Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EA019755B1 - Гетероциклическое соединение и его применение - Google Patents

Гетероциклическое соединение и его применение Download PDF

Info

Publication number
EA019755B1
EA019755B1 EA201170051A EA201170051A EA019755B1 EA 019755 B1 EA019755 B1 EA 019755B1 EA 201170051 A EA201170051 A EA 201170051A EA 201170051 A EA201170051 A EA 201170051A EA 019755 B1 EA019755 B1 EA 019755B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
optionally substituted
substituent
optionally
optionally containing
Prior art date
Application number
EA201170051A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170051A1 (ru
Inventor
Таканобу Куроита
Ясухиро Имаеда
Коуити Иванага
Наохиро Тайа
Хидеказу Токухара
Йосиюки Фукасе
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41282529&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019755(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201170051A1 publication Critical patent/EA201170051A1/ru
Publication of EA019755B1 publication Critical patent/EA019755B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Соединение, представленное формулой (I)где каждый символ такой, как определено в описании, и их пролекарства обладают превосходной ренинингибирующей активностью и полезны в качестве средств для профилактики или лечения гипертонии, поражений различных органов, связанных с гипертонией, и тому подобного.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к гетероциклическому соединению и тому подобному, которое обладает превосходной ренин ингибирующей способностью и полезно в качестве средства для профилактики или лечения гипертонии, различных повреждений органов, связанных с гипертонией, и тому подобного.
Предпосылки создания изобретения
Гипертония является одним из типичных заболеваний, связанных с образом жизни. Гипертония, которую в течение длительного времени не лечат, сильно нагружает сердечно-сосудистую систему и в результате приводит к развитию артериосклероза, вызывая тем самым различные нарушения в важных органах, такие как внутримозговое кровоизлияние, церебральный инфаркт, сердечная недостаточность, стенокардия, инфаркт миокарда, почечная недостаточность и тому подобное. Таким образом, задача лечения гипертонии заключается не только в снижении кровяного давления, но и в ослаблении и/или предотвращении нарушений в жизненно важных органах, включающих головной мозг, сердце и почки, путем контролирования кровяного давления. Для лечения гипертонии существуют фундаментальные методики лечения, основанные на улучшении стиля жизни, такие как диетическая терапия, терапия физических нагрузок и тому подобное, а также попытка регулировать кровяное давление положительным фармацевтическим вмешательством.
Ренин-ангиотензиновая (ЯЛ) система является системой биосинтеза ангиотензина II (ΑΙΙ), который является главным вазопрессорным фактором и играет важную роль в регулировании кровяного давления и количества жидкости в организме. ΑΙΙ проявляет сильный сосудосуживающий эффект, оказываемый через ΑΙΙ рецепторы на клеточной мембране, в результате чего повышается кровяное давление, а также способствует клеточному размножению или продукции внеклеточного матрикса, непосредственно действуя на ΑΙΙ рецепторы в клетках сердца или клетках почек. Поэтому ожидается, что лекарственные средства, ингибирующие рост активности ЯА системы, могут обладать снижающим кровяное давление действием, а также мощным действием обеспечения защиты органов и поэтому активные поиски таких лекарственных средств производятся до сих пор.
Способ ингибирования действия ΑΙΙ в широком смысле классифицирован на способы ингибирования биосинтеза ΑΙΙ и способы ингибирования связывания ΑΙΙ с рецепторами ΑΙΙ. В качестве лекарственных средств, ингибирующих биосинтез ΑΙΙ, уже имеют практическое применение лекарственные средства, ингибирующие ангиотензинпревращающий фермент (АПФ; АСЕ), которые доказали, что они обладают снижающим кровяное давление действием, а также эффектом защиты различных органов. Однако поскольку АПФ является ферментом, идентичным кининазе ΙΙ, который является брадикинин расщепляющим ферментом, лекарственное средство, ингибирующее АПФ, ингибирует биосинтез ΑΙΙ, а также и расщепление брадикинина. В результате, как предполагается, лекарственные средства, ингибирующие АПФ, вызывают побочные эффекты, такие как сухой кашель, ангионевротический отек и тому подобное, которые, как считается, вызываются накоплением брадикинина.
В качестве лекарственного средства, ингибирующего связывание ΑΙΙ с ΑΙΙ рецепторами, были разработаны блокаторы ΑΙΙ типа 1 рецептора (БАР; ΑΡΒ). Достоинством БАР является то, что он может ингибировать, на уровне рецепторов, действие ΑΙΙ, биосинтезированного не только АПФ, но и ферментом, отличным от АПФ, таким как химаза и тому подобное. Известно, что введение АПФ ингибиторов и БАР повышает активность ренина в плазме (ΡΚΑ) в качестве компенсаторного эффекта обратной связи, поскольку указанные лекарственные средства действуют на более периферическую область ΡΑ системы.
Ренин является ферментом, занимающим положение в самой верхней по потоку части ΡΑ системы, и превращает ангиотензиноген в ангиотензин Ι. Ренин ингибирующее лекарственное средство ингибирует ΡΑ систему, ингибируя биосинтез ΑΙΙ таким же способом, как это делают АПФ ингибирующие лекарственные средства, и, следовательно, можно ожидать, что оно обладает снижающим кровяное давление действием или эффектом защиты различных органов. Поскольку ренин ингибирующее лекарственное средство не оказывает влияния на метаболизм брадикинина, то можно думать, что оно не опасно с точки зрения побочных эффектов, таких как сухой кашель и тому подобное, которые наблюдаются при применении АПФ ингибирующих лекарственных средств. Кроме того, в то время как АПФ ингибирующие лекарственные средства или БАР повышают уровень ΡΚΑ, ренин ингибирующие лекарственные средства являются единственными лекарственными средствами, которые могут снижать ΡΚΑ.
Относительно ингибиторов ренина сообщалось о перорально вводимом Алискирене (Сйет. ΒίοΙ., 2000, νοί. 7, радек 493-504; Нурейеикюи, 2003, νοί. 42, радек 1137-1143; I. Нурейеик., 2005, νοί. 23, радек 417-426 е1с.).
В качестве других ингибиторов ренина известны следующие соединения.
(1) Соединение, представленное формулой
где С представляет собой любую из групп, представленных следующими формулами (а)-(с)
- 1 019755
К.1'1 представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2.6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкильную группу;
К1Ь, К1с, К1а и К1е являются одинаковыми или разными и, каждый независимо,представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, формильную группу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкильную группу, необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную С1-6 алкилтиогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилтиогруппу, необязательно замещенную С6-10 арилсульфинильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилсульфонильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 алкинилоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенную С6-10 арилоксигруппу, необязательно замещенную С7-14 аралкилоксигруппу, необязательно замещенную 5-10членную моноциклическую или полициклическую гетероарилоксигруппу, необязательно замещенную 510-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную аминокарбонилоксигруппу, необязательно замещенную аминосульфонильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилкарбонильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарилкарбонильную группу;
представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу, необязательно замещенную 510-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкильную группу, необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную С1-6 алкилтиогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 алкинилоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенную С6-10 арилоксигруппу, необязательно замещенную С7-14 аралкилоксигруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную аминосульфонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилкарбонильную группу или необязательно замещенную 510-членную моноциклическую или полициклическую гетероарилкарбонильную группу;
К2 представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу;
К3а, К3Ь, К3с и К32 являются одинаковыми или разными и, каждый независимо,представляет собой атом галогена, цианогруппу или группу: -А-В (где А представляет собой одинарную связь, (СН2),О-, -(СН2ШК4)-, -(СН2)88О2-, -(СН2)8СО-, -(СН2)8СОО-, -(СН2),К(К4)СО-, -(СН2),К(К4),О2-,
- 2 019755
-(С11;).\(1к)СС)О-. (СН;)..ОСС)\(Н>. -(СН2ХО-СО-, -(СН;).О\(Н4)-. -(ΟΗ2)8Ν(Κ4)ΟΟΝ(Κ4)- или -(СН2)88О2М(Я4)-,
В представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкильную группу или необязательно замещенную 5-членную или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу (когда А представляет собой -(СН2)^(К4)-, -(СН2)8ОСО^К.4)-, -(СНДСО^К4)-, (СН;)5МК3)СОМК3)- или -(СНДзО^К4)-, К4 и В могут быть соединены друг с другом с образованием цикла), или два из К3'1. К3Ь, К3с и К34 представляют собой атомы водорода, а другие два соединены друг с другом с образованием цикла с внутренним мостиком вместе с гетероциклом;
К4 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С3-6циклоалкильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу;
равно 0, 1 или 2 (когда А представляет собой (СН2),Ц(К4) -, 5 равно 0 или 2, а когда А представляет собой -(СН2)8СО^В4)-, 5 равно 1 или 2); и η равно 0, 1 или 2, или его соль (см. \УО 2009/14217).
(2) Соединение, представленное формулой
где К.1'1 представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-10 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкоксикарбонильную группу или необязательно замещенную С1-4 алкилкарбонильную группу;
К.11’ и К1е являются одинаковыми или разными и, каждый независимо,представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилоксигруппу или необязательно замещенную аминокарбонильную группу;
К1с и К14 являются одинаковыми или разными и, каждый независимо,представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, формильную группу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу, необязательно замещенную 510-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкильную группу, необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную С1-6 алкилтиогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилтиогруппу, необязательно замещенную С6-10 арилсульфинильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилсульфонильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 алкинилоксигруппу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенную С6-10 арилоксигруппу, необязательно замещенную С7-14 аралкилоксигруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарилоксигруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную аминосульфонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилкарбонильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарилкарбонильную группу;
- 3 019755
К11 являются одинаковыми или разными и, каждый независимо,представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1.6 алкильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С3-ю циклоалкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенилоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-6 алкинилоксигруппу или необязательно замещенную С3-1о циклоалкилоксигруппу;
К2 представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу;
К3а, К3Ь, К3с и К30 являются одинаковыми или разными и, каждый независимо,представляет собой атом галогена, цианогруппу или группу: -А-В (где А представляет собой одинарную связь, (СН2)8О-,
-(СН2ШК4)-, -(СН2Х8О2-(СН2)8СО-, -(СНД8СОО-, -(СН2)8Х(К4)СО-, -(СН2)8Х(К4)8О2-;
8 2 8 2 2 8 2 8 2 8 2 8 8 2 -(СН;)8\(К')СОО-, (СНЛОСОед1)-, -(СН2)8О-СО-, - (СН-Шед1)-, - (СН-ШК4) СО\(К')-или -(СН2)8§О2Х(К4)-,
В представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенилькильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкильную группу или необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу (когда А представляет собой -(€.Ή2)8Ν(Β4)-, -(СН2)8ОСО^К4)-, -(СН2)8СОХ(К4)-,
-(СН2)8Х(К4)СОХ(К4)- или -(СН2)88ОА(К4)-, К4 и В могут быть соединены друг с другом с образованием цикла), или два из К3а, К3Ь, К3с и К3а представляют собой атомы водорода, а другие два соединены друг с другом с образованием цикла с внутренним мостиком вместе с гетероциклом;
К4 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу;
равно 0, 1 или 2 (когда А представляет собой (СН2)^(К4)-, 8 равно 0 или 2, и когда А представляет собой -(СН2)8СО^К4) -, 8 равно 1 или 2); и η равно 0, 1 или 2, или его соль (см. №О 2009/05002).
(3) Соединение, представленное формулой где К1 представляет собой заместитель;
К2 представляет собой циклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и), С1-10 алкил, необязательно содержащий заместитель(и), С2-10 алкенил, необязательно содержащий заместитель^), или С2-10 алкинил, необязательно содержащий заместитель(и);
К3 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6 алкил или С1-6 алкокси;
цикл А представляет собой азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и); и цикл В представляет собой пиперазин, необязательно дополнительно содержащий заместитель(и), кроме К1, или его соль (см. №О 2009/001915).
(4) Соединение, представленное формулой
где К1 представляет собой А) алкильную группу, замещенную группой, выбранной из 1) необязательно замещенной алкоксигруппы, 2) гидроксильной группы, 3) атома галогена, 4) необязательно замещенной арильной группы, 5) необязательно замещенной тетрагидронафтильной группы, 6) необязательно замещенной индолильной группы, 7) необязательно замещенной бензофуранильной группы, 8) необязательно замещенной бензотиенильной группы, 9) необязательно замещенной хинолильной группы, 10) необязательно замещенной дигидрохроменильной группы, 11) необязательно замещенной дигидробензофуранильной группы, 12) необязательно замещенной индазолильной группы, 13) необязательно замещенной пирролопиридинильной группы, 14) необязательно замещенной бензоксазинильной группы, 15)
- 4 019755 необязательно замещенной ксантенильной группы, 16) необязательно замещенной индолинильной группы и 17) необязательно замещенной имидазопиридинильной группы, В) необязательно замещенную арильную группу, С) необязательно замещенную гетероциклическую группу, Ώ) циклоалкильную группу или Е) алкильную группу,
К2 представляет собой А) алкильную группу, замещенную группой, выбранной из 1) необязательно замещенной алкоксигруппы, 2) гидроксильной группы, 3) атома галогена, 4) необязательно замещенной арильной группы, 5) необязательно замещенной тетрагидронафтильной группы, 6) необязательно замещенной индолильной группы, 7) необязательно замещенной бензофуранильной группы, 8) необязательно замещенной бензотиенильной группы, 9) необязательно замещенной хинолильной группы, 10) необязательно замещенной дигидрохроменильной группы, 11) необязательно замещенной дигидробензофуранильной группы, 12) необязательно замещенной индазолильной группы, 13) необязательно замещенной пирролопиридинильной группы, 14) необязательно замещенной бензоксазинильной группы, 15) необязательно замещенной ксантенильной группы, 16) необязательно замещенной индолинильной группы и 17) необязательно замещенной имидазопиридинильной группы, В) необязательно замещенную арильную группу, С) необязательно замещенную гетероциклическую группу, Ώ) необязательно замещенную алкилкарбонильную группу, Е) необязательно замещенную арилкарбонильную группу, Е) карбонильную группу, замещенную необязательно замещенной гетероциклической группой, или С) циклоалкилкарбонильную группу,
Т представляет собой метиленовую группу или карбонильную группу и
К3, К4, К5 и К6 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную алкильную группу, или его соль (см. ^О 2008/153182).
(5) Соединение, представленное формулой
где К1а представляет собой необязательно замещенную С1_6 алкильную группу, С3-6 циклоалкильную группу, замещенную С1-4 алкокси, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенилоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-6 алкинилоксигруппу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкоксикарбонильную группу или необязательно замещенную С1-4 алкилкарбонильную группу;
К1Ь и К1е каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилоксигруппу или необязательно замещенную аминокарбонильную группу;
К1с и К1а являются одинаковыми или разными и, каждый независимо,представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, формильную группу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу, необязательно замещенную 510-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкильную группу, необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную С1-6 алкилтиогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилтиогруппу, необязательно замещенную С6-10 арилсульфинильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилсульфонильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 алкинилоксигруппу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенную С6-10 арилоксигруппу, необязательно замещенную С7-14 аралкилоксигруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарилоксигруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную аминосульфонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилкарбонильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную моноцикличе
- 5 019755 скую или полициклическую гетероарилкарбонильную группу;
В и К1д являются одинаковыми или разными и, каждый независимо,представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенилоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-6 алкинилоксигруппу или необязательно замещенную С3-10 циклоалкилоксигруппу;
К2 представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную
-(СН2)8СО-, -(СН^СОО-, -(СН2ШК4)СО-, -((Н.)Л(1Г).О.-.
-(СЩ^О-СО-, -(СН^О^К4)-, -(СН2ШК4)СОЖК4)- или группу;
К3а, К, К3с и К3а являются одинаковыми или разными и, каждый независимо,представляет собой атом галогена, цианогруппу или группу: -А-В (где А представляет собой одинарную связь, -(СН2)8О-, -(СНДМК4)-, -(СН2)88О2-,
-(СН2)8ЖК4)СОО-, -(СН2)8ОСОЖК4)-, -(СН2)88О2ВДК4)).
В представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкильную группу или необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу (когда А представляет собой -(СН2)^(К4)-, -(СН2)8ОСО^К4)-, -(СН2)8СО^К4)-, -(€Ή2)8Ν(Β4)€ΌΝ(Β4)- или -(СН2)88ОЩ(К4)-, К4 и В могут быть соединены друг с другом с образованием цикла), или два из К3а, К3Ь, К3с и К3а представляют собой атомы водорода, а другие два соединены друг с другом с образованием цикла с внутренним мостиком вместе с гетероциклом;
К4 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную мо ноциклическую или полициклическую гетероарильную группу;
равно 0, 1 или 2 (когда А представляет собой -(СН2)^(К4)-, 8 равно 0 или 2, а когда А представляет собой -(СН2)8СО^К4)-, 8 равно 1 или 2); и η равно 0, 1 или 2, или его соль (см. \¥О 2008/153135).
(6) Соединение, представленное формулой
где К1 представляет собой заместитель,
К2 представляет собой циклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и), С1-10 алкил, необязательно содержащий заместитель(и), С2-10 алкенил, необязательно содержащий заместитель^), или С2-10 алкинил, необязательно содержащий заместитель(и),
К3 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6 алкил или С1-6 алкокси,
X представляет собой связь или проставку, содержащую 1-6 атомов в главной цепи, цикл А представляет собой С5-7 циклоалкан, необязательно содержащий заместитель(и), и цикл В представляет собой пиперазин, необязательно дополнительно содержащий заместитель(и), кроме К1, или его соль (см. \¥О 2008/139941).
(7) Соединение, представленное формулой
где К1 и К2 каждый представляет собой углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), или гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и), или
К1 и К2 могут образовывать, вместе с атомом азота, связанным с ними, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и),
К3 представляет собой заместитель, цикл А представляет собой гомоцикл, необязательно содержа
- 6 019755 щий заместитель(и), или гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и), или его соль (см. \УО 2009/051112).
(8) Соединение, представленное формулой
где С представляет собой одну группу, выбранную из группы, состоящей из следующих формул (а)-(й)
где К1а представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, С3-6 циклоалкоксигруппу, замещенную С1-4 алкокси, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенилоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-6 алкинилоксигруппу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкоксикарбонильную группу или необязательно замещенную С1-4 алкилкарбонильную группу;
К.11’ и К1е являются одинаковыми или разными и, каждый независимо,представляет собой атом водорода, цианогруппу, необязательно замещенную С1-8 алкильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, С1-6 алкилсульфонильную группу или атом галогена;
К1с и К14 являются одинаковыми или разными и, каждый независимо,представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, формильную группу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную 5-членную или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную С1-6 алкилтиогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилтиогруппу, необязательно замещенную С6-10 арилсульфинильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилсульфонильную группу, необязательно замещенную С1.6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 алкинилоксигруппу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенную С6.10 арилоксигруппу, необязательно замещенную С7-14 аралкилоксигруппу, необязательно замещенную 5-10членную моноциклическую или полициклическую гетероарилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную аминосульфонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С3-!0 циклоалкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилкарбонильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарилкарбонильную группу;
К1Г представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенилоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-6 алкинилоксигруппу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу или необязательно замещенную С1-6 алкильную группу;
К2 представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную Сз_10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу;
- 7 019755
К3а, К3Ь, К3с и К34 являются одинаковыми или разными и, каждый независимо,представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, формильную группу, карбоксигруппу, цианогруппу или группу: -А-В (где А представляет собой одинарную связь, -(СН2)8О-, -(СН2)8Й(К4)-, -(СН2)88О2-, -(СН2)8СО-, -(СНДСОО-. -(СН2)8Ы(К4)СО-, -(СН2)8Ы(К4)8О2-, -(СН2)8Ы(К4)СОО-, (СН2)8ОСОЫ(К4)-, -(СН2)8О-СО-, -(СН2)8ОЫ(К4)-, -(СН2)8Ы(К4)СОМ(К4)-или -(СН2)88О2Ы(К4)-;
В представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкильную группу или необязательно замещенную 5-членную или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу (когда А представляет собой -(СН2)8Ы(К4)-, -(СН2)8ОСОЫ(К4)-, -(СН2)8СОЫ(К4)-, (СН2)8Ы(К4) СОЫ(К4)- или -(СН2)88О2Ы(К4)-, К4 и В могут быть соединены друг с другом с образованием цикла), или два из К3'1.
К31’. К3с и К34 представляют собой атомы водорода, а другие два соединены друг с другом с образованием цикла с внутренним мостиком вместе с гетероциклом;
К4 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу;
равно 0, 1 или 2 (когда А представляет собой -(СН2)8Ы(К4)-, 8 равно 0 или 2, а когда А представляет собой -(СН2)8СОЫ(К4)-, 8 равно 1 или 2); и η равно 0, 1 или 2, или его соль (см. АО 2008/136457).
(9) Соединение, представленное формулой
где К1а представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, формильную группу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкильную группу, С1-6 алкилтиогруппу, С1-6 алкилсульфонильную группу, С1-6 алкоксигруппу необязательно замещенную атомом галогена, С1-4 алкокси или С3-6 циклоалкил, необязательно замещенную С3-6 циклоалкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, аминокарбонильную группу, С1-4 алкоксикарбонильную группу, С1-4 алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилоксигруппу или необязательно замещенную С7-14 аралкилоксигруппу;
К1Ь представляет собой С1-6 алкильную группу, замещенную моно-С1-6 алкоксикарбониламино, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфонильную группу, замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкоксикарбонильную группу или необязательно замещенную С1-4 алкилкарбонильную группу (где замещенная С1-6 алкоксигруппа является замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, С1-4 алкокси, С3-6 циклоалкокси, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, карбокси, моно-С1-6 алкилкарбониламино и моно-С1-6 алкоксикарбониламино);
К1с представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, формильную группу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную 5-членную или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную С1-6 алкилтиогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилтиогруппу, необязательно замещенную С6-10 арилсульфинильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилсульфонильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенную С6-10 арилоксигруппу, необязательно замещенную С7-14 аралкилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилкарбонильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу или
- 8 019755 необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарилкарбонильную группу, или К1а представляет собой атом водорода;
К1Ь и К1с в сочетании образуют конденсированный цикл вместе с гетероциклом, который содержит по меньшей мере один гетероатом;
К2 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу (когда К1а представляет собой С1-6 алкоксигруппу, замещенную атом галогена, К2 не является атомом водорода);
К3а, К3Ь, К3с и Кза являются одинаковыми или разными и, каждый независимо,представляет собой атом галогена, цианогруппу или группу: -А-В (где А представляет собой одинарную связь, -(СН2)5О-,
4^^2/5^4^7^4^4^ 5
-(СН2)88О2Н(К4)-,
В представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенилькильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкильную группу или необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу (когда А представляет собой -(0Η2)8Ν(Κ4)-, -(СН2)5ОСОН(К4)-, -(СН2),СОН(К4)-, -(СН2)5Н(К4)СОН(К4)- или -(СН2)58ОАК4)-, К4 и В могут быть соединены друг с другом с образованием цикла)), или два из К3а, К3Ь, К3с и Кза представляют собой атомы водорода, а другие два соединены друг с другом с образованием цикла с внутренним мостиком вместе с гетероциклом;
К4 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязанеобязательно замещенную С7-14 аралкильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу;
равно 0, 1 или 2 (когда А представляет собой -(СН2)^(К4)-, 5 равно 0 или 2, и когда А представляет собой -(СН2)5СО^К4)-, 5 равно 1 или 2); и η равно 0, 1 или 2, или его соль (см. \4О 2008/093737).
(10) Соединение, представленное формулой
КЗ
А
Кб о где К1 представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный алкенил, незамещенный или замещенный алкинил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероциклил или незамещенный или замещенный циклоалкил;
К2 представляет собой незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный алкенил, незамещенный или замещенный алкинил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероциклил, незамещенный или замещенный циклоалкил или ацил;
К3 представляет собой водород, незамещенный или замещенный арил или незамещенный или замещенный алкил;
К4 представляет собой незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный алкенил, незамещенный или замещенный алкинил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероциклил, незамещенный или замещенный циклоалкил или ацил;
или К3 и К4 могут вместе образовывать 3-7-членный азотсодержащий насыщенный углеводородный цикл, который может быть незамещенным или замещенным;
К6 представляет собой водород, галоген, незамещенный алкил или незамещенный алкокси;
К7 и К8 представляют собой независимо друг от друга водород или галоген и
Т представляет собой метилен или карбонил;
или его соль (см. \4О 2007/077005).
(11) Соединение, представленное формулой
КЗ №4 где К1 представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный алкенил, незамещенный или замещенный алкинил, незамещенный или замещенный арил, не
- 9 019755 замещенный или замещенный гетероциклил или незамещенный или замещенный циклоалкил;
К2 представляет собой незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный алкенил, незамещенный или замещенный алкинил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероциклил, незамещенный или замещенный циклоалкил или ацил;
К3 представляет собой водород, незамещенный или замещенный арил или незамещенный или замещенный алкил,
К4 представляет собой незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный алкенил, незамещенный или замещенный алкинил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероциклил, незамещенный или замещенный циклоалкил или ацил;
или К 3 и К4 могут вместе образовывать 3-7-членный азотсодержащий насыщенный углеводородный цикл, который может быть незамещенным или замещенным; и
Т представляет собой метилен или карбонил;
или его соль (см. ШО 2007/006534).
(12) Соединение, представленное формулой
где цикл А представляет собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и);
и, V и Ш, каждый независимо,представляет собой С или Ν, при условии, что когда любой из и, V и Ш представляет собой Ν, то другие должны представлять собой С;
Ка и Кь, каждый независимо,представляет собой циклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и), С1-10 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), С2-10 алкенильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), или С2-10 алкинильную группу, необязательно содержащую заместитель(и);
X представляет собой связь, или проставку, содержащую 1-6 атомов в главной цепи;
Υ представляет собой проставку, содержащую 1 -6 атомов в главной цепи;
Кс представляет собой углеводородную группу, необязательно содержащую гетероатом(ы) в качестве составляющего атома(ов), которая необязательно содержит заместитель(и);
т и п, каждый независимо,равен 1 или 2; и цикл В необязательно дополнительно содержит заместитель(и), или его соль (см. ШО 2007/094513).
С другой стороны, как о гетероциклических соединениях, уже сообщалось о следующих соедине ниях.
(13) В ШО 2007/111227, например, описано в качестве ингибитора ССК4 соединение имеющее следующую формулу.
(14) В ШО 2006/101780, например, описано в качестве ингибитора кинезина соединение, имеющее следующую формулу.
(15) В ШО2005/047251, например, описано в качестве агониста меланокортинового рецептора соединение, имеющее следующую формулу.
(16) В ШО 2005/019206, например, описано в качестве ингибитора кинезина соединение, имеющее следующую формулу.
- 10 019755
(17) В АО 2005/018547, например, описано в качестве ингибитора следующую формулу.
кинезина соединение, имеющее
(18) В АО 2004/037171, например, описано в качестве ингибитора следующую формулу.
кинезина соединение, имеющее
(19) В АО 2003/079973, например, описано в качестве ингибитора следующую формулу.
кинезина соединение, имеющее
(20) В АО 2003/037274, например, описано в качестве ингибитора Να' каналов соединение, имеющее следующую формулу.
(21) В АО 97/09308, например, описано в качестве антагониста ΝΡΥ рецептора соединение, имеющее следующую формулу.
(22) В АО 2003/000677, например, описано в качестве лиганда ОКЕ-1 рецептора соединение, имеющее следующую формулу.
Однако в указанных сообщениях не описана ренин ингибирующая активность.
Перечень процитированных документов
Патентная литература:
патентный документ 1: АО 2009/14217;
патентный документ 2: АО 2009/05002;
патентный документ 3: АО 2009/001915;
патентный документ 4: АО 2008/153182;
патентный документ 5: АО 2008/153135;
патентный документ 6: АО 2008/139941;
патентный документ 7: АО 2008/136457;
патентный документ 8: АО 2009/051112;
патентный документ 9: АО 2008/093737;
патентный документ 10: АО 2007/077005;
патентный документ 11: АО 2007/006534;
патентный документ 12: АО 2007/094513;
- 11 019755 патентный документ 13: ШО 2007/111227;
патентный документ 14: \·\Ό 2006/101780;
патентный документ 15: \·\Ό 2005/047251;
патентный документ 16: \·\Ό 2005/019206;
патентный документ 17: \·\Ό 2005/018547;
патентный документ 18: \·\Ό 2004/037171;
патентный документ 19: \·\Ό 2003/079973;
патентный документ 20: \·\Ό 2003/037274;
патентный документ 21: \·\Ό 97/09308;
патентный документ 22: \·\Ό 2003/000677.
Непатентная литература:
непатентный документ 1: СИет. Βίο1., 2000, νοί. 7, раде 493-504;
непатентный документ 2: Нурег1епзюп, 2003, νοί. 42, раде 1137-1143;
непатентный документ 3: 1. Нурег1еп8., 2005, νοί. 23, раде 417-426; непатентный документ 4: ,ΙοιιπκιΙ οί МеЛета1 СИет181гу, 1995, νοί. 38, раде 1406-1410.
Сущность изобретения
Существует потребность в создании соединения, обладающего высокой ингибирующей ренин активностью, которое было бы полезно в качестве лекарственного средства (например, средства для профилактики или лечения гипертонии, поражений различных органов, связанных с гипертонией, и тому подобного) и нового ингибитора ренина.
Авторы настоящего изобретения провели различные исследования и в результате, успешно создав сначала новые соединения, представленные следующими ниже формулами (I) и (II), и их соли, неожиданно обнаружили, что полученные соединения и их соли обладают превосходной ренин ингибирующей активностью и полезны в качестве лекарственных средств, таких как ингибиторы ренина и тому подобное, что и завершилось созданием настоящего изобретения.
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются:
[1] соединение, представленное формулой (I)
где К1 представляет собой атом водорода, алкильную группу, необязательно содержащую заместитель^), алкенильную группу, необязательно содержащую заместитель(и) или циклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и);
К2 представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, циано (нитрильную) группу, аминогруппу, необязательно содержащую заместитель(и), меркаптогруппу, необязательно содержащую заместитель (меркаптогруппа является необязательно окисленной), алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), отличный(ые) от замещенной аминогруппы, алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), 3-10-членную циклическую углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель^), 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и), или ацильную группу (причем, когда ацильная группа представляет собой -СОХК'К, как К', так и К представляют собой атомы водорода или образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и));
X отсутствует или представляет собой атом водорода, алкильную группу, необязательно замещенную группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и), или циклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и); и цикл А представляет собой гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и), который отличен от
- 12 019755 где цикл С представляет собой гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и), цикл Ό представляет собой бензольный цикл, необязательно содержащий заместитель(и), К' представляет собой замещенную алкильную группу или замещенную алкоксигруппу, К является заместителем и X - такой, как определено выше, или его соль;
[2] соединение, представленное формулой (II) где К1 представляет собой атом водорода, алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкенильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), или циклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и);
К2 представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и), алкенильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), циклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкилтиогруппу, необязательно содержащую заместитель(и), алкилсульфинильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкилсульфонильную группу, необязательно содержащую заместитель (и), алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), арильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), или гетероарильную группу, необязательно содержащую заместитель(и);
X1 представляет собой С1-6 алкиленовую группу, необязательно замещенную группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и);
цикл А1 представляет собой конденсированный гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и);
цикл В представляет собой 5-7-членный азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и); и η равно 0, 1 или 2, или его соль;
[3] соединение, представленное формулой (II) (П) где К1 представляет собой атом водорода, алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкенильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), или циклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и);
К2 представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную группой(ами), отличной (ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и), алкенильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), циклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель (и), алкилтиогруппу, необязательно содержащую заместитель(и), алкилсульфинильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкилсульфонильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), арильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), или гетероарильную группу, необязательно содержащую заместитель(и);
X1 представляет собой С1-6 алкиленовую группу, необязательно замещенную группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и);
цикл А1 представляет собой конденсированный гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и);
цикл В представляет собой 5-7-членный азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и); и η равно 0, 1 или 2, при условии, что цикл А1 отличен от
- 13 019755
где цикл С представляет собой гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и), цикл Ό представляет собой бензольный цикл, необязательно содержащий заместитель(и), Я' представляет собой замещенную алкильную группу или замещенную алкоксигруппу, К является заместителем, а другие символы - такие, как определено выше, или его соль;
[4] соединение, представленное формулой (ΙΙ)
где К1 представляет собой атом водорода, алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкенильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), или циклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель (и);
К2 представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и), алкенильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), циклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкилтиогруппу, необязательно содержащую заместитель(и), алкилсульфинильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкилсульфонильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), арильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), или гетероарильную группу, необязательно содержащую заместитель(и);
X1 представляет собой С1-6 алкиленовую группу, необязательно замещенную группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и);
цикл А1 представляет собой конденсированный гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и);
цикл В представляет собой 5-7-членный азотсодержащий гетероцикл, необязательно замещенный заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, гидроксигруппы, циано(нитрил)группы, аминогруппы, необязательно содержащей заместитель(и), меркаптогруппы, необязательно содержащей заместитель (меркаптогруппа является необязательно окисленной), алкильной группы, необязательно содержащей заместитель(и), отличный(ые) от замещенной аминогруппы, алкоксигруппы, необязательно содержащей заместитель(и), 3-10-членной циклической углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и), 3-10-членной гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель^), и ацильной группы (причем, когда ацильная группа представляет собой -СОЪК.'К, К' и К представляют собой атомы водорода или образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и)); и и равно 0, 1 или 2, или его соль;
[5] соединение, представленное формулой (ΙΙ)
где К1 представляет собой атом водорода, алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкенильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), или циклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и);
К2 представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную группой(ами), отличной (ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и), алкенильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), циклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель (и), алкилтиогруппу, необязательно содержащую заместитель(и), алкилсульфинильную группу, необяза- 14 019755 тельно содержащую заместитель(и), алкилсульфонильную группу, необязательно содержащую заместитель^), алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), арильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), или гетероарильную группу, необязательно содержащую заместитель(и);
X1 представляет собой С1-6 алкиленовую группу, необязательно замещенную группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и);
цикл А1 представляет собой конденсированный гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и);
цикл В представляет собой 5-7-членный азотсодержащий гетероцикл, необязательно замещенный заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, гидроксигруппы, циано(нитрил)группы, аминогруппы, необязательно содержащей заместитель(и), меркаптогруппы, необязательно содержащей заместитель (меркаптогруппа является необязательно окисленной), алкильной группы, необязательно содержащей заместитель(и), отличный(ые) от замещенной аминогруппы, алкоксигруппы, необязательно содержащей заместитель(и), 3-10-членной циклической углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и), 3-10-членной гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель^), и ацильной группы (причем, когда ацильная группа представляет собой -СОКК'К, К' и К представляют собой атомы водорода или образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и)); и п равно 0, 1 или 2, при условии, что цикл А1 отличен от
где цикл С представляет собой гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и), цикл Ό представляет собой бензольный цикл, необязательно содержащий заместитель(и), К' представляет собой замещенную алкильную группу или замещенную алкоксигруппу, К является заместителем, а другие символы - такие, как определено выше, или его соль;
[6] соединение по любому из пп. [1]-[5], где цикл А и цикл А1 каждый представляет собой цикл, представленный формулой
где Ка и Кь, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), или ацильную группу;
Кс представляет собой атом водорода, атом галогена, =О, =8, алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), или ацильную группу;
Υ1 и Υ2, каждый независимо, представляет собой СН или Ν; и
Ζ представляет собой СН2, N4, О или 8;
[7] соединение по любому из пп.[1]-[5], где цикл А и цикл А1 каждый является циклом, представленным формулой где Ка и Кь каждый представляет собой атом водорода;
Кс представляет собой атом водорода, атом галогена, =О, =8, алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), или ацильную группу;
Υ1 и Υ2, каждый независимо, представляет собой СН или N и Ζ представляет собой СН2, N4, О или
8;
[8] соединение по любому из пп.[1]-[5], где цикл А или цикл А1 является циклом, представленным формулой
- 15 019755
где Υ1, Υ2, К3 и КЬ - такие, как определено в п.[7];
[9] соединение по любому из пп.[1]-[5], где цикл А или цикл А1 является циклом, представленным формулой
[10] соединение по любому из пп.[2]-[5], где цикл В является циклом, представленным формулой
где К4 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, циано (нитрильную) группу, аминогруппу, необязательно содержащую заместитель(и), меркаптогруппу, необязательно содержащую заместитель (меркаптогруппа является необязательно окисленной), алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), отличный(ые) от замещенной аминогруппы, алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), 3-10-членную циклическую углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и), или ацильную группу (причем, когда ацильная группа представляет собой ΟΘΝΚ'Κ, К' и К представляют собой атомы водорода или образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и));
[11] соединение по любому из пп.[2]-[5], где цикл В является циклом, представленным формулой
где К4 представляет собой:
(1) атом водорода, (2) циано (нитрильную) группу, (3) С1_б алкильную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из:
(a) гидроксигруппы, (b) С1-6 алкоксигруппы.
(c) С1-6 алкилкарбонилоксигруппы, (б) ароматической гетероциклической группы, необязательно содержащей 1-3 атома галогенов, (е) С3-10 циклоалкильной группы и (1) циклической аминогруппы, необязательно содержащей оксогруппу, (4) 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из С1-6 алкильной группы и оксогруппы, (5) карбоксигруппу, (6) С1-6 алкокси-карбонильную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из неароматической гетероциклической группы, необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из С1-6 алкильной группы и оксогруппы, или (7) группу, представленную формулой -СΟ-NК'К, где К' и К каждый представляет собой атом водорода, или
К' и К образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из атомов галогенов;
[12] соединение по любому из пп.[2]-[5], где цикл В является циклом, представленным формулой
где К4 представляет собой:
(1) циано (нитрильную) группу, (2) С1-6 алкильную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из:
(a) гидроксигруппы, (b) С1-6 алкоксигруппы, (c) С1-6 алкилкарбонилоксигруппы, (б) ароматической гетероциклической группы, необязательно содержащей 1-3 атома галогенов, (е) Сз-ю циклоалкильной группы и
- 16 019755 (ί) циклической аминогруппы, необязательно содержащей оксогруппу, (3) 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из С1-6 алкильной группы и оксогруппы, (4) карбоксигруппу, (5) С1-6 алкоксикарбонильную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из неароматической гетероциклической группы, необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из С1-6 алкильной группы и оксогруппы, или (6) группу, представленную формулой -СО-ΝΚ'Κ, где В' и В каждый представляет собой атом водорода или В' и В образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из атомов галогенов;
[13] соединение по любому из пп.[2]-[5], где цикл В является циклом, представленным формулой
где В4 представляет собой -СО-ΝΒ'Β, где В' и В каждый представляет собой атом водорода или В' и В образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из атомов галогенов;
[14] соединение по любому из пп.[1]-[5], где В1 представляет собой С1-6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и);
[15] соединение по п.[1], где В2 представляет собой ацильную группу (причем, когда ацильная группа представляет собой -СОNΒΒ, В' и В представляют собой атомы водорода или образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и));
[16] соединение по п.[1], где X представляет собой С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппой;
[17] соединение по любому из пп.[2]-[5], где X1 представляет собой С1-6 алкиленовую группу, необязательно замещенную группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и), и оксогруппы;
[18] соединение по любому из пп.[2]-[5], где X1 представляет собой С1-6 алкиленовую группу;
[19] соединение по любому из пп.[2]-[5], где В3 представляет собой С1-6 алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и);
[20] соединение по п.[1], где В1 представляет собой С1-6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), В2 представляет собой ацильную группу (причем, когда ацильная группа представляет собой -СОNΒΒ, В' и В представляют собой атомы водорода или образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и)), цикл А является циклом, представленным формулой
где Υ1, Υ2, Ва и Вь - такие, как определено в п.[7], и X представляет собой С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппой;
[21] соединение по любому из пп.[2]-[5], где В1 представляет собой С1-6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и),
В3 представляет собой С1-6 алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), цикл А1 является циклом, представленным формулой
где Υ1, Υ2, Ва и Вь - такие, как определено в п.[7], X1 представляет собой С1-6 алкиленовую группу и цикл В является циклом, представленным формулой
где В4 представляет собой -СО^В'В, где В' и В каждый представляет собой атом водорода или В' и В образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из атомов галогенов;
- 17 019755 [22] №[(38,5К)-5-карбамоилпиперидин-3-ил]-1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамид или его соль;
[23] №{(38,5К)-5-[1-гидроксиэтил]пиперидин-5-ил}-1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Нбензимидазол-2-карбоксамид или его соль;
[24] 1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамид или его соль;
[25] 1-(4-гидроксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамид или его соль;
[26] 1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид или его соль;
[27] 1-(4-метоксибутил)-№[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-№пропил-1Н-бензимидазол-2-карбоксамид или его соль;
[28] пролекарство соединения по любому из пп.[1]-[5];
[29] лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пп.[1]-[5] или его пролекарство в качестве активного компонента;
[30] лекарственное средство по п.[29], которое является ингибитором ренина;
[31] лекарственное средство по п.[29], которое является профилактическим или лечебным средством против заболевания системы кровообращения;
[32] лекарственное средство по п.[29], которое является профилактическим или лечебным средством против гипертонии и/или поражений различных органов, связанных с гипертонией;
[33] способ профилактики или лечения заболевания системы кровообращения у млекопитающего, содержащий введение млекопитающему соединения по любому из пп.[1]-[5] или его пролекарства;
[34] способ профилактики или лечения гипертонии и/или поражений различных органов, связанных с гипертонией, у млекопитающего, содержащий введение млекопитающему соединения по любому из пп.[1]-[5] или его пролекарства;
[35] применение соединения по любому из пп.[1]-[5] или его пролекарства для получения профилактического или лечебного средства против заболевания системы кровообращения;
[36] применение соединения по любому из пп.[1]-[5] или его пролекарства для получения профилактического или лечебного средства против гипертонии и/или поражений различных органов, связанных с гипертонией, и тому подобного.
Соединение (I) обладает превосходной ингибирующей ренин активностью и поэтому оно полезно в качестве средства для профилактики или лечения гипертонии, поражений различных органов, связанных с гипертонией, и тому подобного.
Подробное описание изобретения
Примеры атома галогена в данном описании включают фтор, хлор, бром и иод.
Примеры С1_4 алкилендиоксигруппы в данном описании включают метилендиокси, этилендиокси, триметилендиокси и тому подобное.
Примеры алкильной группы в данном описании включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил и тому подобное. Среди них С4-6 алкильная группа является предпочтительной.
Примеры алкенильной группы в данном описании включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 5-гексенил и тому подобное. Среди них С2-6 алкенильная группа является предпочтительной.
Примеры алкинильной группы в данном описании включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 1-гептинил, 1-октинил и тому подобное. Среди них С2-6 алкинильная группа является предпочтительной.
Примеры циклоалкильной группы в данном описании включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2,2,1]гептил, бицикло[2,2,2]октил, бицикло[3,2,1]октил, бицикло[3,2,2]нонил, бицикло[3,3,1]нонил, бицикло[4,2,1]нонил, бицикло[4,3,1]децил, адамантил и тому подобное. Среди них С3-ю циклоалкильная группа является предпочтительной.
Примеры алкилтиогруппы в данном описании включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, 1-этилпропилтио, гексилтио, изогексилтио, 1,1-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 3,3диметилбутилтио, 2-этилбутилтио и тому подобное. Среди них С4-6 алкилтиогруппа является предпочтительной.
Примеры алкилсульфинильной группы в данном описании включают метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил, изобутилсульфинил, вторбутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил, изопентилсульфинил, неопентилсульфинил, 1-этилпропилсульфинил, гексилсульфинил, изогексилсульфинил, 1,1-диметилбутилсульфинил, 2,2
- 18 019755 диметилбутилсульфинил, 3,3-диметилбутилсульфинил, 2-этилбутилсульфинил и тому подобное. Среди них С1-6 алкилсульфинильная группа является предпочтительной.
Примеры алкилсульфонильной группы в данном описании включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил, 1этилпропилсульфонил, гексилсульфонил, изогексилсульфонил, 1,1-диметилбутилсульфонил, 2,2-диметилбутилсульфонил, 3,3-диметилбутилсульфонил, 2-этилбутилсульфонил и тому подобное. Среди них С1-6 алкилсульфонильная группа является предпочтительной.
Примеры алкоксигруппы в данном описании включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, 1этилпропилокси, гексилокси, изогексилокси, 1,1-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 3,3диметилбутилокси, 2-этилбутилокси и тому подобное. Среди них С1-6 алкоксигруппа является предпочтительной.
Примеры С1-6 алкоксикарбонильной группы в данном описании включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и тому подобное.
Примеры С1-6 алкилкарбонильной группы в данном описании включают ацетил, пропаноил, бутаноил, изобутаноил, пентаноил, изопентаноил, гексаноил и тому подобное.
Необязательно галогенированный в данном описании означает необязательно замещенный 1-5, предпочтительно 1-3, атомами галогенов.
Примеры С1-6 алкиленовой группы в данном описании включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, -СН(СН3)-, -С(СН3)2-, -СН(СН2СН3)-, -С(СН2СН3)2-, -СН(СН3)-СН2-, -СН2-СН(СН3)-, -С(СН3)2-СН2-, -СН2-С(СН3)2-, -СН(СН3)-(СН2)2-, -СН2-СН(СН3)-СН2-, -(СН2)2-СН(СН3)-, -С(СН3)2-(СН2)2-, -СН2-С(СН3)2-СН2-, -(СН2)2-С(СН3)2- и тому подобное.
Примеры углеводородной группы углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и) в данном описании включают алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, алкилиденовую группу, циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу, циклоалкадиенильную группу, арильную группу, аралкильную группу, арилалкенильную группу, циклоалкилалкильную группу и тому подобное. Предпочтительно, С1-10 алкильную группу, С2-10 алкенильную группу, С2-10 алкинильную группу, С1-3 алкилиденовую группу, С3-10 циклоалкильную группу, С3-10 циклоалкенильную группу, С4-10 циклоалкадиенильную группу, С6-14 арильную группу, С7-16 аралкильную группу, С8-13 арилалкенильную группу, С3-10 циклоалкил-С1-6 алкильную группу и тому подобное. Каждая из вышеуказанных С3-10 циклоалкильной группы, С3-10 циклоалкенильной группы и С4-10 циклоалкадиенильной группы может быть конденсирована с бензольным циклом.
Примеры С1-10 алкильной группы в данном описании включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, октил, нонил, децил и тому подобное. Среди них С1-6 алкильная группа является предпочтительной.
Примеры С2-10 алкенильной группы в данном описании включают этенил, 1-пропенил, 2пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил и тому подобное. Среди них С2-6 алкенильная группа является предпочтительной.
Примеры С2-10 алкинильной группы в данном описании включают этинил, 1-пропинил, 2пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 1-гептинил, 1-октинил и тому подобное. Среди них С2-6 алкинильная группа является предпочтительной.
Примеры С1-3 алкилиденовой группы в данном описании включают метилиден, этилиден, пропилиден, изопропилиден и тому подобное.
Примеры С3-10 циклоалкильной группы в данном описании включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2,2,1]гептил, бицикло[2,2,2]октил, бицикло[3,2,1]октил, бицикло[3,2,2]нонил, бицикло[3,3,1]нонил, бицикло[4,2,1]нонил, бицикло[4,3,1]децил, адамантил и тому подобное. Среди них С3-6 циклоалкильная группа является предпочтительной. Вышеуказанный С3-10 циклоалкил может быть конденсирован с бензольным циклом и примеры конденсированной группы включают инданил, тетрагидронафтил, флуоренил и тому подобное.
Примеры С3-10 циклоалкенильной группы в данном описании включают 2-циклопентен-1-ил, 3циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил и тому подобное. Вышеуказанный С3-10 циклоалкенил может быть конденсирован с бензольным циклом и примеры конденсированной группы включают инденил и тому подобное.
Примеры С4-10 циклоалкадиенильной группы в данном описании включают 2,4-циклопентадиен1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил, 2,5-циклогексадиен-1-ил и тому подобное. Вышеуказанный С4-10 циклоалкадиенил может быть конденсирован с бензольным циклом.
Примеры С6-14 арильной группы в данном описании включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, бифенилил, 2-антрил и тому подобное. Среди них С6-10 арильная группа является предпочтительной и фенил
- 19 019755 является более предпочтительным. Вышеуказанный С6-14 арил может быть конденсирован с С3-10 циклоалканом (примеры С3-10 циклоалкана включают цикл, соответствующий вышеуказанной С3-10 циклоалкильной группе) и примеры конденсированной группы включают тетрагидронафтил, инданил и тому подобное.
Примеры С7-16 аралкильной группы в данном описании включают бензил, фенетил, нафтилметил, бифенилилметил и тому подобное.
Примеры С8-13 арилалкенильной группы в данном описании включают стирил и тому подобное.
Примеры С3-10 циклоалкил-С1-6 алкильной группы в данном описании включают циклопропилметил, циклогексилметил и тому подобное.
Углеводородная группа углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и) необязательно содержит заместитель(и) (например, 1-5, предпочтительно 1-3 заместителя) в замещаемом положении(ях). Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
Примеры заместителя углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и) включают следующие заместители (далее называемый как группа А заместителей).
(1) атом галогена;
(2) нитрогруппа;
(3) циано(нитрил)группа;
(4) гидроксигруппа;
(5) алкоксигруппа, необязательно содержащая заместитель(и);
(6) аминогруппа, необязательно содержащая заместитель(и);
(7) =О (оксогруппа);
(8) =8 (тиоксогруппа);
(9) меркаптогруппа, необязательно содержащая заместитель (меркаптогруппа является необязательно окисленной);
(10) С1-4 алкилендиоксигруппа;
(11) алкильная группа, необязательно содержащая заместитель(и);
(12) С7-16 аралкильная группа;
(13) ацильная группа;
(14) 3-10-членная циклическая углеводородная группа, необязательно содержащая заместите ль(и);
(15) 3-10-членная гетероциклическая группа, необязательно содержащая заместитель(и) и тому подобное.
Примеры 3-10-членной циклической углеводородной группы 3-10-членной циклической углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и) для группы А заместителей включают С3-10 циклоалкильную группу, С3-10 циклоалкенильную группу, С4-10 циклоалкадиенильную группу, С6-10 арильную группу и тому подобное. Примеры С3-10 циклоалкильной группы, С3-10 циклоалкенильной группы, С4-10 циклоалкадиенильной группы и С6-10 арильной группы включают группы, аналогичные С3-10 циклоалкильной группе, С3-10 циклоалкенильной группе, С4-10 циклоалкадиенильной группе и С6-10 арильной группе, которые представлены в качестве примеров углеводородной группы углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и).
Примеры 3-10-членной гетероциклической группы 3-10-членной гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и) для группы А заместителей включают 3-10-членный цикл из гетероциклической группы гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и), который будет назван позже.
Примеры заместителя С1-6 алкильной группы, необязательно содержащей заместитель(и) и С1-6 алкоксигруппы, необязательно содержащей заместитель(и), 3-10-членной циклической углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и) и 3-10-членной гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и) для группы А заместителей включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из следующих заместителей (далее называемых как группа В заместителей). Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
(1) атом галогена;
(2) нитрогруппа;
(3) циано(нитрил)группа;
(4) гидроксигруппа;
(5) С1-6 алкоксигруппа, необязательно содержащая 1-3 атома галогенов;
(6) аминогруппа;
(7) моно- или ди-С1-6 алкиламиногруппа;
(8) С7-16 аралкиламиногруппа;
(9) С1-6 алкоксикарбониламиногруппа;
(10) С1-6 алкилкарбониламиногруппа;
(11) С1-6 алкилкарбонилоксигруппа;
- 20 019755 (12) С1_б алкилкарбонильная группа;
(13) карбоксигруппа;
(14) С1-6 алкоксикарбонильная группа;
(15) карбамоильная группа;
(16) моно- или ди-С1_6 алкилкарбамоильная группа;
(17) =0 (оксогруппа);
(18) =8 (тиоксогруппа);
(19) меркаптогруппа;
(20) С1-6 алкилтиогруппа;
(21) С1-6 алкилсульфинильная группа;
(22) С1-6 алкилсульфонильная группа;
(23) С1-4 алкилендиоксигруппа;
(24) С1-6 алкильная группа, необязательно содержащая 1-3 заместителя, выбранных из:
(a) атома галогена, (b) гидроксигруппы, (c) С1-6 алкоксигруппы.
(б) С6_14 арильной группы, (е) аминогруппы, (I) моно- или ди-С1-6 алкиламиногруппы, (д) С7_1б аралкиламиногруппы и (II) С1-6 алкоксикарбониламиногруппы;
(25) арильная группа, необязательно содержащая 1-3 атома галогенов;
(26) ароматическая гетероциклическая группа (например, пиридил, пиразолил, триазолил), необязательно содержащая 1-3 атома галогенов;
(27) неароматическая гетероциклическая группа (например, диоксолил), необязательно содержащая 1-3 заместителя, выбранных из С1-6 алкильной группы и оксогруппы;
(28) С7_16 аралкильная группа;
(29) С3-10 циклоалкильная группа;
(30) циклическая аминогруппа (например, пирролидинил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, имидазолидин-1-ил, пиразолидин-1-ил и т.д.), необязательно содержащая оксогруппу и тому подобное.
Примеры заместителя аминогруппы, необязательно содержащей заместитель(и) для группы А заместителей включают 1 или 2 заместителя, выбранных из группы В заместителей. Когда число заместителей равно двум, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
Примеры заместителя меркаптогруппы, необязательно содержащей заместитель для группы А заместителей включают группу В заместителей. Меркаптогруппа может быть окисленной 1 или 2 атомами кислорода.
Примеры гетероциклической группы гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и) в данном описании включают ароматическую гетероциклическую группу и неароматическую гетероциклическую группу.
Примеры ароматической гетероциклической группы включают 4-10-членную (предпочтительно 5- или 6-членную) моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве циклообразующих атомов, кроме углеродных атомов, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атом азота, и конденсированную ароматическую гетероциклическую группу. Примеры конденсированной ароматической гетероциклической группы включают группу, полученную из конденсированного цикла, где конденсированный цикл, соответствующий такой 4-10-членной моноциклической ароматической гетероциклической группе, и 1 или 2 цикла, выбранных из 5- или 6-членного ароматического гетероцикла, содержащего 1 или 2 атома азота, 5-членного ароматического гетероцикла, содержащего один атом серы, и бензольного цикла, и тому подобное.
Примеры ароматической гетероциклической группы включают:
4-7-членные (предпочтительно 5- или 6-членные) моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4пиримидинил, 5-пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), пиразинил (например, 2-пиразинил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил), оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил), тиадиазол (например, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4тиадиазол-2-ил), триазолил (например, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил), тетразолил (например, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил), триазинил (на
- 21 019755 пример, 1,3,5-триазин-2-ил, 1,3,5-триазин-4-ил, 1,2,3-триазин-4-ил, 1,2,4-триазин-3-ил) и тому подобное;
конденсированные ароматические гетероциклические группы, такие как хинолил (например, 2хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 6-хинолил), изохинолил (например, 3-изохинолил), хиназолил (например, 2-хиназолил, 4-хиназолил), хиноксалил (например, 2-хиноксалил, 6-хиноксалил), бензофуранил (например, 2-бензофуранил, 3-бензофуранил), бензотиенил (например, 2-бензотиенил, 3-бензотиенил), бензоксазолил (например, 2-бензоксазолил), бензизоксазолил (например, 7-бензизоксазолил), бензотиазолил (например, 2-бензотиазолил), бензимидазолил (например, бензимидазол-1-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-5-ил), бензотриазолил (например, 1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил), индолил (например, индол-1-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-5-ил), индазолил (например, 1Н-индазол-3-ил), пирролопиразинил (например, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил), имидазопиридил (например, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил, 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил, 2Н-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил), имидазопиразинил (например, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2-ил), пиразолопиридил (например, 1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил), пиразолотиенил (например, 2Н-пиразоло[3,4-Ь]тиофен-2-ил), пиразолотриазинил (например, пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3-ил) и тому подобное.
Примеры неароматической гетероциклической группы включают 3-10-членную (предпочтительно 5- или 6-членную) моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве циклообразующих атомов, кроме углеродных атомов, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и конденсированную неароматическую гетероциклическую группу. Примеры конденсированной неароматической гетероциклической группы включают группу, полученную из конденсированного цикла, где конденсированный цикл, соответствующий такой 3-10-членной моноциклической неароматической гетероциклической группе, и 1 или 2 цикла, выбранных из 5- или 6членного гетероцикла, содержащего 1 или 2 атома азота, 5-членного гетероцикла, содержащего один атом серы, и бензольного цикла, и тому подобное.
Примеры неароматической гетероциклической группы включают:
4-7-членные (предпочтительно 5- или 6-членные) моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил), пиперидинил (например, пиперидино, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил), морфолинил (например, морфолино), тиоморфолинил (например, тиоморфолино), пиперазинил (например, 1-пиперазинил, 2пиперазинил, 3-пиперазинил), гексаметилениминил (например, гексаметиленимин-1-ил), оксазолидинил (например, оксазолидин-2-ил), тиазолидинил (например, тиазолидин-2-ил), имидазолидинил (например, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-3-ил), оксазолинил (например, оксазолин-2-ил), тиазолинил (например, тиазолин-2-ил), имидазолинил (например, имидазолин-2-ил, имидазолин-3-ил), диоксолил (например, 1,3-диоксол-4-ил), диоксоланил (например, 1,3-диоксолан-4-ил), дигидрооксадиазолил (например, 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил), 2-тиоксо-1,3-оксазолидин-5-ил, пиранил (например, 4-пиранил), тетрагидропиранил (например, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил), тиопиранил (например, 4-тиопиранил), тетрагидротиопиранил (например, 2-тетрагидротиопиранил, 3тетрагидротиопиранил, 4-тетрагидротиопиранил), 1-оксидотетрагидротиопиранил (например, 1оксидотетрагидротиопиран-4-ил), 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил (например, 1,1диоксидотетрагидротиопиран-4-ил), тетрагидрофурил (например, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил), пиразолидинил (например, пиразолидин-1-ил, пиразолидин-3-ил), пиразолинил (например, пиразолин-1-ил), тетрагидропиримидинил (например, тетрагидропиримидин-1-ил), гексагидропиримидинил (например, гексагидропиримидин-1-ил), дигидротриазолил (например, 2,3-дигидро-1Н-1,2,3триазол-1-ил), тетрагидротриазолил (например, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,2,3-триазол-1-ил) и тому подобное;
конденсированные неароматические гетероциклические группы, такие как дигидроиндолил (например, 2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил), дигидроизоиндолил (например, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил), дигидробензофуранил (например, 2,3-дигидробензофуран-5-ил), дигидробензодиоксинил (например, 2,3дигидро-1,4-бензодиоксинил), дигидробензодиоксепинил (например, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинил), тетрагидробензофуранил (например, 4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-ил), хроменил (например, 4Н-хромен-2-ил, 2Н-хромен-3-ил), дигидрохинолинил (например, 1,2-дигидрохинолин-4-ил), тетрагидрохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил), дигидроизохинолинил (например, 1,2дигидроизохинолин-4-ил), тетрагидроизохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил), дигидрофталазинил (например, 1,4-дигидрофталазин-4-ил) и тому подобное.
Вышеуказанная гетероциклическая группа необязательно содержит заместитель(и) (например, 1-5, предпочтительно 1-3 заместителя) в замещаемом положении(ях). Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
Примеры заместителя гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и) включают группы, представленные в качестве примеров в вышеуказанной группе А заместителей, и тому подобное.
Примеры ацильной группы в данном описании включают группы, представленные формулами: -СОКА, -СО-ОКА, -8О2Ка, -§Ока, -СО-ЫК'К, -С8-ЖК. где КА представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), аминогруппу, необя
- 22 019755 зательно содержащую заместитель(и), или гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и). К' и К каждый представляет собой атом водорода, углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), или гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и), или К' и К образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и), и тому подобное.
Примеры углеводородной группы углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель^) для КА, К' или К включают группы, аналогичные углеводородной группе вышеуказанной углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и).
Примеры гетероциклической группы гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и) для КА, К' или К включают группы, аналогичные гетероциклической группе вышеуказанной гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и).
Примеры аминогруппы, необязательно содержащей заместитель(и) для КА включают группы, аналогичные аминогруппе, необязательно содержащей заместитель(и) из вышеуказанной группы А заместителей.
Примеры заместителя углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и) и гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и) для КА, К' или К включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы А заместителей. Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
Примеры азотсодержащего гетероцикла азотсодержащего гетероцикла, необязательно содержащего заместитель(и), образованного К' и К, вместе со связанным с ними атомом азота, включают 4-7членный неароматический азотсодержащий гетероцикл, содержащий в качестве циклообразующих атомов, кроме атома углерода, один атом азота и необязательно дополнительно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота. Неароматический азотсодержащий гетероцикл может быть конденсирован с бензольным циклом.
Примеры азотсодержащего гетероцикла включают азетидин, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, гомопиперидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, гомоморфолин, тиоморфолин, тиогомоморфолин, дигидробензоксазин (например, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин), 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 7-азабицикло[2,2,1]гептан и тому подобное.
Азотсодержащий гетероцикл необязательно содержит (предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1 или 2) заместитель(и) в замещаемом положении(ях). Примеры заместителя включают группу В заместителей и тому подобное. Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
Предпочтительные примеры ацила включают:
(1) формильную группу;
(2) карбоксигруппу;
(3) С1-6 алкилкарбонильную группу;
(4) С1-6 алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил), необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из группы В заместителей;
(5) группу, представленную формулой -СΟ-NК'К, где К' и К каждый представляет собой атом водорода, углеводородную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей, или гетероциклическую группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей, или К' и К необязательно образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей, и тому подобное.
Примеры арильной группы в данном описании включают С6-14 арил, такой как фенил, 1-нафтил, 2нафтил, бифенилил, 2-антрил и тому подобное. Среди них С6-10 арил является предпочтительным и фенил является более предпочтительным. Вышеуказанный арил может быть конденсирован с С3-10 циклоалканом (примеры С3-10 циклоалкана включают цикл, соответствующий вышеуказанному С3-10 циклоалкилу), и примеры конденсированной группы включают тетрагидронафтил, инданил и тому подобное.
Примеры гетероарильной группы в данном описании включают моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу и конденсированную ароматическую гетероциклическую группу из гетероциклической группы вышеуказанного гетероцикла, необязательно содержащего заместитель(и).
Примеры гетероцикла в данном описании включают моноциклический гетероцикл и конденсированный гетероцикл.
Примеры моноциклического гетероцикла включают моноциклический ароматический гетероцикл и моноциклический неароматический гетероцикл.
Примеры моноциклического ароматического гетероцикла включают 4-10-членный (предпочтительно 5- или 6-членный) моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий в качестве цикло
- 23 019755 образующих атомов, кроме углеродных атомов, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота.
Примеры моноциклического ароматического гетероцикла включают 4-7-членный (предпочтительно 5- или 6-членный) моноциклический ароматический гетероцикл, такой как фуран, тиофен, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол), тиадиазол (например, 1,2,4-тиадиазол,
1.3.4- тиадиазол), триазол (например, 1,2,4-триазол, 1,2,3-триазол), тетразол, триазин (например, 1,3,5триазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин) и тому подобное.
Примеры моноциклического неароматического гетероцикла включают 3-10-членный (предпочтительно 5- или 6-членный) моноциклический неароматический гетероцикл, содержащий в качестве циклообразующих атомов, кроме углеродных атомов, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота.
Примеры моноциклического неароматического гетероцикла включают 4-7-членный (предпочтительно 5- или 6-членный) моноциклический неароматический гетероцикл, такой как пирролидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, гексаметиленимин, оксазолидин, тиазолидин, имидазолидин, оксазолин, тиазолин, имидазолин, диоксол, диоксолане, дигидрооксадиазол (например, 4,5-дигидро-
1.2.4- оксадиазол), 2-тиоксо-1,3-оксазолидин, пиран, тетрагидропиран, тиопиран, тетрагидротиопиран, 1оксидтетрагидротиопиран, 1,1-диоксидтетрагидротиопиран, тетрагидрофуран, пиразолидин, пиразолин, тетрагидропиримидин, дигидротриазол, тетрагидротриазол (например, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,2,3триазол) и тому подобное.
Примеры конденсированного гетероцикла включают конденсированный ароматический гетероцикл и конденсированный неароматический гетероцикл.
Примеры конденсированного ароматического гетероцикла включают цикл, где конденсированы 4-7-членный (предпочтительно 5- или 6-членный) моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий в качестве циклообразующих атомов, кроме углеродных атомов, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и 1 или 2 цикла, выбранных из 5- или 6-членного ароматического гетероцикла, содержащего 1 или 2 атома азота, 5-членного ароматического гетероцикла, содержащего один атом серы, и бензольного цикла, и тому подобное.
