EA008072B1 - Фармацевтические составы, содержащие соединения активного витамина d - Google Patents

Abstract

Описаны фармацевтические составы, содержащие соединение активного витамина D в препаратах предконцентратов эмульсии, а также эмульсии и субмикронные эмульсии, получаемые из указанных концентратов. Составы содержат компонент липофильной фазы, одно или более поверхностно-активных веществ и соединение активного витамина D. Указанные составы также могут содержать компонент гидрофильной фазы.

Description

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим составам, включающим соединение активного витамина Ό, причем указанные фармацевтические составы являются предконцентратами эмульсий. Изобретение также относится к эмульсиям и к субмикронным эмульсиям (с размером капель менее 1 мкм), получаемым при разбавлении предконцентратов эмульсий при помощи водных растворов.

Уровень техники

Витамин Ό - это жирорастворимый витамин, незаменимый в качестве положительного регулятора кальциевого гомеостаза. (См. Натзойз Ргшс1р1е8 оГ 1п1сгпа1 Мебюше: Рай Е1еуеп, Эйогбсге оГ Вопе аиб М1пега1 Ме1аЬо118т, Сйар1ег 335, рр. 1860-1865, Е. Вгаинета1б е1 а1., (ебз.), МсСга^-НШ, Ыете Уогк (1987)). Активная форма витамина Ό - это 1а,25-дигидроксивитамин Ό₃, известный также как кальцитриол. Специфические ядерные рецепторы соединений активного витамина Ό обнаружены в клетках различных органов, не участвующих в кальциевом гомеостазе. (М111ег е1 а1., Сапсег. Вее. 52:515-520 (1992)). Соединения активного витамина Ό не только влияют на кальциевый гомеостаз, но, кроме того, участвуют в остеогенезе (костеобразование), модуляции иммунных реакций, модуляции процесса выработки инсулина В-клетками поджелудочной железы, функционировании мышечных клеток и в дифференцировке и росте тканей эпидермиса и гематопоэтических (кроветворных) тканей.

Кроме того, в опубликованной литературе имеется много указаний на полезность применения соединений активного витамина Ό при лечении рака. Например, было показано, что некоторые соединения витамина Ό и их аналоги обладают мощным антилейкозным действием, поскольку они стимулируют дифференцировку злокачественных клеток (в особенности, лейкозных клеток) в доброкачественные макрофаги (моноциты) и полезны при лечении лейкемии. (Биба е1 а1., патент США 4391802; Райпбде е1 а1., патент США 4594340). Также сообщали об антипролиферативном и дифференцирующем действии кальцитриола и других аналогов витамина Ό₃ в связи с лечением рака простаты. (В18Йор е1 а1., патент США 5795882). Соединения активного витамина Ό также применяли при лечении рака кожи (СЫба е1 а1., Сапсег Везеагсй 45:5426-5430 (1985)), рака толстой кишки (ЭЬтап е1 а1., Сапсег Везеагсй 47:21-25 (1987)) и рака легких (8а1о е1 а1., Тойоки ί. Ехр. Меб. 138:445-446 (1982)). Другие сообщения о важном терапевтическом действии соединений активного витамина Ό обобщены в патенте США 6034079, Вобпдиех е1 а1.

Хотя прием внутрь соединений активного витамина Ό может привести к весьма положительным терапевтическим результатам, лечение рака и других заболеваний при помощи этих соединений ограничено из-за действия, оказываемого этими соединениями на метаболизм кальция. При уровнях доз, необходимых для эффективного применения ш угуо в качестве антипролиферативных агентов, соединения активного витамина Ό могут вызывать сильное и потенциально опасное повышение уровня кальция в крови, благодаря присущему им действию на кальциевый обмен. То есть, клиническому применению кальцитриола и других соединений активного витамина Ό в качестве антипролиферативных агентов препятствует или сильно ограничивает это применение риск развития гиперкальциемии.

Было показано, что проблема системной гиперкальциемии может быть решена при помощи приема достаточной дозы соединения активного витамина Ό в «режиме импульсной дозировки», так чтобы достичь антипролиферативного эффекта, но в то же время избежать развития острой гиперкальциемии. (\7О 99/49870). В соответствии с изложенным в заявке \7О 99/49870, соединения активного витамина Ό могут быть приняты не чаще, чем раз в трое суток, например, один раз в неделю, при дозе по меньшей мере 0,12 мкг/кг в день (8,4 мкг для человека весом 70 кг). Фармацевтические составы, применяемые в режиме импульсной дозировки в соответствии с \7О 99/49870, включают 5-100 мкг соединения активного витамина Ό, и могут быть введены пероральным, внутривенным, внутримышечным, топическим, трансдермальным, подъязычным, внутриносовым, внутриопухолевым или другими способами.

Торговое название препарата кальцитриола, выпускаемого Воске ЬаЬога1ог1е8, - ВОСАЬТВОЕ. ВОСАЕТВОЕ доступен в виде капсул, содержащих 0,25 и 0,5 мкг кальцитриола, и в форме раствора для перорального приема, содержащего 1 мкг/мл кальцитриола. Все формы дозирования содержат в качестве антиоксидантов бутилированный гидроксианизол (БГА) и бутилированный гидрокситолуол (БГТ). Капсулы также содержат фракционированный триглицерид кокосового масла, а растворы для перорального приема содержат фракционированный триглицерид пальмового масла. (РйузЩап'з Эехк ВеГегепсе, 54‘^ь Ебйюп, рр.2649-2651, Меб1са1 Есопоткз Сотрапу, 1пс., Моп1уа1е, N1 (2000)).

Известно, что кальцитриол чувствителен к свету и легко окисляется. Кроме того, кальцитриол и другие соединения активного витамина Ό липофильны, что означает, что они легко растворимы в липидах (жирах) и некоторых органических растворителях, но практически нерастворимы или плохо растворимы в воде. Из-за липофильной природы соединений активного витамина Ό диспергирование таких соединений в водных растворах, таких как желудочные жидкости, довольно ограничено. Соответственно, фармакокинетические параметры препаратов соединений активного витамина Ό, описанные ранее в настоящей области техники, субоптимальны для приема больших доз в режиме импульсной дозировки. Кроме того, доступные в настоящий момент препараты соединений активного витамина Ό проявляют довольно сильный разброс значений всасываемости в тонком кишечнике. Кроме того, для перорального приема отношение между величиной дозы и концентрацией в крови, наблюдаемое для большинства препаратов соединений активного витамина Ό, является нелинейным; то есть, количество соединения, по

- 1 008072 глощенного потоком крови, не коррелирует с количеством соединения, принятого в лекарственной форме, особенно при больших дозах.

Таким образом, в настоящей области техники имеется необходимость разработки улучшенных фармацевтических составов, включающих соединения активного витамина Ό, в особенности для приема больших доз препарата в режиме импульсной дозировки, предназначенных для обеспечения антипролиферативного (например, противоракового) эффекта, но не вызывающие гиперкальциемии. В частности, в настоящей области техники существует необходимость разработки улучшенного фармацевтического состава, содержащего соединение активного витамина Ό, который устойчив в течение длительного времени даже при повышенных температурах, и, в то же время, проявляет улучшенные фармакокинетические параметры в отношении соединения активного витамина Ό и пониженный разброс всасываемости при приеме его пациентом.

Краткое описание изобретения

В настоящем изобретении преодолены недостатки, ранее имевшиеся в данной области техники, при помощи разработки фармацевтического состава, включающего соединения активного витамина Ό в виде препаратов предконцентратов эмульсий. Фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением являются шагом вперед в данной области техники, поскольку с их помощью можно обеспечить приготовление лекарственных форм соединений активного витамина Ό, таких как кальцитриол, имеющих достаточно высокие концентрации для удобства применения, стабильные и хорошо диспергируемые в растворе, и при этом соответствующие необходимым критериям фармакокинетических параметров, в особенности, при приеме в режиме импульсной дозировки. Более конкретно, в предпочтительном воплощении, фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением проявляют Стах, в 1,5 раз превышающее С_тах, наблюдаемое для КОСАБТКОЬ, и более короткое Т_тах, чем аналогичное значение, наблюдаемое для КОСАБТКОЬ.

Предконцентраты эмульсий в соответствии с настоящим изобретением - это неводные препараты соединения активного витамина Ό, способные образовывать фармацевтически приемлемую эмульсию при контакте с водой или другими водными растворами.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, приготавливают фармацевтические составы, которые содержат (а) компонент липофильной фазы, (Ь) одно или более поверхностно-активных веществ, и (с) соединение активного витамина Ό; причем указанный состав является предконцентратом эмульсии, который при разбавлении водой при соотношении вода/состав, равном приблизительно 1:1 или при большем содержании воды, образует эмульсию, имеющую оптическую плотность более 0,3 при 400 нм. В соответствии с этим аспектом изобретения, фармацевтические составы также могут содержать компонент гидрофильной фазы.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, приготавливают фармацевтический эмульсионный состав, содержащий воду и предконцентрат эмульсии, причем указанный предконцентрат содержит (а) компонент липофильной фазы, (Ь) одно или более поверхностно-активных веществ, и (с) соединение активного витамина Ό, и, возможно, компонент гидрофобной фазы.

Эмульсии, получаемые из предконцентратов эмульсий, в соответствии с настоящим изобретением (при разбавлении водой) включают как эмульсии в обычном понимании этого термина специалистами в данной области техники (т.е. дисперсии органической фазы в воде), так и «субмикронные эмульсии» (т.е. дисперсии органической фазы в воде, средний диаметр дисперсионных частиц в которых менее 1000 нм)

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, разработаны способы приготовления предконцентратов эмульсий, включающих соединения активного витамина Ό. Способы, охватываемые этим аспектом настоящего изобретения, включают получение однородной (гомогенной) смеси соединения активного витамина Ό и компонента липофильной фазы, а также одного или более поверхностно-активных веществ, и, возможно, компонента гидрофильной фазы.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, разработаны способы для лечения и предотвращения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и псориаз, причем указанные способы включают прием соединения активного витамина Ό в виде препарата предконцентрата эмульсии пациентом, который в нем нуждается. В ином случае, соединение активного витамина Ό может быть принято пациентом в виде эмульсионного препарата, приготовленного при помощи разбавления предконцентрата эмульсии в соответствии с настоящим изобретением соответствующим количеством воды. В предпочтительном воплощении этого аспекта настоящего изобретения, прием соединения активного витамина Ό пациентом производят, например, в режиме импульсной дозировки. Например, в соответствии с этим аспектом настоящего изобретения, пациент принимает соединение активного витамина Ό в виде препарата предконцентрата эмульсии не чаще, чем один раз в трое суток при дозе по меньшей мере 0,12 мкг/кг в день.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлена графическая зависимость средней концентрации кальцитриола в плазме крови собак от времени, прошедшего с момента приема, для трех различных препаратов кальцитриола при дозе 1 мкг/кг.

На фиг. 2А и 2В - графические зависимости средней концентрации кальцитриола в плазме крови

- 2 008072 собак от времени после приема повышенных доз полутвердого препарата #3, у самцов (фиг. 2 А) и у самок (фиг. 2В).

На фиг. ЗА и 3В представлены графические зависимости концентрации кальцитриола в плазме крови собак от времени после приема полутвердого препарата #3, у самцов (фиг. ЗА) и у самок (фиг. ЗВ).

На фиг. 4А и 4В - графические зависимости средней концентрации кальция в сыворотке крови собак после приема повышенных доз полутвердого препарата #3, у самцов (фиг. 4А) и у самок (фиг. 4В).

На фиг. 5А-5С - графические зависимости концентрации кальцитриола в плазме крови и концентрации кальция в сыворотке крови самцов собак после приема полутвердого препарата #3.

На фиг. 6 - графическая зависимость средней концентрации кальцитриола в плазме крови человека после приема полутвердого препарата #3 дозовой группой.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на разработку фармацевтических составов, включающих соединения активного витамина Ό, в виде препаратов предконцентратов эмульсий. Составы в соответствии с настоящим изобретением позволяют избежать или значительно уменьшить возникновения проблем, связанных с лечением соединениями активного витамина Ό и являвшихся до настоящего времени частью данной области техники, таких как неудовлетворительные фармакокинетические параметры соединения при приеме его пациентом.

Было обнаружено, что составы в соответствии с настоящим изобретением позволяют приготавливать полутвердые и жидкие составы, содержащие соединения активного витамина Ό в достаточно высоких концентрациях для удобного приема, например перорального, и имеют при этом улучшенные фармакокинетические параметры соединения активного витамина Ό. Например, по сравнению с КОСАБТВОБ. составы в соответствии с настоящим изобретением проявляют С_тах, в 1,5 раз превышающее С_тах, наблюдаемое для ВОС’АБТВОБ. и более короткое Т_тах, чем наблюдаемое для ВОСАБТВОБ. Предпочтительно, фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением проявляют С_тах, равное по меньшей мере приблизительно 900 пг/мл плазмы, более предпочтительно приблизительно от 900 до 3000 пг/мл плазмы, и еще более предпочтительно приблизительно от 1500 до 3000 пг/мл плазмы. Кроме того, составы в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно проявляют Т_тах менее 6,0 ч, более предпочтительно приблизительно от 1,0 до 3,0 ч, и еще более предпочтительно приблизительно от 1,5 до 2,0 ч. Кроме того, составы в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно проявляют Т менее 25 ч, более предпочтительно приблизительно от 2 до 10 ч, и еще более предпочтительно приблизительно от 5 до 9 ч.

