DE60106048T2

DE60106048T2 - Matrix metalloproteinase inhibitoren

Info

Publication number: DE60106048T2
Application number: DE60106048T
Authority: DE
Inventors: Dahl Morten SORENSEN; Kristian Lars BLAEHR; Knak Mette CHRISTENSEN
Original assignee: Leo Pharma AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 2000-07-18
Filing date: 2001-07-03
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2021-07-04
Also published as: DE60106048D1; CA2416015A1; US20020103166A1; SI1303527T1; RU2270835C2; EP1303527B1; KR20030018053A; ES2228906T3; MXPA03000277A; CN1443190A; IL153563A0; PL360371A1; AU2001270479B2; EP1303527A1; US6521606B2; ATE277938T1; BR0112558A; PT1303527E; HUP0302904A2; HUP0302904A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine bisher unbekannte Klasse von Verbindungen mit neuen Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen, und zwar auf 1,3,2-Oxazaphosphacycloalkan basierende Hydroxamsäuren, Carbonsäuren, Phosphonsäuren oder Thiole, pharmazeutische Formulierungen, welche die Verbindungen enthalten, Verfahren zur Behandlung von Patienten mit den Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln. Im Besonderen stellen die Verbindungen Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen dar, die am Gewebeabbau beteiligt sind. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren darüber hinaus die Ausschüttung des Tumor Nekrose Faktors-α (TNF-α) von Zellen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) bilden eine Familie von Zink-Endopeptidasen, die eine proteolytische Aktivität auf beinahe alle Bestandteile der extrazellulären Matrix aufweisen, wie z.B. auf Kollagene der interstitiellen und basalen Membranen, Fibronektin und Laminin,. Sie spielen eine Schlüsselrolle sowohl beim physiologischen als auch pathologischen Gewebeabbau.
Zumindest 17 verschiedene und dennoch hoch homologe MMP-Spezies wurden charakterisiert. Sie alle weisen eine gemeinsame katalytische Domäne mit dem für die Ligandenbindung des Zink verantwortlichen VAAHEXGHXXGXXH-Motiv auf, was wiederum für die katalytische Funktion wesentlich ist. Die Mitglieder der MMP-Familie unterschieden sich voneinander strukturell durch die An- oder Abwesenheit von zusätzlichen Domänen, die zu Aktivitäten wie die Substratspezifität, Inhibitorenbindung, Matrixbindung und Zelloberflächenlokalisierung, beitragen. [H. Birkedal-Hansen, W. G. Moore, M. K. Bodden, C. J. Windsor, B. Birkedal-Hansen, A. DeCarlo: Crit. Rev. Oral Biol. Med. (1993) 4, 197–250 und A. F. Chambers, L. M. Matristan: J. Natl, Cancer Inst. (1997) 89 (17), 1260–1270]. Es gibt drei, durch ihre Substratpräferenzen identifizierte Hauptgruppen von MMPs: Kollagenasen bauen fibrilläres Kollagen ab, Stromelysine bevorzugen Proteoglykane und Glykoproteine als Substrate, und Gelatinasen sind besonders potent beim Abbau von nichtfibrillären und denaturierten Kollagenen (Gelatine).
Man glaubt, dass MMPs auch für die Prozessierung oder Sekretion von biologisch wichtigen zellulären Botenstoffen, wie TNF-α, sowie für die posttranslationale proteolytische Prozessierung oder das sogenannte Shedding von biologisch wichtigen Membranproteinen, wie dem niedrig affinen IgE-Rezeptor CD23, wichtig sind (für eine ausführlichere Beispielliste sei auf N. M. Hooper et al.: Biochem. J. (1997) 321, 265–279) verwiesen).
Potenzielle therapeutische Indikationen von MMP-Inhibitoren wurden in der Literatur diskutiert [z.B. T. H. Vu, Z. Werb. (1998) in: Matrix Metalloproteinases. 1998. Herausgegeben durch W. C. Parks und R. P. Mecham. S.115–148. Academic Press. ISBN 0-12545090-7); D. E. Mullins et al.: Biochem. Biophys. Acta (1983) 695,117–214; B. Henderson et al.: Drugs of the Future (1990) 15,495–508; R. Reich et al.: Cancer Res. (1988) 48,3307–3312). Verbindungen, welche die Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen zu inhibieren vermögen, werden als potenziell nützlich angesehen für die Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungszuständen, die von Gewebeschädigung und Gewebeentzündung begleitet werden, zum Beispiel rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteopenien, wie Osteoporose, Periodontitis, Gingivitis, kornealer, epidermaler oder gastritischer Geschwürbildung, Hautalterung sowie Tumormetastasierung, Tumorinvasion und Tumorwachstum, ohne aber hierauf beschränkt zu sein. MMP-Inhibitoren sind auch von potenziellem Wert bei der Behandlung von neuroinflammatorischen Störungen, wozu solche gehören, die einen Myelinabbau mit sich bringen, zum Beispiel Multipler Sklerose, genauso wie bei der Behandlung von Angiogeneseabhängigen Krankheiten, zu denen arthritische Zustände und ein Wachstum solider Tumoren genauso wie Psoriasis, proliferative Retinopathien, neovaskuläre Glaukome, Okulartumore, Angiofibrome und Hämangiome gehören. Allerdings werden die relativen Beiträge der einzelnen MMPs zu den jeweiligen Krankheitszuständen bis jetzt noch nicht vollständig verstanden.
TNF-α ist ein Cytokin, das als eine 28 kDa-Vorstufe hergestellt und dann in einer aktiven 17kDa-Form freigesetzt wird. Diese aktive Form kann eine große Zahl von schädlichen in vivo-Effekten vermitteln, wozu Entzündungen, Fieber, kardiovaskuläre Effekte, Hämorrhagien, Koagulation und Akute-Phase-Reaktionen, ähnlich zu solchen, die bei akuten Infektionen und Schockzuständen beobachtet werden, gehören. Eine langandauernde Verabreichung von TNF-α kann eine Kachexie und Anorexie verursachen; eine Akkumulierung von überschüssigem TNF-α kann tödlich sein. Verbindungen, welche die Produktion oder Wirkung von TNF-α inhibieren, sind daher für die Behandlung oder Prophylaxe von vielen entzündlichen, infektiösen, immunologischen und malignen Krankheiten als potenziell nützlich einzuschätzen. Zu diesen gehören der septische Schock, der hämodynamische Schock sowie das Sepsissyndrom, post-ischämische Wiederdurchblutungsverletzung, Morbus Crohn, mykobakterielle Infektionen, Meningitis, Psoriasis, kongestive Herzinsuffizienz, Krebs, rheumatoide Athritis und Multiple Sklerose, ohne aber hierauf beschränkt zu sein.
TNF-α-Konvertase ist eine Metalloprotease, die an der Biosynthese des TNF-α beteiligt ist. Eine Inhibierung von TNF-α-Konvertase unterbindet die Produktion von TNF-α. Weil die ü bermäßige Produktion von TNF-α bei mehreren Krankheitszuständen festgestellt wurde, die sich durch einen MMP-vermittelten Gewebeabbau charakterisieren lassen, wie beispielsweise Multiple Sklerose, Arthritis und Krebs, könnten Verbindungen, die sowohl die MMPs als auch die TNF-α-Produktion inhibieren, besondere Vorzüge bei der Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen bieten, bei denen beide Mechanismen zum Tragen kommen.
Viele bekannte MMP-Inhibitoren sind Peptidderivate, die auf natürlich vorkommenden Aminosäuren basieren, und stellen Analoga der Spaltstellen dar, wie sie in den natürlichen Substraten der MMPs vorkommen. Andere bekannte MMP-Inhibitoren haben eine weniger peptidisch ausgeprägte Struktur und können eher als Pseudopeptide oder Peptidomimetika angesehen werden, wie z. B. Sulfonamide. Solche Verbindungen weisen üblicherweise eine Zinkbindungsstelle auf, die in der Regel eine Hydroxamsäuregruppe, eine reverse Hydroxamsäuregruppe, eine Carbonsäuregruppe, eine Sulfhydrylgruppe oder Gruppen mit oxidiertem Phosphor (wie z.B. Phosphinsäure und Phosphonamide, Aminophosphonsäure eingeschlossen) aufweisen.
Obschon eine Vielzahl von MMP-Inhibitoren mit potenten in-vitro-Aktivitäten bekannt sind, haben sich viele für die weitere Entwicklung zum Arzneimittel als ungeeignet erwiesen, weil ihnen jede nutzbringende Aktivität fehlte, sobald sie oral in pharmazeutisch vertretbaren Dosen verabreicht wurden. Obwohl bekannt ist, dass eine Reihe von Faktoren die orale Bioverfügbarkeit beeinflusst, ist die Gestaltung von Enzyminhibitoren mit hoher oraler Bioverfügbarkeit weit davon entfernt, ein gradliniger Prozess zu sein. Das Auffinden von Serien der Verbindungen, die eine gute Balance zwischen einem intrinsischen Aktivitätsniveau, Wasserlöslichkeit, oraler Absorption und günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften bietet, stellt auch weiterhin ein Problem dar, weil die genannten Eigenschaften in unvorhersehbarer Weise je nach Struktur variieren können. Daher bleibt es eine Herausforderung, MMP-Inhibitoren mit den genannten Eigenschaften zu identifizieren.
Der Stand der Technik hat aus einfachen peptidischen Verbindungen sowie aus linearen und zyklischen Sulfonamiden bestanden, z.B. EP-A-0489577, WO 96/16931, WO 96/33991, WO 97/44315 und WO 00/09485. Nur ein einziges Beispiel für eine Patentveröffentlichung aus dem Stand der Technik existiert, die einfache lineare Phosphinamidverbindungen zeigt [WO 98/08853]. Diese unterscheiden sich strukturell von der zyklischen Komponente der allgemeinen Formel (I). Der Stand der Technik zeigt nur 1,3,2-Oxazaphosphorocycloalkane mit einfachen Phenyl- und Alkylsubstituenten, allerdings beinhalten sie nicht die notwendigen Hydroxamsäuren oder andere Zink bindende Gruppen (z.B. PL 149593, FR 2567129, Izv. Akad. Nauk., Ser. Khim (1995) (11), 2241–9). Es wurde nun überraschend gefunden, dass neue auf 1,3,2-Oxazaphoshacycloalkan basierende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung potente MMP-Inhibitoren sind. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine nanomolare bis mikromolare inhibitorische Wirksamkeit gegenüber MMPs wie MMP-13, MMP-9 und MMP-3.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin Y für O oder S steht;
n 1, 2, 3 oder 4 ist;
X für eine Hydroxamsäure-, Carbonsäure-, Phosphonsäure-, Acetylthiomethyl- oder Mercaptomethyl-Gruppe steht;
R1
ist, worin E, falls vorhanden, für eine Bindung oder gegebenenfalls substituiertes Methylen oder Ethylen steht;
s und t unabhängig 0, 1, 2 oder 3 sind;
A und A' unabhängig für eine Bindung oder einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten, zyklischen oder heterozyklischen, 2- oder 3-wertigen Kohlenwasserstoff stehen,
Z für eine Bindung, O, S, C(O), C(O)NR7, NR7C(O) oder NR7 steht, worin R7 für Wasserstoff, Hydroxy, einen verzweigten oder geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht,
R5 für eine Bindung, einen zweiwertigen Alkan- oder Alkenrest, einen oder mehrere zweiwertige Etherreste (R-O-R') oder Aminreste (R-N-R') steht, worin R und R' unabhängig für zweiwertige Alkan- oder Alkenreste mit einem C-Gehalt von 0 bis 3 stehen;
R6 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, einen verzweigten oder geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, einen ungesättigten, gegebenenfalls substituierten, zyklischen oder heterozyklischen Kohlenwasserstoff; NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)₂R9 steht, worin R8 und R9 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, einen verzweigten oder geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest stehen;
R2 für Wasserstoff, (C_1-8)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_3-8)-Cycloalkyl, Aryl-(C_0-6)-Alkyl oder Heteroaryl-(C_0-6)-Alkyl steht;
mit der Maßgabe, dass für den Fall, dass A, A', Z und R5 allesamt Bindungen sind, und s und t beide 0 (Null) sind, R6 nicht Wasserstoff ist;
oder ein Salz, ein Hydrat oder Solvat davon.
In weiterer Hinsicht bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin X für eine Hydroxamsäure oder Carbonsäure steht;
R1 für (C_1-12)-Alkyl, Phenyl-(C_0-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkylphenyl, oder Phenoxy, oder aber eine Gruppe R10BR11 steht, worin B für eine Bindung, ein divalentes (C_1-6)-Alkyl, Sauerstoff, NH, Schwefel oder eine Ketogruppe, R10 und R11 voneinander unabhängig für eine Phenyl- oder Pyridylgruppe stehen, von denen jede dieser Gruppen mit (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkyl, Phenyl, Hydroxy, Thio, (C_1-6)-Alkylthio, Amino, Halogen, Cyano, Cyanomethyl, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, -CONH₂, CONHR12, oder -CONR12R12 substituiert sein kann, worin R12 (C_1-6)-Alkyl oder der Rest einer natürlichen α-Aminosäure ist;
R2 für Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_3-8)-Cycloalkyl, Phenyl-(C_1-6)-Alkyl oder Heteroaryl-(C_0-6)-Alkyl steht;
Y für Sauerstoff oder Schwefel steht;
n 1, 2 oder 3 ist;
oder ein Salz, ein Hydrat oder Solvat davon.
Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, an denen ein Gewebeabbau, eine Entzündung oder eine proliferative Störung beteiligt ist.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Arthritis, Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteopenie, Osteoporose, Periodontitis, Gingivitis, eines kornealen, epidermalen oder gastrischen Geschwürs, Hautalterung, Tumormetastasierung, Tumorinvasion oder eines Tumorwachstums, Multipler Sklerose, Psoriasis, proliferativer Retinopathien, neovaskulärer Glaukome, okulärer Tumore, von Angiofibromen oder Hämangiomen.
Wie in der Beschreibung verwendet, besitzen die folgenden Begriffe, solange nicht anderweitig festgestellt, die hier angegebenen Bedeutungen:

„Alkyl" steht für einen gradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, nicht ungesättigt ist und die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen aufweist, wozu z. B. Methyl, n-Propyl, Isobutyl, t-Butyl, Hexyl und Dodecyl gehören.
"(C_2-6)-Alkenyl" steht für einen gradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Doppelbindung in entweder E- oder Z-Stereochemie, wo dies möglich ist. Zu diesem Begriff gehören z. B. Vinyl, Allyl, 1- und 2-Butenyl und 2-Methyl-2-propenyl.
Der Begriff „Alkoxy" soll für einen Rest der Formel -OR stehen, wobei R für „Alkyl" steht, wie es zuvor definiert wurde. Beispiele sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, etc.
Der Begriff „Alkoxycarbonyl" soll für einen Rest der Formel -COOR stehen, wobei R für „Alkyl" steht, wie es zuvor definiert wurde. Beispiele sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, etc.
Der Begriff „gesättigter zyklischer Kohlenwasserstoff "soll für zyklische Verbindungen, gegebenenfalls fusionierte bizyklische Ringe, stehen, die Kohlenstoff und Wasserstoff enthalten und gesättigt vorliegen, wie z.B. Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Hydrindan und Decalin.
Der Begriff „ungesättigter zyklischer Kohlenwasserstoff " soll für zyklische Verbindungen, gegebenenfalls fusionierte bizyklische Ringe, stehen, die Kohlenstoff und Wasserstoff enthalten und in denen eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen ungesättigt vorliegen, wie z.B. Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclohexadiene, Cycloheptene, Benzol, Naphtol und 1,4-Dihydronaphtol, Indan und Inden.
Der Begriff „heterozyklischer Kohlenwasserstoff' soll für gesättigte oder ungesättigte zyklische Verbindungen stehen, die Kohlenstoff und Wasserstoff sowie ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe O, S, N und P enthalten, wie z.B. Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazole, Oxazol, Thiazole, Pyrazol, Pyrrolidin, Pyridin, Pyrimidin, Tetrahydrotiophen, Tetrahydrofuran, Piperidine, Piperazine, Phosphalan, Phosphorinan und Phosphorepan.
„Aryl" bezieht sich auf Phenyl oder Naphthyl.
„Cycloalkyl" meint eine gesättigte alizyklische Gruppe mit drei bis acht Kohlenstoffatomen, zu der beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclooctyl gehören.
„Heteroaryl" bezieht sich auf Pyridyl, Indolyl, Thienyl oder Imidazolyl.

