О- (низший алкил).

Примеры варианта осуществления заместителя, приемлемого в -ЩН)-(гетерокольцевой группе), где указанная гетерокольцевая группа является замещенной в К¹, К², К³ и К⁴, включают без ограничения галоген или -О-(низший алкил).

Примеры вариантов осуществления заместителя, приемлемого в 'Ж(Н)-С(О)-(гетерокольцевой группе), где указанная гетерокольцевая группа является замещенной в К¹, К², К³ и К⁴, включают без ограничения группы, показанные ниже в подпунктах с ί) по νίί):

ί) галоген, ίί) низший алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -О-(низшего алкила) и гетерокольцевой группы;

ш) -ΟΝ, ίν) -О-(низший алкил), где указанный низший алкил является незамещенным или замещен галогеном;

ν) циклоалкил, νί) арил или νίί) гетерокольцевая группа.

Примеры других вариантов осуществления заместителя, приемлемого в -ЩН)-С(О)-(гетерокольцевой группе), где указанная гетерокольцевая группа является замещенной в К¹, К², К³ и К⁴, включают без ограничения группы, показанные ниже в подпунктах с ί) по νίί):

ί) галоген, ίί) низший алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -О-(низшего алкила) и содержащей азот моноциклической гетерокольцевой группы;

ш) -ΟΝ, ίν) -О-(низший алкил), где указанный низший алкил является незамещенным или замещен галогеном;

ν) циклоалкил, νί) арил или νίί) содержащая азот моноциклическая гетерокольцевая группа.

Примеры других вариантов осуществления заместителя, приемлемого в -ЩН)-С(О)-(гетерокольцевой группе), где указанная гетерокольцевая группа является замещенной в К¹, К², К³ и К⁴, вклю- 11 026380 чают без ограничения группы, показанные ниже в подпунктах с ί) по ίν): ί) галоген, ίί) низший алкил, ίίί) -ΟΝ или ίν) -О-(низший алкил).

Примеры вариантов осуществления заместителей, приемлемых в циклоалкениле, который является замещенным в К¹, К², К³ и К⁴, включают без ограничения низший алкил.

Примеры варианта осуществления заместителей, приемлемых в ариле, который является замещенным в К¹, К², К³ и К⁴, включают без ограничения группы, показанные ниже в подпунктах с ί) по ίχ):

ί) -ОН, ίί) галоген, ίίί) низший алкил, который является незамещенным или замещен галогеном, ίν) -О-(низший алкил), где указанный низший алкил является незамещенным или замещен галогеном,

ν) -8-(низший алкил), νί) циклоалкил, νίί) -ΟΝ, νίίί) низший алкенил, которая является незамещенным или замещен -ΟΝ, или ίχ) -С(О)-^Н)-(низший алкил).

Примеры варианта осуществления групп соединений формулы (I) по настоящему изобретению показаны ниже.

(1) (1-1)

7 Δ71 Δ77 Δ71 Δ 77

А представляет О или 8; А представляет -С(К К )-; и К и К представляют Н.

(1-2) (1-2-1)

А¹ представляет О; А² представляет -С(К^А21К^А22)-; и К^А21 и К^А22 представляют Н.

(2) (2-1) (2-1-1)

В представляет гетерокольцевую группу, где указанная гетерокольцевая группа является незамещенной или замещена галогеном, или циклоалкил, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен галогеном.

(2-1-2)

В представляет гетерокольцевую группу или циклоалкил, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен галогеном.

(2-1-3)

В представляет содержащую кислород моноциклическую насыщенную гетерокольцевую группу или циклоалкил, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен галогеном.

(2-1-4) В представляет содержащую кислород моноциклическую насыщенную гетерокольцевую группу или С_3-6циклоалкил, где указанный С_3-6циклоалкил является незамещенным или замещен галогеном.

(2-1-5)

В представляет содержащую кислород моноциклическую насыщенную гетерокольцевую группу или С_3-6циклоалкил, где указанный С_3-6циклоалкил является незамещенным или замещен Р.

(2-1-6)

В представляет циклическую эфирную группу или циклоалкил, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен галогеном.

(2-1-7)

В представляет циклическую эфирную группу или С_3-6циклоалкил, где указанный С_3-6циклоалкил является незамещенным или замещен галогеном.

(2-1-8)

В представляет циклическую эфирную группу или С_3-6циклоалкил, где указанный С_3-6циклоалкил является незамещенным или замещен Р.

(2-1-9)

В представляет оксетанил, тетрагидропиранил, циклопропил, циклобутил или 3,3-дифторциклобутан-1-ил.

(2-1-10)

В представляет оксетанил, тетрагидрофуранил, циклопропил, циклобутил или 3,3-дифторциклобутан-1-ил.

(2-2) (2-2-1)

В представляет гетерокольцевую группу.

(2-2-2)

В представляет содержащую кислород моноциклическую насыщенную гетерокольцевую группу.

(2-2-3)

- 12 026380

В представляет циклическую эфирную группу.

(2-2-4)

В представляет оксетанил или тетрагидропиранил.

(2-2-5)

В представляет оксетанил.

(2-2-6)

В представляет оксетанил или тетрагидрофуранил.

(2-3) (2-3-1)

В представляет циклоалкил, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен галогеном.

(2-3-2)

В представляет С_3-6циклоалкил, где указанный С_3-6циклоалкил является незамещенным или замещен галогеном.

(2-3-3)

В представляет С_3-6циклоалкил, где указанный С_3-6циклоалкил является незамещенным или замещен Р.

(2-3-4)

В представляет циклопропил, циклобутил или 3,3-дифторциклобутан-1-ил.

(2-3-5)

В представляет циклопропил.

(3) (3-1)

X представляет низший алкил; и

Υ представляет низший алкил.

(3-2)

X представляет метил; и

Υ представляет метил.

(4) (4-1) (4-1-1)

К¹, К², К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из

Н, галогена и

-Ы(Н)-С(О)-(гетерокольцевой группы), где указанная гетерокольцевая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, который является незамещенным или замещен галогеном,

-СЫ и

-О-(низшего алкила).

⁽⁴1^-1-2)4

К¹ и К⁴ представляют Н;

К³ представляет Н или галоген; и

К² представляет -Ы(Н)-С(О)-(гетерокольцевую группу), где указанная гетерокольцевая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, который является незамещенным или замещен галогеном,

-СЫ и

-О-(низшего алкила).

⁽⁴1^-1-3)4

К¹ и К⁴ представляют Н;

К³ представляет Н или галоген; и

К² представляет -Ы(Н)-С(О)-(содержащую азот моноциклическую гетерокольцевую группу), где указанная содержащая азот моноциклическая гетерокольцевая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, который является незамещенным или замещен галогеном,

-СЫ и

-О-(низшего алкила).

⁽⁴1^-1-4)4

К¹ и К⁴ представляют Н;

- 13 026380

К³ представляет Н или галоген; и К² выбран из группы, состоящей из

-Ы(Н)-С(О)-(пиридила), где указанный пиридил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, который является незамещенным или замещен галогеном,

-СЫ и

-О-(низшего алкила),

-Ы(Н)-С(О)-(пиразинила), где указанный пиразинил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, который является незамещенным или замещен галогеном,

-СЫ и

-О-(низшего алкила), и

-Ы(Н)-С(О)-(пиримидинила), где указанный пиримидинил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, который является незамещенным или замещен галогеном,

-СЫ и

-О-(низшего алкила).

(4-1-5)

К¹ и К⁴ представляют Н;

К³ представляет Н или галоген; и К² выбран из группы, состоящей из

-Ы(Н)-С(О)-(пиридила), где указанный пиридил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила и -СЫ,

-Ы(Н)-С(О)-(пиразинила), где указанный пиразинил является незамещенным или замещен -О(низшим алкилом) или низшего алкила, который является незамещенным или замещен галогеном, и

-Ы(Н)-С(О)-(пиримидинила), где указанный пиримидинил является незамещенным или замещен галогеном.

(4-1-6)

К¹ и К⁴ представляют Н;

К³ представляет Н или галоген; и

К² представляет -Ы(Н)-С(О)-(пиридил), где указанный пиридил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила и -СЫ.

(4-1-6-1)

К¹ и К⁴ представляют Н;

К³ представляет Н или галоген; и

К² представляет -Ы(Н)-С(О)-(пиридил), где указанный пиридил является незамещенным или замещен галогеном.

(4-1-7)

К¹ и К⁴ представляют Н;

К³ представляет Н или галоген; и

К² представляет -Ы(Н)-С(О)-(пиразинил), где указанный пиразинил является незамещенным или замещен

-О-(низшим алкилом) или низшим алкилом, который является незамещенным или замещен галогеном.

(4-1-8)

К¹ и К⁴ представляют Н;

К³ представляет Н или галоген; и

К² представляет -Ы(Н)-С(О)-(пиримидинил), где указанный пиримидинил является незамещенным или замещен галогеном.

(4-2)

Группы по любому из подпунктов пункта (4-1), где К³ представляет Н.

- 14 026380

Кроме того, еще одни варианты осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению включают соединения, включающие комбинацию двух или более из групп, описанных в указанных выше пунктах с (1) по (4), в частности, следующие соединения.

(5) Соединение формулы (I), где В описано в пункте (2).

(6) Соединение, описанное в пункте (5), где X и Υ описаны в пункте (3).

(7) Соединение, описанное в пункте (5) или (6), где К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4).

(8) Соединение, описанное в пункте (5), (6) или (7), где А¹ и А² описаны в пункте (1).

Кроме того, еще одни варианты осуществления соединения формулы (I) по настоящему изобретению включают соединения, включающие комбинацию двух или более из групп, описанных выше в пунктах с (1) по (4), конкретно, следующие соединения.

(9) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-1-3), X и Υ описаны в пункте (3-1), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-2).

(10) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-1-3), X и Υ описаны в пункте (3-1), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-5).

(11) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-2-2), X и Υ описаны в пункте (3-1), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-5).

(12) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-3-1), X и Υ описаны в пункте (3-1), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-5).

(13) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-2-5), X и Υ описаны в пункте (3-1), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-5).

(14) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-2-5), X и Υ описаны в пункте (3-2), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-5).

(15) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-2-5), X и Υ описаны в пункте (3-2), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-6).

(16) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-2-5), X и Υ описаны в пункте (3-2), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-6-1).

(17) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-2-5), X и Υ описаны в пункте (3-2), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-7).

(18) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-2-5), X и Υ описаны в пункте (3-2), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-8).

(19) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-2-5), X и Υ описаны в пункте (3-2), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-6), где К³ представляет Н.

(20) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-2-5), X и Υ описаны в пункте (3-2), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-6-1), где К³ представляет Н.

(21) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-2-5), X и Υ описаны в пункте (3-2), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-7), где К³ представляет Н.

(22) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-2-5), X и Υ описаны в пункте (3-2), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-8), где К³ представляет Н.

(23) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-3-5), X и Υ описаны в пункте (3-1), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-5).

(24) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-3-5), X и Υ описаны в пункте (3-2), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-5).

(25) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-3-5), X и Υ описаны в пункте (3-2), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-6).

(26) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-3-5), X и Υ описаны в пункте (3-2), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-6-1).

(27) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-3-5), X и Υ описаны в пункте (3-2), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-7).

(28) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-3-5), X и Υ описаны в пункте (3-2), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-8).

(29) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-3-5), X и Υ описаны в пункте (3-2), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-6), где К³ представляет Н.

(30) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-3-5), X и Υ описаны в пункте (3-2), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-6-1), где К³ представляет Н.

(31) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-3-5), X и Υ описаны в пункте (3-2), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-7), где К³ представляет Н.

(32) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-3-5), X и Υ описаны в пункте (3-2), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-8), где К³ представляет Н.

(33) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-1-3), X и Υ описаны в пункте (3-1), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-3).

(34) Соединение формулы (I), где А¹ и А² описаны в пункте (1-2-1), В описано в пункте (2-1-3), X и Υ описаны в пункте (3-1), и К¹, К², К³ и К⁴ описаны в пункте (4-1-4).

- 15 026380 (35) Соединение, как описано в пунктах с (5) по (34), где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II), как указано ниже.

Примеры определенных соединений, охватываемых настоящим изобретением, включают следующие соединения. Номенклатуру некоторых соединений, описанных здесь, можно идентифицировать, используя ГОРАС или другие программы превращения названий, включая программное обеспечение Λί',Ό/Ναιικ уег. 12.02 от компании Абуапсеб С’НетМгу Оеуе1ортеп1. Пк.. Τογοπϊο, Оп1агю, Сапаба.

М-(2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил)-5-хлорпиридин-2карбоксамид, ^(2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил)-5-фторпиридин-2карбоксамид, ^(2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил)-5-хлор-3-фторпиридин-2-карбоксамид, ^(2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил)-5-бромпиримидин-2карбоксамид, ^(2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил)-5-хлор-3-метилпиридин-2-карбоксамид, ^(2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3 ',3-оксетан]-6'-ил)-5-цианопиридин-2карбоксамид, ^(2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил)-5-метоксипиразин-2карбоксамид, ^[(4§)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил]-5-хлорпиридин2-карбоксамид, ^[(4'К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5-метоксипиразин-2-карбоксамид, ^[(4'К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамид, ^[(4§)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил]-5-метоксипиразин-2-карбоксамид, ^[(4§)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил]-5-бромпиридин2-карбоксамид, ^[(4'К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамид и ^[(4'К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5-фторпиридин-2-карбоксамид.

Другие примеры определенных соединений, охватываемых настоящим изобретением, включают следующие соединения. Номенклатуру некоторых соединений, описанных здесь, можно идентифицировать, используя ГОРАС или другие программы превращения названий, включая программное обеспечение АСОГОате уег. 12.02 от компании Абуапсеб С’НетМгу Оеуе1ортеп1, ГОс., Τογοπϊο, Оп1агю, Сапаба.

^[(4§)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил]-5-хлорпиридин2-карбоксамид, ^[(4'К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5метоксипиразин-2-карбоксамид и ^[(4'К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5(дифторметил)пиразин-2-карбоксамид.

Настоящее изобретение относится к гидрату соединения или соли, где указанное соединение представляет собой ^[(4§)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил]-5-хлорпиридин2-карбоксамид. В некоторых вариантах осуществления

А¹ представляет О;

А² представляет СН2;

В представляет

- 16 026380 или циклопропил;

и X, и Υ представляют метил или и X, и Υ представляют Н; К¹, К³ и К⁴ представляют Н; и К² представляет -Ы(Н)-С(О)-(гетерокольцевую группу), где гетерокольцевая группа К² выбрана из группы, состоящей из ·«........

(X о, о

Ν Λ , N Л _и N г каждая из которых замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, незамещенного -О-низшего алкила, незамещенного низшего алкила, низшего алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена, -О-низшего алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена, низшего алкила, замещенного -ОСН3, незамещенного низшего алкинила и незамещенного циклоалкила. В некоторых вариантах осуществления В представляет .ПГ?¹ и как X, так и Υ представляют метил. В некоторых вариантах осуществления В представляет циклопропил, и как X, так и Υ представляют Н. В некоторых вариантах осуществления К² выбран из группы, состоящей из

Ύχ

и где К⁵ и К⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтор-, хлор-, бром-, циано, ОСН₃, метила, -СНР₂, -ОСНР₂, -ОСН₂СНР₂, -СН₂ОСН₃, -С^С-СН₃ и циклопропила. В некоторых вариантах осуществления К⁵ представляет хлор- или -ОСН3, и К⁶ представляет водород или фтор-. В некоторых вариантах осуществления К⁵ представляет -СНР2 или -ОСНР2, и К⁶ представляет водород.

В некоторых вариантах осуществления

А¹ представляет О;

А² представляет СН₂; и

К² представляет -Ы(Н)-С(О)-(гетерокольцевую группу), где гетерокольцевая группа представляет

Ύχ

В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из

Ν'

У

или их соли.

В некоторых вариантах осуществления соединение представляет

- 17 026380

или его соль.

В некоторых вариантах осуществления соединение представляет

или его соль.

В некоторых вариантах осуществления соединение представляет или его соль.

В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из

или их соли.

В некоторых вариантах осуществления соединение представляет

СК

или его соль.

В некоторых вариантах осуществления соединение представляет

или его соль.

В некоторых вариантах осуществления соединение представляет

или его соль.

В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из

- 18 026380

или их соли.

Соединение формулы (I) может существовать в форме таутомеров или геометрических изомеров, в

- 19 026380 зависимости от вида заместителя. В настоящем описании соединение формулы (I) будет описано только в форме изомера, тем не менее, настоящее изобретение включает такой изомер, изолированные формы изомеров или их смесь.

Кроме того, соединение формулы (I) может в некоторых случаях иметь асимметричные атомы углерода или осевую асимметрию, и соответственно оно может существовать в форме оптических изомеров. Настоящее изобретение включает и изолированную форму оптических изомеров соединения формулы (I), и их смесь.

К тому же, настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, имеющее группу, которая может быть превращена в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или тому подобные посредством сольволиза или в физиологических условиях. Примеры группы, образующей пролекарство, включают группы, описанные в статье в журнале Ргод. Мей., 5, 21572161 (1985) и в руководстве Ркагтасеийса1 Кекеагск апй Оеуе1ортеп1. Эгид Оемдп. Нпока\уа РиЬккШпд Сотрапу (1990), Уо1. 7, 163-18 9, которые полностью включены в настоящее описание путем ссылки.

Кроме того, соль соединения формулы (I) представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) и может образовывать кислотно-аддитивную соль или соль с основанием, в зависимости от вида заместителя. Определенные их примеры включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобные, и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитоуолвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и тому подобные, и соли с неорганическими основаниями, такие как соли натрия, калия, магния, кальция, алюминия и тому подобные, органическими основаниями, такие как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и тому подобные, соли с различными аминокислотами или производными аминокислот, такие как ацетиллейцин, и тому подобные, соли аммония и т.д.

Кроме того, настоящее изобретение также включает различные гидраты или сольваты и полиморфные кристаллические вещества соединения формулы (I) и его соли. Кроме того, настоящее изобретение также включает соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.

Способы получения

Соединение формулы (I) и его соль можно получить, используя характеристики, основанные на основной структуре или типе его заместителя, и применяя различные известные способы синтеза. В некоторых случаях во время получения в производственной технологии может быть эффективным замещение релевантной функциональной группы подходящей защитной группой (группой, которая может быть легко превращена в функциональную группу) на стадии от исходного материала до промежуточного соединения, в зависимости от типа функциональной группы. Защитные группы для такой функциональной группы могут включать например, защитные группы, описанные в руководстве Огеепе'к Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс ЗупЛеЧк (4'¹' Ей., 2006), Р. О. М. \УШк апй Т. ^. Огеепе, и одну из них можно выбрать и использовать при необходимости, в зависимости от условий реакции. В этом виде способа желаемое соединение можно получить внесением защитной группы, проведением реакции и, при необходимости, удалением защитной группы.

Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) можно получить внесением определенной группы или проведением реакции с использованием полученного соединения формулы (I) на стадии от исходного материала до промежуточного соединения, именно как в случае указанной выше защитной группы. Реакцию можно проводить, используя способы, известные специалистам в данной области, такие как обычная эстерификация, амидирование, дегидратация и тому подобные.

Ниже будут описаны репрезентативные способы получения соединения формулы (I). Каждый из способов получения можно также осуществлять со ссылкой на источники, прилагаемые к настоящему описанию. Пока нет иных указаний, в любой из указанных выше схем А¹, А², К¹, К², К³, К⁴, X, Υ и В такие, как описано для формулы (I), или любой их применимый вариант. К тому же, способы получения соединения формулы (I) не ограничиваются показанными ниже примерами.

- 20 026380

Способ получения 1

Соединение (I) можно получить, подвергнув соединение (15) реакциям присоединения и циклизации.

В реакции присоединения используют соединение (15) и эквивалентное количество или избыточное количество йода и цианата серебра или тиоцианата серебра, и их смесь перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 до 200°С и более предпочтительно при температуре от 20 до 120°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя. Примеры используемого при этом растворителя конкретно не ограничены, но включают спирты, такие как метанол, этанол, трет-бутанол и тому подобные, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь.

В реакции циклизации используют неочищенную смесь после реакции присоединения и эквивалентное количество или избыточное количество ΝΗ₃, растворенного в растворителе, таком как Н₂О или этанол (ΕΐΟΗ), и т.д., и их смесь перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 до 200°С и более предпочтительно при температуре от 20 до 120°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя. Примеры используемого при этом растворителя конкретно не ограничены, но включают спирты, такие как метанол, этанол, третбутанол и тому подобные, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. В некоторых случаях может иметь преимущество для гладкого поступательного хода реакции ее проведение в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Νметилморфолин и тому подобные, или неорганического основания, такого как трет-бутоксид натрия, карбонат калия, бис(триметилсилил)амид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия и тому подобные.

В некоторых вариантах осуществления способа получения 1, соединение (I) представляет собой соединение формулы (1е)

Схема 17

(1е) где А¹¹ представляет О или §, и А²¹ представляет СН₂. Способ получения 2

- 21 026380

Соединение (I) можно получить, подвергая соединение (16) и ΝΗ₃ реакции замещения.

При этой реакции используют соединение (16) и эквивалентное количество или избыточное количество ΝΗ₃, растворенное в растворителе, таком как Н₂О или ΕΐΟΗ, и т.д., и их смесь перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 до 200°С и более предпочтительно при температуре от 20 до 120°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя. В некоторых случаях может иметь преимущество для гладкого поступательного хода реакции ее проведение в условиях микроволнового облучения. Примеры используемого при этом растворителя конкретно не ограничены, но включают спирты, такие как метанол, этанол, третбутанол и тому подобные, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. В некоторых случаях может иметь преимущество для гладкого поступательного хода реакции ее проведение в присутствии трет-бутилгидропероксида калия и тому подобных.

Другие способы получения

Кроме того, несколько заместителей в формуле (I) могут также быть легко превращены в другие функциональные группы путем использования соединения по настоящему изобретению (I) в качестве исходного материала посредством реакций, очевидных для специалиста в данной области, или их модифицированных способов. Реакцию можно проводить любой комбинацией способов, которые может обычно использовать специалист в данной области, такие как гидролиз, алкилирование, галогенирование, гидрогенизирование и тому подобные. Ниже представлены несколько их примеров.

Способ получения 3

(где К^в представляет Н или низший алкил, или два К^в комбинируются друг с другом для образования С_2-7алкилена, Ьу представляет уходящую группу, и К^2а представляет группу в К², за исключением того, что К^2а не может представлять собой Н или галоген. В некоторых вариантах осуществления К^2а представляет арил или гетерокольцевую группу, которая имеет ароматичность в К². К тому же, указанный арил может быть замещен заместителем, приемлемым в ариле К¹, К², К³ и К⁴, и указанная гетерокольцевая группа может быть замещена заместителями, приемлемыми в гетерокольцевой группе К¹, К², К³ и К⁴).

Во-первых, соединение (17) можно получить, подвергая соединение ^а) реакции перекрестного связывания с реагентом борилирования.

При этой реакции смесь соединения ^а) и реагента борилирования в эквивалентных количествах, или при любом из них в избыточном количестве, перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания, и предпочтительно от -20 до 60°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, в присутствии металлоорганического соединения. Используемый при этом растворитель конкретно не ограничивается, но его примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, и тому подобные, ДМФА (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ЕЮАс (этилацетат), ацетонитрил, вода и их смесь. Примеры реагента борилирования включают бис(пинаколато)дибор и тому подобные. В некоторых случаях может иметь преимущество для гладкого поступательного хода реакции ее проведение в присутствии неорганического основания, такие как ацетат калия или фенолат калия и тому подобные. Примеры металлоорганического соединения включают палладиевые катализаторы, такие как дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П). В некоторых случаях может иметь преимущество для гладкого поступательного хода реакции ее проведение после защиты -ΝΗ₂ соединения ^а).

К тому же, соединение (ГЬ) можно получить, подвергая соединение (17) и К^2а-Ьу реакции соединения. Здесь, примеры уходящей группы Ьу включают галоген, трифторметансульфонилоксигруппу и тому подобные.

При этой реакции смесь соединения (17) и эквивалентное количество или избыточное количество К^2а-Ьу перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 до 200°С и более предпочтительно при температуре от 20 до 120°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя посредством применения катализатора, используе- 22 026380 мого для реакции перекрестного связывания Сузуки-Миаура. Используемый при этом растворитель конкретно не ограничивается, но его примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. Используемый здесь катализатор конкретно не ограничен, но можно использовать тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(11), дихлор-[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил или тому подобные. Кроме того, для проведения реакции соединения можно также использовать металлический палладий(О). В некоторых случаях может иметь преимущество для гладкого поступательного хода реакции ее проведение после защиты ΝΗ₂ соединения (17).

Способ получения 4

Соединение (1Ь) можно получить, подвергая соединение (1а) и К²-В(ОК^в)₂ реакции соединения. Эту реакцию можно проводить в таких же условиях, которые указаны для реакции способа получения 3. В некоторых случаях может иметь преимущество для гладкого поступательного хода реакции ее проведение после защиты -ΝΗ₂ соединения (1а).

Способ получения 5

(где К²² представляет гетерокольцевую группу, которая может быть замещена заместителями, приемлемыми в -Ы(Н)-(гетерокольцевой группе) К¹, К², К³ и К⁴).

Соединение (1с) среди соединений (I) по настоящему изобретению можно получить, подвергая соединение (1а) и Νβ²²Η₂ реакции замещения.

При этой реакции используют соединение (1а) и эквивалентное количество или избыточное количество ΝΒ²²Η₂, и их смесь перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 до 200°С и более предпочтительно при температуре от 20 до 120°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя. В некоторых случаях может иметь преимущество для гладкого поступательного хода реакции ее проведение в условиях микроволнового облучения. Примеры используемого при этом растворителя конкретно не ограничиваются, но включают спирты, такие как метанол, этанол, трет-бутанол и тому подобные, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. В некоторых случаях может иметь преимущество для гладкого поступательного хода реакции ее проведение в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и тому подобные, или неорганическое основание, такое как трет-бутоксид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, бис(триметилсилил)амид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия и тому подобные. В некоторых случаях может иметь преимущество для гладкого поступательного хода реакции ее проведение после защиты -ΝΗ₂ соединения (1а).

К тому же, реакцию можно проводить, используя катализатор, который конкретно не ограничивается, но включает катализаторы, используемые для реакции Уллманна, реакции Бухвальда-Хартвига или тому подобных. Используемый здесь катализатор Бухвальда-Хартвига конкретно не ограничивается, но можно использовать подходящую комбинацию трис(дибензилиденацетон)палладия(0), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или тому подобных с 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'диметилксантеном (ХаШ- 23 026380 р1ю5). 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенилом (§РЬо8), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенилом (ХРЬоз) и тому подобными. Используемый здесь катализатор для реакции Уллманна конкретно не ограничивается, но можно использовать подходящую комбинацию йодида медиД) или тому подобного соединения с (1К*,2К*)-Н,№диметилциклогексан-1,2-диамином, 1,10фенантролином и тому подобными.

Способ получения 6

(где К²¹ представляет гетерокольцевую группу, которая может быть замещена заместителями, приемлемыми в -ЖН)-С.’(О)-(гетеро кольцевой группе) К¹, К², К³ и К⁴, Вое представляет трет-бутоксикарбонильную группу).

Соединение (19) можно получить, подвергая соединение (18), которое получают реакцией защиты ^а) и бис(триметилсилил)амида лития, реакции аминирования.

При этой реакции используют соединение (18) и эквивалентное количество или избыточное количество бис(триметилсилил)амида лития, и их смесь перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 до 200°С и более предпочтительно при температуре от 20 до 120°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя в присутствии палладиевого катализатора. Палладиевый катализатор можно получить ίη 5йи из бис(дибензилиденацетон)палладия(0) и тетрафторбората три-трет-бутилфосфония. Примеры используемых при этом растворителей конкретно не ограничиваются, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смесь.

Соединение (20) можно получить, подвергая соединение (19) реакции аминирования. Для этой реакции используют соединение (19) и эквивалентное количество или избыточное количество К²¹-С(=О)ОН, и их смесь перемешивают в диапазоне от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником предпочтительно при температуре от -20 до 60°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, в присутствии конденсирующего агента. Используемый при этом растворитель конкретно не ограничивается, но его примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, ДМФА, ДМСО, ЕЮАс, ацетонитрил или вода и их смесь. Примеры конденсирующего агента включают без ограничения СЮ! (карбонилдиимидазол), дифенилфосфорил азид, оксихлорид фосфора, XV δ С (растворимый в воде карбодиимид, торговая марка, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид и тому подобные) и ОСС (дициклогексилкарбодиимид). В некоторых случаях может быть предпочтительным использование для этой реакции добавки, например, 1-гидроксибензотриазола. В некоторых случаях может иметь преимущество для гладкого поступательного хода реакции ее проведение в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, ΌΒυ (1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен), ΌΜΑΡ (4-(диметиламино)пиридин)) и тому подобные, или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и тому подобные.

Кроме того, возможно также использование способа, при котором применяют реактивное производное К²¹-С(=О)-ОН, и оно взаимодействует с соединением (19). Примеры реактивного производного карбоновой кислоты включают галогениды, которые можно получить взаимодействием с галогенированным агентом, таким как оксихлорид фосфора, тионилхлорид и тому подобные, смешанные ангидриды кислот, которые можно получить взаимодействием с изобутилхлорформиатом или тому подобным, активированные сложные эфиры, которые можно получить конденсацией с 1-гидроксибензотриазолом или

- 24 026380 тому подобными, и т.д. Взаимодействие реактивного производного с соединением (19) можно проводить в диапазоне от охлаждения до нагревания и предпочтительно от -20 до 60°С, в растворителе, который является инертным для реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры и тому подобные.

Соединение (И) можно получить, подвергая соединение (20) реакции снятия защиты. Реакцию снятия защиты можно проводить со ссылкой, например, на руководство Огеепе'з Рго1сс11ус Огоирез ίη Огдашс 8упШе818 (4^4Ь Ей., 2006), Р. О. М. \УШ5 апй Т. ^. Огеепе.

К тому же, каждую реакцию в способе получения 6 можно проводить с использованием соединения, защищенного защитной группой, за исключением группы Вос, и каждую реакцию можно проводить с использованием незащитного соединения.

Синтез исходного материала 1

Соединение (2) можно получить, подвергая соединение (I) и Х-(С=О)^ реакции циклизации.

При этой реакции используют соединение (I) и эквивалентное количество или избыточное количество Х-(С=О)Ч и их смесь перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 до 200°С и более предпочтительно при температуре от 20 до 120°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя. Примеры используемого при этом растворителя конкретно не ограничиваются, но включают спирты, такие как метанол, этанол, третбутанол и тому подобные, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. В некоторых случаях может иметь преимущество для гладкого хода реакции ее проведение в присутствии органической кислоты или органического основания. Примеры используемой при этом органической кислоты конкретно не ограничены, но включают уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и тому подобные, и примеры используемого при этом органического основания конкретно не ограничиваются, но включают пирролидин, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и тому подобные, или неорганическое основание, такое как трет-бутоксид натрия, карбонат калия, бис(триметилсилил)амид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, карбонат цезия и тому подобные.

Соединение (3) можно получить, подвергая соединение (2) и НСНО или Ьу-СН₂-ОН реакции замещения в присутствии основания. В этом случае примеры уходящей группы примеры Ьу включают бензотриазолильную группу и тому подобные.

При этой реакции используют соединение (2) и эквивалентное количество или избыточное количество НСНО или Ьу-СН₂-ОН, и их смесь перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 до 200°С и более предпочтительно при температуре от 20 до 120°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя. Примеры используемого при этом растворителя конкретно не ограничиваются, но включают спирты, такие как метанол, этанол, трет-бутанол и тому подобные, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, воду и их смесь. Примеры используемого при этом органического основания конкретно не ограничиваются, но включают пирролидин, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и тому подобные, или неорганическое основание, такое как трет-бутоксид натрия, карбонат калия, бис(триметилсилил)амид натрия, гидроксид кальция, карбонат натрия, гидроксид калия, карбонат цезия и тому подобные.

Соединение (4) можно получить, подвергая соединение (3) модифицированной реакции Митсунобу, как описано в публикации ХУаггеп е1 а1. I. СНет. 8ос., Регкш Тгапз. 1, 2001, 2983.

При этой реакции соединение (3) обрабатывают в любых температурных условиях от охлаждения

- 25 026380 до нагревания и предпочтительно от -20 до 80°С, обычно в течение от 0,1 ч до 3 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, в присутствии бис(диметилдитиокарбамата) цинка, азосоединения и соединения фосфора. Примеры используемых при этом растворителей конкретно не ограничиваются, но включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2дихлорэтан, хлороформ и тому подобные, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смесь. В качестве азосоединения, пригодно использование соединений азодикарбоновой кислоты, таких как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат, а в качестве соединения фосфора, например, пригодно использование трифенилфосфина.

Синтез исходного материала 2

Схема 24

(5) (6)

Соединение (6) можно получить, подвергая соединение (5) реакции Виттига.

При этой реакции соединение (5) обрабатывают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и предпочтительно от -20 до 80°С, обычно в течение от 0,1 ч до 3 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, в присутствии эквивалентного количества или избыточного количества метилтрифенилфосфония галогенида, такого как метилтрифенилфосфоний бромид в присутствии основания. Примеры используемых при этом растворителей конкретно не ограничиваются, но включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смесь. Примеры используемого при этом основания конкретно не ограничиваются, но включают бис(триметилсилил)амид натрия, н-бутиллитий, третбутоксид калия, этоксид натрия, метоксид натрия, гидрид натрия и тому подобные.

Синтез исходного материала 3

(где К^Ргос представляет защитную группу, В¹ представляет циклоалкильную группу, которая может быть замещена).

Соединение (9) можно получить, подвергая соединение (7) и соединение (8) реакции замещения. В этом случае реакцию проводят после превращения группы -ОН соединения (7) в уходящую группу, такую как месилоксигруппа (метансульфонилоксигруппа).

При этой реакции используют производное в виде мезилата соединения (7) и эквивалентное количество или избыточное количество соединения (8), и их смесь в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, предпочтительно, при температуре от 0 до 200°С и более предпочтительно при температуре от 20 до 120°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя. Примеры используемых при этом растворителей конкретно не ограничиваются, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. В некоторых случаях может иметь преимущество для гладкого течения реакции ее проведение в присутствии кислоты или основания. Примеры используемой при этом органической кислоты конкретно не ограничены, но включают уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и тому подобные, примеры используемой при этом неорганической кислоты конкретно не ограничиваются, но включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, гидросульфат калия и тому подобные, и примеры используемого при этом органического основания конкретно не ограничиваются, но включают пиридин, 2,6-лутидин (2,6-диметилпиридин), триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и тому

- 26 026380 подобные, примеры используемого при этом неорганического основания конкретно не ограничиваются, но включают карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, фосфат калия, карбонат цезия и тому подобные.

Соединение (10) можно получить превращением сложноэфирной группы соединения (9) в группу карбоновой кислоты реакцией гидролиза, а затем выполнением реакции циклизации.

Сначала реакцию гидролиза можно провести со ссылкой, например, на руководство Сгееие'к РгоΙοοΙίνο Сгоирк ίη Огдашс ЗуШНеДк (4'¹' Еб., 2006), Р. С. М. \Уи1к аиб Т. ^. Сгееие.

Затем продукт гидролиза, полученного из соединения (9), перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, и предпочтительно при температуре от 0 до 80°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя. Примеры используемых при этом растворителей конкретно не ограничиваются, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобные, Ы,Ы-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. В некоторых случаях для гладкого течения реакции предпочтительно ее проведение в кислотных условиях. Примеры используемой при этом кислоты конкретно не ограничиваются, но включают органические кислоты, такие как п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота и тому подобные, и неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота и тому подобные.

Синтез исходного материала 4

Соединение (12) можно получить реакцией гидролиза.

При этой реакции соединение (11) перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником и предпочтительно при температуре от 0 до 80°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя в присутствии основания, такого как гидроксид лития. Примеры используемых при этом растворителей конкретно не ограничиваются, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, спирты, такие как метанол, этанол, трет-бутанол и тому подобные, Ы,Ы-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, вода и их смесь.

Соединение (13) можно получить, подвергая соединение (12) и Ж-С(=О)-СН₂-Ж реакции замещения и реакции циклизации.

При реакции замещения используют соединение (12) и эквивалентное количество или избыточное количество Ж-С(=О)-СН₂-Ж, и их смесь перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 до 200°С и более предпочтительно при температуре от 20 до 120°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя. Примеры используемых при этом растворителей конкретно не ограничиваются, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобные, Ы,Ы-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. В некоторых случаях может иметь преимущество для гладкого течения реакции ее проведение в присутствии кислоты или основания. Примеры органической кислоты, используемой при этом, конкретно не ограничиваются, но включают, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и тому подобные, примеры используемой при этом кислоты конкретно не ограничены, но включают хлористо-водородную кислоту, серную кислоту, гидросульфат калия и тому подобные, и примеры используемого при этом органического основания конкретно не ограничиваются, но включают пиридин, 2,6-лутидин(2,6диметилпиридин), триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и тому подобные, примеры используемого при этом неорганического основания конкретно не ограничиваются, но

- 27 026380 включают, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, фосфат калия, карбонат цезия и тому подобные.

При реакции циклизации соединение после реакции замещения соединения (12) перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 до 200°С и более предпочтительно при температуре от 20 до 120°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя. Примеры используемого при этом растворителя конкретно не ограничиваются, но включают спирты, такие как метанол, этанол, трет-бутанол, 2-метилбутан-2-ол и тому подобные, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобные, Ν,Νдиметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. В некоторых случаях может иметь преимущество для гладкого течения реакции ее проведение в присутствии кислоты или основания. Примеры органической кислоты, используемой при этом, конкретно не ограничиваются, но включают уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и тому подобные, примеры используемой при этом кислоты конкретно не ограничен, но включают хлористо-водородную кислоту, серную кислоту, гидросульфат калия и тому подобные, и примеры используемого при этом органического основания конкретно не ограничиваются, но включают пиридин, 2,6-лутидин(2,6-диметилпиридин), триэтиламин, диизопропилэтиламин, трет-бутоксид калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и тому подобные, примеры используемого при этом неорганического основания конкретно не ограничиваются, но включают, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, фосфат калия, карбонат цезия и тому подобные.

Соединение (14) можно получить реакцией соединения (13) и реагента Ловессона.

При этой реакции соединение (13) перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 до 80°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя, в присутствии реагента Ловессона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитипдифосфетан-2,4-дисульфида). Примеры используемых при этом растворителей конкретно не ограничиваются, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобные, диметилсульфоксид, ацетонитрил и их смесь.

Синтез исходного материала 5

Соединение (21) можно получить реакцией Манниха и реакцией элиминации соединения (2).