Примеры конденсированного ароматического гетероцикла включают хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензотриазол, индол, индазол, пирролопиразин (например, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин), имидазопиридин (например, 3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин, 1Н-имидазо[5,4-Ь]пиридин, 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин, имидазо[1,2-а]пиридин), имидазопиразин (например, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин, имидазо[1,2-а]пиразин), имидазопиримидин (например, имидазо[1,2-а]пиримидин, имидазо[1,2-с]пиримидин), имидазопиридазин (например, имидазо[1,2-Ь]пиридазин), пиразолопиридин (например, 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин), тиенопиррол (например, 4Н-тиено[3,2-Ь]пиррол), пиразолотиофен (например, 2Н-пиразоло[3,4-Ь]тиофен), пиразолотриазин (например, пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин), пирролопиридин (например, 1Н-пирроло[1,2Ь]пиридин), 1,4-дигидропирроло[3,2-Ь]пиррол, 4Н-фуро[3,2-Ь]пиррол, 4Н-тиено[3,2-Ь]пиррол, 1Н-фуро [2, 3-й] имидазол, 1Н-тиено [2,3-й]имидазол и тому подобное.
Примеры конденсированного неароматического гетероцикла включают цикл, где конденсированы 4-7-членный (предпочтительно 5- или 6-членный) моноциклический неароматический гетероцикл, содержащий в качестве циклообразующих атомов, кроме углеродных атомов, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и 1 или 2 цикла, выбранных из 5- или 6-членного ароматического гетероцикла, содержащего 1 или 2 атома азота, 5-членного ароматического гетероцикла, содержащего один атом серы, и бензольного цикла, и тому подобное.
Примеры конденсированного неароматического гетероцикла включают дигидроиндол (например, 1,2-дигидроиндол), тетрагидроиндол (например, 4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Н-индол), дигидроизоиндол, тетрагидроизоиндол (например, 4,5,6,7-тетрагидроизоиндол), дигидробензофуран, дигидробензодиоксин (например, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин), дигидробензодиоксепиндиоксин (например, 3,4-дигидро-2Н1,5-бензодиоксин), тетрагидробензимидазол (например, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол), тетрагидробензофуран (например, 4,5,6,7-тетрагидробензофуран), хромен (например, 4Н-хромен, 2Н-хромен), дигидрохинолин (например, 1,2-дигидрохинолин), тетрагидрохинолин (например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин), дигидроизохинолин (например, 1,2-дигидроизохинолин), тетрагидроизохинолин (например,
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин), дигидрофталазин (например, 1,4-дигидрофталазин), 1,4-дигидроциклопента[Ь]пиррол, 1,4-дигидроциклопентаимидазол, 1,4-дигидропирроло[2,3-й]имидазол и тому подобное.
Примеры 5-7-членного азотсодержащего гетероцикла в данном описании включают пирролидин, пиперидин и гомопиперидин.
Далее дается подробное определение каждого символа в формулах (I) и (II).
К1 - в формулах (I) и (II) К1 представляет собой атом водорода, алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкенильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), или циклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и).
- 24 019755
Примеры заместителя алкильной группы, необязательно содержащей заместитель(и), алкенильной группы, необязательно содержащей заместитель(и) и циклоалкильной группы, необязательно содержащей заместитель(и) для К1 включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы А заместителей. Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
К1 представляет собой предпочтительно атом водорода или С1-6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), более предпочтительно С1-6 алкильную группу (например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу и т.д.) необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из атомов галогенов, цианогруппы, гидроксигруппы, Сз-10 циклоалкилы (например, циклопропилы) и тому подобного, и еще более предпочтительно С1-6 алкильную группу (в частности, изобутил).
К2 - в формуле (Ι) К2 представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, циано (нитрильную) группу, аминогруппу, необязательно содержащую заместитель(и), меркаптогруппу, необязательно содержащую заместитель (меркаптогруппа является необязательно окисленной), алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), отличный(ые) от замещенной аминогруппы, алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), 3-10-членную циклическую углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и), или ацильную группу (причем, когда ацильная группа представляет собой -СОИК'К, К' и К представляют собой атомы водорода или образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и)).
Аминогруппа аминогруппы, необязательно содержащей заместитель(и) для К2 необязательно содержит 1 или 2 заместителя в замещаемом положении(ях). Когда число заместителей равно двум, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными. Примеры заместителя включают вышеуказанную группу В заместителей.
Меркаптогруппа меркаптогруппы, необязательно содержащей заместитель для К2 необязательно содержит заместитель и необязательно окислена 1 или 2 атомами кислорода. Примеры заместителя включают вышеуказанную группу В заместителей.
Алкильная группа алкильной группы, необязательно содержащей заместитель(и), отличный(ые) от замещенной аминогруппы для К2 необязательно содержит (например, 1-5, предпочтительно 1-3) заместитель(и), отличный(ые) от замещенной аминогруппы в замещаемом положении(ях). Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными. Примеры заместителя включают группу В заместителей (исключая моно- или ди-С1-6 алкиламиногруппу, С7-16 аралкиламиногруппу, С1-6 алкоксикарбониламиногруппу и С1-6 алкилкарбониламиногруппу). Примеры заместителя замещенной аминогруппы включают незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный алкенил, незамещенный или замещенный алкинил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероциклил или незамещенный или замещенный циклоалкил или ацил (например, С1-6 циклоалкильную группу или С1-6 алкильную группу, замещенную гетероциклом) и тому подобное.
Алкоксигруппа алкоксигруппы, необязательно содержащей заместитель(и) для К2 необязательно содержит (например, 1-5, предпочтительно 1-3) заместитель(и). Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными. Примеры заместителя включают вышеуказанную группу В заместителей.
Циклическая углеводородная группа 3-10-членной циклической углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и) и гетероциклическая группа 3-10-членной гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и) для К2 необязательно содержит (например, 1-5, предпочтительно 1-3) заместитель(и). Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными. Примеры заместителя включают вышеуказанную группу В заместителей.
Примеры циклической углеводородной группы 3-10-членной циклической углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и) для К2 включают группы, аналогичные 3-10членной циклической углеводородной группе 3-10-членной циклической углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и) вышеуказанной группы А заместителей.
Примеры гетероциклической группы 3-10-членной гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и) для К2 включают группы, аналогичные гетероциклической группе 3-10членной гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и) вышеуказанной группы А заместителей.
Когда ацильная группа для К2 представляет собой -СО-ЫК'К, К' и К представляют собой атомы водорода или образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и). Примеры азотсодержащего гетероцикла включают уже указанные выше, и морфолин является особенно предпочтительным.
Примеры заместителя азотсодержащего гетероцикла, необязательно содержащего заместитель(и), образованного К' и К, вместе со связанным с ними атомом азота, включают 1-5, предпочтительно 1-3,
- 25 019755 заместителей, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей. Когда число вышеуказанных заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
К2 представляет собой предпочтительно С1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил), необязательно содержащую заместитель (и), отличный(ые) от замещенной аминогруппы, 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель^), или ацильную группу (причем, когда ацильная группа представляет собой СОИК'К, К' и К представляют собой атомы водорода или образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл (например, морфолин), необязательно содержащий заместитель(и)), более предпочтительно:
(1) С1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил), необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из:
(a) гидроксигруппы, (b) атома галогена (например, атом фтора), (c) С1-6 алкоксигруппы (например, метокси, этокси), (б) С1-6 алкилкарбонилоксигруппы (например, ацетилокси), (е) ароматической гетероциклической группы (например, пиридил), необязательно содержащей 1-3 атома галогенов, (0 С3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропил) и (д) циклической аминогруппы (например, пирролидинила, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, пиперазинила, имидазолидин-1-ила, пиразолидин-1-ила и т.д.), необязательно содержащей оксогруппу, (2) 3-10-членную гетероциклическую группу (1,2,4-триазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолил, тетразолил, тетрагидропиримидинил, оксазолил, пиперидинил, пирролидинил, гексагидропиримидинил), необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из С1-6 алкильной группы и оксогруппы, (3) карбоксигруппу, (4) С1-6 алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил), необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из неароматической гетероциклической группы (например, диоксолил), необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из С1-6 алкильной группы (например, метил) и оксогруппы, (5) С1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил) или (6) группу формулы -СО-ИК'К, где К' и К каждый представляет собой атом водорода, или К' и К образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл (например, азетидин, морфолин, пирролидин, пиперидин, 7-азабицикло[2,2,1]гептан, гомоморфолин, дигидробензоксазин (например, 3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин)), необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из атомов галогенов (например, атом фтора).
К3 - в формуле (II) К3 представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и), алкенильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), циклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкилтиогруппу, необязательно содержащую заместитель(и), алкилсульфинильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкилсульфонильную группу, необязательно содержащую заместитель (и), алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), арильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), или гетероарильную группу, необязательно содержащую заместитель(и).
Примеры гетероспироцикла алкильной группы, необязательно замещенной группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и) для К3 включают спироцикл, образованный из 4-7-членного (предпочтительно 5- или 6-членного) моноциклического неароматического гетероцикла, содержащего, в качестве циклообразующего атома, кроме атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и С3-ю циклоалкана (в качестве С3-ю циклоалкана можно указать цикл, соответствующий вышеуказанному С3-10 циклоалкилу, который необязательно может быть конденсирован с бензольным циклом), спироцикл, образованный из моноциклических неароматических гетероциклов, и тому подобное.
Примеры гетероспироцикла включают спироцикл, образованный из 4-7-членного (предпочтительно 5- или 6-членного) моноциклического неароматического гетероцикла, такого как пирролидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, гексаметиленимин, оксазолидин, тиазолидин, имидазолидин, оксазолин, тиазолин, имидазолин, диоксол (например, 1,3-диоксол), диоксолан (например, 1,3диоксолан), дигидрооксадиазол (например, 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол), 2-тиоксо-1,3-оксазолидин, пиран, тетрагидропиран, тиопиран, тетрагидротиопиран, 1-оксидтетрагидротиопиран, 1,1-диоксидтетрагидротиопиран, тетрагидрофуран, пиразолидин, пиразолин, тетрагидропиримидин, дигидротриазол (например, 2,3-дигидро-1Н-1,2,3-триазол), тетрагидротриазол (например, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,2,3триазол) и тому подобное, и С3-10 циклоалкана, такого как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан и тому подобное, или конденсированного цикла (например, индана,
- 26 019755 тетрагидронафталина, флуорена и т.д.), образованного из С3-10 циклоалкана и бензольного цикла; или спироцикл, образованный из моноциклических неароматических гетероциклов, причем спироцикл, образованный из пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, пиперазина и тому подобного и циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, индана, тетрагидронафталина и тому подобного, является предпочтительным.
В качестве гетероспироцикла можно, в частности, указать спиро[индан-1,4'-пиперидин] и тому подобное.
В качестве заместителя гетероспироцикла можно указать 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы А заместителей. Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
Алкильная группа алкильной группы, необязательно замещенной группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и) для К3 необязательно содержит (например, 1-5, предпочтительно 1-3) заместитель(и), отличный(ые) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и), в замещаемом положении(ях). Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными. Примеры заместителя включают вышеуказанную группу А заместителей.
Примеры заместителя алкенильной группы, необязательно содержащей заместитель(и), циклоалкильной группы, необязательно содержащей заместитель(и), алкилтиогруппы, необязательно содержащей заместитель(и), алкилсульфинильной группы, необязательно содержащей заместитель(и), алкилсульфонильной группы, необязательно содержащей заместитель(и), алкоксигруппы, необязательно содержащей заместитель(и), арильной группы, необязательно содержащей заместитель(и) и гетероарильной группы, необязательно содержащей заместитель(и) для К3 включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы А заместителей. Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
К3 представляет собой предпочтительно С1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси), необязательно содержащую заместитель(и), С1-6 алкилтиогруппу (например, метилтио), необязательно содержащую заместитель(и), С3-10 циклоалкильную группу (например, циклопропил), необязательно содержащую заместитель(и), арильную (например, фенильную) группу, необязательно содержащую заместитель(и), или гетероарильную группу (например, тиенил), необязательно содержащую заместитель(и), более предпочтительно С1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси) необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппой (например, метокси, этокси) или атомом галогена (например, атомом фтора), С1-6 алкилтиогруппу (например, метилтио), С3-10 циклоалкильную группу (например, циклопропил) необязательно замещенную С1-6 алкильной группой (например, метилом), арильную группу (например, фенил) или гетероарильную группу (например, тиенил, тиазолил, пиридил, пиразолил, имидазолил, 1,3,4оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил), необязательно замещенную С1-6 алкильной группой (например, метилом), более предпочтительно С1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси), необязательно содержащую заместитель(и).
X - в формуле (I) X отсутствует или представляет собой атом водорода, алкильную группу, необязательно замещенную группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и), или циклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и).
Примеры гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и) алкильной группы, необязательно замещенной группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и) для X включают группы, аналогичные гетероспироциклу, необязательно содержащему заместитель(и) вышеуказанной С1-6 алкильной группы, необязательно замещенной группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и) для К3.
Алкильная группа алкильной группы, необязательно замещенной группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и) для X необязательно содержит (например, 1-5, предпочтительно 1-3) заместитель(и), отличный(ые) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и), в замещаемом положении(ях). Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными. Примеры заместителя включают атом галогена, гидроксигруппу, алкенильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкинильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), циклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), циклоалкилоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), алкилтиогруппу, необязательно содержащую заместитель(и), алкилсульфинильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкилсульфонильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), арильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), гетероарильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), арилоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), и ацильную группу.
Примеры заместителя алкенильной группы, необязательно содержащей заместитель(и), алкинильной группы, необязательно содержащей заместитель(и), циклоалкильной группы, необязательно содержащей заместитель(и), циклоалкилоксигруппы, необязательно содержащей заместитель(и), алкилтиогруппы, необязательно содержащей заместитель(и), алкилсульфинильной группы, необязатель
- 27 019755 но содержащей заместитель(и), алкилсульфонильной группы, необязательно содержащей заместитель(и), алкоксигруппы, необязательно содержащей заместитель(и), арильной группы, необязательно содержащей заместитель(и), гетероарильной группы, необязательно содержащей заместитель(и) и арилоксигруппы, необязательно содержащей заместитель(и), представленных в качестве заместителя алкильной группы, необязательно замещенной группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и) для X включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы А заместителей. Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
Примеры заместителя циклоалкильной группы, необязательно содержащей заместитель(и) для X включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы А заместителей. Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
X представляет собой предпочтительно:
(1) атом водорода;
(2) С1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, гексил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атом фтора), (b) гидроксигруппы, (c) С1-6 алкоксигруппы (например, метокси, этокси), необязательно содержащей С1-6 алкоксигруппу (например, метокси) или атом галогена (например, атом фтора), (ά) С1-6 алкилтиогруппы (например, метилтио), (е) арильной группы (например, фенил), (ί) арилоксигруппы (например, фенилокси), необязательно содержащей С1-6 алкоксигруппу (например, метокси) или атом галогена (например, атом фтора), и (д) гетероарильной группы (например, тиенил, тиазолил); или (3) Сэ _ιο циклоалкильную группу (например, циклопропил), более предпочтительно С1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил), необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппой (например, метокси, этокси).
XI - в формуле (II) X1 представляет собой С1-6 алкиленовую группу, необязательно замещенную группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и).
Примеры гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и) С1-6 алкиленовой группы, необязательно замещенной группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и) для X1 включают группы, аналогичные гетероспироциклу, необязательно содержащему заместитель(и) вышеуказанной С1-6 алкильной группы, необязательно замещенной группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и) для К3.
С1-6 алкиленовая группа С1-6 алкиленовой группы, необязательно замещенной группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и) для X1 необязательно содержит (например, 1-5, предпочтительно 1-3) заместитель(и), отличный(ые) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и), в замещаемом положении(ях). Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными. Примеры заместителя включают вышеуказанную группу А заместителей.
X1 представляет собой предпочтительно С1-6 алкиленовую группу, необязательно замещенную группой(ами), отличной(ыми) от гетероспироцикла, необязательно содержащего заместитель(и), и оксогруппы, более предпочтительно С1-6 алкиленовую группу (например, метилен, этилен, триметилен, тетраметилен).
Цикл А и цикл А1 - в формуле (I) цикл А представляет собой гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и), и в формуле (II) цикл А1 представляет собой конденсированный гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и). Однако цикл А не представляет собой:
где -X - такой, как определено выше, цикл С представляет собой гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и), цикл Ό представляет собой бензольный цикл, необязательно содержащий заместитель(и), К' представляет собой замещенную алкильную группу или замещенную алкоксигруппу и К
- 28 019755 является заместителем, а цикл А1 не представляет собой:
Р
где цикл С представляет собой гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и), цикл I) представляет собой бензольный цикл, необязательно содержащий заместитель(и), К' представляет собой замещенную алкильную группу или замещенную алкоксигруппу, К является заместителем, а другие символы - такие, как определено выше.
Является более предпочтительным, когда гетероцикл гетероцикла, необязательно содержащего заместитель(и) для цикла А и конденсированный гетероцикл конденсированного гетероцикла, необязательно содержащего заместитель(и) для цикла А1 не представляют собой следующих циклов:
где К1а представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, С3-6 циклоалкоксигруппу, замещенную С4-4 алкокси, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенилоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-6 алкинилоксигруппу, необязательно замещенную С4-6 алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную С4-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную С4-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкоксикарбонильную группу или необязательно замещенную См алкилкарбонильную группу;
К1Ь и К1е являются одинаковыми или разными и, каждый независимо,представляет собой атом водорода, цианогруппу, необязательно замещенную С1-8 алкильную группу, необязательно замещенную С1_б алкоксигруппу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, С4-6 алкилсульфонильную группу или атом галогена;
К1с и К1а являются одинаковыми или разными и, каждый независимо,представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, формильную группу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-40 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С6-40 арильную группу, необязательно замещенную С7-44 аралкильную группу, необязательно замещенную 510-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную 5-членную или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную С4-6 алкилтиогруппу, необязательно замещенную С4-6 алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилтиогруппу, необязательно замещенную С6.10 арилсульфинильную группу, необязательно замещенную С6.10 арилсульфонильную группу, необязательно замещенную С4-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 алкинилоксигруппу, необязательно замещенную С3.10 циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенную С6.10 арилоксигруппу, необязательно замещенную С7-44 аралкилоксигруппу, необязательно замещенную 5-10членную моноциклическую или полициклическую гетероарилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную аминосульфонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилкарбонильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную моноцикличе
- 29 019755 скую или полициклическую гетероарилкарбонильную группу;
К11 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенилоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-6 алкинилоксигруппу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу или необязательно замещенную С1-6 алкильную группу;
К1а представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, формильную группу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкильную группу, С1-6 алкилтиогруппу, С1-5 алкилсульфонильную группу, С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, С1-4 алкокси или С3-6 циклоалкил, необязательно замещенную С3-6 циклоалкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, аминокарбонильную группу, С1-4 алкоксикарбонильную группу, С1-4 алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилоксигруппу или необязательно замещенную С7-14 аралкилоксигруппу;
или К1а представляет собой атом водорода; К1Ь и К1с в сочетании образуют конденсированный цикл с бензольным циклом, который содержит по крайней мере один гетероатом:
где К1а представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарилС1-4 алкильную группу;
К1Ь, К1с, К16 и К1е являются одинаковыми или разными и, каждый независимо,представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, формильную группу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкильную группу, необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную С1-6 алкилтиогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилтиогруппу, необязательно замещенную С6-10 арилсульфинильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилсульфонильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 алкинилоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенную С6-10 арилоксигруппу, необязательно замещенную С7-14 аралкилоксигруппу, необязательно замещенную 5-10членную моноциклическую или полициклическую гетероарилоксигруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную аминокарбонилоксигруппу, необязательно замещенную аминосульфонильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилкарбонильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарилкарбонильную группу;
К11 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу, необязательно замещенную 510-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкильную группу, необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную С1-6 алкилтиогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещен
- 30 019755 ную С3-6 алкинилоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенную С6-10 арилоксигруппу, необязательно замещенную С7-14 аралкилоксигруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную аминосульфонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилкарбонильную группу или необязательно замещенную 510-членную моноциклическую или полициклическую гетероарилкарбонильную группу.
к1'
где В1а представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-ю алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкоксикарбонильную группу или необязательно замещенную С1-4 алкилкарбонильную группу;
В1Ь и В1е являются одинаковыми или разными и, каждый независимо,представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1.6 алкильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилоксигруппу или необязательно замещенную аминокарбонильную группу;
В1с и В14 являются одинаковыми или разными и, каждый независимо,представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, формильную группу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную Сз_10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С5-6 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С6-10 арильную группу, необязательно замещенную С7-14 аралкильную группу, необязательно замещенную 510-членную моноциклическую или полициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкильную группу, необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную С1-6 алкилтиогруппу, необязательно замещенную С1.6 алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную С1.6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную С6.10 арилтиогруппу, необязательно замещенную С6-10 арилсульфинильную группу, необязательно замещенную С6-10 арилсульфонильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 алкинилоксигруппу, необязательно замещенную С3-ю циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенную С6-10 арилоксигруппу, необязательно замещенную С7-14 аралкилоксигруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарилоксигруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарил-С1-4 алкилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную аминосульфонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4 алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С6.10 арилкарбонильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую гетероарилкарбонильную группу;
В1Г представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С3-ю циклоалкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенилоксигруппу, необязательно замещенную С3-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С3-6 алкинилоксигруппу или необязательно замещенную С3-10 циклоалкилоксигруппу.
Примеры заместителя гетероцикла, необязательно содержащего заместитель(и) для цикла А и конденсированного гетероцикла, необязательно содержащего заместитель(и) для цикла А1 включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы А заместителей. Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
Цикл А представляет собой предпочтительно моноциклический гетероцикл, такой как пиримидин, пиррол, имидазол, пиразол или триазол (1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол) и тому подобное; или конденсированный гетероцикл, такой как индол, бензимидазол, 1Н-пирроло[1,2-Ь]пиридин, 3Н-имидазо[4,5-Ь]пири
- 31 019755 дин, имидазо[1,2-а]пиридин, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол, 1,4-дигидроциклопента[Ь]пиррол, 1,4-дигидропирроло[3,2-Ь]пиррол, 4Н-фуро[3,2-Ь]пиррол, 4Н-тиено[3,2-Ь]пиррол, 1,4-дигидроциклопентаимидазол, 1,4-дигидропирроло[2,3-4]имидазол, 1Н-фуро[2,3-4]имидазол или 1Н-тиено[2,3-4]имидазол, имидазо[1,2-а]пиримидин, имидазо[1,2-а]пиразин, имидазо[1,2-с]пиримидин, имидазо[1,2-Ь]пиридазин, бензофуран, бензотиофен, бензотиазол, хинолин, изохинолин и тому подобное, каждый из которых необязательно содержит 15, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из группы А заместителей.
Предпочтительный цикл А1 представляет собой конденсированный гетероцикл, выбранный из цикла А.
Каждый из цикла А и цикла А1 представляет собой более предпочтительно цикл, представленный любой из формул:
где Ка и КЬ, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкоксигруппу (например, метокси), необязательно содержащую заместитель (и), или ацильную группу (например, С1-6 алкоксикарбонил) (особенно предпочтительно атом водорода);
Кс представляет собой атом водорода, атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), =О, =8, алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкокси (например, метокси) группу, необязательно содержащую заместитель(и), или ацильную группу (например, С1-6 алкоксикарбонил);
Υ1 и Υ2, каждый независимо, представляет собой СН или N и Ζ представляет собой СН2, ΝΉ, О или 8, более предпочтительно цикл, представленный формулой
γγΑ где Υ1, Υ2, Ка и КЬ - такие, как определено выше.
Примеры заместителя алкильной группы, необязательно содержащей заместитель(и) и алкоксигруппы, необязательно содержащей заместитель(и) для Ка, КЬ или Кс включают 1-5, предпочтительно 13, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей. Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
Каждый из цикла А и цикла А1 представляет собой более предпочтительно цикл, представленный любой из формул
где Ка и КЬ, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), С1-6 алкоксигруппу (например, метокси) или С1-6 алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил) (особенно предпочтительно атом водорода);
Кс представляет собой атом водорода или =О;
Υ1 и Υ2, каждый независимо, представляет собой СН или N и
Ζ представляет собой 8, более предпочтительно цикл, представленный формулой
где Ка и КЬ, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), С1-6 алкоксигруппу (например, метокси) или С1-5 алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил) (особенно предпочтительно атом водорода); и
Υ1 и Υ2, каждый независимо, представляет собой СН или Ν, более предпочтительно
Цикл В - в формуле (II) цикл В представляет собой 5-7-членный азотсодержащий гетероцикл, не
- 32 019755 обязательно содержащий заместитель (и), η равно 0, 1 или 2 и ΝΉ, входящий в состав цикла В, является незамещенным.
Примеры заместителя 5-7-членного азотсодержащего гетероцикл, необязательно содержащего заместитель(и) для цикла В включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы А заместителей или два заместителя, присоединенных к углеродным атомам, смежным с циклом В могут быть связаны с образованием С3-10 циклоалкана (например, циклопентана, циклогексана), конденсируемого с циклом В. Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
Цикл В представляет собой предпочтительно 6-членный (η=1) азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из группы А заместителей, более предпочтительно цикл формулы
более предпочтительно цикл, представленный формулой
где К4 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, циано (нитрильную) группу, аминогруппу, необязательно содержащую заместитель (и), меркаптогруппу, необязательно содержащую заместитель (меркаптогруппа является необязательно окисленной);
алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), отличный(ые) от замещенной аминогруппы, алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и),
3-10-членную циклическую углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и), или ацильную группу (причем, когда ацильная группа представляет собой -СОИК.'К, К' и К представляют собой атомы водорода или образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и)).
Алкильная группа алкильной группы, необязательно содержащей заместитель(и), отличный(ые) от замещенной аминогруппы для К4 необязательно содержит (например, 1-5, предпочтительно 1-3) заместитель(и), отличный(ые) от замещенной аминогруппы, в замещаемом положении(ях). Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными. Примеры заместителя включают группу В заместителей (исключая моно- или ди-С1-6 алкиламиногруппу, С7-16 аралкиламиногруппу, С1-6 алкоксикарбониламиногруппу и С1-6 алкилкарбониламиногруппу). Примеры заместителя замещенной аминогруппы включают незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный алкенил, незамещенный или замещенный алкинил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероциклил или незамещенный или замещенный циклоалкил или ацил (например, С1-6 алкильную группу, замещенную С1-6 циклоалкильную группу или гетероцикл) и тому подобное.
Примеры заместителя алкоксигруппы, необязательно содержащей заместитель(и), 3-10-членной циклической углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и) и 3-10-членной гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и) для К4 включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей. Когда число заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
Примеры заместителя аминогруппы, необязательно содержащей заместитель(и) для К4 включают 1 или 2 заместителя, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей. Когда число заместителей равно двум, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
Примеры заместителя меркаптогруппы, необязательно содержащей заместитель для К4 включают вышеуказанную группу В заместителей. Меркаптогруппа может быть окисленной 1 или 2 атомами кислорода.
Примеры заместителя азотсодержащего гетероцикла, необязательно содержащего заместитель(и), образованного К' и К, вместе с атомом азота, включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей. Когда число вышеуказанных заместителей равно
- 33 019755 двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными. Цикл В представляет собой более предпочтительно цикл, представленный формулой
где К4 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, циано(нитрильную) группу, аминогруппу, необязательно содержащую 1 или 2 заместителя, выбранных из группы В заместителей, меркаптогруппу, необязательно содержащую заместитель, выбранный из группы В заместителей (меркаптогруппа является необязательно окисленной),
С1-6 алкильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 заместителя, выбранных из группы В заместителей,
С1-6 алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель, выбранный из группы В заместителей,
3-10-членную циклическую углеводородную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из группы В заместителей,
3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из группы В заместителей, карбоксигруппу,
С1-6 алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил), необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из группы В заместителей, или группу, представленную формулой -СОЫК'К, где К' и К каждый представляет собой атом водорода, или К' и К образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей.
Цикл В представляет собой более предпочтительно цикл, представленный формулой
где К4 представляет собой:
(1) атом водорода, (2) циано (нитрильную) группу, (3) С1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил), необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из:
(a) гидроксигруппы, (b) С1-6 алкоксигруппы (например, метокси, этокси), (c) С1-6 алкилкарбонилоксигруппы (например, ацетилокси), (б) ароматической гетероциклической группы (например, пиридил, пиразолил, триазолил), необязательно содержащей 1-3 атом галогенов, (е) Сз-ю циклоалкильной группы (например, циклопропил) и (1) циклической аминогруппы (например, пирролидинил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, имидазолидин-1-ил, пиразолидин-1-ил и т.д.), необязательно содержащей оксогруппу, (4) 3-10-членную гетероциклическую группу (1,2,4-триазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолил, тетразолил, тетрагидропиримидинил, оксазолил, пиперидинил, пирролидинил, гексагидропиримидинил), необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из С1-6 алкильной группы и оксогруппы, (5) карбоксигруппу, (6) С1-6 алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил), необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из неароматической гетероциклической группы (например, диоксолил), необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из С£-6 алкильной группы (например, метил) и оксогруппы, или (7) группу, представленную формулой -СО-ПК'К, где К' и К каждый представляет собой атом водорода, или образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл (например, азетидин, морфолин, пирролидин, пиперидин, 7азабицикло[2,2,1]гептан, гомоморфолин, дигидробензоксазин (например, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензокса
- 34 019755 зин)), необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из атомов галогенов (например, атом фтора).
Предпочтительные примеры соединения (I) включают следующее.
[Соединение 1-1]
Соединение, представленное формулой (I), где цикл А является циклом, представленным формулой
где Ка и КЬ, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), или ацильную группу (особенно предпочтительно атом водорода);
Υ1 и Υ2, каждый независимо, представляет собой СН или Ν,
К1 представляет собой С1-6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и),
К2 представляет собой С1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил), необязательно содержащую заместитель(и), отличный(ые) от замещенной аминогруппы, или ацильную группу (причем, когда ацильная группа представляет собой -ΟΌΝΡ'Ρ. К' и К представляют собой атомы водорода или образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл (например, морфолин), необязательно содержащий заместитель(и)), и
X представляет собой С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную алкоксигруппой (например, метокси, этокси), или его соль.
В данном случае примеры заместителя С1-6 алкильной группы, необязательно содержащей заместитель(и) для К1 включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы А заместителей.
Примеры заместителя С1-6 алкильной группы, необязательно содержащей заместитель(и) и С1-6 алкоксигруппы, необязательно содержащей заместитель(и) для Ка или КЬ включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей.
Примеры заместителя С1-6 алкильной группы, необязательно содержащей заместитель(и), отличный(ые) от замещенной аминогруппы для К2 включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей.
Примеры заместителя азотсодержащего гетероцикла, необязательно содержащего заместитель(и), образованного К' и К, вместе со связанным с ними атомом азота, включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей. Когда число вышеуказанных заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
[Соединение 1-2]
Соединение, представленное формулой (II), где цикл А1 является циклом, представленным формулой
где Ка и КЬ, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), или ацильную группу (особенно предпочтительно атом водорода);
Υ1 и Υ2, каждый независимо, представляет собой СН или Ν, цикл В является циклом, представленным формулой
где К4 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, циано (нитрильную) группу, аминогруппу, необязательно содержащую заместитель (и), меркаптогруппу, необязательно содержащую заместитель (меркаптогруппа является необязательно окисленной), алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и),
- 35 019755 алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и),
3-10-членную циклическую углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и),
3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и), или ацильную группу,
К1 представляет собой С1-6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и),
К3 представляет собой С1-6 алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и) и
X1 представляет собой С1-6 алкиленовую группу, или его соль.
В данном случае примеры заместителя С1-6 алкильной группы, необязательно содержащей заместитель^) для К1 и С1-6 алкоксигруппы, необязательно содержащей заместитель(и) для К3 включают 15, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы А заместителей.
Примеры заместителя С1-6 алкильной группы, необязательно содержащей заместитель(и) и С1-6 алкоксигруппы, необязательно содержащей заместитель(и) для Ка или Кь включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей.
Примеры заместителя С1-6 алкильной группы, необязательно содержащей заместитель(и), С1-6 алкоксигруппы, необязательно содержащей заместитель(и), 3-10-членной циклической углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и) и 3-10-членной гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и) для К4 включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей. Когда число вышеуказанных заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
Примеры заместителя аминогруппы, необязательно содержащей заместитель(и) для К4 включают 1 или 2 заместителя, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей. Когда число вышеуказанных заместителей равно двум, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
Примеры заместителя меркаптогруппы, необязательно содержащей заместитель для К4 включают вышеуказанную группу В заместителей. Меркаптогруппа может быть окисленной 1 или 2 атомами кислорода.
[Соединение 1-3]
Соединение, представленное формулой (II), где цикл А1 является циклом, представленным формулой
где Ка и Кь, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), или ацильную группу (особенно предпочтительно атом водорода);
Υ1 и Υ2, каждый независимо, представляет собой СН или Ν, цикл В является циклом, представленным формулой
где К4 представляет собой:
атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, циано (нитрильную) группу, аминогруппу, необязательно содержащую заместитель(и), меркаптогруппу, необязательно содержащую заместитель (меркаптогруппа является необязательно окисленной), алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), отличный(ые) от замещенной ами ногруппы, алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и),
3-10-членную циклическую углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и),
3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и), или ацильную группу (причем, когда ацильная группа представляет собой -СОИ^'К, К' и К представляют собой атомы водорода или образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и)),
К1 представляет собой С1-6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и),
К3 представляет собой С1-6 алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и) и
- 36 019755
X1 представляет собой С1-6 алкиленовую группу, или его соль.
В данном случае примеры заместителя С1-6 алкильной группы, необязательно содержащей заместитель^) для К1 и С1-6 алкоксигруппы, необязательно содержащей заместитель(и) для К3 включают 15, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы А заместителей.
Примеры заместителя С1.6 алкильной группы, необязательно содержащей заместитель(и) и С1.6 алкоксигруппы, необязательно содержащей заместитель(и) для Ка или КЬ включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей.
Примеры заместителя С1.6 алкильной группы, необязательно содержащей заместитель(и), отличный(ые) от замещенной аминогруппы, С1-6 алкоксигруппы, необязательно содержащей заместитель^), 3-10-членной циклической углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель^) и 3-10-членной гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и) для К4 включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей.
Примеры заместителя азотсодержащего гетероцикла, необязательно содержащего заместитель(и), образованного К' и К, вместе со связанным с ними атомом азота, включают 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей. Когда число вышеуказанных заместителей равно двум или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
Примеры заместителя аминогруппы, необязательно содержащей заместитель(и) для К4 включают 1 или 2 заместителя, выбранных из вышеуказанной группы В заместителей. Когда число вышеуказанных заместителей равно двум, соответственные заместители могут быть одинаковыми или разными.
Примеры заместителя меркаптогруппы, необязательно содержащей заместитель для К4 включают вышеуказанную группу В заместителей. Меркаптогруппа может быть окисленной 1 или 2 атомами кислорода.
[Соединение В4]
Соединение, представленное формулой (II), где цикл А1 является циклом, представленным любой из формул:
где Ка и КЬ, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), С1.6 алкоксигруппу (например, метокси) или С1.6 алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил) (особенно предпочтительно атом водорода);
Кс представляет собой атом водорода или =О;
Υ1 и Υ2, каждый независимо,представляет собой СН или Ν;
Ζ представляет собой 8, цикл В является циклом, представленным формулой
где К4 представляет собой:
(1) атом водорода, (2) циано (нитрильную) группу, (3) С1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил), необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из (a) гидроксигруппы, (b) С1-6 алкоксигруппы (например, метокси, этокси), (c) С1-6 алкилкарбонилоксигруппы (например, ацетилокси), (й) ароматической гетероциклической группы (например, пиридил, пиразолил, триазолил), необязательно содержащей 1-3 атома галогенов, (е) С3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропил) и (ί) циклической аминогруппы (например, пирролидинил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, имидазолидин-1-ил, пиразолидин-1-ил и т.д.), необязательно содержащей оксогруппу, (4) 3-10-членную гетероциклическую группу (1,2,4-триазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолил, тетразолил, тетрагидропиримидинил, оксазолил, пиперидинил, пирролидинил, гексагидропиримидинил), необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из С1-6 алкильной группы и оксогруппы, (5) карбоксигруппу, (6) С1-6 алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил), необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из неароматиче
- 37 019755 ской гетероциклической группы (например, диоксолил), необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из С4-6 алкильной группы (например, метил) и оксогруппы, или (7) группу, представленную формулой -СО-ΝΚ'Κ, где Я' и Я каждый представляет собой атом водорода, или
Я' и Я образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл (например, азетидин, морфолин, пирролидин, пиперидин, 7-азабицикло[2,2,1]гептан, гомоморфолин, дигидробензоксазин (например, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин) ), необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из атомов галогенов (например, атом фтора),
Я3 представляет собой С4-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси), необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппой (например, метокси, этокси) или атомом галогена (например, атомом фтора), С4-6 алкилтиогруппу (например, метилтио), С3-ю циклоалкильную группу (например, циклопропил), необязательно замещенную С4-6 алкильной группой (например, метилом), арильную группу (например, фенил) или гетероарильную группу (например, тиенил, тиазолил, пиридил, пиразолил, имидазолил, 1,3,4оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил), необязательно замещенную С4-6 алкильной группой (например, метилом), и
X1 представляет собой С4-6 алкиленовую группу (например, метилен, этилен, триметилен, тетраметилен), или его соль.
[Соединение 1-5]
Соединение, представленное формулой (I), где цикл А представляет собой пиримидин, необязательно содержащий заместитель(и), пиррол, необязательно содержащий заместитель(и), имидазол, необязательно содержащий заместитель(и), пиразол, необязательно содержащий заместитель(и) или триазол (например, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол), необязательно содержащий заместитель (и),
Я2 представляет собой:
(1) С1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил), необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из:
(a) гидроксигруппы, (b) атома галогена (например, атом фтора), (c) С4-6 алкоксигруппы (например, метокси, этокси), (б) С1_6 алкилкарбонилоксигруппы (например, ацетилокси), (е) ароматической гетероциклической группы (например, пиридил), необязательно содержащей 1-3 атома галогенов, (ί) С3-ю циклоалкильной группы (например, циклопропил) и (д) циклической аминогруппы (например, пирролидинил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, имидазолидин-1-ил, пиразолидин-1-ил и т.д.), необязательно содержащей оксогруппу, (2) 3-10-членную гетероциклическую группу (1,2,4-триазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолил, тетразолил, тетрагидропиримидинил, оксазолил, пиперидинил, пирролидинил, гексагидропиримидинил), необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из С4-6 алкильной группы и оксогруппы, (3) карбоксигруппу, (4) С4-6 алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил), необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из неароматической гетероциклической группы (например, диоксолил), необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из С4-6 алкильной группы (например, метил) и оксогруппы, (5) С1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил) или (6) группу, представленную формулой -СО-NЯ'Я, где Я' и Я каждый представляет собой атом водорода или Я' и Я образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл (например, азетидин, морфолин, пирролидин, пиперидин, 7-азабицикло[2,2,1]гептан, гомоморфолин, дигидробензоксазин (например, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин)), необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из атомов галогенов (например, атом фтора),
Я1 представляет собой С4-6 алкильную группу (например, изобутил) и
X представляет собой:
(1) атом водорода;
(2) С4-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, гексил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атом фтора), (b) гидроксигруппы, (c) С1-6 алкоксигруппы (например, метокси, этокси), необязательно содержащей С4-6 алкоксигруппу (например, метокси) или атом галогена (например, атом фтора), (б) С1-6 алкилтиогруппы (например, метилтио), (е) арильной группы (например, фенил), (ί) арилоксигруппы (например, фенилокси), необязательно содержащей С4-6 алкоксигруппу (например, метокси) или атом галогена (например, атом фтора), и
- 38 019755 (д) гетероарильной группы (например, тиенил, тиазолил); или (3) С3.1о циклоалкильную группу (например, циклопропил), или его соль.
В данном случае примеры заместителя пиримидина пиримидина, необязательно содержащего заместитель(и), пиррола пиррола, необязательно содержащего заместитель(и), имидазола имидазола, необязательно содержащего заместитель(и), пиразола пиразола, необязательно содержащего заместитель(и) и триазола триазола, необязательно содержащего заместитель(и) для цикла А включают 1-3 заместителя, выбранных из вышеуказанной группы А заместителей.
[Соединение Ι-6]
Соединение, представленное формулой (Ι), где
К1 представляет собой С1-6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и);
К2 представляет собой ацильную группу (причем, когда ацильная группа представляет собой -СОИК'К, К' и К представляют собой атомы водорода или образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий заместитель(и));
цикл А является циклом, представленным формулой
где Ка и Кь каждый представляет собой атом водорода; и Υ1 и Υ2, каждый независимо,представляет собой СН или Ν, и
X представляет собой С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппой, или его соль.
[Соединение Ι-7]
Соединение, представленное формулой (ΙΙ), где К1 представляет собой С1-6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и),
К3 представляет собой С1-6 алкоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(и), цикл А1 является циклом, представленным формулой
где Ка и Кь каждый представляет собой атом водорода; и Υ1 и Υ2, каждый независимо,представляет собой СН или Ν,
X1 представляет собой С1-6 алкиленовую группу и цикл В представляет собой
ΗΝ.
где К4 представляет собой -СО-ΝΒ'Β. где К' и К каждый представляет собой атом водорода или К' и К образуют, вместе со связанным с ними атомом азота, азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из атомов галогенов, или его соль.
Примеры солей соединения (Ι) и соединения (ΙΙ) включают соли металлов, аммониевый соли, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с основными или кислотными аминокислотами и тому подобное.
Предпочтительные примеры соли металла включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и тому подобное; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль, бариевая соль и тому подобное; алюминиевую соль и тому подобное.
Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соль с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, 2,6-лутидином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, циклогексиламином, дициклогексиламином, Ν,Ν-дибензилэтилендиамином или тому подобным.
Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соль с хлороводородной кислотой, бромоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой или тому подобным.
Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соль с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой или тому подобным.
Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соль с аргинином, лизином, орнитином или тому подобным.
- 39 019755
Предпочтительные примеры соли с кислотной аминокислотой включают соль с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой или тому подобным.
Из указанных солей предпочтительной является фармацевтически приемлемая соль. Когда соединение имеет кислотную функциональную группу, примеры его включают неорганические соли, такие как соли щелочных металлов (например, натриевая соль, калиевая соль и т.д.), соли щелочноземельных металлов (например, кальциевая соль, магниевая соль, бариевая соль и т.д.) и тому подобное, аммониевые соли и тому подобное. Когда соединение имеет основную функциональную группу, примеры ее включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота и тому подобное.
Далее представлены способы получения соединения (I) и соединения (II).
Соединение (I) и соединение (II) получают, например, способами, показанными на следующих схемах реакций, или аналогичными им способами или тому подобным.
Каждое из соединений (II)-(XXXXI), показанных на схемах реакций, может образовывать соль. Примеры соли включают соли, подобные солям соединения (I) и соединения (II).
Соединение, полученное на каждой стадии, может быть также использовано для следующей рекции непосредственно в виде реакционной смеси или в виде неочищенного продукта. Кроме того, оно может быть также выделено из реакционной смеси в соответствии с традиционным методом и также может быть выделено и очищено известным методом, таким как фазовый перенос, концентрирование, экстракция растворителями, дробная перегонка, рН конверсия, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография и тому подобное.
Их схемы реакций показаны далее.
Каждый символ соединений на схемах - такой, как определено выше. К представляет собой С1-4 алкильную группу, Е представляет собой карбоксильную группу, соль щелочного металла карбоксильной группы, хлоркарбонильную группу, ангидрид кислоты, трихлорметильную группу, трихлорметилкарбонильную группу или сложноэфирную группу, О представляет собой атом водорода или атом щелочного металла, Ш представляет собой атом водорода или любой заместитель, V представляет собой атом водорода, алкильную группу или атом щелочного металла, ЬС представляет собой уходящую группу (например, хлорную группу, бромную группу, йодную группу, метансульфонатную группу и т.д.) или гидроксильную группу и РС представляет собой Ν-защитную группу (например, бензильную группу, третбутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу и т.д.).
Соединение (V) может быть получено осуществлением реакции конденсации соединения (III) и соединения (IV).
Соединение (III) может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в Βίοο^ηκ апб Мебюша1 СИеткйу (ΒίοοΓ§. Меб. СИет.), 2001, νοί. 9, раде 1045-1057 и тому подобном, или аналогичным ему спосбом.
Соединение (IV) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в Вюсгдатс апб Мебю1па1 Сйетщйу Ьейегз (Βίοοι^. Меб. СИет. Ьей.), 2005, νοί. 15, раде 833-838 апб ЕР1757582 и тому подобном, или аналогичным ему спосбом.
Когда Е представляет собой карбоксильную группу, реакцию конденсации осуществляют в соответствии с традиционной технологией синтеза пептидов, например методом хлорангидридов, методом ангидридов, методом смешанных ангидридов, методом с использованием Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида (ЭСС), методом активированных эфиров, методом с использованием Ν,Ν'-карбонилдиимидазола (СЭ!), методом с использованием диэтилцианофосфата (ПЕРС), методом с использованием Νэтил-И'-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (Ш8С-НС1) и 1-гидроксибензотриазола (НОВ1), или тому подобным. Соединение (IV) используют в пропорции примерно 1-2 моль, предпочтительно примерно 1,0-1,1 моль, на 1 моль соединения (III). Реагент, используемый в вышеуказанном спо
- 40 019755 собе, применяют в пропорции от примерно 1 моль до большого избытка, предпочтительно примерно 1,15 моль, на 1 моль соединения (III). Температура реакции находится в интервале обычно -10-80°С, предпочтительно 0-30°С.
Когда Е представляет собой соль щелочного металла карбоксильной группы, реакцию конденсации целесообразно проводить методом с использованием Ш8С-НС1 и НОВ!. Соединение (IV) используют в количестве примерно 1-2 моль, предпочтительно примерно 1,0-1,1 моль, на 1 моль соединения (III). Ш8С-НС1 используют в количестве примерно 1-4 моль, предпочтительно примерно 1,5-2,5 моль, на 1 моль соединения (III). НОВ! используют в количестве примерно 1-8 моль, предпочтительно примерно 2,5-5,0 моль, на 1 моль соединения (III). Температура реакции находится в интервале обычно -10-100°С, предпочтительно 40-70°С.
В обоих случаях реакцию конденсации предпочтительно проводят в растворителе. Примеры используемого растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное, амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид и тому подобное, диметилсульфоксид, пиридин, ацетонитрил и смешанный растворитель из вышеуказанных растворителей.
Хотя время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента или растворителя, но обычно оно находится в интервале от 30 мин до 3 суток, предпочтительно -от 30 мин до 15 ч.
Соединение (V) может быть также получено, когда требуется, осуществлением вышеуказанной реакции дополнительно в комбинации с одной или несколькими из известных реакций, таких как реакция гидролиза, реакция ацилирования, реакция алкилирования, реакция аминирования, окислительновосстановительная реакция, реакция циклизации, реакция удлинения углеродной цепи, реакция обмена заместителями и тому подобное.
Соединение (II) может быть получено удалением Ν-защитной группы РС соединения (V). Кроме того, в каждой из вышеуказанных реакций, когда исходное соединение содержит аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксигруппу в качестве заместителя, в данные группы может быть введена защитная группа, обычно используемая в химии пептидов и тому подобном. Удалением защитной группы, когда это необходимо по окончании реакции, может быть получено целевое соединение. Введение или удаление указанных защитных групп может быть осуществлено в соответствии с известным самим по себе способом, например, способом, раскрытым в Тйеойога Ш. Сгеепе апй Ре!ег С. М. Ши!з, Рго!ес!1уе Сгоирз ίη Огдашс 8уп!йез1з, 3гй Ей., Ш11еу4п!егзс1епсе (1999), или тому подобном.
Примеры аминозащитной группы включают формильную группу; С4-6 алкилкарбонильную группу, фенилкарбонильную группу, С4-6 алкоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную (А11ос) группу, фенилоксикарбонильную группу, флуоренилметилоксикарбонильную (Етос) группу, С7_ю аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил и т.д.), С7.ю аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил (СЬх) и т.д.), С7.ю аралкильную группу (например, бензил и т.д.), тритильную группу, фталоильную группу, дитиасукцинильную группу, Ν,Ν-диметиламинометиленовую группу, каждая из которых необязательно содержит заместитель(и), и тому подобное. Примеры заместителя включают фенильную группу, атом галогена, С1-6 алкилкарбонильную группу, С1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси, трифторметокси и т.д.), необязательно замещенную атомом галогена, нитрогруппой и тому подобным, и число заместителей равно 1-3.
Примеры защитной группы для карбоксильной группы включают С1-6 алкильную группу, аллильную группу, бензильную группу, фенильную группу, тритильную группу, триалкилсилильную группу, каждая из которых необязательно содержит заместитель(и), и тому подобное. Примеры заместителя включают атом галогена, формильную группу, С4-6 алкилкарбонильную группу, С4-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси, трифторметокси и т.д.), необязательно замещенную атомом галогена, нитрогруппой и тому подобным, и число заместителей равно 1-3.
Примеры защитной группы для гидроксигруппы включают С4-6 алкильную группу, С7-20 аралкильную группу (например, бензил, тритил и т.д.), формильную группу, С1-6 алкилкарбонильную группу, бензоильную группу, С7.ю аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил и т.д.), 2-тетрагидропиранильную группу, тетрагидрофуранильную группу, триалкилсилильную группу (например, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, диизопропилэтилсилил и т.д.), каждая из которых необязательно содержит заместитель(и), и тому подобное. Примеры заместителя включают атом галогена, С4-6 алкильную группу, фенильную группу, С7-40 аралкильную группу (например, бензил и т.д.), С4-6 алкоксигруппу, нитрогруппу и тому подобное, и число заместителей равно 1-4.
Когда соединение (II) получают в виде свободного соединения, оно может быть превращено в целевую соль способом, известным как таковым, или аналогичным ему способом, а когда его получают в виде соли, оно может быть превращено в свободную форму или другую целевую соль способом, известным как таковым, или аналогичным ему способом.
(Реакция 2)
- 41 019755
Соединение (VII) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (VI) с соединением (IV).
Соединение (VI) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в 1оигпа1 о£ Огдашс Сйеш151гу (I. Огд. Скет.), 2002, νοί. 67, раде 9276-9287 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Реакция конденсации соединения (VI) и соединения (IV) может быть осуществлена в условиях способа, используемого для описанного выше получения соединения (V).
Соединение (V) может быть получено из соединения (VII).
Реакция от соединения (VII) до соединения (V) может быть осуществлена в соответствии с известным самим по себе способом, например, способом описанным в Вюогдашс апб Меб1с1па1 Скеишйу Ье11ег5 (Вюогд. Меб. Скет. Ьей.), 2000, νοί. 10, раде 957-961 или 1оита1 о£ Мебюта1 Скет151гу (I. Меб. Скет.), 1996, νο1. 39, раде 2856-2859 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (V) может быть также получено, когда это необходимо, осуществлением вышеуказанной реакции дополнительно в комбинации с одной или несколькими из известных реакций, таких как гидролиз, реакция ацилирования, реакция алкилирования, реакция аминирования, окислительновосстановительная реакция, реакция циклизации, реакция удлинения углеродной цепи, реакция обмена заместителями и тому подобное.
(Реакция 3)
Данный способ используют для получения соединения (II), где цикл А1 представляет собой конденсированный имидазольный цикл.
Соединение (VIII) может быть получено из соединения (IV).
Соединение (VIII) может быть получено с использованием соединения (IV) и в соответствии с известным способом, например способом, описанным в Те1гакебгоп, 1993, νο1. 49, раде 4015-4034 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (IX) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в 1оигпа1 о£ Меб1сша1 Скет151гу (I. Меб. Скет.), 1995, νο1. 38, раде 4906-4916 или 1оита1 о£ Атепсап Скетюа1 8ос1е1у (1. Ат. Скет. 8ос.), 2006, νο1. 128, раде 8569-8574 или Вюогдашс апб Мебю1па1 Скет151гу (Вю. Меб. Скет.), 1998, νο1. 6, раде 163-172 и тому подобное или аналогичным ему способом.
Соединение (X) может быть получено из соединения (VIII) и соединения (IX) в соответствии с известным способом, например способом, описанным в 1оигпа1 о£ Скет1са1 8ос1е1у Регкт 1гап5асИоп 2 (I. Скет. 8ос. Регкш Тгап5. 2), 2001, раде 1817-1823 или Вюогдашс апб Мебюта1 Скет151гу Ьейег5 (Вюогд. Меб. Скет. Ьей.), 2006, νο1. 16, раде 4638-4640, и тому подобным, или аналогичным ему способом.
Когда БС представляет собой замещаемую уходящую группу, соединение (XI) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в \УО2005003122 и тому подобном, или аналогичным ему спосо
- 42 019755 бом.
Когда ЬС представляет собой гидроксильную группу, соединение (XI) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в №О2005003122 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (XII) может быть получено из соединения (X) и соединения (XI) в соответствии с известным способом, например способом, описанным в ЕР1479676 или Вюогдашс апб Меб1с1па1 СНет181гу Ьейег8 (Вюогд. Меб. СНет. Ьей.), 2006, νοί. 16, раде 4638-4640 или Вюогдашс апб Меб1С1па1 С11ет181гу Ьейег8 (Вюогд. Меб. СНет. Ьей.), 1997, νο1. 7, раде 2819-2824, и тому подобным, или аналогичным ему способом.
Соединение (XII) может быть также получено, когда это необходимо, осуществлением вышеуказанной реакции дополнительно в комбинации с одной или несколькими из известных реакций, таких как гидролиз, реакция ацилирования, реакция алкилирования, реакция аминирования, окислительновосстановительная реакция, реакция циклизации, реакция удлинения углеродной цепи, реакция обмена заместителями и тому подобное.
Соединение (II) может быть получено удалением Ν-защитной группы РС из соединения (XII). В каждой из вышеуказанных реакций, когда исходное соединение содержит аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксильную группу в качестве заместителя, указанные группы могут быть защищены защитной группой, обычно используемой в химии пептидов, и тому подобным. В данном случае целевое соединение может быть получено, когда это необходимо, удалением защитной группы после окончания реакции. Указанные защитные группы могут быть введены или удалены в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в ТНеобога №. Сгеепе и Ре1ег С. М. №и18. Рго!есбуе Сгоир8 ίη Огдашс 8уп1йе818, 3гб Еб., №йеу-[п1ег8с1епсе (1999) и тому подобным.
Когда соединение (II) получают в виде свободного соединения, оно может быть превращено в целевую соль способом, известным как таковым, или аналогичным ему способом, а когда его получают в виде соли, оно может быть превращено в свободную форму или другую целевую соль способом, известным как таковым, или аналогичным ему способом.
(Реакция 4)
Соединение (XII) может быть также получено из соединения (VIII) и соединения (XIII).
Соединение (XIII) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в Не1егосус1е8 (Не!егосус1е8), 1998, уо1. 48, раде 1347-1364 и тому подобным, или аналогичным ему способом.
Реакция с получением соединения (XII) из соединения (VIII) и соединения (XIII) может быть осуществлена в условиях, используемых для получения соединения (X).
Соединение (XII) может быть также получено, когда это необходимо, осуществлением вышеуказанной реакции дополнительно в комбинации с одной или несколькими из известных реакций, таких как гидролиз, реакция ацилирования, реакция алкилирования, реакция аминирования, окислительновосстановительная реакция, реакция циклизации, реакция удлинения углеродной цепи, реакция обмена заместителями и тому подобное.
Соединение (XIV) может быть получено с использованием соединения (IX) и в соответствии с известным способом, например способом, описанным в 1оигпа1 ок Мебю1па1 СНет181гу (I. Меб. СНет.), 2005, уо1. 48, раде 8289-8298 и тому подобным, или аналогичным ему способом.
Соединение (X) может быть получено из соединения (XIV) и соединения (IV) в соответствии с известным способом, например способом, описанным в 1оигпа1 ок Мебю1па1 СНет181гу (I. Меб. СНет.),
- 43 019755
2005, νοί. 48, раде 8289-8298 раде и тому подобным, или аналогичным ему способом.
Соединение (X) может быть также получено осуществлением вышеуказанной реакции в комбинации с одной или несколькими из известных реакций, таких как гидролиз, реакция ацилирования, реакция алкилирования, реакция аминирования, окислительно-восстановительная реакция, реакция циклизации, реакция удлинения углеродной цепи, реакция обмена заместителями и тому подобное.
(Реакция 6)
Соединение (XV) может быть получено с использованием соединения (XIII) и в соответствии с известным способом, например способом, описанным в 1оигпа1 οί Мей1С1па1 СйетМгу (I. Мей. Сйет.), 2005, νοί. 48, раде 8289-8298 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (XII) может быть получено из соединения (XV) и соединения (IV) в соответствии с известным способом, например способом, описанным в 1оигпа1 οί Мей1С1па1 СйетМгу (I. Мей. Сйет.), 2005, νοί. 48, раде 8289-8298 и тому подобным, или аналогичным ему способом.
Соединение (XII) может быть также получено, когда это необходимо, осуществлением вышеуказанной реакции дополнительно в комбинации с одной или несколькими из известных реакций, таких как гидролиз, реакция ацилирования, реакция алкилирования, реакция аминирования, окислительновосстановительная реакция, реакция циклизации, реакция удлинения углеродной цепи, реакция обмена заместителями и тому подобное.
(Реакция 7)
Соединение (XV) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в Не1егосус1е5 (Не!егосус1е5), 2006, νοί. 67, раде 769-775 и тому подобным, или аналогичным ему способом.
Соединение (X) может быть получено из соединения (XV) и соединения (IV) в соответствии с известным способом, например способом, описанным в Б^гдашс апй Мей1с1па1 СйетМгу Ьейега (ΒίοοΓ§. Мей. Сйет. Ьей.), 1997, νοί. 7, раде 1863-1868, и тому подобным, или аналогичным ему способом.
Соединение (X) может быть также получено осуществлением вышеуказанной реакции в комбинации с одной или несколькими из известных реакций, таких как гидролиз, реакция ацилирования, реакция алкилирования, реакция аминирования, окислительно-восстановительная реакция, реакция циклизации, реакция удлинения углеродной цепи, реакция обмена заместителями и тому подобное.
(Реакция 8)
(χνΐ) (χνιΐ)
Соединение (XVI) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в ΙοιίΓπηΙ οί Огдашс СйетМгу (I. Огд. Сйет.), 2002, νοί. 69, раде 2626-2629 и тому подобным, или аналогичным ему способом.
Соединение (XVII) может быть получено из соединения (XVI) и соединения (XI) в соответствии с известным способом, например способом, описанным в ЕР1479676 или Βίοο^ηκ апй Мей^с^ηа1 Сйетщ1гу Ьейегк (ΒίοοΓ§. Мей. Сйет. Ьей.), 2006, νοί. 16, раде 4638-4640 или ΒίοοΓ§;Ηΐχ апй Мей^с^ηаί СйетМгу Ьейегк (ΒίοοΓβ. Мей. Сйет. Ьей.), 1997, νοί. 7, раде 2819-2824, и тому подобным, или аналогичным ему
- 44 019755 способом.
Соединение (XVIII) может быть получено подверганием соединения (XVII) известному гидролизу, например, щелочному гидролизу или кислотному гидролизу.
Соединение (XII) может быть получено из соединения (XVIII) и соединения (IV) в соответствии с известным способом, например способом, описанным в Вюогдашс апб Меб1С1па1 СНетЬйу Ьейегк (Βίοогд. Меб. СНет. Ьей.), 1997, νοί. 7, раде 1863-1868, и тому подобным, или аналогичным ему способом.
Соединение (XII) может быть также получено, когда это необходимо, осуществлением вышеуказанной реакции дополнительно в комбинации с одной или несколькими из известных реакций, таких как гидролиз, реакция ацилирования, реакция алкилирования, реакция аминирования, окислительновосстановительная реакция, реакция циклизации, реакция удлинения углеродной цепи, реакция обмена заместителями и тому подобное.
Данный способ используют для получения соединения, где соединение (IV) представляет собой структуру, показанную соединением (XXIV).
Соединение (XIX) может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например, описанным в И86018046 и т.д. или аналогичным ему способом.
Соединения (XX), (XXI) и (XXII) могут быть получены каждое подверганием соединения (XIX) известной реакции восстановления, например, реакции гидрирования в присутствии металлического катализатора и тому подобного, и затем введением РС группы (защитной группы) с использованием известных реакций.
Реакция гидрирования и последующее введение защитной группы (РС группу) могут быть осуществлены в соответствии с известным способом, например способом, описанным в Те1гайебгоп Ьейегк (Те1гайебгоп Ьей.), 1994, νο1. 35, раде 4515-4518 или ТеЧайебгоп: Лкуттейу (ТеЧайебгоп: Л5утте1гу.), 2003, νο1. 14, раде 1541-1545 или ТеЧайебгоп Ьейега (ТеЧайебгоп Ьей.), 2003, νο1. 44, раде 1611-1614 и тому подобным, или аналогичным ему способом.
Реакцию гидрирования выгоднее проводить в кислотных условиях. Предпочтительные примеры кислоты на данной стадии включают неорганические кислоты, такие как хлороводородная кислота и тому подобное, органические кислоты, такие как уксусная кислота и тому подобное. Количество используемой кислоты составляет от примерно 1 моль до большого избытка на 1 моль соединения (XIX).
В качестве металлического катализатора, используемого для реакция гидрирования, предпочтительными являются, например, родий на углероде, оксид платины, палладий на углероде, сплав родия и оксида платины и тому подобное. Количество используемого катализатора находится в интервале от примерно 0,01 г до 1 г, предпочтительно от примерно 0,05 г до 0,3 г, на 1 г соединения (XIX).
Реакцию гидрирования целесообразно проводить, используя растворитель, инертный по отношению к реакции. Растворитель особо не ограничивают, лишь бы реакция продолжалась, и предпочтительными являются, например, органическая кислота, такая как уксусная кислота и тому подобное, неорганическая кислота, такая как хлороводородная кислота и тому подобное, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и тому подобное, углеводороды, такие как бензол, толуол, циклогексан, гексан и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное, сложные эфиры, такие как этилацетат и тому подобное, высокополярный растворитель, такой как Ν,Νдиметилформамид или Ν-метилпирролидон и тому подобное, или смешанный растворитель из вышеуказанных растворителей и тому подобное.
Хотя время реакции изменяется в зависимости от используемых реагентов и растворителей, но обычно оно находится в интервале от 30 мин до 60 ч, предпочтительно - от 30 мин до 30 ч.
Температура реакции находится в интервале обычно 0-150°С, предпочтительно 20-70°С.
По окончании реакции восстановления реакционную смесь нейтрализуют добавлением неорганического основания (например, гидроксида натрия, карбоната калия и т.д.), органического основания (например, триэтиламина и т.д.) и тому подобного и концентрируют или реакционную смесь непосредственно концентрируют и концентрат нейтрализуют добавлением неорганического основания (например,
- 45 019755 гидроксида натрия, карбоната калия и т.д.), органического основания (например, триэтиламина и т.д.) и тому подобного и вводят в него защитную группу (РС группу) с получением соединений (XX), (XXI) и (XXII). Защитная группа (РС группа) может быть введена в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в ТЬеобога А. Сгеепе и Ре1ег С. М. АнК Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс БуШЬеык, 3гб Еб., АПеу-1п1ег5аепсе (1999), и тому подобным.
Соединения (XX), (XXI) и (XXII) могут быть выделены из смеси соединений (XX), (XXI) и (XXII), соответственно, известным методом очистки, например, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией, высокоэффективной жидкостной хроматографией и тому подобным.
Соединение (XXI) может быть также получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в АО 97/18813 и тому подобным, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXIII) может быть получено реакцией перегруппировки (например, перегруппировкой Курциуса и тому подобным) соединения (XXI) или соединения (XXII).
Соединение (XXIII) может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в ИБ5817678 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXIV) может быть получено осуществлением реакции введения заместителя К1 в аминогруппу соединения (XXIII) (например, восстановительным алкилированием). Соединение (XXIV) может быть получено в соответствии с известным способом, например, описанным в Вюогдашс апб Мебюша1 СРеш181гу Ьейегк (Вюогд. Меб. СЬет. Ьей.), 2005, уо1. 15, раде 833-838, или аналогичным ему способом.
(Реакция 10)
(ххч Ρ«χν> <х»л)
(XXV) (XXVII) (XXVIII)
Данный способ используют для получения соединения, где соединение (IV) представляет собой структуру, показанную соединением (XXVIII).
Соединение (XXV) может быть выделено из соединения (XXI), которое является смесью соединений (XXV) и (XXVI), известным методом очистки, например методом диастереомерных солей, оптически активной колоночной хроматографией и тому подобным.
Соединение (XXV) может быть также получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в Те1гаЬебгоп Ьейегк, 2003, уо1. 44, раде 1611-1614 и тому подобным, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXVII) может быть получено реакцией перегруппировки (например, перегруппировкой Курциуса и тому подобным) соединения (XXV).