Soweit nicht an anderer Stelle in einem anderen Zusammenhang festgestellt, meint der Begriff „substituiert", so wie er für jedwede hier beschriebe Gruppe angewendet wird, substituiert mit bis zu vier Substituenten, von denen jeder jeweils unabhängig (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkyl, Phenyl, Hydroxy, Thio, (C_1-6)-Alkylthio, Amino, Halogen (beinhaltend Fluor, Chlor, Brom und Iod), Cyano, Cyanomethyl, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, -CONH₂, Haloalkyl, Alkylamino, Hydroxyalkyl, Alkylcarbonyl, CONHR12, oder -CONR12R12 sein kann, worin R12 eine (C_1-6)-Alkylgruppe oder der Rest einer natürlichen α-Aminosäure ist.
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Basen gebildet werden. Zu solchen Salzen gehören Salze, die von anorganischen oder organischen Basen abgeleitet sind, z.B. Metallsalze wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Magnesium- oder Calciumsalze, sowie organische Aminsalze wie Morpholin-, Piperiden-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
Enthalten die in die erfindungsgemäßen Verbindungen basische Gruppen, so können ebenfalls Salze mit pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden, z.B. mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- und Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure oder Maleinsäure, wobei die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt verstanden werden soll.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen gibt es aufgrund der Gegenwart eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms sowie eines asymmetrischen Phosphoratoms chirale Zentren. Die Anwesenheit von verschiedenen chiralen Zentren führt zu einer Anzahl von Diastereoisomeren mit R- oder S-Stereochemie an jedem einzelnen chiralen Zentrum. In ähnlicher Weise bedingt das Vorhandensein von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen und Ringsyste men das Auftreten von geometrischen Isomeren und Stereoisomeren. Die allgemeine Formel I und (soweit nicht anderweitig festgelegt) alle anderen Formeln in dieser Beschreibung sollen so verstanden sein, dass sie alle derartige Isomere umfassen, sei es in isolierter Form oder als Mischung davon.
Für die Verbindungen dieser Erfindung gilt die folgende Stereochemie als bevorzugt: Kohlenstoffatom, das die R2 Gruppe trägt, in (R)-Konfiguration; allerdings werden auch Mischungen, bei denen die genannte Konfiguration überwiegt ebenfalls in Betracht gezogen. Ohne das Vorangestellte in der Allgemeingültigkeit einzuschränken:
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, bei denen X für CONHOH steht. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, bei denen X für CONHOH steht, n = 1 oder 2 ist und Y für Sauerstoff steht.
In einer bevorzugten Ausgestaltung wird R1 ausgewählt unter Alkoxyphenyl, gegebenenfalls mit Halogen substituiertem Phenoxyphenyl, halogen-substituierten Kohlenwasserstoffresten oder Cyano, Phenylalkyl oder Naphtylalkyl, beide gegebenenfalls mit Halogen substituiert, Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen oder Nitro substituiert, Kohlenwasserstoffresten, Biphenyl, gegebenenfalls mit Halogenen substituiert, Benzylphenoxyl, Phenyl-(NH)-C(O)-phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogenen oder Cyano und Methoxy.
Zu besonderen R1-Gruppen gehören z. B. 4-Methoxyphenyl, 4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl, 4-(4-Bromphenoxy)-phenyl, 4-(4-Trifluormethylphenoxy)-phenyl, 4'-Brom-4-biphenylyl, N-(4-Chlorbenzoyl)-4-aminophenyl, 4-Nitrophenyl, N-Benzoyl-4-aminophenyl, 4-Phenoxyphenyl.
In einer bevorzugten Ausgestaltung wird R2 ausgewählt unter Wasserstoff, (C_1-8)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl und Aryl-(C_0-6)-Alkyl.
Zu R2-Gruppen gehören beispielsweise Wasserstoff, Isopropyl, Allyl, Isobutyl, n-Butyl, n-Octyl und Benzyl.
Beispiele dieser Erfindung sind:
(±)-2-(4-Chlorphenoxy)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-(4-Chlorphenoxy)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-[(4-Bromphenyl)methyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-[(4-Biphenylyl)methyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-(4-Biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-(4-Biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-Heptyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamin;
(±)-2-Heptyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-Oxo-2-[4-(phenylamino)phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-Oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-Oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-Oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphoronan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-α-Butyl-2-oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-α-Butyl-2-oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphoronan-3-acetohydroxamsäure;
(αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1);
(αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2);
(±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1);
(±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2);
(±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1);
(±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2);
(±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1);
(±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2);
(±)-α-Allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1);
(±)-α-Allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2);
(±)-α-Allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1);
(±)-α-Allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2);
(αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3- acetohydroxamsäure (Diastereomer 1, Verbindung 130);
(αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2);
(αS)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1);
(αS)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2);
(±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1);
(±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2);
(±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-propyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1);
(±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-propyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2);
(±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-octyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1);
(±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-octyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2);
(αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1);
(αS)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1);
(αS)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2);
(±)-2-Oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-Oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-Oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-α-Allyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1);
(±)-α-Allyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2);
(αR)-α-(2-Methylpropyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1);
(αR)-α-(2-Methylpropyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2);
(αR)-α-(2-Methylethyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1);
(αR)-α-(2-Methylethyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2);
(±)-α-Butyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1);
(±)-α-Butyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2);
(±)-α-Octyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1);
(±)-α-Octyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2);
(±)-2-Oxo-2-(2-phenylethyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-Oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-Heptyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 159);
(αR)-2-(4-Biphenylyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2);
(±)-2-[4-(4-Chlorphenyloxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-[4-(4-Chlorphenyloxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure;
(αR)-2-[4-(4-Chlorphenyloxy)-phenyl]-α-(2-methylethyl)-2-oxo-1,3,2- oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-(4'-Brom-4-biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-(4'-Brom-4-biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-(4'-Brom-4-biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-[2-(1-Naphtyl)-ethyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-Phenyl-2-thioxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-Phenyl-2-thioxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetamid;
(±)-2-Phenyl-2-thioxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetamid;
(±)-2-[4-(4-Chlorphenyloxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-(4-Bromphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-(4-Bromphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-Oxo-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-Oxo-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-Oxo-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-[2-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-Oxo-2-[4-(4-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-Oxo-2-[4-(4-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure;
(αR)-α-(2-Methylethyl)-2-oxo-2-[4-(4-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1);
(αR)-α-(2-Methylethyl)-2-oxo-2-[4-(4-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2);
(±)-2-[4-(4-Bromphenoxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-[4-(4-Bromphenoxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-(4-Nitrophenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-[N-(4-Chlorbenzoyl)-4-aminophenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure;
(±)-2-(N-Benzoyl-4-aminophenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; und die entsprechenden Carbonsäuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf vielfältige, dem mit der organischen Synthese vertrauten Fachmann geläufige Weise hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den nachfolgend beschrieben Verfahren, in Kombination mit Verfahren, die aus der synthetischen organische Chemie bekannt sind oder deren Variationen, die dem Fachmann geläufig sind, hergestellt werden. Zu bevorzugten Verfahren gehören die nachstehend beschriebenen, ohne darauf beschränkt zu sein.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) können mittels der in diesem Abschnitt beschriebenen Umsetzungen und Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzungen werden in Lösungsmitteln durchgeführt, die für die verwendeten Reagenzien und Materialien sowie für die durchzuführenden Umsetzungen geeignet sind. Es versteht sich von selbst, dass es sich bei den in den nachfolgend beschriebenen Syntheseverfahren vorgeschlagenen Reaktionsbedingungen, einschließlich der Wahl des Lösungsmittels, der Reaktionsatmosphäre, der Reaktionstemperatur, der Dauer des Experiments und des Aufarbeitungsverfahrens, um Standardbedingungen für diese Reaktion handelt, was für den Fachmann leicht zu erkennen sein sollte. Für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese ist es selbstverständlich, dass die an unterschiedlichen Stellen der Eduktmoleküls befindlich Funktionalitäten mit den vorgeschlagenen Reagenzien und Reaktionen kompatibel sein müssen. Es ist möglich, dass zu einer bestimmten Klasse gehörige Verbindungen der Formel I mit bestimmten Reaktionsbedingungen in einigen der beschriebenen Verfahren nicht kompatibel sind. Dem Fachmann sind solche Einschränkungen der Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, geläufig und alternative Verfahren können verwendet werden.
Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen X für einen Hydroxamsäurerest -CONHOH steht, können aus Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden, bei denen X für einen Carbonsäurerest -COOH steht. Dieses Verfahren umfasst die Reaktion einer Säure der allgemeinen Formel (II) (in dieser und in den folgenden Formeln haben R1, R2, Y und n die oben benannten Bedeutungen, soweit nicht anderweitig speziell angezeigt; steht R13 für Alkyl und steht R14 für Alkyl oder Silyl).
mit Hydroxylamin, O-geschütztem Hydroxylamin, N- und O- zweifach geschütztem Hydroxylamin.
Andere Substituenten der Säuren (II) können ihrerseits vor einer derartigen Reaktion geschützt sein. Dann werden alle Schutzgruppen von dem resultierenden Hydroxamsäurerest sowie von den geschützten Substituenten R1 und R2 entfernt.
Die Kondensationsreaktion wird anhand einer der vielen Methoden zur Bildung von Amidbindungen durchgeführt, die Fachleuten der organischen Synthese bekannt sind, wie z.B. das Verfahren der gemischten Anhydride (Isobutylchlorformiat).
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen X für einen Hydroxamsäurerest -CONHOH steht, können aus Estern der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden. Dieses Verfahren umfasst die Reaktion eines Esters der allgemeinen Formel (II) mit Hydroxylamin oder O-geschütztem Hydroxylamin in Gegenwart einer Base.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen X für einen Carbonsäurerest -COOH steht, können aus Estern der allgemeinen Formel (III) durch basische Hydrolyse hergestellt werden.
Der Ester der Formel (III) kann aus Phosphonsäuredichloriden (IV) und Aminoalkoholen (V) in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Der Ester der Formel (III) kann weiterhin aus Phosphonsäuredichloriden (IV) und Aminoalkoholen (V) in Gegenwart einer Base mit anschließender Alkylierung der intermediären Oxazaphosphacycloalkane (VII) hergestellt werden, indem man Halogencarbonsäureester (VIII) in Gegenwart einer Base verwendet.
Ausgangsmaterialien (IV), (V), (VI) and (VIII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Routineverfahren synthetisiert werden.
Verbindungen, die einen Phosphonsäurerest als Zink-bindende Gruppe (X) enthalten, können durch die Alkylierung von Oxazaphosphacycloalkanen (VII) mit Alkyl- oder Silylphospho nathalogeniden in Gegenwart einer Base und anschließender Entschützung hergestellt werden. Das Entschützen von Alkylphosphonaten wird durch die Behandlung mit TMSI erreicht. Silylphosphonate werden umgehend durch die Behandlung mit Wasser in die Phosphonsäuren überführt.
Verbindungen, die einen Acetylthiomethlyrest (XII) als Zink-bindende Gruppe enthalten, können durch die Alkylierung von Oxazaphosphacycloalkanen (VII) mit Acetylthioethylhalogeniden (XI) in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Verbindungen mit einer Zink-bindenden Mercaptomethyl-Gruppe(XIII) können durch Entfernen der Acetylgruppe aus Verbindungen (XII) mit wässeriger Base hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, die für die Behandlung der oben genannten Erkrankungen geeignet sind. Die für die therapeutische Wirkung erforderliche Menge einer Verbindung der Formel I (welche im Folgenden als aktiver Inhaltsstoff bezeichnet wird) hängt selbstverständlich von der jeweiligen Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Säuger ab. Eine für die systemische Behandlung geeignete Dosis einer Verbindung der Formel I beträgt 0,1 bis 200 mg/kg Körpergewicht, wobei eine Dosis von 0,2 bis 50 mg/kg Körpergewicht des Säugers am bevorzugtesten ist und wobei die Dosis einmal oder mehrmals am Tag verabreicht wird.
Auch wenn der aktive Inhaltsstoff allein in Rohform verabreicht werden kann, ist es dennoch bevorzugt, ihn als pharmazeutische Formulierung verabzureichgen. Geeigneterweise liegt der aktive Inhaltsstoff in einer Menge von 0,1 bis 100 Gew.-%, bezogen auf die Formulierung, vor. Geeigneterweise enthalten Dosierungseinheiten einer Formulierung 0,07 mg bis 1 g des aktiven Inhaltsstoffs, vorzugsweise von etwa 0,5 mg bis etwa 500 mg des aktiven Inhaltsstoffs, bevorzugter etwa 50mg des aktiven Inhaltsstoffs, z.B. für eine orale Verabreichung. Bei der topischen Verabreichung liegt der aktive Inhaltsstoff in einer Menge von vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Formulierung, vor, wobei der aktive Inhaltsstoff auch bis zu 50 Gew.-% ausmachen kann. Für die nasale oder buccale Verabreichung geeignete Formulierungen können 0,1 bis 20 Gew.-%., z.B. etwa 2 Gew.-% aktiven Inhaltsstoff enthalten.
Der Begriff „Dosierungseinheit" bezeichnet eine standardisierte Dosis, d.h. eine Einzeldosis, die einem Patienten verabreicht werden kann, die außerdem leicht gehandhabt und verpackt werden kann und dabei eine physikalisch und chemisch stabile Einheitsdosis bleibt, welche entweder den aktiven Inhaltsstoff als solchen oder im Gemisch mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern enthält.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen umfassen sowohl bei der Anwendung im Veterinärbereich als auch in der Humanmedizin einen aktiven Inhaltsstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger sowie gegebenenfalls weitere therapeutische Bestandteile. Der/die Träger müssen dahingehend „verträglich" sein, dass sie mit den anderen Formulierungsbestandteilen kompatibel und für den Rezipienten nicht schädlich sind.
Zu den Formulierungen gehören solche Formen, die für die orale, ophthalmische, rektale, parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse), transdermale, intraartikuläre, topische, nasale oder buccale Verabreichung geeignet sind.
Die Formulierungen können geeigneterweise in Form von Dosierungseinheiten bereit gestellt werden und können durch alle auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren beinhalten den Schritt, in welchem der aktive Inhaltsstoff mit dem Träger, welcher einen oder mehrere Zusatzbestandteile darstellt, in Kontakt bringt. In der Regel werden die Formulierungen hergestellt, indem man den aktiven Inhaltsstoff mit einem flüssigen Träger oder einem fein zerteilten festen Träger oder mit beiden einheitlich und innig in Kontakt bringt und anschließend, sofern erforderlich, das Produkt zu der gewünschten Formulierung formt.
Erfindungsgemäße Formulierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können in Form diskreter Einheiten, wie Kapseln, Sachets, Tabletten oder Pastillen, die jeweils eine vorbestimmte Menge des aktiven Inhaltsstoffs enthalten; in Form eines Pulvers oder Granulats; in Form einer Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder Wasser-in-Öl-Emulsion, vorliegen. Der aktive Inhaltsstoff kann auch in Form eines Bolus, eines Elektuariums oder einer Paste verabreicht werden.
Formulierungen für die rektale Verabreichung können in Form eines Zäpfchens, welches den aktiven Inhaltsstoff und einen Träger, wie Kakaobutter, enthält, oder in Form eines Klistiers vorliegen.
Zu Formulierungen, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, gehören geeigneterweise eine sterile ölige oder wässrige Zubereitung des aktiven Inhaltsstoff, welche vorzugsweise mit dem Blut des Rezipienten isotonisch ist.
Formulierungen, die für die intraartikuläre Verabreichung geeignet sind, können in Form einer sterilen wässrigen Zubereitung des aktiven Inhaltsstoffs, welcher in mikrokristalliner Form vorliegen kann, vorliegen, beispielsweise in Form einer wässrigen, mikrokristallinen Suspension. Liposomale Formulierungen oder biologisch abbaubare Polymere können ebenfalls verwendet werden, um den Wirkstoff sowohl für die intraartikuläre als auch für die ophthalmische Verabreichung bereit zu stellen.
Zu Formulierungen, die für die topische Verabreichung, Augenbehandlungen eingeschlossen, geeignet sind, gehören flüssige und halbfeste Zubereitungen, wie Linimente, Lotionen, Gele, Applikationen, Öl-in-Wasser- und Wasser-in-Öl-Emulsionen, wie Cremes, Salben und Pasten, oder Lösungen oder Suspensionen, wie Tropfen.
Zu Formulierungen, die für die Verabreichung in die Nase oder die Mundhöhle geeignet sind, gehören Pulver, Treibmittel- und Sprayformulierungen, wie Aerosole und Zerstäuberformulierungen.
Neben den zuvor genannten Inhaltsstoffen können die erfindungsgemäßen Formulierungen einen oder mehrere zusätzliche Inhaltsstoffe enthalten.
Die Zusammensetzungen können des Weiteren weitere therapeutisch aktive Verbindungen, die bei der Behandlung üblicherweise eingesetzt werden, enthalten Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden allgemeinen Vorschriften, Präparationen und Beispiele erläutert.
Allgemeine Vorschriften, Präparationen und Beispiele
Die beispielhaft erläuterten Verbindungen sind in Tabelle 4 aufgelistet, solche Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in Tabelle 3, Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III) in Tabelle 2 und Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VII) in Tabelle 1.
Alle Schmelzpunkte sind unkorrigierte Werte. Für ¹H-Kernresonanzspektren (NMR) (300 MHz) und ¹³C-NMR (75,6 MHz) sind die Werte der chemischen Verschiebung (δ) in ppm angegeben, solange nicht in anderer Weise festgelegt, für Lösungen in Deuteriochloroform relative zu den internen Standards Tetramethylsilan (δ=0.00) oder Chloroform (δ=7.25) oder Deuteriochloroform (δ=76,81 für ¹³C-NMR). Der Wert eines Multipletts, entweder definiert (Dublett (d), Triplett (t), Quartett (q)) oder nicht (m) wird angegeben für den ungefähren Mittelpunkt, solange kein Bereich genannt ist. Ein breites Signal wir durch (bs) gekennzeichnet.
Massenspektren wurden an einem QUATTRO II Massenspektrometer (Micromass) aufgenommen. Die organischen Lösungsmittel waren wasserfrei. Die Chromatographie wurde an Silikagelen durchgeführt.