При этой реакции смесь соединения (2), Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилметандиамина и уксусной кислоты перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 до 80°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя. Примеры используемых при этом растворителей конкретно не ограничиваются, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. Затем к смеси добавляют уксусный ангидрид, и смесь перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 до 80°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя. Примеры используемого при этом растворителя описаны выше.

Соединение (22) можно получить, подвергая соединение (21) реакции типа Кори-Чайковского.

При этой реакции используют соединение (21) и эквивалентное количество или избыточное количество йодида триметилсульфоксония, и их смесь перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 до 200°С и более предпочтительно при температуре от 20 до 120°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя в присутствии основания. Примеры используемого при этом растворителя конкретно не ограничиваются, но включают спирты, такие как метанол, этанол, трет-бутанол и тому подобные, ароматические углеводо- 28 026380 роды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. В некоторых случаях может иметь преимущество для гладкого течения реакции использование предварительно образованной смеси основания и йодида триметилсульфоксония и добавление смеси к соединению (21). Примеры используемого при этом неорганического основания конкретно не ограничиваются, но включают, гидрид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, фосфат калия, карбонат цезия и тому подобные.

Синтез исходного материала 6

Схема 28

Соединение (11) можно получить, подвергая соединение (6) реакции с цианатом серебра. Эту реакцию можно проводить, используя такие же условия, как для реакции соединения (15) с цианатом серебра в способе получения 1, за исключением использования избытка трет-бутанола в присутствии триэтиламина, вместо избытка ΝΗ₃ на стадии циклизации.

Синтез исходного материала 7

Схема 29

Соединение (23) можно получить, подвергая соединение (3) реакции с нуклеофильным реагентом метилирования и реакции дегидратации.

При этой реакции смесь соединения (3) и нуклеофильного реагента метилирования перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником и предпочтительно при температуре от -78 до 80°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя. Примеры используемых при этом растворителей конкретно не ограничиваются, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, и их смесь. Примеры используемого при этом нуклеофильного реагента метилирования конкретно не ограничиваются, но они включают бромид метилмагния, хлорид метилмагния, йодид метилмагния, метиллитий и тому подобные.

После стадии метилирования к реакционной смеси добавляют кислоту, и реакционную смесь перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 до 80°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней. Примеры органической кислоты, используемой при этом, конкретно не ограничиваются, но включают уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и тому подобные, примеры используемой при этом неорганической кислоты конкретно не ограничены, но включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, гидросульфат калия и тому подобные.

Соединение (24) можно получить, подвергая соединение (23) реакции циклизации.

Во-первых, смесь соединения (23) и сульфонилгалогенид перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от -18 до 50°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным для реакции, или без растворителя в присутствии основания. Примеры используемого при этом сульфонилгалогенида конкретно не ограничиваются, но включают метансульфонилхлорид, тосилхлорид и тому подобные. Примеры используемых при этом растворителей конкретно не ограничиваются, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобные, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобные, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. Примеры используемого при этом органического основания конкретно не ограничиваются, но включают пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν- 29 026380 метилморфолин, метиллитий, н-бутиллитий и тому подобные, или неорганическое основание, такое как карбонат калия, бис(триметилсилил)амид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия и тому подобные. В некоторых случаях соединение (23) можно предварительно обработать основанием для гладкого течения реакции перед добавлением сульфонилгалогенида.

После стадии сульфонилирования, к реакционной смеси добавляют основание. И реакционную смесь перемешивают в любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения в сосуде с обратным холодильником, предпочтительно, при температуре от 0 до 80°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней. Примеры используемого при этом органического основания конкретно не ограничиваются, но включают пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, метиллитий, нбутиллитий и тому подобные, или неорганическое основание, такое как карбонат калия, бис(триметилсилил)амид калия, карбонат натрия, гидроксид калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия и тому подобные.

Соединения формулы (I) могут быть выделены и очищены в виде их свободных соединений, солей, гидратов, сольватов или полиморфных кристаллических веществ. Соли соединения формулы (I) можно получить проведением обычной реакции образования соли.

Выделение и очистку проводят путем использования таких операций, как экстрагирование, фракционная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии и тому подобных.

Различные изомеры соединений можно получить выбором соответствующего исходного соединения или выделить среди изомеров путем использования разности физико-химических свойств. Например, оптические изомеры можно получить посредством общего способа проектирования оптического разделения рацемических продуктов (например, фракционной кристаллизации для индукции солей диастереомеров оптически активными основаниями или кислотами, хроматографии с использованием хиральной колонки или тому подобных, и других способов), и, к тому же, изомеры можно также получить из соответствующего оптически активного исходного соединения.

Фармакологическая активность соединений формулы (I) была подтверждена показанными ниже испытаниями.

Пример испытания: Ингибирование активности бета-секретазы

Пример испытания 1. Измерение ингибирования ВАСЕ1 путем передачи энергии флуоресцентным резонансом (ЕКЕТ)

Активность испытуемых соединений определяли измерением ингибирования ими активности ВАСЕ1 относительно флуоресцентного субстрата. Эксперименты выполняли со ссылкой на процедуру, описанную в публикации ЕгтойеГГ, с1 а1. (ВюсНетПгу 39:12450-12456 (2000), положения который в полном объеме включены в настоящее описание путем ссылки). Вкратце, единицу рекомбинантной протеазы ВАСЕ1 получали из экспрессирующего вектора Е. Сой в качестве телец включения, проводили рефолдинг и очищали, как описано в публикации Ьт, е1 а1., (Ргос. Ναι. Асай. δα. 97:1456-1460 (2000)). Закупали флуорогенный субстрат, МСА-§ЕУХЕПАЕРК(ПХР)-№Н₂ (8ЕЦ ГО N0:1) (М-2485, Васйет Атепсак, Тоггапсе, Сайр). Субстрат был получен из 10 аминокислот человеческого белка-предшественника амилоида (АРР) со шведскими вариантными аминокислотами в участке расщепления бета-секретазы. Концевая аминокислота была модифицирована из аргинина в лизин для содействия дериватизации функциональной группой для выявления автофлуоресценцией. Аминокислотная последовательность сердцевинного пептида субстрата представляет собой ЗЕУНСЭЛЕРК (8ЕЦ ГО N0:2). Аминоконец дериватизировали (7-метоксикумарин-4-ил)ацетилом (МСА), а эпсилон-амин боковой цепи лизина концевого остатка (К в последовательности ЗЕУХЕПАЕРК (8ЕЦ ГО N0:2)) дериватизировали 2,4-динитрофенилом (ΌΝΡ). Анализы выполняли в буфере 0,1М ацетата натрия, рН 4,4, 0,08% 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]пропансульфонат (СНАР8), 0,005% Т\уееп 80. Фермент ВАСЕ1 (в конечной концентрации 65 нМ) предварительно инкубировали с испытуемым соединением в течение 15 мин при комнатной температуре. Интенсивность флуоресценции измеряли через 60 мин после добавления субстрата (конечная концентрация 3 мкМ) прибором Тесап §айге2™. Использовали длину волн возбуждения 328 нм длину волн эмиссии 393 нм. Для расчета % ингибирования, интенсивность флуоресценции без соединения определяли как величину для 0% ингибирования, и интенсивность флуоресценции без фермента определяли как величину для 100% ингибирования. Величины КС, рассчитывали с использованием программного обеспечения ОгарйРай Ргйт версии 5.

Кроме того, константы ингибирования, Κι, определяли, как описано в публикации ЕгтоПеГГ е1 а1. (Вюсйет18йу 39:12450-12456 (2000)). Вкратце, гидролиз флуорогенного субстрата для серии смесей с постоянной концентрацией фермента, но увеличивающейся концентрацией ингибитора проводили таким же образом как описано в способе для примера испытания 1. Количественное определение ферментов достигали титрованием активного участка с использованием ингибитора прочного связывания. Константу ингибирования, Κι, определяли по графику зависимости активности от концентрации ингибитора на основании уравнения, описанного в публикации ЕгтойеГГ, е1 а1. (ВюсПетПгу 39:12450-12456 (2000)).

Результаты исследования репрезентативных соединений показаны ниже в табл. 1.

Определяли константы ингибирования Κι соединений примеров 89 и 98, раскрытых в подробном

- 30 026380 описании опубликованной международной заявки \УО 2011/123674. В результате, величина Κι соединения примера 89 составила 0,241 мкМ, а величина Κι соединения примера 98 составила 4,087 мкМ.

При этом структура соединения примера 89, раскрытого в подробном описании опубликованной международной заявки \УО 2011/123674, представляет собой

и это соединение представляет собой рацемическую смесь. Структура соединения примера 98, раскрытого в \УО 2011/123674, представляет собой

и это соединение представляет собой рацемическую смесь.

Результаты исследования репрезентативных соединений показаны ниже в табл. 1.

Пример испытания 2. Измерение ингибирования ВАСЕ1 с использованием передачи энергии флуоресцентным резонансом с временным разрешением (ТК-РКЕТ)

Активность соединений также измеряли, используя другой флуорогенный субстрат, субстрат ТгиΡοίηΐ ВАСЕ1 Еи-СЕАМ.ОАЕЕК-ОШ 7 (δΕΟ ΙΌ Ш:3) (ΑΌ0258, Регк1иЕ1тег, Βοβΐοη Мазз.). Этот субстрат также имел шведские вариантные аминокислоты в участке расщепления β-секретазы с флуоресцентным хелатом европия (Ей), соединенным с одним концом и гасителем флуоресценции европия (ΟδΥ7), соединенным с другим концом через лизин. Если образец содержит активность ВАСЕ1, то хелат Ей и гаситель будут разделяться по мере расщепления субстрата. Сигнал Ей увеличивается, и его можно измерить флуорометрией с разрешением во времени, Еиу181ои™, через 30 мин после добавления субстрата (конечная концентрация 300 нМ).

Эксперимент в основном проводили подобно тому, как в описанном выше примере испытания 1.

Результаты исследования репрезентативных соединений показаны ниже в табл. 1.

Пример испытания 3. Измерение ингибирования продукции АР в клетке

Активность соединений в отношении активности ВАСЕ1 определяли в клеточном анализе продукции Αβ. Клетки нейробластомы человека δΚ-N-ΒΕ(2) (АТСС № СКЬ-2271) высевали в концентрации 96000 клеток/лунку/100 мкл в 96-луночные планшеты в среде КРМ11640/10% фетальная телячья сыворотка (ΡΒδ)/пенициллин-стрептомицин и культивировали в течение 24 ч при 37°С в 5% СО₂. Испытуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде и разбавляли диметилсульфоксидом и помещали в среду КРМ11640/5% ΡΒδ/пенициллин-стрептомицин (конечная концентрация диметилсульфоксида составляет 0,5%). Культуральную среду в 96-луночных планшетах замещали 125 мкл/лунку средой, содержащей испытуемые соединения. После инкубации в течение 6 ч при 37°С, в 5% СО2, 30 мкл среды переносили в свежий 96-луночный планшет и использовали для анализа А¹340 набором для ферментного иммуносорбентного анализа (ЕЬКА) (#27718, Ιιηιηιιηο-Βίο1ο§ίο;·ι1 ЬаЪогаЮпез, .Гараи), в соответствии с протоколом производителя. Жизнеспособность клеток измеряли люминесцентным анализом жизнеспособности клеток СеПТйег-ОМ™ ЕиттезсеШ Се11 νί;ώί1ίΙν Аззау (#7571, Рготеда) после удаления 30 мкл среды для анализа Ар. Субстрат СеНТПег-СО растворяли в буфере СеПТНег-СК и добавляли в планшеты в количестве 95 мкл/лунку. После встряхивания планшетов в течение 2 мин, весь образец переносили в белый 96-луночный планшет, и люминесценцию измеряли для количественного определения АТФ как показателя жизнеспособности клеток. Концентрацию АР, измеренную ЕЬКА, нормализовали жизнеспособностью соответствующих клеток. Величины 1С₅₀ рассчитывали с использованием программного обеспечения СгарЬРай Рпзт в версии 5.

Результаты исследования репрезентативных соединений показаны ниже в табл. 1.

Пример испытания 4. Снижение содержания АР в мозге у крыс

Воздействия на снижение содержания АР в мозге у крыс определяли со ссылкой на способ, описанный в международной заявке № XVО 2012/054510. Было подтверждено, что некоторые из соединений формулы (I) проявляют уменьшение содержания АР в мозге у крыс. Конкретно, испытание проводили описанным ниже способом.

Препаративная форма

Испытуемые соединения получали в носителе из 35% ΗΡβϊί'Ό в Н₂О. Испытуемое соединение включали в состав препаративной формы в день перорального введения. Дозы (см. табл. 1) были основаны на эквиваленте свободного основания. Обработку ультразвуком при необходимости использовали для содействия составлению препаративной формы.

- 31 026380

Виды животных, используемых для испытаний

Самцов крыс Зргадие-ЭаЮеу (150-300 г) получали у компании СЬаг1е8 Ккег 1арап (АЬидк 1арап). И им давали возможность акклиматизироваться в течение приблизительно 4 дней. Корм и воду предоставляли животным без ограничений в течение хода всего исследования. Животных обследовали визуально для оценки состояния здоровья перед включением в группу исследования, и их рандомизировали в группы лечения и контроля для достижения сходных величин массы тела в группах. Вводимый раствор (объем дозы 5 мл/кг) вводили непосредственно в желудок, используя иглу для принудительного кормления грызунов через зонд. Животные контрольной группы получали перорально эквивалентный объем носителя.

Способы взятия проб

В некоторое время после введения (например, через 3 ч; см. табл. 1), животных подвергали эвтаназии изофлюраном. Кровь забирали из нижней полой вены, используя шприц, промытый ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислотой) 2К и помещали на лед. Плазму отделяли, используя центрифугирование при 15000 об/мин (20400х§) в течение 5 мин при 4°С и затем хранили при -80°С. После взятия пробы крови, из большой цистерны осторожно забирали СЗР (спинномозговую жидкость), используя иглу 29 калибра после быстрого разреза для обнажения атлантозатылочную мембрану. Образцы СЗР центрифугировали при 15000 об/мин (20400х§) в течение 5 мин для подтверждения отсутствия загрязнения кровью и хранили при -80°С. Сразу после декапитации гиппокамп выделяли на льду и быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С.

Экстрагирование Αβ42 мозга

Фрагменты гиппокампа взвешивали в замороженном состоянии. Добавляли 10-кратный объем (мас.:об.) ТВЗ (солевого раствора, забуференного ТгЬ) с добавлением мини таблетки полного ингибитора протеазы (по каталогу номер: 11 836 153 001, КосЬе О1адп08Ьс8, 1п, ИЗА). Гиппокампы гомогенизировали, используя обработку ультразвуком на льду в пробирке микроцентрифуги. Полученные в результате гомогенаты центрифугировали при 100000хд в течение 1 ч в охлаждаемой центрифуге при 4°С. Супернатанты собирали в виде растворимой фракции.

Определение Αβ42

Концентрацию Аβ42 в экстракте гиппокампа, плазме и спинномозговой жидкости анализировали, используя ЕЬ1ЗА (ЕЬ1ЗА Аβ42 человека/крысы, по каталогу номер 292-64501, \Уако Риге СЬеш1са1 1пби5Ьге8, Ыб. бараи). Каждую концентрацию Аβ42 делили на среднюю концентрацию Аβ42 в группе, получавшей лечение носителем, и эти отношения переводили в процентные доли.

Результаты исследования репрезентативных соединений показаны ниже в табл. 1.

Пример испытания 5. Анализ ЬЕКС (гена, родственного человеческому гену Е1Ьег-а-до-до)

Ингибирование ЬЕКС

Ток калия ЬЕКС измеряли в клетках яичников китайских хомячков К1 (СНО), стабильно экспрессирующих ЬЕКС. Эксперименты выполняли, используя автоматизированную планарную систему фиксации потенциала СРа1сЬ НТX (ЗорЫоп Вюваепсе А/З). Подачу давления для образования гигаомного контакта и конфигурацию фиксации потенциала всей клетки устанавливали, используя программного обеспечения анализа СРа1сЬ. Эксперименты фиксации потенциала выполняли в режиме фиксации напряжения и регистрировали токи во всей клетке. Применяли следующий протокол стимуляции для исследования воздействий соединений на калиевый канал ЬЕКС.

Мембранный потенциал удерживали на уровне -80 мВ и повторно (через каждые 15 секунд) деполяризовывали до +20 мВ в течение 4800 миллисекунд после импульса до -50 мВ в течение 20 миллисекунд, что служило для определения исходного уровня, далее следовала стадия реполяризации до -50 мВ в течение 5000 миллисекунд для оценки амплитуды следового тока. Эксперименты проводили при комнатной температуре.

Эффекты соединений определяли по кумулятивным нанесениям увеличивающихся 6 концентраций и рассчитывали в виде блокированного тока в процентах. Точки данных согласовывались с уравнением Хилла для расчета концентраций ингибирования на половину максимума (1С₅₀). Для некоторых соединений максимальная концентрация соединений, испытанная в анализе, составила 10 мкМ. Если при концентрации соединения 10 мкМ достигалось ингибирование менее чем 50%, то 1С₅₀ регистрировали как больше 10 мкМ.

Испытуемый раствор включает:

Внеклеточный раствор: 2 мМ СаС1, 1 мМ М§С1₂, 10 мМ НЕРЕЗ (Ы-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы'-2этансульфоновая кислота), 4 мМ КС1, 145 мМ ЫаС1 и 10 мМ глюкозы; и рН доводили до 7,4 ЫаОН, внутриклеточный раствор: 5,374 мМ СаС1₂, 1,75 мМ М§С1₂, 10 мМ НЕРЕЗ, 10 мМ ЕСТА (этиленгликольтетрауксусной кислоты), 120 мМ КС1 и 4 мМ АТФ, и рН доводили до 7,2 КОН.

Селективность ЬЕКС

Селективность ингибирования ВАСЕ1 относительно ингибирования ЬЕКС рассчитывали делением 1С₅₀ ЬЕКС на К1 ВАСЕ1. Результаты исследования репрезентативных соединений показаны ниже в табл. 1. Как указано выше, некоторые результаты анализа ЬЕКС в силу необходимости представлены как

- 32 026380 больше 10 мкМ. Использование этих величин при расчете селективности непременно вызовет такую характеристику величин селективности как больше или больше чем рассчитанное отношение.

Определяли величины 1С₅₀ НЕКС соединений примеров 89 и 98, описанных в подробном описании опубликованной международной заявки УО 2011/123674. В результате, величина 1С₅₀ соединения примера 89 составила 0,44 мкМ, а величина 1С₅₀ соединения примера 98 составила 9,46 мкМ. Кроме того, рассчитывали величины селективности ингибирования ВАСЕ1 относительно ингибирования НЕКС этих соединений. В результате, величина селективности соединения примера 89 составила 1,8, а величина селективности соединения примера 98 составила 2,3.

Считают желательным, чтобы соединения проявляли свой первичный фармакологический эффект с селективностью относительно ингибирования НЕКС (1ат1езоп е! а1. I. Меб. СЬеш. 2006, 49, 5029). Считают, что соединения с более низкой селективностью в отношении НЕКС имеют более высокий риск вызова удлинения интервала ()Тс (корригированный интервал ЦТ), что может, в конечном счете, привести к вызванной лекарственным средством аритмии и к случаям внезапной смерти. Например, признано, что селективность в отношении НЕКС, примерно в 10 или менее раз превышающая ингибирование НЕКС, связана с опасением относительно наличия высокого риска удлинения интервала ()Тс (Копдзати! е! а1. Еиг. I. РНагтасо1. 2002, 450, 37, и Μίποΐΐί, Сагбю1ох1сйу оЕ №>п-Сагбюуа8си1аг Огицз. УПеу, 2010, р. 65), в то время как признано, что более благоприятны соединения с селективностью, примерно в 100 раз или более превышающей ингибирование НЕКС (Ра]оиНезН е! а1. Вюогд. Меб. СЬет. Бей. 2012, 22, 4153; М1сНей е! а1. I. Меб. СНет. 2010, 53, 374).

Результаты исследования репрезентативных соединений показаны ниже в табл. 1.

В табл. 1 Пример означает номер примера, и Пример испытания X относится к описанному выше протоколу, используемому для получения данных. К тому же, обозначение КР перед цифрой показывает соединение контрольного примера.

Таблица 1

Пример	Пример испытания 1 1С5о (мкМ)	Пример испытания 1 ВАСЕ1 МСА Κί (мкМ)	Пример испытания 2 1С5о (мкМ)	Пример испытания 3 1С5о (мкМ)	Пример испытания 4 снижение уровня Αβ42 Ш	Пример испытания 5 НЕКС 1С50 (мкМ)	Пример испытания 5 селективность к НЕКС
КР 1а	73,3
КР 1Ь	138
КР 2	59, б
КР 3	33,8
КР 4	12, б			7,2		>10
КР 5	1,56			0,59		>10
КР б	11,7			3, 9		>10
КР 7а	39,0
КР 7Ь	39,7
КР 9а	17,3					>10
КР 9Ь	24,4					>10

КР 8	61,3
КР 10	7,21					>10
КР 11а	15, 6
КР 11Ь	17, 4
КР 12а	38,7
КР 12Ь	81, 3
КР 13а	11/ 1
КР 13Ь	19, 3
КР 14а	19, 0
КР 14Ь	44,2
КР 15а	1,72			1/ 1		>10
КР 15Ь	1, 01			0,44		7,93
КР 16а	9, 54					>10
КР 16Ь	4,57			4, 8		>10

- 33 026380

РР 17	30,2					>10
РР 18	41,3
РР 19	2,31			0, 43
РР 20			2,71	0, 58
РР 21			1, 35	0, 41
РР 22			2, 60	2,9
РР 23	0, 519			0, 90
РР 24	37, 9		32, У
РР 25	36, 9
РР 26	3,75			0,069
27	0,0822	0,0382		0,0094		>10	>262
28	0, 154	0, 117		0,019		>10	>86
РР 29	0, 276	0, 240		0,022		>10	>42
30	0,0975	0,0515		0, 0023		>10	>194
РР 31	1,06	1,03		0,061		>10	>10
РР 32	0, 418	0, 373		0,022		2, 17	6

РР 48	1/ 13			0, 69
РР 51а	48, 6					>10
РР 51Ь	0, 172	0, 137		0,072		>10
РР 52а	0, 161			0,075		4, 83
РР 53Ь	0, 157	0, 123		0,099		>10
РР 54	0, 406			0,079		>10
РР 56				0, 74		>10
РР 57	3,69			0, 61		3, 48
РР 58	1,48			0, 18		5, 81
РР 59	1,11			0,076		6, 9
РР 60	1,48			0, 16		2,78
РР 61				0, 35		9, 22
РР 62			1,33	1/0		4, 43
РР 63	7,90			3,3		4, 48

- 34 026380

КР 64	6, 12			2,3		1, 67
КР 65			0,388	0,049		9, 77
КР 66			135			>10
КР 67			96, 5			>10
КР 68	0, 345			0, 50		6, 05
КР 69	0, 397			0,040		>10
КР 70	1,75			0, 96		>10
КР 71	1,08			0, 11		>10
КР 72	0, 817			0,068		8,22
КР 73	0, 827			0,070
КР 74	35, 4
КР 75	3, 67			1,1		>10
КР 76	13,4					>10
КР 77	1,43			0, 92		>10

КР 78	2,05			1/3		>10
КР 79	1, 69			0, 45		>10
КР 80	1/91			0, 71		>10
КР 81	1,89			0, 51		>10
КР 82	0, 348			0,036		>10
КР 83	0, 285	0, 255		0,047		>10
КР 84	0, 735			0, 41		>10
КР 85	0, 319			0,077		>10
КР 86	0, 143	0, 107		0,058		7, 94
КР 87	1,55			0, 43
КР 88	2,51			1/4		>10
КР 89	4, 67					>10
КР 90	0, 901			0, 50		>10
КР 91	0, 656			0, 34		>10

КР 92	0, 124	0,0879		0,037		5, 34
КР 93	0, 629			0, 37		>10
КР 94	0, 862			0, 38		>10
КР 95	0, 740			0, 41		>10
КР 96	0, 126	0, 868		0,022		>1
КР 97	20,2			2, 6		>10
КР 98	64, 1					>10
КР 99	2,97			1/9		>10
КР 100	2, 62			0, 25		>10
КР 101	7, 65					5, 28
КР 102	1, 61			0, 24		>10
КР 103	2,19			0, 45		>10
КР 104			1, 13	0, 30		3, 25
КР 105	2,94			0, 34		7, 9

- 35 026380

РР 106	1, 83			0, 16		5, 75
РР 107	1, 06			0,46		2,91
РР 108	0,383	0,354	0, 316	0, 096		9, 4
РР 109	0,152	0,120		0, 048		>1
РР 110	0, 137	0,0904		0,0092		>1
РР 111	0,287	0,252		0,14		1,98
РР 112	0,400			0, 66		4,32
РР 113	1, 11			0,47
РР 114	68,3
РР 115	3, 31			1, 1		>10
РР 116	1,27			0,70		>10
РР 117	4, 40			3, 0		>10
РР 118	1, 81			0,99		>10
РР 119	3, 56

РР 134	3, 63
РР 135	3,27			1,8
РР 136	0, 635			0, 66
РР 137	0, 773			0, 83
РР 138	1, 67			1/5
РР 139	0, 252	0,215		0, 14
РР 140	0, 389			0, 41
РР 141	0, 903			1, 30
РР 142	0, 401			0, 15		>1
РР 143	1,26
РР 144	0, 879			0, 46
РР 145	0, 933
РР 146	0, 226	0, 188		0, 21
РР 147	0, 621			0, 17

- 36 026380

КР 148	0, 614			0, 48
КР 149			1, 593	1,1
КР 150			0, 759	0, 45
КР 151	1,36			0,28
КР 152	0, 688			0, 11
КР 153	1,13			0, 13
КР 154			0, 313	0,032		>1
КР 155			0, 786	0, 63
КР 156	2, 61			0, 18
КР 157	2,80			0, 66
КР 158	0, 930			0,37
КР 159	2,12
КР 160	0, 981
КР 161	1,41

КР 162	1, 04
КР 163			1, 064
КР 164			2, 314
КР 165	0,760
КР 166	3, 63
КР 167	0,869
КР 168			0, 760	0,31
КР 169	1/ 41		0, 859	0,90
КР 170	1, 00		0, 588	0,40
КР 171	2,24		3,04	3, 1
КР 172	2,24		2,16
КР 173	0,401		0, 239	0, 073
КР 174	3, 35		2,18	3, 4
КР 175	3, 23		1,55

КР 176			0,994	0, 85
КР 177			2, 12	1,5
КР 178	1, 15		0,747	0, 81
КР 179	3,24		2, 06	1,4
КР 180	2,03		1,77	0, 49
КР 181	2,59		2, 13	0, 82
КР 182			1, 45	2,5
КР 183	1,08		0,880
КР 184	2,82		2,72
КР 185	2,05		1,27	0, 76
КР 186			2, 42
КР 187	3,16		1, 92
КР 188	50, 6					>10
КР 189	0, 661	0, 623		0,043		>10	>16
190	0, 125	0,0835		0,0041		>10	>120

- 37 026380

РР 191	0, 248	0, 215		0,027		>10	>47
РР 192	0, 318	0, 280		0,030		>10	>36
КР 193	1,04			0,081		>10	>120
РР 194	0, 349	0, 313		0,028		4, 91	16
195	0, 109	0,0645		0,0032		>10	>155
РР 196	0, 380	0, 342		0,053		3, 65	11
197	0, 118	0,0720		0,0057		>10	>139
РР 198	14,9					>1
РР 199	0, 736			0, 24		4,25
РР 200	0, 128	0,0921		0,026		>10
РР 201	0, 113	0,0711		0,0087
РР 202	0, 145	0, 113		0,026		7,73
РР 203	0, 109	0,0676		0,0049
РР 204	0, 388			0, 24		>10
РР 205	0, 126	0,0825		0,022		5, 22

РР 206	4,91			>30		>10
РР 207	0, 460			0, 16		>10
РР 208	7,76			б, 1		>10
РР 209	2,00			0, 83		>10
РР 210			4, 95			3,7
РР 211			19, 4
РР 212	17, 6					>10
РР 213			39, 6	6, 3		>10
РР 214	40,3
РР 215	1,21			0, 24		>10
РР 216	55, 8
218	0,0447	0,0103		0,00078	24% (3 мг/кг, 2,5 часа) 31% (10 мг/кг, 2,5 часа)	20, 67	2007
219	0,0444	0,0102	0,0418	0,0022		>10	>980

220	0,0765	0,0429		0,0031	21% (3 мг/кг, 1,5 часа) 27% (10 мг/кг, 1,5 часа)	>10	>233
221	0,0818	0,0378		0,00016	24% (1 мг/кг, 3 часа) 42% (3 мг/кг, 3 часа)	3, 25	86
222	0, 138	0,0915		0,00062		>10	>109
223	0,0991	0,0612		0,0031	19% (1 мг/кг, 3 часа) 34% (3 мг/кг, 3 часа)	20,77	339
224	0,0914	0,0527		0,00063	21% (1 мг/кг, 3 часа) 35% (3 мг/кг, 3 часа)	15, 1	287
227	0, 107	0,0792		0,0080		>10	>126
228а	30,3	30,2				>10	>0,3
229а	47, 6% ингибирование при 3 0 мкМ

Как описано выше, было подтверждено, что репрезентативные соединения формулы (I) обладают активностью ингибирования β-секретазы, активностью ингибирования продукции Άβ и активностью в

- 38 026380 отношении снижения уровня Аβ, и поэтому их можно применять по поводу заболеваний или состояний, связанных с и/или опосредованных активностью β-секретазы, гидролизом участка расщепления βсекретазы белка-предшественника амилоида, и/или накоплением белка β-амилоида, таких как глаукома, МС (Легкое когнитивное нарушение) или болезнь Альцгеймера, главным образом, болезнь Альцгеймера или тому подобные.

Определение абсолютной стереохимии спектрометрией вибрационного кругового дихроизма (УСС)

Измерения

Инфракрасные и УСС спектры регистрировали на спектрометре вибрационного кругового дихроизма (УСО) Бю 1оок СЫгаПК-2Х™.

Инфракрасные и УСЭ спектры измеряли в растворе СИС1₃, помещенном в ячейку с каналом длиной 100 мкМ с окнами ВаР₂ при разрешении 4 см^-1, и сбор их данных выполняли в течение 5 ч.

Расчеты

Конформационные поиски осуществляли путем использования программы СООТЪЕХ™ в версии 6.

Оптимизацию геометрии и расчеты теоретических инфракрасных и УСИ спектров осуществляли, используя теорию функциональной плотности с функциональным Β3ΕΥΡ и базисным набором 6-31О(й) программного обеспечения Саи881ап 09.

Путем сравнения измеренных и рассчитанных спектров определяли абсолютную стереохимию соединений примеров 228а и 228Ь, примеров 229а и 229Ь, примеров 225а и 225Ь. На основании абсолютной стереохимии соединений примеров 228Ь и 229Ь определяли абсолютную стереохимию их предшественника, соединения контрольного примера 226.

Порошковая рентгеновская дифракция

Порошковую рентгеновскую дифракцию измеряли, используя дифрактометр ИСАКИ КЮТ-ТТКП, в условиях трубки: Си, ток трубки: 300 мА, напряжение трубки 50 кВ, ширина отбора образцов: 0,02°, скорость сканирования: 4°/мин, длина волн: 1,54056 ангстрем и угол дифракции измерения (28): от 2,5 до 40°.

Кроме того, термин примерно в характерных пиках порошковой рентгеновской дифракции, показанных при углах 2Θ, обозначает ±0,2°, в другом варианте осуществления, ±0,1°. Каждый кристалл может характеризоваться спектром порошковой рентгеновской дифракции, но при порошковой рентгеновской дифракции, интервалы кристаллической решетки и общие профили важны для идентификации кристаллов с точки зрения свойств данных, и, поскольку относительная интенсивность может слегка варьироваться в зависимости от направления роста кристалла, размера частиц и условий измерения, его не следует трактовать однозначно.

Композиции

Фармацевтическую композицию, содержащую один или два или более видов соединения, представленного формулой (I) или его солями в качестве активного ингредиента, можно получить, используя эксципиенты, которые обычно используются в данной области, то есть эксципиенты для фармацевтического препарата, носители для фармацевтического препарата и тому подобные.

Фармацевтически приемлемый носитель относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, отличному от активного ингредиента, который является нетоксичным для индивида. Фармацевтически приемлемый носитель включает без ограничения буфер, эксципиент, стабилизатор или консервант.

Введение можно осуществлять или путем перорального введения посредством таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и тому подобных форм, или парентерального введения, такого как внутрисуставные, внутривенные или внутримышечные инъекции и тому подобные, суппозиторий, глазных растворов, глазных мазей, трансдермальных жидких препаратов, мазей, трансдермальных систем, трансмукозальных жидких препаратов, трансмукозальных систем, ингаляторов и тому подобных.

Твердая композиция для применения при пероральном введении в соответствии с настоящим изобретением используется в форме таблеток, порошков, гранул или тому подобных форм. В такой твердой композиции один или несколько активных ингредиент(ов) смешивают по меньшей мере с одним неактивным эксципиентом. В соответствии с обычным способом, композиция может содержать неактивные добавки, такие как лубрикант, такой как стеарат магния, дезинтегрант, такой как карбоксиметилкрахмал натрия и тому подобные, стабилизатор или средство, содействующее солюбилизации. При необходимости, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром или пленкой гастро- или энтеросолюбильного покрывающего вещества.

Жидкая композиция для перорального введения содержит фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или тому подобные, а также содержит в целом используемые инертные разбавители, например, очищенную воду или этанол. В дополнение к инертному разбавителю, жидкая композиция может также содержать вспомогательные средства, такие как средство, содействующее солюбилизации, увлажняющее средство и суспендирующее средство, подсластители, отдушки, ароматизаторы и антисептики.

Инъекционные препараты для парентерального введения включают препараты в виде стерильных водных и неводных растворов, суспензий и эмульсий. Водный растворитель включает, например, дис- 39 026380 тиллированную воду для инъекций и физиологический солевой раствор. Примеры неводного растворителя включают спирты, такие как этанол. Такая композиция может, кроме того, содержать тоническое средство, антисептик, увлажнитель, эмульгатор, диспергирующее средство, стабилизатор или средство, содействующее солюбилизации. Их стерилизуют, например, фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр, смешиванием бактерицидного средства или облучением. Кроме того, их можно также применять путем получения стерильной твердой композиции и растворения или суспендирования ее в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекции перед его применением.

Средство для наружного применения включает мази, пластыри, кремы, гели, припарки, аэрозоли, лосьоны, глазные капли, глазные мази и тому подобные. Эти средства содержат в целом используемые мазевые основы, основы лосьонов, водные или неводные жидкие препараты, суспензии, эмульсии, и тому подобные.

В качестве трансмукозальных средств, таких как ингаляционное средство, трансназальное средство и тому подобные, применяют в форме средств в твердом, жидком или полутвердом состоянии, и их можно получить в соответствии с обычно известным способом. Например, к нему можно соответствующим образом добавить известный эксципиент, а также средство, регулирующее рН, антисептик, поверхностно-активное вещество, смазывающее средство, стабилизирующее средство, загуститель или тому подобные. Для их введения можно использовать соответствующее устройство для ингаляции или инсуффляции. Например, соединение можно вводить отдельно или в препаративной форме в виде порошковой смеси или в виде раствора или суспензии в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, используя общеизвестное устройство или распылитель, такое как ингаляционное устройство дозированного введения и тому подобные. Ингалятор сухого порошка или тому подобные устройства могут быть предназначены для однократного или многократного применения, и можно использовать сухой порошок или содержащую порошок капсулу. Альтернативно, такой ингалятор может быть представлен в форме устройства, такого как аэрозольный баллончик, с содержимым, находящимся под избыточным давлением, в котором используется соответствующее выталкивающее средство, например, подходящий газ, такой как хлорфторалкан, гидрофторалкан, диоксид углерода и тому подобные, или другие формы.

При пероральном введении суточная доза, в целом, составляет от примерно 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела, введенные одной порцией или 2-4 дробными порциями. В случае внутривенного введения суточную дозу можно вводить в количестве примерно от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, один раз или два или более раз в день. Кроме того, трансмукозальное средство вводят в дозе примерно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела, один раз или два или более раз в день. При принятии решения о введении соответствующей дозы в каждом отдельном случае учитывают симптомы, возраст и пол индивида и тому подобные факторы.

Соединение формулы (I) можно применять в комбинации с различными терапевтическими или профилактическими средствами по поводу заболеваний, при которых соединение формулы (I) считается эффективным, как описано выше. Комбинированный препарат можно вводить одновременно или отдельно или через желаемый интервал времени. Препараты, подлежащие совместному введению, могут представлять собой смесь или могут быть получены отдельно.

Примеры

Ниже способы получения соединения формулы (I) будут подробнее описаны со ссылкой на примеры. К тому же, настоящее изобретение не ограничивается способами получения, описанными ниже в определенных примерах, контрольных примерах и примерах получения, но соединение формулы (I) можно получить любой комбинацией способов получения, которые очевидны для специалиста в данной области, в частности, в свете представленных здесь детальных положений.

Кроме того, в описанных ниже примерах, контрольных примерах, примерах получения и таблицах используются следующие обозначения.

