TW202220642A

TW202220642A - 三苯基鈣敏感性化合物之調配物

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Publication number: TW202220642A
Application number: TW110128669A
Authority: TW
Inventors: 烏瑪辛哈; 阿南特斯里達; 莉娜普拉薩德; 阿里柯梅力
Original assignee: 美商柯西立提克斯療法有限公司
Priority date: 2020-08-04
Filing date: 2021-08-04
Publication date: 2022-06-01
Also published as: WO2022031666A1; US20220040112A1; BR112023002107A2; US20240074978A1; JP2023536667A; EP4192438A1; AR123147A1; AU2021320147A1; CA3188044A1; KR20230106582A; MX2023001438A; IL300285A; CN116648243A

Abstract

本發明提供用於治療體染色體顯性低鈣血症(ADH)之包括三苯基鈣敏感性化合物之錠劑調配物，其中該化合物由式(I)表示：

Description

三苯基鈣敏感性化合物之調配物

體染色體顯性低鈣血症1型(ADH1)係由導致低鈣血症之鈣敏感受體(CaSR)基因之活化突變引起之全身性鈣穩態之罕見疾患(Hannan等人，Human Molecular Genetics, 2012, 21 (12)，第2768至2778頁；及Hofer等人，Nature Reviews: Molecular Cell Biology, 2003, 4 (7)，第530至538頁)。該CaSR藉由控制應血鈣含量變化而引起的甲狀旁腺激素(PTH)分泌及尿鈣排泄而在調節全身性鈣穩態中發揮主導作用(Hofer等人，Nature Reviews: Molecular Cell Biology, 2003；及Gunn等人，Ann. Clin. Biochem., 2004, 41 (Pt 6):第441至58頁)。CaSR之負變構調節劑(所謂之鈣敏感性藥劑)可表示針對ADH1之潛在靶向療法。

ADH1之盛行率尚未確定且先前已估計ADH1的盛行率為1/70,000 (Gunn等人，Ann. Clin. Biochem., 2004)或3.9/100,000 (Dershem等人，Am. J. Hum. Genet., 2020)；然而，該疾病經美國國立衛生研究院(NIH)罕見病研究辦公室(遺傳及罕見疾病(GARD)編號：2877)及Orphanet (Orpha編號：428)認定為罕見疾病。

ADH1之特徵在於不同程度之具有異常低含量之甲狀旁腺激素(PTH)之低鈣血症、高磷酸鹽血症及通常伴有持續性高鈣尿症之低鎂含量(Roszko等人，Frontiers in Physiology, 2016, 7，第458頁)。低鈣血症的最常見症狀包括感覺異常、肌肉痙攣、痛痙、強直性痙攣及口周麻木，且可具有不同強度，包括誘發癲癇發作。低鈣血症亦可表現為喉痙攣、神經肌肉應激性、認知障礙、人格障礙、延長QT間隔、模擬心肌梗死之心電圖變化，及/或心臟衰竭。

在ADH1病患中，發生低鈣血症主要由於CaSR對細胞外離子鈣之敏感性增加，此抑制iPTH分泌並導致1,25-二羥基維生素D3含量降低(減少腸道對鈣之吸收)及腎中鈣重吸收含量降低(導致高鈣尿症)。高鈣尿症基於以下兩種機制增加：減少PTH介導之自初級腎濾液之鈣重吸收，並進一步減少突變之CaSR曝露於高鈣濃度之遠端腎小管中之鈣重吸收。此外，使用口服鈣及鈣化三醇(例如，1,25-二羥基維生素D3)增補劑之標準治療趨於惡化與長期發病率相關聯之高鈣尿症，諸如腎結石、腎鈣沈積病及可進展為腎衰竭之慢性腎病(Khan等人，European Journal of Endocrinology, 2018；及Li等人，Clinical Interventions in Aging, 2018, 13，第2443至2452頁)。

出於此原因，操控ADH1之共識方法係平衡鈣及鈣化三醇之口服增補劑與腎鈣化、腎結石及腎衰竭之已知高風險(Roszko等人，Frontiers in Physiology, 2016)。此意謂醫療保健提供者必須幫助病患找到可維持最低血清鈣濃度可與症狀緩解相容之方案來最小化高鈣尿症。有時添加噻嗪類利尿劑，因為其等具有適度降低尿鈣之效應。

在ADH1個體中用PTH (1-34)進行實驗治療可糾正血清鈣但不消除高鈣尿症(Winer等人，The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2012, 97 (2)，第391至399頁；Winer等人，The Journal of Pediatrics, 2014, 165 (3), 556-63；及Gafni等人，Journal of Bone and Mineral Research, 2015, 30 (11)，第2112至2118頁)。外源性PTH(1-84)經批准用於低甲狀旁腺功能症之孤兒適應症，但支持批准之已確診低甲狀旁腺功能症病患之臨床研究排除由於鈣敏感受體突變引起之低甲狀旁腺功能症之病患(Chomsky等人，World Journal of Surgery, 2018, 42 (2)，第431至436頁；及Natpara產品插頁)。

三苯基鈣敏感性化合物係指如美國專利第7,304,174號中揭示及由下式表示之一類具有鈣敏感受體拮抗作用之化合物：

，其中R ^2″係C _1-6烷基；R ^4″係甲基或環丙基；R ^6″係鹵素原子或C _1-6烷基；及R ^7″係氫原子、鹵素原子、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基或鹵基C _1-6烷基、其光學活性形式、其醫藥上可接受之鹽或其鹽之光學活性形式。特別地，該三苯基鈣敏感性化合物係由式(I)表示：

(I)，其溶劑合物、水合物、醫藥上可接受之鹽，或其組合。在某些實施例中，式(I)化合物係由下式表示之CLTX-305：

。

可證明式(I)化合物或CLTX-305係僅靶向ADH1病患中鈣穩態改變之潛在發病機制之療法，其中重置CaSR 「設定點」可使血清鈣正常化，而口服增補劑之需求最小且不增加醫源性慢性高鈣尿症之風險。

因此，需開發包括式(I)化合物(特別地CLTX-305)之調配物，其可經口投與以治療ADH1。

本發明提供包括鈣敏感受體拮抗作用(諸如本文提供之式(I)化合物)之調配物。本發明亦提供使用本文提供之調配物治療ADH1之方法。

因此，在第一態樣中，本發明提供錠劑調配物。該錠劑調配物包括： a)由式(I)表示之化合物：

(I)，其溶劑合物、水合物、醫藥上可接受之鹽，或其組合；及 b)一或多種醫藥上可接受之賦形劑，其等選自一或多種填充劑、一或多種助滑劑、一或多種崩解劑、一或多種表面活性劑、一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑，及其組合，其中該化合物之存在量係以無鹽且無水計至少約12重量%。

在第二態樣中，本發明提供在所有劑量強度中呈常見摻合調配物形式之錠劑調配物。該常見摻合錠劑調配物包括： a)由下式表示之CLTX-305：

；及 b)七種或更多種醫藥上可接受之賦形劑，其等包含第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中： CLTX-305之存在量係約13%至約30重量%；該第一填充劑係甘露醇；該第二填充劑係微晶纖維素；該助滑劑係膠體二氧化矽；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉；該表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯包含蔗糖棕櫚酸酯；該黏合劑係羥丙基甲基纖維素；該潤滑劑係硬脂酸鎂；及化合物之重量與七種或更多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率在兩種或更多種劑量強度中係恆定。

在第三態樣中，本發明提供治療體染色體顯性低鈣血症1型(ADH)之方法。該方法包括對有需要個體投與有效量之本文提供之錠劑調配物，諸如包含以下之錠劑調配物：式(I)化合物或其溶劑合物、水合物、醫藥上可接受之鹽，或其組合(例如，CLTX-305)；及一或多種醫藥上可接受之賦形劑，其等選自一或多種填充劑、一或多種助滑劑、一或多種崩解劑、一或多種表面活性劑、一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑，及其組合，其中該化合物之存在量係以無鹽且無水計至少約12重量%。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2020年8月4日申請之美國臨時申請案第63/061,050號之優先權，該案係出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。 I. 綜述

本發明提供包括式(I)三苯基鈣敏感性化合物或其溶劑合物、水合物、醫藥上可接受之鹽，或其組合(例如，CLTX-305)之錠劑調配物，其中該調配物可為常見摻合調配物且其中該化合物與一或多種賦形劑之比率可在一系列劑量強度中維持恆定。例如，在一些實施例中，含有約14.3% CLTX-305之調配物可成功製備成錠劑。各種劑量強度(例如，每個錠劑10毫克(mg)、30 mg及60 mg CLTX-305)滿足經口調配物之必要穩定性及藥物動力學要求。本文提供之錠劑調配物可非常適用於對人類及相似動物個體經口投與以治療體染色體顯性低鈣血症1型(ADH1)。 II. 定義

除非另有明確指示，否則本文使用之所有技術及科學術語具有與如由熟習本發明相關技術之一般技術者通常瞭解之含義相同之含義。另外，與本文描述之方法或材料相似或等效之任何方法或材料可用以實踐本文描述之組合物及方法。出於本發明之目的，定義下列術語。

「錠劑」係指具有或不具有包衣之固體醫藥調配物。術語「錠劑」亦係指具有一、二、三或甚至更多層之固體醫藥調配物，其中前文提及類型之錠劑中之各者可具有或不具有一或多個包衣。在一些實施例中，本發明之錠劑可藉由碾壓或此項技術中已知的其他合適方式製備。術語「錠劑」亦包含迷你、融化、可咀嚼、泡騰及口腔崩解之錠劑。在一些實施例中，本文提供之錠劑包括CLTX-305及一或多種醫藥上可接受之賦形劑，其等選自一或多種填充劑、一或多種黏合劑、一或多種助滑劑、一或多種崩解劑、一或多種表面活性劑、一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑，及其組合。在一些實施例中，本文提供之錠劑進一步包含包衣劑。出於計算錠劑調配物之重量百分比之目的，包衣劑之量不包括在計算中。即，本文報告之重量百分比係無包衣錠劑之重量百分比。

「醫藥上可接受之賦形劑」係指有助於對個體投與活性劑及/或由該個體吸收活性劑之物質。適用於本發明中之醫藥上可接受之賦形劑包括(但不限於)黏合劑、填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、矯味劑及著色劑。

「投與」係指對個體治療性提供調配物(諸如藉由經口投與)。

「病患」或「個體」係指罹患或傾向於患有可藉由投與如本文提供之醫藥組合物治療之疾病或病症之活生物體。非限制性實例包括人類、非人類靈長類動物(例如，猴)、山羊、豬、綿羊、奶牛、鹿、馬、牛、大鼠、小鼠、兔、倉鼠、豚鼠、貓、狗，及其他非哺乳動物。在一些實施例中，該個體為人類。

「治療有效量」係指適用於治療或改善確診疾病或病症，或適用於顯示可偵測治療或抑制效應之化合物或醫藥組合物之量。精確量將取決於治療目的、安全性及個體之反應，且將可由臨床醫師、藥劑師等確定(參見例如Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (第1至3卷，1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)；Pickar, Dosage Calculations (1999)；及Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2003，Gennaro編，Lippincott, Williams & Wilkins)。

「治療(Treat、treating及treatment)」係指成功治療或改善損傷、病理學或病症或其症狀之任何標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如症狀之減少；緩解；減輕或使得病患更耐受該損傷、病理學或病症；減緩退化或衰退之速率；使得退化終點非如此衰弱；及改善病患之身體或心理健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數，包括身體檢查、分析(例如，個體體液(諸如血液、血漿或尿液)之分析)、成像分析、神經精神病學檢查及/或精神評估之結果。

「約」意謂包括指定值之值範圍，一般技術者將認為該值範圍與該指定值合理相似。在一些實施例中，術語「約」意謂於使用此項技術中普遍可接受之量測之標準偏差內。在一些實施例中，約意謂擴展至該指定值之+/- 10%之範圍。在一些實施例中，約意謂該指定值。

