EA012845B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая зофеноприл и hctz, для лечения гипертензии - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая зофеноприл и hctz, для лечения гипертензии Download PDFInfo
- Publication number
- EA012845B1 EA012845B1 EA200501781A EA200501781A EA012845B1 EA 012845 B1 EA012845 B1 EA 012845B1 EA 200501781 A EA200501781 A EA 200501781A EA 200501781 A EA200501781 A EA 200501781A EA 012845 B1 EA012845 B1 EA 012845B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- zofenopril
- pharmaceutical composition
- composition according
- polymorphic modification
- tablets
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к пероральным лекарственным формам, содержащим кальциевую соль зофеноприла, в частности к твердым пероральным лекарственным формам, содержащим комбинацию полиморфной модификации А зофеноприла, по существу, без примеси полиморфной модификации В, и гидрохлортиазида (HCTZ), и к способам их получения.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к пероральным лекарственным формам, содержащим кальциевую соль зофеноприла, в частности к твердым пероральным лекарственным формам, содержащим комбинацию полиморфной модификации А зофеноприла, по существу без примеси полиморфной модификации В, и гидрохлортиазида (ΗΟΤΖ), и к способам их получения.
Лекарственные формы по изобретению обладают хорошей стабильностью и могут быть эффективно использованы в лечении пациентов, страдающих от гипертензии.
Предшествующий уровень техники
Известно, что кальциевая соль зофеноприла [(489-(28)-3-(бензоилтио))-2-метилпропионил-4(фенилтио)-Ь-пролина], ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), первоначально описанная в И84316906, эффективна в лечении эссенциальной гипертензии легкой и средней степени тяжести и хорошо переносится.
В ЕР 1102745 предложен синтетический способ получения полиморфной модификации А кальциевой соли зофеноприла, по существу без примеси полиморфной модификации В.
Ηί,'ΤΖ представляет собой очень хорошо известный диуретический агент, обычно используемый в комбинации с другими активными веществами, в частности, с ингибиторами АПФ, для снижения гипертензии. Хотя многие из этих комбинаций не показали синергетического эффекта, они обычно демонстрируют улучшенную эффективность по сравнению с монотерапиями с применением каждого отдельного компонента.
Комбинацию Ηί,'ΤΖ с зофеноприлом до сих пор собственно не исследовали. Было показано, что она эффективна у крыс (1. Сатбюуакс. Рйатшасо1. 1989, 13(6), 887-894), но нет никаких подтверждений ее воздействий на людей. В частности, нет никаких указаний на взаимосвязь между относительной концентрацией этих двух активных веществ и их фармакологическими эффектами. Поэтому было трудно определить, могла ли такая комбинация оказывать какое-либо полезное благоприятное воздействие.
Кроме того, в литературе не смогли найти ни одного указания на важность использования конкретной кристаллической формы зофеноприла. Нестабильность зофеноприла при хранений объясняется, вероятно, присутствием двух тиогрупп в его молекуле. Поэтому приготовление стабильной композиции, содержащей зофеноприл, представляет собой задачу, пользующуюся большим спросом.
Описание изобретения
Согласно изобретению предложена стабильная при хранении фармацевтическая композиция, содержащая ΗСΤΖ в сочетании с зофеноприлом или одной из его солей, для лечения гипертензии легкой и средней степени тяжести.
Фармацевтическая композиция по изобретению пригодна для перорального введения, предпочтительно в форме твердых желатиновых капсул и более предпочтительно в форме таблеток (таблетки зофеноприла кальция были зарегистрированы в Европе в 2000 г.) и показана для лечения гипертензии легкой и средней степени тяжести. Стабильная твердая пероральная лекарственная форма по изобретению содержит:
а) количество зофеноприла или одной из его солей более 10 мас.%, предпочтительно от 12 до 16%, исходя из общей массы твердой пероральной формы,
б) количество ΗСΤΖ более 4%, предпочтительно от 5 до 7% от общей массы твердой пероральной формы,
в) фармацевтически приемлемые добавки, подходящие для приготовления твердых пероральных лекарственных форм.
В предпочтительном воплощении изобретения твердая пероральная лекарственная форма содержит в качестве активных ингредиентов:
а) стандартную дозу 30 мг кальциевой соли зофеноприла;
б) стандартную дозу примерно 12,5 мг гидрохлортиазида.
