DK152430B

DK152430B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinoquinazolin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK152430B
Application number: DK569781A
Authority: DK
Inventors: Simon Fraser Campbell; Rhona Margaret Plews
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1980-12-29
Filing date: 1981-12-22
Publication date: 1988-02-29
Also published as: US4483857A; FI814055L; FI70411C; US4483859A; AR228631A1; NO814454L; EP0055583B1; PT74205B; PL136217B1; KR830007635A; DE3172089D1; PH17079A; CA1165318A; IE813053L; IL64665A; PL234523A1; DK569781A; AU529367B2; IE52232B1; ZA818932B

Description

DK 152430 B ”

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte heterocyclisk substituerede 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinoquinazolin-derivater med den i krav l's indledning anførte almene formel (I) eller farmaceutisk 5 acceptable syreadditionssalte deraf, hvilke forbindelser er nyttige som regulatorer af det cardiovasculaere system, og især til behandling af hypertension.

I US patentskrifterne nr. 4 062 844, 4 101 548 og 3 935 213 og GB offentliggørelsesskrift nr. 1 176 854 er angivet de-10 rivater af 2-(4'-substitueret-piperazin-l-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinoxalin med antihypertensiv aktivitet. Endvidere er i US patentskrift nr. 3 511 836 og det tilsvarende danske patentskrift nr. 127 599 bl.a. angivet 2,4-diamino-substituerede 6,7-dimethoxyquinazolin-forbindelser med en 15 formel, som svarer til formel (I), men som i stedet for Het har en phenylgruppe eller en 2-, 3- eller 4-pyridylcarbonyl-gruppe. Det har overraskende vist sig, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen (I) udviser en kraftigere antihypertensiv aktivitet end de fra US 20 3 511 836 kendte nærmest beslægtede forbindelser.

I formlen (I) betyder "halogen" fluor, chlor, brom eller iod, fortrinsvis chlor.

Den foretrukne cycloalkylgruppe er cyclopentyl.

Alkyl- og alkoxykæder på 3 eller 4 carbonatomer kan være 25 ligekædede eller forgrenede.

De mest foretrukne individuelle forbindelser er sådanne, hvori "Het" er: 2

DK 152430B

N(CH_).Cyclopentyl ΛΓ u O <1- <Ϋ: OCH mc η ch, W f-\ 3 H-ti -( X , -( ¾ . “f) ell« -(V och(ch3)2.

'OCHj ' SHC.K.

Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de omhandlede forbindelser er sådanne, som dannes ud fra syrer, der danner ikke-toksiske syreadditionssalte indeholdende farmaceutisk acceptable anioner, såsom hydrochlorider, hydro-5 bromider, sulfater eller hydrogensulfater, phosphater eller hydrogenphosphater, acetater, maleater, fumarater, succina-ter, lactater, tartrater, citrater, glueonater, sacchara-ter, mesylater og p-toluensulfonater.

De omhandlede forbindelser med formlen (I) fremstilles ved 10 fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav 11 s kendetegnende del anførte.

Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ved, at et quinazolin-derivat med formlen: hvori Q betegner en let fjernelig gruppe såsom halogen, 15 (C1-C4)alkoxy eller (C^-C^Jalkylthio, omsættes med en piperazin-forbindelse med formlen: DK 152430B ' 3 /“Λ _N—Uoit ___(IV) idet symbolet Q fortrinsvis betegner Cl.

Ved en typisk procedure opvarmes reaktionskomponenterne sammen, f.eks. ved 70-150°C, fortrinsvis under tilbagesvaling, i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. n-butanol, op 5 til ca. 25 timer, idet det nøjagtige tidsrum naturligvis afhænger af arten af reaktionskomponenterne og af den anvendte temperatur, som det vil være klart for fagmanden. Reaktionsproduktet kan derpå isoleres og renses ved konventionelle procedurer.

10 Dersom forbindelsen (IV) tilsættes i form af et syreaddi tionssalt, tilsætter man fortrinsvis en tertiær aminbase såsom triethylamin.

Udgangsmaterialerne med formlen (IV) er enten velkendte forbindelser eller kan fremstilles ved metoder, der er 15 analoge med metoderne i den kendte teknik, idet mange så danne metoder er belyst i de efterfølgende præparationer 1 til 9.

(2) Forbindelserne med formlen (I) kan ligeledes fremstilles ved, at et 2-piperazinoquinazolin-derivat med formlen: r~\ CH„0 nh • 3 T i T \_/ (BjO-VAy-N — (V) •NH2 20 omsættes med en heterocyclisk forbindelse med formlen: Q-Het ---(Vi)

DK 152430 B

4 i hvilke formler Q og Het har samme betydning som ovenfor under reaktionsvej (I).

Q betyder fortrinsvis Cl.

Omsætningen kan gennemføres på tilsvarende måde som den 5 forud beskrevne metode. Reaktionsproduktet kan tilsvarende isoleres og renses ved konventionelle fremgangsmåder. Udgangsmaterialerne med formlerne (V) og (VI) er enten velkendte forbindelser eller kan fremstilles ved metoder analoge med metoderne i den kendte teknik.

10 (3) Visse af forbindelserne med formlen (I) kan fremstil les ud fra andre forbindelser med formlen (I). F.eks. kan forbindelser med formlen (I), hvori "Het" er substitueret 12 .1 2 med -NR R , hvori R og R har den i forbindelse med formlen (I) angivne betydning, fremstilles ved omsætning af den 15 tilsvarende forbindelse, hvori "Het" er substitueret med halogen (fortrinsvis chlor), med den passende amin med den 1 2 almene formel R R NH. Forholdsvis kraftige reaktionsbetingelser er i almindelighed nødvendige, f.eks. opvarmning af reaktionskomponenterne i et passende opløsningsmiddel, f.eks.