「鹽」係指本發明之化合物之酸或鹼鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽之說明性實例係無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸及類似物)鹽及有機酸(乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及類似物)鹽。醫藥上可接受之鹼加成鹽之實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽，或相似鹽。應瞭解該等醫藥上可接受之鹽係無毒。有關合適之醫藥上可接受之鹽之另外資訊可參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，1985，Mack出版公司，Easton, Pa.，其係以引用之方式併入本文中。

「溶劑合物」係指本文提供之化合物或其鹽，其進一步包括化學計量或非化學計量的由非共價分子間力結合之溶劑。在該溶劑係水之情況下，該溶劑合物係水合物。

「水合物」係指與水分子複合之本文提供之化合物或其鹽。本發明之化合物或其鹽可與½水分子或1至10個水分子複合。

除非另有明確指示，否則式(I)化合物在錠劑調配物中之含量係基於以無鹽且無水計的式(I)化合物之標準化重量計算。即，式(I)化合物中之鹽及/或水含量不包括在計算中。 III. 調配物

本發明提供錠劑調配物。該錠劑調配物包括： a)由式(I)表示之化合物：

(I)，其溶劑合物、水合物、醫藥上可接受之鹽，或其組合；及 b)一或多種選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：一或多種填充劑、一或多種助滑劑、一或多種崩解劑、一或多種表面活性劑、一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑，及其組合，其中該化合物之存在量係以無鹽且無水計至少約12重量%。

在一些實施例中，本發明提供在各種劑量強度中呈常見摻合調配物形式之錠劑調配物。該常見摻合錠劑調配物包括： a)由式(I)表示之化合物：

(I)，其溶劑合物、水合物、醫藥上可接受之鹽，或其組合；及 b)一或多種選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：一或多種填充劑、一或多種助滑劑、一或多種崩解劑、一或多種表面活性劑、一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑，及其組合，其中該化合物之存在量係以無鹽且無水計至少約12重量%；及化合物之重量與一或多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率在兩種或更多種劑量強度中係恆定。

式(I)化合物可為呈醫藥上可接受之鹽形式、呈兩性離子形式或呈中性形式，其等中之任一者視需要呈溶劑合物或水合物形式。

在一些實施例中，式(I)化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽係由式(Ia)表示：

(Ia)，其中HX係醫藥上可接受之酸加成物。

可接受之酸加成鹽之實例包括彼等衍生自無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及類似物)的鹽，及衍生自有機酸(諸如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸，及類似物)的鹽。在一些實施例中，式(I)化合物係呈硫酸鹽形式。在一些實施例中，式(I)化合物係呈半硫酸鹽形式。

在一些實施例中，式(I)化合物之醫藥上可接受之鹼加成鹽係由式(Ib)表示：

(Ib)，其中M係鹼之醫藥上可接受之陽離子。

鹼加成鹽係可藉由使式(I)化合物之中性形式與足量之所需鹼(純或於合適之惰性溶劑中)接觸獲得。醫藥上可接受之鹼加成鹽之實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽，或相似鹽。在一些實施例中，式(I)化合物係其鈉鹽。

在一些實施例中，式(I)化合物係呈具有式(Ic)之兩性離子形式：

(Ic)。

在一些實施例中，式(I)化合物係呈中性形式。

在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中任一者之化合物係呈溶劑合物及/或水合物形式。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中任一者之化合物係呈水合物形式。

在一些實施例中，式(I)化合物係呈如由下式表示之CLTX-305之半水合物半硫酸鹽形式：

。

本文提供之錠劑調配物可呈一或多種劑量強度，其中式(I)化合物(例如，CLTX-305)之存在量係以無鹽且無水計至少約1毫克(mg)、約5 mg、約10 mg、約20 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg或更大。在一些實施例中，該式(I)化合物(例如，CLTX-305)於各錠劑中之存在量係以無鹽且無水計約1至約1000 mg、約1至約750 mg、約1至約500 mg、約1至約250 mg、約50至約1000 mg、約50至約750 mg、約50至約500 mg、約50至約250 mg、約100至約1000 mg、約100至約750 mg、約100至約500 mg、約100至約250 mg、約200至約1000 mg、約200至約750 mg、約200至約500 mg、約300至約1000 mg、約300至約750 mg、約300至約500 mg、約400至約1000 mg、約400至約750 mg、約500至約1000 mg、約500至約750 mg、約600至約1000 mg、約5至約250 mg、或約5至約100 mg，或於其中之任何合適範圍。在一些實施例中，該錠劑調配物係呈兩種或更多種不同之劑量強度。在一些實施例中，該式(I)化合物(例如，CLTX-305)於各錠劑中之存在量係以無鹽且無水計約5 mg、約10 mg、約30 mg、約60 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、或約1000 mg。在一些實施例中，該化合物(例如，CLTX-305)於各錠劑中之存在量係以無鹽且無水計約5 mg、約10 mg、約30 mg、約60 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、或約700 mg。

本文提供之錠劑調配物可呈一或多種劑量強度，其中CLTX-305之存在量係至少約1 mg、約5 mg、約10 mg、約20 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg或更大。在一些實施例中，CLTX-305於各錠劑中之存在量係約1至約1000 mg、約1至約750 mg、約1至約500 mg、約1至約250 mg、約50至約1000 mg、約50至約750 mg、約50至約500 mg、約50至約250 mg、約100至約1000 mg、約100至約750 mg、約100至約500 mg、約100至約250 mg、約200至約1000 mg、約200至約750 mg、約200至約500 mg、約300至約1000 mg、約300至約750 mg、約300至約500 mg、約400至約1000 mg、約400至約750 mg、約500至約1000 mg、約500至約750 mg、約600至約1000 mg、約5至約250 mg、或約5至約100 mg，或於其中之任何合適範圍。在一些實施例中，該錠劑調配物以兩種或更多種不同之劑量強度。在一些實施例中，CLTX-305於各錠劑中之存在量係約5 mg、約10 mg、約30 mg、約60 mg、約120 mg、約180 mg、約240 mg、約300 mg、約360 mg、約420 mg、約480 mg、約540 mg、約600 mg、約660 mg、或約720 mg。在一些實施例中，CLTX-305於各錠劑中之存在量係約5 mg、約10 mg、約30 mg、約60 mg、約120 mg、約240 mg、約360 mg、或約720 mg。

本發明之錠劑調配物可為常見摻合調配物，其中化合物之重量與一或多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率在多種劑量強度中係恆定。在一些實施例中，化合物之重量與一或多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率在兩種或更多種劑量強度中係恆定。在一些實施例中，化合物(例如，CLTX-305)之重量與一或多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率在兩種或更多種劑量強度中係恆定，其中式(I)化合物(例如，CLTX-305)於各錠劑中之存在量係以無鹽且無水計約5 mg、約10 mg、約30 mg、約60 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、或約700 mg。在一些實施例中，化合物(例如，CLTX-305)之重量與一或多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率在兩種或更多種劑量強度中係恆定，其中該化合物於各錠劑中之存在量係約5 mg、約10 mg、約30 mg、約60 mg、約120 mg、約240 mg、約360 mg、或約720 mg。

在一些實施例中，式(I)化合物(例如，CLTX-305)與組合之一或多種醫藥上可接受之賦形劑之重量/重量比係至少約1:5，諸如至少約1:5、約1:6、約1:7或更大，諸如至少約1:7.4，其中該化合物係以無鹽且無水計。在一些實施例中，式(I)化合物(例如，CLTX-305)與組合之一或多種醫藥上可接受之賦形劑之重量/重量比係約1:7.4至約1:2，其中該化合物係以無鹽且無水計。在一些實施例中，化合物(例如，CLTX-305)與組合之一或多種醫藥上可接受之賦形劑之重量/重量比係約1:7，其中該化合物係以無鹽且無水計。在一些實施例中，化合物(例如，CLTX-305)與組合之一或多種醫藥上可接受之賦形劑之重量/重量比在兩種或更多種劑量強度中係約1:7，其中式(I)化合物於各錠劑中之存在量係以無鹽且無水計約10 mg、約30 mg、約60 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、或約700 mg。

在一些實施例中，CLTX-305與組合之一或多種醫藥上可接受之賦形劑之重量/重量比係至少約1:6.5。在一些實施例中，CLTX-305與組合之一或多種醫藥上可接受之賦形劑之重量/重量比係約1:6.5至約1:2，諸如約1:3。在一些實施例中，CLTX-305與組合之一或多種醫藥上可接受之賦形劑之重量/重量比係約1:6。在一些實施例中，CLTX-305與組合之一或多種醫藥上可接受之賦形劑之重量/重量比在兩種或更多種劑量強度中係約1:6，其中CLTX-305於各錠劑中之存在量係約10 mg、約30 mg、約60 mg、約120 mg、約240 mg、約360 mg、或約720 mg。

在一些實施例中，固體劑型(例如，錠劑)之總重量(例如，活性成分加賦形劑，不包括包衣)係約30至約3000 mg。在一些實施例中，固體劑型(例如，錠劑)之總重量係約70 mg、210 mg、420 mg、700 mg、1050 mg、1400 mg或1750 mg。在一些實施例中，固體劑型(例如，錠劑)之總重量係約70 mg、210 mg或420 mg。

在一些實施例中，式(I)化合物(例如，CLTX-305)之存在量係以無鹽且無水計錠劑調配物的至少約12重量%。在一些實施例中，式(I)化合物(例如，CLTX-305)之存在量係以無鹽且無水計錠劑調配物的約12%至約32重量%。在一些實施例中，式(I)化合物(例如，CLTX-305)之存在量係以無鹽且無水計錠劑調配物的約12%至約30%、約12%至約25%、約12%至約20%、或約12%至約15重量%。在一些實施例中，式(I)化合物(例如，CLTX-305)之存在量係以無鹽且無水計錠劑調配物的約12%至約15重量%。在一些實施例中，式(I)化合物(例如，CLTX-305) 之存在量係以無鹽且無水計錠劑調配物的約13重量%。

在一些實施例中，CLTX-305之存在量係錠劑調配物的至少約13重量%。在一些實施例中，CLTX-305之存在量係錠劑調配物的約13%至約35重量%。在一些實施例中，CLTX-305之量存在係錠劑調配物的約13%至約30%、約13%至約25%、約13%至約20%、或約13%至約15重量%。在一些實施例中，CLTX-305之量存在係錠劑調配物的約13%至約15重量%。在一些實施例中，CLTX-305之量存在係錠劑調配物的約14.3重量%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括至少兩種(2)選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：一或多種填充劑、一或多種助滑劑、一或多種崩解劑、一或多種表面活性劑、一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑，及其組合。在一些實施例中，該錠劑調配物包括至少三種(3)選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：一或多種填充劑、一或多種助滑劑、一或多種崩解劑、一或多種表面活性劑、一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑，及其組合。在一些實施例中，該錠劑調配物包括至少四種(4)選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：一或多種填充劑、一或多種助滑劑、一或多種崩解劑、一或多種表面活性劑、一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑，及其組合。在一些實施例中，該錠劑調配物包括至少五種(5)選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：一或多種填充劑、一或多種助滑劑、一或多種崩解劑、一或多種表面活性劑、一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑，及其組合。在一些實施例中，該錠劑調配物包括至少六種(6)選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：一或多種填充劑、一或多種助滑劑、一或多種崩解劑、一或多種表面活性劑、一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑，及其組合。在一些實施例中，該錠劑調配物包括七種(7)選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：一或多種填充劑、一或多種助滑劑、一或多種崩解劑、一或多種表面活性劑、一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑，及其組合。在一些實施例中，該錠劑調配物包括八種(8)選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：一或多種填充劑、一或多種助滑劑、一或多種崩解劑、一或多種表面活性劑、一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑，及其組合。在一些實施例中，該錠劑調配物包括兩種填充劑(即，第一填充劑及第二填充劑)、一種助滑劑、一種崩解劑、一種表面活性劑、一種黏合劑及一種潤滑劑。