В особенно предпочтительном воплощении изобретения твердая лекарственная форма содержит полиморфную модификацию А кальциевой соли зофеноприла, по существу без примеси полиморфной модификации В. Как описано в ЕР1102745, выражение полиморфная модификация А зофеноприла кальция, по существу без примеси полиморфной модификации В означает полиморфную модификацию А зофеноприла кальция, в которой концентрация полиморфной модификации В составляет менее 15%, предпочтительно менее 7%.
Твердые лекарственные формы по настоящему изобретение, в частности таблетки, могут быть получены следующим образом:
1) зофеноприл или его соль и ΗСΤΖ просеивают с кукурузным крахмалом в смеси с частью эксципиентов: моногидратом лактозы и микрокристаллической целлюлозой;
2) влажную грануляцию осуществляют распылением раствора гипромеллозы в очищенной воде (гранулирующий раствор). Грануляцию распылением в псевдоожиженном слое используют для улучшения сыпучести прессуемой смеси относительно прямого прессования;
3) после сушки добавляют оставшиеся порции моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы, а также безводный коллоидный диоксид кремния и стеарат магния;
- 1 012845
4) ядра таблеток массой 235 мг изготавливают на таблеточном прессе с использованием 9 мм прессустройств с разделительной насечкой на одной стороне;
5) на ядра затем наносят оболочку до средней массы 240 мг.
Твердая пероральная лекарственная форма по изобретению может содержать традиционные добавки. В композиции в виде таблетки могут быть использованы такие агенты для таблетирования, как разрыхлители, связывающие вещества, покрывающие агенты, смазывающие вещества, скользящие вещества, разбавители, пластификаторы и другие агенты. Предпочтительно, разрыхлитель представляет собой кукурузный крахмал, связывающее вещество выбрано из микрокристаллической целлюлозы и гипромеллозы, скользящее вещество представляет собой безводный коллоидный диоксид кремния, разбавитель выбран из микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы, смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
Покрытые пленкой таблетки, полученные согласно описанному способу, могут быть упакованы в непрозрачные покрытые слоем РУЭС (поливинилиденхлорида) (40 г/м2) твердые РУС (поливинилхлоридные) блистерные полоски, герметически закрытые алюминиевой фольгой.
Описанная твердая композиция демонстрирует прекрасную стабильность при хранении в различных условиях. Характеристики таблетки, включая скорость растворения, по существу не изменяются после хранения. В отличие от этого, с похожими препаратами, содержащими только зофеноприл кальция, то есть без ΗΟΤΖ. наблюдали постепенное снижение скорости растворения после хранения в течение 3 и 6 месяцев при 40°С и 75% относительной влажности (КН). Эти данные показывают, что присутствие ΗΟΤΖ неожиданно улучшает стабильность препарата, делая его более подходящим для применения в терапии. Кроме того, фотостабильность таблеток, содержащих зофеноприл кальция и НСΤΖ, была еще больше, чем та, которую наблюдали с таблетками, содержащими только зофеноприл кальция.
Комбинация зофеноприла или одной из его солей, предпочтительно кальциевой соли, с НСΤΖ по изобретению исследовали на пациентах-людях, страдающих от гипертензии легкой и средней степени тяжести, получающих монотерапии зофеноприлом и НСΤΖ для сравнения. Данные, полученные от группы из 10 пациентов, показывают, что комбинация этих двух веществ оказывает совместное воздействие. Дополнительные данные показывают, что комбинации НСΤΖ и полиморфной модификации А зофеноприла кальция, по существу без примеси полиморфной модификации В, оказывают несколько более сильное воздействие на снижение гипертензии по сравнению с комбинациями НСΤΖ и полиморфной модификации В кальциевой соли зофеноприла.
Для цели настоящего изобретения препараты полиморфной модификации В кальциевой соли зофеноприла могут содержать 20% или меньше полиморфной модификации А и получены способом, аналогичным тому, который описан в ЕР1102745.