КТ: Номер примера получения,

КР: Номер контрольного примера,

Ех: Номер примера,

Νο.: Соединение №,

Данные: Физико-химические данные,

ΕΞΗ: пока нет иных определений, представляет величины т/ζ (отношения массы к заряду) при ΕδΕ Μδ (электрораспылительной ионизации - масс спектроскопии) (положительные ионы), и представляет пики [М+Н]+,

ΑΡΟ/ΕΞΗ: пока нет иных определений, представляет величину т/ζ при ΑΡΤΙ (химической ионизацией при атмосферном давлении)/ΕδI-Μδ (положительные ионы), и представляет пики [М+Н]+,

ΕΤ пока нет иных определений, представляет величины т/ζ при ΕΕΜδ (электроионизации - массспектроскопии) (положительные ионы), и представляет пики [М]+,

СИ: пока нет иных определений, представляет величины т/ζ при ί',Ί-Μδ (химической ионизации масс-спектроскопии) (положительные ионы), и представляет пики [М+Н]+,

ЯМР-ДМСО-бб (ЯМР-дейтерированный диметилсульфоксид): δ (величина химического сдвига) (м.д.) при Ή-ЯМР в ДМСО-б₆,

- 40 026380

ЯМР-СЭС1₃ (ЯМР-дейтерированный хлороформ): δ (м.д.) при ¹ Н-ЯМР в СЭС1₃,

Структура: Структурная формула (В случае, когда НС1 описывается в структурной формуле, соединение, представленное структурной формулой, образует соль с НС1. Соединения, имеющие двойную связь, описанную пересекающей линией, представляет смеси цис-соединения и транс-соединения), ге1-: представляет относительную конфигурацию, §уп: Способ получения (в котором Е, приставленная перед цифрой, показывает, что соединение получают таким же способом получения, как и соединение, имеющее номер примера, К, приставленная перед цифрой, показывает, что соединение получают таким же способом получения, как и соединение, имеющее номер примера получения, и КР приставленная перед цифрой, показывает, что соединение получают таким же способом получения, как и соединение, имеющее номер контрольного примера),

Вос/ВОС: трет-бутоксикарбонил,

СНС13: хлороформ,

СН2С12: дихлорметан,

СО2: диоксид углерода,

С§₂СО₃: карбонат цезия,

СиВг: бромид медиД),

СиР йодид медиД),

ΌΑδΤ: трифторид Ν,Ν-диэтиламиносеры,

ΌΒυ: 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен,

ΌΣΒΑΣ-Η: гидрид диизобутилалюминия,

ΌΜΑΡ: ^^диметил-4-аминопиридин,

ДМФА: Ν,Ν-диметилформамид,

ДМСО: диметилсульфоксид,

Εΐ₃Ν: триэтиламин,

АсОЕ1/ЕЮАс: этилацетат,

ЕЮН: этанол,

ЕьО: простой диэтиловый эфир,

НСООН: муравьиная кислота,

НС1: хлористо-водородная кислота,

Н2О: вода,

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография,

ГОЕ, ГОг₂О: простой диизопропиловый эфир,

К₂СО₃: карбонат калия,

К₃РО₄: фосфат калия,

ЫВН₄: боргидрид лития,

МеС№ ацетонитрил,

М§С1: метансульфонилхлорид,

МеМдВг: бромид метилмагния,

МеОН: метанол,

Мд§О₄: безводный раствор сульфата магния, η-ВиЫ: н-бутиллитий,

ХМР: 1-метил-2-пирролидон, №ЮН: гидроксид натрия,

NаΗСО₃: гидрокарбонат натрия, №-ьСО₃: карбонат натрия, №₂8₂О₃: тиосульфат натрия, №-ь8О₄: безводный сульфат натрия, №₂8О₄-10Н₂О: сульфат декагидрат натрия,

ХН₄С1: хлорид аммония,

РПС1₂(ПррГ): дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П),

Рб(ОАс)₂: ацетат палладия (II),

Ρά(ΡΡ1₃)₄: тетракис(трифенилфосфин)палладий(0),

РбС1₂(РРЬ₃)₂: хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П),

РР13: трифенилфосфин,

РЮ₂: оксид платины (IV),

8Ю₂: диоксид кремния,

ТГФ: тетрагидрофуран,

ТЮН-Н₂О: моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты,

ТМ8ОТГ: триметилсилил трифторметансульфонат.

Пример получения 1

К смеси 6-бром-4-метилен-4Н-спиро[хромен-3,3'-оксетана] (351 мг, 1,31 ммоль), цианата серебра

- 41 026380 (295 мг, 1,97 ммоль), ΕΐОΑс (1,7 мл) и МеСN (3,5 мл) добавляли смесь йода (500 мг, 1,97 ммоль) и ΕΐОΑс (5,3 мл) в бане с ледяной водой. После перемешивания в течение 1,5 ч при той же температуре, смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали через подушечку целита (промытую ΕΐΌΑ^, и фильтрат промывали насыщенным водным раствором №₂8₂О₃, и солевым раствором, сушили над Мд8О₄ и фильтровали. После концентрации фильтрата при пониженном давлении, к остатку добавляли трет-бутиловый спирт (4,4 мл) и триэтиламин (0,183 мл, 1,31 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи в условиях кипячения в сосуде с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного 6'-бром-2Н-диспиро[1,3-оксазолидин-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-она.

Пример получения 2

Смесь ди-трет-бутила [6'-(3-метоксипроп-1-ин-1 -ил)диспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3 ',3 -оксетан]2-ил]имидодикарбонат (34,7 мг, 0,067 ммоль) и 10% палладий на угле (7 мг) в Е(ОН (1,4 мл) перемешивали в течение 13 ч в атмосфере водорода (4,5 кгс/см²). Смесь отфильтровывали, и фильтрат выпаривали для получения неочищенного ди-трет-бутил[6'-(3-метоксипропил)диспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3оксетан]-2-ил]имидодикарбоната (34,7 мг).

Пример получения 8

К раствору 6'-бром-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-амина (643 мг, 1,82 ммоль) в ТГФ (12,9 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (11 мг, 0,091 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,19 г, 5,46 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-ΕΐОΑс, линейный градиент ΕΐОΑс от 0 до 20%) для получения ди-третбутил (6'-бром-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-ил)имидодикарбоната (890 мг).

Пример получения 22

Смесь 6'-бром-диспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-амина (1,1 г, 3,4 ммоль), дитрет-бутилдикарбоната (2,2 г, 10 ммоль), и НН-диметилпиридин-4-амина (21 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ (21 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды и в течение 5 ч при 50°С. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:ΕΐОΑс=100:080:20) для получения ди-трет-бутил-(6'-бром-диспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2ил)имидодикарбоната (1,5 г).

Пример получения 23

Смесь 6'-бром-диспиро[циклобутан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-амина (185 мг, 0,57 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (374 мг, 1,7 ммоль), Ч^диметилпиридин-4-амина (3,4 мг, 0,029 ммоль) и Ν, Ν-диэтилэтанамина (173 мг, 1,7 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:ΕΐОΑс=100:0-80:20) для получения трет-бутил-(6'-бром-диспиро[циклобутан-1,3'-хромен4',4-[1,3]оксазол]-2-ил)карбамата (223 мг).

Пример получения 24

К раствору 6'-бром-диспиро[оксетана-3,3'-хромен-4',4-[1,3]тиазол]-2-амина (214 мг, 0,627 ммоль) в ТГФ (2,1 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (411 мг, 1,88 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (3,8 мг, 0,031 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, и к реакционной смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (68,4 мг, 0,314 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды, смесь разделяли между ΕΐОΑс и 10 мас.% водной лимонной кислотой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О₄ и силикагелем и фильтровали. Фильтрат выпаривали, и очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле (гексанΕίΌΑ^ линейный градиент ΕΐОΑс от 0 до 50%) давала ди-трет-бутил (6'-бромдиспиро[оксетана-3,3'-хромен-4',4-[1,3]тиазол]-2-ил)имидодикарбонат (279 мг).

Пример получения 26

Смесь 4-бром-2-йодфенола (3,30 г, 11,04 ммоль), 1-бром-5-хлор-пентан-2-она (чистота 75%, 3,9 г, 14,66 ммоль) и К₂СО₃ (2,3 г, 16,64 ммоль) в ацетоне (66 мл) перемешивали в течение 48 ч при температуре окружающей среды. Нерастворимый материал удаляли фильтрованием и промывали ΕΐΌΑα Фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΕΐОΑс-гексан, линейный градиент ΕΐОΑс от 0 до 25%), получая 1-(4-бром-2-йодфенокси)-5-хлорпентан-2-он (2,12 г).

Пример получения 27

Раствор трет-бутоксид калия (441 мг, 3,93 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли к суспензии 6-бромспиро[хромен-2,1'-циклобутан]-4(3Н)-она (500 мг, 1,87 ммоль) и 1Н-бензотриазол-1-метанол (586 мг, 3,93 ммоль) в ТГФ (5 мл) в течение 10 мин в бане с сухим льдом-ацетоном в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч в ледяной бане, и затем разбавляли ΕΐОΑс (10 мл). После перемешивания в течение 0,5 ч, смесь отфильтровывали. Фильтрат промывали 0,2М водным раствором №ОН (два раза), водой и солевым раствором, сушили над Мд8О₄ и силикагелем, отфильтровывали. Фильтрат выпаривали для получения неочищенного 6-бром-3,3-бис(гидроксиметил)спиро[хромен-2,1'-циклобутан]-4(3Н)-она (641 мг).

- 42 026380

Пример получения 29

Смесь ди-трет-бутил-(6'-бром-диспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3 ',3-оксетан]-2-ил)имидодикарбоната (300 мг, 0,571 ммоль), 3-метоксипиридин-2-амина (354 мг, 2,86 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (105 мг, 0,114 ммоль), (9,9диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (198 мг, 0,343 ммоль), Ск₂СО₃ (558 мг, 1,71 ммоль) и диоксана (15 мл) перемешивали в течение 48 ч при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между СНС1₃ и водой. Органический слой сушили над Ыа₂8О₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного ди-трет-бутил-{6'-[(3-метоксипиридин-2-ил)амино]диспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-ил}имидодикарбоната, который использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример получения 30

К смеси (4-амино-6-бром-4Н-спиро[хромен-3,3'-оксетан]-4-ил)метанола (280 мг, 0,933 ммоль), СН₂С1₂ (10 мл) и ненасыщенного водного ЫаНСО₃ (10 мл) добавляли смесь хлорацетилхлорида (0,083 мл, 1,02 ммоль) и СН₂С1₂ (1 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 3 0 мин при температуре окружающей среды, к реакционной смеси добавляли хлорацетилхлорид (0,016 мл, 0,197 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин при температуре окружающей среды, разбавляли СН₂С1₂ и отделяли. Органический слой промывали водой, сушили над МдЗО₄ и фильтровали. Концентрация фильтрата при пониженном давлении давала неочищенный Ы-[6-бром-4-(гидроксиметил)-4Нспиро[хромен-3,3'-оксетан]-4-ил]-2-хлор-ацетамид, который использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример получения 31

К смеси неочищенного Ы-[6-бром-4-(гидроксиметил)-4Н-спиро[хромен-3,3'-оксетан]-4-ил]-2-хлорацетамида (351 мг, 0,933 ммоль) и 2-метилбутан-2-ола (6,3 мл) добавляли трет-бутоксид калия (356 мг, 3,17 ммоль) при температуре окружающей среды, и смесь перемешивали в течение 1 ч при такой же температуре. К реакционной смеси добавляли МеОН (3,2 мл), и смесь концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-ЕЮАс, линейный градиент ЕЮАс от 50 до 100%) давала 6'-бром-5Н-диспиро[1,4-оксазинан-3,4'-хромен-3',3-оксетан]-5-она (277 мг).

Пример получения 36

К суспензии метил(трифенил)фосфония бромида (8,13 г, 22,3 ммоль) в ТГФ (44 мл) добавляли нбутиллитий (1,65М в н-гексане, 13,5 мл, 22,3 ммоль) в бане с сухим льдом-ацетоном в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 60 мин в ледяной бане. К смеси добавляли смесь 6-бром-2,2диметил-4Нспиро[хромен-3,3'-оксетан]-4-она (2,21 г, 7,44 ммоль) и ТГФ (11 мл) в ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакцию гасили добавлением воды в бане с ледяной водой. Смесь разделяли между ЕЮАс-гексаном (1:2) и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над МдЗО₄, фильтровали и фильтрат выпаривали. Очистка с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс-гексан, линейный градиент ЕЮАс от 0 до 20%) давала 6-бром-2,2диметил-4-метилен-4Н-спиро [хромен-3,3'-оксетан] (2,02 г).

Пример получения 48

К смеси 6-бром-2,2диметил-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-она (1,00 г, 3,92 ммоль) и диоксана (10 мл) добавляли формальдегид (37 мас.% в воде, 2,95 мл, 39,2 ммоль) и Ыа₂СО₃ (831 мг, 7,84 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи при той же температуре, реакционную смесь фильтровали. Фильтрат разбавляли СНС1₃, промывали 1М водной НС1 и водой, сушили над МдЗО₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-ЕЮАс, линейный градиент ЕЮАс от 0 до 50%) для получения 6бром-3,3-бис(гидроксиметил)-2,2-диметил-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-она (1,07 г).

Пример получения 58

К раствору 1-(4-бром-2-йодфенокси)-5-хлор-пентан-2-она (1,61 г, 3,86 ммоль) в ТГФ (35 мл) добавляли винилмагний бромид (1М раствор в ТГФ, 4,3 мл) при -78°С в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 1 ч при -78°С смесь постепенно согревали до -30°С в течение 1 ч. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора ЫН₄С1 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа₂ЗО₄, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс-гексан, линейный градиент ЕЮАс от 0 до 20%), с получением 3-[(4-бром-2-йодфенокси)метил]-6-хлор-гекс-1-ен-3-ола (1,35 г).

Пример получения 59

Смесь 3-[(4-бром-2-йодфенокси)метил]-6-хлоргекс-1-ен-3-ола (1,53 г, 3,43 ммоль), Рб(ОАс)₂ (77 мг, 0,343 ммоль), РР1₃ (360 мг, 1,37 ммоль) и К₂СО₃ (2,84 г, 20,55 ммоль) в МеСЫ (45 мл) нагревали при 85°С в течение 18 ч в атмосфере аргона. После добавления Рб(ОАс)₂ (23 мг, 0,102 ммоль) и РР1₃ (108 мг, 0,412 ммоль), смесь нагревали при 85°С в течение 30 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и нерастворимый материал удаляли фильтрованием и промывали ЕЮАс. Фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс-гексан, линейный градиент ЕЮАс от 0 до 15%) для получения смеси 6-бром-4-метилен-4',5'-дигидро-3'Н,4Н-спи- 43 026380 ро[хромен-3,2'-фурана] и промежуточного соединения реакции (598 мг). К смеси, растворенной в ΜеСN (30 мл), добавляли Рй(ОАс)₂ (23 мг, 0,102 ммоль), РРЬ₃ (108 мг, 0,412 ммоль) и К₂СО₃ (947 мг, 6,85 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 2 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и нерастворимый материал удаляли фильтрованием и промывали АсОЕЕ Фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс-гексан, линейный градиент ЕЮАс от 0 до 15%) для получения 6-бром-4-метилен-4',5'-дигидро3'Н,4Н-спиро[хромен-3,2'-фурана] (460 мг).

Пример получения 60

К смеси 6'-бром-5Н-диспиро[1,4-оксазинан-3,4'-хромен-3',3-оксетан]-5-она (275 мг, 0,808 ммоль) и диоксана (11 мл) добавляли 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (236 мг, 0,566 ммоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 2 ч при 80°С, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-ЕЮАс, линейный градиент ЕЮАс от 0 до 50%) для получения 6'-бром-5Н-диспиро[1,4-оксазинан-3,4'-хромен-3',3-оксетана]-5-тиона (259 мг).

Пример получения 62

К раствору этил-1-(гидроксиметил)циклобутанкарбоксилата (1,0 г, 6,3 ммоль) и Ν,Ν-диэтилэтанамина (1,5 г, 8,2 ммоль) в СН₂С1₂ (30 мл) добавляли метансульфонил хлорид (869 мг, 7,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 ч при температуре окружающей среды. После разбавления СНС1₃ и Н₂О, органический слой промывали Н₂О, сушили над М§§0₄ концентрировали в вакууме для получения этил-1{[(метилсульфонил)окси]метил}циклобутанкарбоксилата (1,2 г).

Пример получения 63

К смеси 6'-бром-2Н-диспиро[1,3-оксазолидин-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-она (1,98 г, 6,07 ммоль), ЕЮН (9,9 мл) и воды (50 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (2,68 г, 60,7 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой промывали водой, сушили над №₂8О₄ и фильтровали. После концентрации фильтрата при пониженном давлении, остаток истирали в порошок с гексаном, собирали фильтрованием, промывали ЕЮАс-гексаном (1:3) и сушили при пониженном давлении для получения (4-амино-6-бром-4Н-спиро[хромен-3,3'-оксетан]-4-ил)метанола (1,40 г).

Пример получения 64

К раствору ди-трет-бутил-(6'-бром-диспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-ил)имидодикарбоната (300 мг, 0,571 ммоль), 4,4, 4', 4', 5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (174 мг, 0,685 ммоль) и РйС1₂(йррР) (21 мг, 0,029 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли ацетат калия (112 мг, 1,14 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 110°С. Полученный осадок удаляли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Колоночная хроматография на силикагеле (МеОН-СНС1₃ при линейном градиенте МеОН от 3 до 10%) давала ди-трет-бутил-[6'-(4, 4, 5, 5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)диспиро[1,3-оксазол4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-ил]имидодикарбонат (305 мг).

Пример получения 66

К смеси ди-трет-бутил-(6'-бром-диспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-ил)имидодикарбоната (200 мг, 0,393 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладия(0) (22,6 мг, 0,039 ммоль) и тетрафторбората три-трет-бутилфосфония (11,6 мг, 0,039 ммоль) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1М в толуоле, 1,96 мл, 1,96 ммоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч при 100°С, смесь охлаждали до температуры окружающей среды. К смеси добавляли 1М водную НС1 (1,96 мл) и МеОН (1,96 мл) при температуре окружающей среды, и смесь перемешивали в течение 30 мин при такой же температуре. Смесь экстрагировали СНС1₃, и органический слой сушили над Ν;·ι₂δΟ₂ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-ЕЮАс, линейный градиент ЕЮАс от 0 до 90%) для получения третбутил-(6'-аминодиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-ил)карбамата (103 мг).

Пример получения 67

В атмосфере аргона, к смеси ди-трет-бутил-(6'-бром-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен3',3-оксетан]-2-ил)имидодикарбоната (1,00 г, 1,81 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладия(0) (104 мг, 0,181 ммоль) и тетрафторбората три-трет-бутилфосфония (53,5 мг, 0,181 ммоль) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,0М в толуоле, 9,03 мл, 9,03 ммоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч при 10°С, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. К смеси добавляли 1,0М хлористоводородную кислоту (9,0 мл) и МеОН (9,0 мл), и смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. После экстрагирования смеси СНС1₃, органический слой сушили над Ν;·ι₂δΟ₂ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-ЕЮАс, линейный градиент ЕЮАс от 0 до 90%) для получения трет-бутил-(6'-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен3',3-оксетан]-2-ил)карбамата (616 мг).

Пример получения 69

В атмосфере аргона смесь 4,6-дихлорпиримидина (500 мг, 3,36 ммоль), 1-(триметилсилил)-1- 44 026380 пропина (0,497 мл, 3,36 ммоль), тетрабутиламмония фторида (1М в ТГФ, 3,36 мл, 3,36 ммоль), триэтиламина (1,54 мл, 11,1 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (194 мг, 0,168 ммоль), йодида меди(1) (192 мг, 1,01 ммоль) и толуола (20 мл) перемешивали в течение 9 ч при 6°С. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и воду добавляли к смеси. Смесь экстрагировали СНС13, и органический слой сушили над М^0₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-Е!0Ас, линейный градиент Е!0Ас от 0 до 20%) давала 4-хлор-6-(проп-1-ин-1-ил)пиримидин (207 мг).

Пример получения 70

Смесь трет-бутил-(6'-аминодиспиро [циклопропан-1,3'-хромен-4',4 -[1,3] оксазол]-2 -ил)карбамата (115 мг, 0,333 ммоль), 5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты (62,3 мг, 0,433 ммоль), ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорида (83,0 мг, 0,433 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (58,5 мг, 0,433 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,074 мл, 0,433 ммоль) и СН₂С1₂ (1,2 мл) перемешивали в течение 2,5 дня при температуре окружающей среды. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-Е!0Ас, линейный градиент Е!0Ас от 10 до 90%) для получения третбутил-(6'-{[(5-фторпиридин-2-ил)карбонил]амино}диспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]2-ил)карбамата (136 мг).

Пример получения 73

Смесь трет-бутил-(6'-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-ил)карбамата (878 мг, 2,25 ммоль), 5-хлор-2-пиридинкарбоновой кислоты (476 мг, 2,93 ммоль), гидрохлорида Ν(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (562 мг, 2,93 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (396 мг, 2,93 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,502 мл, 2,93 ммоль) и СН₂С1₂ (8,78 мл) перемешивали в течение 1,5 ч при температуре окружающей среды. После концентрации реакционной смеси при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-Е!0Ас, линейный градиент Е!0Ас от 0 до 90%) для получения трет-бутил-(6'-{[(5-хлорпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2',2'-диметилдиспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3 ',3-оксетан]-2-ил)карбамата (976 мг).

Пример получения 76

Смесь ди-трет-бутил-(6'-бром-диспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3 ',3-оксетан]-2-ил)имидодикарбоната (150 мг, 0,286 ммоль) и 3-метоксипроп-1-ина (0,072 мл, 0,86 ммоль) в Е!зN (1,5 мл) продували аргоном. К смеси добавляли Рй(РРЬ₃)₄ (13 мг, 0,011 ммоль) и СиВг (4,9 мг, 0,034 ммоль), и смесь кипятили в сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере аргона. Смесь разделяли между СНС13 и солевым раствором, и фильтровали через целит. Органический слой фильтрата сушили над М^0₄, отфильтровывали, и фильтрат выпаривали. Колоночная хроматография на силикагеле (Е!0Ас-гексан, линейный градиент Е!0Ас от 0 до 25%) обеспечивала получение ди-трет-бутил-[6'-(3-метоксипроп-1-ин-1ил)диспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-ил]имидодикарбоната (34,7 мг).

Пример получения 78

Смесь 6-бром-4Н-спиро[хромен-3,1'-циклопропан]-4-она (8,0 г, 32 ммоль), 2-метилпропан-2сульфинамида (12 г, 99 ммоль) и тетраэтанолата титана (1У) (22 г, 95 ммоль) в ТГФ (160 мл) перемешивали в течение 48 ч при 80°С. К смеси добавляли Н₂0 (20 мл), фильтровали через целит и промывали Е!0Ас (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:Е!0Ас=100:0-0:100) для получения ^(6-бром-4Н-спиро[хромен-3,1'-циклопропан]-4-илиден)-2метилпропан-2-сульфинамида (6,5 г).

Пример получения 83

Смесь ди-трет-бутил-(6'-бром-диспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3 ',3-оксетан]-2-ил)имидодикарбоната (300 мг, 0,571 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пирана (360 мг, 1,71 ммоль), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11) (40,1 мг, 0,057 ммоль) и №-ьС0₃ (182 мг, 1,71 ммоль) в диоксане (3,6 мл) и воды (0,9 мл) перемешивали в течение 1 ч при 100°С. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между Е!0Ас и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над М^0₄, разбавляли гексаном и фильтровали через подушечку силикагеля (элюировали 50% Е!0Ас в гексане). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного ди-трет-бутил-[6'-(3,6-дигидро-2Н-пирана-4-ил)диспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен3',3-оксетан]-2-ил]имидодикарбоната, который использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. Пример получения 85 В атмосфере аргона смесь ди-трет-бутил-[6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)диспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3 ',3-оксетан]-2-ил]имидодикарбоната (213 мг, 0,372 ммоль), 3-бром-5-(3-метоксипроп-1-ин-1-ил)пиридина (252 мг, 1,12 ммоль), №-ьС0₃ (158 мг, 1,49 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (21,5 мг, 0,019 ммоль), диоксана (3,4 мл) и воды (0,85 мл) перемешивали в течение 3 ч при 110°С. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и воду добавляли к смеси. Смесь экстрагировали МеОН-СНС13 (1:9), и органический слой сушили над №·ι₂δ0.·ι перед фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного ди-трет-бутил {6'-[5-(3-метоксипроп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]диспиро[1,3-оксазол-4,4'хромен-3',3-оксетан]-2-ил}имидодикарбоната, который использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

- 45 026380

Пример получения 91

Смесь ди-трет-бутил-[6'-(5-бромпиридин-3-ил)диспиро [1,3 -оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2ил]имидодикарбоната (232 мг, 0,385 ммоль), этинил(триметил)силана (0,160 мл, 1,16 ммоль), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) (13,5 мг, 0,019 ммоль), йодида медиД) (7,3 мг, 0,039 ммоль) и триэтиламина (3,2 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и в течение 6 дней при 50°С. Этинил(триизопропил)силан (0,257 мл, 1,16 ммоль) добавляли к реакционной смеси при температуре окружающей среды, и смесь перемешивали в течение ночи при 85°С. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором ИН₄С1. Органический слой сушили над Мд8О₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении.

К смеси остатка и ТГФ (4,6 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1М в ТГФ, 1,54 мл, 1,54 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь разделяли между ЕЮАс и ненасыщенным водным раствором ИН₄С1, и органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным раствором Мд8О₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-ЕЮАс, линейный градиент ЕЮАс от 0 до 50%) давала ди-трет-бутил-[6'-(5-этинилпиридин-3-ил)диспиро[1,3-оксазол4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-ил]имидодикарбонат (59,9 мг).

Пример получения 92

К раствору 6-бром-4Н-хромен-4-она (12 г, 53 ммоль) в СН₂С1₂ (24 мл) добавляли ТМ8ОТГ (12,5 мл, 69,18 ммоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч, к смеси добавляли ТГФ (210 мл) при температуре окружающей среды и охлаждали до -78°С. К смеси добавляли нпропилмагний бромид (1,05М раствор в ТГФ, 66 мл, 69 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при -78°С, к смеси добавляли 1М водный раствор ИН₄С1. Смесь согревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Органический и водный слои разделяли, и органический слой сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс-гексан, линейный градиент ЕЮАс от 0 до 10%) для получения 6бром-2-пропил-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-она (11,42 г).

Пример получения 94

Смесь 4-(метоксиметил)-1Н-пиразола (145 мг, 1,29 ммоль), 6'-бром-4'Н-диспиро[циклобутан-1,2'хромен-3',3-оксетан]-4'-она (200 мг, 0,647 ммоль), транс-Ы,№-диметилциклогексан-1,2-диамина (74 мг, 0,52 ммоль) и К₂СО₃ (268 мг, 1,94 ммоль) в ИМР (2 мл) продували аргоном. К смеси добавляли СШ (49 мг, 0,26 ммоль), и смесь герметично укупоривали и перемешивали в течение 1 ч при 150°С и 0,5 ч при 170°С в условиях микроволнового облучения. Смесь разделяли между ЕЮАс и ненасыщенным водным раствором ИН₄С1. Органический слой промывали водой (два раза) и солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс-гексан, линейный градиент ЕЮАс от 0 до 45%) обеспечивала получение 6'-[4-(метоксиметил)-1Н-пиразол-1-ил]4'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-хромен-3',3-оксетан]-4'-она (97 мг).

Пример получения 96

К смеси 6-бром-3,3-бис(гидроксиметил)-2,2диметил-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-она (6,76 г, 21,4 ммоль), бис(диметилдитиокарбамата) цинка (26,2 г, 85,8 ммоль) и трифенилфосфина (8,44 г, 32,2 ммоль) в ТГФ (0,20 л) добавляли диизопропил азодикарбоксилат (1,9М раствор в толуоле, 16,9 мл, 32,2 ммоль) в бане с ледяной водой. Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли толуолом (0,20 л), и смесь отфильтровывали. Фильтрат промывали 1М водным раствором ИаОН (три раза), водой и солевым раствором, сушили над Мд8О₄ и фильтровали. Фильтрат выпаривали для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-ЕЮАс, линейный градиент ЕЮАс от 0 до 20%) для получения 6-бром-2,2диметил4Н-спиро[хромен-3,3'-оксетан]-4-она (2,22 г).

Пример получения 106

К раствору этил 1-[(4-бром-фенокси)метил]циклобутанкарбоксилата (1,1 г, 3,5 ммоль) в ЕЮН (11 мл) добавляли 1М водный раствор ИаОН (11 мл, 1 ммоль).

Смесь перемешивали в течение 7 ч при 60°С. Смесь концентрировали в вакууме и к раствору добавляли 1М водную НС1.

Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали Н2О и сушили в вакууме для получения неочищенной 1-[(4-бром-фенокси)метил]циклобутанкарбоновой кислоты (0,91 г).

Пример получения 108

К смеси 1-(5-бром-2-гидроксифенил)этанона (10,0 г, 46,5 ммоль) и МеОН (0,20 л) добавляли 3метилбутанал (7,54 мл, 69,8 ммоль) и пирролидин (5,77 мл, 69,8 ммоль) при температуре окружающей среды, и смесь перемешивали в течение 3 дней при такой же температуре. После концентрации реакционной смеси при пониженном давлении, остаток разбавляли ЕЮАс, подкисляли до рН 3-4 1М водной НС1, и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Мд8О₄, и фильтровали. После концентрации фильтрата при пониженном давлении, очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс-гексан, линейный градиент ЕЮАс от 0 до 10%) давала

- 46 026380

6-бром-2-изобутил-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он (9,02 г).

Пример получения 111

Смесь 1-(5-бром-2-гидроксифенил)этанона (10 г, 46,50 ммоль), пропиональдегида (6,7 мл, 93 ммоль), пирролидина (3,9 мл, 4 7 ммоль) и уксусной кислоты (3,2 мл, 56 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревали до 60°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме. Смесь разбавляли простым диэтиловым эфиром и 1М водной НС1. Фазы разделяли. Органическую фазу промывали 1М водным раствором №ЮН. затем солевым раствором. Органическую фазу сушили над №^О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс-гексан, линейный градиент ЕЮАс от 1 до 10%) давала 6-бром-2-этил-2,3-дигидро-4Нхромен-4-он (3,92 г).

Пример получения 112

Смесь этил-1-{[(метилсульфонил)окси]метил}циклобутанкарбоксилата (1,50 г, 6,3 ммоль), 4-бромфенола (1,2 г, 7,0 ммоль) и карбоната цезия (4,13 г, 7,0 ммоль) в ДМФА (15 мл) перемешивали в течение 6 ч при 135°С. После разбавления ЕЮАс и Н₂О органический слой промывали Н₂О, сушили над М^О₄, концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:ЕЮАс=100:070:30) для получения этил-1-[(4-бром-фенокси)метил]циклобутанкарбоксилата (919 мг).

Пример получения 114

К серной кислоте (5 мл) добавляли 1-[(4-бром-фенокси)метил]циклобутанкарбоновую кислоту (1,9 г, 6,6 ммоль) при 0°С в ледяной бане. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, к смеси порциями добавляли лед. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над М^О₄, концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:ЕЮАс=100:0-70:30) для получения 6-бром-4Н-спиро[хромен-3,1'циклобутан]-4-она (649 мг).

Пример получения 116

К перемешанному раствору 3,5-дибромпиридина (251 мг, 1,061 ммоль) и ди-трет-бутил-(6'бромтриспиро[циклобутан-1,2'-хромен-4',4-[1,3]оксазол-3',3'-оксетан]-2-ил)имидодикарбоната (200 мг, 0,354 ммоль) в диоксане (1,6 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (93 мг, 0,364 ммоль), ацетат калия (69 мг, 0,707 ммоль) и РйС1₂(РРй₃)₂ (50 мг, 0,071 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 100°С в течение 8 ч перед тем, как исходная молекула была полностью израсходована, для получения соответствующего промежуточного боронатного соединения. К этой смеси добавляли №-ьСО₃, (150 мг, 1,42 ммоль) и Н₂О (400 мкл), и смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч перед тем, как промежуточное боронатное соединение было полностью израсходовано. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали для получения неочищенного соединения, которое очищали колоночной хроматографией (ЕЮАс в гексане от 0 до 50%) для получения ди-третбутил [6'-(5-бромпиридин-3-ил)триспиро[циклобутан-1,2'-хромен-4',4-[1,3]оксазол-3',3'-оксетан]-2ил]имидодикарбоната (48 мг).

Пример получения 117

Смесь 4-бром-1-[(3,3-диметокси-1-винилциклобутил)метокси]-2-йодбензола (3,16 г, 6,98 ммоль) и 1М водной НС1 (14 мл) в ТГФ (31 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем смесь перемешивали в течение 4 ч при 50°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный водный раствор NаΗСΟ₃ и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над №^О₄, фильтровали, и выпаривали при пониженном давлении для получения 3-[(4-бром-2-йодфенокси)метил]-3-винилциклобутанона (2,91 г).

Пример получения 119

К раствору диизопропиламина (3,2 мл, 22,67 ммоль) в ТГФ (45 мл) добавляли и-ВиЫ (2,69М в гексане, 7,7 мл, 20,71 ммоль) при -78°С в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С, затем охлаждали до -78°С и добавляли раствор метил-3,3-диметоксициклобутанкарбоксилата (3,0 г, 17,22 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, затем добавляли раствор ацетальдегида (1,9 мл, 33,86 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, и добавляли воду. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №^О₄, фильтровали, и выпаривали при пониженном давлении для получения метил 1-(1-гидроксиэтил)-3,3-диметоксициклобутанкарбоксилата (3,33 г).

Пример получения 128

В условиях охлаждения льдом, к раствору 2-(4-амино-6-бром-4Н-спиро[хромен-3,1'-циклопропан]4-ил)-2,2-дифторэтанола (2,24 г, 6,46 ммоль) в ацетоне (45 мл) добавляли бензоил изотиоцианат (1,16 г, 7,10 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и перемешивали в течение 13 ч при 40°С. После концентрации остаток очищали хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексан=1:99-30:70) с последующей очисткой с использованием хроматографии на силикагеле (ЫН-силикагель, ЕЮН/СНС1₃=0:100-10:90) для получения ^{[6-бром-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)4Н-спиро[хромен-3,1'-циклопропан]-4-ил]карбамотиоил}бензамид (684 мг).

Пример получения 131

К охлажденному льдом раствору 6-бром-4-метилен-3'Н,4Н-спиро[хромен-3,1'-циклобутан]-3'-она

- 47 026380 (148 мг, 0,53 ммоль) в СН₂С1₂ (4,4 мл) добавляли ΌΑδΤ (0,20 мл, 1,53 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. К реакционной смеси добавляли другую порцию ΌΑδΤ (0,10 мл, 0,76 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19,5 ч. Смесь охлаждали при 0°С и добавляли к насыщенному водному NаНСΟз и полученную смесь экстрагировали СНС1₃. Объединенные органические экстракты сушили над Να₂δϋ₄. фильтровали, концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/ΕΐΘΑс=100:0-90:10) для получения 6-бром-3',3'-дифтор4-метилен-4Н-спиро[хромен-3,1'-циклобутана] (65 мг).

Пример получения 132

К раствору ^{6-бром-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-4Н-спиро[хромен-3,1'-циклопропан]-4ил]карбамотиоил}бензамида (340 мг, 0,684 ммоль) в МеОН (1,7 мл) добавляли метиламин (9,8М раствор МеОН, 698 мкл, 6,84 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали азеотропически толуолом 3 раза для получения неочищенной 1-[6-бром-4-(1,1дифтор-2-гидроксиэтил)-4Н-спиро[хромен-3,1'-циклопропан]-4-ил]тиомочевины (268 мг). Пример получения 133 В условиях охлаждения льдом к раствору ^[6-бром-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-4Нспиро[хромен-3,1'-циклопропан]-4-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (4,60 г, 10,5 ммоль) в ТГФ-ΕΐΘΗ (50% об./об., 46 мл) добавляли 4М НС1/диоксан (13,1 мл, 52,5 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. В условиях охлаждения льдом к смеси добавляли насыщенный водный раствор ΝαΗΟΏ.,,, Н₂О и солевой раствор, и затем смесь экстрагировали ΕίΘΑο. Органический слой сушили над Μ§δΘ₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ΕΐОΑс/гексан=50:50-100: 0) для получения 2-(4-амино-6-бром-4Н-спиро[хромен-3,1'-циклопропан]-4ил)-2,2-дифторэтанола (2,28 г).

Пример получения 134

К раствору метил-3,3-диметокси-1-винилциклобутанкарбоксилата (2,02 г, 10,09 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли ПГОАЬ-Н (1,04М в толуоле, 29 мл, 30,16 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона, и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. К смеси осторожно добавляли МеОН (29 мл) и Να₂δΘ.·|· 10Н₂О (29 г), и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. И остаток разбавляли гексаном/ΕίΘΑс=1:1 и фильтровали через подушечку силикагеля и концентрировали в вакууме для получения (3,3-диметокси-1-винилциклобутил)метанола (1,42 г).

Пример получения 137

В условиях охлаждения льдом, к раствору Ь1ВН₄ (458 мг, 21,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли раствор этил-{6-бром-4-[(трет-бутилсульфинил)амино]-4Н-спиро [хромен-3,1 '-циклопропан]-4-ил}(дифтор)ацетат (5,05 г, 10,5 ммоль) в ТГФ (20 мл), и смесь перемешивали в течение 15 мин при такой же температуре и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После добавления Н₂О и солевого раствора, смесь экстрагировали ΕίΘΑο. Органический слой сушили над Μ§δΘ₄ и концентрировали для получения неочищенного Ж|6-бром-4-( 1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-4Н-спиро [хромен-3,1'-циклопропан]4-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида. Желаемое соединение (4,6 г) применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример получения 149

К суспензии активированного цинка (3,44 г, 52,5 ммоль) в Εΐ₂Θ-ТГФ (50% об./об., 80 мл) в условиях кипячения в сосуде с обратным холодильником медленно добавляли раствор этил бромдифторацетата (8,00 г, 39,4 ммоль) и ^(6-бром-4Н-спиро[хромен-3,1'-циклопропан]-4-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (4,68 г, 13,1 ммоль) в Εΐ₂Θ-ТГФ (50% об./об., 80 мл) в течение 40 мин, и смесь перемешивали в течение 4 ч при той же температуре. После охлаждения, смесь фильтровали через подушечку целита и промывали ΕίΘΑο. К фильтрату добавляли насыщенный водный раствор Ν^Ο и ΕίΘΑο. После разделения водный слой экстрагировали ΕίΘΑο. Объединенный органический слой сушили над Μ§δΘ₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ΕίΘΑс:гексан=20:80-100:0) для получения этил-{6-бром-4-[(трет-бутилсульфинил)амино]-4Н-спиро[хромен-3,1'-циклопропан]-4-ил}(дифтор)ацетата (6,08 г).

Пример получения 151

К раствору метил-1-(1-гидроксиэтил)-3,3-диметоксициклобутанкарбоксилата (3,28 г, 15,03 ммоль) и пиридина (2,4 мл, 29,83 ммоль) в СН₂С1₂ (65 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (3,0 мл, 17,86 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем согревали до 0°С. После перемешивания в течение 15 мин при 0°С, к реакционной смеси добавляли БВИ (9,0 мл, 60,18 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь частично выпаривали при пониженном давлении и фильтровали через подушечку силикагеля и промывали СН2С12. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором NаΗСΘ₃, сушили над Να₂δΘ₄, фильтровали и выпаривали. Остаток разбавляли гексаном/ΕίΘΑс=4:1 и добавляли небольшое количество СНС1₃ и фильтровали через подушечку силикагеля для получения метил-3,3-диметокси-1-винилциклобутанкарбоксилата (2,21 г).