Термин С_тах определен как максимальная концентрация соединения активного витамина Ό в сыворотке крови после приема медикамента. Термин Т_тах определен как время, за которое концентрация достигает С_тах. Термин Т определен как время, требуемое для снижения концентрации соединения активного витамина Ό в сыворотке крови в два раза. Указанные здесь значения фармакокинетических данных верны для всей совокупности реципиентов, принимающих соединение активного витамина Ό, а не для индивидуальных реципиентов. Так, предпочтительные фармакокинетические параметры не обязательно будут реализованы для конкретного индивидуума, принимающего состав в соответствии с настоящим изобретением. Однако при приеме состава в соответствии с настоящим изобретением достаточно большой совокупностью субъектов, фармакокинетические параметры будут приблизительно совпадать с указанными здесь значениями.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, приготавливают фармацевтический состав, содержащий (а) компонент липофильной фазы, (Ь) одно или более поверхностно-активных веществ, и (с) соединение активного витамина Ό; причем указанный состав является предконцентратом эмульсии, который при разбавлении водой при соотношении вода/состав, равном приблизительно 1:1 или при большем содержании воды, образует эмульсию, имеющую оптическую плотность более 0,3 при 400 нм. В соответствии с этим аспектом изобретения, фармацевтический состав также может содержать компонент гидрофильной фазы.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, приготавливают эмульсионный фармацевтический состав, содержащий воду (или другой водный раствор) и предконцентрат эмульсии.

Термин «предконцентрат эмульсии», используемый здесь, означает систему, способную создавать эмульсию при контакте, например, с водой. Термин «эмульсия», используемый здесь, означает коллоидную дисперсию, включающую воду и органические компоненты, включающие гидрофобные (липофильные) органические компоненты. Термин «эмульсия» охватывает как традиционные эмульсии, т.е. системы, обычно понимаемые под этим термином опытными специалистами в данной области техники, так и «субмикронные эмульсии», определение которых дано ниже.

Термин «субмикронные капельные эмульсии», используемый здесь, означает дисперсию, включающую воду и органические компоненты, включающие гидрофобные (липофильные) органические компоненты, причем капельки или частицы, образованные органическими компонентами, имеют средний максимальный размер менее 1000 нм.

Субмикронные капельные эмульсии идентифицируют по одной или более нижеследующих характеристик. Они образуются самопроизвольно или по существу самопроизвольно, если их компоненты

- 3 008072 приведены в контакт, т.е. без существенного подвода энергии, например, в отсутствии нагревания или без использования оборудования интенсивного сдвигового смешения или другого существенного перемешивания.

Частицы субмикронной эмульсии могут быть сферическими, хотя возможно наличие и других структур, например, жидких кристаллов с чешуйчатой, гексагональной или изотропной симметрией. В общем, субмикронные эмульсии включают капельки или частицы, имеющие максимальный размер (например, средний диаметр) приблизительно между 50 и 1000 нм, и предпочтительно приблизительно между 200 и 300 нм.

Термин «фармацевтический состав», используемый здесь, должен быть понят как состав, в котором индивидуальные компоненты или ингредиенты сами являются фармацевтически приемлемыми; например, если состав предназначен для перорального приема, то его компоненты должны быть приемлемыми для перорального приема, а если состав предназначен для топического приема, то его компоненты должны быть приемлемыми для топического приема.

Фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением обычно образуют эмульсии при разбавлении их водой. Эмульсия образуется в соответствии с настоящим изобретением при разбавлении предконцентрата эмульсии водой при соотношении вода/состав, равном приблизительно 1:1 или при большем содержании воды. В соответствии с настоящим изобретением соотношение вода/состав может находиться, например, между 1:1 и 5000:1. Например, соотношение вода/состав может составлять 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10:1, 200:1, 300:1, 500:1, 1000:1 или 5000:1. Опытный специалист в данной области техники сможет быстро определить соотношение вода/состав, отвечающее конкретной ситуации или условиям.

В соответствии с настоящим изобретением, при разбавлении указанного предконцентрата эмульсии водой образуется эмульсия, имеющая оптическую плотность более 0,3 при 400 нм. Оптические плотности эмульсий, образованных при разбавлении 1:100 предконцентратов эмульсий в соответствии с настоящим изобретением при 400 нм могут находиться в диапазоне, например, от 0,3 до 4,0. Например, оптическая плотность при 400 нм может составлять, например, приблизительно 0,4, 0,5, 0,6, 1,0, 1,2, 1,6, 2,0, 2,2, 2,4, 2,5, 3,0 или 4,0. Способы определения оптической плотности жидкостных растворов хорошо известны опытным специалистам в данной области техники. Опытный специалист в данной области техники сможет определить и уточнить относительные пропорции ингредиентов в предконцентратах эмульсий в соответствии с настоящим изобретением для получения при разбавлении водой эмульсии, имеющей любую конкретную оптическую плотность и находящейся в области действия настоящего изобретения.

Фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением могут представлять собой, например, полутвердые препараты или жидкие препараты. Полутвердые препараты в соответствии с настоящим изобретением могут представлять собой любые полутвердые препараты, известные специалистам в данной области техники, включая, например, гели, пасты, кремы и мази.

Фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением содержат компонент липофильной фазы. Компоненты, подходящие для применения в качестве компонента липофильной фазы, включают любой фармацевтически приемлемый растворитель, несмешиваемый с водой. Очевидно, что такие растворители не имеют или по существу не имеют поверхностно-активного действия.

Компонент липофильной фазы может содержать моно-, ди- или триглицериды. Моно-, ди- или триглицериды, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, включают моно-, ди- или триглицериды жирных кислот С₆, С₈, С₁₀, С₁₂, С₁₄, С₁₆, С₁₈, С₂₀ и С₂₂. Примеры диглицеридов, в частности, включают диолеиновые, дипальмитолеиновые и смешанные каприлин-каприновые диглицериды. Предпочтительные триглицериды включают растительные масла, рыбьи жиры, животные жиры, гидрированные растительные масла, частично гидрированные растительные масла, синтетические триглицериды, модифицированные триглицериды, фракционированные триглицериды, триглицериды со средней длиной углеродной цепочки и длинноцепочечные триглицериды, структурированные триглицериды и смеси указанных веществ.

Среди вышеперечисленных триглицеридов предпочтительные триглицериды включают: миндальное масло, масло бабасу; масло бораго; масло из семян черной смородины; масло канолы; касторовое масло; кокосовое масло; кукурузное масло; хлопковое масло; масло вечерней примулы; масло из виноградных косточек; масло земляного ореха; горчичное масло; оливковое масло; пальмовое масло; косточковое пальмовое масло; арахисовое масло; репсовое масло; масло шафрана; конопляное масло; масло из печени акулы; соевое масло; подсолнечное масло; гидрированное касторовое масло; гидрированное кокосовое масло; гидрированное пальмовое масло; гидрированное соевое масло; гидрированное растительное масло; гидрированное хлопковое и касторовое масло; частично гидрированное соевое масло; частично соевое и хлопковое масло; глицерилтрикапроат, глицерилтрикаприлат, глицерилтрикапрат, глицерилтриундеканоат, глицерилтрилаурат, глицерилтриолеат, глицерилтрилинолеат, глицерилтрилиноленат, глицерилтрикаприлат/капрат, глицерилтрикаприлат/капрат/лаурат,глицерилтрикаприлат/капрат/линолеат; и глицерилтрикаприлат/капрат/стеарат.

Предпочтительным триглицеридом является триглицерид со средней длиной углеродной цепочки, коммерчески доступный под торговой маркой ЬАВВАТАС СС. Другие предпочтительные триглицериды

- 4 008072 включают нейтральные масла, например, нейтральные растительные масла, в частности, фракционированные кокосовые масла, такие как известное и коммерчески доступное под торговой маркой МЮЬУОЬ, включая продукты: МЮЬУОЬ 810; МЮЬУОЬ 812; МЮЬУОЬ 818 и САРТЕХ 355.

Пригодными для целей настоящего изобретения также являются триглицериды каприловойкаприновой кислоты, такие как известные и коммерчески доступные под торговой маркой МУК1ТОЬ продукты, включая продукт МУКЗТОЬ 813. Другими подходящими продуктами этого класса являются САРМИЬ МСТ, САРТЕХ 200, САРТЕХ 300, САРТЕХ 800, ИЕОВЕЕ М5 и МА2ОЬ 1400.

Особенно предпочтительным в качестве компонента липофильной фазы является продукт МЮЬУОЬ 812 (см. патент США 5342625).

Фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением могут далее содержать компонент гидрофильной фазы. Компонент гидрофильной фазы может включать, например, фармацевтически приемлемый С1-5-алкильный или тетрагидрофурфуриловый диэфир или неполный простой эфир низкомолекулярного моно- или полиоксиалкандиола. Подходящие компоненты гидрофильной фазы включают, например, ди- или неполные, в частности, неполные простые эфиры моно- или поли-, в частности, моно- или диоксиалкандиолов, включающих от 2 до 12, в особенности, 4 атома углерода. Предпочтительно, чтобы моно- или полиоксиалкандиольный фрагмент был прямоцепочечным. Примерами компонентов гидрофильной фазы, применяемыми в соответствии с настоящим изобретением, являются известные и коммерчески доступные вещества под торговыми марками ТКАЫЮиТОЬ и СОЬУСОЕИВОЬ. (см. патент США 5342625).

В особенно предпочтительном воплощении компонент гидрофильной фазы включает 1,2пропиленгликоль.

Разумеется, компонент гидрофильной фазы в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать один или более дополнительных ингредиентов. Однако предпочтительно, чтобы любые дополнительные ингредиенты содержали материалы, в которых соединение активного витамина Ό достаточно растворимо, чтобы эффективность гидрофильной фазы как среды-носителя соединения активного витамина Ό не была снижена в значительной степени. Примеры возможных дополнительных компонентов гидрофильной фазы включают низшие (например, С_1-5) спирты, в частности, этанол.

Фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением также содержат одно или более поверхностно-активных веществ. Поверхностно-активные вещества, которые могут быть использованы в связи с настоящим изобретением, включают гидрофильные или липофильные поверхностноактивные вещества или их смеси. В особенности предпочтительными являются неионные гидрофильные и неионные липофильные поверхностно-активные вещества.

Подходящие гидрофильные поверхностно-активные вещества включают продукты реакции природных или гидрированных растительных масел и этиленгликоля, т.е. полиоксиэтиленгликолированные природные или гидрированные растительные масла, например полиоксиэтиленгликолированные природные или гидрированные касторовые масла. Такие вещества могут быть получены известными способами, например, путем реакции природного или гидрированного касторового масла или его фракций с этиленоксидом, например, в молярном соотношении, находящемся в диапазоне от 1:35 до 1660, с возможным удалением из продукта свободных полиэтиленгликолевых компонентов, например, в соответствии со способами, описанными в Оеттаи Аи81еде8сйпйеи 1182388 и 1518819.

Подходящие гидрофильные поверхностно-активные вещества, пригодные для применения в соответствии с настоящим изобретением, также включают эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, например, моно- и триэфир лауриновой, эфиры пальмитиновой, стеариновой и олеиновой кислот, например, типов известных и коммерчески доступных под торговой маркой ΤνΕΕΝ; включая продукты: ΤνΕΕΝ 20 (ро1уохуе1Ьу1еие(20)8О1Ы1аптопо1аша1е), ΤνΕΕΝ 40 (ро1уохуе111у1епе(20)5огЬИаппюпора11ш1а1е). ΤνΕΕΝ 60 (ро1уохуе1Ьу1епе(20)8оГЬИаптопо81еащ1е), ΤνΕΕΝ 80 (ро1уохуе1Ьу1епе(20)8оГЬИаптопоо1еа1е), ΤνΕΕΝ 65 (ро1уохуе1Ьу1епе(20)8оГЬИап1г181еага1е), ΤνΕΕΝ 85 (ро1уохуе1Ьу1епе(20)8о1Ы1ап1гю1еа1е), ΤνΕΕΝ 21 (ро1уохуе1Ъу1епе(4)8о1Ы1аптопо1аига1е), ΤνΕΕΝ 61 (ро1уохуе1Ьу1епе(4)8о1Ы1аптопо81еага1е) и ΤνΕΕΝ 81 (ро1уохуе111у1епе(5)8огЬйаптопоо1еа1е).

Наиболее предпочтительными продуктами этого класса, пригодными для применения в соответствии с настоящим изобретением, являются вышеуказанные продукты ΤνΕΕΝ 40 и ΤνΕΕΝ 80 (см. Наиег, е! а1., патент США 5342625).

