EA025402B1 - Азаиндолы в качестве противовирусных агентов против респираторного синцитиального вируса - Google Patents

Abstract

Азаиндолы, обладающие ингибирующей активностью в отношении репликации RSV и имеющие формулу Iaкомпозиции, содержащие эти соединения в качестве активного ингредиента, и способы получения этих соединений и композиций.

Description

Изобретение относится к азаиндолам, обладающим противовирусной активностью, в частности, обладающим ингибирующей активностью в отношении репликации респираторного синцитиального вируса (Р8У). Изобретение также относится к получению этих азаиндолов, к композициям, содержащим эти соединения, и к соединениям для применения в лечении респираторной синцитиальной вирусной инфекции.

Уровень техники

Человеческий Р8У, или респираторный синцитиальный вирус, представляет собой крупный РНКсодержащий вирус, член семейства Рататухоутбае, подсемейство рпеитоушбае вместе с бычьим вирусом Р8У. Человеческий КЯУ ответственен за спектр заболеваний дыхательных путей у людей всех возрастов во всем мире. Он является основной причиной заболеваний нижних дыхательных путей в течение грудного и детского возраста. Более чем половина всех младенцев сталкивается с К8У на их первом году жизни, и почти все в течение первых двух лет. Инфекция у маленьких детей может вызвать повреждение легких, которое сохраняется в течение многих лет и может способствовать развитию хронического заболевания легких в будущем (хронический визинг, астма). Дети старшего возраста и взрослые часто страдают ринофарингитом в результате инфекции К8У. В старости снова увеличивается восприимчивость, и К8У участвует во многих случаях пневмонии у пожилых людей, что приводит к значительной летальности.

Инфекция вирусом данной подгруппы не защищает против последующей инфекции изолятом К8У из той же самой подгруппы в следующем зимнем сезоне. Повторная инфекция Р8У является, таким образом, обычной, несмотря на существование только двух подтипов, А и В.

В настоящее время только три лекарственных средства были апробированы для использования против инфекции Р8У. Первым является рибавирин, нуклеозидный аналог, который обеспечивает лечение аэрозолем в случаях серьезной инфекции Р8У у госпитализированных детей. Аэрозольный путь введения, токсичность (риск тератогенности), стоимость и сильно варьирующая эффективность ограничивает его применение. Другие два лекарственных средства, КекрЮат® (КЯУ-Ю) и §упад18® (паливизумаб), поликлональные и моноклональные антительные иммуностимуляторы, предназначены для профилактического использования. Оба являются дорогостоящими и требуют парентерального введения.

Все другие попытки разработать безопасную и эффективную вакцину против Р8У к настоящему времени потерпели неудачу. Инактивированные вакцины были не в состоянии защитить против заболевания и фактически в некоторых случаях усиливали заболевание в течение последующей инфекции. Живые аттенуированные вакцины были испробованы с ограниченным успехом. Явно существует потребность в эффективном нетоксичном и легком в применении лекарственном средстве против репликации Р8У. Было бы особенно предпочтительно получить лекарственные средства против репликации Р8У. которые могут быть введены перорально.

Ссылка, озаглавленная ишба/орупбте апб ишба/оруптибше апйу1та1 адеШх представляет собой \УО 01/95910, которая, фактически, относится к бензимидазольным противовирусным агентам. Здесь представлены соединения, имеющие противовирусную активность, со значениями ЕС₅₀, варьирующими в широких пределах от 0,001 до 50 мкМ (что обычно не представляет собой желаемую биологическую активность). Другой ссылкой, относящейся к замещенным 2-метилбензимидазольным противовирусным агентам КЯУ с тем же самым диапазоном активностей, является \УО 03/053344. Другой родственной ссылкой из уровня техники, касающейся соединений в том же самом диапазоне активностей, является \УО 02/26228, относящаяся к бензимидазолоновым противовирусным агентам. Ссылкой, касающейся отношений структура-активность в отношении ингибирования КЯУ 5-замещенными соединениями бензимидазола, является Х.А. \Уапд е1 а1., Вюотдаше апб Мебюша1 СНетиЫгу Ьейетк 17 (2007), 4592-4598.

Желательно получить новые лекарственные средства, которые обладают противовирусной активностью. В частности, желательно получить новые лекарственные средства, которые будут обладать ингибирующей активностью в отношении репликации Р8У. Далее, желательно установить структуры соединений, которые позволяют получать противовирусные биологические активности порядка величины в более сильных областях по сравнению с предшествующим уровнем техники (то есть у основания приведенного выше диапазона до 50 мкМ), и предпочтительно на уровне приблизительно самого активного, более предпочтительно на уровне еще более сильной активности, чем соединения, раскрытые в уровне техники. Дальнейшее пожелание состоит в том, чтобы найти соединения, обладающие пероральной противовирусной активностью.

Сущность изобретения

Чтобы лучше ответить на одно или более указанных выше пожеланий, изобретение в одном аспекте относится к противовирусным соединениям азаиндола, представленным формулой 1а, или их стереохимически изомерной форме

- 1 025402

Формула 1а где каждый X независимо обозначает С или Ν, причем по меньшей мере один X обозначает Ν;

Υ обозначает С или Ν;

Κι присутствует, когда X обозначает С, и Κι выбран из группы Н, ОН, галогена и С]-С₆алкокси;

К₂ выбран из группы, состоящей из Н и галогена;

К₃ обозначает -(СК₈К₉)_п-К₁₀;

Кд выбран из группы, состоящей из С₃-С₇циклоалкила, СН₂СР₃ или 4-6-членного насыщенного кольца, содержащего атом кислорода;

К₅ присутствует, когда Υ обозначает С, и выбран из группы, состоящей из Н и галогена;

К₅ отсутствует, когда Υ обозначает Ν; п означает целое число от 2 до 6;

К₈ и К₉, каждый независимо, выбран из Н, С₁-С₆алкила;

К₁₀ выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₆алкила, ОН, СН Р, СР₃, СООК₈, §О₂К₈.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы 1, где К₄ выбран из группы, состоящей из С3-С7циклоалкила или 4-6-членного насыщенного кольца, содержащего атом кислорода.

В другом аспекте изобретение относится к применению вышеописанных соединений в качестве лекарственного средства для ингибирования репликации К8У.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, как определено выше, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

В другом аспекте изобретение относится к способам получения соединений, определенных выше. Подробное описание изобретения

Молекулы формулы I, в отличие от предшествующего уровня техники, имеют на одной стороне (левая сторона в формуле, как изображено) замещенную азаиндольную группу. Изобретение, в широком смысле, основано на разумном признании того, что эти замещенные соединения азаиндола, в целом, обладают интересной ингибирующей активностью в отношении К8У. Кроме того, эти соединения обеспечивают доступ к анти-К§У активностям в более высоких областях (то есть нижний конец значений ЕС₅₀) диапазона, доступного в приведенных выше ссылках. В частности, на основе этих соединений могут быть раскрыты молекулярные структуры, которые даже превосходят известные соединения в отношении биологической активности.

Настоящее изобретение будет далее описано в отношении частных вариантов осуществления и в отношении конкретных примеров, но изобретение не ограничено ими, а только формулой изобретения. Если в настоящем описании и формуле изобретения используется термин включающий, это не исключает другие элементы или стадии. Если используется единственное число, относящееся к одному существительному, это включает множественное число этого существительного, если особо не указано иное.

Термин пролекарство, как он используется по всему тексту описания, означает фармакологически приемлемые производные, например, сложные эфиры и амиды, такие, что конечный продукт биотрансформации этого производного является активным лекарственным средством, как определено в соединениях формулы (I). Ссылка Соойтап апб СПтап (ТЬе РЬагтасо1одюа1 Вам5 о£ ТЬегареийск, 81П ей., МсСга\\-НП1. 1пР Ей. 1992, ВюКапНогтайоп о£ Эгид®, р. 13-15), в которой описаны пролекарства вообще, тем самым включена в настоящее описание. Пролекарства характеризуются хорошей водорастворимостью и биодоступностью и легко метаболизируются в активные ингибиторы ш νί\Ό.

В рамках изобретения С₁-С₆алкил, как группа или часть группы, определяет насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.

С₁-С₁₀алкил, как группа или часть группы, определяет насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, таких как группы, определенные для С1-С₆алкила, и гептил, октил, нонил, 2-метилгексил, 2-метилгептил, децил, 2-метилнонил и т.п.

Термин С₂-С₁₀алкенил, используемый в данном описании как группа или часть группы, включает ненасыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие по меньшей мере одну двойную связь и предпочтительно имеющие одну двойную связь, и от 2 до 10 атомов углерода, такие как этенил, пропенил, бутен-1-ил, бутен-2-ил, пентен-1-ил, пентен-2-ил, гексен-1-ил, гексен-2ил, гексен-3-ил, 2-метилбутен-1-ил, гептен-1-ил, гептен-2-ил, гептен-3-ил, гептен-4-ил, 2-метилгексен-1- 2 025402 ил, октен-1-ил, октен-2-ил, октен-3-ил, октен-4-ил, 2-метилгептен-1-ил, нонен-1-ил, нонен-2-ил, нонен-3ил, нонен-4-ил, нонен-5-ил, 2-метилоктен-1-ил, децен-1-ил, децен-2-ил, децен-3-ил, децен-4-ил, децен-5ил, 2-метилнонен-1-ил и т.п.

Всякий раз, когда С₂-Сюалкенильная группа связана с гетероатомом, она предпочтительно связана через насыщенный атом углерода.

С1-С₆алкокси, как группа или часть группы, определяет О-С1-С₆алкильный радикал, в котором С]С₆алкил имеет, независимо, значение, данное выше.

С₃-С₇циклоалкил является родовым для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила.

Термин -(СКдИЦп, используемый в данном описании, определяет η повторов подгруппы СК₈К₉, причем каждая из этих подгрупп определена независимо.

Термин галоген является родовым по отношению к фтору, хлору, брому и йоду.

Следует отметить, что положения радикалов на любой молекулярной группе, используемой в определениях, могут быть в любом месте на такой группе, при условии, что она является химически стабильной.

Радикалы, используемые в определениях переменных, включают все возможные изомеры, если не указано иное. Например, пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Когда любая переменная встречается более чем один раз в любом компоненте, каждое определение является независимым.

Всякий раз, когда он используется в дальнейшем, термин соединения формулы (I) или соединения по изобретению, или подобный термин включает соединения общей формулы (I), их пролекарства, Ν-оксиды, соли присоединения, четверичные амины, комплексы металла и стереохимически изомерные формы.

Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I) могут содержать один или более центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм.

Термин стереохимически изомерные формы, как используется выше, определяет все возможные соединения, состоящие из тех же самых атомов, сцепленных той же самой последовательностью связей, но имеющие различные пространственные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которые могут иметь соединения формулы (I).

Если не указано иное, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые указанное соединение может иметь. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений согласно настоящему изобретению, как в чистой форме, так и в смеси друг с другом, входят в объем настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, указанных в данном описании, определены как изомеры, в основном не содержащие других энантиомерных или диастереомерных форм той же самой основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин стереохимически чистые относится к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток от по меньшей мере 80% (то есть минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) до стереоизомерного избытка 100% (то есть 100% одного изомера и отсутствие другого), более предпочтительно к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток от 90 до 100%, более предпочтительно имеющим стереоизомерный избыток от 94 до 100% и наиболее предпочтительно имеющим стереоизомерный избыток от 97 до 100%. Термины энантиомерно чистый и диастереомерно чистый должны пониматься подобным образом, но в отношении энантиомерного избытка, соответственно, диастереомерного избытка рассматриваемой смеси.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений по изобретению могут быть получены с использованием известных в данной области методик. Например, энантиомеры могут быть отделены друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Примерами этого являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. Альтернативно, энантиомеры могут быть разделены хроматографическими методами с использованием хиральных стационарных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоспецифически.

