DE69231991T2

DE69231991T2 - Fluorchlorkohlenwasserstofffreie Aerosolformulierungen

Info

Publication number: DE69231991T2
Application number: DE69231991T
Authority: DE
Inventors: Julianne Berry; Imtiaz A. Chaudry; Michael Kopcha; Joel A. Sequeira
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1991-06-10
Filing date: 1992-06-08
Publication date: 2002-04-04
Anticipated expiration: 2012-06-09
Also published as: FI935463A; US6416743B1; ES2269582T3; EP0653205B1; DE69233659T2; CZ271393A3; EP1277467A2; IE921848A1; EP0653205A1; EP0656205A1; HUT67445A; NO934499L; DE69233659D1; EP0587790A1; DE69232818T2; ATE132368T1; PT1277467E; EP1277467A3; EP1005860A1; AU2178992A

Description

EINFÜHRUNG IN DIE ERFINDUNG

Die Erfindung ist auf Aerosol-Formulierungen gerichtet, die im wesentlichen frei von Chlorfluorkohlenwasserstoffen (CFCs) sind. Spezieller ist die Erfindung auf Formulierungen gerichtet, die im wesentlichen frei von CFCs sind und bei medizinischen Anwendungen, insbesondere bei unter Druck stehenden Maß-Dosier- Inhalatoren ("metered dose pressurized inhalators") (MDIs) besonders nützlich sind.
Maß-Dosier-Inhalatoren haben sich als wirksame Methode zum oralen und nasalen Abgeben von Wirkstoffen erwiesen. Sie sind in großem Umfang verwendet worden, um bronchienerweiternde Verbindungen und Steroidverbindungen an Asthmatiker abzugeben, und können auch zum Abgeben von anderen Verbindungen, wie Pentamidin und nicht-bronchienerweiternden entzündungshemmenden Mitteln, nützlich sein. Der schnelle Aktivitätseintritt von Verbindungen, die auf diese Weise verabreicht werden, und das Fehlen jeglicher signifikanter Nebenwirkungen haben dazu geführt, dass eine große Anzahl von Verbindungen für eine Verabreichung über diese Route formuliert worden ist. Typischerweise wird das Arzneimittel an den Patienten durch ein Treibmittelsystem abgegeben, das im allgemeinen ein oder mehrere Treibmittel, die den passenden Dampfdruck haben und die für eine orale oder nasale Verabreichung geeignet sind, umfasst. Die mehr bevorzugten Treibmittelsysteme umfassen typischerweise Treibmittel ("propellant") 11, Treibmittel 12, Treibmittel 114 oder Mischungen davon. Oftmals wird der Dampfdruck der Treibmittelsysteme durch Mischen eines flüssigen Trägers mit dem Treibmittel angepasst.
Jedoch gehören die Treibmittel 11, 12 und 114 zu einer Klasse von Verbindungen, die als Chlorfluorkohlenwasserstoffe bekannt sind, die mit der Abreicherung von Ozon in der Atmosphäre in Verbindung gebracht worden sind. Es ist postuliert worden, dass Ozon bestimmte gefährliche UV-Strahlen blockiert und dass eine Abnahme des atmosphärischen Ozongehalts zu einer Zunahme der Inzidenz von Hautkrebs führen wird. In den 1970-er Jahren wurden bestimmte Schritte unternommen, um die CFC-Emissionen ausgehend von Aerosolen zu verringern. Es wurden andere Treibmittel, wie Kohlenwasserstoffe, verwendet oder das Produkt wurde auf eine unterschiedliche Weise abgegeben. Da die CFC-Verwendung in medizinischen Anwendungen relativ gering ist, d. h. geringer als 1% der gesamten CFC-Emissionen, und aufgrund der Gesundheitsvorteile, die mit Maß-Dosier-Inhalatoren verbunden sind, wurden zu der damaligen Zeit keine Schritte unternommen, die Verwendung von CFC-Treibmitteln in Maß-Dosier-Inhalatoren einzuschränken.
Jedoch haben andauernde und aufwendigere Ozonmessungen gezeigt, dass die früheren Einschränkungen bei der CFC-Verwendung unzureichend waren und dass zusätzliche, signifikante Schritte unternommen werden sollten, um die CFC-Emissionen drastisch zu verringern. Unlängst wurden Empfehlungen gemacht, dass die CFC- Produktion mit dem Ende dieses Jahrhunderts praktisch aufgegeben werden sollte. Als Ergebnis könnte es nicht möglich sein, CFC- Treibmittel mittel- und langfristig weiterhin zu verwenden. Obwohl einige Anstrengungen unternommen worden sind, nicht unter Druck stehende Maß-Dosier-Inhalatoren zu verwenden, waren viele dieser Vorrichtungen nicht vollständig erfolgreich. Viele geben keine gleichförmigen Dosierungen ab, sind mechanisch komplex, stellen nicht die 100-200 Dosen pro Einheit von gegenwärtigen Aerosol-Behältern bereit, sind für Personen schwierig zu verwenden, sind sperrig und/oder beschwerlich für die Patienten zu verwenden, insbesondere wenn sie die Medikation akut benötigen.