Die folgenden Abkürzungen werden durchgehend verwendet:

MS	Massenspektrometrie
NMM	N-Methylmorpholin
NMR	Nuclear magnetic resonance (Kernresonanz)
RT	Raumtemperatur
THF	Tetrahydrofuran
TMSI	Trimethylsilyliodid
Dba	Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0)
Ph	Phenyl

Tabelle 1 Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
Tabelle 2 Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Tabelle 3 Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Tabelle 4: Beispielhafte Verbindungen (I)
Allgemeine Vorschrift 1:
Bildung der Hydroxamsäuren der allgemeinen Formel (I) aus den korregondierenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II).
Eine Lösung einer Carbonsäure mit der allgemeinen Formel (II) (2,9 mmol) in THF (45 ml) wurde unter Argonatmosphäre auf –10 °C gekühlt. NMM (0,3 ml, 3,0 mmol) und Isobutylchlorformiat (0,4 ml, 3,0 mmol) wurden anschließend unter Rühren hinzugefügt. Nach dem Rühren über Nacht bei –10 °C, wurde O-Trimethylsilyl-hydroxylamin (0,4 ml, 3,2 mmol) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei –10 °C für 5 Stunden stehen gelassen. Die Mischung wurde daraufhin mit 4 M Essigsäure angesäuert und mit EtOAc/H₂O extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit EtOAc rückextrahiert, und die verbundene organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Chromatographie (Chloroform/Methanol/NH₃ (25%) 90:10:1) oder Kristallisation gereinigt, um die Hydroxamsäure der allgemeinen Formel (I) zu erhalten.
Allgemeine Vorschrift 2:
Bildung der Hydroxamsäuren der allgemeinen Formel (I) aus den korrepondierenden Estern der allgemeinen Formel (III).
Einer Lösung eines Esters mit der allgemeinen Formel (III) (0,20 mmol) in getrocknetem Methanol (2 ml) wurde O-Trimethylsilylhydroxylamin (72 μl, 0,60 mmol) und Natriummethanolat (1,4 M, 214 μl, 0,30 mmol) hinzugefügt. Nach einstündigem Rühren bei RT wurde die Lösung mit 4 M AcOH auf pH 4 angesäuert, unter reduziertem Druck konzentriert und mit EtOAc/H₂O extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit EtOAc rückextrahiert und die verbundene organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Chromatographie (Chloroform/Methanol/NH₃ (25% aq.) 90:10:1) oder Kristallisation gereinigt, um die Hydroxamsäure der allgemeinen Formel (I) zu erhalten.
Allgemeine Vorschrift 3:
Bildung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) aus den korrepondierenden Oxazaphosphacycloalkanestern der allgemeinen Formel (III).
Eine Lösung eines Esters mit der allgemeinen Formel (III) (0,26 mmol) in Methanol (2 ml) und wässerigem Natriumhydroxid (2 M, 2 ml) wurde über Nacht bei RT gerührt, mit 4 M AcOH angesäuert und mit EtOAc/H₂O extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit EtOAc rückextrahiert, und die verbundene organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Chromatographie (Chloroform/Methanol/Essigsäure (80:20:1) oder Kristallisation gereinigt, um die Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) zu erhalten.
Allgemeine Vorschrift 4:
Bildung der Oxazaphosphacycloalkanester der allgemeinen Formel (III) durch Zyklisierung von Phosphonsäuredichloriden der allgemeinen Formel (IV) mit Aminoalkoholen der allgemeinen Formel (V).
Eine Lösung eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel (V) (0,42 mmol) und NMM (0,85 mmol) in getrocknetem CH₂Cl₂ (20 ml) wurde unter Argonatmosphäre auf –40°C gekühlt, und eine Lösung von Phosphonsäuredichlorid der allgemeinen Formel (IV) (0,42 mmol) in getrocknetem CH₂Cl₂ (10 ml) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei –40°C und dann über Nacht bei RT gerührt. Nach dem Abreagieren mit Wasser wurde die wässerige Phase mit EtOAc extrahiert. Die verbundene organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Chromatographie (Chloroform/Methanol) gereinigt, um den Oxazaphosphacycloalkanester der allgemeinen Formel (III) zu erhalten.
Allgemeine Vorschrift 5:
Bildung der Oxazaphosphacycloalkane der allgemeinen Formel (VII) durch Zyklisierung von Phosphonsäuredichloriden der allgemeinen Formel (IV) mit Aminoalkoholen der allgemeinen Formel (VI).
Eine Lösung eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel (VI) (9,57 mmol) und N-Ethylmorpholin (19,1 mmol) in getrocknetem CH₂Cl₂ sowie eine Lösung von Phosphonsäuredichlorid der allgemeinen Formel (IV) in getrocknetem CH₂Cl₂ (jedes mit einem totalen Volumen von 9 ml) wurden gleichzeitig bei 0 °C unter Rühren über einen Zeitraum von 2 Stunden zu 22 ml getrocknetem CH₂Cl₂ hinzugefügt. Nach dem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Suspension über Nacht bei RT gerührt und mit EtOAc/H₂O extrahiert. Die wässerige Phase wurde gründlich mit EtOAc rückextrahiert, und die verbundenen organischen Phase wurden getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Kristallisation gereinigt, um das Oxazaphosphacycloalkan der allgemeinen Formel (VII) zu erhalten.
Allgemeine Vorschrift 6:
Bildung der Oxazaphosphacycloalkanester der allgemeinen Formel (III) durch Alkylierung der Oxazaphosphacycloalkane der allgemeinen Formel (VII) mit Brom Essigsäureestern der all gemeinen Formel (VIII).
Eine Lösung eines Oxazaphosphacycloalkans der allgemeinen Formel (VII) (0,76 mmol) in getrocknetem THF (4 ml) wurde auf –70 °C abgekühlt, und n-Butyllithium (0,76 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt, gefolgt von einer Lösung aus Brom- oder Iod-Essigsäureester der allgemeinen Formel (VIII) (0,76 mmol) in getrocknetem THF (1,5 ml). Die Mischung wurde aus dem Kühlbad entfernt und 4 Stunden bei RT gerührt, mit Wasser abreagiert und mit EtOAc/H₂O extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit EtOAc rückextrahiert, und die verbundenen organischen Phase wurden mit Wasser und Lauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Chromatographie gereinigt, um den Oxazaphosphacycloalkanester der allgemeinen Formel (III) zu erhalten.
Präparation 1: (±)-2-Oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorinan (Verbindung 201)
Allgemeine Vorschrift 5.
Ausgangsmaterialien: 3-Amino-1-propanol und Phenylphosphonsäuredichlorid.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.87–7.75 (m, 2H), 7.56–7.40 (m, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.74 (bs, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.73 (m, 1H).
Präparation 2: (±)-2-Oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorepan (Verbindung 202)
Allgemeine Vorschrift 5.
Ausgangsmaterialien: 4-Amino-1-butanol und Phenylphosphonsäuredichlorid.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 131,5, 131,4, 130,9, 128,3, 65,4, 41,2, 31,9, 29,9.
Präparation 3: (±)-2-Oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorocan (Verbindung 203)
Allgemeine Vorschrift 5.
Ausgangsmaterialien: 5-Amino-1-pentanol und Phenylphosphonsäuredichlorid.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 131,5, 131,4, 130,9, 128,3, 66,0, 41,3, 29,7, 29,2, 24,2.
Präparation 4: (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan (Verbindung 204).
Allgemeine Vorschrift 5.
Ausgangsmaterialien: 3-Amino-1-propanol und 4-Methoxyphenylphosphonsäure-dichlorid.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,21 (m, 1 H), 2,04 (m, 1H), 1,76 (m, 1H).
Präparation 5: (±)-2-Oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorepan (Verbindung 205)
Allgemeine Vorschrift 5.
Ausgangsmaterialien: 4-Amino-1-butanol und 4-Methoxyphenylphosphonsäure-dichlorid.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 162,2, 132,8, 122,8, 113,9, 65,2, 55,3, 41,2, 32,0, 30,0.
Präparation 6: (±)-2-Oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan (Verbindung 206)
Allgemeine Vorschrift 5.
Ausgangsmaterialien: 4-Amino-1-butanol und Phenylphosphonsäuredichlorid.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 160,6, 156,0, 132,9, 129,9, 125,2, 124,2, 119,8, 117,8, 65,4, 41,2, 32,0, 30,0
Präparation 7: (±)-2-Oxo-2-(2-phenylethyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan (Verbindung 207).
Allgemeine Vorschrift 5.
Ausgangsmaterialien: 3-Amino-1-propanol und 2-Phenylethylphosphonsäuredichlorid.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 4,41 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,69 (m, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,76 (m, 1H).
Präparation 8: (±)-2-Heptyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan (Verbindung 208)
Allgemeine Vorschrift 5.
Ausgangsmaterialien: 3-Amino-1-propanol und n-Heptylphosphonsäuredichlorid.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,41 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,91 (bs, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,48–1,20 (m, 9H), 0,88 (t, 3H).
Präparation 9: (±)-2-(4-Biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan (Verbindung 209).
Allgemeine Vorschrift 5.
Ausgangsmaterialien: 3-Amino-1-propanol und 4-Biphenylylphosphonsäuredichlorid.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,88 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,79 (m, 1H).
Präparation 10: (±)-Ethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Verbindung 210).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Chlorphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)glycinethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 169,7, 149,6, 129,9, 129,7, 121,4, 70,0, 61,2, 49,8, 48,0, 25,9, 14,2.
Präparation 11: (±)-Methyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Verbindung 211).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Chlorphenylphosphoryldichlorid und N-(4-Hydroxybutyl)-glycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,1, 149,6, 130,1, 129,5, 122,1, 67,1, 52,1, 49,9, 48,2, 29,6, 26,3.
Präparation 12: (±)-Ethyl-2-[(4-bromphenyl)methyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Verbindung 212).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Bromphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)glycinethylester.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (d, 2H), 7,27 (dd, 2H), 4,32 (m, 1h), 4,24–3,98 (m, 2H), 4,19 (q, 2H), 3,57 (dd, 1H), 3,23 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 1,28 (t, 3H).
Präparation 13: (±)-Ethyl-2-[(4-biphenylyl)methyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Verbindung 213).
Vorschrift: Eine Mischung der Verbindung 210 (0,21 mmol) und Pd(PPh₃)₄ (0,0105 mmol) in Toluol (1,5 ml) wurde für 30 Minuten unter Argonatmosphäre gerührt, danach wurden Phenylborsäure (0,42 mmol) und Na₂CO₃ (0,46 mmol in 230 μl H₂O) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 110 °C über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Ether verdünnt, durch Celite filtriert, unter reduziertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatographie gereinigt, um die Verbindung 211 zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,58 (m, 4H), 7,43 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,25, 4,00 (m, 2H), 4,20 (q, 2H), 3,63 (dd, 1H), 3,45–3,18 (m, 3H), 2,99 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,28 (t, 3H).
Präparation 14: (±)-Ethyl-2-(4-biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Verbindung 214).
Allgemeine Vorschrift 6.
Ausgangsmaterialien: Verbindung 209 und Ethylbromacetat.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,95 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,20–4,00 (m, 3H), 3,75 (dd, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,23 (t, 3H).
Präparation 15 (±)-Methyl-2-(4-biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Verbindung 215).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Biphenylylphosphonsäuredichlorid und N-(4-Hydroxybutyl)glycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,9, 144,4, 140,3, 131,8, 129,2, 128,9, 127,9, 127,3, 127,0, 65,3, 51,9, 48,5, 47,5, 29,5, 26,6.
Präparation 16: (±)-Ethyl-2-heptyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Verbindung 216).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: n-Heptylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-glycinethylester.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,39 (m, 1H), 4,18 (q, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), (m, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,46–1,20 (m, 8H), 1,27 (t, 3H), 0,88 (t, 3H).
Präparation 17: (±)-Methyl-2-heptyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Verbindung 217).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: n-Heptylphosphonsäuredichlorid und N-(4-Hydroxybutyl)glycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,2, 64,4, 51,9, 48,5, 47,6, 31,7, 30,9, 29,4, 28,9, 26,9, 26,5, 22,6, 22,5, 14,1.
Präparation 18: (±)-Ethyl-2-oxo-2-[4-(phenylamino)phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Verbindung 218).
Vorschrift: Eine Mischung von Anilin (0,25 mmol), Verbindung 244 (0,27 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,006 mmol), 2,2'-Bis(diphenylphosphin)-1,1'-binapthyl (BINAP, 0,02 mmol) und CsCO₄ (0,35 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde unter Schutzgasatmosphäre mit Argon über Nacht auf 100°C erhitzt. Die Suspension wurde dann mit Ether verdünnt, filtriert, unter reduziertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatographie gereinigt, um die Verbindung 216 zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,73 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,10 (bs, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,30–4,05 (m, 3H), 3,98 (dd, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,5–3,2 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,23 (t, 3H).
Präparation 19: (±)-Ethyl-2-oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Verbindung 219).
Allgemeine Vorschrift: 6.
Ausgangsmaterialien Verbindung 201 und Ethylbromacetat.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,88 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 4,3–4,1 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 4,03 (dd, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,35-1,17 (t, 3H).
Präparation 20: (±)-Ethyl-2-oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Verbindung 220).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: Phenylphosphonsäuredichlorid und N-(4-Hydroxybutyl)glycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,3, 131,6, 131,3, 130,6, 128,3, 65,3, 61,0, 48,6, 47,4, 29,5, 26,5, 14,2.
Präparation 21: (±)-Ethyl-α-Butyl-2-oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Diastereomere 1, Verbindung 221).
Allgemeine Vorschrift 6.
Ausgangsmaterialien: Verbindung 202 und Ethyl-2-iodhexanoat.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,5, 131,5, 131,4, 136,0, 128,0, 65,4, 60,4, 59,2, 43,9, 30,7, 29,8, 29,4, 28,6, 22,5, 14,0, 13,8.
Präparation 22: (±)-Ethyl-α-Butyl-2-oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Diastereomere 2, Verbindung 222).
Allgemeine Vorschrift 6.
Ausgangsmaterialien: Verbindung 202 und Ethyl-2-iodhexanoat.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 173,3, 131,5, 131,4, 131,2, 128,2, 65,3, 60,9, 57,8, 41,7, 29,6, 29,0, 28,5, 27,7, 22,3, 14,2, 13,8.
Präparation 23: (±)-Ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Verbindung 223).
Allgemeine Vorschrift 6.
Ausgangsmaterialien: Verbindung 204 und Ethylbromacetat.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,83 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,30–4,05 (m, 3H), 3,98 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,23 (t, 3H).
Präparation 24: (±)-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Verbindung 224).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(4-Hydroxybutyl)glycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,9, 162,3, 133,2, 122,0, 113,8, 65,2, 55,3, 51,9, 48,4, 47,4, 29,5, 26,5.
Präparation 25: (±)-Ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphoronan-3-acetat (Verbindung 225).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(5-Hydroxypentyl)glycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,2, 162,3, 133,8, 121,7, 113,8, 60,9, 60,5, 55,3, 45,9, 42,3, 27,7, 24,3, 19,1, 18,5, 14,2.
Präparation 26: (αR)-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 1, Verbindung 226).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-D-valinmethylester.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,64 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,85 (t, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,14 (d, 3H), 0,90 (d, 3H).
Präparation 27: (αR)-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1,3 2-oxazaphosphornan-3-acetat (Diastereomer 2, Verbindung 227).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-D-valinmethylester.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,78 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,08 (m, 3H), 0,80 (d, 3H), 0,70 (d, 3H).
Präparation 28 : (±)-Ethyl-α-butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Diastereomere 1, Verbindung 228).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(4-Hydroxybutyl)-(±)-norleucinethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,7, 162,2, 133,4, 122,5, 113,5, 65,3, 60,4, 59,2, 55,3, 43,9, 30,8, 29,8, 29,5, 28,6, 22,5, 14,0, 13,9.
Präparation 29: (±)-Ethyl-α-butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Diastereomere 2, Verbindung 229).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(4-Hydroxybutyl)-(±)-norleucinethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 173,4, 162,2, 133,3, 122,7, 113,7, 65,2, 60,9, 57,8, 52,3, 41,6, 29,6, 29,0, 28,5, 27,7, 22,3, 14,2, 13,8.
Präparation 30: (±)-Ethyl-α-butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetat (Diastereomere 1, Verbindung 230).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(5-Hydroxypentyl)-(±)-norleucinethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,4, 162,1, 133,3, 122,3, 113,5, 65,2, 60,4, 59,1, 55,3, 44,0, 31,6, 29,3, 29,1, 28,9, 24,4, 22,6, 14,0.
Präparation 31: (±)-Ethyl-α-butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetat (Diastereomere 2, Verbindung 231).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(5-Hydroxypentyl)-(±)-norleucinethylester.
Berechnet für C₂₀H₃₂NO₅P: 397,20; gefunden: [M+H]⁺ = 398, [M+Na]⁺ = 420.
Präparation 32: (±)-Methyl-α-allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomere 1, Verbindung 232).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-(±)-allylglycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,3, 162,5, 134,1, 133,8, 121,8, 117,9, 113,9, 66,7, 57,0, 55,3, 51,7, 41,3, 34,4, 26,7.