Предпочтительно, если желателен определенный стереоизомер, указанное соединение синтезируют стереоспецифическими способами получения. В этих способах предпочтительно используют энантиомерно чистые исходные вещества.

Диастереомерные рацематы формулы (I) могут быть получены отдельно обычными способами. Подходящими физическими методами разделения, которые могут предпочтительно использоваться, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например, хроматография на колонках.

Для некоторых из соединений формулы (I), их пролекарств, Ν-оксидов, солей, сольватов, четверич- 3 025402 ных аминов или комплексов металла и промежуточных соединений, используемых в их получении, не была экспериментально определена абсолютная стереохимическая конфигурация. Специалист в данной области техники в состоянии определить абсолютную конфигурацию таких соединений, используя известные в данной области способы, такие как, например, дифракция рентгеновских лучей.

Настоящее изобретение также включает все изотопы атомов, встречающихся в соединениях по изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие то же самое атомное число, но различные массовые числа. Посредством общего примера, но без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой такие, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, как фармацевтически приемлемые, так и не фармацевтически приемлемые, включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и основания, как указано выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы соли присоединения кислоты и основания, которые соединения формулы (I) могут образовывать.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть получены предпочтительно обработкой формы основания такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серную, азотную, фосфорную и т.п. кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (то есть этановая дикислота), малоновая, янтарная (то есть бутановая дикислота), малеиновая, фумаровая, яблочная (то есть гидроксибутановая дикислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, парааминосалициловая, памовая и т.п. кислоты.

Наоборот, указанные формы соли могут быть преобразованы обработкой подходящим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут также быть преобразованы в их формы соли присоединения нетоксичных металлов или аминов обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы соли с основанием включают, например, соли аммония, соли щелочного и щелочноземельного металла, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, бензатиновые, Ν-метил-Э-глюкаминовые, гидрабаминовые соли, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п.

Термин соль присоединения, как он используется выше, также включает сольваты, которые соединения формулы (I), а также их соли, могут образовывать. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Термин четверичный амин, как он используется выше, определяет соли четвертичного аммониевого основания, которые соединения формулы (I) могут образовывать взаимодействием между основным азотом соединения формулы (I) и подходящим кватернизующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например, метилйодид или бензилйодид. Могут также использоваться другие реагенты с хорошими уходящими группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четверичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Противоион выбора может быть введен с использованием ионообменных смол.

Формы Ν-оксида соединений по изобретению включают соединения формулы (I), в которых один или более атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.

Следует понимать, что соединения формулы (I) могут обладать связывающими металл, хелатирующими, комплексообразующими свойствами и поэтому могут существовать в виде комплексов металла или хелатов металла. Такие металлсодержащие производные соединений формулы (I) входят в объем настоящего изобретения.

Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Такие формы, хотя они явно не обозначены в вышеописанной формуле, включены в объем настоящего изобретения.

Следует понимать, что соединения по изобретению, в отношении вышеуказанных левой и правой частей формулы I, представляют широкое разнообразие модификаций.

Не умаляя общего объема изобретения, некоторые варианты осуществления обсуждаются более подробно ниже.

В предпочтительном варианте осуществления самое большее два X обозначают Ν. В предпочтительном варианте осуществления один X обозначает Ν. В более предпочтительном варианте осуществления один X, который обозначает Ν, находится в мета- или пара-положении по отношению к Ν-Κ₃. В другом предпочтительном варианте осуществления X находится в пара-положении по отношению к Ν- 4 025402

Кз.

В одном предпочтительном варианте осуществления Κι выбран из группы, состоящей из Н или галогена. В другом предпочтительном варианте осуществления К! в пара-положении по отношению к Ν-Κ₃ обозначает галоген, и все другие К! обозначают Н. В другом предпочтительном варианте осуществления галоген представляет собой бром или хлор. В самом предпочтительном варианте осуществления галоген представляет собой хлор.

В другом предпочтительном варианте осуществления К₃ включает цепь -(СК₈К₉)_П, где К₈ и К₉ предпочтительно обозначают Н, и η равно 2-4. Предпочтительно К₁₀ выбран из группы, состоящей из ОН, Р, СР₃, СР₂Н и С₁-С₆алкила, более предпочтительно, 2-пропила.

В предпочтительном варианте осуществления К₄ обозначает С₃-С7циклоалкил, более предпочтительно циклопропил или оксетан-3-ил.

В предпочтительном варианте осуществления и более предпочтительно в объединении с другими предпочтительными вариантами осуществления один Υ обозначает Ν, и другие Υ обозначают С. В самом предпочтительном варианте осуществления один Υ, который обозначает Ν, находится в пара-положении по отношению к Ν-Кд.

Предпочтительно самое большее один К₅ выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, С₁С₆алкокси, галогена. Более предпочтительно К₅ обозначает фтор. Наиболее предпочтительно все К₅ обозначают Н.

Предпочтительными соединениями являются соединения, перечисленные ниже в табл. 1 и 2. Более предпочтительными являются соединения Р1, Р2, Р3, Р4, Р5 и Р6. Наиболее предпочтительными являются соединения Р1, Р2 и Р3. Дополнительным предпочтительным соединением является соединение Р11.

Соединения формулы I могут быть получены способами, описанными ниже, с использованием способов синтеза, известных в области органической химии, или их модификаций и вариантов, которые являются известными специалисту в данной области техники. Исходные вещества, используемые в данном случае, являются коммерчески доступными или могут быть получены обычными способами, известными в данной области техники, такими как способы, раскрытые в стандартных справочниках. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, описанные ниже.

В ходе любой из следующих синтетических последовательностей может быть необходимым и/или желательным защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто посредством обычных защитных групп, таких как описано в Т.'ЭД'. Огеепе апб Р.О.М. ХУиК Рго1ссПус Огоирк ίη Огдаше СЬет181гу, ίοΐιη \УПеу & δοηδ, 1999, который, тем самым, включен посредством ссылки.

Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно реакционным схемам, обсуждаемым ниже. Если не указано иное, заместители на схемах имеют значения, определенные выше. Выделение и очистку продуктов осуществляют в соответствии со стандартными методиками, которые известны химику обычной квалификации.

Следующие схемы являются примерами способов получения соединений формулы I. В схемах, приведенных ниже, используемые цифры, включая цифры от I до XVII, используются для удобства определения формул на схемах. Использование цифр от I до XVII в схемах, приведенных ниже, не подразумевает, что соединения, определяемые такими цифрами, соответствуют соединениям формул Σ-ΧΥΕΣ, которые раскрыты выше и которые указаны в прилагаемой формуле изобретения.

Схема 1 иллюстрирует способ получения соединений формулы I, где К! -К₅, X и Υ имеют значения, определенные выше.

Соединение формулы I могут быть синтезированы сочетанием 2-гидроксиметилен индола П-а с фениленмочевиной известным в данной области способом, таким как реакция Мицунобу (МйзипоЪи), в которой используют азадиизопропилдикарбоксилат (ΟΣΑΟ) и трифенилфосфин в подходящем растворителе, таком как ЭМР или ТНР. Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены заменой который представляет собой галогенид, предпочтительно хлор, в соединении П-Ъ, или сульфонат, такой как мезилат П-с, в присутствии основания, такого как, но, не ограничиваясь ими, гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ЭМР или ТНР.

- 5 025402

Схема 2. Общий синтез соединений типа 11-а

Соединение ΙΙ-а получено согласно способам, показанным на схеме 2.

Исходные соединения IV, используемые в настоящем изобретении согласно способу 1, являются коммерчески доступными или могут быть синтезированы способами, известными в данной области, такими как, но, не ограничиваясь ими, синтез Ке188ег1 или синтез НзсНсг. Взаимодействие такого соединения с К₃-ЬО, где ЬО обозначает уходящую группу, такую как галогенид, предпочтительно, бром, или сульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ или ТНР, дает соединение V. Превращение сложного алкилового эфира соединения V в спирт ΙΙ-а может быть осуществлено с использованием гидрида металла, такого как литийалюминийгидрид или боргидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТНР или метанол.

Альтернативно, соединение типа ΙΙ-а также может быть синтезировано, как показано на схеме 2, способ 2. Коммерчески доступное исходное соединение V защищено РО, где РО обозначает защитную группу, такую как, но без ограничений, тозил, который следовательно приводит к соединению νΙΙ. Подходящим растворителем для этого вида реакций может быть, но, не ограничиваясь им, толуол. Замещение металлом соединения νΙΙ с последующей обработкой соединением νΙΙΙ, где галогенид предпочтительно представляет собой хлор, в подходящем растворителе, таком как, но, не ограничиваясь им, ТНР, с получением соединения ΙΧ. Удаление РО в соединении ΙΧ может быть осуществлено в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ТНР и метанол, с получением индола X. Взаимодействие индолов X с К₃-ЬО, где ЬО обозначает уходящую группу, такую как галогенид, предпочтительно, бром, или сульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ИМР или ТНР, дает соединение ΧΙ. Превращение сложного алкилового эфира соединения ΧΙ в спирт ΙΙ-а может быть осуществлено с использованием гидрида металла, такого как литийалюминийгидрид или боргидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТНР или этанол.

Схема 3. Общий синтез соединений типа ΙΙ-Ь и ΙΙ-с

Обработка спирта ΙΙ-а такими реагентами, как, но, не ограничиваясь ими, §ОС1₂, РВК₃, р-ТзС1, МзС1, дает 2-хлорметилиндол ΙΙ-Ь или соединение ΙΙ-с.

- 6 025402

Соединения III могут быть синтезированы с использованием методики, изображенной на схеме 4.

Замена Ζ, который представляет собой галогенид, предпочтительно фтор, или алкоксигруппу, предпочтительно метокси, в соединении XII амином Η₂Ν-Κ₄, в подходящем растворителе, таком как ТНР или ΌΜΡ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, дает соединения XIII. Восстановление нитрогруппы до амина XIV может быть осуществлено каталитическим путем с использованием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий или платина, в подходящем растворителе, таком как метанол, или стехиометрическим путем с использованием железа в присутствии аммонийхлорида или хлорида олова в присутствии концентрированной хлористоводородной кислоты. Циклизация полученного диамина XIV с использованием СОф фосгена или трифосгена, в растворителе, таком как ацетонитрил или ТНР, дает соединение III.

Альтернативно, соединение типа III может быть получено, исходя из коммерчески доступных дианилинов XV, которые могут быть циклизованы путем замыкания кольца с использованием СОф фосгена или трифосгена, приводящего к промежуточным соединениям типа XVI. Алкилирование азота мочевины XVI может быть осуществлено реакцией МПзипоЬи с коммерчески доступными спиртами или смещением хлора в соединениях типа XVII, приводя к соединению формулы III. Сульфонилирование азота мочевины XVI может быть осуществлено взаимодействием соединений типа XVI с сульфонилхлоридом XVII.

Соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие формы Ν-оксидов известными в данной области техники методиками, чтобы преобразовать трехвалентный азот в его форму Νоксида. Указанная реакция Ν-окисления может, в целом, быть осуществлена путем взаимодействия исходного соединения формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочного металла или щелочноземельного металла, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать гидропероксиды кислоты, такие как, например, бензолкарбопероксовая кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксовая кислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксовая кислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и т.п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогензамещенные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены с использованием известных в данной области техники методик. Диастереомеры могут быть разделены физическими способами, такими как селективная кристаллизация, и хроматографическими методами, например, противоточным распределением, жидкостной хроматографией и т.п.