Соединение (XXVII) может быть получено в соответствии с известным способом, например способом, описанным в Те1гаЬебгоп Ьейегк, 2003, уо1. 44, раде 1611-1614 и тому подобным, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXVIII) может быть получено осуществлением реакции введения заместителя К1 в аминогруппу соединения (XXVII) (например, восстановительным алкилированием).
Соединение (XXVIII) может быть получено в соответствии с известным способом, например, описанным в Вюогдашс апб Мебюша1 СЬетшйу Ьейегк (Вюогд. Меб. СЬет. Ьей.), 2005, уо1. 15, раде 833838, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXIX) может быть также получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в ТейаЬебгоп Ьейегк, 2003, уо1. 44, раде 1611-1614 и тому подобным, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXV) может быть получено осуществвлением известной реакции асимметрической этерификации с использованием соединения (XXIX).
Соединение (XXV) может быть также получено в соответствии с известным способом, например способом, описанным в 1оигпа1 о1 Лшепсап СЬетка1 Боше1у (1. Ат. СЬет. Бос.), 2000, уо1. 122, раде
- 46 019755
9542-9543 и тому подобным, или аналогичным ему способом. (Реакция 12)
Соединение (XXXI) может быть получено осуществлением реакции конденсации соединения (XXIX) и соединения (XXX).
Соединение (XXIX) может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в Вюогдашс ап4 Меб1с1па1 Сйет181гу (Вюогд. Ме4. Сйет.), 2001, νοί. 9, раде 1045-1057 и тому подобном, или 1оигпа1 о£ Меб1с1па1 Сйет181гу (1. Ме4. Сйет.), 1995, νοί. 38, раде 86-97, или Огдашс ап4 Вюто1еси1аг Сйет181гу, 2003, νο1. 1, раде 2103-2110, или Сйет181гу о£ Не1егосусйс Сотроипб8 (Сйет181гу о£ Не1егосусйс Сотроипб8), 1982, νο1. 18, раде 758-761, или АО2007094513 или ЕР1867331, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXX) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в Вюогдашс ап4 Ме41ста1 Сйет181гу Ьейег8 (Вюогд. Ме4. Сйет. Ьей.), 2005, νο1. 15, раде 833-838 или ЕР1757582 и тому подобном, способом, описанным для синтеза соединения (XXVIII), или аналогичным им способом.
Когда Е представляет собой карбоксильную группу, реакцию конденсации осуществляют общим методом синтеза пептидов, например методом хлорангидридов, методом ангидридов, методом смешанных ангидридов, методом с использованием Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида (ОСС), методом активированных эфиров, методом с использованием Ν,Ν'-карбонилдиимидазола (СО!), методом с использованием диэтилцианофосфата (ПЕРС), методом с использованием Аэтил-№-(3-диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлорида (А8С-НС1) и 1-гидроксибензотриазола (НОВ1) и тому подобным. Соединение (XXX) используют в пропорции примерно 1-2 моль, предпочтительно примерно 1,0-1,1 моль, на 1 моль соединения (XXIX). Реагент, используемый в вышеуказанном способе, используют в пропорции от примерно 1 моль до большого избытка, предпочтительно примерно 1,1-5 моль, на 1 моль соединения (XXIX). Температура реакции находится в интервале обычно -10-80°С, предпочтительно 0-30°С.
Когда Е представляет собой соль щелочного металла карбоксильной группы, реакцию конденсации целесообразно проводить методом с использованием А8С-НС1 и НОВ1. Соединение (XXX) используют в пропорции примерно 1-2 моль, предпочтительно примерно 1,0-1,1 моль, на 1 моль соединения (XXIX). А8С-НС1 используют в пропорции примерно 1-4 моль, предпочтительно примерно 1,5-2,5 моль, на 1 моль соединения (XXIX). НОВ1 используют в пропорции примерно 1-8 моль, предпочтительно примерно 2,5-5,0 моль, на 1 моль соединения (XXIX). Температура реакции находится в интервале обычно -10100°С, предпочтительно 40-70°С.
В любом случае реакцию конденсации предпочтительно проводят в растворителе и примеры растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное, амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и тому подобное, диметилсульфоксид, пиридин, ацетонитрил и смешанный растворитель из вышеуказанных растворителей.
Хотя время реакции изменяется в зависимости от используемых реагентов и растворителей, но обычно оно находится в интервале от 30 мин до 3 суток, предпочтительно - от 30 мин до 15 ч.
Соединение (XXXI) может быть также получено, когда это необходимо, осуществлением вышеуказанной реакции дополнительно в комбинации с одной или несколькими из известных реакций, таких как гидролиз, реакция ацилирования, реакция алкилирования, реакция аминирования, окислительновосстановительная реакция, реакция циклизации, реакция удлинения углеродной цепи, реакция обмена заместителями и тому подобное.
Соединение (I) может быть получено удалением Ν-защитной группы РС из соединения (XXXI). В каждой из вышеуказанных реакций, когда исходное соединение содержит аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксильную группу в качестве заместителя, указанные группы могут быть защищены защитной группой, обычно используемой в химии пептидов, и тому подобным. В данном случае целевое соединение может быть получено, когда это необходимо, удалением защитной группы после окончания реакции. Указанные защитные группы могут быть введены или удалены в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в Тйеобога А. Сгеепе и Ре1ег С. М. Аи18, Рго1есЦуе Сгоир8 ш Огдашс 8уп1йе818, 3г4 Е4., АНеуЧйегеаепсе (1999) и тому подобном, или аналогичным ему способом.
- 47 019755
В качестве аминозащитной группы можно указать, например, формильную группу; С1-6 алкилкарбонильную группу, фенилкарбонильную группу, С1-6 алкоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонил (А11ос) группу, фенилоксикарбонильную группу, флуоренилметилоксикарбонил (Етос) группу, С7_ю аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил и тому подобное), С7-ю аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил (СЬх) и тому подобное), С7-ю аралкильную группу (например, бензил и тому подобное), тритильную группу, фталоильную группу, дитиасукциноильную группу, Ν,Ν-диметиламинометиленовую группу, каждая из которых необязательно содержит заместитель(и), и тому подобное. В качестве заместителя(ей) можно использовать, например, фенильную группу, атом галогена, С1-6 алкилкарбонильную группу, С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена (например, метокси, этокси, трифторметокси и тому подобное), нитрогруппу и тому подобное. Число заместителей равно 1-3.
В качестве карбоксилзащитной группы можно указать, например, С1-6 алкильную группу, аллильную группу, бензильную группу, фенильную группу, тритильную группу, триалкилсилильную группу, каждая из которых необязательно содержит заместитель(и), и тому подобное. В качестве заместителя(ей) можно использовать, например, атом галогена, формильную группу, С1-6 алкилкарбонильную группу, С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена (например, метокси, этокси, трифторметокси и тому подобное), нитрогруппу и тому подобное. Число заместителей равно 1-3.
В качестве гидроксизащитной группы можно указать, например, С!-6 алкильную группу, С7-20 аралкильную группу (например, бензил, тритил и тому подобное), формильную группу, С1-6 алкилкарбонильную группу, бензоильную группу, С7-ю аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил и тому подобное), 2-тетрагидропиранильную группу, тетрагидрофуранильную группу, триалкилсилильную группу (например, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, диизопропилэтилсилил и тому подобное), каждая из которых необязательно содержит заместитель(и), и тому подобное. В качестве заместителя(ей) можно использовать, например, атом галогена, С1-6 алкильную группу, фенильную группу, С7.ю аралкильную группу (например, бензил и тому подобное), С1-6 алкоксигруппу, нитрогруппу и тому подобное. Число заместителей равно 1-4.
Когда соединение (I) получают в виде свободного соединения, оно может быть превращено в целевую соль в соответствии с известным самим по себе способом или аналогичным ему способом, а когда его получают в виде соли, оно может быть превращено в свободное соединение или другую целевую соль в соответствии с известным самим по себе способом или аналогичным ему способом.
(Реакция 13)
Соединение (XXXII) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (VI) с соединением (XXX).
Соединение (VI) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в 1оигпа1 оГ Огдашс С11епп81гу (I. Огд. СНет.), 2002, νοί. 67, раде 9276-9287 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Реакция конденсации соединения (VI) и соединения (XXX) может быть осуществлена в условиях, используемых для получения вышеуказанного соединения (V).
Соединение (XXXI) может быть получено из соединения (XXXII).
Реакция получения из соединения (XXXII) соединения (XXXI) может быть осуществлена в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в Вюогдашс апб Мебю1па1 СНепп81гу Ье11ег8 (Вюогд. Меб. СНет. ЬеЩ), 2000, νο1. 10, раде 957-961 или 1оигпа1 оГ Мебю1па1 С11епп81гу (I. Меб. СНет.), 1996, νο1. 39, раде 2856-2859 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXXI) может быть также получено осуществлением вышеуказанной реакции в комбинации с одной или несколькими из известных реакций, таких как гидролиз, реакция ацилирования, реакция алкилирования, реакция аминирования, окислительно-восстановительная реакция, реакция циклизации, реакция удлинения углеродной цепи, реакция обмена заместителями и тому подобное.
- 48 019755
Данный способ может быть использован для получения соединения (I), где цикл А представляет собой конденсированный имидазольный цикл.
Соединение (XXXIII) может быть получено из соединения (XXX).
Соединение (XXXIII) может быть получено с использованием соединения (XXX) и в соответствии с известным способом, например способом, описанным в Тейакебгоп (Те1гакебгоп), 1993, νοί. 49, раде 4015-4034 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (IX) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в 1оигпа1 οί Огдашс Скетййу (1. Огд. Скет.), 1995, νοί. 38, раде 4906-4916, или 1оигиа1 οί Лшепсап Скет1са1 8оае1у (1. Ат. Скет. 8ос.), 2006, νο1. 128, раде 8569-8574 или Вюогдашс апб Меб1с1па1 СкетШгу (В1о. Меб. Скет.), 1998, νο1. 6, раде 163-172 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXXIV) может быть получено из соединения (XXXIII) и соединения (IX) в соответствии с известным способом, например способом, описанным в 1оигпа1 о£ Скетюа1 8оае1у Регкш Дапкасбоп 2 (1. Скет. 8ос. Регкш Тгапз. 2), 2001, раде 1817-1823 или Вюогдашс апб Мебюша1 СкетШгу Ьейегз (Вюогд. Меб. Скет. Ьей.), 2006, νο1. 16, раде 4638-4640 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXXIV) может быть также получено, когда это необходимо, осуществлением вышеуказанной реакции дополнительно в комбинации с одной или несколькими из известных реакций, таких как гидролиз, реакция ацилирования, реакция алкилирования, реакция аминирования, окислительновосстановительная реакция, реакция циклизации, реакция удлинения углеродной цепи, реакция обмена заместителями и тому подобное.
Когда ЬС представляет собой замещаемую уходящую группу, соединение (XXXV) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в \УО 2005003122 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Когда ЬС представляет собой гидроксильную группу, соединение (XXXV) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в \УО 2005003122 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXXVI) может быть получено из соединения (XXXIV) и соединения (XXXV) в соответствии с известным способом, например способом, описанным в ЕР1479676, или Вюогдашс апб Мебюша1 СкетЩгу Ьейеш (Вюогд. Меб. Скет. Ьей.), 2006, νο1. 16, раде 4638-4640 или Вюогдашс апб Мебюша1 СкетШгу Ьейегк (Вюогд. Меб. Скет. Ьей.), 1997, νο1. 7, раде 2819-2824 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXXVI) может быть также получено, когда это необходимо, осуществлением вышеуказанной реакции дополнительно в комбинации с одной или несколькими из известных реакций, таких как гидролиз, реакция ацилирования, реакция алкилирования, реакция аминирования, окислительновосстановительная реакция, реакция циклизации, реакция удлинения углеродной цепи, реакция обмена заместителями и тому подобное.
Соединение (I) может быть получено удалением Ν-защитной группы РС из соединения (XXXVI). В каждой из вышеуказанных реакций, когда исходное соединение содержит аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксильную группу в качестве заместителя, указанные группы могут быть защищены защитной группой, обычно используемой в химии пептидов, и тому подобным. В данном случае целевое соединение может быть получено, когда это необходимо, удалением защитной группы после окончания реакции. Указанные защитные группы могут быть введены или удалены в соответствии с известным са
- 49 019755 мим по себе способом, например способом, аналогичным способу, описанному в ТНеобога У. Сгееие и Ре1ег С. М. ХУиК РгсИесбуе Сгоирз ίη Огдашс 8уиЛез13, 3гб Еб., ^11еу-1и1ег8С1еисе (1999) и тому подобном.
Когда X соединения (I) представляет собой атом водорода, соединение может быть получено удалением Ν-защитной группы РС из соединения (XXXIV). В каждой из вышеуказанных реакций, когда исходное соединение содержит аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксильную группу в качестве заместителя, указанные группы могут быть защищены защитной группой, обычно используемой в химии пептидов, и тому подобным. В данном случае целевое соединение может быть получено, когда это необходимо, удалением защитной группы после окончания реакции. Указанные защитные группы могут быть введены или удалены в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, аналогичным описанному в ТЕеобога У. Сгееие и Ре1ег С. М. ХУиК РгсИесбге Сгоирз ίη Огдашс 8уи1Еез1з, 3гб Еб., У11еу-1и1ег8с1еисе (1999) и тому подобном.
Когда соединение (I) получают в виде свободного соединения, оно может быть превращено в целевую соль способом, известным как таковым, или аналогичным ему способом, а когда его получают в виде соли, оно может быть превращено в свободную форму или другую целевую соль способом, известным как таковым, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXXVI) может быть также получено из соединения (XXXIII) и соединения (XXXVII).
Соединение (XXXVII) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в Не!егосус1ез (Не1егосус1ез), 1998, уо1. 48, раде 1347-1364 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Реакция с получением соединения (XXXVI) из соединения (XXXIII) и соединения (XXXVII) может быть осуществлена в условиях, используемых для получения соединения (XXXIV).
Соединение (XXXVI) может быть также получено, когда это необходимо, осуществлением вышеуказанной реакции дополнительно в комбинации с одной или несколькими из известных реакций, таких как гидролиз, реакция ацилирования, реакция алкилирования, реакция аминирования, окислительновосстановительная реакция, реакция циклизации, реакция удлинения углеродной цепи, реакция обмена заместителями и тому подобное.
Соединение (XXXIV) может быть получено из соединения (XIV) и соединения (XXX) в соответствии с известным способом, например способом, описанным в 1оигиа1 о1 Мебкта1 СЕетМгу (I. Меб. СЕет.), 2005, уо1. 48, раде 8289-8298 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXXIV) может быть также получено, когда это необходимо, осуществлением вышеуказанной реакции дополнительно в комбинации с одной или несколькими из известных реакций, таких как гидролиз, реакция ацилирования, реакция алкилирования, реакция аминирования, окислительновосстановительная реакция, реакция циклизации, реакция удлинения углеродной цепи, реакция обмена заместителями и тому подобное.
(Реакция 17)
(XXXVI)
- 50 019755
Соединение (XXXIX) может быть получено с использованием соединения (XXXVIII) и в соответствии с известным способом, например способом, описанным в 1оигпа1 о£ Ме4юта1 СНетМгу (1. Ме4. СНет.), 2005, νοί. 48, раде 8289-8298 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXXVI) может быть получено из соединения (XXXIX) и соединения (XXX) в соответствии с известным способом, например способом, описанным в 1оита1 о£ Ме4юта1 СНетМгу (I. Ме4. СНет.), 2005, νο1. 48, раде 8289-8298 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXXVI) может быть также получено, когда это необходимо, осуществлением вышеуказанной реакции дополнительно в комбинации с одной или несколькими из известных реакций, таких как гидролиз, реакция ацилирования, реакция алкилирования, реакция аминирования, окислительновосстановительная реакция, реакция циклизации, реакция удлинения углеродной цепи, реакция обмена заместителями и тому подобное.
(Реакция 18)
(XXXIV)
Соединение (XV) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в Не1егосус1е§ 2006, νο1. 67, раде 769-775 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXXIV) может быть получено из соединения (XV) и соединения (XXX) в соответствии с известным способом, например способом, описанным в Вюогдашс ап4 Ме4юша1 СНетЬйу Ьейег5 (Вюогд. Ме4. СНет. Ьей.), 1997, νο1. 7, раде 1863-1868 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXXIV) может быть также получено, когда это необходимо, осуществлением вышеуказанной реакции дополнительно в комбинации с одной или несколькими из известных реакций, таких как гидролиз, реакция ацилирования, реакция алкилирования, реакция аминирования, окислительновосстановительная реакция, реакция циклизации, реакция удлинения углеродной цепи, реакция обмена заместителями и тому подобное.
(Реакция 19)
(*·) .. Х. > Μλ-.Ν- ΝΗ Г (ххх) {2? „ А (XXXVI)
-Л V 'х ---► .у -х конденсация
(XVI) (ХХХХ) (ΧΧΧΧΙ)
Соединение (XVI) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено в соответствии с известным самим по себе способом, например способом, описанным в 1оигпа1 о£ Огдашс СНетМгу (1. Огд. СНет.), 2004, νο1. 69, раде 2626-2629 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (ХХХХ) может быть получено из соединения (XVI) и соединения (XXXV) в соответствии с известным способом, например способом, описанным в ЕР1479676, или Вюогдашс ап4 Ме4юта1 СНетМгу Ьейег5 (Вюогд. Ме4. СНет. Ьей.), 2006, νο1. 16, раде 4638-4640 или Вюогдашс ап4 Ме41С1па1 СНетМгу Ьейегк (Вюогд. Ме4. СНет. Ьей.), 1997, νο1. 7, раде 2819-2 824 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXXXI) может быть получено известным методом гидролиза, например щелочным гидролизом или кислотным гидролизом.
Соединение (XXXVI) может быть получено из соединения (XXXXI) и соединения (XXX) в соответствии с известным способом, например способом, описанным в Вюогдашс ап4 Ме4юша1 СНетМгу Ье11ег8 (Вюогд. Ме4. СНет. Ьей.), 1997, νο1. 7, раде 1863-1868 и тому подобном, или аналогичным ему способом.
Соединение (XXXVI) может быть также получено, когда это необходимо, осуществлением вышеуказанной реакции дополнительно в комбинации с одной или несколькими из известных реакций, таких как гидролиз, реакция ацилирования, реакция алкилирования, реакция аминирования, окислительновосстановительная реакция, реакция циклизации, реакция удлинения углеродной цепи, реакция обмена заместителями и тому подобное.
Соединение (I) и соединение (II) могут быть использованы в качестве пролекарств. Пролекарство
- 51 019755 соединения (I) или соединения (II) означает соединение, которое превращается в соединения (I) или соединение (II) под воздействием фермента, желудочной кислоты и т.д. в физиологических условиях живого организма, то есть соединение, которое превращается в соединение (I) или соединение (II) в результате окисления, восстановления, гидролиза и т.д. в соответствии с ферментом; соединение, которое превращается в соединение (I) или соединение (II) в результате гидролиза и т.д. под воздействием желудочной кислоты и т.д.
Примеры пролекарства соединения (I) или соединения (II) включают соединение, где аминогруппа соединения (I) или соединения (II) ацилируется, алкилируется или фосфорилируется (например, соединение, где аминогруппа соединения (I) или соединения (II) эйкозанилируется, аланилируется, пентиламинокарбонилируется, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилируется, тетрагидрофуранилируется, пирролидилметилируется, пивалоилоксиметилируется или трет-бутилируется, и тому подобное); соединение, где гидроксигруппа соединения (I) или соединения (II) ацилируется, алкилируется, фосфорилируется или борируется (например, соединение, где гидроксигруппа соединения (I) или соединения (II) ацетилируется, пальмитоилируется, пропаноилируется, пивалоилируется, сукцинилируется, фумарилируется, аланилируется или диметиламинометилкарбонилируется, и тому подобное); соединение, где карбоксильная группа соединения (I) или соединения (II) этерифицируется или амидируется (например, соединение, где карбоксильная группа соединения (I) или соединения (II) этилэтерифицируется, фенилэтерифицируется, карбоксиметилэтерифицируется, диметиламинометилэтерифицируется, пивалоилоксиметилэтерифицируется, этоксикарбонилоксиэтилэтерифицируется, фталидилэтерифицируется, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилзтерифицируется, циклогексилоксикарбонилэтилэтерифицируется или метиламидируется и тому подобное) и тому подобное. Указанные соединения могут быть получены из соединения (I) известным самим по себе способом.
Пролекарство соединения (I) и соединения (II) может быть также таким, которое превращается в соединение (I) или соединение (II) в физиологических условиях, таких как описанные в ГУАКиНШ по КАШАТ8Б (Эеуе1ортеп1 о£ РйагтасеийсаЪ), Уо1.7, Эе^щп о£ то1еси1е§, р.163-198, РиЫЫюй Ьу ШКОКАА'А 8НО1Т^ (1990).
Когда соединение (I) и соединение (II) имеют изомер, такой как оптический изомер, стереоизомер, изомер положения, пространственный изомер и тому подобное, любые изомеры и их смесь охватываются соединением (I) или соединением (II). Например, когда соединение (I) или соединение (II) имеет оптический изомер, оптический изомер, отделенный от рацемата, также охватывается соединением (I) и соединением (II). Такой изомер может быть получен в виде отдельного продукта известными как таковыми методом синтеза, методом разделения (например, концентрированием, экстракцией растворителями, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и т.д.), методом оптического разделения (например, фракционной перекристаллизацией, методом с использованием хиральной колонки, диастереомерным и т.д.) и тому подобным.
Соединение (I) и соединение (II) может быть кристаллическим и как отдельные кристаллические формы, так и их смеси входят в объем изобретения. Кристаллические формы могут быть получены кристаллизацией в соответствии с известными методами кристаллизации.
Соединение (I) и соединение (II) может быть сольватом (например, гидратом и т.д.) или несольватом (например, негидратом и т.д.), и как тот, так и другой охватываются соединением (I) и соединением (II).
Соединение, меченное изотопом (например, 3Н, 14С, 358, 12^ и тому подобным), и тому подобным также охватывается соединением (I) и соединением (II).
Дейтерий-конвертированное соединение, где 1Н превращено в :Н(Э). также охватывается соединением (I) и соединением (II).
Соединение (I) или соединение (II) или его пролекарство, или их соли (далее, иногда сокращенно называемые как соединение по настоящему изобретению) проявляют превосходную ренин ингибиторующую активность. Они имеют низкую токсичность (например, острую токсичность, хроническую токсичность, генетическую токсичность, репродуктивную токсичность, сердечную токсичность, лекарственное взаимодействие, канцерогенность и т.д.) и высокую растворимость в воде и превосходны с точки зрения устойчивости, фармакокинетики (всасываемости, распределения, метаболизма, выведения и т.д.) и эффективности и, следовательно, полезны в качестве лекарственного средства.
Соединение по настоящему изобретению действует как ренин ингибирующее лекарственное средство в организме млекопитающих (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, крупного рогатого скота, овцы, обезьяны, человека и т.д.) и полезно в качестве лекарственного средства, ингибирующего КА систему путем ингибирования биосинтеза АП, и применимо в качестве средства для профилактики или лечения различных заболеваний, вызываемых КА системой.
Примеры таких заболеваний включают гипертонию (например, эссенциальную гипертонии, вазоренальную гипертонию, ренопаренхимальную гипертонию, первичный альдостеронизм, синдром Кушинга и т.д.), аномалию циркадного ритма кровяного давления, болезни сердца (например, сердечную гипертрофию, острую сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность, включая застойную сердечную недостаточность, нарушение расширения сердца, сердечную миопатию, стенокардию,
- 52 019755 миокардит, фибрилляцию предсердий, аритмию, тахикардию, инфаркт сердца и т.д.), цереброваскулярные нарушения (например, асимптоматическое цереброваскулярное нарушение, транзиторную церебральную ишемию, цереброваскулярную деменцию, гипертензивную энцефалопатию, инфаркт головного мозга и т.д.), отек головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, рецедив и осложнение цереброваскулярных нарушений (например, невротический симптом, психический симптом, субъективный симптом, расстройство суточной жизнедеятельности, и т.д.), ишемическое нарушение периферического кровообращения, ишемию миокарда, венозную недостаточность, прогрессирование сердечной недостаточности после инфаркта миокарда, почечные заболевания (например, нефрит, гломерулонефрит, гломерулосклероз, почечную недостаточность, нефротический синдром, тромботическую васкулопатию, остаточные явления от диализа, органическое поражение, включая нефропатию от радиационного облучения, и т.д.), артериосклероз, включая атеросклероз (например, аневризму, коронарный артериосклероз, артериосклероз головного мозга, периферический артериосклероз и т.д.), сосудистую гипертрофия, сосудистую гипертрофию или облитерацию и органические поражения после вмешательства (например, чрезкожной внутрипросветной коронарной ангиопластики, стентирования, коронарной ангиоскопии, внутрисосудистой ультразвуковой, с резким проталкиванием сгустка тромболитической терапии и т.д.), сосудистую реоблитерацию и рестеноз после шунтирования, полицитемию, гипертонию, органическое поражение и сосудистую гипертрофию после трансплантации, отторжение после трансплантации, глазные болезни (например, глаукому, глазную гипертензию и т.д.), тромбоз, множественное поражение органов, эндотелиальную дисфункцию, гипертензионный шум в ушах, другие сердечнососудистые заболевания (например, тромбоз глубоких вен, обструктивное нарушение периферического кровообращения, облитерирующий артериосклероз, облитерирующий тромбангиит, ишемическое нарушение церебрального кровообращения, болезнь Рейно, болезнь Бергера и т.д.), метаболические и/или связанные с питанием нарушения (например, диабет, нарушенную толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую нейропатию, ожирение, гиперлипидемию, гиперхолистеремию, гиперурицемию, гиперкалиемию, гипернатриемию и т.д.), метаболический синдром, неалкогольный стеатогепатит (ΝΑ8Η), неспиртовая жировая дистрофия печени (ΝΑΡΈΌ), нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, энцефалопатию от СПИДа и т.д.), нарушения центральной нервной системы (например, поражения, такие как внутримозговое кровоизлияние и церебральный инфаркт, и их остаточные явления и осложнения, повреждение головы, спинальное повреждение, отек головного мозга, дисфункция чувствительности, функциональное расстройство чувствительности, нарушение вегетативной нервной системы, нарушение функции вегетативной нервной системы и т.д.), деменцию, мигрень, нарушения памяти, расстройство сознания, амнезию, симптом тревоги, кататонический симптом, состояние психического дискомфорта, расстройство сна, бессонницу, психопатии (например, депрессию, эпилепсию, алкоголизм и т.д.), воспалительные заболевания (например, артрит, такой как ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный миелит, периостит и т.д.; воспаление после операции или травмы; ремиссию после опухания; фарингит; цистит; пневмонию; атопический дерматит; воспалительные кишечные заболевания, такие как болезнь Крона, язвенный колит и т.д.; менингит; воспалительное глазное заболевание; воспалительное легочное заболевание, такое как пневмония, легочный силикоз, легочный саркоидоз, туберкулез легких и т.д.), аллергические заболевания (например, аллергический ринит, конъюктивит, желудочно-кишечную аллергию, поллиноз, анафилаксию и т.д.), хроническую обструктивную болезнь легких, интерстициальную пневмонию, пневмоцистоз, коллагеновые заболевания (например, системную красную волчанку, склеродермию, полиартериит и т.д.), заболевания печени (например, гепатит, включая хронический гепатит, цирроз печени и т.д.), портальную гипертонию, расстройства пищеварительной системы (например, гастрит, язву желудка, рак желудка, расстройство желудка после операции, диспепсию, язву пищевода, панкреатит, полип в тостом кишечнике, холелитиаз, гемороидальное заболевание, различные прободения пищевода и желудка и т.д.), заболевания крови и/или миелопоэтические заболевания (например, эритроцитоз, сосудистую пурпуру, аутоиммунную гемолитическую анемию, синдром диссеминированного внутрисосудистого коагулирования, множественную миелопатию и т.д.), заболевания кости (например, перелом, повторный перелом, остеопороз, остеомаляцию, костную болезнь Педжета, склерозирующий миелит, ревматоидный артрит, дисфункцию суставной ткани и тому подобное вследствие остеоартрита колена и подобных ему заболеваний), солидную опухоль, опухоли (например, злокачественную меланому, злокачественную лимфому, рак органов пищеварения (например, желудка, кишечника и т.д.) и т.д.), рак и кахексию после рака, метастазирование рака, эндокринопатию (например, болезнь Аддисона, феохромоцитому и т.д.), заболевания органа мочеиспускания и/или мужские генитальные заболевания (например, цистит, гипертрофию предстательной железы, рак предстательной железы, инфекционное заболевание половой системы и т.д.), женские нарушения (например, климактерические нарушения, гестоз, эндометриоз, гистеромиому, заболевание яичников, заболевание молочной железы, половое инфекционное заболевание и т.д.), заболевание, связанное с окружающей средой и производственными факторами (например, с радиационной опасностью, опасностью поражения ультрафиолетовыми, инфракрасными или лазерным лучами, горной болезнью и т.д., респираторные заболевания (например, простудный синдром,
- 53 019755 пневмонию, астму, легочную гипертонию, легочный тромбоз и легочную эмболию и т.д.), инфекционные заболевания (например, вирусные инфекционные заболевания, вызванные цитомегаловирусом, вирусом гриппа, вирусом герпеса и т.д., риккетсиоз, бактериальное инфекционное заболевание и т.д.), токсемию (например, сепсис, септический шок, эндотоксиновый шок, грамотрицательный сепсис, токсический шок и т.д.), оториноларингологические заболевания (например, Синдром Меньера, шум в ушах, дисгезию, головокружение, неустойчивость, дисфагию и т.д.), заболевания кожи (например, келоид, гемангиому, псориаз и т.д.), болезнь глаз (например, катаракту, глаукому и т.д.), интрадиалитическую гипотонию, тяжелую псевдопаралитическую миастению, системные заболевания, такие как синдром хронической усталости и тому подобное.
Соединение по настоящему изобретению может быть использовано в комбинации с существующим лекарственным средством от гипертензии, таким как ингибитор АПФ (каптоприл, эналаприл малеат, алацеприл, делаприл гидрохлорид, имидаприл гидрохлорид, хинаприл гидрохлорид, цилазаприл, темокаприл гидрохлорид, трандолаприл, беназеприл гидрохлорид, периндоприл, лизиноприл и т.д.), БАР (лозартан калий, кандезартан цилексетил, валзартан, ТАК-536, ТАК-491, ТАК-591, ирбезартан, телмизартан, эпрозартан, олмезартан медоксомил и т.д.), антагонист альдостеронового рецептора (спиронолактон, эплеренон и т.д.), ингибитор каналов Са-ионов (верапамил гидрохлорид, дилтиазем гидрохлорид, нифедипин, амплодипин безилат, азелнидипин, аранидипин, эфонидипин гидрохлорид, цилнидипин, никардипин гидрохлорид, низолдипин, нитрендипин, нилвадипин, барнидипин гидрохлорид, фелодипин, бенидипин гидрохлорид, манидипин гидрохлорид и т.д.), диуретик (трихлорметиазид, гидрохлортиазид, бензилгидрохлортиазид, индапамид, трипамид, метикран, мефрусид, фуросемид, триамтерен, хлорталидон и т.д.), β-блокатор (пропранолол гидрохлорид, атенолол, метопролол тартрат, бисопролол фумарат и т.д.), α,β-блокатор (карведилол и т.д.) и тому подобное.
Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть также использовано в комбинации с антитромботическим лекарственным средством, таким, как гепарин натрий, гепарин кальций, варфарин кальций (Варфарин), ингибитор фактора Ха коагуляции крови, лекарственное средство, обладающее функцией коррекции баланса в системе коагуляция-фибринолиз, пероральный ингибитор тромбина (арагатробан, дабигатран и т.д.), тромболитическое лекарственное средство ((1РА, урокиназа и т.д.), лекарственное средство против агрегации тромбоцитов [аспирин, сульфинпиразон (Антуран), дипиридамол (Персантин), тиклопидин гидрохлорид (Паналдин), клопидогрел, цилостазол (Плетал), антагонист СРПЬ/Ша (абциксимаб, тирофибан и т.д.)] и тому подобное. Соединение также может быть использовано в комбинации с лекарственным средством, снижающим липид, или лекарственным средством, снижающим холестерин. Примеры его включают ингибитор скваленсинтазы (лапаквистат ацетат и т.д.), фибраты (клофибрат, бензафибрат, гемфиброзил и т.д.), никотиновую кислоту, ее производные и аналоги (аципимокс, пробукол и т.д.), смолу, связывающую желчную кислоту (холестирамин, холестипол и т.д.), полиненасыщенную жирную кислоту омега-3 (ЕРА (эйкозапентаеновая кислота), ОНА (докозагексаеновая кислота) или их смесь и т.д.), соединение, ингибирующее абсорбцию холестерина (ситостерол, неомицин и т.д.), и ингибитор скваленэпоксидазы (ΝΕ-598 и его аналоги и т.д.). Кроме того, другими возможными компонентам в комбинации являются оксидосквален-ланостерол циклаза, например производное декалина, производное азадекалина, производное индана и тому подобное. Возможна также комбинация с ингибитором НМС-СоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктаза) (гидратом аторвастатин-кальция, правастатин-натрием, симвастатином, итавастатином, ловастатином, флувастатином и т.д.).
Соединение по настоящему изобретению может быть также использовано в комбинации с лекарственным средством против диабета или лекарственным средством против диабетических осложнений. Например, соединение по настоящему изобретению может быть использовано в комбинации с препаратом инсулина, лекарственным средством, улучшающим чувствительность к инсулину [пиоглитазон гидрохлорид, розиглитазон и т.д.], ингибитором α-глюкзидазы [воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат и т.д.], бигуанидом [фенформин, метформин, буформин и т.д.], средством, усиливающим секрецию инсулина [толбутамид, глибенкламид, гликлазид, натеглинид, митиглинид, глимепирид и т.д.], ингибитором дипептидилпептидазы IV [Алоглиптин бензоат, Видаглиптин (БАР237), Р32/98, Саксаглиптин (ВМ8477118) и т.д.], средством, усиливающим чувствительность инсулина к глюкозе (ТАК-875 и т.д.), СРК40 агонистом, СК активатором, 8СЬТ ингибитором (дапаглифлозин, ремоглифлозин и т.д.), Кинедаком, Пенфиллом, Хумулином, Эвглуконом, Глимикроном, Даонилом, Новолином, Монотардом, Глукобеем, Димелином, Растиноном, Василконом, Демелином 8, семейством Исцилина или тому подобным.
Кроме того, соединение может быть также использовано вместе с другими фармацевтическими компонентами, включающими лекарственное средство для лечения болезни костей, лекарственное средство для защиты миокарда, лекарственное средство для лечения болезни коронарных артерий, лекарственное средство для лечения хронической сердечной недостаточности, лекарственное средство от гипотиреоза, лекарственное средство от нефротического синдрома, лекарственное средство для лечения хронической почечной недостаточности, лекарственное средство для лечения гинекологического заболева
- 54 019755 ния, лекарственное средство для лечения инфекционного заболевания или тому подобное.
Способы введения могут включать следующие примеры: (1) введение единого препарата, полученного совместным изготовлением лекарственной формы из соединения по настоящему изобретению и комбинируемого лекарственного вещества, (2) одновременное введение одним и тем же путем введения двух препаратов, полученных раздельным изготовлением лекарственных форм из соединения по настоящему изобретению и из комбинируемого лекарственного вещества, (3) введение с временным интервалом одним и тем же путем введения двух препаратов, полученных раздельным изготовлением лекарственных форм из соединения по настоящему изобретению и из комбинируемого лекарственного вещества, (4) одновременное введение через разные пути введения двух препаратов, полученных раздельным изготовлением лекарственных форм из соединения по настоящему изобретению и из комбинируемого лекарственного вещества, (5) введение с временным интервалом через разные пути введения двух препаратов, полученных раздельным изготовлением лекарственных форм из соединения по настоящему изобретению и из комбинируемого лекарственного вещества (например, введение по порядку сначала соединения по настоящему изобретению и затем комбинируемого лекарственного вещества или введение в обратном порядке), или тому подобное. Количество вводимого комбинируемого лекарственного вещества может быть подходящим образом подобрано с учетом клинически используемых дозировок. Пропорция смешивания соединения по настоящему изобретению и комбинируемого лекарственного вещества может быть подходящим образом подобрана в соответствии с субъектом введения, путем введения, заболеванием, которое нужно лечить, симптомами, комбинацией и тому подобным.
Соединение по настоящему изобретению может быть также использовано в комбинации, например, с генной терапией, включающей УЕСЕ, ΤΝΕα или тому подобное, или методами терапии, включающими использование лекарственных средств на основе различных антител, или тому подобное.
Соединение по настоящему изобретению может быть безопасно введено индивидуально или, в соответствии с обычными методиками (например, методиками, описанными в Фармакопее Японии и т.д.), в виде фармацевтической композиции в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, например в виде таблетки (включая таблетку с сахарным покрытием и таблетку с пленочным покрытием), пленки, порошка, гранулы, капсулы, жидкости, эмульсии, суспензии, инъецируемого препарата, суппозитория, препарата с продленным высвобождением, пластыря и тому подобного, либо перорально, либо парентерально (например, местно, ректально, внутривенно и т.д.).
Примеры лекарственной формы вышеуказанного фармацевтического препарата могут включать пероральные препараты, такие как таблетка (включая подъязычную таблетку и таблетку, распадающуюся во рту), пленка (включая пленку, распадающуюся во рту), капсула (включая мягкую капсулу и микрокапсулу), гранула, порошок, пастилка, сироп, эмульсия, суспензия и тому подобное, и парентеральные препараты, такие как инъецируемый препарат (например, подкожно инъецируемый препарат, внутривенно инъецируемый препарат, внутримышечно инъецируемый препарат, внутрибрюшинно инъецируемый препарат, препарат для капельного вливания), наружный препарат (например, чрескожный препарат, мазь), суппозиторий (например, ректальный суппозиторий, вагинальный суппозиторий), пилюля, трансназальный препарат, транслегочный препарат (препарат для ингаляции), глазные капли и тому подобное.
Указанные препараты могут быть препаратами с регулируемым высвобождением, таким как препарат с быстрым высвобождением, препарат с продленным высвобождением и тому подобное (например, микрокапсула с продленным высвобождением).
Содержание соединения по настоящему изобретению в фармацевтической композиции составляет примерно 0,01-100% по массе всей композиции.
Количество вводимого соединения по настоящему изобретению может изменяться в зависимости от субъекта введения, пути введения, болезни субъекта или тому подобное; однако в случае перорального введения взрослому в качестве лекарственного средства от гипертонии вводимое количество составляет примерно 0,0005-2 мг/кг массы тела, предпочтительно примерно 0,001-1 мг/кг массы тела и более предпочтительно примерно 0,001-0,5 мг/кг массы тела, считая по соединению (I) или (II) как активному компоненту, возможно за один или несколько раз в сутки.
Примерами вышеуказанного фармацевтически приемлемого носителя могут служить различные органические или неорганические вещества-носители, традиционно используемые в качестве материалов для изготовления препаратов, например, наполнитель, скользящее вещество, связывающее вещество и разрыхляющее вещество для твердых препаратов; или растворитель, вещество, способствующее растворению, суспендирующее вещество, изотоническое вещество, буферное вещество, успокаивающее вещество и тому подобное для жидких препаратов. Кроме того, могут быть также использованы добавки, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подслащивающее вещество, адсорбирующее вещество, смачивающее вещество и тому подобное.
Примеры наполнителя включают лактозу, белый сахар, Ό-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, светлую безводную кремниевую кислоту и тому подобное.
Примеры скользящего вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидальный диоксид кремния и тому подобное.
- 55 019755
Примеры связывающего вещества включают кристаллическую целлюлозу, белый сахар, И-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и тому подобное.
Примеры разрыхлителя включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилкрахмал, Ь-гидроксипропилцеллюлозу и тому подобное.
Примеры растворителя включают воду для инъекции, спирт, пропиленгликоль, макрогол, сезамовое масло, кукурузное масло, оливковое масло и тому подобное.
Примеры солюбилизирующего вещества включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, Όманнит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и тому подобное.
Примеры суспендирующего вещества включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, моностеарат глицерина и тому подобное; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и тому подобное.
Примеры изотонического вещества включают глюкозу, И-сорбит, хлорид натрия, глицерин, Όманнит и тому подобное.
Примеры буферного вещества включают буферные растворы, такие как фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и тому подобное.
Примеры успокаивающего вещества включают бензиловый спирт и тому подобное.
Примеры консерванта включают сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и тому подобное.
Примеры антиоксиданта включают сульфиты, аскорбиновую кислоту, α-токоферол и тому подобное.
Примеры красителя включают водорастворимые пищевые красители на основе угольного дегтя (например, пищевые красители, такие как пищевой красный № 2 и № 3, пищевой желтый № 4 и № 5, пищевой голубой № 1 и № 2 и тому подобное), водонерастворимые лаковые красители (например, алюминиевые соли вышеуказанных водорастворимых пищевых красителей на основе угольного дегтя), природные красители (например, β-каротен, хлорофилл, красный оксид железа) и тому подобное.
Примеры подслащивающего вещества включают натрий-сахарин, дикалий-глицирризинат, аспартам, стевию и тому подобное.
Примеры
Далее настоящее изобретение описано подробно со ссылками на ссылочные примеры, примеры, примеры получения и экспериментальные примеры, которые не следуют считать ограничительными. Из синтеза исходных материалов, используемых в ссылочных примерах и примерах, исключены способы синтеза известных соединений.
Комнатная температура в следующих далее ссылочных примерах и примерах означает температуру от примерно 10°С до примерно 35°С, а % означает мас.%, если не указано иное. При условии, что выход представляется в моль/мол.%.
1Н-ЯМР-спектры измеряли спектрометром Уапап МЕКСИКУ 300 (300 МГц) или ВКИКЕК ЛИVΑNСЕ 300 (300 МГц), используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта. Все значения β даны в м.д.
ЖХ/МС-спектры измеряли в следующих условиях (условие 1 или 2).
Условие 1: оборудование: Адйеп! 1100 НРЬС (С1коп 215 аи1о8атр1ег)Жа1ег8 ΖΟ или \Уа1ег$ 2795/Ζρ.
Колонка: Сарсе11Рак С18ИС120 (1,5 мм (внутренний диаметр) х35 мм (длина), 8-3 мкм), производство 81п$е1бо Со., Ь1б.
Растворитель: раствор А (вода, содержащая 0,05% трифторуксусную кислоту), раствор В (вода, содержащая 0,04% трифторуксусную кислоту).
Градиентный цикл: 0,00 мин (А/В=90/10), 2,00 мин (А/В=5/95), 2,75 мин (А/В=5/95), 2,76 мин (А/В=90/10), 3,45 мин (А/В=90/10).
Скорость потока: 0,5 мл/мин.
Детектирование: υV (220 нм).
Масс-спектр: электрораспылительный метод (Е8Ц
Условие 2: измерительный прибор: ЬС-М8 $у$1ет, \Уа1ег$ Согрогайоп.
ВЭЖХ часть: НР1100, АдПеп! Тесйпо1од1е8, Шс.
МС часть: Мюготакк ΖМ^.
Условия ВЭЖХ.
Колонка: САРСЕЬЬ РАК С18ИС120, 8-3 мкм, 1,5x35 мм (81икек1о Со., Ь1б.).
Растворитель: раствор А: вода, содержащая 0,05% трифторуксусную кислоту; раствор В: ацетонит
- 56 019755 рил, содержащий 0,04% трифторуксусную кислоту.
Градиентный цикл: 0,00 мин (раствор А/раствор В=90/10), 2,00 мин (раствор А/раствор В=5/95), 2,75 мин (раствор А/раствор В=5/95), 2,76 мин (раствор А/раствор В=90/10), 3,60 мин (раствор А/раствор В=90/10).
Объем впрыскивания: 2 мкл, скорость потока: 0,5 мл/мин.
Метод детектирования: иУ 220 нм.
Условия МС.
Метод ионизации: ЕМ.
Для препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой использовали систему СИюм Шс. υπίΡοίπΙ 8у51ет, снабженную колонкой УМС С'отЫРгер ΟΌ8-Α (20 мм (в.д.)х50 мм мм (длина), 8-5 мкм) и элюирование производили, используя смесь ацетонитрил-вода (10:90-100:0), содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту, при скорости потока 25 мл/мин. Альтернативно препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой выполняли в следующих условиях.
Оборудование: ОПбюп Щс., Н1дй Тйгоидйри! Рипйса!юп 8у51ет.
Колонка: УМС С'отЫ Ргер Нуйго 8рНеге 8-5 мкм, 19x50 мм.
Растворитель: раствор А: вода, содержащая 0,1% трифторуксусную кислоту; раствор В: ацетонитрил, содержащий0,1% трифторуксусную кислоту.
Градиентный цикл: 0,00 мин (раствор А/раствор В=95/5), 1,00 мин (раствор А/раствор В=95/5), 5,20 мин (раствор А/раствор В=5/95), 6,40 мин (раствор А/раствор В=5/95), 6,50 мин (раствор А/раствор В=95/5), 6, 60 мин (раствор А/раствор В=95/5).
Скорость потока: 20 мл/мин, способ детектирования: υV 220 нм.
Используемым микроволновым реактором был Όί^ονΌΓ οί СЕМ.
Другие символы, использованные в данном тексте, означают следующее.
с (§) : синглет, д (й) : дублет, т (!) : триплет, кв (с.|) : квартет, дд (йй): двойной дублет, дт (й!): двойной триплет, так далее (!й) : тройной дублет, дкв (йс|) : двойной квартет, ткв (!с|) : тройной квартет, ддд (ййй) : двойной двойной дублет, м (т): мультиплет, шир. (Ьг): широкий, квин (с.|шп): квинтет.
ДМФА (ИМЕ): Ν,Ν-диметилформамид, ЭМА: Ν,Ν-диметилацетамид, ДМСО (ИМ8О): диметилсульфоксид, ТГФ (ТНЕ): тетрагидрофуран.
НОВ!: моногидрат 1-гидроксибензотриазола, \У8С-НС1: 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимидгидрохлорид.
ТЕА: трифторуксусная кислота.
М8А: метансульфоновая кислота, ΌΓΕΑ: Ν-этилдиизопропиламин, М: мольная концентрация.
Ссылочный пример 1. Диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат
Ν.
Пиридин-3,5-дикарбоновую кислоту (25,5 г) суспендировали в метаноле (184 мл) и тионилхлорид (33,8 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч и смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали ее при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой нейтрализовали 8М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (27,9 г) в виде порошка. 'Н-ЯМР (СОСГ) δ 4,00 (6Н, с), 8,88 (1Н, т), 9,37 (2Н, д).
Ссылочный пример 2. (3К8,58К)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пиперидин-3карбоновая кислота и (3К8, 5К8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновая кислота и 1-трет-бутил 3,5-диметилпиперидин-1,3,5-трикарбоксилат
Диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (15 г) растворяли в метаноле (150 мл) и добавляли 6М хлороводородную кислоту (19 мл) и родий на углероде (1,5 г). Реакционную смесь перемешивали при повышенном нагнетанием водорода давлении (5 атм) при 50°С в течение 25 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры, отфильтровывали родиевый катализатор и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (100 мл) и последовательно добавляли триэтиламин (16 мл) и ди-трет-бутилбикарбонат (18,5 г) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворя
- 57 019755 ли в 0,5М хлороводородной кислоте, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и получали фракции, элюированные смесью гексан-этилацетат (7:1-1:4). Менее полярную фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением 1-трет-бутил 3,5-диметилпиперидин-1,3,5-трикарбоксилата (15,2 г). Высокополярную фракцию концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом. Осадок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением (3К8,58К)-1-(третбутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (2,1 г) в виде порошка. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением смеси (4,2 г) (3К8,58К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновой кислоты и (3К8,5К8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновой кислоты.
(3К8,58К)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновая кислота.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ 1,47 (9Н, с), 1,72 (1Н, д), 2,41-2,63 (3Н, м), 2,72 (2Н, шир.с), 3,71 (3Н, с), 4,38 (2Н, д) смесь (3К8,5§К)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновой кислоты и (3К8,5К8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ 1,44-1,47 (9Н, м), 1,60-1,82 (1Н, м), 2,10 (1Н, шир.с), 2,38-2,61 (3Н, м), 2,72 (2Н, шир.с), 3,71 (3Н, с), 4,38 (2Н, шир.с).
-трет-Бутил 3,5 -диметилпиперидин-1,3,5 -трикарбоксилат.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ 1,45-1,49 (9Н, м), 1,63-1,76 (1Н, м), 2,07 (1Н, шир.с), 2,38-2,55 (2Н, м), 2,61-2,89 (2Н, м), 3,70 (6Н, с), 4,35 (2Н, шир.с)
Ссылочный пример 3. (38,5К)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пиперидин-3карбоновая кислота
Смесь (3К8,58К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (6,16 г), (К)-(+)-1-фенилэтиламина (2,60 г) и этанола (24 мл) растворяли нагреванием до 70°С и перекристаллизовывали. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, опять растворяли в этаноле (7 мл) и перекристаллизовывали. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, полученные кристаллы суспендировали в воде, подкисляли добавлением насыщенного водного раствора гидросульфата калия и смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (915 мг) в виде порошка.
Удельное оптическое вращение [α]20Ό: -6,2° (после сушки, 20,12 мг, метанол, 2 мл, 100 мм).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,39 (9Н, с), 1,52 (1Н, кв.), 2,18-2,54 (3Н, м), 2,55-2,78 (2Н, м), 3,63 (3Н, с), 4,03-4,23 (2Н, м), 12,51 (1Н, шир.с).
Ссылочный пример 4. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-3,5-дикарбоновая кислота .он
Диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (62,8 г) растворяли в уксусной кислоте (300 мл), добавляли 5% родий на углероде (6 г) и смесь перемешивали при повышенном нагнетанием водорода давлении (5 атм) при 50°С в течение 20 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, отфильтровывали родиевый катализатор и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (300 мл) и последовательно добавляли триэтиламин (180 мл) и ди-трет-бутилбикарбонат (105 г) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и смесь доводили до рН 3 6М хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракционный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в метаноле (300 мл) и 8н. водный раствор гидроксида натрия (161 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и метанол выпаривали при пониженном давлении. Концентрат разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и промывали дважды диэтиловым эфиром. Основный водный слой подкисляли (рН 3) 6М хлороводородной кислотой. Выпавший в осадок порошок собирали фильтрованием, промывали водой и подвергали воздушной сушке с получением целевого продукта (80,5 г) в виде порошка.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,34-1,43 (9Н, м), 1,48 (1Н, м), 2,15-2,42 (3Н, м), 2,59-2,72 (2Н, м), 4,13 (2Н, д).
Ссылочный пример 5. (38,5К)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пиперидин-3карбоновая кислота
- 58 019755
(3Я,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-3,5-дикарбоновую кислоту (113 г) суспендировали в уксусном ангидриде (1000 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Толуол (100 мл) добавляли к остатку, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Опять добавляли толуол (100 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Подобную реакцию повторяли дважды с получением остатка (209 г). Полученный остаток (51 г) и хинидин (71 г) растворяли в ТГФ (900 мл) и смесь охлаждали до -40°С. Раствор метанола (81 мл) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям за 30 мин, и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 6 ч. ТГФ (примерно 700 мл) выпаривали при пониженном давлении, добавляли этилацетат и смесь промывали 2н. хлороводородной кислотой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и органические слои объединяли, промывали последовательно 2н. хлороводородной кислотой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Подобную реакцию повторяли 3 раза и полученный остаток (216 г) суспендировали в этаноле (835 мл). Добавляли (Я)-( + )-1-Фенилэтиламин (91 г) и растворяли его нагреванием смеси до 70°С. Горячий этаноловый раствор быстро фильтровали и фильтрату давали постоять при комнатной температуре в течение 12 ч. Выпавшие в осадок бесцветные кристаллы собирали фильтрованием, промывали последовательно смесью этилацетат-гексан и гексаном и подвергали воздушной сушке. Полученное твердое вещество суспендировали в воде, добавляли насыщенный водный раствор гидросульфата калия, и смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха с получением целевого продукта (148 г) в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,39 (9Н, с), 1,52 (1Н, кв.), 2,18-2,54 (3Н, м), 2,55-2,78 (2Н, м), 3,63 (3Н, с), 4,03-4,23 (2Н, м), 12,51 (1Н, шир.с).
Ссылочный пример 6. 1-трет-Бутил 3-метил (3Я,58)-5-аминопиперидин-1,3-дикарбоксилат
(38,5Я)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновую кислоту (2,83 г) суспендировали в толуоле (36 мл), добавляли дифенилфосфорилазид (2,60 мл) и триэтиламин (1,70 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли бензиловый спирт (1,53 мл) и триэтиламин (7,00 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в этилацетате, и раствор промывали водой, 0,5М хлороводородной кислотой, насыщенным раствором соли в указанном порядке и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетатгексан (1:3-3:1), концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (60 мл), добавляли 10% палладий на углероде (50% в воде) (150 мг) и смесь перемешивали при повышенном, нагнетанием водорода, давлении (5 атм) при температуре окружающей среды и в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,83 г) в виде масла.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 1,22-1,43 (4Н, м), 1,46 (9Н, с), 2,27-2,79 (4Н, м), 3,70 (3Н, с), 4,13 (2Н, шир.с).
Таким же способом, как в способе, описанном в ссылочном примере 6, получали следующее соединение (ссылочный пример 7).
Ссылочный пример 7. 1-трет-Бутил 3-метил 5-аминопиперидин-1,3-дикарбоксилат
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 1,19-1,41 (3Н, м), 1,46-1,50 (9Н, м), 1,82-2,78 (4Н, м), 3,49 (1Н, м), 3,64-3,73 (3Н, м), 4,15 (2Н, шир.с)
Ссылочный пример 8. 1-трет-Бутил 3-метил(3Я,58)-5-[(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3дикарбоксилат
1-трет-Бутил 3-метил (3Я,58)-5-аминопиперидин-1,3-дикарбоксилат (1,83 г), изобутиральдегид
- 59 019755 (0,78 мл) и уксусную кислоту (0,49 мл) растворяли в метаноле (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Триацетоксиборогидрид натрия (3,80 г) добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, концентрат подщелачивали водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:1) этилацетатом 100% - смесью этилацетат-метанол (9:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,42 г) в виде масла.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ 0,90 (6Н, д), 1,22-1,38 (3Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,69 (1Н, дт), 2,23-2,39 (2Н, м), 2,442,59 (1Н, м), 2,47 (2Н, д), 2,74 (1Н, шир.с), 3,69 (3Н, с), 4,18-4,34 (2Н, м).
Таким же способом, как в способе, описанном в ссылочном примере 8, получали следующее соединение (ссылочный пример 9).
Ссылочный пример 9. 1-трет-Бутил 3-метил 5-[(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбо ксилат
'Н-ЯМР (СЭС13) δ 0,93-1,09 (2Н, м), 1,02 (4Н, д), 1,45 (9Н, д), 2,05 (3Н, с), 2,65-2,79 (2Н, м), 2,832,98 (1Н, м), 3,25 (1Н, дд), 3,49 (2Н, с), 3,58-3,75 (3Н, м), 3,94 (1Н, д).
Ссылочный пример 10. Этил 1-(4-метоксибутил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-2-карбоксилат
Раствор этил 7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-2-карбоксилата (207 мг), 4-метоксибутилметансульфоната (273 мг) и карбонат цезия (652 мг) в Ν,Ν-диметилацетамиде (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (10 млх2). Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95-3:7), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (250 мг).
МС (Ε8Σ+, т/е) 294 (М+1).
Ссылочный пример 11. 1-(4-Метоксибутил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-2-карбоновая ки слота
Этил 1-(4-метоксибутил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н- индол-2-карбоксилат (250 мг) и моногидрат гидроксида лития (54 мг) растворяли в этаноле (4 мл) и воде (2 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток нейтрализовали 1н.
хлороводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом (10 млх2) и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95-3:7), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (215 мг).
МС (Ε8Σ+, т/е) 266 (М+1).
Ссылочный пример 12. 4-Метоксибутил 1-(4-метоксибутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-2карбоксилат
Раствор 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (280 мг), 4-метоксибутилметансульфоната (775 мг) и карбоната цезия (2,77 г) в Ν,Ν-диметилацетамиде (25 мл) перемешивали при 65°С в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (20 млх 2). Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали
- 60 019755 хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:953:7), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (375 мг).
МС (Ε8Σ+, т/е) 338 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 11, получали следующее соединение (ссылочный пример 13).
Ссылочный пример 13. 1-(4-Метоксибутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота
МС (Ε8Σ+, т/е) 252 (М+1).
Ссылочный пример 14. 1-(4-Метоксибутил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота
Метил 1Н-индол-2-карбоксилат (0,67 г), карбонат цезия (1,9 г) и 4-метоксибутилметансульфонат (0,70 г) суспендировали в ЭМА (20 мл) и суспензию перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (0:10-4:6), концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (10 мл), добавляли 4н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры, подкисляли 1н. водной хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (0,77 г).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,32-1,53 (2Н, м), 1,63-1,79 (2Н, м), 3,18 (3Н, с), 3,28 (2Н, т), 4,59 (2Н, т), 7,11 (1Н, с), 7,23 (1Н, д), 7,32 (1Н, с), 7,58 (1Н, дд), 7,67 (1Н, д).
МС (Ε8Σ+, т/е) 248 (М+1).
Ссылочный пример 15. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-индол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
1-(4-Метоксибутил)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (210 мг), трет-бутил (38,5К)-3-[(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (270 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (560 мкл) растворяли в 1,2-дихлорэтане (10 мл), добавляли гексафторфосфат хлор-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилформамидиния (360 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (0:10-10:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (83 мг).
МС (Е8I+, т/е) 599 (М+1).
Ссылочный пример 16. Метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)(4-метоксибутил)амино]-3-нитробензоат
Метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-нитробензоат (3,0 г), 4-метоксибутилметансульфонат (2,0 г) и карбонат калия (2,1 г) растворяли в ДМФА (30 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, добавляли водный раствор карбоната калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (0:10^8:2), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (2,9 г).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 1,28-1,34 (9Н, м), 1,47-1,61 (6Н, м), 3,28 (3Н, с), 3,30-3,40 (2Н, м), 3,90-3,95 (3Н,
- 61 019755
м), 7,49 (1Н, с), 7,91-8,02 (1Н, м), 8,04-8,16 (1Н, м).
Ссылочный пример 17. Метил 1-(4-метоксибутил)-2-(трихлорметил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат
Метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)(4-метоксибутил)амино]-3-нитробензоат (2,9 г) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли палладий на углероде (5%, 500 мг) и смесь перемешивали в течение 3 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток (1,8 г) растворяли в уксусной кислоте (40 мл), добавляли метил 2,2,2трихлорэтанимидат (0,88 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь вливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (2,6 г).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 1,71 (4Н, шир.с), 3,31 (3Н, с), 3,37 (2Н, т), 4,00 (3Н, с), 4,91 (1Н, дд), 4,92 (1Н, д), 7,36 (1Н, т), 7,83 (1Н, дд), 8,06 (1Н, дд).
Ссылочный пример 18. Метил 3-[(2-метоксиэтокси)метил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат
К раствору метил 3-(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (0,30 г) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (60 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, 2-метоксиэтилбромид (220 мг) добавляли при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водным карбонатом калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (0:10-10:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (0,16 г).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 3,42 (3Н, с), 3,48-3,57 (2Н, м), 3,65 (2Н, дд), 3,95-4,00 (3Н, м), 5,31 (2Н, д), 6,88 (1Н, дд), 7,26 (1Н, дд), 7,66 (1Н, дт), 8,07-8,20 (1Н, м).
МС (ЕЗН, т/е) 265 (М+1).
Ссылочный пример 19. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-{[(бензилокси)карбонил]амино}пиперидин1,3-дикарбоксилат
(38,5К)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновую кислоту (2,83 г) суспендировали в толуоле (36 мл), добавляли дифенилфосфорилазид (2,60 мл) и триэтиламин (1,70 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли бензиловый спирт (1,53 мл) и триэтиламин (7,00 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в этилацетате, промывали водой, 0,5М хлороводородной кислотой и насыщенным раствором соли в указанном порядке и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:3-3:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (2,79 г) в виде масла.
МС (Е8Н, т/е) 393 (М+1).
Ссылочный пример 20. (3К,58)-5-{[(Бензилокси)карбонил]амино}-1-(трет-бутоксикарбонил) пиперидин-3-карбоновая кислота
К раствору (700 мл) 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-{[(бензилокси)карбонил]амино}пиперидин-1,3дикарбоксилата (115 г) в метаноле добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (350 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь
- 62 019755 концентрировали при пониженном давлении до примерно 1/3 объема и остаточный водный раствор промывали смесью этилацетат-гексан (1:1, 600 мл). Водный слой нейтрализовали 1М хлороводородной кислотой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (98,5 г).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,33 (1Н, шир.с), 1,40 (9Н, с), 2,09 (1Н, д), 2,36-2,52 (3Н, м), 3,93-4,09 (2Н, м), 5,03 (2Н, с), 7,28-7,43 (5Н, м), 12,52 (1Н, шир.с).
Ссылочный пример 21. трет-Бутил (3Б,5К)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-(морфолин-4-
(3К,5Б)-5-{ [(Бензилокси)карбонил] амино }-1 -(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3 -карбоновую кислоту (49,2 г), морфолин (11,4 мл), 1Н-бензотриазол-1-ол (10,0 г) и триэтиламин (40 мл) растворяли в ДМФА (250 мл), добавляли \У8С-НС1 (30,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Реакционную смесь вливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (62,9 г).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,46 (9Н, с), 1,69 (2Н, шир.с), 2,04 (1Н, с), 2,73 (2Н, шир.с), 2,79-2,96 (1Н, м), 3,52-3,65 (6Н, м), 3,69 (2Н, д), 3,67 (1Н, шир.с), 4,04 (1Н, д), 5,09 (2Н, с), 5,40 (1Н, шир.с), 7,25-7,41 (5Н, м).
Ссылочный пример 22. трет-Бутил (3Б,5К)-3-[(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-1 -карбоксилат
трет-Бутил (3Б,5К)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1карбоксилат (58 г) и гидроксид палладия(П) на углероде (5 г) суспендировали в метаноле (400 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 16 ч. Палладиевый катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток и уксусную кислоту (8,8 мл) растворяли в метаноле (400 мл), добавляли 2метилпропаналь (14,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Триацетоксиборогидрид натрия (40,4 г) добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и концентрат подщелачивали 3,5М водным раствором карбоната калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:5)-этилацетат-гексан (1:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (33,3 г).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 0,90 (6Н, д), 1,46 (9Н, с), 1,54 (1Н, д), 1,69 (1Н, дт), 1,96-2,12 (2Н, м), 2,23-2,37 (1Н, м), 2,47 (3Н, д), 2,66 (1Н, д), 3,61 (1Н, шир.с), 3,55 (2Н, д), 3,69 (5Н, ддд), 4,01-4,46 (2Н, м).
Ссылочный пример 23. трет-Бутил (3Б,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
1-(4-Метоксибутил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (210 мг), третбутил (3Б,5К)-3-[(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (292 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (550 мкл) растворяли в 1,2-дихлорэтане (10 мл), добавляли гексафторфосфат хлор-^^№,№-тетраметилформамидиния (244 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток под
- 63 019755 вергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-100:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (245 мг).
МС + , т/е) 617 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 23, получали следующее соединение (ссылочный пример 24).
Ссылочный пример 24. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-2ил] карбонил}(2-метилпропил)амино]-5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 603 (М+1).
Пример 1. 1-(4-Метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3-ил] -4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-2-карбоксамид
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (100 мг) растворяли в дихлорметане (0,5 мл), добавляли ТБЛ (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (10 млх2) и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток сушили при пониженном давлении с получением целевого продукта (45 мг).
МС (Е8Н, т/е) 503 (М+1).
Пример 2. Моногидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -7-оксо -4,5,6,7 -тетрагидро -1 Н-индол-2 -карбоксамида
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (100 мг) растворяли в этилацетате (1 мл), добавляли 4н. этилацетатный раствор (1 мл) хлороводорода и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток сушили при пониженном давлении с получением целевого продукта (52 мг).
МС (Е8Н, т/е) 517 (М+1).
Пример 3. Гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3 -ил]-1Н-индол-2-карбоксамида
трет-Бутил (3 8,5К)-3-[ {[ 1 -(4-метоксибутил)-1Н-индол-2-ил] карбонил}(2-метилпропил)амино]-5 (морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (83,4 мг) растворяли в 4н. растворе (3 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением целевого продукта (67 мг).
МС (Е8Н, т/е) 499 (М+1)
Пример 4. Дигидрохлорид 3-[(2-метоксиэтокси)метил]-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(морфолин4-илкарбонил)пиперидин-3 -ил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида
- 64 019755
Метил 3-[(2-метоксиэтокси)метил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (160 мг) и гидроксид лития (76 мг) растворяли в воде (10 мл) и метаноле (2 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 6 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры, подкисляли 1н. водной хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, трет-бутил (38,5К)-3-[(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (130 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (340 мкг) растворяли в 1,2-дихлорэтане (10 мл), добавляли гексафторфосфат хлор-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилформамидиния (220 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водным раствором карбоната кальция и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (0:10-10:0), концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 4н. растворе (1 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением целевого продукта (65 мг).
