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DE69330206T2 - Verbindungen zur behandlung von allergischen und entzündlichen erkrankungen - Google Patents

Verbindungen zur behandlung von allergischen und entzündlichen erkrankungen

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DE69330206T2
DE69330206T2 DE69330206T DE69330206T DE69330206T2 DE 69330206 T2 DE69330206 T2 DE 69330206T2 DE 69330206 T DE69330206 T DE 69330206T DE 69330206 T DE69330206 T DE 69330206T DE 69330206 T2 DE69330206 T2 DE 69330206T2
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mmol
cis
carboxylic acid
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SmithKline Beecham Corp
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Description

    Fachgebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzeimittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Bronchialasthma ist eine komplexe, von mehreren Faktoren abhängende Erkrankung, gekennzeichnet durch reversible Verengung der Atemwege und Überreaktion des Atemwegtrakts auf externe Reize.
  • Die Identifikation neuer therapeutischer Mittel für Asthma wird durch die Tatsache schwierig, dass multiple Mediatoren für die Entwicklung der Erkrankung verantwortlich sind. So scheint es unwahrscheinlich, dass die Beseitigung der Wirkungen eines einzelnen Mediators wesentliche Wirkung auf alle drei Komponenten von chronischem Asthma aufweist. Eine Alternative zum "Mediatoransatz" ist die Einstellung der Aktivität der für die Pathophysiologie der Erkrankung verantwortlichen Zellen.
  • Ein solcher Weg besteht in der Erhöhung der Spiegel von cAMP (cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat). Von cyclischem AMP wurde gezeigt, dass es ein zweiter Botenstoff ist, der die biologischen Reaktionen auf einen weiten Bereich von Hormonen, Neurotransmitter und Arzneistoffe verursacht; [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]. Wenn der geeignete Agonist an spezielle Zelloberflächenrezeptoren bindet, wird Adenylatcyclase aktiviert, die Mg²&spplus;-ATP in cAMP mit erhöhter Geschwindigkeit umwandelt.
  • Cyclische AMP moduliert die Aktivität der meisten, wenn nicht aller, Zellen, die zur Pathophysiologie von extrinsischem (allergischem) Asthma beitragen. Als solche würde eine Erhöhung von cAMP vorteilhafte Wirkungen produzieren, einschließlich: 1) Relaxation des glatten Atemwegmuskels, 2) Hemmung der Freisetzung des Mastzellenmediators, 3) Unterdrückung der Neutrophildegranulierung, 4) Hemmung der Basophildegranulierung und 5) Hemmung der Monocyten- und Macrophagenaktivierung. Daher sollten Verbindungen, die Adenylatcyclase aktivieren oder Phosphodiesterase hemmen, bei der Unterdrückung der unpassenden Aktivierung des glatten Atemwegmuskels und einer breiten Reihe von entzündlichen Zellen geeignet sein. Der prinzipielle Zellmechanismus für die Inaktivierung von cAMP ist die Hydrolyse der 3'-Phosphodiesterbindung durch eine oder mehrere einer Reihe von Isozymen, die als cyclische Nucleotidphosphodiesterasen (PDE) bezeichnet werden.
  • Das U. S.-Patent 4,795,757 offenbart bestimmte Bisarylamine, die Mittel gegen Bluthochdruck, gefäßerweiternde Mittel oder Calciumkanalblocker sind. Die Offenbarung schließt 1-Oxo-4-cyanocyclohexyl-3,4-dimethoxyphenyl-Zwischenprodukte und 1- Aminocyclohexyl- und 1,2,3-Dihydroindol und verwandte heterobicyclische Verbindungen ein.
  • Es wurde jetzt gezeigt, dass ein bestimmtes cyclisches Nucleotidphosphodiesterase (PDE)-Isozym, PDE IV, für den cAMP Zusammenbruch im glatten Atemwegmuskel und in entzündlichen Zellen verantwortlich ist. [Torphy, "Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Antiasthmatic Agents" in New Drugs for Asthma, Barnes, Hrsg., IBC Technical Services Ltd., 1989]. Die Untersuchung zeigt, dass die Hemmung dieses Enzyms nicht nur die Relaxation des glatten Atemwegmuskels ergibt, sondern auch die Degranulierung von Mastzellen, Basophilen und Neutrophilen zusammen mit der Hemmung der Aktivierung von Monozyten und Neutrophilen unterdrückt. Außerdem werden die vorteilhaften Wirkungen der PDE IV-Inhibitoren deutlich verstärkt, wenn die Adenylatcyclaseaktivität der Zielzellen durch geeignete Hormone oder Autocoide erhöht wird, wie es in vivo der Fall sein würde. So wären die PDE IV-Inhibitoren in der asthmatischen Lunge wirksam, in der die Spiegel von Prostaglandin E&sub2; und Prostacyclin (Aktivatoren der Adenylatcyclase) erhöht sind. Solche Verbindungen bieten einen einzigartigen Ansatz für die pharmazeutische Therapie von Bronchialasthma und besitzen signifikante therapeutische Vorteile gegenüber gegenwärtig auf dem Markt befindlichen Mitteln.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft die neuen Verbindungen der Formel (IA), wie nachstehend gezeigt.
  • Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (IA) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel umfassen.
  • Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma bereit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Formel (IA) wiedergegeben:
  • in der
  • R&sub1; eine Cyclopentylgruppe ist; X YR&sub2; ist, wobei Y O ist und R&sub2; CH&sub3; ist; X&sub4;
  • ist, wobei R&sub3; CN ist;
  • Z C(O)OR&sub1;&sub4; ist, wobei R&sub1;&sub4; H ist; und
  • X&sub5; H ist
  • oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Veranschaulichende Verbindungen der Formel (IA) sind:
  • cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure];
  • cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat, Tris(hydrokymethyl)ammoniummethansalz;
  • trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure].
  • Die Verbindungen der Formel (IA) können sowohl in racemischen als auch optisch aktiven Formen existieren; einige können auch in unterschiedlichen diastereomeren Formen existieren, die unterschiedliche physikalische und biologische Eigenschaften aufweisen. All diese Verbindungen werden als im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung liegend angesehen. Daher ist ein anderer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung die Verabreichung entweder eines Racemats, einer einzelnen enantiomeren Form, einer einzelnen diastereomeren Form oder Gemischen davon.
  • Die Begriffe cis und trans bezeichnen die Stereochemie an der C-1-Stellung des Cyclohexanrings relativ zur R&sub3;-Gruppe an der C-4-Stellung.
  • Die Begriffe "C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest", "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest", "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest" oder "Alkylrest" schließen sowohl lineare als auch verzweigte Reste mit 1 bis 10, wenn nicht die Kettenlänge darauf beschränkt ist, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butylgruppen und dgl., ein. "Alkenylrest" schließt sowohl lineare als auch verzweigte Reste mit Längen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn nicht die Kettenlänge darauf beschränkt ist, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Vinyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 2-Propinyl- oder 3-Methyl-2-propenylgruppen, ein. "Cycloalkylrest" oder "Cycloalkylalkylrest" schließt Reste mit 3-7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen, ein. "Arylrest" oder "Aralkylrest" bedeutet, wenn nicht anders angegeben, einen aromatischen Ring oder ein Ringsystem mit 6-10 Kohlenstoffatomen, wie eine Phenyl-, Benzyl-, Phenethyl- oder Naphthylgruppe. Vorzugsweise ist der Arylrest monocyclisch, d. h. eine Phenylgruppe. Die Alkylkette schließt sowohl lineare als auch verzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein. "Heteroarylrest", wie hier verwendet, bedeutet ein aromatisches Ringsystem, das ein oder mehrere Heteroatome enthält, wie Imidazolyl-, Triazolyl-, Oxazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Furanyl- oder Thienylgruppen. "Halogenatom", wie hier verwendet, bedeutet alle Halogenatome, d. h. Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatome.
  • Der Ausdruck "hemmt die Produktion von IL-1" oder "hemmt die Produktion von TNF" bedeutet:
  • a) eine Verringerung exzessiver IL-1 bzw. TNF-Spiegel in vivo in einem Menschen auf normale Spiegel oder unter normale Spiegel durch Hemmung der in vivo Freisetzung von IL-1 durch alle Zellen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Monozyten oder Macrophagen;
  • b) eine Herunterregulierung am Übertragungs- oder Übermittlungsniveau übermäßiger IL-1 bzw. TNF-Spiegel in vivo im Menschen auf normale Spiegel oder unter normale Spiegel; oder
  • c) eine Herunterregulierung durch Hemmung der direkten Synthese von IL-1 oder TNF-Spiegel als Ereignis nach der Übertragung.
  • "Durch TNF vermittelte Erkrankung oder Erkankungszustände" bedeutet jeden und alle Erkrankungszustände, in denen TNF eine Rolle spielt, entweder durch die Produktion von TNF selbst oder durch TNF, das bewirkt, dass ein anderes Zytokin freigesetzt wird, wie, aber nicht darauf beschränkt, IL-1 oder IL-6. Ein Erkrankungszustand, in dem IL-1, zum Beispiel ein Hauptbestandteil ist und dessen Produktion oder Wirkung, in Reaktion auf TNF verschlimmert oder verborgen wird, wird daher als ein durch TNF vermittelter Erkrankungszustand angesehen. Da TNF-β (auch als Lymphotoxin bekannt) eine nahe Strukturhomologie mit TNF-α (auch als Cachectin bekannt) aufweist und da jedes ähnliche biologische Reaktionen bewirkt und an den gleichen Zellrezeptor bindet, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt und werden so zusammenfassend als "TNF" bezeichnet, wenn nicht im Einzelnen anders dargestellt. Vorzugsweise wird TNF-α gehemmt.
  • "Cytokin" bedeutet jedes ausgeschiedene Polypeptid, das die Funktionen der Zellen beeinflußt, und ist ein Molekül, das die Wechselwirkungen zwischen Zellen in Immun-, entzündlichen oder blutbildenden Reaktionen moduliert. Ein Cytokin schließt Monokine und Lymphokine, ungeachtet welche Zellen sie produzieren, ein, ist aber nicht darauf beschränkt. Zum Beispiel wird ein Monokin im Allgemeinen als durch eine mononukleare Zelle produziert und ausgeschieden bezeichnet, wie ein Macrophage und/ oder Monozyt, aber viele andere Zellen produzieren Monokine, wie natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelialzellen, Hirnastrozyten, Knochenmarkstromazellen, epidermale Keratinozyten und B-Lymphozyten. Lymphokine werden allgemein als durch Lymphozytenzellen produziert bezeichnet. Beispiele der erfindungsgemäßen Cytokine schließen Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Tumornekrosefaktor-beta (TNF-β) ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
    • Verfahren der Herstellung
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel (IA) kann durch den Fachmann gemäß den in den nachstehenden Beispielen dargestellten Verfahren durchgeführt werden. Die Herstellung irgendwelcher restlicher Verbindungen der Formel (IA), die hier nicht beschrieben ist, kann mit analogen Verfahren zu den hier offenbarten durchgeführt werden, die umfassen:
  • a) für Verbindungen der Formel (IA), in denen R&sub3; H, CN, OR&sub9;, ein C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest oder ein halogensubstituierter C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, wobei X oder X&sub3; zu Br, I, NO&sub2;, einer Aminogruppe, Formylamin oder S(O)m' verschieden ist, wenn m' 1 oder 2 ist, wobei Z CHO ist und die Doppelbindung vorhanden ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel (2)
  • in der R&sub1; den in Bezug auf Formel (IA) definierten Rest R&sub1; oder einen in R&sub1; umwandelbaren Rest darstellt und X und X&sub3; die in Bezug auf Formel (IA) definierten Reste X und X&sub3; oder einen in X oder X&sub3; umwandelbaren Rest darstellen und R&sub3; den in Bezug auf Formel (IA) definierten Rest R&sub3; oder einen in R&sub3; umwandelbaren Rest R&sub3; darstellt, mit Nitromethan in einem geeigneten nicht reagierenden Lösungsmittel in Gegenwart einer Base (Katalysator) zum Bereitstellen von Verbindungen der Formel (IA), in denen R&sub3; H, CN, OR&sub9;, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder halogensubstituierter C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, wobei X und X&sub3; zu Br, I, NO&sub2;, einer Aminogruppe, Formylamin oder S(O)m' verschieden sind, wenn m' 1 oder 2 ist, wobei Z CH&sub2;NO&sub2; ist und die Doppelbindung vorhanden ist; Behandlung solcher Verbindungen mit einer Base, wie Natriummethoxid, in Gegenwart von z. B. gepuffertem Titantrichlorid, ergibt Verbindungen der Formel (IA), in der R&sub3; H, CN, OR&sub9;, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkykest oder ein halogensubstituierter C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, wobei X oder X&sub3; zu Br, I, NO&sub2;, einer Aminogruppe, Formylamin oder S(O)m' verschieden ist, wenn m' 1 oder 2 ist, wobei Z CHO ist und die Doppelbindung vorhanden ist. Die Reduktion der Doppelbindung solcher Verbindungen der Formel (IA) ergibt die entsprechenden Verbindungen der Formel (TA) mit gesättigtem Ring; Oxidation der Aldehydfunktion von einer dieser gesättigten oder ungesättigten Verbindungen der Formel (IA) ergibt die entsprechenden Carboxylate der Formel (IA) (Z = COOH), die mit Standardverfahren durch geeignete Manipulation einer der chemisch empfindlichen funktionellen Gruppen in die entsprechenden Ester, Amid, Nitril, Oxazolidinon etc., Z-Reste der Formei (IA) umgewandelt werden können.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt eine Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) mit z. B. Tosylmethylisocyanid und Kalium-tert-butoxid (gefolgt von Hydrolyse) oder Lithiummethoxyphenylthiotrimethylsilyhnethan (gefolgt von Hydrolyse) Verbindungen der Formel (IA) bereit, in denen R&sub3; H, CN, OR&sub9;, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder halogensubstituierter C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, wobei X und X&sub3; zu Br, I, NO&sub2;, einer Aminogruppe, Formylamin oder S(O)m' verschieden sind, wenn m' 1 oder 2 ist, wobei Z CO&sub2;R&sub1;&sub5; ist, die Doppelbindung vorhanden ist und R&sub1;&sub5; H oder ein einfacher Alkylrest ist; diese können dann mit Standardverfahren mit geeigneter Manipulation (Schützen/Schutzgruppenabspaltung) jeder chemisch empfindlichen funktionellen Gruppe in die entsprechenden Ester, Amid, Nitril, Oxazolidinon usw., Z-Reste der Formel (IA) umgewandelt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) mit z. B. Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer geeigneten tertiären Aminbase oder mit einer Alkyllithiumverbindung bei verringerter Temperatur, gefolgt von Behandlung mit N-Phenyltrifluorsulfonimid, das entsprechende Enoltrifluormethansulfonat bereit, das dann mit Kohlenstoffmonoxid in Gegenwart eines Alkohols oder Amins und eines geeigneten Palladiumkatalysators umgesetzt wird, wobei Verbindungen der Formel (IA) bereitgestellt werden, in der R&sub3; H, CN, OR&sub9;, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder halogensubstituierter C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, wobei X und X&sub3; zu Br, I, NO&sub2;, einer Aminogruppe, Formylamin oder S(O)m' verschieden sind, wenn m' 1 oder 2 ist, wobei Z CO&sub2;R&sub1;&sub5; oder CONR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub4; ist, die Doppelbindung vorhanden ist und R&sub1;&sub5; H oder ein einfacher Alkylrest ist; diese können dann mit Standardverfahren mit geeigneter Manipulation (Schützen/Schutzgruppenabspaltung) jeder chemisch empfindlichen funktionellen Gruppe in die entsprechenden Ester, Amid, Nitril, Oxazolidinon usw., Z-Reste der Formel (IA) umgewandelt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) mit z. B. Lithiumtris(methylthio)methan bei verringerter Temperatur, gefolgt von Quecksilbersalzhydrolyse und Alkoholbehandlung Verbindungen der Formel (IA) bereit, in der R&sub3; H, CN, OR&sub9;, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder halogensubstituierter C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, wobei X und X&sub3; zu Br, I, NO&sub2;, einer Aminogruppe, Formylamin oder S(O)m' verschieden sind, wenn m' 1 oder 2 ist, wobei Z CO&sub2;R&sub1;&sub5; und X&sub5; OH ist, die Doppelbindung nicht vorhanden ist und R&sub1;&sub5; H oder ein einfacher Alkylrest ist. Solche Verbindungen können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) mit Trimethylsulf oxoniumjodid oder Trimethylsulfoniumjodid und einer geeigneten Base erhalten werden, wie Natriumhydrid, zum Erhalt des exo-Epoxids, gefolgt von Behandung mit wässrigem Kaliumhydroxid in z. B. Dimethylsulfoxid und Oxidation des erhaltenen primären Alkohols zur Carboxylgruppe ergibt Verbindungen der Formel (IA), in der R&sub3; H, CN, OR&sub9;, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder halogensubstituierter C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, wobei X und X&sub3; zu Br, I, NO&sub2;, einer Aminogruppe, Formylamin oder S(O)m' verschieden sind, wenn m' 1 oder 2 ist, wobei Z CO&sub2;R&sub1;&sub5; und X&sub5; OH ist, die Doppelbindung nicht vorhanden ist und R&sub1;&sub5; H oder ein einfacher Alkylrest ist; die Hydroxylgruppe R&sub5; kann dann alkyliert und diese Verbindungen dann mit Standardverfahren mit geeigneter Manipulation (Schützen/Schutzgruppenabspaltung) jeder chemisch empfindlichen funktionellen Gruppe in die entsprechenden Ester, Amid, Nitril, Oxazolidinon usw., Z-Reste der Formel (IA) umgewandelt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) mit z. B. 2-Lithio-2-(trimethylsilyl)-1,3-dithian, gefolgt von saurer Hydrolyse mit einem Quecksilbersalz, wie Quecksilber(III)-chlorid, oder Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) mit z. B. Natrium[diethyl-tert-butoxy(cyano)methylphosphonat], gefolgt von Behandlung mit Essigsäureanhydrid und einem Zinkhalogenid und dann gefolgt von Behandlung mit einem Alkoxid, Verbindungen der Formel (IA) bereit, in denen R&sub3; H, CN, OR&sub9;, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder halogensubstituierter C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, wobei X und X&sub3; zu Br, I, NO&sub2;, einer Aminogruppe, Formylamin oder S(O)m' verschieden sind, wenn m' 1 oder 2 ist, wobei Z CO&sub2;R&sub1;&sub5; ist, die Doppelbindung nicht vorhanden ist und R&sub1;&sub5; H oder ein einfacher Alkylrest ist und R&sub5; H ist; diese können dann mit Standardverfahren mit geeigneter Manipulation (SchützenlSchutzgruppenabspaltung) jeder chemisch empfindlichen funktionellen Gruppe in die entsprechenden Ester, Amid, Nitril, Oxazolidinon usw., Z-Reste der Formel (IA) umgewandelt werden.
  • Die Herstellung solcher Verbindungen der Formel (IA), in der R&sub3; C(=Z')H ist, geht in analoger Form aus der Verbindung der Formel (2), in der =Z' eine Aldehydschutzgruppe, wie ein Dimethylacetal oder ein Dioxolan, ist, gefolgt von Aldehydschutzgruppenabspaltung und anschließende Manipulation mit dem Fachmann bekannten Standardverfahren zu den restlichen Verbindungen der Formel (IA) vonstatten, in denen Z' von O verschieden ist oder R&sub3; von H, CN, OR&sub9;, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder einem halogensubstituierten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest verschieden ist.
  • Mit geeigneter Manipulation (Schützen/Schutzgruppenahspaltung) von irgendwelchen chemisch empfindlichen funktionellen Gruppen:
  • a) Verbindungen der Formel (IA), in denen X oder X&sub3; Formylamin sind, können im letzten Schritt durch Formylieren einer Verbindung, in der X oder X&sub3; NH&sub2; ist, erhalten durch Abspalten einer Schutzgruppe von der Aminfunktionalität, gebildet werden; solche Schutzgruppen sind dem Fachmann allgemein bekannt, siehe Greene, T. und Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. Ausg., John Wiley and Sons, New York (1991).
  • c) Verbindungen der Formel (IA), in der X oder X&sub3; Br oder I sind, können aus einem ähnlichen Amin mit abgespaltener Schutzgruppe durch Diazotierung des Amins und Diazoniumumlagerung hergestellt werden.
  • d) Verbindungen der Formel (IA), in der X oder X&sub3; NO&sub2; sind, können aus einem ähnlichen Amin mit abgespaltener Schutzgruppe durch Oxidation des Amins zur Nitrogruppe hergestellt werden.
  • e) Verbindungen der Formel (IA), in der Y S(O)m' ist, wenn m 1 oder 2 ist, können aus den Verbindungen der Formel (IA), in der Y S ist, durch Oxidation der Einheit SR&sub2; unter dem Fachmann allgemein bekannten Bedingungen hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (2) können wiederum mit den in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung WO-A-93 19750, eingereicht am 2. April 1992 und der entsprechenden continuation-in-Part-Anmeldung, eingereicht an jenem Datum, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Es ist zu erkennen, dass Verbindungen der Formel (IA) in zwei unterschiedlichen diastereomeren Formen existieren können, die unterschiedliche physikalische und biologische Eigenschäften besitzen; solche Isomere können mit chromatographischen Standardverfahren getrennt werden.
  • Die folgenden Beispiele und Verfahren dienen der Veranschaulichung der Herstellung und Verwendung der Erfindung. Diese Materialien sind nicht dazu gedacht, die Erfindung in irgendeiner Weise einzuschränken; bitte beziehen Sie sich zur Bestimmung des Bereichs, der von den Erfindern nachstehend reserviert wurde, auf die beigefügten Patentansprüche.
    • Synthesebeispiele Demonstrationsbeispiel 1 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-en-1-carbonsäuremethylester 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexenyltrifluormethylsulfonat
  • Zu einer Lösung von Diisopropylamin [1,95 Milliliter (nachstehend ml), 13,9 Millimol (nachstehend mmol)] in Tetrahydrofuran (12 ml) wurde bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre n-Butyllithium (5,8 ml einer 2,5 mol/l Lösung, 14,15 mmol) gegeben, die erhaltene Lösung 25 Minuten (nachstehend min) gerührt und dann auf -78ºC abgekühlt. Dazu wurde eine Lösung von 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on [2 Gramm (nachstehend g), 6,64 mmol] in Tetrahydrofuran (9 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden (nachstehend Std.) bei -78ºC gerührt, zu welchem Zeitpunkt N-Phenyltrifluormethylsulfonimid (4,98 g, 13,9 mmol) zugegeben wurde. Man ließ das Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen und nach 5 Std. wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Kaliumcarbonat) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Elution mit 4 : 1 Hexan/Essigsäureethylester gereinigt, wobei ein Öl (1,09 g, 37%) erhalten wurde.
    • 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-en-1-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexenyltrifluormethylsulfonat (1,0 g, 2,24 mmol) in 1 : 1 Methanol/N,N-Dimethylformamid (8 ml) wurden Triethylamin (0,66 ml, 4,72 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,13 g, 0,11 mmol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln bei einer Kohlenstoffmonoxidatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, der organische Extrakt dreimal mit Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 3 : 1 Hexan/Essigsäureethylester, ergab einen grauweißen Feststoff (0,64 g, 80%): Schmp.: 128-129ºC. Analyse berechnet für: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;NO&sub4;·1/8 H&sub2;O: C 70,52, H 7,12, N 3,92; gefunden: C 70,45, H 6,93, N 3,87.
    • Demonstrationsbeispiel 2 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-en-1-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 4-Cyano-4-(3-cyelopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1- en-1-carbonsäuremethylester (0,07 g, 0,18 mmol) in Methanol (0,5 ml, enthält gerade ausreichend Tetrahydrofuran, um den Esterlöslich zu machen) in einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid (0,03 g, 0,55 mmol) in Wasser (0,4 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 3 n Salzsäure angesäuert und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase aus der Säureextraktion wurde getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein viskoses Öl erhalten wurde, das bei Stehenlassen verfestigte. Der Feststoff wurde aus Hexan/Dichlormethan (0,05 g, 82%) umkristallisiert: Schmp. 161-163ºC.
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO&sub4;·1/2H&sub2;O: C 68,55, H 6,90, N 4,00;
  • gefunden: C 68,65, H 6,55, N 3,82.
    • Demonstrationsbeispiel 3 cis- und trans-[4-Cyano-4-(3-cyclonentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäuremethylester], Verfahren 3A:
  • Zu einer Lösung von 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1- en-1-carbonsäuremethylester (0,26 g, 0,73 mmol) in Methanol (12 ml) wurde 10%iges Palladium auf Aktivkohle (0,15 g) gegeben und das erhaltene Gemisch 5 Std. bei 50 psi hydriert. Das Gemisch wurde durch eine Schicht Celite filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, der Extrakt getrocknet (Kaliumcarbonat) und zu einem Feststoff eingedampft, der hauptsächlich der cis-Ester (0,14 g, 54%) war: Schmp. 94-95ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;NO&sub4;·1/8 H&sub2;O: C 70,32, H 7,38, N 3,90; gefunden: C 70,33, H 7,59, N 3,81.
    • Verfahren 3B: 2-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyliden]-1,3-dithian
  • Zu einer Lösung von 2-Trimethylsilyl-1,3-dithian (9,25 ml, 48,7 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) wurde bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre schnell n-Butyllithium (2,5 mol/l in Hexan, 19,2 ml, 48 mmol) gegeben. Nach 10 min wurde das Gemisch auf -78ºC abgekühlt und eine Lösung von 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4- merhoxyphenyl)cyclohexan-1-on (7,53 g, 23 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) gegeben. Nach 10 min wurde wässriges Natriumchlorid zugegeben, man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und verdünnte mit Wasser. Das Gemisch wurde mit dem Produkt von drei bei Keton im Wesentlichen ähnlich durchgeführten Reaktionen vereinigt (3,04 g, 6,01 und 6,1 g, gesamt 48,3 mmol), das vereinigte Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie unter Elution mit 10% Essigsäureethylester/Hexan ergab einen weißen Feststoff (26 g, 87%): Schmp. 115-116ºC.
    • cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1- carbonsäuremethylester
  • Perchlorsäure (70%,13,8 ml, 160 mmol) und Quecksilber(II)-chlorid (34,1 g, 126 mmol) wurden zu einer Lösung von 2-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyliden]-1,3-dithian (13 g, 31,3 mmol) in Methanol (0,5 l) unter Argonatmosphäre gegeben und das Gemisch 2 Std. unter Rückfluß erhitzt und dann 42 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, durch Celite filtriert und das Filtrat mit dem einer gleichzeitig im gleichen Maßstab ähnlich durchgeführten Reaktion vereinigt. Das Gemisch wurde mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, der organische Extrakt dreimal mit wässrigem Natriumsulfit gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie unter Elution mit 15% Essigsäureethylester/Hexan ergab den cis-Ester als weißen Feststoff (12,4 g, 56%): Schmp. 119- 120ºC, zusammen mit einer zusätzlichen Menge leicht unreinem Produkt (2,6 g, 12%).
    • trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1- carbonsäure]methylester
  • Der trans-Ester wurde auch aus diesem Gemisch als Feststoff (1,04 g, 5%) isoliert: Schmp. 50-51ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;NO&sub4;·3/4 H&sub2;O: C 67,99, H 7,74, N 3,78;
  • gefunden: C 67,98, H 7,35, N 3,65.
    • Demonstrationsbeispiel 4 cis- und trans-[4-(3,4-Bisdifluormethoxvphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäurelmethylester, (Verfahren 4A: 2-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexyliden]-2-tert-butyloxyacetonitril
  • Natriumhydrid (80%ige Dispersion, 0,35 g, 11,7 mmol) wurde dreimal mit Pentan gewaschen, in Tetrahydrofuran (15 ml) bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre suspendiert und Diethyl-tert-butyl(cyario)methylphosphonat (2,66 g, 10,7 mmol) zugegeben. Nach 0,5 Std. wurde eine Lösung von 4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4- cyanocyclohexan-1-on (1,77 g, 5,34 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben und das Gemisch 0,5 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, wässriges Natriumchlorid und Wasser zugegeben, das Gemisch dreimal mit Ether extrahiert, der Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 20% Essigsäureethylester/Hexan, ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,18 g, 52%).
    • cis- und trans-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1- carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch von 2-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexyliden]-2- tert-butyloxyacetonitril (0,25 g, 0,59 mmol) und Zinkchlorid (0,1 g, 0,7 mmol) in Essigsäureanhydrid (1,5 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre 10 min unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Eine Lösung dieses Acetats in Methanol (6 ml) Wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid (25% in Methanol, 0,17 ml, 0,71 mmol) behandelt und das Gemisch 2 Std. unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde mit Salzsäure (1 n) angesäuert, Wasser zugegeben und das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie und Elution mit 20% Essigsäureethylester/Hexan ergab das trans-Isomer als farbloses Öl (0,07 g, 30%).
  • Analyse ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;F&sub4;NO&sub4;: C 54,40, H 4,57, N 3,73;
  • gefunden: C 54,57, H 4,51, N 3,58.
  • Das cis-Isomer wurde ebenfalls als gelbes Öl isoliert (0,1 g, 47%).
    • Verfahren 4B: cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäure]methylester
  • Eine Lösung von cis[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäure (Demonstrationsbeispiel 8, 0,07 g, 0,19 mmol) und Trimethylsilylchlorid (0,12 ml, 0,95 mmol) in Methanol (5 ml) wurde 12 Std. bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie, Elution mit 15% Essigsäureethylester/Hexan gereinigt, was ein farbloses Öl (0,05 g, 63%) ergab.
  • Analyse ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;F&sub4;NO&sub4;: C 54,40, H 457, N 373;
  • gefunden: C 54,45, H 4,49, N 3,42.
    • Beispiel 1 cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] und cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäure]
  • Zu einer Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]methylester (0,12 g, 0,34 mmol) in Methanol (0,9 ml, enthält gerade ausreichend Tetrahydrofuran, um den Ester löslich zu machen) wurde unter einer Argonatmosphäre eine Lösung von Kaliumhydroxid (0,06 g, 0,9 mmol) in Wasser (0,7 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Salzsäure angesäuert und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase aus der Säureextraktion wurde getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie, Elution mit 4% Methanol/Chloroform, gereinigt, wobei ein weißer Feststoff (0,05 g, 44%) erhalten wurde: Schmp. 157ºC.
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NO&sub4;·1/8H&sub2;O: C 68,75, H 7,40, N 4,01;
  • gefunden: C 68,74, H 71,08, N 3,84.
  • Auf ähnliche Weise wurde hergestellt:
  • cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäure] als Feststoff: Schmp. 143-144ºC
  • Analyse ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;F&sub4;NO&sub4;: C 53,19, H 4,18, N 3,88;
  • gefunden: C 53,57, H 3,91, N 3,59.
    • Beispiel 2 cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat, Tris(hydroxymethyl)ammoniummethansalz
  • Zu einer Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] (0,17 g, 0,5 mmol) in Methanol (2 ml) wurde eine wässrige Lösung von Tris(hydroxymethyl)aminomethan (1,0 mol/l, 0,5 ml) gegeben. Nach 10 min wurde das Lösungsmittel eingedampft, Toluol und Methanol zugegeben und die Flüssigkeiten im Vakuum entfernt. Verreiben mit Ether ergab einen weißen Feststoff (0,18 g, 79%): Schmp. 191-194ºC.
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub7;·2H&sub2;O: C 56,57, H 8,11, N 5,50;
  • gefunden: C 56,44, H 7,75, N 5,62
    • Beispiel 3 trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]
  • Zu einer Lösung von trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäuremethylester] (0,68 g, 1,9 mmol) in Methanol (8 ml, enthält gerade ausreichend Tetrahydrofuran, um den Ester löslich zu machen) wurden unter einer Argonatmosphäre Wasser (4 ml) und Kaliumhydroxid (0,32 g, 5,7 mmol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 24 Std. bei Räumtemperatur gerührt, mit 10%iger Salzsäure angesäuert und dreimal mit 10% Methanol/Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 4% Methanol/Dichlormethan ergab einen weißen Halbfeststoff (0,52 g, 80%), der mit Ether verrieben wurde, wobei ein weißer Feststoff (0,43 g) erhalten wurde: Schmp. 157-158ºC.
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NO&sub4;: C 69,95, H 7,34, N 4,08;
  • gefunden: C 69,69, H 7,30, N 4,07.
    • Demonstrationsbeispiel 5 cis- und trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] 5A. 2-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexylidin]-2-tert-butyloxyacetonitril
  • Diese Verbindung, im Wesentlichen hergestellt wie vorstehend für 2-[4-(3,4- Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexyliden]-2-tert-butyloxyacetonitril in Verfahren A des Demonstrationsbeispiels 4 beschrieben, wurde als weißer Feststoff isoliert: Schmp. 109-110ºC
    • 5B. cis- und trans-[4-Cyano-4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäuremethylester
  • Diese Verbindungen, im Wesentlichen hergestellt wie vorstehend für cis- und trans-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäure]methylester in Verfahren A von Demonstrationsbeispiel 4 beschrieben, wurden als Feststoffe isoliert [cis-Isomer (0,35 g, 33%): Schmp. 105-106ºC; trans-Isomer (0,52 g, 49%): Schmp. 103-104ºC].
    • 5C. cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1- carbonsäure]methylester
  • Eine Suspension von cis-[4-Cyano-4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1- carbonsäure]methylester (0,35 g, 1,20 mmol), pulverisiertem Kaliumcarbonat (0,5 g, 3,6 mmol) und Brommethylcyclopropan (0,35 ml, 3,6 mmol) in trockenem Dimethylformamid (15 ml) wurde 4 Std. unter einer Argonatmosphäre auf 85ºC erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde viermal mit Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 20% Essigsäureethylester/Hexan, ergab ein Öl (0,34 g, 82%).
    • 5D. cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1- carbonsäure]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbonsäure] in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 165-167ºC.
  • Analyse ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;NO&sub4;·1/5H&sub2;O: C 68,53, H 7,08, N 4,21;
  • gefunden: C 68,70, H 7,07, N 4,16.
    • 5E. trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1- carbonsäure]methylester
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]methylester im Demonstrationsbeispiel 5C beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 127,5- 128ºC.
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NO&sub4;·3/8H&sub2;O: C 68,60, H 7,41, N 4,00;
  • gefunden: C 68,50, H 7,28, N 3,88.
    • 5F. trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1- carbonsäure]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 148ºC.
  • Analyse ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;NO&sub4;: C 69,28, H 7,04, N 4,25;
  • gefunden: C 68,97, H 7,03, N 4,25.
    • Demonstrationsbeispiel 6 cis- und trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1- carbonsäure] 6A. 2-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexyliden]-1,3-dithian
  • Diese Verbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für 2-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyliden]-1,3-dithian in Verfahren B von Demonstrationsbeispiel 3 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 84-85ºC.
    • 6B. cis- und trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]methylester
  • Diese Verbindungen, im Wesentlichen wie vorstehend für cis- und trans-[4- Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]methylester in Verfahren B von Demonstrationsbeispiel 3 beschrieben hergestellt, wurden als Öle isoliert.
    • 6C. cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]
  • Diese Verbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] in Beispiel 2 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 134-135ºC.
  • Analyse ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;F&sub2;NO&sub4;: C 62,46, H 5,79, N 3,83;
  • Gefunden: C 62,15, H 5,83, N 3,88.
    • 6D. trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 128-129ºC.
    • Demonstrationsbeispiel 7 cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäureamid]
  • Zu einer Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]methylester (0,22 g, 0,62 mmol) und Formamid (0,08 ml, 2,08 mmol) wurde bei 100ºC in Dimethylformamid (2 ml) unter einer Argonatmosphäre portionsweise innerhalb 20 min Natriummethoxid (25%ige Lösung in Methanol, 0,1 ml, 0,43 mmol) gegeben. Nach zusätzlichen 1,25 Std. bei 100ºC wurde das Gemisch abgekühlt, in Isopropanol gegossen, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 3% Methanol/Dichlormethan, ergab einen weißen Schaum (0,06 g, 28%).
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub3;·3/8H&sub2;O: C 68,79, H 7,72, N 8,02;
  • gefunden: C 68,86, H 7,49, N 7,93.
    • Demonstrationsbeispiel 8 cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5- yl)cyclohexan} cis- und trans-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäureamid]
  • Diese Verbindungen, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäureamid] in Demonstrationsbeispiel 7 beschrieben hergestellt, wurden als Feststoff (cis-Isomer: Schmp. 109-110ºC) und als Öl (trans-Isomer) isoliert.
    • cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5- yl)cyclohexan}
  • Eine Lösung von cis-[4-(3,4-Bisdifluörmethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäureamid] (0,06 g, 0,17 mmol) in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (0,5 ml) wurde 1 Std. unter einer Argonatmosphäre auf 110ºC erwärmt, abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft. Dioxan (0,35 ml), Essigsäure (0,35 ml), Hydroxylaminhydrochlorid (0,02 g, 0,29 mmol) und 10%iges wässriges Natriumhydroxid (0,09 ml, 0,26 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch 2,5 Std. unter einer Argonatmosphäre auf 95ºC erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, Wasser zugegeben, das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert, der organische Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 4% Methanol/Dichlormethan), ergab einen Feststoff (0,03 g, 37%). Dieses Produkt wurde mit dem (0,04 g) aus einer ähnlichen Reaktionssequenz vereinigt und mit Hexan verrieben, wobei ein gelbbrauner Feststoff erhalten wurde: Schmp. 83-84ºC.
  • Analyse ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;F&sub4;N&sub3;O&sub3;: C 54,14, H 4,29, N 10,52;
  • gefunden: C 54,11, H 4,35, N 10,13.
    • Demonstrationsbeispiel 9 cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(2-methyl[1,3,4]oxadiazol-5- yl)cyclohexan} cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbohydrazid
  • Eine Lösung von cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäure]methylester (0,2 g, 0,53 mmol) und Hydrazinhydrat (0,28 ml, 9,0 mmol) in Ethanol (2,5 ml) wurde 6 Std. unter Rückfluß erhitzt und dann 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 4% Methanol/Dichlormethan, ergab einen Feststoff (0,12 g, 58%): Schmp. 80-81ºC.
    • cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-(2-acetylcarbohydrazid)]
  • Eine Lösung von Methyl-cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbohydrazid] (0,11 g, 0,29 mmol), Triethylamin (0,09 ml, 0,65 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,05 ml, 0,54 mmol) in Ethanol (7,5 ml) wurde 1 Std. unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das Lösungsmittel eingedampft. Wasser wurde zugegeben, das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei ein weißer Feststoff (0,11 g, 85%) erhalten wurde: Schmp. 144-145ºC.
    • cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(3-methyl[1,3,4-]oxadiazol-5- yl)cyclohexan}
  • Eine Lösung von cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-(2- acetylcarbohydrazid)] (0,1 g, 0,24 mmol) und Phosphoroxychlorid (0,25 ml, 2,68 mmol) in Toluol (3 ml) wurde 1,5 Std. unter einer Argonatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, Wasser zugegeben, das Gemisch dreimal mit 5% Methanol/Dichlormethan extrahiert, der organische Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 1 : 2 Hexan/Essigsäureethylester, ergab ein Öl.
  • Analyse ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;F&sub4;N&sub3;O&sub3;·1.0 H&sub2;O: C 51,80, H 4,59, N 10,07;
  • gefunden: C 52,00, H 4,25, N 9,76
    • Demonstrationsbeispiel 10 cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(2-methyl[1,3,4]thiadiazol-5- yl]cyclohexan}
  • Eine Lösung von cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-(2- acetylcarbohydrazid)] (0,1 g, 0,24 mmol) und Lawesson-Reagens (0,13 g, 0,32 mmol) in Toluol (3 ml) wurde 0,5 Std. unter Rückfluß unter einer Argonatmosphäre erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben, das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert, der organische Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 1 : 1 Hexan/Essigsäureethylester, ergab einen Feststoff: Schmp. 66-67ºC.
  • Analyse ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;F&sub4;N&sub3;O&sub2; S: C 52,04, H 4,13, N 10,12;
  • gefunden: C 51,67, H 4,06, N 9,92.
    • Demonstrationsbeispiel 11 cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxy-1- tris(methylthio)methylcyclohexan]
  • n-Butyllithium (1,9 mol/l in Hexan, 0,4 ml, 0,76 mmol) wurde innerhalb 5 min zu einer Lösung von Tris(methylthio)methan (0,11 ml, 0,83 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) bei -78ºC unter einer Argonatmosphäre getropft. Nach 15 min wurde eine Lösung von 4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan (0,2 g, 0,67 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) innerhalb 10 min zugetropft. Nach 0,5 Std. wurde wässriges Ammoniumchlorid zugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert, der organische Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 25% Essigsäureethylester/Hexan, ergab einen weißen Feststoff (0,25 g, 84%): Schmp. 123-124ºC.
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub1;NO&sub3;S&sub3;: C 58,24, H 6,89, N 3,09;
  • gefunden: C 58,57, H 6,81, N 2,92.
    • Demonstrationsbeispiel 12 cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure]methylester
  • Quecksilber(II)-chlorid (0,23 g, 0,85 mmol) und Quecksilber(II)-oxid (0,08 g, 0,37 mmol) wurden zu einer Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4- methoxyphenyl)-1-hydroxy-1-tris(methylthio)methylcyclohexan] (0,1 g, 0,22 mmol) in 12 : 1 Methanol/Wasser (2 ml) unter einer Argonatmosphäre gegeben und das Gemisch 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, das Filtrat mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert, der organische Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 35% Essigsäureethylester/Hexan, ergab einen klebrigen Feststoff (0,67 g), der mit Ether/Hexan verrieben wurde, wobei ein Feststoff (0,47 g, 59%) erhalten wurde: Schmp. 102-103ºC.
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NO&sub5;·4/2 H&sub2;O: C 65,20, H 7,11, N 3,80;
  • gefunden: C 65,31, H 6,83, N 3,54.
    • Demonstrationsbeispiel 13 cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 168-169ºC.
  • Analyse ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;NO&sub5;·1/4 H&sub2;O: C 65,22, H 6,77, N 4,00;
  • gefunden: C 64,94, H 6,62, N 3,80.
    • Demonstrationsbeispiel 14 cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäureamid]
  • Eine Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1- hydroxycyclohexan-1-carbonsäure] (0,15 g, 0,42 mmol) und eine Spur Natriumcyanid in Methanol (1,5 ml), die in einem Druckbehälter enthalten war, wurde auf -78ºC abgekühlt und wasserfreies Ammoniak (2 ml) in das Rohr kondensiert. Das Rohr wurde verschlossen, auf Raumtemperatur erwärmt und der Reaktionsansatz 2 Tage gerührt. Man ließ das Ammoniak verdampfen, und der Reaktionsansatz wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel abgedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 3% Methanol/Chloroform, ergab einen Feststoff (0,054 g, 38%): Schmp. 144-145ºC.
  • Analyse ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;·1/4 H&sub2;O: C 65,41, H 7,08, N 8,03;
  • gefunden: C 65,16, H 6,96, N 7,86.
    • Demonstrationsbeispiel 15 cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure]methylester
  • Silber(I)-oxid (0,62 g, 2,7 mmol) wurde zu einer Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3- cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexän-1-carbonsäure]methylester (0,62 g, 1,7 mmol) und Jodmethan (5 ml) in Acetonitril (5 ml) unter einer Argonatmosphäre gegeben und das Gemisch 18 Std. im Dunkeln unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, durch Celite filtriert und das Filtrat eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 20% Essigsäureethylester/Hexan, ergab einen Feststoff (0,55 g, 86%): Schmp. 75-76ºC.
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;NO&sub5;: C 67,54, H 7,29, N 3,75;
  • gefunden: C 67,46, H 7,30, N 3,80.
    • Demonstrationsbeispiel 16 eis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropyhlmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 110-112ºC.
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NO&sub5;: C 66,84, H 7,01, N 3,90;
  • gefunden: C 66,64, H 7,29, N 3,95.
    • Demonstrationsbeispiel 17 cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäureamid]
  • Eine Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1- methoxycyclohexan-1-carbonsäure] (0,13 g, 0,36 mmol) und N-Methylmorpholin (0,05 ml, 0,45 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (2,5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre mit Chlorameisensäureisobutylester (0,05 ml, 0,39 mmol) behandelt. Nach 10 min wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid (6 Tropfen) zugegeben und das Gemisch zusätzliche 0,5 Std. gerührt. Wasser wurde zugegeben, das Gemisch dreimal mit 5% Methanol/Dichlormethan extrahiert, der organische Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 3% Methanol/Chloroform, ergab einen Feststoff (0,13 g, 100%): Schmp. 165-166ºC.
  • Analyse ber, für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;·3/8 H&sub2;O: C 65,78, H 7,35, N 7,67;
  • gefunden: C 65,65, H 7,23, N 7,47.
    • Demonstrationsbeispiel 18 trans-[4-Cyano-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäurelmethylester trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexan-1,1- diyl]oxiran
  • Zu einem Gemisch von 80%igem Natriumhydrid in Mineralöl (0,33 g, 11 mmol) und Trimethylsulfoxoniumjodid (1,69 g, 7,67 mmol) wurde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre Dimethylsulfoxid (12 ml) getropft und das Reaktionsgemisch 30 min gerührt. Eine Lösung von 4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-3-methoxyphenyl)cyclohexanon (2,00 g, 6,68 mmol) in Dimethylsulfoxid (5 ml) wurde zugegeben und das Rühren 30 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt, zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie, Elution mit 1 : 3 Essigsäureethylester/Hexan, gereinigt, wobei ein farbloses Öl (1,42 g, 68%) erhalten wurde.
  • Analyse ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;NO&sub3;·H&sub2;O: C 68,86, H 7,30, N 4,23;
  • gefunden: C 69,22, H 7,11, N 4,17.
  • Ausgangssubstanz wurde ebenfalls zurückerhalten (0,6 g, 30%).
    • trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxymethyl-1-cyclohexanol]
  • Ein Gemisch von trans-4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-methylenoxid (1,31 g, 4,18 mmol) und Kaliumhydroxid (0,14 g, 2,5 mmol) in 85 : 15 Dimethylsulfoxid/Wasser (140 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre 1 Std. auf 100-110ºC erwärmt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde fünfmal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 3,5 : 96,5 Methanol/Dichlormethan, ergab das trans-Isomer als klebrigen weißen Feststoff: Schmp. 38-42ºC (0,96 g, 69%).
  • Analyse ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;NO&sub4;: C 68,86, H 7,60, N 4,23;
  • gefunden: C 68,96, H 7,62, N 4,03.
    • trans-[4-Cyano-4-(3-cycloproylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1- carboxaldehyd]
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,28 ml, 3,21 mmol) in Dichlormethan (3,5 mi) wurde bei -78ºC unter einer Argonatmosphäre eine Lösung von Dimethylsulfoxid (0,46 ml, 6,48 mmol) in Dichlormethan (3,5 ml) so getropft, dass die Innentemperatur -60ºC nicht überstieg. Eine Lösung von trans-4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-3-methoxyphenyl)-1-hydroxymethyl-1-cyclohexanol (0,89 g, 2,68 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurde zugetropft und das Rühren 30 min fortgesetzt. Triethylamin (1,80 ml, 12,9 mmol) wurde innerhalb 10 min zugegeben, dann 5 min später, ließ man das Reaktionsgemisch innerhalb 1 Std. auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1%iger Salzsäure, 5%igem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei der rohe Aldehyd (0,85 g, 97%) erhalten wurde.
    • trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1- carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxaldehyd (0,79 g, 2,4 mmol) in Methanol (25 ml) wurde bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre schnell eine Lösung von Kaliumhydroxid (0,36 g, 6,43 mmol) in Methanol (5 ml), gefolgt von einer Lösung von Jod (0,80 g, 3,15 mmol) in Methanol (5 ml), gegeben. Nach 15 min wurde der Reaktionsansatz mit 1 n Salzsäure angesäuert und mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wässrigem Natriumhydrogensulfit, bis die Färbung verschwunden war, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 35 : 65 Essigsäureethylester/Hexan, ergab einen weißen Feststoff (0,82 g, 94%): Schmp. 148-149ºC.
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NO&sub5;·1/4H&sub2;O: C 66,01, H 7,06, N 3,84;
  • gefunden: C 65,86, H 6,92, N 3,85.
    • Demonstrationsbeispiel 19 trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1- carbonsäure]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäurel in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 147-148ºC.
  • Analyse ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;NO&sub5;: C 66,07, H 6,71, N 4,06;
  • gefunden: C 66,02, H 6,71, N 4,04.
    • Demonstrationsbeispiel 20 trans-[4-Cyano-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure]methylester
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure]methylester in Demonstrationsbeispiel 15 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 84-85ºC.
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;NO&sub5;: C 67,54, H 7,29, N 3,75;
  • gefunden: C 67,34, H 7,25, N 3,77.
    • Demonstrationsbeispiel 21 trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1- carbonsäure]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 158-159ºC.
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NO&sub5;·1/4H&sub2;O: C 66,01, H 7,06, N 3,85;
  • gefunden: C 65,98, H 6,91, N 3,75.
    • Demonstrationsbeispiel 22 trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1- carbonsäureamid]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäureamid] in Demonstrationsbeispiel 17 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 168 - 169ºC.
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;·1/8 H&sub2;O: C 66,60, H 7,34, N 7,70;
  • gefunden: C 66,60, H 7,30, N 7,74.
    • Demonstrationsbeispiel 23 cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxaminsäure]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäureamid] in Demonstrationsbeispiel 17 beschrieben aber unter Verwendung von Hydroxylamin statt Ammoniak hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 100-102ºC.
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;: C 67,02, H 7,31, N 7,82;
  • gefunden: C 66,75, H 7,58, N 7,42.
    • Demonstrationsbeispiel 24 N-Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxaminsäure]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäureamid] in Demonstrationsbeispiel 17 beschrieben aber unter Verwendung von N-Methylhydroxylamin statt Ammoniak hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 75-76ºC.
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;·1/4 H&sub2;O: C 66,91, H 7,62, N 7,43;
  • gefunden: C 66,95, H 7,54, N 7,35:
    • Demonstrationsbeispiel 25 cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-N-(2-cyanoethyl)carbonsäureamid]
  • Zu einer Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] (0,55 g, 1,6 mmol), 1-Hydroxybenztriazol (0,24 g, 1,76 mmol) und 3-Aminopropionitril (0,11 g, 1,6 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre 1-(3-Diethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,34 g, 1,76 mmol) gegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 6 Std. wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt, zweimal mit 10%igem wässrigem Kaliumcarbonat, zweimal mit 10%iger Salzsäure gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Hexan/Essigsäureethylester kristallisiert, wobei ein Feststoff (0,54 g, 85%) erhalten wurde: Schmp. 146-147ºC.
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;: C 69,85, H 7,39, N 10,62;
  • gefunden: C 69,49 H 7,41, N 10,46.
    • Demonstrationsbeispiel 26 cis-[1-(2-Cyanoethyl)-5-{4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyl}tetrazol]
  • Zu einer Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-N-(2-cyanoethyl)carbonsäureamid] (0,15 g, 0,37 mmol), Triphenylphosphin (0,19 g, 0,73 mmol) und Trimethylsilylazid (0,097 ml, 0,73 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre Diethylazodicarboxylat (0,12 ml, 0,73 mmol) getropft und das Gemisch 24 Std. im Dunkeln gerührt. Cerammoniumnitrat (0,81 g, 1,48 mmol) in Wasser (10 ml) wurde bei 0ºC Zugegeben, das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel abgedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 2 : 1 Essigsäureethylester/Hexan, gefolgt von Umkristallisation aus Hexan/Essigsäureethylester, ergab einen weißen Feststoff (0,03 g, 19%): Schmp. 149 - 150ºC.
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub2;: C 65,69, H 6,71, N 19,99;
  • gefunden: C 65,45 H 6,72, N 19,91.
    • Demonstrationsbeispiel 27 cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(5-tetrazolyl)cyclohexan]
  • Ein Gemisch von cis-[1-(2-Cyanoethyl)-5-{4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyl}tetrazol] (0,098 g, 0,23 mmol) und Natriumhydroxid (0,018 g, 0,46 mmol) in 10 : 1 Tetrahydrofuran/Wasser (5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit 3 n Salzsäure angesäuert, dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, der Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel abgedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 80 : 20 : 2 Chloroform/Methanol/Wasser, gefolgt von Verreiben mit Hexan/Essigsäureethylester, ergab einen weißen Feststoff (0,038 g, 45%): Schmp. 190-191ºC.
  • Analyse ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub2;·1/2H&sub2;O: C 63,31, H 6,96, N 18,60;
  • gefunden: C 64,07 H 6,79, N 18,54.
    • Verfahren der Behandlung
  • Um eine Verbindung der Formel (IA) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Behandlung von Menschen oder anderen Säugern zu verwenden, wird sie normalerweise gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis als Arzneimittel formuliert. Die Verbindungen der Formel (IA) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon können zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung jedes Krankheitszustands bei einem Menschen oder anderen Säuger, der durch die Hemmung von PDE IV verursacht wird, wie, aber nicht darauf beschränkt, Asthma, allergische oder entzündliche Erkrankungen, verwendet werden. Die Verbindungen der Formel (IA) werden in einer ausreichenden Menge verabreicht, um eine solche Erkrankung beim Menschen oder einem anderen Säuger zu behandeln.
  • Das Verfahren der Behandlung und Überwachung eines HIV-infizierten Menschen, der eine Immundisfunktion oder Probleme, die verbunden sind mit einer durch Cytokin verursachten Erkrankung zeigt, wird in Hanna, WO 90/15534, 27. Dezember 1990 gelehrt. Im Allgemeinen kann ein anfängliches Behandlungsschema von dem kopiert werden, von dem bekannt ist, dass es bei Behindern der TNF-Aktivität für andere durch TNF verursachte Krankheitszustände durch die Verbindungen der Formel (IA) wirksam ist. Behandelte Individuen werden regelmäßig auf die Zahl der T-Zellen und T4/T8-Verhältnisse und/oder Grade der Virämie, wie Spiegel der Umkehrtranskriptase oder viralen Proteine und/oder auf den Fortschritt der mit durch Monokine verursachten Erkrankung verbundenen Probleme, wie Kachexie oder Muskeldegeneration, untersucht. Wenn keine Wirkung beim Befolgen des normalen Behandlungsschemas festgestellt wird, dann wird die Menge des verabreichten die Monokinaktivität beeinträchtigenden Mittels erhöht, z. B. um fünfzig Prozent pro Woche.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel umfasst eine wirksame, nicht toxische Menge einer Verbindung der Formel (IA) und eines pharmazeutisch verträglichen Tägers oder Verdünnungsmittels. Die Verbindungen der Formel (JA) werden in herkömmlichen Dosierungsformen verabreicht, die durch Vereinigen einer Verbindung der Formel (IA) in einer ausreichenden Menge, um eine Inhibitoraktivität der TNF-Produktion zu bewirken, mit pharmazeutischen Standardträgern gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Diese Verfahren können Mischen, Granulieren und Zusammenpressen oder Lösen der Bestandteile, wie geeignet, zum gewünschten Präparat einbeziehen.
  • So kann, wenn ein fester Träger verwendet wird, das Präparat tablettiert, in eine Hartgelatinekapsel in Pulver oder Granulatform gegeben oder in Form einer Pastille oder Lutschpastille sein. Die Menge des festen Trägers variiert in einem weiten Bereich, aber bevorzugt sind etwa 25 mg bis etwa 1 g. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, ist das Präparat in Form eines Sirups, einer Emulsion, Weichgelatinekapsel, sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie Ampulle oder nicht wässrige flüssige Suspension. Wenn das Mittel in Form einer Kapsel ist, ist jede Routineeinkapselung geeignet, zum Beispiel unter Verwendung der vorstehend erwähnten Träger in einer Hartgelatinekapselschale. Wenn das Mittel in Form einer Weichgelatinekapselschale ist, kann jeder herkömmlich zur Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen verwendete pharmazeutische Träger in Erwägung gezogen werden, zum Beispiel wässrige Gumme, Cellulosen, Silicate oder Öle, und wird in eine Weichgelatinekapselschale eingebaut. Eine Sirupformulierung besteht im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder eines Salzes in einem flüssigen Träger, zum Beispiel Ethanol, Glycerin oder Wasser, mit einem Geschmacks- oder Farbmittel.
  • Das tägliche Dosierungsschema für orale Verabreichung beträgt geeigneterweise etwa 0,001 mg/kg bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg, einer Verbindung der Formel (IA) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Base. Der Wirkstoff kann 1 bis 6mal am Tag verabreicht werden, was ausreichend ist, um Aktivität zu zeigen.
  • Wenn es möglich ist, dass ein Wirkstoff rein verabreicht wird, wird er vorzugsweise als Arzneimittel präsentiert. Der Wirkstoff kann für topische Verabreichung 0,001 % bis 10% Gew./Gew., z. B. 1 Gew.-% bis 2 Gew.-% der Formulierung, umfassen, obwohl er auch 10% Gew./Gew., aber vorzugsweise nicht mehr als 5% Gew./Gew. und stärker bevorzugt 0,1% bis 1% Gew./Gew. der Formulierung umfassen kann.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen umfassen einen Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Träger(n) davon und gegebenenfalls (einem) anderen therapeutischen Bestandteil(en). Der (die) Träger muß (müssen) "verträglich" in dem Sinn sein, dass er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und für den Empfänger nicht schädlich ist (sind).
  • Es ist für den Fachmann zu erkennen, dass Form und Charakter des pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Verdünnungsmittels durch die Menge des Wirkstoffs, mit dem er zu kombinieren ist, dem Weg der Verabreichung und anderen allgemein bekannten Variablen bestimmt wird.
  • Wenn diese Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden, werden keine toxischen Wirkungen erwartet.
    • Verwendungsbeispiele Demonstrationsbeispiel A
  • Die Inhibitorwirkung der Verbindungen der Formel (IA) auf die TNF-Produktion in vitro durch menschliche Monozyten
  • Die Inhibitorwirkung der Verbindungen der Formel (IA) auf die TNF-Produktion in vitro durch menschliche Monozyten kann mit dem Protokoll, wie in Badger et al., veröffentlichte EPO-Anmeldung 0 411 754 A2, 6. Februar 1991 und in Hanna, WO 90/15534, 27. Dezember 1990 beschrieben, bestimmt werden.
    • Demonstrationsbeispiel B
  • Zwei Modelle des endotoxischen Schocks wurden zum Bestimmen der TNF-Aktivität in vivo für die Verbindungen der Formel (IA) verwendet. Das bei diesen Modellen verwendete Protokoll ist in Badger et al., veröffentlichte EPO-Anmeldung 0 411 754 A2, 6. Februar 1991 und in Hanna, WO 90/15534, 27. Dezember 1990 beschrieben.
  • Die hier veranschaulichten Verbindungen zeigten eine positive in vivo Reaktion in der Verringerung der Serumspiegel von TNF, die durch die Injektion von Endotoxin bewirkt wurde.
    • Demonstrationsbeispiel C Isolierung der PDE-Isozyme
  • Die Phosphodiesteraseinhibitoraktivität und Selektivität der Verbindungen der Formel (IA) kann unter Verwendung einer Reihe von fünf unterschiedlichen PDE-Isozymen bestimmt werden. Die als Quellen für die unterschiedlichen Isozyme verwendeten Gewebe sind folgende: 1) PDE Ib, Schweineaorta; 2) PDE Ic, Meerschweinchenherz; 3) PDE III, Meerschweinchenherz; 4) PDE IV, menschliche Monozyten; und 5) PDE V (sogenannte "Ia"), Hundeluftröhre. Die PDE Ia, Ib. Ic und III werden unter Verwendung von chromatographischen Standardverfahren [Torphy und Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37: 206-214, 1990] teilweise gereinigt. PDE IV wird auf kinetische Homogenität durch die nacheinanderfolgende Verwendung von Anionenaustausch, gefolgt von Heparin-Sepharose-Chromatographie [Torphy et al., J. Biol. Chem., 267: 1798-1804, 1992] gereinigt.
  • Die Phosphodiesteraseaktivität wird, wie im Protokoll von Torphy und Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37: 206 - 214, 1990, beschrieben, untersucht. Positive IC&sub5;&sub0;-Werte im nanomolaren bis umol/l-Bereich für Verbindungen der hier beschriebenen Arbeitsbeispiele für die Formel (IA) wurden gezeigt.
    • Demonstrationsbeispiel D
  • Die Fähigkeit ausgewählter PDE IV-Inhibitoren, die cAMP-Ansammlung in intakten Geweben zu erhöhen, wird unter Verwendung von U-937-Zellen, einer menschlichen Monozytenzelllinie untersucht, von der gezeigt wurde, dass sie eine große Menge an PDE IV enthält. Zum Untersuchen der Aktivitität der PDE IV Hemmung in intakten Zellen wurden nicht differenzierte U-937-Zellen (etwa 10&sup5; Zellen/Reaktionsröhrchen) mit verschiedenen Konzentrationen (0,01-1000 umol/l) PDE-Inhibitoren für eine Minute und 1 umol/l Prostaglandin E2 für zusätzliche vier Minuten inkubiert. Fünf Minuten nach Beginn der Reaktion wurden die Zellen durch Zugabe von 17,5%iger Perchlorsäure aufgelöst, der pH-Wert durch Zugabe von 1 mol/l Kaliumcarbonat neutralisiert und der cAMP-Gehalt durch RIA untersucht. Ein allgemeines Protokoll für diesen Versuch ist in Brooker et al., Radioimmungssay of cyclic AMP and cyclic GMP, Adv. Cyclic Nucleotide Res., 10 : 1-33, 1979 beschrieben. Die Verbindungen der Arbeitsbeispiele, wie hier für Formel (IA) beschrieben, zeigten positive EC&sub5;&sub0;-Werte im umol/l-Bereich im vorstehenden Versuch.

Claims (6)

1. Verbindung der Formel (IA):
in der
R&sub1; eine Cyclopentylgruppe ist; X YR&sub2; ist, wobei Y O ist und R&sub2; CH&sub3; ist;
X&sub4;
ist, wobei R&sub3; CN ist;
Z C(O)OR&sub1;&sub4; ist, wobei R&sub1;&sub4; H ist; und
X&sub5; H ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure;
trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
3. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff.
5. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma.
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