Соединения формулы (I), полученные в вышеописанных способах, обычно представляют собой рацемические смеси энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга с использованием известных в данной области техники методов разделения. Рацемические соединения формулы (I), которые являются достаточно основными или кислыми, могут быть преобразованы в соответствующие диастереомерные формы соли взаимодействием с подходящей хиральной кислотой, соответственно, хиральным основанием. Указанные диастереомерные формы соли затем разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры высвобождают оттуда щелочью или кислотой. Альтернативный метод разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных соединений, при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен определенный стереоизомер, указанное соединение синтезируют стереоспецифическими способами получения. В этих способах предпочтительно используют энантиомерно чистые исходные вещества.

- 7 025402

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено в данном описании, или соединения согласно любому из вариантов осуществления соединений формулы (I), как определено в данном описании, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтически эффективное количество в данном контексте представляет собой количество, достаточное для профилактического действия против, стабилизации или уменьшения вирусной инфекции, и в особенности вирусной инфекции К§У, у инфицированных пациентов или пациентов, подвергающихся риску инфицирования. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, как определено в данном описании, который включает тесное смешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I), как определено в данном описании, или соединения согласно любому из вариантов осуществления соединений формулы (I), как определено в данном описании.

Поэтому соединения согласно настоящему изобретению или любые их варианты осуществления могут быть составлены в различные фармацевтические формы в целях введения. В качестве подходящих композиций могут быть названы все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по изобретению, эффективное количество конкретного соединения, в случае необходимости в форме соли присоединения или комплекса металла, в качестве активного ингредиента, комбинируют в тесной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать широкую разновидность форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в подходящей стандартной лекарственной форме, особенно, для введения пероральным, ректальным, чрескожным путем или парентеральной инъекцией. Например, в получении композиций в пероральной лекарственной форме может использоваться любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие, разрыхлители и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. В силу легкости их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные стандартные лекарственные формы, когда очевидно используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерилизованную воду, по меньшей мере в значительной степени, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, способствующие растворимости. Например, могут быть получены инъецируемые растворы, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь раствора глюкозы и солевого раствора. Могут также быть получены инъецируемые суспензии, когда могут использоваться подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Также в объем изобретения включены твердые формы препаратов, которые предназначены для превращения, незадолго до использования, в жидкие формы препаратов. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель, в случае необходимости, включает средство, усиливающее проникновение и/или подходящее смачивающее вещество, в случае необходимости, скомбинированное с подходящими добавками любой природы в незначительных соотношениях, причем эти добавки не оказывают значительного вредного эффекта на кожу.

Соединения согласно настоящему изобретению могут также вводиться пероральной ингаляцией или вдуванием посредством способов и составов, используемых в данной области техники для введения этим путем. Таким образом, в общем, соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка, предпочтительно, раствора. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков через пероральную ингаляцию или вдувание, является подходящей для введения соединений по изобретению.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, адаптированной для введения ингаляцией или вдуванием через рот, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению вводят через ингаляцию раствора в распыленных или аэрозольных дозах.

Особенно предпочтительно составлять указанные фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма в рамках изобретения относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых доз, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного ингредиента, вычисленное таким образом, чтобы произвести желаемый терапевтический эффект, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошком, пластинки, инъецируемые растворы или суспензии и т.п., и упаковки, включающие множество таких форм.

Соединения формулы (I) показывают противовирусные свойства. Вирусные инфекции, поддающиеся лечению с использованием соединений и способов согласно настоящему изобретению, включают инфекции, вызываемые орто- и парамиксовирусами, и в частности, человеческим и бычьим респираторным

- 8 025402 синцитиальным вирусом (К8У). Множество соединений по изобретению, кроме того, активны против мутантных штаммов К8У. Дополнительно, многие из соединений по изобретению показывают благоприятный фармакокинетический профиль и имеют привлекательные свойства в терминах биодоступности, включая приемлемый период полужизни, ЛИС и пиковые значения, и не демонстрируют неблагоприятных явлений, таких как недостаточное быстрое начало действия и задержка в тканях.

Противовирусная активность ίη νίίτο соединений по изобретению против К8У была проверена в тесте, описанном в экспериментальной части описания, и может также демонстрироваться в тесте сокращения выхода вирусов. Противовирусная активность ίη νίνο соединений по изобретению против К8У может демонстрироваться на тестовой модели с использованием хлопковых хомяков, как описано в \Уубс е1 а1. (Αηίίνίταί Кекеагсй (1998), 38, 31-42).

Вследствие их противовирусных свойств, особенно их анти-К§У свойств, соединения формулы (I) или любые их варианты осуществления, их пролекарства, Ν-оксиды, соли присоединения, четверичные амины, комплексы металла и стереохимически изомерные формы могут быть использованы в лечении лиц, подвергшихся вирусной инфекции, в частности, инфекции К8У, и для профилактики этих инфекций. В общем, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, в частности, респираторным синцитиальным вирусом.

Соединения согласно настоящему изобретению или любые их варианты осуществления могут, поэтому, использоваться в качестве лекарственных средств. Указанное применение в качестве лекарственных средств или способ лечения включают системное введение инфицированным вирусом пациентам или пациентам, склонным к вирусным инфекциям, количества, эффективного для борьбы с состояниями, связанными с вирусной инфекцией, в частности, с инфекцией К8У.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений по изобретению или любого их варианта в получении лекарственного средства для лечения или профилактики вирусных инфекций, в частности, инфекции К8У.

Настоящее изобретение кроме того относится к способу лечения теплокровного животного, инфицированного вирусом или подвергающегося риску инфекции вирусом, в частности, К8У, включающему введение эффективного в противовирусном отношении количества соединения формулы (I), как определено в данном описании, или соединения согласно любому из вариантов осуществления соединений формулы (I), как определено в данном описании.

В общем, рассматривается, что эффективное в противовирусном отношении суточное количество составляет от 0,01 до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг массы тела. Может потребоваться вводить необходимую дозу в форме двух, трех, четырех или более поддоз через подходящие интервалы в течение дня. Указанные поддозы могут быть составлены в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг, и в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.

Точная доза и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного подвергаемого лечению состояния, серьезности подвергаемого лечению состояния, возраста, массы тела, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого лечения, которое человек может получать, как известно специалисту в данной области техники. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции получающего лечение пациента и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения согласно настоящему изобретению. Эффективные диапазоны суточного количества, приведенные выше, являются поэтому только приблизительными.

Кроме того, комбинацию другого противовирусного агента и соединения формулы (I) можно использовать в качестве лекарственного средства. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I), и (Ь) другое противовирусное соединение, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в противовирусном лечении. Различные лекарственные средства могут быть комбинированы в единственном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть комбинированы с бета-интерфероном или фактором некроза опухоли альфа для лечения или профилактики инфекции К8У.

Изобретение далее будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.

Пример 1

Подробное описание синтеза репрезентативного примера изобретения, соединения Р1, дано ниже. Схема 5. Синтез 1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (5-6)

- 9 025402

Стадия 1. Синтез М-циклопропил-3-нитропиридин-4-амина (5-Ь)

4-Метокси-3-нитропиридин 5-а (СА§ 31872-62-5) (200 г, 1300 ммоль), циклопропиламин (СА§ 76530-0) (185,5 г, 3250 ммоль) и ΌΙΕΑ (СА§ 7087-68-5) (336 г, 2600 ммоль) в сухом этаноле (800 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 0°С. Твердое вещество собирали фильтрованием. Осадок после фильтрования промывали холодным этанолом (150 мл). Твердое вещество сушили, получая соединение 5-Ь в виде белого порошка (167 г, 72%).

Стадия 2. Синтез Ы4-циклопропилпиридин-3,4-диамина (5-с)

Смесь промежуточного соединения 5-Ь (167 г, 932 ммоль) в этаноле (1400 мл) гидрировали (50 Ρδί) при 20°С с влажным 10%-ым Ρά/С (34 г) в качестве катализатора в течение ночи. После поглощения Н₂ (3 экв.), катализатор отфильтровывали, и фильтрат упаривали. Остаток промывали МТВЕ, получая соединение 5-с в виде желтого порошка (133 г, 95%).

Стадия 3. Синтез 1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (5-ά)

СТО (СА§ 530-62-1) (151,8 г, 936 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 5-с (133 г, 891,4 ммоль) в ΟΗ₃ΟΝ (1800 мл) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до 10°С и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, затем промывали ΟΗ₃ΟΝ (200 мл), получая соединение 5-ά в виде белого порошка (101 г, 65%).

Схема 6. Синтез 1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-метилкарбоксилата (6-ά)

ТНР, метанол, 12 ч

6-0

Стадия 1. Синтез 1-тозил-1Н-пиррол[3,2-с]пиридина (6-Ь) К смеси соединения 6-а (СА§ 271-34-1) (30 г, 253 ммоль), ТО5-С1 (СА8 98-59-9) (55,5 г, 291 ммоль) и Ви₄МН8О₄ (САЗ 2472-88-0) (0,63 г, 1,9 ммоль) в толуоле (690 мл) добавляли при 0°С раствор ЫаОН (СА8 1310-73-2) (132 г, 3300 ммоль) в воде (690 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 10°С в течение 2 ч. Добавляли воду (1000 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (2000 мл х2). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ыа₂8О₄. Растворитель упаривали в вакууме, и остаток промывали простым трет-бутилметиловым эфиром. Продукт 6-Ь получали в виде грязно-белого порошка (64 г, 93%).

Стадия 2. Синтез 1-тозил-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-этилкарбоксилата (6-с)

Раствор соединения 6-Ь (10 г, 367 ммоль) в сухом ТНР (150 мл) охлаждали до -70°С, и добавляли по каплям в атмосфере Ν₂ Ν-ВиЫ (СА8 109-72-8) (2,5М в гексане, 16,7 мл, 41,9 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, и затем добавляли по каплям при -70°С этилкарбонохлоридат (СА8 541-41-3) (свежеперегнанный, 4,2 мл, 44 ммоль). Смесь нагревали до 20°С естественным путем и перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем добавляли воду (800 мл). Смесь подкисляли до рН 4-5 1н водным раствором НС1 и экстрагировали этилацетатом (400 мл х2). Затем водный слой подщелачивали до рН 8 добавлением NаНСОз. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над №₂8О₄ и упаривали. Остаток промывали простым трет-бутилметиловым эфиром. Твердое вещество сушили в высоком вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (3:2). После упаривания фракций получали соединение 6-с (6 г, 47%).

Стадия 3. Синтез 1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-метилкарбоксилата (6-ά)

Смесь соединения 6-с (6 г, 17,4 ммоль) и С8₂СО₃ (СА8 534-17-8) (17 г, 52,2 ммоль) в метаноле (70 мл) и ТНР (140 мл) перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли Н₂О (30 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл х3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над №₂8О₄. Растворитель упаривали в вакууме, получая продукт 6-ά в виде белого порошка (1,39 г, 46%).

Схема 7. Синтез трет-бутил(4-хлорбутокси)диметилсилана (7-с)

7-а 7-Ь 7-с

Стадия 1. Синтез трет-бутил(4-хлорбутокси)диметилсилана (7-с)

Соединение 7-а, 4-хлор-1-бутанол, (СА8 928-51-8) (100 г, 920 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (1000 мл)

- 10 025402 при комнатной температуре. Имидазол (СЛ8 288-32-4) (81,5, 1200 ммоль) и ΤΒΌΜδ-ΟΙ (СЛ8 18162-48-6) (152 г, 1010 ммоль) добавляли при 0°С. Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали. Фильтрат промывали 10%-ым водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли. После упаривания фильтрата, получали продукт 7-с в виде прозрачного масла (100 г, 50%).

Схема 8. Синтез (1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутил)-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-ил)метанола (8-Ь)

. О 5ϊ

-.

\ ό

-3ί ,ν—.