Als Ergebnis gibt es einen Bedarf an Aerosol-Formulierungen, die im wesentlichen frei von CFCs sind. Nicht-CFC-Treibmittel müssen mehrere Kriterien für unter Druck stehende Maß-Dosier-Inhalatoren erfüllen. Sie müssen nicht-toxisch, stabil und nicht-reaktiv gegenüber dem Wirkstoff und den anderen Hauptkomponenten in dem Ventil/Betätigungselement sein. Ein Treibmittel, das sich als geeignet erwiesen hat, ist CF&sub3;-CH&sub2;F, das auch als Freon 134a, HFA 134a, HFC 134a oder 1,1,1,2-Tetrafluorethan bekannt ist. Jedoch unterscheiden sich die physikalischen Eigenschaften, d. h. Dampfdruck, Polarität, Löslichkeit, Dichte und Viskosität von HFC 134a von jenen von gewöhnlicherweise verwendeten Treibmitteln. Das Treibmittel HFC 134a hat einen Dampfdruck von 5,84 · 105 Newton/m² absolut (84,7 psia), der für eine Verwendung in Maß-Dosier-Inhalatoren zu hoch ist. Zusätzlich können gewöhnlicherweise verwendete Tenside in HFC 134a unlöslich sein. Darüber hinaus ist möglicherweise, wenn der Wirkstoff als Lösung abgegeben werden soll, der Wirkstoff in diesem Treibmittel nicht leicht löslich. Der Dichte- und Polaritätsunterschied zwischen HFC 134a und dem früher verwendeten CFC-Treibmittel kann zu einer unterschiedlichen Abgabe des Wirkstoffs führen, wenn HFC 134a ein CFC-Treibmittel ersetzt. Der Wirkstoff kann in dem nicht-CFC-Treibmittel aufschwimmen, sich absetzen oder agglomerieren, auch wenn dies in dem CFC-Treibmittel nicht auftrat.
Die Verwendung von HFA 134a ist zuvor für eine Verwendung in medizinischen Inhalatoren offenbart worden. Die Europäische Patentveröffentlichung Nr. 0 372 777 ist auf medizinische Aerosol-Formulierungen gerichtet, die Freon 134a und einen Hilfsstoff, der eine höhere Polarität als das Treibmittel aufweist, enthalten. Diese Veröffentlichung listet mehrere mögliche Hilfsstoffe und Tenside für eine Verwendung in Kombination mit dem Treibmittel und dem Wirkstoff auf.
Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 91/04011 offenbart die Kombination von 1,1,1,2-Tetrafluorethan und eines pulverförmigen Wirkstoffs, der vor dem Dispergieren des pulverförmigen Wirkstoffs in dem Treibmittel vorab mit einem nichtperfluorierten Tensid überzogen worden ist. Die Seiten 6-7 der Veröffentlichung listen geeignete Tenside für eine Verwendung mit dem Treibmittel auf. Gegebenenfalls könnte ein perfluorierter Hilfsstoff zugesetzt werden. Jedoch ist das vorab erfolgende Überziehen des Wirkstoffs möglicherweise nicht vorteilhaft, da es dem Herstellungsverfahren einen zusätzlichen komplexen Schritt hinzufügt.
Recherche-Veröffentlichung Nr. 30161, Mai 1989, offenbart, dass nicht-CFC-Treibmittel, wie Fluorkohlenwasserstoffe, bei unter Druck stehenden Wirkstoffen, die direkt an die Lungen abgegeben werden, z. B. Bronchodilatatoren, verwendet werden können.
Das U.S.-Patent Nr. 4,174,295 offenbart die Kombination von HFC 134a mit verschiedenen Chlorfluorkohlenwasserstoffen und gegebenenfalls einem gesättigten Kohlenwasserstoff.
Das U.S.-Patent Nr. 2, 885,427 offenbart die Verwendung von HFC- 134a als Aerosol-Treibmittel.
Das U.S.-Patent Nr. 3,261,748 offenbart die Verwendung von HFC- 134a für die Anästhesie.