在一些實施例中，錠劑調配物包括一或多種填充劑。在一些實施例中，該錠劑調配物包括兩種或更多種填充劑。本文描述合適之填充劑。在一些實施例中，該一或多種填充劑之存在量係錠劑調配物的約15%至約70%、約20%至約70%、約30%至約70%、約40%至約70%、約50%至約70%、約40%至約60%、或約50%至約60重量%。在一些實施例中，該一或多種填充劑之存在量係錠劑調配物的約40%至約70%、約50%至約70%、約40%至約60%、或約50%至約60重量%。在一些實施例中，該一或多種填充劑之存在量係錠劑調配物的約50%至約60重量%。在一些實施例中，一或多種填充劑之存在量係約55.2重量%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括一至三種填充劑。在一些實施例中，該錠劑調配物包括一至兩種填充劑。在一些實施例中，該錠劑調配物包括二至三種填充劑。在一些實施例中，該錠劑調配物包括兩種填充劑(即，第一填充劑及第二填充劑)。

合適之填充劑包括(例如)寡醣(例如，乳糖)、糖、澱粉、改性澱粉、糖醇(例如甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇)、無機鹽、纖維素衍生物(例如微晶纖維素、矽化微晶纖維素、纖維素、硫酸鈣、矽酸鋁及矽酸鎂之錯合物及氧化物，及類似物。無機鹽填充劑之實例包括磷酸鹽，諸如磷酸氫鈣，及硫酸鹽。在一些實施例中，該一或多種填充劑包括糖、糖醇、纖維素衍生物，或其組合。在一些實施例中，該一或多種填充劑包括糖醇、纖維素衍生物，或其組合。在一些實施例中，該一或多種填充劑係甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、纖維素，或其組合。在一些實施例中，該一或多種填充劑包括甘露醇及微晶纖維素。在一些實施例中，該第一填充劑包括糖醇；及該第二填充劑包括纖維素衍生物。在一些實施例中，該第一填充劑係甘露醇；及該第二填充劑係微晶纖維素。在一些實施例中，該第一填充劑係甘露醇；及該第二填充劑係微晶纖維素，其中甘露醇與微晶纖維素之比率不超過5。在一些實施例中，該第一填充劑係甘露醇；及該第二填充劑係微晶纖維素，其中甘露醇與微晶纖維素之比率不超過3。在一些實施例中，該第一填充劑係甘露醇；及該第二填充劑係微晶纖維素，其中甘露醇與微晶纖維素之比率係約2.5。

在一些實施例中，甘露醇及微晶纖維素之存在量係錠劑調配物的約15%至約70%、約20%至約70%、約30%至約70%、約40%至約70%、約40%至約60%、約50%至約70%、或約50%至約60重量%。在一些實施例中，甘露醇及微晶纖維素之存在量係錠劑調配物的約40%至約70%、約40%至約60%、約50%至約70%、或約50%至約60重量%。在一些實施例中，甘露醇及微晶纖維素之存在量係錠劑調配物的約50%至約60重量%。在一些實施例中，甘露醇及微晶纖維素之存在量係錠劑調配物的約55.2重量%。在一些實施例中，甘露醇及微晶纖維素之存在量係錠劑調配物的約55.2重量%，其中甘露醇與微晶纖維素之比率不超過約3.0。在一些實施例中，甘露醇及微晶纖維素之存在量係錠劑調配物的約55.2重量%，其中甘露醇與微晶纖維素之比率係約2.5。在一些實施例中，甘露醇之存在量係錠劑調配物的約10%至約60%、約20%至約60%、約30%至約60%、或約30%至約50重量%。在一些實施例中，甘露醇之存在量係錠劑調配物的約30%至約50重量%。在一些實施例中，甘露醇之存在量係錠劑調配物的約39.5重量%。在一些實施例中，微晶纖維素之存在量係錠劑調配物的約10%至約25%、或約10%至約20重量%。在一些實施例中，微晶纖維素之存在量係錠劑調配物的約10%至約20重量%。在一些實施例中，微晶纖維素之存在量係錠劑調配物的約15.7重量%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括一或多種助滑劑。下文描述合適之助滑劑。在一些實施例中，該一或多種助滑劑之存在量係錠劑調配物的約0.1%至約5%、約0.5%至約5%、約1%至約5%、約1%至約4%、或約2%至約4重量%。在一些實施例中，該一或多種助滑劑之存在量係錠劑調配物的約1%至約5%、約1%至約4%、或約2%至約4重量%。在一些實施例中，該一或多種助滑劑之存在量係錠劑調配物的約2%至約4重量%。在一些實施例中，該一或多種助滑劑之存在量係錠劑調配物的約3.0重量%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括一或兩種助滑劑。在一些實施例中，該錠劑調配物包括一種助滑劑。

合適之助滑劑包括(例如)碳酸鎂、發煙二氧化矽(膠體二氧化矽)及滑石。在一些實施例中，該一或多種助滑劑係二氧化矽、滑石、碳酸鎂，或其組合。在一些實施例中，該一或多種助滑劑包括膠體二氧化矽。在一些實施例中，該錠劑調配物包括一種助滑劑；且該一種助滑劑係膠體二氧化矽。

在一些實施例中，膠體二氧化矽之存在量係錠劑調配物的約0.1%至約5%、約0.5%至約5%、約1%至約5%、約1%至約4%、或約2%至約4重量%。在一些實施例中，膠體二氧化矽之存在量係錠劑調配物的約1%至約5%、約1%至約4%、或約2%至約4重量%。在一些實施例中，膠體二氧化矽之存在量係錠劑調配物的約2%至約4重量%。在一些實施例中，膠體二氧化矽之存在量係錠劑調配物的約3.0重量%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括一或多種崩解劑。下文描述合適之崩解劑。在一些實施例中，該一或多種崩解劑之存在量係錠劑調配物的約1%至約30%、約5%至約30%、約10%至約30%、約15%至約30%、或約15%至約25重量%。在一些實施例中，該一或多種崩解劑之存在量係錠劑調配物的約10%至約30%、約15%至約30%、或約15%至約25重量%。在一些實施例中，該一或多種崩解劑之存在量係錠劑調配物的約15%至約25重量%。在一些實施例中，該一或多種崩解劑之存在量係錠劑調配物的約20.0重量%。

當使用濕法製粒時，在一些實施例中，在製粒期間添加一或多種崩解劑中之一部分使得該等崩解劑保留在顆粒內(即，粒內)；並將該一或多種崩解劑中之剩餘部分添加至最終摻合物使得該等崩解劑留在顆粒外部(即，粒外)。在一些實施例中，該一或多種崩解劑係存在於粒內、粒外，或其組合。在一些實施例中，該一或多種崩解劑係存在於粒內及粒外。在一些實施例中，該一或多種崩解劑之粒內存在量係錠劑調配物的約1%至約15重量%。在一些實施例中，該一或多種崩解劑之粒內存在量係錠劑調配物的約10.0重量%。在一些實施例中，該一或多種崩解劑之粒外存在量係錠劑調配物的約1%至約15重量%。在一些實施例中，該一或多種崩解劑之粒外存在量係錠劑調配物的約10.0重量%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括一至兩種崩解劑。在一些實施例中，該錠劑調配物包括一種崩解劑。

合適之崩解劑包括(例如)交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羧甲基澱粉鈉及玉米澱粉。在一些實施例中，該一或多種崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，該錠劑調配物包括一種崩解劑；且該一種崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉。

在一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉之存在量係錠劑調配物的約1%至約30%、約5%至約30%、約10%至約30%、約15%至約30%、或約15%至約25重量%。在一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉之存在量係錠劑調配物的約10%至約30%、約15%至約30%、或約15%至約25重量%。在一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉之存在量係錠劑調配物的約15%至約25重量%。在一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉之量存在係錠劑調配物的約20.0重量%。在一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉係存在於粒內、粒外，或其組合。在一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉係存在於粒內及粒外。在一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉之粒內存在量係錠劑調配物的約1%至約15重量%。在一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉之粒內存在量係錠劑調配物的約10.0重量%。在一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉之粒外存在量係%錠劑調配物的約1%至約15重量。在一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉之粒外存在量係錠劑調配物的約10.0重量%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括一或多種表面活性劑。下文描述合適之表面活性劑。在一些實施例中，該一或多種表面活性劑之存在量係錠劑調配物的約0.5%至約5%、約1%至約5%、約1%至約4%、或約1%至約3重量%。在一些實施例中，該一或多種表面活性劑之存在量係錠劑調配物的約1%至約5%、約1%至約4%、或約1%至約3重量%。在一些實施例中，該一或多種表面活性劑之存在量係錠劑調配物的約1%至約3重量%。在一些實施例中，該一或多種表面活性劑之存在量係錠劑調配物的約2.0重量%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括一或兩種表面活性劑。在一些實施例中，該錠劑調配物包括一種表面活性劑。

適用於本發明中之表面活性劑包括(但不限於)非離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、陰離子型表面活性劑、兩性(amphoteric)表面活性劑、兩性(ampholytic)表面活性劑、脂肪醇、脂肪酸，及脂肪酸之鹽。在一些實施例中，該一或多種表面活性劑包括非離子型表面活性劑。合適之非離子型表面活性劑包括多元醇酯(蔗糖、二醇、甘油及山梨糖醇酐脂肪酸酯)、聚氧乙烯酯及泊洛沙姆。在一些實施例中，該一或多種表面活性劑包括多元醇脂肪酸酯。在一些實施例中，該一或多種表面活性劑係蔗糖脂肪酸酯、二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯，或其組合。在一些實施例中，該一或多種表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯。在一些實施例中，該一或多種表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯(包括蔗糖棕櫚酸酯)。在一些實施例中，該錠劑調配物包括一種表面活性劑；且該一種表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯(包括蔗糖棕櫚酸酯)。

在一些實施例中，一或多種蔗糖脂肪酸酯之存在量係錠劑調配物的約0.5%至約5%、約1%至約5%、約1%至約4%、或約1%至約3重量%。在一些實施例中，該一或多種蔗糖脂肪酸酯之存在量係錠劑調配物的約1%至約3重量%。在一些實施例中，該一或多種蔗糖脂肪酸酯之存在量係錠劑調配物的約2.0重量%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括一或多種黏合劑。下文描述合適之黏合劑。在一些實施例中，該一或多種黏合劑之存在量係錠劑調配物的約1%至約5%、約2%至約5%、或約3%至約5重量%。在一些實施例中，該一或多種黏合劑之存在量係錠劑調配物的約3%至約5重量%。在一些實施例中，該一或多種黏合劑之存在量係錠劑調配物的約4.0重量%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括一至兩種黏合劑。在一些實施例中，該錠劑調配物包括一種黏合劑。

合適之黏合劑包括(例如)聚乙烯吡咯啶酮、乳糖、澱粉、改性澱粉、糖、阿拉伯樹膠、黃蓍樹膠、瓜爾膠、果膠、蠟黏合劑、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、明膠、海藻酸鈉，及類似物。在一些實施例中，該一或多種黏合劑係纖維素黏合劑。在一些實施例中，該一或多種黏合劑係甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素，或其組合。在一些實施例中，該一或多種黏合劑包括羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，該錠劑調配物包括一種黏合劑；且該一種黏合劑係羥丙基甲基纖維素。

在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素之存在量係錠劑調配物的約1%至約5%、約2%至約5%、或約3%至約5重量%。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素之存在量係錠劑調配物的約3%至約5重量%。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素之存在量係錠劑調配物的約4.0重量%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括一或多種潤滑劑。下文描述合適之潤滑劑。在一些實施例中，該一或多種潤滑劑之存在量係錠劑調配物的約0.2%至約5%、約1%至約5%、約1%至約4%、約1%至約3%或約1%至約2重量%。在一些實施例中，該一或多種潤滑劑之存在量係錠劑調配物的約1%至約3%或約1%至約2重量%。在一些實施例中，該一或多種潤滑劑之存在量係錠劑調配物的約1%至約2重量%。在一些實施例中，該一或多種潤滑劑之存在量係錠劑調配物的約1.5重量%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括一至兩種潤滑劑。在一些實施例中，該錠劑調配物包括一種潤滑劑。