Пример получения 152

В условиях охлаждения льдом к раствору ^{[6-бром-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-4Н-спиро[хромен-3,1'-циклопропан]-4-ил]карбамотиоил}бензамид (340 мг, 0,684 ммоль) в СН₂С1₂ (9 мл) добавляли 1-хлор-Ы,^2-триметилпроп-1-ен-1-амина (206 мг, 1,54 ммоль), и смесь перемешивали в течение 17

- 48 026380 ч при комнатной температуре. Добавляли лед, и смесь нейтрализовали 10% водным раствором К2СО3 и экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над М§ЗО₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексан=1:99-40:60) для получения Ы-(6'-бром-5,5-дифтор-5,6-дигидродиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]тиазин]-2ил)бензамид (198 мг).

Пример получения 154

К раствору (4З)-6'-бром-2',2'-диметилдиспиро[1, 3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-амина (4,41 г, 12,5 ммоль) в ТГФ (44 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (6,54 г, 30,0 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (76 мг, 0,62 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при температуре окружающей среды, смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-ЕЮАс, линейный градиент ЕЮАс от 10 до 30%) для получения ди-третбутил-[(4З)-6'-бром-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-ил]имидодикарбоната (6,95 г).

Пример получения 155

К раствору (4'К)-6'-бром-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2амина (1,54 г, 4,57 ммоль) в тетрагидрофуране (21 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,49 г, 11,4 ммоль) и Ы,Ы-диметилпиридин-4-амин (28 мг, 0,23 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=3:1) для получения ди-трет-бутил-[(4'К)-6'-бром-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-ил]имидодикарбоната (1,99 г). Пример получения 156 Трехгорловую колбу загружали диметилсульфоксидом (17 мл) и гидроксидом калия (0,84 г, 15 ммоль). Затем добавляли йодид триметилсульфоксония (3,3 г, 15 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К этой смеси добавляли 6-бром-2,2диметил-3-метилен-2,3-дигидро-4Нхромен-4-он (2,0 г, 7,5 ммоль) и диметилсульфоксид (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и затем добавляли воду (30 мл). Смесь экстрагировали смесью гексана (70 мл) и этилацетата (70 мл). Органический слой дважды промывали водой (50 мл) и затем солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЫН-силикагель, гексан/этилацетат=100:1-20:1) для получения 6бром-2,2диметил-4Н-спиро[хромен-3,1'-циклопропан]-4-она (1,2 г).

Пример получения 157

К смеси ди-трет-бутил-[(4З)-6'-бром-2',2'-диметилдиспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2ил]имидодикарбоната (3,40 г, 6,14 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладия(0) (353 мг, 0,614 ммоль) и тетрафторбората три-трет-бутилфосфония (179 мг, 0,617 ммоль) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1М раствор в толуоле, 31 мл, 31 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 1,5 ч при 60°С, смесь охлаждали в бане с ледяной водой и добавляли 1М водную НС1 (31 мл). После перемешивания в течение 10 мин при температуре окружающей среды, к смеси добавляли СНС1₃, и смесь фильтровали через подушечку целита. Фильтрат отделяли, и водный слой экстрагировали СНС1₃. Объединенный органический слой сушили над Ыа₂ЗО₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли МеОН (34 мл) и силикагель (нейтральный; 17 г) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч при 40°С, смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-ЕЮАс, линейный градиент ЕЮАс от 10 до 100%) для получения трет-бутил-[(4З)-6'амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-ил]карбамата (2,38 г).

Пример получения 158

К смеси ди-трет-бутил-[(4'К)-6'-бром-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-ил]имидодикарбоната (1,98 г, 3,68 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладия(0) (212 мг, 0,369 ммоль) и тетрафторбората три-трет-бутилфосфония (108 мг, 0,371 ммоль) добавляли бис(триметилсилил)амида лития (1М раствор в толуоле, 18 мл, 18 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч и затем гасили насыщенным водным раствором хлоридом аммония. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=100:0-50:50-0:100) для получения трет-бутил-[(4'К)-6'-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-ил]карбамата (1,37 г).

Пример получения 159

Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилметандиамин (4,8 г, 47 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-2,2-диметил-2,3дигидро-4Н-хромен-4-она (3,0 г, 12 ммоль) и уксусной кислоты (0,67 мл, 12 ммоль) в тетрагидрофуране (43 мл), и смесь перемешивали при 70°С в течение 24 ч. К смеси добавляли уксусный ангидрид (4,4 мл, 47 ммоль), и смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч и концентрировали в вакууме. Остаток непосредственно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=20:1) для получения 6-бром-2,2-диметил-3-метилен-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-она (2,8 г).

Пример получения 160

К суспензии метил(трифенил)фосфония бромида (20,8 г, 58,2 ммоль) в тетрагидрофуране (168 мл)

- 49 026380 добавляли н-бутиллитий (2,69М раствор в гексане, 21,6 мл, 58,2 ммоль) в условиях охлаждения в бане с сухим льдом-ацетоном и в атмосфере аргнона. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. К смеси добавляли 6-бром-2,2диметил-4Н-спиро[хромен-3,1'-циклопропан]-4-он (8,18 г, 29 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакцию гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=20:110:1) для получения 6-бром-2,2-диметил-4-метилен-4Н-спиро[хромен-3,1'-циклопропана] (7,69 г).

Пример получения 161

К смеси трет-бутил-[(4§)-6'-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2ил]карбамата (1,00 г, 2,57 ммоль) и СН₂С1₂ (10 мл) добавляли 5-хлор-2-пиридинкарбоновую кислоту (526 мг, 3,34 ммоль), гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (640 мг, 3,34 ммоль), 1гидроксибензотриазол (451 мг, 3,34 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,571 мл, 3,34 ммоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение ночи при той же температуре реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-ЕЮАс, линейный градиент ЕЮАс от 0 до 90%) и затем на ΝΗ-силикагеле (гексан-ЕЮАс, линейный градиент ЕЮАс от 0 до 90%) для получения трет-бутил-[(48)-6'-{[(5-хлорпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-ил]карбамата (1,02 г).

Пример получения 165

К смеси трет-бутил-[(4'К)-6'-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-ил] карбамата (100 мг, 0,268 ммоль), 5-метоксипиразин-2-карбоновой кислоты (45 мг, 0,30 ммоль) и 1Н-бензотриазол-1-ола (40 мг, 0,29 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли гидрохлорид N-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимида (57 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и непосредственно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (предколонка: ΝΗ-силикагель, основная колонка: нейтральный силикагель, гексан/этилацетат=2:1-1:10:1) для получения трет-бутил-[(4'К)-6'-{[(5-метоксипиразин-2-ил)карбонил]амино}-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-ил]карбамата (108 мг). Пример получения 167 К охлажденной ледяной водой смеси трет-бутил-[(4'К)-6'-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-ил]карбамата (430 мг, 1,15 ммоль), 5-(дифторметил)пиразин-2-карбоновой кислоты (221 мг, 1,27 ммоль) и 1Н-бензотриазол-1-ола (170 мг, 1,26 ммоль) в хлороформе (8,6 мл) добавляли гидрохлорид ^[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимида (244 мг, 1,28 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и непосредственно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (предколонка: основный силикагель, основная колонка: нейтральный силикагель, гексан/этилацетат=2:1-1:1-0:100) для получения трет-бутил-[(4'К)-6'-({[5-(дифторметил)пиразин-2ил]карбонил}амино)-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-ил]карбамата (373 мг).

Пример получения 169

Смесь 6-бром-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-она (0,3 г, 1,3 ммоль), параформальдегида (0,48 г), Ьпролина (61 мг, 0,53 ммоль) и 0,2М водного гидроксида натрия (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь экстрагировали СНС13 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СНС1₃/МеОН от 100:0 до 90:10) для получения 6-бром3,3-бис(гидроксиметил)-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-она (0,33 г).

Пример получения 171

К раствору 6-бром-4Н-спиро[хромен-3,3'-оксетан]-4-она (143 мг, 0,531 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли реагент Теббе ((С₅Н₅)₂Т1СН₂С1А1(СН₃)₂, ц-хлор-[ди(циклопента-2,4-диен-1-ил)]диметил(ц-метилен)титаналюминий, 0,5М в толуоле, 2 мл) в условиях охлаждения в бане с ледяной водой. После перемешивания реакционной смеси при такой же температуре в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 4 ч, добавляли 1М водный раствор №ЮН (1 мл). После разбавления водой и фильтрации через целит, нерастворимый материал промывали СНС13. Водную фазу экстрагировали СНС13, и объединенный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения 6-бром-4-метилен-4Н-спиро[хромен-3,3'-оксетана] (0,10 г).

Пример получения 173

В атмосфере азота раствор МеМдВг (2,9М раствор в 2-метилтетрагидрофуране, 3,06 л, 8,88 моль) разбавляли добавлением в ТГФ (8 л) при 0-5°С. По каплям через воронку капельницы добавляли раствор 6-бром-3,3-бис(гидроксиметил)-2,2-диметил-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-она (700 г, 2,22 моль) в ТГФ (5 л) к разбавленному раствору МеМдВг, поддерживая температуру ниже 5°С. После завершения добавления, реакционной смеси давали возможность согреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь нагревали в условиях кипячения в сосуде с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры с последующим охлаждением баней с ледяной водой, и по каплям через воронку капельницы добавляли раствор 6М хлористоводородной кислоты (3,7 л, 22,2 моль) в течение 30 мин, поддерживая температуру ниже 10°С. После завершения добавления смеси давали возможность согреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Смесь экстрагировали толуолом (5 л дважды), и объединенные экстракты промывали солевым раство- 50 026380 ром, сушили над №₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали смесью гексан/толуол (5:1, 2л), и полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин. Осадок собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили в вакууме для получения (6-бром-2,2-диметил-4-метилен-3,4-дигидро-2Н-хромен-3,3-диил)диметанола (500 г).

Пример получения 174

В атмосфере азота к раствору (6-бром-2,2диметил-4-метилен-3,4-дигидро-2Н-хромен-3,3-диил)диметанола (800 г, 2,55 моль) и М§С1 (877,9 г, 7,66 моль) в ТГФ (4,0 л) добавляли Е13Л (851 г, 8,41 моль) в течение 45 мин, поддерживая температуру ниже 0-10°С. Реакционной смеси давали возможность согреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли ЕЮН (8 л) и №ЮН (1021,8 г, 25,55 моль), и реакционную смесь нагревали в условиях кипячения в сосуде с обратным холодильником в течение 16 ч. Добавляли воду (4 л) и получали прозрачный раствор. Большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток экстрагировали этилацетатом (1,5 л дважды). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над №₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН (640 мл) при 60°С, и полученному раствору давали возможность охладиться до комнатной температуры. Образовавшийся осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток повторно растворяли в МеОН (500 мл) при 60°С. Полученному раствору давали возможность охладиться до комнатной температуры и затем дополнительно до 0-5°С. Смесь перемешивали при 0-5°С в течение ночи, и осажденное желтое твердое вещество собирали фильтрованием для получения 6-бром-2,2-диметил-4-метилен-4Н-спиро[хромен-3,3'оксетана] (197,2 г). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=50:1) для получения другой партии 6бром-2,2-диметил-4-метилен-4Н-спиро[хромен-3,3'-оксетана] (143,6 г).

Соединения примеров получения, показанные ниже в таблицах, получали, используя соответствующие исходные материалы, таким же образом, как в способах приведенных выше примеров получения. Структуры и способы получения показаны ниже в табл. 2, и физико-химические данные для соединений примеров получения показаны ниже в табл. 3.

Таблица 2

КмлралымА гриы«р	Сгюсоб попучеши	Структура	/онтрстьный	Способ получение	Структура
1	К1	и	2	К2	,Вос Вое-Νγ-Ο Η·%—
3	К2	ζΒοο Λ Β00_ΝΧ? О	4	К22	гВос Вос-Ν,^ο
5	К22	,Вос	6	К22	хВос ·Ό±, рацемат
7	К22	'Вое рацемат	8	К8 или К22	хВос Βοο-Ν и сн3
9	К22	,Вос Βοο-Ν	10	Е22	гВос Βοο-Ν

- 51 026380

11	К22	Вое	12	Κ22	'Вое Вос-Ν Α
Вос-Ν УЧ	Ζ®
Βιχ. ]ί	-V® ° ΧΧν '^О'^Х^СН,
		Вое					Вое
		Βοο“Ν					Βοο-Ν
		Уч					.И
13	К22	Ν. 3		14	Κ22	Вг,	Ν4 >
	ΒΓΥΎ>	Α			гХХ°
			“Ά
		Вое				^ос
		Вос-Ν
						Вое'	Νχ^Ο Τι > _
15	К22		Αο	16	822	В1Ч_ Τ	λνΑ г? χήχι—
		ΙΑ-					^о^-Ун,
		'Вое				рос Вос-Ν УЧ
		ЙС-ДО т >
17	К22			18	Κ22	Β%	Ύγ
		ΙΑΛ	^сн3				ΆΑ в
		^Вос					.Вое
						Вос-Ν
		УЧ				УЧ
19	К22			20	Κ22	Вг	Νχ/УХ
		втА	Γ°			ΥΧγ°
							νν
		Вое					Вое
		Вос-Ν. 0			Вос^у-О
21	К22	- Г\к V		77	Κ22		Νχ ζ л
		γΧ	γ			В	ΥΥτ
		А-А-гл					ΑΑζ
		в о
		н					,Βοο
		Βοο-Ν				Вос-Гу_
23	К23	ΒΓΥΥ	0	24	Κ24	Вг
		А	>				ΙΧΧ
		Вое
		Вос-Ν				Ύ	X
25	К24	ВГТА	Ρ	26	Κ26
			Ден,				ο
		О	сн3
							;Вос
		О	,ΟΗ				Вос-Ν
							Уч
27	К.27		\χΟΗ	28	Κ29		Η Ν.
		ии	□			А	4χ2ΧΓ9 Γ Ιί Ί π
							0
			Вое
		Вое—N Н*Ч . У Ч			0|>^γυ ОН Н1\к А
29	К29	I н	Νχ//^Π	30	Κ30	Вг	ακ
		ιΤΧΥ4
		м С	Ίν				'χΖ-ο-’
						сн? ιι
31	К31		Α	32	Κ36	Вг	γΑΡ
		|Γ Ί	π
		ί χΑ _.					ο γι
		ο
		ζ°~\ н3с >=,	ί?Η2				1 Υ -
33	КЗб		34	Κ36		XXX
		Хлъ				Ч-Б

- 52 026380

35	КЗб		60	36	К36	Вг	8М= у/Р
чЛ0'	г-о ж
	-Рен сн3 3
37	КЗб	Вгч	οί	0	38	К36	Вгч	СН оХ	2 Жз
39	КЗб	Вч 1	СН х|	40	К36	Вг-ч,	60 ''Чх'ч/ чЛоХ	О ^сн3
41	КЗб	0	С0 Ή	42	К36	Вч 1}	60	Хер '-'юн.
43	КЗб	60 ж	^хч-Е Г	44	К36	Вгч. 1	60 '^чг
45	КЗб	Вгч	а!		46	КЗб	Вгч	об	Ха
47	КЗб	Вгч	ж	48	К48	Вч	οί	ЮН ΙχΟΗ т-сн3 сн3 3
49	К48	Ή		юн ЧхОН %н3	50	К48	Вгч	οί	юн ЧхОН <хС0
51	К48	Вгч_. ΊΓ	о Ж'	-ОН ЧхОН 0	52	К48	О	ЭЙ	он ^-ОН '-''су
53	К48	“т	0$	ЮН х	54	К48	Вч	θίξ” Н3(ЖСН3
55	К48	Вг^	о IX	он ''он уч^р Р р	56	К48	Вг.	0 οί	.он ЧхОН и
57	К4$	‘1		/эн Ж	58	К58	ВГч_х	V1 хж	н Рн2
59	К59	вгч 1	60, Ж	60	К60	Вг	Ж ж
61	К62	0%		62	К62		о.»„«о О С0
63	К63	Вг-ч	н Η?Ν. X	Жо	64	К64	Вос Н3С СНз000-1^, 0С-/ 1хЛ<Ор 0с 0 [ГдЖ

- 53 026380

65	К64	.Вос .-и ВОС-Ν н+М И η.Ύβ Ахур АЛоАсн., ° сн3	66	К.66	Вос-Ν
η2ν	ύΥ
		н
	К66	Вос-Ν г·, у°>					И
67	или К67	η2νυ4<ρο	68а	К69		вг
	М-0А-сн3					сн3
		(П — РИ					Ν^Ν
686	К69	N7 — С113	69	К69			уАК
		Вг				н,с
		н					н
		Вос-Ν. Л					Вос-Ν „
		н И			ск		и И
70	К70	Н Кк / А Л м Л	71	К.70			. й ММЛ
		Ν0Υγ ,				|У	гТтг
		Г} Ч хЧ
		О					О
		н Вос-Ν . р-χ. уо ΧΥγγΡ					н°С’к°> 0 уйуЛм
72	К70	73	К70 или	ск	О N
		0 Ύ 3		К.73		0
		н					и
		Вос-Ν Л ΌυΜΑ			ск	ВОС-Ν тХ» ., 1Г \
74	К70	75	К70		4χ
		Р о 1Д Хсн3 0 сн3				Р	о υζτ
		?Вос				А	рос
		ВОС-Ν					Вос-Ν
		но. „ Vе?			4¾	II	У9
76	К76	5°ΚΜχτΐ	77	К76		ν;Κ
		Ц10Л
		О 3 -СНг Ν Υρη V Х,УНз					.Вое Вос-Ν м И
78	К.78	о А СНз	79	К83		Г ’Чхго
		ΤΓΉ			0'		ιίπ^Η
					СН,	νοΓ
		Вое					.Вое
		Вос-Ν					Вос-Ν
					И	У9
80	К.83	,ΑγΓ /Γβ	81	К83	N.. М
		ΟίΗΑγΚΤΚΑ				МГ
							М-сЛ
		рос					0С
		Вос-Ν					Вос-Ν
		П М.					И
82	К83	83	К83			Т/ро
							ιίπτ
		кАо-1
		о					гВос Вос-Ν Л
84	К83		85	К85			л ν>
		1[ 1—ι				,0\χ	/ммр
		' о и			н3с		М-.Ц
		Вос					Вое
86	К85		87	К85			„““Ко ίζ Ν Λ \
			1 II Ν~^/Γ-η
							ΗγγΦ
		н3с ММ			Н3С
		уВос Вос-Ν х					.Вое
						ВОС-Ν' > И?
88	К85	χΜ/γΜΜ®	89	К85	Вг	хк^	1 .Αχ/Ό ιΎΉ
		н.м					1 л 1
							и?

- 54 026380

90	К83	,Вос Вос-Ν^	91	К.91	_ ..✓Вое Вос-Ν^
92	К92	0 Чх	93	К92	’Уу
94	К94	Р-\ н3с к» 0 м	95	К 96	χά£
96	К96		97	К96	хУ»,
98	К96	В'У§	99	К96
100	К96		101	096	хУу
102	К96	Т0%	103	К96	х&о
104	К96	Χ&Δ	105	К96	«Х
106	К106	н0УхУ	107	Е106	УохХ
108	К108	в'Ухл,	109	К108	оУ'Ь
по	Е108	о	111	К111	и,Уху
112	К112		113	К112	с-°Уа:
114	К.114	Уаа	115	К114	Уа:
116	Е116	Вое Βοο-Ν Γ^Ίΐ чЗ ΒΓ'^χΙγγ><χ/0	117	К117	вг^^° 1
118	ΚΙ	Уч Ч	119	К119	<?-сн3 но рО-СН3 Нз%1о сн3

- 55 026380

120	К22	Вое Вос-Ν^—	121	К22	Вое
122	К22	Н Р Вос-Ν Ιί	123	К22	Вое Вое-Ν'^
		ХХож
124	К22	Вое Бос'м¥°\р 'ок	125	К22	Вое Βοο-Ν Вгхгкк<2/С'
		Вое			Вое
126	К22	Βοο-Ν ТгЯ5_ -Ж	127	К22	ВосГ'1'Х~'О
128	К.128	^ΥΎρ Р Вг о НМЖЖ-ОН	129	кзо	οι-^γ° ОН Ж
		Ц1ож
130	К31	βγύ4^	131	К131
					1Д0Л
132	К132	Η,Ν^5_ р Βίγ^<0Η	133	К133	π ΗΖΝ^Χ/ΟΗ
		СО'			СДож
134	К134	О-СН3 НА Н~°~снз	135	К59	Н,С п хтк
		лэн			ХА?
136	К60	33	137	К137	г
138	К 62	о-сн3 НЛ р^СНз к/ Я О-^-СН3	ί за	К63	вг^ХЛ ил
		о
140	К70	н „ Вос-Ν. _ ХАек	141	К70
		0 Мк			о 1Д0£сн3 0 СН,
142	К70	,,Α-ντ ЕосЧ¥ч	143	К70	>4- вое-Ν В ί н Гл ΧΑ<νυΆ->·χΔ
		°			сн30 ГД-ск
144	К70	%жС|нвАч Н м / .	145	К70	н С| Вос-Ν ΊΠΑ кХ
		0 ккк			сн3 о ГД0Д

- 56 026380

146	К70	ΧςνΡρ сн3о ТХ,ЛЧ	147	К.70	1¼. л Βοο-Чо ХцХ
		0 „ ВосАгЧ			000 О н.с ЗА тт ВгуХХ0ЛСН’
148	К70		149	К149
		о ЧЧА-СН,			II 1 Τ’
		0 СН,5
		ГЧ			О-СН3
150	К83	ΉΛγΟ л ΗΝτεν	151	К151	ΗΡ°-°Η'=
				φ'χ) сна
II 1 Г4*^
		1==0
		44=°			и г ?“СН3
		Т			г. гП Н-О-СН,
152	К152	ΗΝ,-5, ΥΧτ	153	К112	ВГх^ч^ 0|_| 3
					|
		^ос			/Вое
		Вос-М^о			Βοο-Ν^_
154	К154	Вгу-ч%£У	155	К155
		еЛ„Х-сн„			|1 т^х
		° сн/			ХХ-о-Хск
					сн3
		о			н
					Вос ΝΥ4 Η,ΝγΧχΪΓΡ
156	ΚΙ 56	у Τ П	157	К157
		\=А.о0р-сн,			СЛ „Лен,
		сн3			° сн/
		н
					Х/Л
158	Κ158	ЦучХЛ	159	К159	44 4сн3
					сн3
		СН3
		сн2			н
		ВгХ<%/4Д			Ск ЕоС',0О Υ0 н 4т?
160	Κ160	II Т 1	161	К161
		400-,^-СН,			о еелн.
		сн5			° СН3
		н
162	Κ161	л вос”Г\1 „ Τΐ н Сг9	163	К161	_ ж, Вос-Ч н=с<4х4р
		0 0Д.0СН			о ееХен,
		0 СИ/			0 сн3
164	Κ165	н вое—N Ск. я—о ΧΪγ» γ*γ4	165	К165	ΕΙΜ-'Ι Н4ОТ> н <4
		° Ή			О 0Λο^Η, сн
		Η
		Всю—Μ '-θΙ >0			Р Вое-Ν ^00 и <ЬЛ Ν»Λ Ах^ХД
166	Κ165		167	ΚΙ67
		0 44Χ°η3			о и44„,
		сн3			он,

- 57 026380

168	ΚΙ 61	н с'°Ч'Ч ВОС'\Ч • ХХйжхс? ° νοχ».	169	К169	8 гон ПТ
170	К96	ΒγΊΡί	—о	171	К171	Ό0'
172	К.64	Вое—N ВД ри, \ нс 0 ΥΎ ^ м-о-Ь	173	КПЗ	сн3
174	К174	£Н, Όό	Гсн3 сн3	175	К64	г, Л°С Вос-М НДСНа У-П У ? Л
176	К85	Вое η’ο-όΑΛ1ρΥρ

Таблица 3

Контроль пример	Данные
1	Ε5Ι+: 326, 328
2	Ε5Ι+: 519
3	Ε3Ι+: 565
4	Ε5Ι+: 525, 527
5	Ε3Ι+: 565, 567
6	Ε3Ι+: 539, 541
7	Ε5Ι+: 539, 541
8	ЕЗ1+: 553, 555
9	Ε3Ι+: 579, 581
10	Ε5Ι+: 553, 555; соединение, полученное в контрольном примере 9а
11	Ε5Ι+: 553, 555; соединение, полученное в контрольном примере 9Ь
12	Ε5Ι+: 581, 583; соединение, полученное в контрольном примере 13а
13	Ε5Ι+: 581, 583; соединение, полученное в контрольном примере 13Ь
14	Ε3Ι+: 565, 567; соединение, полученное в контрольном примере 12а
15	Ε3Ι+: 565, 567; соединение, полученное в контрольном примере 12Ь
16	Ε5Ι+: 567, 569; соединение, полученное в контрольном примере 11а
17	Ε3Ι+: 567, 569; соединение, полученное в контрольном примере 11Ь
18	Ε3Ι+: 621, 623; соединение, полученное в контрольном примере 14а
19	Ε5Ι+: 539, 541; соединение, полученное в контрольном примере 1а
20	Ε3Ι+: 539, 541; соединение, полученное в контрольном примере 1Ь
21	Ε3Ι+: 527, 529
22	Ε5Ι+: 509, 511
23	Ε5Ι+: 423, 425
24	Ε3Ι+: 541, 543
25	Ε5Ι+: 569, 571
26	Ε5Ι+: 439, 441 [М+Ыа]+
27	АРС1/Е31+: 327
28	Ε5Ι+: 539
29
30	Ε3Ι+: 376, 378
31	Ε5Ι+: 340, 342
32	ΕΙ: 306, 308
33	АРС1/Е51+: 339
34	АРС1/Е51+: 307
35	ΕΙ: 280, 282
36	ΕΙ: 294, 296
37	ΕΙ: 264, 266
38	ΕΙ: 294, 296
39	Ε5Ι+: 321, 323
40	Ε3Ι+: 309, 311
41	Ε3Ι+: 307, 309
42	Ε5Ι+: 323, 325
43	ΕΙ: 362, 364
44	Ε5Ι+: 357, 359
45	ΕΙ: 268, 270
46	Ε3Ι+: 321, 323
47	ΕΙ: 250, 252
48	Ε5Ι+: 315, 317
49	Ε3Ι+: 301, 303
50	Ε5Ι+: 315, 317
51	Ε5Ι+: 341, 343
52	Ε5Ι+: 329, 331
53	Ε5Ι+: 327, 329

54	Ε5Ι +	365	367	[М+Ыа]+
55	Ε3Ι +	383	385
56	Ε5Ι +	377	379
57	Ε3Ι +	341	343
58	ΕΙ: 444,	446
59	Ε5Ι +	281	283
60	АРС1/Е31+	: 356,	358
61	Ε5Ι +	209
62	Ε5Ι +	237
63	Ε3Ι +	300	302
64
65	Ε3Ι +	601
66	Ε3Ι +	346
67	Ε5Ι +	390
68а	Ε3Ι +	196	, 198
68Ь	Ε3Ι +	196	, 198
69	Ε5Ι +	153	, 155
70	Ε3Ι +	469
71	Ε5Ι +	485	, 487
72	Ε3Ι +	513
73	Ε3Ι +	529	, 531
74	Ε5Ι +	547	, 549
75	Ε3Ι +	503	, 505
76	Ε3Ι +	515
77	Ε5Ι +	561
78	Ε3Ι +	356	, 358
79	Ε3Ι +	571
80	Ε5Ι +	576
81	Ε3Ι +	525
82	Ε5Ι +	538
83
84	АРС1/Е51+	: 309
85
86
87
88
89	Ε3Ι +	602	, 604
90
91	Ε5Ι +	548
92	ΕΙ: 268,	270
93	ΕΙ:	316,	318
94	АРС1/Е31+	: 341
95	Ε3Ι +	331	, 333	[М+Ыа] +
96	ΕΙ: 296,	298
97	Ε5Ι +	297	, 299
98	Ε3Ι +	345	, 347	[М+Ыа] +
99	Ε5Ι +	311	, 313
100	Ε3Ι +	331	, 333	[М+Ыа]+
101	Ε5Ι +	347	, 349	[М+Ыа]+
102	Ε3Ι +	365	, 367
103	Ε5Ι +	359	, 361
104	Ε5Ι +	323	, 325
105	ΕΙ: 282,	284
106	ΕΙ: 284,	286
107	ΕΙ: 288,	290
108	Ε3Ι +	283	, 285
109	ΕΙ: 322,	324
110	Ε3Ι +	281	, 283
111	ΕΙ: 254,	256
112	ΕΙ: 312,	314
113	ΕΙ: 302,	304
114	ΕΙ: 266,	268
115	ΕΙ: 270,	272
116
117	ЕТ: 406,	408
118
119	Ε3Ι +	241	[М+Ыа] +
120	Ε5Ι +	615,	617; соединение, полученное в
	контрольном примере 15а
121	Ε5Ι +	615,	617; соединение, полученное в
	контрольном примере 15Ь
122	Ε3Ι+	473	475
123	Ε5Ι +	579,	581; соединение, полученное в
	контрольном примере 16а
124	Ε3Ι+	559	561
125	Ε5Ι +	579,	581; соединение, полученное в
	контрольном примере 16Ь
126	Ε3Ι+	559	561
127	Ε5Ι +	523	525
128	Ε3Ι +	497	499
129	Ε3Ι +	360	362
130	Ε5Ι +	324	326
131	ЕТ: 300,	302
132
133
134	Ε3Ι +	195	[М+Ыа] +
135	ЕТ: 278,	280
136	Ε5Ι +	340	342
137
138	Ε5Ι +	273	[М+Ыа] +
139	Ε5Ι +	284	286
140	Ε3Ι +	530	532
141	Ε5Ι +	574	57 6
142	Ε3Ι +	482
143	Ε3Ι +	490
144	Ε5Ι +	510	512
145	Ε3Ι +	499	501
146	Ε5Ι +	543	545
147	Ε5Ι +	476
148	Ε3Ι +	520
149	Ε5Ι +	480	482
150	АРС1/Е51+	: 479

- 59 026380

151	Ε5Ι +	223 [М+Ыа] +
152	Ε5Ι +	479, 481
153	ΕΙ: 452, 454
154	Ε5Ι +	553, 555
155	Ε5Ι +	559, 561 [М+Ыа]+
156	Ε5Ι +	281, 283
157	Ε5Ι +	390
158	Ε5Ι +	374
159	С1+:	267, 269
160	Ε5Ι +	279, 281
161	Ε5Ι +	529, 531
162	Ε5Ι +	573, 575
163	Ε5Ι +	526
164	Ε5Ι +	513
165	Ε5Ι +	510
166	Ε5Ι +	497
167	Ε5Ι +	530
168	Ε5Ι +	526
169	Ε5Ι +	287, 289
170	ΕΙ: 268, 270
171
172	Ε5Ι +	613
173	ЯМР-СРС13: 1/33 (с, 6Н) , 2,32 (ушир.с, 2Н) , 3,90 (д, 0=11,1 Гц, 2Н) , 4,02 (д, 0=11,1 Гц, 2Н) , 5,51 (с, 1Н) , 5,86 (с, 1Н) , 6,69 (д, 0=8,7 Гц, 1Н) , 7,31- 7,27 (м, 1Н), 7,68 (ушир.с, 1Н)
174	ЯМР-СГС13: 1,46 (с, 6Н), 4,55 (д, 0=6,6 Гц, 2Н) , 4,71 (д, 0=6,6 Гц, 2Н) , 5,33 (с, 1Н) , 5,73 (с, 1Н) , 6,70 (д, 0=8,7 Гц, 1Н) , 7,28 (дд, 0=2,4, 8,7 Гц, 1Н) , 7, 65 (д, 0=2, 4 Гц, 1Н)
175	Ε5Ι +	557
176	Ε5Ι +	554

Контрольный пример 1а, Ь

К охлажденному льдом раствору 6-бром-4-метилен-4',5'-дигидро-3'Н,4Н-спиро[хромен-3,2'-фурана] (497 мг, 1,77 ммоль) в Е!0Ас (2,5 мл) и МеСN (2,5 мл) добавляли цианат серебра (397 мг, 2,65 ммоль) в ледяной бане в атмосфере аргона. К смеси добавляли йод (673 мг, 2,65 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин в ледяной бане и 30 мин при температуре окружающей среды, смесь фильтровали через целит. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором №₂δ₂0₃. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №-^0₊ фильтровали, и фильтрат выпаривали для получения масла. Масло растворяли в ТГФ (5 мл), и 2М раствор Е!0Н ΝΉ₃ (4,5 мл, 9,0 ммоль) добавляли в условиях охлаждения в ледяной бане. Смесь перемешивали в течение ночи в условиях охлаждения в ледяной бане и в течение 1 ч при 70°С. После концентрации в вакууме, остаток разбавляли насыщенным водным раствором NаНС0₃ и экстрагировали СНС1₃. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над №₂δ0₄, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле(СНС1₃/Е!0Н=100:0-90:10) для получения менее полярного диастереомера 6'-бром-4,5-дигидро-3Ндиспиро[фуран-2,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-амина (178 мг) и полярного диастереомера 6'-бром-4,5дигидро-3Н-диспиро[фуран-2,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-амина (367 мг).

Контрольный пример 6

В атмосфере аргона, к смеси 6-бром-2,2-диметил-4-метилен-4Н-спиро[хромен-3,3'-оксетана] (504 мг, 1,71 ммоль), цианата серебра (384 мг, 2,56 ммоль) и Е!0Αс-МеСN (1:1, 5,0 мл) добавляли йод (649 мг, 2,56 ммоль) в течение 5 мин в бане с ледяной водой. После перемешивания в течение 30 мин при такой же температуре смесь фильтровали через подушечку целита. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором №₂δ₂0₃ и солевым раствором, сушили над М^0₄ и фильтровали. После концентрации фильтрата при пониженном давлении, остаток растворяли в ТГФ (5,0 мл). Раствор добавляли к 2М раствору Е!0Н аммиака (10,7 мл, 21,4 ммоль) в бане с ледяной водой. Смесь перемешивали в течение 1 ч в бане и 3 ч при 70°С. После охлаждения до температуры окружающей среды к реакционной смеси добавляли МН-силикагель, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СНС13-Е!0Н, линейный градиент Е!0Н от 0 до 20%) для получения 6'бром-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-амина (483 мг).

Контрольный пример 19

Смесь ди-трет-бутил-{6'-[5-(3 -метоксипроп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил]диспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-ил}имидодикарбоната (220 мг, 0,372 ммоль), силикагеля (нейтрального; 660 мг) и толуола (2,2 мл) перемешивали в течение 3 ч при 100°С. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле (СНС1₃-МеОН, линейный градиент МеОН от 0 до 10%) обеспечивала получение 6'-[5-(3метоксипроп-1-ин-1 -ил)пиридин-3-ил] диспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-амина (92,4 мг).

Пример 27

Смесь трет-бутил-(6'-{[(5-хлорпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-ил)карбамата (217 мг, 0,410 ммоль), силикагеля (нейтрального; 651 мг) и толуола (4 мл) перемешивали в течение 80 мин при 120°С. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле (элюированного Е!0Н/СНС1₃ от 0/100 до 20/80) давала М-(2-амино-2',2'диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил)-5-хлорпиридин-2-карбоксамид (144 мг).

- 60 026380

Контрольный пример 31

К смеси трет-бутил-(6'-{[(5-фторпиридин-2-ил)карбонил]амино}диспиро[циклопропан-1,3'-хромен4',4-[1,3]оксазол]-2-ил)карбамата (135 мг, 0,288 ммоль) и СН₂С1₂ (5,4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,30 мл, 17,0 ммоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 2 ч при той же температуре, смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между СНС1₃ и ненасыщенным водным раствором ИаНСО₃. Органический слой промывали водой, сушили над Ыа₂8О₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СНС1₃-ЕЮН, линейный градиент ЕЮН от 0 до 20%) для получения Ы-(2-аминодиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-6'-ил)-5-фторпиридин-2-карбоксамида (43,6 мг).

Контрольный пример 39

Смесь ди-трет-бутил [6'-(6-метоксипиридин-2-ил)диспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2ил]имидодикарбоната (160 мг, 0,289 ммоль) и ТЮН-Н₂О (275 мг, 1,45 ммоль) в МеСИ (3,2 мл) перемешивали в течение 4 ч при 40°С. После разбавления СНС13, органический слой промывали насыщенным водным раствором ИаНСО₃ и солевым раствором, сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (СНС1₃:МеОН=99:1-95:5), и затем остаток промывали ЕЮАс для получения 6'-(6-метоксипиридин-2-ил)диспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-амина (40 мг).

Контрольный пример 40

К раствору 2-фтор-йодбензонитрила (1560 мг, 6,32 ммоль) в ТГФ (16 мл) при -78°С по каплям добавляли н-бутиллитий (2,64М раствор в н-гексане, 2,39 мл, 6,32 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч при -78°С, и к раствору добавляли раствор Ы-(6-бром-4Н-спиро[хромен-3,1'-циклопропан]-4илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1500 мг, 4,21 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляли насыщенный водный раствор ИН₄С1. Смесь экстрагировали ЕЮАс, и органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/АсОЕ1=100:0-0:100, затем СНС1₃:МеОН=85:15) для получения 6'-бром-4-фтор-диспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',1-изоиндол]-3-амина (469 мг).

Контрольный пример 41

6-Бром-4-метилен-4Н-спиро[хромен-3,3'-оксетан] (1,50 г, 5,62 ммоль) добавляли к смеси тиоцианата серебра (3,73 г, 22,5 ммоль), йода (2,85 г, 11,2 ммоль) и толуола (15 мл) в бане с ледяной водой. После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды, смесь фильтровали через подушечку целита (промытую ЕЮАс). Фильтрат промывали насыщенным водным раствором Ыа₂8₂О₃ и солевым раствором, сушили над Мд8О₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Смесь остатка и ТГФ (15 мл) добавляли к аммиаку (2,0М в ЕЮН, 30 мл) в бане с ледяной водой. После перемешивания в течение 1 ч при такой же температуре, смесь перемешивали в течение 2,5 дня при температуре окружающей среды. Смесь разделяли между МеОН-СНС1₃ (1:9) и водой. Органический слой сушили над Ыа₂8О₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле (СНС1₃-ЕЮН, линейный градиент ЕЮН от 0 до 5%) давала 6'-бром-диспиро[оксетан-3,3'-хромен-4',4-[1,3]тиазол]-2-амин (1,26 г).

Контрольный пример 43

Смесь ди-трет-бутил-(6'-бром-диспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3 ',3-оксетан]-2-ил)имидодикарбоната (150 мг, 0,286 ммоль), 3-хлорпиридин-2-амина (184 мг, 1,43 ммоль), (1Е,4Е)-1,5-дифенилпента-1,4диен-3-он-палладия (3:2) (52 мг, 0,057 ммоль), ди-трет-бутил-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2ил)фосфина (97 мг, 0,23 ммоль) и Ск₂СО₃ (279 мг, 0,857 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл) перемешивали в течение 48 ч при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между СНС1₃ и водой. Органический слой сушили над Ыа₂8О₄ и фильтровали. Остаток растворяли в толуоле, добавляли силикагель (нейтральный) и перемешивали при 130°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СНС1₃/МеОН=100:0-85:15) для получения аморфного вещества, которое промывали СНС1₃/гексаном для получения 6'-(3-хлорпиридин-2-ил)аминодиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетана]-2-амина (28 мг).