Die U.S.-Patente Nr. 4,129,603, 4,311,863, 4,851,595 und die Europäische Veröffentlichung Nr. 379,793 offenbaren ebenfalls die Verwendung von HFC-134a als Aerosol-Treibmittel.
Jedoch können die oben aufgeführten speziellen Kombinationen nicht die gewünschte Löslichkeit, Stabilität, geringe Toxizität, genaue Dosierung, korrekte Partikelgröße (sofern Suspension) und/oder Verträglichkeit mit gewöhnlicherweise verwendeten Ventil-Baueinheiten von Inhalatoren bereitstellen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung ist auf nicht toxische Formulierungen gerichtet, die im wesentlichen frei von CFCs sind, verbesserte Stabilität und Verträglichkeit gegenüber dem Wirkstoff und den Ventilkomponenten aufweisen und die relativ leicht hergestellt werden können.
Die Erfindung ist auch auf Formulierungen gerichtet, die in einer vorhandenen Aerosol-Abfüllapparatur mit nur relativ geringfügigen Modifizierungen und ohne ein vorab erfolgendes Überziehen des Wirkstoffs eingesetzt werden können.
Die Erfindung umfasst eine Aerosol-Formulierung, umfassend:
A. eine wirksame Menge eines Wirkstoffs und
B. 1,1,1,2-Tetrafluorethan.
Die Formulierung umfasst ferner einen Träger, der aus der Gruppe bestehend aus:
Propylenglycoldiestern von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge; und
Triglyceridestern von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge ausgewählt wurde.
Die Formulierung kann gegebenenfalls des weiteren ein Tensid umfassen. Das Tensid wird vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus:
Ölsäure,
Sorbitantrioleat,
Cetylpyridiniumchlorid;
Sojalecithin;
Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonolaurat;
Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonostearat;
Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonooleat;
Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymeren;
Polyoxyethylen(10)-stearylether;
Polyoxyethylen(2)-oleylether;
Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Ethylendiamin-Blockcopolymeren;
Rizinusölethoxylat; und Kombinationen davon ausgewählt.
Die bevorzugten flüssigen Träger sind Propylenglycoldiester von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge.
Die bevorzugten Tenside sind Ölsäure, Sorbitantrioleat, Cetylpyridiniumchlorid, Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonolaurat; Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymere, Sojalecithin und Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Ethylendiamin-Blockcopolymere,wobei Ölsäure besonders bevorzugt ist.
Die Erfindung ist von besonderem Nutzen, wenn der Wirkstoff Albuterol, Mometason-Furoat oder Beclomethason-Dipropionat und Salze und Clathrate davon ist.
Ein Formulierungsbereich umfasst:
A. 1,1,1,2-Tetrafluorethan 25-99,99 Gew.-%
B. Wirkstoff 0,01-1 Gew.-%
C. Träger bis zu 75 Gew.-%
D. Tensid (sofern vorhanden) 0 bis 3 Gew.-%
Die Erfindung ist auch auf ein Verfahren zur Behandlung von Asthma bei Säugetieren gerichtet, welche die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Aerosol-Formulierung, umfassend:
A. einen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Albuterol, Mometason-Furoat, Beclomethason-Dipropionat und Salze und Clathrate davon;
B. 1,1,1,2-Tetrafluorethan und
C. einen Träger, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Propylenglycoldiestern von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge; und
Triglyceridestern von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge,
an Säugetiere, die einer solchen Behandlung bedürfen, umfasst.
Gegebenenfalls ist ein Tensid vorhanden. Das Tensid wird vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus:
Ölsäure,
Sorbitantrioleat,
Cetylpyridiniumchlorid;
Sojalecithin;
Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonolaurat;
Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonostearat;
Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymeren;
Polyoxyethylen(10)-stearylether;
Polyoxyethylen(2)-oleylether;
Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Ethylendiamin-Blockcopolymeren;
Rizinusölethoxylat; und Kombinationen davon, ausgewählt.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Formulierungen der Erfindung verwenden alle das Treibmittel 134a in Kombination mit dem Wirkstoff, gegebenenfalls einem flüssigen Träger und gegebenenfalls einem Tensid. Der Träger fördert die Verträglichkeit des Wirkstoffs mit dem Treibmittel und verringert auch den Entladungsdruck auf einen akzeptablen Bereich, d. h. ungefähr 2,76-5,52 · 10&sup5; Newton/m² absolut (40 bis 80 psia), vorzugsweise 3,45-4,83 · 10&sup5; Newton/m² absolut (50 bis 70 psia). Der ausgewählte Träger muss gegenüber dem Wirkstoff nicht-reaktiv, relativ nicht-toxisch sein und sollte einen Dampfdruck unter ungefähr 3,45 · 10&sup5; Newton/m² absolut (50 psia) haben. Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Fettsäuren mittlerer Kettenlänge" auf Ketten von Alkylgruppen, die in einer -COOH-Gruppe enden und 6-12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 8-10 Kohlenstoffatome aufweisen. Der Begriff "Fettsäure mit kurzer Kettenlänge" bezieht sich auf Ketten von Alkylgruppen, die in einer -COOH-Gruppe enden und 4-8 Kohlenstoffatome aufweisen. Der Begriff "Alkohol" umfasst C&sub1;-C&sub3;- Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol. Unter den bevorzugten Trägern befinden sich:
Propylenglycoldiester von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge, die unter dem Handelsnamen Miglyol 840 erhältlich sind (von Hüls America, Inc., Piscataway, N. J.); und
Triglyceridester von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge, die unter dem Handelsnamen Miglyol 812 erhältlich sind (von Hüls).