Примеры
Пример 1: Зофеноприл кальция (полиморфная модификация А, по существу без примеси полиморфной модификации В), ΗΟΤΖ, моногидрат лактозы (40% от общей массы), микрокристаллическую целлюлозу (63% от общей массы), кукурузный крахмал просеивали все вместе для удаления каких-либо агрегатов: влажная грануляция включала распыление жидкости для грануляции, состоящей из раствора гипромеллозы в очищенной воде. Гранулят сушили и после просеивания добавляли моногидрат лактозы (60% от общей массы), микрокристаллическую целлюлозу (37% от общей массы) и безводный коллоидный диоксид кремния. После перемешивания добавляли стеарат магния, и конечную смесь использовали для изготовления ядер таблеток массой 235 мг таблеточным прессом с использованием 9 мм прессустройств с разделительной насечкой на одной стороне. На ядра затем наносили оболочку до средней массы 240 мг. Конечная композиция имеет следующий состав:
- 2 012845
Лекарственное
Лекарственное
Разрыхлитель
Скользящее
Смазывающее
ОБЩАЯ МАССА
Микрокристаллическая целлюлоза
Активные вещества
Зофеноприл кальция (полиморфная модификация А)
Гидрохлортиазид
Моногидрат лактозы
Кукурузный крахмал
Г ипромеллоза
Диоксид кремния безводный коллоидный
Стеарат магния
-Г ипромеллоза
-Диоксид титана
-Макрогол 40С
- Красный железооксидныи пигмент
Макрогол 6000
ОБЩАЯ МАССА
КОНЕЧНАЯ МАССА
ДОЗОВЫЙ (ипМ:) И % СОСТАВ | |
Количество на таблетку [мг] | % от массы ядра |
Перед заключительным нанесением оболочки таблетки показали остаточную влажность 3-4%, среднюю массу 235 +- 4 мг, прочность на сжатие 50-110 Н, истираемость не более 0,5% и время распада не более 10 мин.
Пример 2. Тест на стабильность
Таблетки, полученные согласно примеру 1, программировали на условия длительного (24 и 36 месяцев), промежуточного (12 месяцев) и ускоренного (6 месяцев) хранения. Эти исследования проводили с опытными партиями и промышленными партиями. Опытные партии исследовали в условиях длительного (25°С ± 2°С; 60% КН ± 5%) и ускоренного (40°С ± 2°С, 75% КН ± 5%) хранения; тогда как промышленные партии исследовали в условиях длительного (25°С±2°С; 60% КН ± 5%), промежуточного (25°С±2°С; 60% КН ± 5%) и ускоренного (40°С±2°С, 75% КН ± 5%) хранения.
Кроме того, для того чтобы определить необходимость защиты от света, проводили тест на фотостабильность покрытых пленкой таблеток, содержащих 30 мг зофеноприла кальция и 12,5 мг гидрохлорида.
Во всех исследованных условиях таблетки продемонстрировали хорошую стабильность и отсутствие уменьшения содержания зофеноприла кальция и гидрохлортиазида; все небольшие вариации в концентрации эксципиентов и примесей всегда соответствовали указанным срокам годности.
- 3 012845
Пример 3. Фотостабильность
Покрытые пленкой таблетки, содержащие 30 мг зофеноприла кальция и 12,5 мг гидрохлорида, демонстрируют лучшую фотостабильность по сравнению с таблетками, содержащими только зофеноприл кальция (согласно 1СН инструкции СРМР/1СН/279/95, условия облучения 485 Вт-ч/м2 для УФ (ультрафиолетового) излучения и 1,2х106 лк х ч (1хЪ) для излучения в видимой области спектра)
Опыт [%] Общее количество известных примесей[%] не- облученные не- облученные облученные облученные
Зофеноприл-Са, | 100,3 | 97,6 | 0,11 | 0,25 |
таблетки 7,5 мг | ||||
Зофеноприл-Са, | 98,1 | 96,8 | 0,13 | 0,36 |
таблетки 30 мг | ||||
таблетки зофеноприл- | 99,9 | 99,6 | 0,12 | 0,11 |
Са 30 мг/ΗΟΤΖ 12,5 мг, партия 110698
Пример 4. Тест на растворение
Тест на растворение представляет собой непрямое измерение биодоступности продукта, параметр, который должен быть определен в пероральных лекарственных формах. Была установлена норма растворения О не менее 75% от заявленного количества каждого лекарственного вещества через 45 мин. Тест проводили согласно способу <2.9.3> Европейской фармакопеи на шести таблетках, индивидуально покрытых пленкой. Тест на растворение проводили на таблетках, только что полученных согласно примеру 1, и на таблетках, используемых для тестов на стабильность.
Для сравнения одновременно тестировали таблетки, приготовленные согласно способу, аналогичному способу из примера 1, но содержащие в качестве активного вещества только зофеноприл кальция.