МС (Е8Н, т/е) 502 (М+1).
Пример 5. 4-(4-Метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3-ил]-4Н-тиено[3,2-Ь]пиррол-5-карбоксамид
4Н-Тиено[3,2-Ь]пиррол-5-карбоновую кислоту (160 мг), трет-бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил) амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (250 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (630 мкл) растворяли в 1,2-дихлорэтане (10 мл), добавляли гексафторфосфат хлор-^^№,№-тетраметилформамидиния (410 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водным раствором карбоната кальция и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (0:10-10:0), концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭМА (10 мл), добавляли карбонат цезия (790 мг) и 4метоксибутилметансульфонат (230 мг) и смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТЕА (1,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ и целевую фракцию концентрировали, разбавляли водным раствором карбоната кальция и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (52 мг).
МС (Е8Н, т/е) 505 (М+1).
Пример 6. Дигидрохлорид метил 2-{(2-метилпропил)[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3-ил]карбамоил}-1-(4-метоксибутил)-3Н-бензимидазол-7-карбоксилата
Метил 1-(4-метоксибутил)-2-(трихлорметил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат (0,44 г) и трет-бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (0,3 г) растворяли в ацетонитриле (5,0 мл) и воде (5,0 мл), добавляли карбонат калия (2,4 г) и смесь перемешивали при
- 65 019755
60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты, водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (0:10^ 10:0), концентрировали при пониженном давлении и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 4н. растворе хлороводородной кислоты в этилацетате и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, очищали ВЭЖХ и целевую фракцию концентрировали, разбавляли водным раствором карбоната кальция и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток превращали в гидрохлорид 4н. раствором хлороводородной кислоты в этилацетате с получением целевого продукта (9,3 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 558 (М+1).
Пример 7. Дигидрохлорид (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил (3К,58)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоксилата
(3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновую кислоту (0,3 г) и 4-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-диоксол2-он (0,09 г) растворяли в ΌΜΑ (3,0 мл), толуолсульфонилхлорид (0,13 г), ΌΜΑΡ (0,014 г) и карбонат калия (0,1 г) добавляли при перемешивании при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 6 ч при охлаждении льдом и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали 1н. водной хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (0:10^1:1), концентрировали при пониженном давлении и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 2н. растворе хлороводородной кислоты в этилацетате и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением целевого продукта (186 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 543 (М+1).
Пример 8. Метил (3К,58)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-индол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино] пиперидин-3 -карбоксилат
1-(4-Метоксибутил)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (247 мг), 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-[(2метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат (314 мг) и диизопропилэтиламин (862 мкл) растворяли в метиленхлориде (5 мл), добавляли гексафторфосфат хлор-ИЪЪ'Ъ'-тетраметилформамидиния (337 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (3:7), концентрировали при пониженном давлении с получением 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[1-(4метоксибутил)-1Н-индол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилата (40 мг) в виде масла. Полученный 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-индол-2-ил] карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат (40 мг) растворяли в метаноле (2 мл), добавляли 4М раствор (2 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением целевого продукта (13 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 444 (М+1).
- 66 019755
Ссылочный пример 25. Метил 1-(2-фенилэтил)-1Н-индол-2-карбоксилат
Метил 1Н-индол-2-карбоксилат (526 мг) и (2-бромэтил)бензол (1,11 г) растворяли в ОМА (15 мл), добавляли карбонат цезия (2,93 г) и смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (3:7), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (318 мг) в виде масла.
МС (Ε8Σ+, т/е) 280 (М+1).
Ссылочный пример 26. трет-Бутил (38,5В)-3-[(2-метилпропил){[1-(2-фенилэтил)-1Н-индол-2-ил] карбонил}амино] -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
Метил 1-(2-фенилэтил)-1Н-индол-2-карбоксилат (318 мг) растворяли в метаноле (5 мл), добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Водный слой доводили до рН 7 добавлением 1М хлороводородной кислоты, добавляли насыщенный раствор соли и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением 1-(2-фенилэтил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (300 мг). Полученную 1-(2-фенилэтил)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (300 мг), 1-трет-бутил 3-метил (3В,58)-5-[(2-метилпропил) амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат (185 мг) и диизопропилэтиламин (431 мкл) растворяли в метиленхлориде (5 мл), добавляли гексафторфосфат хлор-ДД№,№-тетраметилформамидиния (168 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Водный бикарбонат натрия добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (83 мг).
МС (Ε8Σ+, т/е) 617 (М+1).
Пример 9. Гидрохлорид №(2-метилпропил)-№[(38,5В)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3ил] -1 -(2-фенилэтил)-1Н-индол-2-карбоксамида
трет-Бутил (38,5В)-3-[(2-метилпропил){[1-(2-фенилэтил)-1Н-индол-2-ил]карбонил}амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (83 мг) растворяли в 4М растворе (2 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением целевого продукта (75 мг).
МС (Ε8Σ+, т/е) 517 (М+1).
Ссылочный пример 27. №(4-Метоксибутил)бензол-1,2-диамин
К раствору фенилендиамина (10,8 г) и 4-метоксибутилметансульфоната (9,11 г) в ацетонитриле (100 мл) добавляли карбонат калия (20,7 г) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 ч. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Экс
- 67 019755 тракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (35:65), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (5,44 г).
Ή-ЯМР (СБС13) δ 1,67-1,82 (4Н, м), 3,13 (2Н, т), 3,24-3,39 (6Н, м), 3,38-3,50 (2Н, м), 6,62-6,74 (3Н, м), 6,81 (1Н, м).
МС (Е8Н, т/е) 195 (М+1).
Ссылочный пример 28. трет-Бутил (38,5К)-3-{[этокси(оксо)ацетил](2-метилпропил)амино}-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору трет-бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1карбоксилата (9,24 г) и диизопропилэтиламина (10,5 мл) в ОМА (100 мл) добавляли по каплям этилхлорглиоксилат (3,4 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и концентрировали. К остатку добавляли водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (10,3 г).
Ή-ЯМР (СВС13) δ 0,84-1,00 (6Н, м), 1,37 (3Н, кв.), 1,42-1,53 (9Н, м), 1,80-2,19 (3Н, м), 2,26-2,42 (1Н, м), 2,59-2,96 (1Н, м), 2,97-3,30 (3Н, м), 3,37-3,92 (9Н, м), 4,01-4,26 (2Н, м), 4,26-4,40 (2Н, м).
МС (Е8Н, т/е) 470 (М+1).
Ссылочный пример 29. {[(38,5К)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин3 -ил] (2-метилпропил)амино}(оксо)уксусная кислота
К раствору трет-бутил (38,5К)-3-{[этокси(оксо)ацетил](2-метилпропил)амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (10,3 г) в этаноле (40 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (22 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь доводили до рН 7 добавлением 1М хлороводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (10,3 г).
Ή-ЯМР (СВС13) δ 0,78-0,99 (6Н, м), 1,37-1,52 (9Н, м), 1,79-2,16 (3Н, м), 2,38-3,86 (14Н, м), 3,93-4,43 (2Н, м).
МС (Е8Н, т/е) 442 (М+1).
Ссылочный пример 30. трет-Бутил (38,5К)-3-{[({2-[(4-метоксибутил)амино]фенил}амино)(оксо) ацетил] (2-метилпропил)амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
{[(38,5К)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил](2-метилпропил) амино}(оксо)уксусную кислоту (10,3 г), НОВ! (4,13 г) и \У8С-НС1 (6,28 г) растворяли в ДМФА (50 мл), добавляли №(4-метоксибутил)бензол-1,2-диамин (4,67 г) и диизопропилэтиламин (11,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (9,11 г).
Ή-ЯМР (СВС13) δ 0,86-1,03 (6Н, м), 1,37-1,53 (9Н, м), 1,70 (4Н, д), 1,86-2,26 (3Н, м), 2,37-2,97 (3Н,
- 68 019755
м), 3,09-3,22 (3Н, м), 3,25-3,48 (6Н, м), 3,48-3,98 (10Н, м), 4,01-4,97 (2Н, м), 6,70-6,84 (2Н, м), 7,10-7,21 (1Н, м), 7,35 (1Н, дд), 8,47-8,80 (1Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 618 (М+1).
Ссылочный пример 31. трет-Бутил (38,5Я)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат и 1-(4-метоксибутил)№(2-метилпропил)-№[(38,5Я)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2карбоксамид
трет-Бутил (38,5Я)-3-{[({2-[(4-метоксибутил)амино]фенил}амино)(оксо)ацетил](2-метилпропил) амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (9,11 г) растворяли в уксусной кислоте (50 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (38,5Я)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (5,85 г) и фракцию, элюированную смесью этилацетат-метанол (85:15), концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5Я)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (580 мг).
трет-Бутил (38,5Я)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил) амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 0,63-0,80 (2Н, м), 0,89-1,07 (4Н, м), 1,41-1,59 (9Н, м), 1,59-1,80 (2Н, м), 1,87-2,23 (4Н, м), 2,30-2,98 (3Н, м), 3,21-3,46 (6Н, м), 3,49-3,91 (10Н, м), 3,95-4,47 (5Н, м), 7,18-7,51 (3Н, м), 7,567,84 (1Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 600 (М+1).
1-(4-Метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5Я)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]1Н-бензимидазол-2-карбоксамид.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 0,64-0,74 (2Н, м), 0,95-1,07 (4Н, м), 1,43-1,74 (3Н, м), 1,84-2,41 (4Н, м), 2,48-2,67 (1Н, м), 2,67-3,01 (3Н, м), 3,03-3,44 (8Н, м), 3,47-3,78 (9Н, м), 4,06-4,46 (3Н, м), 7,28-7,47 (3Н, м), 7,627,81 (1Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 500 (М+1).
Пример 10. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5Я)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
трет-Бутил (38,5Я)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (5,85 г) растворяли в метаноле (20 мл), добавляли 4М раствор (20 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-метанол (9:1), концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5Я)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (4,40 г). Полученный 1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5Я)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамид {2,20 г) растворяли в этилацетате (20 мл), добавляли 4М раствор (5 мл) хлороводорода в этилацетате и метанол (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (2,52 г).
- 69 019755
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ 0,63-0,76 (2Н, м), 0,85-1,00 (4Н, м), 1,40-1,60 (2Н, м), 1,68-1,89 (2Н, м), 1,93-
2,17 (2Н, м), 2,20-2,44 (2Н, м), 2,81-3,81 (20Н, м), 4,19-4,39 (3Н, м), 7,23-7,46 (2Н, м), 7,57-7,81 (2Н, м), 8,38-9,77 (2Н, м).
МС (Е8Σ+, т/е) 500 (М+1).
Ссылочный пример 32. 5-Фтор-Ы-(4-метоксибутил)-2-нитроанилин р 0 у-Г*
Ο,Ν
5-Фтор-2-нитроанилин (1,0 г) растворяли в ТГФ (20 мл), добавляли гидрид натрия (60% в масле, 384 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 4-метоксибутилметансульфонат (1,28 г) и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор соли и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (30:70), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (494 мг).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 1,66-1,77 (2Н, м), 1,78-1,89 (2Н, м), 3,25-3,34 (2Н, м), 3,36 (3Н, с), 3,45 (2Н, т), 6,36 (1Н, ддд), 6,49 (1Н, дд), 8,16-8,27 (2Н, м).
МС (Е8I+, т/е) 243 (М+1).
Ссылочный пример 33. 4-Фтор-2-(4-метоксибутиламино)анилин р
5-Фтор-Ы-(4-метоксибутил)-2-нитроанилин (494 мг) растворяли в метаноле (20 мл), добавляли 10% палладий на углероде (50% в воде, 100 мг) и смесь перемешивали под струей водорода при температуре окружающей среды и нормальном давлении в течение 15 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (451 мг) в виде масла.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 1,63 (2Н, шир.с), 1,67-1,81 (4Н, м), 3,08 (1Н, шир.с), 3,10 (2Н, т), 3,36 (3Н, с), 3,39-3,47 (2Н, м), 6,26-6,38 (2Н, м), 6,61 (1Н, дд).
МС (Е8I+, т/е) 213 (М+1).
Ссылочный пример 34. трет-Бутил (38,5К)-3-{[({4-фтор-2-[(4-метоксибутил)амино]фенил}амино) (оксо)ацетил] (2-метилпропил)амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
{[(38,5К)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил](2метилпропил)амино}(оксо)уксусную кислоту (221 мг), НОВ! (95 мг) и Ш8С-НС1 (144 мг) растворяли в ДМФА (5 мл), добавляли 4-фтор-2-(4-метоксибутиламино)анилин (106 мг) и диизопропилэтиламин (97 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (9,11 мг).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 0,89-1,01 (6Н, м), 1,39-1,53 (9Н, м), 1,61-1,79 (4Н, м), 1,88-2,19 (2Н, м), 3,05-3,21 (4Н, м), 3,30-3,37 (5Н, м), 3,38-3,49 (3Н, м), 3,48-3,79 (12Н, м), 3,95-4,22 (1Н, м),6,35-6,48 (2Н, м), 7,117,21 (1Н, м), 8,52 (1Н, с).
МС (Е8I+, т/е) 636 (М+1).
Пример 11. Дигидрохлорид 6-фтор-1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
- 70 019755
трет-Бутил (38,5К)-3-{[({4-фтор-2-[(4-метоксибутил)амино]фенил}амино)(оксо)ацетил](2-метилпропил)амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (294 мг) растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 суток. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли к реакционной смеси 4М раствор (5 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-метанол (85:15), концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, добавляли 4М раствор (1 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь опять концентрировали с получением целевого продукта (113 мг).
!Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ 0,64-0,79 (2Н, м), 0,83-1,01 (4Н, м), 1,37-1,60 (2Н, м), 1,66-1,89 (2Н, м), 1,91-
2,18 (2Н, м), 2,15-2,44 (1Н, м), 2,85-3,85 (20Н, м), 4,30 (3Н, т), 7,09-7,25 (1Н, м), 7,57-7,79 (2Н, м), 8,57 (1Н, шир.с), 9,20-9,42 (1Н, м), 9,46-9,81 (1Н, м).
МС ^8^, т/е) 518 (М+1)
Ссылочный пример 35. 6-Фтор-1-(4-метоксибутил)-2-(трихлорметил)-1Н-бензимидазол
4-Фтор-2-(4-метоксибутиламино)анилин (4,28 г) растворяли в уксусной кислоте (100 мл), добавляли по каплям метил 2,2,2-трихлорэтанимидат (2,49 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток азеотропировали с толуолом. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (6,53 г).
!Н-ЯМР (ϋϋα3) δ 1,71-1,84 (2Н, м), 2,00-2,14 (2Н, м), 3,38 (3Н, с), 3,48 (2Н, т), 4,46-4,59 (2Н, м), 7,03-7,16 (2Н, м), 7,81 (1Н, дд).
МС (Е8Н, т/е) 339 (М+1).
Ссылочный пример 36. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
6-Фтор-1-(4-метоксибутил)-2-(трихлорметил)-1Н-бензимидазол (1,02 г) и трет-бутил (38,5К)-3-[(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (1,11 г) растворяли в ацетонитриле (50 мл) и воде (25 мл), добавляли карбонат калия (4,15 г) и смесь перемешивали при 60°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты, водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (595 мг).
!Н-ЯМР (СОС13) δ 0,64-0,82 (3Н, м), 0,89-1,05 (3Н, м), 1,41-1,60 (9Н, м), 1,59-1,78 (2Н, м), 1,83-2,24 (3Н, м), 2,28-2,99 (3Н, м), 3,33 (17Н, д), 3,96-4,43 (5Н, м), 7,00-7,17 (2Н, м), 7,49-7,75 (1Н, м).
МС (Е8Н, т/е) 618 (М+1).
Пример 12. Дигидрохлорид 6-фтор-1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
- 71 019755
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат растворяли в 4М растворе (5 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением целевого продукта (567 мг).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,64-0,79 (2Н, м), 0,83-1,01 (4Н, м), 1,37-1,60 (2Н, м), 1,66-1,89 (2Н, м), 1,91-
2,18 (2Н, м), 2,15-2,44 (1Н, м), 2,85-3,85 (20Н, м), 4,30 (3Н, т), 7,09-7,25 (1Н, м), 7,57-7,79 (2Н, м), 8,57 (1Н, шир.с), 9,20-9,42 (1Н, м), 9,46-9,81 (1Н, м).
МС (Ε8Σ+, т/е) 518 (М+1).
Ссылочный пример 37. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин- 1,3-дикарбоксилат и (3К,58)-1 -(третбутоксикарбонил)-5-[{[6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил) амино] пиперидин-3 -карбоновая кислота
6-Фтор-1-(4-метоксибутил)-2-(трихлорметил)-1Н-бензимидазол (3,40 г) и 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-[(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат (3,14 г) растворяли в ацетонитриле (100 мл) и воде (50 мл), добавляли карбонат цезия (32,6 г) и смесь перемешивали при 60°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, доводили до рН 7 1М хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:1), концентрировали при пониженном давлении с получением 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[6-фтор-1(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил] карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин- 1,3-дикарбоксилата (1,60 г) и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением (3К,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-[{[6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил] карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновой кислоты (1,36 г).
1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино] пиперидин-1,3 -дикарбоксилат.
!Н-ЯМР (СЭС13) δ 0,70-0,82 (4Н, м), 1,00 (2Н, д), 1,29-1,36 (3Н, м), 1,44-1,52 (6Н, м), 1,58-1,72 (2Н, м), 1,72-2,04 (3Н, м), 2,12-2,37 (1Н, м), 2,42-2,93 (3Н, м), 3,28-3,80 (12Н, м), 4,15-4,51 (4Н, м), 7,00-7,14 (2Н, м), 7,59-7,77 (1Н, м).
МС (Ε8Σ+, т/е) 563 (М+1).
(3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3 -карбоновая кислота.
!Н-ЯМР (СЭС13) δ 0,69-0,83 (4Н, м), 0,95-1,07 (2Н, м), 1,16-1,30 (3Н, м), 1,42-1,55 (6Н, м), 1,60-1,73 (3Н, м), 1,75-2,10 (5Н, м), 2,40-2,94 (2Н, м), 3,29-3,68 (10Н, м), 4,15-4,36 (2Н, м), 7,02-7,18 (2Н, м), 7,868,07 (1Н, м). МС (Ε8Σ+, т/е) 549 (М+1).
Ссылочный пример 38. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2 -ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-3 -карбоновая кислота
1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{ [6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат (1,6 г) растворяли в этаноле (100 мл), добавляли 2М
- 72 019755 водный раствор гидроксида натрия (14,2 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, доводили до рН 7 1М хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия.
Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,55 г).
1Н-ЯМР (СОС13) δ 0,69-0,83 (4Н, м), 0,95-1,07 (2Н, м), 1,16-1,30 (3Н, м), 1,42-1,55 (6Н, м), 1,60-1,73 (3Н, м), 1,75-2,10 (5Н, м), 2,40-2,94 (2Н, м), 3,29-3,68 (10Н, м), 4,15-4,36 (2Н, м), 7,02-7,18 (2Н, м), 7,868,07 (1Н, м).
МС (Е8Н, т/е) 549 (М+1).
Ссылочный пример 39. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
(3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбо нил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновую кислоту (1,05 г), НОВ! (361 мг) и \У8С-НС1 (549 мг) растворяли в ДМФА (50 мл), добавляли морфолин (332 мкл) и диизопропилэтиламин (780 мкл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,14 г).
!Н-ЯМР (СОС13) δ 0,64-0,82 (3Н, м), 0,89-1,05 (3Н, м), 1,41-1,60 (9Н, м), 1,59-1,78 (2Н, м), 1,83-2,24 (3Н, м), 2,28-2,99 (3Н, м), 3,33 (17Н, д), 3,96-4,43 (5Н, м), 7,00-7,17 (2Н, м), 7,49-7,75 (1Н, м).
МС (Е8Н, т/е) 618 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 32, получали следующее соединение (ссылочный пример 40).
Ссылочный пример 40. 4-фтор-№(4-метоксибутил)-2-нитроанилин
!Н-ЯМР (СОС13) δ 1,66-1,89 (4Н, м), 3,25-3,40 (5Н, м), 3,44 (2Н, т), 6,84 (1Н, дд), 7,21-7,30 (1Н, м), 7,84-8,05 (2Н, м).
Таким же способом, как в ссылочном примере 33, получали следующее соединение (ссылочный пример 41).
Ссылочный пример 41. 5-Фтор-2-(4-метоксибутиламино)анилин
!Н-ЯМР (СОС13) δ 1,66-1,78 (4Н, м), 3,12 (1Н, шир.с), 3,04-3,11 (2Н, м), 3,35 (3Н, с), 3,39-3,46 (2Н, м), 3,58 (2Н, шир.с), 6,42-6,51 (2Н, м), 6,53-6,60 (1Н, м).
Таким же способом, как в ссылочном примере 34, получали следующее соединение (ссылочный пример 42).
Ссылочный пример 42. трет-Бутил (38,5К)-3-{[({5-фтор-2-[(4-метоксибутил)амино]фенил}амино) (оксо)ацетил] (2-метилпропил)амино }-5 -(морфолин-4 -илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
- 73 019755
МС (Е8Н, т/е) 636 (М+1).
Таким же способом, как в примере 11, получали следующее соединение (пример 13).
Пример 13. Дигидрохлорид 5-фтор-1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 518 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 35, получали следующее соединение (ссылочный пример 43).
Ссылочный пример 43. 5-Фтор-1-(4-метоксибутил)-2-(трихлорметил)-1Н-бензимидазол
МС (Е8Н, т/е) 339 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 37, получали следующее соединение (ссылочный пример 44).
Ссылочный пример 44. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{ [5-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2 -ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин- 1,3-дикарбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 563 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 38, получали следующее соединение (ссылочный пример 45).
Ссылочный пример 45. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[5-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2 -ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-3 -карбоновая кислота
МС (ЕЗН, т/е) 549 (М+1).
Ссылочный пример 46. трет-Бутил (38)-3-[(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
трет-Бутил (38)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (5,0 г), изобутилальдегид (2,66 мл) и уксусную кислоту (1,72 мл) растворяли в метаноле (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Триацетоксиборогидрид натрия (13,2 г) добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь подщелачивали водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Часть остатка подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (35:65), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (3,04 г) в виде масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ 0,79-1,15 (8Н, м), 1,16-1,36 (1Н, м), 1,36-1,56 (11Н, м), 1,58-1,80 (2Н, м), 1,80-2,00 (1Н, м), 2,35-2,60 (3Н, м), 2,74-2,99 (1Н, м), 3,68-3,91 (1Н, м).
- 74 019755
МС (Ε8Σ+, т/е) 257 (М+1)
Ссылочный пример 47. трет-Бутил (38)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил} (2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
1-(4-Метоксибутил)-2-(трихлорметил)-1Н-бензимидазол (470 мг) и трет-бутил (38)-3-[(2метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (400 мг) растворяли в ацетонитриле (30 мл) и воде (15 мл), добавляли карбонат калия (2,02 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли насыщенным раствором соли. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (60:40), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (44 6 мг).
МС (Ε8Σ+, т/е) 487 (М+1).
Таким же способом, как в примере 12, получали следующее соединение (пример 14).
Пример 14. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Н-(2-метилпропил)-Н-[(38)-пиперидин-3-ил]-1Нбензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8Σ+, т/е) 387 (М+1).
Ссылочный пример 48. №(4-Метоксибутил)-3-нитропиридин-2-амин
2-Хлор-3-нитропиридин (3,54 г) и гидрохлорид 4-метоксибутан-1-амина (3,12 г) суспендировали в 2-пропаноле (100 мл), добавляли диизопропилэтиламин (11,6 мкл) и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 суток. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (3:7), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (4,26 г).
Ή-ЯМР (С1)С1;) δ 1,63-1,85 (4Н, м), 3,35 (3Н, с), 3,44 (2Н, т), 3,61-3,72 (2Н, м), 6,57-6,67 (1Н, м),
8,31 (1Н, шир.с), 8,36-8,51 (2Н, м).
Таким же способом, как в ссылочном примере 33, получали следующее соединение (ссылочный пример 49).
Ссылочный пример 49. 2-(4-Метоксибутиламино)-3-аминопиридин
Ή-ЯМР (С1)С1;) δ 1,66-1,83 (4Н, м), 3,36 (3Н, с), 3,42-3,55 (4Н, м), 3,69 (2Н, шир.с), 5,05 (1Н, шир.с), 6,52 (1Н, дд), 6,85 (1Н, дд), 7,67 (1Н, дд).
Таким же способом, как в ссылочном примере 35, получали следующее соединение (ссылочный пример 50).
Ссылочный пример 50. 3-(4-Метоксибутил)-2-(трихлорметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
СС13
МС (Е8И, т/е) 322 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 47, получали следующее соединение (ссылочный пример 51).
Ссылочный пример 51. трет-Бутил (38)-3-[{[3-(4-метоксибутил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1 -карбоксилат
- 75 019755
МС (ΕδΗ, т/е) 488 (М+1).
Таким же способом, как в примере 12, получали следующее соединение (пример 15).
Пример 15. Дигидрохлорид 3-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38)-пиперидин-3-ил]-3Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2-карбоксамида
МС (ЕЗН, т/е) 388 (М+1).
Ссылочный пример 52. 1-(4-Метоксибутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол
4,5,6,7-Тетрагидро-1Н-бензимидазол (2,45 г) растворяли в ДМФА (20 мл), добавляли гидрид натрия (60% в масле, 880 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 4метоксибутилметансульфонат (1,28 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (2,90 г).
МС (ЕЗН, т/е) 209 (М+1).
Ссылочный пример 53. Метил 1-(4-метоксибутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2карбоксилат
1-(4-Метоксибутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол (625 мг) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и смесь охлаждали до -15°С. Триэтиламин (1,25 мл) и метилхлоркарбонат (691 мкл) добавляли по каплям. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь опять охлаждали до -15°С, добавляли по каплям триэтиламин (1,25 мл) и метилхлоркарбонат (691 мкл), нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Данную операцию повторяли еще 3 раза, добавляли к реакционной смеси водный бикарбонат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (225 мг).
МС (ЕБН, т/е) 267 (М+1).
Ссылочный пример 54. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
Метил 1-(4-метоксибутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-карбоксилат (225 мг) растворяли в этаноле (10 мл) и воде (5 мл), добавляли моногидрат гидроксида лития (53 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток азеотропировали с толуолом. Остаток растворяли в 1,2-дихлорэтане, добавляли третбутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (314 мг),
- 76 019755 диизопропилэтиламин (732 мкл) и гексафторфосфат хлор-ИХ,№,№-тетраметилформамидиния (168 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Водный бикарбонат натрия добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (6:4), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (178 мг).
МС (Ε8Σ+, т/е) 604 (М+1).
Таким же способом, как в примере 12, получали следующее соединение (пример 16).
Пример 16. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Н-(2-метилпропил)-Н-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8Σ+, т/е) 504 (М+1).
Ссылочный пример 55. трет-Бутил (3К,58)-3-карбамоил-5-[{[5-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2 -ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1 -карбоксилат
(3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[5-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновую кислоту (549 мг), аммониевую соль 1Н
1,2,3-бензотриазол-1-ола (304 мг) и Ш8С-НС1 (288 мг) растворяли в ДМФА (5 мл), добавляли диизопропилэтиламин (517 мкл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,14 г).
МС (Ε8Σ+, т/е) 548 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 55, получали следующее соединение (ссылочный пример 56).
Ссылочный пример 56. трет-Бутил (3К,58)-3-карбамоил-5-[{[6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8I+, т/е) 548 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 39, получали следующие соединения (ссылочные примеры 57-59).
Ссылочный пример 57. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] -5 -(пирролидин-1 -илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
- 77 019755
МС (Е8Н, т/е) 602 (М+1).
Ссылочный пример 58. трет-Бутил (3К,58)-3-(азетидин-1-илкарбонил)-5-[{[5-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 558 (М+1).
Ссылочный пример 59. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил} (2-метилпропил)амино] -5 -(пиперидин-1 -илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Ε8Σ+, т/е) 598 (М+1).
Таким же способом, как в примере 12, получали следующие соединения (примеры 17-22).
Пример 17. Дигидрохлорид (3К,58)-5-[{[6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил] карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3 -карбоновой кислоты
МС (Е8Н, т/е) 449 (М+1).
Пример 18. Дигидрохлорид 5-фтор-1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-Щ(38,5К)-5-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8Σ+, т/е) 502 (М+1).
Пример 19. Дигидрохлорид №[(38,5К)-5-карбамоилпиперидин-3-ил]-5-фтор-1-(4-метоксибутил)-№ (2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8Σ+, т/е) 448 (М+1).
Пример 20. Дигидрохлорид №[(38,5К)-5-карбамоилпиперидин-3-ил]-6-фтор-1-(4-метоксибутил)-№ (2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
- 78 019755
МС (Е8И, т/е) 448 (М+1).
Пример 21. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-А(2-метилпропил)-А[(38,5К)-5-(пиперидин-1илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 498 (М+1).
Пример 22. Дигидрохлорид 5-фтор-1-(4-метоксибутил)-А(2-метилпропил)-А[(38,5К)-5-(4Н-1,2,4триазол-3 -ил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 472 (М+1).
Пример 23. А[(38,5К)-5-(Азетидин-1-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-5-фтор-1-(4-метоксибутил)-А (2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамид
трет-Бутил (3К,58)-3 -(азетидин-1 -илкарбонил)-5-[{ [5-фтор-1 -(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (80 мг) растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Водный бикарбонат натрия добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (42 мг).
МС (Е8И, т/е) 488 (М+1).
Ссылочный пример 60. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору (3К,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-[{[6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновой кислоты (274 мг) и 4-метилморфолина (66 мкл) в ТГФ (5 мл) добавляли по каплям этилхлоркарбонат (57 мкл) при 0°С и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. Борогидрид натрия (57 мг) и метанол (1 мл) добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водным бикарбонатом натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении раствори
- 79 019755 тель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (182 мг).
МС (Е8Н, т/е) 535 (М+1).
Пример 24. Дигидрохлорид 6-фтор-№[(38,5К)-5-(гидроксиметил)пиперидин-3-ил]-1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (182 мг) растворяли в 10-20% растворе (5 мл) хлороводорода в метаноле и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрировали с получением целевого продукта (169 мг).
МС (Е8Н, т/е) 435 (М+1).
Ссылочный пример 61. 2-(Трихлорметил)-1Н-бензимидазол
СС1,
О-Фенилендиамин (25 г) растворяли в уксусной кислоте (750 мл) и метил 2,2,2-трихлорацетимидат (28,5 мл) добавляли по каплям за 15 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали до примерно 150 мл и вливали в воду (1500 мл). Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой (1000 мл) и суспендировали в толуоле (500 мл). Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток опять суспендировали в толуоле (500 мл) и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток сушили при пониженном давлении с получением целевого продукта (51,8 г).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 7,31-7,45 (2Н, м), 7,49-7,55 (1Н, м), 7,89 (1Н, д), 9,74 (1Н, шир.с).
Таким же способом, как в ссылочном примере 61, получали следующие соединения (ссылочные примеры 62-63).
Ссылочный пример 62. 5,6-Дифтор-2-(трихлорметил)-1Н-бензимидазол
Ή-ЯМР (СОС13) δ 7,10-7,83 (2Н, м), 10,10 (1Н, шир.с).
Ссылочный пример 63. 4-Хлор-2-(трихлорметил)-1Н-бензимидазол
Ή-ЯМР (СОС13) δ 7,14-7,51 (3Н, м), 9,59-10,26 (1Н, м).
Ссылочный пример 64. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(2-метилпропил)амино] пиперидин-1,3 -дикарбоксилат
2-(Трихлорметил)-1Н-бензимидазол (19 г) и 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-[(2-метилпропил) амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат (25 г) растворяли в ТГФ (1200 мл), добавляли гидрокарбонат натрия (67 г) и воду (600 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при 50°С в течение 1 ч. После выпаривания растворителя остаток экстрагировали 3 раза этилацетатом (700 мл). Экстракт промывали последовательно 10%-водным раствором лимонной кислоты (500 мл) и насыщенным
- 80 019755 раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в этилацетате (1000 мл), подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (30,6 г).
!Н-ЯМР (С0С1з) δ 0,78-1,09 (6Н, м), 1,17-1,55 (9Н, м), 1,77-2,95 (5Н, м), 3,11-3,79 (6Н, м), 3,99-4,73 (4Н, м), 7,24-7,41 (2Н, м), 7,45-7,59 (1Н, м), 7,72-7,88 (1Н, м), 10,66-10,98 (1Н, м).
МС (Ε8Σ+, т/е) 459 (М+1).
Ссылочный пример 65. трет-Бутил (38,5В)-3-{[(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил](2метилпропил)амино}-5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору 5,6-дифтор-2-(трихлорметил)-1Н-бензимидазол (500 мг) и трет-бутил (38,5В)-3-[(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (680 мг) в ТГФ (50 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (1,3 г) и воду (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:1-1:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (710 мг).
МС (Ε8I+, т/е) 550 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 65, получали следующие соединения (ссылочные примеры 66-68).
Ссылочный пример 66. 1-трет-Бутил 3-метил (3В,58)-5-{[(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил] (2-метилпропил)амино}пиперидин- 1,3-дикарбоксилат
МС (Ε8I+, т/е) 495 (М+1).
Ссылочный пример 67. 1-трет-Бутил 3-метил (3В,58)-5-{[(4-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил] (2-метилпропил)амино } пиперидин-1,3 -дикарбоксилат
МС (Ε8I+, т/е) 493 (М+1).
Ссылочный пример 68. 1-трет-Бутил 3-метил 5-[(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил) (2-метилпропил) амино]пиперидин-1,3 -дикарбоксилат
МС (Ε8I+, т/е) 459 (М+1).
Ссылочный пример 69. 1-трет-Бутил 3-метил (3В,58)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1,3 -дикарбоксилат
- 81 019755
1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(2-метилпропил)амино] пиперидин-1,3-дикарбоксилат (30 г) и 4-метоксибутилметансульфонат (12,5 г) растворяли в ОМА (600 мл), добавляли карбонат цезия (32 г) и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Реакционную смесь вливали в ледяную воду (1000 мл) и смесь экстрагировали дважды этилацетатом (1000 мл). Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:4-1:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (28,7 г).
'Н-ЯМР (СОС13) δ 0,76 (4Н, д), 1,01 (2Н, д), 1,30-1,52 (9Н, м), 1,58-2,07 (4Н, м), 2,10-2,93 (4Н, м), 3,27-3,75 (12Н, м), 4,06-4,57 (5Н, м), 7,26-7,48 (3Н, м), 7,79 (1Н, д).
МС (Ε8Σ+, т/е) 545 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 69, получали следующие соединения (ссылочные примеры 70-72).
Ссылочный пример 70. трет-Бутил (38,5К)-3-{[(5,6-дифтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил)карбонил] (2-метилпропил)амино } -5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е8!+, т/е) 636 (М+1).
Ссылочный пример 71. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[5,6-дифтор-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2 -ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин- 1,3-дикарбоксилат
МС (Ε8Σ+, т/е) 495 (М+1).
Ссылочный пример 72. 1-трет-Бутил 3-метил 5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1,3 -дикарбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 545 (М+1).
Ссылочный пример 73. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[7-хлор-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат и 1-трет-бутил 3метил (3К,58)-5-[{[4-хлор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]
1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-{[(4-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил](2-метилпропил)амино} пиперидин-1,3-дикарбоксилат (1,7 г) и 4-метоксибутилметансульфонат (754 мг) растворяли в ОМА (50 мл), добавляли карбонат цезия (1,7 г) и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Реакционную смесь
- 82 019755 вливали в ледяную воду (100 мл) и смесь экстрагировали дважды этилацетатом (100 мл). Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и менее полярную фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:4-1:1), концентрировали при пониженном давлении с получением 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[7-хлор-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2 -ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин- 1,3-дикарбоксилата (200 мг).
МС (Е8I+, т/е) 580 (М+1).
Высокополярную фракцию концентрировали с получением 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-[{ [4хлор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3дикарбоксилата (1,4 г).
МС (Е8I+, т/е) 580 (М+1).
Ссылочный пример 74. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат (15 г) растворяли в метаноле (150 мл), добавляли 4н. водный раствор (250 мл) гидроксид натрия и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток охлаждали льдом, нейтрализовали 2н. хлороводородной кислотой и экстрагировали дважды этилацетатом (500 мл). Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток сушили при пониженном давлении с получением целевого продукта (15,0 г).
Таким же способом, как в ссылочном примере 74, получали следующие соединения (ссылочные примеры 75-78).
Ссылочный пример 75. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[5,6-дифтор-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
МС (Е8I+, т/е) 567 (М+1).
Ссылочный пример 76. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[7-хлор-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2 -ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-3 -карбоновая кислота
МС (Е8I + , т/е) 565 (М+1).
Ссылочный пример 77. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[4-хлор-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2 -ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-3 -карбоновая кислота
МС (Е8Σ+, т/е) 565 (М+1).
Ссылочный пример 78. 1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3 -карбоновая кислота
- 83 019755
МС (ЕЗН, т/е) 531 (М+1). Ссылочный пример 79.
трет-Бутил (3К,58)-3-(гидроксиметил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2 -ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1 -карбоксилат
Борогидрид натрия (4,45 г) суспендировали в смеси ТГФ (25 мл)-этанол (75 мл) и добавляли хлорид кальция (6,5 г). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли раствор 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3дикарбоксилата (4,0 г) в ТГФ (50 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч этилацетат (150 мл) и воду (50 мл) медленно добавляли в указанном порядке и смесь фильтровали. Органический слой фильтрата распределяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток сушили при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,8 г).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 0,77 (4Н, д), 1,02 (2Н, д), 1,31-1,51 (9Н, м), 1,56-2,88 (9Н, м), 3,24-3,73 (11Н, м), 3,98-4,48 (5Н, м), 7,28-7,53 (3Н, м), 7,79 (1Н, дд).
МС (Е8Н, т/е) 517 (М+1).
Ссылочный пример 80. трет-Бутил (3К,58)-3-карбамоил-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол2-ил] карбонил} (2 -метилпропил)амино] пиперидин-1 -карбоксилат
Раствор (3К, 58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновой кислоты (540 мг), аммониевой соли 1Н-1,2,3бензотриазол-1-ола (345 мг) и У8С-НС1 (383 мг) в ДМФА (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9-1:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (270 мг).
Ή-ЯМР (СПС13) δ 0,77 (3Н, д) 0,93-1,07 (3Н, м), 1,21-1,55 (9Н, м), 1,55-3,01 (9Н, м), 3,24-4,60 (12Н, м), 5,45 (1Н, д), 5,66-6,06 (1Н, м), 7,23-7,52 (3Н, м), 7,79 (1Н, д).
МС (Е8Н, т/е) 430 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 80, получали следующее соединение (ссылочный пример 81).
Ссылочный пример 81. трет-Бутил (3К,58)-3-карбамоил-5-[{[5,6-дифтор-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2 -ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 566 (М+1).
Ссылочный пример 82. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбо
- 84 019755 нил} (2-метилпропил)амино] -5-(пирролидин-1 -илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
(3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновую кислоту (400 мг) и пирролидин (59 мг) растворяли в ДМФА (10 мл), добавляли \У8С-НС1 (217 мг) и НОВ! (150 мг) и смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Реакционную смесь вливали в 10% водный бикарбонат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты объединяли и промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:1-1:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (420 мг).
МС (Е8Н, т/е) 584 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 82, получали следующие соединения (ссылочные примеры 83-91).
Ссылочный пример 83. трет-Бутил (3К8,5К8)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 600 (М+1).
Ссылочный пример 84. трет-Бутил(3К,58)-3-(азетидин-1-илкарбонил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2 -ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 570(М+1).
Ссылочный пример 85. трет-Бутил (3К,58)-3-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)карбонил]-5-[{[1-(4метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 634 (М+1).
Ссылочный пример 86. трет-Бутил (3К,58)-3-(7-азабицикло[2,2,1]гепта-7-илкарбонил)-5-[{[1-(4метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 610 (М+1).
Ссылочный пример 87. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил} (2-метилпропил)амино]-5-(1,4-оксазепан-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
- 85 019755
МС (Е8Н, т/е) 614 (М+1).
Ссылочный пример 88. трет-Бутил (3К,58)-3-(2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-илкарбонил)-5[{[1 -(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил} (2-метилпропил)амино]пиперидин-1 карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 648 (М+1).
Ссылочный пример 89.
трет-Бутил (3К,58)-3-(азетидин-1-илкарбонил)-5-[{[5,6-дифтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 606 (М+1).
Ссылочный пример 90. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[7-хлор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 634 (М+1).
Ссылочный пример 91. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[4-хлор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 634 (М+1).
Ссылочный пример 92.
трет-Бутил (3К,58)-3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1 -карбоксилат
Раствор 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилата (330 мг) в ТГФ (5 мл) охлаждали до -40°С, добавляли 3М раствор (1 мл) метилмагнийбромида в простом эфире и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и
- 86 019755 смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:1-1:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (180 мг).
МС (Е8И, т/е) 545 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 92, получали следующее соединение (ссылочный пример 93).
Ссылочный пример 93. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5,6-дифтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил] карбонил}(2-метилпропил)амино] -5-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е8И, т/е) 581 (М+1).
Ссылочный пример 94. трет-Бутил (3К,58)-3-формил-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил] карбонил}(2-метилпропил)амино] пиперидин-1 -карбоксилат
О
К раствору трет-бутил (3К,58)-3-(гидроксиметил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (1,0 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)-он (0,98 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. 10% Водный раствор тиосульфата натрия добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали в течение 30 мин. После распределения органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,0 г).
МС (Е8И, т/е) 515 (М+1).
Ссылочный пример 95. трет-Бутил (3К,58)-3-(1-гидроксиэтил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2 -ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору трет-бутил (3К,58)-3-формил-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (150 мг) в ТГФ (10 мл) добавляли 3М раствор (0,3 мл) метилмагнийбромида в простом эфире и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:1-1:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (100 мг).
МС (Е8И, т/е) 531 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 95, получали следующее соединение (ссылочный пример 96).
Ссылочный пример 96. трет-Бутил (3К,58)-3-[циклопропил(гидрокси)метил]-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
- 87 019755
МС (Ε8Ι+, т/е) 557 (М+1).
Ссылочный пример 97. трет-Бутил (3К,58)-3-[гидрокси(пиридин-2-ил)метил]-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил)(2-метилпропил)амино)пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору бромпиридина (0,058 мл), охлажденного до -78°С, в ТГФ (5 мл) добавляли 1, 6М раствор (0,33 мл) бутиллития в гексане и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор третбутил (3К,58)-3-формил-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (257 мг) в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали при -20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:1-1:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (100 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 594 (М+1).
Ссылочный пример 98. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(оксиран-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Триметилсульфоксонийиодид (240 мг) растворяли в ДМСО (5 мл), добавляли гидрид натрия (60% в масле, 45 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин.
Добавляли раствор трет-бутил (3К,58)-3-формил-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (450 мг) в ДМСО (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (230 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 529 (М+1).
Ссылочный пример 99. трет-Бутил (3К,58)-3-(1-гидрокси-2-метоксиэтил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил) амино]-5-оксиран-2-илпиперидин-1-карбоксилат (200 мг) растворяли в метаноле (5 мл), добавляли 28% раствор метилата натрия в метаноле и смесь перемешивали при 70°С в течение 6 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:1-1:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (157 мг).
- 88 019755
МС (Е8Н, т/е) 561(М+1).
Ссылочный пример 100. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил} (2-метилпропил)амино] -5-(5 -метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилат
Метилтетразол (63 мг) и (3К,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновую кислоту (265 мг) растворяли в толуоле (5 мл), добавляли ОСС (155 мг) и смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали и растворитель из маточного раствора выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:1-1:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (100 мг).
МС (Е8Н, т/е) 569 (М+1).
Пример 25. Дигидрохлорид №[(38,5К)-5-карбамоилпиперидин-3-ил]-1-(4-метоксибутил)-№(2метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
трет-Бутил (3К,58)-3-карбамоил-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (260 мг) растворяли в этилацетате (3 мл), добавляли 4н. раствор (5 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (220 мг).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,61-0,79 (3Н, м) 0,88-0,99 (3Н, м), 1,45-1,60 (2Н, м), 1,74-1,88 (2Н, м), 2,072,41 (2Н, м), 2,70-3,01 (1Н, м), 3,10-3,63 (9Н, м), 4,21-4,41 (3Н, м), 7,12 (1Н, шир.с), 7,28-7,48 (2Н, м), 7,53-7,84 (3Н, м), 8,98 (2Н, шир.с), 9,54-9,95 (2Н, м).
МС (Е8Н, т/е) 430 (М+1).
Таким же способом, как в примере 25, получали следующие соединения (примеры 26-39).
Пример 26. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(3К8,5К8)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 500 (М+1).
Пример 27. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(пирролидин-1илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 484 (М+1).
Пример 28. Дигидрохлорид №{(38,5К)-5-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-3-ил}1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
- 89 019755
МС (Е8Н, т/е) 534 (М+1).
Пример 29. Дигидрохлорид №[(38,5К)-5-(7-азабицикло[2,2,1]гепт-7-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-
1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 510 (М+1).
Пример 30. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(1,4-оксазепан-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 514 (М+1).
Пример 31. Дигидрохлорид №[(38,5К)-5-(2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-илкарбонил) пиперидин-3-ил]-1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 548 (М+1).
Пример 32. Дигидрохлорид метил (3К,58)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоксилата
МС (Е8Н, т/е) 445 (М+1).
Пример 33. Дигидрохлорид (3К,58)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]пиперидин-3 -карбоновой кислоты
МС (Е8Н, т/е) 431 (М+1).
Пример 34. Дигидрохлорид 5,6-дифтор-1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 536 (М+1).
Пример 35. Дигидрохлорид №[(38,5К)-5-карбамоилпиперидин-3-ил]-5,6-дифтор-1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
- 90 019755
МС (ΕδΗ, т/е) 466 (М+1).
Пример 36. Дигидрохлорид 7-хлор-1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-Щ(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (ЕЗН, т/е) 534 (М+1).
Пример 37. Дигидрохлорид 4-хлор-1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-Щ(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (ЕЗН, т/е) 534 (М+1).
Пример 38. Дигидрохлорид №[(38,5К)-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиперидин-3-ил]-1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
трет-Бутил (3К,58)-3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил] карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (180 мг) растворяли в этилацетате (2 мл), добавляли 4н. раствор хлороводорода в этилацетате (4 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (130 мг).
Ή-ЯМР (ДМСО-46) δ 0,64-0,75 (2Н, м), 0,86-0,98 (4Н, м), 1,40-1,58 (2Н, м), 1,65-1,88 (2Н, м), 1,882,36 (4Н, м), 2,69-3,63 (9Н, м), 3,79-3,95 (3Н, м), 4,07-4,40 (5Н, м), 4,99 (2Н, шир.с), 7,22-7,44 (2Н, м), 7,62-7,79 (2Н, м), 8,41 (1Н, шир.с), 8,67-8,87 (1Н, м), 9,14 (1Н, шир.с).
МС (ЕБН, т/е) 445 (М+1).
Пример 39. Дигидрохлорид 5,6-дифтор-№[(38,5К)-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиперидин-3-ил]-1(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (ΕδΗ, т/е) 481 (М+1).
Пример 40. Дигидрохлорид №[(38,5К)-5-(гидроксиметил)пиперидин-3-ил]-1-(4-метоксибутил)-№ (2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
- 91 019755
К трет-бутил (3К,58)-3-(гидроксиметил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилату (150 мг) в ТГФ (2 мл) добавляли ТЕА (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и элюированную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаточный водный слой нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, добавляли 10-20% раствор хлороводорода в метаноле и выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (75 мг).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,67-0,76 (3Н, м) 0,90-0,99 (3Н, м), 1,37-1,58 (2Н, м), 1,63-1,88 (2Н, м), 1,862,21 (2Н, м), 2,50 (2Н, дт), 3,02-4,92 (16Н, м), 7,37 (2Н, д), 7,63-7,84 (2Н, м), 8,65 (1Н, шир.с), 9,05-9,74 (1Н, м).
МС (Е8Σ+, т/е) 417 (М+1).
Таким же способом, как в примере 40, получали следующие соединения (примеры 41-44).
Пример 41. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Н-[(38,5К)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)пиперидин-3-ил]-Ы-(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8I+, т/е) 469 (М+1).
Пример 42. Дигидрохлорид №[(38,5К)-5-(1-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил]-1-(4-метоксибутил)-Ы(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8I+, т/е) 431 (М+1)
Пример 43. Дигидрохлорид №{(38,5К)-5-[циклопропил(гидрокси)метил]пиперидин-3-ил}-1-(4метоксибутил)-И-(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8I+, т/е) 457 (М+1).
Пример 44. Тригидрохлорид №{(38,5К)-5-[гидрокси(пиридин-2-ил)метил]пиперидин-3-ил}-1-(4метоксибутил)-И-(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8I+, т/е) 494 (М+1).
Пример 45. №[(38,5К)-5-(Азетидин-1-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метил-
К трет-бутил (3К,58)-3-(азетидин-1-илкарбонил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]
- 92 019755 карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилату (230 мг) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) добавляли ТЕЛ (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток растворяли в смеси этилацетат-вода и нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (100 мг).
МС (Е8И, т/е) 470 (М+1).
Пример 46. 1/2 Фумарат А[(38,5К)-5-(азетидин-1-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-5,6-дифтор-1-(4метоксибутил)-А(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
К трет-бутил (3К,58)-3-(азетидин-1 -илкарбонил)-5-[{ [5,6-дифтор-1 -(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилату (270 мг) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) добавляли ТЕА (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток растворяли в смеси этилацетат-вода и нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, добавляли фумаровую кислоту (23 мг) и выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (210 мг).
МС (Е8И, т/е) 506 (М+1).
Пример 47. Дигидрохлорид {(3К,58)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]пиперидин-3 -ил }метилацетата
трет-Бутил (3К,58)-3-(гидроксиметил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (200 мг) растворяли в этилацетате (2 мл), добавляли 4н. раствор хлороводорода в этилацетате (5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (200 мг).
МС (Е8И, т/е) 459 (М+1).
Пример 48. Дигидрохлорид А[(38,5К)-5-(1-гидрокси-2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил]-1-(4-метоксибутил)-А(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
трет-Бутил (58)-3-(1-гидрокси-2-метоксиэтил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (150 мг) растворяли в 10-20% раствора хлороводорода в метаноле (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (140 мг).
МС (Е8И, т/е) 461 (М+1).
Пример 49. Метансульфонат 1-(4-метоксибутил)-А(2-метилпропил)-А[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил) амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (10,2 г) растворяли в этилацетате (17 мл) и метаноле (5 мл), смесь добавляли 4н. раствор хлороводорода в этилацетате (34 мл) и перемешивали в
- 93 019755 течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в 10% водный раствор гидрокарбоната натрия (125 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Часть (7,8 г) остатка (8,1 г) растворяли в этилацетате (60 мл) и растворяли в метансульфоновой кислоте (1,5 г) нагреванием (90°С). Полученному раствору давали постоять при комнатной температуре в течение 4 суток и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием с получением целевого продукта в виде неочищенных кристаллов (7,3 г). МС (Е8Н, т/е) 500 (М+1).
Ссылочный пример 101. 2-Фтор-Ы-(4-метоксибутил)-6-нитроанилин
К раствору 1,2-дифтор-3-нитробензола (5,15 г) и гидрохлорида 4-метоксибутан-1-амина (5,42 г) в ацетонитриле (100 мл) добавляли диизопропилэтиламин (17 мкл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Еще добавляли гидрохлорид 4-метоксибутан-1-амина (1,00 г) и смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью гексан - смесь этилацетат-гексан (3:7), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (7,70 г).
!Н-ЯМР (СОС13) δ 1,62-1,82 (4Н, м), 3,34 (3Н, с), 3,42 (2Н, т), 3,61 (2Н, ддд), 6,56 (1Н, ддд), 7,17 (1Н, ддд), 7,85 (1Н, шир.с), 7,95 (1Н, дт).
Ссылочный пример 102. 3-фтор-2-(4-Метоксибутиламино)анилин
2-фтор-Ы-(4-метоксибутил)-6-нитроанилин (3,54 г) растворяли в метаноле (50 мл), добавляли палладий на углероде (5%, 140 мг) и смесь перемешивали в течение 3,5 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (3,05 г).
!Н-ЯМР (СОС13) δ 1,49-1,76 (4Н, м), 2,89-3,12 (1Н, м), 2,98 (2Н, т), 3,34 (3Н, с), 3,40 (2Н, т), 3,91 (2Н, шир.с), 6,43-6,52 (2Н, м), 6,78 (1Н, тд).
Ссылочный пример 103. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[7-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2 -ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-3 -карбоновая кислота
3-Фтор-2-(4-метоксибутиламино) анилин (3,05 г) растворяли в уксусной кислоте (80 мл), добавляли метил 2,2,2-трихлорэтанимидат (1,92 мл) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли диизопропиловым эфиром и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток сразу же растворяли в смеси ацетонитрил-вода (2:1, 225 мл) и добавляли 1трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-{(2-метилпропил)амино}пиперидин-1,3-дикарбоксилат (3,58 г). Добавляли карбонат калия (16 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение 19 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95)- этилацетатом - смесью этилацетат-метанол (85:15), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,65 г).
МС (Е8Н, т/е) 549 (М+1).
Ссылочный пример 104. трет-Бутил (38,5К)-3-{{{7-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
- 94 019755
(3В,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[7-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновую кислоту (207 мг), морфолин (87 мкл), НОВ! (40 мг) и триэтиламин (210 мкл) растворяли в ДМФА (10 мл), добавляли ^8С-НС1 (180 мг) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9)-этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (160 мг).
МС (Ε8Σ+, т/е) 618 (М+1).
Ссылочный пример 105. трет-Бутил (3В,58)-3-карбамоил-5-{{{7-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}пиперидин-1-карбоксилат
(3В,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[7-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновую кислоту (360 мг), аммониевую соль 1Н-1,2,3бензотриазол-1-ола (250 мг) и триэтиламин (360 мкл) растворяли в ДМФА (10 мл), добавляли \У8С-НС1 (315 мг) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (3:7)-этилацетатом-смесью этилацетат-метанол (9:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (263 мг).
МС (Ε8I+, т/е) 548 (М+1).
Ссылочный пример 106. трет-Бутил (38,5В)-3-{{{7-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}-5-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат
трет-Бутил (3В,58)-3-карбамоил-5-{{{7-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}пиперидин-1-карбоксилат (115 мг) растворяли в диметилацетале диметилформамида (5 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в уксусной кислоте (7 мл). Добавляли моногидрат гидразина (48 мкл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли 0,5М водным раствором гидроксида натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом-смесью этилацетат-метанол (9:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (130 мг).
МС (Ε8I+, т/е) 572 (М+1).
Ссылочный пример 107. трет-Бутил (38,5В)-3-[{[7-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил] карбонил}(2-метилпропил)амино] -5 -(пирролидин-1 -илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
- 95 019755
(3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[7-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновую кислоту (1,65 г), пирролидин (500 мкл), НОВ! (270 мг) и триэтиламин (1,27 мл) растворяли в ДМФА (50 мл), добавляли Л8С-НС1 (1,15 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95)- этилацетатом -смесью этилацетат-метанол (9:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (170 мг).
МС (Е8Н, т/е) 602 (М+1).
Пример 50. Дигидрохлорид 7-фтор-1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№{(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил}-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
трет-Бутил (38,5К)-3-{{{7-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (160 мг) растворяли в 2М растворе хлороводорода в зтилацетате (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ и фракцию, элюированную смесью вода-ацетонитрил (9:1-6:4) собирали, подщелачивали (рН 10) насыщенным водным раствором карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1М растворе (1 мл) хлороводорода в этилацетате и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (104 мг).
МС (Е8Н, т/е) 518 (М+1).
Таким же способом, как в примере 50, получали следующие соединения (примеры 51-52).
Пример 51. Дигидрохлорид №{(38,5К)-5-карбамоилпиперидин-3-ил}-7-фтор-1-(4-метоксибутил)-№ (2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 448 (М+1).
Пример 52. Дигидрохлорид 7-фтор-1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№{(38,5К)-5-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-3-ил}-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 502 (М+1).
Пример 53. Дигидрохлорид 7-фтор-1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№{(38,5К)-5-(4Н-1,2,4триазол-3-ил)пиперидин-3-ил}-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
- 96 019755
трет-Бутил (38,5Я)-3-{{{7-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил}карбонил}(2метилпропил)амино}-5-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (130 мг) растворяли в 2М растворе хлороводорода в этилацетате (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч.
Реакционную смесь концентрировали с получением целевого продукта (91 мг). МС (Ε8Ι+, т/е) 472 (М+1).
Ссылочный пример 108. 3-Фтор-№(4-метоксибутил)-2-нитроанилин
К раствору 1,3-дифтор-2-нитробензола (3,00 г) и диизопропилэтиламина (7 мкл) в ацетонитриле (30 мл) добавляли раствор гидрохлорида 4-метоксибутан-1-амина (2,51 г) в ацетонитриле (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (2:98-25:75), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (2,90 г).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 1,65-1,84 (4Н, м), 3,28 (2Н, ддд), 3,35 (3Н, с), 3,43 (2Н, т), 6,41 (1Н, ддд), 6,58 (1Н, д), 7,22-7,32 (2Н, м).
Ссылочный пример 109. 6-Фтор-2-(4-метоксибутиламино)анилин
3-фтор-№(4-метоксибутил)-2-нитроанилин (2,90 г) растворяли в метаноле (50 мл), добавляли палладий на углероде (5%, 230 мг) и смесь перемешивали в течение 3 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (2,54 г).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 1,64-1,79 (4Н, м), 3,14 (2Н, т), 3,18-3,32 (2Н, м), 3,35 (3Н, с), 3,43 (2Н, т), 3,53 (1Н, шир.с), 6,42 (1Н, д), 6,51 (1Н, ддд), 6,73 (1Н, тд).
Ссылочный пример 110. 1-трет-Бутил 3-метил (3Я,58)-5-{{{4-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}пиперидин-1,3-дикарбоксилат
6-Фтор-2-(4-метоксибутиламино)анилин (2,54 г) растворяли в уксусной кислоте (90 мл), добавляли метил 2,2,2-трихлорэтанимидат (1,48 мл) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в толуоле (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли дважды. Остаток сразу же растворяли в смеси ацетонитрил-вода (3:1, 200 мл), добавляли 1-трет-бутил 3-метил (3Я,58)-5-{(2-метилпропил)амино}пиперидин-1,3-дикарбоксилат (3,70 г) и карбонат калия (16,5 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение 19 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95-1:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (195 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 563(М+1).
Ссылочный пример 111. (3Я,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-{{{4-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}пиперидин-3-карбоновая кислота
- 97 019755
1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-{{{4-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил}карбонил}(2метилпропил)амино}пиперидин-1,3-дикарбоксилат (195 мг) растворяли в смеси тетрагидрофуранметанол (1:2, 15 мл), добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при 45°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (180 мг).
МС (Е8Н, т/е) 549(М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 104, получали следующее соединение (ссылочный пример 112).
Ссылочный пример 112. трет-Бутил (38,5К)-3-{{{4-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 618 (М+1).
Пример 54. Дигидрохлорид 4-фтор-1-(4-метоксибутил)-И-(2-метилпропил)-И-{(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил}-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
трет-Бутил (38,5К)-3-{{{4-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (75 мг) растворяли в 3М растворе (2 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрировали с получением целевого продукта (67 мг).
МС (Е8Н, т/е) 518 (М+1).
Ссылочный пример 113. трет-Бутил (3-метокси-2-нитрофенил)карбамат
3-Метокси-2-нитробензойную кислоту (10,25 г) суспендировали в толуоле (200 мл) и триэтиламин (8,65 мл) и дифенилфосфорилазид (13,4 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 90°С в течение 1,5 ч, добавляли триэтиламин (29 мл) и 2-метилпропан-2-ол (15 мл) и смесь еще перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, добавляли 0,5М хлороводородную кислоту (200 мл) и смесь фильтровали через целит. Органический слой фильтрата собирали, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95-1:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (10,18 г).
!Н-ЯМР (СОС13) δ 1,50 (8Н, с), 3,90 (3Н, с), 6,71 (1Н, д), 7,39 (2Н, т), 7,55 (1Н, шир.с), 7,77 (1Н, д).
Ссылочный пример 114. трет-Бутил (4-метоксибутил)(3-метокси-2-нитрофенил)карбамат
трет-Бутил (3-метокси-2-нитрофенил)карбамат (3,00 г) и 4-метоксибутилметансульфонат (3,06 г)
- 98 019755 растворяли в диметилформамиде (40 мл), добавляли карбонат цезия (7,30 г) и смесь перемешивали при 65°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95-7:3), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (2,11 г).
!Н-ЯМР (СИС13) δ 1,36 (9Н, шир.с), 1,47-1,71 (6Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,37 (2Н, т), 3,91 (3Н, с), 6,86 (1Н, д), 6,98 (1Н, д), 7,40 (1Н, т).
Ссылочный пример 115. 3-Метокси-№(4-метоксибутил)-2-нитроанилин
трет-Бутил (4-метоксибутил)(3-метокси-2-нитрофенил)карбамат (2,11 г) растворяли в этилацетате (30 мл), добавляли 4М раствор хлороводорода в этилацетате (15 мл) и смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,50 г).
!Н-ЯМР (СВС13) δ 1,60-1,80 (4Н, м), 3,21 (2Н, ддд), 3,34 (3Н, с), 3,41 (2Н, т), 3,87 (3Н, с), 6,17 (1Н, шир.с), 6,25 (1Н, д), 6,37 (1Н, д), 7,22 (1Н, т).
Ссылочный пример 116. 6-Метокси-2-(4-метоксибутиламино)анилин
3-Метокси-№(4-метоксибутил)-2-нитроанилин (230 мг) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли палладий на углероде (5%, 90 мг) и смесь перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (210 мг).
!Н-ЯМР (СВС13) δ 1,67-1,78 (4Н, м), 3,10-3,20 (2Н, м), 3,31-3,47 (5Н, м), 3,35 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,37 (1Н, дд), 6,40 (1Н, дд), 6,77 (1Н, т).
Ссылочный пример 117. трет-Бутил (38,5К)-3-{{({2-метокси-6-{(4-метоксибутил)амино}фенил} амино)(оксо)ацетил}(2-метилпропил)амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
6-Метокси-2-(4-метоксибутиламино)анилин (210 мг), {{(38,5К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил}(2-метилпропил)амино}(оксо)уксусную кислоту (308 мг), НОВ! (97 мг) и триэтиламин (370 мкл) растворяли в 1,2-дихлорэтане (15 мл), добавляли \У8С-НС1 (430 мг) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (2:8)- этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (240 мг).
МС (Е8Т+, т/е) 648 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 103, получали следующее соединение (ссылочный пример 118).
Ссылочный пример 118. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-{{{4-метокси-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}пиперидин-3-карбоновая кислота
МС (Е8Т+, т/е) 561 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 105, получали следующее соединение (ссылочный пример 119).
Ссылочный пример 119. трет-Бутил (3К,58)-3-карбамоил-5-{{{4-метокси-1-(4-метоксибутил)-1Н
- 99 019755 бензимидазол-2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8И, т/е) 560 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 106, получали следующее соединение (ссылочный пример 120).
Ссылочный пример 120. трет-Бутил (38,5К)-3-{{{4-метокси-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}-5-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8И, т/е) 584 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 107, получали следующее соединение (ссылочный пример 121).
Ссылочный пример 121. трет-Бутил (38,5К)-3-{{{4-метокси-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}-5-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8И, т/е) 614 (М+1).
Ссылочный пример 122. трет-Бутил (38,5К)-3-{{{4-метокси-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}-5-(пиперидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
(3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-{{{4-метокси-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}пиперидин-3-карбоновую кислоту (205 мг), пиперидин (69 мкл), НОВ! (40 мг) и триэтиламин (140 мкл) растворяли в ДМФА (10 мл), добавляли А8С-НС1 (134 мг) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9)- этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (65 мг).
МС (Е8И, т/е) 628 (М+1).
Пример 55. Дигидрохлорид 4-метокси-1-(4-метоксибутил)-Н-(2-метилпропил)-И-{(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил}-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
трет-Бутил (38,5К)-3-{{({2-метокси-6-{(4-метоксибутил)амино}фенил}амино)(оксо)ацетил}(2метилпропил)амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (240 мг) растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в 2М растворе хлороводорода в этилацетате (3 мл) и
- 100 019755 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и фракцию, элюированную смесью вода-ацетонитрил (9:1-6:4), собирали, подщелачивали (рН 10) насыщенным водным раствором карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 0,7М растворе хлороводорода в этилацетате (1,2 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (79 мг).
МС (Е8I+, т/е) 530 (М+1).
Таким же способом, как в примере 50 или примере 53, получали следующие соединения (примеры 56-59).