合適之潤滑劑包括(例如)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、油酸乙酯、月桂酸乙酯、硬脂酸、棕櫚酸、月桂基硫酸鈉、滑石、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、礦物油及聚乙二醇。在一些實施例中，該一或多種潤滑劑係硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、油酸乙酯、月桂酸乙酯、硬脂酸、棕櫚酸、月桂基硫酸鈉，或其組合。在一些實施例中，該一或多種潤滑劑係硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、月桂基硫酸鈉，或其組合。在一些實施例中，該一或多種潤滑劑係硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉，或其組合。在一些實施例中，該一或多種潤滑劑包括硬脂酸鎂。在一些實施例中，該錠劑調配物包括一種潤滑劑；且該一種潤滑劑係硬脂酸鎂。

在一些實施例中，硬脂酸鎂之存在量係錠劑調配物的約0.2%至約5%、約1%至約5%、約1%至約4%、約1%至約3%或約1%至約2重量%。在一些實施例中，硬脂酸鎂之存在量係錠劑調配物的約1%至約3%或約1%至約2重量%。在一些實施例中，硬脂酸鎂之存在量係錠劑調配物的約1%至約2重量%。在一些實施例中，硬脂酸鎂之存在量係錠劑調配物的約1.5重量%。

在一些實施例中，錠劑調配物中存在一或多種潤滑劑。在一些實施例中，該錠劑調配物中存在硬脂酸鎂。在一些實施例中，硬脂酸鎂之存在量係錠劑調配物的約1至約2重量%。在一些實施例中，硬脂酸鎂之存在量係錠劑調配物的約1.5重量%。

其他合適之填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑、潤滑劑及可使用之其他賦形劑描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，2006, American Lachman, Leon；Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets，第1卷，第3版，2008, Lieberman, Herbert A.等人；Modern Pharmaceutics，第4版，2002, Banker, Gilbert及Rhodes、Christopher T；及Remington's Pharmaceutical Sciences，第23版，2020中，其等中之各者係以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約35重量% CLTX-305；及 b)兩種或更多種選自由以下組成之群之醫藥上可接受之賦形劑：第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中：該第一填充劑係甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇，或其組合；該第二填充劑係微晶纖維素、矽化微晶纖維素、纖維素，或其組合；該助滑劑係二氧化矽、滑石、碳酸鎂，或其組合；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羧甲基澱粉鈉、玉米澱粉，或其組合；該表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯、一或多種二醇脂肪酸酯、一或多種甘油脂肪酸酯、一或多種山梨糖醇酐脂肪酸酯，或其組合；該黏合劑係甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素，或其組合；及該潤滑劑係硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉，或其組合。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約35重量% CLTX-305；及 b)三種或更多種選自由以下組成之群之醫藥上可接受之賦形劑：第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中：該第一填充劑係甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇，或其組合；該第二填充劑係微晶纖維素、矽化微晶纖維素、纖維素，或其組合；該助滑劑係二氧化矽、滑石、碳酸鎂，或其組合；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羧甲基澱粉鈉、玉米澱粉，或其組合；該表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯、一或多種二醇脂肪酸酯、一或多種甘油脂肪酸酯、一或多種山梨糖醇酐脂肪酸酯，或其組合；該黏合劑係甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素，或其組合；及該潤滑劑係硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉，或其組合。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約35重量% CLTX-305；及 b)四種或更多種選自由以下組成之群之醫藥上可接受之賦形劑：第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中：該第一填充劑係甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇，或其組合；該第二填充劑係微晶纖維素、矽化微晶纖維素、纖維素，或其組合；該助滑劑係二氧化矽、滑石、碳酸鎂，或其組合；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羧甲基澱粉鈉、玉米澱粉，或其組合；該表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯、一或多種二醇脂肪酸酯、一或多種甘油脂肪酸酯、一或多種山梨糖醇酐脂肪酸酯，或其組合；該黏合劑係甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素，或其組合；及該潤滑劑係硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉，或其組合。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約35重量% CLTX-305；及 b)五種或更多種選自由以下組成之群之醫藥上可接受之賦形劑：第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中：該第一填充劑係甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇，或其組合；該第二填充劑係微晶纖維素、矽化微晶纖維素、纖維素，或其組合；該助滑劑係二氧化矽、滑石、碳酸鎂，或其組合；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羧甲基澱粉鈉、玉米澱粉，或其組合；該表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯、一或多種二醇脂肪酸酯、一或多種甘油脂肪酸酯、一或多種山梨糖醇酐脂肪酸酯，或其組合；該黏合劑係甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素，或其組合；及該潤滑劑係硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉，或其組合。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約35重量% CLTX-305；及 b)六種或更多種選自由以下組成之群之醫藥上可接受之賦形劑：第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中：該第一填充劑係甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇，或其組合；該第二填充劑係微晶纖維素、矽化微晶纖維素、纖維素，或其組合；該助滑劑係二氧化矽、滑石、碳酸鎂，或其組合；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羧甲基澱粉鈉、玉米澱粉，或其組合；該表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯、一或多種二醇脂肪酸酯、一或多種甘油脂肪酸酯、一或多種山梨糖醇酐脂肪酸酯，或其組合；該黏合劑係甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素，或其組合；及該潤滑劑係硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉，或其組合。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約35重量% CLTX-305；及 b)七種或更多種醫藥上可接受之賦形劑，其等包括第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中：該第一填充劑係甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇，或其組合；該第二填充劑係微晶纖維素、矽化微晶纖維素、纖維素，或其組合；該助滑劑係二氧化矽、滑石、碳酸鎂，或其組合；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羧甲基澱粉鈉、玉米澱粉，或其組合；該表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯、一或多種二醇脂肪酸酯、一或多種甘油脂肪酸酯、一或多種山梨糖醇酐脂肪酸酯，或其組合；該黏合劑係甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素，或其組合；及該潤滑劑係硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉，或其組合。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約35重量% CLTX-305；及 b)兩種或更多種選自由以下組成之群之醫藥上可接受之賦形劑：第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中：該第一填充劑係甘露醇；該第二填充劑係微晶纖維素；該助滑劑係膠體二氧化矽；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉；該表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖棕櫚酸酯；該黏合劑係羥丙基甲基纖維素；及該潤滑劑係硬脂酸鎂。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約35重量% CLTX-305；及 b)三種或更多種選自由以下組成之群之醫藥上可接受之賦形劑：第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中：該第一填充劑係甘露醇；該第二填充劑係微晶纖維素；該助滑劑係膠體二氧化矽；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉；該表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖棕櫚酸酯；該黏合劑係羥丙基甲基纖維素；及該潤滑劑係硬脂酸鎂。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約35重量% CLTX-305；及 b)四種或更多種選自由以下組成之群之醫藥上可接受之賦形劑：第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中：該第一填充劑係甘露醇；該第二填充劑係微晶纖維素；該助滑劑係膠體二氧化矽；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉；該表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖棕櫚酸酯；該黏合劑係羥丙基甲基纖維素；及該潤滑劑係硬脂酸鎂。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約35重量% CLTX-305；及 b)五種或更多種選自由以下組成之群之醫藥上可接受之賦形劑：第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中：該第一填充劑係甘露醇；該第二填充劑係微晶纖維素；該助滑劑係膠體二氧化矽；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉；該表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖棕櫚酸酯；該黏合劑係羥丙基甲基纖維素；及該潤滑劑係硬脂酸鎂。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約35重量% CLTX-305；及 b)六種或更多種選自由以下組成之群之醫藥上可接受之賦形劑：第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中：該第一填充劑係甘露醇；該第二填充劑係微晶纖維素；該助滑劑係膠體二氧化矽；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉；該表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖棕櫚酸酯；該黏合劑係羥丙基甲基纖維素；及該潤滑劑係硬脂酸鎂。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約35重量% CLTX-305；及 b)七種或更多種醫藥上可接受之賦形劑，其等包括第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中：該第一填充劑係甘露醇；該第二填充劑係微晶纖維素；該助滑劑係膠體二氧化矽；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉；該表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖棕櫚酸酯；該黏合劑係羥丙基甲基纖維素；及該潤滑劑係硬脂酸鎂。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約15重量% CLTX-305； b)約40%至約70重量%第一填充劑及第二填充劑； c)約1%至約5重量%助滑劑； d)約10%至約30重量%崩解劑； e)約1%至約5重量%表面活性劑； f)約1%至約5重量%黏合劑；及 g)約1%至約3重量%潤滑劑，其中組分a)至g)之總重量係100%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約15重量% CLTX-305； b)約40%至約70重量%第一填充劑及第二填充劑； c)約1%至約4重量%助滑劑； d)約15%至約30重量%崩解劑； e)約1%至約4重量%表面活性劑； f)約2%至約5重量%黏合劑；及 g) 1%至3重量%潤滑劑，其中組分a)至g)之總重量係100%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約15重量% CLTX-305； b)約45%至約65重量%第一填充劑及第二填充劑； c)約2%至約4重量%助滑劑； d)約15%至約25重量%崩解劑； e)約1%至約3重量%表面活性劑； f)約3%至約5重量%黏合劑；及 g)約1%至約2重量%潤滑劑，其中組分a)至g)之總重量係100%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約15重量% CLTX-305； b)約30%至約60重量%第一填充劑； c)約10%至約30重量%第二填充劑； d)約1%至約5重量%助滑劑； e)約10%至約30重量%崩解劑； f)約1%至約5重量%表面活性劑； g)約1%至約10重量%黏合劑；及 h)約1%至約3重量%潤滑劑，其中組分a)至h)之總重量係100%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約15重量% CLTX-305； b)約30%至約50重量%第一填充劑； c)約10%至約20重量%第二填充劑； d)約2%至約4重量%助滑劑； e)約15%至約25重量%崩解劑； f)約1%至約3重量%表面活性劑； g)約3%至約5重量%黏合劑；及 h)約1%至約2重量%潤滑劑，其中組分a)至h)之總重量係100%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約15重量% CLTX-305； b)約30%至約50重量%第一填充劑； c)約10%至約20重量%第二填充劑； d)約2%至約4重量%助滑劑； e)約5%至約15重量%粒內崩解劑； f)約5%至約15重量%粒外崩解劑； g)約1%至約3重量%表面活性劑； h)約3%至約5重量%黏合劑；及 i)約1%至約2重量%潤滑劑，其中組分a)至i)之總重量係100%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約15重量% CLTX-305； b)約30%至約50重量%選自由以下組成之群之第一填充劑：甘露醇、山梨醇、木糖醇及乳糖醇； c)約10%至約20重量%選自由以下組成之群之第二填充劑：微晶纖維素、矽化微晶纖維素及纖維素； d)約2%至約4重量%選自由以下組成之群之助滑劑：二氧化矽、滑石及碳酸鎂； e)約15%至約25重量%選自由以下組成之群之崩解劑：交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羧甲基澱粉鈉及玉米澱粉； f)約1%至約3重量%選自由以下組成之群之表面活性劑：蔗糖脂肪酸酯、二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯及山梨糖醇酐脂肪酸酯； g)約3%至約5重量%選自由以下組成之群之黏合劑：甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基纖維素；及 h)約1%至約2重量%選自由以下組成之群之潤滑劑：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅及硬脂富馬酸鈉，其中組分a)至h)之總重量係100%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約15重量% CLTX-305； b)約30%至約50重量%選自由以下組成之群之第一填充劑：甘露醇、山梨醇、木糖醇及乳糖醇； c)約10%至約20重量%選自由以下組成之群之第二填充劑：微晶纖維素、矽化微晶纖維素及纖維素； d)約2%至約4重量%選自由以下組成之群之助滑劑：二氧化矽、滑石及碳酸鎂； e)約5%至約15重量%選自由以下組成之群之第一崩解劑：交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羧甲基澱粉鈉及玉米澱粉，其中該第一崩解劑係存在於粒內； f)約5%至約15重量%選自由以下組成之群之第二崩解劑：交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羧甲基澱粉鈉及玉米澱粉，其中該第二崩解劑係存在於粒外； g)約1%至約3重量%選自由以下組成之群之表面活性劑：蔗糖脂肪酸酯、二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯及山梨糖醇酐脂肪酸酯； h)約3%至約5重量%選自由以下組成之群之黏合劑：甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基纖維素；及 i)約1%至約2重量%選自由以下組成之群之潤滑劑：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅及硬脂富馬酸鈉，其中組分a)至i)之總重量係100%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約15重量% CLTX-305； b)約30%至約50重量%甘露醇； c)約10%至約20重量%微晶纖維素； d)約2%至約4重量%膠體二氧化矽； e)約15%至約25重量%交聯羧甲基纖維素鈉； f)約1%至約3重量%一或多種蔗糖脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖棕櫚酸酯； g)約3%至約5重量%羥丙基甲基纖維素；及 h)約1%至約2重量%硬脂酸鎂，其中組分a)至h)之總重量係100%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約13%至約15重量% CLTX-305； b)約30%至約50重量%甘露醇； c)約10%至約20重量%微晶纖維素； d)約2%至約4重量%膠體二氧化矽； e)約5%至約15重量%粒內交聯羧甲基纖維素鈉； f)約5%至約15重量%粒外交聯羧甲基纖維素鈉； g)約1%至約3重量%一或多種蔗糖脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖棕櫚酸酯； h)約3%至約5重量%羥丙基甲基纖維素；及 i)約1%至約2重量%硬脂酸鎂，其中組分a)至i)之總重量係100%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約14.3重量% CLTX-305； b)約39.5重量%甘露醇； c)約15.7重量%微晶纖維素； d)約3.0重量%膠體二氧化矽； e)約20.0重量%交聯羧甲基纖維素鈉； f)約2.0重量%一或多種蔗糖脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖棕櫚酸酯； g)約4.0重量%羥丙基甲基纖維素；及 h)約1.5重量%硬脂酸鎂，其中組分a)至h)之總重量係100%。