Контрольный пример 46

К перемешанной смеси ацетата палладия(П) (7,9 мг, 0,035 ммоль) и бифенил-2-ил(ди-третбутил)фосфина (5,3 мг, 0,018 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере аргона добавляли ди-трет-бутил- (6'бромтриспиро[циклобутан-1,2'-хромен-4',4-[1,3]оксазол-3',3'-оксетан]-2-ил)имидодикарбонат (100 мг, 0,177 ммоль) с последующим добавлением бромида изобутилцинка (0,5М раствор ТГФ, 1,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, и затем реакцию гасили Н2О и солевым раствором. Полученную смесь экстрагировали хлороформом 3 раза. Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в толуоле (6 мл). К раствору добавляли силикагель (нейтральный; 600 мг), и полученную суспензию перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения и концентрации, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮН/СНС1₃=0: 100-20:80) с последующей коло- 61 026380 ночной хроматографией (НН-силикагель, Е(ОАс/гексан=20:80-100:0) для получения 6'-изобутилтриспиро[циклобутан-1,2'-хромен-4',4-[1,3]оксазол-3',3'-оксетан]-2-амина (20 мг).

Контрольный пример 48

К перемешанному раствору ди-трет-бутил-[6'-(5-бромпиридин-3-ил)триспиро[циклобутан-1,2'-хромен-4',4-[1,3]оксазол-3',3'-оксетан]-2-ил]имидодикарбоната (48 мг, 0,075 ммоль) в Εΐ₃N (0,67 мл) добавляли этинилциклопропан (0,063 мл, 0,75 ммоль), РйС1₂(РРй₃)₂ (10 мг, 0,015 ммоль) и Си1 (5,7 мг, 0,030 ммоль) при комнатной температуре, и смесь герметично укупоривали и облучали микроволновым излучением при 150°С в течение 1 ч. К этой смеси добавляли активированный уголь (приблизительно 100 мг), и смесь перемешивали в течение 1 ч для удаления остатков палладия. Смесь пропускали через подушечку целита. Фильтрат выпаривали для получения остатка. К раствору остатка в толуоле (3 мл) добавляли силикагель (500 мг), и смесь кипятили в сосуде с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь пропускали через подушечку целита, и фильтрат выпаривали для получения неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (МеОН в СНС1₃ от 0 до 10%) для получения 6'-[5(циклопропилэтинил)пиридин-3-ил]триспиро[циклобутан-1,2'-хромен-4',4-[1,3]оксазол-3',3'-оксетан]2-амина (5 мг).

Контрольный пример 49

Суспензию 6'-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)триспиро[циклобутан-1,2'-хромен-4',4-[1,3]оксазол-3',3'-оксетан]-2-амина (66 мг, 0,16 ммоль), уксусной кислоты (27 мкл, 0,06 ммоль) и РЮ₂ (13 мг) в ЕЮН (3,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода при 3 атм. в течение 8 ч. К смеси добавляли уксусную кислоту (63 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода при 3 атм. в течение 38 ч. Смесь фильтровали через подушечку целита. И затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (28% NΗ₄ΟΗ/ΕΐΟΗ/СΗС1₃=2:20:80) с последующим истиранием в порошок в 1Рг₂О и фильтрованием для получения 6'-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)триспиро[циклобутан-1,2'-хромен-4',4-[1,3]оксазол-3',3'-оксетан]-2-амина (56 мг).

Контрольный пример 51а, Ъ

2',2'-Диметил-6'-(пиримидин-5-ил)диспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3 ',3 -оксетан]-2-амин (489 мг, 1,39 ммоль) подвергали хроматографии, используя сверхкритический СО₂/[МеОН с 0,1% диэтиламином] (70:30) на колонке СЫга1се1 ОЭ-Н (Эаюек 10x250 мМ), элюируя при низкой скорости потока 10 мл/мин (температура колонки 40°С). Первый пик (время удерживания 3,44 минуты) представлял энантиомер 2',2'диметил-6'-(пиримидин-5-ил)диспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-амина (220 мг), а второй пик (время удерживания 6,92 минуты) представлял другой энантиомер 2',2'диметил-6'-(пиримидин-5ил)диспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3 -оксетан]-2-амин (215 мг).

Контрольный пример 52а, Ъ

6'-[5-(Проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]диспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-амин (330 мг, 0,96 ммоль) подвергали хроматографии, используя сверхкритический СО₂/[ЕкОН с 0,1% диэтиламином] (65/35) на колонке СЫга1се1 О2-Н (10x250 мМ), элюируя при низкой скорости потока 10 мл/мин (температура колонки 40°С). Первый пик (время удерживания 3,62 минуты) концентрировали в вакууме и растворяли в ЕЮАс (3 мл) и затем добавляли гексан (20 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили в вакууме для получения энантиомера 6'-[5-(проп-1-ин-1ил)пиридин-3-ил]диспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-амина (108 мг). Второй пик (время удерживания 6,27 минуты) концентрировали в вакууме, и растворяли в ЕЮАс (3 мл) и добавляли гексан (20 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили в вакууме для получения другого энантиомера 6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]диспиро[циклопропан-1,3'хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-амина (80 мг).

Контрольный пример 53а, Ъ

6'-[5-(Проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]диспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-амин (400 мг, 1,39 ммоль) подвергали хроматографии, используя сверхкритический СО2/(МеОН с 0,1% диэтиламином) (70:30) на колонке СЫга1се1 АЭ-Н (10x250 мМ), элюируя при низкой скорости потока 10 мл/мин температура колонки 40°С). Первый пик (время удерживания 5,81 минуты) представлял энантиомер 6'-[5(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]диспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-амина (160 мг), а второй пик (время удерживания 9,25 минуты) представлял другой энантиомер 6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3ил] диспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3 -оксетан]-2-амина (170 мг)

Контрольный пример 54

Смесь ди-трет-бутил-(6'-бром-2',2'-диметилдиспиро[оксетана-3,3'-хромен-4',4-[1,3]тиазол]-2ил)имидодикарбоната (268 мг, 0,471 ммоль), пиримидин-5-борной кислоты (175 мг, 1,41 ммоль), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11) (33,0 мг, 0,047 ммоль) и №-ьСО₃, (150 мг, 1,41 ммоль) в диоксаневоде (4:1, 5,4 мл) перемешивали в течение 1,5 ч при 100°С. К смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (272 мг, 0,235 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 100°С. К смеси добавляли древесный уголь, и смесь перемешивали в течение 30 мин при 50°С. Смесь фильтровали через подушечку целита (элюированного ЕЮАс), и фильтрат промывали водой и солевым раствором. Органи- 62 026380 ческий слой сушили над М§ЗО₄ и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол (2,7 мл) и силикагель (нейтральный; 804 мг), и смесь перемешивали в течение 1 ч при 110°С. После концентрации реакционной смеси при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СНС1₃-Е1ОН, линейный градиент ЕЮН от 0 до 20%), затем повторно очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (гексан-ЕЮАс, линейный градиент ЕЮАс от 0 до 90%). Очищенный продукт растворяли в диоксане (5,0 мл) и добавляли НС1 (4М в диоксане, 0,049 мл, 0,198 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. После концентрации при пониженном давлении остаток истирали в порошок с 1РЕ, собирали фильтрованием и промывали 1РЕ. Твердое вещество сушили при пониженном давлении при 30°С для получения гидрохлорида 2',2'диметил-6'-(пиримидин-5-ил)диспиро[оксетана-3,3'-хромен-4',4-[1,3]тиазол]-2-амина (62,6 мг).

Контрольный пример 55

В атмосфере аргона к смеси ди-трет-бутил-(6'-бром-диспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]2- ил)имидодикарбоната (300 мг, 0,571 ммоль), диоксана (3,0 мл) и воды (1,5 мл) добавляли 1Н-индазол4-борную кислоту (185 мг, 1,14 ммоль), К₂СО₃ (2 37 мг, 1,71 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (40 мг, 0,057 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 ч при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разделяли между Н2О и 10% МеОН в СНС13. Органический слой сушили над Ыа₂ЗО₄ и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли диоксаном (3,0 мл), и к смеси добавляли силикагель (нейтральный; 900 мг). После перемешивания в течение 2,5 ч при 110°С, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле (СНС1₃-ЕЮН, линейный градиент ЕЮН от 0 до 20%) давала 6'-(1Н-индазол-4ил)диспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3 -оксетан]-2-амин (142 мг).

Контрольный пример 61

Смесь ди-трет-бутил-[6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)диспиро[циклопропан-1,3'хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-ил]имидодикарбоната (140 мг, 0,25 ммоль), 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (87 мг, 0,44 ммоль), Рб(РРЬ₃)₄ (58 мг, 0,050 ммоль) и Ыа₂СО₃ (80 мг, 0,76 ммоль) в 1,4-диоксанеН₂О (2,8 мл, 4:1) перемешивали в течение 7 ч при 100°С. После разбавления ЕЮАс и Н₂О органический слой промывали Н₂О, сушили над М§ЗО₄, концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (СНС1₃:МеОН=100:0-85:15) для получения белого твердого вещества. Твердое вещество промывали простым диизопропиловым эфиром для получения 6'-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)диспиро [циклопропан-1,3'-хромен-4',4 -[1,3]оксазол]-2-амина (42 мг).

Контрольный пример 65

Смесь ди-трет-бутил-[2',2'-диметил-6'-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)диспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-ил]имидодикарбоната (282 мг, 0,470 ммоль), 2-бром-4-метоксипиридина (221 мг, 1,17 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (271 мг, 0,235 ммоль) и Ыа₂СО₃ (149 мг, 1,41 ммоль) в диоксане-воде (4:1, 5,6 мл) перемешивали в течение 8 ч при 100°С. Смесь разбавляли МеОН-СНС1₃ (1:9) и промывали водой, затем органический слой сушили над М§ЗО₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол (2,8 мл) и силикагель (нейтральный; 846 мг), и смесь перемешивали в течение 3 ч при 120°С. После концентрации реакционной смеси при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СНС1₃-ЕЮН, линейный градиент ЕЮН от 0 до 20%) получали 6'-(4-метоксипиридин-2-ил)-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-амин (146 мг).

Контрольный пример 75

Смесь ди-трет-бутил-(6'-бромтриспиро[циклобутан-1,2'-хромен-4',4-[1,3]оксазол-3',3'-оксетан]-2ил)имидодикарбоната (300 мг, 0,531 ммоль), 5-метилпиридин-3-борной кислоты (145 мг, 1,06 ммоль), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11) (37 мг, 0,053 ммоль) и Ыа₂СО₃ (169 мг, 1,59 ммоль) в диоксане-Н₂О (4:1, 6,0 мл) перемешивали в течение 1 ч при 100°С. К смеси добавляли древесный уголь, и смесь перемешивали в течение 10 мин при 50°С. Смесь фильтровали через подушечку целита (элюированного ЕЮАс), и фильтрат промывали Н₂О и солевым раствором. Органический слой сушили над М§ЗО₄ и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол (3,0 мл) и силикагель (нейтральный; 900 мг), и смесь перемешивали в течение 3 ч при 120°С. После концентрации реакционной смеси при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СНС1₃-ЕЮН, линейный градиент ЕЮН от 0 до 20%) для получения 6'-(5метилпиридин-3-ил)триспиро[циклобутан-1,2'-хромен-4',4-[1,3]оксазол-3',3т-оксетан]-2-амина (151 мг).

Контрольный пример 108

Смесь 6'-бром-диспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-амина (650 мг, 2,00 ммоль), [5(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]борной кислоты (644 мг, 4,00 ммоль), (1Е,4Е)-1,5-дифенилпента-1,4-диен3- она-палладия (3:2) (92 мг, 0,10 ммоль), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (164 мг, 0,400 ммоль) и К₃РО₄ (1,70 г, 8,00 ммоль) в ДМФА (13 мл) перемешивали в течение 16 ч при 110°С в атмосфере аргона. Образовавшийся осадок удаляли фильтрованием целитом и промывали СНС13. Фильт- 63 026380 рат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (СНС13:МеОН=99:195:5) для получения 6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]диспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]2-амина (310 мг).

Контрольный пример 114

Смесь 6'-бром-5Н-диспиро[1,4-оксазинан-3,4'-хромен-3',3-оксетан]-5-тиона (200 мг, 0,561 ммоль) и аммиака (2М в ЕЮН, 6,0 мл) перемешивали в течение 1 недели при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (СНС1₃-ЕЮАс, линейный градиент ЕЮАс от 0 до 50%, затем СНС1₃ЕЮН, линейный градиент ЕЮН от 0 до 20%) для получения 6'-бром-6Н-диспиро[1,4-оксазин-3,4'-хромен-3',3-оксетан]-5-амина (123 мг).

Контрольный пример 115

Смесь ди-трет-бутил-(6'-бромтриспиро[циклобутан-1,2'-хромен-4',4-[1,3]оксазол-3',3'-оксетан]-2ил)имидодикарбоната (300 мг, 0,531 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (150 мг, 0,584 ммоль), ацетата калия (91,1 мг, 0,928 ммоль) и дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) (37 мг, 0,053 ммоль) в диоксане (2,4 мл) перемешивали в течение 7 ч при 100°С. К смеси добавляли 3бром-2-цианопиридин (243 мг, 1,33 ммоль), №-ьСО₃ (225 мг, 2,12 ммоль) и воду (0,60 мл), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С. Смесь обрабатывали древесным углем и отфильтровывали. Фильтрат разделяли между ЕЮАс и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над М§ЗО₄, фильтровали, и фильтрат выпаривали для получения бледно-коричневого масла. Масло растворяли в толуоле (3,0 мл), и к смеси добавляли силикагель (нейтральный; 900 мг). Смесь кипятили в сосуде с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали. Колоночная хроматография на силикагеле (СНС1₃-ЕЮН, линейный градиент ЕЮН от 0 до 10%) давала твердое вещество. Твердое вещество истирали в порошок в Е1₂О, собирали фильтрованием, промывали ЕьО и сушили при пониженном давлении при 70°С для получения 3-(2-аминотриспиро[циклобутан-1,2'-хромен-4',4-[1,3]оксазол-3',3'оксетан]-6'-ил)пиридин-2-карбонитрила (141 мг).

Контрольный пример 116

Смесь 3-бром-2-фтор-5-метилпиридина (202 мг, 1,06 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би1,3,2-диоксаборолана (300 мг, 1,17 ммоль), ацетата калия (208 мг, 2,12 ммоль) и РбС1₂(РРЬ₃)₂ (37 мг, 0,053 ммоль) в диоксане (4 мл) перемешивали в течение 3 ч при 100°С. К смеси добавляли ди-трет-бутил-(6'бромтриспиро[циклобутан-1,2'-хромен-4',4-[1,3]оксазол-3',3'-оксетан]-2-ил)имидодикарбонат (300 мг, 0,531 ммоль), карбонат натрия (225 мг, 2,12 ммоль) и Н₂О (1 мл), и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 100°С. Смесь обрабатывали древесным углем и отфильтровывали. Фильтрат разделяли между ЕЮАс и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над М§ЗО₄, фильтровали и фильтрат выпаривали для получения бледно-коричневого масла. Масло растворяли в толуоле (5 мл) и к смеси добавляли силикагель (нейтральный; 600 мг). Смесь кипятили в сосуде с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали. Колоночная хроматография на силикагеле (СНС1₃-ЕЮН, линейный градиент ЕЮН от 0 до 20%) давала твердое вещество. Твердое вещество истирали в порошок в Е1₂О и собирали фильтрованием, промывали ЕьО и сушили в вакууме при 70°С для получения 6'-(2-фтор-5метилпиридин-3-ил)триспиро[циклобутан-1,2'-хромен-4',4-[1,3]оксазол-3',3'-оксетан]-2-амина (130 мг).

Контрольный пример 136

Смесь ди-трет-бутил-(6'-бромтриспиро[циклобутан-1,2'-хромен-4',4-[1,3]оксазол-3',3'-оксетан]-2ил)имидодикарбоната (14,1 мг), 2-фтор-5-метоксифенборной кислоты (12,7 мг), РбС1₂(РРЬ₃)₂ (5,3 мг) и 1М водного №-ьСО₃, (0,1 мл) в диоксане (0,4 мл) перемешивали в течение 2 ч при 100°С. Смесь фильтровали с использованием кассет СЬет Е1и1 (АдПеШ ТесЬпо1од1ек) и промывали СНС1₃. Фильтрат выпаривали для получения коричневого масла. Масло растворяли в толуоле (0,5 мл), и к смеси добавляли силикагель (нейтральный; 50 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С. Смесь фильтровали и промывали СНС1₃. Фильтрат выпаривали. Остаток очищали ВЭЖХ (Колонка: \Уа1егк ЗипРЬе™ Ргер С₁₈ ОВЭ™ 5 мкм, 19x100 мМ; МеОН/0,1% водный раствор НСООН от 11/89 до 95/5(об./об.)) и получали 6'-(2-фтор5-метоксифенил)триспиро[циклобутан-1,2'-хромен-4',4-[1,3]оксазол-3',3'-оксетан]-2-амин (1,5 мг).

Контрольный пример 146

Смесь ди-трет-бутил (6'-бром-2',2'-диметилдиспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3 ',3-оксетан]-2ил)имидодикарбоната (13,8 мг), 3-хлор-5-фтор-фенборной кислоты (8,7 мг), Рб(РРЬ₃)₄ (2,9 мг) и 1М водного №-ьСО₃, (0,063 мл) в диоксане (0,25 мл) перемешивали в течение 12 ч при 100°С. Смесь фильтровали с использованием кассет СЬет Е1и1 и промывали СНС1₃. Фильтрат выпаривали. Остаток очищали ВЭЖХ (колонка: \Уа1егк ЗипРЬе™ Ргер С₁₈ ОВЭ мкм, 19x100 мМ; МеОН/0,1% водный раствор НСООН от 11/89 до 95/5(об./об.)) и получали 6'-(3-хлор-5-фторфенил)-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3оксетан]-2-амин (4,6 мг).

Контрольный пример 174

Смесь ди-трет-бутил-(6'-бром-2',2'-диметилдиспиро-[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2ил)имидодикарбоната (13,8 мг), индол-5-борной кислоты (8,1 мг), РбС1₂(бррР) (2,0 мг) и 1М водного

- 64 026380

Κ^Θ₃ (0,063 мл) в диоксане (0,25 мл) перемешивали в течение 12 ч при 100°С. Смесь фильтровали с использованием кассет СНет Ε1ιιΙ и промывали СНС1₃. Фильтрат выпаривали. Остаток очищали ВЭЖХ (колонка: ка1ег5 διιηΡίΐΌ™ Ргер С₁₈ ΘΒΌ™ 5 мкм, 19x100 мМ; МеОН/0,1% водный раствор ΗСΘΘΗ от 11/89 до 95/5(об./об.)) и получали 6'-(1Н-индол-5-ил)-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3оксетан]-2-амин (4,5 мг).

Контрольный пример 198

К раствору ^[5,5-дифтор-6'-(пиримидин-5-ил)-5,6-дигидродиспиро[циклопропан-1,3'-хромен4',4-[1,3]тиазин]-2-ил]бензамид (76 мг, 0,16 ммоль) в этаноле (4 мл) добавляли Ν-гидрохлорид гидроксиметанамина (133 мг, 1,59 ммоль) и пиридин (126 мг, 1,59 ммоль), и смесь перемешивали в течение 27 ч при 70°С. После охлаждения добавляли Н2О и солевой раствор, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над Μ§δΘ₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ΕίΘΑс/гексан=50:50-100:0 и затем ΕίΘΗ/СΗС1₃=5:95), и полученное твердое вещество промывали ιΡγ₂Θ для получения 5,5-дифтор-6'-(пиримидин-5-ил)-5,6-дигидродиспиро[циклопропан-1,3'-хромен4',4-[1,3]тиазин]-2-амина (36 мг).

Контрольный пример 214

Суспензию 6'-бром-5Н-диспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',3-[1,4]оксазинан]-5-тиона (391 мг, 1,15 ммоль) в 2М растворе аммиака в этаноле (60 мл, 120 ммоль) обрабатывали трет-бутилгидропероксидом (5,0-6,0М раствор в декане, 4,60 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением метанола (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали три раза насыщенным водным раствором гидрокарбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (NΗ-силикагель, гексан:ΕίΘΑс=100:0-0:100) для получения 6'-бром-6Н-диспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',3-[1,4]оксазин]-5-амина (247 мг).

Контрольный пример 215

Таким же образом, как в способе примера получения 83 и в контрольном примере 31, получали 6'(пиримидин-5-ил)-6Н-диспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',3-[1,4]оксазин]-5-амин с использхованием ди-трет-бутил-(6'-бром-6Н-диспиро [циклопропан-1,3'-хромен-4', 3-[1,4] оксазин]-5-ил)имидодикарбоната в качестве исходного материала.

Контрольный пример 216

К раствору 1-[6-бром-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-4Н-спиро [хромен-3,1 '-циклопропан]-4-ил]тиомочевины (268 мг, 0,682 ммоль) в МеОН (2,7 мл) добавляли метилйодид (967 мг, 6,82 ммоль) и 1М водный раствор NаΘΗ (0,68 мл, 0,68 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 60°С. После охлаждения к смеси добавляли Н2О и солевой раствор. Смесь экстрагировали СН2С12. Экстракт сушили над Μ§δΘ₄ и концентрировали. Очистка с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (ΕίΘΑο-гексан, линейный градиент ΕίΘΑο от 1 до 100%) давала твердое вещество (177 мг). К раствору твердого вещества в МеОН (2,7 мл) добавляли 1М водный раствор NаΘΗ (0,68 мл, 0,68 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 ч при 60°С. После охлаждения к смеси добавляли НЮ и солевой раствор. Смесь экстрагировали ΕίΘΑο. Экстракт сушили над Μ§δΘ₄ и концентрировали. Очистка с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (ΕίΘΑο-гексан, линейный градиент ΕίΘΑο от 1 до 100%) давала 6'-бром-5,5-дифтор-5,6-дигидродиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазин]-2-амин (145 мг).

Контрольный пример 217

К раствору 6-бром-2,2диметил-4-метилен-4Н-спиро[хромен-3,1'-циклопропана] (6,72 г, 24 ммоль) в этилацетате (67,2 мл) и ацетонитриле (67,2 мл) добавляли цианат серебра (5,4 г, 36 ммоль) в условиях охлаждения в ледяной бане в атмосфере аргона. К смеси добавляли йод (9,17 г, 36 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и фильтровали. Лепешку промывали этилацетатом, и фильтрат разделяли между этилацетатом и ненасыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме.

Остаток растворяли в тетрагидрофуране (69 мл), и раствор добавляли к 2М этанольному раствору аммиака (151 мл, 302 ммоль) в условиях охлаждения ледяной баней. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали в вакууме.

Остаток растворяли в МеОН (30 мл), и добавляли ненасыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и полученный осадок собирали и сушили в вакууме. Остаток истирали в порошок со смесью этилацетата/простого диизопропилового эфира и фильтровали для получения 6'-бром-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-амина (8,12 г).

Пример 218

Смесь трет-бутил-[(4δ)-6'-{[(5-хлорпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-ил]карбамата (1,02 г, 1,93 ммоль), силикагеля (нейтрального; 3,06 г) и толуола (20,4 мл) перемешивали в течение 3 ч при 120°С. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хрома- 65 026380 тографией на силикагеле (СНС1₃-ЕЮН, линейный градиент ЕЮН от 0 до 15%) и затем ЯН-силикагелем (гексан-ЕЮАс, линейный градиент ЕЮАс от 50 до 100%). Очищенный продукт перекристаллизовывали из ЕЮН/Н₂О (1:1), и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении для получения гидрата N-[(4§)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'ил]-5-хлор-пиридин-2-карбоксамида (547 мг) в виде кристалла.

Пример 223

К раствору трет-бутил-[(4'К)-6'-{[(5-метоксипиразин-2-ил)карбонил]амино}-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-ил]карбамата (392 мг, 0,769 ммоль) в хлороформе (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,8 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (предколонка: ПН-силикагель, основная колонка: нейтральный силикагель, хлороформ/метанол=10:0-10:1). К очищенному продукту добавляли смесь гексана/этилацетата (4:1), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок собирали, промывали смесью гексана/этилацетата (4:1) и сушили в вакууме для получения N-[(4'К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5-метоксипиразин-2-карбоксамида (246 мг).

Пример 224

К раствору трет-бутил-[(4'К)-6'-({ [5-(дифторметил)пиразин-2-ил]карбонил}амино)-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-ил]карбамата (373 мг, 0,704 ммоль) в хлороформе (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (предколонка: ПН-силикагель, основная колонка: нейтральный силикагель, хлороформ/метанол=100:0-10:1). К очищенному продукту добавляли смесь гексана и этилацетата (4:1), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный осадок собирали, промывали смесью гексана и этилацетата (4:1), и сушили в вакууме для получения N-[(4'К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамида (253 мг).

Контрольный пример 225а, Ь

К раствору 6'-бром-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-амина (3,7 г, 11 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли моногидрат (+)-дибензоил-Э-винной кислоты (4,1 г, 11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли диоксан (25 мл). Смесь нагревали в условиях кипячения в сосуде с вобратным холодильником в течение 5 мин, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный осадок собирали, промывали диоксаном и сушили в вакууме. Полученный порошок растворяли в насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия и хлороформе. Смесь экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме для получения (4'К)-6'-бром-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен4',4-[1,3]оксазол]-2-амина (1,5 г). Маточный раствор концентрировали в вакууме, очищали ПНколоночной хроматографией на силикагеле (СНС1₃/МеОН=20:1). Очищенный материал обрабатывали моногидратом (-)-дибензоил-Ь-винной кислоты (2,0 г, 5,4 ммоль) таким де образом, как описано выше, что привело к выделению (4'§)-6'-бром-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-амина (1,2 г).

Контрольный пример 226

Смесь рацемического 6'-бром-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-амина (155 г, 0,44 моль) и Ь-камфорсульфоновой кислоты (102 г, 0,44 моль) в этаноле (2,7 л) и воде (340 мл) нагревали при 50°С до образования прозрачного раствора. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и отстояться в течение 48 ч. Осадок собирали фильтрованием, промывали этанолом и сушили при пониженном давлении для получения соли с Ь-камфорсульфоновой кислотой (65,0 г). Соль растворяли в воде (500 мл) и добавляли 10% водный раствор №₂СО₃ (400 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали солевым раствором (40 мл), сушили над №₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения (4§)-6'-бром-2',2'-диметилдиспиро-[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-амина (38,0 г).

Пример 228а, Ь

N-(2-амино-2',2'-диметилдиспиро-[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил)-5-хлорпиридин-2карбоксамид (352 мг, 0,821 ммоль) подвергали хроматографии, используя сверхкритический СО₂ (сверхкритический СО₂/[ЕЮН с 0,1% диэтиламином]=60:40) на колонке СЫга1се1 ОЭ-Н (10x250 мМ), элюируя при низкой скорости потока 10 мл/мин при температуре колонки 40°С). После концентрации собранных фракций первого пика (время удерживания 5,23 минуты) при пониженном давлении, перекристаллизация остатка ЕЮН/водой (1:1) обеспечивала получение гидрата N-[(4К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамида (153 мг, 44%) в виде кристалла. После концентрации собранных фракций второго пика (время удерживания 8,16 мин) при пониженном давлении, перекристаллизация остатка ЕЮН/водой (1:1) обеспечивала получение гидрата Ν-[(4δ)-2амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамида (152 мг) в виде кристалла.

- 66 026380

Пример 229а, Ь

Ы-[2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил]-5-метоксипиразин-2карбоксамид (100 мг, 0,235 ммоль) подвергали хроматографии, используя сверхкритический СО2 (сверхкритический СО₂/ЕЮН=60:40) на колонке СЫга1се1 ОЭ-Н (10x250 мМ), элюируя при низкой скорости потока 10 мл/мин при температуре колонки 40°С). После концентрации мобранных фракций первого пика (время удерживания 5,25 мин) при пониженном давлении, истирание в порошок остатка со смесью ЕЮАс/гексан обеспечило получение Ы-[(4З)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3оксетан]-6'-ил]-5-метоксипиразин-2-карбоксамида (35 мг). После концентрации собранных фракций второго пика (время удерживания 8,08 мин) при пониженном давлении, истирание в порошок остатка со смесью ЕЮАс/гексан обеспечило получение Ы-[(4К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'хромен-3',3-оксетан]-6'-ил]-5-метоксипиразин-2-карбоксамида (35 мг).

Пример 230

К раствору трет-бутил-[(4'К)-6'-{[(5-метоксипиразин-2-ил)карбонил]амино}-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-ил]карбамата (13,75 г, 26,98 ммоль) в хлороформе (14 0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (68 мл) в бане с ледяной водой, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (предколонка: ЫН-силикагель; основная колонка: нейтральный силикагель, хлороформ/метанол=100:0-10:1). К очищенному продукту добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (предколонка: основный силикагель; основная колонка: нейтральный силикагель, хлороформ/метанол=100:0-10:1). Очищенный продукт истирали в порошок со смесью гексан/этилацетат (4:1) (300 мл), и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 4 дней. Осадок собирали, промывали смесью гексан/этилацетат (4:1) (200 мл), и сушили в вакууме при 50°С для получения Ы-[(4'К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5-метоксипиразин-2-карбоксамида (8,38 г) в виде кристалла.

Пример 231

К раствору Ы-[(4'К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-6'ил]-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамида (800 мг, 1,86 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 4М раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (0,5 мл, 2 ммоль), и смесь концентрировали в вакууме. Остаток истирали в порошок с ЕЮН (10 мл), и смесь кипятили в сосуде с обратным холодильником в течение 30 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок собирали, промывали ЕЮН (2 мл) и сушили при пониженном давлении при 70°С в течение ночи для получения гидрохлорида Ы[(4'К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамида (449 мг) в виде кристалла.

Соединения примеров и контрольных примеров, показанные ниже в таблицах, получали, используя соответствующие исходные материалы, таким же образом, как в способах приведенных выше примеров или контрольных примеров. Структуры и способы получения показаны ниже в табл. 4, и физикохимические данные для соединений примеров или контрольных примеров показаны ниже в табл. 5.

- 67 026380

Таблица 4

	Способ получения	Структура		Способ получения	Структура
			Η,Ν				Η,Ν
			Ά				А
КР	КР	Вгч	Νχ/Α	ΚΡ	ΚΡ	Вгч	ν-ΖγΑ
1а	1 а,Ь	ϊΓΎ го'	16	1а,6	ΤΓΎ г о
							ии
			0
			ΗΑ				η2ν V 9
КР				ΚΡ		Вг-	Ν-ΖγΌ
	КР6	ВГч		3	ΚΡ6	ϊΎΨ
			νζ				ταζ
КР		0- Н3С	Ζ < К/г-п	ΚΡ		Г	Η,Ν >, Ζ9 1 ΝνΓ·0
4	КР6		Ν ΥιΚ	5	ΚΡ6		ГТг
		НС1					ΑΤΖ
КР 6			ηξν ΤΑ	ΚΡ 7а	ΚΡ 1а,Ь		η2ν ТА
КР6	Вгх		ОГ.	ίΟΟΚ
			Щ0Ан3				^оЛсн3
			**				рацемат
			Η2Ν				Η,Ν
			>~9 νΖλό				Ао
КР	КР	ВГч	ΚΡ	ΚΡ6
7Ь	1а,Ь	Πτ	8	Вг
			А^о 'СНз				ЦС А
			рацемат				о
			Η,Ν				Η,Ν
			Ας
КР 9а	КР 1а,Ь	Вг.	ΖχΖ ’*ΊΧΓ^	ΚΡ 96	ΚΡ 1а, 6	Вг
		ц	А0Асн3				\^=Т-оА^сн3
			η£ν -γΡ			η2ν^ο Та
КР 10	КР6	Вг-	Ν, > . ϊΎΑ	ΚΡ На	ΚΡ 1а,6	Вгх. Ύ	Ά ΓΫ ΑΖΝ_|
			ъ				н2м А9
КР 12Ъ	КР 1а,Ь	Вгч	ΑΓΑ0	ΚΡ 13а	КР 1а,6	ВГх, II	Νχ>/-0
						|1	ΑΑ0Ηι
			Η,,Ν			ΚΝ
			/Г £
КР	КР		ν-Ζγ-(~>	ΚΡ	КР	Вют.
136	1а,Ь	А τΑ сн,	14а	1а,6	Т
	т
			ΑλΛη,				°АР
		Η2Υ°>			π2ν к9
КР 146	КР 1а,Ь	ΒΓχ. 1		ΚΡ 15а	КР 1а,6	Βιχ.	ААА АА
			-АгА/А			I	1 А
			0 Α^				АА
		ΚΝ				Η,Ν
			Ας				Ας
КР	КР			ΚΡ	КР
15Ъ	1а,Ь	Вг.х		16а	1а,6	Вг.	ААА
		1	1 АА			|	-1 гл
		’0”
			π2ν «λ				η2ν -ГР
КР	КР		Νκ>Γ-0	ΚΡ	КР6		ΝΑ.
166	1а,6	Вг-.	ίΎτ λ	17	Вг
			Α0Α				ми
			Η,Ν
КР	КР6		Ας Ν }	ΚΡ	КР19		лАа
18	Вг		19
						н,с
			ΑΛΑ
		Р
КР 20			η ΗΖ	ΚΡ 21			Ν<~Ν Ά
КР19			КР19	г?
		Н3С	Ά			Н3С	Ά
			Ζϊ Ην>				Η,Ν >9
КР 22	КР19	н3с^	1 II νΑγο Ά ΙίΖτπ' ^Λο-1	ΚΡ 23	КР19	нА	ΑΑ

- 68 026380

КР 24	КР19	оМ МА	нд У9 .ЛхМ оА	КР 25	КР19	0	н	ч Уч ΝΑ/Ό сА
		Н3С'О	НМ			<='γ~		н М
КР 26	КР19	1<М		27	Е27		1	'МА? II Ί А
		0	Τ Т				υ	ММ-Мм
							0 сн3
		ΡΥΊ	МА			су	А	н НМ
28	Е27	N	лМХМ π II Ί Г'	КР 29	Е27	ъ1	ϊ	•йМд
			о УММА 0 сн3				О	мм
		°'ΎΊτ	АММр			Гух
30	Е27	к н N	КР 31	КР31	ъГ	1	νΜΜ
			о ММ<Х υ сн3		О	ММ
			Η,Ν					«Ν
		с|>ч	н Ά					Л У°>
КР 32	КР31	и ιι N	Η Ν- 7 а мММ	КР 33	КР39	нз%'	Мх	1 νΑΓ0 ТМГ
			° М1					мм
			Η-.Ν „					ΗΝ п
		э·	Л А					2 У°ч
КР 34	КР39	сА	АРгА	КР 35	КР39	ΗΆ	Чу	МА
						НС1	му
			ΗΝ л					Η,Ν
		Ατι	А			КГ
КР 36	КР39	мА	ΝαΜ ΥΤτ	КР 37	КР39	н3с-АУ	ЧАДО ΥύΜ
			УДУ					АСУ
								о
			η2ν					Η,Ν
			1					1 У°>
КР 38	КР39		I Ао	КР 39	КР39	НА	АГ	II νΜγ-ο ιΓΎτ
			мм					му
			Е Η,Ν М 'Μ'χ'Ι
КР 40	КР40	Вч	КР 41	КР41	Вг.	Мм
		1	Эм				ММ
КР 42	КР41		η2ν ιΓ $	КР 43	КР43	С1 ММ	н М	нл Уч \д р-о ιΑΑΑ
			ΑΑ’ 0 сн3				ММ
			Η,Ν					Η,Ν
		С1	н А			нл		А
КР		Η Ν,	КР			Н	А М
44	КР43	ιίπ	νυύΜ	45	КР43	А	А	ТУЛА
			μομ			N	N	Мм
			Η,Ν					Η,Ν
			Α
КР			Ν' Л*-о	КР				Ν, Мп
46	КР46	Η30γ	ΎΥΤί	47	КР46		ίί	ММ
		СНз				сн3	мм
						н.с
КР			НД уд -Η Г 1 N.	КР		/5^	НЛ аЧ
КР48		УЛ ХМР	КР49			А Мл
48		чиУ	49			УМъУ
			ММ					I 1 Гт
								Му
		н-у					Η.Ν
		Ел	НЛ л Έ У-Эо			л		А
КР 50	КР49		КР 51а	КР 51а,Ь	и	|Г
			чХб				|1	Аоусн3 0 СН3

- 69 026380

КР 51Ь	КР 51а,Ъ	ΚΝ	ΚΡ 52а	ΚΡ 52а,Ь	ЦД	ΚΝ УЯ кУА οά
Л ΝΧ/	кЧ νΆγό ААд ° СН3
			Η,Ν					ΚΝ
			Τι кЧ				Λ	кч
КР	КР		1 νΧα	ΚΡ	ΚΡ		Ц. Μθ
52Ь	52а,Ъ		ΙίΎΤ	53а	53а, Ь		✓ЧьЛ.	ΥΎ4
		Н3С	му			н3с		ΜΑ
			3 ΗΑ			НС1	ΚΝ
					Γ^Ίι		к3, ΧΧίΊ
КР	КР	1 ΝΛ-ο	ΚΡ	ΚΡ
53Ь	53а.Ъ	У4·		54	54		V4
		Н3С					ν	Му
КР	КР	Хь	η2ν Α°\	ΚΡ	ΚΡ		Ι^Ν	нМч
к II	'\/ΓΏ		к 4	Г”О
55	55	X	ίΎΡ	56	61			ΊίΊΤ
		υ.0~			Н3С<
			η2ν					Η,Ν
		Л	кЧ				Λ	УЯ
КР	КР	Г 1	Νχ Ул	ΚΡ	ΚΡ		Ν4 Ул
57	61		Τίι	58	61	χο		Υττ
			му			г Ρ		ММ^У
			ΚΝ					η2ν
			>ι				X	кЧ
КР	КР	1 ΝΜ/\	ΚΡ	ΚΡ	ЛсЗ	Η	Ν4 Ул
59	61	ργ^0Α	ιΓΎγ	60	61		ϊίΎΓ
		Р	ΜΜ-ςχ					му
			Η,Ν					Η,Ν
		ί“4			Π μ ΐΌ\	кч
КР	КР	ЧАЛ	Ν. X	ΚΡ	ΚΡ	ЧА	II	ΝΛ\
61	61	ϊΧτ	62	61		ΧγΜΛ
			мчу			С1