Пример 56. Дигидрохлорид №{(38,5К)-5-карбамоилпиперидин-3-ил}-4-метокси-1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8I+, т/е) 460 (М+1).
Пример 57. Дигидрохлорид 4-метокси-1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-{(38,5К)-5-(4Н1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-3-ил}-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8I+, т/е) 484 (М+1).
Пример 58. Дигидрохлорид 4-метокси-1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-{(38,5К)-5(пирролидин-1 -илкарбонил)пиперидин-3 -ил}-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8I+, т/е) 514 (М+1).
Пример 59. Дигидрохлорид 4-метокси-1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-{(38,5К)-5(пиперидин-1 -илкарбонил)пиперидин-3 -ил}-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Σ+, т/е) 528 (М+1).
Ссылочный пример 123. трет-Бутил (5-метокси-2-нитрофенил)карбамат
5-Метокси-2-нитробензойную кислоту (10,30 г) суспендировали в толуоле (200 мл), триэтиламин (9 мл), и дифенилфосфорилазид (14 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре и смесь перемешивали при 95°С в течение 1,5 ч. Триэтиламин (29 мл) и 2-метилпропан-2-ол (15 мл) добавляли и смесь еще перемешивали при 95°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Добавляли 0,5М хлороводородную кислоту (200 мл), и смесь фильтровали через целит. Органический слой фильтрата собирали, промывали насыщенным водным раствором
- 101 019755 гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95-1:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (13,28 г).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 1,55 (9Н, с), 3,92 (3Н, с), 6,58 (1Н, дд), 8,16 (1Н, с), 8,18 (1Н, д), 10,10 (1Н, шир.с).
Таким же способом, как в ссылочном примере 114, получали следующее соединение (ссылочный пример 124).
Ссылочный пример 124. трет-Бутил (4-метоксибутил)(5-метокси-2-нитрофенил)карбамат
Ή-ЯМР (СПС13) δ 1,25-1,54 (9Н, м), 1,54-1,81 (4Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,34-3,44 (2Н, м), 3,56-3,79 (2Н, м), 3,89 (3Н, с), 6,72-6,89 (2Н, м), 7,96-8,09 (1Н, м).
Таким же способом, как в ссылочном примере 115, получали следующее соединение (ссылочный пример 125).
Ссылочный пример 125. 5-Метокси-№(4-метоксибугил)-2-нитроанилин
Ή-ЯМР (СОС13) δ 1,68-1,88 (4Н, м), 3,27-3,35 (2Н, м), 3,35 (3Н, с), 3,45 (2Н, т), 3,87 (3Н, с), 6,15 (1Н, д), 6,23 (1Н, дд), 8,14 (1Н, д), 8,32 (1Н, шир.с).
Таким же способом, как в ссылочном примере 116, получали следующее соединение (ссылочный пример 126).
Ссылочный пример 126. 4-Метокси-2-(4-метоксибутиламино)анилин
Ή-ЯМР (СОС13) δ 1,65-1,81 (4Н, м), 2,99 (2Н, шир.с), 3,06-3,16 (2Н, м), 3,35 (3Н, с), 3,38-3,47 (2Н, м), 3,75 (3Н, с), 3,70 (1Н, шир.с), 6,17 (1Н, дд), 6,25 (1Н, д), 6,64 (1Н, д).
Ссылочный пример 127. 6-Метокси-1-(4-метоксибутил)-2-(трихлорметил)-1Н-бензимидазол
4-Метокси-2-(4-метоксибутиламино)анилин (2,50 г) растворяли в уксусной кислоте (30 мл), добавляли метил 2,2,2-трихлорэтанимидат (1,62 мл) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли диизопропиловым эфиром и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,75 г).
МС (ЕЗН, т/е) 351 (М+1).
Ссылочный пример 128. трет-Бутил (38,5К)-3-{{{6-метокси-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
о·
6-Метокси-1-(4-метоксибутил)-2-(трихлорметил)-1Н-бензимидазол (330 мг) растворяли в смеси ацетонитрил-вода (2:1, 50 мл) и добавляли трет-бутил (38,5К)-3-{(2-метилпропил)амино}-5-(морфолин4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (350 мг).
Добавляли карбонат калия (1,3 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, подкисляли (рН 3) 6М хлороводородной кислотой и
- 102 019755 смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (3:7)- этилацетатом концентрировали при пониженном давлении. Остаток еще подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и фракцию, элюированную смесью вода-ацетонитрил (9:1-6:4), собирали, подщелачивали (рН 10) насыщенным водным раствором карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (82 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 630 (М+1).
Ссылочный пример 129. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-{{{6-метокси-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}пиперидин-3-карбоновая кислота
6-Метокси-1-(4-метоксибутил)-2-(трихлорметил)-1Н-бензимидазол (1,42 г) растворяли в смеси ацетонитрил-вода (2:1, 150 мл), добавляли 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-{(2-метилпропил)амино} пиперидин-1,3-дикарбоксилат (1,02 г), добавляли карбонат калия (5,5 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение 19 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, подкисляли (рН 3) 6М хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95)-этилацетатом-смесью этилацетат-метанол (85:15), концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и фракцию, элюированную смесью вода-ацетонитрил (9:1-6:4), собирали, подщелачивали (рН 10) насыщенным водным раствором карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (460 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 561 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 105, получали следующее соединение (ссылочный пример 130).
Ссылочный пример 130. трет-Бутил (3К,58)-3-карбамоил-5-{{{6-метокси-1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 560 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 107, получали следующее соединение (ссылочный пример 131).
Ссылочный пример 131. трет-Бутил (38,5К)-3-{{{6-метокси-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}-5-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 614 (М+1).
Пример 60. Дигидрохлорид 6-метокси-1-(4-метоксибутил)-Н-(2-метилпропил)-Н-{(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил}-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
- 103 019755
трет-Бутил (38,5К)-3-{{{6-метокси-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил}карбонил}(2метилпропил)амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (82 мг) растворяли в 2М растворе хлороводорода в этилацетате (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали с получением целевого продукта (78 мг).
МС (Е8Н, т/е) 530 (М+1).
Таким же способом, как в примере 60, получали следующие соединения (примеры 61-62).
Пример 61. Дигидрохлорид №{(38,5К)-5-карбамоилпиперидин-3-ил}-6-метокси-1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 460 (М+1).
Пример 62. Дигидрохлорид 6-метокси-1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№{(38,5К)-5(пирролидин-1 -илкарбонил)пиперидин-3 -ил}-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 514 (М+1).
Ссылочный пример 132. трет-Бутил (38,5К)-3-{(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(2-метилпропил) амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
2-(Трихлорметил)-1Н-бензимидазол (2,00 г) и трет-бутил (38,5К)-3-{(2-метилпропил)амино}-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (2,84 г) растворяли в смеси тетрагидрофуран-вода (3:2, 150 мл), добавляли гидрокарбонат натрия (6,45 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Выпавшее в осадок белое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали смесью этилацетат-гексан (1:1) и сушили с получением целевого продукта (3,03 г).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 0,86-1,01 (6Н, м), 1,30-1,50 (9Н, м), 1,89-2,64 (3Н, м), 2,68-3,08 (2Н, м), 3,22-4,01 (10Н, м), 4,07-4,44 (3Н, м), 5,53-6,12 (1Н, м), 7,27-7,42 (2Н, м), 7,52 (1Н, т), 7,61-7,86 (1Н, м), 10,15-10,52 (1Н, м).
МС (Е8Н, т/е) 514 (М+1).
Ссылочный пример 133. трет-Бутил (38,5К)-3-{(2-метилпропил){{1-(2-фенилэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил}карбонил}амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
- 104 019755
трет-Бутил (38,5К)-3-{(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(2-метилпропил)амино}-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (147 мг) растворяли в диметилформамиде (12 мл), добавляли (2бромэтил)бензол (58 мкл) и карбонат цезия (200 мг) и смесь перемешивали при 65°С в течение 3 ч. Добавляли (2-бромэтил)бензол (58 мкл) и смесь еще перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9) - этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (164 мг).
МС (Е8И, т/е) 618 (М+1).
Ссылочный пример 134. 2-(Тиофен-2-ил)этилметансульфонат
2-(Тиофен-2-ил)этанол (1,05 г) растворяли в тетрагидрофуране (25 мл), добавляли триэтиламин (1,63 мл) и метансульфонилхлорид (725 мкл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Насыщенный водный гидрокарбонат натрия (50 мл) добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали диизопропиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,62 г).
Ή-ЯМР (СЭСЕ) δ 2,93 (3Н, с), 3,28 (2Н, ддд), 4,42 (2Н, т), 6,90-6,93 (1Н, м), 6,96 (1Н, ДД), 7,20 (1Н, дд).
Ссылочный пример 135. трет-Бутил (38,5К)-3-{(2-метилпропил){{1-(2-(тиофен-2-ил)этил)-1Нбензимидазол-2-ил}карбонил}амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-{(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(2-метилпропил)амино}-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (150 мг) растворяли в диметилформамиде (10 мл), добавляли 2(тиофен-2-ил)этилметансульфонат (90 мг) и карбонат цезия (190 мг) и смесь перемешивали при 65°С в течение 30 мин. Добавляли 2-тиофен-2-илэтилметансульфонат (90 мг) и смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9) - этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (156 мг).
МС (Е8И, т/е) 624 (М+1).
Таким же способом, как в примере 60, получали следующие соединения (примеры 63-64).
Пример 63. Дигидрохлорид №(2-метилпропил)-Н-{(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин3-ил}-1-(2-фенилэтил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8И, т/е) 518 (М+1).
Пример 64. Дигидрохлорид №(2-метилпропил)-Н-{(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин3-ил}-1-(2-(тиофен-2-ил)этил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
- 105 019755
МС (Е8Н, т/е) 524 (М+1).
Таким же способом, как в способе, описанном в ссылочном примере 106, получали соединение, описанное в следующем ссылочном примере 136.
Ссылочный пример 136. трет-Бутил (38,5К)-3-{{{1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил}карбонил} (2-метилпропил)амино}-5 -(4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 454 (М+1).
Ссылочный пример 137. трет-Бутил (3К,58)-3-циано-5-{{{1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}пиперидин-1-карбоксилат
трет-Бутил (3К,58)-3 -карбамоил-5 -{{{1 -(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил}карбонил}(2метилпропил)амино}пиперидин-1-карбоксилат (1,01 г) растворяли в пиридине (10 мл), добавляли трифторуксусный ангидрид (570 мкл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Добавляли 1М хлороводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95) - этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,01 г).
МС (Е8Н, т/е) 512 (М+1).
Ссылочный пример 138.
трет-Бутил (38,5К)-3-{{{1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил}карбонил} (2-метилпропил) амино}-5-( 1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат
Гидрохлорид гидроксиламина (383 мг) растворяли в диметилсульфоксиде (10 мл) и смесь перемешивали при 40°С в течение 30 мин. Добавляли гидрокарбонат натрия (463 мг) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Дополнительно добавляли раствор трет-бутил (3К,58)-3-циано-5-{{{1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}пиперидин-1-карбоксилата (282 мг) в диметилсульфоксиде (10 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли ее водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в триметилортоформиате (5 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95-3:7), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (230 мг).
МС (Е8Н, т/е) 555 (М+1).
Ссылочный пример 139. трет-Бутил (38,5К)-3-{{{1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}-5-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат
- 106 019755
Гидрохлорид гидроксиламина (418 мг) растворяли в диметилсульфоксиде (10 мл) и смесь перемешивали при 40°С в течение 30 мин. Добавляли гидрокарбонат натрия (506 мг) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Дополнительно добавляли раствор трет-бутил (3К,58)-3-циано-5-{{{1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}пиперидин-1-карбоксилата (308 мг) в диметилсульфоксиде (10 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли 1,1'-карбонилбис(1Н-имидазол) (490 мг) и 1,8диазабицикло{5,4,0}ундец-7-ен (450 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом. Смесь промывали 0,5М хлороводородной кислотой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95)-этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (256 мг).
МС (Е8Н, т/е) 571 (М+1).
Ссылочный пример 140. трет-Бутил (38,5К)-3-{{{1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил} карбонил} (2-метилпропил)амино } -5 -(1Н-тетразол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат
трет-Бутил (3К,58)-3-циано-5-{{{1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил}карбонил}(2-метилпропил)амино}пиперидин-1-карбоксилат (320 мг) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли азидо(триметил)силан (1,5 мл) и дибутил(оксо)станнан (100 мг) и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 43 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную этилацетатом - смесью этилацетат-метанол (8:2), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (304 мг).
МС (Е8Н, т/е) 555 (М+1).
Таким же способом, как в примере 60, получали следующие соединения (примеры 65-68).
Пример 65. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№{(38,5К)-5-(4Н-1,2,4-триазол3 -ил)пиперидин-3 -ил}-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 454 (М+1).
Пример 66. Дигидрохлорид №{(38,5К)-5-цианопиперидин-3-ил}-1-(4-метоксибутил)-№(2метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 412 (М+1).
Пример 67. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№{(38, 5К)-5-(1,2,4-оксадиазол3 -ил)пиперидин-3 -ил}-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
- 107 019755
МС (Ε8Σ+, т/е) 455 (М+1).
Пример 68. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№{(38,5В)-5-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-3-ил}-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8I+, т/е) 471 (М+1).
Пример 69. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№{(38,5В)-5-(1Н-тетразол-5ил)пиперидин-3 -ил}-1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
трет-Бутил (3 8,5В)-3 -{{{1 -(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил}карбонил}(2-метилпропил) амино}-5-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (304 мг) растворяли в 2М растворе (2 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и добавляли смесь этилацетат-диизопропиловый эфир. Осадок собирали фильтрованием и промывали смесью этилацетат-диизопропиловый эфир с получением целевого продукта (219 мг).
МС (Ε8I+, т/е) 455 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 106, получали следующее соединение (ссылочный пример 141).
Ссылочный пример 141. трет-Бутил (38,5В)-3-[{[5-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил} (2-метилпропил)амино] -5-(4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Ε8I+, т/е) 572 (М+1).
Ссылочный пример 142. трет-Бутил (38,5В)-3-{[(бензилокси)карбонил](2-метилпропил)амино}-5(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
Порошок хлорида кальция (0,49 г) суспендировали в этаноле (10 мл), добавляли борогидрид натрия (0,34 г) при охлаждении до 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Раствор (10 мл) 1-третбутил 3-метил (3В,58)-5-{[(бензилокси)карбонил] (2-метилпропил)амино}пиперидин-1,3-дикарбоксилата (1,00 г) в ТГФ добавляли в реакционную суспензию и смесь перемешивали при 0°С в течение 8ч. 5% Водный раствор гидросульфата натрия добавляли к реакционной смеси для нейтрализации и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным
- 108 019755 сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (0,88 г) в виде масла.
!Н-ЯМР (СБС13) δ 0,90 (6Н, д) , 1,22-1,38 (3Н, м) , 1,46 (9Н, с), 1,69 (1Н, дт), 2,23-2,39 (2Н, м), 2,442,59 (1Н, м), 2,47 (2Н, д), 2,74 (1Н, шир.с), 3,69 (3Н, с), 4,18-4,34 (2Н, м).
Ссылочный пример 143. трет-Бутил (38,58)-3-[(2-метилпропил)амино]-5-[(2-оксопирролидин-1ил)метил]пиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил (38,5К)-3-{[(бензилокси)карбонил](2-метилпропил)амино}-5-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (0,47 г) в ТГФ (15 мл) добавляли фталимид (0,40 г), диизопропилазодикарбоксилат (1,59 г) и трифенилфосфин (0,66 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9-1:2), концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этаноле (10 мл), добавляли гидрат гидразина (95 мкл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ (5 мл), диизопропилэтиламин (0,29 мкл) и 4-бромбутирилхлорид (0,16 мл) добавляли при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ (10 мл), добавляли трет-бутоксид калия (0,38 г) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:3-1:0), концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли 10% палладий на углероде (50% в воде: 50 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (нормальное давление) при комнатной температуре в течение 15 ч. Палладиевый катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (0,30 г).
!Н-ЯМР (СВС13) δ 0,90 (6Н, д), 1,45 (11Н, с), 1,68 (1Н, дт), 2,04 (2Н, дй), 1,77-2,10 (2Н, м), 2,21-2,54 (6Н, м), 3,18 (2Н, шир.с), 3,40 (2Н, ддд), 4,02 (1Н, шир.с), 4,26 (1Н, шир.с).
Таким же способом, как в ссылочном примере 64, получали следующее соединение (ссылочный пример 144).
Ссылочный пример 144. трет-Бутил (38,58)-3-[(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(2-метилпропил) амино] -5- [(2-оксопирролидин-1 -ил)метил] пиперидин-1 -карбоксилат
О
МС (Е8Н, т/е) 498 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 69, получали следующее соединение (ссылочный пример 145).
Ссылочный пример 145. трет-Бутил (38,58)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил} (2-метилпропил)амино] -5 - [(2-оксопирролидин-1 -ил)метил] пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 584 (М+1).
- 109 019755
Таким же способом, как в примере 60, получали следующее соединение (пример 70).
Пример 70. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-И-(2-метилпропил)-И-{(38,5К)-5-[(2оксопирролидин-1-ил)метил]пиперидин-3-ил}-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 484 (М+1).
Ссылочный пример 146. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил (38,5К) -3-[(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(2-метилпропил)амино]-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг), 4-метоксибутилметансульфоната (107 мг) и карбоната цезия (254 мг) в Ν,Ν-диметилацетамиде (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (10 мл х2). Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95-3:7), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (190 мг).
!Н-ЯМР (СОС13) δ 0,63-0,80 (2Н, м), 0,89-1,07 (4Н, м), 1,41-1,59 (9Н, м), 1,59-1,80 (2Н, м), 1,87-2,23 (4Н, м), 2,30-2,98 (3Н, м), 3,21-3,46 (6Н, м), 3,49-3,91 (10Н, м), 3,95-4,47 (5Н, м), 7,18-7,51 (3Н, м), 7,567,84 (1Н, м).
МС (Е8Н, т/е) 600 (М+1).
Ссылочный пример 147. 1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновая кислота.
1-трет-Бутил 3,5-диметилпиперидин-1,3,5-трикарбоксилат (75 г) растворяли в метаноле (375 мл) и 2М водный раствор гидроксида натрия (125 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч и метанол выпаривали при пониженном давлении. Концентрат разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и промывали дважды этилацетатом. Основный водный слой подкисляли (рН 2) 6М хлороводородной кислотой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (71 г).
!Н-ЯМР (СОС13) δ 1,33-1,50 (9Н, м), 1,60-1,82 (1Н, м), 1,96-2,22 (1Н, м), 2,41-2,58 (2Н, м), 2,62-2,91 (2Н, м), 3,34-3,91 (1Н, м), 3,71 (3Н, с), 4,37 (1Н, шир.с), 7,55-8,47 (1Н, м).
Пример 71. 1-(4-Метоксибутил)-И-(2-метилпропил)-И-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3 -ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамид
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил) амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (5,85 г) растворяли в метаноле (20 мл), добавляли 4М раствор хлороводорода в этилацетате (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилаце- 110 019755 тат-метанол (9:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (4,40 г). МС (ЕЗН, т/е) 500 (М+1).
Пример 72. Метансульфонат 1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(3§,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
Неочищенные кристаллы (163 г) метансульфоната 1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида растворяли в 2бутаноне (1600 мл) при нагревании (65°С) и гептан (1600 мл) добавляли по каплям, поддерживая температуру на уровне 60°С или выше. Добавляли затравочный кристалл и смесь перемешивали при 50-55°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 12 ч и фильтровали. Кристаллы промывали небольшим количеством смеси 2-бутанон-гептан (пропорция смешивания 1:2) и сушили при пониженном давлении с получением целевого продукта (155,6 г).
Ή-ЯМР (ДМСО-46) δ 0,68-0,74 (2Н, м), 0,89-0,99 (4Н, м), 1,42-1,60 (2Н, м), 1,70-1,87 (2Н, м), 1,952,17 (2Н, м), 2,15-2,39 (4Н, м), 2,80-3,85 (20Н, м), 4,15-4,40 (3Н, м), 7,25-7,43 (2Н, м), 7,62-7,75 (2Н, м), 8,30 (1Н, шир.с), 9,09 (1Н, шир.с).
МС (ЕЗН, т/е) 500 (М+1).
Температура плавления: 137-138°С.
Ссылочный пример 149. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбоил}(2-метилпропил)амино] -5- [метокси(метил)карбамоил] пиперидин-1 -карбоксилат
(3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновую кислоту (7,5 г), \У5>С-НС1 (4,06 г) и НОВ1 (3,25 г) растворяли в ДМФА (50 мл), добавляли гидрохлорид Ν-метоксиметиламина (1,38 г) и триэтиламин (7,88 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетатгексан (1:4-9:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (4,76 г).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 0,73 (3Н, д), 1,01 (3Н, дд), 1,30 (4Н, с), 1,48 (5Н, с), 1,67 (2Н, дт), 1,91-2,03 (2Н, м), 2,20 (1Н, т), 2,41 (1Н, кв.), 2,60-3,13 (5Н, м), 3,15-3,24 (3Н, м), 3,32 (3Н, д), 3,34-3,47 (3Н, м), 3,67-3,81 (3Н, м), 3,92-4,47 (5Н, м), 7,27-7,40 (2Н, м), 7,41-7,53 (1Н, м), 7,72 (1Н, дд), 7,84 (1Н, Д)
МС (ЕЗН, т/е) 574 (М+1).
Ссылочный пример 150. трет-Бутил (38,5К)-5-ацетил-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил] карбонил}(2-метилпропил)амино] пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору трет-бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата (1,06 г) в ТГФ (20 мл) добавляли 1М раствор метилмагнийбромида в ТГФ (9,24 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетатгексан (1:9-3:2), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (0,59 г).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 0,76 (3Н, д), 1,01 (3Н, д), 1,31 (4Н, с), 1,49 (5Н, с), 1,79 (2Н, шир.с), 2,00 (2Н, шир.с), 2,21 (3Н, с), 2,27-2,47 (2Н, м), 2,56 (1Н, шир.с), 2,74 (2Н, д), 3,22-3,37 (3Н, м), 3,42 (3Н, т), 3,78
- 111 019755 (2Н, шир.с), 4,31 (5Н, д), 7,28-7,41 (2Н, м), 7,45 (1Н, д), 7,79 (1Н, д).
МС (ЕЗК, т/е) 529 (М+1).
Ссылочный пример 151. трет-Бутил (3К,58)-3-(1-гидроксиэтил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2 -ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору трет-бутил (3К,58)-3-ацетил-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (0,40 г) в этаноле (10 мл) добавляли борогидрид натрия (29 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой. Смесь подкисляли 5% водным раствором гидросульфата калия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9-3:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (0,40 г).
Ή-ЯМР (СВС13) δ 0,77 (4Н, дд), 1,02 (2Н, д), 1,16-1,27 (3Н, м), 1,33 (4Н, д), 1,48 (7Н, с), 1,83 (1Н, шир.с), 1,98 (2Н, д), 2,11-2,90 (3Н, м), 3,30 (1Н, д), 3,33 (3Н, с), 3,35-3,46 (3Н, м), 3,66 (4Н, шир.с), 4,174,48 (4Н, м), 7,28-7,40 (2Н, м), 7,40-7,48 (1Н, м), 7,79 (1Н, д).
МС (ЕЗН, т/е) 531 (М+1).
Ссылочный пример 152.
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил) амино]-5-пропаноилпиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата (22,7 г) в ТГФ (20 мл) добавляли 1М раствор этилмагнийбромида в ТГФ (119 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9-3:2), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (14,96 г).
МС (ЕЗН, т/е) 543 (М+1).
Ссылочный пример 153. трет-Бутил (3К,58)-3-(1-гидроксипропил)-5-[{[1- (4-метоксибутил)-1Н-
К раствору трет-бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-пропаноилпиперидин-1-карбоксилата (2,60 г) в этаноле (30 мл) добавляли борогидрид натрия (181 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой, подкисляли 5% водным раствором гидросульфата калия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9-1:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (2,02 г).
- 112 019755 !Н-ЯМР (СПС1з) δ 0,76 (4Н, д), 0,91-1,08 (5Н, м), 1,33 (3Н, д), 1,48 (6Н, с), 1,55 (2Н, д), 1,64-1,90 (5Н, м), 1,91-2,03 (2Н, м), 2,10-2,42 (2Н, м), 2,59 (1Н, д), 3,31 (1Н, д), 3,33 (2Н, с), 3,42 (4Н, т), 3,65 (2Н, пир. с), 4,17-4,46 (4Н, м), 7,27-7,39 (2Н, м), 7,39-7,51 (1Н, м), 7,69-7,85 (1Н, м).
МС (Е8И, т/е) 545 (М+1).
Пример 73. Дигидрохлорид А{(38,5К)-5-[(1К)-1-гидрокси-2-метоксиэтил]пиперидин-3-ил}-1-(4метоксибутил)-А(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (пример 73-1) и дигидрохлорид Ν{(38,5К)-5-[(I8)-1-гидрокси-2-метоксиэтил]пиперидин-3-ил}-1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропил)-1Нбензимидазол-2-карбоксамида (пример 73-2)
трет-Бутил (3К,58)-3 -(1 -гидрокси-2-метоксиэтил)-5-[{ [ 1 -(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (1,34 г) оптически разделяли нормальнофазовой хиральной ВЭЖХ в следующих ниже условиях с получением первого компонента элюирования (598 мг) и второго компонента элюирования (549 мг).
Колонка: СНЖАЬРАК К.’ 50 мм ОВНх500 мм Л;
подвижная фаза: гексан-этанол (700:300);
скорость потока: 60 мл/мин;
температура: 30°С; детектирование: υν (220 нм);
объем впрыскиванияхконцентрация: 300 мг/нагрузках(5 мг/мл).
Полученный первый компонент элюирования (495 мг) растворяли в этаноле (1 мл), добавляли 12М хлороводородную кислоту (0,70 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этаноле и этанол выпаривали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли дважды с получением целевого продукта (425 мг) соединения примера 73-1.
Спектральные данные примера 73-1.
!Н-ЯМР (СБС13) δ 0,71 (2Н, дд), 0,95 (4Н, дд), 1,38-1,63 (2Н, м), 1,66-1,86 (3Н, м), 1,86-2,04 (1Н, м), 2,12 (2Н, дд), 2,59-2,91 (1Н, м), 3,02 (1Н, д), 3,09-3,22 (4Н, м), 3,24-3,39 (9Н, м), 3,50 (2Н, шир.с), 3,62 (1Н, шир.с), 4,15 (2Н, шир.с), 4,21-4,39 (2Н, м), 7,15-7,53 (2Н, м), 7,55-7,87 (2Н, м), 8,33-9,18 (1Н, м), 9,43 (1Н, шир.с).
МС (Е8И, т/е) 461 (М+1).
Полученный второй компонент элюирования (447 мг) растворяли в этаноле (1 мл), добавляли 12М хлороводородную кислоту (0,70 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле и этанол выпаривали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли дважды с получением целевого продукта (365 мг) соединения примера 73-2.
Спектральные данные примера 73-2.
!Н-ЯМР (СПС13) δ 0,71 (2Н, дд), 0,81-1,12 (4Н, м), 1,31-1,61 (2Н, м), 1,62-1,98 (5Н, м), 1,98-2,23 (2Н, м), 2,57-2,87 (1Н, м), 3,14 (1Н, д), 3,18-3,23 (3Н, м), 3,23-3,39 (10Н, м), 3,39-3,63 (3Н, м), 4,23-4,38 (3Н, м), 7,16-7,51 (2Н, м), 7,55-7,86 (2Н, м), 8,29-9,11 (1Н, м), 9,38 (1Н, шир.с)
МС (Е8И, т/е) 461 (М+1).
Пример 74. Дигидрохлорид №{(38,5К)-5-[(18)-1-гидроксиэтил]пиперидин-3-ил}-1-(4-метоксибутил)-А(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (пример 74-1) и дигидрохлорид Ν-{(38,5Κ)-5[(1К)-1-гидроксиэтил]пиперидин-3-ил}-1-(4-метоксибутил)-А(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2карбоксамида (пример 74-2).
трет-Бутил (3К,58)-3-(1-гидроксиэтил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил} (2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (3,2 г) оптически разделяли нормально фазовой хиральной ВЭЖХ в следующих ниже условиях с получением первого компонента элюирования (1,31 г) и
- 113 019755 второго компонента элюирования (1,22 г).
Колонка: СШКАЬРАК К.’ 50 мм ИВНх500 мм Л;
подвижная фаза: гексан-этанол (900:100);
скорость потока: 80 мл/мин;
температура: 30°С;
детектирование: ϋΎ (220 нм);
объем впрыскивания-концентрация: 300 мг/нагрузка (5 мг/мл).
Полученный первый компонент элюирования (1,1 г) растворяли в 10% хлороводородсодержащем метаноловом растворе (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле и этанол выпаривали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли дважды с получением целевого продукта (0,90 г) соединения примера 74-1.
Спектральные данные примера 74-1.
!Н-ЯМР (СОС13) δ 0,72 (3Н, дд), 0,84-1,18 (7Н, м), 1,45-1,66 (3Н, м), 1,67-1,98 (3Н, м), 2,00-2,19 (2Н, м), 2,54-2,81 (1Н, м), 2,92-3,23 (5Н, м), 3,25-3,40 (4Н, м), 3,40-3,70 (3Н, м), 4,07-4,47 (3Н, м), 7,23-7,51 (2Н, м), 7,54-7,91 (2Н, м), 8,56-9,55 (1Н, м), 9,86 (1Н, д).
МС (Е8Т+, т/е) 431 (М+1).
Полученный второй компонент элюирования (1,0 г) растворяли в 10% хлороводородсодержащем метаноловом растворе (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле и этанол выпаривали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли дважды с получением целевого продукта (0,86 г) соединения примера 74-2.
Спектральные данные примера 74-2.
!Н-ЯМР (СИС13) δ 0,71 (3Н, дд), 0,94 (3Н, д), 1,09 (3Н, дд), 1,27-1,64 (3Н, м), 1,70 (1Н, с), 1,74-2,00 (4Н, м), 2,00-2,29 (1Н, м), 2,54-2,76 (1Н, м), 3,11 (1Н, д), 3,20 (4Н, д), 3,24-3,62 (7Н, м), 4,32 (3Н, д), 7,167,54 (2Н, м), 7,72 (2Н, кв.), 8,27-9,22 (1Н, м), 9,36-9,56 (1Н, м).
МС (Е8Т+, т/е) 431 (М+1).
Пример 75. Дигидрохлорид №{(38,5К)-5-[(18)-1-гидроксипропил]пиперидин-3-ил}-1-(4метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (пример 75-1) и дигидрохлорид Ν{(38,5К)-5-[(1К)-1-гидроксипропил]пиперидин-3-ил}-1-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Нбензимидазол-2-карбоксамида (пример 75-2)
трет-Бутил (3К,58)-3-(1-гидроксипропил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (2,11 г) оптически разделяли нормально фазовой хиральной ВЭЖХ в следующих ниже условиях с получением первого компонента элюирования (1,26 г) и второго компонента элюирования (1,70 г).
Колонка: СШКАЬРАК I’ 50 мм ИВНх500 мм Л;
подвижная фаза: гексан-этанол (900:100);
скорость потока: 80 мл/мин;
температура: 30°С;
детектирование: ИУ (220 нм);
объем впрыскивания-концентрация: 300 мг/нагрузка (5 мг/мл).
Полученный первый компонент элюирования (1,03 г) растворяли в этаноле (2 мл), добавляли 12М хлороводородную кислоту (1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле и этанол выпаривали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли дважды с получением целевого продукта (0,95 г) соединения примера 75-1.
Спектральные данные примера 75-1.
!Н-ЯМР (СОС13) δ 0,71 (2Н, дд), 0,79-1,11 (7Н, м), 1,32-1,58 (4Н, м), 1,60-1,68 (1Н, м), 1,70-1,85 (3Н, м), 1,87-2,20 (2Н, м), 2,59-2,87 (1Н, м), 3,00 (1Н, д), 3,08-3,23 (4Н, м), 3,23-3,41 (6Н, м), 3,49 (1Н, д), 3,894,23 (2Н, м), 4,23-4,55 (2Н, м), 7,16-7,52 (2Н, м), 7,55-7,86 (2Н, м), 8,24-9,18 (1Н, м), 9,21-9,57 (1Н, м) МС (Е8Т+, т/е) 445 (М+1).
Полученный второй компонент элюирования (0,85 г) растворяли в этаноле (2 мл), добавляли 12М хлороводородную кислоту (1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Ре
- 114 019755 акционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле и этанол выпаривали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли дважды с получением целевого продукта (0,78 г) соединения примера 75-2.
Спектральные данные примера 75-2.
Ή-ЯМР (СЭС1з) δ 0,71 (2Н, дд), 0,78-1,01 (7Н, м), 1,26-1,66 (4Н, м), 1,66-1,86 (4Н, м), 1,93 (1Н, д), 2,02-2,23 (1Н, м), 2,53-2,84 (1Н, м), 3,03-3,24 (5Н, м), 3,31 (5Н, кв.), 3,37-3,56 (2Н, м), 4,16 (2Н, шир.с), 4,22-4,44 (2Н, м), 7,16-7,54 (2Н, м), 7,54-7,87 (2Н, м), 8,16-9,27 (1Н, м), 9,36-9,84 (1Н, м).
МС (Е8Σ+, т/е) 445 (М+1).
Пример 76. Дигидрохлорид №[(38,5К)-5-(1-гидроксипропил)пиперидин-3-ил]-1-(4-метоксибутил)№(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
К раствору трет-бутил (3К,58)-3-(1-гидроксипропил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (200 мг) в этаноле (1 мл) добавляли 12М хлороводородную кислоту (0,30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле и этанол выпаривали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли дважды с получением целевого продукта (140 мг).
МС (Е8I+, т/е) 445 (М+1).
Ссылочный пример 154. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(1Н-пиразол-1-илметил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил (3К,58)-3-(гидроксиметил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (517 мг) и триэтиламина (0,21 мл) в этилацетате (20 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,09 мл) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в ДМФА (5 мл), добавляли пиразол (136 мг) и карбонат цезия (489 мг) и смесь перемешивали при 90°С в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9-1:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (105 мг).
МС (Е8I+, т/е) 567 (М+1).
Ссылочный пример 155. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил (3К,58)-3-(гидроксиметил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (208 мг), 1,3,4-триазола (52 мг), трифенилфосфина (262 мг) и диизопропилазодикарбоксилата (40% толуоловый раствор, 632 мг) в ТГФ (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и этилацетатом и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную
- 115 019755 смесью этилацетат-гексан (1:5-1:0) и смесью этилацетат-метанол (1:0-9:1), концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9-3:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (180 мг).
МС (Е8Σ+, т/е) 568 (М+1).
Таким же способом, как в примере 60, получали следующие соединения (примеры 77-79).
Пример 77. Тригидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Н-(2-метилпропил)-Н-[(38,5К)-5-(1Н-пиразол-1илметил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
МС (Е8I+, т/е) 467 (М+1).
Пример 78. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Н-(2-метилпропил)-Н-[(38,5К)-5-(1Н-1,2,4-триазол1 -илметил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8I+, т/е) 468 (М+1).
Пример 79. Дигидрохлорид №[(38,5К)-5-ацетилпиперидин-3-ил]-1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8I+, т/е) 429 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 149, получали следующее соединение (ссылочный пример 156).
Ссылочный пример 156. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил] карбонил}(2-метилпропил)амино] -5- [метокси(метил)карбамоил] пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е8I+, т/е) 592 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 150, получали следующее соединение (ссылочный пример 157).
Ссылочный пример 157. трет-Бутил (3К,58)-3-ацетил-5-[{[6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8I+, т/е) 547 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 151, получали следующее соединение (ссылочный
- 116 019755 пример 158).
Ссылочный пример 158. трет-Бутил (38,5Я)-3-[{[6-фтор-1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил] карбонил}(2-метилпропил)амино] -5- (1 -гидроксиэтил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 549 (М+1).
Таким же способом, как в примере 76, получали следующее соединение (пример 80).
Пример 80. Дигидрохлорид 6-фтор-№[(38,5Я)-5-(1-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил]-1-(4метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 449 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 69, получали следующие соединения (ссылочные примеры 159-160).
Ссылочный пример 159. 1-трет-Бутил 3-метил (3Я,58)-5-{[(1-этил-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил] (2-метилпропил)амино } пиперидин-1,3 -дикарбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 487 (М+1).
Ссылочный пример 160. 1-трет-Бутил 3-метил (3Я,58)-5-[{[1-(циклопропилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1,3 -дикарбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 513 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 74, получали следующие соединения (ссылочные примеры 161-162).
Ссылочный пример 161. (3Я,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-{[(1-этил-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил] (2-метилпропил)амино}пиперидин-3 -карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 473 (М+1).
Ссылочный пример 162. (3Я,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[1-(циклопропилметил)-1Нбензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
- 117 019755
МС (Е8Н, т/е) 499 (М+1).
Ссылочный пример 163. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
(3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновую кислоту (10 г) и морфолин (1,6 г) растворяли в ДМФА (100 мл), добавляли ^8С-НС1 (4,8 г) и НОВ! (3,1 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Реакционную смесь вливали в 10% водный бикарбонат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:1-1:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (8,9 г).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 0,63-0,80 (2Н, м), 0,89-1,07 (4Н, м), 1,41-1,59 (9Н, м), 1,59-1,80 (2Н, м), 1,87-2,23 (4Н, м), 2,30-2,98 (3Н, м), 3,21-3,46 (6Н, м), 3,49-3,91 (10Н, м), 3,95-4,47 (5Н, м), 7,18-7,51 (3Н, м), 7,567,84 (1Н, м).
МС (Е8Н, т/е) 600 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 163, получали следующие соединения (ссылочные примеры 164-165).
Ссылочный пример 164. трет-Бутил (38,5К)-3-{[(1-этил-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил](2-метилпропил)амино } -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 542 (М+1).
Ссылочный пример 165. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(циклопропилметил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 568 (М+1).
Таким же способом, как в примере 60, получали следующие соединения (примеры 81-82).
Пример 81. Дигидрохлорид 1-этил-Ы-(2-метилпропил)-М-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 442 (М+1).
Пример 82. Дигидрохлорид 1-(циклопропилметил)-Н-(2-метилпропил)-Н-[(38,5К)-5-(морфолин-4
- 118 019755 илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 468 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 79, получали следующее соединение (ссылочный пример 166). Ссылочный пример 166 трет-Бутил (38,5К)-3-{[(1-этил-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил](2метилпропил)амино } -5 -(гидроксиметил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 459 (М+1).
Таким же способом, как в примере 76, получали следующее соединение (пример 83).
Пример 83. Дигидрохлорид 1-этил-1Н-[(38,5К)-5-(гидроксиметил)пиперидин-3-ил]№(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 359 (М+1).
Ссылочный пример 167. трет-Бутил (38,5К)-3-[(1,3-бензотиазол-2-илкарбонил)(2-метилпропил) амино] -5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
1,3-Бензотиазол-2-карбоновую кислоту (29 мг), трет-бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил)амино]-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (50 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (118 мкл) растворяли в ацетонитриле (3 мл), добавляли гексафторфосфат хлор-Ы,^№,№-тетраметилформамидиния (57 мг) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли 10% водным бикарбонатом натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:1-1:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (58 мг).
МС (Е8Н, т/е) 531 (М+1).
Таким же способом, как в примере 60, получали следующее соединение (пример 84).
Пример 84. Гидрохлорид №(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3ил] - 1,3-бензотиазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 431 (М+1).
Пример 85. 1/2 Сульфат 1-(3-метоксипропил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
- 119 019755
трет-Бутил (38,5К)-3-{(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(2-метилпропил)амино}-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (700 мг), 3-метоксипропан-1-ол (123 мг) и трифенилфосфин (465 мг) растворяли в ТГФ (20 мл), добавляли диизопропилазодикарбоксилат (40% толуоловый раствор: 896 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт насыщали водным гидрокарбонатом натрия и затем промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9-1:3), концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество растворяли в этилацетате (3 мл), добавляли 4М раствор хлороводорода в этилацетате (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9-1:0) и смесью этилацетат-метанол (93:7), концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество растворяли в этилацетате (10 мл), добавляли серную кислоту (42 мг) и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в этаноле (10 мл) и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетатметанол с получением целевого продукта (180 мг) в виде кристаллов.
Ή-ЯМР (С1)С1;) δ 0,70 (2Н, д), 0,94 (4Н, дд), 1,69-2,28 (5Н, м), 2,60-2,85 (2Н, м), 2,85-3,15 (3Н, м), 3,15-3,25 (5Н, м), 3,41-3,74 (11Н, м), 3,86-4,20 (1Н, м), 4,20-4,52 (2Н, м), 7,18-7,48 (2Н, м), 7,53-7,84 (2Н, м).
МС (Е8И, т/е) 486 (М+1).
Пример 86. 1/2 Сульфат 1-(4-метоксибутил)-Н-(2-метилпропил)-Н-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида.
1-(4-Метоксибутил)-Н-(2-метилпропил)-Н-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]1Н-бензимидазол-2-карбоксамид (1 г) и серную кислоту (0,055 мл) растворяли в этилацетате (30 мл) и этаноле (1 мл) при нагревании (100°С) и оставляли постепенно охлаждаться до комнатной температуры. Осадок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом. Полученные неочищенные кристаллы (0,37 г) растворяли в этилацетате (3,75 мл) и этаноле (1,5 мл) при нагревании (70°С) и добавляли затравочный кристалл. Смеси давали постоять в течение 15 ч с постепенным охлаждением до комнатной температуры и фильтровали. Кристаллы промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением целевого продукта (0,18 г) в виде кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ 0,70 (2Н, д), 0,94 (4Н, дд), 1,30-1,61 (2Н, м), 1,78 (2Н, дд), 1,86-2,02 (1Н, м), 2,02-2,21 (1Н, м), 2,58-2,85 (2Н, м), 2,89-3,02 (1Н, м), 3,15-3,21 (3Н, м), 3,25-3,65 (17Н, м), 3,98 (1Н, шир.с), 4,19-4,53 (2Н, м), 7,23-7,56 (2Н, м), 7,62-8,00 (2Н, м).
МС (Е8И, т/е) 500 (М+1).
Ссылочный пример 168. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-метокси-2-оксоэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил] карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-{(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(2-метилпропил)амино}-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (1,06 г) растворяли в диметилформамиде (20 мл), добавляли ме
- 120 019755 тилбромацетат (390 мкл) и карбонат цезия (2,02 г) и смесь перемешивали при 55°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9) - этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,19 г).
МС (Ε8Σ+, т/е) 586 (М+1).
Ссылочный пример 169. трет-Бутил (38,5В)-3-[[[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил](2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
Хлорид кальция (650 мг) суспендировали в этаноле (80 мл) и добавляли борогидрид натрия (740 мг) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 15 мин, добавляли по каплям раствор трет-бутил (38,5В)-3-[[[1-(2-метокси-2-оксоэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил](2-метилпропил)амино]-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (1,15 г) в ТГФ (80 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, реакционную смесь разбавляли 10% водным раствором лимонной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9-1:0) -смесью этилацетат-метанол (85:15), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (849 мг).
МС (Ε8I+, т/е) 558 (М+1).
Таким же способом, как в способе, описанном в примере 60, получали соединение, описанное в следующем примере 87.
Пример 87. Дигидрохлорид метил (2-{(2-метилпропил)[(38,5В)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3 -ил] карбамоил} -1Н-бензимидазол-1 -ил)ацетата
МС (Ε8I+, т/е) 486 (М+1).
Пример 88. Дигидрохлорид 1-(2-гидроксиэтил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5В)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
трет-Бутил (38,5В)-3-[[[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил](2-метилпропил) амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (51 мг) растворяли в 10% растворе хлороводорода в метаноле (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 41 ч и концентрировали с получением целевого продукта (44 мг).
МС (Ε8I+, т/е) 458 (М+1).
Пример 89. Дигидрохлорид 1-(2-циклопропилэтил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5В)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
- 121 019755
К раствору трет-бутил (38,5К)-3-[(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(2-метилпропил)амино]-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (257 мг), 2-циклопропилэтанола (86 мг) и трифенилфосфина (263 мг) в толуоле (10 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (506 мкл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли водным бикарбонатом натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-циклопропилэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил) амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата. Полученный трет-бутил (38,5К)-3-[{[1-(2циклопропилэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-1-карбоксилат растворяли в 4М растворе (5 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и элюированную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Добавляли 4М раствор (1 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали в течение 5 мин. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (220 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 482 (М+1).
Ссылочный пример 170. трет-Бутил (3К,58)-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2 -ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1 -карбоксилат
(3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновую кислоту (265 мг), фенилендиамин (54 мг), 1Н-бензотриазол1-ол (95 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (259 мкл) растворяли в ДМФА (5 мл), добавляли Ж8С-НС1 (144 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли водный бикарбонат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (115 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 603 (М+1).
Таким же способом, как в примере 12, получали следующее соединение (пример 90).
Пример 90. Тригидрохлорид №[(38,5К)-5-(1Н-бензимидазол-2-ил)пиперидин-3-ил]-1-(4-метоксибутил)-И-(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 503 (М+1).
Ссылочный пример 171.
1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[(2-метилпропил){[1-(2-фенилэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбо- 122 019755 нил}амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат
К раствору 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-[(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(2-метилпропил) амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилата (1,38 г) и (2-бромэтил) бензола (810 мкл) в Ν,Ν-диметилацетамиде (30 мл) добавляли карбонат цезия (2,93 г) и смесь перемешивали при 65°С в течение 15 ч. (2Бромэтил)бензол (810 мкл) добавляли к реакционной смеси и смесь еще перемешивали при 65°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,40 г).
МС (Е8 + , т/е) 563 (М+1).
Ссылочный пример 172. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[(2-метилпропил){[1-(2-фенилэтил)1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[(2-метилпропил) {[1-(2-фенилэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат (1,12 г) растворяли в метаноле, 2М водный раствор гидроксида натрия (10 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь доводили до рН 7 добавлением 1М хлороводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (1,07 г).
МС (Е8Н, т/е) 549 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 55, получали следующее соединение (ссылочный пример 173).
Ссылочный пример 173. трет-Бутил (3К,58)-3-карбамоил-5-[(2-метилпропил) {[1-(2-фенилэтил)-1Нбензимидазол-2 -ил] карбонил}амино] пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 548 (М+1).
Таким же способом, как в примере 12, получали следующее соединение (пример 91).
Пример 91. Дигидрохлорид №[(38,5К)-5-карбамоилпиперидин-3-ил]-№(2-метилпропил)-1-(2-фенилэтил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 448 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 60, получали следующее соединение (ссылочный пример 174).
Ссылочный пример 174. трет-Бутил (3К,58)-3-(гидроксиметил)-5-[(2-метилпропил){[1-(2-фенилэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}амино]пиперидин-1-карбоксилат
- 123 019755
МС (ЕЗК, т/е) 535 (М+1).
Таким же способом, как в примере 24, получали следующее соединение (пример 92).
Пример 92. Дигидрохлорид №[(38,5К)-5-(гидроксиметил)пиперидин-3-ил]-№(2-метилпропил)-1-(2фенилэтил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (ЕЗН, т/е) 435 (М+1).
Ссылочный пример 175. трет-Бутил (38,5К)-3-{(2-метилпропил)[(1-{2-[(метилсульфонил)окси] этил}-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил] амино } -5 -(морфолин-4 -илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору трет-бутил (38,5К)-3-[[[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил](2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (223 мг) и триэтиламина (84 мкл) в ТГФ (5 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (37 мкл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляли водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (288 мг).
МС (ЕЗН, т/е) 636 (М+1).
Ссылочный пример 176. трет-Бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил)({1-[2-(1Н-пиразол-1-ил)этил]-1Нбензимидазол-2-ил}карбонил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил (38,5К)-3-{(2-метилпропил) [(1-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1Нбензимидазол-2-ил)карбонил]амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (127 мг) и пиразола (41 мг) в Ν,Ν-диметилацетамиде (3 мл) добавляли карбонат цезия (326 мг) и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 суток. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (72 мг).
МС (ЕЗН, т/е) 608 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 176, получали следующее соединение (ссылочный пример 177).
Ссылочный пример 177. трет-Бутил (38,5К)-3-[({1-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]-1Н-бензимидазол-2ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
- 124 019755
МС (Е8Н, т/е) 608 (М+1).
Таким же способом, как в примере 12, получали следующие соединения (примеры 93-94).
Пример 93. Дигидрохлорид №(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин3 -ил]-1-[2-(1Н-пиразол-1-ил)этил] -1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 508 (М+1).
Пример 94. Тригидрохлорид 1-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 508 (М+1).
Таким же способом, как в примере 89, получали следующее соединение (пример 95).
Пример 95. Дигидрохлорид 1-(3-циклопропилпропил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(морфолин4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 496 (М+1).
Пример 96. Дигидрохлорид 1-(3-гидроксипропил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
К перемешиваемому раствору трет-бутил (38,5К)-3-[(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (103 мг), пропан-1,3-диола (152 мг) и трифенилфосфина (105 мг) в толуоле (5 мл) и ТГФ (5 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (202 мкл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (38,5К)-3-[{[1-(3-гидроксипропил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата. Полученный трет-бутил (3 8,5К)-3-[{ [ 1 -(3 -гидроксипропил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино] -5 (морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат растворяли в 10-20% растворе хлороводорода в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь кон
- 125 019755 центрировали с получением целевого продукта (22 мг).
МС (Е8Н, т/е) 472 (М+1).
Ссылочный пример 178. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(3-этокси-3-оксопропил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил (38,5К)-3-[(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(2-метилпропил)амино]-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (257 мг) и этил 3-бромпропаноата (181 мг) в Ν,Νдиметилацетамиде (5 мл) добавляли карбонат цезия (489 мг) и смесь перемешивали при 70°С в течение 15 ч. Этил 3-бромпропаноат (181 мг) добавляли к реакционной смеси и смесь еще перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (6:4), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (225 мг).
МС (Е8Н, т/е) 614 (М+1).
Ссылочный пример 179. трет-Бутил (38,5К)-3-[({1-[3-(2-ацетилгидразино)-3-оксопропил]-1Нбензимидазол-2-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(3-этокси-3-оксопропил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (307 мг) растворяли в этаноле (10 мл), добавляли моногидрат гидразина (243 мкл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли этилацетат, и смесь промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в ТГФ (5 мл) и добавляли триэтиламин (209 мкл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли по каплям уксусный ангидрид (71 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (292 мг).
МС (Е8Н, т/е) 642 (М+1).
Ссылочный пример 180. трет-Бутил (38,5К)-3-[({1-[2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил]-1Нбензимидазол-2-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-[({1-[3-(2-ацетилгидразино)-3-оксопропил]-1Н-бензимидазол-2-ил}карбонил) (2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (292 мг) растворяли в пиридине (5 мл) и трифторметансульфоновый ангидрид (230 мкл) добавляли по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и концентрировали. Остаток разбавляли 10% водным раствором лимонной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (117 мг).
- 126 019755
МС (Е8Σ+, т/е) 624 (М+1).
Таким же способом, как в примере 23, получали следующее соединение (пример 97).
Пример 97. 1-[2-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил]-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамид
МС (Е8I+, т/е) 524 (М+1).
Ссылочный пример 181. 3-(2-{[(38,5К)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3 -ил] (2-метилпропил)карбамоил}-1Н-бензимидазол-1 -ил)пропановая кислота
К раствору трет-бутил (38,5К)-3-[{[1-(3-этокси-3-оксопропил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (225 мг) в этаноле (5 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь доводили до рН 7 добавлением 1М хлороводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (215 мг).
МС (Е8I+, т/е) 586 (М+1).
Ссылочный пример 182. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(3-амино-3-оксопропил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
3-(2-{[(38,5К)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил](2-метилпропил)карбамоил}-1Н-бензимидазол-1-ил)пропановую кислоту (215 мг) и аммониевую соль 1Н-1,2,3бензотриазол-1-ола (84 мг) растворяли в ДМФА (5 мл), добавляли Ш8С-НС1 (142 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли 10% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (199 мг).
МС (Е8I+, т/е) 585 (М+1).
Ссылочный пример 183. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-цианоэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил} (2-метилпропил)амино] -5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(3-амино-3-оксопропил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (233 мг) растворяли в пиридине (5 мл), добавляли трифторуксусный ангидрид (116 мкл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Добавляли 1М хлороводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацета
- 127 019755 том. Экстракт промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (7:3), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (197 мг).
МС (Е8Σ+, т/е) 567 (М+1).
Пример 98. Дигидрохлорид №(2-метилпропил)-И-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин3 -ил]-1-[2-( 1,2,4-оксадиазол-3 -ил)этил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
Гидрохлорид гидроксиламина (125 мг) растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл), добавляли гидрокарбонат натрия (463 мг) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Раствор трет-бутил (38,5К)-3[{[1-(2-цианоэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-1-карбоксилата (100 мг) в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в триметилортоформиате (5 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на основном силикагеле и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил)({1-[2-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-1Н-бензимидазол2-ил}карбонил)амино] -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата. Полученный трет-бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил)({1-[2-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-1Н-бензимидазол-2-ил}карбонил)амино]5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат растворяли в 4М растворе хлороводорода в этилацетате (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и элюированную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Добавляли 4М раствор (1 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали в течение 5 мин. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (35 мг).
МС (Е8I+, т/е) 510 (М+1).
Ссылочный пример 184. трет-Бутил (38,5К)-3-[({1-[2-(этенилокси)этил]-1Н-бензимидазол-2ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил (38,5К)-3-{(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(2-метилпропил)амино}-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (308 мг), (2-хлорэтокси)этена (192 мг) и иодида калия (5 мг) в Ν,Ν-диметилацетамиде (5 мл) добавляли карбонат цезия (586 мг) и смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (6:4), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (323 мг).
МС (Е8I+, т/е) 584 (М+1).
Пример 99. Дигидрохлорид 1-[2-(циклопропилокси)ЭТИЛ]-Ы-(2-метилпропил)-Н-[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
- 128 019755
К раствору трет-бутил (38,5К)-3-[({1-[2-(этенилокси)этил]-1Н-бензимидазол-2-ил}карбонил)(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (323 мг) и 1М гексанового раствора (2,5 мл) диэтилцинка в дихлорметане (5 мл) добавляли по каплям дииодметан (443 мкл) при комнатной температуре в течение 5 мин и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли 1М хлороводородной кислотой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), добавляли 4М раствор хлороводорода в этилацетате (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и элюированную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Добавляли 4М раствор (1 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали в течение 5 мин. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (35 мг).
МС (Е8Н, т/е) 498 (М+1).
Ссылочный пример 185. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(5-гидроксипентил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
К перемешиваемому раствору трет-бутил (38,5К)-3-[(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (308 мг), пентан-1,5-диола (1,25 г) и трифенилфосфина (472 мг) в смеси толуол (10 мл)-ТГФ (10 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (910 мкл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водным бикарбонатом натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (250 мг).
МС (Е8Н, т/е) 600 (М+1).
Пример 100. Дигидрохлорид 1-(5-гидроксипентил)-И-(2-метилпропил)-И-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н~ бензимидазол-2 -карбоксамида
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(5-гидроксипентил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил) амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (100 мг) растворяли в 10-20% хлороводород-метанол (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и элюированную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. 10-20% Хлороводород-метанол (3 мл) добавляли и смесь перемешивали в течение 5 мин. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (34 мг).
МС (Е8Н, т/е) 500 (М+1).
Ссылочный пример 186. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(5-метоксипентил)-1Н-бензимидазол-2-ил] кар- 129 019755 бонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил (38,5Я)-3-[{[1-(5-гидроксипентил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (150 мг) и триэтиламина (70 мкл) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли метансульфонилхлорид (725 мкл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Водный бикарбонат натрия добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), добавляли 28% раствор метоксида натрия в метаноле (482 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 суток. Реакционную смесь разбавляли водным бикарбонатом натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (123 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 614 (М+1).
Пример 101. Дигидрохлорид 1-(5-метоксипентил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5Я)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
трет-Бутил (38,5Я)-3-[{[1-(5-метоксипентил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил) амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (123 мг) растворяли в 4М растворе (5 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и элюированную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Добавляли 4М раствор (1 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали в течение 5 мин. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (76 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 514 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 168, получали следующее соединение (ссылочный пример 187).
Ссылочный пример 187. трет-Бутил (38,5Я)-3-[{[1-(4-этокси-4-оксобутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 628 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 169, получали следующее соединение (ссылочный пример 188).
Ссылочный пример 188. трет-Бутил (38,5Я)-3-[{[1-(4-гидроксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 586 (М+1).
- 130 019755
Таким же способом, как в примере 100, получали следующее соединение (пример 102).
Пример 102. Дигидрохлорид 1-(4-гидроксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 486 (М+1).
Пример 103. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Ы-[(38,5К)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-3-ил]-Ы-(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
(3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновую кислоту (265 мг), Ν-гидроксиацетамидин (56 мг), 1Нбензотриазол-1-ол (95 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (259 мкл)) растворяли в ДМФА (10 мл), добавля ли А8С-НС1 (144 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в толуоле (15 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:1), концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (324 мг). Полученный третбутил (3 8,5К)-3-[{ [ 1 -(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино] -5 -(3 метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат растворяли в 4М растворе (5 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (3 мл), добавляли 4М раствор (1 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали в течение 5 мин. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (74 мг).
МС ^8^, т/е) 469 (М+1). Таким же способом, как в примере 12, получали следующее соединение (пример 104).
Пример 104. Дигидрохлорид №(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин3 -ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 414 (М+1).
Ссылочный пример 189. трет-Бутил (38,5К)-3-{[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил](2метилпропил)амино}-5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-{(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(2-метилпропил)амино}-5-(морфолин-4
- 131 019755 илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (205 мг) растворяли в диметилформамиде (5 мл), добавляли метилиодид (75 мкл) и карбонат цезия (391 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водным бикарбонатом натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (6:4), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (184 мг).
МС (Е8Т+, т/е) 528 (М+1).
Таким же способом, как в примере 12, получали следующее соединение (пример 105).
Пример 105. Дигидрохлорид 1-метил-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Т+, т/е) 428 (М+1).
Ссылочный пример 190.
трет-Бутил (38,5К)-3-[({1-[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]-1Н-бензимидазол-2-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил (38,5К)-3-[{[1-(3-этокси-3-оксопропил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (260 мг) в этаноле (5 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,06 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь доводили до рН 7 добавлением 1М хлороводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток, Νгидроксиацетамидин (47 мг), 1Н-бензотриазол-1-ол (79 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (217 мкл) растворяли в ДМФА (5 мл), добавляли \У8С-НС1 (121 мг) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в толуоле (15 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (7:3), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (191 мг).
МС (Е8Т+, т/е) 624 (М+1).
Таким же способом, как в примере 12, получали следующее соединение (пример 106).
Пример 106. Дигидрохлорид 1-[2-(3-метил-1,2, 4-оксадиазол-5-ил)этил]-№(2-метилпропил)-№ [(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Т+, т/е) 524 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 69, получали следующее соединение (ссылочный пример 191).
Ссылочный пример 191. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[1-(2,2-дифторэтил)-1Н-бензимидазол-2ил] карбонил}(2-метилпропил)амино] пиперидин-1,3 -дикарбоксилат
- 132 019755
МС (Е8Н, т/е) 523 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 172, получали следующее соединение (ссылочный пример 192).
Ссылочный пример 192. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[1-(2,2-дифторэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
МС (Е8Н, т/е) 509 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 39, получали следующие соединения (ссылочные примеры 193-194).
Ссылочный пример 193. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2,2-дифторэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 578 (М+1).
Ссылочный пример 194. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2, 2-дифторэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] -5 -(пиперидин-1 -илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 576 (М+1).
Таким же способом, как в примере 12, получали следующие соединения (примеры 107-108).
Пример 107. Дигидрохлорид 1-(2,2-дифторэтил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 478 (М+1).
Пример 108. Дигидрохлорид 1-(2,2-дифторэтил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(пиперидин-1илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 476 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 60, получали следующее соединение (ссылочный
- 133 019755 пример 195).
Ссылочный пример 195. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2,2-дифторэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил} (2-метилпропил)амино] -5 -(гидроксиметил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 495 (М+1).
Таким же способом, как в примере 24, получали следующее соединение (пример 109).
Пример 109. Дигидрохлорид 1-(2,2-дифторэтил)-№[(38,5К)-5-(гидроксиметил)пиперидин-3-ил]-№ (2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 395 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 69, получали следующие соединения (ссылочные примеры 196-197).
Ссылочный пример 196. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[1-(1-метилэтил)-1Н-бензимидазол-2ил] карбонил}(2-метилпропил)амино] пиперидин-1,3 -дикарбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 501 (М+1).
Ссылочный пример 197. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-{(2-метилпропил) [(1-пропил-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 501 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 189, получали следующее соединение (ссылочный пример 198).
Ссылочный пример 198. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[(2-метилпропил){[1-(2,2,2-трифторэтил)1Н-бензимидазол-2-ил] карбонил}амино]пиперидин- 1,3-дикарбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 541 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 172, получали следующие соединения (ссылочные примеры 199-201).
Ссылочный пример 199. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[1-(1-метилэтил)-1Н-бензимидазол2-ил] карбонил} (2 -метилпропил)амино] пиперидин-3 -карбоновая кислота
- 134 019755
МС (Ε8Σ+, т/е) 487 (М+1).
Ссылочный пример 200. (3В,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-{(2-метилпропил)[(1-пропил-1Нбензимидазол-2 -ил)карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновая кислота
МС (Ε8I+, т/е) 487 (М+1)
Ссылочный пример 201. (3В,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[(2-метилпропил){[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
МС (Ε8I+, т/е) 527 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 39, получали следующие соединения (ссылочные примеры 202-204).
Ссылочный пример 202. трет-Бутил (38,5В)-3-[{[1-(1-метилэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил} (2-метилпропил)амино] -5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Ε8I+, т/е) 556 (М+1).
Ссылочный пример 203. трет-Бутил (38,5В)-3-{(2-метилпропил)[(1-пропил-1Н-бензимидазол-2ил)карбонил] амино }-5 -(морфолин-4 -илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Ε8I+, т/е) 556 (М+1).
Ссылочный пример 204. трет-Бутил (38,5В)-3-[(2-метилпропил){[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Нбензимидазол-2-ил]карбонил}амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8I+, т/е) 596 (М+1).
Таким же способом, как в примере 12, получали следующие соединения (примеры 110-112).
Пример 110. Дигидрохлорид 1-(1-метилэтил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5В)-5-(морфолин-4-илкар
- 135 019755 бонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (ЕЗН, т/е) 456 (М+1).
Пример 111. Дигидрохлорид №(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин3-ил]-1-пропил-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (ЕЗН, т/е) 456 (М+1).
Пример 112. Дигидрохлорид №(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин3 -ил]-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (ЕЗН, т/е) 496 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 60, получали следующие соединения (ссылочные примеры 205-206).
Ссылочный пример 205. трет-Бутил (3К,58)-3-(гидроксиметил)-5-{(2-метилпропил)[(1-пропил-1Нбензимидазол-2 -ил)карбонил] амино } пиперидин-1 -карбоксилат
МС (ЕЗН, т/е) 473 (М+1).
Ссылочный пример 206. трет-Бутил (3К,58)-3-(гидроксиметил)-5-[(2-метилпропил){[1-(2,2,2трифторэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}амино]пиперидин-1-карбоксилат
МС (ЕЗН, т/е) 513 (М+1).
Таким же способом, как в примере 24, получали следующие соединения (примеры 113-114).
Пример 113. Дигидрохлорид №[(38,5К)-5-(гидроксиметил)пиперидин-3-ил]-Ы-(2-метилпропил)-1-
МС (ЕЗН, т/е) 373 (М+1).
Пример 114. Дигидрохлорид №[(38,5К)-5-(гидроксиметил)пиперидин-3-ил]-Ы-(2-метилпропил)-1- 136 019755 (2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 413 (М+1). Таким же способом, как в ссылочном примере 35, получали следующее соединение (ссылочный пример 207).
Ссылочный пример 207. 1-Циклопропил-2-(трихлорметил)-1Н-бензимидазол
Ή-ЯМР (С1)С1;) δ 1,33-1,42 (2Н, м), 1,44-1,54 (2Н, м), 3,51-3,61 (1Н, м), 7,29-7,43 (2Н, м), 7,62-7,68 (1Н, м), 7,83-7,90 (1Н, м).
Таким же способом, как в ссылочном примере 37, получали следующее соединение (ссылочный пример 208).
Ссылочный пример 208. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-{[(1-циклопропил-1Н-бензимидазол-2ил)карбонил] (2-метилпропил)амино}пиперидин- 1,3-дикарбоксилат
МС (Е8И, т/е) 499 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 172, получали следующее соединение (ссылочный пример 209).
Ссылочный пример 209.