Стадия 1. Синтез 1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутил)-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-этилкарбоксилата (8-а)

Промежуточное соединение 6-с (1,39 г, 7,89 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (20,1 мл). Раствор охлаждали до 0°С, затем добавляли ΝαΗ (7646-69-7) (60%-ая суспензия в минеральном масле, 473,3 мг, 11,8 ммоль). После перемешивания смеси при 0°С в течение 1 ч добавляли соединение 7-Ь (3,47 г, 15,6 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, и затем нагревали при 60°С в течение 12 ч. Смесь выливали в раствор воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Μ§δΟ₄, фильтровали и концентрировали, получая коричневое неочищенное масло. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью метанол/СН₂С1₂, получая соединение 8-а в виде твердого вещества (305 мг, 40%).

Стадия 2. Синтез (1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутил)-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-ил)метанола 8-Ь

К раствору соединения 8-а (1,14 г, 3,14 ммоль) в сухом ТНР (100 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре ЬЛН (СЛ8 16853-85-3) (2М раствор в ТНР, 1,89 мл, 3,77 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили добавлением этилацетата и метанола. Затем ее выливали в раствор воды со льдом. Полученную смесь фильтровали через целит, и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над Μ§δΟ₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью гептан/этилацетат. После упаривания соединение 8-Ь получали в виде бесцветного масла (980 мг, 93%).

Схема 9. Синтез 1-циклопропил-3-{[1-(4-гидроксибутил)-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-ил]метил}1,3 -дигидро -2Н -имидазо [4,5-с] пиридин-2 -она Р1

Ν-^'χ. РЬзР, ΟΙ АО, сухой ТНР ΝΗ₄Γ, МеОН |\| Ν—X ίΝ ( II ' -- о ,1 '?—' -- μ .1 7“'

Ν X! х,т„ в течение ночи -и 90С, в течение ночи /'’Ν , Н ·, ί »-1> 5-й , 9-а /' Р1 \ О > \ » , , / 1 О ОН ' ~ 51

V-Стадия 1. Синтез 3-((1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутил)-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 9-а

К раствору промежуточного соединения 8-Ь (980 мг, 2,6 ммоль) и промежуточного соединения 5-ά (693 мг, 3,96 ммоль) в сухом ТНР (215 мл) добавляли РЬ₃Р (СЛ8 603-35-0) (760 мг, 2,9 ммоль) с последующим добавлением ΌΙΆΌ (СЛ8 2446-83-5) (0,215 мл, 2,64 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием смесью метанол/СН₂С1₂. После упаривания получали соединение 9-а (950 мг, 73%).

Стадия 2. Синтез 1-циклопропил-3-{[1-(4-гидроксибутил)-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-ил]метил}1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-она Р1

К раствору 9-а (950 мг, 1,21 ммоль, 63%-ая чистота) в метаноле (74 мл) добавляли ΝΉ₄Ρ (СЛ8 12125-01-8) (224,8 мг, 6,0 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 40 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и затем концентрировали. Остаток очищали препаративной хроматографией на колонках (Ргер 8РС на (СЫта1рак Э|асс1 Ο1 20x250 мм), мобильная фаза (СО₂, метанол с 0,2% ίΡτΝΉ₂)). Желаемые фракции упаривали, остаток повторно растворяли в метаноле и снова упаривали, получая соединение Р1 в виде твердого вещества белого цвета (147 мг, 31%).

- 11 025402

Пример 1а

Схема 10. Синтез (5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[2,3-с]пиридин-2-ил)метанола 10

г ' К

10-с 10

Стадия 1. Синтез 3-(2-хлор-5-нитропиридин-4-ил)-2-оксоэтилпропаноата 10-а

К раствору 2-хлор-4-метил-5-нитропиридина (20 г, 115 ммоль) в диэтилоксалате (150 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли ΌΒυ (20 мл, 1,15 экв.), и перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение ночи. Реакционную смесь затем выливали в 200 мл воды со льдом, и полученную смесь подкисляли 140 мл 1н раствора НС1. Полутвердым частицам давали выпасть в осадок, и растворитель в верхней части декантировали. Остаток затем перемешивали в ледяном этаноле. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 29,04 г (92%-ый выход) целевого соединения 10-а. ш//=273 (М+Н)+; Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 1,30 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 4,32 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н).

Стадия 2. Синтез 5-хлор-1Н-пиррол[2,3-с]пиридин-2-этилкарбоксилата 10-Ь

К раствору 3-(2-хлор-5-нитропиридин-4-ил)-2-оксоэтилпропаноата 10-а (2,726 г, 10 ммоль) в ТНР (80 мл) и ЕЮН (30 мл) добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл). Затем к смеси при комнатной температуре добавляли частями при энергичном перемешивании железо (2,747 г, 4,9 экв.), затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали на дикалите и промывали теплой смесью ТНР/этанол 1/1. Фильтрат упаривали, и остаток перемешивали и кипятили с обратным холодильником в 100 мл воды. Полученный осадок отфильтровывали в горячем виде, промывали дважды теплой водой и затем сушили в вакууме, получая 1,9 г (84%-ый выход) целевого соединения 10-Ь. ш//=225 (М+Н)+; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ь₆) δ м.д. 1,36 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 4,39 (кв, 1=6,7 Гц, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 12,59 (ушир.с, 1Н).

Стадия 3: синтез 5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[2,3-с]пиридин-2-этилкарбоксилата 10-с

К раствору 5-хлор-1Н-пиррол[2,3-с]пиридин-2-этилкарбоксилата 10-Ь (1,9 г, 8,458 ммоль) в ацетонитриле (85 мл) добавляли карбонат цезия (3,306 г, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и затем добавляли 1-бром-4-фторбутан (1,089 г, 1,2 экв.), и перемешивание при 60°С продолжали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через стеклянный фильтр, и фильтрат упаривали досуха. Остаток забирали в дихлорметан и промывали дважды водой. Органический слой сушили над М§§0₄, фильтровали и упаривали. Остаток перекристаллизовывали из простого диизопропилового эфира. Кристаллы собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая

2,19 г (87%-ый выход) целевого соединения 10-с. ш//=299 (М+Н)+.

Стадия 4. Синтез (5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[2,3-с]пиридин-2-ил)метанола 10

К раствору 5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[2,3-с]пиридин-2-этилкарбоксилата 10-с (2,19 г, 7,3 ммоль) в ТНР (150 мл) при -75°С в атмосфере азота добавляли алюмогидрид лития (8,064 мл, 1,1 экв., 1М в ТНР). Реакционную смесь перемешивали на охлаждающей бане в течение 2 ч, одновременно медленно нагревая вплоть до 0°С. Затем смесь охлаждали на бане со льдом и этанолом и тщательно разделяли, добавляя 150 мл этилацетата с последующим добавлением 10 г Ыа₂80₄ -10Н₂О. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем сушили над М§80₄, фильтровали, и фильтрат упаривали. Остаток очищали на силикагеле со смесью дихлорметан/метанол 95/5 в качестве элюента, получая 550 мг (30%-ый выход) целевого соединения 10. ш//=257 (М+Н)+.

- 12 025402

Пример 1Ь

Схема 11. Синтез (5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метанола 11

Стадия 1. Синтез 2-бром-6-хлорпиридин-3-амина 11-а

Бром (24,86 г, 155,57 ммоль) добавляли к раствору 6-хлорпиридин-3-амина (20,00 г, 155,57 ммоль) и ацетата натрия (25,52 г, 311,14 ммоль) в уксусной кислоте (383 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Уксусную кислоту затем выпаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс, промывали насыщенным водным раствором Ыа₂СО₃, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над М§§О₄, фильтровали и упаривали, получая 32,20 г желаемого продукта, 11а (99,8%). т//=206,96 (М+Н)+, структура С1+Вг.

Стадия 2. Синтез 5-хлор-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты 11-Ь

2-Оксопропановую кислоту (36,22 г, 411,31 ммоль), ацетат палладия (ΙΙ) (7,74 г, 34,15 ммоль) и Εΐ₃Ν (69,11 г, 682,94 ммоль) добавляли к раствору 2-бром-6-хлорпиридин-3-амина 11-а (32,20 г, 155,21 ммоль) и ТРР (35,83 г, 136,59 ммоль) в сухом ΌΜΡ (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Растворитель затем выпаривали, добавляли воду, и водный слой промывали ЕЮАс. Водный слой подкисляли концентрированной НС1. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 2,1 г требуемого продукта, 11-Ь (8%). ш//=197,1 (М+Н)+, структура С1.

Стадия 3. Синтез 5-хлор-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-метилкарбоксилата 11-с

5-Хлор-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновую кислоту 11-Ь (25,20 г, 128,18 ммоль) добавляли при кипячении с обратным холодильником к смеси серной кислоты (20 мл) и метанола (400 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь затем упаривали, и холодный раствор ΝαНСО3 добавляли до достижения основного рН. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 1,5 г желаемого продукта (59,8%). ш//=211,17 (М+Н)+, структура С1.

Стадия 4. Синтез 5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-метилкарбоксилата 11-ά

К раствору 5-хлор-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-метилкарбоксилата 11-с (2,9 г, 12,2 ммоль) в ИМР (50 мл) добавляли последовательно карбонат цезия (4 г, 12,2 ммоль) и 1-бром-4-фторбутан (1,3 мл, 12,2 ммоль). Полученную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, затем вливали в охлажденную льдом воду, и продукт экстрагировали 3 раза ИСМ. Объединенные органические слои сушили над Να₂δ0.₁, фильтровали и упаривали, получая целевой продукт 11-ά в виде твердого вещества желтоватого цвета. Полученный продукт использовали как таковой на следующей стадии. ш//=313 (М+Н)+, структура С1.

Стадия 5. Синтез (5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол [3,2-Ь]пиридин-2-ил)метанола 11

К раствору 5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-метилкарбоксилата 11-ά (3,82 г, 10,8 ммоль) в сухом ТНР (100 мл) при -75°С добавляли 1М раствор литийалюминийгидрида (11,96 мл, 11,96 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли ЕЮАс, затем насыщенный раствор ΝΉ₄Ο. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Органический слой сушили над №₂8О₄, фильтровали и упаривали, получая желтое масло, которое очищали хроматографией на колонках, получая целевой продукт (5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Нпиррол[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метанол 11 (2,8 г, 98%). ш//=257 (М+Н)+, структура С1.

Пример 1с

Схема 12. Синтез (3-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-ил)метанола 12

НО НО Вг

- 13 025402

Стадия 1. Синтез 3-(метилсульфонил)пропан-1-ола 12-а

3-(Метилтио)пропан-1-ол (200 г, 1900 ммоль, СА8 505-10-2) растворяли в СН₂С1₂ (2000 мл). Смесь охлаждали до 0°С. Затем добавляли частями т-СРВА 85% в воде (970 г, 5700 ммоль, СА8 937-14-4), поддерживая температуру от 0 до 5°С. После добавления, смеси давали нагреться до 25°С и перемешивали в течение 15 ч. Смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат очищали флэш-хроматографией на колонке (элюент: петролейный эфир:этилацетат=3:1 и затем этилацетат:метанол=10:1), получая промежуточное соединение 12-а (75 г, 29%).

Стадия 2. Синтез 1-бром-3-(метилсульфонил)пропана 12-Ь

Промежуточное соединение 12-а (75 г, 543 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (750 мл). Смесь охлаждали до 0°С. Затем добавляли по каплям трибромид фосфора (53,6 мл, 570 ммоль), поддерживая температуру от 0 до 5°С. После добавления, смеси давали нагреться до 25°С и перемешивали в течение 15 часов. Смесь выливали в воду со льдом. Отделенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (2ччч500 мл), сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и упаривали в вакууме, получая целевое соединение 12-Ь (77 г, 71%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-П₆) δ м.д. 2,25-2,40 (м, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 3,1-3,2 (м, 2Н), 3,5-3,6 (м,

2Н).