Präparation 33: (±)-Methyl-α-allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomere 2 Verbindung 233)
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-(±)-allylglycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,7, 162,5, 134,1, 134,0, 122,0, 117,9, 113,8, 66,2, 57,3, 55,3, 52,1, 40,8, 34,3, 26,3.
Präparation 34: (±)-Ethyl-α-allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Diastereomere 1, Verbindung 234)
Allgemeine Vorschrift 4. Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(4-Hydroxybutyl)-(±)-allylglycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,0, 162,2, 134,8, 133,4, 122,4, 117,9, 113,5, 65,3, 60,6, 58,9, 55,3, 43,9, 35,2, 29,5, 29,3, 13,9.
Präparation 35: (±)-Ethyl-α-allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Diastereomere 2, Verbindung 235).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(4-Hydroxybutyl)-(±)-allylglycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,6, 162,2, 133,9, 133,4, 122,6, 117,9, 113,7, 65,2, 61,0, 57,8, 55,3, 42,1, 34,0, 29,6, 27,7, 14,2.
Präparation 36: (αR)-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 1, Verbindung 236).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-D-leucinmethylester.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 2,10–1,55 (m, 5H), 1,03 (d, 3H), 0,97 (d, 3H).
Präparation 37: (αR)-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 2 Verbindung 237)
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-D-leucinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 173,7, 162,5, 133,8, 122,2, 113,9, 66,0, 55,4, 55,3, 52,0, 40,4, 38,5, 26,5, 24,5, 22,8, 21,5.
Präparation 38: (±)-Ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Diastereomere 1 Verbindung 238)
Allgemeine Vorschrift 6.
Ausgangsmaterialien: Verbindung 205 und Ethyl-2-iod-4-methylvaleroat.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,9, 162,1, 133,4, 122,5, 113,5, 65,3, 60,5, 57,3, 55,3, 43,8, 39,9, 29,8, 29,5, 24,9, 23,0, 22,0, 13,9.
Präparation 39: (±)-Ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Diastereomere 2 Verbindung 239).
Allgemeine Vorschrift 6.
Ausgangsmaterialien: Verbindung 205 und Ethyl-2-iod-4-methylvaleroat.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 173,6, 162,2, 133,2, 122,8, 113,7, 65,2, 60,9, 55,9, 55,3, 41,7, 38,4, 29,6, 27,7, 24,6, 22,7, 22,3, 14,2.
Präparation 40: (αS)-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 1 Verbindung 240).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-L-leucinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 173,5, 162,5, 133,8, 121,7, 113,9, 66,7, 55,7, 55,3, 51,6, 41,2, 38,6, 26,9, 24,7, 23,1, 21,7.
Präparation 41: (αS)-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (diastereomer 2, Verbindung 241).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-L-leucinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 173,7, 162,5, 133,9, 122,2, 113,9, 66,0, 55,4, 55,3, 52,0, 40,4, 38,5, 26,5, 24,5, 22,8, 21,5.
Präparation 42: (±)-Ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-α-octyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Diastereomere 1, Verbindung 242).
Allgemeine Vorschrift 6.
Ausgangsmaterialien: Verbindung 205 und Ethyl-2-iod-4-methylvaleroat.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,74 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,89 (dq, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,02–1,10 (m, 18H), 0,98 (t, 3H), 0,88 (bt, 3H),
Präparation 43: (±)-Ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-α-octyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Diastereomere 2, Verbindung 243).
Allgemeine Vorschrift 6.
Ausgangsmaterialien: Verbindung 205 und Ethyl-2-iod-4-methylvaleroat.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 173,4, 162,2, 133,3, 122,7, 113,7, 65,2, 60,9, 57,8, 55,3, 41,6, 31,8, 29,6, 29,3, 29,2, 29,1, 27,7, 26,3, 22,6, 14,2, 14,1.
Präparation 44: (αS)-Ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 1 Verbindung 244).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-L-phenylalaninethylester.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (m, 2H), 7,35–7,16 (m, 5H), 6,93 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,29–4,02 (m, 2H), 3,95 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,54–3,26 (m, 3H), 3,14 (dd, IH), 1,89 (m, 2H), 1,04 (t, 3H).
Präparation 45: (αS)-Ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 2, Verbindung 245).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-L-phenylalaninethylester.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,23–7,05 (m, 7H), 6,70 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,21 (q, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,91 (dd, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1, 28 (t, 3H).
Präparation 46: (αR)-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 1, Verbindung 246).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-D-phenylalaninmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,2, 162,5, 136,8, 133,8, 129,4, 128,4, 126,7, 121,7, 113,9, 66,2, 58,5, 55,3, 51,6, 41,1, 36,3, 26,7.
Präparation 47: (αR)-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphosohorinan-3-acetat (Diastereomer 2, Verbindung 247).
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenyl phosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-D-phenylalaninmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,8, 162,1, 137,2, 133,5, 129,2, 128,7, 126,8, 121,4, 113,8, 66,5, 59,2, 55,3, 52,2, 41,0, 35,6, 26,2.
Präparation 48: (±)-Ethyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Verbindung 248).
Allgemeine Vorschrift 4. Ausgangsmaterialien: 4-Phenoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-3-Hydroxypropyl)glycinethylester.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,85 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,14 (q, 2H), 4,02 (dd, IH), 3,68 (dd, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,23 (t, 3H).
Präparation 49: (±)-Methyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Verbindung 249).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Phenoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(4-Hydroxybutyl)glycinmethylester.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,87 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,03 (m, 4H), 4,54 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 1,77 (m, 4H).
Präparation 50: (±)-Methyl-2-oxo-2-4-phenoxyphenyl-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetat (Verbindung 250).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Phenoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(5-Hydroxypentyl)glycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,6, 160,6, 155,9, 133,5, 129,9, 124,7, 124,2, 119,9, 117,6, 66,1, 51,8, 46,0, 45,4, 28,6, 25,1, 24,4.
Präparation 51: (±)-Methyl-α-allyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (1 Diastereomere, Verbindung 251).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Phenoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-(±)-allylglycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,3, 160,9, 155,8, 134,1, 133,9, 130,0, 124,4, 124,3, 120,0, 118,0, 117,7, 66,9, 57,0, 51,8, 41,4, 34,4, 26,7.
Präparation 52: (±)-Methyl-α-allyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomere 2, Verbindung 252).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Phenoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-(±)-allylglycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,6, 160,9, 155,8, 134,0, 134,0, 130,0, 124,6, 124,4, 119,9, 118,0, 117,6, 66,3, 57,3, 52,1, 40,8, 34,3, 26,3.
Präparation 53: (±)-Ethyl-α-butyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (1 Diastereomere, Verbindung 253).
Allgemeine Vorschrift 6.
Ausgangsmaterialien: Verbindung 206 und Ethyl-2-iodhexanoat.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,6, 160,5, 156,0, 133,5, 129,9, 125,0, 124,2, 119,8, 117,5, 65,4, 60,5, 59,2, 43,9, 30,8, 29,8, 29,4, 28,7, 22,5, 14,0, 13,9.
Präparation 54: (±)-Ethyl-α-butyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Diastereomere 2, Verbindung 254).
Allgemeine Vorschrift 6.
Ausgangsmaterialien: Verbindung 206 und Ethyl-2-iodhexanoat.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 173,3, 160,5, 155,9, 133,4, 130,0, 125,2, 124,2, 119,8, 117,7, 65,3, 60,9, 57,8, 41,7, 29,6, 29,0, 28,5, 27,7, 22,3, 14,2, 13,8.
Präparation 55: (αR-Methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 1, Verbindung 255).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Phenoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-D-leucinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 173,4, 160,8, 155,8, 133,9,130,0, 124,3, 124,3, 119,9, 117,7, 66,9, 55,7, 51,7, 41,2 ,38,6, 26,9, 24,7, 23,2, 21,7.
Präparation 56: (αR)-Methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 2, Verbindung 256).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Phenoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-D-leucinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 173,7, 160,9, 155,9, 133,9, 130,0, 124,9, 124,3, 119,8, 117,8, 66,1, 55,4, 52,0, 40,4, 38,4, 26,4, 24,5, 22,9, 21,5.
Präparation 57: (±)-Ethyl-α-octyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (1 Diastereomere, Verbindung 257).
Allgemeine Vorschrift 6.
Ausgangsmaterialien: Verbindung 206 und Ethyl-2-ioddecanoat.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,6, 160,4, 156,0, 133,5, 129,9, 125,0, 124,2, 119,8, 117,5, 65,4, 60,5, 59,3, 43,9, 31,9, 31,1, 29,8, 29,5, 29,3, 26,5, 22,7, 14,1, 13,9.
Präparation 58: (±)-Ethyl-α-octyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Diastereomere 2, Verbindung 258).
Allgemeine Vorschrift 6.
Ausgangsmaterialien: Verbindung 206 und Ethyl-2-ioddecanoat.
MS, Berechnet für C₂₈H₄₀NO₅P: 501,26; gefunden: [M+H]⁺ = 502, [M+Na]⁺ = 524,
Präparation 59: (αR)-Methyl-α-(1-methylethyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 1 Verbindung 259)
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Phenoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-D-valinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,4, 160,7, 155,8, 133,6, 130,0, 124,9, 124,4, 119,9, 117,7, 66,8, 63,0, 51,1, 41,0, 27,2, 26,7, 19,4, 19,3.
Präparation 60: (±)-Ethyl-2-oxo-2-(2-phenylethyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Verbindung 260).
Allgemeine Vorschrift 6.
Ausgangsmaterialien: Verbindung 207 und Ethylbromacetat.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,25 (m, 5H), 4,39 (m, 1H), 4,17 (m, 4H), 3,60 (dd, IH), 3,44 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,17 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,26 (t, 3H).
Präparation 61: (±)-Methyl-2-(4-methyoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetat (Verbindung 261).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(5-Hydroxypentyl)glycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,7, 162,2, 133,3, 122,2, 113,7, 66,0, 55,3, 51,8, 46,2, 45,4, 28,7, 25,2, 24,4.
Präparation 62: (±)-Methyl-2-oxo-2-phenyl-1,3,2,-oxazaphosphorocan-3-acetat (Verbindung 262).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: Phenylphosphonsäuredichlorid und N-(5-Hydroxypentyl)glycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,6, 131,6, 131,4, 130,8, 128,2, 66,2, 51,8, 46,2, 45,4, 28,7, 25,1, 24,4.
Präparation 63: (±)-Methyl-2-heptyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetat (Verbindung 263).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: n-Heptylphosphonsäuredichlorid und N-(5-Hydroxypentyl)glycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,9, 65,9, 51,8, 46,0, 44,8, 31,7, 30,9, 28,9, 28,6, 27,1, 25,2, 24,5, 22,6, 22,5, 14,1.
Präparation 64: (αR)-Methyl-2-(4-biphenylyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 1, Verbindung 264).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Biphenylylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-D-valinmethylester.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,78 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,92 (t, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,60–3,30 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,16 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).
Präparation 65: (αR)-Methyl-2-(4-biphenylyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 2. Verbindung 265).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Biphenylylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-D-valinmethylester.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,90 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,82–3,66 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (dd, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 0,83 (d, 3H), 0,73 (d, 3H).
Präparation 66: (αR)-Methyl-2-(4-biphenylyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 1, Verbindung 266).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Biphenylylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-D-phenylalaninmethylester.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,85 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,37, 7,16 (m, 5H), 4,72 (m, 1H), 4,30–4,05 (m, 2H), 3,53–3,30 (m, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,16 (dd, 1H), 1,91 (m, 2H),
Präparation 67: (αR)-Methyl-2-(4-biphenylyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 2, Verbindung 267).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Biphenylylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-D-phenylalaninmethylester.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,56 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,25–7,15 (m, 5H), 7,10 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,25–4,07 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,94 (dd, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,88 (m, 1H).
Präparation 68: (±)-Ethyl-2-[4-(4-chlorphenyloxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Verbindung 268).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-(4-Chlorphenoxy)phenylphosphonsäuredichlorid und N-(4-Hydroxybutyl)glycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,3, 160,1, 154,6, 133,5, 130,0, 129,3, 125,1, 121,1, 117,8, 65,3, 61,0, 48,4, 47,3, 29,5, 26,5, 14,2.
Präparation 69: (±)-Ethyl-2-[4-(4-chlorphenyloxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetat (Verbindung 269).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-(4-Chlorphenoxy)phenylphosphonsäuredichlorid und N-(5-Hydroxypentyl)glycinmethylester.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,94 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,05–6,94 (m, 4H), 4,47 (m, 2H), 4,16 (dq, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,001,56 (m, 5H), 1,44 (m, 1H), 1,24 (t, 3H).
Präparation 70: (±)-Ethyl-2-(4'-brom-4-biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Verbindung 270).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4'-Brom-4-biphenylylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)glycinethylester.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,95 (m, 2H), 7,72–7,42 (m, 6H), 4,53 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,06 (dd, 1H), 3,74 (dd, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,23 (t, 3H).
Präparation 71 : (±)-Ethyl-2-(4'-brom-4-biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Verbindung 271).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4'-Brom-4-biphenylylphosphonsäuredichlorid und N-(4-Hydroxybutyl)glycinethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,3, 143,1, 139,2, 132,0, 131,9, 129,8, 128,8, 126,8, 122,3, 65,4, 61,0, 48,6, 47,4, 29,5, 26,6, 14,2.
Präparation 72: (±)-Methyl-2-(4'-brom-4-biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetat (Verbindung 272).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4'-Brom-4-biphenylylphosphonsäuredichlorid und N-(5-Hydroxypentyl)glycinmethylester.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,02 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,00–1,33 (m, 6H).
Präparation 73: (±)-Ethyl-2-oxo-2-[2-(1-naphtyl)-ethyl]-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Verbindung 273).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 2-(1-Naphtyl)ethylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)glycinethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 170,7, 137,6, 133,9, 131,5, 128,9, 127,0, 126,1, 125,7, 125,6, 123,5, 67,0, 61,1, 49,8, 47,2, 28,4, 26,2, 25,9, 14,2.
Präparation 74: (±)-Ethyl-2-phenyl-2-thioxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Verbindung 274).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: Thio-phenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)glycinethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 170,2, 132,7, 132,4, 131,7, 128,6, 66,3, 61,0, 50,8, 47,0, 26,3, 14,2.
Präparation 75: (±)-Ethyl-2-phenyl-2-thioxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Verbindung 275).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: Thio-phenylphosphonsäuredichlorid und N-(4-Hydroxybutyl)glycinethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,3, 135,4, 131,3, 130,5, 128,2, 64,7, 61,0, 49,9, 47,9, 29,1, 25,7, 14,2.
Präparation 76: (±)-Methyl-2-phenyl-2-thioxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetat (Verbindung 276).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: Thio-phenylphosphonsäuredichlorid und N-(5-hydroxypentyl)glycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,5, 135,7, 131,2, 130,6, 128,2, 66,0, 51,9, 46,9, 45,4, 28,3, 25,0, 24,2.
Präparation 77: (±)-Ethyl-2-[4-(4-chlorphenyloxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Verbindung 277).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-(4-Chlorphenoxy)phenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)glycinethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 170,3, 160,6, 154,4, 134,2, 130,0, 129,5, 124,5, 121,2, 117,8, 66,9, 61,1, 49,3, 47,3, 26,1, 14,2.