(3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-{ [(1 -циклопропил-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил] (2метилпропил)амино}пиперидин-3 -карбоновая кислота
МС (Е8И, т/е) 485 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 39, получали следующее соединение (ссылочный пример 210).
Ссылочный пример 210. трет-Бутил (38,5К)-3-{[(1-циклопропил-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил] (2-метилпропил)амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8И, т/е) 554 (М+1).
Таким же способом, как в примере 12, получали следующее соединение (пример 115).
Пример 115. Дигидрохлорид 1-циклопропил-Н-(2-метилпропил)-И-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
- 137 019755
МС (Ε8Ι+, т/е) 454 (М+1)/
Ссылочный пример 211. Этил 3-(2-фенилэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат
К раствору этил 3-бром-2-оксо-5-фенилпентаноата (1,9 г) в ТГФ (10 мл) добавляли 2-аминопиридин (600 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, промывали ТГФ с получением 2амино-1-[3-этокси-2,3-диоксо-1-(2-фенилэтил)пропил]пиридинийбромида (1,36 г). 2-Амино-1-[3-этокси2,3-диоксо-1-(2-фенилэтил)пропил]пиридинийбромид (1,36 г) растворяли в этаноле (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в дихлорметане. Раствор промывали последовательно водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-диэтиловый эфир, с получением целевого продукта (950 мг).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 1,47 (3Н, т), 3,00 (2Н, т), 3,57 (2Н, т), 4,47 (2Н, кв.), 6,73 (1Н, т), 7,12-7,13 (2Н, м), 7,16-7,27 (4Н, м), 7,65-7,67 (2Н, м).
Ссылочный пример 212. Этил 3-(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат
К раствору этил имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (5,0 г) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли 37% формальдегид (14 мл) и ацетат натрия (8,0 г) при комнатной температуре и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворяли в дихлорметане. Смесь доводили до рН 8 10% водным раствором гидроксида натрия при 0°С. Органический слой отделяли, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью дихлорметан-метанол (15:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (2,1 г).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 1,43 (3Н, т), 4,42 (2Н, т), 5,30 (2Н, с), 7,06 (1Н, т), 7,45 (1Н, т), 7,60 (1Н, д), 8,50 (1Н, д).
Ссылочный пример 213. Гидрохлорид этил 3-(хлорметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата
СО2Е1
К раствору этил 3-(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (2,85 г) в хлороформе (40 мл) добавляли тионилхлорид (8,0 мл) при комнатной температуре и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром с получением целевого продукта (3,50 г).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 1,37 (3Н, т), 4,40 (2Н, т), 5,57 (2Н, с), 7,34 (1Н, т), 7,67 (1Н, т), 7,82 (1Н, м), 8,71 (1Н, д).
Ссылочный пример 214. Этил 3-(феноксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат
Раствор смеси фенола (2,20 г) и гидрида натрия (95 масс.%, 500 мг) в ДМФА (40 мл) добавляли по каплям к раствору гидрохлорида этил 3-(хлорметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (3,5 г) в
- 138 019755
ДМФА (50 мл) при 0°С. Триэтиламин (2,7 мл) добавляли при той же самой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч и реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (6:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,5 г).
!Н-ЯМР (С0С13) δ 1,31 (3Н, т), 4,34 (2Н, т), 5,80 (2Н, с), 6,97 (1Н, т), 7,06-7,08 (2Н, м), 7,12 (1Н, т), 7,29-7,33 (2Н, м), 7,44-7,48 (1Н, м), 7,70 (1Н, д), 8,54 (1Н, д).
Ссылочный пример 215. Этил 3-[(1Е)-4-метоксибут-1-ен-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксилат
К суспензии (3-метоксипропил)(трифенил)фосфонийбромид (3,56 г) в ТГФ (50 мл) добавляли третбутоксид калия (0,38 г) при -78°С и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. Этил 3-формилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (1,7 г) добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Воду добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (256 мг).
МС (Е8Н, т/е) 275 (М+1).
Ссылочный пример 216. Этил 3-(4-метоксибутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат
Этил 3-[(1Е)-4-метоксибут-1-ен-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (530 мг) и дифенилсульфид (3,6 мг) растворяли в этилацетате (13 мл), добавляли 10% палладий на углероде (50% в воде) (53 мг) и смесь перемешивали в струе водорода при температуре окружающей среды и нормальном давлении в течение 2,5 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (260 мг).
!Н-ЯМР (СОС13) δ 1,46 (3Н, т), 1,67-1,78 (4Н, м), 3,32-3,34 (2Н, м), 3,33 (3Н, с), 3,42 (2Н, т), 4,46 (2Н, кв.), 6,88 (1Н, т), 7,22 (1Н, дд), 7,67 (1Н, д), 7,99 (1Н, д).
Ссылочный пример 217. Этил 3-(4-метоксибутил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксилат
Этил 3-[(1Е)-4-метоксибут-1-ен-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (1,40 г) растворяли в этилацетате (30 мл), добавляли 10% палладий на углероде (50% в воде) (510 мг) и смесь перемешивали в струе водорода при температуре окружающей среды и нормальном давлении в течение 12 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-метанол (5:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,14 г).
!Н-ЯМР (СВС13) δ 1,39 (3Н, т), 1,62-1,67 (4Н, м), 1,89-1,92 (2Н, м), 1,99-2,01 (2Н, м), 2,89 (2Н, т), 2,92-2,96 (2Н, м), 3,32 (3Н, с), 3,38-3,41 (2Н, м), 3,82-3,85 (2Н, м), 4,35 (2Н, кв.).
Ссылочный пример 218. трет-Бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил) {[3-(2-фенилэтил)имидазо[1,2а]пиридин-2-ил]карбонил}амино] -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
Этил 3-(2-фенилэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (883 мг) растворяли в этаноле (50 мл),
- 139 019755 добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали 1н. хлороводородной кислотой, подвергали воздействию ^IАIОN НР-20 (производство МЙ8иЬ18Й1 Сйет1са1) и промывали водой. Фракцию, элюированную ацетоном, концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(2-фенилэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (1,03 г). Полученную 3(2-фенилэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (341 мг), трет-бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (370 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (862 мкл) растворяли в ацетонитриле (20 мл), добавляли гексафторфосфат хлор-ННИА-тетраметилформамидиния (561 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (9:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (522 мг).
МС (Е8И, т/е) 618 (М+1).
Ссылочный пример 219. трет-Бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил){[3-(феноксиметил)имидазо[1,2а]пиридин-2-ил]карбонил}амино] -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
Этил 3-(феноксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (889 мг) растворяли в этаноле (50 мл), добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением 3-(феноксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата натрия (680 г). Полученный 3(феноксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат натрия (290 мг), трет-бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (370 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (862 мкл) растворяли в ацетонитриле (20 мл), добавляли гексафторфосфат хлор-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилформамидиния (561 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (9:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (563 мг).
!Н-ЯМР (СПС13) δ 0,65-1,06 (6Н, м), 1,15-1,54 (9Н, м), 1,72-2,53 (4Н, м), 2,57-3,01 (2Н, м), 3,16-5,00 (12Н, м), 5,51-5,73 (2Н, м), 6,86-7,07 (4Н, м), 7,23-7,35 (4Н, м), 7,45-7,66 (1Н, м), 8,27 (1Н, т).
МС (Е8И, т/е) 620 (М+1).
Таким же способом, как в примере 12, получали следующее соединение (пример 116).
Пример 116. Дигидрохлорид А(2-метилпропил)-А[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин3 -ил] -3 -(2-фенилэтил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамида
МС (Е8И, т/е) 518 (М+1).
Пример 117. Дигидрохлорид А(2-метилпропил)-А[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин3 -ил] -3 -(феноксиметил)имидазо [1,2-а] пиридин-2 -карбоксамида
трет-Бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил){[3-(феноксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]карбонил} амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (290 мг) растворяли в 4М растворе (5 мл) хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакци
- 140 019755 онную смесь концентрировали с получением целевого продукта (278 мг).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ 0,63-0,97 (6Н, м), 1,74-2,45 (3Н, м), 2,81-4,66 (17Н, м), 5,51-5,61 (2Н, м), 6,957,11 (3Н, м), 7,19-7,38 (3Н, м), 7,56-7,81 (2Н, м), 8,57-8,69 (1Н, м), 9,07-9,69 (2Н, м).
МС (Ε8Σ+, т/е) 520 (М+1).
Ссылочный пример 220. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[3-(4-метоксибутил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиридин-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
Этил 3-(4-метоксибутил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (56 мг) растворяли в этаноле (5 мл), добавляли моногидрат гидроксида лития (42 мг) и смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Добавляли к реакционной смеси 8н. водный раствор гидроксида натрия (0,1 мл), и смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетонитриле (5 мл), добавляли трет-бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (74 мг), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (172 мкл) и гексафторфосфат хлор-Ы,^№,№-тетраметилформамидиния (112 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (26 мг).
МС (Ε8I+, т/е) 604 (М+1).
Таким же способом, как в примере 12, получали следующее соединение (пример 118).
Пример 118. Дигидрохлорид 3-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -5,6,7,8-тетрагидроимидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамида
МС (Ε8I+, т/е) 504 (М+1).
Ссылочный пример 221. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[3-(4-метоксибутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2 -ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1,3 -дикарбоксилат
Этил 3-(4-метоксибутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (183 мг) растворяли в этаноле (5 мл), добавляли моногидрат гидроксида лития (139 мг) и смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в ацетонитриле (5 мл). Добавляли 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-[(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат (208 мг), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (570 мкл) и гексафторфосфат хлор-Ы,^№,№-тетраметилформамидиния (370 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (224 мг).
МС (Ε8I+, т/е) 545 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 172, получали следующее соединение (ссылочный пример 222).
Ссылочный пример 222. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[3-(4-метоксибутил)имидазо[1,2а]пиридин-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
- 141 019755
МС (Е8Н, т/е) 531 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 39, получали следующие соединения (ссылочные примеры 223-224).
Ссылочный пример 223. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[3-(4-метоксибутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил] карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 600 (М+1).
Ссылочный пример 224. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[3-(4-метоксибутил)имидазо[1,2-а]пиридин-2ил] карбонил}(2-метилпропил)амино] -5 -(пирролидин-1 -илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 584 (М+1).
Таким же способом, как в примере 12, получали следующие соединения (примеры 119-120).
Пример 119. Дигидрохлорид 3-(4-метоксибутил)-И-(2-метилпропил)-И-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] имидазо [1,2-а] пиридин-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 500 (М+1).
Пример 120. Дигидрохлорид 3-(4-метоксибутил)-И-(2-метилпропил)-И-[(38,5К)-5-(пирролидин-1илкарбонил)пиперидин-3 -ил] имидазо [1,2-а] пиридин-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 484 (М+1).
Пример 121. 2 ТЕЛ соль И-(2-метилпропил)-И-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3ил]хинолин-2-карбоксамида
0,08М раствор (1000 мкл, 80 мкмоль) трет-бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4- 142 019755 илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата в ДМФА и хинолин-2-карбоновую кислоту (15,2 мг, 88 мкмоль) смешивали, добавляли 0,32М раствор (500 мкл, 160 мкмоль) гексафторфосфата хлор-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилформамидиния и Ν,Ν-диизопропилэтиламина в ДМФА при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 16 ч. По окончании реакции добавляли 2% водный раствор гидрокарбоната натрия (1,0 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3,5 мл). Органический слой отделяли по верхнему слою с помощью ГНа^е 8ер1иЬе (производство Жако Биге С11ет1са1 ИчбиЧпех, Иб.). Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток растворяли в смеси ДМСО-метанол (1:1) (1 мл), очищали препаративной ВЭЖХ и целевую фракцию концентрировали с получением защищенного указанного в заголовке соединения. 1М раствор МЗД в ацетонитриле (3 мл) добавляли к полученному защищенному соединению и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. По окончании реакции добавляли 1М раствор ΌΙΕΑ в ацетонитриле (3,5 мл) и реакционную смесь непосредственно проявляли препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (12,3 мг).
МС (Ε8Ι+): 425(М+Н).
Таким же способом, как в примере 121, получали следующие соединения (примеры 122-124).
Пример 122. 2ΤΕΑ соль №(2-метилпропил)-И-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3ил]изохинолин-3-карбоксамида
МС (Ε8Ι+): 425(М+Н).
Пример 123. ΤΕΑ соль 5-фтор-Н-(2-метилпропил)-Н-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пипери-
МС (Ε8Ι+): 432(М+Н).
Пример 124. ΤΕΑ соль 5-хлор-Н-(2-метилпропил)-Н-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пипери-
МС (Ε8Ι+): 448(М+Н).
Пример 125. Дигидрохлорид №{(38,5К)-5-[(1К)-1-гидрокси-2-метоксиэтил]пиперидин-3-ил}-1-(4метоксибутил)-И-(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (пример 125-1) и дигидрохлорид Ν{(38,5К)-5-[(18)-1-гидрокси-2-метоксиэтил]пиперидин-3-ил}-1-(4-метоксибутил)-Н-(2-метилпропил)-1Нбензимидазол-2-карбоксамида (пример 125-2)
трет-Бутил (3К,58)-3 -(1 -гидрокси-2-метоксиэтил)-5-[{ [ 1 -(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил} (2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (7,3 г) и винилацетат (146 мл) растворяли в изопропаноле (292 мл), добавляли липазу (ТоуоЬо, ΟΡ-301, 20 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Окончание реакции подтверждали ВЭЖХ и реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9-1:0), концентрировали при пониженном давлении с получением первого компонента
- 143 019755 элюирования (3,76 г) и второго компонента элюирования (3,15 г). Подтверждали, что первый компонент элюирования был соединением примера 73-1, где гидроксильная группа была ацетилирована, а второй компонент элюирования (99,9%бе) был таким же, как соединение примера 73-2.
Полученный первый компонент элюирования (100 мг) растворяли в метаноле (1 мл), добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1ч. 1М Хлороводородную кислоту (1 мл) добавляли к реакционной смеси для нейтрализации и метанол выпаривали при пониженном давлении. Концентрат разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (1 мл), добавляли 12М хлороводородную кислоту (0,50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле и этанол выпаривали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли дважды с получением целевого продукта (52 мг) соединения примера 125-1.
Спектральные данные соединения примера 125-1.
!Н-ЯМР (СБС1з) δ 0,71 (2Н, дд), 0,95 (4Н, дд), 1,38-1,63 (2Н, м), 1,66-1,86 (3Н, м), 1,86-2,04 (1Н, м), 2,12 (2Н, дд), 2,59-2,91 (1Н, м), 3,02 (1Н, д), 3,09-3,22 (4Н, м), 3,24-3,39 (9Н, м), 3,50 (2Н, шир.с), 3,62 (1Н, шир.с), 4,15 (2Н, шир.с), 4,21-4,39 (2Н, м), 7,15-7,53 (2Н, м), 7,55-7,87 (2Н, м), 8,33-9,18 (1Н, м), 9,43 (1Н, шир.с)
МС (Е8Σ+, т/е) 461 (М+1).
Полученный второй компонент элюирования (447 мг) растворяли в этаноле (1 мл), добавляли 12М хлороводородную кислоту (0,70 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле, и этанол выпаривали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли дважды с получением целевого продукта (365 мг) соединения примера 125-2.
Спектральные данные соединения примера 125-2.
!Н-ЯМР (СПС13) δ 0,71 (2Н, дд), 0,81-1,12 (4Н, м), 1,31-1,61 (2Н, м), 1,62-1,98 (5Н, м), 1,98-2,23 (2Н, м), 2,57-2,87 (1Н, м), 3,14 (1Н, д), 3,18-3,23 (3Н, м), 3,23-3,39 (10Н, м), 3,39-3,63 (3Н, м), 4,23-4,38 (3Н, м), 7,16-7,51 (2Н, м), 7,55-7,86 (2Н, м), 8,29-9,11 (1Н, м), 9,38 (1Н, шир.с).
МС (Е8I+, т/е) 461 (М+1).
Пример 126. Дигидрохлорид №{(38,5К)-5-[(18)-1-гидроксиэтил]пиперидин-3-ил}-1-(4-метоксибутил)-И-(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (пример 126-1) и дигидрохлорид Ν{(38,5К)-5-[(1К)-1-гидроксиэтил]пиперидин-3-ил}-1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (пример 126-2)
трет-Бутил (3К,58)-3-(1-гидроксиэтил)-5-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил} (2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (39,95 г) и винилацетат (789 мл) растворяли в изопропаноле (1,6 л), добавляли липазу (Τονοόο, ЫР-301, 120 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Окончание реакции подтверждали ВЭЖХ и реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9-1:0), концентрировали при пониженном давлении с получением первого компонента элюирования (23,3 г) и второго компонента элюирования (18,3 г). Подтверждали, что первый компонент элюирования был соединением примера 74-1, где гидроксильная группа была ацетилирована, а второй компонент элюирования (99,8% бе) был таким же, как соединение примера 74-2.
Полученный первый компонент элюирования (100 мг) растворяли в метаноле (1 мл), добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1ч. 1М хлороводородную кислоту (1 мл) добавляли к реакционной смеси для нейтрализации и метанол выпаривали при пониженном давлении. Концентрат разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (1 мл), добавляли 12М хлороводородную кислоту (0,50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле и этанол выпаривали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли дважды с получением целевого продукта (75 мг) соединения примера 126-1.
Спектральные данные соединения примера 126-1.
- 144 019755
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 0,72 (3Н, дд), 0,84-1,18 (7Н, м), 1,45-1,66 (3Н, м), 1,67-1,98 (3Н, м), 2,00-2,19 (2Н, м), 2,54-2,81 (1Н, м), 2,92-3,23 (5Н, м), 3,25-3,40 (4Н, м), 3,40-3,70 (3Н, м), 4,07-4,47 (3Н, м), 7,23-7,51 (2Н, м), 7,54-7,91 (2Н, м), 8,56-9,55 (1Н, м), 9,86 (1Н, д).
МС (Е8Щ т/е) 431 (М+1).
Полученный второй компонент элюирования (1,0 г) растворяли в 10% хлороводородсодержащем метаноловом растворе (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле и этанол выпаривали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли дважды с получением целевого продукта (0,86 г) соединения примера 126-2.
Спектральные данные соединения примера 126-2.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 0,71 (3Н, дд), 0,94 (3Н, д), 1,09 (3Н, дд), 1,27-1,64 (3Н, м), 1,70 (1Н, с), 1,74-2,00 (4Н, м), 2,00-2,29 (1Н, м), 2,54-2,76 (1Н, м), 3,11 (1Н, д), 3,20 (4Н, д), 3,24-3,62 (7Н, м), 4,32 (3Н, д), 7,167,54 (2Н, м), 7,72 (2Н, кв.), 8,27-9,22 (1Н, м), 9,36-9,56 (1Н, м).
МС (Е8Щ т/е) 431 (М+1).
Пример 127. Дигидрохлорид Ы-{(38,5К)-5-[(18)-1-гидроксипропил]пиперидин-3-ил}-1-(4метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (пример 127-1) и дигидрохлорид Ν{(38,5К)-5-[(1К)-1-гидроксипропил]пиперидин-3-ил}-1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-1Нбензимидазол-2-карбоксамида (пример 127-2)
трет-Бутил (3К,58)-3 -(1 -гидроксипропил)-5-[{ [ 1 -(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил] карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (16,4 г) и винилацетат (328 мл) растворяли в изопропаноле (656 мл), добавляли липазу (ТоуоЬо, ЫР-301, 65,6 г) и молекулярные сита 4А (65,6 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 77 ч. Липазу (ТоуоЬо, ЫР-301, 8,2 г) добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 118 ч. Липазу (ТоуоЬо, ЫР-301, 16,4 г) опять добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 140 ч. Еще добавляли липазу (ТоуоЬо, ЫР-301, 16,4 г) к реакционной смеси и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 333 ч. Окончание реакции подтверждали ВЭЖХ и реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9-3:2), концентрировали при пониженном давлении с получением первого компонента элюирования (9,5 г) и второго компонента элюирования (8,0 г). Подтверждали, что первый компонент элюирования был соединением примера 75-1, где гидроксильная группа была ацетилирована, а второй компонент элюирования (99,7%йе) был таким же, как соединение примера 75-2.
Полученный первый компонент элюирования (100 мг) растворяли в метаноле (1 мл), добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1ч. 1М хлороводородную кислоту (1 мл) добавляли к реакционной смеси для нейтрализации и метанол выпаривали при пониженном давлении. Концентрат разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (1 мл), добавляли 12М хлороводородную кислоту (0,50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле и этанол выпаривали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли дважды с получением целевого продукта (62 мг) соединения примера 127-1.
Спектральные данные соединения примера 127-1.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 0,71 (2Н, дд), 0,79-1,11 (7Н, м), 1,32-1,58 (4Н, м), 1,60-1,68 (1Н, м), 1,70-1,85 (3Н, м), 1,87-2,20 (2Н, м), 2,59-2,87 (1Н, м), 3,00 (1Н, д), 3,08-3,23 (4Н, м), 3,23-3,41 (6Н, м), 3,49 (1Н, д), 3,894,23 (2Н, м), 4,23-4,55 (2Н, м), 7,16-7,52 (2Н, м), 7,55-7,86 (2Н, м), 8,24-9,18 (1Н, м), 9,21-9,57 (1Н, м).
МС (Е8Щ т/е) 445 (М+1).
Полученный второй компонент элюирования (0,85 г) растворяли в этаноле (2 мл), добавляли 12М хлороводородную кислоту (1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле и этанол выпаривали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли дважды с получением целевого продукта (0,64 г) соединения примера 127-2.
Спектральные данные соединения примера 127-2.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 0,71 (2Н, дд), 0,78-1,01 (7Н, м), 1,26-1,66 (4Н, м), 1,66-1,86 (4Н, м), 1,93 (1Н, д),
- 145 019755
2,02-2,23 (1Н, м), 2,53-2,84 (1Н, м), 3,03-3,24 (5Н, м), 3,31 (5Н, кв.), 3,37-3,56 (2Н, м), 4,16 (2Н, шир.с), 4,22-4,44 (2Н, м), 7,16-7,54 (2Н, м), 7,54-7,87 (2Н, м), 8,16-9,27 (1Н, м), 9,36-9,84 (1Н, м).
МС (Е8Н, т/е) 445 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 82, получали следующее соединение (ссылочный пример 225).
Ссылочный пример 225. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил} (2-метилпропил)амино]-5-[(4-метоксипиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 628 (М+1).
Таким же способом, как в примере 25, получали следующее соединение (пример 128).
Пример 128. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Ы-{(38,5К)-5-[(4-метоксипиперидин-1-ил) карбонил]пиперидин-3-ил}-Ы-(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
о
МС (Е8Н, т/е) 528 (М+1).
Пример 129. Трифторацетат 1-(3-этоксипропил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38, 5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
0,16М раствор (500 мл, 80 ммоль) трет-бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата в толуоле, 0,32М раствор (500 мл, 160 ммоль) трифенилфосфина в толуоле и 0,32М раствор (500 мл, 160 ммоль) 3-этоксипропан-1-ола в толуоле смешивали, добавляли диизопропилазодикарбоксилат (30 мкл, 160 мкмоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 16 ч. Добавляли к реакционной смеси 4н. раствор хлороводородной кислоты в этилацетате (2,0 мл) и смесь еще перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли 4н. водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл) и смесь нейтрализовали и экстрагировали. Органический слой отделяли по верхнему слою с помощью РЕаке 8ер1иЬе (производство \Уако Риге Скеш1са1 [пбиЦпех, Ыб.). Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток растворяли в смеси ДМСО-метанол (1:1) (1 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ. Целевую фракцию концентрировали и остаток разбавляли водным раствором карбоната кальция и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (38,4 мг).
МС (Е8Н): 500(М+Н).
Таким же способом, как в примере 129, получали следующие соединения (примеры 130-146).
Пример 130. Трифторацетат 1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 500 (М+1).
Пример 131. Трифторацетат 1-(3-метоксипропил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
- 146 019755
МС (Ε8Ι+, т/е) 486 (М+1).
Пример 132. Трифторацетат №(2-метилпропил)-1-[3-(метилсульфанил)пропил]-№[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 502 (М+1).
Пример 133. Трифторацетат №(2-метилпропил)-1-[2-(метилсульфанил)этил]-№[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 488 (М+1).
Пример 134. Трифторацетат 1-этил-№(2-метилпропил)-№[(3К,58)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 442 (М+1).
Пример 135. Трифторацетат 1-(1-метилэтил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 456 (М+1).
Пример 136. Трифторацетат №(2-метилпропил)-Щ(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин3-ил]-1-пропил-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 456 (М+1).
Пример 137. Трифторацетат 1-бутил-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
- 147 019755
МС (Ε8Σ+, т/е) 470 (М+1).
Пример 138. Трифторацетат М-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5В)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин3 -ил] -1 -(пент-3 -ун-1 -ил)-1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
МС (Ε8I+, т/е) 480 (М+1).
Пример 139. Трифторацетат 1-[(2-метилциклопропил)метил]-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5В)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8I+, т/е) 482 (М+1).
Пример 140. Трифторацетат 1-(2,2-дифторэтил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5В)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
МС (Ε8I+, т/е) 478 (М+1)
Пример 141. Трифторацетат М-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5В)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин3 -ил]-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8I+, т/е) 510 (М+1).
Пример 142. Трифторацетат М-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5В)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин3-ил]-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8I+, т/е) 524 (М+1).
Пример 143. Трифторацетат М-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5В)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин3-ил]-1-(4-оксопентил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
- 148 019755
МС (Е8Н, т/е) 498 (М+1).
Пример 144. Дитрифторацетат №(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3 -ил] -1 -(2-(пиридин-2-ил)этил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 519 (М+1).
Пример 145.
Дитрифторацетат №(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1-(2(пиридин-3-ил)этил)-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 519 (М+1).
Пример 146. Трифторацетат №(2-метилпропил)-1-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-Ы-[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 539 (М+1).
Ссылочный пример 225. Этил 2-трет-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилат
К раствору гидрохлорида диэтил 2,2-диметилпропанимидамида (1,36 г) и (этоксиметилен)малоната (2,16 г) в этаноле (100 мл) добавляли 20% раствор этоксида натрия в этаноле (6,8 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли 1М хлороводородную кислоту (10 мл) при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли гексан и осадок собирали фильтрованием с получением целевого продукта (1,65 г) в виде порошка.
МС (Е8Н, т/е) 225 (М+1).
!Н-ЯМР (СОС13) δ 1,33-1,41 (3Н, м), 1,43 (9Н, с), 4,32-4,41 (2Н, м), 8,72 (1Н, с).
Ссылочный пример 226. 2-трет-Бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоновая кислота
Этил 2-трет-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилат (43,9 г) растворяли в этаноле (200 мл), добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (330 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и водный слой смеси доводили до рН 8 6М хлороводородной кислотой. Смесь концентрировали при пониженном давлении и азеотропировали с 2-пропанолом. Остаток суспендировали в ацетоне и нерастворимый по
- 149 019755 рошок собирали фильтрованием. Полученный порошок суспендировали в 1М хлороводородной кислоте и смесь доводили до рН 3 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток азеотропировали с 2пропанолом и нерастворимый материал суспендировали в ацетоне и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением целевого продукта (32,8 г) в виде порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,45 (9Н, с), 8,99 (1Н, с), 10,59 (1Н, шир.с), 12,47 (1Н, шир.с).
Ссылочный пример 227. 1-трет-Бутил 3-метил (3Я,58)-5-{[(2-трет-бутил-4-хлорпиримидин-5-ил) карбонил] (изобутил)амино}пиперидин- 1,3-дикарбоксилат
2-трет-Бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоновую кислоту (3,25 г) растворяли в ТГФ (60 мл), добавляли тионилхлорид (4,3 мл) и ДМФА (5 капель) и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и остаток азеотропировали с толуолом. Полученный остаток суспендировали в ТГФ (50 мл) и суспензию добавляли к раствору 1-трет-бутил 3-метил (3Я,58)-5(изобутиламино)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (4,13 г) и диизопропилэтиламина (9,15 мкл) в ТГФ (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:19-2:3), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (6,29 г).
МС (Ε8Ι+, т/е) 511 (М+1).
Ссылочный пример 228. 1-трет-Бутил 3-метил (3Я,58)-5-{[(2-трет-бутил-4-(гекс-1-ин-1-ил) пиримидин-5-ил)карбонил] (2-метилпропил)амино}пиперидин- 1,3-дикарбоксилат
1-трет-Бутил 3-метил (3Я,58)-5-{ [(2-трет-бутил-4-хлорпиримидин-5-ил)карбонил](изобутил)амино} пиперидин-1,3-дикарбоксилат (300 мг), дихлор[бис(трифенилфосфин)]палладий (412 мг), иодид меди (112 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,51 мкл) растворяли в ДМФА (8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 1-гексин (0,08 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем при 70°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, адсорбировали на силикагель (10 г) и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью гексан-этилацетат (95:5-30:70), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (218 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 557 (М+1).
Ссылочный пример 229. 1-трет-Бутил 3-метил (3Я,58)-5-{[(2-трет-бутил-4-гексилпиримидин-5ил)карбонил] (2-метилпропил)амино}пиперидин- 1,3-дикарбоксилат
1-трет-Бутил 3-метил (3Я,58)-5-{ [(2-трет-бутил-4-(гекс-1-ин-1-ил)пиримидин-5-ил)карбонил](2метилпропил)амино}пиперидин-1,3-дикарбоксилат (218 мг) и палладий на углероде (20 мг) суспендировали в метаноле и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 16 ч. Палладиевый катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (219 мг) в виде твердого вещества.
- 150 019755
МС (ЕЗН, т/е) 561 (М+1).
Ссылочный пример 230. трет-Бутил (38,5К)-3-{[(2-трет-бутил-4-гексилпиримидин-5-ил) карбонил] (2-метилпропил)амино } -5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-{ [(2-трет-бутил-4-гексилпиримидин-5-ил)карбонил](2-метилпропил)амино}пиперидин-1,3-дикарбоксилат (219 мг) растворяли в метаноле (3 мл) и ТГФ (2 мл), добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и водный слой смеси доводили до рН 5-6 насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток, морфолин (41 мкл), 1Н-бензотриазол-1ол (30 мг) и триэтиламин (140 мкл) растворяли в 1,2-дихлорэтане (4 мл), добавляли \У5>С-НС1 (115 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь вливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:9580:20), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (88 мг).
МС (ЕЗН, т/е) 616 (М+1).
Ссылочный пример 231. 4-Хлор-1-(4-метоксибутил)-2-фенил-1Н-имидазол-5-карбальдегид
К раствору 4-хлор-2-фенил-1Н-имидазол-5-карбальдегида (500 мг) и 4-метоксибутилметансульфоната (660 мг) в Ν,Ν-диметилацетамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (2,4 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетатгексан (5:95-3:7), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (702 мг).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,43-1,58 (2Н, м), 1,76-1,88 (2Н, м), 3,27 (3Н, с), 3,30 (2Н, т), 4,31-4,40 (2Н, м), 7,52 (2Н, д), 7,41-7,56 (1Н, м), 7,56-7,69 (2Н, м), 9,85 (1Н, с).
МС (ЕЗН, т/е) 293 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 231, получали следующее соединение (ссылочный пример 232).
Ссылочный пример 232. 2-Бутил-4-хлор-1-(4-метоксибутил)-1Н-имидазол-5-карбальдегид
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,96 (3Н, т), 1,33-1,49 (2Н, м), 1,60 (2Н, Д), 1,68-1,85 (2Н, м), 1,76 (2Н, квин), 2,67 (1Н, д), 2,67 (1Н, с), 3,33 (3Н, с), 3,41 (2Н, т), 4,27 (1Н, с), 4,23 (1Н, д), 9,72 (1Н, с).
МС (ЕЗН, т/е) 273 (М+1).
Ссылочный пример 233. 4-Хлор-1-(4-метоксибутил)-2-фенил-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
К раствору 4-хлор-1-(4-метоксибутил)-2-фенил-1Н-имидазол-5-карбальдегида (790 мг) в третбутаноле (15 мл) и 2-метил-2-бутене (1,5 мл) добавляли водный раствор (4 мл) хлорита натрия (300 мг) и дигидрофосфата натрия (400 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли 1М хлороводородную кислоту и смесь доводили до рН 3 и экстрагировали этилацетатом. Экс
- 151 019755 тракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (730 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 309 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 233, получали следующее соединение (ссылочный пример 234).
Ссылочный пример 234. 2-Бутил-4-хлор-1-(4-метоксибутил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 289 (М+1).
Ссылочный пример 235. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[4-хлор-1-(4-метоксибутил)-2-фенил-1Н-имидазол5 -ил] карбонил} (2 -метилпропил)амино] -5 -(морфолин-4 -илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
4-Хлор-1-(4-метоксибутил)-2-фенил-1Н-имидазол-5-карбоновую кислоту (309 мг), трет-бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (370 мг), полученный в ссылочном примере 22, и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (270 мкл) растворяли в 1,2-дихлорэтане (8 мл), добавляли гексафторфосфат хлор-Н,^№,№-те1раметилформамидиния (340 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-100:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (425 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 661 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 235, получали следующее соединение (ссылочный пример 236).
Ссылочный пример 236. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[2-бутил-4-хлор-1-(4-метоксибутил)-1Н-имидазол5 -ил] карбонил} (2 -метилпропил)амино] -5 -(морфолин-4 -илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 641 (М+1).
Ссылочный пример 237. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-2-фенил-1Н-имидазол-5-ил] карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[4-хлор-1-(4-метоксибутил)-2-фенил-1Н-имидазол-5-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг), гидроксид палладия(П) на углероде (20 мг) и ацетат калия (30 мг) суспендировали в метаноле (10 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 1 дня. Палладиевый катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в воде и суспензию экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-80:20), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (90 мг).
- 152 019755
МС (Е8Т+, т/е) 626 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 237, получали следующее соединение (ссылочный пример 238).
Ссылочный пример 238.
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[2-бутил-1-(4-метоксибутил)-1Н-имидазол-5-ил]карбонил}(2-метилпропил) амино] -5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е8Т+, т/е) 606 (М+1).
Ссылочный пример 239. трет-Бутил №[циклогексил(имино)метил]глицинат
СМАА
ΝΗ
К раствору гидрохлорида циклогексанкарбоксимидамида (2,00 г) и гидрохлорида третбутилглицината (2,06 г) в ДМФА (16 мл) добавляли триэтиламин (4,30 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (0,84 г).
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,26-1,34 (4Н, м), 1,48 (7Н, д), 1,63-1,78 (2Н, м), 1,79-1,91 (1Н, м), 1,84 (2Н, дд), 1,97 (2Н, д), 2,43 (1Н, т), 3,93-4,02 (1Н, м), 4,09 (2Н, д).
Ссылочный пример 240. 4-Хлор-2-циклогексил-1Н-имидазол-5-карбальдегид
трет-Бутил №[циклогексил(имино)метил]глицинат (830 мг) растворяли в растворе (10%, 15 мл) трифторуксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в толуоле, добавляли оксихлорид фосфора (3,21 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Добавляли ДМФА (2,67 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали льдом, подщелачивали вливанием в водный раствор гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-100:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (495 мг).
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,22-1,34 (1Н, м), 1,39 (1Н, дт), 1,57 (2Н, дб), 1,74 (1Н, ддд), 1,80-1,89 (1Н, м), 1,83 (2Н, дд), 2,02 (1Н, д), 2,06 (1Н, д), 2,79 (1Н, тт), 9,65 (1Н, с), 10,59 (1Н, шир.с).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 231, получали следующее соединение (ссылочный пример 241).
Ссылочный пример 241. 4-Хлор-2-циклогексил-1-(4-метоксибутил)-1Н-имидазол-5-карбальдегид
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,27-1,43 (3Н, м), 1,60-1,67 (3Н, м), 1,69-1,81 (6Н, м), 1,84-1,89 (2Н, м), 2,65 (1Н, тт), 3,29-3,46 (6Н, м), 4,25 (2Н, т), 9,71 (1Н, с).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 233, получали следующее соединение (ссылочный пример 242).
Ссылочный пример 242. 4-Хлор-2-циклогексил-1-(4-метоксибутил)-1Н-имидазол-5-карбоновая ки слота
- 153 019755
МС (Е81+, т/е) 315 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 235, получали следующее соединение (ссылочный пример 243).
Ссылочный пример 243. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[4-хлор-2-циклогексил-1-(4-метоксибутил)-1Нимидазол-5-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е81+, т/е) 667 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 237, получали следующее соединение (ссылочный пример 244).
Ссылочный пример 244. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[2-циклогексил-1-(4-метоксибутил)-1Н-имидазол-5ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е81+, т/е) 632 (М+1).
Ссылочный пример 245. Метил 2-диазо-7-метокси-3-оксогептаноат
К раствору (100 мл) метил 7-метокси-3-оксогептаноата (5,00 г) и 4-(ацетиламино) бензолсульфонилазида (7,02 г) в ацетонитриле добавляли триэтиламин (11,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире и нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (6,93 г).
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,49-1,83 (4Н, м), 2,88 (2Н, т), 3,32 (3Н, с), 3,39 (2Н, т), 3,84 (3Н, с).
Ссылочный пример 246. Метил 5-(4-метоксибутил)-2-оксо-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4карбоксилат
Метил 2-диазо-7-метокси-3-оксогептаноат (6,93 г) и 1-фенилмочевину (5,41 г) суспендировали в смеси толуол (30 мл)-1,2-дихлорэтан (30 мл), добавляли тетраацетат родия (230 мг) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли трифторуксусную кислоту (7,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (15:85-100:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (7,40 г).
МС (Е81+, т/е) 305 (М+1).
Ссылочный пример 247. Метил 2-хлор-5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
- 154 019755
Метил 5-(4-метоксибутил)-2-оксо-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат (1,50 г) растворяли в оксихлориде фосфора (18 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-100:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (454 мг).
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,37-1,53 (4Н, м), 2,72-2,88 (2Н, м), 3,16-3,33 (5Н, м), 3,92 (3Н, с), 7,17-7,33 (2Н, м), 7,51-7,57 (3Н, м).
Ссылочный пример 248. 2-Хлор-5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Метил 2-хлор-5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (450 мг) растворяли в метаноле (5 мл), добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (4,2 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток подкисляли 1М хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (372 мг).
МС (Е8Н, т/е) 309 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 235, получали следующее соединение (ссылочный пример 249).
Ссылочный пример 249. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[2-хлор-5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-имидазол4-ил] карбонил} (2 -метилпропил)амино] -5 -(морфолин-4 -илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 661 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 237, получали следующее соединение (ссылочный пример 250).
Ссылочный пример 250. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-имидазол-4-ил] карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 626 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 231, получали следующее соединение (ссылочный пример 251).
Ссылочный пример 251. Этил 1-(4-метоксибутил)-1Н-имидазол-2-карбоксилат
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,43 (3Н, т), 1,59 (2Н, дд), 1,89 (2Н, квин), 3,32 (3Н, с), 3,39 (2Н, т), 4,34-4,50 (4Н,
- 155 019755
м), 7,12 (2Н, Д).
МС (Ε8Ι+, т/е) 227 (М+1).
Ссылочный пример 252. Этил 4-бром-1-(4-метоксибутил)-1Н-имидазол-2-карбоксилат
Этил 1-(4-метоксибутил)-1Н-имидазол-2-карбоксилат (2,18 г) растворяли в ацетонитриле (30 мл), добавляли Ν-бромсукцинимид (1,71 г) и смесь перемешивали при 60°С в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетатгексан (10:90-70:30), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (689 мг).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,42 (3Н, т), 1,60 (2Н, дд), 1,89 (2Н, квин), 3,33 (3Н, с), 3,40 (2Н, т), 4,34-4,50 (4Н, м), 7,08 (1Н, с).
МС (Ε8Ι+, т/е) 306 (М+1).
Ссылочный пример 253. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[4-бром-1-(4-метоксибутил)-1Н-имидазол-2-ил] карбонил}(2-метилпропил) амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
Этил 4-бром-1-(4-метоксибутил)-1Н-имидазол-2-карбоксилат (290 мг) и моногидрат гидроксида ли-
натной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток и трет-бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-1-карбоксилат (355 мг), полученный в ссылочном примере 22, суспендировали в 1,2-дихлорэтане (3 мл), добавляли гексафторфосфат хлор-Ы,^№,№-тетраметилформамидиния (405 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-100:0), концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток подщелачивали 3,5М водным раствором карбоната калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (117 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 629 (М+1).
Ссылочный пример 254. Метил 2-метокси-5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Метил 5-(4-метоксибутил)-2-оксо-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат (2,00 г) растворяли в дихлорметане (14 мл), добавляли триметилоксонийтетрафторборат (2,00 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-100:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (585 мг).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,35-1,51 (4Н, м), 2,72-2,81 (2Н, м), 3,14-3,30 (5Н, м), 3,90 (3Н, с), 4,02 (3Н, с), 7,20-7,33 (3Н, м), 7,42-7,55 (2Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 319 (М+1).
Ссылочный пример 255. Метил 2-этокси-5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
- 156 019755
Метил 5-(4-метоксибутил)-2-оксо-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксилат (740 мг) растворяли в ацетонитриле (8 мл), добавляли 1М раствор (6,1 мл) триметилоксонийтетрафторбората в дихлорметане и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-80:20), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (79 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 333 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 248, получали следующие соединения (ссылочные примеры 256-257).
Ссылочный пример 256. 2-Метокси-5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 305 (М+1).
Ссылочный пример 257. 2-Этокси-5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 319 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 235, получали следующие соединения (ссылочные примеры 258-259).
Ссылочный пример 258. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[2-метокси-5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Нимидазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 656 (М+1).
Ссылочный пример 259. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[2-этокси-5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Нимидазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 670 (М+1).
Ссылочный пример 260. Метил 2-(гидроксиимино)-7-метокси-3-оксогептаноат
К водному раствору (20 мл) нитрита натрия (2,20 г) добавляли по каплям раствор метил 7-метокси3-оксогептаноата (5,00 г), полученного в ссылочном примере 359, в уксусной кислоте (5 мл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцион
- 157 019755 ную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (5,91 г).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 1,60-1,79 (4Н, м), 2,82 (2Н, т), 3,38 (3Н, с), 3,46 (2Н, т), 3,90 (3Н, с), Ссылочный пример 261.
Метил 2-(ацетиламино)-7-метокси-3-оксогептаноат
Метил 2-(гидроксиимино)-7-метокси-3-оксогептаноат (5,70 г) и палладий на углероде (900 мг) суспендировали в смеси уксусная кислота (60 мл)-уксусный ангидрид (25 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 14 ч. Палладиевый катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (5,48 г).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 1,54-1,62 (2Н, м), 1,65-1,75 (2Н, м), 2,07 (3Н, с), 2,75 (2Н, кв.), 3,26-3,43 (5Н, м), 3,81 (3Н, с), 5,26 (1Н, д), 6,65 (1Н, шир.с).
Ссылочный пример 262. Метил 5-(4-метоксибутил)-2-метил-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Метил 2-(ацетиламино)-7-метокси-3-оксогептаноат (5,45 г), анилин (3,01 мл) и трифторуксусную кислоту (2,48 мл) растворяли в бутиронитриле (30 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 3,6М водный раствор карбоната калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90100:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (3,88 г).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 1,36-1,53 (4Н, м), 1,71 (2Н, тд), 2,21 (3Н, с), 2,76 (2Н, т), 3,13-3,30 (3Н, м), 3,91 (3Н, с), 7,16-7,25 (2Н, м), 7,47-7,61 (3Н, м).
МС (ΕδΗ, т/е) 303 (М+1).
Ссылочный пример 263. 5-(4-Метоксибутил)-2-метил-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Метил 5-(4-метоксибутил)-2-метил-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (3,85 г) растворяли в смеси метанол (26 мл)-вода (24 мл), добавляли моногидрат гидроксида лития (800 мг) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток доводили до рН 7 1М хлороводородной кислотой, подвергали воздействию ^IАIОN НР-20 (производство МЙ8иЬ18Й1 Сйет1са1), промывали водой и фракцию, элюированную ацетоном, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,08 г).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,28 (5Н, шир.с), 2,07 (3Н, с), 2,50 (1Н, шир.с), 2,69 (2Н, шир.с), 3,08 (3Н, с), 7,41 (2Н, д), 7,51-7,67 (3Н, м).
МС (ЕЗН, т/е) 289 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 235, получали следующее соединение (ссылочный пример 264).
Ссылочный пример 264. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-2-метил-1-фенил-1Нимидазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
- 158 019755
'Н-ЯМР (ΟϋΟ13) δ: 0,94 (6Н, шир.с), 1,35-1,52 (4Н, м), 1,45 (9Н, д), 1,83 (3Н, шир.с), 2,02-2,19 (4Н, м), 2,62 (2Н, д), 2,72-2,85 (3Н, м), 3,11-3,27 (6Н, м), 3,49 (2Н, шир.с), 3,58-3,75 (2Н, м), 3,69 (5Н, дд), 4,064,21 (2Н, м), 7,17-7,33 (2Н, м), 7,45-7,62 (3Н, м).
МС (Е8Н, т/е) 640 (М+1).
Ссылочный пример 265. 5-[(Бензилокси)метил]-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
Метил 4-(бензилокси)-3-оксобутаноат (5,00 г) и азидобензол (2,68 г) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли метанолат натрия (28% метаноловый раствор, 6,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и промывали смесью этилацетат-гексан (1:1, об./об.). Полученный водный раствор подкисляли 1М хлороводородной кислотой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (6,03 г).
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 4,62 (2Н, с), 4,88 (2Н, с), 7,22-7,39 (5Н, м), 7,47-7,62 (3Н, м), 7,68 (2Н, дд).
МС (Е8Н, т/е) 310 (М+1).
Ссылочный пример 266. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[({5-[(бензилокси)метил]-1-фенил-1Н-
1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]пиперидин- 1,3-дикарбоксилат
5-[(Бензилокси)метил]-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту (6,00 г) растворяли в ТГФ (50 мл), добавляли тионилхлорид (2,15 мл) и ДМФА (5 капель) и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и остаток азеотропировали с толуолом. Полученный остаток суспендировали в ТГФ (20 мл) и суспензию добавляли к раствору 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5(изобутиламино)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (6,10 г) и диизопропилэтиламина (10,0 мкл) в ТГФ (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно 1М хлороводородной кислотой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95-70:30), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (7,70 г).
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,77-1,06 (6Н, м), 1,36-1,53 (9Н, м), 1,57 (2Н, шир.с), 1,80-2,00 (1Н, м), 2,14-2,33 (1Н, м), 2,63 (2Н, шир.с), 2,82 (1Н, шир.с), 3,30 (1Н, д), 3,56 (1Н, шир.с), 3,71 (3Н, с), 4,21-4,37 (2Н, м), 4,54 (2Н, с), 4,76 (2Н, д), 7,17-7,22 (2Н, м), 7,24-7,36 (3Н, м), 7,46-7,57 (3Н, м), 7,59-7, 68 (2Н, м).
МС (Е8Н, т/е) 606 (М+1).
Ссылочный пример 267. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[5-(гидроксиметил)-1-фенил-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат
- 159 019755
1-трет-Бутил 3-метил (3В,58)-5-[({5-[(бензилокси)метил]-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил} карбонил)(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат (2,92 г) и гидроксид палладия(11) на углероде (500 мг) суспендировали в метаноле и смесь перемешивали в атмосфере водорода (5 атм) при комнатной температуре в течение 10 ч. Палладиевый катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (2,39 г) в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР (СВС13) δ: 0,96 (6Н, дд), 1,46 (9Н, д), 1,60-1,95 (1Н, м), 2,19 (1Н, дт), 2,60 (1Н, д), 2,68-2,93 (2Н, м), 3,28 (1Н, шир.с), 3,54 (1Н, шир.с), 3,72 (3Н, с), 4,32 (2Н, шир.с), 4,65 (2Н, д), 4,82-4,98 (2Н, м), 7,57 (5Н, с).
МС (Ε8Ι+, т/е) 516 (М+1).
Ссылочный пример 268. (3В,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[5-(гидроксиметил)-1-фенил-1Н-
1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
1-трет-Бутил 3-метил (3В,58)-5-[{[5-(гидроксиметил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат (2,25 г) растворяли в смеси ТГФ (10 мл)-метанол (10 мл)-вода (8 мл), добавляли 8М водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором хлорида аммония, подкисляли 1М хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (2,18 г).
МС (Ε8Ι+, т/е) 502 (М+1).
Ссылочный пример 269. трет-Бутил (38,5В)-3-[{[5-(гидроксиметил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
(3В,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[5-(гидроксиметил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновую кислоту (2,18 г), морфолин (0,46 мл), 1Нбензотриазол-1-ол (330 мг) и триэтиламин (1,5 мл) растворяли в ацетонитриле (20 мл), добавляли ^8С-НС1 (1,25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь вливали в воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90100:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (2,35 г).
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,92 (2Н, д), 0,98 (4Н, дд), 1,42 (6Н, с), 1,49 (3Н, с), 2,04 (2Н, с), 2,56 (1Н, шир.с), 2,87 (3Н, шир.с), 3,26 (1Н, дд), 3,45 (2Н, дд), 3,60-3,76 (2Н, м), 3,68 (4Н, т), 4,14-4,38 (2Н, м), 4,52-4,80 (2Н, м), 4,65 (1Н, д), 4,90 (1Н, дд), 7,49-7,65 (5Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 571 (М+1).
Ссылочный пример 270. трет-Бутил (38,5В)-3-[({5-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-фенил-1Н-1,2,3триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
- 160 019755
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-(гидроксиметил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (215 мг) растворяли в ДМФА (3 мл), добавляли гидрид натрия (50% в масле, 30 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (55 мкл) при охлаждении льдом и смесь еще перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-100:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (149 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 629 (М+1).
Ссылочный пример 271. трет-Бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил){[5-(феноксиметил)-1-фенил-1Н-
1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}амино] -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-(гидроксиметил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (205 мг), фенол (70 мг) и трифенилфосфин (190 мг) растворяли в толуоле (5 мл), добавляли диизопропилазодикарбоксилат (40% толуоловый раствор, 365 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор соли и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-100:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (344 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 647 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 271, получали следующие соединения (ссылочные примеры 272-273).
Ссылочный пример 272. трет-Бутил (38,5К)-3-[({5-[(3-метоксифенокси)метил]-1-фенил-1Н-1,2,3триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино] -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Ε8Ι + , т/е) 677 (М+1).
Ссылочный пример 273. трет-Бутил (38,5К)-3-[({5-[(4-метоксифенокси)метил]-1-фенил-1Н-1,2,3триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино] -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 677 (М+1).
Пример 147. Дигидрохлорид 2-трет-бутил-4-гексил-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3-ил]пиримидин-5-карбоксамида
- 161 019755
трет-Бутил (38,5К)-3-{[(2-трет-бутил-4-гексилпиримидин-5-ил)карбонил](2-метилпропил)амино}-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (88,4 мг) растворяли в 1М растворе хлороводорода в этилацетате (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч.
Реакционную смесь концентрировали с получением целевого продукта (62,7 мг).
МС (Е81+, т/е) 516 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в вышеуказанном примере 147, получали соединения, описанные в следующих примерах 148-159.
Пример 148. Дигидрохлорид 4-хлор-1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-2-фенил-1Н-имидазол-5-карбоксамида
МС (Е81+, т/е) 561 (М+1).
Пример 149. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -2-фенил-1Н-имидазол-5 -карбоксамида
МС (Е81+, т/е) 526 (М+1).
Пример 150. Дигидрохлорид 2-бутил-4-хлор-1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-имидазол-5-карбоксамида
МС (Е81+, т/е) 541 (М+1).
Пример 151. Дигидрохлорид 2-бутил-1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-имидазол-5-карбоксамида
МС (Е81+, т/е) 506 (М+1).
Пример 152. Дигидрохлорид 4-хлор-2-циклогексил-Г(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-имидазол-5-карбоксамида
- 162 019755
МС (Е8Н, т/е) 567 (М+1).
Пример 153. Дигидрохлорид 2-циклогексил-1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-имидазол-5-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 532 (М+1).
Пример 154. Дигидрохлорид 4-бром-1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-имидазол-2-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 529 (М+1).
Пример 155. Дигидрохлорид 2-хлор-5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3 -ил]-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 561 (М+1).
Пример 156. Дигидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1 -фенил-1Н-имидазол-4 -карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 526 (М+1).
Пример 157. Гидрохлорид М-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3ил]-5-(феноксиметил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 547 (М+1).
Пример 158. Гидрохлорид 5-[(2-метоксиэтокси)метил]-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин4-илкарбонил)пиперидин-3 -ил]-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
- 163 019755
МС (Ε8Ι+, т/е) 529 (М+1).
Пример 159. Гидрохлорид 5-[(3-метоксифенокси)метил]-№(2-метилпропил)-Щ(38,5Я)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3 -ил]-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 577 (М+1).
Пример 160. Гидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5Я)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -2-оксо-1 -фенил-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоксамида
трет-Бутил (38,5Я)-3-[{[2-метокси-5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-имидазол-4-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (94 мг) растворяли в смеси метанол (4 мл)-вода (2 мл)-6М хлороводородная кислота (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подщелачивали 8М водным раствором гидроксида натрия при охлаждении льдом и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в 1М растворе хлороводорода в этилацетате (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали с получением целевого продукта (28 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 542 (М+1).
Пример 161. Фумарат 2-метокси-5-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5Я)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1 -фенил-1Н-имидазол-4 -карбоксамида
трет-Бутил (38,5Я)-3-[{[2-метокси-5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-имидазол-4-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (110 мг) растворяли в трифторуксусной кислоте (25% толуоловый раствор, 4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан-метанол (50:50:0-100:0:0-85:0:15), концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (2 мл), добавляли фумаровую кислоту (15 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (86 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 556 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в вышеуказанном примере 161, получали соединения, описанные в следующих примерах 162-163.
Пример 162. Фумарат 5-(4-метоксибутил)-2-метил-№(2-метилпропил)-№[(38,5Я)-5-(морфолин-4
- 164 019755 илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1 -фенил-1Н-имидазол-4 -карбоксамида
МС (ЕЗН, т/е) 540 (М+1).
Пример 163. Фумарат 2-этокси-5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(3§,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1 -фенил-1Н-имидазол-4 -карбоксамида
МС (ЕЗН, т/е) 570 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 265, получали следующие соединения (ссылочные примеры 274-275).
Ссылочный пример 274. 5-[(Бензилокси)метил]-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 4,45 (2Н, с), 4,65-4,78 (2Н, м), 7,06 (1Н, дд), 7,25-7,39 (8Н, м).
МС (ЕЗН, т/е) 328 (М+1).
Ссылочный пример 275. 5-[(Бензилокси)метил]-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,05 (3Н, с), 4,45 (2Н, с), 4,65-4,78 (2Н, м), 7,06 (1Н, дд), 7,25-7,39 (8Н, м).
МС (ЕЗН, т/е) 324 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 266, получали следующие соединения (ссылочные примеры 276-277).
Ссылочный пример 276. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[({5-[(бензилокси)метил]-1-(2-фторфенил)1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]пиперидин- 1,3-дикарбоксилат
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,89 (3Н, д), 0,97 (3Н, д), 1,45 (6Н, д), 1,46 (3Н, с), 1,93-2,06 (3Н, м), 2,16-2,32 (1Н, м), 2,44-2,93 (3Н, м), 3,29 (1Н, шир.с), 3,40-3,94 (2Н, м), 3,70 (3Н, с), 4,29-4,46 (3Н, м), 4,82 (2Н, д), 6,99 (2Н, дд), 7,20-7,36 (5Н, м), 7,43-7,59 (2Н, м).
МС (ЕЗН, т/е) 624 (М+1).
Ссылочный пример 277. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[({5-[(бензилокси)метил]-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат
- 165 019755 'Н-ЯМР (СПС1з) δ: 0,88 (4Н, т), 0,98 (2Н, д), 1,44 (5Н, д), 1,48 (4Н, с), 1,94-2,07 (4Н, м), 2,16-2,32 (1Н, м), 2,46-2,62 (1Н, м), 2,62-2,78 (2Н, м), 2,83 (1Н, шир.с), 3,29 (1Н, д), 3,49-3,64 (2Н, м), 3,70 (3Н, с), 4,25 (1Н, шир.с), 4,32-4,48 (3Н, м), 4,57-4,73 (2Н, м), 6,96-7,10 (1Н, м), 7,03 (1Н, д), 7,21-7,33 (6Н, м), 7,437,50 (1Н, м).
МС (Ε8Σ+, т/е) 620 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 267, получали следующие соединения (ссылочные примеры 278-279).
Ссылочный пример 278. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[1-(2-фторфенил)-5-(гидроксиметил)-1Н-
1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин- 1,3-дикарбоксилат
'Н-ЯМР (СБС1з) δ: 0,96 (6Н, дд), 1,35-1,52 (9Н, м), 1,67 (1Н, д), 2,00-2,10 (1Н, м), 2,60 (1Н, д), 2,75 (2Н, шир.с), 3,28 (1Н, шир.с), 3,57 (1Н, шир.с), 3,61-3,77 (3Н, м), 4,06-4,65 (4Н, м), 4,45 (1Н, д), 5,16 (1Н, шир.с), 7,19-7,31 (1Н, м), 7,34-7,44 (2Н, м), 7,47 (1Н, д).
МС (Ε8I+, т/е) 534 (М+1).
Ссылочный пример 279. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[5-(гидроксиметил)-1-(2-метилфенил)1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1,3 -дикарбоксилат
'Н-ЯМР (СБС1з) δ: 0,96 (бН, дд), 1,35-1,52 (9Н, м), 1,67 (1Н, д), 2,02-2,15 (4Н, м), 2,60 (1Н, д), 2,75 (2Н, шир.с), 3,28 (1Н, шир.с), 3,57 (1Н, шир.с), 3,61-3,77 (3Н, м), 4,06-4,65 (4Н, м), 4,45 (1Н, д), 5,16 (1Н, шир.с), 7,19-7,31 (1Н, м), 7,34-7,44 (2Н, м), 7,47 (1Н, д).
МС (Ε8I+, т/е) 530 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 271, получали следующие соединения (ссылочные примеры 280-281).
Ссылочный пример 280. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[1-(2-фторфенил)-5-(феноксиметил)-1Н-
1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин- 1,3-дикарбоксилат
'Н-ЯМР (СБС1з) δ: 0,86-1,02 (6Н, м), 1,37-1,54 (9Н, м), 2,14-2,35 (1Н, м), 2,47-2,63 (1Н, м), 2,67 (1Н, шир.с), 2,84 (1Н, шир.с), 3,54 (1Н, т), 3,71 (3Н, с), 4,35 (1Н, шир.с), 4,91-5,07 (2Н, м), 5,40 (2Н, д), 6,36 (2Н, шир.с), 6,64 (2Н, д), 6,91 (1Н, т), 7,18 (2Н, т), 7,23-7,33 (3Н, м), 7,42-7,58 (2Н, м).
МС (Ε8I+, т/е) 610 (М+1).
Ссылочный пример 281. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[1-(2-метилфенил)-5-(феноксиметил)-1Н-
1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин- 1,3-дикарбоксилат
МС (Ε8I+, т/е) 606 (М+1).
Ссылочный пример 282. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(феноксиметил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
- 166 019755
Хлорид кальция(П) (200 мг) растворяли в этаноле (5 мл), тетрагидроборат натрия (140 мг) добавляли при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Раствор (8 мл) 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[1-(2-фторфенил)-5-(феноксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилата (760 мг) в этаноле добавляли к реакционной смеси при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95-75:25), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (447 мг).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 0,85-1,01 (6Н, м), 1,45 (9Н, д), 1,84 (1Н, шир.с), 2,01 (1Н, шир.с), 2,17 (1Н, с), 2,44 (1Н, шир.с), 2,72-3,38 (1Н, м), 3,23-3,39 (1Н, м), 3,57 (3Н, шир.с), 3,89 (1Н, шир.с), 4,16 (1Н, с), 4,33 (1Н, шир.с), 4,28-4,86 (1Н, м), 5,39 (2Н, д), 6,64 (2Н, д), 6,91 (1Н, т), 7,18 (2Н, т), 7,23-7,33 (2Н, м), 7,427,58 (2Н, м).
МС (Е8Н, т/е) 582 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 282, получали следующие соединения (ссылочные примеры 283-285).
Ссылочный пример 283. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 562 (М+1).
Ссылочный пример 284. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2,3-дифторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 580 (М+1).
Ссылочный пример 285. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2,6-дифторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 580 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 270, получали следующее соединение (ссылочный пример 286).
Ссылочный пример 286. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[({5-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-(2метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
- 167 019755
МС (Ε8Ι+, т/е) 588 (М+1).
Ссылочный пример 287. трет-Бутил (3К,58)-3-(гидроксиметил)-5-[({5-[(2-метоксиэтокси)метил]-1(2-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
(3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[({5-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновую кислоту (900 мг) и 1-метилморфолин (274 мкл) растворяли в ТГФ (5 мл), добавляли этилхлоркарбонат (230 мкл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Тетрагидроборат натрия (200 мг) и метанол (2 мл) добавляли к реакционной смеси и смесь еще перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-90:10), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (704 мг).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,88 (3Н, д), 0,98 (3Н, д), 1,40-1,53 (9Н, м), 1,67 (1Н, с), 1,83 (1Н, шир.с), 1,962,13 (5Н, м), 2,13-2,87 (2Н, м), 3,25 (3Н, с), 3,29-3,42 (2Н, м), 3,48 (2Н, д), 3,46 (2Н, шир.с), 3,57 (3Н, шир.с), 4,26 (2Н, шир.с), 4,62 (2Н, д), 7,26-7,40 (3Н, м), 7,42-7,49 (1Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 560 (М+1).
Ссылочный пример 288. трет-Бутил (3К,58)-3-формил-5-[({5-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-(2метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]пиперидин-1 -карбоксилат
трет-Бутил (3К,58)-3-(гидроксиметил)-5-[({5-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (534 мг) и триэтиламин (1,1 мл) растворяли в ДМСО, добавляли комплекс триоксид серы-пиридин (610 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой промывали последовательно 1М хлороводородной кислотой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-100:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (377 мг).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,86-1,03 (6Н, м), 1,37-1,53 (9Н, м), 1,62 (2Н, шир.с), 1,97-2,14 (4Н, м), 2,35-2,93 (3Н, м), 3,13-3,29 (4Н, м), 3,34 (2Н, д), 3,35 (1Н, шир.с), 3,47 (2Н, д), 3,75 (1Н, шир.с), 4,24-4,50 (1Н, м), 4,57-4,73 (3Н, м), 7,27-7,40 (3Н, м), 7,42-7,49 (1Н, м), 9,57-9,87 (1Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 558 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 288, получали следующие соединения (ссылочные примеры 289-291).
Ссылочный пример 289. трет-Бутил (38,5К)-3- [{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] -5 -формилпиперидин-1 -карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 560 (М+1).
Ссылочный пример 290.
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2,3-дифторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил} (2-метилпропил)амино]-5-формилпиперидин-1-карбоксилат
- 168 019755
МС (Е81+, т/е) 578 (М+1).
Ссылочный пример 291. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2,6-дифторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] -5 -формилпиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е81+, т/е) 578 (М+1).
Ссылочный пример 292. трет-Бутил (3К,58)-3-(1-гидроксиэтил)-5-[({5-[(2-метоксиэтокси)метил]-1(2-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
трет-Бутил (3К,58)-3-формил-5-[({5-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (360 мг) растворяли в ТГФ (4 мл), добавляли раствор (1М, 1,95 мл) метилмагнийбромида в ТГФ при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90100:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (325 мг).
Ή-ЯМР (СЭСЕ) δ 0,90 (3Н, шир.с), 0,99 (3Н, д), 1,32 (1Н, д), 1,26 (3Н, т), 1,37-1,54 (9Н, м), 1,60-1,76 (3Н, м), 1,97-2,12 (4Н, м), 2,15-2,32 (1Н, м), 2,35-3,04 (2Н, м), 3,25 (3Н, с), 3,35 (2Н, шир.с), 3,44-3,61 (3Н, м), 3,68 (1Н, шир.с), 4,31 (2Н, шир.с), 4,54-4,70 (2Н, м), 7,29-7,41 (3Н, м), 7,42-7,49 (1Н, м).
МС (Е81+, т/е) 574 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 292, получали следующие соединения (ссылочные примеры 293-299).
Ссылочный пример 293. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(1-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е81+, т/е) 590 (М+1).
Ссылочный пример 294. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] -5 -(1 -гидроксибутил)пиперидин-1 -карбоксилат
- 169 019755
МС (Ε8Σ+, т/е) 604 (М+1).
Ссылочный пример 295. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] -5 -(1 -гидрокси-2 -метилпропил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Ε8Σ+, т/е) 604 (М+1).
Ссылочный пример 296. трет-Бутил (3К,58)-3-[циклопропил(гидрокси)метил]-5-[{[1-(2фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1карбоксилат
МС (Ε8Σ+, т/е) 602 (М+1).
Ссылочный пример 297. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(1-гидроксипентил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 618 (М+1).
Ссылочный пример 298. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2,3-дифторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] -5 -(1 -гидроксиэтил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 594 (М+1).