ΚΡ 63	ΚΡ 61	нг-Л	X Ίι кЧ 1 ΝΛ\ ХУ	КР 64	КР 61	к хУ А	Η,Ν ь кч 1 *Ά χσ
			Η,Ν			н3с.
ΚΡ 65	ΚΡ 65	нт-УЗ	ϊ ίΑ ΜΥκ	КР 66	КР 65	н и	нл „ кЧ
			ХА0Лсн3 ° СН3				1|к
						муз
		Н,С
		Уз	Η,Ν				Η,Ν
ΚΡ	ΚΡ	Ν^,Ν.	кЧ νΧ/ό ΪΊΚ	КР	КР	у	1 *$г-о
67	65	Μ	68	19		ТАК
					Н.СУ	УМУ
							о
			ο ΥΛ
ΚΡ 69	ΚΡ75	у Ν<ΜΜ η	ну КУг-о хУА/у	КР 70	КР75	А	42ν ГЧ Ахго ΆΑΜ
			Х0Асн3 0 сн3				У-Ά
			η2ν				Η,Ν
		XV	к°			кь	кЧ
ΚΡ 71	ΚΡ75	кА	ν·Μγό ИГ	КР 72	КР75	ΗχΆ	νΜγό ΪΎΡ
			уу				Ά
			Η,Ν			Η,Ν
		χ\	* кч			^Ν СН	з УЯ
ΚΡ		II	К У г-о	КР			Νκ Уг-п
73	ΚΡ75	с|ХХ	υΥΑ	74	КР75	АУ<^ II	Μν'
			МУ6			|1	Α-Ά
			Η,Ν				Η,Ν
		Α	кЧ			к'н	кЧ
ΚΡ			Ν. У ρ-,Λ	КР		Ν'κ'/'Ο
75	ΚΡ75	Η,οΧΧ	ΆίΡ	76	КР75	НзС^Х	Гтг
							кДХ-л
			о \У				о У>

- 70 026380

КР ΊΊ	КР75	4	44 I >Αό ΤΧ4 ^^-сЮсн, рацемат	ΚΡ 78	ΚΡ75	ι5*”' Ν^χ·	ΗΛ_ η к Ν4 4* рацемат	-ρ СН,
			Η,Ν				Η,Ν
			ζρ 4 I Ν>ΖΓ0				ΐ
КР 79	КР75			ΚΡ 80	ΚΡ75		ϊΎγ	*Ό
		к^'о>снэ			к-^СГ	сн3
			рацемат				рацемат
			Η,Ν				Η,Ν
			ι^Ίι			ί^'	ν-Ρ Η
КР 81	КР75		4π4	ΚΡ 82	ΚΡ75		1 ΝΟ ΎΎ>	Ό
			ЧЧЧч рацемат				Ον,Α-сн, 0 сн3
			η2ν				Η,Ν
Οϋ			Λ	υτ>		Λ	Μ
83	КР75	Τ'-γ,-·	'χςκ, ° Снз	84	ΚΡ75	Ш
			Η,Ν
КР 85	КР75	1'ГО		ΚΡ 86	ΚΡ75		Η,Ν οΓ>	4°
						У	Μ-ο-	θ',
КР 87	Е.Р75	л	ΗΛγ, #4 νΉ/ό Υγ-Т/	ΚΡ 88	ΚΡ75		Η;Ν к 4л ΪΊΓ
			1Л0Л.сн3
			Η,Ν				Η,Ν
КР			ϊ! Ο 1 Ό/^Ο	ΚΡ		А	Ν'
89	КР75		ПГ	90	ΚΡ75	N<^4	ΪΎΉ'	?Η3
							44	4
		Л,	Η,Ν^,ο				НА^о
КР 91	КР75		λΝ-4 Π9 ΥχΊπ	ΚΡ 92	ΚΡ75		4η
				НдС		^сн;
ВР		Λ	Η,Ν ΙΓ\ ν·></ό	ΒΡ		л ν^Α,	1,ΝγΟ ίΟ
93	КР75		Орк	94	ΚΡ75	ΐΐΓ
								~ΌΗ3
			Η,Ν
КР	КР75	л	Ο ν4γ9	ΚΡ	ΚΡ75		л Η4 44	Ο
95		ХХ„ХХу.-г	96	Η:Γ-	14
								Γ
			Ρ
			Η,Ν				Η,Ν
		Ή1-	Ϊ,			г^-	Ί
КР	КР75	1	|1 ν4λ	ΚΡ	ΚΡ75	1	1 ν4 γ
97		ίΓΎγο?	98	Ν^	ΒΊΓ	“Ο
			444				\.<Χ4
							0
			Η„Ν.				Η,Ν
		ЭК ГЧ				Ίι П
КР			1 Νχ/Γ-η	ΚΡ		Β ν4
99	КР75	г^4	444	100	ΚΡ75	Ν^,	τ'Ή'ι
		ρ Ρ	*4Лз				4Ο^
			Η,Ν				Η,Ν
КР	КР75	г	Ίΐ 1 Ν4γ^	ΚΡ	ΚΡ75		ϊ ν° 0 ν4
101	Ν^,		102	N<5,	ΎΥί
			44				Ρ44
			Η,Ν				Η„Ν
			Υ Ε к°			Ή-Ή >ο
КР	КР75	I Ν\< Λ	ΚΡ	ΚΡ75		Ν.
103	4		104
			44

- 71 026380

КР 105	КР75		+н У°к Ν·>. Όγ	ΚΡ 106	ΚΡ75	ηΥο'	У X	σ. > кч 1 νΆλ στ
КР	КР75	А	Η,Ν к9 νΧλ	ΚΡ	ΚΡ108		у	Η,Ν ! X
107			ιΓΤσ	108				«Τγ
						н3с
			Η,Ν Ί Х			У-	η2ν У?
КР 109	КР108		1Ако Ίί ι π	ΚΡ 110	ΚΡ108			1 М-ТлΥι4·
		нэс	ΧΙ5			н3с		ЧХ0>гсн3 сн5
			Η,Ν					Η,Ν
		[У	Ί				У	Α к?
КР		Ιί Ν 3	ΚΡ			И ν 5
111	КР108	Л'	ΤίΥι	112	ΚΡ108	ε/Ю		ιΎι
		Н,С	Χ1			нс
		у-	η2ν			Η£Νγ~.
КР		1 Ν 3	ΚΡ		ВГч. 1		Ν. > Λν
113	КР108		Ύύγ	114	ΚΡ114
		н3с	Χ~				Χ;
		Η,Νχ^Ο _о Νγ-\>			УЖ	ρΗχ
КР		> к у		ΚΡ			|ΐ	νΧ
115	К.Р115		XX	116	Β.Ρ116	Н3сА		ογ	ο
		N
		η,ν					Η,Ν
		УЖУ уо			ГУ		к°
КР		Ίί	Ν, Э/-П	ΚΡ		Ί	Ν, Υ
117	КР116		118	ΚΡ116	Р-^АЧ.		ΙίΊΓ-
		|Ι	Χ„Χ\			Ρ		ΥΑ,,Α-
			0 ν>					о V
			Η,Ν					Η,Ν
		ТУ-,	кЧ			Ε1		кч
КР		ΐ 1	>γ-ο	ΚΡ	№136		|Ι	Ν4 X
119	КР136	τ		120	νΑ		ιΓίγ
			^Х^ХЛ				ΥΑ,Α
			0 \Χ					Ο ν
			¥νη !Γ\					ну Ю кЧ
КР 121	КР136	IX I	νΧγ.ο χΧχ	ΚΡ 122	ΚΡ136	ΗΧ		νΧ Υύγ
		Η,Ν				Η,Ν
		<Ύ	И				χΡ	кч
КР			Νν /X	ΚΡ				Ν4 Χο
123	КР136	χχ II		124	ΚΡ136		π	XX/
		|Ι	Хч^Хл				Ν	гХ-.ХЛ
			ο \Χ					ο \Χ
			ΗΛ_ /Г 4					Λ ί“4
КР			Ν, хг-р	ΚΡ		Η3<Α Α 3 0		νΧγ
125	КР136	ρΑΑγ		126	ΚΡ136	X	ΥΥγ
		1^	XX					XI
			Η,Ν					Η,Ν
			Α			/4	Α
КР			Ν, /г-п	ΚΡ				Νχ X
127	КР136	Н3С%^·	ΙίΊΤ	128	ΚΡ136		ЙГ	υ
			ΙΧΑ					>ΙΑ>
			οΧ3					οχ
		Η^Ύ	Η,Ν			Ρ	Η?Ν
		Π				Χ*ϊ		^”4
КР	КР136	νΧγό ΙίΎΧ	ΚΡ	ΚΡ136			ν\Αγ*ο
129	Ρ^Α%Α	130	ж	π
		Υ	Х-Ь			Ρ	|Ι	Х-Ь
		С	Ηχ				X	ΗΛ Τι «Λ
КР	КР136	ί νΧυο	ΚΡ	ΚΡ136			1 ΝΧ
131	η,ρΛ'	γΎσ	132	,χ	X	ιΓίγ
							ΧΖ

- 72 026380

КР 133	КР136	ί н3ссГ	ϊ 0\ Αχ β 1 Ν, псе	-О о\3	КР 134	КР136	N Ί1 V	ЦД «ч νΎγό Ок
			η2ν					н.м
			кЧ					к9
КР 135	КР136	Ох	τίπτ		КР 136	КР136	н;%К	II Ν4 ΥΎ
			νο						кЗ
КР 137	низе	0	Η,Ν кс Ν.,	ко	КР 138	КР136	к	Н2м О ΊΓί
			νο				Р	νο
			Η,Ν					Η,Ν
		Ιί'4!	к9				ρ’Ήι	V
КР 139	ИР 146	α-Ό	ΥΤ'	-СН3 сн3	КР 140	КР146	хи	кг	ук сн3
		υο			ν0-
		У'	04 /г χ					η2ν *ϊ β
КР 141	ар 146	Ρ^Χϊχ- к	ж	кн- сн3	КР 142	КР146	Н , II \ N	Сен, снэ
			Η,Ν					Η,Ν
			ч к				Л?	χ, И
КР 143	КР146	ρ ί V0	Λχ	ук	КР 144	КР146	η3ούΑ	к Νχ	Осн,
				сн3				и сн3
		ΗΛ			С1 А	ΟΝ « 3
КР 145	КР146	1 II Ν%		КР 146	КР146		Ν\/ τΟ^τ4	л-о
		Ц. ^к'С’Гп, СН3			νο	рк сн3
		Ρ кч	ΟΝ « Ч				Р	η2ν γ9
КР 147	КР146		Ν.> Υύ4		КР 148	КР146	н,О	Υί^
		оу	рк сн3			νο	рк сн3
			η,ν				С1	Η,Ν
КР 149	ΚΡ146	ι^Ν ΡΛΛ	к9 ν ; 3Γύι	-СН3	КР 150	КР146	0м мкк II	ΝχΥγ
						[1	. Οχ. к-	сн3
			0	СН3
		к-	η2ν <С| к9					η2ν С1 >-ς
КР 151	ΚΡΙ46		1 Νχζ Ύν	рк сн3	КР 152	КР146	с,ХЛ	Ν-χΖ
		νο			νο	рк сн3
			Η,Ν					Η,Ν
			-С1 ус.					ρ к9
КР 153	КР146	к	νΎ ΎΎΊ	к°	КР 154	КР146	Л*	Νχ/ тГкк
			,сн3				рк
			0	сн3				О	сн3
		С1 ί*ι\	ΟΝ Γ\					Η,Ν к9
КР 155	КР146		Ν.Λ ΥΎΎ		КР 156	КР146	ик т
	Н3С'°	СН3			-ί*χ χΗ^Η3 СН3

- 73 026380

КР 157	КР146	н.С'Х'	н2м 1 Лз о/	У° -сн, сн3	КР 158	ΚΡΪ46		нл α уо
Г	чА	Ν.Λ С	-X =η3
		С1	Η,Ν						Η,Ν
			,С! УО					у.	У9
КР 159	КР146	О	ХЛкРсн, ·ί СН3	КР 160	КР146			Ας	ДЛ сн3
			Η,Ν						Η,Ν
			Ас						Ά1 У<
КР 161	КР146	<СД		Ген,	КР 162	КР146	Н3%А,	1 Οχ	Ген,
				сн3						сна
		С1	ΗΛ Λ					о'он	3Η,Ν
						Ν' 0		У9
КР 163	КР146	м			КР 164	КР146		ДА/-
		ИЛ. ШСН: сн3				СН3
			Η,Ν						Η„Ν
			У°,				н3с.		'У
КР		о	МчХГ		КР			0	ΝνΖ
165	КР146		Ύύγ-	сн3	166	КР146			Ύύ^	Сен,
		1А 4-				кАгл'
			СН3					0	сн3
			Η,Ν				н Ν-,		Η,Ν
			/Г^				тЛ	у°\
КР 167	КР146	Н.С^х	Ν. > ХА	реп, сн3	КР 168	ΚΡΪ46	V	V	ΎΎΊ	-X X
						хд
		Р А	нл						АД
КР 169	КР174	ΗΟ^	м Ν. у		КР 170	КР174		и		До
		ЛД/	Сен, сн3			ХД	рч сн3
		Η |.с'му	ί Η,Ν				н3сх		η2ν Τι Α
КР 171	КР174	Ογγ	Ген, сн3	КР 172	КР174			II Ν ΎΥ	Ден, д
	0	хлс				ХД
		С1	Η,Ν				/5»	Η,Ν
			УЧ				ΗΝ	Ад	Ус
КР 173	КР174		ΝχΑτ ν'^ττ·		КР 174	КР174		чЛ	ΪΑ
			ЧУ. >сн3 'чг’АУ' 3 <Х					Д-	£х сн3
			Η,Ν				ΗΝ-Ν	Η,Ν
			ΝΗ У/					1 \>	ГЧ
КР 175	КР174	кл	Νχ/Γ Υ^τγ-		КР 176	КР174	д	т	Ν,Λ
			сн3				ι	.л 4-сн3 υ сн3
		ν=λ	Η,Ν				0.		Η,Ν
		ΗΝ	УЧ				Νν
КР 177	КР174		ί Νχ/ ΥγΑ		КР 178	КР174	кА	Ν.Λ Ίι^τι
			лд	Д3 сн3				иЦ	д сн3
		ΡΉι	нд° М-чД					0	η2ν ГЧ
КР		1 ι		КР			II	Ν, Д
179	КР174	У 7Γ	ΊΓί	-СН3	180	КР174	д		'''ΧΎ,
			ХА А					.ДА	'X
			сн3					<Χ
			Η,Ν				г		Η3Ν
			1Г				о		У9
КР 181	КР174	Η®Ό—	Ν. . Лгу	ГсН3 сн3'	КР 182	КР174		Ί	Τί'πι
			ХД					υυ	ух сн3

- 74 026380

ι-ι /А 2 22	ΚΡ174	Ρν	с	УУУр ьуА СН3	КР 184	КР174	9 у°	нд У νχ/γ-0 ху иУ сн3
		Ε		η,ν			ΗΝ-^ Ι<4/	Η,Ν
		г4	и	и			/гч
ΚΡ 185	ΚΡ174	У		ΝνΓΌ	КР 186	КР174	1Л	Ν\Χ/Ό Ау
		Ε	(1	УЬСН,				ьууш
				и СН3				° СН3
		Ύρ		η,ν			Η„Ν
		0^		кч				УЧ Ϊ
ΚΡ	ΚΡ174	1		Ν>χ<Λ*0	КР	КР6		1\к ?1—1—г
187			υΥή	188	вгу-Ал
				иоу-3 СН,			Чуь
ΚΡ 189	Ε27	Ύΐ	н Н2Ъ А-4ХД	190	Е27	Ριγ% и л N	н НгА Н кг /г-п
		с	иу			о иен, 0 он,
		γυ.		н н%°>				γΗ НЬО>
ΚΡ	Ε27	Ύ	Н N. / 6	КР	Е27	Г |	Η Ν. / А
191		Уч.	г'ГТГ	192	ТГ	У тАУ
		сн3	□ ьу				° ьуг
ΚΡ	Ε27	Ча0'0']	у	н А°>.	КР	Е27	αΥ%	н Нг>> Η К X Л
193		%г	υΆγτ	194	чч	υΎύΤ
				о ьу			он,	о ьуу
195	Ε27	I	N	НУ°> •нуУТг	КР 196	Е27	Ь) N	н ΗΆ УУХл
		ОН, 0	ъц»,		о ьуг
197	Ε27	X	н НЛу > О .ЬчХС? Г ΤΙ Ί 1	КР 198	КР198	А	Η2 Νγ3 ГГ>- Ρ
			С	ЧА-кон. 0 он,			υΑ
				Е
ΚΡ	ΚΡ55			НД УМ	КР	КР75	А	Ач уУп
199	У	II	200	η	ΎΉ (У
			1
				У'У				Ч/ 0 Ч^^Ч^
				η2ν ,К				Η,Ν
ΚΡ	ΚΡ75		л	КР	КР75	А	кЧ Ν\Υ Г“О
201		Чх	тУУп	202		Ьиг ки
		Н3С		иоки			[[	кхух;
								Η,Ν
ΚΡ			к	ΗΉ	КР	КР75	А	к9
203	ΚΡ75			ίΡτΚιΉι	204		ииЬк л
		н3с		иди				II ГД Δ
ΚΡ			к	Η,Ν ЧЧЧд	КР		А	Η=Νγ% Р му-Р
205	ΚΡ75		-Ч>	206	КР75		ык
		Η,Υ		или
			Η„Ν				Η,Ν
		А		кч			Л
ΚΡ	ΚΡ75		Ν4Υ г*о	КР	КР75	1	N>2 ι—к р
207	N^1		л	208		УтН
			|1	У0УУ
				Η,Ν				Η,Ν
				кч			и	кч
ΚΡ 209	ΚΡ75		1	МЪк?Г*О ЙГ	КР 210	КР75	ί ΓΎ	1 Уко гУи
							У	ЬУН
				о \У				о \У

- 75 026380

КР 211	КР75	Η.Ν	КР 212	КР75	ΙίΜ Ър Р Р	ΗζΝ «4 νΧγ~ο -ОД
	ш
КР 213	КР75	НзС-\3	Ι-ΕΝ О ^°\ Ί ν.>α Αύγ	КР 214	КР214	Η,Νγ-ν вг л МхЛ\
КР 215	КР215	л	Η2Νγχχ νΧλ Ύίγ	КР 216	КР216	НгЧ С> н ΙχΡ ΆΆ
							Μ4
КР 217	КР217	Вг^. X	η2ν Л '“'Мг	218	Е218	°Μ	нМч ΜΧ
219	Е218	Βι<^ ΥΊ N	γΝ^Λ<Γ_Γ 0 кДДсН, 0 сн,3	220	Е218	η,ο0^1·	Н2МУО АсЭк
221	Е223		ΗΧ Η Νφ > . ΜΜ	222	Е223	Υς	Α η Υλ
			0 кА ^сн3 СН,			0 кА Агп Ο \ снэ СН,
223	Е223	нд ИГ°Г> н Хл х». ХЛ	224	Е224	Ρ	Η,Ν '/Γ9 Η Ν, } Λ ΑγγΑ
			° ν-ЧА-сн, сн.				0 'ΆΥ; СН,
			·>5				Аз
КР 225а	КР225 а,Ь	Рк ||	Νζ, Д . •М^АМ/Д	КР 225Ь	КР225 а.Ь	Υ	м^А
			ΜΟ·Μ СНЭ			к	Ά\>·ΆΗ3 сн,
КР 226	КР226	Вг. X	η£ν Уя Ν,ζ ^Д0Лсн3 СН3	227	Е218	Н,С °'|^Ν-	Η,Ν МД.
228а	Е228а, Ь	Т1 Ν ιΓ 0	НЛО Νγ-ХЪ0 худи, ло	228Ъ	Е228а Ь	0ΙΎΊι ^ΝιΓ 0	Η ΗΧ°; η νΜΑγ? II Ί 1 кЛпА-сн3 0 сн3 Η2Ο
229а	Е229а, Ъ	Η,ο'θγ14 ΉΙ	Н-Ν о 1-дАр 0 кА М ° СН,	229Ь	Е229а Ь	4,0-0^1 ιΜ	η,ν „ Ίί и “Λ „ ОМДг? о кАДсн, 0 СН,
230	Е230	н,с'°у^	Η.Ν νγντ	231	Е231	γΥμ Μ	Η-,Ν Μ н Ύ γΥγτ
			О кЛоАон,			НС1	0 ΉΑ0ΑθΗ, сн,

- 76 026380

Таблица 5

Пример	Данные
КР 1а	Ε3Ι+: 339, 341 менее полярный диастереомер
КР 1Ь	ΕΞΙ+: 339, 341 полярный диастереомер
КР2	Ε3Ι+: 325, 327
КРЗ	ΕΞΙ+: 365, 367
КР4	Ε3Ι+: 397
КР5	Ε5Ι+: 365
КР6	ΕΞΙ+: 353, 355
НР 7а	Ε3Ι+: 339, 341
КР 7Ь	Ε3Ι+: 339, 341
КР8	ΕΞΙ+: 323, 325
НР 9а	Ε3Ι+: 353, 355 диастереомер с более высокой величиной Е£ при ТСХ (тонкослойной хроматографии) (СНС13/Е£ОАс 9:1, ΝΗ- силикагель)

КР 9Ь	Ε5Ι+: 353, 355 диастереомер с более низкой величиной Е£ при ТСХ (СНС13/Е£ОАс 9:1, ΝΗ-силикагель)
КР 10	Ε3Ι+: 379, 381
ЕР 11а	ΕΞΙ+: 367, 369 диастереомер с более высокой величиной Е£ при ТСХ (тонкослойной хроматографии) (СНС13/Е£ОАс 9:1, ΝΗ- силикагель)
КР 11Ь	Ε5Ι+: 367, 369 диастереомер с более низкой величиной Κί при ТСХ (СНС13/Е£ОАс 9:1, ΝΗ-силикагель)
КР 12а	ΕΞΙ+: 365, 367 диастереомер с более высокой величиной Е£ при ТСХ (тонкослойной хроматографии) (СНС13/Е£ОАс 9:1, ΝΗ- силикагель)
КР 12Ь	Ε5Ι+: 365, 367 диастереомер с более низкой величиной Е£ при ТСХ (СНС13/Е£ОАс 9:1, ΝΗ-силикагель)
КР 13а	Ε3Ι+: 381, 383 диастереомер с более высокой величиной Κί при ТСХ (тонкослойной хроматографии) (СНС13/Е£ОАс 9:1, ΝΗ- силикагель)
КР 13Ь	Ε5Ι+: 381, 383 диастереомер с более низкой величиной Е£ при ТСХ (СНС13/Е£ОАс 9:1, ΝΗ-силикагель)
КР 14а	Ε5Ι+: 421, 423 диастереомер с более высокой величиной Е£ при ТСХ (тонкослойной хроматографии) (СНС13/Е£ОАс 9:1, ΝΗ- силикагель)
КР 14Ь	Ε5Ι+: 421, 423 диастереомер с более низкой величиной Κί при ТСХ (СНС13/Е£ОАс 9:1, ΝΗ-силикагель)
КР 15а	Ε5Ι+: 415, 417 диастереомер с более высокой величиной Κί при ТСХ (тонкослойной хроматографии) (СНС13/ЕЬОАс 9:1, ΝΗ- силикагель )
КР 15Ь	Ε3Ι+: 415, 417 ЯМР-СОС13: 3,43 (1Н, дд, 1=9,0, 14,7 Гц), 3,53 (1Н, ДД, 1=3,1, 14,7 Гц), 3,99 (1Н, д, 3=8,5 Гц), 4,104,18 (2Н, м) , 4, 47-4,55 (4Н, м) , 4,64 (1Н, д, 1=6,7 Гц), 4,81 (1Н, д, 1=6,3 Гц), 6,63 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,21 (1Н, дд, 1=2,4, 8,7 Гц), 7,25-7,41 (6Н, м) диастереомер с более низкой величиной К£ при ТСХ (СНС13/Е£ОАс 9:1, ΝΗ-силикагель)
КР 16а	Ε5Ι+: 379, 381 диастереомер с более высокой величиной К£ при ТСХ (тонкослойной хроматографии) (СНС13/Е£ОАс 9:1, ΝΗ- силикагель )
КР 16Ь	ΕΞΙ+: 379, 381 диастереомер с более низкой величиной Е£ при ТСХ (СНС13/Е£ОАс 9:1, ΝΗ-силикагель)
КР 17	Ε3Ι+: 309, 311

- 77 026380

КР 18	Ε3Ι+: 327, 329
КР 19	Ε5Ι+: 392 ЯМР-ДМСО-аб: 3,37 (ЗН, с), 4,16-4,28 (5Н, м) , 4,374,39 (ЗН, м) , 4,60 (1Н, д, 0=5,4 Гц), 4,71 (1Н, д, 0=11,4 Гц), 6,40 (2Н, с), 6,88 (1Н, д, 0=8,4 Гц), 7,48 (1Н, д, 0=2,3 Гц), 7,54 (1Н, дд, 0=8,5, 2,4 Гц), 8,02-8,03 (1Н, м) , 8,60 (1Н, д, Ц=1,9 Гц), 8,76 (1Н, д, 0=2,3 Гц)
КР 20	Ε3Ι+: 362 ЯМР-ДМСО-аб: 2,10 (ЗН, с), 4,17 (2Н, м) , 4,23-4,28 (ЗН, м) , 4,38 (1Н, д, 0=6,4 Гц), 4,60 (1Н, д, 0=5,3 Гц), 4,73 (1Н, д, 0=11,4 Гц), 6,44 (2Н, с), 6,88 (1Н, д, 0=8,5 Гц), 7,51 (1Н, дд, 0=5,3, 1,8 Гц), 7,55 (1Н, д, 0=2,3 Гц), 7,58-7,61 (2Н, м) , 8,52 (1Н, д, 0=5,2 ГЦ)
КР 21	Ε5Ι+: 363 ЯМР-ДМСО-аб: 2,16 (ЗН, с), 4,10-4,17 (2Н, Μ) , 4,23- 4,30 (ЗН, м) , 4,38 (1Н, д, 0=6,4 Гц), 4,59 (1Н, д, 0=5,4 Гц), 4,75 (1Н, д, 0=11,5 Гц), 6,46 (2Н, с), 6,89 (1Н, д, 0=8,6 Гц), 7, 97-8,00 (2Н, м) , 8,17 (1Н, д, 0=2,3 Гц), 9,09 (1Н, д, 0=1,2 Гц)
КР 22	Ε5Ι+: 363
КР 23	Ε5Ι+: 348 ЯМР-ДМСО-сЦ: 4,16-4,28 (5Н, м) , 4,38 (1Н, д, 0=6,4 Гц), 4,49 (1Н, с), 4,60 (1Н, д, 0=5,4 Гц), 4,71 (1Н, д, 0=11,4 Гц), 6,40 (2Н, с), 6,88 (1Н, д, 0=8,5 Гц), 7,48 (1Н, д, 0=2,3 Гц), 7,53 (1Н, дд, 0=8,4, 2,4 Гц), 8, 04-8, 05 (1Н, м) , 8,61 (1Н, д, 0=1,9 Гц), 8,78 (1Н, д, 0=2, 3 Гц)
КР 24	Ε5Ι+: 329
КР 25	Ε5Ι+: 339
КР 2 6	Ε5Ι+: 369 ЯМР-ДМСО-аб: 3,85 (ЗН, с), 4,07 (1Н, д, 0=8,8 Гц), 4,13-4,16 (2Н, м) , 4,21-4,24 (2Н, м) , 4,34 (1Н, д, 0=6,3 Гц), 4,56-4,61 (2Н, м) , 6,31 (2Н, с), 6,63 (1Н, д, 0=8,8 Гц), 6,67 (1Н, дд, 0=7,8, 5,0 Гц), 7,13 (1Н, дд, 0=7,9, 1,4 Гц), 7,56 (1Н, д, 0=2,6 Гц), 7,61-7,64 (2Н, м) , 7,97 (1Н, с)
27	Ε5Ι+: 429, 431 ЯМР-ДМСО-аб: 1,18 (ЗН, с), 1,73 (ЗН, с), 4,13-4,19 (2Н, м) , 4, 30-4, 32 (2Н, м) , 4,36 (1Н, д, 0=6,8 Гц), 4,90 (1Н, д, 0=5,6 Гц), 6,33 (2Н, с), 6,66 (1Н, д, 0=8,8 Гц), 7,57 (1Н, дд, 0=8,8, 2,7 Гц), 7,70 (1Н, д, 0=2,5 Гц), 8,13 (1Н, дд, 0=8,5, 0,7 Гц), 8,18 (1Н, дд, 0=8,4, 2,4 Гц), 8,75 (1Н, дд, 0=2,3, 0,8 Гц), 10,52 (1Н, с)

28	Ε5Ι+: 413 ЯМР-ДМСО-аб: 1,18 (ЗН, с), 1,73 (ЗН, с), 4,13-4,19 (2Н, м) , 4,30-4, 32 (2Н, м) , 4,36 (1Н, д, 0=6,8 Гц), 4,90 (1Н, д, 0=5,6 Гц), 6,32 (2Н, с), 6,66 (1Н, д, 0=8,8 Гц), 7,55 (1Н, ДД, 0=8,8, 2,6 Гц), 7,70 (1Н, Д, 0=2,5 Гц), 7,96 (1Н, тд, 0=8,7, 2,9 Гц), 8,20 (1Н, дд, 0=8,7, 4,6 Гц), 8,70 (1Н, д, 0=2,8 Гц), 10,46 (1Н, с)
КР 29	Ε5Ι+: 403, 405 ЯМР-ДМСО-аб: 0, 37-0, 43 (ЗН, м) , 0, 82-0, 85 (1Н, м) , 3,58 (1Н, д, 0=11,6 Гц), 4,09 (1Н, д, 0=8,1 Гц), 4,31 (1Н, д, 0=8,2 Гц), 4,34-4, 38 (1Н, м) , 6,18 (2Н, с), 6, 73-6, 75 (1Н, м) , 7,55-7,57 (2Н, м) , 8,29 (1Н, дд, 0=10,2, 1,9 Гц), 8, 62-8, 63 (1Н, м) , 10,47 (1Н, с)
30	Ε3Ι+: 447, 449 ЯМР-ДМСО-аб: 1,18 (ЗН, с), 1,73 (ЗН, с), 4,13-4,18 (2Н, м) , 4,31 (2Н, Д, 0=6,0 Гц), 4,36 (1Н, Д, 0=6,8 Гц), 4,89 (1Н, д, 0=5,6 Гц), 6,34 (2Н, с), 6,65-6,68 (1Н, м) , 7,52-7,55 (2Н, м) , 8,29 (1Н, дд, 0=10,2, 2,0 Гц), 8, 62-8, 63 (1Н, м) , 10,51 (1Н, с)
КР 31	Ε3Ι+: 369 ЯМР-ДМСО-аб: 0,36-0,43 (ЗН, м) , 0,82-0,88 (1Н, м) , 3,58 (1Н, д, 0=11,6 Гц), 4,09 (1Н, Д, 0=8,1 Гц), 4,30-4,37 (2Н, м) , 6,17 (2Н, с), 6,73 (1Н, д, 0=8,8 Гц), 7,58 (1Н, дд, 0=8,8, 2,6 Гц), 7,71 (1Н, д, 0=2,6 Гц), 7,96 (1Н, тд, 0=8,7, 2,9 Гц), 8,18-8,21 (ΙΗ, Μ) , 8,70 (1Н, д, 0=2,9 Гц), 10,41 (1Н, с)
КР 32	Ε3Ι+: 385, 387 ЯМР-ДМСО-аб: 0,36-0,44 (ЗН, м) , 0,82-0,88 (1Н, м) , 3,58 (1Н, д, 0=11,6 Гц), 4,09 (1Н, д, 0=8,1 Гц), 4,31 (1Н, д, 0=8,1 Гц), 4,35 (1Н, дд, 0=11,5, 1,4 Гц), 6,17 (2Н, с), 6,73 (1Н, д, σ=8,8 Гц), 7,59 (1Н, дд, 0=8,8, 2,6 Гц), 7,71 (1Н, д, σ=2,6 Гц), 8,12 (1Н, дд, 0=8,4, 0,7 Гц), 8,18 (1Н, дд, 0=8,5, 2,3 Гц), 8,75 (1Н, дд, 0=2,3, 0,7 Гц), 10,47 (1Н, с)
КР 33	Ε5Ι+: 371
КР 34	Ε3Ι+: 376
КР 35	Ε5Ι+: 319
КР 36	Ε3Ι+: 325
КР 37	Ε3Ι+: 338
КР 38	Ε5Ι+: 365
КР 39	Ε3Ι+: 354
КР 40	Ε3Ι+: 373, 375
КР 41	Ε5Ι+: 341, 343
КР 42	Ε3Ι+: 369, 371
КР 4 3	Ε5Ι+: 373, 375 ЯМР-ДМСО-аб: 4,05-4,36 (6Н, м) , 4,57-4,65 (2Н, м) , 6,32 (2Н, ушир.с), 6, 67-6, 75 (2Н, м) , 7,39-7,42 (2Н, м) , 7,70-7,72 (1Н, м) , 7, 97-7, 99 (1Н, м) , 8,26 (1Н, с)

- 78 026380

РР 44	Ε3Ι+: 413, 415 ЯМР-ДМСО-<36: 1,32-1,88 (2Н, м) , 2,13-2,24 (2Н, м) , 2,32-2,43 (1Н, м) , 2, 92-2, 98 (1Н, м) , 3,95-4,06 (1Н, м) , 4,16-4,21 (2Н, м) , 4,44-4,51 (2Н, м) , 4,62-4,66 (1Н, м) , 6,29 (2Н, ушир.с), 6,71-6,74 (2Н, м) , 7,317,38 (2Н, м) , 7,70-7,71 (1Н, м) , 7,98-7,99 (1Н, м) , 8,25 (1Н, с)
РР 45	Ε2Ι+: 409 ЯМР-ДМСО-с1б: 1,80-1,88 (2Н, м) , 2,12-2,40 (ЗН, м) , 2,89-2,97 (1Н, м) , 3, 76-3, 94 (4Н, м) , 4,17-4,24 (2Н, м) , 4, 49-4, 64 (ЗН, м) , 6,29 (2Н, ушир.с), 6,67-6,72 (2Н, м) , 7,13 (1Н, д, 7=7,6 Гц), 7, 57-7,70 (ЗН, м) , 8,00 (1Н, ушир.с)
РР 4 6	Ε5Ι+: 343
РР 47	АРС1/Е31+: 371
РР 4 8	Ε5Ι+: 428 ЯМР-ДМСО-аб: 0,77-0,82 (2Н, м) , 0,90-0,96 (2Н, м) , 1,57-1, 64 (1Н, м) , 1, 80-1, 95 (2Н, м) , 2,12-2,34 (2Н, м) , 2,38-2, 50 (1Н, м) , 2,93-3, 04 (1Н, м) , 4,11-4,21 (ЗН, м) , 4,49-4,53 (2Н, м) , 4,65 (1Н, д, 7=5,5 Гц), 6,39 (2Н, ушир.с), 6,91 (1Н, д, 7=8,5 Гц), 7,27 (1Н, д, 7=2,2 Гц), 7,50 (1Н, дд, 7=8,5, 2,4 Гц), 7,86-7,87 (1Н, м) , 8,49 (1Н, д, 7=1,9 Гц), 8,65 (1Н, д, 7=2,3 Гц)
РР 49	Ε3Ι+: 421
РР 50	АРС1/Е51+: 421
РР 51а	Ε3Ι+: 353 время удерживания 3,44 минуты
РР 51Ь	Ε5Ι+: 353 ЯМР-ДМСО-с1б: 1,22 (ЗН, с), 1,77 (ЗН, с), 4,20 (1Н, д, 7=8,9 Гц), 4,29-4,34 (ЗН, м) , 4,39 (1Н, д, 7=6, 9 Гц), 4,91 (1Н, д, 7=5,6 Гц), 6,35 (2Н, с), 6,85 (1Н, д, 7=8,5 Гц), 7,35 (1Н, д, 7=2,4 Гц), 7,54 (1Н, дд, 7=8,4, 2,4 Гц), 8,97 (2Н, с), 9,14 (1Н, с) время удерживания 6,92 минуты
РР 52а	Ε3Ι+: 346 ЯМР-ДМСО-с1б: 0,38-0,46 (ЗН, м) , 0,81-0,88 (1Н, м) , 2,11 (ЗН, с), 3,65 (1Н, д, 7=11,7 Гц), 4,21 (1Н, д, 7=8,1 Гц), 4,34 (1Н, д, 7=8,1 Гц), 4,41-4,45 (1Н, м), 6,21 (2Н, ушир.с), 6,87 (1Н, д, 7=8,5 Гц), 7,37-7,41 (1Н, м) , 7,50-7,53 (1Н, м) , 7,91-7,92 (1Н, т, 7=2,1 Гц), 8,51 (1Н, д, 7=2,1 Гц), 8,70 (1Н, д, 7=2,1 Гц); время удерживания 3,62 минуты
РР 52Ь	Ε5Ι+: 346 время удерживания 6,27 минуты
РР 53а	Ε3Ι+: 362 время удерживания 5,81 минуты