Стадия 3. Синтез 3-бром-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-метилкарбоксилата 12-с

К смеси 1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-метилкарбоксилата 6-П (30 г, 96 ммоль) в ОСМ (300 мл) при 0°С добавляли пиридинийтрибромид (38 г, 1 экв.). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали ΌΟΜ (200 мл). Фильтрат упаривали в вакууме, и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (С18, элюент: СН₃ОН/Н₂О от 15/85 до 45/55 0,1% ТРА в качестве буфера). Чистые фракции собирали, и летучие компоненты удаляли в вакууме, и водный раствор подщелачивали ЫаНСО₃ до рН 8. Остаток экстрагировали ΌΟΜ (100 мл х 2). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над Ыа₂8О₄. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток промывали простым трет-бутилметиловым эфиром (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Полученное твердое вещество сушили в высоком вакууме, получая 2,43 г (11%) целевого продукта 12-с. т//=256 (М+Н)+.

Стадия 4. Синтез 3-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-метилкарбоксилата 12-П

Суспензию 3-бром-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-метилкарбоксилата 12-с (1000 мг, 3,92 ммоль), 1бром-3-(метилсульфонил)пропана 12-Ь (804 мг, 3,92 ммоль) и карбоната цезия (1277 мг, 3,92 ммоль) в сухом ΌΜΡ (8 мл) нагревали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и вливали в охлажденную льдом воду. Продукт экстрагировали три раза ΌΟΜ. Объединенные органические слои сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонках, используя градиент, начинающийся от 0 до 10% МеОН/ОСМ. После упаривания и сушки в вакууме, получали 750 мг (2,0 ммоль, 51,0%) целевого продукта 12-П в виде твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-П₆) δ м.д. 2,10-2,23 (м, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 3,13-3,22 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,65 (т, 1=7,28 Гц, 2Н), 7,75 (дд, 1=6,02, 1,00 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=6,02 Гц, 1Н), 8,88 (д, 1=1,00 Гц, 1Н); т//=375 (М+Н)+, структура Вг.

Стадия 5. Синтез (3-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-ил)метанола

3-Бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-метилкарбоксилат 12-П (750 мг, 1,554 ммоль) растворяли в сухом ТНР (16 мл), раствор помещали в атмосферу Ν₂ и охлаждали до -78°С. Затем раствор 1М литийалюминийгидрида (1,865 мл, 1,865 ммоль) в ТНР добавляли по каплям при -78°С. Затем охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем аккуратно добавляли ЕЮАс с последующим добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над №-ь8О₄ и концентрировали, получая 200 мг (0,576 ммоль, 37,1%) продукта в виде твердого вещества белого цвета. Водный слой упаривали, и остаток перемешивали в МеОН. Суспензию фильтровали, и фильтрат упаривали досуха на диоксиде кремния. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонках, используя градиент, начинающийся от 0 до 10% МеОН/ОСМ. После упаривания и сушки в вакууме, получали 140 мг (0,403 ммоль, 25,9%) целевого продукта 12 в виде твердого вещества белого цвета. т^=347 (М+Н)+, структура Вг.

Пример 1П

Синтез 3-((3-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она Р17

- 14 025402

Раствор (3-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-ил)метанола 12 (200 мг, 0,576 ммоль), 1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (101 мг, 0,576 ммоль) и трифенилфосфина (151 мг, 0,576 ммоль) в сухом ТНР (4 мл) помещали в атмосферу Ν₂. Затем диизопропилазодикарбоксилат (Ό!ΛΌ) (113 мкл, 0,576 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и промывали простым диэтиловым эфиром, получая 83 мг желаемого продукта Р17 в виде белого порошка (0,165 ммоль, 27,0%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 0,89-0,98 (м, 2Н), 1,03-1,12 (м, 2Н), 1,74-1,88 (м, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 3,00 (тт, 1=6,84, 3,45 Гц, 1Н), 3,07 (т, 1=7,30 Гц, 2Н), 4,39 (т, 1=7,65 Гц, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 7,28 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=5,77 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=6,02 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н); ш//=504 (М+Н)+, структура Вг.

Пример1е

Синтез 3-((5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она Р42

3-((5-Хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2(3Н)-он Р42 синтезировали, следуя методике, описанной для синтеза 3-((3-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она Р17, используя (5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метанол 11 вместо (3-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-ил)метанола 12.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 0,88-0,96 (м, 2Н), 1,03-1,12 (м, 2Н), 1,47-1,72 (м, 4Н), 2,98 (тт, 1=6,93, 3,61 Гц, 1Н), 4,18-4,53 (м, 4Н), 5,34 (с, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=5,02 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н).

Пример1£

Синтез 3-((5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[2,3-с]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она Р11

3-((5-Хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[2,3-с]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2(3Н)-он Р11 синтезировали, следуя методике, описанной для синтеза 3-((3-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она Р17, используя (5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-пиррол[2,3-с]пиридин-2-ил)метанол 10 вместо (3-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-пиррол[3,2-с]пиридин-2-ил)метанола 12.

Ή ЯМР (360 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 0,87-0,97 (м, 2Н), 1,02-1,13 (м, 2Н), 1,57-1,78 (м, 4Н), 2,99 (тт, 1=6,9, 3,6 Гц, 1Н), 4,30-4,43 (м, 3Н), 4,49 (м, 1=5,7, 5,7 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 7,29 (д, 1=5,5 Гц,

- 15 025402

1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н); т/ζ 414 (М+Н)+.

Пример 2

Характеризация соединений и тест на ингибирующую активность в отношении КЗУ

Общие экспериментальные детали

Анализ МЗ ВЭЖХ проводили, используя любой из следующих способов.

Способ 1

Измерение ВЭЖХ осуществляли, используя модуль ЛдПсШ 1100, включающий насос, диодноматричный детектор (ΌΑΌ) (с использованием длины волны 220 нм), нагреватель колонки и колонку, как определено ниже. Поток от колонки разделяли на АдПсШ МЗЭ серия О1946С и Ο1956Α. Детектор МЗ конфигурировали с АИ-ЕЗ (ионизация с электрораспылением при атмосферном давлении). Массспектры получали сканированием от 100 до 1000. Напряжение капиллярной иглы составляло 2500 В для способа положительной ионизации и 3000 В для способа отрицательной ионизации. Напряжение фрагментации составляло 50 В. Температуру высушивающего газа поддерживали при 350°С в потоке 10 л/мин ВЭЖХ с обращенной фазой осуществляли на колонке УМС-Раск ΘΌδ-Αρ. 50x2,0 мм 5 мм с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две мобильные фазы (мобильная фаза А: вода с 0,1% ТРА; мобильная фаза В: ацетонитрил 0,05% ТРА). Сначала 100% А поддерживали в течение 1 мин. Затем использовали градиент 40% А и 60% В за 4 мин и поддерживали в течение 2,5 мин. Использовали обычные объемы инъекции 2 мл. Температура сушильного шкафа составляла 50°С. (Полярность МЗ: положительная.)

Способ 2

Измерение ВЭЖХ осуществляли, используя модуль АдПсШ 1100, включающий насос, диодноматричный детектор (ΌΑΌ) (с использованием длины волны 220 нм), нагреватель колонки и колонку, как определено ниже. Поток от колонки разделяли на ЛдПсШ МЗЭ серия О1946С и Ο1956Α. Детектор МЗ конфигурировали с ΑΡΕΕδ (ионизация с электрораспылением при атмосферном давлении). Массспектры получали сканированием от 100 до 1000. Напряжение капиллярной иглы составляло 2500 В для способа положительной ионизации и 3000 В для способа отрицательной ионизации. Напряжение фрагментации составляло 50 В. Температуру высушивающего газа поддерживали при 350°С в потоке 10 л/мин. ВЭЖХ с обращенной фазой осуществляли на колонке УМС-Раск (□Ωδ-Αρ, 50x2,0 мм 5 мм с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две мобильные фазы (мобильная фаза А: вода с 0,1% ΤΡΑ; мобильная фаза В: ацетонитрил 0,05% ΤΡΑ). Сначала 90% А и 10% В поддерживали в течение 0,8 минуты. Затем использовали градиент 20% А и 80% В за 3,7 мин и поддерживали в течение 3 мин. Использовали обычные объемы инъекции 2 мл. Температура сушильного шкафа составляла 50°С. (Полярность МЗ: положительная.)

Способ 3

Колонка: МЗ УТегга С18 2,5 мк, 4,6x50 мм, мобильная фаза А: 10 мМ ΝΗ₄ΟΟΡΗ+0,1% НСООН в воде, мобильная фаза В: метанол, функционирующая при температуре колонки 50°С с использованием объемной скорости потока 1,5 мл/мин. Условия градиента: 1=0 мин: 65% А, 35% В; 1=3,5 мин, 5% А, 95% В; 1=5,5 мин, 5% А, 95% В; 1=5,6 мин: 65% А, 35% В; 1=7 мин, 65% А, 35% В.

Способ 4

Колонка: ЗииР1те С18 3,5 мк 4,6x100 мм, мобильная фаза А: 10 мМ ИН₄ООСН+0,1% НСООН в воде, мобильная фаза В: метанол, функционирующая при температуре колонки 50°С с использованием объемной скорости потока 1,5 мл/мин. Условия градиента: 1=0 мин: 65% А, 35% В; 1=7 мин, 5% А, 95% В; 1=9, 6 мин, 5% А, 95% В; 1=9,8 мин: 65% А, 35% В; 1=12 мин, 65% А, 35% В.

Спектры ЯМР регистрировали на спектрометре Вгикег Ανаηсе 400, функционирующем при 4 00 МГц для ¹Н. Химические сдвиги приведены в м.д. (миллионные доли), и значение 1 - в Гц. Мультиплетность указывали, используя следующие сокращения: д для дублета, т для триплета, м для мультиплета и т.д. Тонкослойную хроматографию (ТЬС) проводили на алюминиевых пластинах 5x10 см, покрытых ЗШсаде1 60 Р254 (Мегск ΚΡαΑ).

Противовирусная активность

Планшеты для микротитрования с 96 лунками с черными стенками и прозрачным дном (Сотшид, Амстердам, Нидерланды) заполняли в двух повторах с использованием индивидуально настроенной роботизированной системы серийными 4-кратными разведениями соединения в конечном объеме 50 мкл культуральной среды [среда ΚΡΜI без фенолового красного, 10% РВЗ, 0,04% гентамицина (50 мг/мл) и 0,5% ДМСО]. Затем 100 мкл суспензии клеток НеЬа (5ж 10⁴ клеток/мл) в среде добавляли к каждой лунке, с последующим добавлением 50 мкл вируса тдКЗУ224 (МО^0,02) в культуральной среде, используя многоканальную пипетку (ТНегто ЗаепОПс, ЕгетЬобедет, Бельгия). Вирус гдКЗУ224 представляет собой полученный генной инженерией вирус, который включает дополнительный ген СРР (На11ак е1 а1., 2000) и был получен по лицензии от №Н (Ве1Не8Йа, МО, США). Среда, вирус- и ложно-инфицированные контроли были включены в каждый тест. Клетки инкубировали при 37°С в 5%-ой атмосфере СО₂. После экспонирования в течение трех дней, репликацию вируса определяли количественно, измеряя экспрессию СРР в клетках лазерным микроскопом МЗМ (ТгЬо1ес, Веегке, Бельгия). ЕС₅₀ определяли как 50%-ую

- 16 025402 ингибирующую концентрацию в отношении экспрессии ОРР. Параллельно соединения инкубировали в течение трех дней в ряде белых 96-луночных микротитровальных планшетов (Согтпд), и цитотоксичность соединений в клетках НеЬа определяли, измеряя содержание АТФ в клетках, используя набор АТР1Пе (РегкшИтег, 2ауеп1ет, Бельгия) согласно инструкциям изготовителя. СС₅₀ определяли как 50%-ую концентрацию для цитотоксичности.