Ссылочный пример 299. трет-Бутил (38,5К)-3-[{ [1-(2,6-дифторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] -5 -(1 -гидроксиэтил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 594 (М+1).
Ссылочный пример 300. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
- 170 019755
1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[1-(2-фторфенил)-5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат (1,05 г) растворяли в смеси ТГФ (10 мл)-метанол (8 мл)-вода (8 мл), добавляли 8М водный раствор гидроксида натрия (600 мкл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, нейтрализовали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток, морфолин, 1-гидроксибензотриазол (150 мг) и триэтиламин (700 мкл) растворяли в ацетонитриле (20 мл), добавляли \У5>С-НС1 (555 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-100:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (764 мг).
Ή-ЯМР (СВС13) δ 0,98 (5Н, дд), 0,85-1,02 (1Н, м), 1,42 (6Н, с), 1,49 (3Н, с), 2,16 (1Н, д), 2,56 (1Н, шир.с), 2,87 (2Н, шир.с), 3,25 (1Н, дд), 3,47 (1Н, дд), 3,53 (1Н, шир.с), 3,59-3,76 (5Н, м), 3,64 (3Н, шир.с), 4,10-4,37 (3Н, м), 4,45-4,62 (2Н, м), 5,14-5,30 (1Н, м), 7,29-7,45 (2Н, м), 7,49-7,65 (2Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 589 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 271, получали следующее соединение (ссылочный пример 301).
Ссылочный пример 301. трет-Бутил (38,5В)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(феноксиметил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 665 (М+1).
Ссылочный пример 302. трет-Бутил (38,5В)-3-[{[5-(бромметил)-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол4-ил] карбонил} (2 -метилпропил)амино] -5 -(морфолин-4 -илкарбонил) пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору (4 мл) трет-бутил (38,5В)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (410 мг) и трифенилфосфина (275 мг) в дихлорметане добавляли при охлаждении льдом тетрабромид углерода (350 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-100:0), концентрировали при пониженном давлении, с получением целевого продукта (442 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 652 (М+1).
Ссылочный пример 303. трет-Бутил (38,5В)-3-[({5-[(диэтоксифосфорил)метил]-1-(2-фторфенил)1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1карбоксилат
трет-Бутил (38,5В)-3-[{[5-(бромметил)-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил} (2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (440 мг) растворяли в ДМФА (4 мл), добавляли триэтилфосфат (295 мкл) и смесь перемешивали при 110°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насы
- 171 019755 щенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (473 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 709 (М+1).
Ссылочный пример 304. трет-Бутил (38,5К)-3-[({1-(2-фторфенил)-5-[(Е)-2-(1,3-тиазол-2-ил)этенил]1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил) (2-метилпропил)амино] -5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-[({5-[(диэтоксифосфорил)метил]-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил} карбонил)(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (470 мг) и 1,3тиазол-2-карбальдегид (90 мг) растворяли в ТГФ (4 мл), добавляли гидрид натрия (50% в масле, 50 мг) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-100:0), концентрировали при пониженном давлении, с получением целевого продукта (327 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 668 (М+1).
Ссылочный пример 305. трет-Бутил (38,5К)-3-[({1-(2-фторфенил)-5-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-1Н-
1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино] -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-[({1-(2-фторфенил)-5-[(Е)-2-(1,3-тиазол-2-ил)этенил]-1Н-1,2,3-триазол-4ил}карбонил) (2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг) и 5% палладий на углероде (20 мг) суспендировали в метаноле (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) в течение 3 суток. Нерастворимый материал отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (200 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 670 (М+1).
Ссылочный пример 306. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(оксиран-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Триметилсульфоксонийиодид (390 мг) растворяли в ДМСО (5 мл), добавляли гидрид натрия (50% в масле, 85 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор (10 мл) третбутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил} (2-метилпропил)амино]-5-формилпиперидин-1-карбоксилата (656 мг) в ДМСО добавляли к реакционной смеси и смесь еще перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-100:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (372 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 574 (М+1).
- 172 019755
Ссылочный пример 307. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] -5 -(1 -гидрокси-2 -метоксиэтил)пиперидин-1 -карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(оксиран-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (190 мг) растворяли в метаноле (5 мл), добавляли метоксид натрия (28% метаноловый раствор, 320 мг) и смесь перемешивали при 70°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-100:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (167 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 606 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 307, получали следующее соединение (ссылочный пример 308).
Ссылочный пример 308. трет-Бутил (3К,58)-3-(2-этокси-1-гидроксиэтил)-5-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 620 (М+1)
Ссылочный пример 309. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (165 мг) и триэтиламин (215 мкл) растворяли в ТГФ (4 мл) и добавляли метансульфонилхлорид (60 мкл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и добавляли метоксид натрия (28% метаноловый раствор, 600 мг) и метанол (2 мл) и смесь еще перемешивали при 75°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95-80:20), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (142 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 576 (М+1).
Ссылочный пример 310. трет-Бутил (3К,58)-3-(дифторметил)-5-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2
- 173 019755 метилпропил)амино]-5-формилпиперидин-1-карбоксилат (200 мг) растворяли в толуоле (4 мл) и добавляли диэтиламиносератрифторид (240 мкл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток и разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95-80:20), концентрировали при пониженном давлении, с получением целевого продукта (45 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 582 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 271, получали следующее соединение (ссылочный пример 311).
Ссылочный пример 311. трет-Бутил (38,5К)-3-[({5-[(4-фторфенокси)метил]-1-фенил-1Н-1,2,3триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино] -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 665 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 265, получали следующие соединения (ссылочные примеры 312-318).
Ссылочный пример 312. 1-(2-Фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
!Н-ЯМР (СОС13) δ 3,13 (3Н, с), 7,29-7,43 (2Н, м), 7,43-7,55 (1Н, м), 7,56-7,70 (1Н, м). МС (Ε8Ι+, т/е) 222 (М+1).
Ссылочный пример 313. 5-Этил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
!Н-ЯМР (СОС13) δ 1,16 (3Н, т), 2,96 (2Н, кв.), 7,29-7,43 (2Н, м), 7,43-7,55 (1Н, м), 7,56-7,70 (1Н, м). МС (Ε8Ι+, т/е) 236 (М+1).
Ссылочный пример 314. 1-(2-Фторфенил)-5-пропил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
!Н-ЯМР (СВС13) δ 0,84 (3Н, т), 1,44-1,67 (2Н, м), 2,84-3,09 (2Н, м), 7,29-7,54 (3Н, м), 7,56-7,70 (1Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 250 (М+1).
Ссылочный пример 315. 1-(2-Фторфенил)-5-(1-метилэтил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
!Н-ЯМР (СБС13) δ 1,11-1,49 (6Н, м), 3,14-3,39 (1Н, м), 7,27-7,54 (3Н, м), 7,54-7,71 (1Н, м). МС (Ε8Ι+, т/е) 250 (М+1) Ссылочный пример 316 5-Бутил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
!Н-ЯМР (СБС13) δ 1,10 (3Н, т), 1,23-1,90 (4Н, м), 2,89-3,00 (2Н, м), 7,29-7,43 (2Н, м), 7,43-7,55 (1Н, м), 7,56-7,70 (1Н, м).
- 174 019755
МС (Ε8Ι+, т/е) 264 (М+1).
Ссылочный пример 317. 1-(2-Фторфенил)-5-[(метилсульфанил)метил]-1Н-1,2,3-триазол-4карбоновая кислота
!Н-ЯМР (СПС13) δ 2,01 (3Н, с), 4,06 (2Н, с), 7,28-7,45 (2Н, м), 7,52-7,68 (2Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 268 (М+1).
Ссылочный пример 318. 1-(2-Фторфенил)-5-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
!Н-ЯМР (СПС13) δ 2,50 (2Н, дт), 3,11-3,21 (2Н, м), 7,32-7,47 (2Н, м), 7,47-7,58 (1Н, м), 7,59-7,74 (1Н, м). МС (Ε8Ι+, т/е) 304 (М+1) Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 235, получали следующие соединения (ссылочные примеры 319-323).
Ссылочный пример 319. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 573 (М+1).
Ссылочный пример 320. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-этил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
!Н-ЯМР (СПС13) δ 0,85 (2Н, шир.с), 0,98 (4Н, дд), 1,03-1,18 (3Н, м), 1,41 (6Н, с), 1,48 (3Н, шир.с), 1,85-2,25 (2Н, м), 2,46 (1Н, шир.с), 2,65-2,89 (6Н, м), 2,96 (1Н, шир.с), 3,23 (1Н, шир.с), 3,40 (1Н, шир.с), 3,68 (6Н, шир.с), 4,06-4,34 (2Н, м), 4,66 (1Н, шир.с), 7,28-7,51 (3Н, м), 7,60 (1Н, д).
МС (Ε8Ι+, т/е) 587 (М+1).
Ссылочный пример 321. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-пропил-1Н-1,2,3-триазол-4ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
!Н-ЯМР (СПС13) δ 0,69-0,92 (5Н, м), 0,97 (4Н, дд), 1,32-1,55 (11Н, м), 1,79-2,11 (2Н, м), 2,18 (1Н, шир.с), 2,44 (1Н, шир.с), 2,64-3,03 (5Н, м), 3,23 (1Н, шир.с), 3,39 (1Н, д), 3,68 (8Н, шир.с), 4,06-4,31 (1Н, м), 4,63 (1Н, шир.с), 7,28-7,51 (3Н, м), 7,61 (1Н, шир.с).
МС (Ε8Ι+, т/е) 601 (М+1).
Ссылочный пример 322. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
- 175 019755
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 0,72-0,93 (2Н, м), 0,99 (4Н, дд), 1,16-1,35 (6Н, м), 1,35-1,56 (9Н, м), 1,93-2,13 (2Н, м), 2,23 (1Н, д), 2,45 (1Н, шир.с), 2,61-2,95 (6Н, м), 2,95-3,22 (1Н, м), 3,34 (2Н, шир.с), 3,51-3,87 (6Н, м), 4,12 (1Н, шир.с), 7,28-7,51 (3Н, м), 7,54-7,67 (1Н, м).
МС (Е8Н, т/е) 601 (М+1).
Ссылочный пример 323. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-бутил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 615 (М+1).
Ссылочный пример 324. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[({1-(2-фторфенил)-5-[(метилсульфанил) метил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат
1-(2-Фторфенил)-5-[(метилсульфанил)метил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту (960 мг), 1трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-(изобутиламино)пиперидин-1,3-дикарбоксилат (1,15 г) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,6 мкл) растворяли в 1,2-дихлорэтане (10 мл), добавляли гексафторфосфат хлор-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилформамидиния (1,50 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-100:0), концентрировали при пониженном давлении, с получением целевого продукта (1,60 г).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 0,95 (6Н, дд), 1,36-1,53 (9Н, м), 1,90-2,05 (5Н, м), 2,14-2,31 (1Н, м), 2,40-2,95 (3Н, м), 3,30 (1Н, д), 3,46-3,62 (1Н, м), 3,71 (3Н, с), 3,88-4,02 (2Н, м), 4,17-4,82 (2Н, м), 4,30 (1Н, шир.с), 7,257,41 (2Н, м), 7,48-7,65 (2Н, м).
МС (Е8П, т/е) 564 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 324, получали следующее соединение (ссылочный пример 325).
Ссылочный пример 325. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[1-(2-фторфенил)-5-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 0,85-1,02 (6Н, м), 1,46 (7Н, д), 1,46 (2Н, шир.с), 1,78-2,02 (1Н, м), 2,09-2,76 (5Н, м), 2,85 (1Н, д), 2,97-3,11 (2Н, м), 3,21-3,37 (1Н, м), 3,39-3,66 (1Н, м), 3,71 (3Н, с), 3,76-4,02 (1Н, м), 4,164,94 (2Н, м), 4,25 (1Н, шир.с), 7,39 (2Н, т), 7,47 (1Н, т), 7,62 (1Н, ддд).
МС (Е8П, т/е) 600 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 300, получали следующие соединения (ссылочные примеры 326-327).
Ссылочный пример 326. трет-Бутил (38,5К)-3-[({1-(2-фторфенил)-5-[(метилсульфанил)метил]-1Н-
1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1карбоксилат
- 176 019755
!Н-ЯМР (СБС13) δ 0,85-1,01 (6Н, м), 1,48 (1Н, шир.с), 1,42 (8Н, с), 1,99 (3Н, с), 2,16 (1Н, д), 2,47 (1Н, шир.с), 2,78-2,94 (3Н, м), 3,18-3,32 (1Н, м), 3,32-3,44 (1Н, м), 3,59-3,75 (9Н, м), 3,93 (2Н, д), 3,87 (1Н, шир.с), 4,19-4,32 (1Н, м), 4,71 (1Н, шир.с), 7,37 (2Н, т), 7,56 (2Н, ддд).
МС (Е81+, т/е) 619 (М+1).
Ссылочный пример 327. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-
1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1карбоксилат
!Н-ЯМР (СБС13) δ 0,87 (2Н, д), 0,97 (4Н, д), 1,37-1,53 (9Н, м), 2,03-2,19 (2Н, м), 2,36 (1Н, шир.с), 2,45 (2Н, шир.с), 2,82 (3Н, шир.с), 3,06 (1Н, д), 3,03 (1Н, шир.с), 3,19-3,35 (1Н, м), 3,43 (1Н, дд), 3,59-3,76 (5Н, м), 3,64 (3Н, шир.с), 3,90-4,20 (2Н, м), 4,74 (1Н, шир.с), 7,33-7,50 (3Н, м), 7,55-7,72 (1Н, м).
МС (Е81+, т/е) 655 (М+1).
Ссылочный пример 328. Этил 1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат
1-Азидо-2-фторбензол (1,0 г) и этилпропиолат (2,2 г) растворяли в толуоле (12 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 13 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-80:20), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (111 мг).
МС (Е81+, т/е) 235 (М+1).
Ссылочный пример 329. 1-(2-Фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
Этил 1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (110 мг) растворяли в смеси этанол (3 мл)вода (2 мл)-1М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, нейтрализовали (рН: 2) 1М хлороводородной кислотой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (92 мг).
МС (Е81+, т/е) 208 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 235, получали следующее соединение (ссылочный пример 330).
Ссылочный пример 330. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил} (2-метилпропил)амино] -5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
- 177 019755
Ή-ЯМР (ϋϋα3) δ 0,86-1,02 (6Н, м), 1,40 (6Н, шир.с), 1,48 (3Н, шир.с), 2,01-2,18 (2Н, м), 2,77-2,94 (6Н, м), 3,13-3,51 (1Н, м), 3,58-3,74 (6Н, м), 3,88-5,22 (4Н, м), 7,28-7,42 (2Н, м), 7,42-7,56 (1Н, м), 7,778,05 (1Н, м), 8,59 (1Н, шир.с).
МС (Ε8Ι+, т/е) 559 (М+1).
Ссылочный пример 331. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(метоксиметил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (210 мг) и триэтиламин (150 мкл) растворяли в ТГФ (4 мл) и добавляли метансульфонилхлорид (45 мкл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч, добавляли метоксид натрия (28% метаноловый раствор, 350 мг) и метанол (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-100:0), концентрировали при пониженном давлении, с получением целевого продукта (195 мг).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 0,86 (2Н, д), 0,97 (4Н, дд), 1,42 (6Н, с), 1,48 (3Н, с), 2,17 (2Н, шир.с), 2,67-3,06 (3Н, м), 3,16-3,25 (4Н, м), 3,29 (1Н, шир.с), 3,33-3,56 (2Н, м), 3,72 (4Н, с), 3,68 (4Н, с), 4,19-4,33 (1Н, м), 4,51-4,81 (3Н, м), 7,28-7,44 (2Н, м), 7,47-7,65 (2Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 603 (М+1).
Ссылочный пример 332. трет-Бутил (38,5К)-3-[({1-(2-фторфенил)-5-[(2-метоксиэтокси)метил]-1Н-
1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино] -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (510 мг) и триэтиламин (365 мкл) растворяли в ТГФ (8 мл) и добавляли метансульфонилхлорид (110 мкл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, добавляли 2-метоксиэтанол (200 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90-100:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (491 мг).
Ή-ЯМР (СВС13) δ 0,87 (2Н, д), 0,97 (4Н, дд), 1,33-1,54 (9Н, м), 1,85-2,22 (2Н, м), 2,49 (1Н, шир.с), 2,80 (2Н, шир.с), 2,99 (1Н, шир.с), 3,13-3,41 (6Н, м), 3,41-3,58 (3Н, м), 3,58-3,90 (8Н, м), 4,10-4,22 (1Н, м), 4,28 (1Н, шир.с), 4,64 (1Н, шир.с), 4,76-4,96 (2Н, м), 7,28-7,40 (2Н, м), 7,47-7,63 (2Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 647 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 270, получали следующее соединение (ссылочный пример 333).
Ссылочный пример 333.
трет-Бутил (38,5К)-3-[({5-[(2,2-дифторэтокси)метил]-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)(2метилпропил)амино] -5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
- 178 019755
МС (Е81+, т/е) 635 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 235, получали следующее соединение (ссылочный пример 334).
Ссылочный пример 334. трет-Бутил (38,5К)-3-{[(5-циклопропил-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил) карбонил](2-метилпропил)амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е81+, т/е) 581 (М+1).
Ссылочный пример 335. трет-Бутил (38, 5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] -5-(1,3 -оксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-формилпиперидин-1-карбоксилат (235 мг) и тозилметилизоцианид (125 мг) растворяли в метаноле (4 мл), добавляли метоксид натрия (28% метаноловый раствор, 325 мг) и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95-100:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (98,5 мг).
Ή-ЯМР (С1)С1;) δ 0,90 (3Н, шир.с), 0,99 (3Н, д), 1,40-1,57 (13Н, м), 1,71 (2Н, шир.с), 1,92-2,07 (1Н, м), 2,13-2,37 (1Н, м), 2,68 (2Н, д), 2,83 (2Н, д), 2,90-3,07 (1Н, м), 3,17-3,31 (5Н, м), 3,48-4,05 (2Н, м), 4,134,91 (2Н, м), 6,86 (1Н, с), 7,36 (2Н, т), 7,47 (1Н, т), 7,58 (1Н, тд), 7,81 (1Н, с).
МС (Е81+, т/е) 599 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 335, получали следующее соединение (ссылочный пример 336).
Ссылочный пример 336. трет-Бутил (38)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] -5-(1,3 -оксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е81+, т/е) 599 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в примере 147, получали соединения, описанные в следующих примерах 164-168.
Пример 164. Гидрохлорид 1-(2-фторфенил)-5-[(2-метоксиэтокси)метил]-№(2-метилпропил)-№ [(3 8,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Е81+, т/е) 547 (М+1).
Пример 165. Гидрохлорид 1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-№[(38,5К)-5-(метоксиметил) пипе
- 179 019755 ридин-3 -ил] -№(2-метилпропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 476 (М+1).
Пример 166. Гидрохлорид 1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5(1,3 -оксазол-5 -ил)пиперидин-3 -ил] -1Н-1,2,3 -триазол-4-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 499 (М+1).
Пример 167. Гидрохлорид 1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38)-5-(1,3оксазол-5-ил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 499 (М+1).
Пример 168. Гидрохлорид 5-циклопропил-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1 -фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 481 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в примере 161, получали соединение, описанное в следующем примере 169.
Пример 169. 1/2 Фумарат №[(38,5К)-5-(дифторметил)пиперидин-3-ил]-1-(2-фторфенил)-5-(4метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Е8Н, т/е) 482 (М+1).
Пример 170. Гидрохлорид метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
1-(2-фторфенил)-№[(38,5К)-5-(гидроксиметил)пиперидин-3-ил]-5-(4-
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (400 мг) растворяли в 10% растворе хлороводорода в метаноле (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением целевого продукта (334 мг).
МС (Е8Н, т/е) 462 (М+1).
- 180 019755
Таким же образом, как в способе, описанном в примере 170, получали соединения, описанные в следующих примерах 171-173.
Пример 171. Гидрохлорид 1-(2-фторфенил)-№[(38,5К)-5-(гидроксиметил)пиперидин-3-ил]-№(2метилпропил)-5-(феноксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 482 (М+1).
Пример 172. Гидрохлорид 1-(2,3-дифторфенил)-№[(38,5К)-5-(гидроксиметил)пиперидин-3-ил]-5-(4метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 480 (М+1).
Пример 173. Гидрохлорид 1-(2,6-дифторфенил)-№[(38,5К)-5-(гидроксиметил)пиперидин-3-ил]-5-(4метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 480 (М+1).
Пример 174. 1/2 Фумарат №[(38,5К)-5-(1-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил]-5-[(2-метоксиэтокси) метил] -1 -(2-метилфенил)-№(2-метилпропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
трет-Бутил (3К,58)-3-(1-гидроксиэтил)-5-[({5-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (319 мг) растворяли в 10% растворе хлороводорода в метаноле (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ и элюированную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаточный водный слой нейтрализовали 3,5М водным раствором карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток и фумаровую кислоту (27,9 мг) растворяли в метаноле (2 мл) и выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (254 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 474 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в примере 174, получали соединения, описанные в следующих примерах 175-184.
Пример 175. 1/2 Фумарат 1-(2-фторфенил)-5-(гидроксиметил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 489 (М+1).
- 181 019755
Пример 176. 1/2 Фумарат 1-(2-фторфенил)-Ы-[(38,5В)-5-(1-гидрокси-2-метоксиэтил)пиперидин-3ил] -5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 506 (М+1).
Пример 177. 1/2 Фумарат Ы-[(38,5В)-5-(2-этокси-1-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил]-1-(2-фторфенил)5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 520 (М+1).
Пример 178. 1/2 Фумарат 1-(2,3-дифторфенил)-Ы-[(38,5В)-5-(1-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил]-5-(4метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 494 (М+1).
Пример 179. 1/2 Фумарат 1-(2,6-дифторфенил)-Ы-[(38,5В)-5-(1-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил]-5-(4метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 494 (М+1).
Пример 180. 1/2 Фумарат Ы-{(38,5В)-5-[циклопропил(гидрокси)метил]пиперидин-3-ил}-1-(2фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 502 (М+1).
Пример 181. 1/2 Фумарат 1-(2-фторфенил)-Ы-[(38,5В)-5-(1-гидроксипропил)пиперидин-3-ил]-5-(4метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 490 (М+1).
Пример 182. 1/2 Фумарат 1-(2-фторфенил)-Ы-[(38,5В)-5-(1-гидроксибутил)пиперидин-3-ил]-5-(4метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
- 182 019755
МС (Ε8Ι+, т/е) 504 (М+1).
Пример 183. 1/2 Фумарат 1-(2-фторфенил)-№[(38,5Я)-5-(1-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-3ил] -5-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 504 (М+1).
Пример 184. 1/2 Фумарат 1-(2-фторфенил)-№[(38,5Я)-5-(1-гидроксипентил)пиперидин-3-ил]-5-(4метоксибутил)-№(2-метилпропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 518 (М+1).
Пример 185. 1/2 Фумарат 1-(2-фторфенил)-№(2-метилпропил)-Щ(38,5Я)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -5-(феноксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
трет-Бутил (38,5Я)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(феноксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (119 мг) растворяли в 1М растворе хлороводорода в этилацетате (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали последовательно 3,5М водным раствором карбоната калия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетатгексан-метанол (10:90:0-100:0:0-85:0:15), концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (2 мл), добавляли фумаровую кислоту (7,9 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (87 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 565 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в примере 185, получали соединения, описанные в следующих примерах 186-197.
Пример 186. 1/2 Фумарат 1-(2-фторфенил)-5-[(2-метоксиэтокси)метил]-№(2-метилпропил)-№ [(3 8,5Я)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 547 (М+1).
Пример 187. 1/2 Фумарат 1-(2-фторфенил)-к2-метилпропил)-№[(38,5Я)-5-(морфолин-4-илкар
- 183 019755 бонил)пиперидин-3-ил]-5-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 570 (М+1).
Пример 188. 1/2 Фумарат 5-[(4-фторфенокси)метил]-И-(2-метилпропил)-И-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1 -фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 565 (М+1).
Пример 189. 1/2 Фумарат 1-(2-фторфенил)-И-(2-метилпропил)-И-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 459 (М+1).
Пример 190. 1/2 Фумарат 1-(2-фторфенил)-5-метил-И-(2-метилпропил)-И-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 473 (М+1).
Пример 191. 1/2 Фумарат 5-этил-1-(2-фторфенил)-И-(2-метилпропил)-И-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 487 (М+1).
Пример 192. 1/2 Фумарат 1-(2-фторфенил)-И-(2-метилпропил)-И-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3-ил]-5-пропил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 501 (М+1).
Пример 193. 1/2 Фумарат 5-бутил-1-(2-фторфенил)-И-(2-метилпропил)-И-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
- 184 019755
МС (Ε8Ι+, т/е) 515 (М+1).
Пример 194. 1/2 Фумарат 1-(2-фторфенил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -5-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 555 (М+1).
Пример 195. 1/2 Фумарат 1-(2-фторфенил)-Ы-(2-метилпропил)-5-[(метилсульфанил)метил]-Ы[(3 8,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 519 (М+1).
Пример 196. 1/2 Фумарат 1-(2-фторфенил)-5-(метоксиметил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 503 (М+1).
Пример 197. 1/2 Фумарат 1-(2-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 501 (М+1).
Пример 198. 5-[(2,2-Дифторэтокси)метил]-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1 -фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
трет-Бутил (38,5К)-3-[({5-[(2,2-дифторэтокси)метил]-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (15,0 мг) растворяли в 1М растворе хлороводорода в этилацетате (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в тече
- 185 019755 ние 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и элюированную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаточный водный слой нейтрализовали 3,5М водным раствором карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (3,6 мг).
МС (Ε8Σ+, т/е) 535 (М+1).
Ссылочный пример 337. Метил 5-(2-метоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат
28% Раствор метолата натрия в метаноле (4,4 мл) разбавляли метанолом (5 мл) и охлаждали до -20°С. Раствор (2Е)-3-(2-метоксифенил)проп-2-еналя (2,4 г) и этилазидоацетата (7,5 г) в метаноле (8 мл) добавляли за 30 мин и смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали простым эфиром. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:4), концентрировали при пониженном давлении с получением метил (22,4Е)-2-азидо-5-(2-метоксифенил)пента-2,4-диеноата (3,6 г). Часть (3,5 г) его растворяли в хлороформе (10 мл), добавляли иодид цинка (214 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали 1,2-дихлорэтаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:4), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (3,26 г).
!Н-ЯМР (СПС13) δ 3,88 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 6,57-6,66 (1Н, м), 6,90-7,06 (3Н, м), 7,20-7,29 (1Н, м), 7,68 (1Н, д), 10,41 (1Н, шир.с).
Ссылочный пример 338. Этил 1-(4-метоксибутил)-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксилат
Этил 5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (400 мг) и 4-метоксибутилметансульфонат (440 мг) растворяли в ДМФА (10 мл), добавляли карбонат цезия (780 мг) и смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь вливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9-1:4), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (430 мг).
!Н-ЯМР (СБС1з) δ 1,31-1,47 (2Н, м), 1,61-1,76 (2Н, м), 3,21 (2Н, т), 3,22-3,23 (3Н, м), 3,83 (3Н, с), 6,15 (1Н, д), 7,03 (1Н, д), 7,34-7,48 (5Н, м).
Таким же способом, как в ссылочном примере 338, синтезировали следующие соединения (ссылочные примеры 340-343).
Ссылочный пример 339. Этил 1-(4-метоксибутил)-5-(1-метилэтил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат
!Н-ЯМР (СПС13) δ 1,18-1,41 (9Н, м), 1,55-1,83 (4Н, м), 1,56-1,85 (3Н, м), 2,95 (1Н, дт), 3,28-3,47 (5Н, м), 4,18-4,39 (4Н, м), 5,99 (1Н, т), 6,95 (1Н, д).
Ссылочный пример 340. Метил 1-(4-метоксибутил)-5-(тиофен-2-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат
!Н-ЯМР (СПС13) δ 1,48-1,63 (2Н, м), 1,81 (1Н, м), 3,25-3,38 (3Н, м), 3,27-3,35 (5Н, м), 3,84 (3Н, с), 4,46 (2Н, д), 6,28 (1Н, д), 7,00 (1Н, д), 7,08-7,13 (2Н, м), 7,39 (1Н, дд)
Ссылочный пример 341. Метил 1-(4-метоксибутил)-5-(2-метоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат
- 186 019755
Ή-ЯМР (С0С13) δ 1,21-1,44 (2Н, м), 1,54-1,69 (2Н, м), 3,20 (3Н, с), 3,16 (1Н, т), 3,80 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,18 (2Н, т), 4,25-4,41 (2Н, м), 6,09 (1Н, д), 6,93-7,13 (3Н, м), 7,20-7,49 (2Н, м).
Ссылочный пример 342. Метил 1-(4-метоксибутил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат
Ή-ЯМР (С0С13) δ 1,57 (2Н, дд), 1,77-1,91 (2Н, м), 3,32 (3Н, с), 3,38 (2Н, т), 3,81 (3Н, с), 4,34 (2Н, т), 6,09-6,14 (1Н, м), 6,83-6,87 (1Н, м), 6,95 (1Н, дд).
Ссылочный пример 343. Метил 5-формил-1-(4-метоксибутил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат
Ή-ЯМР (СОС13) δ 1,54-1,69 (2Н, м), 1,70-1,90 (2Н, м), 3,33 (3Н, с), 3,40 (2Н, т), 3,88 (3Н, с), 4,84 (2Н, д), 6,86-6,96 (2Н, м), 9,71 (1Н, с).
Ссылочный пример 344. Метил 5-бром-1Н-пиррол-2-карбоксилат
Вг
Метил 1-(4-метоксибутил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (4,5 г) растворяли в дихлорметане (30 мл), добавляли Ν-бромсукцинимид (4,0 г) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:4), концентрировали при пониженном давлении, с получением целевого продукта (2,2 г).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 1,62 (2Н, дд), 1,70-1,85 (2Н, м), 3,33 (3Н, с), 3,39 (2Н, т), 3,80 (3Н, с), 4,38-4,50 (2Н, м), 6,19 (1Н, д), 6,94 (1Н, д).
Ссылочный пример 345. 1-(4-Метоксибутил)-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота
Этил 1-(4-метоксибутил)-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (430 мг) растворяли в метаноле (2 мл), добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (4 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и водный слой смеси доводили до рН 3 6М хлороводородной кислотой и смесь экстрагировали этилацетатом.
Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (420 мг).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,11-1,27 (2Н, м), 1,44-1,60 (2Н, м), 3,01-3,13 (5Н, м), 4,31 (2Н, т), 6,15 (1Н, д), 6,91 (1Н, д), 7,34-7,50 (5Н, м), 12,15 (1Н, с).
Таким же способом, как в ссылочном примере 345, синтезировали следующие соединения (ссылочные примеры 346-349).
Ссылочный пример 346. 1-(4-Метоксибутил)-5-(1-метилэтил)-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота
Ή-ЯМР (СВС13) δ 1,53-1,83 (4Н, м), 2,94 (1Н, м), 3,25-3,46 (5Н, м), 4,27 (2Н, дд), 5,88-6,10 (1Н, м), 6,95 (1Н, т), 8,9 (1Н, шир.)
Ссылочный пример 347. 1-(4-Метоксибутил)-5-(тиофен-2-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота
- 187 019755
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 1,55 (2Н, д), 1,73-1,88 (3Н, м), 3,22-3,39 (3Н, м), 4,42 (2Н, д), 6,29 (1Н, д), 7,11 (3Н, д), 7,39 (1Н, дд).
Ссылочный пример 348. 1-(4-Метоксибутил)-5-(2-метоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 1,21-1,42 (2Н, м), 1,57-1,72 (1Н, м), 3,18 (5Н, т), 3,81 (3Н, с), 4,20 (2Н, т), 6,13 (1Н, д), 6,94-7,09 (2Н, м), 7,20-7,30 (2Н, м), 7,42 (1Н, дд).
Ссылочный пример 349. 5-Бром-1-(4-метоксибутил)-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота
Вг
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 1,56-1,70 (2Н, м), 1,72-1,88 (2Н, м), 3,34 (3Н, с), 3,41 (2Н, т), 4,38-4,55 (2Н, м), 6,25 (1Н, д), 7,10 (1Н, д).
Ссылочный пример 350. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-5-фенил-1Н-пиррол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
К смеси 1-(4-метоксибутил)-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (137 мг), 1-трет-бутил 3метил (3К,58)-5-(изобутиламино)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (134 мг), гексафторфосфата хлорΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилформамидиния (168 мг) и 1,2-дихлорэтана (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,449 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и распределяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:1-1:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (150 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 625 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 350, синтезировали следующие соединения (ссылочные примеры 351-354).
Ссылочный пример 351. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-5-(1-метилэтил)-1Н-пиррол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 592 (М+1).
Ссылочный пример 352. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-5-(тиофен-2-ил)-1Н-пиррол-2ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
- 188 019755
МС (Е81+, т/е) 631 (М+1) Ссылочный пример 353.
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-5-(2-метоксифенил)-1Н-пиррол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино] -5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е81+, т/е) 655 (М+1).
Ссылочный пример 354. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-бром-1-(4-метоксибутил)-1Н-пиррол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Е81+, т/е) 628 (М+1).
Ссылочный пример 355. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиррол2-ил] карбонил} (2 -метилпропил)амино] -5 -(морфолин-4 -илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
о
Смесь трет-бутил (38,5К)-3-[{[5-бром-1-(4-метоксибутил)-1Н-пиррол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (188 мг), пиридин-3-илбороновой кислоты (41 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (35 мг), карбоната натрия (371 мг), этанола (2 мл), толуола (2 мл) и воды (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в этилацетате и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:1-1:0), концентрировали при пониженном давлении, и кристаллы собирали фильтрованием, получив целевой продукт (200 мг).
МС (Е81+, т/е) 626 (М+1).
Ссылочный пример 356. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-пиррол-2-ил]карбонил}(2метилпропил)амино] -5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
о
Смесь трет-бутил (38,5К)-3-[{[5-бром-1-(4-метоксибутил)-1Н-пиррол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (220 мг), пиридин-2-илбороновой кислоты (65 мг), карбоната натрия (370 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (40 мг), этанола (2 мл), толуола (2 мл) и воды (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в смеси этилацетат-вода и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:1-1:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (240 мг).
МС (Е81+, т/е) 549 (М+1).
Пример 199. Гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида
- 189 019755
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-5-фенил-1Н-пиррол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил) амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (150 мг) растворяли в этилацетате (5 мл), добавляли 4н. раствор хлороводорода в этилацетате (5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (110 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 525 (М+1).
Таким же способом, как в примере 199, синтезировали следующее соединение.
Пример 200. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-А(2-метилпропил)-А[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -5 -(пиридин-3 -ил) -1Н-пиррол-2-карбоксамида
о
МС (Ε8Ι+, т/е) 526 (М+1).
Пример 201. 1-(4-Метоксибутил)-А(2-метилпропил)-А[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3-ил]-5-(тиофен-2-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-5-(тиофен-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (65 мг) растворяли в этилацетате (2 мл), добавляли 4н. раствор хлороводорода в этилацетате (5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и элюированную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаточный водный слой нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (20 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 531 (М+1).
Таким же способом, как в примере 201, синтезировали следующее соединение.
Пример 202. 1-(4-Метоксибутил)-5-(2-метоксифенил)-А(2-метилпропил)-н-[(38,5К)-5-(морфолин4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид
МС (Ε8Ι+, т/е) 531 (М+1).
Пример 203. 1-(4-Метоксибутил)-5-(1-метилэтил)-А(2-метилпропил)-А[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-пиррол-2-карбоксамид
- 190 019755
МС (Ε8Ι+, т/е) 492 (М+1).
Пример 204. 1-(4-Метоксибутил)-Н-(2-метилпропил)-Н-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3 -ил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид
МС (Ε8Ι+, т/е) 450 (М+1).
Пример 205. Метил 1-(4-метоксибутил)-5-{(2-метилпропил)[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3-ил]карбамоил}-1Н-пиррол-2-карбоксилат
5-(Метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту (160 мг), трет-бутил (38,5К)-3-[(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (250 мг), полученный в ссылочном примере 22, и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (630 мкл) растворяли в 1,2-дихлорэтане (10 мл), добавляли гексафторфосфат хлор-Н,^№,№-тетраметилформамидиния (410 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.
Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водным раствором карбоната кальция и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (0:10-10:0), концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ОМА (10 мл), добавляли карбонат цезия (790 мг) и 4-метоксибутилметансульфонат (230 мг) и смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТЕА (1,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ и целевую фракцию концентрировали, остаток разбавляли водным раствором карбоната кальция и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (62,9 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 507 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в примере 7, получали следующее соединение (пример 206).
Пример 206. Гидрохлорид (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил (3К,58)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоксилата
МС (Ε8Ι+, т/е) 570 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 362, получали следующее соединение (ссылочный
- 191 019755 пример 357).
Ссылочный пример 357. Метил 5-ацетил-1-(4-метоксибутил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат
МС (Е81+, т/е) 254 (М+1).
Ή-ЯМР (СЭСЕ) δ 1,57-1,82 (4Н, м), 2,49 (3Н, с), 3,32 (3Н, с), 3,40 (2Н, т), 3,85 (3Н, с), 4,84 (2Н, т), 6,88 (2Н, с).
Таким же способом, как в ссылочном примере 11, получали следующее соединение (ссылочный пример 358).
Ссылочный пример 358. 5-Ацетил-1-(4-метоксибутил)-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота
МС (Е81+, т/е) 240 (М+1).
Ή-ЯМР (СЕС1;) δ 1,58-1,68 (2Н, м), 1,74-1,84 (2Н, м), 2,52 (3Н, с), 3,34 (3Н, с), 3,42 (2Н, т), 4,85 (2Н, т), 6,92 (1Н, д), 7,04 (1Н, д), 8,66 (1Н, шир.).
Ссылочный пример 359. Метил 7-метокси-3-оксогептаноат
Раствор 5-метоксипентановой кислоты (26,4 г) в ТГФ (250 мл), охлаждали до 0°С-5°С и добавляли по каплям за 30 мин оксалилхлорид (50,8 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении.
Раствор 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (28,8 г) в дихлорметане (300 мл), охлаждали до 0-5°С, добавляли пиридин (31,6 г) и добавляли по каплям за 30 мин дихлорметановый раствор (20 мл) 5метоксипентаноилхлорида. Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 1 ч.
Реакционную смесь вливали в 0,5н. хлороводородную кислоту (300 мл), промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в метаноле (450 мл) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток перегоняли при пониженном давлении. Фракцию, отогнанную при пониженном давлении 0,3 мм рт. столба при 90-92°С, собирали с получением целевого продукта (27,4 г) в виде масла.
МС (Е81+, т/е) 189 (М+1).
Ή-ЯМР (СЕС1;) δ 1,55-1,72 (4Н, м), 2,57 (2Н, т), 3,31 (3Н, т), 3,37 (3Н, т), 3,45 (2Н, с), 3,73 (3Н, с).
Ссылочный пример 360. 5-(4-Метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
Раствор гидрида натрия (60% в масле, 2 г) в ДМФА (50 мл) охлаждали до 0-5°С, добавляли метил 7метокси-3-оксогептаноат (9,4 г) и смесь перемешивали при 0°С-5°С в течение 30 мин. Добавляли фенилазид (6 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли метанол (100 мл) и затем 4н. водный раствор гидроксида натрия (20 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли воду (100 мл). 6н. хлороводородную кислоту добавляли для нейтрализации и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл х2). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении, с получением целевого продукта (7,2 г) в виде белого порошка.
МС (Е81+, т/е) 276 (М+1). Ή-ЯМР (СЕС1;) δ 1,49-1,70 (4Н, м), 3,04 (2Н, т), 3,27 (3Н, с), 3,31 (2Н, т), 7,44-7,49 (2Н, м), 7,58-7,61 (3Н, м), 8,76 (1Н, шир.).
Ссылочный пример 361. 5-(4-Метоксибутил)-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
- 192 019755
Раствор гидрида натрия (60% в масле, 280 мг) в ДМФА (10 мл) охлаждали до 0-5°С, добавляли метил 7-метокси-3-оксогептаноат (1,32 г) и смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. Затем добавляли 1-азидо-2-метилбензол (932 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, добавляли к остатку метанол (10 мл) и добавляли 4н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл), и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли воду (20 мл). 6н. Хлороводородную кислоту добавляли для нейтрализации и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х2). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (930 мг) в виде масла. МС (Ε8Ι+, т/е) 290 (М+1).
Ή-ЯМР (ϋϋα3) δ 1,48-1,62 (4Н, м), 2,06 (3Н, с), 2,88 (2Н, т), 3,24 (3Н, с), 3,27 (2Н, т), 7,24-7,28 (1Н, м), 7,38-7,54 (3Н, м), 8, 61 (1Н, шир.).
Таким же способом, как в ссылочном примере 361, получали следующие соединения (ссылочные примеры 362-372).
Ссылочный пример 362. 5-(4-Метоксибутил)-1-(3-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 290 (М+1).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 1,50-1,70 (4Н, м), 2,47 (3Н, с), 3,03 (2Н, т), 3,27 (3Н, с), 3,31 (2Н, т), 7,24 (2Н, т), 7,40 (1Н, д), 7,47 (1Н, т), 9,69 (1Н, шир.).
Ссылочный пример 363. 5-(4-Метоксибутил)-1-(4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 290 (М+1).
Ή-ЯМР (СВС13) δ 1,49-1,69 (4Н, м), 2,48 (3Н, с), 3,02 (2Н, т), 3,28 (3Н, с), 3,31 (2Н, т), 7,36 (4Н, кв.), 10,71 (1Н, шир.).
Ссылочный пример 364. 5-(4-Метоксибутил)-1-(2-метоксифенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 306 (М+1). Ή-ЯМР (СПС13) δ 1,43-1,63 (4Н, м), 2,88 (2Н, шир.с), 3,25 (3Н, с), 3,27 (2Н, т), 3,80 (3Н, с), 7,09-7,16 (2Н, м), 7,35 (1Н, дд), 7,56 (1Н, дт), 10,23 (1Н, шир.).
Ссылочный пример 365. 5-(4-Метоксибутил)-1-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 306 (М+1).
Ή-ЯМР (СВС13) δ 1,51-1,71 (4Н, м), 3,05 (2Н, т), 3,28 (3Н, с), 3,32 (2Н, т), 3,88 (3Н, с), 6,98-7,03 (2Н, м), 7,12 (1Н, дд), 7,48 (1Н, т), 10,43 (1Н, шир.).
- 193 019755
Ссылочный пример 366. 5-(4-Метоксибутил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 306 (М+1). !Н-ЯМР (С0С13) δ 1,52-1,66 (4Н, м), 3,00 (2Н, т), 3,28 (3Н, с), 3,31 (2Н, т), 3,90 (3Н, с), 7,07 (2Н, д), 7,36 (2Н, д), 9,85 (1Н, шир.).
Ссьшочный пример 367. 1-(3-Хлорфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 310 (М+1).
!Н-ЯМР (С0С13) δ 1,52-1,71 (4Н, м), 3,06 (2Н, т), 3,29 (3Н, с), 3,34 (2Н, т), 7,37-7,43 (1Н, м), 7,517,61 (3Н, м), 9,31 (1Н, шир.).
Ссылочный пример 368. 1-(4-Хлорфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 310 (М+1).
!Н-ЯМР (С0С13) δ 1,50-1,70 (4Н, м), 3,03 (2Н, т), 3,28 (3Н, с), 3,32 (2Н, т), 7,42 (2Н, д), 7,59 (2Н, д), 7,83 (1Н, шир.).
Ссылочный пример 369. 1-(3-Фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 294 (М+1).
!Н-ЯМР (С0С13) δ 1,52-1,72 (4Н, м), 3,07 (2Н, т), 3,29 (3Н, с), 3,34 (2Н, т), 7,23-7,35 (3Н, м), 7,567,63 (1Н, м), 9,06 (1Н, шир.).
Ссылочный пример 370. 1-(4-Фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 294 (М+1).
!Н-ЯМР (С0С13) δ 1,51-1,69 (4Н, м), 3,02 (2Н, т), 3,28 (3Н, с), 3,33 (2Н, т), 7,26-7,32 (2Н, м), 7,447,49 (2Н, м), 10,15 (1Н, шир.).
Ссылочный пример 371. 5-(4-Метоксибутил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 344 (М+1) !Н-ЯМР (С0С13) δ 1,53-1,73 (4Н, м), 3,07 (2Н, т), 3,27 (3Н, с), 3,33 (2Н, т), 7,70 (1Н,б), 7,78 (2Н, т),
- 194 019755
7,89 (1Н, д), 10,18 (1Н, шир.).
Ссылочный пример 372. 1-(3,4-Дифторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
МС (Е8Н, т/е) 312 (М+1).
!Н-ЯМР (С0С13) δ 1,53-1,71 (4Н, м), 3,05 (2Н, т), 3,30 (3Н, с), 3,35 (2Н, т), 7,25-7,30 (1Н, м), 7,377,44 (2Н, м), 9,61 (1Н, шир.).
Ссылочный пример 373. 1-(2-Фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая ки слота
Раствор метил 7-метокси-3-оксогептаноата (2,0 г) в метаноле (70 мл) охлаждали до 0-5°С, добавляли 1-азидо-2-фторбензол (960 мг) и 28% метаноловый раствор (2 г) метоксида натрия и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Затем добавляли 1н. гидроксид натрия (14 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли воду (20 мл). 1н. Хлороводородную кислоту добавляли для нейтрализации и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл х2). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,61 г) в виде масла.
МС (Е8Н, т/е) 294 (М+1). !Н-ЯМР (СОС13) δ 1,45-1,64 (4Н, м), 2,97 (2Н, т), 3,25 (3Н, с), 3,29 (2Н, т), 7,33-7,41 (2Н, м), 7,46-7,51 (1Н, м), 7,59-7,66 (1Н, м), 9,27 (1Н, шир.).
Ссылочный пример 374. 1-(2-Хлорфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая ки слота
Раствор метил 7-метокси-3-оксогептаноата (2,0 г) в метаноле (70 мл) охлаждали до 0°С-5°С, добавляли 1-азидо-2-хлорбензол (1,08 г) и добавляли 28% метаноловый раствор (2 г) метоксида натрия и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Затем добавляли 1н. гидроксид натрия (14 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли воду (20 мл). 1н. Хлороводородную кислоту добавляли для нейтрализации, и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл х2). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюи рованную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,26 г) в виде порошка.
МС (Е8Н, т/е) 310 (М+1).
!Н-ЯМР (СОС13) δ 1,46-1,59 (4Н, м), 2,92 (2Н, т), 3,25 (3Н, с), 3,29 (2Н, т), 7,44-7,67 (4Н, м), 9,43 (1Н, шир.).
Таким же способом, как в ссылочном примере 374, получали следующие соединения (ссылочные примеры 375-377).
Ссылочный пример 375. 1-(2,3-Дифторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
МС (Е8Н, т/е) 312 (М+1).
!Н-ЯМР (СОС13) δ 1,48-1,67 (4Н, м), 3,00 (2Н, т), 3,26 (3Н, с), 3,31 (2Н, т), 7,28-7,40 (2Н, м), 7,447,52 (1Н, м), 8,88 (1Н, шир.).
- 195 019755
Ссылочный пример 376. 1-(2,6-Дифторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 312 (М+1).
!Н-ЯМР (СВС13) δ 1,48-1,67 (4Н, м), 2,95 (2Н, т), 3,26 (3Н, с), 3,31 (2Н, т), 7,20 (2Н, т), 7,57-7,67 (1Н, м), 8,69 (1Н, шир.).
Ссылочный пример 377. 1-(3,5-Дифторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 312 (М+1).
!Н-ЯМР (С0С13) δ 1,55-1,73 (4Н, м), 3,10 (2Н, т), 3,30 (3Н, с), 3,36 (2Н, т), 7,05-7,15 (3Н, м), 9,78 (1Н, шир.).
Ссылочный пример 378. 1-Фенил-5-(2-фенилэтил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
Раствор этил 3-оксо-5-фенилпентаноата (1,1 г) в метаноле (50 мл) охлаждали до 0°С-5°С, добавляли азидобензол (600 мг) и 28% метаноловый раствор (965 мг) метоксида натрия и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Затем добавляли 1н. гидроксид натрия (10 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и добавляли воду (20 мл). 1н. Хлороводородную кислоту добавляли для нейтрализации и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл х2). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении, с получением целевого продукта (480 мг) в виде порошка.
МС (Ε8Ι+, т/е) 294 (М+1).
!Н-ЯМР (СБС13) δ 2,93 (2Н, т), 3,31 (2Н, т), 6,93-6,96 (2Н, м), 7,14-7,21 (5Н, м), 7,48-7,60 (3Н, м), 9,23 (1Н, шир.).
Ссылочный пример 379. трет-Бутил (38,5В)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
5-(4-Метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту (138 мг), трет-бутил (38,5В)3-[(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (185 мг) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (345 мкл) растворяли в 1,2-дихлорэтане (5 мл), добавляли гексафторфосфат хлорΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилформамидиния (154 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (10:90100:0), концентрировали при пониженном давлении, с получением целевого продукта (235 мг) в виде аморфного соединения.
МС (Ε8Ι+, т/е) 627 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 379, получали следующие соединения (ссылочные примеры 380-381).
Ссылочный пример 380. трет-Бутил (38,5В)-3-[{[5-ацетил-1-(4-метоксибутил)-1Н-пиррол-2-ил] карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
- 196 019755
МС (Е8Н, т/е) 591 (М+1).
Ссылочный пример 381. трет-Бутил 4-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]октагидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
МС (Е8Н, т/е) 568 (М+1).
Ссылочный пример 382. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат
К раствору 5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (2,75 г) в ТГФ (50 мл) добавляли тионилхлорид (0,876 мл) и ДМФА (5 капель) и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и остаток азеотропировали с толуолом (25 мл). Полученный остаток растворяли в ТГФ (10 мл), добавляли к раствору 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-[(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилата (3,14 г) и диизопропилэтиламина (5,2 г) в ТГФ (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Экстракт промывали последовательно 1М хлороводородной кислотой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:9550:50), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (4,32 г).
МС (Е8Н, т/е) 572 (М+1).
Ссылочный пример 383. трет-Бутил (3К,58)-3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
Раствор 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилата (286 мг) в ТГФ (5 мл) охлаждали до -40°С. Добавляли к нему метилмагнийбромид (3М раствор в диэтиловом эфире, 1 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 мин. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали этилацетатом (10 млх2). Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем [элюент: н-гексанэтилацетат (7:3^-3:7)] с получением целевого продукта (18 0 мг) в виде аморфного соединения.
МС (Е8Н, т/е) 572 (М+1).
Ссылочный пример 384. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
- 197 019755
К раствору 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил] карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилата (1,715 г) в метаноле (10 мл) добавляли 4н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл), и смесь перемешивали при 65°С в течение 30 мин. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток нейтрализовали 10% водным раствором лимонной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х2) и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (1,56 г) в виде аморфного соединения.
МС (Ε8Ι+, т/е) 558 (М+1).
Ссылочный пример 385. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4ил] карбонил}(2-метилпропил)амино] -5 -(пирролидин-1 -илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
Раствор (3К,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновой кислоты (279 мг), пирролидина (42 мкл), ^8С-НС1 (144 мг), НОВ1 (107 мг), диизопропилэтиламина (255 мкл) и ДМФА (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный гидрокарбонат натрия и выделившееся маслоэкстрагировали этилацетатом (20 мл). Экстракт промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении, с получением целевого продукта (245 мг) в виде аморфного соединения.
МС (Ε8Ι+, т/е) 611 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 385, получали следующие соединения (ссылочные примеры 386-387).
Ссылочный пример 386. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4ил] карбонил}(2-метилпропил)амино] -5 -(пиперидин-1 -илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 625 (М+1).
Ссылочный пример 387. трет-Бутил (3К,58)-3-(7-азабицикло[2,2,1]гепт-7-илкарбонил)-5-[{[5-(4метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1карбоксилат
МС (Ε8Ι + , т/е) 637 (М+1).
Ссылочный пример 388. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-хлорфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-1-карбоксилат
- 198 019755
о
К раствору 1-(2-хлорфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (155 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли тионилхлорид (0,11 мл) и ДМФА (1 каплю) и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и остаток азеотропировали с толуолом (5 мл). Полученный остаток растворяли в ТГФ (5 мл), добавляли к раствору трет-бутил (38,5Я)-3-[(2-метилпропил) амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (185 мг) и диизопропилэтиламина (0,345 мл) в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Экстракт промывали последовательно 1М хлороводородной кислотой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью гексанэтилацетат (5:95-30:70), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (280 мг).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 0,83-1,00 (6Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,49-1,55 (4Н, м), 1,90-2,16 (2Н, м), 2,47 (1Н, шир.с), 2,76-2,97 (5Н, м), 3,21-3,25 (6Н м), 3,36-3,44 (1Н, м), 3,61-3,73 (8Н, м), 4,23-4,28 (2Н, м), 4,68 (1Н, шир.с), 7,42-7,65 (4Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 662 (М+1).
Ссылочный пример 389. трет-Бутил (38,5Я)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
Ν-Ν
О
К раствору 1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (1,61 г) в ТГФ (20 мл) добавляли тионилхлорид (1,2 мл) и ДМФА (5 капель) и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и остаток азеотропировали с толуолом (20 мл). Полученный остаток растворяли в ТГФ (5 мл), добавляли к раствору трет-бутил (38,5Я)-3-[(2-метилпропил) амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (2,03 г) и диизопропилэтиламина (3,9 мл) в ТГФ (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Экстракт промывали последовательно 1М хлороводородной кислотой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью гексанэтилацетат (5:95-30:70), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (2,64 г).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 0,84-0,99 (6Н, м), 1,41 (9Н, с), 1,48-1,55 (4Н, м), 1,90-2,16 (2Н, м), 2,44 (1Н, шир.с), 2,61-2,99 (5Н, м), 3,20-3,28 (6Н м), 3,36-3,44 (1Н, м), 3,61-3,76 (8Н, м), 4,23 (2Н, шир.с), 4,66 (1Н, шир.с), 7,31-7,39 (2Н, м), 7,42-7,46 (1Н, м), 7,56-7,63 (1Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 645 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 389, получали следующие соединения (ссылочные примеры 390-399).
Ссылочный пример 390. трет-Бутил (38,5Я)-3-[{[1-(3-хлорфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 662 (М+1).
Ссылочный пример 391. трет-Бутил (38,5Я)-3-[({5-(4-метоксибутил)-1-[3-(трифторметил)фенил]- 199 019755
1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 695 (М+1).
Ссылочный пример 392. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 645 (М+1).
Ссылочный пример 393. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 662 (М+1).
Ссылочный пример 394. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(3-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 645 (М+1).
Ссылочный пример 395. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(3,4-дифторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 663 (М+1).
Ссылочный пример 396. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2,3-дифторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 663 (М+1).
Ссылочный пример 397. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2,6-дифторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3
- 200 019755 триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 663 (М+1).
Ссылочный пример 398. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(3,5-дифторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 663 (М+1).
Ссылочный пример 399. трет-Бутил (38,5К)-3-[(2-метилпропил){[1-фенил-5-(2-фенилэтил)-1Н1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}амино] -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 645 (М+1).
Ссылочный пример 400. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(2-метилфенил)1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1,3 -дикарбоксилат
о
К раствору 5-(4-метоксибутил)-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (930 мг) в ТГФ (10 мл) добавляли тионилхлорид (0,7 мл) и ДМФА (1 каплю) и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и остаток азеотропировали с толуолом (5 мл). Полученный остаток растворяли в ТГФ (1 мл), добавляли к раствору 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-[(2метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилата (1,0 г) и диизопропилэтиламина (2,2 мл) в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Экстракт промывали последовательно 1М хлороводородной кислотой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (5:95-50:50), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,47 г) в виде масла.
МС (Ε8Ι+, т/е) 586 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 400, получали следующие соединения (ссылочные примеры 401-405).
Ссылочный пример 401. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(3-метилфенил)1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1,3 -дикарбоксилат
- 201 019755
МС (Е81+, т/е) 586 (М+1).
Ссылочный пример 402. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(4-метилфенил)1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1,3 -дикарбоксилат
МС (Е81+, т/е) 586 (М+1).
Ссылочный пример 403. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(2-метоксифенил)1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1,3 -дикарбоксилат
МС (Е81+, т/е) 602 (М+1).
Ссылочный пример 404. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(3-метоксифенил)1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1,3 -дикарбоксилат
МС (Е81 + , т/е) 602 (М+1).
Ссылочный пример 405. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(4-метоксифенил)1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] пиперидин-1,3 -дикарбоксилат
МС (Е81+, т/е) 602 (М+1).
Ссылочный пример 406. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
К раствору 1-трет-бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилата (1,47 г) в метаноле (10 мл) добавляли 4н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток нейтрализовали 10% водным раствором лимонной кислоты, экстрагировали этилацетатом (30 мл х2) и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (1,3 г) в виде аморфного соединения.
МС (Е81+, т/е) 572 (М+1).
- 202 019755
Таким же способом, как в ссылочном примере 406, получали следующие соединения (ссылочные примеры 407-411).
Ссылочный пример 407. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(3-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 572 (М+1).
Ссылочный пример 408. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 572 (М+1).
Ссылочный пример 409. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(2-метоксифенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 588 (М+1).
Ссылочный пример 410. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 588 (М+1).
Ссылочный пример 411. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
Ν-Ν
о
МС (Ε8Ι+, т/е) 588 (М+1).
Ссылочный пример 412. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
Ν-Ν
О
- 203 019755
Раствор (3К,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновой кислоты (286 мг), морфолина (44 мкл), \У8С-НС1 (144 мг), НОВ! (107 мг), диизопропилэтиламина (255 мкл) и ДМФА (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный гидрокарбонат натрия и выделившееся масло экстрагировали этилацетатом (20 мл). Экстракт промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении, с получением целевого продукта (255 мг) в виде аморфного соединения.
МС (Ε8Ι+, т/е) 641 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 412, получали следующие соединения (ссылочные примеры 413-417).
Ссылочный пример 413. трет-Бутил (38,5В)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(3-метилфенил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(3 -метилпропил)амино] -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
Ν-Ν
О
МС (Ε8Ι+, т/е) 641 (М+1).
Ссылочный пример 414. трет-Бутил (38,5В)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(4-метилфенил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(4-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
о
МС (Ε8Ι+, т/е) 641 (М+1).
Ссылочный пример 415. трет-Бутил (38,5В)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(2-метоксифенил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
Ν-Ν
О
МС (Ε8Ι+, т/е) 657 (М+1).
Ссылочный пример 416. трет-Бутил (38,5В)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
Ν-Ν
О
МС (Ε8Ι+, т/е) 657 (М+1).
Ссылочный пример 417. трет-Бутил (38,5В)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(4-метоксифенил)-1Н--1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 657 (М+1).
- 204 019755
Ссылочный пример 418. 1-трет-Бутил 3-[(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил] (3К,58)-5-[{[5-(4метоксибутил)-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин1,3 -дикарбо ксилат
К раствору (3К,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновой кислоты (286 мг) и 4-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-она (78 мг) в ОМА (5 мл) добавляли толуолсульфонилхлорид (64 мг), ОМАР (12 мг), и карбонат калия (90 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь вливали в охлаждаемую льдом 5% водную лимонную кислоту (10 мл) и выделившееся масло экстрагировали этилацетатом (20 мл). Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью гексан-этилацетат (50:50), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (210 мг) в виде аморфного соединения.
МС (Ε8Ι+, т/е) 684 (М+1).
Таким же способом, как в примере 2, получали следующие соединения (примеры 207-230).
Пример 207. Гидрохлорид 5-ацетил-1-(4-метоксибутил)-А(2-метилпропил)-А[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-пиррол-2-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 517 (М+1).
Пример 208. Гидрохлорид А(декагидроизохинолин-4-ил)-5-(4-метоксибутил)-А(2-метилпропил)1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 468 (М+1).
Пример 209. Гидрохлорид метил (3К,58)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоксилата
МС (Ε8Ι+, т/е) 472 (М+1).
Пример 210. Гидрохлорид А[(38,5К)-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиперидин-3-ил]-5-(4-метоксибутил)-А(2-метилпропил)-1 -фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 472 (М+1).
Пример 211. Гидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-А(2-метилпропил)-1-фенил-А[(38,5К)-5-(пипери- 205 019755 дин-1-илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
Η-Ν
О
МС (Ε8Ι+, т/е) 525 (М+1).
Пример 212. Гидрохлорид Ы-[(38,5В)-5-(7-азабицикло[2,2,1]гепт-7-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-5(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 537 (М+1).
Пример 213. Гидрохлорид 1-(3-хлорфенил)-5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(3§,5В)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 562 (М+1).
Пример 214. Гидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(3§,5В)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1-[3 -(трифторметил)фенил] -1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 595 (М+1).
Пример 215. Гидрохлорид 1-(4-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(3§,5В)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 595 (М+1).
Пример 216. Гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)-5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(3§,5В)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
- 206 019755
МС (Ε8Ι+, т/е) 562 (М+1).
Пример 217. Гидрохлорид 1-(3-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-Н-(2-метилпропил)-Н-[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 545 (М+1).
Пример 218. Гидрохлорид 1-(3,4-дифторфенил)-5-(4-метоксибутил)-Н-(2-метилпропил)-Н-[(38,5К)5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 563 (М+1).
Пример 219. Гидрохлорид (3К,58)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3 -карбоновой кислоты
МС (Ε8Ι+, т/е) 458 (М+1).
Пример 220. Гидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-1-(3-метилфенил)-Н-(2-метилпропил)-Н-[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 541 (М+1).
Пример 221. Гидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-1-(4-метилфенил)-Н-(2-метилпропил)-Н-[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 541 (М+1).
Пример 222. Гидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-1-(2-метоксифенил)-Н-(2-метилпропил)-Н-[(38,5К)5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
- 207 019755
МС (Е81+, т/е) 557 (М+1).
Пример 223. Гидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-1-(3-метоксифенил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Е81+, т/е) 557 (М+1).
Пример 224. Гидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-1-(4-метоксифенил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Е81+, т/е) 557 (М+1).
Пример 225. Гидрохлорид 1-(2,3-дифторфенил)-5-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Е81+, т/е) 563 (М+1).
Пример 226. Гидрохлорид 1-(2,6-дифторфенил)-5-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Е81+, т/е) 563 (М+1).
Пример 227. Гидрохлорид 1-(3,5-дифторфенил)-5-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Е81+, т/е) 563 (М+1).
Пример 228. Гидрохлорид №(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3ил] -1 -фенил-5-(2-фенилэтил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
- 208 019755
МС (Е8Н, т/е) 545 (М+1).
Пример 229. Гидрохлорид (3К,58)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3 -карбоновой кислоты
МС (Е8Н, т/е) 472 (М+1).
Пример 230. Гидрохлорид (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил (3К,58)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоксилата
МС (Е8Н, т/е) 584 (М+1).
Пример 231. Гидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1 -фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (235 мг) растворяли в этилацетате (0,5 мл), добавляли 4н. раствор хлороводорода в этилацетатном растворе (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток сушили при пониженном давлении с получением целевого продукта (200 мг).
МС (Е8Н, т/е) 527 (М+1).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,80-0,85 (3Н, м), 0,90-0,95 (3Н, м), 1,36 (4Н, шир.с), 1,98-2,48 (3Н, м), 2,793,08 (1Н, т), 3,10 (3Н,8), 3,10-3,15 (2Н, м), 3,24-3,37 (6Н, м), 3,52-3,62 (8Н, м), 4,19-4,66 (1Н, м), 7,61-7,66 (5Н, м), 9,69 (2Н, шир.с).
Пример 232. Гидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-1-фенил-Ы-[(38,5К)-5-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (245 мг) растворяли в этилацетате (0,5 мл), добавляли 4н. раствор хлороводорода в этилацетатном растворе (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток сушили при пониженном давлении с получением целевого продукта (205 мг).
МС (Е8Н, т/е) 527 (М+1).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,80-0,85 (3Н, м), 0,90-0,95 (3Н, м), 1,36 (4Н, шир.с), 1,76-1,82 (2Н, м), 1,871,98 (4Н, м), 2,02-2,13 (2Н, м), 2,79-2,84 (2Н, м), 2,90-2,97 (1Н, м), 3,10 (3Н,к), 3,13 (2Н, т), 3,27-3,34 (6Н, м), 3,47-3,66 (3Н, м), 4,20-4,63 (1Н, м), 7,61-7,66 (5Н, м), 9,69 (2Н, шир.с).
Пример 233. Гидрохлорид 1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
- 209 019755
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (85 мг) растворяли в этилацетате (0,5 мл), добавляли 4н. раствор хлороводорода в этилацетатном растворе (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток сушили при пониженном давлении с получением целевого продукта (70 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 545 (М+1).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,78-0,85 (3Н, м), 0,90-0,95 (3Н, м), 1,36 (4Н, шир.с), 1,99-2,46 (3Н, м), 2,71 (2Н, шир.с), 2,95 (1НД), 3,09-3,13 (5Н, м), 3,23-3,33 (6Н, м), 3,51-3,65 (8Н, м), 4,20-4,63 (1Н, м), 7,51 (1Н, т), 7,63 (1Н, т), 7,73-7,87 (2Н, м), 9,62 (2Н, шир.с).