РР 53Ь	Ε5Ι+: 362 ЯМР-ДМСО-сХ: 2,11 (ЗН, с), 4,15-4,21 (2Н, м) , 4,24- 4,27 (ЗН, м) , 4,38 (1Н, д, 7=6,4 Гц), 4,60 (1Н, д, 7=5,3 Гц), 4,71 (1Н, д, 7=11,4 Гц), 6,41 (2Н, с), 6,87 (1Н, д, 7=8,5 Гц), 7,46 (1Н, д, 7=2,3 Гц), 7,51 (1Н, дд, 7=2,3, 8,5 Гц), 7,92-7,94 (1Н, м) , 8,52 (1Н, д, 7=1,9 Гц), 8,70 (1Н, д, 7=2,2 Гц); время удерживания 9,25 минуты
РР 54	Ε5Ι+: 369
РР 55	Ε3Ι+: 363
РР 56	Ε3Ι+: 362 ЯМР-ДМСО-аб: 2,12 (ЗН, с), 4,10-4,17 (2Н, м) , 4,24- 4,27 (ЗН, м) , 4,38 (1Н, д, 7=6,4 Гц), 4,59-4,61 (1Н, м) , 4,71 (1Н, д, 7=11,4 Гц), 6,43 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, 7=8,6 Гц), 7,24 (1Н, дд, 7=5,0, 1,4 Гц), 7,7567,762 (1Н, м) , 7,83 (1Н, дд, 7=8,6, 2,4 Гц), 7,99 (1Н, д, 7=2,3 Гц), 8,58 (1Н, дд, 7=5,1, 0,8 Гц)
РР 57	Ε5Ι+: 348 ЯМР-ДМСО-άδ: 0,42 (ЗН, ушир.с), 0,82 (ЗН, ушир.с), 1,02-1,07 (2Н, м) , 1, 98-2, 02 (1Н, м) , 3,65 (1Н, д, 7=11,3 Гц), 4,20-4,22 (1Н, м) , 4,32-4,36 (1Н, м) , 4,43 (1Н, д, 7=11,3 Гц), 6,22 (2Н, ушир.с), 6,86 (1Н, д, 7=8,4 Гц), 7,36 (1Н, ушир.с), 7,46-7,50 (2Н, м) , 8,32 (1Н, с), 8,50 (1Н, с)
РР 58	Ε5Ι+: 406 ЯМР-ДМСО-с1б: 0,41-0,46 (ЗН, м) , 0,82-0,86 (1Н, м) , 3,65 (1Η, д, 7-11,6 Гц), 4,21 (1Н, д, 7-8,1 Гц), 4,34 (1Н, д, 7=8,1 Гц), 4,44 (1Н, д, 7=11,6 Гц), 4,92-4,99 (2Н, м) , 6,21 (2Н, ушир.с), 6,89 (1Н, д, 7=8,5 Гц), 7,41-7,43 (1Н, м) , 7,51-7,54 (1Н, м) , 7, 64-7, 66 (1Н, м) , 8,34 (1Н, д, 7=2,6 Гц), 8,43-8,46 (1Н, м)
РР 59	Ε3Ι+: 388 ЯМР-ДМСО-аб: 0,41-0,46 (ЗН, м) , 0,82-0,88 (1Н, м) , 3,66 (1Н, д, 7=11,7 Гц), 4,20 (1Н, д, 7=8,16 Гц), 4,33 (1Н, д, 7=8,16 Гц), 4,42-4,54 (ЗН, м) , 6,20 (2Н, ушир.с), 6,29-6, 58 (1Н, м) , 6,88 (1Н, д, 7=8,5 Гц), 7,40-7,41 (1Н, м) , 7,51-7,53 (1Н, м) , 7,57-7, 58 (1Н, м) , 8,29-8,30 (1Н, м) , 8,40-8,41 (1Н, м)
РР 60	Ε5Ι+: 374 ЯМР-ДМС0-а6: 0,40-0,45 (ЗН, м) , 0,82-0,85 (1Н, м) , 3,66 (1Н, д, 7=11,6 Гц), 4,20 (1Н, д, 7=8,1 Гц), 4,34 (1Н, д, 7=8,1 Гц), 4,44 (1Н, д, 7=11,6 Гц), 6,21 (2Н, ушир.с), 6,90 (1Н, д, 7=8,4 Гц), 7,21-7,58 (ЗН, м) , 7,77-7,79 (1Н, м) , 8,42 (1Н, д, 7=2,6 Гц), 8,66 (1Н, д, 7=1,9 Гц)
РР 61	Ε5Ι+: 347 ЯМР-ДМС0-06: 0,41-0,46 (ЗН, м) , 0,84-0,87 (1Н, м) , 3,62 (1Н, д, 7=11,7 Гц), 4,21 (1Н, д, 7=8,1 Гц), 4,34 (1Н, д, 7=8,1 Гц), 4,42 (1Н, д, 7=11,7 Гц), 6,20 (2Н, ушир.с), 6, 48-6, 50 (1Н, м) , 6,85 (1Н, д, 7=8,4 Гц), 7,36-7,37 (1Н, м) , 7, 43-7, 46 (1Н, м) , 7,48-7, 49 (1Н, м) , 8,03 (1Н, д, 7=2,1 Гц), 8,37 (1Н, д, 7=2,1 Гц), 11,6 (1Н, ушир.с)

- 79 026380

КР 62	Ε5Ι+: 381, 383
КР 63	Ε5Ι+: 336
КР 64	Ε5Ι+: 438
КР 65	Ε5Ι+: 382
КР 66	Ε5Ι+: 417
КР 67	Ε5Ι+: 417
КР 68	Ε5Ι+: 378 ЯМР-ДМСО-а6: 2,11 (ЗН, с), 3, 34-3, 40 (2Н, м) , 4,234,28 (2Н, м) , 4,43 (1Н, д, 7=11,3 Гц), 4,54 (1Н, д, 7=6,4 Гц), 4,63 (1Н, д, 7=5,4 Гц), 4,74 (1Н, д, 7=11,4 Гц), 6,87 (2Н, с), 6,90 (1Н, д, 7=8,5 Гц), 7,42 (1Н, д, 7=2,3 Гц), 7,53 (1Н, дд, 7=8,6, 2,3 Гц), 7,87 (1Н, т, 7=2,1 Гц), 8,52 (1Н, д, 7=1,9 Гц), 8,66 (1Н, д, 7=2,2 Гц)
КР 69	Ε5Ι+: 353 ЯМР-ДМСО-аб: 1,22 (ЗН, с), 1,77 (ЗН, с), 4,20 (1Н, Д, 7=8,9 Гц), 4,29-4,35 (ЗН, м) , 4,39 (1Н, д, 7=6,9 Гц), 4,91 (1Н, д, 7=5,6 Гц), 6,35 (2Н, с), 6,85 (1Н, д, 7=8,5 Гц), 7,35 (1Н, д, 7=2,3 Гц), 7,54 (1Н, дд, 7=8,6, 2,3 Гц), 8,97 (2Н, с), 9,14 (1Н, с)
КР 70	Ε5Ι+: 382
КР 71	Ε5Ι+: 382 ЯМР-ДМСО-όθ* 1 82 —1 94 (2Н м) 2 14 —2 33 (2Н м) 2,39-2,51 (1Н, м) , 2, 95-3,03 (1Н, м) , 4,06 (1Н, д, 7=8,7 Гц), 4,17-4,20 (2Н, м) , 4, 49-4, 53 (2Н, м) , 4,65 (1Н, д, 7=5,4 Гц), 6,38 (2Н, с), 6,93 (1Н, д, 7=8,5 Гц), 7,25-7,26 (1Н, м) , 7, 37-7, 40 (1Н, м) , 7,42-7,46 (1Н, м) , 7,96-8,01 (1Н, м) , 8,18-8,20 (1Н, м)
КР 72	Ε5Ι+: 394 ЯМР-ДМСО-а6: 1,81-1,94 (2Н, м) , 2,13-2,33 (2Н, м) , 2,38-2,51 (1Н, м) , 2,95-3,02 (1Н, м) , 3,89 (ЗН, с), 4,10 (1Н, д, 7=8,6 Гц), 4,17-4,20 (2Н, м) , 4,50-4,54 (2Н, м) , 4,65 (1Н, д, 7=5,4 Гц), 6,39 (2Н, с), 6,92 (1Н, д, 7=8,4 Гц), 7,28 (1Н, д, 7=2,3 Гц), 7,43 (1Н, дд, 7=2,6, 2,0 Гц), 7,50 (1Н, ДД, 7=8,4, 2,3 Гц), 8,25 (1Н, д, 7=2,7 Гц), 8,32 (1Н, д, 7=1,8 Гц)
КР 73	Ε5Ι+: 416
КР 74	Ε5Ι+: 378
КР 75	Ε5Ι+: 378
КР 7 6	Ε5Ι+: 379
КР 77	Ε5Ι+: 356
КР 78	Ε5Ι+: 339
КР 79	Ε5Ι+: 356
КР 80	Ε5Ι+: 339
КР 81	Ε5Ι+: 368

КР 82	Ε5Ι+: 370 ЯМР-ДМСО-аб: 1,22 (ЗН, с), 1,77 (ЗН, с), 4,18 (1Н, Д, 7=8,9 Гц), 4,24 (1Н, д, 7=8,9 Гц), 4, 32-4, 33 (2Н, м) , 4,39 (1Н, д, σ=6,9 Гц), 4,91 (1Н, д, 7=5,6 Гц), 6,35 (2Н, с), 6,82 (1Н, д, 7=8,5 Гц), 7,27-7,28 (1Н, м) , 7, 34-7, 38 (1Н, м) , 7,44 (1Н, ддд, 7=7,4, 4,9, 2,0 Гц), 7,99 (1Н, ддд, 7=10,4, 7,5, 2,0 Гц), 8,18-8,20 (1Н, м)
КР 83	Ε5Ι+: 382 ЯМР-ДМСО-аб: 1,21 (ЗН, с), 1,77 (ЗН, с), 3,89 (ЗН, с), 4,18 (1Н, д, 7=8,8 Гц), 4,28-4,33 (ЗН, м) , 4,40 (1Н, д, 7=6,9 Гц), 4,91 (1Н, д, 7=5,6 Гц), 6,36 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, 7=8,4 Гц), 7,30 (1Н, д, 7=2,3 Гц), 7,44 (1Н, дд, 7=2,7, 1,9 Гц), 7,47 (1Н, дд, 7=8,5, 2,3 Гц), 8,25 (1Н, д, 7=2,7 Гц), 8,32 (1Н, д, 7=1,8 Гц)
КР 84	Ε5Ι+: 353 ЯМР-ДМСО-аб: 1,12 (ЗН, Т, 7=7,2 Гц), 1, 59-1,74 (1Н, м) , 1, 86-1, 99 (1Н, м) , 4,20 (1Н, д, 7=6,9 Гц), 4,38 (1Н, д, 7=6,3 Гц), 4,42 (1Н, д, 7=6,9 Гц), 4,45-4,52 (1Н, м) , 4, 54-4, 68 (ЗН, м) , 6,22 (2Н, ушир.с), 6,91 (1Н, д, 7=8,4 Гц), 7,48 (1Н, д, 7=2,3 Гц), 7,56 (1Н, дд, 7=2,3, 8,4 Гц), 9,02 (2Н, с), 9,13 (1Н, с) соединение, полученное из примера 9а
КР 85	Ε5Ι+: 379 ЯМР-ДМСО-аб: 1,51-1,55 (1Н, м) , 1, 60-1,77 (4Н, м) , 1, 87-1, 96 (1Н, м) , 2,13-2,21 (1Н, м) , 2, 49-2, 56 (1Н, м) , 4,19-4,24 (2Н, м) , 4,27-4,29 (2Н, м) , 4,43 (1Н, д, 7=6,8 Гц), 4,83 (1Н, д, 7=5,3 Гц), б,36 (2Н, с), 6,85 (1Н, д, 7=8,5 Гц), 7,34 (1Н, д, 7=2,3 Гц), 7,53 (1Н, дд, 7=8,5, 2,4 Гц), 8,97 (2Н, с), 9,14 (1Н, с)
КР 8 6	Ε5Ι+: 390 ямр-дмсо-аб: ι,ιι (зн, т, 7=7,1 гц), 1,57-1,72 (1н, м), 1,84-1,97 (1Н, м), 2,11 (ЗН, с), 4,20 (1Н, д, 7=6,9 Гц), 4,37 (1Н, д, 7=6,3 Гц), 4,41 (1Н, д, 7=6,9 Гц), 4,44-4,51 (1Н, м) , 4, 52-4, 66 (ЗН, м) , 6,23 (2Н, ушир.с), 6,87 (1н, Д, 7=8,5 Гц), 7,41 (1Н, д, 7=2,4 Гц), 7,50 (1Н, дд, 7=2,4, 8,5 Гц), 7, 93-7, 97 (1Н, м) , 8,52 (1Н, д, 7=1,9 Гц), 8,71 (1Н, д, 7=2,3 Гц) соединение, полученное из контрольного примера 9а
КР 87	Ε5Ι+: 353 ЯМР-ДМСО-аб: 1,21 (ЗН, т, 7=7,3 Гц), 2, 02-2,30 (2Н, м) , 3,95-4,13 (ЗН, м) , 4,20-4,30 (1Н, м) , 4,33-4,45 (2Н, м) , 4,55 (1Н, д, 7=5,5 Гц), 6,44 (2Н, ушир.с), 6,9 (1Н, д, 7=8,5 Гц), 7,46 (1Н, ушир.с), 7,51-7,61 (1Н, м) , 8,99 (2Н, ушир.с), 9,13 (1Н, с) соединение, полученное из контрольного примера 9Ь
КР 88	Ε5Ι+: 365 ЯМР-ДМСО-а6: 0,39-0,51 (2Н, м) , 0,67-0,81 (2Н, м) , 1, 36-1, 46 (1Н, м) , 3,80 (1Н, д, 7=9,5 Гц), 4,15 (1Н, д, 7=7,0 Гц), 4,50 (1Н, д, 7=6,4 Гц), 4, 64-4, 66 (2Н, м) , 4,81 (2Н, с), 6,21 (2Н, с), 6,92 (1Н, д, 7=8,4 Гц), 7,53-7,57 (2Н, м) , 9,04 (2Н, с), 9,13 (1Н, с) соединение, полученное из контрольного примера 12а

- 80 026380

КР 89	Ε5Ι+: 365 соединение, полученное из контрольного примера 12Ь
КР 90	Ε5Ι+: 381 ЯМР-ДМСО-а6: 1,01 (ЗН, д, 7=6,5 Гц), 1,07 (ЗН, д, 7=6,5 Гц), 1,88-1,95 (1Н, м) , 2,02-2,15 (2Н, м) , 4,02 (1Н, д, 7=8,9 Гц), 4,11-4,14 (2Н, м) , 4,25 (1Н, д, 7=5,5 Гц), 4,32 (1Н, д, 7=6,5 Гц), 4,41 (1Н, д, 7=6,6 Гц), 4,58 (1Н, д, 0=5,5 Гц), 6,44 (2Н, с), 6,88 (1Н, д, 7=8,5 Гц), 7,45 (1Н, д, 7=2,4 Гц), 7,54 (1Н, дд, 7=8,5, 2,4 Гц), 8,98 (2Н, с), 9,13 (1Н, с) соединение, полученное из контрольного примера 13Ь
КР 91	Ε5Ι+: 367 ЯМР-ДМСО-аб: 0,98 (ЗН, τ, 7=7,2 Гц), 1, 42-1, 58 (1Н, м) , 1, 62-1,77 (2Н, м) , 1,78-1, 90 (1Н, м) , 4,19 (1Н, д, 7=6,8 Гц), 4,37 (1Н, д, 7=6,4 Гц), 4,42 (1Н, д, 7=6,8 Гц), 4,53-4,71 (4Н, м) , 6,23 (2Н, ушир.с), 6,90 (1Н, д, 7=8,4 Гц), 7,49 (1Н, д, 0=2,3 Гц), 7,55 (1Н, дд, 0=2,3, 8,4 Гц), 9,02 (2Н, с), 9,13 (1Н, с) соединение, полученное из контрольного примера 11а
КР 92	Ε5Ι+: 404 ЯМР-ДМСО-сЦ: 0,98 (ЗН, т, 0=7,2 Гц), 1, 43-1, 58 (1Н, м) , 1,61-1,75 (2Н, м) , 1,76-1, 89 (1Н, м) , 2,11 (ЗН, С), 4,20 (1Н, д, σ=7,0 Гц), 4,32-4,47 (2Н, м), 4,514,78 (4Н, м) , 6,24 (2Н, ушир.с), 6,86 (1Н, д, 0=8,5 Гц), 7,31-7,60 (2Н, м) , 7,97 (1Н, ушир.с), 8,52 (1Н, д, 0=1,9 Гц), 8,72 (1Н, ушир.с) соединение, полученное из контрольного примера 11а
КР 93	Ε5Ι+: 381 ЯМР-ДМСО-а6: 0,98 (ЗН, д, 7=6,6 Гц), 1,01 (ЗН, д, 0=6,7 Гц), 1, 62-1, 68 (1Н, м) , 1,74-1,81 (1Н, м) , 1, 93-2, 03 (1Н, м) , 4,17 (1Н, д, 0=7,0 Гц), 4,37 (1Н, д, 0=6,5 Гц), 4,41 (1Н, д, 0=7,0 Гц), 4,54 (1Н, д, 0=6,5 Гц), 4, 63-4,72 (ЗН, м) , 6,23 (2Н, с), 6,89 (1Н, д, 0=8,5 Гц), 7,49 (1Н, д, 0=2,3 Гц), 7,55 (1Н, ДД, 0=8,5, 2,3 Гц), 9,02 (2Н, с), 9,14 (1Н, с) соединение, полученное из контрольного примера 13а
КР 94	Ε5Ι+: 367 ЯМР-ДМСО-а6: 1,05 (ЗН, т, 0=7,4 Гц), 1, 45-1, 63 (1Н, м) , 1,73-1,89 (1Н, м) , 2,00-2,21 (2Н, м) , 3,94-4,15 (ЗН, м) , 4,23 (1Н, д, 0=5,5 Гц), 4,37 (1Н, д, 0=6,5 Гц), 4,41 (1Н, д, 0=6,5 Гц), 4,56 (1Н, д, 0=5,5 Гц), 6,44 (2Н, ушир.с), 6,89 (1Н, д, 0=8,5 Гц), 7,46 (1Н, ушир.с), 7,55 (1Н, дд, 0=2,2, 8,5 Гц), 8,99 (2Н, ушир.с), 9,13 (1Н, с) соединение, полученное из контрольного примера 11Ь

КР 95	Ε5Ι+: 421 ЯМР-ДМСО-аб: 1, 90-2, 07 (1Н, м) , 2,16-2,20 (1Н, м) , 2,52-2, 69 (2Н, м) , 4,18 (1Н, д, 0=7,2 Гц), 4,40 (1Н, д, 0=6,8 Гц), 4,47 (1Н, д, 0=7,2 Гц), 4,55 (1Н, д, 0=6,8 Гц), 4, 58-4, 68 (1Н, м) , 4,73 (1Н, д, 0=9,5 Гц), 4,75 (1Н, д, 0=9,5 Гц), 6,21 (2Н, ушир.с), 6,96 (1Н, д, 0=8,5 Гц), 7,53 (1Н, д, 0=2,2 Гц), 7,58 (1Н, дд, 0=2,2, 8,5 Гц), 9,04 (2Н, с), 9,14 (1Н, с) соединение, полученное из контрольного примера 14а
КР 96	Ε5Ι+: 458 ЯМР-ДМСО-аб: 1, 89-2, 05 (1Н, м) , 2,11 (ЗН, с), 2,142,29 (1Н, м) , 2,50-2, 69 (2Н, м) , 4,18 (1Н, д, 0=7,2 Гц), 4,39 (1Н, д, 0=6,8 Гц), 4,46 (1Н, д, 0=7,2 Гц), 4,56 (1Н, д, 0=6,8 Гц), 4, 58-4,65 (1Н, м) , 4,69 (1Н, д, 0=9,2 Гц), 4,74 (1Н, д, 0=9,2 Гц), 6,22 (2Н, ушир.с), 6,91 (1Н, д, 0=8,5 Гц), 7,45 (1Н, д, 0=2,3 Гц), 7,52 (1Н, дд, σ=2,3, 8,5 Гц), 7, 95-8, 00 (1Н, м) , 8,52 (1Н, д, 0=1,9 Гц), 8,72 (1Н, д, 0=2,3 Гц) соединение, полученное из контрольного примера 14а
КР 97	Ε5Ι+: 339 соединение, полученное из контрольного примера 1а
КР 98	Е$1+; 339 соединение, полученное из контрольного примера 1Ь
КР 99	Ε5Ι+: 432
КР 100	Ε5Ι+: 309 ЯМР-ДМСО-аб: 0, 42-0, 44 (ЗН, м) , 0,81-0,83 (1Н, м) , 3,67 (1Н, д, 7=11,6 Гц), 4,21 (1Н, д, 7=7,8 Гц), 4,35 (1Н, д, 7=7,8 Гц), 4,44 (1Н, д, 7=11,6 Гц), 6,21 (2Н, ушир.с), 6,91-6,93 (1Н, д, 7=8,5 Гц), 7,45 (1Н, с), 7,55-7,58 (1Н, м) , 8,99 (2Н, с), 9,12 (1Н, с)
КР 101	Ε5Ι+: 323
КР 102	Ε5Ι+: 327 ЯМР-ДМСО-а6: 0, 42-0, 48 (ЗН, м) , 0,81-0,86 (1Н, м) , 3,71 (1Н, д, 7=11,7 Гц), 4,19 (1Н, д, 7=8,2 Гц), 4,35 (1Н, д, 7=8,2 Гц), 4,49 (1Н, дд, 7=1,6, 11,7 Гц), 6,20 (2Н, ушир.с), 6,83 (1Н, д, 7=12,0 Гц), 7,29 (1Н, д, 7=9,0 Гц), 8,91 (2Н, д, 7=1,4 Гц), 9,17 (1Н, с)
КР 103	Ε5Ι+: 326 ЯМР-ДМСО-а6: 0, 39-0, 46 (ЗН, м) , 0, 83-0, 85 (1Н, м) , 3,65 (1Н, д, 7=10,9 Гц), 4,16 (1Н, д, 7=8,0 Гц), 4,33 (1Н, д, 7=8,0 Гц), 4,44 (1Н, д, 7=10,9 Гц), 6,20 (2Н, ушир.с), 6,89 (1Н, д, 7=8,4 Гц), 7, 33-7, 34 (1Н, м) , 7, 37-7, 40 (1Н, м) , 7,42-7,45 (1Н, м) , 7, 97-8, 02 (1Н, м) , 8,17-8,18 (1Н, м)
КР 104	Ε5Ι+: 360, 362 ЯМР-ДМСО-аб: 0, 42-0, 46 (ЗН, м) , 0,81-0,83 (1Н, м) , 3,67 (1Н, д, 7=11,7 Гц), 4,16 (1Н, д, 7=8,2 Гц), 4,34 (1Н, д, 7=8,2 Гц), 4,45 (1Н, дд, 7=11,7, 1,6 Гц), 6,21 (2Н, ушир.с), 6,89 (1Н, д, 7=8,5 Гц), 7,37-7,38 (1Н, м), 7,41-7,44 (1Н, м) , 8,16-8,19 (1Н, м) , 8,24- 8,25 (1Н, м)

- 81 026380

КР	105	Ε5Ι+: 338 ЯМР-ДМСО-<5б: 0,41-0,45 3,65 (1Н, д, Л=11,7 Гц)	(ЗН, м) , 0, 82-0,86 (1Н, м) , , 3, 89 (ЗН, с) , 4,20 (1Н, д,
σ=8,1 Гц), 4,32 (1Н 6,21 (2Н, ушир.с) , (1Н, м) , 7,44-7,45 (1Н, д, 0=2,8 Гц) , 8	Д, 6, 87 (1Н, , 34	0=8,1 Гц), 4,41-4,44 (1Н, д, 0=8,4 Гц), м) , 7,48-7,51 (1Н, (1Н, д, 0=1,9 Гц)	(1Н, м) , 7,37-7,38 м) , 8,24
КР	106	Ε3Ι+: 352 ЯМР-ДМСО-аб: 0,42-0	44	(ЗН, м) , 0,82-0,84	(1Н, м),
		1,37 (ЗН, т, 0=7,0	Гц	, 3,65 (1Н, д, 0=	11,7 Гц),
		4,15-4,20 (ЗН, м) ,	4,32	-4,34 (1Н, м) , 4,41-	4,44 (1Н,
		м) , 6,21 (2Н, ушир.	с) ,	6,87 (1Н, д, 0=8,5	Гц), 7,38
		(1Н, с) , 7,44 (1Н,	с),	7, 48-7,50 (1Н, м) ,	8,22 (1Н,
		д, 0=2,7 Гц), 8,33 (1Н,	д, 0=1,2 Гц)
КР	107	Ε5Ι+: 342, 344 ЯМР-ДМСО-аб: 0,38-0	48	(ЗН, м) , 0,81-0,84	(1Н, м),
		3,67 (2Н, д, 0=11,9	Гц) ,	4,20-4,25 (1Н, м),	4,32-4,37
		(1Н, м) , 4,45 (1Н,	Д, Г	= 11,9 Гц), 6,21 (2Н,	ушир.с) ,
		6,89 (1Н, д, 0=8,2	Гц) ,	7, 42-7, 45 (1Н, м) ,	7,55-7,59
		(1Н, м) , 8,09 (1Н,	ушир.с), 8, 55-8, 56 (1Н,	м) , 8,74
		(1Н, ушир.с)
КР	108	Ε5Ι+: 362
КР	109	Ε3Ι+: 402
КР	110	Ε5Ι+: 390
КР	111	Ε5Ι+: 346 ЯМР-ДМСО-<5б: 0,41-0	45	(ЗН, м) , 0,81-0,86	(1Н, м),
		2,11 (ЗН, с) , 3, 65	(1Н,	д, 0=11,6 Гц), 4,21 (1Н, д,
		0=8,1 Гц), 4,33 (1Н,	д, 0=8,1 Гц), 4,43	(1Н, д,
		0=11,6 Гц), 6,21 (2Н,	ушир.с) , 6,87 (1Н,	Д, 0=8,4
		Гц), 7,39 (1Н, д, 0	=2,4	Гц), 7,50-7,53 (1Н,	м) , 7,91
		(1Н, т, 0=2,1 Гц), д, 0=2,1 Гц)	8,51	(1Н, д, 0=2,1 Гц),	8,70 (1Н,
КР	112	Ε5Ι+: 364 ЯМР-ДМСО-ф,: 0,41-0	49	(ЗН, м) , 0,81-0,88	(1Н, м),
		2,10 (ЗН, с), 3,69	(1Н,	д, 0=11,8 Гц), 4,18-	4,41 (2Н,
		м) , 4, 48 (1Н, д, 0=	11,8	Гц), 6,22 (2Н, ушир	.с), 6,79
		(1Н, д, 0=11,8 Гц),	7,26 (1Н, ушир.с), 7,86	(1Н, с),
		8,56 (1Н, д, 0=2,0 Гц),	8,59 (1Н, с)
КР	113	Ε5Ι+: 360 ЯМР-ДМСО-аб: 1,57-1	62	(2Н, м) , 1, 68-1,76	(1Н, м) ,
		1,85-2,00 (2Н, м) ,	2, 11	(ЗН, с), 2,14-2,18	(1Н, м) ,
		3,97-4,10 (ЗН, м) ,	4,	37-4, 43 (1Н, м) , ί	,26 (2Н,
		ушир.с), 6,83-6,86	(1Н,	м) , 7,42 (1Н, с) ,	7,48-7,50
		(1Н, м) , 7,91 (1Н, с)	с) ,	8,50-8,51 (1Н, м) ,	8,69 (1Н,
КР	114	Ε5Ι+: 339, 341

КР 115	Ε5Ι +	389
	ЯМР-ДМСО-0б: 1, 82-1, 97 (2Н, м) , 2,15-2,34 (2Н, Μ) ,
	2, 44-	-2,52 (1Н, м) , 2, 94-3,03 (1Н, м) , 4,10 (1Н, д,
	0=8,7 Гц), 4,20 (1Н, д, 0=5,5 Гц), 4,26 (1Н, д, 0=8,7
	Гц),	4,48 (1Η, д, О— 6,8 Гц) , 4,53 (1Η, д, Л— 6,8 Гц) ,
	4, 66	(1Н, д, 0=5,5 Гц), 6,36 (2Н, с), 6,99 (1Н, д,
	0=8,5 Гц), 7,28 (1Н, д, 0=2,3 Гц), 7,45 (1Н, дд,
	0=8,	5, 2,3 Гц), 7,80 (1Н, дд, 0=8,0, 4,7 Гц), 8,02
	(1Н,	дд, 0=8,0, 1,6 Гц), 8,72 (1Н, дд, 0=4,7, 1,6 Гц)
КР 116	Ε5Ι +	396
КР 117	Ε5Ι +	379
КР 118	Ε5Ι +	414
КР 119	Ε5Ι +	382
КР 120	Ε5Ι +	389
КР 121	Ε5Ι +	400
КР 122	Ε5Ι +	412
КР 123	Ε5Ι +	363
КР 124	Ε5Ι +	381
КР 125	Ε5Ι +	381
КР 126	Ε5Ι +	393
КР 127	Ε5Ι +	377
КР 128	Ε5Ι +	388
КР 129	Ε5Ι +	475
КР 130	Ε5Ι +	399
КР 131	Ε5Ι +	407
КР 1 32	Е8Т +	41 4
КР 133	Ε5Ι +	425
КР 134	Ε5Ι +	406
КР 135	Ε5Ι +	367
КР 136	Ε5Ι +	411
КР 137	Ε5Ι +	411
КР 138	Ε5Ι +	399
КР 139	Ε5Ι +	385, 387
КР 140	Ε5Ι +	391
КР 141	Ε5Ι +	419
КР 142	Ε5Ι +	381
КР 143	Ε5Ι +	449
КР 144	Ε5Ι +	395
КР 145	Ε5Ι +	411
КР 146	Ε5Ι +	403, 405
КР 147	Ε5Ι +	387
КР 148	Ε5Ι +	383
КР 149	Ε5Ι +	370
КР 150	Ε5Ι +	387, 389
КР 151	Ε5Ι +	400, 402
КР 152	Ε5Ι +	420, 422
КР 153	Ε5Ι +	404, 406
КР 154	Ε5Ι +	404, 406
КР 155	Ε5Ι +	416, 418
КР 156	Ε5Ι +	386, 388
КР 157	Ε5Ι +	384

- 82 026380

КР 158	Ε5Ι +	404, 406
КР 159	Ε3Ι +	420, 422
КР 160	Ε5Ι +	377
КР 161	Ε3Ι +	400
КР 162	Ε3Ι +	416, 418
КР 163	Ε5Ι +	386, 388
КР 164	Ε3Ι +	382
КР 165	Ε5Ι +	369
КР 166	Ε5Ι +	369
КР 167	Ε3Ι +	343
КР 168	Ε5Ι +	391
КР 169	Ε3Ι +	385
КР 170	Ε3Ι +	394
КР 171	Ε5Ι +	426
КР 172	Ε3Ι +	383
КР 173	Ε3Ι +	386, 388
КР 174	Ε5Ι +	390
КР 175	Ε3Ι +	390
КР 176	Ε5Ι +	391
КР 177	Ε5Ι +	391
КР 178	Ε3Ι +	393
КР 179	Ε5Ι +	402
КР 180	Ε3Ι +	402
КР 181	Ε3Ι +	345
КР 182	Ε5Ι +	395
КР 183	Ε3Ι +	435
КР 184	Ε3Ι +	435
КР 185	Ε5Ι +	405
КР 186	Ε3Ι +	390
КР 187	Ε5Ι +	417
КР 188	Ε5Ι +	359, 361
КР 189	Ε3Ι + ЯМР-1 3,58 ί 1Н, 6, 18 м) , с	430, 432 дасо-а6: 0,32-0,46 (ЗН, м) , 0,78-0,90 (1Н, м) , (1Н, д, 0=11,6 Гц), 4,09 (1Н, д, 0=8,1 Гц), 4,31 д, 0=8,1 Гц), 4,36 (1Н, дд, 0=1,3, 11,6 Гц), (2Н, ушир.с), 6,71-6,77 (1Н, м) , 7,58-7, 65 (2Н, 3, 19 (2Н, с) , 10, 60 (1Н, с)
190	Ε3Ι+: 474, 476 ЯМР-ДМСО-аб: 1,18 (ЗН, с), 1,73 (ЗН, с), 4,09-4,22 (2Н, м) , 4,25-4,42 (ЗН, м) , 4,90 (1Н, д, Л=5, 6 Гц), 6,33 (2Н, ушир.с), 6,63-6,71 (1Н, м) , 7,54-7, 63 (2Н, м) , 9,19 (2Н, с), 10,64 (1Н, с)
КР 191	Ε5Ι+: 390 ЯМР-ДМСО-аб: 0,34-0,45 (ЗН, м) , 0,78-0,86 (1Н, м) , 2,52 (ЗН, с), 3,58 (1Н, д, Д=11,6 Гц), 4,08 (1Н, д, 0=8,1 Гц), 4,31 (1Н, д, 0=8,1 Гц), 4,36 (1Н, дд, 0=1,5, 11,6 Гц), 6,18 (2Н, ушир.с), 6,71-6,76 (1Н, м) , 7, 53-7, 59 (2Н, м) , 8,34-8,38 (1Н, м) , 8,92-8,97 (1Н, м), 10,49 (1Н, с)

КР 192	Ε5Ι+: 410, 412 ЯМР-ДМСО-0б: 0, 35-0, 45 (ЗН, м) , 0, 78-0, 86 (1Н, м) , 3,58 (1Н, д, 0=11,6 Гц), 4,09 (1Н, д, 0=8,1 Гц), 4,31 (1Н, д, 0=8,1 Гц), 4,37 (1Н, дд, 0=1,4, 11,6 Гц), 6,20 (2Н, ушир.с), 6,76 (1Н, д, 0=8,8 Гц), 7,45 (1Н, д, 0=2,7 Гц), 7,55 (1Н, дд, 0=2,7, 8,8 Гц), 8,77 (1Н, д, 0=1,8 Гц), 9,07 (1Н, д, 0=1,8 Гц), 10,64 (1Н, с)
КР 193	Ε5Ι+: 382 ЯМР-ДМСО-а6: 0, 35-0, 44 (ЗН, м) , 0, 80-0, 88 (1Н, м) , 3,58 (1Н, д, 0=11,5 Гц), 4,01 (ЗН, с), 4,09 (1Н, д, 0=8,1 Гц), 4,31 (1Н, д, 0=8,1 Гц), 4,34 (1Н, ушир.д, 0=11,6 Гц), 6,16 (2Н, с), 6,72 (1Н, д, 0=8,8 Гц), 7,56 (1Н, дд, 0=2,7, 8,8 Гц), 7,71 (1Н, д, 0=2,6 Гц), 8,38 (1Н, д, 0=1,3 Гц), 8,86 (1Н, д, 0=1,3 Гц), 10,30 (1Н, с)
КР 194	Ε5Ι+: 399, 401 ЯМР-ДМСО-аб: 0,37-0,43 (ЗН, м) , 0,82-0,88 (1Н, м) , 2,54 (ЗН, с), 3,57 (1Н, д, 0=11,7 Гц), 4,08 (1Н, д, 0=8,1 Гц), 4,31 (1Н, д, 0=8,1 Гц), 4,34-4,37 (1Н, м) , 6,18 (2Н, с), 6,72 (1Н, д, 0=8,7 Гц), 7,54-7,58 (2Н, м) , 7, 98-7, 99 (1Н, м) , 8, 536-8, 543 (1Н, м) , 10,34 (1Н, с)
195	Ε3Ι+: 443, 445 ЯМР-ДМСО-аб: 1,18 (ЗН, с), 1,73 (ЗН, с), 2,53 (ЗН, с), 4,13-4,18 (2Н, м) , 4,30 (2Н, д, 0=6,1 Гц), 4,36 (1Н, д, 0=6,8 Гц), 4,90 (1Н, д, 0=5,6 Гц), 6,33 (2Н, с), 6, 64-6, 66 (1Н, м) , 7,52-7,55 (2Н, м) , 7,99 (1Н, дд, 0=2,4, 0,7 Гц), 8,54-8,55 (1Н, м) , 10,38 (1Н, с)
КР 196	Ε3Ι+: 376 ЯМР-ДМСО-аб: 0,36-0,44 (ЗН, м) , 0,82-0,85 (1Н, м) , 3,58 (1Н, д, 0=11,6 Гц), 4,09 (1Н, д, 0=8,1 Гц), 4,30-4,37 (2Н, м) , 6,18 (2Н, с), 6,74 (1Н, д, 0=8,8 Гц), 7,61 (1Н, дд, 0=8,8, 2,7 Гц), 7,74 (1Н, д, 0=2,6 Гц), 8,26 (1Н, дд, 0=8,2, 0,9 Гц), 8,56 (1Н, дд, 0=8,2, 2,1 Гц), 9,16 (1Н, дд, 0=2,1, 0,9 Гц), 10,64 (1Н, с)
197	Ε5Ι+: 420 ЯМР-ДМСО-аб: 1,18 (ЗН, с), 1,73 (ЗН, с), 4,13-4,19 (2Н, м) , 4,30-4,37 (ЗН, м) , 4,90 (1Н, д, 0=5,6 Гц), 6,33 (2Н, с), 6,67 (1Н, д, 0=8,8 Гц), 7,59 (1Н, дд, 0=8,8, 2,6 Гц), 7,74 (1Н, д, 0=2,5 Гц), 8,26 (1Н, дд, 0=8,2, 0,9 Гц), 8,56 (1Н, дд, 0=8,2, 2,1 Гц), 9,16- 9, 17 (1Н, м), 10, 69 (1Н, с)
КР 198	Ε3Ι+: 375
КР 199	Ε3Ι+: 373 ЯМР-ДМСО-аб: 0,18-0,22 (1Н, м) , 0,39-0,46 (2Н, м) , 0,61-0,63 (1Н, м) , 4,14 (1Н, д, 0=11,5 Гц), 4,58 (1Н, д, 0=11,5 Гц), 6,47 (2Н, ушир.с), 6,82 (1Н, с), 7,06 (1Н, д, 0=8,7 Гц), 7,21-7,27 (2Н, м) , 7,42 (1Н, с), 7,58 (1Н, д, 0=8,7 Гц), 8,81 (2Н, с), 9,05 (1Н, с)