Библиография

На11ак Ь.К., ЗрШтапп Ό., СоШпк Р.Ь., Реер1ек М.Е. О1усо5аттод1уеап киЮТоп гесцигетепИ Гог гекртаЮгу купсуйа1 У1гик тГеекоп. I νΐΐΌ1.740, 10508-10513 (2000).

Пример 3

Производные Р2-Р10, Р11-Р26, Р29-Р30, Р32-44 получали согласно способам, описанным выше. Соединения тестировали на К^-ингибирующую активность. Результаты показаны ниже в табл. 1-3 в отношении формулы !а с кольцевыми атомами, пронумерованными следующим образом:

Ч,.

кГ' ΐ* ι е

Κι •Л

X

Κι

к»

Формула 1а

Таблица 1

Название соединения

X*- Εχ

Хб- Εχ

х6- ех

Х7- Εχ

е2

Ез

е4

Ϊ7- е5

ХН ЯМР

ьс-мз

ИТ актив- ность ЕС50 (нМ)

Токсич- ность СС50 (нм)

Р1

1-циклопропил3-{ [1-(4гидроксибутил) -ΙΗ- пиррол [3,2с]пиридин-2ил]метил}-1, 3— дигидро-2Нимидазо[4,5с]пиридин-2-он

с-н

N

с-н

с-н

н

к 'V л он

N

ХН ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0,98-1,07 (м, 2Н), 1,13-1,21 (м, 2Н), 1,52-1,77 (м, 4Н), 1,98-2,73 (м, 1Н), 2,87-3,02 (м, 1Н), 3,64 (т, 1=5,90 Гц, 2Н), 4,19-4,31 (м, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 7,16 (м, 1=4,64, 4,64 Гц, 1Н), 8,18-8,32 (м, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н)

378 (МН + )

1,05

>98360,3

‘н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1₆) , δ м.д. 0,86-0,98 (м, 2Н),

Р2

3-{ [5-Хлор-1- (4- гидроксибутил) -ΙΗ- пиррол [3,2- Ь]пиридин-2ил]ме тил}-1циклопропил1,3-дигидро2Н- имидазо[4,5с]пиридин-2-он

N

с— С1

с-н

с-н

н

он

_,[>

N

ХН ЯМР (400 МГц, ДМСС-бб) , δ м.д. 0,86-0,98 (м, 2Н), 0,99-1,12 (м, 2Н), 1,28-1,40 [м, 2Н), 1,40-1,59 (м, 2Н), 2,92-3,04 (м, 1Н), 3,43-3,60 (м, 2Н), 4,27 (т, 1=7,40 Гц, 2Н) , 4,42 [ушир.с, 1Н) , 5,33 [с, 2Н), 6,67 [с, 1Н), 7,16 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,27-7,47 (м, 1Н), 7,97 (д, 1=8,53 Гц, 1Н>, 8,27 (д, 1=4,52 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н)

412 (МН*)

15,6

>9836,0

РЗ

1-циклопропилз-{[1-(3метилбутил)- 1Н-пиррол[3,2б]пиридин-2ил]метил}-1,3 — дигидро-2Нимидазо[4,5с]пиридин-2-он

N

с-н

с-н

с-н

н

V

[>

N

ХН ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) 5 м.д. 0,94 (д, 1=6,63 Гц, бН), 1,01-1,07 (м, 2Н), 1,12-1,22 (м, 2Н), 1,34-1,43 (м, 2Н), 1,59-1,72 (м, 1Н), 2,88-2,97 (м, 1Н), 4,17-4,26 (м, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 7,10(дд, 1=8,29, 4,59 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,20 Гц, 1Н>, 8,31 (Д, 1=5,27 Гц, 1Н), 8,33-8,37 (м, 1Н), 8,44 (дд, 1=4,59, 1,27 Гц, 1Н)

376 (МН*)

62,9

67978,2

- 17 025402

Р4

1-циклопропил3-{[1-(4гидроксибутил) -ΙΗ- пиррол [2,3с]пиридин-2ил]метил}-1,3дигидро-2Нимидазо[4,5с]пиридин-2-он

с-н

С-Н

N

с-н

н

0 он

0

N

’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,00-1,07 (м, 2Η), 1,14-1,22 (м, 2Η), 1,52-1,90 (м, 4Η), 2,89-3,01 (м, 1Η), 4,29-4,42 (м, 2Η), 5,28 (с, 2Η), 6,63 (с, 1Н), 7,16 (д, 6=5,27 Гц, 1Н), 7,46 (д, 6=5,27 Гц, 1Н), 8,23 (д, 6=5,52 Гц, 1Н), 8,32 (д, 6=5,27 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н)

378 (МН*)

129, 4

>9836,0

Р5

1-циклопропил3-{[1-<4гидроксибутил) -ΙΗ- пиррол [3,2Ь>] пиридин-2ил]метил}-1,3дигидро-2Нимидазо[4,5с]пиридин-2-он

N

С-Н

С-Н

с-н

н

он

1>

N

ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 0,91-0,98 (м, 2Н), 1,04-1,13 (м, 2Н), 1,33-1,61 (м, 4Н), 2,94-3,05 (м, 1Н), 3,29-3,37 (м, ЗН), 4,27 (т, 6=7,41 Гц, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 6,68 (с, ОН), 7,12 (дд, 6=8,29, 4,59 Гц, ОН), 7,28 (дд, 6=5,27, 0,59 Гц, ОН), 7,87 (д, 6=8,20 Гц, ОН), 8,24 (д, 6=5,27 Гц, ОН), 8,31 (дд, 6=4,68, 1,37 Гц, ОН), 8,39 (с, ОН)

378 (МН*)

160,3

>98360,3

Р6

1-циклопропил3-{ [1— (4 — гидроксибутил) -5-метокси-1Нпиррол[3,2— Ь]пиридин-2ил]метил}—1, 3— дигидро-2Нимидазо[4,5— с]пиридин-2-он

N

с- ОМе

с-н

с-н

н

0 он

N

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м.д. 0,88-0,98 (м, 2Н), 1,03-1,12 (Μ, 2Н), 1,30-1,52 (м, 4Н), 2,99 (м, 6=7,00, 3,40, 3,40 Гц, 1Н), 3,26-3,32 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 4,22 (τ, 6=7,40 Гц, 2Н), 4,42 (т, 6=5,14 Гц, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 6,49-6,63 (м, 2Н), 7,27 (дд, 6=5,14, 0,63 Гц, 1Н), 7,77-7,85 (м, ОН), 8,24 (д, 6=5,27 Гц, 1Н) , 8,38 (с, 1Н)

408 (МН*)

219, 5

>9836,0

Р8

1-циклопропил3-{ [5- гидрокси-1-(4гидроксибутил) -ΙΗ- пиррол [3,2 — Ь]пиридин-2ил]метил}—1, 3— дигидро-2Нимидазо[4,5— с]пиридин-2-он

N

С- сн

с-н

с-н

н

0 он

]:>

Ν

’н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 0,86-0,96 (м, 2Η), 1,02-1,11 (Μ, 2Н), 1,29-1,51 (м, 4Н), 2,98 (тт, 6=6,93, 3,48 Гц, 1Н), 3,33-3,40 (м, 2Н), 4,14 (т, 6=7,15 Гц, 2Н), 4,42 (т, 6=5,14 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 6,02 (д, 6=9,54 Гц, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 7,27 (д, 6=5,27 Гц, 1Н), 7,69 (д, 6=9,54 Гц, 1Н), 8,25 (д, 6=5,27 Гц, 1Н) , 8,37 (с, 1Н), 11,39 (ушир.с, 1Н)

394 (МН*)

8464,9

>9836,0

Р9

4-{2-[(1циклопропил-2оксо-1, 2дигидро-ЗНимидазо[4,5— с]пиридин-Зил) метил] -5гидрокси-ΙΗпиррол [3,2 — Ь]пиридин-1ил}бутил-2,2диметилпропано ат

N

с- он

с-н

с-н

н

,ι:> 0

Ν

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСС-бе) δ м.д. 0,90-0,99 (м, 2Н), I, 01-1,19 (м, 11Н), 1,43-1,67 (м, 4Н), 3,05 (тт, 6=6,71, 3,45 Гц, 1Н), 3,75-4,05 (м, 2Н), 4,11-4,32 (м, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 6,04 (д, 6=9,54 Гц, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 7,53 (д, 6=5,52 Гц, 1Н), 7,74 (д, 6=9,54 Гц, 1Н), 8,42 (д, 6=5,77 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), II, 50 (ушир.с, 1Н)

478 (МН*)

>9836,0

>9836,0

- 18 025402

Р10

1-циклопропилз-{[1—(з— метилОутил)- 1Н-пиррол[2,3Ь]пиридин-2ил]метил}-1, 3дигидро-2Нимидазо[4,5с] пиридин-2-он

С-Н

С-Н

С-Н

N

Н

к

ХН ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0,93 (д, 1=6,44 Гц, 6Н), 1,01-1,08 (м, 2Н), 1,14-1,22 (м, 2Н), 1,43-1,52 (м, 2Н), 1,62-1,72 (м, 1Н), 2,88-2,98 (м, 1Н), 4,31-4,40 (м, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 7,03 (дд, 1=7,81, 4, 68 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=5,27, 0,59 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 1=7,30, 1,56 Гц, 1Н), 8,27-8,38 (м, ЗН)

376 (МН+)

>98360,3

>98360,3

Таблица 2

	Х4-К1	ХБ-Кг	Хб-Κι	к2	Кз	к4	Υ7-Κ5	'н ЯМР	ИТ актив- ность ЕС50 (нМ)	81 СС50/ЕС50
Р11	СН	С-С1	N	н	Λ Р	у	N	ХН ЯМР (360 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 0, 87-0, 97 (м, 2Н) , 1,02-1,13 (м, 2Н), 1,57-1,78 (м, 4Н) , 2,99 (тт, 1=6,9, 3,6 Гц, 1Н) , 4,30- 4,43 (м, ЗН) , 4,49 (м, 0=5,7, 5,7 Гц, 1Н) , 5,35 (с, 2Н) , 6,53 (с, 1Н) , 7,29 (д, 1=5,5 Гц, 1Н) , 7,56 (с, 1Н) , 8,26 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н)	3,526	>9387
Р12	СН	С-С1	N	н	\ у Г-р Р	_1>	N	ХН ЯМР (360 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0, 87-0, 97 (м, 2Н) , 1,02-1,13 (м, 2Н), 1,73-1, 87 (м, 2Н), 2,34 (м, 1=16,6, 11,2 Гц, 2Н), 2,98 (тт, 1=7,0, 3,4 Гц, 1Н),4,44 (т, 1=7,7 Гц, 2Н) , 5,36 (С, 2Н) , 6,51 (с, 1Н) , 7,30 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н) , 8,75 (с, 1Н)	2,375	>10526
Р13	СН	С-С1	N	н	\ т Д'Р Р	0	N	ХН ЯМР (360 МГц, ДМСО-<36) δ м.д. 1,84 (м, 1=7,3, 7,3 Гц, 1Н) , 2,25-2,41 (м, 2Н), 4,44 (т, 1=7,3 Гц, 2Н) , 4,91 (кв, 1=9,0 Гц, 2Н) , 5,46 (с, 2Н) , 6,47 (с, 1Н) , 7,46 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=5,1 Гц, 1Н) , 8,49 (с, 1Н) , 8,76 (с, 1Н)	0, 938	>106591
Р14	СН	С-С1	N	н	0-р	р Г 0	С-Р	ХН ЯМР (360 МГц, ДМСО-Об) δ м.д. 1,85 (квин, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,34 (м, 1=16,3, 11,2 Гц, 2Н), 4,45 (т, 1=7,5 Гц, 2Н) , 4,87 (кв, 1=9,4 Гц, 2Н) , 5,40 (с, 2Н) , 6.38 (с, 1Н) , 6, 94-7,07 (м, 1Н) , 7,29 (дд, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н) , 7.39 (м, 1=8,6, 4,6 Гц, 1Н) , 7,52-7, 62 (м, 1Н) , 8,75 (с, 1Н)	17,171	>5823
Р15	СН	С-С1	N	н	X Р	р Г 0	N	ХН ЯМР (360 МГц, ДМСО-Об) δ м.д. 1,56-1,76 (м, 4Н) , 4,31-4,45 (м, ЗН) , 4, 45-4, 52 (м, 1Н) , 4,91 (кв, 1=9,1 Гц, 2Н) , 5,45 (с, 2Н) , 6,50 (с, 1Н) , 7, 46 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н)	1,585	51626