Растворение [месяцев] хранения при 40°С/75% РН [% зофеноприла через 45 мин] 0 3 6
Зофеноприл-Са, таблетки 30 мг | 98,0 | 74,5 | 71,8 |
Зофеноприл-Са, таблетки 15 мг | 99,8 | 63,9 | 45,5 |
Таблетки зофеноприл-Са 30 мг/ | 99,2 | 101,8 | 104,2 |
НСТг 12,5 мг, партия 105981 | |||
Таблетки зофеноприл-Са 30 мг/ | 96,9 | 99,9 | 101,1 |
ΗΰΤΖ 12,5 мг, партия 205981 | |||
Таблетки зофеноприл-Са 30 мг/ | 99,8 | 99,9 | 100,5 |
ΗΟΤΖ 12,5 мг, партия 110698
Таблетки из примера 1 сохраняют похожий профиль растворения после хранения в заданных условиях, тогда как таблетки только с зофеноприлом кальция демонстрируют пониженные скорости растворения.
Активность
Антигипертензивный эффект комбинации из примера 1 был протестирован в отношении каждого отдельного компонента в той же терапевтической дозе и относительно комбинации, содержащей 30 мг полиморфной модификации В зофеноприл кальция и 12,5 мг НСТ2.
Всего 24 пациента с гипертензией легкой и средней степени тяжести получали лечение один раз в сутки (утром) в течение шести недель.
Кровяное давление измеряли сфигмоманометром (24 ± 2 ч после последнего приема лекарства).
В следующей таблице суммированы результаты в показателях снижения диастолического и систолического кровяного давления (ДКД и СКД) относительно исходного уровня.
Среднее изменение ДКД и СКД после последнего лечения в сравнении с исходным уровнем лечебной группы:
- 4 012845
Зофеноприл 30 мг п=7 | ΗΟΤΖ 12,5 мг п=5 | Пример 1 п=9 | полиморфная модификация В зофеноприла 30 мг + ΗΟΤΖ 12,5 мг, п=3 | |
Изменение ДКД (мм рт. ст.) | -9,4 | -8,6 | -12,4 | -11,2 |
Изменение СКД (мм рт. ст.) | -11,2 | -10,8 | -18,6 | -16,2 |
Было обнаружено, что 30 мг кальциевой соли зофеноприла в виде полиморфной модификации А в сочетании с 12,5 мг гидрохлортиазида подходят для более эффективного лечения гипертензии. В указанных дозировках активных агентов кальциевая соль зофеноприла более эффективна в снижении повышенного кровяного давления до нормальных уровней при использовании в комбинации с НСТУ в сравнении с монотерапией зофеноприлом. Более того, при введении гидрохлортиазида в комбинации с кальциевой солью зофеноприла в виде полиморфной модификации А, эта комбинация более эффективна по сравнению с комбинацией, содержащей кальциевую соль зофеноприла в виде полиморфной модификации В в той же дозе.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция в виде твердой пероральной лекарственной формы, содержащая:а) эффективное количество зофеноприла или его соли при условии, что указанное количество составляет более 10 мас.% от общей массы твердой пероральной формы;б) эффективное количество 11СТУ (гидрохлортиазида) при условии, что указанное количество составляет более 4 мас.% от общей массы твердой пероральной формы;в) фармацевтически приемлемые эксципиенты.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая зофеноприл или одну из его солей в количествах от 12 до 16 мас.% и ИСТУ в количествах от 5 до 7 мас.%.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая кальциевую соль зофеноприла.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая полиморфную модификацию А кальциевой соли зофеноприла, по существу без примеси полиморфной модификации В.
- 5. Фармацевтическая композиция по п.4, содержащая 30 мг полиморфной модификации А кальциевой соли зофеноприла и 12,5 мг ИСТУ на стандартную лекарственную форму.
- 6. Фармацевтическая композиция по пп.1-5 для лечения гипертензии у людей.
- 7. Способ приготовления фармацевтической композиции по пп.1-6, включающий:а) просеивание зофеноприла или его солей и ИСТУ в смеси с кукурузным крахмалом и частью эксципиентов;б) подвергание смеси со стадии (а) грануляции распылением в псевдоожиженном слое с использованием раствора гипромеллозы в очищенной воде в качестве гранулирующей жидкости;в) добавление после сушки оставшейся порции моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы вместе с безводным коллоидным силикагелем и стеаратом магния, иг) изготовление ядер таблеток массой 235 мг на таблеточном прессе с использованием 9 мм прессустройств с разделительной насечкой на одной стороне.
