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DE69311129T2 - Tartronsäure, deren acetalische äther und-o-ester - Google Patents

Tartronsäure, deren acetalische äther und-o-ester

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DE69311129T2
DE69311129T2 DE69311129T DE69311129T DE69311129T2 DE 69311129 T2 DE69311129 T2 DE 69311129T2 DE 69311129 T DE69311129 T DE 69311129T DE 69311129 T DE69311129 T DE 69311129T DE 69311129 T2 DE69311129 T2 DE 69311129T2
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acid
hydrogen
phenyl
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Gaetano Clavenna
Lorella Cotini
Carmelo Gandolfi
Marco Mantovanini
Claudio Omini
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Dompe Farmaceutici SpA
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Description

  • Die Erfindung betrifft Tartronsäurederivate der allgemeinen Formel (I):
  • worin Ra und Rb unabhängig voneinander für Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetall, ein Ammonium- oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylammoniumkation, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkoxyethyl-, Allyl- oder p-Methoxybenzylgruppe stehen;
  • B für Wasserstoff, eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Acylgruppe oder eine acetalische Gruppierung der Formel (II):
  • steht, worin Φ aus der Gruppe, bestehend aus -CH&sub2;-, O und S ausgewählt ist;
  • R aus Phenyl, 4-Biphenyl, 3,4,5-Tri-C&sub1;-C&sub4;-alkoxyphenyl, 3,5-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkoxyphenyl, 4- Hydroxy-3,5-di-C&sub1;-C&sub4;-alkoxyphenyl und den C&sub1;-C&sub7;-Acyloxyderivaten davon, 4-Hydroxy-3,5-di- tert.-butylphenyl, 3,5-Ditrifluormethylphenyl, Fur-2-yl, 5-Dimethylaminomethylfur-2-yl, α-, β- und γ-Pyridyl, α- und β-Naphthyl, α- und β-Naphthyloxymethyl, 2- und 3-Chinolinyl, 2- und 3- (7-Chlorchinolinyl), m- und p-(2-Chinolinylmethoxy)phenyl, m- und p-(7-Chlor-2-chinolinylmethoxy)phenyl, 6-(2-Chinolinylmethoxy)-β-naphthyl und 6-(7-Chlor-2-chinolinylmethoxy)naphthyl, Phenylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyphenylthio, 4-Chlorphenylthio, 3,5-Dimethylisoxazol-5-yl, 2- Thienyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 7-Methoxycumarin-4-yl, 6,7-Dimethoxycumarin-4-yl, einer 4-Oxathiazolidin-3-yl-Gruppe, die in 2-Position mit einem Phenylring substituiert ist, der gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sind, enthalten kann, ausgewählt aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Acyloxy, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenyl oder -Alkinyl, C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl, oder einer Gruppe der Formel (III):
  • (R&sub2;,R&sub3;)N-(CH&sub2;)m-C(R&sub1;)H- (III)
  • ausgewählt ist, worin R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht;
  • R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, tert.-Butyloxycarbonyl (BOC), 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminocarbonyl stehen, oder R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angeheftet sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Stickstoffheterocyclus der Formel (IV):
  • bilden, worin X eine Bindung zwischen 2 Kohlenstoffatomen ist, oder aus der Gruppe, bestehend aus -CH&sub2;-, O, S, N-Rc, ausgewählt ist, wobei Rc für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, BOC, FMOC, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Phenyl, Benzyl, Benzhydryl stehen kann, oder, wenn R&sub3; aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Acyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl ausgewählt ist, R&sub1; und R&sub2; zusammen mit den N- und C-Atomen, an die sie angefügt sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Stickstoffheterocyclus bilden;
  • m den Wert Null hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
  • n den Wert Null hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist;
  • p die ganze Zahl 2 oder 3 ist;
  • mit der Maßgabe, daß m und n nicht zu der gleichen Zeit den Wert Null haben können, wenn Ra, Rb, B und R&sub1; die Bedeutung H haben und R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl sind oder sie eine Piperidinogruppe bilden;
  • die optisch aktiven Formen, Enantiomeren, Diastereomeren davon und verwandte Gemische, die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Arzneimittel gegen Osteoporose und Knochendysmetabolismus.
  • Die Verbindungen, die aus der allgemeinen Formel (I) speziell ausgeschlossen werden, werden von Mannich und Bauroth (Berichte, 55 (1922) 3504) beschrieben. Andererseits werden dort keine therapeutischen Anwendungen angegeben, die im Gegensatz dazu im Rahmen der vorliegenden Erfindung zusammen mit den Verbindungen der Formel (I) liegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), bei denen Ra und Rb Methyl sind, B für Wasserstoff steht, n den Wert 1 hat, R für 5-Methylfur-2-yl steht;
  • Ra und Rb Methyl sind, B für Wasserstoff steht, n den Wert 0 oder 1 hat, R für Phenyl steht;
  • Ra und Rb beide Wasserstoff oder Ethyl sind, B für Wasserstoff steht, n den Wert 1 hat, R für Phenyl steht;
  • Ra und Rb Ethyl sind, B für Wasserstoff steht, n den Wert 3 hat, R für Phenyl steht;
  • Ra und Rb Ethyl sind, B für Acetyl steht, n den Wert 2 hat, R für Phenyl steht;
  • Ra für Wasserstoff steht, Rb für Ethyl steht, B für Acetyl steht, n den Wert 3 hat, R für Phenyl steht;
  • Ra und Rb Wasserstoff bedeuten, B für Wasserstoff steht, n den Wert 3 hat, R für Phenyl steht,
  • sind aus Tetrahedron Lett. 25 (50), 1984, 5747; Chem. Abstr. 72 (9), 1970, N. 42684t; Bull. Chem. Soc. Jap. 48 (1), 277; Tetrahedron Lett. 30 (10), 1989, 1289; Tetrahedron Lett., 25 (20), 1969, 4976; Liebigs Ann. Chemie 2 (1990), 181 bekannt.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der Formel (I), aus denen die oben genannten Verbindungen durch einen Disclaimer ausgeschlossen worden sind.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten.
  • Beispiele für C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, tert.-Butyl.
  • Beispiele für C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyethylgruppen sind: Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Propoxyethyl, Isopropoxyethyl, Butoxyethyl, tert.-Butoxyethyl, vorzugsweise Methoxyethyl.
  • Beispiele für C&sub2;-C&sub1;&sub1;-Acylgruppen sind: Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Pivaloyl, Caprinyl, Lauroyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, vorzugsweise Benzoyl.
  • Beispiele für C&sub1;-C&sub1;&sub1;-Alkoxycarbonylgruppen sind: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Heptyloxycarbonyl, Decyloxycarbonyl, vorzugsweise tert.-Butoxycarbonyl (Boc).
  • Beispiele für C&sub1;-C&sub4;-Aminocarbonylgruppen sind: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Butylaminocarbonyl, vorzugsweise Methylaminocarbonyl;
  • Beispiele für Heterocyclen der Formel (IV) sind: Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, 4-substituiertes Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Azepin, Oxazepin, Thiazepin.
  • Bevorzugte Beispiele von Kationen sind solche von Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Ammonium, Triethylammonium, Tromethamin, oder solche von Aminosäuren, wie Glycin, Lysin, Valin, Leucin, Isoleucin, Cystein und Methionin.
  • Bei den Verbindungen der Formel (I) ist C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyphenyl vorzugsweise Methoxyphenyl, C&sub1;-C&sub7;-Acyloxyphenyl ist vorzugsweise Formyloxyphenyl oder Acetoxyphenyl; R&sub1; ist vorzugsweise H, die NR&sub2;R&sub3;-Gruppe ist vorzugsweise NH&sub2;, Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino, Dimethylamino und Diethylamino; oder R&sub2; und R&sub3; bilden eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Thiamorpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-Gruppe oder einen 4-Ureido-, 4-Methyl-, 4-Phenyl-, 4-Benzyl- oder 4-Benzhydrylpiperazin-1-yl-Rest.
  • Wenn B Wasserstoff oder C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Acyl ist, dann ist R vorzugsweise eine Gruppe der Formel (III). R&sub1; ist vorzugsweise Wasserstoff, und eine der Gruppen der R&sub2; und R&sub3; ist Wasserstoff und die andere ist Wasserstoff, tert.-Butoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminocarbonyl, Benzyloxycarbonyl.
  • Wenn die Carboxygruppen der Verbindungen der Formel (I) in nichtdissoziierter oder veresterter Form vorliegen, dann können die basischen NR&sub2;R&sub3;-Gruppen mit einer nichttoxischen Säure, wie beispielsweise organischen Säuren, z.B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Milchsäure, Aspartinsäure, Glutaminsäure, l- oder d-Thiazolidin-2-carbonsäure, Cystein, N-Acetylcystein, Carboxymethylcystein, oder anorganischen Säuren, z.B. Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, in das Salz umgewandelt werden.
  • Besonders bevorzugte Acetalether gemäß der Erfindung sind 2-(1,4-Dioxanylether) und 2-Tetrahydropyranylether.
  • Wenn B der Rest eines Acetalethers der Formel (II) ist, dann ist die bevorzugte Bedeutung für C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl Methyl, die bevorzugte Bedeutung für C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenyl oder -Alkinyl ist Vinyl oder Propargyl, die bevorzugte Bedeutung für C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl ist Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norborn-2-en-syn-7-yl.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung sind die Acetalether und die Aglycone davon der Formel (I), worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und R die obige Definition hat.
  • Die Verbindungen der Formel (I), bei denen B ein Rest eines Acetalethers ist, sind als solche nützliche Mittel bei der Therapie von Knochendysmetabolismus, und sie sind weiterhin besonders gut als Zwischenprodukte für die Synthese von Verbindungen der Formel (I) geeignet, bei denen B die Bedeutung Wasserstoff hat. Weiterhin sind die genannten Verbindungen therapeutisch als Prodrugs der oben genannten Verbindungen bei der Therapie von Knochendysmetabolismus wirksam.
  • Gleichermaßen können die Verbindungen I, bei denen B für eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Acylgruppe steht, entweder als Wirkstoff an sich oder als Prodrugs verwendet werden.
  • Spezielle Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind die folgenden Säuren:
  • 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylphenyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3,5-Ditrifluormethylphenyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3,5-Ditrifluormethylphenyl)-2-(2,1,4-dioxanyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3,5-Ditrifluormethylphenyl)-2-(2,1,4-oxathianyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(5-Dimethylaminofur-2-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(2-Pyridyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3-Pyridyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-Pyridyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3-Pyridyl)-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 4-α-Naphthyloxy-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxybutansäure,
  • 4-β-Naphthyloxy-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxybutansäure,
  • 3-(2-Chinolinyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3-Chinolinyl)-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(7-Chlorchinolin-2-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(7-Chlorchinolin-3-yl)-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-(2-Chinolinmethoxy)phenyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3-(2-Chinolinmethoxy)phenyl)-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-(7-Chlor-2-chinolinmethoxy)phenyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3-(7-Chlor-2-chinolinmethoxy)phenyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(6-(2-Chinolinmethoxy)-β-naphthyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(6-(7-Chlor-2-chinolinylmethoxy)-β-naphthyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(Phenylthio)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-Methoxyphenylthio)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-Chlorphenylthio)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3,5-Dimethylisoxazol-5-yl)-2-(2,1,4-dioxanyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3,5-Dimethylisoxazol-5-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(7-Methoxycumarin-4-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(6,7-Dimethoxycumarin-4-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylphenyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3,5-Ditrifluormethylphenyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(5-Dimethylaminofur-2-yl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 4-α-Naphthyloxy-2-hydroxy-2-carboxybutansäure,
  • 4-β-Naphthyloxy-2-hydroxy-2-carboxybutansäure,
  • 3-(2-Chinolinyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3-Chinolinyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(7-Chlorchinolin-2-yl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(7-Chlorchinolin-3-yl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-(2-Chinolinmethoxy)phenyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3-(2-Chinolinmethoxy)phenyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-(7-Chlor-2-chinolinmethoxy)phenyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3-(7-Chlor-2-chinolinmethoxy)phenyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(7-(2-Chinolinmethoxy)-β-naphthyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(7-(7-Chlor-2-chinolinmethoxy)-β-naphthyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(Phenylthio)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-Methoxyphenylthio)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-Chlorphenylthio)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3,5-Dimethylisoxazol-5-yl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(7-Methoxycumarin-4-yl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(6,7-Dimethoxycumarin-4-yl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 4-Amino-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxybutansäure,
  • 5-tert.-Butoxycarbonyl-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypentansäure,
  • 5-FMOC-Amino-2-(tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypentansäure,
  • 8-Benzyloxycarbonylamino-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxyoctansäure,
  • 8-Amino-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxyoctansäure,
  • 4-(Pyrrolidin-1-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxybutansäure,
  • 4-(Piperidin-1-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxybutansäure,
  • 4-(Morpholin-4-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxybutansäure,
  • 4-(Pyrrolidin-1-yl)-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-2-carboxybutansäure,
  • 4-(Piperidin-1-yl)-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-2-carboxybutansäure,
  • 4-(Morpholin-4-yl)-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-2-carboxybutansäure,
  • (R,S)-3-(1-p-Methoxycarbobenzyloxypyrrolidin-2-yl)-2-(tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure und die (R)- und (S)-Enantiomeren davon,
  • (R,S)-4-(1-p-Methoxycarbobenzyloxypyrrolidin-2-yl)-2-(tetrahydropyranyloxy)-2-carboxybutansäure und die (R)- und (S)- Enantiomeren davon,
  • 2-Hydroxy-2-carboxy-4-aminobutansäure,
  • 2-Hydroxy-2-carboxy-5-tert.-butoxycarbonylaminopentansäure,
  • 2-Hydroxy-2-carboxy-5-aminopentansäure,
  • 2-Hydroxy-2-carboxy-8-aminooctansäure,
  • 2-Hydroxy-2-carboxy-4-(pyrrolidin-1-yl)butansäure,
  • 2-Hydroxy-2-carboxy-4-(piperidin-1-yl)butansäure,
  • 2-Hydroxy-2-carboxy-4-(morpholin-4-yl)butansäure,
  • (R),(S) und (R,S)-2-Hydroxy-2-carboxy-4-(pyrrolidin-2-yl)butansäure,
  • (R),(S) und (R,S)-2-Hydroxy-2-carboxy-4-(piperidin-2-yl)butansäure,
  • (R), (S) und (R,S)-2-Hydroxy-2-carboxy-4-(piperidin-3-yl)butansäure,
  • 2-Hydroxy-2-carboxy-4-(piperidin-4-yl)butansäure,
  • 2-Hydroxy-2-carboxy-4-(pyrid-3-yl)butansäure,
  • Ethyl-5-Boc-amino-2-benzyloxy-2-ethoxycarbonylpentanoat,
  • Ethyl-2-benzoyloxy-2-ethoxycarbonyl-3-(pyrid-2-yl)propionat,
  • und die Methyl-, Ethyl-, Allyl-, 2-Methoxyethyl- und p-Methoxybenzylester sowie die Halbester davon.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden durch Alkylierung von Tartron- oder Malonsäureestern der Formel (V) erhalten:
  • worin Ra' und Rb' C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyethyl, Allyl oder p-Methoxybenzyl sein können und X Wasserstoff oder ein acetalischer Rest, ausgewählt aus Tetrahydropyran-2-yloxy, 1,4-Dioxan-2-yloxy und 1,4-Oxathian-2-yloxy, ist, mit einer Verbindung der Formel (VI):
  • R-W (VI)
  • worin R wie oben definiert ist und W aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Brom, Iod oder einem Sulfonsäureester, wie Mesylat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Trifluormethansulfonat ausgewählt wird, um einen Diester der Formel (Ia):
  • zu erhalten, worin R, Ra', Rb' und X wie oben definiert sind.
  • Danach kann, wenn X für einen acetalischen Rest steht (Tartronsäureester), die Verbindung der Formel (Ia) in eine Verbindung der Formel (I), beispielsweise durch Umesterungsreaktionen, Eliminierung der Schutzgruppen, N-Alkylierung oder Acylierung umgewandelt werden. Die Tartronsäurediester der Formel (Ia) können hydrolysiert oder in Tartronsäurederivate umgewandelt werden, die sodann als Salze oder freie Säuren gewonnen werden, oder mit einem geeigneten RaOH- oder RbOH-Alkohol oder Gemischen davon wiederverestert werden.
  • Andererseits können, wenn X für Wasserstoff steht (Malonsäureester), die Verbindungen der Formel (Ia) durch Umsetzung mit einem C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Acylperoxid, gefolgt von einer selektiven Umesterung in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats oder des gewünschten Alkohols bei wasserfreien Bedingungen in die Verbindungen (I) umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (V), bei denen X ein acetalischer Rest ist, können, ausgehend von Tartronsäurediestern der Formel (VII)
  • erhalten werden, wobei gut bekannte Verfahren, wie die Umsetzung in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem Vinylether, ausgewählt aus der Gruppe Dihydropyran, 1,4-Dioxen und 1,4-Oxathien, in Gegenwart von Lewis-Säuren, wie POCl&sub3;, BF&sub3;, verethertem BF&sub3;, einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäuren, und den Pyridiniumsalzen davon angewendet werden. Beispiele für geeignete aprotische Lösungsmittel sind Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Ethyl und Methylacetat und Gemische davon. Alternativ kann der Vinylether selbst als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Tartronsäurediester der Formel (VII) sind im Handel erhältlich, oder sie können aus handelsüblichen Produkten hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (VI) sind ebenfalls im Handel erhältlich, oder sie können nach gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia) werden durch Deprotonisierung einer Verbindung der Formel (V) mittels einer geeigneten Base und nachfolgender Reaktion mit vorzugsweise äquimolaren Mengen oder einem molaren Überschuß einer Verbindung der Formel (VI) in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten, wobei im Temperaturbereich von -80ºC bis zu der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gearbeitet wird. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von -10ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vorgenommen. Geeignete Basen sind Alkalimetall, Alkalimetallhydride, Alkoholate, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert.-butylat, oder Amide, wie Natrium- oder Kaliumamide, Alkyl- und Phenyllithium, Dialkylaminolithiumderivate, Natriumbistrimethylsilylamid. Bevorzugte Lösungsmittel sind geradkettige und verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkohole, Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische und nichtaromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Hexan, Pentan, Heptan, aprotische Lösungsmittel, wie N-Alkylpyrrolidone, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Gemische davon: die Auswahl des Lösungsmittels hängt von der Natur der Base, die für die Deprotonisierung der Verbindung der Formel (V) ausgewählt wird, und von der Reaktivität des Alkylierungsmittels der Formel (VI) ab.
  • Die Entfernung der primären und sekundären Aminoschutzgruppen, die gegebenenfalls in den Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) vorhanden sind, erfolgt unter Anwendung gut bekannter Techniken: so können beispielsweise die Benzylgruppen durch Hydrierung in Gegenwart von Pd-Katalysatoren, die FMOC-Gruppen in Gegenwart von Piperidin entfernt werden, während die tert.-Butoxycarbonylgruppen vorzugsweise mit Trifluoressigsäure entfernt werden.
  • In jedem Fall wird die Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen in den Verbindungen der Formel (Ia) mit Mineralsäuren und mit organischen Säuren, selbst mit schwachen, in protischen Lösungsmitteln mit der Hydrolyse oder der Umesterung des Hemiacetalethers kombiniert, um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, bei denen X für Hydroxy steht. Bevorzugte Desveretherungsbedingungen einer Verbindung der Formel (Ia) zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I), bei der X für Hydroxy steht, umfaßt die Behandlung von C&sub1;-C&sub5;-Alkohollösungen mit einer Verbindung der Formel (Ia) mit einer Lewis-Säure, wie oben beschrieben, (vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure) in Mengen von katalytischen Mengen bis zu einem molaren Überschuß bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
  • Gewünschtenfalls können Acetalether der Formel (I) in einen anderen Acetalether der Formel (I) umgewandelt werden, indem ein 2-Hydroxyderivat der Formel (I) mit einem geeigneten cyclischen Vinylether, ausgewählt aus 2-Dihydropyran, 1,4-Diox-2-en und 1,4-Oxathi-2-en, acetalysiert wird.
  • Die Hydrolyse der Tartronsäureester der Verbindungen der Formel (Ia) wird vorzugsweise mit wäßrigen LiOH-Lösungen in einem C&sub1;-C&sub3;-Alkohol bei Temperaturen von -10ºC bis Raumtemperatur und innerhalb einer Zeitspanne von einigen Stunden bis 48 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird Methanol in Gegenwart von 2 molaren Äquivalenten oder eines geringfügigen Überschusses von LiOH eingesetzt. Allylester können in Gegenwart eines Pd-Phosphins und eines Alkansäurealkalimetallsalzes entfernt werden.
  • Die Umesterung einer Verbindung der Formel (Ia) in eine solche der Formel (I), bei der Ra, Rb und X jeweils für Hydroxy stehen, kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß die Hydrolyse der Estergruppen erfolgt, bevor alle Schutzgruppen, die gegebenenfalls vorhanden sind, entfernt worden sind.
  • Eine Verbindung der Formel (Ia), bei der X für Wasserstoff steht, kann in eine Verbindung der Formel (I), bei der B für Wasserstoff oder eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Acylgruppe steht, durch Umsetzung mit einer geeigneten Base und nachfolgende Umsetzung mit etwa äquimolaren Mengen eines C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Acylperoxids in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise bei einer Temperatur von -5 bis +5ºC, umgewandelt werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Xylol. Geeignete Basen sind Alkalimetallhydride, Alkoholate, wie Natriummethoxid und Kalium-tert.-butylat, oder Amide, wie Natriumamid, Kaliumamid. Vorzugsweise kann die Deprotonisierung in situ in der Weise durchgeführt werden, daß ein Malonat der Formel (Id) (X=H) mit einem Alkalimetallhydrid, z.B. Natriumhydrid, umgesetzt wird. Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb einer Zeitspanne von mehreren Minuten bis 2 Stunden beendigt. Bei Verwendung eines geringfügigen Überschusses von Acylperoxid gestattet die am Schluß erfolgende Zugabe von Phosphinen, wie Triphenylphosphin oder Tributylphosphin, die Zerstörung eines Überschusses des Reagenses. Tertiäre Alkohole der Formel (I), bei denen B für H steht, werden gleichfalls als Nebenprodukte der Acylierungsreaktion erhalten.
  • Die erhaltenen C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Acyloxy-Derivate können einer Umesterung durch Umsetzung mit einem geeigneten trockenen Alkohol in Gegenwart eines Überschusses eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats bei einer Temperatur von -10ºC bis Raumtemperatur, vorzugsweise 0 bis 10ºC, unterworfen werden. Der bei der Umesterung verwendete Alkohol ist vorzugsweise der gleiche, der die Carboxygruppen der Verbindungen Ia verestert. Die Umesterung wird vorzugsweise in Methanol so durchgeführt, daß die Verbindungen Ia als Methylester isoliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung von Osteoporose und Knochendysmetabolismus sowie zur Behandlung von maligner Hypercalcaemie und des Paget-Syndroms verwendet werden.
  • Metalbolische Abnormitäten des Knochengewebes sind oft durch einen Verlust der Knochenmasse gekennzeichnet, und sie können eine Folge sowohl der Unfähigkeit zur Mineralisation der Matrix als auch einer inadäquaten Matrixbildung sein, Zustände, die unter dem Namen Osteomalazie bzw. Osteoporose bekannt sind. Das Knochengewebe ist ein Aktivgewebe, das kontinuierlich erneuert wird, wobei das Gleichgewicht von einer geeigneten Kontrolle des Wachstums und des Abbaus davon durch Osteoblasten und Osteoclasten abhängt. Diese Zellen bilden Osteogenese- bzw. Osteolysefunktionen aus.
  • Soweit die Rolle der Osteoclasten betroffen ist, ist gut bekannt, daß sie hauptsächlich für die Knochenresorption verantwortlich sind. Wenn so beispielsweise Primärkulturen von Kaninchen-Osteoclasten, die enzymatisch gewonnen wurden, auf devitalisierten Rinderknochenscheiben gezüchtet werden, wird die Bildung von knochenresorbierenden Löchern beobachtet.
  • Es wäre in hohem Maße wünschenswert, Medikamte bereitzustellen, die bei pathologischen und Hyperreaktivitätsbedingungen die osteolytische Hyperfunktionalität davon hemmen könnten, während die Osteoclasten lebensfähig gehalten werden, was der Fähigkeit, Knochenresorption zu induzieren, entspricht, d.h. knochenresorbierende Löcher.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich beim in-vitro-Test gemäß dem von Y. Su et al., Endocrinology, 131, 1497, 1992 beschriebenen Protokoll in einem Bereich von skalaren Konzentrationen von 10&supmin;¹³ bis 10&supmin;&sup4; M als besonders effektiv bezüglich der Hemmung der Bildung von knochenresorbierenden Löchern, ohne cytotoxische Wirkungen auf die Osteoclasten als solche. Verglichen mit unbehandelten Kontrollen verursacht ETIDRONAT, ein als Kontrollarzneimittel verwendetes Bisphosphonat, eine Knochenresorption, bewertet entsprechend der Anzahl (Zahlen) und der Konsistenz der gebildeten Knochenkavitäten, von nur 58% des Kontrollwerts für eine Konzentration von etwa 10&supmin;&sup8; M, wohingegen 74%ige Hemmungen nur bei hohen Konzentrationen (1x10&supmin;&sup4; M) beobachtet werden.
  • Im Gegensatz dazu erreichen die damit verwandten Dicarbonsäureanaloge: 2-Hydroxy-2- methyl-1,3-propandisäure bereits bei Konzentrationen von 1x10&supmin;¹&sup0; M die maximale Hemmung (73%) und zeigen eine 40%ige Hemmung bei Konzentrationen von etwa 10&supmin;¹² M, so daß ein EC&sub5;&sub0;-Wert von 1x10&supmin;¹¹ M für die Verbindung berechnet wird. Ähnliche Werte für die IC&sub5;&sub0;-Werte können für 2-(1,4-Dioxan-2-yloxy)-2-methyl-1,3-propandisäure und für die entsprechenden 2- (1,4-Oxathian-2-yl)- und 2-(2-Tetrahydropyran-2-yl)acetalester von 2-Hydroxy-2-methyl-1,3- propandisäure erhalten werden.
  • So hemmt beispielsweise 5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-2-carboxypentansäure die Aktivität der Osteoblasten in Konzentrationen von 1x10&supmin;¹³ M um 85%, und ähnliche Hemmungen können für entsprechende Hemiacetalether nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu wird eine Hemmung der Osteoclasten-Aktivität von etwa 63% bei Konzentrationen von 1x10&supmin;¹² M an Methyl-5-amino-2-hydroxy-2-methoxycarbonylpentanoat gemessen.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt ohne ungünstige Nebenwirkungen auf das Knochenwachstum und die Mineralisation.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin Ra und Rb sich von Wasserstoff unterscheiden, und sie zeigen eine ausgezeichnete Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung, die mindestens mit der der entsprechenden freien Säuren nach parenteraler Verabreichung verglichen werden kann.
  • Verglichen mit den bereits bekannten Alkyl- und Aminoalkyl-gem-bisphosphonaten, die therapeutisch eine breite Anwendung finden, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen den Vorteil einer besseren Bioverfügbarkeit auf oralem Weg.
  • Für die in Betracht gezogenen therapeutischen Verwendungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneter Weise zu pharmazeutischen Präparaten unter Verwendung herkömmlicher Techniken und Exzipientien, wie in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Publishing Co., New York, USA, 17. Aufl., 1985 beschrieben, formuliert. Die erfindungsgemäßen Präparate können intramuskulär, intravenös, als Bolus und oral in Form von Kapseln, Tabletten, Sirupen und gegebenenfalls als Formen mit kontrollierter Freisetzung verabreicht werden. Die tägliche Dosis hängt von verschiedenen Faktoren, wie der Schwere der Krankheit und dem Zustand des Patienten (Geschlecht, Gewicht, Alter), ab: die Dosis liegt im allgemeinen im Bereich von 10 bis 1500 mg der Verbindungen pro Tag, gegebenenfalls aufgeteilt in mehrfache Verabreichungen. Höhere Dosen, sogar für längere Zeiträume können dank der niedrigen Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
    • Beispiel 1 Diethyl-2-(tetrahydropyranyloxy)-1,3-propandioat
  • 4 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (pTS) werden zu einer Lösung von 4 g Ethyltartronat (Diethyl-2-hydroxy-1,3-propandioat) und 2,67 g 3,4-Dihydropyran in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Das Gemisch wird von Feuchtigkeit abgeschirmt und 1 Stunde lang leicht gerührt und hierauf mit 2 Tropfen Pyridin versetzt. Die organische Phase wird wiederholt mit einer wäßrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung in Wasser gewaschen und auf Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird eine ölige Masse von Ethyl-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-1,3-dioat (etwa 5 g) erhalten, die entweder direkt oder nach Perkolieren durch eine SiO&sub2;- Säule oder nach der Destillation verwendet werden kann. (TLC SiO&sub2;, 30:70 AcOEt-Cyclohexan, ein Flecken bei Rf 0,41; Entwickler: I&sub2;-Dämpfe). IR: 2950, 1760 cm&supmin;¹.
    • Dimethyl-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-1,3-propandioat
  • 20 mg pTS-Säure werden zu einer Lösung von 15 g Dimethyltartronat (Dimethyl-2- hydroxy-1,3-propandioat) und 9,5 g 1,4-Diox-2-en in Dichlormethan (80 ml) gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang, von Feuchtigkeit abgeschirmt, leicht gerührt. Es werden 0,2 ml Pyridin zugesetzt, und die organische Phase wird mit Wasser und einer wäßrigen 5%igen NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum zur Trockene wird eine ölige Masse von 2-(1,4-Dioxan-2-yloxy)propan-1,3-dioat (etwa 25 g) erhalten. Diese kann entweder direkt oder nach Perkolieren durch eine SiO&sub2;-Säule (SiO&sub2;, 10:90 AcOEt-Cyclohexan) oder nach Destillation verwendet werden. IR: 2950, 1760 cm&supmin;¹.
    • Di-2-methoxyethyl-2-(1,4-oxathian-2-yloxy)-1,3-propandioat
  • Ein Tropfen Methansulfonsäure wird zu einer Lösung von 1,2 g 1,4-Oxathi-2-en und 2,4 g 2-Methoxyethyl-2-hydroxy-1,3-propandioat in 15 ml Dichlormethan im Verlauf von 3 Stunden unter Abschirmung von Feuchtigkeit gegeben. 0,2 ml Triethylamin werden zugesetzt, und die organische Phase wird mit Wasser, einer 5%igen wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockene abgedampft. Nach der Reinigung auf Silicagel (Elutionsmittel Et&sub2;O-Cyclohexan) werden 2,67 g 2-Methoxyethyl-2-(1,4- oxathian-2-yloxy)-1,3-propandioat erhalten.
    • Di-p-methoxybenzyl-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-1,3-propandioat
  • 3 Tropfen POCl&sub3; werden zu einer Lösung von Di-p-methoxybenzyl-2-hydroxytartronat (33,2 g) und 2-Dihydropyran (9,3 g) in wasserfreiem Benzol (60 ml) gegeben. Nach 8 Stunden bei Raumtemperatur werden 0,2 ml Pyridin zugesetzt. Die organische Phase wird wiederholt mit einer wäßrigen 5%igen NaHCO&sub3;-Lösung und mit Wasser gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird ein öliger Rückstand von Di-p-methoxybenzyl-2-(2-tetrahydropyranyloxy)- 1,3-propandioat (40 g) erhalten, der ohne weitere Reinigungen verwendet werden kann.
    • Diallyl-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-1,3-propandioat
  • 15 mg pTS-Säure werden zu einer Lösung von Allyl-2-hydroxy-1,3-propandioat (8 g) und 2-Dihydropyran (3,6 g) in 20 ml Dichlormethan gegeben, wodurch 11 g Allyl-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-1,3-propandioat erhalten werden.
  • Nach den oben beschriebenen Verfahrensweisen werden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • Dimethyl-2-(tetrahydropyranyloxy)-1,3-propandioat,
  • Di-2-methoxyethyl-2-(tetrahydropyranyloxy)-1,3-propandioat,
  • Diallyl-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-1,3-propandioat,
  • Diallyl-2-(1,4-oxathian-2-yloxy)-1,3-propandioat,
  • Dimethyl-2-(1,4-oxathian-2-yloxy)-1,3-propandioat,
  • Diethyl-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-1,3-propandioat,
  • Di-2-methoxyethyl-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-1,3-propandioat,
  • Diethyl-2-(1,4-oxathian-2-yloxy)-1,3-propandioat,
  • Di-p-methoxybenzyl-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-1,3-propandioat,
  • Di-p-methoxybenzyl-2-(1,4-oxathian-2-yloxy)-1,3-propandioat.
    • Beispiel 2
  • 8 g Ethyl-2-(tetrahydropyranyloxy)-1,3-propandioat, gelöst in 5 ml EtOH, werden unter Rühren und unter Abschirmung von Feuchtigkeit zu einer Lösung von Natriumethoxid, hergestellt durch Auflösen von 0,76 g metallischem Na in 12 ml absolutem Ethanol (EtOH), gegeben, wobei die Temperatur bei 0 bis 5ºC gehalten wird. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, worauf eine Lösung von 4 ml (5,6 g) Benzylbromid in 10 ml EtOH zugesetzt wird. Am Ende der Zugabe wird 90 Minuten weiter gerührt, um die C-Alkylierungsreaktion zu vervollständigen. Sodann wird das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (AcOEt) und einer 20%igen wäßrigen KH&sub2;PO&sub4;-Lösung aufgeteilt; die kombinierten organischen Phasen werden auf Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum zur Trockene werden 10,1 g eines öligen Rückstands von Ethyl-3-phenyl-2-ethoxycarbonyl-2- (2-tetrahydropyranyloxy)propanoat erhalten. Eine Reinprobe, erhalten durch Chromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: 10:90 AcOEt-Hexan), zeigt IR: 2960, 1740, 1600, 1250 cm&supmin;¹; H-NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS): 1,2 t, 1,3 t, 1,6 m, 1,65-1,8 m, 1,9 m, 3,15 d, 3,35-3,55 d+m, 3,85-4,0 m, 4,0-4,3 2m, 5,15-5,2 t, 7,3 s.
  • 36,5 ml einer wäßrigen alkoholischen LiOH-Lösung (hergestellt durch Auflösen von 3 g LiOH.H&sub2;O in 15 ml Wasser und Verdünnen mit 100 ml Methanol) werden unter Rühren zu einer Lösung von 3 g Ethyl-3-phenyl-2-ethoxycarbonyl-2-(2-tetrahydropyranyloxy)propanoat in 20 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Zur gleichen Zeit fällt kristallines 3-Phenyl-2-carboxy-2-(2-tetrahydropyranyloxy)propansäurelithiumsalz aus, 1,8 g, Fp. > 230ºC.
  • 25 mg pTS-Säure werden zu einer Lösung von Ethyl-3-phenyl-2-ethoxycarbonyl-2-(2- tetrahydropyranyloxy)propanoat (6 g) in EtOH (25 ml) gegeben. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und das Gemisch wird zwischen Wasser und AcOEt aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird auf SiO&sub2; (40 g) adsorbiert. Durch Elution mit 90:10 Cyclohexan:AcOEt werden 4,3 g Ethyl-3-phenyl-2-hydroxy-2-ethoxycarbonylpropanoat in Form eines Öls erhalten. IR: 3500, 3000, 1740, 1600 cm&supmin;¹; H-NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS): 1,2- 1,35 t, 3,35 s, 3,15 s, 4,2-4,3 q, 7,25 s.
  • 2 g des Esters werden in MeOH mit einer wie oben beschriebenen wäßrig alkoholischen LiOH-Lösung behandelt, wodurch 1,2 g 3-Phenyl-2-hydroxy-2-carboxypropansäurelithiumsalz erhalten werden, Fp. > 300ºC, IR 3400, 1640 cm&supmin;¹; H-NMR (D&sub2;O) δ (TMS): 3,4 s, 7,2-7,35 m.
    • Beispiel 3
  • Eine Lösung von 2,8 g Diallyl-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-1,3-propandioat wird unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 0,31 g 80%igem NaH in Mineralöl in 3 ml N-Methylpyrrolidon und 17 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird auf 30 bis 40ºC bis zu Beendigung der Wasserstoff-Freisetzung erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Danach wird tropfenweise eine Lösung von 3,5-Ditrifluormethylbenzylbromid (3 g) in 15 ml Benzol zu der Suspension gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden lang gerührt und sodann mit 15 ml einer wäßrigen 20%igen NaH&sub2;PO&sub4;-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und auf Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chromatographie auf SiO&sub2; gereinigt, wobei als Elutionsmittel 90:10 Cyclohexan:AcOEt verwendet wird. Es werden 3,45 g Allyl-3-(3,5-ditrifluormethyl)phenyl-2-allyloxycarbonyl-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)propanoat erhalten.
    • Beispiel 4
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 3 werden bei Verwendung von 2,6 g Methyl-2- (1,4-oxathian-2-yloxy)-1,3-propandioat 2,81 g Methyl-3-(3,5-ditrifluormethyl)phenyl-2-methoxycarbonyl-2-(1,4-oxathian-2-yloxy)propanoat erhalten.
    • Beispiel 5
  • Analog zu den Beispielen 2 und 3 werden durch Umsetzung des entsprechenden Benzhalogenids oder Sulfonats mit einer deprotonisierten Form der folgenden Acetalether: 2-(2- Tetrahydropyranylether), 2-(1,4-Dioxan-2-ylether) und 2-(1,4-Oxathian-2-ylether) von 2- Hydroxy-1,3-propandionsäuremethyl-, -ethyl-, -allyl- oder -p-methoxybenzylester, die Acetalether der entsprechenden Ester der folgenden Säuren hergestellt:
  • 3-Phenyl-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-Biphenyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3,4,5-Trimethoxy)phenyl-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(2-Furyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3 (2-Thienyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(α-Naphthyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(β-Naphthyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3,5-Dimethylisoxazol-5-yl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-Formyloxy-3,5-dimethoxy)phenyl-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl)phenyl-2-hydroxy-2-carboxypropansäure.
    • Beispiel 6
  • Analog zu den Beispielen 2 und 3 werden durch Umsetzung von Halogeniden (vorzugsweise Iodiden, Bromiden) oder Sulfonaten der C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylverbindungen oder der Alkenylverbindungen oder der Alkinylverbindungen, der C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkylverbindungen oder Cycloalkenylverbindungen mit Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder p-Methoxybenzyl-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-, 2-(1,4-Dioxan-2-yloxy)- oder 2-(1,4-Oxathian-2-yloxy)-1,3-propandioaten die entsprechenden Acetalether der Ester der folgenden Säuren erhalten.
  • 2-Hydroxy-2-methyl-1,3-propandisäure,
  • 2-Hydroxy-2-allyl-1,3-propandisäure,
  • 2-Hydroxy-2-(but-2-in)-1,3-propandisäure,
  • 2-Hydroxy-2-cyclopentyl-1,3-propandisäure,
  • 2-Hydroxy-2-cyclopentylmethyl-1,3-propandisäure,
  • 2-Hydroxy-2-cyclohexylmethyl-1,3-propandisäure,
  • 2-Hydroxy-2-cyclopentylethyl-1,3-propandisäure,
  • 2-Hydroxy-2-cyclohexylethyl-1,3-propandisäure,
  • 2-Hydroxy-2-(norborn-2-en-*sin*-7-ylmethyl)-1,3-propandisäure
  • welche gewünschtenfalls mit LiOH in MeOH-H&sub2;O hydrolysiert werden, um die Lithiumsalze davon und die entsprechenden freien Säuren zu ergeben.
    • Beispiel 7
  • Eine Lösung von 0,5 g Ethyl-3-(4-formyloxy-3,5-dimethoxy)phenyl-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-ethoxycarbonylpropanoat in EtOH (10 ml), der 25 mg pTS-Säure zugesetzt worden sind, wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Nach dem Eindampfen zur Trockene wird der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel 30:70 Cyclohexan- Ethylacetat) gereinigt, wodurch 0,22 g Ethyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxy)phenyl-2-hydroxy-2- ethoxycarbonylpropanoat erhalten werden.
    • Beispiel 8
  • Eine Lösung von 0,5 g Methyl-3-(4-acetoxy-3,5-di-tert.-butyl)phenyl-2-(2-tetrahydropyranyl)-2-methoxycarbonylpropanoat in 5 ml wasserfreiem MeOH, der 80 mg wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt worden sind, wird 3 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und überschüssiges Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und sodann auf Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels werden 0,18 g Methyl-3-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butyl)phenyl-2- (2-tetrahydropyranyloxy)-2-methoxypropanoat erhalten. Die wäßrigen alkalischen Phasen werden kombiniert und unter starkem Rühren in Gegenwart eines halben Volumens von AcOEt zu einem pH von 6,8 neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt. Nach der üblichen Aufarbeitung werden 0,09 g Methyl-3-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butyl)phenyl-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropanoat erhalten.
    • Beispiel 9
  • 40 ml einer LiOH-Lösung in Wasser-MeOH werden zu einer Lösung von 4,08 g Ethyl-3- (4-formyloxy-3,5-dimethoxy)phenyl-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-ethoxycarbonylpropanoat in 20 ml MeOH gegeben. Das Gemisch wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und sodann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und AcOEt aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und sodann verworfen. Die wäßrigen alkalischen Phasen werden kombiniert, mit NaCl gesättigt, mit dem gleichen Volumen AcOEt versetzt und sodann unter starkem Rühren auf einen pH von 6 bis 6,5 angesäuert, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches durch Außenkühlung auf 5 bis 12ºC gehalten wird. Die organische Phase wird rasch abgetrennt, mit einem kleinen Volumen einer NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 2,1 g 3-(4-Hydroxy- 3,5-dimethoxy)phenyl-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure erhalten.
  • Analog werden die entsprechenden Acetalether: 2-(2-Tetrahydropyranylether), 2-(1,4- Dioxan-2-ylether) und 2-(1,4-Oxathian-2-ylether) der folgenden Säuren hergestellt:
  • 3-(4-Biphenyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3,4,5-Trimethoxy)phenyl-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(2-Furyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(2-Thienyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(α-Naphthyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(β-Naphthyl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(3,5-Dimethylisoxazol-5-yl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl)phenyl-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 2-Hydroxy-2-methyl-1,3-propandisäure,
  • 2-Hydroxy-2-allyl-1,3-propandisäure,
  • 2-Hydroxy-2-(but-2-in)-1,3-propandisäure,
  • 2-Hydroxy-2-cyclopentyl-1,3-propandisäure,
  • 2-Hydroxy-2-cyclopentylmethyl-1,3-propandisäure,
  • 2-Hydroxy-2-cyclohexylmethyl-1,3-propandisäure,
  • 2-Hydroxy-2-cyclopentylethyl-1,3-propandisäure,
  • 2-Hydroxy-2-cyclohexylethyl-1,3-propandisäure,
  • 2-Hydroxy-2-(norborn-2-en-syn7-ylmethyl)-1,3-propandisäure.
    • Beispiel 10
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren wird eine Lösung von 2,64 g Methyl- 2-(2-tetrahydropyranyloxy)-1,3-propandioat in 25 ml wasserfreiem THF, die auf -78ºC abgekühlt worden ist, tropfenweise zu 20 ml einer 1M-Lösung von Natriumbistrimethylsilylamid in THF gegeben. Am Ende der Zugabe (etwa 20 Minuten) wird das Gemisch weitere 15 Minuten bei -78ºC gehalten. Die Temperatur wird -30ºC erreichen gelassen, und es wird weitere 30 Minuten lang gerührt. Danach wird eine Lösung von 3-tert.-Butoxycarbonylaminopropylbromid (2,38 g) in 8 ml wasserfreiem THF im Verlauf von 15 Minuten zugesetzt, und es wird 30 Minuten lang bei -30ºC weiter gerührt. Dann wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und es wird weitere 3 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird zu einem kleinen Volumen (5 bis 8 ml) im Vakuum eingeengt, mit einem Überschuß an kaltgesättigter Lösung von einbasischem Natriumphosphat verdünnt und wiederholt mit AcOEt extrahiert. Die organischen Phasen werden kombiniert, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf SiO&sub2; (Elutionsmittel 20:80 Cyclohexan-AcOEt) gereinigt, wodurch 3,06 g (76,6%) Methyl-5-tert.-butyloxycarbonylamino-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-methoxycarbonylpentanoat erhalten werden.
  • Eine Lösung von 1,2 g der Verbindung in MeOH (8 ml) liefert durch 6stündige Behandlung mit 25 g pTS-Säure bei Raumtemperatur 0,82 g Methyl-5-tert.-butoxycarbonyl-2-hydroxy- 3-methoxycarbonylpentanoat. Dieses wird sodann durch Behandlung mit MeOH und LiOH in MeOH-H&sub2;O in 5-tert.-Butoxycarbonyl-2-hydroxy-2-carboxypentansäurelithiumsalz (Fp. > 250ºC) umgewandelt.
  • Eine Lösung von 1,2 g Methyl-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-(2-tetrahydropyranyloxy)- 2-methoxycarbonylpentanoat liefert durch Behandlung mit MeOH und LiOH in MeOH-H&sub2;O 5- tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypentansäurelithiumsalz (Fp. 300ºC).
    • Beispiel 11
  • Unter Anwendung der Verfahrensweise des Beispiels 10 werden unter Verwendung eines Halogenids, ausgewählt aus (R)- und (S)-1-(Benzylpiperidin-3-yl)methylbromid, (1-BOC- Piperidin-4-yl)methyliodid, (R)- und (S)-(1-BOC-piperidin-3-yl)methylbromid, 2-Benzyloxycarbonylaminoethylbromid, (R)- und (S)-(1-BOC-pyrrolidin-2-yl)methylbromid, Phenylthiomethylchlorid, 4-Chlorphenylthiomethylchlorid, 4-Methoxyphenylthiomethylchlorid, und eines Acetalethers, ausgewählt aus 2-(2-Tetrahydropyranylether), 2-(1,4,2-(1,4-Dioxan-2-ylether)) und 2-(1,4-Oxathian-2-ylether) der 2-Hydroxy-1,3-propandisäuremethyl-, -ethyl-, -allyl-, -p-methoxybenzylester, die Ester der entsprechenden Acetalester der folgenden Säuren hergestellt:
  • (R)- und (S)-3-(1-Benzylpiperidin-3-yl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • (R)- und (S)-3-(1-BOC-piperidin-3-yl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(1-BOC-piperidin-4-yl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(2-Benzyloxycarbonylamino)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • (R)- und (S)-3-(1-BOC-pyrrolidin-2-yl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(Phenylthio)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-Chlorphenylthio)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-Methoxyphenylthio)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure.
    • Beispiel 12
  • 4,3 g Ethyl-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-1,3-propandioat werden zu 11 ml einer Na- Ethoxid-Lösung (hergestellt aus 0,72 g Na) unter Rühren und unter Abschirmung von Feuchtigkeit gegeben, wobei die Temperatur bei 0 bis 5ºC gehalten wird. Nach 1 Stunde wird eine Lösung von 2,4 g 3-Pyridylmethylchloridhydrochlorid in 8 ml EtOH eingetropft. Das Reaktionsgemisch, das plötzlich rot gefärbt wird, wird 24 Stunden weiter bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten. EtOH wird abgedampft, und der Rückstand wird zwischen AcOEt und einer 20%igen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat in Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, zur Trockene eingedampft, und der Rückstand (etwa 4 g) wird in 16 ml 2N HCl aufgelöst, und das Gemisch wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Ethyltartronat wird durch Extraktion mit AcOEt entfernt. Aus den wäßrigen Phasen werden nach Alkalisierung auf einen pH-Wert von 8 bis 8,5, sich daran anschließende Extraktion mit AcOEt und übliche Aufarbeitung des organischen Extrakts sowie der nachfolgenden Chromatographie auf Silicagel, 1,8 g Ethyl-3-(pyrid-3-yl)-2-hydroxy-2-ethoxycarbonylpropanoat erhalten, Öl, IR: 3500, 3000, 1740, 1590 cm&supmin;¹, TLC (SiO&sub2;: ein Flecken Rf: 0,24 Elutionsmittel AcOEt), H-NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS): 1,2-1,3 t, 3,3 s, 4,15-4,3 q, 7,1-7,2 q, 7,6-7,65 m, 8,4-8,5 m.
  • Eine Lösung von 0,23 g der Verbindung in 4 ml MeOH wird bei Raumtemperatur mit 3,1 ml einer LiOH-Lösung in MeOH-H&sub2;O behandelt. Nach 12 Stunden fällt kristallines 3-(Pyrid-3- yl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäurelithiumsalz aus, 0,13 g Fp. > 300ºC, IR: 3400 (d) 1640 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 13
  • Eine Lösung von 7,8 g Ethyl-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-1,3-propandioat in 5 ml EtOH wird zu einer Lösung von Natriumethoxid (12 ml, aus 0,76 g Na) unter Rühren und in einer inerten Gasatmosphäre gegeben. Danach wird eine Lösung von 6 g Chinolin-2-methylchlorid in EtOH (40 ml) zu dem Gemisch gegeben, das 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wird. EtOH wird abgedampft. Der Rückstand wird zwischen AcOEt und einer 5%igen wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat aufgeteilt. Die organischen Phasen werden kombiniert, auf Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation aus Ethylether-Hexan werden 11,5 g Ethyl-3-(chinolin-2-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-ethoxycarbonylpropanoat erhalten, Fp. 75-78ºC, IR (Nujol): 2900, 1740, 1600 cm&supmin;¹; H-NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS): 1,15-1,35 2t, 1,45-1,6 m, 1,6-1,7 m, 1,7-1,9 m, 3,35-3,5 m, 3,75-3,85 d, 3,85-3,95 m, 4,15-4,35 m, 5,2-5,3 t, 7,4-7,55 m, 7,6-7,75 m, 7,75-7,85 m, 7,9-8,1 q.
  • Eine Lösung von 0,92 g der Verbindung in 10 ml Wasser und 2,4 ml 2N HCl, die 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten wurde, wird wiederholt mit AcOEt (3x2 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden kombiniert, mit 0,2N HCl (2x1 ml) gewaschen und sodann verworfen. Die wäßrigen Phasen werden kombiniert und mit einer normalen KOH-Lösung unter Abkühlen auf 3 bis 8ºC zu einem pH-Wert von 8 alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit AcOEt (2x10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit einer 2%igen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand (0,85 g) aus Ethylether-Hexan kristallisiert, wodurch 0,59 g Ethyl-3-(chinolin-2-yl)-2-hydroxy-2-ethoxycarbonylpropanoat, Fp. 71- 72ºC, IR (Nujol): 2800, 1740, 1600 cm&supmin;¹; H-NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS): 1,15-1,3 t, 3,7 s, 4,2-4,3 q, 7,0 s, 7,3-7,4 d, 7,45-7,55 m, 7,65-7,75 m, 7,9-8,0 d, 8,1-8,2 d erhalten werden.
  • Durch Hydrolyse von 0,22 g des letztgenannten Esters bei Raumtemperatur mit LiOH in MeOH-H&sub2;O für 12 Stunden scheiden sich 0,16 g 3-(Chinolin-2-yl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäurelithiumsalz ab, Fp. > 300ºC, IR (Nujol): 3350, 1640, 1600 cm&supmin;¹; H-NMR (D&sub2;O) δ (TMS): 3,6 s, 7,4-7,6 m, 7,65-7,8 m, 7,8-8,0 m, 8,15-8,25 d.
  • Eine Lösung von Ethyl-3-(chinolin-2-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-ethoxycarbonylpropanoat (0,5 g) in 5 ml Methanol wird durch Behandlung mit LiOH in einer MeOH-H&sub2;O-Lösung hydrolysiert. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird zwischen AcOEt und einem Überschuß von gesättigter Lösung von einbasischem Kaliumphosphat aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wodurch 0,39 g 3-(Chinolin-2-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure erhalten werden.
    • Beispiel 14
  • 7,1 g Methyl-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-1,3-propandioat werden unter einer Argonatmosphäre zu 15 ml einer Lösung von Natriummethoxid in MeOH (aus 0,69 g Na) gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird hierzu im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 5,61 g 2-Pydridylmethansulfonat in 10 ml MeOH gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und sodann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen AcOEt und einer 15%igen wäßrigen Lösung von einbasischem Natriumphosphat aufgeteilt. Aus der organischen Phase werden nach der üblichen Aufarbeitung und Reinigung auf einer Silicagelsäule (Elutionsmittel 70:30 Cyclohexan:AcOEt) 7,8 g Methyl-3-(pyrid-2-yl)-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-2-methoxycarbonylpropanoat erhalten.
  • 1 g der Verbindung wird in MeOH mit LiOH in MeOH-H&sub2;O hydrolysiert, wodurch 0,79 g 3-(Pyrid-2-yl)-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-2-carboxypropansäurelithiumsalz, Fp. > 250ºC erhalten werden.
  • 2,8 g Methyl-3-(pyrid-2-yl)-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-2-methoxycarbonylpropanoat werden in 10 ml Wasser und 4 ml 2N H&sub2;SO&sub4; aufgelöst. Die Lösung wird 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und sodann mit AcOEt (2x2 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden erneut mit Wasser (2 ml) extrahiert und sodann verworfen. Aus den kombinierten wäßrigen Phasen werden nach der Neutralisation mit N NaOH auf einen pH von 8,5 und Extraktion mit AcOEt 1,88 g Methyl-3-(pyrid-2-yl)-2-hydroxy-2-methoxycarbonylpropanoat erhalten, Fp. 118-123ºC, H-NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS): 3,5 s, 3,8 s, 6,6-6,7 breit s, 7,1-7,3 m, 7,6-7,75 m, 8,4-8,5 d.
  • Eine Lösung von 0,69 g der genannten Verbindung in 12 ml MeOH wird bei Raumtemperatur mit 9,3 ml LiOH in MeOH-H&sub2;O-Lösung hydrolysiert. Auf diese Weise werden 0,4 g 3- (Pyrid-2-yl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäurelithiumsalz erhalten, Fp. > 300ºC, IR (Nujol) 3400, 1640 cm&supmin;¹, H-NMR (D&sub2;O) δ (TMS): 3,4 s, 7,2-7,35 m, 7,65-7,8 m, 6,3-8,4 m.
    • Beispiel 15
  • 240 mg Tris(hydroxymethyl)aminomethan werden zu einer Lösung von 0,26 mg 3- (Chinolin-2-yl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäure in 4 ml EtOH gegeben. Das Gemisch wird mit Ethylether verdünnt, worauf sich das 3-(Chinolin-2-yl)-2-hydroxy-2-carboxypropansäurebistromethaminsalz abtrennt.
    • Beispiel 16
  • Eine Lösung von 3,4 g 2-Methoxyethyl-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-((2-methoxyethyl)carbonyl)propanoat in 2-Methoxyethanol (8 ml) wird bei Raumtemperatur mit 25 mg pTS- Säure 8 Stunden lang behandelt. Das Gemisch wird auf ein kleines Volumen eingedampft und gründlich mit Wasser verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Aus der organischen Phase werden 2,5 g 2-Methoxyethyl-2-hydroxy-2-((2-methoxyethyl)carbonyl)propanoat gewonnen und in Dichlormethan aufgelöst und mit 1,3 g 1,4-Oxathi-2-en und 25 mg pTS-Säure 8 Stunden lang bei Raumtemperatur und unter Abschirmung von Feuchtigkeit umgesetzt. Es werden 0,3 ml Pyridin zugegeben. Das Gemisch wird zu einem kleinen Volumen eingeengt und auf Silicagel (20:80:0,1 Hexan-AcOEt-Pyr) chromatographiert, wodurch 3,4 g 2-Methoxyethyl-2-(1,4-oxathian-2-ylether)-2-((2-methoxyethyl)carbonyl)propanoat erhalten werden.
    • Beispiel 17
  • 20 mg pTS-Säure werden zu einer Lösung von 1,6 g Ethyl-5-tert.-butoxycarbonylamino- 2-hydroxy-2-ethoxycarbonylpentanoat in 12 ml 1,4-Diox-2-en gegeben. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur werden 0,3 ml Pyridin zugesetzt. Überschüssiges Reagens wird im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wodurch 1,75 g Ethyl-5- tert.-butoxycarbonylamino-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-2-ethoxycarbonylpentanoat erhalten werden.
    • Beispiel 18
  • Unter Anwendung der Verfahrensweise der Beispiele 2, 3, 10, 12 und 14 werden unter Verwendung eines geeigneten Halogenids oder Sulfonsäureesters, ausgewählt aus der Gruppe 4-Pyridylmethyl-, 7-Chlor-2-chinolinmethyl-, 4-(2-Chinolinmethoxy)benzyl-, 3-(2-Chinolinmethoxy)benzyl-, 7-(2-Chinolinmethoxy)-β-naphthylmethyl-, 7-(7-Chlor-2-chinolinmethoxy)-β- naphthylmethyl-, 1,3-Dioxolan-2-methyl-, 7-Methoxycumarin-4-methyl-, 6,7-Dimethoxycumarin-4-methyl-, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl-, durch Umsetzung mit einem Acetalether: 2-(2- Tetrahydropyranylether), 2-(1,4-Dioxan-2-ylether), 2-(1,4-Oxathian-2-ylether) eines 2-Hydroxy- 1,3-propandisäureesters (Methyl-, Ethyl-, Allyl-, p-Methoxybenzyl-), die entsprechenden Ester der folgenden Säuren hergestellt:
  • 3-(4-Pyridyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(7-Chlorchinolin-2-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(7-Chlorchinolin-2-yl)-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-(2-Chinolinmethoxy)phenyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-(2-Chinolinmethoxy)phenyl)-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(7-(2-Chinolinmethoxy)-β-naphthyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(4-(7-Chlor-2-chinolinmethoxy)phenyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(7-(7-Chlor-2-chinolinmethoxy)-β-naphthyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxybutansäure,
  • 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(1,4-dioxan-2-yloxy)-2-carboxybutansäure,
  • 3-(7-Methoxycumarin-4-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure,
  • 4-(6,7-Dimethoxycumarin-4-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-carboxypropansäure.
  • Diese können dann in die entsprechenden freien und/oder deacetalisierten Säuren umgewandelt werden, um die Hydroxyester zu erhalten, und sie können am Schluß hydrolysiert werden, um die entsprechenden Hydroxysäuren und die Lithium- und/oder Tromethaminsalze davon zu erhalten.
    • Beispiel 19
  • Nach dem Verfahren von P.G. Baraldi et al., J. Heterocyclic Chem., 19, 557, 1982 wird eine Lösung eines Aldehyds, ausgewählt aus der Gruppe Benzaldehyd, 4-Hydroxybenzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzaldehyd, 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyd, (0,0135 mmol) in 20 ml trockenem Dichlormethan, die auf 0ºC abgekühlt ist, mit 1 g wasserfreiem Magnesiumsulfat, 3,1 ml Triethylamin und 0,0135 mmol Aminoalkylhalogenidhydrohalogenid, ausgewählt aus der Gruppe 2- Bromethylaminhydrobromid, 3-Brompropylaminbromidhydrobromid, 4-Aminobutylchloridhydrochlorid, versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingeengt, mit Et&sub2;O (100 ml) versetzt und schließlich mit 2x25 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels werden die entsprechenden Schiffschen-Basen als gelbes Öl erhalten (IR 1660 cm&supmin;¹).
  • 0,018 mmol Mercaptoessigsäure werden zu einer Lösung der resultierenden Imine in Benzol (30 ml) gegeben, und das Gemisch wird 15 Stunden lang am Rückfluß gekocht, wobei das gebildete Wasser mit einer Dean-Stark-Vorrichtung entfernt wird. Nach dem Eindampfen zur Trockene wird der Rückstand durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei als Elutionsmittel Cyclohexan-AcOEt verwendet wird. Es werden die entsprechenden (2- Phenyl-4-oxothiazolidin-3-yl)alkylhalogenide erhalten:
  • 2-(2-Phenyl-4-oxothiazolidin-3-yl)ethylbromid,
  • 3-(2-Phenyl-4-oxothiazolidin-3-yl)propylbromid,
  • 4-(2-Phenyl-4-oxothiazolidin-3-yl)butylchlorid,
  • 2-(2-(4-Hydroxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)ethylbromid,
  • 2-(2-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)ethylbromid,
  • 2-(2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)ethylbromid,
  • 2-(2-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)ethylbromid,
  • 2-(2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)ethylbromid.
  • 0,5 g 2-(2-(4-Hydroxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)ethylbromid, gelöst in 2 ml Pyridin, werden über Nacht bei Raumtemperatur mit 0,6 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Nach Verdünnung mit Wasser, Neutralisation mit verdünnter Schwefelsäure auf einen pH von 7,2, Extraktion mit Et&sub2;O und Abdampfen des Lösungsmittels werden 0,51 g 2-(2-(4-Acetoxyphenyl)-4- oxothiazolidin-3-yl)ethylbromid gewonnen. Analog werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 2-(2-(3,5-Dimethyl-4-acetoxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)ethylbromid,
  • 2-(2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-acetoxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)ethylbromid,
  • 2-(2-(3,5-Dimethoxy-4-acetoxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)ethylbromid.
  • Unter Verwendung der Arbeitsweise der Beispiele 2, 3 und 10 und unter Verwendung eines geeigneten (2-Phenyl-4-oxothiazolidin-3-yl)alkylhalogenids, wie oben hergestellt, bei dem irgendwelche phenolischen Gruppen geschützt worden sind, werden durch Umsetzung mit einem geeigneten Acetalether:
  • 2-(2-Tetrahydropyranylether), 2-(1,4-Dioxan-2-ylether), 2-(1,4-Oxathian-2-ylether) von 2-Hydroxy-1,3-propandisäuremethyl-, -ethyl-, -allyl- und -p-methoxybenzylestern, die Ester der entsprechenden Acetalether der folgenden Säuren hergestellt:
  • 4-(2-Phenyl-4-oxothiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-2-carboxybutansäure,
  • 5-(2-Phenyl-4-oxothiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-2-carboxypentansäure,
  • 6-(2-Phenyl-4-oxothiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-2-carboxyhexansäure,
  • 4-(2-(4-Acetoxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-2-carboxybutansäure,
  • 4-(2-(3,5-Dimethyl-4-acetoxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-2-carboxybutansäure,
  • 4-(2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-acetoxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-2-carboxybutansäure,
  • 4-(2-(3,5-Dimethoxy-4-acetoxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-2-carboxybutansäure,
  • 4-(2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-2-carboxybutansäure.
  • Beim Unterwerfen einer selektiven Umesterungsreaktion nach dem Verfahren des Beispiels 8 werden durch Umetherung in wasserfreiem MeOH/Kaliumcarbonat, ausgehend von einem geeigneten Acetalether von:
  • Methyl-4-(2-(4-acetoxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-2-methoxycarbonylbutanoat,
  • Methyl-4-(2-(3,5-dimethyl-4-acetoxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-2-methoxycarbonylbutanoat,
  • Methyl-4-(2-(3,5-di-tert.-butyl-4-acetoxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-2- methoxycarbonylbutanoat,
  • Methyl-4-(2-(3,5-dimethoxy-4-acetoxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-2-methoxycarbonylbutanoat
  • die entsprechenden Acetalether der Methylester der folgenden Säuren hergestellt:
  • 4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-2-carboxybutansäure,
  • 4-(2-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-2-carboxybutansäure,
  • 4-(2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-2-carboxybutansäure,
  • 4-(2-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-2-carboxybutansäure.
  • Diese werden gewünschtenfalls in die entsprechenden freien oder deacetalisierten Säuren umgewandelt, um die entsprechenden Ester zu ergeben, und am Schluß hydrolysiert, um die entsprechenden Hydroxysäuren oder die Lithium- und/oder Tromethaminsalze davon zu ergeben.
    • Beispiel 20
  • 38,5 g 3-Chlorpropylaminhydrochlorid werden unter Rühren zu 320 ml wäßriger 1N NaOH-Lösung und 220 ml THF gegeben. Innerhalb von 30 Minuten werden 73 ml tert.- Butylcarbonat und 0,5 g Triethylbenzylammoniumbromid zu dem Gemisch gegeben, das 24 Stunden lang gerührt wird, worauf das THF abdestilliert wird. Die wäßrige Lösung wird durch Verdünnung mit einer wäßrigen 10%igen KHSO&sub4;-Lösung angesäuert und wiederholt mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden kombiniert, mit Wasser gewaschen, auf Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockene eingedampft, wodurch 44 g 3-tert.-Butoxycarbonylaminopropylchlorid erhalten werden.
  • IR (C=O 1700 cm&supmin;¹) (-NH- 3350 cm&supmin;¹) (C-Cl 780 cm&supmin;¹)
  • TLC (5:15 AcOEt-Hexan) Rf = 0,53
    • Beispiel 21
  • 0,5 g Triethylbenzylammoniumchlorid und 100 ml N NaOH und 25 ml tert.-Butylcarbonat werden unter Rühren im Verlauf von 30 Minuten zu einer Suspension von 18 g 4-Methoxycarbonylpiperidinhydrochlorid in 80 ml THF gegeben. Es wird 24 Stunden lang gerührt, und das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abgedampft, wodurch nach üblicher Aufarbeitung 23,4 g 1- tert.-Butoxycarbonyl-4-methoxycarbonylpiperidin erhalten werden.
  • 23 g dieser Verbindung werden zu einer Suspension von 28,5 g LiBr und 13,2 g NaBH&sub4; in 80 ml Diglym gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde lang auf 50ºC erhitzt, in Wasser eingegossen und mit N HCl angesäuert.
  • Nach Extraktion mit Ethylacetat, üblichen Waschungen und Trocknen der organischen Phase sowie Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum werden 17 g (1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methanol erhalten, die durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid (15,9 g) in Pyridin 26,5 g (1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methanol-p-toluolsulfonat liefern.
  • Eine Lösung von 3,7 g der Verbindung wird in Aceton mit einem molaren Überschuß von NaBr (5 g) behandelt, wodurch 2,6 g (1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methylbromid erhalten werden. Analog wird durch Umsetzung mit einem NaI-Überschuß (1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyliodid erhalten.
    • Beispiel 22
  • 6,1 ml TEA, 1 g 4A-Molekularsieb und anschließend tropfenweise eine Lösung von 4,2 ml Ethylchlorformiat werden zu einer Lösung von L-BOC-Pipecolinsäure in wasserfreiem THF (60 ml), die auf -10ºC abgekühlt ist, gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei -10 bis -5ºC gerührt, filtriert und im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt. Die resultierende Lösung wird sodann zu einer Suspension von 7,5 g NaBH&sub4; in wasserfreiem THF (50 ml), das auf -10ºC abgekühlt ist, gegeben. Nach 2 Stunden wird das Gemisch sorgfältig mit 150 ml einer 10% KHSO&sub4;-Lösung verdünnt, wobei die Temperatur bei etwa 0ºC gehalten wird. Sodann wird wiederholt mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden kombiniert, wiederholt mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels werden 6,2 g L-(1-BOC-piperidin-2-yl)methanol erhalten, das dann nach dem Verfahren des Beispiels 21 in L-(1-BOC-piperidin-3-yl)methylbromid umgewandelt wird.
    • Beispiel 23
  • Durch Umsetzung von L-BOC-prolinol ([α]D -54,9, EtOH 2%, Fp. 59-60ºC) mit Triphenylphosphin und CBr&sub4; wird L-(1-BOC-pyrrolidin-2-yl)methylbromid erhalten.
    • Beispiel 24
  • Eine Suspension von 15 g K-tert.-Butylat in 50 ml N-Methylpyrrolidon wird unter Rühren zu 21 ml Diethylmalonat gegeben. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 22 g 3-tert.- Butoxycarbonylaminopropylbromid in 5 ml N-Methylpyrrolidon bei etwa 40 bis 50ºC und innerhalb einer Zeit von 15 bis 20 Minuten zugegeben. Es wird 18 Stunden lang auf 50ºC weiter erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Aus den kombinierten organischen Phasen werden nach der üblichen Aufarbeitung durch Abdampfen des Lösungsmittels 42 g Rohprodukt erhalten, das nach der Chromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel 9:1 Hexan-Ethylacetat) 32 g Ethyl-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-ethoxycarbonylpentanoat (Ethyl-5-BOC-amino-2-ethoxycarbonylpentanoat) als Öl ergibt.
  • IR (rein): 3400, 300, 1710 cm&supmin;¹
  • H-NMR (CDCl&sub3;): 1,2-1,3 (t); 1,4-1,45 (s); 1,45-1,6 (m); 1,85-1,95 (m); 3,05-3,2 (q); 3,15-3,4 (t); 4,1-4,25 (q); 4,6 (s).
  • Analog werden, ausgehend von den entsprechenden Malonsäureestern, die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Methyl-4-BOC-amino-2-methoxycarbonylbutanoat,
  • Ethyl-8-BOC-amino-2-ethoxycarbonyloctanoat,
  • Methyl-2-methoxycarbonyl-4-(pyrrolidin-1-yl)butanoat,
  • Methyl-2-methoxycarbonyl-4-(piperidin-1-yl)butanoat,
  • Methoxyethyl-2-methoxyethylcarbonyl-4-(morpholin-1-yl)butanoat,
  • Methyl-(R)-2-methoxycarbonyl-4-(1-BOC-pyrrolidin-2-yl)butanoat,
  • Ethyl-(S)-2-ethoxycarbonyl-4-(1-BOC-piperidin-2-yl)butanoat,
  • Ethyl-(S)-2-ethoxycarbonyl-4-(1-BOC-piperidin-4-yl)butanoat,
  • Ethyl-(S)-2-ethoxycarbonyl-4-(1-benzylpiperidin-3-yl)butanoat,
  • Ethyl-2-ethoxycarbonyl-4-(pyrid-3-yl)butanoat,
  • Ethyl-2-ethoxycarbonyl-4-(pyrid-4-yl)butanoat,
  • Ethyl-2-ethoxycarbonyl-4-(pyrid-2-yl)butanoat,
  • Methyl-(S)-2-methoxycarbonyl-4-(1-BOC-pyrrolidin-2-yl)butanoat,
    • Beispiel 25
  • Eine Lösung von Ethyl-5-BOC-amino-2-ethoxycarbonylpentanoat (4 g) in 10 ml Benzol wird unter Rühren zu einer Suspension von 0,39 g Na-Hydrid (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 20 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten und dann etwa 30 Minuten lang auf 45ºC erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Diese wird auf 6 bis 8ºC abgekühlt und dann mit einer Lösung von 3,3 g Benzoylperoxid in 20 ml Benzol im Verlauf von etwa 1,15 Stunden versetzt. Es wird 30 Minuten weiter gerührt, und dann werden 0,4 g Triphenylphosphin zugesetzt. Nach weiteren 15 Minuten wird das Gemisch mit kaltem Wasser verdünnt. Die organische Phase wird wiederholt mit 5%iger NaHCO&sub3;-Lösung, Wasser, 5%iger KHSO&sub4;-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wodurch 5,2 g Rohprodukt erhalten werden. Durch Chromatographie auf Silicagel mit einem 1:1 Hexan:Hexanethylacetat-Gradienten werden 3,8 g Ethyl-5-BOC-amino-2-benzoyloxy-2-ethoxycarbonylpentanoat (Öl) erhalten:
  • TLC (10:1 CH&sub2;Cl&sub2;-Et&sub2;O) Rf=0,5
  • IR (-NH- 3400 cm&supmin;¹) (C=O 1740 cm&supmin;¹ breiter Peak) (aromatischer Ring 1600 cm&supmin;¹)
  • NMR (CDCl&sub3;/TMS): (δ) = 1,25-1,35 t; 1,45 s; 1,55-1,75 m; 2,3-2,45 m; 3,1-3,25 q; 4,2- 4,35 q; 4,55 s; 7,4-7,65 m; 8,05-8,15 m
  • und 0,7 g Ethyl-5-BOC-amino-2-hydroxy-2-ethoxycarbonylpentanoat (Öl)
  • TLC (10:1 CH&sub2;Cl&sub2;-Et&sub2;O) Rf=0,21
  • IR: (-OH und -NH- 3400 cm&supmin;¹ breiter Peak) (C=O 1720 cm&supmin;¹ breiter Peak)
  • NMR (CDCl&sub3;/TMS): (δ) = 1,2-1,35 t; 1,43 s; 1,45-1,6 m; 2,0-2,1 m; 3,05-3,2 q; 3,2-4,05 breiter Peak; 4,2-4,35 q; 4,6 s.
    • Beispiel 26
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 25 werden unter Verwendung eines Alkylmalonats, hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 24, die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Methyl-4-BOC-amino-2-hydroxy-2-methoxycarbonylbutanoat,
  • Ethyl-8-BOC-amino-2-hydroxy-2-ethoxycarbonyloctanoat,
  • Methyl-2-methoxycarbonyl-2-hydroxy-4-(pyrrolidin-1-yl)butanoat,
  • Methyl-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(piperidin-1-yl)butanoat,
  • Methoxyethyl-2-hydroxy-2-methoxyethylcarbonyl-4-(morpholin-1-yl)butanoat,
  • Methyl-(R)-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(1-BOC-pyrrolidin-2-yl)butanoat,
  • Ethyl-(S)-2-hydroxy-2-ethoxycarbonyl-4-(1-BOC-piperidin-2-yl)butanoat,
  • Ethyl-(S)-2-hydroxy-2-ethoxycarbonyl-4-(1-BOC-piperidin-4-yl)butanoat,
  • Ethyl-(S)-2-hydroxy-2-ethoxycarbonyl-4-(1-benzylpiperidin-3-yl)butanoat,
  • Ethyl-2-hydroxy-2-ethoxycarbonyl-4-(pyrid-3-yl)butanoat,
  • Ethyl-2-hydroxy-2-ethoxycarbonyl-4-(pyrid-4-yl)butanoat,
  • Ethyl-2-hydroxy-2-ethoxycarbonyl-4-(pyrid-2-yl)butanoat,
  • Methyl-(S)-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(1-BOC-pyrrolidin-2-yl)butanoat
  • Methyl-4-BOC-amino-2-benzoyloxy-2-methoxycarbonylbutanoat,
  • Ethyl-8-BOC-amino-2-benzoyloxy-2-ethoxycarbonyloctanoat,
  • Methyl-2-benzoyloxy-2-methoxycarbonyl-4-(pyrrolidin-1-yl)butanoat,
  • Methyl-2-benzoyloxy-2-methoxycarbonyl-4-(piperidin-1-yl)butanoat,
  • Methoxyethyl-2-benzoyloxy-2-methoxethylcarbonyl-4-(morpholin-1-yl)butanoat,
  • Methyl-(R)-2-benzoyloxy-2-methoxycarbonyl-4-(1-BOC-pyrrolidin-2-yl)butanoat,
  • Ethyl-(S)-2-benzoyloxy-2-ethoxycarbonyl-4-(1-BOC-piperidin-2-yl)butanoat,
  • Ethyl-(S)-2-benzoyloxy-2-ethoxycarbonyl-4-(1-BOC-piperidin-4-yl)butanoat,
  • Ethyl-(S)-2-benzoyloxy-2-ethoxycarbonyl-4-(1-benzylpiperidin-3-yl)butanoat,
  • Ethyl-2-benzoyloxy-2-ethoxycarbonyl-4-(pyrid-3-yl)butanoat,
  • Ethyl-2-benzoyloxy-2-ethoxycarbonyl-4-(pyrid-4-yl)butanoat,
  • Ethyl-2-benzoyloxy-2-ethoxycarbonyl-4-(pyrid-2-yl)butanoat,
  • Methyl-(S)-2-benzoyloxy-2-methoxycarbonyl-4-(1-BOC-pyrrolidin-2-yl)butanoat.
    • Beispiel 27
  • Ein Gemisch aus 4 g Ethyl-5-BOC-amino-2-benzoyloxy-2-ethoxycarbonylpentanoat und 2 g K&sub2;CO&sub3; in 40 ml wasserfreiem Methanol, abgekühlt auf 0 bis 5ºC, wird 1 Stunde lang gerührt. Nach Abfiltrieren von überschüssigem Kaliumcarbonat wird die Lösung mit 2N HCl auf einen pH von 6 angesäuert, und die abgeschiedenen Salze werden abfiltriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird zwischen kaltem Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wird wiederholt mit einer kalten 5%igen K&sub2;CO&sub3;-Lösung und mit Wasser zur Neutralität gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (3 g) wird verdünnt, auf 30 g Silicagel gereinigt, wobei als Elutionsmittel Hexan- Ethylacetat von 95:5 bis 80:20 verwendet wird, wodurch Methylbenzoat und 1,8 g Methyl-5- BOC-amino-2-hydroxy-2-methoxycarbonylpentanoat (Öl) erhalten werden.
  • TLC (4:6 AcOEt-Hexan) Rf=0,19
  • IR: (-OH und -NH- 3400 cm&supmin;¹ breiter Peak) (C=O 1730 cm&supmin;¹ breiter Peak)
  • NMR (CDCl&sub3;/TMS): (δ) 1,45 s; 1,45-1,6 m; 2,0-2,1 m; 3,05-3,2 q; 3,8 s; 4,6 s.
  • Durch Ansäuern der basischen Extrakte mit 20%iger KHSO&sub4;-Lösung und nachfolgende Extraktion mit Ethylacetat werden 0,17 g 5-BOC-Amino-2-hydroxy-2-methoxycarbonylpentansäure erhalten (Öl).
  • TLC (3:1:1 nBuOH-AcOH-H&sub2;O) Rf=0,54
    • Beispiel 28
  • Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 27 und eines 2-Benzoyloxyderivats, hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 26, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Methyl-4-BOC-amino-2-hydroxy-2-methoxycarbonylbutanoat,
  • Methyl-8-BOC-amino-2-hydroxy-2-methoxycarbonyloctanoat,
  • Methyl-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(pyrrolidin-1-yl)butanoat,
  • Methyl-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(piperidin-1-yl)butanoat,
  • Methyl-2-hydroxy-2-methoxyethylcarbonyl-4-(morpholin-1-yl)butanoat,
  • Methyl-(R)-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(1-BOC-pyrrolidin-2-yl)butanoat,
  • Methyl-(S)-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(1-BOC-piperidin-2-yl)butanoat,
  • Methyl-(S)-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(1-BOC-piperidin-4-yl)butanoat,
  • Methyl-(S)-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(1-benzylpiperidin-3-yl)butanoat,
  • Methyl-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(pyrid-3-yl)butanoat,
  • Methyl-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(pyrid-4-yl)butanoat,
  • Methyl-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(pyrid-2-yl)butanoat,
  • Methyl-(S)-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(1-BOC-pyrrolidin-2-yl)butanoat und die Halbester davon:
  • 4-BOC-Amino-2-hydroxy-2-methoxycarbonylbutansäure,
  • 8-BOC-Amino-2-hydroxy-2-methoxycarbonyloctansäure,
  • (S)-2-Hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(1-BOC-piperidin-2-yl)butansäure,
  • (S)-2-Hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(1-BOC-piperidin-4-yl)butansäure,
  • (S)-2-Hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(1-benzylpiperidin-3-yl)butansäure,
  • 2-Hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(pyrid-3-yl)butansäure,
  • 2-Hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(pyrid-4-yl)butansäure,
  • 2-Hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(pyrid-2-yl)butansäure,
  • (R)- und (S)-2-Hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(1-BOC-pyrrolidin-2-yl)butansäure.
    • Beispiel 29
  • 0,3 g LiOH.H&sub2;O werden in 1,5 ml Wasser aufgelöst, und die Lösung wird mit MeOH auf ein Gesamtvolumen von 10 ml verdünnt. Diese auf 0 bis 5 ºC vorgekühlte Lösung wird mit einer Lösung von 1 g Methyl-5-BOC-amino-2-hydroxy-2-methoxycarbonylpentanoat in 10 ml MeOH, abgekühlt auf 0ºC, versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden lang bei 0 bis 5ºC unter mäßigem Rühren gehalten. Es fällt ein weißer kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert, mit MeOH gewaschen und getrocknet wird, wodurch 0,86 g 5-BOC-Amino-2-hydroxy-2-carboxypentansäurelithiumsalz (Fp.> 300ºC) erhalten werden.
  • TLC (3:1:1 nBuOH-AcOH-H&sub2;O) Rf=0,35
  • IR: (C=O 1700 cm&supmin;¹) (COO- 1595 cm&supmin;¹, 1620 cm&supmin;¹) (-OH, -NH- 3500-3300 cm&supmin;¹).
  • Eine Lösung von 0,5 g des Lithiumsalzes in 2 ml Wasser, vorgekühlt auf 5 bis 8ºC, wird unter Rühren mit 5 ml vorgekühltem Ethylacetat behandelt und mit einer 5%igen KHSO&sub4;-Lösung auf einen pH von 5 bis 5,5 angesäuert. Es wird einige Minuten lang weiter gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, auf Mg-Sulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wodurch 0,39 g 5-BOC-Amino-2-hydroxy-2-carboxy-5-pentansäure erhalten werden:
  • TLC (3:1:1 nBuOH-AcOH-H&sub2;O) Rf=0,35
    • Beispiel 30
  • Durch Hydrolyse mit Lithiumhydrat werden nach dem Verfahren des Beispiels 29, ausgehend von den Estern und Hemiestern des Beispiels 28, die folgenden Verbindungen als freie Salze und Lithiumsalze davon hergestellt:
  • 4-BOC-Amino-2-hydroxy-2-carboxybutansäure,
  • 8-BOC-Amino-2-hydroxy-2-carboxyoctansäure,
  • (S)-2-Hydroxy-2-carboxy-4-(1-BOC-piperidin-2-yl)butansäure,
  • (S)-2-Hydroxy-2-carboxy-4-(1-BOC-piperidin-4-yl)butansäure,
  • (R)- und (S)-2-Hydroxy-2-carboxy-4-(1-BOC-pyrrolidin-2-yl)butansäure.
    • Beispiel 31
  • Eine Lösung von 0,45 g Methyl-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(piperidin-1- yl)butanoat in 6 ml MeOH wird bei etwa 0ºC mit 5 ml einer wäßrigen methanolischen LiOH- Lösung hydrolysiert. Durch Abfiltrieren des Niederschlags werden 0,32 g 4-(Piperidin-1-yl)-2- hydroxy-2-carboxybutansäurelithiumsalz erhalten. Durch Elution der wäßrigen Lösung des Salzes auf einer Ionenaustauschsäule [z.B. 10 ml Biorad AG 4-XA (anionisch)] und Elution mit Wasser wird nach Gefriertrocknen des Eluats 4-(Piperidin-1-yl)-2-hydroxy-2-carboxybutansäure als freie Säure erhalten.
  • In analoger Weise werden die Lithiumsalze und die freien Säuren der folgenden Säuren erhalten:
  • 2-Hydroxy-2-carboxy-4-(pyrrolidin-1-yl)butansäure,
  • 2-Hydroxy-2-carboxy-4-(morpholin-1-yl)butansäure,
  • (S)-2-Hydroxy-2-carboxy-4-(1-benzylpiperidin-3-yl)butansäure,
  • 2-Hydroxy-2-carboxy-4-(pyrid-3-yl)butansäure,
  • 2-Hydroxy-2-carboxy-4-(pyrid-4-yl)butansäure,
  • 2-Hydroxy-2-carboxy-4-(pyrid-2-yl)butansäure.
    • Beispiel 32
  • Trifluoressigsäure (1 ml) wird bei -5 bis 0ºC zu einer Lösung von 1 g Methyl-5-BOC- amino-2-hydroxymethoxycarbonylpentanoat in CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei 0ºC gehalten, im Vakuum zur Trockene in einem auf 0 bis 15ºC gehaltenen Bad eingedampft, mit wasserfreiem Ethylether verdünnt und wiederholt zur Trockene wieder eingedampft. Dann wird der Rückstand in einem Ethylether-Hexan-Gemisch suspendiert, 24 Stunden lang in einen Kühlschrank bei -5 bis 0ºC gegeben. Das Methyl-5-ammonium-2-hydroxy-2-methoxycarbonylpentanoattrifluoracetat wird erhalten. Fp.: 82 bis 85ºC,
  • TLC (3:1:1 nBuOH-H&sub2;O-AcOH) Rf=0,32
  • IR (C=O 1680 cm&supmin;¹, 1730 cm&supmin;¹), (-OH,NH&sub3; + 3500-3100 cm&supmin;¹)
  • NMR (DMSO/TMS): (δ) 1,45-1,65 m; 1,85-2,0 m; 2,75-2,9 t; 3,35 s; 3,7 s; 7,3-7,8 breites Band.
  • Eine vorgekühlte Lösung von 0,3 g des Salzes in 1 ml Wasser wird mit Ethylacetat (4 ml) und einem Überschuß einer 20%igen Lösung von zweibasischem Natriumphosphat behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wodurch 0,2 g Methyl-5-amino-2-hydroxy-2-methoxycarbonylpentanoat erhalten werden.
  • Analog werden die folgenden Tartronsäureester als Trifluoracetate oder freie Basen erhalten.
  • Methyl-4-amino-2-hydroxy-2-methoxycarbonylbutanoat,
  • Methyl-8-amino-2-hydroxy-2-methoxycarbonyloctanoat,
  • Methyl-(R)-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(pyrrolidin-2-yl)butanoat,
  • Methyl-(S)-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(piperidin-2-yl)butanoat,
  • Methyl-(S)-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(piperidin-4-yl)butanoat,
  • Methyl-(R)-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(piperidin-3-yl)butanoat,
  • Methyl-(S)-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(pyrrolidin-2-yl)butanoat,
  • Methyl-(R)-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(piperidin-2-yl)butanoat,
  • Methyl-(R)-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(piperidin-4-yl)butanoat,
  • Methyl-(S)-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(piperidin-3-yl)butanoat.
    • Beispiel 33
  • Unter Anwendung der Verfahrensweise des Beispiels 31 werden durch Hydrolyse mit LiOH in Methanol und nachfolgende Entsalzung durch Ionenaustausch auf einem anionischen Harz die folgenden Tartronsäuren als Lithiumsalze und/oder freie Säuren erhalten:
  • 4-Amino-2-hydroxy-2-carboxybutansäure,
  • 8-Amino-2-hydroxy-2-carboxyoctansäure,
  • (R)-2-Hydroxy-2-carboxy-4-(pyrrolidin-2-yl)butansäure,
  • (S)-2-Hydroxy-2-carboxy-4-(piperidin-2-yl)butansäure,
  • (S)-2-Hydroxy-2-carboxy-4-(piperidin-4-yl)butansäure,
  • (R)-2-Hydroxy-2-carboxy-4-(piperidin-3-yl)butansäure,
  • (S)-2-Hydroxy-2-carboxy-4-(pyrrrolidin-2-yl)butansäure,
  • (R)-2-Hydroxy-2-carboxy-4-(piperidin-2-yl)butansäure,
  • (R)-2-Hydroxy-2-carboxy-4-(piperidin-4-yl)butansäure,
  • (S)-2-Hydroxy-2-carboxy-4-(piperidin-3-yl)butansäure,
  • 5-Amino-2-hydroxy-2-carboxypentansäure.
    • Beispiel 34
  • 0,2 g 4-BOC-Amino-2-hydroxy-2-carboxybutansäure werden bei -10 bis 5ºC mit 0,2 ml eines 1:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Trifluoressigsäure-Gemisches behandelt, und diese Temperatur wird 12 Stunden lang gehalten. Nach sorgfältigem Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum werden durch Kristallisation aus Ethylether-Hexan 60 mg 4-Ammonium-2-hydroxy-2-carboxybutansäuretrifluoracetat erhalten.
    • Beispiel 35
  • Analog dem Verfahren des Beispiels 32 werden durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure der BOC-Aminoderivate der Beispiele 25 und 26 die folgenden Verbindungen erhalten:
  • Ethyl-5-amino-2-benzoyloxy-2-ethoxycarbonylpentanoat,
  • Methyl-4-amino-2-hydroxy-2-methoxycarbonylbutanoat,
  • Ethyl-8-amino-2-hydroxy-2-ethoxycarbonyloctanoat,
  • Methyl-(R)-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(pyrrolidin-2-yl)butanoat,
  • Ethyl-(S)-2-hydroxy-2-ethoxycarbonyl-4-(piperidin-2-yl)butanoat,
  • Ethyl-(S)-2-hydroxy-2-ethoxycarbonyl-4-(piperidin-4-yl)butanoat,
  • Methyl-(S)-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-(1-BOC-pyrrolidin-2-yl)butanoat,
  • Methyl-4-amino-2-benzoyloxy-2-methoxycarbonylbutanoat,
  • Ethyl-8-amino-2-benzoyloxy-2-ethoxycarbonyloctanoat,
  • Methyl-(R)-2-benzoyloxy-2-methoxycarbonyl-4-(pyrrolidin-2-yl)butanoat,
  • Ethyl-(S)-2-benzoyloxy-2-ethoxycarbonyl-4-(piperidin-2-yl)butanoat,
  • Ethyl-(S)-2-benzoyloxy-2-ethoxycarbonyl-4-(piperidin-4-yl)butanoat,
  • Methyl-(S)-2-benzoyloxy-2-methoxycarbonyl-4-(pyrrolidin-2-yl)butanoat.
    • Beispiel 36
  • Eine wäßrige Lösung von 2-Hydroxy-2-carboxy-5-aminopentansäurelithiumsalz wird mit N HCl zu einem pH von 7,05 neutralisiert und mit einer stöchiometrischen Menge einer Bariumchloridlösung versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gehalten. Das 2- Hydroxy-2-carboxy-5-aminopentansäurebariumsalz fällt aus, und dieses wird filtriert und im Vakuum getrocknet. Das Salz hat einen Schmelzpunkt von 268 bis 270ºC unter Zersetzung.
    • Beispiel 37
  • Analog dem Beispiel 25 liefert die Alkylierung von Diethylmalonat mit 2-Pyridylmethanol-p-toluolsulfonat Ethyl-2-ethoxycarbonyl-3-(pyrid-2-yl)propionat als Öl.
  • IR (rein): 3000, 1720, 1600 cm&supmin;¹
  • H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 1,15-1,25 (t), 3,3-3,4 (d), 4,05-4,15 (t), 4,1-4,25 (q), 7,05-7,25 (m), 7,5-7,65 (m), 8,45-8,55 (m).
  • Die nachfolgende Behandlung mit Benzoylperoxid (nach der Verfahrensweise des Beispiels 25) liefert Ethyl-2-benzoyloxy-2-ethoxycarbonyl-3-(pyrid-2-yl)propionat als Öl.
  • IR (rein): 3000, 1720, 1600 cm&supmin;¹
  • H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 1,2-1,35 (t), 3,9 (s), 4,25-4,4 (m), 7,05-7,15 (m), 7,35-7,45 (t), 7,45-7,6 (m), 7,9-8,0 (m), 8,45-8,5 (m).
  • Die nachfolgende Umesterung (MeOH/K&sub2;CO&sub3;) nach der Verfahrensweise des Beispiels 27 gestattet den Erhalt von:
  • Methyl-2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-3-(pyrid-2-yl)propanoat als kristallines Material, Fp. 121-124ºC;
  • IR (Nujol): 2900, 1720, 1600 cm&supmin;¹
  • H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 3,5 (s), 3,75 (s), 6,7 (s), 7,1-7,25 (m), 7,6-7,7 (m), 8,4-8,5 (m).

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel (I):
worin Ra und Rb unabhängig voneinander für Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetall, ein Ammonium- oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylammoniumkation, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkoxyethyl-, Allyl- oder p-Methoxybenzylgruppe stehen;
B für Wasserstoff, eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Acylgruppe oder eine acetalische Gruppierung der Formel (II):
steht, worin φ aus der Gruppe, bestehend aus -CH&sub2;-, O und S ausgewählt ist;
R aus Phenyl, 4-Biphenyl, 3,4,5-Tri-C&sub1;-C&sub4;-alkoxyphenyl, 3,5-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkoxyphenyl, 4-Hydroxy-3,5-di-C&sub1;-C&sub4;-alkoxyphenyl und den C&sub1;-C&sub7;-Acyloxyderivaten davon, 4-Hydroxy-3,5- di-tert.-butylphenyl, 3,5-Di-trifluormethylphenyl, Fur-2- yl, 5-Dimethylaminomethyl-fur-2-yl, α-, β-, und γ-Pyridyl, α- und β-Naphtyl, α- und β-Naphthyloxymethyl, 2- und 3- Chinolinyl, 2- und 3-(7-Chlorchinolinyl), m- und p-(2-Chinolinylmethoxy)phenyl, m- und p-(7-Chlor-2-chinolinylmethoxy)phenyl, 6-(2-chinolinylmethoxy)-β-napthyl und 6-(7- Chlor-2-chinolinylmethoxy)-β-napthyl, Phenylthio, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxyphenylthio, 4-Chlorphenylthio, 3,5-Dimethylisoxazol- 5-yl, 2-Thienyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 7-Methoxycumarin-4-yl, 6,7-Dimethoxycumarin-4-yl, eine 4-Oxothiazolidin-3-yl-Gruppe, die in 2-Position mit einem Phenylring substituiert ist, der gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Acyloxy, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenyl oder -Alkinyl, C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, oder einer Gruppe der Formel (III):
(R&sub2;,R&sub3;)N-(CH&sub2;)m-C(R&sub1;)H- (III)
ausgewählt ist, worin R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht;
R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander für Wasserstoff C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, tert.-Butoxycarbonyl (BOC), 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminocarbonyl stehen, oder R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angeheftet sind, einen 5 bis 7-gliedrigen Stickstoffheterocyclus der Formel (IV):
bilden, worin X eine Bindung zwischen 2 Kohlenstoffatomen ist, oder aus der Gruppe&sub1; bestehend aus -CH&sub2;-, O, S, N-Rc ausgewählt ist, wobei Rc für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, BOC, FMOC, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Phenyl, Benzyl, Benzhydryl stehen kann, oder, wenn R&sub3; aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Acyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl ausgewählt ist, R&sub1; und R&sub2; zusammen mit den N- und C-Atomen, an die sie angefügt sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Stickstoffheterocyclus bilden;
m den Wert Null hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
n den Wert Null hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist;
p die ganze Zahl 2 oder 3 ist;
mit der Maßgabe, daß m und n nicht zu der gleichen Zeit den Wert Null haben können, wenn Ra, Rb, B und R&sub1; die Bedeutung H haben und R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl sind oder sie eine Piperidinogruppe bilden;
die optisch aktiven Formen, Enantiomeren, Diastereomeren davon und verwandte Gemische, die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zur Verwendung als Arzneimittel gegen Osteoporose und Knochendysmetabolismus.
2. Verbindungen der Formel (I):
worin Ra und Rb unabhängig voneinander für Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetall, ein Ammonium- oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylammoniumkation, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkoxyethyl-, Allyl- oder p-Methoxybenzylgruppe stehen;
B für Wasserstoff, eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Acylgruppe oder eine acetalische Gruppierung der Formel (II):
steht, worin φ aus der Gruppe, bestehend aus -CH&sub2;-, O und S ausgewählt ist;
R aus Phenyl, 4-Biphenyl, 3,4,5-Tri-C&sub1;-C&sub4;-alkoxyphenyl, 3,5-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkoxyphenyl, 4-Hydroxy-3,5-di-C&sub1;-C&sub4;-alkoxyphenyl und den C&sub1;-C&sub7;-Acyloxyderivaten davon, 4-Hydroxy-3,5-di- tert.-butylphenyl, 3,5-Di-trifluormethylphenyl, Fur-2-yl, 5-Dimethylaminomethyl-fur-2-yl, α-, β-, und γ-Pyridyl, α- und β-Naphtyl, α- und β-Naphthyloxymethyl, 2- und 3-Chinolinyl, 2- und 3-(7-Chlorchinolinyl), m- und p-(2-Chinolinylmethoxy)phenyl, m- und p-(7-Chlor-2-chinolinylmethoxy)phenyl, 6-(2-chinolinylmethoxy)-β-napthyl und 6-(7-Chlor-2- chinolinylmethoxy)-β-napthyl, Phenylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyphenylthio, 4-Chlorphenylthio, 3,5-Dimethylisoxazol-5-yl, 2- Thienyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 7-Methoxycumarin-4-yl, 6,7- Dimethoxycumarin-4-yl, eine 4-Oxothiazolidin-3-yl-Gruppe, die in 2-Position mit einem Phenylring substituiert ist, der gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Acyloxy, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenyl oder -Alkinyl, C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, oder einer Gruppe der Formel (III):
(R&sub2;,R&sub3;)N-(CH&sub2;)m-C(R&sub1;)H- (III)
ausgewählt ist, worin R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht;
R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander für Wasserstoff C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, tert.-Butoxycarbonyl (BOC), 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminocarbonyl stehen, oder R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angeheftet sind, einen 5 bis 7-gliedrigen Stickstoffheterocyclus der Formel (IV):
bilden, worin X eine Bindung zwischen 2 Kohlenstoffatomen ist, oder aus der Gruppe, bestehend aus -CH&sub2;-, O, S, N-Rc ausgewählt ist, wobei Rc für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, BOC, FMOC, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Phenyl, Benzyl, Benzhydryl stehen kann, oder, wenn R&sub3; aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Acyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl ausgewählt ist, R&sub1; und R&sub2; zusammen mit den N- und C-Atomen, an die sie angefügt sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Stickstoffheterocyclus bilden;
m den Wert Null hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
n den Wert Null hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist;
p die ganze Zahl 2 oder 3 ist;
mit der Maßgabe, daß m und n nicht zu der gleichen Zeit den Wert Null haben können, wenn Ra, Rb, B und R&sub1; die Bedeutung H haben und R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl sind oder sie eine Piperidinogruppe bilden;
und daß, wenn Ra und Rb Methyl sind B für Wasserstoff steht, n den Wert 1 hat, R kein 5-Methyl-fur-2-yl ist;
wenn Ra und Rb Methyl sind, B für Wasserstoff steht, n den Wert Null oder 1 hat, R kein Phenyl ist;
wenn Ra und Rb beide Wasserstoff oder Ethyl sind, B für Wasserstoff steht, n den Wert 1 hat, R nicht Phenyl ist;
wenn Ra und Rb Ethyl sind, B für Wasserstoff steht, n den Wert 3 hat, R nicht Phenyl ist;
wenn Ra und Rb Ethyl sind, B für Acetyl steht, n den Wert 2 hat, R nicht Phenyl ist;
wenn Ra für Wasserstoff steht und Rb für Ethyl steht, B für Acetyl steht, n für 3 steht, R nicht Phenyl ist;
wenn Ra und Rb Wasserstoff sind, B für Wasserstoff steht, n den Wert 3 hat, R nicht Phenyl ist;
die optisch aktiven Formen, Enantiomeren, Diastereomeren davon und verwandte Gemische, die pharmazeutisch annembaren Salze davon zur Verwendung als Arzneimittel gegen Osteoporose und Knochendysmetabolismus.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß B Wasserstoff oder C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Acyl ist und R eine Gruppe der Formel (III) ist, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und m wie in Anspruch 1 definiert sind.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß B eine acetalische Gruppierung der Formel (II) ist.
5. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-2-carboxypentansäure.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), umfassend die Alkylierung von Tartronsäure- oder Malonsäureestern der Formel (V):
worin Ra' und Rb' für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyethyl, Allyl oder p-Methoxybenzyl stehen können und X für Wasserstoff oder einen acetalischen Rest, ausgewählt aus Tetrahydropyran-2-yloxy, 1,4-Dioxan-2-yloxy und 1,4-Oxathian-2-yloxy, steht mit einer Verbindung der Formel (VI):
R-W (VI)
worin R wie oben definiert ist und W aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Brom, Iod oder einem Sulfonsäureester, wie einem Mesylat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Trifluormethansulfonat ausgewählt wird, um einen Diester der Formel (Ia):
zu erhalten, worin R, Ra', Rb' und X wie oben definiert sind, und die Umwandlung der Verbindung der Formel (Ia) in eine Verbindung der Formel (I) mittels Umesterungsreaktionen, Eliminierung der Schutzgruppen, N-Alkylierung oder Acylierung.
7. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der Ansprüche 2 bis 5 enthalten.
8. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) enthalten.
9. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 2 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Osteoporose geeignet ist.
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