Р16	СН	С-С1	N	н	''0Р	1>	с-г	ХН ЯМР (360 МГц, ДМСО-Об) δ м.д. 0, 84-0, 96 (м, 2Н) , 0,99-1,12 (м,	39,811	>2730
2Н) , 2,25 1=7, 1=1, 6, 42 8, 6, 2Н) , 8,74	1, 80 -2, 43 0, 3, 1 Гц, (с, 1 2, 6 7, 56 (с, 1	(квин, 1=8,0 Гц, 2Н) , (м, 2Н) , 2,93 (тт, 6 Гц, 1Н), 4,44 (т, 2Н), 5,30 (с, 2Н) , Н), 6,94 (ддд, 1=10,1, пц, 1Н), 7,15-7,28 (м, (д, 1=0,7 Гц, 1Н), Н)
Р17	СН	N	СН	Вг	0 о	;>	N	хн ямр (400 мгц, дмсо-а6) δ м.д. 0, 89-0, 98 (м, 2Н), 1,03-1,12 (м, 2Н) , 1,74-1,88 (м, 2Н) , 2,92 (с, ЗН) , 3,00 (тт, 1=6, 84, 3,45 Гц, 1Н), 3,07 (т, 1=7,30 Гц, 2Н), 4,39 (т, 1=7,65 Гц, 2Н) , 5,35 (с, 2Н), 7,28 (д, 1=5,27 Гц, 1Н) , 7,62 (д, 1=5,77 Гц, 1Н) , 8,23 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=5,27 Гц, 1Н) , 8,36 (д, 1=6,02 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н)
Р18	СН	N	СН	н	οί	;>	N	ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Зб) б м.д. 0,90-0,97 (м, 2Н) , 1,03-1,11 (м, 2Н) , 1,97 (м, 1=15, 06, 7,78, 7,78 Гц, 2Н) , 2,94-3,05 (м, 4Н) , 3,16 (т, 1=8,00 Гц, 2Н) , 4,43 (т, 1=7,65 Гц, 2Н) , 5,36 (с, 2Н) , 6,73 (с, 1Н) , 7,29 (д, 1=5,27 Гц, 1Н) , 7,62 (д, 1=5,52 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=5,27 Гц, 1Н) , 8,26 (д, 1=6,02 Гц, 1Н) , 8,42 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н)	0,98	>102089

Р19	СН	N	СН	н	л Л Р		N	2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,00-1,07 (м, 2Н) , 1,141,22 (м, 2Н) , 1,66-1,81 (м, 4Н) , 2,94 (дт, 1=6,96, 3,42 Гц, 1Н) , 4,28 (τ, 1=7,40 Гц, 2Н) , 4,35 (с, 1Н) , 4,47 (τ, 1=5,40 Гц, 1Н) , 5,26 (с, 2Н) , 6,74 (с, 1Н) , 7,15 (д, 1=5,30 Гц, 1Н) , 7,18 (д, 1=6,02 Гц, 1Н) , 8,31 (д, 1=6,02 Гц, 1Н) , 8,32 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н) , 8,88 (д, ι=ι,оо гц, ιη)	0,536	>186574
Р20	СН	N	СН	н	т	_1>	N	Ή ЯМР (360 МГц, ДМСО-0б) δ м.д. 0,84-0,96 (м, 8Н) , 1,03-1,14 (м, 2Н) , 1,21-1,36 (м, 2Н) , 1,60 (д, квин, 1=13,2, 6,6, 6,6, 6,6, 6,6 Гц, 1Н) , 2,98 (тт, 1=7,0, 3,5 Гц, 1Н), 4,24 (м, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,32 (с, 2Н) , 6,75 (с, 1Н) , 7,29 (д, 1=5,1 Гц, 1Н) , 7,41 (д, 1=5,5 Гц, 1Н) , 8,19 (д, 1=5,9 Гц, 1Н) , 8,24 (д, 1=5,5 Гц, 1Н) , 8,38 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н)	0,28	294002

- 20 025402

РЗЗ	Ν	С1	СН	н	о О-Ч	;>	N	2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 0, 90-0, 98 (м, 2Н) , 1,02-1,10 (м, 2Н) , 1,95 (м, 0=7,40, 7, 40 Гц, 2Н) , 2,96 (с, ЗН), 3,00 (тт, 0=7,00, 3, 80 Гц, 1Н) , 3,08-3,19 (м, 2Н), 4,42 (т, Л=7,40 Гц, 2Н) , 5,36 (с, 2Н) , 6,64 (с, 1Н) , 7,22 (д, 0=8,53 Гц, 1Н) , 7,28 (д, 0=5,27 Гц, 1Н) , 8,03 (д, 0=8,53 Гц, 1Н) , 8,26 (д, 0=5,27 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н)	5, 756	>17372
Р34	Ν	С1	СН	н	т	ох	N	2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 0,88 (д, 0=6,53 Гц, 6Н) , 1,261,40 (м, 2Н) , 1,60 (д, квин, 0=13,25, 6, 73, 6, 73, 6, 73, 6, 73 Гц, 1Н), 4,28 (τ, 0=7,78 Гц, 2Н) , 4,97 (τ, 0=7,50 Гц, 2Н) , 5,08 (т, 0=6,53 Гц, 2Н) , 5,38 (с, 2Н) , 5, 52-5, 63 (м, 1Н) , 6,71 (с, 1Н) , 7,18 (д, 0=8,53 Гц, 1Н) , 7,54 (д, 0=5,27 Гц, 1Н) , 7,93 (д, 0=8,53 Гц, 1Н) , 8,30 (д, 0=5,27 Гц, 1Н) , 8,46 (с, 1Н)	35,012	>2856

Р35	N	С1	СН	Н	0 \ 0=-5	_,(>	С-Н	1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0, 99-1, 06 (м, 2Н) , 1,11- 1,18(м, 2Н) , 2, 06-2,20 (м, 2Н) , 2,86 (с, ЗН) , 2, 89-2,96 (м, 1Н) , 3,01 (т, 0=7,4 Гц, 2Н), 4,42- 4,54 (м, 2Н), 5,24 (с, 2Н) , 6,79 (с, 1Н) , 7,01-7,09 (м, 1Н) , 7,10-7,16 (м, ЗН) , 7,20-7, 25 (м, 1Н) , 7,61 (дд, 0=8,7, 0,6 Гц, 1Н)	7, 864	>12716
Р36	N	С1	СН	н		ох	N	ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) , δ м.д. 1,87-2,04 (м, 2Н), 2,96 (с, ЗН), 3,06-3,20 (м, 2Н) , 4,34-4,51 (м, 2Н) , 4,96 (м, 0=7,5 Гц, 2Н) , 5,08 (т, 0=6,7 Гц, 2Н), 5,41 (с, 2Н) , 5, 51-5, 64 (м, 1Н) , 6,69 (с, 1Н), 7,22 (д, 0=8,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, 0=5,3 Гц, 1Н), 8,04 (д, 0=8,5 Гц, 1Н) , 8,31 (д, 0=5,3 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н)	6, 814	>14674
Р37	N	С1	СН	Н		_,(>	с-г	ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) б м.д. 0,85-0,96 (м, 2Н) , 0,99-1,12 (м, 2Н) , 1, 84-2, 06 (м, 2Н) , 2,883,03 (м, 1Н), 2,95 (с, ЗН) , 3,07-3,20 (м, 2Н), 4,43 (т, 0=1,5 Гц, 2Н) , 5,30 (с, 2Н) , 6,58 (с, 1Н) , 6,85-7,01 (м, 1Н) , 7,13-7,31 (м, ЗН), 8,03 (д, 0=8,5 Гц, 1Н)	22,323	>4479

Р38

N

С1

СН

Н

т

_1>

С-г

ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 0,83-0,94 (м, 8Н) , 1,01-1,13 (м,

22, 84

1510

2Н) , (тт, (тт, (т, 2Н) , 1Н) 7 1Н) , 7,22 7,91

1,23-1,37 (м, 2Н), 0=13,20, 6, 70 Гц, 1Н) , 0=6, 90, 3,51 Гц, 1Н) , 0=8,00 Гц, 2Н), 5,28

1,59 2,93 4,27 (с, (м, Гц, 1Н) , 1Н) ,

6, 64 , 14 7, 1 (дд, (Д,

(с, 1Н) , 6,88-6,95 (дд, 0=9,16, 2,64 7 (д, 0=8,78 Гц, 0=8, 66, 4, 64 Гц, 0=8,53 Гц, 1Н)

2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ

м.д.

0,87

(Д,

0=6,78 Гц, 6Н) С

, 89-

0,95

(м,

2Н), 1,04-1,09 (м,

2Н) ,

1,20

-1,34

(м, 2Н) , 1,58 (д,квин,

0=13

,24,

6, 67, 6, 67, 6, 67,

6, 67

γ-

ГЦ,

1Н) ,

2,93 (тт, 0=6,90,

3, 64

Р39

N

С1

СН

н

с-н

ГЦ,

1Н) ,

4,26 (т, 0=8,30

ГЦ,

128,76

>388

2Н) ,

5, 29

(с, 2Н) , 6, 62 (с,

1Н),

7,01

(тд,

0=7,80, 1,00 Гц,

1Н),

7,08

(тд,

0=7, 65, 1,00 Гц,

1Н) ,

7,13

-7,20

(м, 2Н), 7,25

(Д,

0=7,

28 Гв

, 1Н) , 7,90 (д, 0=

8,78

ГЦ,

1Н)

Р40	N	С1	СН	н	\ л Тр Р	_,(>	N	ΖΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 0, 88-0, 96 (м, 2Н), 1,04-1,14 (м, 2Н), 1,65-1,79 (м, 2Н), 2,212,37 (м, 2Н), 2,97 (тт, 0=6,96, 3,58 Гц, 1Н), 4,36 (т, 0=7,65 Гц, 2Н), 5,35 (с, 2Н) , 6,68 (с, 1Н), 7,21 (д, 0=8,53 Гц, 1Н), 7,29 (д, 0=5,27 Гц, 1Н) , 8,05 (д, 0=8,78 Гц, 1Н) , 8,26 (д, 0=5,27 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н)	2, 699	>37045
Р42	N	С1	СН	н	X ''Л Р	;>	N	2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 0, 88-0, 96 (м, 2Н), 1,03-1,12 (м, 2Н), 1,47-1,72 (м, 4Н) , 2,98 (тт, 0=6,93, 3,61 Гц, 1Н), 4,184,53 (м, 4Н) , 5,34 (с, 2Н) , 6,69 (с, 1Н), 7,18 (д, 0=8,53 Гц, 1Н), 7,28 (д, 0=5,02 Гц, 1Н), 8,01 (д, 0=8,53 Гц, 1Н), 8,25 (д, 0=5,27 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н)	2,839	17031
Р43	N	С1	СН	н	\ т О'Р Р	_,(>	с-н	ΖΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 0, 83-0, 96 (м, 2Н) , 1,06 (м, 0=5,27 Гц, 2Н) , 1,58-1,77 (м, 2Н), 2,27 (м, 0=4,52 Гц, 2Н) , 2, 86-2, 98 (м, 1Н) , 4,37 (т, 0=6,78 Гц, 2Н), 5,31 (с, 2Н) , 6,62 (с, 1Н), 6, 95-7,36 (м, 5Н), 8,04 (д, 0=8,28 Гц, 1Н)	69,218	1291