- 8. Способ по п.7, дополнительно включающий нанесение оболочки на таблетки до средней массы 240 мг на стандартную дозу.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EA200501781A EA012845B1 (ru) | 2005-12-09 | 2005-12-09 | Фармацевтическая композиция, содержащая зофеноприл и hctz, для лечения гипертензии |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EA200501781A EA012845B1 (ru) | 2005-12-09 | 2005-12-09 | Фармацевтическая композиция, содержащая зофеноприл и hctz, для лечения гипертензии |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200501781A1 EA200501781A1 (ru) | 2007-06-29 |
EA012845B1 true EA012845B1 (ru) | 2009-12-30 |
Family
ID=41263879
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200501781A EA012845B1 (ru) | 2005-12-09 | 2005-12-09 | Фармацевтическая композиция, содержащая зофеноприл и hctz, для лечения гипертензии |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
EA (1) | EA012845B1 (ru) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
US6515012B2 (en) * | 1998-08-04 | 2003-02-04 | Menarini Ricerche S.P.A. | Process for the preparation of zofenopril calcium salt |
RU2229298C1 (ru) * | 2003-02-13 | 2004-05-27 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Фармацевтическая композиция, обладающая сердечно-сосудистым действием, и способ ее получения |
-
2005
- 2005-12-09 EA EA200501781A patent/EA012845B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
US6515012B2 (en) * | 1998-08-04 | 2003-02-04 | Menarini Ricerche S.P.A. | Process for the preparation of zofenopril calcium salt |
RU2229298C1 (ru) * | 2003-02-13 | 2004-05-27 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Фармацевтическая композиция, обладающая сердечно-сосудистым действием, и способ ее получения |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
AZHGIKHIN I.S. Tekhnologiya lekarstv. Moskva, Meditsina, 1975, s. 337-338, 341-343 * |
ZADIONCHENKO V.S. i dr. Ingibitory angiotenzinprevraschayuschego fermenta v kardiologicheskoy praktike: zofenopril-novye vozmozhnosti i perspektivy, Arterial'naya gipertenziya, t. 11, Ôäû 4, 2005, str. 1, 9, 10 [Naydeno 05.05.2006]. Naydeno v internet: <URL:http://www.consiliurnmedicum.com./media/gyper/05_04/228.shtml * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA200501781A1 (ru) | 2007-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2298418C2 (ru) | Комбинация по меньшей мере двух соединений, выбранных из групп антагонистов at1-рецептора или ингибиторов асе (ангиотензинпревращающий фермент), или ингибиторов hmg-coa-редуктазы (бета-гидрокси-бета-метилглутарил-кофермент-а-редуктаза) | |
EP1309317B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate | |
EP2033633A2 (en) | Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure | |
RU2401109C2 (ru) | Таблетированный препарат с замедленным высвобождением для вертиго | |
ES2435240T3 (es) | Composiciones de dosis fija farmacéuticas sólidas que comprenden irbesartán y amlodipina, su preparación y su aplicación terapéutica | |
CZ117396A3 (en) | Novel pharmaceutical composition containing ace inhibitor ramipril and dyhydropyridine compound | |
IE61173B1 (en) | Stabilized medicinal substances, a process for the preparation thereof, and stable medicinal formulations | |
SK163998A3 (en) | Pharmaceutical compositions | |
MXPA05006513A (es) | Farmaco solido para uso oral. | |
NO342977B1 (no) | Racecadotriltablett, fremgangsmåte for fremstilling av slike og slike tabletter for behandling av diaré | |
US20080268049A1 (en) | Stable Solid Dosage Forms of Amlodipine and Benazepril | |
EP2538924B1 (en) | Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation | |
US20160008328A1 (en) | Stable Pharmaceutical Package Comprising Azilsartan Medoxomil | |
CN107206011B (zh) | 包括雷洛昔芬以及维生素d或其衍生物的复合胶囊 | |
KR102022694B1 (ko) | 약학 조성물 | |
WO2008132756A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of ramipril | |
EA011569B1 (ru) | Таблетка с контролируемым высвобождением бетагистина | |
EA012845B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая зофеноприл и hctz, для лечения гипертензии | |
TW202220642A (zh) | 三苯基鈣敏感性化合物之調配物 | |
CN110913843B (zh) | 药物组合物 | |
AU2007355452B2 (en) | Improved pharmaceutical formulation containing an HMG-CoA reductase inhibitor and method for the preparation thereof | |
EP1906931B1 (en) | Improved pharmaceutical composition containing ace inhibitor and method for the preparation thereof | |
KR20120120519A (ko) | 나이아신 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법 | |
RU2287328C2 (ru) | Твердый препарат с высоким всасыванием | |
KR102066832B1 (ko) | 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인습성 및 용출률이 향상된 제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ND4A | Extension of term of a eurasian patent |