20 n-butanol, til op til 180°C i en bombe i op til ca. 48 timer.

De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ved konventionelle procedurer, f.eks. ved at man omsætter den frie base med den passende syre i et inert organisk opløsningsmiddel og 25 opsamler det derved opståede bundfald af saltet ved filtre ring. Reaktionsproduktet kan om nødvendigt omkrystalliseres til rensning.

Den anti-hypertensive aktivitet af de omhandlede forbindelser med formlen (I) er vist gennem deres evne til at sænke 30 blodtrykket af ved bevidsthed værende, spontant hypertensive rotter og ved bevidsthed værende, renalt hypertensive hunde, når de indgives oralt i doser på op til 5 mg/kg.

DK 152430B

5

De omhandlede forbindelser kan anvendes til at behandle et dyr, herunder et menneske, der lider af hypertension, •ved en fremgangsmåde, hvorved dyret indgives en anti-hypertensiv mængde af en forbindelse med formel (I) eller 5 et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller et farmaceutisk præparat som ovenfor beskrevet.

De omhandlede forbindelser kan indgives alene? men de vil normalt blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer valgt under hensyn til den påtænkte indgivningsmetode og 10 farmaceutisk standardpraksis. De kan f.eks. indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller lactose eller i kapsler enten alene eller i blanding med excipienter eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende aroma- eller farvemidler. De 15 kan indsprøjtes parenteralt, f.eks. intramuskulært, intravenøst eller subcutant. De anvendes til parenteral ind- givning bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre opløste bestanddele, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre opløsningen iso-20 tonisk.

De omhandlede forbindelser kan således indgå i farmaceutiske præparater, som indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndings-25 middel eller bærestof.

De omhandlede forbindelser kan ved behandling af hypertension hos mennesker indgives ad enten den orale eller den parenterale vej, og de kan indgives oralt i doseringsniveauer inden for området fra omkring 1 til omkring 20 mg/dag for 30 en gennemsnitlig voksen patient (70 kg) indgivet i en enkelt dosering eller i op til 3 opdelte doseringer. Intravenøse doseringsniveauer forventes at være på ca. 1/5 til 1/10 af

DK 152430 B

6 den daglige orale dosis. For en gennemsnitlig voksen patient vil individuelle orale doser i tabletform eller kapselform således være i området fra omkring 1/3 til omkring 20 mg af den aktive forbindelse. Der vil nødven-5 digvis forekomme variationer afhængig af den behandlede patients vægt og tilstand og af den særlige indgivnings-metode, der vælges, som det vil være kendt af fagfolk.

7

DK 152430 B

Prøvning af antihypertensiv aktivitet "Procent fald i blodtryk" udregnes som:

Faktisk fald i blodtryk (mm) --- x 100

Blodtryk før indgivningen af prøveforbindelsen 5 De anvendte rotter var enten New Zealand AS genetisk hypertensive rotter, som blev doseret oralt, og hvor den anden aflæsning blev taget 6 timer efter doseringen, eller, i de tilfælde der er mærket med stjerne, Okamoto SHR, som også blev doseret oralt, men hvor den anden aflæsning blev ta-10 get 4 1/2 time efter doseringen.

Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen / \ CH3 Nv N-Het «..AA/ nh2

DK 152430 B

8 cm \ i—i -tf

P

(U

i—! i—! <u 5 s s s S 3 •p -p s

Ό ip -H

O <U -P

r—l xt •H ______ ----- —————

Xl

i—I

O

' S* *

<D

6 o Η Ό <; *> ri Vf CM <-l

+J

rH

P

<D

-P

M-C

(1) Η X * * * m co n on m O tn Q g

s 9 P V pV

DK 152430B

9

CM

\

pH

M

, Q)

rH

i—I 0) , }_| OO IT) ΗI CM ® +J, k t-ι en cm cm cm Ν X CD CD O 4J g

rH ΜΗ -H

Å <D -P

•H _______ -- Ό

rH

rd

4H

<N> *

Q —1 CM CM »a· CM

£ co CM CM *n CM

*rl -p

rH

Sh tu

-P

Ή Φ co cn •rH ,Μ w \ * * o tn co CO 1/1 10 P _£

IT P CO CO

W jic w S3

CO cv d Ο U

H rH „i Ο Ο Ο O

, V'P P P P

DK 152430 B

10 CM \ i—i

Mt*

<D

i i—I rH 0) ,¾

>l . VD

Li <J\ CM M3 CM “)

4J, Sf CM CM CM CM

ό ω o) o +> s

rH HH -H

λ <i> -μ H __________ ΰ I—i c0 m

N

® in CTv OO O Ό

K LO ΓΟ CM rH rH

Ή -μ i—I * μ

<D

-μ ΜΗ

<D

,i ,t. — . i..· i I.— «— ' — I — — 1 cn tn •Η M * *

Μ \ lo LO ΓΟ CO CO

0 tn Q £ CM ^ Λ CM ^

CO

•rj CO ffi

O μ ifi co O

c- cm o « ^ /η nd cJ ^ υ z _ /

Cf a Ό” v < 1 V Ύ r r p 11

DK 152430 B

CN \ i—I

«3* , p 0) I-1 *

rH

M <D

S-ι to en o ro J2 t ·& CM CO Ή 1—1 T3 mm o ω <d

rH -P g Λ iw -H 0) -P

Ή

ΰ----i ~ I

i—i cd m a^s 1 ^ \o cn cr> o o

C rH CN CO rH CN

•ri

-P

I-1

P

Φ

P

CH

<D

tn ω M * * * •H \ co ro ro Ή “0 tn tn o g Ω —

CN

y~\

CO rH

a £»

o P

V_V 0) S3 CO J3 o æ ph ° o o* 0 o 0 o o

s rj t V v V

DK 152430 B

12

CN \ i—I

M 0) i—l ' r—t

Λ OJ

, jj ^ ^ ^

iy . . <N

Ti M i-l o (u ω -i -μ £ X! m -H (U +J Ή 13--- i—1

(C

m I ' d) * 6

•H

-p σ\ ιλ «Η γ-Η

rH

Μ

(U

-Ρ ικ

(U

ω tn η \ ^ 10 Ο tn Q £ in m a a

CM CM

u o cn . . jij cn . w w <u z^^z z z

" Y Y

DK 152430 B

13 Φ g

•H

CS d ° S S

t—i Λ >i u P, (1)

+J X Ό U-ι O (U

r-f x Ή__--—-—— Ό i—! Π3 IH' * 0) g _ .Ji] oo m ^ ^

X

Pi _|

I M

O

a φ hu o o ro ro Λ 5 5 ra tn •Η X ro co (O oo tn \ (£> O &1 oo Q 6 00 ·*->· p_j r~l lo ______ ro cn 1 O p p p ω +} ‘ u = o o = o 0 = 0

2 & \ I I

0) *d c

H

X

o ---— "· ........— 14

DK 152430B

Fremgangsmåden ifølge opfin(^elsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.

Forbindelserne i eksempel 1-13 blev fremstillet ved samme procedure som "Metode A", der belyser fremstillingen af 5 en analog forbindelse. Tilsvarende blev forbindelserne i eksempel 14-20 fremstillet ved samme procedure som "Metode B", der igen belyser fremstillingen af en analog forbindelse.

Metode "A"

Fremstilling af 4-amino-6,7_ainettoxy_2_[4_(4_phenyl_ 10 pyrimidin-2-yl)P*pera2in0]cminazolin. hemihvdrat.

„MJ^ + «-<n

II

v/ —rv n—^ ^

eu,o - V Ά T ^—' tf K

Ύ1

DK 152430 B

15 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazino-quinazolin (3,44 g) og 2-chlor-4-phenylpyrimidin (2,5 g) (J. Chem. Soc., 1951, 2328) i n-butanol (250 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. Det faste reaktionsprodukt blev opsamlet 5 efter afkøling, vasket med diethylether og fordelt imellem chloroform og mættet vandig natriumcarbonatopløsning.

Chloroformlaget blev frasepareret, det vandige lag extrahe-ret med chloroform, og de samlede chloroformlag blev vasket med vand, tørret (Na2SO^) og inddampet under vacuum. Ind-10 dampningsresten (5 g) blev chromatograferet på silica under eluering med chloroform og chloroform-methanol (97,5:2,5 efter rumfang). Passende fraktioner blev forenet, inddampet, og det således opståede faste stof omkrystalliseret udfra dimethylformamid (DMF)/diethylether til dannelse af 15 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-phenylpyrimidin-2-yl)piper- azino]quinazolin, hemihydrat, (2,28 g), smp. 250° (dekomp.).

Elementaranalyse %;

Beregnet for C24H25N7°2'1/2 H20: C 63,7; H 5,8; N 21,7.

Fundet: C 63,5; H 5,8; N 21,8.

EKSEMPEL 1-13 20 De følgende forbindelser blev fremstillet på den samme almene måde som Metode A, idet man dog i visse tilfælde inddampede reaktionsblandingen under vacuum og derpå oprensede som beskrevet. Andre modifikationer var som følger. I eksempel 2 blev reaktionsproduktet opsamlet 25 fra den afkølede reaktionsblanding og derpå omkryétal-liseret fra ethanol. I eksemplerne 4, 5 og 11 blev den første omsætning gennemført i ethanol, og i eksempel 5 blev reaktionsproduktet efter chromatografering omdannet til dihydrogenchloridsaltet.

DK 152430 B

16 I eksempel 7 blev inddampningsresten, efter at der var gjort basisk og extraheret, omkrystalliseret fra methanol. I eksempel 8 blev det faste reaktionsprodukt fra reaktionsblandingen optaget i DMF/diethylether og ud-5 fældet med vand.

DK 152430 B

17 t n i—i r·* Φ - * +> ja lo ^

ff MM

a) ff o\o (t) a φ in -H >1 H ff (ti 0)

ff -ri O OO

(ti Ό ff! - *· y y +> > c φ φ S Ό 0) Φ H ff W &> φ Η ff * * Φ U t^ r~ Λ in in

P

Φ ff φ · Φ .-i p< tn n O S ^ (ti o t n in O Λ m ff o i

tn — -ff M

gO ff o

ff tff M

X\ O

O1 Iff I _ _______

\ JP

/—~z ^ -- o s y % s 3____

iH

φ g* 1-1 g

Φ ff tn ff M W

DK 152430 B

18 oi ^ ro <y\ r^· co o o Φ * ·- » »». * *· 4j <z -¾ ^ η η σι σι £ cm cm cm cm cm cm hh O) k Cd 0\0 ft φ -H 01 >1 U t—! Φ

nJ-H CM CM CM'S* "tf iH OH

g 1¾ jlj ·.·* * *· »· *· *·*·

jrf J_l CO O O O O O in O

u » n >

P

α φ φ o g 0) φ a H Cn _ HO) cm cm cm ld ιη^ϊ σι co J_] «. * »fc ·* ·*«*. * *

O) o CM CM O O'! OO OO CO CO

,q ld in in in in m μ1 h

^ s#/ ^ ^ 'W

Ό

_ P H

q Ό (d M

4-1 O Η H O

Φ k O H

k O fi Si

φ · H Cd Φ O

H ft i O 'i p o w O CTi

Og O cm o P cm cd k P o

0101 o M N dl (S Λ Ό Id CM

•H 5-i I i ►*· £{ * tyi H rt< cm n in -Hr* il d m 60 >i\o \ m k η H >i o

k p n CM H CM H CM Ό P CM

0 li i' $ 1* t ΰ 3 g* g ^ \7 γγ Υγ

® i^Y i I Γ ] I I

Y r r

H

Φ ft £ * rvi n ^ n

Ok 04 ^ 01 £ Ρ

H

DK 152430 B

19

Cfl CNJ Cft OO 00 O) *“ ' +i s ro cm o o C cm cm oo ro

Φ P nJ

o\° ft

Q) -H

CO

>1 P

H Φ ^ _ nj Ή σι σι ΐ" r~ β Μ ' ' ,ο .« (tip mm νο νο ti « « > -ρ β Φ φ ό g Φ φ β Η d) ο μ η m Μ “· * * * 0) Ο m m ,q m m m m -P 0° p ^ φ ^ 0) · cq m co ro Η Οι Φ 0\ ^ 00

og Λ Η Λ H

co co i

•H -H ^ -P O

tp p σ

go m H ip H

P

o

Pm Λ *> Λ „ 3rt 3h

5° 3 § I

- ^ T ί ΐ S Y .

H

Φ ft g * CO 1" Φ ti CO β w

DK 152430 B

20

*«->» y—N

W Η M MM

(U * v *· * +> g ro n

fi MM MM

<D

o\° p td a) a w

> >1 -H

i fH

(d P

; β 0) ; ns ·η vo r" r·' i p *d K ·* ·* - i fB p m in vo to I -P ffi i β > i (L) ] g <1> I 0) 'd

i i—I <D

i W β i tn ] <D σ» η m o i μ *· ·* * ** I <u o to o Γ" r- j 45 to to i ^ ’ - — - i -p Μ Ό <! +s y -η o

O) ° 5-1 -P -P

p O H li 0) . H <D μ

i—! Oj ,β UD M H CO

: O g O-PM ni O >i Μ • rara o od μ ΛΕΛΗ

•H PPI *H I

tr> ιό in -Η m g r* ; g O >1 >1 M P \ <D co

ip XJXJM m Η ,β H

O

I * i i : ί i s f : « 8 \ /

TY

; S *γ“ =yJ

i—!

<D

O. _ g · oo cn

Φ P W β M

m

DK 152430 B

21

03 ΠγΗ OO O LD-vf ^ rH

d) *. ». *» «. ««· * * 4j 2 mm mm o o p-hi-h

£* (NCM MM MM MM

<D

M

o\o td-ft CD

m -H

>1

rH M

<ΰ ø

£ -ri ΚΩ *3< LD O O 00 rH

nj'bnj···'· - - - - - *

tø tø O O O O MM M O

tt fB P >

G

CD CD

g Ό CD (D rH β H tn

QJ MM M rH M <3* MM

^ *» ** S *» ** ** (DU o o oooo r~ r" r- r- .Π min mm _ J ^

+* U n lie P

CD -JJ ° u 0

P Cd * rH

S · CD <DM £ T? Λ

H ft CO m Μ ϋ H g £ ω O

o ε cdo n >i -i P-5 ” oih

CQ01 Λ M J3 il CM £ '8 Μ -P O

•ri I -Hl V g, 7 -O cd M

Dl -HM -πεσι S' m m >iMI

80 MCO M CD 00 jmr, -β Ό o M HHM Ή Λ N M w M £ ^ 0 Ό m ™ t3 ,β m ft $ jp € 3 -S ** * - V £ -,2» 8 Λν“ ϊ , 3

1 Q Q rr TJ

rH

CD

dl O rH MM

g · rH rH rH r-H

CD M CO β

M

H

DK 152430 B " 22

Metode "B"

Fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)piperazino]quinazolin, 3/4 hydrat.

ocy4s 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxyquinazolin (0,8 g) og 2-phenoxy-5 4-piperazinopyrimidinf dihydrochlorid (1,2 g) blev opvarmet under tilbagesvaling i n-butanol (50 ml) natten over. Blandingen blev derpå inddampet under vacuum, og inddampnings-resten blev fordelt imellem chloroform/methanol/mættet vandig natriumcarbonatopløsning (300 ml:100 ml:50 ml). Chlo-10 roform/methanol-laget blev frasepareret, tørret (Na2SC>4), inddampet under vacuum, og derpå blev inddampningsresten (1 g) chromatograferet over silica (85 g). Søjlen blev elu-eret med chloroform-methanol (100:0 97,5:2,5), de passende fraktioner blev forenet, inddampet under vacuum og inddamp-15 ningsresten omkrystalliseret udfra ethanol til dannelse af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)piperazino] quinazolin, 3/4 Η20, (0,14 g) smp. 253-254°.

Elementæranalyse %:

Beregnet for C24H2gN^02,3/4 H20: C 60,9; H 5,7; N 20,7.

20 Fundet: C 60,9; H 5,5; N 20,7.

DK 152430 B

23 EKSEMPEL 14-20

De følgende forbindelser blev fremstillet på den samme almene måde som Metode B, idet der dog i visse tilfælde blev inkluderet triethylamin i reaktionsblandingen, og andre modifikationer var som følger: 5 I eksempel 14 blev reaktionsblandingen inddampet, inddamp- ningsresten blev fordelt imellem chloroform/vand, det faste stof blev indsamlet, kogt med methanol, filtreret, og filtratet blev inddampet. Inddampningsresten blev derpå renset ved chromatografi. I eksempel 15 blev reaktions-10 blandingen inddampet under vacuum, og inddampningsresten blev omkrystalliseret fra methanol/diethylether. I eksempel 18 blev det faste reaktionsprodukt opsamlet fra den afkølede reaktionsblanding og omkrystalliseret fra DMF/ diethylether. I eksempel 19 blev det faste reaktionspro-15 dukt opsamlet og omkrystalliseret fra DMF. I eksempel 20 blev reaktionsproduktet efter chromatograferingen omdannet til maleatsaltet under anvendelse af maleinsyre, hvilket salt derpå blev omkrystalliseret fra methanol.

DK 152430 B

24 to in m co id Q) ». - - *·

-PS CM CM HH

£ CM CM CM CM

CD

ύΡ P cd <D ft co

>i Ή H

cd p β CD

d H co ro co cm p τι æ ·> * “ 83 p in in in id β > Φ g ω cd >d H CD H C o'

CD OH CM CM

M * » ». ·» CDU σ> σ\ vd id Λ h ^ o* 'O' ___ w rd Td

41 ^ *H -H

CD P P P

P ° O O

CD HH

Η · Λ Λ o ft o υ -p ID g O ID O li in

H to P ID P P ID

»d CM Ό d CM

g D> >1 I >1 1 ρ O Λ in Λ il in o -H ID H -ri in

Pt, fd CM d Ό CM

i 6 ^ i W» s O 'Ό τΟ~* ύ v

M

o. °c0 ------------------------

r0 3C

a h

U <D

ft 6 · CD P m cd C >-h 1-1

X W

DK 152430 B

25 "m cm oi r^· rH σ* t" Φ - * - *· * - 4J;g r-HH (M ro ^

£ (NJ CM CM CM CM CN

<U

M

df> (d Λ O) CO -H >1

H SH

(d <D „

β-Η (OLD VO <ϋ< O CO

id >b w κ - * * ^ μ mm co <o m m ft ft •P >

S

<D O) g Ti O) <D Η β W tr 0) oo r» Η ro co ^ ^ ».*·»·»** <DO cm cm σνσίΓ^Γ'

,Q VO VO LO LD LT) LO

+J O

Q) o P —

<D

rH · OO) 0) 0) 0) tøg tø N CO Γ~- •H ω tdr"· (d^tdoo Λ cm Λ cm Λ cm

g tn i I I

U O Ή o -H r- -H m O U r* U -¾1 i-ι oo

g, MH CM Μ-l CM in CM

cfl sp χ 2f ! O y rf)

0 Ί I

s 1 \) ώ

1 I

V

rH

0)

Pi m r- oo S e ,—I p—I i—1

(DU ω C M H

DK 152430 B

26

03 ^ OO O O

0) *·*«> - +J 2 (N CN CTl CTl

β CN] CN HH

CD M

ύΡ id ft 0) 03 -H >1 H }-) nj φ ^ σι in oo G ·Η Ed * - * td ό in in in m U U fB 8 5 > 0) Φ

6 'd φ Φ H G

pq cn id M io oo Φ - ‘ ' u ϋ o o o o ø m m in in Λ "" "" +> m Φ o Tf +> Μ !_ -H id

Φ PM

H O >d 0 ft H >i 03 ε Λ Λ in oo •Η 03 ϋ ·Η Η -Ρ +> ^ Ο G nj fd id in S tn ρ O* i Φ Μ i μ o t) οι H'tir- o >ι Φ H td >1

IP Λ 03 cs g ί N

r ^ Mrl ® i I _ * « Y ^-γ3

iH

Φ ft £ σ> o

Φ P ^ CM

03 G

H

DK 152430 B

27 EKSEMPEL 21

Fremstilling af 4-amino-6f7-dimethoxy-2-[4-(2-chlorpyri-midin-4-yl)piperazino]quinazolin._ /-\ 3γΎΥ w t aj< ch30 \_J* NH0 1 Cl π J-i NH2 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinoquinazolin (30,0 g), 2,4-dichlorpyrimidin (17,3 g) og triethylamin (20,5 g) i etha-5 nol (1200 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer.

Det faste stof, der udfældedes ved køling, blev frafiltreret, bragt i opslæmning i varm isopropanol (500 ml), filtreret og vasket med varm methanol. Reaktionsproduktet blev fordelt imellem 5% methanol i methylenchlorid og 10% 10 vandig natriumcarbonatopløsning, det organiske lag blev frasepareret, vasket med vand, tørret (Na2S04) og inddampet under vacuum. Det derved fremkomne faste stof blev bragt i opslæmning i varm isopropanol, filtreret og vasket med varm isopropanol til dannelse af 4-amino-6,7-15 dimethoxy-2-[4-(2-chlorpyrimidin-4-yl)piperazino]quinazo lin (20 g), smp. 266°C.

Elementæranalyse %:

Beregnet for ci8H2oC-*-N7°2: C 53,8; H 5,0; N 24,4.

Fundet: C 53,75; H 5,0; N 24,7.

DK 152430 B

28 EKSEMPEL 22

Fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-morpholino-pyrimidin-4-yl)piperazino]quinazolin._ J1 r~\ / ^ / Λ hn p prr Λ λ. , N N —P xt N-' h Ύ --*· OH,O Z-'

3 I ,N O

ra2 /-Λ /Λ

_ „ H f-f N

ch3° γγ Y v_/ \==/ CH3° i NH2 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-chlorpyrimidin-4-yl)piperazino] quinazolin (2,0 g) og morpholin (1,1 g) i n-butanol 5 (150 ml) blev opvarmet i en bombe ved 160° i 19 timer.

Opløsningsmidlet blev afdampet under vacuum, og inddamp-ningsresten blev fordelt imellem 5% methanol i chloroform og 5N natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag blev frasepareret, vasket med vand, tørret (Na^O^) og inddam-10 pet under vacuum. Inddampningsresten blev chromatografe- ret på silica (20 g, "Kieselgel" (varemærke) 60H), idet man eluerede med chloroform. Passende fraktioner blev forenet og inddampet under vacuum. Omkrystallisation fra ethylacetat førte til 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-15 morpholinopyrimidin-4-yl)piperazino]quinazolin (0,8 g), smp. 232-233° C.

Elementæranalyse %:

Beregnet for C22H28N8°3: C 58,4? H 6,2? N 24,8.

Fundet: C 58,0? H 6,3? N 24,9.

DK 152430 B

29 EKSEMPEL 23 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-{N-cyclopentyl-N-methyl-amino}pyrimidin-4-yl)piperazino;jquinazolin blev fremstillet analogt med eksempel 22 , idet man gik ud fra reaktionsproduktet fra eksempel 21 og N-cyclopentylmethylamin; men 5 idet der behøvedes en temperatur på 180° igennem 48 timer.

Reaktionsproduktet blev analyseret i form af dihydrogen-chloridet/ dihydrat. Smp. 333-334°C.

Elementaranalyse %:

Beregnet for C24H32N8°2'2HCl'2H20: C 50,3; H 6,7; N 19,5.

10 Fundet: C 50,0; H 6,2; N 19,8.

EKSEMPEL 24 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(6-chlor-2-methylpyrimidin-4-yl)-piperazino]quinazolin blev fremstillet analogt med eksempel 21, idet man gik ud fra den samme quinazolin som i eksempel 21 og 4,6-dichlor-2-methyl-pyrimidin. Den fri 15 base krystalliserede fra dimethylformamid, smp. 263-264°C.

Analyse %:

Fundet: C 54,6; H 5,55; N 23,5.

Beregnet for ci9H22CIN7°2: C 54,9; H 5,3; N 23,6.

EKSEMPEL 25

Fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(pyrimidin-4-20 yl)piperazino]quinazolin_ 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-chloro-pyrimidin-4-yl)pipe-razino]quinazolin (3,1 g) og triethylamin (1,6 g) i dioxan . (250 ml) blev hydrogeneret over Pd på kul ved 50°C/345 kPa i 9 timer. Katalysatoren blev frafiltreret, vasket 25 med dioxan, og filtratet og vaskevæskerne kombineret og inddampet til tørhed. Remanensen blev opdelt mellem chloroform og vandig natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag blev skilt fra, tørret (Na2S04) og inddampet i vacuum.

DK 152430 B

30

Remanensen blev chromatograferet på siliciumdioxid (32 g, "Kieselgel® 60 H") under eluering med CHCl^ efterfulgt af 0,5 % methanol i chloroform. Passende fraktioner blev kombineret, inddampet i vacuum, og remanensen 5 omkrystalliseret fra methanol, hvilket gav 4-amino-6,7- dimethoxy 2—[4—(pyrimidin-4-yl)piperazino]quinazolin (0,7 g), smp. 261 0 C.

Analyse %;

Fundet: C 58,65; H 5,9; N 26,7.

10 Beregnet for ci8H21N7°2: c 58,8; H 5,8; N 26,7.

EKSEMPEL 26 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-methyl-pyrimidin-4-yl)pi-perazinojquinazolin blev fremstillet analogt med eksempel 25, idet man gik ud fra 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(6-chlor-2-methyl-pyrimidin-4-yl)piperazino]quinazolin.

15 Produktet krystalliserede fra methanol, smp. 280-281 °C.

Analyse %:

Fundet: C 59,8; H 6,1; N 25,8.

Beregnet for C19H23N7°2 : C 59,8; H 6,1; N 25,7.

PRÆPARATION 1

Fremstilling af 2-dimethylamino-4-piperazinopyrimidin, 20 dihydrochiorid, 3/4 hydrat._ ' ~ _ O Λ „'c** i-Q-Q —» w'Lf •2.ttcx.24U-p

DK 152430 B

31 a) 2-Chlor-4-(4-formylpiperazino)pyrimidin (5,0 g) og dimethylamin (7,8 ml, 33% opløsning i ethanol) i ethanol (70 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 8 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet under vacuum, og inddamp-5 ningsresten blev fordelt imellem chloroform og vand. Det vandige lag blev extraheret to gange med chloroform, og de samlede chloroformlag tørret (Na2SO^) og inddampet under vacuum. Inddampningsresten blev omkrystalliseret fra ethylacetat til dannelse af 2-dimethylamino-4-(4-10 formylpiperazino)pyrimidin (2,7 g), smp. 116°C.

Elementæranalyse %;

Beregnet for C]_]_Hi7N50: c 56/1? H 7 #3;. N 29,8.

Fundet: C 55,9; H 7,2; N 29,5.

Dette reaktionsprodukt (2,5 g) i methanol (31 ml) og 2N 15 saltsyre (8 ml) blev holdt under omrøring ved stuetempe ratur i 2 1/4 time og derpå opvarmet på dampbad i 2 1/4 time. Opløsningsmidlet blev afdampet under vacuum, og inddampningsresten blev omkrystalliseret fra ethanol til dannelse af 2-dimethylamino-4-piperazinopyrimidin, 20 dihydrochlorid, 3/4 hydrat, smp. 260-270°C.

Elementæranalyse %:

Beregnet for C^gH^^Ng,2HCl, 3/4 1^0: c 40,9; H 7,0; N 23,9. Fundet: C 41,0; H 6,9; N 24,0.

PRÆPARATION 2

Fremstilling af 4-chlor-6-isopropoxypyrimidin.

/C'*' /CX

ό —► O

m “C*/"'3, .

DK 152430 B

32

Man tilsatte dråbevis en opløsning af natriumisopropoxid (fremstillet ud fra 0,77 g natrium) i isopropanol (230 ml) i løbet af 8 timer til en under omrøring værende opløsning af 4,6-dichlorpyrimidin (5,0 g) i isopropanol (60 ml) ved 5 stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev inddampet under vacuum, inddampningsresten blev opløst i vand og extraheret tre gange med diethylether (3 x 70 ml). De samlede ether-extrakter blev tørret (Na2S04) og inddampet under vacuum til dannelse af 4-chlor-6-isopropoxypyrimidin (4,4 g) i 10 form af en olie, hvis egenskaber blev bestemt spektrosko-pisk, og som blev anvendt umiddelbart.

PRÆPARATION 3 3-Isopropoxy-6-piperazinopyridazin /“Λ /-Λ f-i ----- HN^ N y-CL ->· Hf/ p —^ om 3-Chlor-6-piperazinopyridazin (4,0 g) (J. Med. Chem. 1963, 15 5, 541) og natriumisopropoxid, der var fremstillet ved til sætning af natrium (0,7 g) til tør isopropanol (70 ml), blev opvarmet i en bombe ved 130-140° i 10 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet under vacuum, inddampningsresten blev opløst i methylenchlorid (300 ml), og den derved frem-20 komne opløsning blev vasket med vand (2 x 50 ml). Den organiske extrakt blev tørret (Na2S04) og inddampet under vacuum til dannelse af 3-isopropoxy-6-piperazinopyridazin (3,3 g). En prøve opløst i ethylacetat blev omdannet til maleatsaltet ved behandling med maleinsyre i ethylacetat.

25 Det derved fremkomne faste stof blev omkrystalliseret fra ethanol, smp. 144-145°C.

Elementæranalyse %:

Beregnet for cii%8N40'2C4H404#1/2H20i C 49;2; H- 5,9; N 12,1. Fundet: C 49,1; H 5,7; N 11,7.

DK 152430 B

33 PRÆPARATION 4

Fremstilling af 4,6-diethoxy-2-piperazino-l,3,5-triazin

,Ο. Λ A

r~\ S~i °r~\

WW N-Q&-+CU —( |\f -^ Uc.Nl N—\ N

V—/ W \ / ^ «ιρΥ'ί =.♦ „rvi N—' f/=/ \ / \v=/ ^"cxHpA3 a) 4,6-Dichlor-2-(4-£ormylpipera2ino)-1,3,5-triazin

Man tilsatte dråbevis 1-formylpiperazin (5,0 g) i tør ace-5 tone (28 ml) til en under omrøring værende suspension af cyanurchlorid (6,2 g) og natriumhydrogencarbonat (2,58 g) i tør acetone (153 ml) ved -35°. Reaktionsblandingen blev holdt under omrøring ved *-30° i 1 3/4 time. Uopløseligt materiale blev fjernet ved filtrering og vasket med ace-10 tone. Det samlede filtrat og vaskevæskerne blev inddampet under vacuum, og inddampningsresten blev opløst i methylen-chlorid, filtreret, og filtratet blev inddampet under vacuum. Det derved fremkomne faste stof blev omkrystalliseret to gange fra ethylacetat, hvilket i to fraktioner 15 gav 4,6-dichlor-2-(4-formylpiperazino)-l,3,5-triazin (3,1 g) smp. 163-165°c.

Elementæranalyse %:

Beregnet for CgH^C^Nj-O: C 36,7; H 3,5; N 26,7.

Fundet: C 36,5; H 3,4; N 27,1.

DK 152430B

34 b) 4,6-diethoxy-2-(4-formylpiperazino)-1,3,5-triazin Man. tilsatte dråbevis en opløsning af natriumethoxid i tør ethanol (fremstillet ud fra 1,76 g natrium i 100 ml ethanol) til en under omrøring værende suspension af 2,4- 5 dichlor-6-(4-formylpiperazino)-1,3,5-triazin (10 g) i tør ethanol (740 ml). Reaktionsblandingen blev holdt under omrøring ved stuetemperatur i 6 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet under vacuum, og inddampningsresten blev fordelt imellem methylenchlorid og vand. Det orga-10 niske lag blev frasepareret, vasket tre gange med vand, tørret (Na2SO^) og inddampet under vacuum til dannelse af et fast stof (7,2 g). Omkrystallisation fra ethylace-tat førte til 4,6-diethoxy-2-(4-formylpiperazino) -1,3,.5-triazin (6,6 g), smp. 106-108,5°C.

15 Elementæranalyse %:

Beregnet for ^2Ηΐ9Ν5°3: C 51,2; H 6,8; N 24,9.

Fundet: C 51,3; H 6,8; N 24,7.

c) 4,6-Diethoxy-2-piperazino-l,3,5-triazin Reaktionsproduktet fra (b) (3,35 g) opløst i kaliumhydrox- 20 idopløsning (IN, 20 ml) og ethanol (30 ml) fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 3 timer. Derpå blev tilsat yderligere kaliumhydroxidopløsning"(20 ml). Efter 45 minutters forløb blev reaktionsblandingen extraheret med chloroform (5 x 30 ml), og de forenede chloroformextrakter 25 blev tørret (Na2S04) og inddampet under vacuum til dannelse af 4,6-diethoxy-2-piperazino-l,3,5-triazin (3,0 g) i form af en olie. Reaktionsproduktet blev bestemt spektroskopisk og anvendt umiddelbart uden yderligere oprensning.

DK 152430 B

35 PRÆPARATION 5

Fremstilling af 3-phehoxy-6-piperazinopyridazin /-\ P~K ’ /-\ // _y~^\ ->- _N—^ y~ 0 —^ y

Man behandlede phenol (39,8 g) med en opløsning af natri-ummethoxid i methanol (fremstillet ud fra 0,7 g natrium i 5 60 ml tør methanol), og opløsningsmidlet blev afdampet un der vacuum. Til den således dannede blanding af natrium-phenat og phenol blev tilsat 3-chlor-6-piperazinopyridazin (4,0 g), og blandingen blev opvarmet til 125-130° i 10 timer under omrøring. Til den afkølede reaktionsblanding 10 blev sat methylenchlorid (200 ml), og opløsningen blev vasket med vandig natriumhydroxidopløsning (3 x 60 ml, 10%).

Det organiske lag blev tørret (Na2SO^) og inddampet under vacuum. Inddampningsresten blev opløst i isopropanol, behandlet med aktivt kul, filtreret gennem såkaldt "Hyflo" 15 og inddampet under vacuum. Chromatografi af inddampningsresten på silica ("Kiselgel H", 15 g), idet man eluerede med chloroform, førte til 3-phenoxy-6~piperazinopyridazin (2,0 g). En delprøve omkrystalliseret fra ethylacetat i form af hemihydratet viste smp. 96-97°C. 1

Elementæranalyse %;

Beregnet for C^H^gN^O, 1/21^0: C 63,4; H 6,5; N 21,1.

Fundet: C 63,1; H 6,2; N 21,4.

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af heterocyclisk substituerede 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinoquinolin-derivater med formlen γττ o\. N-Het (I) CH3°Y^ |T V_/ L IL ά NH2 hvori Het er valgt blandt: 5 (a) 2- eller 4-pyrimidinyl, usubstitueret eller substitu eret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt (C,-C.)alkyl, 12 1 14 (C^-C^)alkoxy, halogen og -NR R , hvor R betyder (C-^-C^) alkyl, og R2 betyder (C,-C.) alkyl eller (C-.-C-)cycloalkyl, 12 14 5 / eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er 10 bundet, betyder morpholino, (b) 3-pyridazinyl, usubstitueret eller substitueret med 1 substituent valgt blandt (C^-C^)alkoxy og phenoxy, og (c) 1,3,5-triazin-2-yl substitueret med 2 substituenter valgt blandt (C1~C4 )alkoxy og -NHiC-^-Chalky 1), 15 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen: nh2 DK 152430 B omsættes med en forbindelse med formlen B-Het i hvilke formler Het har den ovenstående betydning, og enten A betyder en let fjernelig gruppe, og B er HlS^N- eller B betyder en let fjernelig gruppe, og A er /“"V 5 hvorpå, om ønsket en forbindelse, hvori Het er 2- eller 4-pyrimidinyl substitueret med halogen, omdannes til en forbindelse, hvori Het er 2- eller 4-pyrimidinyl substi-12 12 tueret med -NR R , hvori R og R har den ovenstående be- 1 2 tydning, ved omsætning med en amin med formlen R R NH, el-10 ler omdannes til en forbindelse, hvori halogensubstituen-ten er reduceret til H, ved hydrogenering, og, om ønsket, den dannede forbindelse med formlen (I) omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf ved omsætning med en ikke-toksisk syre.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den let fjernelige gruppe er halogen, (C^-C^Jalkoxy eller (C-^-C^) alkylthio.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvori 20 Het er: DK 152430 B N(CH_). Cyclopentyl N -{ N hn „ ^fC2H5 / ' -< Λ ’ Hf Λ , '-' N ==^ N-=/ ch3 OCEL NHC-H N —/ χ—/ N~N N N nf N -( Y , 4 % eller -/V OCHCCHj),. N zss( N ~—f » * ^OCH3 NHC H