- 21 025402

Р45	Ν	СН	СН	Η	X Ρ	ι>	Ν	ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 0, 88-0, 97 (Μ, 2Η), 1,03-1,14 (μ, 2Η), 1,47-1,75 (μ, 4Η) , 2,99 (ττ, 0=6,90, 3, 64 Гц, ΙΗ), 4,224,55 (Μ, 4Η) , 5,34 (с, 2Η) , 6,70 (с, ΙΗ), 7,13 (дд, 0=8,28, 4,52 Гц, ΙΗ), 7,28 (д, 0=5,27 Гц, ΙΗ), 7,89 (Д, σ=8,03 Гц, ΙΗ), 8,24 (д, 0=5,27 Гц, ΙΗ) , 8,31 (дд, 0=4,52, 1,26 Гц, ΙΗ), 8,40 (С, ΙΗ)	42,875	>2332
Р46	Ν	СГ3	СН	Η	X Ρ	_,(>	Ν	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 0,89-0,98 (Μ, 2Η) , 1,04-1,14 (μ, 2Η) , 1, 52-1,77 (μ, 4Η), 2,99 (ττ, 0=6,90, 3,51 Гц, ΙΗ) , 4,304,54 (Μ, 4Η), 5,40 (с, 2Η) , 6,85 (с, ΙΗ), 7,29 (д, 0=5,02 Гц, ΙΗ) , 7,61 (д, 0=8,53 Гц, ΙΗ) , 8,18 (д, 0=8,53 Гц, ΙΗ) , 8,26 (Д, 0=5,27 Гц, ΙΗ), 8,41 (с, ΙΗ)	132	>755
Р47	Ν	С1	СН	Η	X Ρ		С-Г	ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ М.Д. 1,50-1,76 (Μ, 4Η), 4,34 (д, 0=2,3 Гц, ЗН) , 4,46 (τ, 0=5,6 Гц, ΙΗ) , 4,86 (ΚΒ, 0=9,2 Гц, 2Η) , 5,38 (с, 2Η) , 6,59 (с, ΙΗ) , 6, 93-7,05 (μ, ΙΗ), 7,19 (д, 0=8,5 Гц, ΙΗ) , 7,27 (дд, 0=9,0, 2,3 Гц, ΙΗ) , 7,36 (дд, 0=8,8, 4,5 Гц, ΙΗ), 8,01 (д, 0=8,5 Гц, ΙΗ)	138	>720

Ρ48	Ν	С1	СН	Η	Χχ ''Λ Ρ	ρ Γ 0	Ν	ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ м.д. 1,49-1,77 (м, 4Η) , 4,23-4, 40 (μ, 3Η), 4,46 (τ, 0=5,8 Гц, ΙΗ), 4,91 (кв, 0=9,2 Гц, 2Η) , 5,45 (с, 2Η) , 6,66 (с, ΙΗ), 7,20 (д, 0=8,8 Гц, ΙΗ) , 7,45 (д, 0=5,3 Гц, ΙΗ), 8,02 (д, 0=8,5 Гц, ΙΗ) , 8,32 (д, 0=5,3 Гц, ΙΗ), 8,50 (с, ΙΗ)	7, 358	10490
Ρ49	Ν	С1	СН	Η	Υ τ Τ-ρ	ρ Γ 0	Ν	ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1, 68-1,82 (Μ, 2Η) , 2,19-2,35 (μ, 2Η) , 4,37 (τ, 0=7,65 Гц, 2Η) , 4,90 (кв, 0=9,20 Гц, 2Η) , 5,45 (с, 2Η) , 6,64 (с, ΙΗ), 7,22 (д, 0=8,78 Гц, ΙΗ) , 7,45 (д, 0=5,27 Гц, ΙΗ), 8,06 (д, 0=8,78 Гц, ΙΗ), 8,32 (д, 0=5,27 Гц, ΙΗ), 8,51 (с, ΙΗ)	2, 095	>34306
Ρ50	Ν	С1	СН	Η	'ι он	ρ β η	Ν		10,108	>4946
Ρ51	Ν	С1	СН	Η	Ή' ο\ 00	ρ Ρ ρ-^	Ν	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,95-2,07 (μ, 2Η) , 2,98 (с, ЗН) , 3,12-3,21 (Μ, 2Η), 4,44 (τ, 0=7,53 Гц, 2Η), 4,86 (кв, 0=9,20 Гц, 2Η) , 5,40 (с, 2Η), 6,50 (с, ΙΗ) , 6, 94-7,04 (μ, ΙΗ) , 7,23 (д, 0=8,53 Гц, ΙΗ), 7,30 (дд, 0=8,91, 2,38 Гц, ΙΗ) , 7,38 (дд, 0=8, 66, 4,39 Гц, ΙΗ) , 8,04 (д, 0=8,53 Гц, ΙΗ)	14,518	>6887

Ρ52	Ν	С1	СН	Η	ο °·<5	Ρ Ρ 0	Ν	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ м.д. 1,89-2,10 (μ, 2Η) , 2,91-3,03 (μ, 3Η), 3,09-3,22 (Μ, 2Η), 4,44 (τ, 0=7,53 Гц, 2Η), 4,90 (кв, 0=9,20 Гц, 2Η) , 5,47 (с, 2Η), 6,58 (с, ΙΗ), 7,23 (Д, 0=8,53 Гц, ΙΗ), 7,46 (Д, 0=5,27 Гц, ΙΗ) , 8,05 (д, 0=8,53 Гц, ΙΗ) , 8,33 (д, 0=5,27 Гц, ΙΗ), 8,51 (с, ΙΗ) ЪСМЗ ΐϊΐ/ζ = 502 (Μ+Η) +	0,84	>119028
Ρ53	Ν	С1	СН	Η		_,(>	Ν	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф.) δ м.д. 0,83-1,01 (м, 2Η) , 1, 02-1,22 (μ, 2Η) , 1,78-2,08 (μ, 2Η) , 2,55 (τ, 0=7,3 Гц, 2Η) , 3,00-3,15 (μ, ΙΗ), 4,36 (τ, 0=7,2 Гц, 2Η), 5,36 (с, 2Η) , 6,57 (с, ΙΗ) , 7,20 (д, 0=8,5 Гц, ΙΗ) , 7,29 (д, 0=5,3 Гц, ΙΗ) , 8,02 (д, 0=8,5 Гц, ΙΗ), 8,26 (д, 0=5,0 Гц, ΙΗ) , 8,41 (с, ΙΗ)	15,849	>6232
Ρ54	Ν	С1	СН	Η	X	1	Ν	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,89-2,03 (μ, 2Η), 2,54 (τ, 0=7,4 Гц, 2Η) , 4,37 (τ, 0=7,4 Гц, 2Η) , 4,91 (дд, 0=9,5 Гц, 2Η) , 5,46 (с, 2Η) , 6,52 (с, ΙΗ) , 7,21 (Д, 0=8,5 Гц, ΙΗ), 7,45 (д, 0=5,3 Гц, ΙΗ) , 8,03 (д, 0=8,8 Гц, ΙΗ), 8,33 (д, 0=5,3 Гц, ΙΗ) , 8,51 (с, ΙΗ)

- 22 025402

Таблица 3

	Структура	ХН ЯМР	тет активность ЕС50 <нМ)	$Т СС50/ЕС50
Р24		N ЯМР (300 МГц, ДМС0-с16) δ м.д. 0,96 (м, Я=3,29 Гц, 2Н), 1,09 (м, Л=5,12 Гц, 2Н), 1,87 (квин, 3=7,87 Гц, 2Н), 2,33 <м, Я=5,12 Гц, 2Н) , 3,04 (ТТ, 3=7,04, 3,57 Гц, ΙΗ), 4,41 (τ, 3=7,50 Гц, 2Н), 5, 27-5, 37 (м, 2Н) , 6, 29-6, 35 (м, 1Н) , 7,34 (дд, 3=5,49, 2,20 Гц, ΙΗ), 7,56 (д, 3=5,85 Гц, 1Н), 7,89 (дд, σ=5,31, 1,65 Гц, 1Н), 8,21 (д, 3=1,00 Гц, 1Н) , 8,71 (с, 1Н)	0, 17	>589061
Р44		ХН ЯМР (400 МГц, ДМС0-с16) δ М.Д. 0,94 (м, Я=2,7б Гц, 2Н), 1,06 (м, 3=5,27 Гц, 2Н), 1,52-1,79 (м, 4Н) , 2,97 (тт, 3=6,84, 3,33 Гц, 1Н), 4,24-4,52 (Μ, 4Н), 5,33 (С, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 7,19 (д, 3=8,53 Гц, 1Н), 7,33 (с, ΙΗ), 8,01 (д, 3=8,53 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н>	17,908	620

1. Соединение формулы 1а или его стереохимически изомерная форма

Claims (18)

1. Формула 1а где каждый X независимо обозначает С или Ν, причем по меньшей мере один X обозначает Ν;

   Υ обозначает С или Ν;

   Κι присутствует, когда X обозначает С, и Κι выбран из группы Н, ОН, галогена и С1-С₆алкокси;

   К₂ выбран из группы, состоящей из Н и галогена;

   К₃ обозначает -(СК₈К₉)_П-К₁₀;

   К₄ выбран из группы, состоящей из С₃-С₇циклоалкила, СН₂СР₃ или 4-6-членного насыщенного кольца, содержащего атом кислорода;

   К₅ присутствует, когда Υ обозначает С, и выбран из группы, состоящей из Н и галогена;

   К₅ отсутствует, когда Υ обозначает Ν; η означает целое число от 2 до 6;

   К8 и К9, каждый независимо, выбран из Н, С1-С6алкила;

   К₁₀ выбран из группы, состоящей из Н, С1-С₆алкила, ОН, СН Р, СР₃, С00К₈, 80₂К₈.
2. 2. Соединение по п.1, в котором К4 выбран из группы, состоящей из С₃-С₇циклоалкила или 4-6членного насыщенного кольца, содержащего атом кислорода.
3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором К1 выбран из группы, состоящей из Н, галогена.
4. 4. Соединение по п.1, 2 или 3, в котором К1 в пара- или мета-положении по отношению к Ν-К выбран из группы, состоящей из Н, галогена, а все другие К₁ обозначают Н.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором К! выбран из группы, состоящей из брома и хлора.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором К₂ выбран из группы, состоящей из Н и I.
7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором К₃ включает цепь -(СК₈К₉)_П, в которой К₈ и К₉ обозначают Н и η равен 2-4.
8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К₁₀ выбран из группы, состоящей из Р, СР₃, ОН, 80₂К₈ и ΟΝ, причем К₈ предпочтительно обозначает метил.
9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором К₄ обозначает С₃-С₇циклоалкил, предпочтительно циклопропил.
10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором К₄ обозначает оксетан-3-ил.
11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, в котором Υ обозначает Ν.
12. 12. Соединение по любому из пп.1-10, в котором К₅ обозначает галоген.
13. 13. Соединение по любому из пп.1-10, в котором Υ обозначает С и К₅ обозначает Р.
14. 14. Соединение по любому из пп.1-10, в котором К₅ обозначает Н.
15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-14 в качестве лекарственного средства для ингибирования репликации респираторного синцитиального вируса (К8У).
16. 16. Фармацевтическая композиция для ингибирования репликации респираторного синцитиального вируса (К8У), содержащая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14.

    - 23 025402
17. 17. Способ получения фармацевтической композиции по п.16, включающий смешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-14.
18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для ингибирования репликации респираторного синцитиального вируса (К8У).