В качестве гидрофильных поверхностно-активных веществ, пригодных для применения в фармацевтических соединениях в соответствии с настоящим изобретением, также подходят полиоксиэтиленовые эфиры алкиловых спиртов, эфиры полиоксиэтиленгликоля и жирных кислот, например эфир полиоксиэтиленгликоля и стеариновой кислоты; эфиры полиглицерина и жирных кислот; полиоксиэтиленглицериды; полиоксиэтиленовые эфиры растительных масел; полиоксиэтиленовые эфиры гидрированных растительных масел; реакционные смеси полиолов и, например, жирные кислоты, глицериды, растительные масла, гидрированные растительные масла и стерины; сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена; блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена; диоктилсукцинат, диоктилнатрия сульфосукцинат, ди-[2-этилгексил]сукцинат или натрия лаурилсульфат; фосфолипиды, в частности, лецитины, такие как, например, лецитины соевых бобов; моно- и диэфиры пропиленгликоля и жирных ки

- 5 008072 слот, такие как, например, пропиленгликольдикаприлат, пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольгидроксистеарат, пропиленгликольизостеарат, пропиленгликольлаурат, пропиленгликоль-рицинолеат, пропиленгликольстеарат и, в особенности предпочтительным является диэфир пропиленгликоля и каприл-каприновой кислоты; и желчные соли, например соли щелочных металлов, например натрия таурохолят.

Подходящие липофильные поверхностно-активные вещества включают спирты; полиоксиэтиленовые эфиры алкиловых спиртов; жирные кислоты; желчные кислоты; эфиры глицерина и жирных кислот; эфиры ацетилированного глицерина и жирных кислот; эфиры низших спиртов и жирных кислот; полиоксиэтиленгликолевые эфиры глицерина и жирных кислот; эфиры полиоксиэтиленгликоля и жирных кислот; полиоксиэтиленглицериды; эфиры молочной кислоты моно/диглицеридов; эфиры сорбита и жирных кислот; полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот; блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена; транс-этерифицированные растительные масла; стерины; сложные эфиры сахаров; простые эфиры сахаров; сахароглицериды; полиоксиэтиленовые эфиры растительных масел; полиоксиэтиленовые эфиры гидрированных растительных масел; реакционные смеси полиолов и по меньшей мере один член группы, состоящей из жирных кислот, глицеридов, растительных масел, гидрированных растительных масел, стеринов, а также смеси указанных веществ.

Липофильные поверхностно-активные вещества, подходящие для применения в фармацевтических соединениях в соответствии с настоящим изобретением, также включают продукты транс-этерификации триглицеридов природных растительных масел и полиалкиленполиолы. Такие транс-этерифицированные продукты известны в данной области техники и могут быть получены, например, в соответствии с общими методиками, описанными в патенте США 3288824. Они включают продукты транс-этерификации различных природных (например, негидрированных) растительных масел, например маисового масла, косточкового масла, миндального масла, масла земляного ореха, оливкового масла и пальмового масла, и их смеси с полиэтиленгликолями, в частности, полиэтиленгликолями, имеющими среднюю молекулярную массу от 200 до 800. Предпочтительными являются продукты, получаемые транс-этерификацией 2 молярных частей триглицерида природного растительного масла одной частью полиэтиленгликоля (например, имеющими среднюю молекулярную массу от 200 до 800). Различные формы продуктов трансэтерификации определенного класса известны и коммерчески доступны под торговой маркой ЬАБКАИЬ.

Дополнительные липофильные поверхностно-активные вещества, подходящие для применения в фармацевтических составах в соответствии с настоящим изобретением, включают маслорастворимые производные витаминов, например, токоферола РЕ6-1000 сукцинат (1осор11его1 РЕ6-1000 8исс1иа1е) (витамин Е ТРО8).

В качестве липофильных поверхностно-активных веществ, пригодных для применения в фармацевтических соединениях в соответствии с настоящим изобретением, также подходят моно-, ди- и моно/диглицериды, в особенности, продукты этерификации каприловой или каприновой кислоты глицерином; эфиры сорбита и жирных кислот; эфиры пентаэритрита и жирных кислот и простые эфиры полиалкиленгликолов, например, пентаэритрит-, -диолеат, -дистеарат, -монолаурат, -полигликолевый простой эфир и -моностеарат, а также сложные эфиры пентаэритрита и жирных кислот; моноглицериды, например, глицерина моноолеат, глицерина монопальмитат и глицерина моностеарат; глицерина триацетат или (1,2,3)-триацетин; и стерины и их производные, например, холестерины и их производные, в частности, фитостерины, например, продукты, включающие ситостерин, кампестерин или стигмастерин, и их аддукты с этиленоксидом, например, стерины сои и их производные.

Специалистам в данной области техники известно, что некоторые коммерчески доступные поверхностно-активные вещества содержат триглицериды, в количествах от небольших до умеренных, обычно, в результате неполного превращения исходного материала триглицерида, например, при реакции трансэтерификации. Так, поверхностно-активные вещества, подходящие для применения в фармацевтических составах в соответствии с настоящим изобретением, включают те поверхностно-активные вещества, которые содержат триглицериды. Примеры коммерчески доступных поверхностно-активных составов, содержащих триглицериды, включают некоторые соединения из следующих серий поверхностно-активных веществ: ОЕЬиС1КЕ§, ΜΑΙ8ΙΝΕ8 и ΙΜΑΙΤΟΚ8. Специфическими примерами таких соединений являются: ОЕЬиС1КЕ 44/14 (насыщенные полигликолизованные глицериды); ОЕЬиСШЕ 50/13 (насыщенные полигликолизованные глицериды); ОЕЬиСГКЕ 53/10 (насыщенные полигликолизованные глицериды); ОЕЬиаКЕ 33/01 (полусинтетические триглицериды С₈-С1₈ насыщенных жирных кислот); ОЕЬиСГКЕ 39/01 (полусинтетические глицериды); другие ОЕЬиСГКЕ, такие как 37/06, 43/01, 35/10, 37/02, 46/07, 48/09, 50/02, 62/05, и т.д.; МА18ШЕ 35-1 (глицериды линолевой кислоты); и ΙΜΑΙΤΟΚ 742 (глицериды каприловой/каприновой кислот) (см. патент США 6267985).

Опытным специалистам в данной области техники известны и другие коммерчески доступные поверхностно-активные составы, имеющие значительное содержание триглицеридов. Следует отметить, что составы, которые одновременно содержат как триглицериды, так и поверхностно-активные вещества, могут служить в качестве всего или части компонента липофильной фазы в соответствии с настоящим изобретением, а также в качестве всего или части поверхностно-активных веществ.

- 6 008072

Фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением также содержат соединение активного витамина Ό. Термин «соединение активного витамина Ό». используемый здесь, обозначает витамин Ό. гидроксилированный. по меньшей мере. по углероду-1 цикла А. например. 1αгидроксивитамин Ό₃. Для состава в соответствии с настоящим изобретением предпочтительным соединением активного витамина Ό является 1а.25-гидроксивитамин Ό₃. также известный как кальцитриол. Известно большое количество других соединений активного витамина Ό. и они могут быть применены при воплощении настоящего изобретения. Примеры включают: Ια-гидроксипроизводные с длиной боковой цепочки 17. превышающей длину боковых цепочек холестерина или эргостерина (см. патент США 4717721); циклопентановые аналоги витамина Ό (см. патент США 4851401); аналоги витамина Ό₃ с алкинильными. алкенильными и алканильными боковыми цепочками (см. патенты США 4866048 и 5145846); тригидроксикальциферол (см. патент США 5120722); соединения фторхолекальциферола (см. патент США 5547947); метилзамещенный витамин Ό (см. патент США 5446035); 23-окса-производные (см. патент США 5411949); соединения 19-нор-витамина Ό (см. патент США 5237110); и гидроксилированные производные 24-гомо-витамина Ό (см. патент США 4857518). Особые примеры включают КОСАЬТКОЬ (Косйе БаЬогаЮпеЦ; пригодный для инъекций кальцитриол САБСНЕХ; исследуемые медикаменты от Ьео РйаттасеШтсак. включая ЕВ 1089 (24а.26а.27а-тригомо-22.24-диен-1аа.25-(ОН)₂-О₃. КН 1060 (20-эпи-22-окса-24а.26а.27а-тригомо-1а.25-(ОН)₂-Э₃). 8еоса1сйо1. МС 1288 (1.25-(ОН)₂-20-эпи-Э₃) и МС 903 (кальципотриол. 1а.248-(ОН)₂-22-еН-26.27-дегидро-П₃); медикаменты от Косйе Рйагтасеийса1. которые включают 1.25-(ОН)₂-16-еН-Э₃. 1.25-(ОН)₂-16-ен-23-ин-О₃ и 25-(ОН)₂-16-ен-23-ин-О₃; Сйида1 РйаттасеШтсак 22-оксакальцитриол (22-окса-1а.25-(ОН)₂-О₃; 1а.-(ОН)-П₅) из Иллинойского Университета; и медикаменты из Ше 1и8Ши1е о! МеШса1 Сйетщйу-§сйегшд АС. которые включают ΖΚ 161422 (20метил-1.25-(ОН)₂-О₃) и ΖΚ 157202 (20-метил-23-ен-1.25-(ОН)₂-О₃); 1а-(ОН)-О₂; 1а-(ОН)-О₃ и 1а-(ОН)И₄. Дополнительные примеры включают 1а.25-(ОН)₂-26.27-б₆-О₃; 1а.25-(ОН)₂-2-ен-Э₃; 1а.25-(ОН)₂-Э₃; 1а.25-(ОН)₂-Э₂; 1а.25-(ОН)₂-О₄; 1а.24.25-(ОН)₃-О₃; 1а.24.25-(ОН)₃-О₂; 1а.24.25-(ОН)₃-О₄; 1а-(ОН)-25ΕΌ₃; 1а-(ОН)-25-ЕО₄; 1а-(ОН)-25-ЕО₂; 1а.24-(ОН)₂-О₄; 1а.24-(ОН)₂-О₃; 1а.24-(ОН)₂-О₂; 1а.24-(ОН)₂-25ΕΌ₄; 1а.24-(ОН)₂-25-ЕО₃; 1а.24-(ОН)₂-25-ЕО₂; 1а.25-(ОН)₂-26.27-Е₆-22-ен-О₃; 1а.25-(ОН)₂-26.27-Е₆-О₃; 1а.25§-(ОН)₂-26-Е₃-О₃; 1α. 25-(ОН)₂-24-Е₂-О₃; 1а.25§.26-(ОН)₂-22-ен-О₃; 1а.25К,26-(ОН)₂-22-ен-О₃; 1а.25-(ОН)₂-Э₂; 1а.25-(ОН)₂-24-эпи-О₃; 1а.25-(ОН)₂-23-ин-О₃; 1а.25-(ОН)₂-24К-Е-О₃; 1а.258.26-(ОН)₂Ό₃; 1а.24К-(ОН)₂-25Е-О₃; 1а.25-(ОН)₂-26.27-Е₆-23-ин-О₃; 1а.25К-(ОН)₂-26-Е₃-О₃; 1а.25.28-(ОН)₃-О₂; 1а.25-(ОН)₂-16-ен-23-ин-О₃; 1 а.24К,25-(ОН)₃-О₃; 1 а.25-(ОН)₂-26.27-Е₆-23-ен-О₃; 1 а.25К-(ОН)₂-22-ен-26Ε₃-Ό₃; 1а.25§-(ОН)₂-22-ен-26-Е₃-О₃; 1а.25К-(ОН)₂-П₃-26.26.26-б₃; 1а.25§-(ОН)₂-П₃-26.26.26-б₃; и 1а.25К(ОН)₂-22-ен-О₃-26.26.26-б₃. Дополнительные примеры могут быть найдены в XVО 99/49870. См. также. например. патенты США 5457217. 5447924. 5446034. 5414098. 5403940. 5384313. 5374629. 5373004. 5371249. 5430196. 5260290. 5393749. 5395830. 5250523. 5247104. 5397775. 5194431. 5281731. 5254538.

5232836. 5185150. 5321018. 5086191. 5036061. 5030772. 5246925. 4973584. 5354744. 4927815. 4804502.

4857518. 4851401. 4851400. 4847012. 4755329. 4940700. 4619920. 4594192. 4588716. 4564474. 4552698.

4588528. 4719204. 4719205. 4689180. 4505906. 4769181. 4502991. 4481198. 4448726. 4448721. 4428946.

4411833. 4367177. 4336193. 4360472. 4360471. 4307231. 4307025. 4358406. 4305880.4279826 и 4248791.

Фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением далее могут содержать одну или более добавок. Добавки. известные в данной области техники. включают. например. вещества для снижения клейкости. антипенные вещества. буферные агенты. антиоксиданты (например. аскорбилпальмитат. бутилгидроксианизол (БГА). бутилгидрокситолуол (БГТ) и токоферолы. например. α-токоферол (витамин Е)). консервирующие вещества. хелатирующие агенты. модуляторы вязкости. повышающие тонус вещества. ароматизирующие вещества. красители. отдушки. глушители. суспендирующие вещества. связывающие вещества. наполнители. пластификаторы. скользящие вещества. а также смеси указанных веществ. Опытный специалист в данной области техники может легко определить количество таких добавок. необходимое для получения желаемых свойств.

Добавка также может содержать загуститель. Подходящими загустителями могут быть загустители. известные и применяемые в данной области техники. включая. например. фармацевтически приемлемые полимерные материалы и неорганические загустители. Примеры загустителей. подходящие для применения в фармацевтических составах в соответствии с настоящим изобретением. включают полиакрилатные смолы и смолы сополимеров полиакрилатов. например. смолы полиакриловой кислоты и сополимерные смолы полиакриловой кислоты/метакриловой кислоты; целлюлозы и производные целлюлозы. включающие: алкилцеллюлозы. например. метил-. этил- и пропилцеллюлозы; гидроксиалкилцеллюлозы. например. гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилалкилцеллюлозы. такие как гидроксипропилметилцеллюлозы; ацилированные целлюлозы. например ацетаты целлюлозы. ацетатфталаты целлюлозы. ацетатсукцинаты целлюлозы и фталаты гидроксипропилметилцеллюлозы; и соли указанных соединений. такие как натрийкарбоксиметилцеллюлозы; поливинилпирролидоны. включая. например. поли-Ы-винилпирролидоны и сополимеры винилпирролидона. такие как винилпирролидонвинилацетатные сополимеры; поливиниловые смолы. например. включая поливинилацетаты и спирты. а

- 7 008072 также другие полимерные материалы, включая трагакантовую камедь, гуммиарабик, альгинаты, например, альгиновую кислоту, и соли указанных соединений, например альгинаты натрия; и неорганические загустители, такие как атапульгит, бетонит и силикаты, включая продукты гидрофильного диоксида кремния, например алкилированные (например, метилированные) силикагели, в частности, продукты коллоидного диоксида кремния.

Такие загустели, как указано выше, могут быть включены, например, для создания эффекта замедленного высвобождения. Однако, если медикамент предназначен для перорального приема, применение загустителей, как указано выше, в общем случае не требуется и, в общем, менее предпочтительно. С другой стороны, применение загустителя показано, если медикамент предназначен, например, для топического применения.

Составы в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для приема любым приемлемым способом, например, перорально, например, в стандартной лекарственной форме, например, в растворе, в мягкой или твердой капсулированной форме, включая желатиновые капсулированные формы, например, парентеральным или топическим способом, например, для нанесения на кожу, например, в виде крема, пасты, лосьона, геля, мази, примочки, припарки, пластыря, наклейки на кожу, или подобным способом, или для офтальмологического применения, например, в форме глазных капель, глазных лосьонов или глазных гелей. Могут быть использованы также легкотекучие формы, например, растворы или эмульсии, например, для введения в очаг поражения, или их можно вводить перректально, т.е. в виде клизмы.

При приготовлении единичной формы дозирования состава в соответствии с настоящим изобретением, соединение активного витамина Ό предпочтительно присутствует в количествах в диапазоне от 10 до 75 мкг на стандартную дозу. Более предпочтительно, количество соединения активного витамина Ό в стандартной дозе составляет приблизительно 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 или 75 мкг.

Если стандартная лекарственная форма состава - это капсула, общее количество ингредиентов в капсуле, предпочтительно, составляет приблизительно 10-1000 мкл. Более предпочтительно, общее количество ингредиентов в капсуле составляет приблизительно 100-300 мкл.

Относительные пропорции ингредиентов в составе в соответствии с настоящим изобретением, конечно, должны сильно зависеть от особенностей конкретного состава. Относительные пропорции также могут сильно зависеть от конкретной функции ингредиентов состава. Относительные пропорции также могут быть изменены в зависимости от конкретных применяемых ингредиентов и желаемых физических характеристик конечного состава, например, как в случае, если состав предназначен для топического применения, в зависимости от того, является ли он легкотекучей жидкостью или пастой. Средний специалист в данной области техники будет способен определить рабочие пропорции компонентов состава в каждом конкретном примере. Все относительные пропорции и относительные диапазоны масс, указанные ниже, соответственно, должны быть поняты как предпочтительные или индивидуально разработанные указания, а не как указания, ограничивающие изобретение в его наиболее широком аспекте.

Компонент липофильной фазы в соответствии с настоящим изобретением может, подходящим образом, присутствовать в количествах приблизительно от 30 до 90 мас.% от общей массы состава. Предпочтительно компонент липофильной фазы присутствует в количествах приблизительно от 50 до 85 мас.% от общей массы состава.

Поверхностно-активное вещество или поверхностно-активные вещества в соответствии с настоящим изобретением могут, подходящим образом, присутствовать в количествах приблизительно от 1 до 50 мас.% от общей массы состава. Предпочтительно, поверхностно-активное вещество или поверхностно-активные вещества присутствуют в количествах приблизительно от 5 до 40 мас.% от общей массы состава.

Количество соединения активного витамина Ό в составе в соответствии с настоящим изобретением, разумеется, может быть изменено, например, в зависимости от намеченного способа приема и от процентного содержания остальных компонентов. Однако, в общем случае, соединение активного витамина Ό в соответствии с настоящим изобретением может присутствовать в количестве приблизительно от 0,005 до 20 мас.% от общей массы состава. Предпочтительно, соединение активного витамина Ό присутствует в количестве приблизительно от 0,01 до 15 мас.% от общей массы состава.

Компонент гидрофильной фазы в соответствии с настоящим изобретением может, подходящим образом, присутствовать в количествах приблизительно от 2 до 20 мас.% от общей массы состава. Предпочтительно, компонент гидрофильной фазы присутствует в количествах приблизительно от 5 до 15 мас.% от общей массы состава.

Фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением может быть полутвердой лекарственной формой. Полутвердые лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением могут содержать, например, приблизительно от 60 до 80 мас.% компонента липофильной фазы от общей массы состава, приблизительно от 5 до 35 мас.% поверхностно-активного вещества от общей массы состава и приблизительно от 0,01 до 15 мас.% соединения активного витамина Ό от общей массы состава.

Фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением может быть жидкой лекарственной формой. Жидкие лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением могут содер

- 8 008072 жать, например, приблизительно от 50 до 60 мас.% компонента липофильной фазы от общей массы состава, приблизительно от 4 до 25 мас.% поверхностно-активного вещества от общей массы состава, приблизительно от 0,01 до 15 мас.% соединения активного витамина Ό от общей массы состава, и приблизительно от 5 до 10 мас.% компонента гидрофильной фазы от общей массы состава.

Кроме вышеизложенного настоящее изобретение также предоставляет способ приготовления вышеозначенного фармацевтического состава, причем указанный способ включает получение однородной (гомогенной) смеси индивидуальных компонентов и, если необходимо, введение полученного состава в стандартную лекарственную форму, например, заполнение указанным составом желатиновых, например из мягкого или твердого желатина, капсул или заполнение капсул, изготовленных из другого материала.

В более конкретном воплощении настоящее изобретение также предоставляет способ приготовления фармацевтического состава, причем указанный способ включает получение однородной (гомогенной) смеси соединения активного витамина Ό, например, кальцитриола, и компонента липофильной фазы и поверхностно-активного вещества, как указано выше; причем относительные пропорции компонента липофильной фазы и поверхностно-активного вещества выбирают в зависимости от применяемого количества соединения активного витамина Ό, получая при этом предконцентрат эмульсии.

Настоящее изобретение также предоставляет способы для лечения и предотвращения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и псориаз, причем указанные способы включают прием соединения активного витамина Ό в виде препарата предконцентрата эмульсии пациентом, который в нем нуждается. В ином случае, соединение активного витамина Ό может быть принято пациентом в виде эмульсионного препарата, приготовленного при помощи разбавления предконцентрата эмульсии в соответствии с настоящим изобретением соответствующим количеством воды.

Заболевания раком, которые можно лечить при помощи препарата в соответствии с настоящим изобретением, включают любые заболевания раком, которые можно лечить при помощи соединения активного витамина Ό. Такие заболевания раком включают, без ограничений, рак предстательной железы, груди, прямой кишки, легких, головы и шеи, поджелудочной железы, эндометрия, мочевого пузыря, шейки, яичников, плоскоклеточную карциному, гипернефроидный рак, миелоидную и лимфоцитарную лейкемию, лимфому, мозговидный рак щитовидной железы, меланому, множественные миеломы, глиому сетчатки и саркомы мягких тканей и кости.

Предпочтительно раковые заболевания лечат в соответствии с изложенным в заявке XVО 99/49870 «режимом импульсной дозировки». При таком воплощении препараты принимают не чаще, чем раз в трое суток, более предпочтительно, один раз в неделю, более предпочтительно, не чаще, чем раз в десять суток. Животным, нуждающимся в приеме препарата, вводят предпочтительно от 5 до 100 мкг кальцитиола, более предпочтительно приблизительно от 10 до 60 мкг, более предпочтительно приблизительно 40-50 мкг кальцитиола или эквивалентное количество другого соединения активного витамина Ό.

Животные, которых можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают всех животных, состояние которых может быть улучшено при приеме препаратов в соответствии с настоящим изобретением. Такие животные включают человека, домашних животных, таких как собаки и кошки, и ветеринарных животных, таких как коровы, свиньи, овцы, козы и тому подобные животные.

Ниже приведены иллюстрирующие, но не ограничивающие примеры способа и составов в соответствии с настоящим изобретением. Другие подходящие модификации и адаптации разнообразных условий и параметров, обычно встречаемые в клинической терапии и очевидные для опытных специалистов в данной области техники, находятся в соответствии и в пределах области действия настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1. Относительная химическая совместимость кальцитриола и выбираемых компонентов

В этом примере относительную химическую совместимость кальцитриола и выбираемых липофильных, гидрофильных и поверхностно-активных компонентов оценивали, измеряя выделенное процентное количество (степень извлечения) неизмененного кальцитриола после хранения при 40 и при 60°С. Степень извлечения кальцитриола определяли на основании данных жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД, НРЬС). Результаты представлены в табл. 1.

- 9 008072

Таблица 1

Степень извлечения кальцитриола, %, приготовленного вместе с выбранными компонентами

Компонент	Наполнитель	Время	Степень извлечения, %, при 40°С	Степень извлечения, %, при 60°С
Липофильный	Кукурузное масло	0	100,0	100,0
3 суток	93,77	104,80
7 суток	90,27	91,50
14 суток	89,89	86,46
Соевое масло	0	100,0	100,0
3 суток	96,44	94,56
7 суток	98,46	98,57
14 суток	96,66	93,15
Подсолнечное масло	0	100,0	100,0
3 суток	99,10	99,33
7 суток	102,7	102,93
14 суток	96,56	88,79
Витамин Е	0	100,0	100,0
3 суток	128,56	160,79
		7 суток	0,00	0,00
14 суток	102,29	65,02
М>д1уо1 812	0	100,0	100,0
3 суток	98,23	97,01
7 суток	99,31	96,78
14 суток	99,17	99,48
М(д1уо1 812, 0,02% БГА/БГТ	0	100,0	100,0
3 суток	98,41	97,83

- 10 008072

		7 суток	97,43	98,17
14 суток	98,72	102,15
Сар(ех 200	0	100,0	100,0
3 суток	99,20	97,28
7 суток	100,14	97,68
14 суток	108,83	101,15
ЬаЬгаГас СС	0	100,0	100,0
3 суток	98,60	95,84
7 суток	100,05	99,51
14 суток	101,37	100,24
Гидрофильный	ПЭГ 300	0	100,0	100,0
3 суток	78,22	18,95
7 суток	52,68	4,61
14 суток	10,09	1,84
Пропиленгликоль	0	100,0	100,0
3 суток	97,56	99,71
7 суток	101,73	108,47
14 суток	105,83	138,22
Поверхностноактивное вещество	Сгеторпог Е1_Р	0	100,0	100,0
3 суток	82,61	66,28
7 суток	62,86	60,90
14 суток	51,90	59,92
СгеторЬог КН 40 25%	0	100,0	100,0
3 суток	105,30	91,91
7 суток	92,10	78,30
14 суток	96,88	87,95
В М1д1уо1 812

- 11 008072

	Ро1узогЬа1е 80	0	100,0	100,0
3 суток	87,94	67,43
7 суток	87,29	71,71
14 суток	60,52	66,08
СЕШС1КЕ 44/14 25%	0	100,0	100,0
3 суток	98,70	107,68
7 суток	101,55	83,06
14 суток	100,96	98,11
В ΜΐοΙνοΙ 812
Витамин Е ΤΡΘ8 25%	0	100,0	100,0
3 суток	101,15	97,26
7 суток	101,26	98,74
14 суток	103,61	100,15
ЕаЬпТП М	0	100,0	100,0
3 суток	98,46	95,19
7 суток	99,45	95,64
14 суток	100,30	78,97
Ро1охатег 188 25% В М|д1уо! 812	0	100,0	100,0
3 суток	116,42	76,47
7 суток	126,39	116,67
14 суток	126,79	83,30

Из полученных значений степени извлечения видно, что наиболее совместимыми компонентами являются ΜίμΙνοΙ 812 (при наличии или в отсутствии БГТ и БГА), БаЬгаГас СС и Сар1ех 200 из группы липофильных компонентов, пропиленгликоль из группы гидрофильных компонентов и витамин Е ТРО8 и ОЕШШВЕ 44/14 из группы поверхностно-активных веществ.

Пример 2. Стабильность жидких и полутвердых препаратов кальцитриола

I. Введение

В этом примере была измерена стабильность препарата кальцитриола, содаржащего соединения активного витамина Ό, в девяти различных видах препаратов (четыре жидких и пять полутвердых препаратов).

II. Приготовление препаратов кальцитриола

А. Жидкие препараты

Были приготовлены четыре жидких препарата кальцитриола (Б1-Б4), содержащие ингредиенты, перечисленные в табл. 2. Готовый состав содержал 0,208 мг кальцитриола на 1 г жидкого препарата.

Таблица 2

Состав жидких препаратов кальцитриола

Ингредиент	Ь1	Ь2	ЬЗ	Ι-4
Кальцитриол	0,0208	0,0208	0,0208	0,0208
М|д1уо1 812	56,0	62,0	0	0
Сар1ех 200	0	0	55,0	0
1_аЬга1ас СС	0	0	0	55,0
Витамин Е ТРС8	15,0	24,0	22,0	20,0
1_аЬпй1 М	23,0	4,0	14,0	15,0
1,2-пропиленгликоль	6,0	10,0	9,0	10,0
БГТ	0,05	0,05	0,05	0,05
БГА	0,05	0,05	0,05	0,05

- 12 008072

Количества указаны в граммах.

В. Полутвердые препараты

Были приготовлены пять полутвердых препарата кальцитриола (881-885), содержащие ингредиенты, перечисленные в табл. 3. Готовый состав содержал 0,208 мг кальцитриола на грамм полутвердого препарата.

Таблица 3

Состав полутвердых препаратов кальцитриола

Ингредиент	881	882	883	884	885
Кальцитриол	0,0208	0,0208	0,0208	0,0208	0,0208
ΜΐςΙγοΙ 812	80,0	0	65,0	0	79,0
Сар1ех 200	0	82,0	0	60,0	0
1_аЬга(ас СС	0	0	0	0	12,0
Витамин Е ΤΡΘ8	20,0	18,0	5,0	5,0	9,0
1_аЬпй1 М	0	0	0	0	0
6ЕШС1КЕ 44/14	0	0	30,0	35,0	0
Б ГТ	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05
БГА	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05

Количества указаны в граммах.

С. Способ приготовления жидких и полутвердых препаратов кальцитриола

1. Приготовление доставочных средств

Стограммовые количества четырех жидких препаратов кальцитриола (Ы-ЬД) и пяти полутвердых препаратова кальцитриола (881-885), перечисленных в табл. 2 и 3, соответственно, готовили следующим образом.

Перечисленные ингредиенты, за исключением кальцитриола, смешивали в подходящем стеклянном сосуде и перемешивали до гомогенности. Витамин Е ТРС8 и СЕЬиСЖЕ 44/14 перед взвешиванием и добавлением в препарат нагревали и гомогенизировали при 60°С.

2. Приготовление активных препаратов

Полутвердые доставочные средства нагревали и гомогенизировали при температуре <60°С. Кальцитриол в количестве 12 ±1 мг взвешивали и раскладывали в отдельные стеклянные бутылочки с винтовыми крышками при притушенном свете; одну бутылочку использовали для одного препарата (Кальцитриол чувствителен к свету; при работе с кальцитриолом/его препаратами необходим притушенный/красный свет). Точную массу записывали до 0,1 мг. Как только кальцитриол помещали в бутылочки, крышки немедленно закрывали. Затем, при помощи следующей формулы вычисляли количество каждого доставочного средства, требуемое для доведения концентрации до 0,208 мг/г:

С_те/0,208 = требуемая масса доставочного средства, где С_те = масса кальцитриола в мг, и

0,208 = конечная концентрация кальцитриола (мг/г).

Наконец, в каждую из соответствующих бутылочек, содержащих кальцитриол, было прибавлено соответствующее количество доставочного средства. Препараты нагревали (<60°С) при смешивании, так чтобы растворить кальцитриол.

III. Стабильность препаратов кальцитриола

Девять препаратов кальцитриола (Е1-Б4 и 881-885) анализировали для определения стабильности компонента кальцитриола при трех различных температурах. Каждый из образцов девяти препаратов выдерживали при температуре 25, 40 и 60°С. Образцы всех девяти препаратов, выдержанные при трех температурах, анализировали при помощи ЖХВД спустя 1, 2 и 3 недели. Кроме того, образцы, выдержанные при 60°С, анализировали при помощи ЖХВД спустя 9 недель. Процентное содержание исходного кальцитриола, оставшееся в каждый момент измерения, определенное для каждого образца, указано в табл. 4 (жидкие препараты) и табл. 5 (полутвердые препараты).

- 13 008072

Таблица 4

Стабильность жидких препаратов

Препарат	Температура	Возврат* кальцитриола (%)
Неделя 1	Неделя 2	Неделя 3	Неделя 9
Жидкий #1	25°С	93,3	98,6	99,7	Н.о.
40°С	103,2	100,4	100,2	Н.о.
60°С	99,4	98,4	98,4	91,7
Жидкий #2	25°С	98,1	95,2	97,7	Н.о.
40°С	98,0	97,1	99,2	Н.о.
60°С	97,1	95,6	96,7	93,1
Χ1Ζ.-4*0 /тчиДкии	25°С	99,7	99,2	102,3	Н.о.
л /лО/-* чи ν	И ПП 4 ιυυ, ι	АП Г\	А Г\Г\ -9 ιυυ,/	Н.о.
60°С	98,3	98,7	98,4	90,5
Жидкий #4	25°С	98,4	97,7	98,0	Н.о.
40°С	100,0	101,0	100,8	Н.о.
60°С	98,5	97,5	99,0	86,1

*Процент от концентрации при нулевом времени. Таблица 5

Стабильность полутвердых препаратов

Препарат	Температура	Возврат* кальцитриола (%)
Неделя 1	Неделя 2	Неделя 3	Неделя 9
Полутвердый #1	25°С	98,5	98,9	99,8	Н.о.
40°С	99,6	99,0	98,2	Н.о.
60иС	97,9	97,2	96,3	104,6
Полутвердый #2	25°С	100,0	99,6	100,4	Н.о.
40°С	98,7	99,6	98,7	Н.о.
60°С	97,2	98,0	98,6	100,0
Полутвердый #3	25°С	101,2	98,9	100,4	Н.о.
40°С	100,0	98,7	98,8	Н.о.
60°С	98,3	97,6	98,4	97,1
Полутвердый #4	ΖΟ к-/	А Г\Г\ Г\ ιυυ,ζ	ЛЛ Л у»,и	ЛГЧ	Н.о.
40°С	98,4	99,2	98,5	Н.о.
60°С	96,8	97,7	97,7	103,4
Полутвердый #5	25°С	98,8	99,2	98,9	Н.о.
40°С	99,0	97,1	96,8	Н.о.
60°С	96,8	96,7	96,0	97,7

*Процент от концентрации при нулевом времени.

Как видно из табл. 4 и 5, кальцитриол остается относительно стабильным, очень незначительно распадаясь, во всех проанализированных препаратах (жидких и полутвердых).

Пример 3. Исследование внешнего вида препаратов кальцитриола, их УФ поглощения и поглощения в видимом диапазоне

Препараты кальцитриола Ь1 и 883 были приготовлены до начала этого исследования, и их хранили при комнатной температуре, защищенными от света. В табл. 6 указаны количества ингредиентов, из которых готовили эти препараты.

- 14 008072

Таблица 6. Состав препаратов кальцитриола, используемых для анализа поглощения

Ингредиент	Жидкий #1	Полутвердый #3
Кальцитриол	0,0131	0,0136
Витамин Е ТР68	9,45	3,27
М|д1уо1 812	35,28	42,51
	ал ла	л
ьаи1 пи ινι	1 Г,ти	V
СЕШС1КЕ 44/14	0	19,62
1,2-пропиленгликоль	3,78	0
Б ГТ	0,03	0,03
БГА	0,03	0,03

Количества указаны в граммах.

Перед использованием препараты нагревали до 55°С. Оба препарата (жидкий #1 и полутвердый #3) хорошо смешивали в вихревом смесителе; они имели вид прозрачных жидкостей. Каждый препарат кальцитриола (~250 мкл) добавляли в 25-мл мерную колбу. Точные добавленные массы составляли 249,8 мг для жидкости #1 и 252,6 мг для полутвердого #3. При контакте со стеклом полутвердый препарат #3 затвердел. Затем прибавили деионизованную воду до 25-мл отметки, и растворы смешивали в вихревом смесителе до однородности. В этот момент, наблюдаемый внешний вид и поглощение полученных смесей при 400 нм определяли при помощи УФ спектрофотометрии и спектрофотометрии в видимом диапазоне. В качестве контрольного раствора применяли деионизованную воду, и измерения проводили при 400 нм. Поглощение каждого образца измеряли 10 раз в течение 10 мин. Результаты сведены в табл. 7. Оба полученных препарата были белыми и непрозрачными.

Таблица 7. Значения поглощения для препаратов при 400 нм

Измерение	Жидкий #1	Полутвердый #3
1	2,4831	1,6253

2	2,5258	1,6290
3	2,5411	1,6309
4	2,5569	1,6328
5	2,5411	1,6328
6	2,5258	1,6347
7	2,5569	1,6328
8	2,5111	1,6366
а	9	1 А'ЧАА
		I
10	2,5411	1,6328
Среднее	2,5294	1,6324
Н80%	0,91	0,21

Пример 4. Диаметр капелек эмульсии, образованных жидкими и полугвердыми доставочными средствами (без кальцитриола)

В этом примере измеряли средний диаметр капелек эмульсии, полученных после разбавления жидких (1,1-1,4) и полутвердых (331-335) доставочных средств предконцентратов эмульсий (не содержащих кальцитриола) имитацией желудочного сока (ИЖС), не содержащей энзимов. Средний диаметр капелек определяли по рассеиванию света. Внешний вид предконцентратов и полученных эмульсий также отмечали визуально. Результаты указаны в табл. 8.

- 15 008072

Таблица 8. Диаметр капелек эмульсии, образованных доставочными средствами предконцентратов эмульсий (без кальцитриола)

Препарат	Внешний вид предконцентрата эмульсии	Соотношение предконцентрат: ИЖС	Средний гидродинамический диаметр*	Внешний вид эмульсии
1_1	Прозрачная жидкость	1:1600	237	Непрозрачная
1.2	Прозрачная жидкость	1:1600	281	Непрозрачная

1_3	Прозрачная жидкость	1:1600	175	Непрозрачная
1.4	Прозрачная жидкость	1:1600	273	Непрозрачная
861	Полутвердое вещество	1:2000	305	Непрозрачная
882	Полутвердое вещество	1:2000	259	Непрозрачная
883	Полутвердое вещество	1:2000	243	Непрозрачная
884	Полутвердое вещество	1:2000	253	Непрозрачная
885	Полутвердое вещество	1:2000	267	Непрозрачная

* среднее в нанометрах

Из вышеприведенных результатов видно, что капельки (частицы), образованные препаратами предконцентратов эмульсий, - это частицы субмикронного размера, несмотря на непрозрачный вид эмульсии.

Пример 5. Диаметр капелек эмульсии, образованных жидкими и полутвердыми препаратами кальцитриола

В этом примере измеряли средний диаметр капелек эмульсии, полученных после разбавления жидкого #1 (Ь1) и полутвердого #3 (883) предконцентратов эмульсий имитацией желудочного сока (ИЖС), не содержащей энзимов. Препараты, применяемые в этом примере, содержали кальцитриол в концентрации 0,2 мг/1 г препарата. Диаметр капелек определяли по рассеиванию света. Внешний вид предконцентратов и полученных эмульсий также отмечали визуально. Результаты указаны в табл. 9.

Таблица 9. Диаметр капелек эмульсии, образованных препаратами предконцентратов эмульсий, содержащих кальцитриол

Препарат	Соотношение предконцентрат: ИЖС	Средний гидродинамический диаметр*	Внешний вид эмульсии
1_1	1:1600	257	Непрозрачная
883	1:2000	263	Непрозрачная

Пример 6. Дисперсия кальцитриола из предконцентратов эмульсий ΐπ νΐΐΓΟ

В этом примере определяли разброс дисперсии кальцитриола в различных препаратах в желатиновых капсулах. Единичную капсулу, содержащую 250 мг препарата кальцитриола в желатиновой капсуле размера-2 (каждая капсула содержала 0,2 мг кальцитриола/г препарата), прибавляли к 200 мл имитации желудочного сока (ИЖС), не содержащей ферментов, при 37°С и перемешивали лопастной мешалкой при 200 об./мин. Затем образцы фильтровали через 5 мкм фильтр и измеряли концентрацию кальцитрио

- 16 008072 ла через 30, 60, 90 и 120 мин при помощи ЖХВД. Результаты указаны в табл. 10.

Таблица 10. Процент кальцитриола, полученный в фильтрате после диспергирования в ИЖС и фильтрации через 5 мкм фильтр

Препарат	30 мин.	60 мин.	90 мин.	120 мин.
Жидкий #1	106	103	86	68
Полутвердый #3	109	99	73	53
Препарат сравнения *	0	0	0	0

#Препарат сравнения содержал кальцитриол при 0,2 мг/г, растворенный в М1§1уо1 812 с 0,05% БГА и 0,05% БГТ. Этот препарат аналогичен препарату КОСАЕТКОЬ, выпускаемому Коске ЕакогаЮпез.

Как видно из примера, дисперсия кальцитриола в имитации желудочного сока из капсул, содержащих как препарат Ь1, так и 883, гораздо выше, чем дисперсия из капсул, содержащих препарат сравнения (аналогичный препарату КОСАЕТКОЬ, выпускаемому Коске ЬакогаЮпез).

Пример 7. Концентрации в плазме и фармакокинетика кальцитриола у собак

При фармакокинетическом исследовании, проведенном на собаках, сравнивали уровни кальцитриола в плазме крови собак после введения 1,0 мкг/кг трех различных препаратов: КОСАЕТКОЬ, жидкого препарата (жидкий #1) и полутвердого препарата (полутвердый #3). Четырем собакам вводили перорально 1,0 мкг/кг КОСАЕТКОЬ полутвердого препарата или жидкого препарата. Если собакам вводили более одного препарата, прием каждого препарата происходил минимум через семь суток.

Для анализа уровней кальцитриола образцы крови были взяты перед приемом и спустя 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36 и 48 ч после приема препарата. Для группы КОСАЬТКОЬ образцы крови для клинического химического анализа отбирали перед приемом препарата и спустя 24 и 48 ч после него; для жидких и полутвердых препаратов образцы отбирали перед приемом препарата и спустя 4, 24, 48, 72, 96 и 120 ч после него. Содержание кальцитриола в образцах определяли при помощи радиоиммунологического исследования, а затем подвергали фармакокинетическому анализу.

Зависимость концентрации кальцитриола в плазме от времени для трех препаратов показана на фиг. 1.

Итоговые результаты фармакокинетических исследований кальцитриола для одного из трех препаратов при обычной дозе 1,0 мкг/кг представлены в табл. 11-14.

Таблица 11. Итоговые параметры кальцитриола, определенные для собак

Параметр	КОСА1_ТКО1_	Полутвердый #3	Жидкий #1
	Среднее	8ϋ	Среднее	δϋ	Среднее	5ϋ
Стах, ПКГ/МЛ	717,4	51,5	2066,6	552,5	2164,4	253,9
Ттах . Час	3,0	(2-6)	2,0	(1-2)	1,5	(1-2)
АиС(о-сс), пкг · час/мл	11988,0	3804,7	12351,7	1624,9	14997,9	3531,7
Тиг0, час	25,1	11,1	4,8	1.2	1,2	3,5

81) - стандартное отклонение.

^а выражено как среднее и диапазон.

^к выражено как среднее гармоническое и псевдо 81) на основе отклонения, рассчитанного по методу разбиения выборки (щиккиИе уапаисе).

- 17 008072

Таблица 12. Концентрация в плазме (пкг/мл) и фармакокинетические параметры кальцитриола у собак после одного приема КОСАкТКОк при дозе 1 мкг/кг

Параметр	Время, час	Собака 101	Собака 102	Собака 103	Собака 104	Среднее	8ϋ
	0,0	ΒΟί	ΒΟί	ВСЯ	ВСЯ	0	0
	0,5	488,2	304,8	182,7	ВСЯ	243,9	205,4
	1,0	478,2	634,8	500,7	555,7	542,4	69,7
	2,0	518,2	700,8	749,7	765,7	683,6	113,7
	4,0	494,2	658,8	750,7	745,7	662,4	119,8
	6,0	652,2	566,8	496,7	532,7	559,9	68,0
	8,0	381,2	366,8	418,7	381,7	387,1	22,2
	10,0	313,2	212,8	165,7	158,7	212,6	71,2
	12,0	190,2	186,8	189,7	171,7	184,6	8,7
	24,0	78,2	78,8	69,7	97,7	81,1	11,8
	36,0	63,2	83,8	80,7	67,7	73,9	10,0
	48,0	66,2	47,8	45,7	52,7	53,1	9,20

Стах, пкг/мл		652,2	700,8	750,7	765,7	717,4	51,5
Ттах ι 430		6,0	2,0	4,0	2,0	3,0	(2-6)
АиС(о-оо), ПКГ ’ час/мл		17693,6	10094,5	9976,2	10187,5	11988,0	3804,7
Туг13, час		100,4	18,8	20,2	21,3	25,1	11,1

- стандартно отклонение.

ВС)1, - значение находится ниже предела определения.

^а выражено как среднее и диапазон.

^ь выражено как среднее гармоническое и псевдо 40 на основе отклонения, рассчитанного по методу разбиения выборки ЦасккшГе уапапсе).

Жирный шрифт - использовали для вычисления λ.

- 18 008072

Таблица 13. Концентрация в плазме (пкг/мл) и фармакокинетические параметры кальцитриола у собак после одного приема полутвердого препарата #3 при дозе 1 мкг/кг

Параметр	Время, час	Собака 101	Собака 102	Собака 103	Собака 104	Среднее	8ϋ
	0,0	всн_	ВОБ	ВОБ	ВОБ	0	0
	0,5	198,1	11,0	ВОЕ	ВОБ	52,3	97,4
	1,0	1208,1	2246,0	1128,7	503,4	1271,6	722,0
	2,0	1255,1	2110,0	2269,7	2495,4	2032,6	541,9
	4,0	902,1	1371,0	1095,7	1437,4	1201,6	248,5
	6,0	603,1	1039,0	932,7	1112,4	921,8	224,9
	8,0	815,1	441,0	593,7	848,4	674,6	192,4
	10,0	253,1	489,0	285,7	305,4	333,3	106,0
	12,0	213,1	295,0	184,7	170,4	215,8	55,7
	24,0	50,1	37,0	40,7	29,4	39,3	8,6

	36,0	14,1	ВОБ	ВОБ	13,6	6,9	8,0
	48,0	ВОБ	ВОБ	ВОБ	ВОБ	0,0	0,0
Стах, пкг/мл		1255,1	2246,0	2269,7	2495,4	2066,6	552,5
Ттах3, 480		2,0	1,0	2,0	2,0	2,0	(1-2)
АиС(О-оо), ПКГ’ час/мл		10333,8	14012,9	11813,8	13246,4	12351,7	1624,9
Т1/2Ь, час		6,2	3,8	4,1	5,9	4,8	1,2

8Ώ - стандартное отклонение.

ΒΩΕ - значение находится ниже предела определения.

^а выражено как среднее и диапазон.

^Ь выражено как среднее гармоническое и псевдо 8Ώ на основе отклонения, рассчитанного по методу разбиения выборки (_|аскктГе уапапсе).

Жирный шрифт - использовали для вычисления λ.

Таблица 14. Концентрация в плазме (пкг/мл) и фармакокинетические параметры кальцитриола у собак после одного приема жидкого препарата #1 при дозе 1 мкг/кг

Параметр	Время, час	Собака 105	Собака 106	Собака 107	Собака 108	Среднее
	0,0	ВОБ	ВОБ	ВОБ	ВОБ	0	0
	0,5	ВОБ	57,6	523,0	350,0	232,7	246,9
	1,0	1283,0	238,6	2266,0	2468,0	1563,9	1024,0
	2,0	2028,0	1895,6	2026,0	2373,0	2080,7	204,5
	4,0	1090,0	892,6	1009,0	1771,0	1190,7	395,3
	6,0	871,0	763,6	730,0	1063,0	856,9	150,0
	8,0	301,0	579,6	374,0	562,0	454,2	138,1
	10,0	421,0	520,6	464,0	517,0	480,7	47,4
	12,0	348,0	290,6	170,0	373,0	295,4	90,4

- 19 008072

	24,0	42,0	165,6	62,0	202,0	117,9	78,0
	36,0	49,0	111,6	ΒΟί	79,0	59,9	47,4
	48,0	35,0	15,5	ВО1_	ΒΟΙ_	12,6	16,6
о 1 -х		2028,0	1895,6	2266,0	2468,0	2164,4	253,9
Тщах , час		2,0	2,0	1,0	1,0	1,5	(1-2)
АиС(о<о), ПКГ · час/мл		13474,4	14296,3	12101,0	20117,7	14997,4	3531,7
Τι/26, час		10,6	8,5	5,0	10,1	7,8	3,5

δϋ - стандартное отклонение.

ВОк - значение находится ниже предела определения.

^а выражено как среднее и диапазон.

^ь выражено как среднее гармоническое и псевдо 8Ώ на основе отклонения, рассчитанного по методу разбиения выборки Оасккпйе уапапсе).

Жирный шрифт - использовали для вычисления I

Результаты проведенного исследования показывают, что имеются следующие различия и сходные черты в фармакокинетике препаратов в соответствии с настоящим изобретением и ИОСАкТИОк:

- С_тах для жидких и полутвердых препаратов приблизительно в три раза превышает С_тах для препарата ИОСАкТИОк.

- С_тах для жидких и полутвердых препаратов достигается быстрее (от 1 до 2 ч), чем для препарата ИОСАкТИОк (от 2 до 4 ч).

- Полное системное воздействие (ОуегаИ зуЧетю ехрозиге) (АИС_0-Ж) для всех трех препаратов сравнимо, хотя системное воздействие (зу81ет1с ехрозиге) в течение первых 24-48 ч больше для жидкого и полутвердого препаратов, нежели для ИОСАкТИОк.

Вышеуказанные результаты показывают, что наибольшее значение С_тах и АИС кальцитриола получены при введении жидкого препарата #1; чуть меньшие значения получены при введении полутвердого препарата #3. Наименьшие значение С_тах и АИС получены для КОСАЬТКОЬ. Оказалось, что жидкий #1 и полутвердый #3 препараты всасываются гораздо быстрее и вызывают более высокие концентрации в плазме крови в течение первых 12 ч, а также имеют большую скорость выведения.

Пример 8. Фармакокинетика полутвердого препарата #3 после приема повышенных доз

В этом исследовании изучали фармакокинетику полутвердого препарата #3 у собак после повышения пероральной дозы препарата. Трем самцам и трем самкам гончих вводили перорально за один раз 0,5 мкг/кг (всем шести собакам), 0,1 мкг/кг (1 самцу и 1 самке), 5,0 мкг/кг (2 самцам и 2 самкам) и 10,0 мкг/кг (всем собакам) препарата. После дозы 10 мкг/кг по две собаки каждого пола были умерщвлены. Оставшихся собак обоего пола продолжали исследовать, и вводили им дозы 30 и 100,0 мкг/кг. После каждой дозы собак выдерживали в течение 6 суток.

Образцы крови (приблизительно 1 мл) были взяты перед приемом и спустя 0, 2 (у всех собак, кроме тех, кому ввели 0,5 мкг/кг), 4, 8, 24, 48 и 96 ч после приема препарата. Содержание кальцитриола в образцах определяли при помощи радиоиммунологического исследования, а затем подвергали фармакокинетическому анализу. Концентрации кальцитриола в плазме крови показаны графически для самцов и самок на фиг. 2 А и 2В.

После введения полутвердого препарата #3 максимальные концентрации в плазме крови обычно наблюдали в образце, отобранном спустя 2 ч. Оказалось, что при дозах более 0,1 мкг/кг скорость снижения концентрации кальцитриола в плазме крови была выше в течение первых 8 ч, чем в течение 24 и 96 ч.

При самой низкой дозе 0,1 мкг/кг, концентрации кальцитриола в плазме крови падали ниже предела определения спустя 24 ч. При дозе 0,5 мкг/кг и выше, измеряемые концентрации кальцитриола сохранялись еще при отборе образцов спустя 96 ч после введения препарата. Особых различий между результатами, полученными для самцов и для самок, замечено не было.

Фармакокинетические параметры для полутвердого препарата #3 при дозах, находящихся в диапазоне от 0,1 до 100,0 мкг/кг представлены в табл. 15.

- 20 008072

Таблица 15. Фармакокинетика кальцитриола после приема повышенных доз кальцитриола (полутвердого препарата #3)

Доза (мкг/кг)	0.1	0.5	5.0
Пол	Самец	Самка	Самец	Самка	Самец	Самка
N	1	1	3	3	2	2
Стах (ПКГ/МЛ)	566	473	1257	1431	17753	18346
Ттах (Час)	2,0	2,0	4,0	4,0	2,0	2,0
АиС(0-24) (ПКГ ' час/мл)	4311	2654	11431	15598	104027	107452
ДиС(0-48) (ПКГ · час/мл)	4311	2654	13584	19330	125408	126746
АиСф-оо) (пкг час/мл)	4916	2718	15062	21644	200283	160681
П/2 (час)	4,2	2,7	17,1	14,2	67,6	36,8

Доза (мкг/кг)	10,0	30,0	100,0
Пол	Самец	Самка	Самец	Самка	Самец	Самка
N	3	3	1	1	1	1
Стах (ПКГ/МЛ)	23858	32336	53005	115896	238619	211631
Ттах (час)	2,7	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
ДиС(о-24) (ПКГ час/мл)	183981	203857	311841	567717	1165988	1089831
ДиС(0-48) (ПКГ · час/мл)	223977	240483	370713	641469	1381424	1256007
АиС^) (пкг · час/мл)	388600	345936	531303	854841	1874997	1731873
Τι/2 (час)	77,7	56,0	56,3	58,2	45,3	53,7

Эти фармакокинетические результаты указывают на следующее:

- системное воздействие (8у81еш1с ехрозиге) для кальцитриола оказалось достаточно линейным во всем диапазоне испытанных доз, от 0,1 до 100,0 мкг/кг. Ни насыщения, ни поглощения замечено не было.