Пример 234. Гидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-1-(2-метилфенил)-Н-(2-метилпропил)-Н-[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (255 мг) растворяли в этилацетате (0,5 мл), добавляли 4н. раствор хлороводорода в этилацетатном растворе (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток сушили при пониженном давлении с получением целевого продукта (220 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 541 (М+1). Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,79-0,85 (3Н, м), 0,90-0,95 (3Н, м), 1,33 (4Н, шир.с), 1,93-2,14 (6Н, м), 2,62 (2Н, шир.с), 2,88-3,03 (1Н, м), 3,08-3,12 (5Н, м), 3,22-3,45 (6Н, м), 3,50-3,67 (8Н, м), 4,22-4,66 (1Н, м), 7,44-7,58 (4Н, м), 9,76 (2Н, шир.с).
Пример 235. Гидрохлорид 1-(2-хлорфенил)-5-(4-метоксибутил)-Н-(2-метилпропил)-Н-[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-хлорфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (280 мг) растворяли в этилацетате (0,5 мл), добавляли 4н. раствор хлороводорода в этилацетатном растворе (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток сушили при пониженном давлении с получением целевого продукта (245 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 562 (М+1).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,82-0,85 (3Н, м), 0,90-0,97 (3Н, м), 1,41 (4Н, шир.с), 1,98-2,17 (3Н, м), 2,68 (2Н, шир.с), 2,95-3,07 (1Н,т), 3,13 (3Н, с), 3,16 (2Н, т), 3,27-3,43 (6Н, м), 3,55-3,64 (8Н, м), 4,28-4,71 (1Н, м), 7,69 (1Н, т), 7,75-7,82 (2Н, м), 7,87 (1Н, д), 9,67 (2Н, шир.с).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 149, получали следующее соединение (ссылочный пример 419).
Ссылочный пример 419. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4ил] карбонил} (2-метилпропил)амино] -5- [метокси(метил)карбамоил] пиперидин-1 -карбоксилат
- 210 019755
МС ^+, т/е) 601 (М+1).
Ссылочный пример 420. трет-Бутил (3К,58)-3-амино-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил} (2-метилпропил)амино]пиперидин-1 -карбоксилат
(3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновую кислоту (250 мг) растворяли в толуоле (5 мл), добавляли дифенилфосфорилазид (0,15 мл) и триэтиламин (94 мкл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 8М водный раствор гидроксида натрия (0,56 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:1-1:0) и смесью этилацетат-метанол (10:1), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (155 мг).
МС (Е8Н·, т/е) 529 (М+1).
Пример 236. 0,5 Фумарат 5-(4-метоксибутил)-Л-[(38,5К)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил) пиперидин-3-ил] - Л-(2-метилпропил)-1 -фенил- 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
(3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбоил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновую кислоту (200 мг) растворяли в толуоле (5 мл), добавляли 5-метил-1Н-тетразол (36 мг) и Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (96 мг) и смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:3-1:1), концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле (1 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в метаноле (1 мл), добавляли фумаровую кислоту (12 мг) и смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением целевого продукта (85 мг).
МС (Е8Н·, т/е) 496 (М+1).
Ссылочный пример 421. трет-Бутил (3К,58)-3-ацетил-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил} (2-метилпропил)амино]пиперидин-1 -карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат (230 мг) растворяли в ТГФ (5 мл), добавляли при 0°С 1М раствор (1,9 мл) метилмагнийбромида в ТГФ, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:5-1:2), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продук- 211 019755 та (177 мг).
МС (Е81+, т/е) 556 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в примере 60, получали следующее соединение (пример 237).
Пример 237. Гидрохлорид Ы-[(38,5К)-5-ацетилпиперидин-3-ил]-5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Е81+, т/е) 456 (М+1).
Ссьшочный пример 422. трет-Бутил (3'К,5'8)-5'-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-2-оксо-1,3'-бипиперидин-1'-карбоксилат трет-Бутил (3К,58)-3-амино-5-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (150 мг) растворяли в ТГФ (3 мл), добавляли при 0°С диизопропилэтиламин (74 мкл) и 5-бромвалерилхлорид (42 мкл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ (10 мл), добавляли при 0°С трет-бутоксид калия (96 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле, и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:3-1:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (150 мг).
МС (Е81+, т/е) 611 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в ссылочном примере 422, получали следующие соединения (ссылочные примеры 423-424).
Ссылочный пример 423. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4ил] карбонил}(2-метилпропил)амино] -5 -(2-оксопирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е81+, т/е) 597 (М+1).
Ссылочный пример 424. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)пиперидин-1карбоксилат
МС (Е81+, т/е) 612 (М+1).
Таким же способом, как в примере 60, получали следующие соединения (примеры 238-240).
- 212 019755
Пример 238. Дидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(3'К,5'8)-2-оксо-1,3'дипиперидин-5 '-ил] -1 -фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 511 (М+1).
Пример 239. Гидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5В)-5-(2-оксопирролидин1 -ил)пиперидин-3 -ил]-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 497 (М+1).
Пример 240. Гидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К.)-5-(2-оксотетрагидропиримидин-1 (2Н)-ил)пиперидин-3 -ил] -1 -фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 512 (М+1).
Ссылочный пример 425. Метил 5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Раствор метил 7-метокси-3-оксогептаноата (526 мг) и диметилацеталя Ν,Ν-диметилформамида (0,45 мл) в толуоле (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этаноле (5 мл). Фенилгидразин (0,41 мл) добавляли и смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле и фракцию, элюированную смесью гексан-смесь этилацетат-гексан (1:9-1:3), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (620 мг) в виде масла.
МС (Ε8Ι+, т/е) 289 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 74, получали следующее соединение (ссылочный пример 426).
Ссылочный пример 426. 5-(4-Метоксибутил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 275 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 163, получали следующие соединения (ссылочные примеры 427-428).
Ссылочный пример 427. трет-Бутил (38,5В)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил] карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
- 213 019755
МС (Ε8Ι+, т/е) 626 (М+1).
Ссылочный пример 428.
трет-Бутил (38)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил) амино] пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 514 (М+1).
Таким же способом, как в примере 60, получали следующие соединения (примеры 241-242).
Пример 241. Дигидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1 -фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 526 (М+1).
Пример 242. Гидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-1-фенил-Ы-[(38)-пиперидин-3ил] -1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 414 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочных примерах 360 и 361, получали следующие соединения (ссылочные примеры 429-430).
Ссылочный пример 429. 1-(2,3-Дигидро-1Н-инден-5-ил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 316 (М+1).
Ссылочный пример карбоновая кислота
430. 1-(4-Фтор-3-метилфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-
МС (Ε8Ι+, т/е) 308 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 163, получали следующие соединения (ссылочные примеры 431-432).
Ссылочный пример 431. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[1-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5-(4метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат
- 214 019755
МС (Ε8Ι+, т/е) 612 (М+1).
Ссылочный пример 432. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[1-(4-фтор-3-метилфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] карбонил} (2 -метилпропил)амино] пиперидин-1,3 -дикарбоксилат
МС (Ε8Ι + , т/е) 604 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 74, получали следующие соединения (ссылочные примеры 433-434).
Ссылочный пример 433. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[1-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 598 (М+1).
Ссылочный пример 434. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[1-(4-фтор-3-метилфенил)-5-(4метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 590 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 385, получали следующие соединения (ссылочные примеры 435-436).
Ссылочный пример 435. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил] карбонил}(2-метилпропил)амино] -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 667 (М+1).
Ссылочный пример 436. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-фтор-3-метилфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино] -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 карбоксилат
- 215 019755
МС (Ε8Ι+, т/е) 659 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 80, получали следующие соединения (ссылочные примеры 437-438).
Ссылочный пример 437. трет-Бутил (3К,58)-3-карбамоил-5-[{[1-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5-(4метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 597 (М+1).
Ссылочный пример 438. трет-Бутил (3К,58)-3-карбамоил-5-[{[1-(4-фтор-3-метилфенил)-5-(4метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 589 (М+1).
Таким же способом, как в примере 60, получали следующие соединения (примеры 243-246).
Пример 243. Гидрохлорид 1-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)№[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 567 (М+1).
Пример 244. Гидрохлорид 1-(4-фтор-3-метилфенил)-5-(4-метоксибутил)-Н-(2-метилпропил)-Н[(3 8,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 559 (М+1).
Пример 245. Гидрохлорид (3К,58)-5-[{[1-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоксамида
- 216 019755
МС (Ε8Ι+, т/е) 497 (М+1).
Пример 246.
Гидрохлорид (3К,58)-5-[{[1-(4-фтор-3-метилфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил] карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 489 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочных примерах 360 и 361, получали следующее соединение (ссылочный пример 439).
Ссылочный пример 439. 1-(2,3-Дигидро-1Н-инден-4-ил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 316 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 163, получали следующее соединение (ссылочный пример 440).
Ссылочный пример 440. 1-трет-Бутил 3-метил (3К,58)-5-[{[1-(2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-5-(4метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-1,3-дикарбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 612 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 74, получали следующее соединение (ссылочный пример 441).
Ссылочный пример 441. (3К,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-[{[1-(2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-5(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]пиперидин-3-карбоновая кислота
МС (Ε8Ι+, т/е) 597 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 385, получали следующее соединение (ссылочный пример 442).
Ссылочный пример 442. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил} (2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 667 (М+1).
- 217 019755
Таким же способом, как в примере 60, получали следующее соединение (пример 247).
Пример 247. Гидрохлорид 1-(2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-5-(4-метоксибутил)-№(2-метилпропил)№[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Е81+, т/е) 567 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 385, получали следующие соединения (ссылочные примеры 443-444).
Ссылочный пример 443.
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(2-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}(2метилпропил)амино] -5 -(пирролидин-1 -илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е81+, т/е) 625 (М+1).
Ссылочный пример 444. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[5-(4-метоксибутил)-1-(4-метилфенил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино] -5 -(пирролидин-1 -илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е81+, т/е) 625 (М+1).
Таким же способом, как в примере 60, получали следующие соединения (примеры 248-249).
Пример 248. Гидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-1-(2-метилфенил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5(пирролидин-1 -илкарбонил)пиперидин-3 -ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Е81+, т/е) 525 (М+1).
Пример 249. Гидрохлорид 5-(4-метоксибутил)-1-(4-метилфенил)-№(2-метилпропил)-№[(38,5К)-5(пирролидин-1 -илкарбонил)пиперидин-3 -ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Е81+, т/е) 525 (М+1).
Ссылочный пример 445. Этил [(4-метоксибутил)амино](тиоксо)ацетат
- 218 019755
К раствору гидрохлорида 4-метоксибутан-1-амина (1,40 г) и триэтиламина (4,18 мл) в ОМА (100 мл) добавляли по каплям этилхлорглиоксилат (1,12 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно 1М хлороводородной кислотой, водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в толуоле (100 мл), добавляли реактив Лавессона (6,07 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли водный бикарбонат натрия и смесь перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем. Фракцию, элюированную этилацетатом, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,2 г).
МС (Ε8Ι+, т/е) 220 (М+1).
Ссылочный пример 446. Бутил 4-(4-метоксибутил)-5-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
Этил [(4-метоксибутил)амино](тиоксо)ацетат (1,2 г) и бензогидразид (745 мг) растворяли в 1бутаноле (10 мл) и смесь перемешивали при 140°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (8:2), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (80 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 332 (М+1).
Таким же образом как в способе, описанном в ссылочном примере 54, получали следующее соединение (ссылочный пример 447).
Ссылочный пример 447. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[4-(4-метоксибутил)-5-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 627 (М+1).
Таким же образом, как в способе, описанном в примере 11, получали следующее соединение (пример 250).
Пример 250. Гидрохлорид 4-(4-метоксибутил)-А(2-метилпропил)-А[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -5-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамида
о
МС (Ε8Ι+, т/е) 527 (М+1).
Таким же способом, как в примере 121, получали следующее соединение (пример 251).
Пример 251. Трифторацетат А(2-метилпропил)-А[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин3 -ил] -1 -фенил-5 -пропил-1Н-пиразол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+): 482(М+Н).
- 219 019755
Пример 252. Метансульфонат 1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5В)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
1-(4-Метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5В)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]1Н-бензимидазол-2-карбоксамид (208 мг) растворяли в этилацетате (2 мл), добавляли раствор метансульфоновой кислоты (40 мкл) в этилацетате (1 мл) при 75°С, добавляли гексан (1 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником и отстаивали при комнатной температуре в течение ночи. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием и сушили при 70°С в течение 3 ч с получением целевого продукта (158 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 500 (М+1).
Температура плавления: 144,4°С.
Таким же способом, как в ссылочном примере 22, получали соединение ссылочного примера 448.
Ссылочный пример 448. трет-Бутил (38,5В)-3-[(циклопропилметил)амино]-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 368 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 64, получали соединение ссылочного примера 449.
Ссылочный пример 449. трет-Бутил (38,5В)-3-[(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил) (циклопропилметил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 512 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 69, получали соединения ссылочного примера 450 и ссылочного примера 451.
Ссылочный пример 450. трет-Бутил (38,5В)-3-[(циклопропилметил){[1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2-ил]карбонил}амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 598 (М+1).
Ссылочный пример 451. трет-Бутил (38,5В)-3-[(циклопропилметил){[1-(3-метоксипропил)-1Нбензимидазол-2-ил]карбонил}амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 584 (М+1). Таким же способом, как в примере 12, получали соединения примера 253 и примера 254.
Пример 253. Дигидрохлорид М-(циклопропилметил)-1-(4-метоксибутил)-Ы-[(38,5В)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
- 220 019755
МС (Ε8Ι+, т/е) 498 (М+1).
Пример 254. Дигидрохлорид Н-(циклопропилметил)-1-(3-метоксипропил)-Н-|(38,5К)-5-(морфолин4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 484 (М+1).
Ссылочный пример 452. трет-Бутил (38,5К)-3-амино-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1карбоксилат (39 г) и гидроксид палладия(И) на углероде (4 г) суспендировали в метаноле (500 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 15 ч. Палладиевый катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (38,5К)-3-амино-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (28 г).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 1,41-1,52 (9Н, м), 1,53-1,66 (3Н, м), 2,03 (1Н, д), 2,36 (1Н, д), 2,59-2,83 (3Н, м), 3,45-3,76 (8Н, м), 3,97-4,30 (2Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 314 (М+1).
Ссылочный пример 453. трет-Бутил (3К,58)-3-(морфолин-4-илкарбонил)-5-{[(2-нитрофенил) сульфонил] амино}пиперидин-1 -карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-амино-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (3,13 г) и триэтиламин (2,1 мл) растворяли в ТГФ (30 мл), добавляли 2-нитробензолсульфонилхлорид (2,44 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (4,68 г).
Ή-ЯМР (СВС13) δ 1,43 (9Н, с), 1,80-2,14 (2Н, м), 2,55-2,98 (3Н, м), 3,36-3,77 (9Н, м), 3,89-4,18 (2Н, м), б, 16 (1Н, Ьг, 8,), 7,70-7,79 (2Н, м), 7,81-7,89 (1Н, м), 8,13-8,21 (1Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 499 (М+1).
Ссылочный пример 454. трет-Бутил (3К,58)-3-(морфолин-4-илкарбонил)-5-{[(2-нитрофенил) сульфонил] (пропил)амино } пиперидин-1 -карбоксилат
трет-Бутил (3К,58)-3 -(морфолин-4-илкарбонил)-5 -{[(2-нитрофенил)сульфонил]амино}пиперидин-1 карбоксилат (4,68 г) растворяли в ОМА (20 мл), добавляли карбонат цезия (9,18 г) и 1-иодпропан (1,83 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (3:7-10:0), концентрировали при по
- 221 019755 ниженном давлении, с получением целевого продукта (4,02 г).
Ή-ЯМР (СПС13) δ 0,87 (3Н, т), 1,45 (9Н, с), 1,49-1,73 (1Н, м), 1,85-2,03 (2Н, м), 2,61-2,90 (3Н, м), 3,19 (2Н, т), 3,47-3,74 (9Н, м), 3,79-3,95 (1Н, м), 4,04-4,23 (2Н, м), 7,58-7,66 (1Н, м), 7,66-7,75 (2Н, м), 8,02-8,10 (1Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 541 (М+1).
Ссылочный пример 455. трет-Бутил (3Я,58)-3-(морфолин-4-илкарбонил)-5-(пропиламино) пиперидин-1-карбоксилат
трет-Бутил (3Я,58)-3-(морфолин-4-илкарбонил)-5-{[(2-нитрофенил)сульфонил](пропил)амино}пиперидин-1-карбоксилат (4,02 г) и моногидрат гидроксида лития (1,56 г) растворяли в ДМФА (20 мл), добавляли тиогликолевую кислоту (1,3 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водным бикарбонатом натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9-10:0), концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли 10% водным раствором лимонной кислоты и промывали этилацетатом. Водный слой нейтрализовали водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением целевого продукта (1,89 г).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 0,92 (3Н, т), 1,36-1,71 (13Н, м), 2,05 (1Н, д), 2,26-2,95 (6Н, м), 3,50-3,75 (8Н, м), 3,96-4,46 (2Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 356 (М+1).
Ссылочный пример 456. трет-Бутил (38,5Я)-3-[(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(пропил)амино]-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
2-(Трихлорметил)-1Н-бензимидазол (1,09 г) и трет-бутил (3Я,58)-3-(морфолин-4-илкарбонил)-5(пропиламино)пиперидин-1-карбоксилат (1,49 г) растворяли в ТГФ (120 мл), добавляли гидрокарбонат натрия (3,52 г) и воду (60 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (2:8-10:0), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,97 г).
Ή-ЯМР (С0С1з) δ 0,88-1,06 (3Н, м), 1,30-1,54 (9Н, м), 1,59-1,91 (3Н, м), 1,92-2,48 (2Н, м), 2,68-3,21 (3Н, м), 3,26-4,00 (9Н, м), 4,01-4,56 (3Н, м), 7,28-7,45 (2Н, м), 7,47-7,61 (1Н, м), 7,60- 7,89 (1Н, м), 10,43
11,17 (1Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 500 (М+1).
Ссылочный пример 457. трет-Бутил (38,5Я)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}(пропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
о трет-Бутил (38,5Я)-3-[(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(пропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (1,97 г) и 4-метоксибутилметансульфонат (754 мг) растворяли в ОМА (50 мл), добавляли карбонат цезия (1,93 г) и смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюирован
- 222 019755 ную смесью этилацетат-гексан (0:10-5:5), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (2,19 г).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 0,64-1,08 (3Н, м), 1,29-1,53 (9Н, м), 1,54-1,72 (3Н, м), 1,75-2,40 (5Н, м), 2,49-3,21 (5Н, м), 3,22-3,90 (14Н, м), 4,00-4,52 (4Н, м), 7,27-7,40 (2Н, м), 7,45 (1Н, т), 7,54-7,84 (1Н, м).
МС (Ε8Ι+, т/е) 586 (М+1).
Пример 255. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3-ил]-Ы-пропил-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1 -(4-метоксибутил) -1Н-бензимидазол-2 -ил] карбонил} (пропил)амино] -5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (2,19 г) растворяли в 4М растворе хлороводорода в этилацетате (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением целевого продукта (2,09 г).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,59-1,00 (3Н, м), 1,38-1,88 (6Н, м), 1,92-2,11 (2Н, м), 2,16-2,36 (1Н, м), 2,853,88 (20Н, м), 4,22-4,57 (3Н, м), 7,24-7,44 (2Н, м), 7,59-7,82 (2Н, м), 8,46-9,94 (2Н, м).
Таким же способом, как в ссылочном примере 22, получали соединение ссылочного примера 458. Ссылочный пример 458. трет-Бутил (38,5К)-3-[(1-метилэтил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 356 (М+1). Таким же способом, как в ссылочном примере 379, получали соединение ссылочного примера 459.
Ссылочный пример 459. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил] карбонил} (1 -метилэтил)амино] -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 631 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 219, получали соединение ссылочного примера 460.
Ссылочный пример 460. трет-Бутил (38,5К)-3-[(1-метилэтил){[3-(феноксиметил)имидазо[1,2а]пиридин-2-ил]карбонил}амино] -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 606 (М+1).
Таким же способом, как в примере 101, получали соединения примера 256 и примера 257.
Пример 256. Гидрохлорид 1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-М-(1-метилэтил)-Н-[(38,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 531 (М+1).
Пример 257. Дигидрохлорид Ы-(1-метилэтил)-Н-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3ил] -3 -(феноксиметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамида
- 223 019755
МС (Е81+, т/е) 506 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 64, получали соединение ссылочного примера 461. Ссылочный пример 461 трет-Бутил (38,5К)-3-[(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)(1-метилэтил)амино]-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е81+, т/е) 500 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 69, получали соединение ссылочного примера 462.
Ссылочный пример 462. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил} (1 -метилэтил)амино] -5 -(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е81+, т/е) 586 (М+1).
Таким же способом, как в примере 101, получали соединение примера 258.
Пример 258. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Ы-(1-метилэтил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
МС (Е81+, т/е) 486 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 379, получали соединение ссылочного примера 463.
Ссылочный пример 463. трет-Бутил (38,5К)-3-[{ [1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил] карбонил} (пропил)амино] -5 -(морфолин-4 -илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е81+, т/е) 631 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 219, получали соединение ссылочного примера 464.
Ссылочный пример 464. трет-Бутил (3К,58)-3-(морфолин-4-илкарбонил)-5-[{[3-(феноксиметил) имидазо [1,2-а] пиридин-2 -ил] карбонил} (пропил)амино] пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Е81+, т/е) 606 (М+1).
Таким же способом, как в примере 101, получали соединения примера 259 и примера 260.
- 224 019755
Пример 259. Гидрохлорид-1-(2-фторфенил)-5-(4-метоксибутил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -Ν-пропил-Ш-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 531 (М+1).
Пример 260. Дигидрохлорид №[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-3-(феноксиметил) -Ν -пропилимидазо [1,2-а] пиридин-2-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 506 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 64, получали соединение ссылочного примера 465.
Ссылочный пример 465. трет-Бутил (38,5К)-3-[(1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 458 (М+1). Таким же способом, как в ссылочном примере 69, получали соединение ссылочного примера 466.
Ссылочный пример 466. трет-Бутил (38,5К)-3-({[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}амино)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 544 (М+1). Таким же способом, как в примере 101, получали соединение примера 261.
Пример 261. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 444 (М+1).
Ссылочный пример 467. трет-Бутил (38,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(метил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
трет-Бутил (38,5К)-3-({[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}амино)-5-(морфолин4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (290 мг) растворяли в ДМФА (5 мл), добавляли гидрид натрия
- 225 019755 (60% в масле) (880 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли метилиодид (98 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь разбавляли водным бикарбонатом натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем и фракцию, элюированную смесью этилацетат-гексан (1:9-7:3), концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (225 мг).
МС (Ε8Ι+, т/е) 558 (М+1).
Таким же способом, как в ссылочном примере 467, получали соединение ссылочного примера 468. Ссылочный пример 468. трет-Бутил (38,5В)-3-(этил{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбонил}амино)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
МС (Ε8Ι+, т/е) 572 (М+1).
Таким же способом, как в примере 12, получали соединения примера 262 и примера 263.
Пример 262. Дигидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Ы-метил-Ы-[(38,5К.)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 458 (М+1).
Пример 263. Дигидрохлорид №этил-1-(4-метоксибутил)-Ы-[(38,5В)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2-карбоксамида
МС (Ε8Ι+, т/е) 472 (М+1).
Пример 264. Гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К.)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
1-(4-Метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К.)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]1Н-бензимидазол-2-карбоксамид (24,4 г) растворяли в этилацетате (225 мл) и смесь нагревали до 4555°С. Добавляли по каплям 4М раствор хлороводорода в этилацетате (12,8 мл) и осадок растворяли при той же самой температуре. После подтверждения растворения, добавляли по каплям гептан (75 мл) и смесь охлаждали до 25-35°С. Добавляли затравочный кристалл (45 мг) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь нагревали до 50-55°С и добавляли по каплям гептан (150 мл). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч, постепенно охлаждали до 0-5°С и перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, промывали смесью этилацетат-гептан (90 мл) и сушили при пониженном давлении при 40-50°С с получением целевого продукта (15,3 г).
Пример 265. Гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К.)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3 -ил] -1Н-бензимидазол-2 -карбоксамида
- 226 019755
Гидрохлорид 1-(4-Метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (3,0 г) суспендировали в смеси 2-пропанол-этилацетат (25,5 мл) и растворяли нагреванием до 40-50°С. Добавляли по каплям гептан (10,5 мл) при той же самой температуре и смесь охлаждали до 30-40°С и добавляли затравочный кристалл (3,0 мг). Гептан (7 мл) добавляли по каплям при той же самой температуре и смесь нагревали до 45-50°С. Смесь 2-пропанолэтилацетат-гептан (12 мл) добавляли по каплям, после чего добавляли по каплям гептан (9 мл) и смесь нагревали до 50-60°С и перемешивали в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 5°С или ниже и перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. Кристаллы собирали фильтрованием, промывали смесью этилацетат-гептан (15 мл), охлаждали до 5°С или ниже и сушили при пониженном давлении при 40-50°С с получением целевого продукта (2,6 г).
МС (Ε8Ι+, т/е) 500 (М+1) температура плавления: 158°С.
Пример 1 изготовления.
(1) Соединение примера 1 10,0 г
<2) Лактоза 70,0 г
(3) Кукурузный крахмал 50,0 г
(4) Растворимый крахмал 7,0 г
(5) Стеарат магния 3,0 г
10,0 г соединения примера 1 и 3,0 г стеарата магния гранулируют с 70 мл водного раствора растворимого крахмала (7,0 г в виде растворимого крахмала), после чего смесь сушат и смешивают с 70,0 г лактозы и 50,0 г кукурузного крахмала (любой из указанных компонентов: лактозы, кукурузного крахмала, растворимого крахмала и стеарата магния, является продуктом, согласующимся с 14-ой редакцией Фармакопеи Японии). Смесь прессуют с получением таблетки.
Экспериментальный пример 1. Человеческий ренин получали экспрессированием препроренина (1406) в животной клетке, обработкой проренина (24-406), содержащегося в культуральном супернатанте, трипсином и получением активного типа (67-406).
(1) Конструирование ренинэкспрессирующего вектора.
Плазмидную ДНК для экспрессии человеческого ренина в НΕΚ293 клетках получали следующим образом. Осуществляли ПЦР, используя человеческую почечную кДНК (С1оп(ес11 ЬаЬогаШпек, Ιηο., МагаШоп Кеабу οΌΝΛ) в качестве матрицы и используя две синтетических ДНК (5'-ЛЛ6СТТЛТ66ЛТ66ЛТ 66А6А-3'; 814) ΙΌ Νο. 1 и 5'-66ЛТССТСЛ6С666ССЛЛ66С-3'; 814) ΙΌ Νο.2), и полученные фрагменты клонировали, используя набор ТОРО ТА С1оп1пд Цпуйгодеп Согр.). Полученные фрагменты субклонировали в ροΌΝΑ3.1(+), которую расщепляли с помошью НшбШ и ВатШ, получив в результате плазмидную ДНК для экспрессии человеческого препроренина (ροΌΝΑ3.1(+)/ΗΒΕΝ).
(2) Конструирование ангиотензиногенэкспрессирующего вектора.
Плазмидную ДНК, для экспрессии человеческого ангиотензиногена в НΕΚ293 клетках, получали следующим образом. Осуществляли ПЦР, используя человеческую печеночную кДНК (С1оп1ее11 ЬаЬога(опе^ Шс., МагаШоп Кеабу οΌΝΑ) в качестве матрицы и используя две синтетических ДНК (5'-АА6С ТТАТ6С66АА6С6А6САССССА6ТСТ-3'; 8Ε4) ΙΌ Νο. 3 и 5'-66АТССТСАСТТ6ТСАТС6ТС6 ТССТТ6ТА6ТСТ6СТ6Т6СТСА6С666ТТ66ССАС6С-3'; 8Ε4) ΙΌ Νο.4), и полученные фрагменты клонировали, используя набор ТОРО ТА С1ошпд Цпуйгодеп Согр.). Полученные фрагменты субклонировали в рс^NΑ3.1(+), которые расщепляли с помошью НтбШ и ВатШ, получив в результате плазмидную ДНК, для экспрессии человеческого ангиотензиногена, имеющую ЕЬАСйд на С-конце (рс^NΑ3.1 (+)/йАпдю1еп8тодеп-ЕЕА6). Затем осуществляли ПЦР, используя рс^NΑ3.1(+)/йΑпд^οΐеп8^пοдеп-Е^Α6 в качестве матрицы и используя две синтетических ДНК (5'-ССТТАА6СТТССАССА Т6С66АА6С6А6САССССА6ТСТ-3'; 8Ε4) ΙΌ Νο. 5 и 5'-ТТ66АТССТСАТ6СТ6Т6СТСА6 С666ТТ66ССАС6С66-3'; 8ΕΟ ΙΌ Νο.6), и полученные фрагменты клонировали, используя набор ТОРО ТА С1ошпд (Ιπνί(годеп Согр.). Полученные фрагменты субклонировали в рс^NΑ3.1(+), которую расщепляли с помощью НтбШ и ВатШ, получив в результате плазмидную ДНК для экспрессии человеческого ангиотензиногена (рс^NΑ3.1(+)/йΑηд^οΐеη8^ηοдеη). (3) Экспрессия препроренина и очистка проренина (24-406) Экспрессию человеческого препроренина проводили, используя ЕгееДу1е 293 ΕχρίΌδδίοπ 8уЧет (Шуйгодеп Согр.). В соответствии с руководством, приложенным к ЕгееДу1е 2 93 ΕχρίΌδδίοπ 8уЧет, плазмидную ДНК для экспрессии человеческого препроренина (рс^NΑ3.1(+)/кКΕN), сконструированную в данном выше параграфе (1), использовали для проведения переходной экспрессии клетками ЕгееДу1е 293-Е. По
- 227 019755 сле трансфекции плазмидной ДНК клетки подвергали встряхиванию, воздействуя на культуру в условиях 37°С, 8% С02 и 125 об/мин, в течение 3 суток. 600-мл аликвоту культуральной среды центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 мин для отделения культурального супернатанта, содержащего проренин (24-406). Культуральный супернатант концентрировали ультрафильтрованием, используя РМ10 тетЬгапе (М1Шроге, Шс.), до объема культурального супернатанта примерно 50 мл и затем диализировали на 20 мМ буфере Трис-хлороводородная кислота (рН 8,0). Диализат подавали на 6-мл колонку КЕ80ИКСЕ О (СЕ НеаИЕсаге), уравновешенную 20 мМ Трис-хлороводородная кислота (рН 8,0), со скоростью потока 3 мл/мин, чтобы адсорбировать проренин (24-406). После промывки колонки буферным раствором, использованным для уравновешивания, осуществляли элюирование посредством линейного градиента концентрации хлорида натрия от 0 М до 0,4 М. Фракции, содержащие проренин (24-406), собирали и концентрировали, используя У1уакрт 20 (порог молекулярной массы 10000; У1уакс1епсе, Шс.) до объема примерно 2 мл.
Концентрированную жидкость подвергали гель-проникающей хроматографии, используя Н1Ьоаб 16/60 8ирегбех 200 рд (СЕ НеаНйсаге), уравновешенную 20 мМ Трис-хлороводородная кислота (рН 8,0), содержащим 0,15 М хлорид натрия, со скоростью потока 1,4 мл/мин, получив в результате 3,6 мг очищенного проренина (24-406).
(4) Очистка активного типа ренина (67-406).
К 3,6 мг проренина (24-406), растворенного в 5,2 мл 0,1М раствора Трис-хлороводородная кислота (рН 8,0), добавляли 12 мкг трипсина (Коске О1адпокйск Согр.) и смеси давали реагировать при 28°С в течение 55 мин, чтобы осуществить активацию ренина. По окончании реакции добавляли 0,4 мл иммобилизованного ингибитора трипсина (Р1егсе В1о1ескпо1оду, Шс.), чтобы удалить использованный при активации трипсин, путем адсорбции. Реакционную жидкость, содержащую активный тип ренина, концентрировали с помошью Муакрш 20 (порог молекулярной массы 10000, У|уакс1епсе, Ечс.) и разбавляли 20 мМ Трис-хлороводородная кислота (рН 8,0). Разбавленную жидкость подавали на колонку Т8Кде1 ОЕАЕ-5Р\А (7,5 мм ОВН.х75 мм, Токок Согр.), уравновешенную 20 мМ Трис-хлороводородная кислота (рН 8,0) со скоростью потока 1 мл/мин, чтобы адсорбировать активный тип ренина (67-406). Колонку промывали буферным раствором, используемым для уравновешивания, и затем осуществляли элюирование посредством линейного градиента концентрации хлорида натрия от 0 М до 0,3 М, получив в результате 1,5 мг очищенного продукта в виде активного типа ренина (67-406).
(5) Очистка ангиотензиногена.
Экспрессию человеческого ангиотензиногена проводили, используя Егеек!у1е 293 Ехргеккюп 8ук1ет Цпуйгодеп Согр.). В соответствии с руководством, приложенным к Егеек!у1е 293 Ехргеккюп 8ук1ещ, плазмидную ДНК для экспрессии человеческого ангиотензиногена (рс^NА3.1(+)/кАηд^оΐеηк^ηодеη), сконструированную в данном выше параграфе (2), использовали для проведения переходной экспрессии клетками Егеек!у1е 293-Е. После трансфекции плазмидной ДНК клетки подвергали встряхиванию, воздействуя на культуру в условиях 37°С, 8% СО2 и 125 об/мин, в течение 3 суток. 600-мл аликвоту культуральной среды центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 мин для отделения культурального супернатанта, содержащего ангиотензиноген. К культуральному супернатанту добавляли сульфат аммония (30% насыщенная концентрация) и смесь тщательно перемешивали и центрифугировали при 8000 об/мин в течение 20 мин. Полученный супернатант вводили в ΤΟΥΟ Реаг1 Ьи!у1 650М (2x5 см, Токок Согрогайоп), уравновешенную 50 мМ Трис-хлороводородной кислотой (рН 8,0), содержащим 30% насыщенный сульфат аммония, со скоростью потока 25 мл/мин, чтобы обеспечить возможность адсорбции. После промывки буфером для уравновешивания ангиотензиноген элюировали линейным градиентом концентрации от буфера, используемого для уравновешивания, до 20 мМ Трис-хлороводородной кислотой (рН 8,0). Элюат, содержащий ангиотензиноген, повторно концентрировали и разводили, используя У1уакрт 20 (порог молекулярной массы 10000, У1уакаепсе, Шс.), и буфер заменяли 20 мМ Трис-хлороводородной кислотой (рН 8,0). Элюат подавали на 6-мл колонку КЕ80ИКСЕ О (Атегккат Вюкаепсек, Шс.), уравновешенную 20 мМ Трис-хлороводородной кислотой (рН 8,0), содержащим 50 мМ хлорид натрия со скорость потока 6 мл/мин, чтобы адсорбировать ангиотензиноген. После промывки колонки буферным раствором, использованным для уравновешивания, осуществляли элюирование посредством линейного градиента концентрации хлорида натрия от 50 мМ до 400 мМ. Фракции, содержащие ангиотензиноген, собирали и концентрировали, используя У1уакрт 20 (порог молекулярной массы 10000; У1уакс1епсе, Шс.), до объема примерно 2 мл. Концентрированную жидкость подвергали гель-проникающей хроматографии, используя Н1Ьоаб 26/60 8ирегбех 200 рд (СЕ НеаНксаге), уравновешенную 20 мМ буфером Трисхлороводородной кислоты (рН 8,0), содержащим 0,15 М хлорид натрия, со скоростью потока 2 мл/мин, получив в результате 7 мг очищенного ангиотензиногена.
(6) Измерение показателя ингибирования ренина В качестве субстрата для измерения активности ренина использовали ангиотензиноген, описанный выше в параграфе (5). В каждую лунку 384-луночного планшета (АВдепе) вводили 1 мкл каждого испытуемого соединения (включая 100% ДМСО). Ренин разводили буферным раствором для реакции (20 мМ фосфат натрия (рН 7,4)) до концентрации 57 пМ и 14 мкл каждого разведения вводили в каждую лунку. Разведение оставляли постоять при 37°С в течение 10
- 228 019755 мин и затем в каждую лунку вводили 5 мкл каждого 6 мкМ раствора ангиотензиногена-субстрата, чтобы инициировать реакцию. Реакционную смесь оставляли постоять при 37°С в течение 30 мин, после чего в каждую лунку вводили 20 мкл каждого останавливающего реакцию раствора [20 мМ Трисхлороводородная кислота (рН 7,4), 150 мМ хлорид натрия, 0,1% В8А, 0,05% Т\уееп 20 и 1 мкМ ССР29287], чтобы остановить реакцию, в результате чего получали ферментативный реакционный раствор. Количество ангиотензина I, полученного осуществлением ферментативной реакции, определяли методом иммуноферментного анализа (ЕМ), описанного ниже.
Антитело к ангиотензину I (Решп8и1а ЬаЬогаФпек Шс.), разведенное 5000-кратно с использованием РВ8, вводили в каждую лунку 384-луночного черного планшета (№11де Шпс !п!егпа11опа1 Со., Ыб.) по 25 мкл и оставляли стоять в течение ночи при 4°С, чтобы иммобилизовать антитело в планшете. Раствор антитела удаляли, вводили в каждую лунку раствор РВ8 (100 мкл), содержащий 1% В8А, и смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 2 ч для блокировки. Блокирующий раствор удаляли и каждую лунку промывали 5 раз 100 мкл 0,05% Туееп20-РВ8. Стандартный раствор ангиотензина I (\Уако Риге Сйетка1 [пби51г1е5, Ыб.), приготовленный до 0,156-10 нМ с помощью ферментативного реакционного раствора или буфера [20 мМ трис-хлороводородная кислота (рН 7,4), 150 мМ хлорид натрия, 0,1% В8А, 0,05% Туееп20], вносили в каждую лунку по 10 мкл. Затем биотинированный раствор ангиотензина I (Апа8рес, 15 мкл), приготовленный до 1,6 нМ с помощью буфера [20 мМ трисхлороводородная кислота (рН 7,4), 150 мМ хлорид натрия, 0,01% В8А, 0,05% Т\уееп20|, вносили в каждую лунку, перемешивали планшетным смесителем и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворы из каждой лунки удаляли и каждую лунку промывали 5 раз 100 мкл 0,05% Т\уееп20-РВ8. Конъюгат пероксидаза хрена-стрептавидин (РШКСЕ Вю!еспо1оду 1пс., 25 мкл), разведенный до 100 нг/мл буфером [20 мМ трис-хлороводородная кислота (рН 7,4), 150 мМ хлорид натрия, 0,1% В8А, 0,05% Туееп 20], добавляли в каждую лунку и смесь оставляли постоять при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворы из каждой лунки удаляли и каждую лунку промывали 5 раз 100 мкл 0,05% Туееп20-РВ8. Добавляли 8ирег81дпа1 ЕЫ8А Геийо Мах1тит 8еп§й1уйу 8нЬ51га1е (РШКСЕ Вю1еспо1оду Шс.) по 25 мкл и измеряли интенсивность люминесценции с помощью ЕпУыоп (Регкт Е1тег Шс.). По значениям интенсивности люминесценции лунок, содержащих стандартный раствор ангиотензина I, строили аналитическую кривую и вычисляли количество ангиотензина I, полученного в результате ферментативной реакции, и использовали его в качестве показателя активности ренина.
Приняв скорость реакции в лунке, куда добавляли только 100% ДМСО, за 0%-ный коэффициент ингибирования, а скорость реакции в лунке, не содержавшей ангиотензин I, за 100%-ный коэффициент ингибирования, вычисляли ренин ингибирующую активность в лунке, куда вносили испытуемое соединение (включая 100% ДМСО).
(7) Результаты. Результаты, измеренные в соответствии с вышеописанным методом (6), показаны в табл. 1.
Таблица 1. Ингибирующая активность в отношении ренина человека
- 229 019755
Из результатов в табл. 1 ясно, что соединения (I) и (II) по настоящему изобретению обладают превосходной ренин ингибирующей активностью.
Экспериментальный пример 2. (1) Испытание на ренин ингибирующую активность ех νίνο на обезьяне тасаса ГаксюШапд
Использовали самку тасаса ГаксюШапд Брали образцы крови из бедренной вены в моменты времени перед введенем лекарства и 4 ч после введения лекарства (в качестве антикоагулянта использовали ЕЭТА-2№1' с конечной концентрацией 7,5 ммоль/л). Взятую кровь центрифугировали, используя центрифугу с охлаждением (сеШпГиде 5415К: ЕррепйогГ Со., Ый.), при 4°С, 10000 об/мин в течение 10 мин и полученную плазму хранили при -20°С вплоть до измерения параметров. Лекарство растворяли в 0,5% метилцеллюлозе и вводили перорально с дозой 1 мг/кг. Измеряли активность ренина в плазме (РКА), используя набор К1А (гешп асйуЦу РКА: 8КЬ 1пс.). РКА вычисляли по следующей формуле.
РКА (Х37°С-Х4 ОС) (нг/мл/ч) время инкубации (ч)
Х37°С: концентрация ангиотензина I для инкубации при 37°С;
Х4°С: концентрация ангиотензина I для инкубации при 4°С.
Вычисляли РКА в каждый момент времени после введения лекарства как процент относительно величины перед введением и брали его в качестве РКА%. Ренин ингибирующую активность в группе, обработанной введением лекарства, вычисляли в виде коэффициента ингибирования путем внесения в РКА% в каждый момент времени после введения лекарства поправки на РКА% в группе, обработанной носителем.
(2) Результаты. Результаты, измеренные в соответствии с вышеуказанной методикой (1), показаны в табл. 2.
Таблица 2. Активность ренина в плазме Масаса ГаксюШапк
Пример РРА ингибирующая активность (%, п=3-7)
Пример 7 93
Пример 10 72
Пример 11 89
Пример 18 89
Пример 21 85
Пример 25 79
Пример 25 79
Пример 33 77
Пример 40 75
Пример 42 70
Пример 48 78
Пример 60 85
Пример 62 75
Пример 73-1 77
Пример 73-2 90
Пример 74-1 90
Пример 74-2 54
Пример 75-1 86
Пример 75-2 71
Пример 7 6 79
Пример 233 67
Пример 235 62
Пример 253 77
Пример 255 84
Из результатов в табл. 2 ясно, что соединения (I) и (II) по настоящему изобретению проявляют устойчивую и высокую ренин ингибирующую активность в плазме Масаса ГаксюШапк, обработанной введением лекарства.
[Свободный текст перечня последовательностей] |8ЕО Ю N0: 1] праймер.
|8Е0 Ю N0: 2] праймер.
[8Ер Ю N0: 3] праймер.
[8Ер Ю N0: 4] праймер.
- 230 019755 [8Ε0 ΙΌ NΟ: 5] праймер.
|8Ε0 ΙΌ NΟ: 6] праймер.
|8Ε0 ΙΌ NΟ: 7] неполная последовательность человеческого ангиотензиногена.
[8Ε0 ΙΌ NΟ: 8] пептид-субстрат ренина.
Промышленная применимость
Соединение (Ι) и соединение (ΙΙ) обладают превосходной ренин ингибирующей активностью и потому полезны в качестве средств для профилактики или лечения гипертонии, поражений различных органов, относимых на счет гипертонии, и тому подобного.
Данная заявка основана на патентных заявках № 161049/2008 и № 004882/2009, поданных в Япо нии, содержания которых включены в данное описание путем ссылки.
Список последовательностей <110> Таке<3а РЬагтасеиОса! Сотрапу Тишрее!
<120> Гетероциклическое соединение и его применение <130> 091401 <150 ЛР2009-161049 <151> 2008-06-19 <150 ЛР2009-004882 <151> 2009-01-13 <160 8 <170> Патентная версия 3.3 <210> 1 <211> 21 <212> ДНК <213> Искусственный <220>
<223> праймер <400> 1 аадсССаРдд аСддакддад а 21 <210 2 <211> 21 <212> ДНК <213> Искусственный <220>
<223> праймер <400>2 ддаРссксад сдддссаадд с21 <210>3 <211>30 <212> ДНК <213> Искусственный <220 <223> праймер <400>3 аадссгасдс ддаадсдадс ассссадЬсЬ30 <210>4 <211>59 <212> ДНК <213> Искусственный <220>
<223> праймер <400> 4 ддакссксас ИдСсаОд*: сдкссС1:дЬа дГскдсЬдрд Осадсдддс 1.ддссасдс 59
- 231 019755 <210> 5 <211> 39 <212> ДНК <213> Искусственный <220>
<223> праймер <400>5 ссЬТаадскь ссассабдсд даадсдадса ссссадКсЬ39 <210> 6 <211>39 <212> ДНК <213> Искусственный <220>
<223> праймер <4006
ЬбддаСссьс асдсьдЬдсб садсдддССд дссасдсдд39 <2107 <211>15 <212> РЕТ <213> Искусственный <220>
<223> неполная последовательность человеческого ангиотензиногена <220 <221> ΜΟϋ_Ρ.Ξ3 <222> (15)..(15) <223> АМИДИРОВАНИЕ <400 7
Азр Агд Уа1 Туг Не ΗΪ5 Рго РНе Ηϊε Ьеи Уа1 Не Ηϊε Азп 01и 15 10 15 <210> 8 <211> 16 <212> РКТ <213> Искусственный <220>
<223> пептид-субстрат для ренина <220 <221> М18С_ЕЕАТ1)КЕ <222> (1)..(1) <223> ΡΙΤΟ-меченая б-аминокапроновая кислота <220>
<221 > Μ0Ώ_ΡΈ5 <222> (16)..(16) <22 3> АМИДИРОВАНИЕ <400> 8
Хаа Азр Агд Уа1 Туг Не Н1з Рго РЬе Ηϊε Ьеи Уа1 Не Н1з С1п Агд
10 15

Claims (12)

    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
  1. (1) циано (нитрильную) группу, (2) С1-6 алкильную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из:
    (a) гидроксигруппы, (b) С1-6 алкоксигруппы, (c) С1-6 алкилкарбонилоксигруппы, (б) ароматической гетероциклической группы, необязательно содержащей 1-3 атома галогенов, (е) С3-10 циклоалкильной группы и (ί) циклической аминогруппы, необязательно содержащей оксогруппу, (3) 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из С1-6 алкильной группы и оксогруппы, (4) карбоксигруппу, (5) С1-6 алкоксикарбонильную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из неароматической гетероциклической группы, необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из С1-6 алкильной группы и оксогруппы, или (6) группу, представленную формулой -’Ο-ΝΗΈ, где К' и К каждый представляет собой атом водорода, или К' и К образуют вместе со связанным с ними атомом азота азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из атомов галогенов.
    (1) атом водорода, (2) циано (нитрильную) группу, (3) С1-6 алкильную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из (a) гидроксигруппы, (b) С1-6 алкоксигруппы, (c) С1-6 алкилкарбонилоксигруппы, (б) ароматической гетероциклической группы, необязательно содержащей 1-3 атома галогенов, (е) С3-ю циклоалкильной группы и (ί) циклической аминогруппы, необязательно содержащей оксогруппу, (4) 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из С1-6 алкильной группы и оксогруппы, (5) карбоксигруппу, (6) С1-6 алкоксикарбонильную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из неароматической гетероциклической группы, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из С1-6 алкильной группы и оксогруппы, или (7) группу, представленную формулой -СО-ΝΚ'Κ, где К' и К каждый представляет собой атом водорода, или К' и К образуют вместе со связанным с ними атомом азота азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из атома(ов) галогена, или его соль.
    (1) атом водорода;
    1. Соединение, представленное формулой (Ι) (1) С1-6 алкильную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из:
    (a) гидроксигруппы, (b) атома галогена, (c) С1-6 алкоксигруппы, (б) С1-6 алкилкарбонилоксигруппы, (е) ароматической гетероциклической группы, необязательно содержащей 1 -3 атома галогенов, (ί) С3 -10 циклоалкильной группы и (д) циклической аминогруппы, необязательно содержащей оксогруппу, (2) 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из С1-6 алкильной группы и оксогруппы, (3) карбоксигруппу, (4) С1-6 алкоксикарбонильную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из неароматической гетероциклической группы, необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из С1-6 алкильной группы и оксогруппы, (5) С1-6 алкилкарбонильную группу или (6) группу, представленную формулой -СО-ЪК'К, где К' и К каждый представляет собой атом водорода или К' и К образуют вместе со связанным с ними атомом азота азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий 1 -3 заместителя, выбранных из атома(ов) галогена;
    X представляет собой:
  2. 2. Соединение, представленное формулой (ΙΙ) где К1 представляет собой С1-6 алкильную группу;
    К3 представляет собой С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппой или атомом галогена, С1-6 алкилтиогруппу, С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкильной группой, арильную группу или гетероарильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкильной группой, и
    X1 представляет собой С1-6 алкиленовую группу;
    и цикл В является циклом, представленным формулой
    - 233 019755 где К4 представляет собой:
    (2) С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена, (b) гидроксигруппы, (c) С1-6 алкоксигруппы, необязательно содержащей С1-6 алкоксигруппу или атом галогена, (б) С1-6 алкилтиогруппы, (е) арильной группы, (ί) арилоксигруппы, необязательно содержащей С1-6 алкоксигруппу или атом галогена, и (д) гетероарильной группы; или (3) С3-10 циклоалкильную группу;
    или его соль.
  3. 3. Соединение по п.2, где цикл В является циклом, представленным формулой где К4 представляет собой:
  4. 4. Соединение по п.2, где цикл В является циклом, представленным формулой где К4 представляет собой -СО-ИК/К, где К' и К каждый представляет собой атом водорода, или К' и К образуют вместе со связанным с ними атомом азота азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из атомов галогенов.
  5. 5. Ν-[(3 8,5К)-5-карбамоилпиперидин-3 -ил] -1 -(4-метоксибутил)-А(2-метилпропил)-1Нбензимидазол-2-карбоксамид или его соль.
  6. 6. N-{(38,5К)-5-[1-гидроксиэтил]пиперидин-3-ил}-1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропил)-1Нбензимидазол-2-карбоксамид или его соль.
  7. 7. 1-(4-Метоксибутил)-N-(2-метилпропил)-N-[(38,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]1Н-бензимидазол-2-карбоксамид или его соль.
    - 234 019755
  8. 8. 1-(4-Гидроксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-Ы-[(3§,5К.)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамид или его соль.
  9. 9. 1-(4-Метоксибутил)-Ы-[(3§,5К.)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-Ы-пропил-1Нбензимидазол-2-карбоксамид или его соль.
  10. 10. Профилактическое или терапевтическое средство против гипертонии, содержащее соединение по п.1 или 2.
  11. 11. Способ профилактики или лечения гипертонии у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения по п.1 или 2.
  12. 12. Применение соединения по п.1 или 2 для получения профилактического или терапевтического средства против гипертонии.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201170051A 2008-06-19 2009-06-17 Гетероциклическое соединение и его применение EA019755B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008161049 2008-06-19
JP2009004882 2009-01-13
PCT/JP2009/061438 WO2009154300A2 (en) 2008-06-19 2009-06-17 Heterocyclic compound and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170051A1 EA201170051A1 (ru) 2011-08-30
EA019755B1 true EA019755B1 (ru) 2014-06-30

Family

ID=41282529

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301040A EA201301040A1 (ru) 2008-06-19 2009-06-17 Гетероциклическое соединение и его применение
EA201170051A EA019755B1 (ru) 2008-06-19 2009-06-17 Гетероциклическое соединение и его применение

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301040A EA201301040A1 (ru) 2008-06-19 2009-06-17 Гетероциклическое соединение и его применение

Country Status (38)

Country Link
US (5) US8664380B2 (ru)
EP (1) EP2297114B1 (ru)
JP (3) JP4800445B2 (ru)
KR (2) KR101578264B1 (ru)
CN (2) CN103373985B (ru)
AR (1) AR072166A1 (ru)
AU (1) AU2009261153B2 (ru)
BR (1) BRPI0914802B8 (ru)
CA (1) CA2728476C (ru)
CL (1) CL2010001361A1 (ru)
CO (1) CO6300862A2 (ru)
CR (2) CR20110001A (ru)
CY (1) CY1120995T1 (ru)
DK (1) DK2297114T3 (ru)
DO (2) DOP2010000381A (ru)
EA (2) EA201301040A1 (ru)
EC (1) ECSP11010770A (ru)
ES (1) ES2676289T3 (ru)
GE (2) GEP20166443B (ru)
HR (1) HRP20181370T1 (ru)
HU (1) HUE039416T2 (ru)
IL (1) IL209282A (ru)
JO (1) JO3465B1 (ru)
LT (1) LT2297114T (ru)
MA (1) MA32483B1 (ru)
MX (2) MX2010013602A (ru)
MY (1) MY160771A (ru)
NZ (2) NZ589825A (ru)
PE (2) PE20140858A1 (ru)
PL (1) PL2297114T3 (ru)
PT (1) PT2297114T (ru)
RS (1) RS57591B1 (ru)
SG (1) SG188117A1 (ru)
SI (1) SI2297114T1 (ru)
TW (2) TWI378096B (ru)
UY (1) UY31907A (ru)
WO (1) WO2009154300A2 (ru)
ZA (1) ZA201009073B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5441705B2 (ja) 2007-10-15 2014-03-12 武田薬品工業株式会社 アミド化合物およびその用途
US8389511B2 (en) 2007-12-19 2013-03-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic heterocyclic derivative
RS57591B1 (sr) 2008-06-19 2018-11-30 Takeda Pharmaceuticals Co Heterociklično jedinjenje i njegova upotreba
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
WO2010150840A1 (ja) 2009-06-24 2010-12-29 大日本住友製薬株式会社 Ｎ－置換－環状アミノ誘導体
US20110152243A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-23 Abbott Laboratories Novel thienopyrrole compounds
CN103068816B (zh) * 2010-06-16 2015-01-07 武田药品工业株式会社 酰胺化合物的结晶
US8742097B2 (en) * 2010-11-09 2014-06-03 Hoffmann-La Roche Inc. Triazole compounds I
JP5919291B2 (ja) * 2010-11-09 2016-05-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｇａｂａ受容体リガンドとしてのトリアゾール誘導体
US20120178813A1 (en) 2011-01-12 2012-07-12 Thetis Pharmaceuticals Llc Lipid-lowering antidiabetic agent
EP2800734A1 (en) * 2012-02-14 2014-11-12 Dow Global Technologies LLC Nonionic surfactant compositions
CN104254322B (zh) * 2012-02-15 2017-06-13 武田药品工业株式会社 片剂
AU2013283488A1 (en) * 2012-06-26 2015-01-15 Saniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the GABAA receptor complex
US9382187B2 (en) 2012-07-10 2016-07-05 Thetis Pharmaceuticals Llc Tri-salt form of metformin
US8765811B2 (en) 2012-07-10 2014-07-01 Thetis Pharmaceuticals Llc Tri-salt form of metformin
CA2944779A1 (en) * 2014-04-10 2015-10-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing heterocyclic compound
WO2015171516A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Thetis Pharmaceuticals Llc Compositions and methods relating to ionic salts of peptides
BR112016029476A2 (pt) 2014-06-18 2017-08-22 Thetis Pharmaceuticals Llc complexos de aminoácido mineral de agentes ativos
US9242008B2 (en) 2014-06-18 2016-01-26 Thetis Pharmaceuticals Llc Mineral amino-acid complexes of fatty acids
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
KR102437682B1 (ko) 2016-06-03 2022-08-29 테티스 파마수티컬스 엘엘씨 특화된 사전 해소 매개체의 염에 관한 조성물 및 방법
CN108727249A (zh) * 2018-07-07 2018-11-02 台州学院 3-二氟甲基哌啶盐酸盐及其衍生物的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004111033A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
WO2007006534A2 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Novartis Ag Piperidine derivatives useful in the diagnostic and therapeutic treatment of diseases depending on renin activity
WO2009014217A1 (ja) * 2007-07-26 2009-01-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 二環性ピロール誘導体

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL102183A (en) 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
RU2168510C2 (ru) 1991-07-31 2001-06-10 Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. Гетероциклическое соединение, фармацевтическая композиция, способ антагонизирования ангиотензина ii
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
PT832066E (pt) 1995-06-06 2001-12-28 Pfizer N-substituido-(indole-2-carbonil)-amidas e derivados como inibidores de glicogenio-fosforilase
UA58494C2 (ru) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Производные n-гетероарилпиридинсульфонамида, фармацевтическая композиция, способ получения и способ противодействия влияниям эндотелина
PL320010A1 (en) 1995-09-01 1997-09-01 Lilly Co Eli Indolyllic antagonists of neuropeptide y receptors
TWI227240B (en) 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
WO2002100833A1 (fr) 2001-06-12 2002-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Inhibiteurs de rho kinase
US20030078278A1 (en) 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
ATE455104T1 (de) 2001-11-01 2010-01-15 Icagen Inc Pyrazolamide zur anwendung in der behandlung von schmerz
CA2471049A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
ATE448207T1 (de) 2002-03-08 2009-11-15 Merck & Co Inc Mitotische kinesin-hemmer
US7235580B2 (en) 2002-10-18 2007-06-26 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US20040204455A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
CA2533889A1 (en) 2003-08-15 2005-03-03 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
DE602004019229D1 (de) 2003-08-15 2009-03-12 Merck & Co Inc Inhibitoren von mitotischem kinesin
TW200513461A (en) 2003-10-01 2005-04-16 Speedel Experimenta Ag Organische verbindungen
JP4795965B2 (ja) 2003-11-12 2011-10-19 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド メラノコルチン受容体のアゴニスト
AR053406A1 (es) 2004-07-09 2007-05-09 Speedel Experimenta Ag Derivados de piperidina como inhibidores de renina. composiciones farmaceuticas
US20060122197A1 (en) 2004-08-10 2006-06-08 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
NZ554374A (en) 2004-10-07 2010-11-26 Vitae Pharmaceuticals Inc Diaminoalkane aspartic protease inhibitors
CN101048383A (zh) * 2004-11-23 2007-10-03 惠氏公司 促性腺激素释放激素受体拮抗剂
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2006101780A1 (en) 2005-03-16 2006-09-28 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
GB0511063D0 (en) 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0614974A2 (pt) 2005-08-30 2010-12-14 Asahi Kasei Pharma Corp composto, medicamento, inibidor da fosforilaÇço da cadeia leve regulatària da miosina, inibidor da via rho/rho quinase, e, mÉtodo para tratamento terapÊutico e/ou profilÁtico de glaucoma
FI20055498A0 (fi) 2005-09-16 2005-09-16 Biotie Therapies Corp Sulfonamidijohdannaisia
US7618982B2 (en) 2005-12-19 2009-11-17 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Heteroarylpyrrolopyridinones active as kinase inhibitors
PE20071177A1 (es) 2005-12-30 2008-01-18 Novartis Ag Derivados de 3,5-piridina como inhibidores de renina
TW200804359A (en) 2006-01-19 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Substituted 4-phenylpiperidines
WO2007094513A2 (en) 2006-02-16 2007-08-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amine compound and use thereof for the prophylaxis or treatment of hypertension
EP2000469A4 (en) 2006-03-24 2011-03-23 Astellas Pharma Inc ACYLAMINOPIPERIDINVERBINDUNG
GB0607954D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP2046327A1 (en) 2006-07-21 2009-04-15 Astex Therapeutics Limited Medical use of cyclin dependent kinases inhibitors
WO2008016666A2 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
US20100056497A1 (en) 2007-01-31 2010-03-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd Amide derivative
JP4837701B2 (ja) 2007-04-20 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
TW200904433A (en) 2007-04-27 2009-02-01 Takeda Pharmaceutical Substituted imidazole compound and use thereof
JP2010163361A (ja) * 2007-04-27 2010-07-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd キノリン誘導体
JP2010189275A (ja) 2007-06-14 2010-09-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ナフタレン誘導体
TWI452044B (zh) 2007-06-15 2014-09-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 嗎啉衍生物
WO2009001915A1 (ja) 2007-06-28 2008-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited 置換イミダゾール化合物およびその用途
JP2010208947A (ja) 2007-06-29 2010-09-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd キノロン誘導体
JP5441705B2 (ja) * 2007-10-15 2014-03-12 武田薬品工業株式会社 アミド化合物およびその用途
JP2011037712A (ja) 2007-12-08 2011-02-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ４−アリールフェニル誘導体
US8389511B2 (en) 2007-12-19 2013-03-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic heterocyclic derivative
AR070454A1 (es) 2008-02-27 2010-04-07 Nycomed Gmbh Pirrolopirimidincarboxamidas y composiciones farmaceuticas que las comprenden
WO2009112490A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Cellzome Limited Sulfonamides as zap-70 inhibitors
JP2009298713A (ja) * 2008-06-11 2009-12-24 Daiichi Sankyo Co Ltd イミダゾチアゾール誘導体
RS57591B1 (sr) * 2008-06-19 2018-11-30 Takeda Pharmaceuticals Co Heterociklično jedinjenje i njegova upotreba
WO2010126002A1 (ja) 2009-04-28 2010-11-04 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004111033A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
WO2007006534A2 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Novartis Ag Piperidine derivatives useful in the diagnostic and therapeutic treatment of diseases depending on renin activity
WO2009014217A1 (ja) * 2007-07-26 2009-01-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 二環性ピロール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
PL2297114T3 (pl) 2018-10-31
US8466282B2 (en) 2013-06-18
WO2009154300A3 (en) 2010-06-03
CA2728476A1 (en) 2009-12-23
JP2014094950A (ja) 2014-05-22
MA32483B1 (fr) 2011-07-03
ECSP11010770A (es) 2011-02-28
SG188117A1 (en) 2013-03-28
ZA201009073B (en) 2012-03-28
JP4800445B2 (ja) 2011-10-26
BRPI0914802A2 (pt) 2015-08-11
CO6300862A2 (es) 2011-07-21
EA201301040A1 (ru) 2014-01-30
US8664380B2 (en) 2014-03-04
SI2297114T1 (sl) 2018-10-30
TW201002685A (en) 2010-01-16
CL2010001361A1 (es) 2011-07-29
JP5918746B2 (ja) 2016-05-18
CY1120995T1 (el) 2019-12-11
DK2297114T3 (en) 2018-07-09
PT2297114T (pt) 2018-07-26
DOP2013000123A (es) 2013-11-15
PE20140858A1 (es) 2014-08-04
RS57591B1 (sr) 2018-11-30
CN102123990A (zh) 2011-07-13
US20120264733A1 (en) 2012-10-18
US20160046601A1 (en) 2016-02-18
EA201170051A1 (ru) 2011-08-30
LT2297114T (lt) 2018-08-10
US20100137587A1 (en) 2010-06-03
TWI378096B (en) 2012-12-01
TWI472523B (zh) 2015-02-11
KR20110019428A (ko) 2011-02-25
PE20110067A1 (es) 2011-02-18
HUE039416T2 (hu) 2018-12-28
CR20130360A (es) 2013-09-03
NZ600238A (en) 2014-04-30
KR20120084778A (ko) 2012-07-30
BRPI0914802B8 (pt) 2021-05-25
KR101578264B1 (ko) 2015-12-16
WO2009154300A2 (en) 2009-12-23
US20150191486A1 (en) 2015-07-09
TW201240987A (en) 2012-10-16
IL209282A0 (en) 2011-01-31
IL209282A (en) 2015-07-30
DOP2010000381A (es) 2010-12-31
JP2011157391A (ja) 2011-08-18
BRPI0914802B1 (pt) 2020-10-27
CR20110001A (es) 2013-03-15
EP2297114A2 (en) 2011-03-23
UY31907A (es) 2010-01-29
CN102123990B (zh) 2014-07-09
GEP20135957B (en) 2013-11-11
CN103373985A (zh) 2013-10-30
MX338557B (es) 2016-04-21
AU2009261153B2 (en) 2014-05-22
NZ589825A (en) 2012-11-30
CN103373985B (zh) 2015-10-28
HRP20181370T1 (hr) 2018-10-19
AU2009261153A1 (en) 2009-12-23
US20110178057A1 (en) 2011-07-21
ES2676289T3 (es) 2018-07-18
EP2297114B1 (en) 2018-06-06
GEP20166443B (en) 2016-03-10
CA2728476C (en) 2017-03-21
JP5592831B2 (ja) 2014-09-17
MX2010013602A (es) 2011-03-15
US9045436B2 (en) 2015-06-02
KR101207830B1 (ko) 2012-12-04
AR072166A1 (es) 2010-08-11
US9221836B2 (en) 2015-12-29
JP2011524853A (ja) 2011-09-08
MY160771A (en) 2017-03-15
JO3465B1 (ar) 2020-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5918746B2 (ja) 複素環化合物およびその用途
EP2202228B1 (en) Amide compounds and use of the same
KR101444486B1 (ko) 인돌 화합물
WO2008139941A1 (en) Substituted imidazole compound and use thereof
AU2014216020B2 (en) Heterocyclic compound and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM