DE69333010T2

DE69333010T2 - Nicht-invasives verfahren und instrument zur messung des blutzuckerspiegels

Info

Publication number: DE69333010T2
Application number: DE69333010T
Authority: DE
Inventors: Katsue Koashi; Shigeo Minami
Original assignee: Kurashiki Spinning Co Ltd
Current assignee: Kurashiki Spinning Co Ltd
Priority date: 1993-08-12
Filing date: 1993-08-12
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2013-08-13
Also published as: DE69333010D1; ATE241315T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zum noninvasiven Messen des Blutzuckerpegels auf in-vivo- oder in-situ-Basis mittels Spektroskopie-Techniken. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren und eine Vorrichtung zum noninvasiven Messen der Konzentration von Glukose im Blutkreislauf oder Gewebe eines unter Diabetes-Verdacht stehenden Patienten auf der Basis einer Kombination aus Wellenlängenmodulation und Intensitätsmodulation von Licht.
2. Beschreibung des relevanten Standes der Technik
Es sind bereits verschiedene Verfahren und Vorrichtungen vorgeschlagen worden, um die Konzentration von Glukose in vitro und in vivo durch Spektroskopie-Techniken zu messen.
Beispielsweise beschreibt die Internationale Anmeldung No. WO 81/00,622 ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Messen der Absorption von Infrarotlicht durch Glukose in Körperfluid, bei dem CO₂-Laserlicht als Bestrahlungslichtquelle verwendet wird. Bei dem Verfahren und der Vorrichtung werden die Absorptionsspektra von Serum und Urin anhand von Durchlässigkeit und Reflektivität, d. h. von Rückstreueffekten, bei verschiedenen Wellenlängen λ₁ und λ₂ gemessen. Dabei ist λ₂ eine charakteristische Absorptionswellenlänge der zu messenden Substanz, z. B. Glukose, und λ₁ ist eine Wellenlänge, bei der die Absorption unabhängig von der Konzentration der zu messenden Substanz ist. Die Messwerte erhält man durch Berechnen des Verhältnisses der Absorption bei λ₁ relativ zu der Absorption bei λ₂. Das Absorptionsband der zu messenden Substanz liegt bei der Wellenlänge λ₁ zwischen 940 cm^–1 und 950 cm^–1, d. h. zwischen 10,64 μm und 10,54 μm, und bei der Wellenlänge λ₂ liegt das Absorptionsband zwischen 1090 cm^–1 und 1095 cm^–1, d. h. zwischen 9,17 μm und 9,13 μm.
Das Schweizer Patent Nr. CH-612 271 beschreibt ein noninvasives Prüfverfahren zum Detektieren biologischer Substanzen durch die Haut hindurch unter Verwendung eines Prismas mit gedämpfter Totalreflektion (ATR). Bei dem Verfahren wird der Wellenleiter (das ATR-Prisma) direkt an der Oberfläche der zu prüfenden Teststelle (z. B. der Lippe oder Zunge) befestigt und leitet Infrarotlicht ein. Der Brechungsindex des Wellenleiters ist größer als derjenige des Teststellen-Mediums, d. h. einer optisch dünnen Schicht an der Oberfläche, und das Infrarotlicht wird entlang des Totalreflektionswegs durch das Prisma hindurchgeleitet. Das Infrarotlicht wirkt mit der dünnen Schicht der Oberfläche zusammen, und diese Zusammenwirkung wird mit der Fehl-Dämpfungskomponente des Lichts an dem reflektierenden Teil in Beziehung gesetzt (siehe Hormone & Metabolic Res. Suppl. Ser. [1979], pp. 30–35). Falls Infrarotlicht mit einer Wellenlänge verwendet wird, die mit der Absorption von Glukose in Beziehung steht, dann wird das durch das Prisma hindurchtretende Licht in Abhängigkeit der Konzentration von Glukose in der optisch dünnen Schicht der Oberfläche gedämpft. Somit kann die gedämpfte Quantität detektiert werden und zu den gewünschten Daten, die über die Glukose Auskunft geben, verarbeitet werden.
U.S.-Pat. Nr. 3,958,560 beschreibt eine noninvasive Detektionsvorrichtung zum Detektieren von Glukose im Auge des Patienten. Insbesondere handelt es sich bei der Vorrichtung gemäß diesem U.S.-Patent um eine Sensorvorrichtung in Form einer Kontaktlinse mit einer Lichtquelle, die Infrarotlicht auf eine Seite der Kornea ausgibt, und mit einem Detektor, der das Durchlicht an der gegenüberliegenden Seite detektiert. Wenn Infrarotlicht auf eine Mess-Stelle ausgegeben wird, tritt das Infrarotlicht durch die Kornea und das Kammerwasser hindurch und erreicht den Detektor. Der Detektor konvertiert die Quantität des Durchlichts zu einem elektrischen Signal und gibt dieses an einen Fernempfänger aus. Die Lesevorrichtung des Empfängers gibt die Konzentration von Glukose im Auge des Patienten als Funktion der individuellen Veränderung der Quantität des durch das Auge hindurchtretenden ausgegebenen Infrarotlichts aus.
Die Britische Patentanmeldung Nr. 2 035 557 beschreibt eine Detektionsvorrichtung zum Bestimmen von Substanzen nahe den Blutbahnen eines Patienten, wie z. B. CO₂, Sauerstoff oder Glukose. Die Detektionsvorrichtung weist eine Lichtquelle und eine Lichtempfängervorrichtung zum Detektieren von gedämpftem Licht auf, das vom Körperinneren des Patienten, d. h. von der Hypoderma, rückgestreut oder reflektiert wird, und die Vorrichtung verwendet UV- oder Infrarotlicht als Ausgabelicht.
Ferner existieren folgende Vorrichtungen, die den Strom von Blut und Organaktivierungsparameter oder -komponenten wie z. B. oxigeniertes Hemoglobin und reduziertes Oxyhemoglobin messen oder überwachen.
U.S.-Pat. Nr. 3,638,640 beschreibt ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Messen von Sauerstoff und anderer Substanzen in Blut und Gewebe. Gemäß dem U.S.-Patent sind eine Ausgabelichtquelle und ein Detektor vorgesehen, der am Körper des Patienten platziert ist. Falls der Detektor am Ohr platziert ist, dann wird die Intensität des durch das Ohr hindurchtretenden Lichts gemessen, und falls der Detektor an der Stirn platziert ist, dann wird die Intensität des Lichts gemessen, das reflektiert wird, nachdem es durch das Blut und die Hypoderma hindurch reflektiert worden ist. Die Wellenlängen zwischen Rotlicht und dem infrarot-nahen Licht werden als Durchlicht gemessen, d. h. mit 660 nm, 715 nm und 805 nm. Die Anzahl der zu einem gegebenen Zeitpunkt verwendeten Wellenlängen beträgt 1 plus der Anzahl der Wellenlängen, die charakteristisch für Substanzen ist, welche an der geprüften Stelle existieren. Die Signale, die man durch Detektion anhand der Absorption bei verschiedenen Wellenlängen erhält, werden von einer elektrischen Schaltung verarbeitet, so dass man quantitative Daten zu der Konzentration der gemesse nen Substanz erhält, ohne dass eine Beeinflussung aufgrund von Fluktuationen der Messbedingungen auftritt, z. B. Abweichungen des Detektors, Abweichungen der Intensität, der Richtung und des Winkels der Ausgabe, und Schwankungen des Blutstroms an der untersuchten Stelle.
Das Britische Patent Nr. 2 075 668 beschreibt eine spektrophotometrische Vorrichtung, um metabolische Funktionen eines Organismus, wie z. B. Veränderungen der Oxidation und eine Reduzierung von Hemoglobin und Zytochrom, und Veränderungen des Blutstroms in einem Organ wie z. B. dem Gehirn, dem Herz oder der Leber, auf in-vivo- und in-situ-Basis zu messen und zu überwachen. Bei dieser Vorrichtung wird Ausgabelicht mit Wellenlängen zwischen 700 nm und 1.300 nm verwendet, das effektiv mehrere mm in die Haut eindringt.
14 der Britischen Patentanmeldung zeigt eine zum Messen der Reflektion vorgesehene Vorrichtung mit einem an einen Organismus anzulegenden Wellenleiter (einem Schlauch aus einer optischen Faser) und einer Lichtquelle. Der Wellenleiter wird derart an einen Organismus angelegt, dass das Ausgabelicht in einer schrägen Richtung auf die Hautoberfläche auftrifft und das ausgerichtete Ausgabelicht durch die Haut hindurch in den Körper eindringt und in einem Abstand von der Lichtquelle aus dem Gewebe heraus reflektiert oder rückgestreut wird. Ein Teil der Energie wird absorbiert, und der Rest trifft auf einen ersten Detektor auf, der im Abstand von der Lichtquelle auf der Haut platziert ist. Zudem wird ein zweiter Detektor platziert, der ein rückwärts ausgegebenes Referenzsignal detektiert. Das analytische Signal aus dem ersten Detektor und das Referenzsignal aus dem zweiten Detektor werden an eine Rechenoperationsschaltung ausgegeben, und man erhält die Daten der analytischen Operation als Ausgangssignal der Rechenoperationsschaltung.
Bei den oben beschriebenen Ansätzen zum Messen von Glukose und dgl. wird die Qualität der spektroskopischen Daten, die von einem für den infrarotnahen Bereich ausgelegten Spektrometer erzeugt werden, durch die Leistungsfähigkeit der Hardware bestimmt, die das infrarot-nahe Spektrometer bildet. Derzeit liegt bei der bestmöglichen Leistungsfähigkeit das Signal-/Rausch-Verhältnis S/N ungefähr in der Größenordnung zwischen 10⁵ und 10⁶. Jedoch ist bereits bei den herkömmlichen Verfahren zum Messen der absoluten Intensität des Spektrums ein S/N-Verhältnis des Spektralsignals in der Größenordnung zwischen 10⁵ und 10⁶ erforderlich, um 100 mg/dL – wobei dies die physiologische Konzentration von Glukose im Blut ist – mit spektroskopisch praktikabler Präzision zu messen, so dass die Messung bereits nahe der maximalen Präzisionsgrenze durchgeführt werden muss, die das Spektrometer zu leisten imstande ist.
Somit weisen die mittels Spektroskopie-Techniken durchgeführten Verfahren zum Messen der Konzentrationen von Zucker, Glukose und dgl. eine niedrigere Empfindlichkeit, Präzision und Zuverlässigkeit auf als eine chemische Analyse, bei der die Konzentration dieser Substanzen unter Verwendung von Reagenzien analysiert wird, und ein für den infrarotnahen Bereich ausgelegtes Spektrometer mit hoher Leistungsfähigkeit, das ein hohes S/N-Verhältnis aufweist, ist sehr kostenaufwendig. Somit kann, falls man in der Lage ist – statt einfach die absolute Intensität eines Spektrums zu messen – eine Abweichung der Glukose-Konzentration von der 100 mg/dL betragenden physiologischen Konzentration von Glukose durch ein Referenzverfahren mit einer Präzision von 2 bis 3 Digitalstellen zu messen, festgestellt werden, in welchem Maß der Blutzucker des Patienten von einem normativen Bereich abweicht, so dass die Messung vorteilhafterweise zur Kontrolle des Blutzuckers des Patienten verwendet werden kann.
ÜBERBLICK ÜBER DIE ERFINDUNG
Somit ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zum Messen von Blutzucker zu erstellen, das zum problemlosen noninvasiven Messen der Blutzucker-Abweichungen eines unter Diabetes-Verdacht stehenden Patienten relativ von einem normativen Wert geeignet und dabei unabhängig von individuellen Unterschieden der Befindlichkeit des Patienten durchführbar ist, wobei eine Mo dulationsvorrichtung verwendet wird, bei der Wellenlängenmodulation mit Intensitätsmodulation kombiniert wird.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaffung einer kompakten und kostengünstigen Vorrichtung zum Messen von Blutzucker, die zum problemlosen noninvasiven Messen der Blutzucker-Abweichungen eines eventuell an Diabetes leidenden Patienten relativ von einem normativen Wert geeignet ist und dabei unabhängig von individuellen Unterschieden der Befindlichkeit des Patienten arbeitet, wobei die Vorrichtung im Aufbau einfach ist und eine Wellenlängenmodulationseinrichtung sowie eine Intensitätsmodulationseinrichtung aufweist.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist durch Anspruch 1 definiert, und die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung ist durch Anspruch 3 definiert.
Das Verfahren umfasst die folgenden Schritte:

(a) Wellenlängen-Modulieren von Licht, das auf einen zu untersuchenden Bereich zur Blutauswertung ausgegeben wird;
(b) Intensitäts-Modulieren des wellenlängen-modulierten Lichts mit mehreren Intensitäten;
(c) für jede Intensität des intensitäts-modulierten Lichts:
(i) Detektieren der Intensität des auf den zu untersuchenden Bereich auftreffenden Lichts,
(ii) Detektieren der Intensität des von dem zu untersuchenden Bereich rückgestreuten Lichts,
(iii) Detektieren des Verhältnisses der Intensitäten gemäß (i) und (ii),
(iv) Detektieren der Veränderungsrate des Verhältnisses in Bezug auf die Wellenlängenänderung aufgrund der Wellenlängen-Modulation,
(v) Extrahieren des Ableitungs-Spektrums des Absorptionsspektrums von Glukose in dem zu untersuchenden Bereich,
(d) Bestimmen der Konzentration von Blutzucker in dem zu untersuchenden Bereich basierend darauf, dass Ableitungs-Daten, die für jeden Zyklus der Intensitäts-Modulation des einfallenden Lichts erhalten werden, voneinander subtrahiert werden.

Auf diese Weise wird Licht, das mit einer kleinen Modulationsbreite Δλ, die um eine zu erwartende Wellenlänge liegt, intensitäts-moduliert und wellenlängenmoduliert, und die Tiefe des Eindringens in die Haut wird durch die Intensitätsmodulation des auftreffenden Lichts an der zu untersuchenden Stelle variiert, so dass Information zu der Konzentration von Glukose in dem zu untersuchenden Bereich, wo Körperfluida einschließlich Blutkomponenten vorhanden sind, extrahiert wird, und die Bestimmung von Glukose an der zu untersuchenden Stelle wird auf der Basis von Ableitungsspektra der Absorptionsspektra durchgeführt. Somit wird die Konzentration von Glukose unabhängig von individuellen Unterschieden der Patienten leicht und zuverlässig detektiert.
Die obigen Ableitungsspektra werden vorzugsweise entsprechend der Iteration der obigen Wellenlängenmodulation akkumuliert und Bemittelt. Falls auf diese Weise die Ableitungsspektra akkumuliert und Bemittelt werden, dann wird die Rauschkomponente proportional zur Quadratwurzel der Akkumulationszahl reduziert, so dass das Signal-/Rausch-Verhältnis S/N verbessert wird.
Die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung weist auf:
einen wellenlängen-modulierenden Lichtgenerator, der wellenlängenmoduliertes Licht erzeugt;
einen Intensitäts-Modulator, der das von dem wellenlängen-modulierenden Lichtgenerator ausgegebene wellenlängen-modulierte Licht zyklisch mit mehreren Intensitäten intensitäts-moduliert;
einen Strahlenteiler, der den Lichtweg des von dem Intensitäts-Modulator ausgegebenen wellenlängen-modulierten und intensitäts-modulierten Lichts aufteilt;
einen Lichtkollektor, der das Licht sammelt, das sich entlang eines der mittels des Strahlteilers getrennten Lichtwege bewegt und auf die zu untersuchende Stelle zur Bestimmung des Blutzuckers auftrifft sowie von dieser Stelle rückgestreut wird;
einen ersten optischen Detektor, der die Intensität des von dem Lichtkollektor gesammelten Lichts detektiert;
einen zweiten optischen Detektor, der die Intensität des Lichts detektiert, das sich entlang des anderen der mittels des Strahlteilers getrennten Lichtwege bewegt;
einen Verhältnis-Detektor, der das Verhältnis zwischen dem Ausgangssignal des ersten optischen Detektors und dem Ausgangssignal des zweiten optischen Detektors detektiert;
einen Ableitungs-Spektralsignal-Detektor, der ein Verhältnis-Signal aus dem Verhältnis-Detektor liest und die Veränderungsrate des Verhältnis-Signals in Bezug auf die aufgrund der Wellenlängen-Modulation auftretende Wellenlängen-Veränderung detektiert, um das Ableitungs-Spektralsignal des Absorptionsspektrums von Glukose an der zu untersuchenden Stelle zu detektieren; und
eine Rechenvorrichtung, welche die Konzentration von Blutzucker an der zu untersuchenden Stelle auf der Basis des von dem Ableitungs-Spektralsignal-Detektor detektierten Ableitungs-Spektralsignals durch Subtraktion der für jeden Zyklus erhaltenen Ableitungs-Daten der Intensitäts-Modulation des einfallenden Lichts berechnet.
Die Vorrichtung wellenlängen-moduliert Licht in dem wellenlängenmodulierenden Lichtgenerator und intensitäts-moduliert das wellenlängen-modulierte Licht, um es auf den zu untersuchenden Bereich auftreffen zu lassen, und sie detektiert das Ableitungsspektrum von Glukose, so dass Ableitungsdaten hoher Qualität auf Echtzeitbasis erhalten werden, ohne dass weitere Computer-Verarbeitungsvorgänge erforderlich sind. Ferner ist die Geschwindigkeit des iterativen Abtastens höher als bei einem gewöhnlichen Spektrometer, das einen weiten Bereich von Wellenlängen abtastet, so dass man die Messdaten zur Konzentration von Glukose durch Echtzeit-Photometrie erhält, ohne dass eine wesentliche Beeinflussung durch Abweichungen des optischen Systems erfolgt.
Der obige wellenlängen-modulierende Lichtgenerator ist vorzugsweise ein wellenlängen-variabler Halbleiter-Laser. Ein zur Verwendung für Optikfaser-Kommunikationsvorgänge entwickelter Halbleiter-Laser kann als wellenlängenvariabler Halbleiter-Laser verwendet werden, so dass die Merkmale eines wellenlängen-variablen Halbleiter-Lasers effektiv mit dessen maximaler Leistungsfähigkeit genutzt werden können und die Ausgestaltung der Vorrichtung zum Wellenlängenmodulieren des gemessenen Lichts extrem vereinfacht wird. Somit wird der Aufbau der Vorrichtung zur noninvasiven Messung von Blutzucker einfach und kompakt.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Diese und weitere Aufgaben und Merkmale der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen in Verbin dung mit den beigefügten Zeichnungen ersichtlich, in denen gleiche Teile durch gleiche Bezugszeichen gekennzeichnet sind:
1 zeigt ein Einzelspitzen-Spektrum, sein erstes Ableitungsspektrum und sein zweites Ableitungsspektrum.
2 zeigt die Erzeugung eines Ableitungsspektrums durch Wellenlängenmodulations-Spektroskopie.
3 zeigt ein Absorptionsspektrum einer wässrigen Lösung von Glukose.
4 zeigt das erste Ableitungsspektrum gemäß 3.
5 zeigt Differenz-Absorptionsspektra in Bezug auf standardgemäßes reines Wasser.
6 zeigt die Differenz der ersten Ableitungsspektra.
7 zeigt die Differenz der ersten Ableitungsspektra.
8 zeigt die Differenz der ersten Ableitungsspektra.
9 zeigt die Differenz der ersten Ableitungsspektra.
10 zeigt die Beziehung zwischen den Konzentration von Glukose und der ersten Ableitung eines Absorptionsspektrums.
11 zeigt die Struktur der menschlichen Haut zur Beschreibung ihrer optischen Eigenschaften.
12 zeigt ein Schaubild zwecks Beschreibung des Verhältnisses zwischen der Intensität des auftreffenden Lichts und der Tiefe des Eindringens des Lichts.
13 zeigt ein Blockschaltbild einer Vorrichtung zur noninvasiven Messung von Blutzucker.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden im Folgenden anhand der beigefügten Zeichnungen beschrieben.
Unter den folgenden Punkten [1] und [2] wird eine Beschreibung der Ableitungsspektroskopie gegeben, die zum Verständnis der vorliegenden Erfindung erforderlich ist, und es wird ein Verfahren zur Wellenlängenmodulation zwecks Erhalts von Ableitungsspektra beschrieben. Ferner werden unter den Punkten [3],[4] und [5] die Verifizierung des Bestimmens von Glukose aus den ersten Ableitungsspektra, die Wahl der optimalen Wellenlänge, und die Spektra der diffusen Reflektion durch die Haut und die Intensitätsmodulations-Spektroskopie beschrieben. Schließlich wird unter Punkt [6] die Konfiguration einer Vorrichtung zur noninvasiven Messung von Blutzucker gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben.
[1] Ableitungsspektroskopie
Die Wellenlängenmodulation wird generell verwendet, um Ableitungsspektra zu erhalten. Das Verfahren der Wellenlängenmodulation ist beschrieben in T. C. O'Haver, "Potential clinical applications of derivative and wavelength-modulation spectroscopy" (Clinical Chemistry, Vol. 25, No. 9 (1979), pp. 1548-1553). Das Konzept der Wellenlängenmodulations-Spektroskopie steht in engem Zusammenhang mit dem Konzept der Ableitungsspektroskopie, und beide Konzepte basieren auf Messungen der Veränderungen der Intensität und Absorption in Bezug auf eine Wellenlängen-Veränderung.
Zunächst wird die Ableitungsspektroskopie beschrieben. Bei der Ableitungsspektroskopie werden die Ableitungen erster oder höherer Ordnung der Intensität oder Absorption in Bezug auf die Wellenlänge errechnet, und die Ergebnisse werden abgebildet. Die Zwecke der Ableitungsspektroskopie sind:

(a) Kompensation und Korrektur der Basislinien-Verschiebung, und
(b) wirksame Erhöhung der Empfindlichkeit gegenüber leichten Veränderungen der Form des Spektralbands.

1 zeigt ein Einzelspitzen-Spektrum und dessen ersten und zweiten Ableitungsspektra. Der Spitzen-Maximalpunkt P_max entspricht dem Nulldurchgangspunkt P₀₁ der ersten Ableitung und dem mittleren Spitzenpunkt P_c der zweiten Ableitung. Der Spitzen-Maximalpunkt Pd_max und der Spitzen-Minimalpunkt P_dmin der zweiten Ableitung entsprechen den Maximal-Neigungspunkten P_s1 bzw. P_s2 des Original-Spektrums und entsprechen ferner den Nulldurchgangspunkten P₀₂ bzw. P₀₂ der zweiten Ableitung.
Es existieren verschiedene Verfahren zum Erhalt der Ableitungsspektra, wie im Folgenden aufgeführt.
Erstens können, falls die Spektraldaten Digitalwerte sind und von einem Computer verarbeitet werden können, die Ableitungsspektra durch numerische Differenzierung in der Software berechnet werden.
Zweitens können die Ableitungsspektra in Echtzeit durch Zeitableitungen errechnet werden, die durch Abtasten mit konstanter Geschwindigkeit in der Hardware erhalten werden. Diese Technik basiert auf der Tatsache, dass, falls die Wellenlängen-Abtastrate dλ/dt konstant ist, dann die Ableitung dI/dλ der Intensität I in Bezug auf die Wellenlänge λ über der Zeit t proportional zu der Ableitung dI/dt der Intensität I ist, wie aus der folgenden Gleichung (1) ersichtlich ist. Dies bedeutet, dass mittels eines elektronischen Differenzierers die folgende Gleichung (1) berechnet werden kann. dI/dλ = (dI/dt)/(dλ/dt) (1)
Drittens können Ableitungsspektra durch Wellenlängenmodulation erhalten werden, wie im Folgenden beschrieben wird.
Gemäß 2 wird bei einer Wellenlängenmodulations-Technik eine Probe mit periodisch moduliertem Licht bestrahlt, das eine schmale Modulationsbreite Δλ um eine bestimmte Wellenlänge λ; aufweist, und das durchgelassene oder reflektierte Licht wird durch einen Detektor detektiert. Die Wellen-Strom- oder Wechselstrom-Komponente des Ausgangssignals des Detektors wird separiert oder elektrisch gemessen. Falls die Modulationsbreite Δλ hinreichend kleiner ist als die Bandbreite des Spektrums, dann erzeugt die Wechselstrom-Komponente des optoelektronischen Signals an der Modulationsfrequenz ein Wechselstromsignal, d. h. ein Ableitungsspektrum D, dessen Amplitude der Neigung des Spektrums in der Modulationswellenlängen-Breite proportional ist.
Es gibt verschiedene Techniken für die oben beschriebene Wellenlängenmodulation:

(a) Vibration des Spalts, Spiegels, Beugungsgitters oder Primas eines Monochromators.
(b) Einführen eines Vibrationsspiegels oder Dreh-Beugungsspiegels.
(c) Verwenden eines kontinuierlich wellenlängen-variablen Filters.
(d) Vibration oder Kippen eines Beugungsfilters.
(e) Vibration eines Fabry-Perot-Interferometers.

Zudem kann erwogen werden:

(f) Verwenden eines kontinuierlich wellenlängen-variablen Halbleiter-Lasers.

Das Verfahren zum Installieren eines reflektierenden Beugungsgitters außerhalb eines Halbleiter-Lasers und des Steuerns des Winkels des Beugungsgitters zum Variieren der Oszillationswellenlänge ist bereits bekannt. Mit diesem Verfahren kann man die Wellenlänge in einer schmalen Spektrallinien-Breite variieren. Falls die Variation nicht notwendigerweise kontinuierlich ist und Sprünge zwischen Längsmodi erlaubt, kann die Ausgestaltung der Vorrichtung vereinfacht werden.
Falls ein Einmoden-Filter hinzugefügt wird, der innerhalb einer schmalen Bandbreite synchron mit einer Abstimmungswellenlänge ist, dann tritt die Oszillation bei einer beliebig gesetzten Wellenlänge in einem Einfach-Modus auf. Diese Vorrichtung wird als abstimmbarer Halbleiter-Laser des Typs mit externer Resonanz bezeichnet.
Ferner ist ein für kohärente optische Kommunikationsvorgänge ausgelegter wellenlängen-variabler Halbleiter-Laser beschrieben in Nikkei Electronics, No. 423 (6/15/1987), pp. 149–161. In diesem Artikel werden Halbleiter-Laser beschrieben, welche die Wellenlänge durch eine Tri-Elektroden-Anordnung auf der Basis des distributiven Bragg-Reflektions-Lasers mit Einfach-Modus steuern. Einer der Halbleiter-Laser variiert die Wellenlänge kontinuierlich in einem einzelnen Längs-Modus innerhalb eines Wellenlängenbereichs von 3,1 nm. Falls sich der Längs-Modus in einem mittleren Bereich verändern darf, dann beträgt der Wellenlängenbereich ungefähr 6 nm.
[2] Verfahren der Wellenlängenmodulation zum Erhalt von Ableitungsspektra
Falls bei einer Wellenlängenmodulation die Modulationsbreite Δλ (= λ₂ – λ₁) hinreichend kleiner ist als die Bandbreite des Spektrums, dann erzeugt die Wechselstromkomponente des optoelektronischen Signals an der Modulationsfrequenz ein Wechselstromsignal ΔI/Δλ, d. h. ein durch die folgende Gleichung (2) ausgedrücktes Ableitungsspektrum D, dessen Amplitude der Neigung des Spektrums innerhalb der Modulationswellenlängen-Breite proportional ist. Die Amplitude des Wechselstromsignals kann durch ein geeignetes elektrisches System in Echtzeit erhalten werden. D = ΔI/Δλ = (I2 – I1)/(λ2 – λ1) (2)
Generell ist bei der Messung einer niedrigen Konzentration von Glukose die Gleichstromkomponente größer als die Wechselstromkomponente. Da die Gleichstromkomponente, die derart insignifikante große Werte aufweist, abgeschnitten werden kann, kann der dynamische Bereich des A/D-Konverters, der bei einer noch zu beschreibenden Vorrichtung zum Messen von Blutzucker verwendet wird, effizient verwendet werden, und die rechnerische Verarbeitung wird anschließend mit Vorteil durchgeführt.
Die Wellenlängenmodulation wird durch periodisches Aufwärts- und Abwärts-Abtasten innerhalb einer schmalen Modulationsbreite Δλ durchgeführt, so dass das Abtasten mit einer höheren Geschwindigkeit wiederholt werden kann als mit einem gewöhnlichen Spektrometer, das einen breiten Wellenlängenbereich abtastet. Somit sind die Akkumulation und die Mittelung leicht durchführbar. Da die Rauschkomponente proportional zu der Quadratwurzel der Akkumulations-Anzahl reduziert werden kann, kann das Signal-/Rausch-Verhältnis (S/N) verbessert werden, indem eine große Akkumulations-Anzahl vorgesehen wird. Ferner wird durch die in kurzer Zeit vorgenommene Messung eine Drift des optischen Systems des Spektrometers wirksam unterdrückt.
Der Wellenlängenbereich der Wellenlängenmodulation ist auf einen engen Wert Δλ beschränkt, jedoch erhält man Ableitungsspektra hoher Qualität in Echtzeit, ohne dass ein Computer-Verarbeitungsvorgang erforderlich ist. Somit ist die Wellenlängenmodulation für eine Routine-Analyse von Proben geeignet, deren Merkmale bereits gut bekannt sind, z. B. zwecks Qualitätskontrolle und klinischer Analyse.
Andererseits stellt, wenn ein Original-Spektrum digitaler Werte durch eine numerische Ableitungsoperation verarbeitet wird, die numerische Präzision und Qualität der Intensität I₁ selbst ein Problem dar.
Der Vorgang des Errechnens eines Ableitungsspektrums tendiert dazu, das Hochfrequenzrauschen in dem Original-Spektrum zu verstärken. In Fall einer inkorrekten Anwendung wird das S/N-Verhältnis durch eine Ableitungsoperation eines Spektrums niedriger Qualität beträchtlich reduziert.
Zudem besteht es bei der Messung einer Probe mit niedriger Absorption, falls die numerische Präzision oder die Anzahl der signifikanten Digitalziffern der Intensität I_i eines Original-Spektrums nicht groß sind, keine Möglichkeit, eine signifikante Veränderung des gewünschten Ableitungsspektrums zu erzielen. Dies bedeutet, dass das S/N-Verhältnis eine beträchtliche Größe haben muss.
[3] Verifikation des Bestimmens von Glukose aus ersten Ableitungsspektra
Falls die Spektraldaten Digitalwerte haben, dann können ihre Ableitungsspektra durch numerische Differenzierung der Absorptionsspektra errechnet werden. Somit erhielten die Anmelden das erste Ableitungsspektrum eines mit einem Fourier-Transformations-Spektrometer erhaltenen Absorptionsspektrums durch numerische Differenzierung, um die Gültigkeit der durch die Wellenlängenmodulationstechnik vorgenommen Bestimmung der Glukose-Konzentration zu prüfen.
Als Proben wurden reines Wasser und wässrige Lösungen von Glukose mit 1.000 mg/dL, 3.000 mg/dL und 5.000 mg/dL verwendet.
Da es schwierig ist, eine detaillierte Beobachtung der Unterschiede zwischen Proben vorzunehmen, indem das Absorptionsspektrum und das erste Ableitungsspektrum jeder Probe mit denjenigen jeder anderen Probe verglichen wird, berechneten die Anmelden die Differenzen zwischen jeder Probe und dem standardgemäßen reinen Wasser. Dies bedeutet, dass das Differenz-Absorptionsspektrum und die Differenz des ersten Ableitungsspektrums jeder Probe berechnet wurden, um die Differenzen beobachtbar zu machen. Die Ableitungsoperation wurde in der von der längeren Wellenlänge zur kürzeren Wellenlänge verlaufenden Richtung durchgeführt.
Zuerst soll das Glukose-Absorptionsband zwischen den Absorptions-Spitzen von 1,43 μm und 1,93 μm für reines Wasser erörtert werden. 3 zeigt das Absorptionsspektrum, und 5 zeigt sein erstes Ableitungsspektrum. Ferner zeigt 5 die Differenz-Absorptionsspektra. Bei den Differenz-Absorptionsspektra gemäß 5 wird eine Absorption durch Glukose zwischen 1,55 μm und 1,85 μm beobachtet. Ferner werden S-förmige Eigenschaften zwischen 1,35 μm und 1,45 μm beobachtet. Diese werden bewirkt durch die aufgrund von Hydration erfolgende Verschiebung der bei 1,43 μm liegenden Absorptions-Spitze. Die mittlere Wellenlänge der Wellenlängenmodulation kann aus denjenigen Wellenlängenbereichen gewählt werden, die weniger anfällig gegenüber Interferenz sind und steile Anstiegsverläufe in einem Absorptionsband aufweisen, wobei einer dieser Wellenlängenbereiche zwischen 1,45 μm und 1,58 μm, also um den Nichtinterferenz-Nulldurchgangspunkt herum, einer zwischen 1,6 μm und 1,67 μm und einer zwischen 1,75 μm und 1,85 μm liegt.
Aus der Beobachtung der Differenz der ersten Ableitungsspektra gemäß 6 wird ersichtlich, dass Glukose anhand des ersten Ableitungsspektrums bestimmt werden kann. 10 zeigt das Verhältnis zwischen der ersten Ableitung der Absorption und der Glukose-Konzentration bei einer Wellenlänge von 1,555 μm.
Da wellenlängen-variable Halbleiter-Laser für das 1,5-μm-Band verwendet werden können, ist die Ausgestaltung der Vorrichtung einfach. Falls wellenlängenvariable Halbleiter-Laser zur Wellenlängenmodulation angewandt werden, können die Merkmale wellenlängen-variabler Halbleiter-Laser effizient bis zur maximalen Leistungsgrenze genutzt werden.
Jenseits der Absorptions-Spitze von 1,93 μm für reines Wasser liegen Absorptionsbänder für Glukose bei 2,1 μm, 2,27 μm und 2,33 μm. Die Neigungsverläufe um diese Absorptions-Spitzen müssen sorgfältig berücksichtigt werden. Wie aus den Ableitungen der Differenz-Ableitungsspektra gemäß 7 ersichtlich ist, kann die mittlere Wellenlänge auch gewählt werden aus
2,06 ~ 2,1 μm
2,1 ~ 2,24 μm
2,24 ~ 2,27 μm
2,27 ~ 2,3 μm
2,3 ~ 2,32 μm
2,32 ~ 2,38 μm
Ferner existiert zwischen den Absorptions-Spitzen 0,96 μm und 1,15 μm für reines Wasser ein breites Absorptionsband für Glukose bei 1,06 μm. Wie anhand der Differenz der ersten Ableitungsspektra gemäß 8 ersichtlich ist, kann die mittlere Wellenlänge aus dem Bereich zwischen 1,07 μm und 1,25 μm und dem Bereich zwischen 1,00 μm und 1,05 μm gewählt werden.
Ferner besteht zwischen den Absorptions-Spitzen von 1,15 μm und 1,43 μm für reines Wasser ein breites Absorptionsband für Glukose bei 1,25 μm. Wie anhand der Differenz der ersten Ableitungsspektra gemäß 9 ersichtlich ist. kann die mittlere Wellenlänge aus dem Bereich zwischen 1,28 μm und 1,36 μm und dem Bereich zwischen 1,18 μm und 1,23 μm gewählt werden.
[4] Wahl der optimalen Wellenlänge
Gemäß 11 besteht menschliche Haut in der Reihenfolge der Nennung von der Außenseite her aus der Hornschicht 1, der Epidermis 2 und der Dermis 3 und weist in der Tiefenrichtung eine anisotrope Struktur auf. Für die mittels diffuser Reflexion durch die Haut hindurch vorgenommene Messung der Konzentration von Glukose in dem Teil, in dem Blutkomponenten enthaltendes Körperfluid existiert, d. h. in dem Kapillarbett 4, ist die Wahl der Wellenlänge wichtig und untrennbar mit dem Messverfahren verbunden.
Im Folgenden werden ein nahe dem mittleren Infrarotlicht angesiedelter Bereich längerer Wellenlänge und ein nahe dem sichtbaren Licht im infrarotnahen Bereich angesiedelter Bereich kürzerer Wellenlänge verglichen.
In dem Bereich längerer Wellenlänge unterliegt die Lichtenergie einer starken Absorption durch im Organismus enthaltendes Wasser, so dass ein Vordringen in einen tieferen Bereich des Organismus (Haut) schwierig ist. Jedoch wird das Licht nur schwer gedämpft, da es weniger durch Streuung beeinflusst wird. Ferner kann, da der Absorptionskoeffizient von Glukose in seinem existierenden Absorptionsband größer ist, die Weglänge kurz sein, d. h. die Tiefe der Lichtpenetration kann relativ klein sein.
In dem nahe dem sichtbaren Licht befindlichen Bereich kürzerer Wellenlänge wird das Licht weniger durch Wasser absorbiert, so dass es einen tiefgelegenen Teil der Haut erreicht. Jedoch wird das Licht leicht durch Streuung beeinflusst und gedämpft. Zudem muss, da die Absorptionskoeffizienten von Glukose in ihrem Absorptionsband klein sind, die Weglänge groß sein, um die Messempfindlichkeit zu erhöhen.
Somit existieren viele verschiedene miteinander zusammenhängende Faktoren bei der Wahl der optimalen Wellenlänge. Im Ergebnis wird die optimale Wellenlänge zur Messung von Glukose vorzugsweise aus dem Bereich zwischen 1,45 μm und 1,85 μm gewählt, was aufgrund des unter [3] beschriebenen gewählten Wellenlängenbands und den charakteristischen Absorptionskoeffizienten von Glukose, der Eindringtiefe des Lichts in die Haut und eines praktischen Faktors der Fall ist. Bei dem praktischen Faktor handelt es sich um die Tatsache, dass ein wellenlängen-variabler Halbleiter-Laser für kohärente Optikfaser-Kommunikationsvorgänge verwendet werden kann.
[5] Spektra diffuser Reflexion durch die Haut und Intensitätsmodulations-Spektroskopie
Wie bereits beschrieben erhält man durch Wellenlängenmodulation qualitativ hochwertige Ableitungsdaten in Echtzeit, ohne dass ein Computer-Verarbeitungsvorgang erforderlich ist. Die Ableitungsdaten sind sozusagen Daten an einem bestimmten Punkt, so dass es unter dem praktischen Aspekt wichtig ist, dass die Daten normalisiert werden und dass verschiedenen Fluktuationsfaktoren, wie z. B. Veränderungen der Temperatur der Probe und eine Interaktion der chemischen Komponenten, automatisch kompensiert werden. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Wellenlängenmodulation und Intensitätsmodulation miteinander kombiniert, um diese Fluktuationsfaktoren automatisch zu kompensieren.
Ein Spektrum diffuser Reflektion der Haut basiert auf einem Signal, das aus der schwachen diffusen Reflektion von Licht abgeleitet wird, das wiederholt in der Haut absorbiert und gestreut worden ist und durch ein Integrationskugel gesammelt sowie durch einen Detektor detektiert worden ist. In Bezug zu der anisotropen Struktur in Tiefenrichtung ist das Spektrum diffuser Reflexion ein Mischspektrum, das die folgenden Spektralkomponenten des auftreffenden Lichts 5 enthält:

(a) die Spektralkomponenten regelmäßig reflektierten Lichts 7 auf der Hautoberfläche;
(b) die Spektralkomponenten diffus reflektierten Lichts 8 aus der Hornschicht 1 oder dem Oberflächengewebe, die bzw. das keine Glukose enthält;
(c) die Spektralkomponenten diffus reflektierten Lichts 9 aus dem Teil 4, in dem Blutkomponenten enthaltendes Körperfluid existiert;
(d) die Spektralkomponenten von Durchlicht durch tiefergelegenes Gewebe.

Generell ist der Beitrag von Spektralkomponenten nahe der Oberfläche der Haut groß, und der Beitrag von Spektralkomponenten in dem Teil 4, in dem Blutkomponenten enthaltendes Körperfluid existiert, ist klein. Diese Tatsache kennzeichnet ein gewöhnliches Spektrum diffuser Reflektion.
Wenn die Konzentration von Glukose in dem Teil 4 festgestellt werden soll, in dem Blutkomponenten enthaltendes Körperfluid vorhanden ist, und falls ein Spektrum, das nicht die oben unter (a) und (b) angeführten Spektralkomponenten enthält, bestimmt und analysiert werden kann, dann lässt sich die Konzentration von Glukose eindeutig mit höherer Präzision messen.
Als Technik zur Realisierung dieser Möglichkeit haben die mit der vorliegenden Erfindung befassten Erfinder in der Japanischen Patentanmeldung Nr. Sho-62-290821 und im U.S-Patent Nr. 4,833,953 die folgende Technik der Lichtintensitätsmodulation vorgeschlagen.
Gemäß dieser Technik wird die Eindringtiefe des Lichts durch Variieren der Intensität des auftreffenden Lichts gesteuert. Gemäß 12 wird in dem Fall, dass die Intensität des auftreffenden Lichts groß ist, Information größerer Tiefe einbezogen als im Fall einer kleineren Intensität. Somit wird das auftreffende Licht der Intensität I₀₁ verwendet, bei der die Eindringtiefe für einen Detektions-Grenzwert b₁ ist, und es wird die Intensität I_s1 des diffus reflektierten Lichts aus der Tiefe b₁/2 gemessen. Dann wird das zwecks Normalisierung das Verhältnis zwischen ihnen durch die folgende Gleichung (3) berechnet. A1 = log (I01/Is1) (3) A₁ enthält Spektral-Information nur zu dem nahe der Hautoberfläche gelegenen Teil.
Als nächstes wird das auftreffende Licht der Intensität I₀₂ verwendet, bei der die Eindringtiefe für einen Detektions-Grenzwert b₂ ist, wobei dieser Wert größer als b2 ist, und es wird die Intensität I_s2 des diffus reflektierten Lichts aus der Tiefe b₂/2 gemessen. Dann wird das zwecks Normalisierung das Verhältnis zwischen ihnen durch die folgende Gleichung (4) berechnet. A2 = log (I02/Is2) (4) A₂ enthält Spektral-Information zu dem tiefer unter der Hautoberfläche gelegenen Teil der Haut. Dann wird die Differenz ΔA zwischen A₁ und A₂ berechnet. ΔA = A2 – A1 = log (I02/Is1) – log (I01/Is1) (5)
In der obigen Gleichung (5) drückt ΔA Spektral-Information aus dem Basislinien-Spektrum eines nahe der Hautoberflächenfläche gelegenen Gewebebereichs der zu untersuchenden Person aus, in dem keine Glukose vorhanden ist. Somit ist AA frei von dem Einfluss der individuellen Unterschiedlichkeiten der Person, wie z. B. Rasse, Geschlecht und Alter.
Die Modulation des auftreffenden Lichts kann durchgeführt werden, indem Dämpfungselemente, die unterschiedliche Dämpfungsverhältnisse aufweisen, mittels einer Drehscheibe geschaltet werden. Die Absorptionen werden normalisiert, indem die obigen Verhältnisse (3) und (4) für jeden Zyklus der Modulation der Intensität des auftreffenden Lichts berechnet werden, und die Differenz der normalisierten Absorptionen wird durch (5) berechnet. Dann werden die Differenzen für zahlreiche Zyklen akkumuliert und Bemittelt, um das S/N-Verhältnis zu verbessern.
Unter Verwendung von Bemittelten Differenzen für Proben mit unterschiedlichen Glukose-Konzentrationen und von durch chemische Analyse enthaltenen Referenz-Konzentrationswerten wird eine Regressionsgleichung erzeugt. Schließlich wird mittels dieser Regressionsgleichung die Glukose einer unbekannten Probe bestimmt.
Vorstehend wurde der Algorithmus der mit der Spektral-Intensität I durchgeführten Technik der Intensitätsmodulation auftreffenden Lichts beschrieben.
Bei dem Regressionsverfahren ist bekannt, dass eine Determinanz auch zwischen der Ableitungsintensität und den Konzentrationen besteht. Deshalb wird, um die erste Ableitung D = ΔA/Δλ zu verwenden, die Absorption A in den Gleichungen (3), (4) und (5) durch ΔA/Δλ ersetzt, um die noch zu beschreibenden Gleichungen (8), (9) und (10) zu erhalten.
[6] Vorrichtung zur noninvasiven Messung von Blutzucker
13 zeigt ein Blockschaltbild einer Vorrichtung zur noninvasiven Messung von Blutzucker gemäß der vorliegenden Erfindung.
Die obige Vorrichtung zur noninvasiven Messung von Blutzucker weist als Bauteile auf: einen wellenlängen-varialen Halbleiter-Laser 11, ein Dämpfungselement 12, das die Intensität des aus dem Halbleiter-Laser 11 ausgegebenen wellenlängen-modulierten Laserlichts periodisch variiert, einen Strahlteiler 14, der den Lichtweg 13 des aus dem Dämpfungselement 12 ausgegebenen wellenlängenmodulierten und intensitäts-modulierten Lichts in einen Lichtweg 13a und einen Lichtweg 13b trennt, und eine Integrationskugel 18, die das durchgelassene oder reflektierte Laserlicht sammelt, nachdem es den Lichtweg 13a durchlaufen hat und auf den zu untersuchenden Teil 17 der Haut 16 aufgetroffen ist, an dem der Blutzucker gemessen wird.
Weitere Bauteile der obige Vorrichtung zur noninvasiven Messung von Blutzucker sind ein erster Detektor 21, der die Intensität des durch die genannte Integrationskugel 18 gesammelten Lichts detektiert, ein zweiter Detektor 22, der die Intensität des durch den Lichtweg 13b durchlaufenden Laserlichts detektiert, ein Verstärker 23, der das Ausgangssignal des ersten Detektors 21 verstärkt, ein Verstärker 24, der das Ausgangssignal des zweiten Detektors 22 verstärkt, ein Verhältnis-Logarithmus-Verstärker 25, der den Logarithmus des Verhältnisses zwischen den Ausgangssignalen der Verstärker 23 und 24 ausgibt, ein Lock-in-Verstärker 26, der das Ableitungsspektralsignal eines Glukose-Absorptionsspektrums in dem oben erwähnten zu prüfenden Teil 17 anhand der Veränderungsrate des Ausgangssignals des Verhältnis-Logarithmus-Verstärkers 25 in Bezug auf eine Veränderung der Wellenlänge detektiert, und einen Rechenprozessor 27 mit einem darin enthaltenen Mikroprozessor, der den Blutzucker in dem oben erwähnten Teil durch Verarbeiten eines Ableitungs-Spektralsignals berechnet, bei dem es sich um ein Digitalsignal handelt, welches durch Konvertieren des oben erwähnten, vom Lock-in-Verstärker 26 detektierten Analog-Ableitungssignals erzeugt wird.
Das Laserlicht, das von dem wellenlängen-variablen Halbleiter-Laser 11 an der mittleren Wellenlänge λ₁ und der Wellenlängenmodulationsbreite Δλ eingestellt und gesteuert wird, wird durch den Strahlteiler 14 in zwei Strahlen geteilt, nachdem es durch das Dämpfungselement 12 intensitäts-moduliert worden ist.
Ein Laserstrahl L₂, der den Strahlteiler 14 durchläuft, wird von dem zweiten Detektor 22 zu einem elektrischen Signal I₀ konvertiert, so dass die Intensität des auftreffenden Lichts überwacht werden kann. Der andere Laserstrahl L₁ wird auf die zu prüfende Stelle ausgegeben, wo die Konzentration von Glukose gemessen wird. Das von der geprüften Stelle 17 diffus reflektierte Licht wird von dem ersten Detektor 21 zu einem elektrischen Signal I_s konvertiert, nachdem es von der Integrationskugel 18 gesammelt worden ist.
Die oben genannten elektrischen Signale I_s und I₀ werden durch Verstärker 23 bzw. 24 verstärkt und in einen logarithmischen Verhältnis-Verstärker 25 eingegeben, der das durch die folgende Gleichung (6) ausgedrückte normalisierte Absorptionssignal (6) ausgibt. A = log (I0/Is) (6) Da die obigen elektrischen Signale I_s und I₀ Werte sind, die von dem ersten Detektor 21 und dem zweiten Detektor 22 zu der gleichen Zeit gemessen werden, zu der das gleiche Laserlicht durch den Strahlteiler 14 geteilt wird, sind die Werte des obigen Absorptionssignals A akkurat und durch eine Drift kaum zu beeinträchtigen.
Dann wird nur die Amplitude des durch die folgende Gleichung (7) ausgedrückten Wechselstromsignals mittels des Lock-in-Verstärkers 25 extrahiert. D = ΔA/Δλ (7) Die Wechselstromkomponente ist ein Signal, das der Neigung des Spektrums einer Probe bei der mittleren Wellenlänge der Wellenlängenmodulation proportional ist.
Wie bereits beschrieben variiert das Dämpfungselement 12 die Intensität des auftreffenden Lichts, um die Eindringtiefe des Lichts in die geprüfte Stelle 17 der Haut 16 zu variieren, und schaltet mittels einer Drehscheibe 12c zwei Dämpfungseinheiten 12a und 12b oder mehr als diese. Die Konzentration von Glukose in einem Teil, in dem Blutkomponenten enthaltendes Körperfluid existiert, wird anhand der Variation der Intensität des auftreffenden Lichts präzise gemessen.
Der Lock-in-Verstärker 26 gibt entsprechend der Intensität I₀₁ des vom Dämpfungselement 12 erzeugten auftreffenden Lichts ein Wechselstromsignal aus, das durch die folgende Gleichung (8) ausgedrückt wird. D1 = ΔA1/Δλ (8)
Der Lock-in-Verstärker 26 gibt ferner entsprechend der Intensität I₀₂ des vom Dämpfungselement 12 erzeugten auftreffenden Lichts ein Wechselstromsignal aus, das durch die folgende Gleichung (9) ausgedrückt wird. D2 = ΔA2/Δλ (9)
Der Rechenprozessor 27 konvertiert die obigen Wechselstromsignale D₁ und D₂ aus dem Analog- in das Digital-Format und berechnet für jeden Zyklus der Intensitätsmodulation des auftreffenden Lichts die durch die folgende Gleichung (10) ausgedrückte Differenz. ΔD = D2 – D1 = ΔA2/ Δλ – ΔA1/Δλ (10)
Der Rechenprozessor 27 verwendet die durch die Gleichung (10) erhaltenen Werte und die zuvor erhaltenen und in 13 nicht gezeigten Daten einer Regressionsgleichung, um die Glukose an der zu prüfenden Stelle zu bestimmen.
Bei der oben beschriebenen Bestimmung von Glukose wird, falls die Verarbeitungsvorgänge für die Akkumulation und die Mittelung über mehrere Zyklen des Schattens der Dämpfungseinheiten 12a und 12b des Dämpfungselements 12 durchgeführt werden, das S/N-Verhältnis verbessert.
Ferner wird, falls das auftreffende Licht in mehr als drei Schritten intensitätsmoduliert wird, ein für die Glukose-Bestimmung optimaler Bereich von Intensitäten des auftreffenden Lichts erzielt, so dass eine optimale Wahl des Dämpfungselements 12 ermöglicht wird und die Präzision der vorliegenden Technik weiter verbessert wird. Folglich wird eine Standard-Diffusionsplatte, wie sie bei herkömmlichen Verfahren mit diffuser Reflexion zur Kalibrierung verwendet wurde, unnötig.
Falls das durch den zu untersuchenden Bereich 17 hindurchtretende Licht nicht aus dem Boden der Probe heraus leckt, d. h. falls die Bedingung der sogenannten infiniten Dicke der Probe erfüllt ist, ist ferner die Information über die Dicke der zu prüfenden Stelle im Gegensatz zu dem Durchlassverfahren nicht erforderlich.

Claims

Verfahren zur noninvasiven Messung von Blutzucker, mit den folgenden Schritten: (a) Wellenlängen-Modulieren von Licht, das auf einen zu untersuchenden Bereich zur Blutauswertung ausgegeben wird; (b) Intensitäts-Modulieren des wellenlängen-modulierten Lichts mit mehreren Intensitäten; (c) für jede Intensität des intensitäts-modulierten Lichts: (i) Detektieren der Intensität des auf den zu untersuchenden Bereich auftreffenden Lichts, (ii) Detektieren der Intensität des von dem zu untersuchenden Bereich rückgestreuten Lichts, (iii) Detektieren des Verhältnisses der Intensitäten gemäß (i) und (ii), (iv) Detektieren der Veränderungsrate des Verhältnisses in Bezug auf die Wellenlängenänderung aufgrund der Wellenlängen-Modulation, (v) Extrahieren des Ableitungs-Spektrums des Absorptionsspektrums von Glukose in dem zu untersuchenden Bereich, (d) Bestimmen der Konzentration von Blutzucker in dem zu untersuchenden Bereich basierend darauf, dass Ableitungs-Daten, die für jeden Zyklus der Intensitäts-Modulation des einfallenden Lichts erhalten werden, voneinander subtrahiert werden.
Verfahren zur noninvasiven Messung von Blutzucker nach Anspruch 1, bei dem das Ableitungs-Spektrum entsprechend der Iteration der Wellenlängen-Modulation akkumuliert und Bemittelt wird.
Vorrichtung zur noninvasiven Messung von Blutzucker, mit einem wellenlängenmodulierenden Lichtgenerator (11), der wellenlängen-moduliertes Licht erzeugt, einem Intensitäts-Modulator (12), der das von dem wellenlängenmodulierenden Lichtgenerator ausgegebene wellenlängenmodulierte Licht zyklisch mit mehreren Intensitäten Intensitäts-moduliert, einem Strahlenteiler (14), der den Lichtweg (13) des von dem Intensitäts-Modulator ausgegebenen wellenlängen-modulierten und intensitätsmodulierten Lichts aufteilt, einem Lichtkollektor (18), der das Licht sammelt, das sich entlang eines der mittels des Strahlteilers getrennten Lichtwege (13a) bewegt und auf die zu untersuchende Stelle (17) zur Bestimmung des Blutzuckers auftrifft sowie von dieser Stelle rückgestreut wird, einem ersten optischen Detektor (21), der die Intensität des von dem Lichtkollektor (18) gesammelten Lichts detektiert, einem zweiten optischen Detektor (22), der die Intensität des Lichts detektiert, das sich entlang des anderen der mittels des Strahlteilers getrennten Lichtwege bewegt, einem Verhältnis-Detektor (25), der das Verhältnis zwischen dem Ausgangssignal des ersten optischen Detektors (21) und dem Ausgangssignal des zweiten optischen Detektors (22) detektiert, einem Ableitungs-Spektralsignal-Detektor (26), der ein Verhältnis-Signal aus dem Verhältnis-Detektor liest und die Veränderungsrate des Verhältnis-Signals in Bezug auf die aufgrund der Wellenlängen-Modulation auftretende Wellenlängen-Veränderung detektiert, um das Ableitungs-Spektralsignal des Absorptionsspektrums von Glukose an der zu untersuchenden Stelle (17) zu detektieren, einer Rechenvorrichtung (27), welche die Kon zentration von Blutzucker an der zu untersuchenden Stelle auf der Basis des von dem Ableitungs-Spektralsignal-Detektor detektierten Ableitungs-Spektralsignals durch Subtraktion der für jeden Zyklus erhaltenen Ableitungs-Daten der Intensitäts-Modulation des einfallenden Lichts berechnet.
Vorrichtung zur noninvasiven Messung von Blutzucker nach Anspruch 3, bei dem der wellenlängenmodulierende Lichtgenerator (11) ein Halbleiter-Laser mit variabler Wellenlänge ist.