- Время полужизни кальцитриола, как оказалось, зависит от дозы. Препараты, имеющие время полужизни более 24 ч, менее приемлемы для приема в режиме импульсной дозировки.

- Недельная дозировка полутвердого препарата #3 при приеме 5,0 мкг/кг и выше приводила к некоторому его накоплению в плазме крови. Подобное накопление не наблюдали с достаточным постоянством при более низких дозах 0,1 и 0,5 мкг/кг.

Пример 9. Исследование токсичности полутвердого препарата #3 при пероральном введении собакам в течение 28 суток

Для определения фармакокинетики кальцитриола после недельного перорального приема капсулированного препарата, проводили токсикологическое исследование полутвердого препарата #3 при повторном введении его собакам в течение 28 суток. Капсулы полутвердого препарата #3 или контрольного препарата вводили по следующим дням, считая от начала исследования: 0, 7, 14 , 21 и 28. Двенадцать собак (6 самцов и 6 самок) получали контрольный препарат - доставочное средство (группа 1), восемь собак (4 самца и 4 самки) получали 0,1 мкг/кг полутвердого препарата #3 (группа 2) и восемь собак (4 самца и 4 самки) получали 1,0 мкг/кг полутвердого препарата #3 (группа 3). Двенадцать собак (6 самцов и 6 самок) получили 30,0 мкг/кг полутвердого препарата #3 в 0 день исследования (группа 4). Из-за острой клинической реакции, наблюдаемой после приема 30,0 мкг/кг препарата в 0 день исследования, уровни дозы для этой группы затем были снижены до 10 мкг/кг (на 7, 14, 21 и 28 день для самцов) или до 5 мкг/кг (на 7, 14, 21 и 28 день для самок). Образцы крови отбирали у каждой собаки перед введением дозы препарата и спустя 1, 2, 4, 6, 8, 24 и 48 ч после него для 0 суток исследования (первая доза) и 21 суток исследования (четвертая еженедельная доза). Все животные были умерщвлены на 29 день от начала исследования.

Фармакокинетические результаты для кальцитриола в плазме крови для групп 2-4 представлены в табл. 16.

- 21 008072

Таблица 16. Средние токсикокинетические параметры для кальцитриола после еженедельного приема полутвердого препарата #3 у собак

0 день
Доза	0,1 мкг/кг (группа 2)	1,0 мкг/кг (группа 3)	30,0 мкг/кг (группа 4)
Пол (Νο собаки)	Самец(4)	Самка(4)	Самец (4)	Самка(4)	Самец (6)	Самка (6)
Стах, ПКГ/МЛ	198,7	430,8	2380,0	3419,1	84909,1	57133,3
Ттах ι Час	1,0	2,0	1,0	1,5	2,0	2,0
АиС(0-24). пкг ’ час/мл	1840,6	3093,4	17144,2	23259,7	496044,6	323573,1
АиС(0-48). пкг · час/мл	2130,8	3093,4	19141,6	25794,5	644064,2	365340,7

0 день
Доза	0,1 мкг/кг (группа 2)	1,0 мкг/кг (группа 3)	10,0 мкг/кг (группа 4)	5,0 мкг/кг (группа 4)
Пол (Νο собаки)	Самец (4)	Самка (4)	Самец (4)	Самка (4)	Самец (6)	Самка (6)
Доза	0,1	0,1	1,0	1,0	ЩД6	5Д5
Стах, пкг/мл	217,6	398,3	2272,1	2188,6	29061,8	8670,7
Ттах , 430	1,0	2,0	1,5	2,0	1,0	2,0
АиС(о-24), ПКГ ' час/мл	1956,2	3283,0	19765,4	12947,3	173597,2	46878,1
АС1С(0-48), ПКГ час/мл	2225,9	3640,7	24606,9	15380,0	209732,1	54976,1

^а Значения Т_тах - средние значения для этого параметра. Для всех остальных параметров также показаны средние значения.

^Ь Дозы препарата полутвердый #3 были снижены, начиная с 7 суток исследования.

Данные по контрольной группе собак, принимавших только доставочное средство (группа 1), не подвергали фармакокинетическому анализу.

На фиг. ЗА и 3В показаны уточненные кривые зависимости концентрации кальцитриола в плазме крови от времени после перорального приема капсул полутвердого препарата #3 на 0 и на 21 день исследования самцами (фиг. ЗА) и самками (фиг. ЗВ) гончих собак. Из всех последующих значений концентрации кальцитриола в плазме крови были вычтены значения, полученные при времени 0 в 0 день исследования, для отсчета от эндогенного (исходного) уровня концентрации кальцитриола в плазме крови.

Результаты исследования указывают на следующее:

- после перорального приема капсул полутвердого препарата #3, концентрации кальцитриола в плазме крови возрастают довольно быстро, достигая пиковой концентрации в плазме крови в течение 2 ч.

- Скорость снижения концентрации кальцитриола в плазме крови имеет большее значение в течение первых 8 ч после приема, чем в течение более позднего периода времени (24-48 ч), что, возможно, указывает на перераспределение кальцитриола во внесосудистое пространство с последующим медленным высвобождением кальцитриола обратно в сосудистое пространство. Это наблюдение более очевидно при более высоких дозах, нежели при приеме более низких доз.

Спустя 24 ч после приема 0,1 мкг/кг препарата, концентрация кальцитриола в плазме крови снижа

- 22 008072 ется почти до исходного уровня. Однако, при более высоких дозах кальцитриола, остаточные концентрации кальцитриола, зависящие от величины дозы, все еще были зафиксированы при последнем отборе образцов (48 ч), хотя все значения возвращались к исходному уровню (до приема препарата) спустя одну неделю после приема препарата.

- Значения С_тах и АиС практически пропорциональны величине дозы для всех испытанных доз (0,1-30,0 мкг/кг).

- Значения АИС_0-24 при низкой дозе, при которых не наблюдали регистрируемого неблагоприятного эффекта (0,1 мкг/кг), находились в диапазоне от 1840,6 до 3283,0 пкг-ч/мл.

- Значения АиС_0-24 при средней дозе, которая являлась максимальной допустимой дозой (1,0 мкг/кг), находились в диапазоне от 12947,3 до 23259,7 пкг-ч/мл.

- Значения АиС_0-24 при дозах, при которых наблюдали потерю массы и умеренные признаки интоксикации, находились в диапазоне от 46878,1 пкг-ч/мл (5,0 мкг/кг; самки) до 173597,2 пкг-ч/мл (10,0 мкг/кг; самцы).

- Значения АиС_0-24 при дозах, при которых наблюдали смертность (30,0 мкг/кг), находились в диапазоне от 323573,1 до 496044,6 пкг-ч/мл.

- Не было замечено никаких устойчивых различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола животных.

В общем, оказалось, что животные переносят кальцитриол одинаковым образом после первой дозы и после повторных доз, принимаемых раз в неделю, за некоторыми исключениями, такими как более высокие значения С_тах и АиС в 0 день по сравнению с 21 днем при дозе 1,0 мкг/кг у самок (зависимость не очевидна для самцов).

Пример 10. Исследование острой токсичности трех различных препаратов

Для оценки токсичности препаратов кальцитриола при поведении исследования, описанного в примере 7, регистрировали некоторые прижизненные параметры, включая параметры клинической химии. Образцы крови анализировали на содержание кальция, фосфора, азота мочевины крови (Ъ1оо4 игеа ηίΐΐΌдеп, ΒϋΝ), глюкозы, альбумина, билирубина (общего), аминотрансферазы аспарата (азрага!е атто1гапзГегазе, А8Т), аминотрансферазы аланина (а1апте аттойапзГегазе, АЬТ), щелочной фосфатазы (а1ка1те рйо8рйа1а8е, АР) и креатинина.

Не наблюдали никакой клинической токсичности ни у одной собаки при приеме любого из трех препаратов.

Гиперкальцемию наблюдали после приема 1,0 мкг/кг любого из трех препаратов. Средние групповые и индивидуальные диапазоны уровней кальция в сыворотке крови для каждого из трех препаратов указаны в табл. 17.

Таблица 17. Средние групповые уровни кальция в сыворотке крови (мг/дл)

Исторический контроль		КОСА1_ТНО1_, 1,0 мкг/кг
0 час.	4 час.	24 час.	48 час.	72 час.	96 час.	120 час.
9,25-11 ,За (10,44)ь	Среднее	11,1	нд	13,8*	12,9*	нд	нд	нд
8ϋ	0,31	нд	0,83	0,26	нд	нд	нд
Диапазон	10,8- 11,5	нд	13,2- 15,0	12,6- 13,1	нд	нд	нд
		Кальцитриол, жидкий, 1,0 мкг/кг
9,25-11,3 (10,44)	Среднее	10,4	10,5	16,1*	14,3*	12,7*	12,5*	12,0*
	0,17	0,37	1,47	1,34	0,53	0,78	0,80
Диапазон	10,2- 10,5	10,Ι- ΙΟ,9	13,9- 17,0	12,9- 15,7	12,0- 13,3	11,5- 13,4	11,2- 13,1
		Кальцитриол, полутвердый, 1,0 мкг/кг
9,25-11,3 (10,44)	Среднее	10,1	10,6	14,3*	14,2*	12,3*	12,6*	12,7*
80	0,33	0,29	1,72	1,52	1,35	0,76	0,47
Диапазон	9,7- 10,5	10,7- 10,8	12,2- 16,4	12,1- 15,5	10,8- 13,6	11,5- 13,1	12,0- 13,0

^аисторический диапазон. ь историческое среднее.

- 23 008072 * Среднее за пределами исторического диапазона.

НД = не доступно (не отбирали образец сыворотки крови).

Кроме повышения концентрации кальция, во всех группах наблюдали повышение уровней АЬТ, А8Т, ΒυΝ и креатинина.

В общем, результаты этого исследования показывают, что:

- ни у одной собаки не было обнаружено никаких связанных с приемом любого из препаратов (ВОСАЬТВОЬ, жидкого или полутвердого) клинических признаков.

- Гиперкальцемию наблюдали после перорального приема 1,0 мкг/кг любого из трех препаратов.

- Временной курс гиперкальцемии был схож при приеме всех трех препаратов в течение 48 ч; после 48 ч для группы, которой вводили ВОСАЬТВОЬ, отбор крови не производили.

- Острота гиперкальцемии была сравнима при приеме всех трех препаратов; наибольшее содержание кальция в сыворотке крови (17,0 мг/дл) наблюдали у собак, получавших жидкий препарат, спустя 24 ч после приема.

- Наблюдали, что средние значения АЬТ, А8Т, ΒυΝ и креатинина находились вне исторического диапазона (ранее полученных значений) для всех подопытных групп при единичном или нескольких моментах анализа.

- Повышение уровней ΒυΝ и креатинина были больше для групп, которым вводили жидкий или полутвердый препарат; в отсутствии конкурентной контрольной группы значение этого наблюдения не ясно.

Пример 11. Исследование максимально допустимой высокой дозы

В исследовании, описанном в примере 8, также определяли острую токсичность и гиперкальцемическое воздействие полутвердого препарата #3 для оценки максимально допустимой дозы и для сбора данных, необходимых для выбора дозы для будущих исследований.

Уровни кальция возрастали в зависимости от величины дозы при всех величинах дозы у самцов (фиг. 4А) и самок (фиг. 4В) собак. Данные по уровню кальция в сыворотке крови самцов при дозах 0,001 и 1,0 мкг/кг были получены в исследовании, описанном в примере 10, и были включены в данный пример для полноты эксперимента.

В общем, данное исследование полутвердого препарата #3, вводимого перорально в капсулах самцам и самкам гончих собак при дозах 0,1, 0,5, 5,0, 10,0, 30,0 и 100,0 мкг/кг, показало:

- Наиболее общей лабораторной аномалией была гиперкальцемия, зависящая от величины дозы.

- При дозах 5,0 мкг/кг и выше наблюдали повышение уровней креатинина, азота мочевины, холестерина, эритроцитов, гемоглобина, гематокрита и нейтрофилов, а также снижение уровня лимфоцитов.

- После введения доз величиной 30,0 и 100,0 мкг/кг было отмечено значительное снижение массы тела животных и потребления пищи; после приема 100,0 мкг/кг собаки заметно худели, и их активность была понижена. На основании этих результатов максимально допустимой дозой полутвердого препарата #3 для собак оказалась доза 5,0 мкг/кг.

Пример 12. Токсикологическое исследование при приеме повторных доз в течение 28 суток

В исследовании, проведенном, как описано в примере 9, оценивали потенциальную токсичность полутвердого препарата #3 для собак при пероральном приеме (капсул) один раз в семь суток в течение 28 суток. Исследование включало оценку клинических признаков, массы тела, потребления пищи, токсикокинетику, клиническую патологию, включая биохимические показатели, гематологические показатели, коагуляцию (свертывание крови) и анализ мочи, офтальмологические показатели, кардиологические показатели, макроскопическое вскрытие, определение массы органов и проведение полной гистопатологии во всех животных. Результаты указаны в табл. 18.