Präparation 78: (αR)-Methyl 2-[4-(4-chlorphenoxy)-phenyl]-α-(2-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 1, Verbindung 278).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-(4-Chlorphenoxy)phenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-D-valinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,3, 160,3, 154,5, 133,6, 130,0, 129,5, 125,5, 121,1, 117,8, 66,8, 63,1, 51,1, 41,0, 27,2, 26,7, 19,4, 19,3.
Präparation 79: (αR)-Methyl 2-[4-(4-chlorphenoxy)-phenyl]-α-(2-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 2, Verbindung 279).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-(4-Chlorphenoxy)phenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-D-valinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 173,0, 160,6, 154,4, 134,5, 130,0, 129,6, 124,3, 121,2, 117,6, 66,0, 63,4, 51,8, 40,2, 27,6, 26,5, 19,6, 19,4.
Präparation 80: (±)-Ethyl-2-(4-bromphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetate (Verbindung 280).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Bromphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)glycinethylester.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,14 (q, 2H), 4,04 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,23 (t, 3H).
Präparation 81: (±)-Ethyl-2-(4-bromphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Verbindung 281).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Bromphenylphosphonsäuredichlorid und N-(4-Hydroxybutyl)glycinethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,2, 132,9, 131,5, 129,7, 126,6, 65,4, 61,1, 48,5, 47,4, 29,4, 26,5, 14,2.
Präparation 82: (±)-Ethyl-2-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Verbindung 282).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-(Phenylmethoxy)phenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)glycinethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 170,4, 161,8, 136,3, 134,1, 128,7, 128,2, 127,5, 121,6, 114,9, 70,0, 66,7, 61,0, 49,3, 47,2, 26,1, 14,1.
Präparation 83: (±)-Ethyl-2[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Verbindung 283).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-(Phenylmethoxy)phenylphosphonsäuredichlorid und N-(4-hydroxybutyl)glycinethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,4, 161,4, 136,5, 133,2, 128,7, 128,1, 127,5, 122,4, 114,7, 70,0, 65,2, 61,0, 48,6, 47,4, 29,5, 26,5, 14,2.
Präparation 84: (±)-Ethyl 2-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetat (Verbindung 284).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-(Phenylmethoxy)-phenylphosphonsäuredichlorid und N-(5-Hydroxypentyl)glycinethylester.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,89 (m, 2H), 7,45–7,28 (m, 5H), 7,02 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,15 (dq, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,00–1,60 (m, 5H), 1,43 (m, 1H), 1,23 (t, 3H).
Präparation 85: (±)-Ethyl-2-oxo-2-[4-(4-trifluormethylphenoxy)phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Verbindung 285).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-(Trifluormethylphenoxy)phenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)glycinethylester.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,91 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,14–7,05 (m, 4H), 4,52 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,06 (dd, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,24 (t, 3H).
Präparation 86: (±)-Ethyl-2-oxo-2-[4-(4-trifluormethylphenoxy)phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Verbindung 286).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-(Trifluormethylphenoxy)phenylphosphonsäuredichlorid und N-(4-hydroxybutyl)glycinethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,4, 159,3, 159,0, 133,6, 127,3, 126,2, 119,0, 118,9, 65,4, 61,1, 48,4, 47,4, 29,5, 26,5, 14,2.
Präparation 87: (αR)-Methyl-α-(2-methylethyl)-2-oxo-2-[4-(4-trifluormethyl-phenoxy)phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 1, Verbindung 287).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-(Trifluormethylphenoxy)phenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-D-valinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,3, 159,2, 159,1, 133,8, 127,4, 126,7, 126,0, 124,1, 119,0, 118,9, 66,9, 63,1, 51,1, 41,0, 27,2, 26,7, 19,4, 19,3.
Präparation 88: (αR)-Methyl-α-(2-methylethyl)-2-oxo-2-[4-(4-trifluormethyl-phenoxy)phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 2, Verbindung 288).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-(Trifluormethylphenoxy)phenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-D-valinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 173,0, 159,5, 159,0, 134,6, 127,4, 126,1, 125,6, 124,1, 119,2, 118,7, 66,1, 63,5, 51,8, 40,2, 27,6, 26,5, 19,7, 19,4.
Präparation 89: (±)-Ethyl 2-[4-(4-bromphenoxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphos-phorinan-3-acetat (Verbindung 289).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-(4-Bromphenoxy)phenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)glycinethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 170,3, 160,5, 155,0, 134,2, 133,0, 124,7, 121,6, 117,9, 117,0, 66,9, 61,1, 49,3, 47,3, 26,1, 14,2.
Präparation 90: (±)-Ethyl 2-[4-(4-bromphenoxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Verbindung 290).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-(4-Bromphenoxy)phenylphosphonsäuredichlorid und N-(4-Hydroxybutyl)glycinethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,4, 160,0, 155,3, 133,5, 132,9, 125,2, 121,4, 117,9, 116,7, 65,3, 61,0, 48,4, 47,3, 29,5, 26,5, 14,2.
Präparation 91: (±)-Ethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Verbindung 291).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Nitrophenylphosphonsäuredichlorid und N-(4-Hydroxybutyl)glycinethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,1, 149,8, 138,0, 132,6, 123,1, 65,9, 61,3, 48,4, 47,4, 29,4, 26,6, 14,2.
Präparation 92: (±)-Ethyl-2-[N-(4-chlorbenzoyl)-4-aminophenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Verbindung 292)
Vorschrift: Eine Lösung von Verbindung 291 in Methanol wurde mit Hilfe von Palladium-Kohlenstoff (10%) für eine Stunde bei atmosphärischem Druck hydriert. Nach Filtration und Konzentration wurde Ethyl-2-(4-aminophenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat erhalten. Dieses Rohanilin wurde in CH₂Cl₂ gelöst, mit drei Äquivalenten Triethylamin versetzt, die Lösung wurde dann auf 0 °C gekühlt und es wurden zwei Äquivalente 4-Chlorbenzoylchlorid unverdünnt zugegeben.
Nach Rühren über Nacht bei RT wurde die Mischung unter reduziertem Druck konzentriert, wieder aufgelöst in Ethylacetat und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Filtration und Eindampfen wurde die Zielverbindung durch Flash-Chromatographie gereinigt.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,2, 165,3, 141,6, 138,0, 133,1, 132,0, 129,2, 128,7, 125,3, 120,3, 65,4, 61,1, 48,8, 47,4, 29,4, 26,5, 14,2.
Präparation 93: (±)-Ethyl-2-(N-benzoyl-4-aminophenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetat (Verbindung 293).
Vorschrift: Ähnlich wie die Präparation 92, außer, dass Benzoylchlorid an Stelle von 4-Chlorbenzoylchlorid eingesetzt wurde.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,3, 166,1, 141,4, 134,7, 132,3, 131,9, 128,6, 127,4, 125,5, 119,9, 65,3, 61,0, 48,7, 47,4, 29,5, 26,5, 14,2.
Präparation 94: (αR)-Methyl-α-(2-methylethyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomer 1, Verbindung 294).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Phenoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-D-valinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 173,0, 161,1, 155,7, 134,4, 130,0, 124,4, 123,6, 120,0, 117,5, 66,0, 63,4, 51,7, 40,2, 27,5, 26,5, 19,6, 19,4.
Präparation 95: (±)-Ethyl-α-butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxaza-phosphorinan-3-acetat (1 Diastereomere, Verbindung 295).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-(±)-norleucinethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,7, 162,5, 133,9, 121,8, 113,9, 66,8, 60,7, 57,6, 55,3, 41,2, 29,4, 28,4, 26,9, 22,4, 14,1, 13,9.
Präparation 96: (±)-Ethyl-α-butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetat (Diastereomere 2, Verbindung 296)
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: 4-Methoxyphenylphosphonsäuredichlorid und N-(3-Hydroxypropyl)-(±)-norleucinethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 173,1, 162,5, 133,8, 122,4, 113,9, 65,9, 60,9, 57,3, 55,3, 40,2, 29,1, 28,4, 26,5, 22,1, 14,2, 13,8.
Präparation 97: (±)-Ethyl-2-oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphoronan-3-acetat (Verbindung 297).
Allgemeine Vorschrift 4.
Ausgangsmaterialien: Phenylphosphonsäuredichlorid und N-(5-Hydroxypentyl)glycinmethylester.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,1, 131,9, 131,7, 130,4, 128,2, 60,9, 60,6, 45,9, 42,3, 27,7, 24,4, 19,1, 18,4, 14,2.
Präparation 100: (αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomer 1, Verbindung 300).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterialien: Verbindung 226.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,72 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,73 (t, 1H), 3,67–3,36 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,16 (d, 3H), 1,02 (d, 3H).
Präparation 101: (αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomer 2, Verbindung 301).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterialien: Verbindung 227.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,86 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,37–3,10 (m, 2H), 2,13 (m, 3H), 0,81 (d, 3H), 0,54 (d, 3H).
Präparation 102: (αR)-2-(4-Biphenylyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomer 1, Verbindung 302).
Allgemeine Vorschrift 3. Ausgangsmaterialien: Verbindung 264.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 8,06 (m, 2H), 7,55 (bs, 4H), 7,35 (bs, 3H), 4,47 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,18 (m, 3H), 0,88 (bd, 3H), 0,45 (d, 3H).
Präparation 103: (αR)-2-(4-Biphenylyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphos-phorinan-3-essigsäure (Diastereomer 1, Verbindung 303)
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterialien: Verbindung 266.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,87 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,42, 7,25 (m, 5H), 7,21 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,60–3,28 (m, 3H), 3,14 (dd, 1H), 1,90 (m, 2H).
Präparation 104: (αR)-2-(4-Biphenylyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphos-phorinan-3-essigsäure (Diastereomer 2, Verbindung 304).
Allgemeine Vorschrift 3. Ausgangsmaterialien: Verbindung 267.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,54 (m, 2H), 7,49–7,25 (m, 7H), 6,99 (m, 3H), 6,89 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,71–3,28 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,14 (m, 2H).
Präparation 105: (±)-2-Oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Verbindung 305).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterialien: Verbindung 220.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 172,4, 131,3, 131,2, 130,8, 128,1, 64,7, 47,8, 46,9, 28,9, 25,9.
Präparation 106: (±)-2-Oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-essigsäure (Verbindung 306).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 262.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 172,2, 131,4, 131,3, 130,9, 128,1, 65,3, 45,8, 45,3, 27,9, 24,6, 24,0.
Präparation 107: (±)-α-Butyl-2-oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Diastereomere 1, Verbindung 307).
Allgemeine Vorschrift 3,
Ausgangsmaterialien: Verbindung 221.
¹³C-NMR (CD₃OD) δ 175,3, 132,9, 132,6, 131,5, 129,3, 67,3, 61,0, 45,9, 31,9, 30,6, 30,5, 30,1, 23,5, 14,3.
Präparation 108: (±)-α-Butyl-2-oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Diastereomere 2, Verbindung 308).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterialien: Verbindung 222.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,84 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,96 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,23 (m, 2H), 1,00 (m, 2H), 0,77 (t, 3H).
Präparation 109: (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Verbindung 309).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 223.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 176,0, 164,8, 135,5, 115,3, 68,5, 56,0, 27,2.
Präparation 110 (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Verbindung 310).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 224.
Präparation 111: (±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (1 Diastereomere, Verbindung 311).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 295.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 173,6, 161,6, 133,0, 122,5, 113,9, 67,1, 56,8, 55,2, 41,1, 28,6, 27,9, 26,4, 21,6, 13,8.
Präparation 112: (±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomere 2, Verbindung 312).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 296.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172,6, 163,7, 135,1, 118,0, 114,1, 66,5, 57,9, 55,5, 40,8, 27,8, 26,9, 26,1, 22,0, 13,8.
Präparation 113: (±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Diastereomere 1, Verbindung 313).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 228.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,63 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,45 (q, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20–2,90 (m, 2H), 1,90–1,20 (m, 10H), 0,87 (bt, 3H).
Präparation 114: (±)-α-Butyl-2-4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Diastereomere 2, Verbindung 314).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 229.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,65 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 4,55 (q, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 1,90–1,20 (m, 6H), 1,10 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,67 (t, 3H).
Präparation 115: (±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-essigsäure (Diastereomere 1, Verbindung 315).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 230.
MS: Berechnet für C₁₈H₂₈NO₅P: 369,17; gefunden [M+H]⁺ = 370, [M–H]^– = 368.
Präparation 116: (±)-α-Butyl-2-(4-methoxphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-essigsäure (Diastereomere 2, Verbindung 316).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 231.
MS: Berechnet für C₁₈H₂₈NO₅P: 369,17; gefunden [M+H]⁺ = 370, [M–H]^– = 368.
Präparation 117: (±)-α-Allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomere 1, Verbindung 317)
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 232.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,78 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,91 (m, 1H).
Präparation 118: (±)-α-Allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomere 2, Verbindung 318).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 233.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,73 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 5,47 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,89 (bd, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2, 56 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,03 (m, 1H).
Präparation 119: (αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomer 1, Verbindung 319).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 236.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,82 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,05 (d, 3H), 1,03 (d, 3H).
Präparation 120: (αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomer 2 Verbindung 320).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 237.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,79 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 0,82 (d, 3H), 0,59 (d, 3H).
Präparation 121: (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (1 Diastereomere Verbindung 321).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 238.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,72 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,03–1,55 (m, 7H), 1,03 (d, 3H), 0,98 (d, 3H).
Präparation 122: (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Diastereomere 2, Verbindung 322).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 239.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,72 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 1,89 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,81 (d, 3H), 0,79 (d, 3H).
Präparation 123: (αS)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomer 1, Verbindung 323).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 240.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 174,0, 161,8, 133,2, 122,5, 114,1, 67,3, 55,2, 55,2, 41,1, 38,1, 26,6, 24,1, 23,2, 21,4.
Präparation 124: (αS)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane-3-essigsäure (Diastereomer 2, Verbindung 324).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 241.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 174,1, 163,1, 162,0, 133,4, 122,8, 114,0, 66,4, 55,4, 54,9, 40,3, 37,6, 25,8, 24,0, 22,8, 21,0.
Präparation 125: (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-octyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Diastereomere 1, Verbindung 325).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 242.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,72 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,00–1,20 (m, 18H), 0,90 (bt, 3H).
Präparation 126: (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-octyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Diastereomere 2, Verbindung 326).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 243.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,73 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,37–1,04 (m, 10H), 0,96 (m, 2H), 0,88 (m, 3H).
Präparation 127: (αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomer 1, Verbindung 327).
Allgemeine Vorschrift 3,
Ausgangsmaterial: Verbindung 246.
¹³C-NMR (CD₃OD) δ 164,8, 139,2, 135,3, 130,9, 129,8, 128,0, 122,7, 115,5, 68,8, 56,3, 43,3, 37,9, 28,1.
Präparation 128: (αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomer 2, Verbindung 328).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 247.
¹³C-NMR (CD₃OD) δ 179,5, 164,4, 140,2, 136,1, 130,4, 129,3, 127,2, 119,6, 114,9, 67,8, 63,0, 55,9, 42,1, 36,2, 27,4.
Präparation 129: (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-α-propyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomere 1, Verbindung 329).
Die Verbindung 317 (0,18 mmol) wurde in Methanol gelöst (4 ml), 10% Pd/C (25 mg) wurde zugegeben, und die Mischung wurde für 6 Stunden hydriert, durch Celite filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um schließlich die Verbindung 329 zu erhalten.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,74 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,17 (m, 1H), 1,00 (m, 1H), 0,72 (t, 3H).
Präparation 130: (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-α-propyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomere 2, Verbindung 330).
Die Verbindung 318 (0,16mmol) wurde in Methanol gelöst (5 ml), 10% Pd/C (25 mg) wurde zugegeben, und die Mischung wurde für 5 Stunden hydriert, durch Celite filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um schließlich die Verbindung 330 zu erhalten.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,80 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,14–1,40 (m, 6H), 0,99 (t, 3H).
Präparation 131: (±)-α-Allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Diastereomere 1, Verbindung 331).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 234.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,73 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 5,93 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
Präparation 132: (±)-α-Allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Diastereomere 2, Verbindung 332).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 235.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,72 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 5,50 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,06–1,72 (m, 3H), 1,62 (m, 1H).
Präparation 133: (±)-α-Allyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomere 1. Verbindung 333).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 250.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,82 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).
Präparation 134: (±)-α-Allyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomere 2, Verbindung 334).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 252.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,77 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,06 (m, 4H), 5,48 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,04 (m, 1H).
Präparation 135: (±)-α-Butyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Diastereomere 1, Verbindung 335).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 253.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,77 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (m, 4H), 4,74 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,40–2,90 (m, 2H), 2,00–0,84 (m, 10H), 0,77 (t, 3H).
Präparation 136: (±)-α-Butyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Diastereomere 2, Verbindung 336).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 254.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,81 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 310 (m, 1H), 2,06–1,60 (m, 6H), 1,40 (m, 4H), 0,91 (bt, 3H).
Präparation 137: (αR)-α-(2-Methylpropyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomer 1, Verbindung 337).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 255.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,81 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,01 (d, 3H), 0,99 (d, 3H).
Präparation 138: (αR)-α-(2-Methylpropyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomer 2, Verbindung 338).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 256,
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,79 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,10–7,00 (m, 4H), 4,55 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 0,79 (d, 3H), 0,58 (d, 3H).
Präparation 139: (±)-α-Octyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Diastereomere 1, Verbindung 339).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 257,
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,76 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 4,64 (dq, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,02–1,25 (m, 18H), 0,90 (bt, 3H).
Präparation 140: (±)-α-Octyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Diastereomere 2, Verbindung 340).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 258.
MS: Berechnet für C₂₆H₃₆NO₅P: 473,23; gefunden: [M+H]⁺ = 474, [M–H]^–= 472.
Präparation 141: (αR)-α-(2-Methylethyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomer 1, Verbindung 341). Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 259.
¹³C-NMR (CD₃OD) δ 175,4, 162,6, 157,1, 134,8, 131,2, 125,7, 125,5, 121,1, 118,7, 69,1, 65,7, 42,8, 28,4, 27,9, 20,1, 20,0.
Präparation 142: (αR)-α-(2-Methylethyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomer 2, Verbindung 342).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 294.
¹³C-NMR (CD₃OD) δ 178,6, 162,9, 156,9, 136,4, 131,3, 125,8, 124,3, 121,1, 118,2, 68,4, 67,3, 42,2, 27,3, 20,9, 19,6.
Präparation 143: (±)-2-(4-(4-Chlorphenxoy)-phenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Verbindung 343).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 268.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 173,1, 158,9, 154,5, 133,3, 130,0, 128,0, 126,6, 121,1, 117,5, 64,5, 48,8, 46,6, 29,0, 25,7.
Präparation 144: (αR)-2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-α-(2-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomer 1, Verbindung 344).
Allgemeine Vorschrift 3. Ausgangsmaterial: Verbindung 278.
¹³C-NMR (CD₃OD) δ 175,4, 162,0, 156,0, 135,0, 131,2, 130,6, 126,2, 122,4, 119,0, 69,1, 65,7, 42,8, 28,3, 27,9, 20,1, 20,0.
Präparation 145: (αR)-α-(2-Methylethyl)-2-oxo-2-[4-(4-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Diastereomer 1, Verbindung 345).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 287.
¹³C-NMR (CD₃OD) δ 174,8, 160,9, 160,8, 135,1, 128,6, 125,0, 120,4, 120,2, 69,2, 65,3, 42,7, 28,3, 27,8, 20,1, 19,9.
Präparation 146: (αR)-α-(2-Methylethyl)-2-oxo-2-[4-(4-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorinae-3-essigsäure (Diastereomer 2, Verbindung 346).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 288.
MS: Berechnet für C₂₁H₂₃F₃NO₅P: 457,13; gefunden: [M+H]⁺ = 458, [M–H]^– = 456.
Präparation 147: (±)-2-[4-(4-Bromphenoxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Verbindung 347).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 289.
¹³C-NMR (CD₃OD) δ 173,3, 162,3, 156,5, 135,3, 134,2, 125,6, 122,9, 119,1, 118,1, 69,1, 49,7, 48,5, 27,2.
Präparation 148: (±)-2-[4-(4-Bromphenoxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Verbindung 348).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 290.
¹³C-NMR (CD₃OD) δ 176,9, 161,8, 156,7, 134,9, 134,2, 125,8, 122,8, 118,9, 117,9, 67,3, 50,8, 30,7, 27,9.
Präparation 149: (±)-2-(4-Nitrophenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Verbindung 349).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 291.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,27 (m, 2H), 8,18 (m, 2H), 6,7 (bs, 1H), 4,43 (q, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 2,93 (m, 2H), 1,87–1,50 (m, 4H).
Präparation 150: (±)-2-[N-(4-Chlorbenzoyl)-4-aminophenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Verbindung 350).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 292.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,51 (bs, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,85 (m, 4H), 7,62 (m, 2H), 4,37 (q, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,59 (dd, 1H), 2,95 (m, 2H), 1,85, 1,45 (m, 4H).
Präparation 151: (±)-2-(N-Benzoyl-4-aminophenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Verbindung 351).
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 293.
¹³C-NMR (CD₃OD) δ 174,4, 169,0, 143,6, 136,1, 133,4, 133,1, 129,7, 128,7, 126,5, 121,3, 67,2, 30,7, 27,7.
Präparation 152: (±)-2-Phenyl-2-thioxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-essigsäure (Verbindung 352.
Präparation 153: (±)-2-Phenyl-2-thioxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-essigsäure (Verbindung 353.
Allgemeine Vorschrift 3.
Ausgangsmaterial: Verbindung 275,
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 172,2, 135,4, 131,1, 130,0, 128,1, 64,4, 48,9, 47,5, 28,5, 25,0.
Beispiel 1: (±)-2-(4-Chlorphenoxy)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 101).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 210.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 165,0, 149,5, 129,5, 128,5, 122,0, 70,2, 48,0, 47,6, 25,3.
Beispiel 2: (±)-2-(4-Chlorphenoxy)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 102).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 211.
MS: Berechnet für C₁₂H₁₆ClN₂O₅P: 334,05; gefunden: [M+H]⁺ = 335, [M+Na]⁺ = 357.
Beispiel 3: (±)-2-[(4-Bromphenyl)methyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 103).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 212.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,0–8,0 (bs, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,70–2,90 (m, 6H), 1,92 (m, 1H), 1,49 (m 1H).
Beispiel 4: (±)-2-[(4-Biphenylyl)methyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 104).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 213.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11,0–8,0 (bs, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,42–7,30 (m, 3H), 4,24 (m, 2H), 3,65–3,15 (m, 5H), 3,02 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,51 (m, 1H).
Beispiel 5: (±)-2-(4-Biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 105).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 214.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11,0–9,8 (bs, 1H), 9,2–8,7 (bs, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,72 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,40–3,10 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,86 (m, 1H).
Beispiel 6: (±)-2-(4-Biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 106).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 215.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,8, 142,9, 139,4, 131,7, 130,2, 129,1, 128,1, 126,9, 126,5, 64,8, 46,5, 29,0, 25,9.
Beispiel 7: (±)-2-Heptyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 107).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 216.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11,0–9,8 (bs, 1H), 9,1–8,6 (bs, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,55 (dd, 1H), 3,40-3,15 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,05–1,60 (m, 4H), 1,55–1,12 (m, 10H), 0,87 (t, 3H).
Beispiel 8: (±)-2-Heptyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 108).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 217.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,9, 63,5, 46,6, 46,4, 31,0, 30,1, 28,9, 28,2, 26,1, 25,6, 22,1, 22,0, 13,8.
Beispiel 9: (±)-2-Oxo-2-[4-(phenylamino)phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 109).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 218.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11,0–9,8 (bs, 1H), 9,15–8,50 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,70–2,80 (m, 4H), 2,00 (m, 1H), 1,88 (m, 1H).
Beispiel 10: (±)-2-Oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 110).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 219.
¹H-NMR (DMSO-₆) δ 10,6–9,9 (bs, 1H), 9,1–8,7 (bs, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,53 (m, 3H), 4,34 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,75–2,50 (m, 4H), 2,04 (m, 1H), 1,82 (m, 1H).
Beispiel 11: (±)-2-Oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 111).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 220.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,7, 131,5, 131,3, 131,0, 128,2, 64,7, 46,5, 46,4, 29,0, 25,9.
Beispiel 12: 2-Oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphoronan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 112).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 297.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,53 (bs, 1H), 8,91 (bs, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,59–7,42 (m, 3H), 4,48 (m, 1H), 4,01 (dd, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,90–1,60 (m, 2H), 1,58–1,05 (m, 6H).
Beispiel 13: (±)-α-Butyl-2-oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 113).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 307.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 168,1, 131,4, 131,1, 130,7, 128,1, 64,7, 55,0, 42,2, 31,2, 29,4, 28,7, 28,0, 21,9, 13,8.
Beispiel 14: (±)-α-Butyl-2-oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 114).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 308.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,60 (bs, 1H), 8,86 (bs, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 1,86–1,49 (m, 5H), 1,26 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 0,67 (t, 3H).
Beispiel 15: (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 115).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 223.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11,0–8,0 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
Beispiel 16: (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 116).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 224.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,7, 161,5, 132,8, 122,7, 113,6, 64,4, 55,1, 46,4, 46,3, 28,9, 25,8.
Beispiel 17 : (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphoronan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 117).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 225.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,4, 161,6, 133,5, 122,4, 113,7, 59,6, 55,3, 44,0, 41,5, 27,3, 23,9, 18,5, 17,9.
Beispiel 18: (αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1, Verbindung 118).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 300.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,60 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2, 30 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,12 (d, 3H), 0,96–0,88 (d, 3H).
Beispiel 19: (αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2, Verbindung 119).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 301.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 167,9, 161,8, 133,6, 122,2, 113,7, 66,3, 60,4, 55,2, 25,7, 25,6, 19,3, 19,3.
Beispiel 20: (±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1, Verbindung 120).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 311.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 168,0, 161,5, 132,8, 122,5, 114,1, 67,2, 55,2, 53,9, 41,2, 29,4, 27,6, 26,7, 21,7, 13,8.
Beispiel 21: (±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2, Verbindung 121).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 312.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 168,7, 163,3, 134,6, 119,6, 114,0, 66,4, 55,4, 55,0, 40,5, 27,8, 26,6, 26,3, 22,1, 13,9.
Beispiel 22: (±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1, Verbindung 122).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 313.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 168,2, 161,3, 132,6, 122,8, 113,6, 64,5, 55,1, 55,0, 42,1, 31,2, 29,4, 28,7, 28,0, 21,9, 13,9.
Beispiel 23 (±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2, Verbindung 123).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 314.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 168,1, 161,6, 132,7, 122,7, 113,7, 64,9, 55,2, 54,2, 41,0, 28,8, 28,4, 27,8, 27,5, 21,6, 13,6.
Beispiel 24: (±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1, Verbindung 124).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 315.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,77 (bs, 1 H), 8,75 (bs, 1H), 7,59 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 1,93–1,40 (m, 8H), 1,27 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,84 (t, 3H).
Beispiel 25: (±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphoropan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2, Verbindung 125).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 316.
MS: Berechnet für C₁₈H₂₉N₂O₅P: 384,18; gefunden: [M+H]⁺ = 385, [M–H]⁺ = 383.
Beispiel 26: (±)-α-Allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1, Verbindung 126).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 317.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 167,4, 161,6, 134,4, 132,8, 122,5, 117,4, 114,1, 67,1, 55,2, 53,6, 41,1, 34,2, 26,6.
Beispiel 27: (±)-α-Allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2, Verbindung 127).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 318.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 167,6, 162,0, 134,5, 133,7, 121,6, 117,3, 113,9, 66,7, 55,2, 54,0, 32,8, 25,7.
Beispiel 28: (±)-α-Allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1, Verbindung 128).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 331.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 167,5, 161,4, 134,6, 132,7, 122,7, 117,5, 113,7, 64,5, 55,1, 54,5, 42,0, 35,6, 29,0, 28,7.
Beispiel 29: (±)-α-Allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2, Verbindung 129).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 332.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,54 (bs, 1H), 8,87 (bs, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 5,39 (m, 1H), 4,94 (dd, 1H), 4,81 (dd, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,57 (m, 2H).
Beispiel 30: (αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1, Verbindung 130).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 319.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 168,0, 161,6, 132,8, 122,4, 114,1, 67,2, 55,2, 52,1, 41,1, 26,7, 24,0, 22,8, 21,9.
Beispiel 31: (αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2, Verbindung 131).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 320.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 168,1, 162,0, 133,5, 121,9, 113,9, 66,5, 55,3, 52,0, 40,1, 37,3, 25,8, 23,7, 22,3, 21,8,
Beispiel 32: (αS)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1, Verbindung 132).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 323.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 168,1, 161,5, 132,8, 122,5, 114,1, 67,2, 55,2, 52,1, 41,1, 26,8, 24,0, 22,8, 21,9,
Beispiel 33: (αS)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2, Verbindung 133).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 324.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 168,1, 162,0, 133,5, 122,0, 113,9, 66,5, 55,3, 52,0, 40,1, 37,3, 25,8, 23,7, 22,3, 21,8,
Beispiel 34: (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1, Verbindung 134).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 321.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 168,1, 161,3, 132,7, 122,7, 113,6, 64,5, 55,1, 53,2, 41,9, 40,5, 29,3, 28,7, 24,3, 22,5, 22,4.
Beispiel 35: (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2, Verbindung 135).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 322.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,3 (bs, 1H), 8,85 (bs, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,56 (m, 3H), 1,30–0,88 (m, 2H), 0,75 (d, 3H), 0,69 (d, 3H).
Beispiel 36: (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-propyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1, Verbindung 136).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 329.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,40 (bs, 1H), 8,85 (bs, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 1,96–1,20 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
Beispiel 37: (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-propyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2, Verbindung 137).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 330.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,57 (bs, 1H), 8,86 (bs, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 4,36–4,10 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,03 (m, 1H), 0,88 (m, 1H), 0,65 (t, 3H).
Beispiel 38: (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-octyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1, Verbindung 138).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 325.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 168,2, 161,3, 132,6, 122,8, 113,7, 64,5, 55,1, 42,3, 31,5,31,2, 29,4, 28,9, 28,8, 28,5, 25,8, 22,0, 13,9.
Beispiel 39: (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-octyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2, Verbindung 139).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 326.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,55 (bs, 1H), 8,84 (bs, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,91 (q, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 1,85–0,93 (m, 18H), 0,84 (t, 3H).
Beispiel 40: (αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1, Verbindung 140).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 327.
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,64 (m, 2H), 7,32–7,15 (m, 5H), 7,04 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 1,87 (m, 2H).
Beispiel 41: (αS)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1, Verbindung 141).
Allgemeine Vorschriften: 3 gefolgt durch 1
Ausgangsmaterial: Verbindung 244 (die intermediäre Carbonsäure wurde nicht charakterisiert).
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,54 (m, 2H), 7,23–7,05 (m, 5H), 6,94 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,40–3,18 (m, 2H), 2,96 (dd, 1H), 1,79 (m, 2H).
Beispiel 42: (αS)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2, Verbindung 142).
Allgemeine Vorschriften: 3 gefolgt durch 1
Ausgangsmaterial: Verbindung 245 (die intermediäre Carbonsäure wurde nicht charakterisiert).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,55 (bs, 1H), 8,90 (bs, 1H), 7,23–7,16 (m, 3H), 7,10–6,94 (m, 4H), 6,78 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
Beispiel 43: (±)-2-Oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 143).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 248.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,5–8,5 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 4,32 (m, 1H).
Beispiel 44: (±)-2-Oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 144).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 249.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11,0–10,1 (bs, 1H), 9,3–8,5 (bs, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 1,88–1,43 (m, 4H).
Beispiel 45: (±)-2-Oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 145).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 250.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,1 (bs, 1H), 8,89 (bs, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,04–3,80 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 1,89–1,20 (m, 6H).
Beispiel 46: (±)-α-Allyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1, Verbindung 146).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 333.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 167,6 ,160,0, 155,2, 134,4, 134,0, 130,2, 124,7, 124,4, 119,6, 117,4, 117,4, 66,9, 54,0, 40,3, 32,9, 25,7.
Beispiel 47: (±)-α-Allyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2, Verbindung 147).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 334.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,3 (bs, 1H), 9,2 (bs, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 5,76 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,70 (m, 1H).
Beispiel 48: (αR)-α-(2-Methylpropyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (diastereomer 1, Verbindung 148).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 337.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 168,0, 159,9, 155,3, 133,9, 130,2, 125,1, 124,4, 119,4, 117,6, 66,8, 52,0, 37,4, 25,9, 23,7, 22,3, 21,9.
Beispiel 49: (αR)-α-(2-Methylpropyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2, Verbindung 149).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 338.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 168,0, 159,6, 155,1, 133,1, 130,2, 125,4, 124,4, 119,7, 117,5, 67,4, 52,1, 41,0, 26,7, 24,0, 22,8, 21,9.
Beispiel 50: (αR)-α-(2-Methylethyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1, Verbindung 150).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 341.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,64/9,51 (s, 1H), 8,82/8,63 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,53 (t, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,01 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Beispiel 51: (αR)-α-(2-Methylethyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2, Verbindung 151).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 342.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (bs, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,13–7,01 (m, 4H), 4,28 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,19–1,74 (m, 3H), 0,72 (d, 3H), 0,50 (d, 3H).
Beispiel 52: (±)-α-Butyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1, Verbindung 152).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 335.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,66 (bs, 1H), 8,72 (bs, 1H), 7,67 (dd, 2H), 7,44 (bt, 2H), 7,22 (bt, 1H), 7,10 (bd, 2H), 6,99 (dd, 2H), 4,36 (q, 1H), 4,16–3,75 (m, 3H), 2,74 (m, 1H), 1,90–1,12 (m, 10H), 0,88 (t, 3H).
Beispiel 53: (±)-α-Butyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2, Verbindung 153).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 336.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,58 (bs, 1H), 8,86 (bs, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,92 (q, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 1,88–1,50 (m, 4H), 1,29 (m, 2H), 1,11 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,70 (t, 3H).
Beispiel 54: (±)-α-Octyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1, Verbindung 154).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 339.
MS: Berechnet für C₂₆H₃₇N₂O₅P: 488,24; gefunden: [M+H]⁺ = 489, [M–H)^– = 487.
Beispiel 55: (±)-α-Octyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2, Verbindung 155).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 340.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,65 (bs, 1H), 8,71 (bs, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,99 (dd, 2H), 4,36 (q, 1H), 4,17–3,75 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 1,89–1,10 (m, 18H), 0,87 (t, 3H).
Beispiel 56: (±)-2-Oxo-2-(2-phenylethyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 156).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 260.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11,0–9,2 (bs, 1H), 9,2–8,5 (bs, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,63 (dd, 1H), 3,42–3,20 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,28–1,88 (m, 3H), 1,72 (m, 1H).
Beispiel 57: (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 157).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 261.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,5, 161,6, 133,1, 123,0, 113,6, 65,3, 55,3, 44,7, 44,6, 28,1, 24,6, 24,1.
Beispiel 58: (±)-2-Oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 158).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 262.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,3, 131,7, 131,3, 131,1, 128,1, 65,5, 44,6, 44,5, 28,0, 24,5, 24,2.
Beispiel 59: (±)-2-Heptyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 159).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 263.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,5, 64,8, 44,5, 43,9, 31,0, 30,1, 28,2, 27,9, 26,2, 24,7, 24,1, 22,0, 22,0, 13,8.
Beispiel 60: (αR)-2-(4-Biphenylyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2, Verbindung 160).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 302.
MS: Berechnet für C₂₀H₂₅N₂O₄P: 388,16; gefunden: [M+H)⁺ = 389, [M+Na]⁺ = 411.
Beispiel 61: (±)-2-[4-(4-Chlorphenyloxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 161).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 268.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,6, 159,0, 154,4, 133,3, 130,0, 128,0, 126,1, 121,2, 117,5, 64,6, 46,4, 28,9, 25,8.
Beispiel 62: (±)-2-[4-(4-Chlorphenyloxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 162).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 269.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,2, 159,0, 154,4, 133,4, 130,0, 128,0, 126,4, 121,1, 117,5, 65,5, 44,3, 27,9, 24,4, 24,0.
Beispiel 63: αR)-2-[4-(4-Chlorphenyloxy)-phenyl]-α-(2-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 163).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 344.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,64 (bs, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,01 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Beispiel 64: (±)-2-(4'-Brom-4-biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 164).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 270.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (bs, 1H), 9,0 (bs, 1H), 7,93–7,74 (m, 4H), 7,69 (bs, 4H), 4,36 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,69–3,13 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 1,86 (m, 1H).
Beispiel 65 (±)-2-(4'-Brom-4-biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 165).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 271.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,6, 141,5, 138,4, 131,8, 131,7, 130,6, 128,9, 126,3, 121,6, 64,7, 46,4, 46,3, 28,9, 25,8.
Beispiel 66: (±)-2-(4'-Brom-4-biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 166).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 272.
MS: Berechnet für C₁₉H₂₂BrN₂O₄P: 452,05; gefunden: [M–H]^– = 451.
Beispiel 67: (±)-2-[2-(1-Naphtyl)-ethyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 167).
Allgemeine Vorschrift 2.
sAusgangsmaterial: Verbindung 273.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 166,9, 136,7, 133,9, 131,3, 129,0, 127,3, 126,3, 125,8, 125,7, 125,6, 123,2, 67,0, 49,6, 47,4, 27,3, 26,0, 25,8.
Beispiel 68: (±)-2-Phenyl-2-thioxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 168).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 274.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 165,2, 132,7, 132,2, 131,2, 128,5, 66,3, 49,4, 46,5, 25,5.
Beispiel 69: (±)-2-Phenyl-2-thioxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetamid (Verbindung 169).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 275.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,5, 135,6, 130,9, 130,1, 128,0, 64,3, 47,3, 46,9, 28,4, 24,8.
Beispiel 70: (±)-2-Phenyl-2-thioxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetamid (Verbindung 170)
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 276.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,0, 136,0, 130,9, 130,4, 128,0, 65,5, 44,9, 44,4, 27,5, 24,1, 23,8.
Beispiel 71: (±)-2-[4-(4-Chlorphenyloxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 171).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 277.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 165,7, 159,4, 154,2, 133,7, 130,0, 128,2, 125,7, 121,4, 117,7, 67,1, 47,9, 47,1, 25,4.
Beispiel 72: (±)-2-(4-Bromphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 172).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 280.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,6–9,8 (bs, 1H), 9,2–8,7 (bs, 1H), 7,71 (m, 4H), 4,34 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,95–3,30 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,83 (m, 1H).
Beispiel 73: (±)-2-(4-Bromphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 173).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 281.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,5, 133,0, 131,1, 130,7, 125,2, 64,8, 46,4, 46,3, 28,8, 25,8,
Beispiel 74: (±)-2-Oxo-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 174).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 282.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,72 (m, 2H), 7,50–7,30 (m, 5H), 7,12 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
Beispiel 75: (±)-2-Oxo-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 175).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 283.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,7, 160,5, 136,6, 132,8, 128,4, 127,8, 127,6, 123,0, 114,4, 69,2, 64,5, 46,3, 28,9, 25,7.
Beispiel 76: (±)-2-Oxo-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 176).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 284.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,3, 160,5, 136,6, 133,0, 128,4, 127,8, 127,6, 123,2, 114,3, 69,1, 65,2, 44,4, 27,9, 24,5, 24,0.
Beispiel 77: (±)-2-[2-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 177).
Verbindung 177 wurde aus einem Nebenprodukt aus der Synthese der Verbindung 161 isoliert (Beispiel 61).
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,9, 157,8, 155,7, 133,6, 133,3, 129,6, 127,2, 123,4, 122,9, 120,5, 119,2, 64,5, 47,3, 47,2, 28,8, 26,0.
Beispiel 78: (±)-2-Oxo-2-[4-(4-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 178).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 285.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 165,7, 159,0, 158,2, 133,8, 127,5, 126,9, 124,2, 124,1, 119,1, 118,9, 67,2, 47,9, 47,1, 25,4.
Beispiel 79: (±)-2-Oxo-2-[4-(4-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 179).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 286.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,6, 159,2, 157,8, 133,4, 127,5, 127,2, 124,1, 124,1, 118,9, 118,8, 64,7, 46,4, 28,9, 25,8.
Beispiel 80: (αR)-α-(2-Methylethyl)-2-oxo-2-[4-(4-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1, Verbindung 180).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 287.
MS: Berechnet für C₂₁H₂₄F₃N₂O₅P: 472,14; gefunden: [M+H]⁺ = 473, [M–H]^– = 471.
Beispiel 81: (αR)-α-(2-Methylethyl)-2-oxo-2-[4-(4-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2, Verbindung 181).
Allgemeine Vorschrift 1.
Ausgangsmaterial: Verbindung 288.
MS: Berechnet für C₂₁H₂₄F₃N₂O₅P: 472,14; gefunden: [M+H]⁺ = 473, [M–H]^– = 471.
Beispiel 82: (±)-2-[4-(4-Bromphenoxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 182).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 289.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,1 (bs, 1H), 8,8 (bs, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,13–7,05 (m, 4H), 4,33 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
Beispiel 83: (±)-2-[4-(4-Bromphenoxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 183).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 290.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,6, 158,9, 154,9, 133,3, 132,9, 126,2, 121,5, 117,6, 116,0, 64,6, 46,4, 28,9, 25,8.
Beispiel 84: (±)-2-(4-Nitrophenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 184).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 291.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 10,5 (bs, 1H), 8,9 (bs, 1H), 8,24 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,22 (dd, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 1,78 (m, 4H).
Beispiel 85: (±)-2-[N-(4-Chlorbenzoyl)-4-aminophenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 185).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 292.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,7, 164,6, 141,6, 136,5, 133,3, 131,7, 129,6, 128,4, 126,1, 119,5, 64,6, 46,5, 46,3, 28,9, 25,8.
Beispiel 86: (±)-2-(N-Benzoyl-4-aminophenyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 186).
Allgemeine Vorschrift 2.
Ausgangsmaterial: Verbindung 293.
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166,7, 165,8, 141,8, 134,6, 131,7, 131,7, 128,3, 127,7, 125,8, 119,4, 64,5, 46,5, 46,3, 28,9, 25,8.
Beispiel 87: Kapsel beinhaltend Verbindung 161.
Verbindung 161 wurde in fraktioniertem Kokosnussöl mit einer Endkonzentration von 10 mg/ml gelöst. Zehn Teile (bezogen auf das Gewicht) Gelatine, fünf Teile (bezogen auf das Gewicht) Glycerin, 0,08 Teile (bezogen auf das Gewicht) Kaliumsorbat und 14 Teile (bezogen auf das Gewicht) destilliertes Wasser wurden unter Erhitzen miteinander gemischt und zu weichen Gelatinekapseln geformt. Diese wurden dann mit jeweils 500μl der öligen Lösung von Verbindung 161 gefüllt. Beispiel 88: Tablette beinhaltend Verbindung 161

Verbindung 161 (aktiver Inhaltsstoff) 50 mg

Laktose 125 mg

Stärke 12 mg

Methylcellulose 2 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 10 mg

Magnesiumstearat 1 mg
Die Wirksubstanz, Laktose und Stärke werden bis zur Homogenität miteinander vermischt und mit einer 5 %igen wässerigen Lösung von Methylcellulose mit 15 cps befeuchtet. Das Mischen wird fortgesetzt, bis sich Körnchen bilden. Wenn nötig, werden die feuchten Granulate durch ein geeignetes Sieb passiert und in einem geeigneten Trockner, z.B. einem Wirbelschicht- oder Trockenofen, getrocknet, bis der Wassergehalt unter 1 % sinkt. Die getrockneten Körnchen werden durch ein 1 mm Sieb passiert und bis zur Homogenität mit Natriumcarboxymethylcellulose vermischt. Dann wird Magnesiumstearat zugegeben und das Mischen für kurze Zeit fortgesetzt.
Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg werden mit Hilfe einer geeigneten Tablettiermaschine aus den Körnchen hergestellt. Beispiel 89: Formulierung für eine Infektion beinhaltend Verbindung 161.

Verbindung 161 (aktiver Inhaltsstoff)1 % Natriumchlorid q,s,

Ethanol 10%

Wasser für Injektionszwecke ad 100%
Die Wirksubstanz wird in Ethanol (10%) gelöst und dann mit Wasser für Injektionszwecke, das mit Natriumchlorid isotonisch gemacht wurde, ad 100% versetzt. Die Mischung wird in Ampullen abgefüllt und sterilisiert.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel I
worin Y für O oder S steht; n 1, 2, 3 oder 4 ist; X für eine Hydroxamsäure-, Carbonsäure-, Phosphonsäure-, Acetylthiomethyl- oder Mercaptomethyl-Gruppe steht; R1
ist, worin E, falls vorhanden, für eine Bindung oder Methylen oder Ethylen steht, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, (C_1-6)-Alkyl, Haloalkyl, Carboxy, Amino, Alkylamino, Hydroxyalkyl, (C_1-6)-Alkoxy oder Alkylcarbonyl substituiert ist; s and t unabhängig 0,1,2 oder 3 sind; A and A' unabhängig für eine Bindung oder einen gesättigten oder ungesättigten, cyclischen oder heterocyclischen, 2- oder 3-wertigen Kohlenwasserstoff stehen, der gegebenenfalls mit (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkyl, Phenyl, Hydroxy, Thio, (C_1-6)-Alkylthio, Amino, Halogen, Cyano, Cyanomethyl, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, -CONH₂, Haloalkyl, Alkylamino, Hydroxyalkyl, Alkylcarbonyl, -CONHR12 or -CONR12R12 substituiert ist, worin R12 eine (C_1-6)-Alkylgruppe oder der Rest einer natürlichen α-Aminosäure ist; Z für eine Bindung, O, S, C(O), C(O)NR7, NR7C(O) oder NR7 steht, worin R7 für Wasserstoff, Hydroxy, einen verzweigten oder geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Haloalkyl, Carboxy, Amino, Alkylamino, Hydroxyalkyl, Alkoxy oder Alkylcarbonyl substituiert ist; R5 für eine Bindung, einen zweiwertigen Alkan- oder Alkenrest, einen oder mehrere Etherreste (R-O-R') oder Aminreste (R-N-R') steht, worin R und R' unabhängig für Alkan- oder Alkenreste mit einem C-Gehalt von 0 bis 3 stehen; R6 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, einen verzweigten oder geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Haloalkyl, Amino, Alkylamino, Carboxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy oder Alkylcarbonyl substituiert ist; NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)₂R9 steht, worin R8 and R9 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, einen verzweigten oder geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy oder Alkylcarbonyl substituiert ist, stehen; R2 für Wasserstoff, (C_1-8)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_3-8)-Cycloalkyl, Aryl-(C_0-6)-Alkyl oder Heteroaryl-(C_0-6)-Alkyl steht; mit der Maßgabe, dass für den Fall, dass A, A', Z und R5 allesamt Bindungen sind, und s und t beide 0 (Null) sind, R6 nicht Wasserstoff ist; oder ein Salz, ein Hydrat oder Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin X eine Hydroxamsäure- oder Carbonsäure-Gruppe ist; R1 für (C_1-12)-Alkyl, Phenyl-(C_0-6)-alkyl, (C_1-6)-Alkylphenyl oder Phenoxy, oder eine Gruppe R10BR11 steht, worin B für eine Bindung, divalentes (C_1-6)-Alkyl, Sauerstoff, NH, Schwefel oder eine Ketogruppe steht, R10 und R11 unabhängig für eine Phenyl- oder Pyridylgruppe stehen, wobei jede dieser Gruppen mit (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkyl, Phenyl, Hydroxy, Thio, (C_1-6)-Alkylthio, Amino, Halogen, Cyano, Cyanomethyl, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, -CONH₂, CONHR12, oder -CONR12R12 substituiert sein kann, worin R12 (C_1-6)-Alkyl oder der Rest einer natürlichen α-Aminosäure ist; R2 für Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_3-8)-Cycloalkyl, Phenyl-(C_1-6)-Alkyl oder Heteroaryl-(C_0-6)-Alkyl steht; Y für Sauerstoff oder Schwefel steht; n 1, 2 oder 3 ist; oder ein Salz, ein Hydrat oder Solvat davon.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X für CONHOH steht, Y für Sauerstoff steht und n=2 ist;
Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 ausgewählt ist unter Alkoxyphenyl, Phenoxyphenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, einem Halogensubstituierten Kohlenwasserstoffrest oder Cyano substituiert ist, Phenylalkyl oder Naphthylalkyl, die beide gegebenenfalls mit Halogen substituiert sind, Phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen oder Nitro substituiert ist, einem Kohlenwasserstoffrest, Biphenyl, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, Benzylphenoxyl, Phenyl-(NH)-C(O)-phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen oder Cyano und Methoxy substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R1 ausgewählt ist unter 4-Methoxyphenyl, 4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl, 4-(4-Bromphenoxy)-phenyl,4-(4-trifluormethylphenoxy)-phenyl, 4'-Brom-4-biphenylyl, N-(4-Chlorbenzoyl)-4-aminophenyl, 4-Nitrophenyl, N-Benzoyl-4-aminophenyl und 4-Phenoxyphenyl.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 ausgewählt ist unter Wasserstoff, (C_1-8)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, oder Aryl-(C_0-6)-Alkyl.
Verbindung nach Anspruch 6, worin R2 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Isopropyl, Allyl, Isobutyl, n-Butyl, n-Octyl und Benzyl.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ausgewählt ist unter (±)-2-(4-Chlorphenoxy)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-(4-Chlorphenoxy)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-[(4-Bromphenyl)methyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-[(4-Biphenylyl)methyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-(4-Biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-(4-Biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-Heptyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamin; (±)-2-Heptyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-Oxo-2-[4-(phenylamino)phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-Oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-Oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-Oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphoronan-3-acetohydroxamsäure; (±)-α-Butyl-2-oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; (±)-α-Butyl-2-oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphoronan-3-acetohydroxamsäure; (αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1); (αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2); (±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1); (±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2); (±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3- acetohydroxamsäure (Diastereomere 1); (±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2); (±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1); (±)-α-Butyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2); (±)-α-Allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1); (±)-α-Allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2); (±)-α-Allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1); (±)-α-Allyl-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2); (αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1, Verbindung 130); (αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2); (αS)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1); (αS)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2); (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1); (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2); (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-propyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1); (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-propyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2); (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-octyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1); (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-α-octyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3- acetohydroxamsäure (Diastereomere 2); (αR)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1); (αS)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1); (αS)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-α-phenylmethyl-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2); (±)-2-Oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-Oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-Oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure; (±)-α-Allyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1); (±)-α-Allyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2); (αR)-α-(2-Methylpropyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1); (αR)-α-(2-Methylpropyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2); (αR)-α-(2-Methylethyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1); (αR)-α-(2-Methylethyl)-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2); (±)-α-Butyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1); (±)-α-Butyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2); (±)-α-Octyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 1); (±)-α-Octyl-2-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomere 2); (±)-2-Oxo-2-(2-phenylethyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-Oxo-2-phenyl-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-Heptyl-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure (Verbindung 159); (αR)-2-(4-Biphenylyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2); (±)-2-[4-(4-Chlorphenyloxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-[4-(4-Chlorphenyloxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure; (αR)-2-[4-(4-Chlorphenyloxy)-phenyl]-α-(2-methylethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-(4'-Brom-4-biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-(4'-Brom-4-biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-(4'-Brom-4-biphenylyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-[2-(1-Naphtyl)-ethyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-Phenyl-2-thioxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-Phenyl-2-thioxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetamid; (±)-2-Phenyl-2-thioxo-1,3,2-oxazaphosphorocan-3-acetamid; (±)-2-[4-(4-Chlorpheny)oxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-(4-Bromphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-(4-Bromphenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-Oxo-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-Oxo-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-Oxo-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3,2-oxazaphosphorocan-3- acetohydroxamsäure; (±)-2-[2-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-Oxo-2-[4-(4-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-Oxo-2-[4-(4-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; (αR)-α-(2-Methylethyl)-2-oxo-2-[4-(4-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 1); (αR)-α-(2-Methylethyl)-2-oxo-2-[4-(4-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure (Diastereomer 2); (±)-2-[4-(4-Bromphenoxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-[4-(4-Bromphenoxy)-phenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-(4-Nitrophenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-[N-(4-Chlorbenzoyl)-4-aminophenyl]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; (±)-2-(N-Benzoyl-4-aminophenyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorepan-3-acetohydroxamsäure; und die entsprechenden Carbonsäuren.
Isomer einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, in reiner Form, oder als Gemisch von Isomeren der Verbindungen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Inhaltsstoff eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 enthält zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Hilfsstoffen.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, an denen ein Gewebeabbau, eine Entzündung oder eine proliferative Störung beteiligt ist;
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Erkrankung oder der Zustand Arthritis, Rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteopenie, Osteoporose, Periodontitis, Gingivitis, ein korneales, epidermales oder gastrisches Geschwür, Hautalterung, eine Tumormetastase, Tumorinvasion oder ein Tumorwachstum, Multiple Sclerose, Psoriasis, eine proliferative Retinopathie, ein neovaskuläres Glaukom, ein okulärer Tumor, Angiofibrom oder Hämangiom ist.