在一些實施例中，錠劑調配物包括： a)約14.3重量% CLTX-305； b)約39.5重量%甘露醇； c)約15.7重量%微晶纖維素； d)約3.0重量%膠體二氧化矽； e)約10.0重量%粒內交聯羧甲基纖維素鈉； f)約10.0重量%粒外交聯羧甲基纖維素鈉； g)約2.0重量%一或多種蔗糖脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖棕櫚酸酯； h)約4.0重量%羥丙基甲基纖維素；及 i)約1.5重量%硬脂酸鎂，其中組分a)至i)之總重量係100%。

在如上文描述之調配物之任一者之一些實施例中，錠劑調配物係常見摻合調配物，其中CLTX-305之重量與一或多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率在兩種或更多種劑量強度中係恆定。在一些實施例中，CLTX-305之重量與兩種或更多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率在兩種或更多種劑量強度中係恆定。在一些實施例中，CLTX-305之重量與三種或更多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率在兩種或更多種劑量強度中係恆定。在一些實施例中，CLTX-305之重量與四種或更多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率在兩種或更多種劑量強度中係恆定。在一些實施例中，CLTX-305之重量與五種或更多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率在兩種或更多種劑量強度中係恆定。在一些實施例中， CLTX-305之重量與六種或更多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率在兩種或更多種劑量強度中係恆定。在一些實施例中，CLTX-305之重量與七種或更多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率在兩種或更多種劑量強度中係恆定。

在另一態樣中，本發明提供在兩種或更多種劑量強度中呈常見摻合調配物形式之錠劑調配物。該常見摻合錠劑調配物包括： a)由下式表示之CLTX-305：

；及 b)七種或更多種醫藥上可接受之賦形劑，其等包括第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中： CLTX-305之存在量係約13%至約30重量%；該第一填充劑係甘露醇；該第二填充劑係微晶纖維素；該助滑劑係膠體二氧化矽；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉；該表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯包含蔗糖棕櫚酸酯；該黏合劑係羥丙基甲基纖維素；該潤滑劑係硬脂酸鎂；及化合物之重量與七種或更多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率在兩種或更多種劑量強度中係恆定。

在一些實施例中，常見摻合錠劑調配物包括： a)由下式表示之CLTX-305：

；及 b)七種或更多種醫藥上可接受之賦形劑，其等包括第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中： CLTX-305之存在量係約13%至約15重量%；該第一填充劑係甘露醇；該第二填充劑係微晶纖維素；該助滑劑係膠體二氧化矽；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉；該表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯包含蔗糖棕櫚酸酯；該黏合劑係羥丙基甲基纖維素；該潤滑劑係硬脂酸鎂；及化合物之重量與七種或更多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率在兩種或更多種劑量強度中為恆定。

在常見摻合調配物之一些實施例中，錠劑調配物係呈兩種或更多種劑量強度，其中CLTX-305於各錠劑中之存在量係約5至約1000 mg。在一些實施例中，CLTX-305於各錠劑中之存在量係約5 mg、約10 mg、約30 mg、約60 mg、約120 mg、約240 mg、約360 mg、或約720 mg。

在常見摻合調配物之一些實施例中，CLTX-305與組合之一或多種醫藥上可接受之賦形劑之比率係以重量計約1:6.5至約1:5。在一些實施例中，CLTX-305與組合之一或多種醫藥上可接受之賦形劑之比率係以重量計約1:6。在一些實施例中，在所有三種劑量強度中CLTX-305與組合之一或多種醫藥上可接受之賦形劑之比率係以重量計約1:6，其中CLTX-305於各錠劑中之存在量係約5 mg、約10 mg、約30 mg、約60 mg、約120 mg、約240 mg、約360 mg、或約720 mg。

在常見摻合調配物之一些實施例中，甘露醇與微晶纖維素之比率不超過約3。在常見摻合調配物之一些實施例中，甘露醇及微晶纖維素之存在量係錠劑調配物的約40%至約70%、約40%至約60%、約50%至約70%、或約50%至約60重量%，其中甘露醇與微晶纖維素之比率不超過約3。在常見摻合調配物之一些實施例中，甘露醇及微晶纖維素之存在量係錠劑調配物的約50%至約60重量%，其中甘露醇與微晶纖維素之比率不超過約3。在一些實施例中，甘露醇及微晶纖維素之存在量係錠劑調配物的約55.2重量%，其中甘露醇與微晶纖維素之比率係約2.5。在一些實施例中，甘露醇之存在量係錠劑調配物的約20%至約60%、約30%至約60%、或約30%至約50重量%。在一些實施例中，甘露醇之存在量係錠劑調配物的約30%至約50重量%。在一些實施例中，甘露醇之存在量係錠劑調配物的約39.5重量%。在一些實施例中，微晶纖維素之存在量係錠劑調配物的約10%至約25%或約10%至約20重量%。在一些實施例中，微晶纖維素之存在量係錠劑調配物的約10%至約20重量%。在一些實施例中，微晶纖維素之存在量係錠劑調配物的約15.7重量%。

在常見摻合調配物之一些實施例中，膠體二氧化矽之存在量係錠劑調配物的約2%至約4重量%。在一些實施例中，膠體二氧化矽之存在量係錠劑調配物的約3.0重量%。

在常見摻合調配物之一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉之存在量係錠劑調配物的約10%至約30%、約15%至約30%、或約15%至約25重量%。在一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉之存在量係錠劑調配物的約15%至約25重量%。在一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉之量存在係錠劑調配物的約20.0重量%。在一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉係存在於粒內、粒外，或其組合。在一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉係存在於粒內及粒外。在一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉之粒內存在量係錠劑調配物的約5%至約15重量%。在一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉之粒內存在量係錠劑調配物的約10.0重量%。在一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉之粒外存在量係錠劑調配物的約5%至約15重量%。在一些實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉之粒外存在量係錠劑調配物的約10.0重量%。

在常見摻合調配物之一些實施例中，一或多種蔗糖脂肪酸酯之存在量係錠劑調配物的約1%至約3重量%。在一些實施例中，該一或多種蔗糖脂肪酸酯之存在量係錠劑調配物的約2.0重量%。

在常見摻合調配物之一些實施例中，羥丙基甲基纖維素之存在量係錠劑調配物的約3%至約5重量%。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素之存在量係錠劑調配物的約4.0重量%。

在常見摻合調配物之一些實施例中，硬脂酸鎂之粒外存在量係錠劑調配物的約1%至約2重量%。在一些實施例中，硬脂酸鎂之粒外存在量係錠劑調配物的約1%至約2重量%。在一些實施例中，硬脂酸鎂之粒外存在量係錠劑調配物的約1.5重量%。

在常見摻合調配物之一些實施例中，錠劑調配物包括： a)由下式表示之CLTX-305：

；及 b)七種或更多種醫藥上可接受之賦形劑，其等包括第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中： CLTX-305之存在量係約14.3重量%；該第一填充劑係以約39.5重量%之量之甘露醇；該第二填充劑係以約15.7重量%之量之微晶纖維素；該助滑劑係以約3.0重量%之量之膠體二氧化矽；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉，其粒內存在量係約10.0重量%及其粒外存在量係約10.0重量%；該表面活性劑係以約2.0重量%之量的一或多種蔗糖脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖棕櫚酸酯；該黏合劑係以約4.0重量%之量之羥丙基甲基纖維素；及該潤滑劑係硬脂酸鎂，其存在量係約1.5重量%。

在如本文描述之調配物之任一者之一些實施例中，用包衣劑塗覆錠劑。合適之包衣劑包括羥丙甲纖維素、聚乙烯丙酮、乙基纖維素及聚甲基丙烯酸酯，及塗覆產品(諸如彼等由OPADRY ^TM銷售者)。在一些實施例中，該包衣劑係歐巴代(Opadry)白色包衣系統、歐巴代包衣系統03B680008或等效物、歐巴代透明、歐巴代藍色13B50579、歐巴德里亞(Opadrya) QX 321A180025或歐巴代II (33G28707)。在一些實施例中，該包衣劑係歐巴代白色包衣系統。在一些實施例中，該包衣劑係歐巴代白色包衣系統，其包括羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦及聚乙烯二醇(Macrogol)/PEG (MW 400)。在一些實施例中，該包衣劑係歐巴代包衣系統03B680008或等效物。出於計算錠劑調配物之重量百分比之目的，包衣劑之量不包括在計算中。即，本文報告之重量百分比係未包衣錠劑之重量百分比。

在如本文描述之調配物之任一者之一些實施例中，錠劑在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中約60分鐘後具有至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、或至少約95%之溶離度。在一些實施例中，含有約10 mg CLTX-305之錠劑在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中約60分鐘後具有至少約90%、或至少約95%之溶離度。在一些實施例中，含有約10 mg CLTX-305之錠劑在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中約60分鐘後具有約95%之溶離度。在一些實施例中，含有約30 mg CLTX-305之錠劑在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中約60分鐘後具有至少約90%或至少約95%之溶離度。在一些實施例中，含有約30 mg CLTX-305之錠劑在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中約60分鐘後具有至少約90%之溶離度。在一些實施例中，含有約60 mg CLTX-305之錠劑在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中約60分鐘後具有至少約80%、至少約85%、或至少約90%之溶離度。在一些實施例中，含有約60 mg CLTX-305之錠劑在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中約60分鐘後具有至少約85%之溶離度。在一些實施例中，含有約60 mg CLTX-305之錠劑在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中約60分鐘後具有至少約90%之溶離度。

在如本文描述之調配物之任一者之一些實施例中，錠劑在約20、約30、約45或約60分鐘後具有接近100%之最大溶離度。在如本文描述之調配物之任一者之一些實施例中，該錠劑在約20、約30、約45或約60分鐘後具有約95%之最大溶離度。在一些實施例中，含有約10 mg CLTX-305之錠劑在約20或約30分鐘後具有約95%之最大溶離度。在一些實施例中，含有約10 mg CLTX-305之錠劑在約20分鐘後具有約95%之最大溶離度。在一些實施例中，含有約30 mg CLTX-305之錠劑在約20或約30分鐘後具有約95%之最大溶離度。在一些實施例中，含有約30 mg CLTX-305之錠劑在約20分鐘後具有約95%之最大溶離度。在一些實施例中，含有約30 mg CLTX-305之錠劑在約30分鐘後具有95%之最大溶離度。在一些實施例中，含有約60 mg CLTX-305之錠劑在約20、約30、約45或約60分鐘後具有約95%之最大溶離度。在一些實施例中，含有約60 mg CLTX-305之錠劑在約20分鐘後具有約95%之最大溶離度。在一些實施例中，含有約60 mg CLTX-305之錠劑在約30分鐘後具有約95%之最大溶離度。在一些實施例中，含有約60 mg CLTX-305之錠劑在約45分鐘後具有約95%之最大溶離度。在一些實施例中，含有約60 mg CLTX-305之錠劑在約60分鐘後具有約95%之最大溶離度。

本發明之錠劑調配物在約25℃/60%相對濕度(RH)或約40℃/75%相對濕度(RH)之儲存條件下顯示良好穩定性，在此期間在雜質、分析(式(I)化合物之含量)、溶離度或錠劑外觀方面未觀測到顯著變化。在一些實施例中，該錠劑在約6個月的時間內在約40℃之溫度及約75%之相對濕度下係穩定。在一些實施例中，該錠劑在約9個月的時間內在約25℃之溫度及約60%之相對濕度下係穩定。在一些實施例中，該錠劑在約一(1)年的時間內在約25℃之溫度及約60%之相對濕度下係穩定。在一些實施例中，該錠劑在約兩(2)年的時間內在約25℃之溫度及約60%之相對濕度下係穩定。在一些實施例中，該錠劑在約三(3)年的時間內在約25℃之溫度及約60%之相對濕度下係穩定。

在一些實施例中，含有約10 mg CLTX-305之錠劑在約6個月內在約40℃之溫度及約75%之相對濕度下係穩定，在此期間式(I)化合物之含量相對於初始含量具有小於約2%、約1%或約0.5%之變化；及該錠劑之溶離度在約60分鐘後在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中達成至少約90%。在一些實施例中，含有約10 mg CLTX-305之錠劑在約6個月內在約40℃之溫度及約75%之相對濕度下係穩定，在此期間式(I)化合物之含量相對於初始含量具有小於約0.5%之變化；及該錠劑之溶離度在約60分鐘後在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中達成至少約95%。在一些實施例中，含有約30 mg CLTX-305之錠劑在約6個月內在約40℃之溫度及約75%之相對濕度下係穩定，在此期間式(I)化合物之含量相對於初始含量具有小於約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之變化；及該錠劑之溶離度在約60分鐘後在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中達成至少約75%。在一些實施例中，含有約30 mg CLTX-305之錠劑在約6個月內在約40℃之溫度及約75%之相對濕度下係穩定，在此期間式(I)化合物之含量相對於初始含量具有小於約1%之變化；及該錠劑之溶離度在約60分鐘後在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中達成至少約80%。在一些實施例中，含有約60 mg CLTX-305之錠劑在約6個月內在約40℃之溫度及約75%之相對濕度下係穩定，在此期間式(I)化合物之含量相對於初始含量具有小於約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之變化；及該錠劑之溶離度在約60分鐘後在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中達成至少約75%。在一些實施例中，含有約60 mg CLTX-305之錠劑在約6個月內在約40℃之溫度及約75%之相對濕度下係穩定，在此期間式(I)化合物之含量相對於初始含量具有小於約3%之變化；及該錠劑之溶離度在約60分鐘後在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中達成至少約80%。

在一些實施例中，含有約10 mg CLTX-305之錠劑在約9個月內在約25℃之溫度及約60%之相對濕度下係穩定，在此期間式(I)化合物之含量相對於初始含量具有小於約2%、約1%或約0.5%之變化；及該錠劑之溶離度在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中約60分鐘後達成至少約90%。在一些實施例中，含有約10 mg CLTX-305之錠劑在約9個月內在約25℃之溫度及約60%之相對濕度下係穩定，在此期間式(I)化合物之含量相對於初始含量具有小於約0.5%之變化；及該錠劑之溶離度在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中約60分鐘後達成至少約95%。在一些實施例中，含有約30 mg CLTX-305之錠劑在約9個月內在約25℃之溫度及約60%之相對濕度下係穩定，在此期間式(I)化合物之含量相對於初始含量具有小於約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之變化；及該錠劑之溶離度在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中約60分鐘後達成至少約75%。在一些實施例中，含有約30 mg CLTX-305之錠劑在約9個月內在25℃之溫度及約60%之相對濕度下係穩定，在此期間式(I)化合物之含量相對於初始含量具有小於約1%之變化；及該錠劑之溶離度在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中約60分鐘後達成至少約80%。在一些實施例中，含有約60 mg CLTX-305之錠劑在約6個月內在約25℃之溫度及約60%之相對濕度下係穩定，在此期間式(I)化合物之含量相對於初始含量具有小於約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之變化；及該錠劑之溶離度在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中約60分鐘後達成至少約75%。在一些實施例中，含有約60 mg CLTX-305之錠劑在約9個月內在25℃之溫度及約60%之相對濕度下係穩定，在此期間式(I)化合物之含量相對於初始含量具有小於約3%之變化；及該錠劑之溶離度在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中約60分鐘後達成至少約80%。 IV. 方法

在第三態樣中，本發明提供治療體染色體顯性低鈣血症(ADH，例如，體染色體顯性低鈣血症1型(ADH1))之方法。該方法包括對有需要個體投與有效量之包括以下之錠劑調配物：式(I)化合物、溶劑合物、水合物、醫藥上可接受之鹽，或其組合；及一或多種醫藥上可接受之賦形劑，其等選自一或多種填充劑、一或多種助滑劑、一或多種崩解劑、一或多種表面活性劑、一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑，及其組合，其中式(I)化合物之存在量係以無鹽且無水計至少約12重量%。

在一些實施例中，方法包括對有需要個體投與有效量之包括以下之錠劑調配物： a)由下式表示之CLTX-305：

；及 b)七種或更多種醫藥上可接受之賦形劑，其等包括第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中： CLTX-305之存在量係約13%至約15重量%；該第一填充劑係甘露醇；該第二填充劑係微晶纖維素；該助滑劑係膠體二氧化矽；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉；該表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯包含蔗糖棕櫚酸酯；該黏合劑係羥丙基甲基纖維素；該潤滑劑係硬脂酸鎂；及化合物之重量與七種或更多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率在兩種或更多種劑量強度中係恆定。

在一些實施例中，ADH係體染色體顯性低鈣血症1型(ADH1)。

在一些實施例中，個體患有低鈣血症、高磷酸鹽血症及/或高鈣尿症。在一些實施例中，該個體患有低鈣血症。在一些實施例中，該個體患有高磷酸鹽血症。在一些實施例中，該個體患有高鈣尿症。在一些實施例中，該個體患有低鈣血症及高鈣尿症。在一些實施例中，該個體患有低鈣血症、高磷酸鹽血症及高鈣尿症。在一些實施例中，該個體先前已診斷患有ADH1。在一些實施例中，該個體先前已經受針對ADH1之治療。

在一些實施例中，包括式(I)化合物之錠劑調配物係經口投與。

在一些實施例中，方法包括對有需要個體投與有效量之包括以下之錠劑調配物： a) CLTX-305；及 b)七種或更多種醫藥上可接受之賦形劑，其等包括第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中： CLTX-305之存在量係約14.3重量%；該第一填充劑係以約39.5重量%之量之甘露醇；該第二填充劑係以約15.7重量%之量之微晶纖維素；該助滑劑係以約3.0重量%之量之膠體二氧化矽；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉，其粒內存在量係約10.0重量%及其粒外存在量係約10.0重量%；該表面活性劑係以約2.0重量%之量的一或多種蔗糖脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖棕櫚酸酯；該黏合劑係以約4.0重量%之量之羥丙基甲基纖維素；及該潤滑劑係硬脂酸鎂，其存在量係約1.5重量%。

在一些實施例中，錠劑調配物係約10 mg、約30 mg、約60 mg、約120 mg、約240 mg、約360 mg、或約720 mg錠劑，其中CLTX-305於各錠劑中之存在量係約5 mg、約10 mg、約30 mg、約60 mg、約120 mg、約240 mg、約360 mg、或約720 mg。

在一些實施例中，有效量之包括式(I)化合物(例如，CLTX-305)之錠劑調配物將血鈣濃度(cCa)增加至正常範圍。在一些實施例中，該有效量之包括式(I)化合物(例如，CLTX-305)之錠劑調配物減輕與低鈣血症相關聯之症狀。

在一些實施例中，有效量之包括式(I)化合物(例如，CLTX-305)之錠劑調配物將血液中之全段甲狀旁腺激素(iPTH)增加至正常範圍。

在一些實施例中，有效量之包括式(I)化合物(例如，CLTX-305)之錠劑調配物降低高尿鈣含量。在一些實施例中，該有效量之包括式(I)化合物(例如，CLTX-305)之錠劑調配物增加尿鈣清除率。在一些實施例中，該有效量之包括式(I)化合物(例如，CLTX-305)之錠劑調配物最小化高鈣尿症之程度。

在一些實施例中，有效量之包括式(I)化合物(例如，CLTX-305)之錠劑調配物將血磷酸鹽含量降低至正常範圍。在一些實施例中，該有效量之包括式(I)化合物(例如，CLTX-305)之錠劑調配物最小化高磷酸鹽血症之程度。

在一些實施例中，有效量之包括式(I)化合物(例如，CLTX-305)之錠劑調配物將血鎂含量增加至正常範圍。在一些實施例中，該有效量之包括式(I)化合物(例如，CLTX-305)之錠劑調配物最小化低鎂血症之程度。

本發明之治療方法可單獨或聯合醫藥療法之另一形式(例如，具有鈣敏感受體拮抗作用之第二化合物、維生素D增補劑及/或鈣增補劑)一起投與。在一些實施例中，該方法進一步包括投與口服鈣增補劑。在一些實施例中，「聯合」意謂本發明之錠劑調配物及另一藥劑作為治療方案或計劃之部分對個體投與。在一些實施例中，聯合使用不要求在投與前物理組合本發明之錠劑調配物及另一藥劑或在相同時間範圍內投與其等。 V. 實例分析程序

用於測試10 mg、30 mg及60 mg錠劑之分析方法係相同。下文提供對分析程序之匯總。

外觀：針對外觀測試進行錠劑調配物之視覺評估。

藉由 HPLC 之鑑定 、分析、含量均勻度：藉由梯度逆相HPLC方法確定錠劑調配物同一性、分析及含量均勻度。此方法利用C18管柱及使用於水中之0.1% (體積/體積，v/v)三氟乙酸(TFA)及於50/50 (v/v)乙腈及四氫呋喃中之0.1% TFA之流動相進行梯度溶析。以220奈米(nm)進行紫外線(UV)偵測。根據USP＜905＞確定含量均勻度。

相關物質：藉由梯度逆相HPLC方法確定錠劑調配物之相關物質之含量。此方法利用C18管柱及使用於水中之0.1% (v/v)三氟乙酸(TFA)及於50/50 (v/v)乙腈及四氫呋喃中之0.1% TFA之流動相進行梯度溶析。以220 nm進行UV偵測。此方法類似於藉由HPLC進行之鑑定、分析、含量均勻度，其中主要差異係較長之方法運行時間以為相關物質峰值提供更高解析度。

藉由 HPLC 確定溶離度：根據USP ＜711＞以50 RPM或75 RPM之槳式速度使用標準USP 2型(槳式)設備。溶離方法利用含有月桂基硫酸鈉(SLS)作為溶離介質之緩衝溶液(pH 6.8)以為錠劑建立下沈條件。藉由梯度逆相HPLC方法以C18管柱分析樣品。進行標準定量以測定樣品濃度。

含水量：根據USP＜921＞藉由容量KF滴定測定含水量。

微生物限值測試：根據USP＜61＞及USP＜62＞進行微生物檢查。實例1：錠劑調配物之製備

表1列舉錠劑調配物之組成。表2列舉合適之歐巴代膜包衣系統之組成。其他包衣系統亦可為合適的。表1：錠劑調配物之組成

組分	功能	組成 (重量%)	10 mg /錠劑	30 mg /錠劑	60 mg /錠劑
粒內
CLTX-305	活性成分	14.3	10.0	30.0	60.0
甘露醇	填充劑	39.5	27.6	82.9	165.9
微晶纖維素	填充劑	15.7	11.0	33.0	66.0
膠體二氧化矽	助滑劑	3.0	2.1	6.3	12.6
交聯羧甲基纖維素鈉	崩解劑	10.0	7.0	21.0	42.0
蔗糖脂肪酸酯	表面活性劑	2.0	1.4	4.2	8.4
羥丙基甲基纖維素	黏合劑	4.0	2.8	8.4	16.8
純化水 ¹	處理劑
粒外
交聯羧甲基纖維素鈉	崩解劑	10.0	7.0	21.0	42.0
硬脂酸鎂	潤滑劑	1.5	1.1	3.2	6.3
核心錠劑總計	100	70	210.0	420.0
p 膜包衣
歐巴代白色包衣系統 (彩色包衣) ²	美容劑包衣	4.0	2.8	8.4	16.8
總包衣錠劑	104	72.8	218.4	436.8

¹在處理期間移除 ²歐巴代包衣系統之組分符合USP或NF藥典標準 ³符合蔗糖棕櫚酸酯之USP標準表2：歐巴代膜包衣系統 ¹之組成

賦形劑	品質標準
羥丙基甲基纖維素	USP、CFR (172.874)、EP、JP
二氧化鈦	USP、CFR (73.57573.1575)、EP、JP
聚乙烯二醇/PEG (MW 400)	NF、CFR (172.820)、EP、JP

¹可使用歐巴代包衣系統03B680008或等效物。

根據下列步驟製備包括式(I)化合物(例如，CLTX-305)及醫藥上可接受之賦形劑之錠劑。步驟 1 ：配藥

根據表1之組成稱重CLTX-305及賦形劑及然後通過篩網篩選，然後用以製造本發明之錠劑。步驟 2 ：流化床製粒

將羥丙基甲基纖維素及蔗糖脂肪酸酯與純化水混合以形成黏合劑溶液，然後開始流化床製粒操作。

將CLTX-305、甘露醇、微晶纖維素、膠體二氧化矽及交聯羧甲基纖維素鈉裝入流化床造粒機。該製粒操作包括下列步驟：藉由流化粉末預熱/預混，然後開始噴塗黏合劑，噴塗黏合劑溶液，乾燥並分塊。

基於給定批次之批次大小，可分批次進行流化床製粒操作。組合製粒子批次，然後開始最終摻合。步驟 3 ：最終摻合

將來自流化床製粒操作之製粒裝入摻合器倉中，若該批次由製粒之子批次構成，則將所有子批次添加至該摻合器倉。篩選粒外賦形劑、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，及然後裝入該摻合器倉並進行最終摻合。步驟 4 ：壓縮

使用壓錠機將最終摻合物壓縮成錠劑並在壓縮後將該等錠劑除塵及偵測金屬。測試核心錠劑之重量均勻度、硬度、厚度及易碎性。步驟 5 ：包衣

在盤式包衣機中使用水噴霧系統以歐巴代白色於純化水中之懸浮液包覆錠劑核心，然後在該包衣機中乾燥。在包覆過程期間監測錠劑之重量增加。步驟 6 ：包裝

三十個錠劑連同乾燥劑一起包裝於高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。感應密封每個瓶子並用兒童安全(child-resistant)之聚丙烯帽密封。在整個包裝過程中檢查錠劑計數、感應密封完整性及帽扭矩。步驟 7 ：貼標籤

在填充瓶上貼上經批准之標籤。實例2：錠劑之溶離

根據如上文描述之溶離方法在含有月桂基硫酸鈉(SLS)作為溶離介質之緩衝溶液(pH 6.8)中進行包括10 mg、30 mg及60 mg CLTX-305之錠劑之溶離。

如圖1中顯示，所有錠劑強度在大約20分鐘內達成最大溶離度之平穩期。實例3：錠劑調配物(非GMP批次)之穩定性

使用10 mg及60 mg CLTX-305錠劑以評估調配物之穩定性。鑒於本申請案中之錠劑調配物係常見摻合物，穩定性研究涵蓋30 mg劑量強度錠劑。來自穩定性研究之穩定性資料可在40℃/75%相對濕度(RH)之加速儲存條件下儲存長達六(6)個月，及在25℃/60% RH之長期儲存條件下儲存長達十二(12)個月。可以(例如) 3個月及6個月之另外測試間隔評估穩定性。外觀、分析、總雜質及溶離度之穩定性資料呈現於表3至表6中。在25℃/60% RH或40℃/75% RH之儲存條件下在雜質、分析、溶離度或錠劑外觀方面未觀測到顯著變化。表3：10 mg錠劑在25℃/60% RH下之穩定性

測試	初始	12個月
外觀	白色膜包衣錠劑	白色膜包衣錠劑
AI含量 ¹之分析	105.5%	104.0%
溶離度	時間	平均值(%) (50 rpm)	--	平均值(%) (50 rpm)	平均值(%) (75 rpm)
10 min	69%	--	60%	97%
15 min	89%	--	86%	100%
20 min	96%	--	96%	100%
30 min	99%	--	100%	100%
45 min	100%	--	101%	101%
60 min	100%	--	101%	101%
75 min	99%	--	101%	101%
相關物質 (% w/w)	各雜質	RRT 0.93	0.14%	RRT 0.93	0.13%
RRT 1.09	0.13%	RRT 1.09	0.08%
總雜質	0.28%	0.21%
含水量(%)	3.2%	2.7%
含量均勻度	滿足USP ＜905＞標準	未測試

1：AI含量係指藉由HPLC方法測定之作為活性成分(AI)之式(I)化合物之含量表4：10 mg錠劑在40℃/75% RH下之穩定性

測試	初始	6個月
外觀	白色膜包衣錠劑	白色膜包衣錠劑
AI含量 ¹之分析	105.5%	105.2%
溶離度	時間	平均值(%) (50 rpm)	平均值(%) (50 rpm)
10 min	69%	53%
15 min	89%	84%
20 min	96%	97%
30 min	99%	101%
45 min	100%	103%
60 min	100%	102%
75 min	99%	103%
相關物質 (% w/w)	各雜質	RRT 0.93	0.14%	RRT 0.93	0.14%
RRT 1.09	0.13%	RRT 1.09	0.11%
總雜質	0.28%	0.25%
含水量(%)	3.2%	1.9%
含量均勻度	滿足USP ＜905＞標準	未測試

1：AI含量係指藉由HPLC方法測定之作為活性成分(AI)之式(I)化合物之含量表5：60 mg錠劑在25℃/60% RH下之穩定性

測試	初始	12個月
外觀	白色膜包衣錠劑	白色膜包衣錠劑
AI含量 ¹之分析	101.3%	99.2%
溶離度	時間	平均值(%) (50 rpm)	--	平均值(%) (50 rpm)	平均值(%) (75 rpm)
10 min	25%	--	29%	65%
15 min	66%	--	65%	95%
20 min	88%	--	90%	98%
30 min	97%	--	97%	98%
45 min	99%	--	97%	98%
60 min	100%	--	97%	98%
75 min	101%	--	97%	98%
相關物質 (% w/w)	各雜質	RRT 0.93	0.13%	RRT 0.93	0.12%
RRT 1.09	0.11%	RRT 1.09	0.09%
總雜質	0.24%	0.20%
含水量(%)	3.1%	2.7%
含量均勻度	滿足USP ＜905＞標準	未測試

1：AI含量係指藉由HPLC方法測定之作為活性成分(AI)之式(I)化合物之含量表6：60 mg錠劑在40℃/75% RH下之穩定性

測試	初始	6個月
外觀	白色膜包衣錠劑	白色膜包衣錠劑
AI含量 ¹之分析	105.5%	105.2%
溶離度	時間	平均值(%) (50 rpm)	平均值(%) (50 rpm)
10 min	25%	21%
15 min	66%	52%
20 min	88%	81%
30 min	97%	91%
45 min	99%	94%
60 min	100%	94%
75 min	101%	94%
相關物質 (% w/w)	各雜質	RRT 0.93	0.13%	RRT 0.93	0.14%
RRT 1.09	0.11%	RRT 1.09	0.12%
總雜質	0.24%	0.25%
含水量(%)	3.1%	2.2%
含量均勻度	滿足USP ＜905＞標準	未測試

1：AI含量係指藉由HPLC方法測定之作為活性成分(AI)之式(I)化合物之含量，實例4：錠劑調配物(GMP批次)之穩定性

使用10 mg、30 mg及60 mg CLTX-305錠劑以評估調配物之穩定性。來自穩定性研究之穩定性資料可在40℃/75%相對濕度(RH)之加速儲存條件下儲存長達六(6)個月，及在25℃/60% RH之長期儲存條件下儲存長達九(9)個月。在3個月及6個月以另外測試間隔評估穩定性。外觀、分析、總雜質及溶離度之穩定性資料呈現於表7至表12中。在25℃/60% RH或40℃/75% RH之儲存條件下在雜質、分析、溶離度或錠劑外觀方面未觀測到顯著變化。表7：10 mg錠劑在25℃/60% RH下之穩定性

測試	初始	9個月
外觀	白色膜包衣錠劑	白色膜包衣錠劑
AI含量 ¹之分析	102.2%	103.6%
溶離度	時間	平均值(%) (75 rpm)	平均值(%) (75 rpm)
10 min	92%	93%
15 min	97%	96%
20 min	97%	96%
30 min	97%	97%
45 min	97%	97%
60 min	97%	96%
75 min	97%	97%
雜質 (% w/w)	E4雜質 ²	＜ 0.1%	＜ 0.1%
D雜質 ²	＜ 0.1%	＜ 0.1%
RRT 0.95	＜ 0.1%	＜ 0.1%
未指定雜質	無單一未指定雜質＞ 0.1%	無單一未指定雜質＞ 0.1%
總雜質	＜ 0.1%	＜ 0.1%
含水量(%)	3.2%	2.2%

1：AI含量係指藉由HPLC方法測定之作為活性成分(AI)之式(I)化合物之含量；及2：指定雜質表8：10 mg錠劑在40℃/75% RH下之穩定性

測試	初始	6個月
外觀	白色膜包衣錠劑	白色膜包衣錠劑
AI含量 ¹之分析	102.2%	104.0%
溶離度	時間	平均值(%) (75 rpm)	平均值(%) (75 rpm)
10 min	92%	92%
15 min	97%	97%
20 min	97%	97%
30 min	97%	98%
45 min	97%	99%
60 min	97%	98%
75 min	97%	97%
雜質 (% w/w)	E4雜質 ²	＜ 0.1%	＜ 0.1%
D雜質 ²	＜ 0.1%	＜ 0.1%
RRT 0.95	＜ 0.1%	＜ 0.1%
未指定雜質	無單一未指定雜質＞ 0.1%	無單一未指定雜質＞ 0.1%
總雜質	＜ 0.1%	＜ 0.1%
含水量(%)	3.2%	1.8%

1：AI含量係指藉由HPLC方法測定之作為活性成分(AI)之式(I)化合物之含量；及2：指定雜質表9：30 mg錠劑在25℃/60% RH下之穩定性

測試	初始	9個月
外觀	白色膜包衣錠劑	白色膜包衣錠劑
AI含量 ¹之分析	99.9%	102.3%
溶離度	時間	平均值(%) (75 rpm)	平均值(%) (75 rpm)
10 min	50%	51%
15 min	94%	85%
20 min	98%	98%
30 min	98%	98%
45 min	98%	98%
60 min	99%	98%
75 min	99%	98%
雜質 (% w/w)	E4雜質 ²	＜ 0.1%	＜ 0.1%
D雜質 ²	＜ 0.1%	＜ 0.1%
RRT 0.95	＜ 0.1%	＜ 0.1%
未指定雜質	無單一未指定雜質＞ 0.1%	無單一未指定雜質＞ 0.1%
總雜質	＜ 0.1%	＜ 0.1%
含水量(%)	2.7%	2.9%

1：AI含量係指藉由HPLC方法測定之作為活性成分(AI)之式(I)化合物之含量；及2：指定雜質表10：30 mg錠劑在40℃/75% RH下之穩定性

測試	初始	6個月
外觀	白色膜包衣錠劑	白色膜包衣錠劑
AI含量 ¹之分析	99.9%	102.3%
溶離度	時間	平均值(%) (75 rpm)	平均值(%) (75 rpm)
10 min	50%	38%
15 min	94%	71%
20 min	98%	93%
30 min	98%	98%
45 min	98%	99%
60 min	99%	98%
75 min	99%	99%
雜質 (% w/w)	E4雜質 ²	＜ 0.1%	＜ 0.1%
D雜質 ²	＜ 0.1%	＜ 0.1%
RRT 0.95	＜ 0.1%	＜ 0.1%
未指定雜質	無單一未指定雜質＞ 0.1%	無單一未指定雜質＞ 0.1%
總雜質	＜ 0.1%	＜ 0.1%
含水量(%)	2.7%	1.9%

1：AI含量係指藉由HPLC方法測定之作為活性成分(AI)之式(I)化合物之含量；及2：指定雜質表11：60 mg錠劑在25℃/60% RH下之穩定性

測試	初始	9個月
外觀	白色膜包衣錠劑	白色膜包衣錠劑
AI含量 ¹之分析	99.4%	101.0%
溶離度	時間	平均值(%) (75 rpm)	平均值(%) (75 rpm)
10 min	55%	51%
15 min	77%	82%
20 min	96%	99%
30 min	98%	100%
45 min	98%	100%
60 min	98%	100%
75 min	97%	100%
雜質 (% w/w)	E4雜質 ²	＜ 0.1%	＜ 0.1%
D雜質 ²	＜ 0.1%	＜ 0.1%
RRT 0.95	＜ 0.1%	＜ 0.1%
未指定雜質	無單一未指定雜質＞ 0.1%	無單一未指定雜質＞ 0.1%
總雜質	＜ 0.1%	＜ 0.1%
含水量(%)	2.9%	2.8%

1：AI含量係指藉由HPLC方法測定之作為活性成分(AI)之式(I)化合物之含量；及2：指定雜質表12：60 mg錠劑在40℃/75% RH下之穩定性

測試	初始	6個月
外觀	白色膜包衣錠劑	白色膜包衣錠劑
AI含量 ¹之分析	99.9%	100.5%
溶離度	時間	平均值(%) (75 rpm)	平均值(%) (75 rpm)
10 min	55%	53%
15 min	77%	71%
20 min	96%	92%
30 min	98%	98%
45 min	98%	99%
60 min	98%	99%
75 min	97%	98%
雜質 (% w/w)	E4雜質 ²	＜ 0.1%	＜ 0.1%
D雜質 ²	＜ 0.1%	＜ 0.1%
RRT 0.95	＜ 0.1%	＜ 0.1%
未指定雜質	無單一未指定雜質＞ 0.1%	無單一未指定雜質＞ 0.1%
總雜質	＜ 0.1%	＜ 0.1%
含水量(%)	2.9%	2.0%

1：AI含量係指藉由HPLC方法測定之作為活性成分(AI)之式(I)化合物之含量；及2：指定雜質

儘管出於清楚瞭解之目的已藉助於闡述及實例在一定程度上詳細描述前述揭示內容，但熟習此項技術者將知曉可於隨附申請專利範圍之範圍內實踐某些改變及修飾。另外，本文提供之各參考文獻係以全文引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同將各參考文獻以引用之方式個別地併入本文中一樣。在本申請案與本文提供之參考文獻之間存在矛盾之情況下，應以本申請案為準。

圖1顯示包括10 mg、30 mg及60 mg CLTX-305之錠劑之溶離度概況。

Claims

一種錠劑調配物，其包含： a)由式(I)表示之化合物：
(I)，其溶劑合物、水合物、醫藥上可接受之鹽，或其組合；及 b)一或多種選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：一或多種填充劑、一或多種助滑劑、一或多種崩解劑、一或多種表面活性劑、一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑，及其組合，其中該化合物之存在量係以無鹽且無水計至少約12重量%。
如請求項1之錠劑調配物，其呈兩種或更多種劑量強度。
如請求項1或2之錠劑調配物，其中該化合物之重量與一或多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率在兩種或更多種劑量強度中係恆定。
如請求項1至3中任一項之錠劑調配物，其中該式(I)化合物係呈半水合物半硫酸鹽形式，如由下式表示之CLTX-305：
。
如請求項4之錠劑調配物，其中CLTX-305於各錠劑中之量係約10毫克(mg)、約30 mg、約60 mg、約120 mg、約240 mg、約360 mg或約720 mg。
如請求項5之錠劑調配物，其中CLTX-305與一或多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率係以重量計約1:6.5至約1:2。
如請求項6之錠劑調配物，其中該比率係以重量計約1:6。
如請求項4至7中任一項之錠劑調配物，其中CLTX-305之存在量係該錠劑調配物的約13%至約35重量%。
如請求項8之錠劑調配物，其中CLTX-305之存在量係該錠劑調配物的約14.3重量%。
如請求項1至9中任一項之錠劑調配物，其中該一或多種填充劑之存在量係該錠劑調配物的約15%至約70%、約20%至約70%、約30%至約70%、約40%至約70%、約50%至約70%、約40%至約60%、或約50%至約60重量%。
如請求項1至10中任一項之錠劑調配物，其中該一或多種填充劑係甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、纖維素，或其組合。
如請求項11之錠劑調配物，其中該一或多種填充劑包含甘露醇及微晶纖維素。
如請求項12之錠劑調配物，其中甘露醇與微晶纖維素之比率不超過5。
如請求項12之錠劑調配物，其中組合之甘露醇及微晶纖維素之存在量係該錠劑調配物的約55.2重量%。
如請求項12至14中任一項之錠劑調配物，其中甘露醇之存在量係該錠劑調配物的約39.5重量%。
如請求項12至14中任一項之錠劑調配物，其中微晶纖維素之存在量係該錠劑調配物的約15.7重量%。
如請求項1至16中任一項之錠劑調配物，其中該一或多種助滑劑之存在量係該錠劑調配物的約0.1%至約5%、約0.5%至約5%、約1%至約5%、約1%至約4%、或約2%至約4重量%。
如請求項1至17中任一項之錠劑調配物，其中該一或多種助滑劑係二氧化矽、滑石、碳酸鎂，或其組合。
如請求項18之錠劑調配物，其中該一或多種助滑劑包含膠體二氧化矽。
如請求項19之錠劑調配物，其中膠體二氧化矽之存在量係該錠劑調配物的約3.0重量%。
如請求項1至20中任一項之錠劑調配物，其中該一或多種崩解劑之存在量係該錠劑調配物的約1%至約30%、約5%至約30%、約10%至約30%、約15%至約30%、或約15%至約25重量%。
如請求項1至21中任一項之錠劑調配物，其中該一或多種崩解劑係存在於粒內、粒外，或其組合。
如請求項1至22中任一項之錠劑調配物，其中該一或多種崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羧甲基澱粉鈉、玉米澱粉，或其組合。
如請求項23之錠劑調配物，其中該一或多種崩解劑包含交聯羧甲基纖維素鈉。
如請求項24之錠劑調配物，其中交聯羧甲基纖維素鈉之粒內存在量係該錠劑調配物的約10.0重量%。
如請求項24之錠劑調配物，其中交聯羧甲基纖維素鈉之粒外存在量係該錠劑調配物的約10.0重量%。
如請求項1至26中任一項之錠劑調配物，其中該一或多種表面活性劑之存在量係該錠劑調配物的約0.5%至約5%、約1%至約5%、約1%至約4%、或約1%至約3重量%。
如請求項1至27中任一項之錠劑調配物，其中該一或多種表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯、一或多種二醇脂肪酸酯、一或多種甘油脂肪酸酯、一或多種山梨糖醇酐脂肪酸酯，或其組合。
如請求項28之錠劑調配物，其中該一或多種表面活性劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯包含蔗糖棕櫚酸酯。
如請求項29之錠劑調配物，其中該一或多種蔗糖脂肪酸酯之存在量係該錠劑調配物的約2.0重量%。
如請求項1至30中任一項之錠劑調配物，其中該一或多種黏合劑之存在量係該錠劑調配物的約1%至約5%、約2%至約5%、或約3%至約5重量%。
如請求項1至31中任一項之錠劑調配物，其中該一或多種黏合劑係選自由以下組成之群之纖維素黏合劑：甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素，及其組合。
如請求項32之錠劑調配物，其中該一或多種黏合劑包含羥丙基甲基纖維素。
如請求項33之錠劑調配物，其中羥丙基甲基纖維素之存在量係該錠劑調配物的約4.0重量%。
如請求項1至34中任一項之錠劑調配物，其中該一或多種潤滑劑之存在量係該錠劑調配物的約0.2%至約5%、約1%至約5%、約1%至約4%、約1%至約3%、或約1%至約2重量%。
如請求項1至35中任一項之錠劑調配物，其中該一或多種潤滑劑係硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、油酸乙酯、月桂酸乙酯、硬脂酸、棕櫚酸、月桂基硫酸鈉，或其組合。
如請求項36之錠劑調配物，其中該一或多種潤滑劑包含硬脂酸鎂。
如請求項37之錠劑調配物，其中硬脂酸鎂之粒外存在量係該錠劑調配物的約1.5重量%。
一種錠劑調配物，其包含： a)由下式表示之CLTX-305：
；及 b)七種或更多種醫藥上可接受之賦形劑，其等包含第一填充劑、第二填充劑、助滑劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑，其中CLTX-305之存在量係約13%至約30重量%；該第一填充劑係甘露醇；該第二填充劑係微晶纖維素；該助滑劑係膠體二氧化矽；該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉；該表面活性劑係一或多種包含蔗糖棕櫚酸酯之蔗糖脂肪酸酯；該黏合劑係羥丙基甲基纖維素；該潤滑劑係硬脂酸鎂；及該化合物之重量與七種或更多種醫藥上可接受之賦形劑之總重量之比率在兩種或更多種劑量強度中係恆定。
如請求項39之錠劑調配物，其中CLTX-305之存在量係該錠劑調配物的約13%至約15重量%。
如請求項39或40之錠劑調配物，其中CLTX-305之存在量係該錠劑調配物的約14.3重量%。
如請求項39至41中任一項之錠劑調配物，其中甘露醇之存在量係該錠劑調配物的約39.5重量%。
如請求項39至42中任一項之錠劑調配物，其中微晶纖維素之存在量係該錠劑調配物的約15.7重量%。
如請求項39至43中任一項之錠劑調配物，其中膠體二氧化矽之存在量係該錠劑調配物的約3.0重量%。
如請求項39至44中任一項之錠劑調配物，其中交聯羧甲基纖維素鈉之粒內存在量係該錠劑調配物的約10.0重量%。
如請求項39至44中任一項之錠劑調配物，其中交聯羧甲基纖維素鈉之粒外存在量係該錠劑調配物的約10.0重量%。
如請求項39至46中任一項之錠劑調配物，其中該一或多種蔗糖脂肪酸酯之存在量係該錠劑調配物的約2.0重量%。
如請求項39至47中任一項之錠劑調配物，其中羥丙基甲基纖維素之存在量係該錠劑調配物的約4.0重量%。
如請求項39至48中任一項之錠劑調配物，其中硬脂酸鎂之存在量係該錠劑調配物的約1.5重量%。
如請求項1至49中任一項之錠劑調配物，其進一步包含包衣劑。
如請求項50之錠劑調配物，該包衣劑係歐巴代(Opadry)白色包衣系統。
如請求項1至51中任一項之錠劑調配物，其中該錠劑在含有月桂基硫酸鈉(SLS)之pH 6.8緩衝溶液中約60分鐘後具有至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、或至少約95%之溶離度。
如請求項52之錠劑調配物，其中該錠劑在約20、約30、約45、或約60分鐘後具有約95%之最大溶離度。
如請求項1至53中任一項之錠劑調配物，其中該錠劑在約40℃之溫度及約75%之相對濕度下在約6個月內係穩定。
如請求項1至53中任一項之錠劑調配物，其中該錠劑在約25℃之溫度及約60%之相對濕度下在約9個月內係穩定。
一種治療體染色體顯性低鈣血症1型(ADH1)之方法，其包括對有需要個體投與有效量之如請求項1至55中任一項之錠劑調配物。
如請求項56之方法，其中該個體患有低鈣血症、高磷酸鹽血症及/或高鈣尿症。
如請求項56之方法，其進一步包括投與口服鈣增補劑。