- 24 008072

Таблица 18. План исследования для приема повторных доз собаками в течение 28 суток

Группа	Количество основных (выживших) животных	Вводимые материалы	Общий уровень дозы (мг/кг/доза)*	Уровень дозы кальцитриола (мг/кг/доза)
Самцы	Самки
1	4(2)	4(2)	Контрольный медикамент	300**	0
2	4	4	Испытательный медикамент*	1	0,1
О и	Л η	Л	... . |Ί И1^1Ю1 1С11СЛОПО1И медикамент*	-1 л ι и	И
4	4(2)	4(2)	Испытательный медикамент*	300/100 (самцы)** 300/50 (самки)**	30/10 (самцы)** 30/5 (самки)**

* Контрольный медикамент (препарат кальцитриола полутвердый #3) - препарат, содержащий 0,1 мг кальцитриола на 1 г.

** Дозы были снижены до 10 мкг/кг для самцов и до 5 мкг/кг для самок на 2-й неделе; все выжившие животные были умерщвлены на 29-й день.

Четверо животных из группы 4 (1 самец и 3 самки) погибли или были умерщвлены перед смертью в течение первых трех суток исследования. После снижения уровня дозы на 7 день животные не умирали; в группах 1, 2 или 3 животные не умирали вовсе.

В группе 4 у животных, которые погибли, перед смертью, в основном, отмечали следующие наиболее заметные клинические отклонения: красную рвоту, малое количество/отсутствие кала, жидкий стул, содержащий красный материал, красное истечение из носа, неглубокое/учащенное дыхание, пониженную активность и боковое лежачее положение.

В группах животных 3 и 4 отмечали снижение массы тела в зависимости от дозы, снижение набора массы тела и понижение количества потребляемой пищи; показатели в группе 3 были на -11-12% ниже контрольных показателей; в группе 4 они были на -17-24% ниже контрольных показателей. В группе животных 2 не наблюдали очевидного снижения массы или количества потребляемой пищи.

На 29-й день в группе животных 4 также наблюдали тенденцию повышения некоторых параметров красных и белых кровяных клеток (КВС и \\'ВС); в группах животных 3 и 4 не было отмечено токсикологически значимых гематологических отклонений.

Гиперкальцемия, зависящая от дозы, была отмечена в группах животных 3 и 4. Уровни содержания кальция достигали повышенных значений спустя 6 ч после приема препарата, достигая максимального значения спустя 24 ч после приема препарата, и постепенно снижались спустя 48 и 96 ч после приема препарата. Другие аномалии клинических химических параметров в группах животных 3 и 4 включали повышенное содержание протеинов и холестерина в сыворотке крови, повышенные параметры функций почек и пониженную удельную массу электролитов и мочи. В группе животных 2 не наблюдали токсикологически значимых аномалий клинических химических параметров или значительного повышения содержания кальция в сыворотке крови.

На 22/23 день исследования не наблюдали никаких медикаментозных изменений в глазных тканях; в данном исследовании также не наблюдали никаких медикаментозных изменений ЭКГ и кровяного давления.

Наибольшие аномалии, обнаруженные при макроскопическом вскрытии, наблюдали для 4 группы животных, которые были найдены погибшими или были умерщвлены, и они включали поражение пищеварительной системы и зависимых органов; темно-красный цвет сальников, цвет слизистых пищевода и толстой кишки - от покрасневших до темно-красных, покрытый пятнами и утолщенный желчный пузырь, тромбы в сердце, темно-красные и покрытые сыпью участки легких, цвет поджелудочной железы от покрасневшей до темно-красной, темно-красную вилочковую железу, утолщенный мочевой пузырь и бледную селезенку. Макроскопические аномалии были менее выражены в 3 группе животных; в 2 группе животных не было отмечено заметных макроскопических аномалий.

Первичной гистопатологической аномалией был интерстициальный нефрит, зависящий от дозы: от небольшого до умеренного в 3 группе животных и от умеренного до сильно выраженного в 4 группе жи

- 25 008072 вотных. Другими микроскопическими обнаружениями в этих группах животных оказались: интерстициальный нефрит от вторичного до хронического, и включенная минерализация различных органов/тканей. В 2 группе животных не было обнаружено никаких микроскопических повреждений.

Наибольшие значения концентраций кальция в сыворотке крови обычно проявлялись в течение первых 24 ч после приема препарата и вновь достигали исходных уровней перед следующей дозировкой. Выборочные данные (самцы, на 21 день) концентраций кальция в сыворотке крови и концентраций кальцитриола в плазме крови показаны на фиг. 5А-5С. Эти данные показывают, что максимальная концентрация кальцитриола в плазме крови достигается задолго до достижения максимальной концентрации кальция в сыворотке крови.

В общем, данное исследование полутвердого препарата #3, вводимого перорально каждые 7 суток самцам и самкам гончих собак при дозах 0, 1,0 и 5,0 (самки) или 10,0 (самцы) мкг/кг, после введения начальной дозы 30,0 мкг/кг, показало:

- Уровень дозы, при котором не наблюдали никакого неблагоприятного эффекта - 0,1 мкг/кг; максимально допустимая доза - 1,0 мкг/кг; смертность была замечена при 30 мкг/кг.

- В группах животных 3 и 4 наблюдали зависящие от дозы повреждения пищеварительной системы и зависимых органов, сниженный набор массы и пониженное потребление пищи.

- В группах животных 3 и 4 наблюдали зависящий от дозы интерстициальный нефрит.

Пример 13. Фармакокинетическое исследование на людях

Фармакокинетику полутвердого препарата #3, полученную на людях, оценивали при помощи клинического испытания. В этом исследовании пациенты получали полутвердый препарат #3 при дозах кальцитриола до 90 мг. Предварительные фармакокинетические результаты обсуждены ниже.

Образцы крови были взяты перед приемом и спустя 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 и 72 ч после начального приема дозы полутвердого препарата #3. Содержание кальцитриола определяли при помощи доступного радиоиммунологического исследования с ограниченной проверкой достоверности разбавления.

Для каждой группы были получены кривые зависимости средней концентрации в плазме крови от времени (фиг. 6). Интегральные (поп-сотраг1теп1а1) фармакокинетические параметры были вычислены для каждого испытуемого, а затем усреднены (табл. 19). Из всех последующих значений были вычтены исходные значения, для отсчета от эндогенного (исходного) уровня концентрации кальцитриола.

Таблица 19. Фармакокинетические параметры полутвердого препарата #3 для дозовой группы

Доза, мг	Стах· пкг/мл (±80)	Тщах, час (среднее и диапазон)	ДиС(0-24ч), ПКГ ‘ час/мл (±8ϋ)	А11С(0-48ч), ПКГ · час/мл (±80)	АиС(о-оо) ПКГ ' час/мл (±8ϋ)	Τι/2, час*
15,0 (п = 3)	398,3 (12,9)	1,00 (1-1)	3665,7**	5627,3*** (637,1)	5464,8 (892,8)	8,9
30,0 (п = 3)	898,8 (333,6)	1,50 (1.5-2)	6955,9 (2825,4)	9792,4 (2323,9)	11069,7*** (1406,4)	16,3***
60,0 (п = 6)	2077,3 (533,3)	4,00 (1,5-4)	17480,6 (2989,7)	20999,4 (4762,5)	21795,0 (5124,8)	7,3
60,0 (п = 4)	1918,4 (605,2)	1,3 (1-1,5)	17523,1 (1217,2)	20663,5 (1832,1)	24997,6 (4612,5)	8,6
75,0 (П = 3)	1586,2 (328,6)	1,5 (1-4)	16499,1 (2343,8)	21159,1 (3406,0)	22690,4 (9209,4)	10,8
90,0 (п = 3)	2858,7 (496,3)	1,5 (1-2)	23127,5 (5755,7)	28164,3 (8428,3)	29204,1 (9209,4)	8,8

*Гармоническое среднее на основе отклонения, рассчитанного по методу разбиения выборки (]асккп1£е \'апапсе);

** п=1;

*** п=2.

На основании этих данных показано, что фармакокинетика полутвердого препарата #3 линейна и предсказуема. Не наблюдали ни насыщения, ни поглощения.

- 26 008072

Пример 14. Данные по безопасности применения полутвердого препарата #3

Данные по безопасности применения полутвердого препарата #3 для людей оценивали при помощи клинического испытания. В этом исследовании 8-го мая 2002 г. 12 пациентов получили полутвердый препарат #3 следующим образом: 3 в группе 1 (15 мкг), 3 в группе 2 (30 мкг) и 6 в группе 3 (60 мкг). Предварительные фармакокинетические результаты на 9 пациентах обсуждены ниже.

Ни один пациент не погиб. У 8 из 9 пациентов были отмечены 34 неблагоприятных эффекта; 20 из 34 неблагоприятных эффектов, по-видимому, были связаны с приемом полутвердого препарата #3. Один серьезный неблагоприятный эффект, который, как полагает исследователь, не связан с приемом препарата, был отмечен в группе 3. У этого пациента в первый день развилась переходящая лихорадка класса 1, что увеличило срок госпитализации. Неблагоприятные эффекты классов 2 или 3, которые, по-видимому, связаны с приемом исследуемого медикамента, представлены в табл. 20.

Таблица 20. Неблагоприятные эффекты классов 2 или 3, которые, по-видимому, связаны с приемом исследуемого медикамента

Пациент	Дозовая группа	Эффект	Острота	Комментарии
002-1002	60 мкг	Гиперглицемия	Класс 2	-
		Гипопротеинемия	Класс 2	-
002-1003	60 мкг	Запор	Класс 2	-
		Г ипонатриемия	Класс 3	Натрий 127 мэкв/л на 4 день; переходный, без вмешательства

Предварительные результаты фазы 1 испытаний полутвердого препарата #3 показывают:

- Максимальная допустимая доза полутвердого препарата #3 пока еще не определена на фазе 1 испытаний; продолжаются исследования состояния добавочных пациентов в группе 3 (60 мкг).

- Фармакокинетика полутвердого препарата #3 линейна и предсказуема для первых трех дозовых групп.

После ознакомления с полным описанием изобретения специалистам в данной области техники должно быть понятно, что подобное исследование может быт проведено в широком диапазоне эквивалентных условий, препаратов и других параметров, без ограничения области применения изобретения и его воплощений. Все патентные заявки и публикации, цитируемые в настоящем документе, полностью входят в описание настоящей заявки.

Claims (18)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Жидкий или полутвердый фармацевтический состав, который содержит соединение активного витамина I), 50% компонента липофильной фазы, поверхностно-активное вещество и один или более антиоксидантов.
2. 2. Фармацевтический состав по п.1, в котором указанное соединение активного витамина I) представляет собой кальцитриол.
3. 3. Фармацевтический состав по п.1, в котором указанный компонент липофильной фазы представляет собой М1§1уо1 812.
4. 4. Фармацевтический состав по п.1, в котором указанное поверхностно-активное вещество представляет собой витамин Е ТРО4.
5. 5. Фармацевтический состав по п.4, в котором содержание витамина Е ТРО4 составляет около 50%.
6. 6. Фармацевтический состав по п.1, который содержит бутилгидроксианизол (БГА) и бутилгидрокситолуол (БГТ).
7. 7. Фармацевтический состав по п.1, который содержит около 50% М1§1уо1 812 , около 50% Е ТРО4, БГА и БГТ.
8. 8. Фармацевтический состав по п.7, который содержит около 50% М1§1уо1 812 и около 50% витамина Е ТРО4
9. 9. Единичная форма дозирования, содержащая жидкий или полутвердый фармацевтический состав, состоящий преимущественно из активного соединения витамина I), около 50% компонента липофильной фазы, поверхностно-активного вещества и одного или более антиоксидантов.
10. 10. Единичная форма дозирования по п.9, в котором указанная единичная форма дозирования содержит от 10 до 75 мкг кальцитриола.
11. 11. Единичная форма дозирования по п.10, в котором указанная единичная форма дозирования содержит около 45 мкг кальцитриола.
12. 12. Единичная форма дозирования по п.11, в котором указанная единичная форма дозирования со

    - 27 008072 держит около 45 мкг кальцитриола, около 50% Мф1уо1 812 и около 50% витамина Е ΤΡΟ8, БГА и БГТ.
13. 13. Единичная форма дозирования по п.10, в котором указанная единичная форма дозирования представляет собой капсулу.
14. 14. Единичная форма дозирования по п.13, в котором указанная капсула представляет собой желатиновую капсулу.
15. 15. Единичная форма дозирования по п.13, в котором общий объем ингредиентов, присутствующих в указанной желатиновой капсуле, составляет 10-1000 мкл.
16. 16. Применение фармацевтического состава по любому из пп.1-8 или единичной формы дозирования по любому из пп.9-15 для приготовления медикамента для лечения или предотвращения гиперпролиферативного заболевания.
17. 17. Применение по п.16, причем указанное гиперпролиферативное заболевание представляет собой рак.
18. 18. Применение по п.16, при котором указанный медикамент назначают в режиме импульсной дозировки, причем указанный режим импульсной дозировки включает прием индивидуумом указанного медикамента не чаще одного раза в три дня.