- 83 026380

КР 200	Ε5Ι+: 415 ЯМР-ДМСО-аб: 2,89-2,95 (1Н, м) , 3,26-3,32 (1Н, м) , 4,30 (1Н, д, 0=7,0 Гц), 4,45 (1Н, д, 0=6,3 Гц), 4,604,72 (4Н, м) , 4,79-4, 83 (1Н, м) , 6,28 (2Н, ушир.с), 6,82 (1Н, д, 0=8,4 Гц), 7,23-7,29 (1Н, м), 7,32-7,37 (4Н, м) , 7,51 (1Н, д, 0=2,3 Гц), 7,56 (1Н, дд, 0=2,3, 8,4 Гц), 9,02 (2Н, с), 9,14 (1Н, с) соединение, полученное из контрольного примера 15а
КР 201	Ε5Ι+: 452 ЯМР-ДМСО-аб: 2,11 (ЗН, с), 2,87-2,94 (1Н, м) , 3,243,34 (1Н, м) , 4,31 (1Н, д, σ=7,0 Гц), 4,44 (1Н, д, 0=6,3 Гц), 4,59-4,71 (4Н, м) , 4,79 (1Н, дд, 0=1,9, 10,7 Гц), 6,29 (2Н, ушир.с), 6,77 (1Н, д, 0=8,5 Гц), 7,23-7,28 (1Н, м) , 7,32-7,37 (4Н, м) , 7,44 (1Н, д, 0=2,3 Гц), 7,51 (1Н, дд, 0=2,3, 8,5 Гц), 7,95-7,96 (1Н, м), 8,52 (1Н, д, 0=1,9 Гц), 8,71 (1Н, д, 0=2,3 Гц) соединение, полученное из контрольного примера 15а
КР 202	Ε5Ι+: 415 ЯМР-ДМСО-аб: 3,31-3,39 (1Н, м) , 3,57 (1Н, ушир.д, 0=13,5 Гц), 4,10-4,17 (2Н, м) , 4,38-4,43 <2Н, м) , 4,48 (1Н, д, 0=6,6 Гц), 4,53 (1Н, д, 0=6,6 Гц), 4,63 (1Н, д, 0=5,7 Гц), 6,45 (2Н, ушир.с), 6,76 (1Н, Д, 0=8,4 Гц), 7,24-7,28 (1Н, м) , 7,33-7,38 (2Н, м) , 7,46-7,53 (4Н, м) , 8,98 (2Н, с), 9,13 (1Н, с) соединение, полученное из контрольного примера 15Ь
КР 203	Ε3Ι+: 452 ЯМР-ДМСО-аб: 2,10 (ЗН, с), 3,31-3,38 (1Н, м) , 3,56 (1Н, ушир.д, 0=13,8 Гц), 4,10-4,15 (2Н, м) , 4,36-4,40 (1Н, м) , 4,42 (1Н, д, 0=5,6 Гц), 4,47 (1Н, д, 0=6,6 Гц), 4,53 (1Н, д, 0=6,6 Гц), 4,63 (1Н, д, 0=5,6 Гц), 6,46 (2Н, ушир.с), 6,71 (1Н, д, 0=8,4 Гц), 7,23-7,28 (1Н, м) , 7,33-7,51 (6Н, м) , 7,89-7,91 (1Н, м) , 8,51 (1Н, д, 0=1,9 Гц), 8,67 (1Н, д, 0=2,3 Гц) соединение, полученное из контрольного примера 15Ь
КР 204	Ε3Ι+: 379 ЯМР-ДМСО-аб: 0,11-0,24 (2Н, м) , 0,43-0,58 (2Н, м) , 1,00-1,08 (1Н, м) , 1, 48-1, 54 (1Н, м) , 1,82-1,90 (1Н, м) , 4,19 (1Н, д, 0=6,9 Гц), 4,34 (1Н, д, 0=6,3 Гц), 4,40 (1Н, д, 0=6,9 Гц), 4,54-4,70 (4Н, м) , 6,24 (2Н, ушир.с), 6,92 (1Н, д, 0=8,5 Гц), 7,48 (1Н, д, 0=2,3 Гц), 7,57 (1Н, дд, 0=2,3, 8,5 Гц), 9,02 (2Н, с), 9,14 (1Н, с) соединение, полученное из контрольного примера 1ба

КР 205	Ε5Ι+: 416 ЯМР-ДМСО-0б: 0,11-0,24 (2Н, м) , 0, 43-0, 58 (2Н, Μ) , 0, 98-1, 08 (1Н, м) , 1,46-1,52 (1Н, м) , 1, 80-1, 87 (1Н, м) , 2,11 (ЗН, с), 4,19 (1Н, д, 0=6,9 Гц), 4,33 (1Н, д, 0=6,2 Гц), 4,39 (1Н, д, 0=6,9 Гц), 4,51 (1Н, д, 0=9,0 Гц), 4,58-4, 63 (2Н, м) , 4, 65-4, 69 (1Н, м) , 6,25 (2Н, ушир.с), 6,87 (1Н, д, 0=8,5 Гц), 7,41 (1Н, д, 0=2,3 Гц), 7,51 (1Н, дд, 0=2,3, 8,5 Гц), 7,95 (1Н, дд, 0=1,9, 2,2 Гц), 8,52 (1Н, д, 0=1,9 Гц), 8,71 (1Н, д, 0=2,2 Гц) соединение, полученное из контрольного примера 16а
КР 206	Ε5Ι+: 359
КР 207	Ε5Ι+: 379 ЯМР-ДМСО-аб: 0, 24-0, 33 (2Н, м) , 0, 44-0, 50 (ΙΗ, Μ) , 0, 56-0, 62 (1Н, м) , 1,09-1,19 (1Н, м) , 1, 69-1,75 (1Н, м) , 2,30-2,37 (1Н, м) , 4,05-4,12 (2Н, м) , 4,15-4,18 (1Н, м) , 4,25 (1Н, д, 0=5,5 Гц), 4,30 (1Н, д, 0=6,6 Гц), 4,39 (1Н, д, 0=6,6 Гц), 4,55 (1Н, д, 0=5,5 Гц), 6,43 (2Н, ушир.с), 6,91 (1Н, д, 0=8,4 Гц), 7,46 (1Н, д, 0=2,4 Гц), 7,57 (1Н, дд, 0=2,4, 8,4 Гц), 8,99 (2Н, с), 9,13 (1Н, с) соединение, полученное из контрольного примера 16Ь
КР 208	Ε5Ι+: 359
КР 209	Ε5Ι+: 364 ЯМР-ДМСО-аб: 1, 80-1, 95 (2Н, м) , 2,13-2,24 (1Н, м) , 2,24-2,34 (1Н, м) , 2,37-2,48 (1Н, м) , 2, 94-3, 04 (1Н, м) , 4,07-4,15 (1Н, м) , 4,15-4,23 (2Н, м) , 4,47-4,54 (2Н, м) , 4,66 (1Н, д, 0=5,2 Гц), 6,40 (2Н, ушир.с), 6,92 (1Н, д, 0=8,4 Гц), 7,28 (1Н, с), 7, 44-7, 50 (2Н, м) , 7,90 (1Н, Д, 0=7,6 Гц), 8,52 (1Н, Д, 0=4,8 Гц), 8,73 (1Н, с)
КР 210	Ε5Ι+: 414
КР 211	Ε5Ι+: 414
КР 212	Ε5Ι+: 432
КР 213	Ε5Ι+: 361
КР 214	Ε5Ι+: 323, 325
КР 215	Ε5Ι+: 323 ЯМР-ДМСО-аб: 0, 20-0, 24 (1Н, м) , 0, 42-0, 54 (2Н, Μ) , 0, 95-0, 98 (1Н, м) , 3,51 (1Н, д, 0=11,6 Гц), 3,73 (1Н, д, 0=11,4 Гц), 3,84 (1Н, д, 0=11,4 Гц), 3,97 (1Н, д, 0=15,6 Гц), 4,13 (1Н, д, 0=15,6 Гц), 4,61 (1Н, дд, 0=1,8, 11,6 Гц), 5,69 (2Н, ушир.с), 6,89 (1Н, д, 0=8,4 Гц), 7,31 (1Н, д, 0=2,4 Гц), 7,53 (1Н, дд, 0=2,4, 8,4 Гц), 8,99 (2Н, с), 9,12 (1Н, с)
КР 216	Ε5Ι+: 359, 361
КР 217	Ε5Ι+: 337, 339

- 84 026380

218	Ε3Ι+: 429, 431 ЯМР-ДМСО-аб: 1,18 (ЗН, с), 1,73 (ЗН, с), 4,13-4,19 (2Н, м) , 4, 30-4, 32 (2Н, м) , 4,36 (1Н, д, 7=6,8 Гц), 4,90 (1Н, д, 7=5,6 Гц), 6,33 (2Н, с), 6,66 (1Н, д, 7=8,8 Гц), 7,57 (1Н, дд, 7=8,8, 2,6 Гц), 7,70 (1Н, д, 7=2,6 Гц), 8,13 (1Н, дд, 7=8,5, 0,8 Гц), 8,18 (1Н, дд, 7=8,5, 2,3 Гц), 8,75 (1Н, дд, 7=2,4, 0,7 Гц), 10, 52 (1Н, с) . Точка плавления: 165°С (температура в начале дифференциальной сканирующей калориметрии, Скорость нагревания: 10°С/минуту, в условиях потока N2 50 мл/минуту) Кристаллы, имеющие характерные пики порошковой рентгеновской дифракции, показанные при углах 2θ(°) примерно 5,7, 9,6, 11,4, 12,3, 13,7, 15,7, 15, 9 и 25, 0. Это такое же соединение, как в примере 228Ь
219	Ε5Ι+: 473, 475 ЯМР-ДМСО-аб: 1,18 (ЗН, с), 1,73 (ЗН, с), 4,13-4,19 (2Н, м) , 4, 30-4, 32 (2Н, м) , 4,36 (1Н, д, 7=6,7 Гц), 4,90 (1Н, д, 7=5,6 Гц), 6,33 (2Н, с), 6,66 (1Н, д, 7=8,8 Гц), 7,57 (1Н, дд, 7=8,8, 2,6 Гц), 7,70 (1Н, д, 7=2,5 Гц), 8,05 (1Н, дд, 7=8,4, 0,3 Гц), 8,29-8,32 (1Н, м) , 8, 82-8, 85 (1Н, м) , 10,52 (1Н, с)
220	ЕУ1+: 426 ЯМР-ДМСО-аб: 1,18 (ЗН, с), 1,73 (ЗН, с), 4,01 (ЗН, с), 4,14 (1Н, д, 7=8,8 Гц), 4,17 (1Н, д, 7=8,8 Гц), 4,284,33 (2Н, м) , 4,35 (1Н, д, 7=6,8 Гц), 4,90 (1Н, д, 7=5,6 Гц), 6,32 (2Н, с), 6,65 (1Н, д, 7=8,8 Гц), 7,53 (1Н, дд, 7=2,6, 8,8 Гц), 7,72 (1Н, д, 7=2,5 Гц), 8,38 (1Н, д, 7=1,3 Гц), 8,87 (1Н, д, 7=1,4 Гц), 10,35 (1Н, с) . Это такое же соединение, как в примере 229Ь
221	Ε5Ι+: 413 ЯМР-СРС13: 0, 42-0, 55 (2Н, м) , 0, 74-0, 82 (1Н, м) , 1,18 (ЗН, с), 1,23-1,30 (1Н, м) , 1,33 (ЗН, с), 4,45 (ушир.с), 4,46 (1Н, д, 7=8,0 Гц), 4,57 (1Н, д, 7=8, 0Гц), 6,81 (1Н, д, 7=8,8 Гц), 7,45 (1Н, д, 7=2,6 Гц), 7,60 (1Н, дд, 7=2,6, 8,8 Гц), 7,84 (1Н, дд, 7=2,4, 8,4 Гц), 8,20-8,24 (1Н, м) , 8,50-8,54 (1Н, м) , 9,69 (1Н, ушир.с)
222	Ε5Ι+: 397 ЯМР-СГС13: 0,41-0,55 (2Н, м) , 0, 73-0, 82 (1Н, м) , 1,18 (ЗН, с), 1,23-1, 30 (1Н, м) , 1,33 (ЗН, с), 4,45 (ушир.с), 4,46 (1Н, д, 7=8,0 Гц), 4,57 (1Н, д, 7=8,0 Гц), 6,81 (1Н, д, 7=8,8 Гц), 7,44-7,47 (1Н, м), 7,527,63 (2Н, м) , 8,28-8, 33 (1Н, м) , 8,41 (1Н, д, 7=2,8 Гц), 9,67 (1Н, ушир.с)
223	Ε5Ι+: 410 ЯМР-ДМСО-аб: 0, 23-0, 32 (1Н, м) , 0, 49-0, 57 (1Н, м) , 0, 59-0, 68 (1Н, м) , 1,07-1,16 (1Н, м) , 1,11 (ЗН, с), 1,27 (ЗН, с), 4,01 (ЗН, с), 4,26 (1Н, д, 7=8,0 Гц), 4,37 (1Н, д, 7=8,0 Гц), 6,09 (2Н, ушир.с), 6,66 (1Н, д, 7=8,7 Гц), 7,53 (1Н, дд, 7=2,6, 8,7 Гц), 7,61 (1Н, д, 7=2,6 Гц), 8,38 (1Н, д, 7=1,3 Гц), 8,86 (1Н, д, 7=1,3 Гц), 10,29 (1Н, с). Это такое же соединение, как в примере 230
224	Ε5Ι+: 430 ЯМР-ДМСО-аб: 0, 24-0, 32 (1Н, м) , 0, 50-0, 58 (1Н, м) , 0, 60-0, 68 (1Н, м) , 1,08-1,16 (1Н, м) , 1,12 (ЗН, с), 1,27 (ЗН, с), 4,27 (1Н, д, 7=8,0 Гц), 4,38 (1Н, д, 7=8,0 Гц), 6,11 (2Н, ушир.с), 6,69 (1Н, д, 7=8,7 Гц), 7,24 (1Н, т, 7=53,9 Гц), 7,59 (1Н, дд, 7=2,6, 8,7 Гц), 7,65 (1Н, д, 7=2,6 Гц), 9,06 (1Н, с), 9,34-9,37 (1Н, м), 10,71 (1Н, с). Это соединение представляет свободную форму соединения примера 231
КР 225а	Ε5Ι+: 337, 339 Время удерживания ВЭЖХ: 4,5 минут (колонка СН1КАЬСЕЬЬ Οϋ-ΚΗ, МеСЫ:20 мМ водный раствор КН2РО4=80:20; скорость потока 1,0 мл/минуту, выявленная абсорбцией УФ излучения с длиной волн 254 нм, 2-ой пик пары энантиомеров)
КР 225Ь	Ε5Ι+: 337, 339 Время удерживания ВЭЖХ: 2,4 минуты (колонка СН1ВАЪСЕЪЪ ΟΌ-Β.Η, МеСЫ:20 мМ водный раствор КН2РО4=80:20; скорость потока 1,0 мл/минуту, выявленная абсорбцией УФ излучения с длиной волн 254 нм, 1-ый пик пары энантиомеров)
КР 226	Ε5Ι+: 353, 355
227	Ε5Ι+: 426
228а	Ε5Ι+: 429, 431 Время удерживания сверхкритической флюидной хроматографии: 5,23 минуты: (элюент: сверхкритический СО2/(ЕРОН с 0,1% диэтиламином)=60:40; Колонка: СН1КАЬСЕЫ| Οϋ-Η колонка (10x250 мм); скорость потока 10 мл/минуту; температура колонки 40°С, 1-ый пик пары энантиомеров)
228Ь	Ε5Ι+: 429, 431 Время удерживания сверхкритической флюидной хроматографии: 8,16 минуты: (элюент: сверхкритический СО2/(ЕРОН с 0,1% диэтиламином)=60:40; колонка: СН1КАЬСЕЫ| СГО-Н (10x250 мм); скорость потока 10 мл/минуту; температура колонки 40°С, 2-ой пик пары энантиомеров). Это такое же соединение, как в примере 218

- 85 026380

229а	Ε5Ι+: 426 Время удерживания сверхкритической флюидной хроматографии: 5,94 минуты: (элюент: сверхкритический С02/ЕООН=бО:40; колонка: СН1ВАЬСЕЫ, ОЭ-Н колонка (4,6x250 мм); скорость потока 3 мл/минуту; температура колонки 400С, 2-ой пик пары энантиомеров)
229Ь	Ε3Ι+: 426 Время удерживания сверхкритической флюидной хроматографии: 3,58 минуты: (элюент: сверхкритический СОг/ЕЬОН с 0,1% диэтиламином)=60:40; колонка: СШЕАЬСЕЬЬ ОЭ-Н (4, 6x250 мм); скорость потока 3 мл/минуту; температура колонки 40°С, 1-ый пик пары энантиомеров). Это такое же соединение, как в примере 220
230	Ε5Ι+: 410 ЯМР-ДМСО-06: 0,23-0,32 (1Н, м) , 0, 49-0, 57 (1Н, м) , 0, 59-0, 68 (1Н, м) , 1,07-1,16 (1Н, м) , 1,11 (ЗН, с), 1,27 (ЗН, с), 4,01 (ЗН, с), 4,26 (1Н, д, σ=8,0 Гц), 4,37 (1Н, д, Э=8,0 Гц), 6,10 (2Н, ушир.с), 6, 66 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53 (1Н, дд, Э=2,6, 8,7 Гц), 7,61 (1Н, д, Л=2,6 Гц), 8,38 (1Н, д, 3=1,3 Гц), 8,86 (1Н, д, 0=1,3 ГЦ), 10,29 (1Н, С). “очка плавления: 191°С (температура в начале дифференциальной сканирующей калориметрии, скорость нагревания: 10°С/минуту, в условиях потока Ν2 50 мл/минуту). Кристаллы, имеющие характерные пики порошковой рентгеновской дифракции, показанные при углах 2θ(°) примерно 5,0, 7,9, 8,0, 8,8, 12,6, 15,2, 16,3, 17,7 и 20,2. Это такое же соединение, как в примере 223
231	Ε5Ι+: 430 ЯМР-ДМСО-Ф5: 0, 54-0, 66 (1Н, м) , 0,76-0, 92 (2Н, м) , 0, 94-1, 05 (1Н, м) , 1,18 (ЗН, с), 1,30 (ЗН, с), 5,07 (2Н, с), 6,87 (1Н, д, Л=8,9 Гц), 7,26 (1Н, т, Э=53,9 Гц), 7,90 (1Н, ДД, 3=2,4, 8,9 Гц), 7,98 (1Н, Д, 3=2,4 Гц), 9,02-9,21 (2Н, м) , 9,37-9,41 (1Н, м) , 9,57 (1Н, ушир.с), 10,55 (1Н, с), 10,98 (1Н, с). Точка плавления: 254°С (температура в начале дифференциальной сканирующей калориметрии, скорость нагревания: 10°С/минуту, в условиях потока Ν2 50 мл/минуту). Кристаллы, имеющие характерные пики порошковой рентгеновской дифракции, показанные при углах 2θ(°) примерно 4,8, 6,5, 8,4, 12,8, 16,0, 17,4, 23, 4, 26, 6 и 27, 6. Это такое же соединение, как в примере 224

Соединения, показанные ниже в таблице, можно получить, используя трет-бутил-(6'-аминодиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-2-ил)карбамат или трет-бутил-(6'-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-2-ил)карбамат в качестве исходного материала, таким же образом, как в способах, приведенных выше, примера получения 70 и контрольного примера 19 или примера 27. Структуры и способы получения соединений показаны ниже в табл. 6.

Таблица 6

- 86 026380

Р8	р	НД ξΥ Χ^τ- ΑΑ	-ο -сн3 н3	К.70	Е27
к9к С	I
	л		ΗΑ
	н	ΝΑ
Р9		χΧΝ\	Αχί		К70	Е27
		0		_Ск
				сн3
			Η,Ν
	ΎΑ		ГЯ
	н	Νχ X
РЮ	ХА		АА		К70	Е27
		0	сад	-сн,
				сн,
	°ΥΎ	иС1	“X
Р11	XI N	Н .<	τΑχΑ	г-*о	К70	Е27
		0	υυ	^сн,
				сн3
			ид
	н,с'''ХХ'>	X	Η χ
Р12		ΧΧχ	υΑ		К70	Е27
		0	ΙΛΟ	_ХсН;
				сн,
	Оу.	Ίί Η	ΗΑ Ν4Χ
Р13	Хи·		ΆΑχ		К70	Е27
		Ο	ХАД	-сн,
				сн,
	χ	'ν	Α
Р14	Хи	Скх	χχΧχΧ	ГО	К70	Е27
		0	χλ0	Хсн3
				снэ
			η2ν
	нзс\Хк		СИ
Р15	V	Η νΧ	ν\Α ΑΑ	с°	К70	Е27
		0	СС	Сен,
				сн,
			Η,Ν
	XX		χ
Р16	кД	Η	•'Α'Ί	с°	Р70	Е27
		0	СУ	—-СН3
				сн3
	°ΧΝ\		χ
Р17	к!	Η		л*°	Р70	Е27
		0	сс	—сн3
				сн3
	С1		Η,Ν
	Ах		X/
	Г 1	Η	Ν4 /X	. _
Р18		у-Ν.,	Ст-		К70	Е27
	Р с	' I	ΛΑ	сн3
			С+
	с Р		Η,Ν
			X
	ρ Т	Η	Νχζ
Р19	Ν^	χ-Χ	γΌΧ·		К70	Е27
		0	ΙΑ	Сен,
				сн3
	А Ж		Η,Ν
		X
	ΐ	Η	Ν.,	>
Р20		ХД		/ г	К70	Е27
		ο	ΙΑ	Хсн3
				сн3
	Хо	χ^	С
	р II		η Ά
Р21		,/Ау	ΝγΧ		К70	Е27
		Ο	ΙΛΟ	Ь-СНз
				сн5

- 87 026380

Р22	η2ν к V0 ГК ДД к{/ \ О СНз	К.70	Е27
Р23	н2м <Ν к°\ 1 н А/г-п о КД. кн’ 0 снй	К70	Е27
Р24	η2ν уу к°\ ЧАОкО0 о хд V ° сн3	К70	Е27
Р25	л к ή'α<ν>χααχΣ/0 о КД Дк °Дн5	К70	Е27
Р26	Η,Ν Н,С. О 5 N ч \ Τ г н N.3^. кк<-мх^чкч/Г? о КД Дк	К70	Е27
Р27	НД нкгЧ П |) 1 Η о X Д Дк °д	К70	Е27
Р28	η2ν кк V-° НЭС |Ν Η ν(3 о К Д Дк 0 СН3	К70	Е27
Р29	ηξν ^?Х >31 ^—0 Ι·ΑΥ „у \ 1 н Ν. Ук>хдк><У~Р о ХД Дк ° сн3	К70	Е27
РЗО	нгм^_ ХД Ν Ν Д Г~° о КД Дк 0 сн3	К70	Е27
Р31	С| НД-0 у ? н мСХгт> о КД Дк °д	К70	Е27
Р32	Н.О—, нгыу_ Д? н кХг-п о КД Дк 0 СН5	К70	Е27
РЗЗ	ρ-, НД н> У-о к°\ / 1 Η Νχ/Γ-ο о ХД Дк 0 СН;,	К70	Е27
Р34	δ X Д Дк ° СН3	К70	Е27
Р35	нд г /=ч к /,Ατν¥υ><Κ о ^-СНз СН3	К70	Е27

- 88 026380

Р36	Ж х—Ν, Ν	1 н λ,Ν 0	η2ν /Г ч Ν\Χ хХ	Хсн3 снг	К70	Е27
	Н3С /¾.		нгм /Γς
Р37	Ж н,с ы	н	N.. Жт		К70	Е27
	о	хх	р=н3
				сн3
	ж		Η,Ν
	1 Н	хи ΝχΧ
Р38	Ν'	<,ν	ΉΗ	X у	К.70	Е27
		О	XX	Сен,
				СН,
	Ж		ж
Р39	Н3С М\г;Дч	н	тИг'	х°	К70	Е27
		о	XX
				сн3
	н,с		^-С
Р40		н ч,М.	N	х°	К70	Е27
		О	χχ	Хен,
				сн3
			Η,Ν
	н г—ч Мгч	, И
Р41		ХИт		К70	Е27
		О	IX·	Сен,
				СН,
			η2ν
	НА к
	N		Η ν{
Р42	^Χ,	νΎΎ		К70	Е27
		О	1<ао	Ь-сн,
				СН,
	Ж Ν-ч.		Η,Ν ж
Р43	<х! Ν [Τ'	Н ^Ν.	νΧ	и°	К70	Е27
	0	1		-юн3
				СН3
	н3с		η2ν Η
Р44	Η,Ο-Ν4 X N	н -Νχ	Ν\Χ ИИ	г-о	К70	Е27
		О	χχ	Хсн3
				сн3
	Н3С р /==·.		и
Р45	Ж А / ж	н чУМ\	Ν\Χ гИгХ	Г-о	К70	Е27
		О	χχ	-сн3
				сн3
			Η,Ν
	Ρ-Ν		Μ
Р46	ХХх	Н Ν'4χ	ΝΚΧ Ζ Αγ		К70	Е27
	0	Ύ	XX	-сн3
			сн3
	н3р		Η,Ν
		Μ
	о 1	н	Ν^>
Р47	Ν”*τΤ	χΝ.	'^τι		К70	Е27
	0	ίί	Χ-Ο^	-СН3
				сн3
	сн3
	/		Η,Ν
	/2¾	н Ν\ζ	ж
Р48	°' А. Ν γ	%Ά	“-0	К70	Е27
	0	|Г	хА. Α	-СН3
			сн3
			Η,Ν
	,ΟΝ		X
Р49	иЛл		Ν\χ Игз	Г-о	К70	Е27
		о	χχ	-СН,
				ен.
	Н,С
			>
Р50	°<А	н ,Д			К70	Е27
	кг	зЖг
		О	XX	ННз
				сн3

- 89 026380

Р51	О-	? 3 гО	ΗΉ Уя а .Уч>	К.70	Е27
0	4^Η! ^°1η5
				Η,Ν
	0-			Η
Р52	НХ—4 Ν'	1	н Ό	4x4 <44	К70	Е27
		0		бУз.У'А
				сн3
	н3с-о			нд
	X 0'			Уч
Р53	1	н ,.νχ	'Ό ΤίΤΓ/	К70	Е27
		0		1.У..УСН-
				СНз
	их Л?	н	н2м
Р54	ГТ	\/4		К70	Е27
		о	11	зЛО
				° У
				Η,Ν
	У1			Уч
	н		Ν4
Р55		.Νν		444	К70	Е27
		0	ΊΓ	ХЗ-сь
				° сн,
	С1			η2ν /гЧ
		н		Дг-/л
Р56		,Ν			К70	Е27
		0	|ί	О~4-Снз
				СН3
	нэс-.			нд
			Уч
	/7		Η	Ο/--0
Р57		ζΝχ	444	К70	Е27
		0		Ч Уз.Усн<
				сн3
	θ'-з. нх V			4
			Η	Мч /АЛ
Р58		Х-ч.	.Ν,	ччЧЧ	К70	Е27
		С
				снй
	5-			4°,
Р59	Н-С—4 гг	1	Η	44Р	К70	Е27
		0		6Уз.У'и-
				и сн3
				Η,Ν
	Ν-			Уч
Р60	С1—4 5*'	1	Η 4	ПхА-о 44Р	К70	Е27
		о		Ы 4снз
				СН,
	/=			НД
	Η,Ο-Νχ.	4		У~Я
	г		Η	Ν4 Дп
Р61			,Ν	чЧЧЧ	К70	Е27
			3	13 Ьхн,,
				0 СН3
	Р
	Ό			Η,Ν
	<λ X			Уч
Р62	Ч·	1	Η 'Ν\	лУа |ргУ	К70	Е27
		0		|1 3_ 4СН9
				0 СН3
	М			4
Р63	к; N	н 4^4	одх/	К70	Е27
		0		з. Д Дн=
				сн3
	ΐΗ= °ν^			Η,Ν
	.а		Уч
Р64	и N		Η Ν.	4>?г°	К70	Е27
		о		-З..У Ц-СН3
				сн3

- 90 026380

Р65	мА N	<С1 ..ίΑ ЗМ	ну М Н>А~О 'уху-7 Ί. 1-сн, '^Мн,	К70	Е27
	н3с		Аи
	н
Рбб	АуА	4-.Ν.		К70	Е27
		о	4. Ь-сн3
			ν СН,
	Β,νν	сн3	А
	к Д	н	X А/—гч
Р67	^ГТ'·	-Ν.,	'ХДА/д	К.70	Е27
		8 к	М_4-снг
			°
Р68	ΊΠ N	СН НДо ДМХд	К70	Е27
	о И.	мд
Р69	υ-л ν> АМ	К70	Е27
	о к	Ап4-сн3 ° сн/
	Н3с-°М	ми. II н	НгАч
Р70	Ή	Дм		К70	Е27
	О	ДДД
	Η3θ'°Μ	,сн, 1 н	Мк IX/ р-л
Р71	м		Иг	К70	Е27
		О	пА-сн3 0 сн/
	ΡγΥ	АН3 ¥ н	Н>уО ΝΜΛ
Р72	Р Ч	ΧΝ'	К70	Е27
		О	ид
	Ч°Г	м НгД
Р73	р Чг	ιΓ Т	'ХДЧД	К70	Е27
		О ί	чА Л-сн3 0 СН3 3
Р74	Хо^сн Р уу н ЧМ	нМч А	К70	Е27
		0	кдД
Р75	Р Ч >	СН3 Т н V'	Мч νΜ/-ο Аг	К70	Е27
		О	ДА^А-сн,
			0 сн,3
Р76	рХо^/сн р уу μ чм	Μ0; ДД	К70	Е27
		0	им
	Доу	СН, V н	Мч
Р77	ч	ΛγΝ,	ДАДД	К70	Е27
		О	кЛА-сн,
			0 сн,3
Р78	Р рлП	/СН3 1 н чХ	Мч νΑ л	К70	Е27
N	Мг
		о 1	им
Р79	Р Αύ N	сн3 Н2М 0 -/А?	К70	Е27
		о Ь	АгАсн3 0 сн/
	Н3с-М	Ίί н	Нг уо
Р80	ΊΊ	ΎιΝ		К70	Е27
	О	ид

- 91 026380

Р81	Н*С'°П Чг	Η νΝ> 0	Н2\ч νΑγ*ο ΙΓ^ί'α ТААсг 0 СН3 3	Κ70	Ε27
Р82	ρ 4-	1 η \τΝ	Η,Ν νΖλ ΥΎα	Κ70	Ε27
		0	αα
	γγΐ	Η	на°> Ν. / /-η
Р83	ρ 4?			Κ70	Ε27
		0	АЛ0Лснэ
Р84	Ί\ΐΆΐ	Η Π’Ζ ν-АХд	Κ70	Ε27
		0	ταζ
Р85	Ρ Αγ 4	Ίί η ΑΝ	ΗΑ	Κ70	Ε27
		0	М-0Ан3
			η Нг Α
Р86	к к υυ	νΑΑ	Κ70	Ε27
		0	ΤΑ,Ζ
Р87	4	Ίι η	ΗΑ 'Ύ ГО Υίγ-7	Κ70	Ε27
		0	кЛоЛсн3 ° СН3
	Ρ Ρ 'τΖί		Η2 Νγ0
Р88	к Η Ν	νΝ'	νΖ λ ίΥτ	Κ70	Ε27
		ο	μα
Р89	Ρ ρΛΠ [Τ'	η Η’Νγ°> ΑΑΧγρ	Κ70	Ε27
	0 1	АоАсн3
Р90	Ύϊ Ν	0 Η νΝχ	НАч νΑ л ιίττ1	Κ70	Ε27
		ο	μα
Р91	Ά Ν	/СН3 °н нАч Α-ΖΑχ II II Ί	Κ70	Ε27
		ο
	нзС-°У%	Η	Нг\ч νΑ /-η
Р92	V	ΑχΝ.	Ίίττ-'	Κ70	Ε27
		0	Α
Р93	ΡγΟγΝ ρ 4-	ΐ Η	Η,Νγ0 ΝΑλ ΥΥΖ	Κ70	Ε27
	0	ΤΑΖ
	ρ γ	Η	Η®γ0
Р94	Ν	νΝ4	Ρίτ	Κ70	Ε27
		0	ГЛ0Гсн3
	ρΆγΝ	η Η: Ζ
Р95	ζ χ_ γγ	ΝγΑΧΔ	Κ70	Ε27
		0	ΜΖ
Р96	Ρ Д-с^1	Μ	ΗΑ υΖΑ°	Κ70	Ε27
			Μ-0Αη3

- 92 026380

Р97	ММ	К 70	Е27
Р98	мм 0 М0Лн3	К 70	Е27
Р99	Мм Н^уо А/Д о Еда	Е70	Е27
Р100	г-Эч нНМ> ° М0Ан3	К 70	Е27

Положения всех ссылок, приведенных в настоящем описании, включены в него в полном объеме.

Промышленная применимость

Соединения формулы (I) или их соли обладают ингибиторной активностью в отношении бетасекретазы и поэтому могут применяться в качестве средства для профилактики или лечения состояний, связанных с и/или опосредованных активностью Р-секретазы, гидролизом участка расщепления Р-секретазы белка-предшественника амилоида и/или накоплением белка β-амилоида, таких как глаукома, МП (легкое когнитивное нарушение) или болезнь Альцгеймера, главным образом, болезнь Альцгеймера или тому подобные.

Claims (31)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) или его соль ^гд1^е

   А¹ представляет О;

   А² представляет -С(К^А21К^А22)- и

   А21 А22

   К и К представляют Н;

   В представляет содержащую кислород моноциклическую 3-8-членную насыщенную гетерокольцевую группу или Сз_-1₀циклоалкил, где указанный С_3-10циклоалкил является незамещенным;

   X представляет П_-6алкил;

   Υ представляет П_-6алкил;

   К¹ и К⁴ представляют Н;

   К³ представляет Н; и

   К² представляет -И(Н)-С(О)-(гетерокольцевую группу), где указанная гетерокольцевая группа представляет собой:

   (ί) 3-8-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, или (ίί) бициклическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода серы и азота; где указанная гетерокольцевая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена,

   С1_-6алкила, который является незамещенным или замещен галогеном,

   -ΌΝ и

   -О-(С1-6алкила).
2. 2. Соединение или его соль по п.1, где К² выбран из группы, состоящей из

   -Х(Н)-С(О)-(пиридила), где указанный пиридил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена,

   - 93 026380

   С1-6алкила и -ΟΝ,

   -Ы(Н)-С(О)-(пиразинила), где указанный пиразинил является незамещенным или замещен -О-(С_!-6алкилом), или

   С1_-6алкилом, который является незамещенным или замещен галогеном, и

   -Ы(Н)-С(О)-(пиримидинила), где указанный пиримидинил является незамещенным или замещен галогеном.
3. 3. Соединение или его соль по п.2, где

   В представляет содержащую кислород моноциклическую 3-8-членную насыщенную гетерокольцевую группу.
4. 4. Соединение или его соль по п.3, где В представляет оксетанил;

   X представляет метил и Υ представляет метил.
5. 5. Соединение или его соль по п.4, где К³ представляет Н и

   К² представляет -Ы(Н)-С(О)-(пиридил), где указанный пиридил является незамещенным или замещен галогеном.
6. 6. Соединение или его соль по п.2, где

   В представляет С_3-1₀циклоалкил, где указанный С_3-1₀циклоалкил является незамещенным или замещен галогеном.
7. 7. Соединение или его соль по п.6, где В представляет циклопропил;

   X представляет метил и Υ представляет метил.
8. 8. Соединение или его соль по п.7, где К³ представляет Н и

   К² представляет -Ы(Н)-С(О)-(пиразинил), где указанный пиразинил является незамещенным или замещен -О-(С1_-6алкилом), или

   С1_-6алкилом, который является незамещенным или замещен галогеном.
9. 9. Соединение или его соль по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из Х(2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил)-5-хлорпиридин-2карбоксамида,

   Х(2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил)-5-фторпиридин-2карбоксамида,

   Х(2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил)-5-хлор-3-фторпиридин-2-карбоксамида,

   Х(2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил)-5-бромпиримидин-2карбоксамида,

   Х(2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил)-5-хлор-3-метилпиридин-2-карбоксамида,

   Х(2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил)-5-цианопиридин-2карбоксамида,

   Х(2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил)-5-метоксипиразин-2карбоксамида,

   Х[(48)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил]-5-хлорпиридин2-карбоксамида,

   Х[(4'К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5-метоксипиразин-2-карбоксамида,

   Х[(4'К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамида,

   Х[(48)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил]-5-метоксипиразин-2-карбоксамида,

   Х[(48)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил]-5-бромпиридин2-карбоксамида,

   Х[(4'К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамида и

   Х[(4'К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5-фторпиридин-2-карбоксамида.
10. 10. Соединение или его соль по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из Х[(48)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро [1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил]-5-хлорпиридин2-карбоксамида,

    - 94 026380

    М[(4'К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5-метоксипиразин-2-карбоксамида и

    М[(4'К)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамида.
11. 11. Соединение или его соль по п.1, где В представляет собой
12. 12. Соединение или его соль по п.11, где К² выбран из группы, состоящей из

    -Ы(Н)-С(О)-(пиридила), где указанный пиридил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1_-6алкила и ΑΝ;

    -Ы(Н)-С(О)-(пиразинила), где указанный пиразинил является незамещенным или замещен -О-(С1-6алкилом) или С1-6алкилом, который является незамещенным или замещен галогеном; и

    -Ы(Н)-С(О)-(пиримидинила), где указанный пиримидинил является незамещенным или замещен галогеном.
13. 13. Соединение или его соль по п.12, где В представляет собой
14. 14. Соединение или его соль по п.13, где X представляет метил и

    Υ представляет метил.
15. 15. Соединение или его соль по п.14, где К³ представляет Н и

    К² представляет -Ы(Н)-С(О)-(пиридил), где указанный пиридил является незамещенным или замещен галогеном.
16. 16. Соединение или его соль по п.12, где В представляет собой
17. 17. Соединение или его соль по п.1, где указанное соединение представляет собой М[(4§)-2-амино2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3''-оксетан]-6'-ил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамид.
18. 18. Соединение или его соль по п.1, где указанное соединение представляет собой М[(4'К)-2''-амино-2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4''-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5-метоксипиразин-2-карбоксамид.
19. 19. Соединение или его соль по п.1, где указанное соединение представляет собой Ν-[(4'Κ)-2''амино-2',2'-диметидиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4''-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5-(дифторметил)пиразин2-карбоксамид.
20. 20. Гидрат М[(4§)-2-амино-2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3-оксетан]-6'-ил]-5хлорпиридин-2-карбоксамида.
21. 21. Гидрат по п.20, где порошковая рентгеновская дифракция для гидрата включает пики при углах 2 тета примерно 5,7°, 9,6°, 11,4°, 12,3°, 13,7°, 15,7°, 15,9° и 25,0°.
22. 22. Фармацевтическая композиция, содержащая гидрат по п.20 или 21 и фармацевтически приемлемый носитель.
23. 23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемый носитель.
24. 24. Фармацевтическая композиция по п.23, где соединение представляет собой М[(4§)-2-амино2',2'-диметилдиспиро[1,3-оксазол-4,4'-хромен-3',3''-оксетан]-6'-ил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
25. 25. Фармацевтическая композиция по п.23, где соединение представляет собой М[(4'К)-2''-амино2',2'-диметилдиспиро [циклопропан-1,3'-хромен-4',4''-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5-метоксипиразин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

    - 95 026380
26. 26. Фармацевтическая композиция по п.23, где соединение представляет собой Ы-[(4'К)-2''-амино2',2'-диметилдиспиро[циклопропан-1,3'-хромен-4',4''-[1,3]оксазол]-6'-ил]-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
27. 27. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения МС1 (легкого когнитивного нарушения) или болезни Альцгеймера, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-19 или гидрат по п.20 или 21.
28. 28. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1 или гидрата по п.20 или 21 для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения МС1 (легкого когнитивного нарушения) или болезни Альцгеймера.
29. 29. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-19 или гидрата по п.20 или 21 для профилактики или лечения МС1 (легкого когнитивного нарушения) или болезни Альцгеймера.
30. 30. Способ профилактики или лечения МС1 (легкого когнитивного нарушения) или болезни Альцгеймера, включающий введение нуждающемуся в нем индивиду эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-19 или гидрата по п.20 или 21.
31. 31. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-19 или гидрата по п.20 или 21 при профилактике или лечении МС1 (легкого когнитивного нарушения) или болезни Альцгеймера.