Gegebenenfalls kann ein Tensid zugesetzt werden, um die Oberflächen- und Grenzflächenspannung zwischen dem Wirkstoff und dem Treibmittel zu verringern. Wenn der Wirkstoff, das Treibmittel und der Träger eine Suspension bilden sollen, wird möglicherweise ein Tensid benötigt oder nicht. Wenn der Wirkstoff, das Treibmittel und der Träger eine Lösung bilden sollen, wird ein Tensid möglicherweise benötigt oder nicht, abhängig zum Teil von der Löslichkeit des jeweiligen Wirkstoffs und Trägers. Das Tensid kann eine beliebige geeignete, nichttoxische Verbindung sein, die gegenüber dem Wirkstoff nichtreaktiv ist und die die Oberflächenspannung zwischen dem Wirkstoff, dem Träger und dem Treibmittel substantiell verringert und/oder als Ventilgleitmittel wirkt. Unter den bevorzugten Tensiden befinden sich:
Ölsäure, die unter dem Handelsnamen Ölsäure NF6321 erhältlich ist (von Henkel Corp., Emery Group, Cincinnati, Ohio);
Cetylpyridiniumchlorid (von Arrow Chemical, Inc., Westwood, N. J.);
Sojalecithin, das unter dem Handelsnamen Epikuron 200 erhältlich ist (von Lucas Meyer Decatur, Illinois);
Polyoxyethylen(10)-stearylether, der unter dem Handelsnamen Briji 76 erhältlich ist (von ICI);
Polyoxyethylen(2)-oleylether, der unter dem Handelsnamen Brij 92 erhältlich ist (von ICI);
Polyoxyethylen-Polypropylen-Ethylendiamin-Blockcopolymer, das unter dem Handelsnamen Tetronic 150 R1 erhältlich ist (von BASF);
Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonolaurat, das unter dem Handelsnamen Tween 20 erhältlich ist (von ICI Specialty Chemicals, Wilmington, Delaware);
Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonostearat, das unter dem Handelsnamen Tween 60 erhältlich ist (von ICI);
Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonooleat, das unter dem Handelsnamen Tween 80 erhältlich ist (von ICI);
Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymere, die unter den Handelsnamen Pluronic L-92, Pluronic L-121 und Pluronic F 68 erhältlich sind (von BASF);
Rizinusölethoxylat, das unter dem Handelsnamen Alkasurf CO- 40 erhältlich ist (von Rhone-Poulenc, Mississauga Ontario, Kanada); und Mischungen davon.
Die Wirkstoffe der Erfindung können jegliche pharmazeutisch aktiven Verbindungen umfassen, die durch orale Inhalation oder nasal abgegeben werden sollen. Typische Klassen von Verbindungen umfassen Bronchodilatatoren, entzündungshemmende Verbindungen, Antihistaminika, Antiallergika, Analgetika, Antitussiva, Anti- Angina-Medikationen, Steroide, Corticosteroide, Vasokonstriktoren und Antibiotika. Spezielle Verbindungen innerhalb dieser Klassen von Verbindungen sind Albuterol, Mometason-Furoat, Beclomethason-Dipropionat, Isoproterenol, Heparin, Terbutalin, Rimiterol, Perbuterol, Dinatrium-Cromoglycat, Isoprenalin, Adrenalin, Pentamidin und Ipratropiumbromid. Diese Verbindungen können entweder als die freie Base, als ein Salz oder als ein Clathrat abhängig von der Stabilität und Löslichkeit des Wirkstoffs in der speziellen Formulierung eingesetzt werden. Wenn Clathrate verwendet werden, sind P-11- und Hexan-Clathrate besonders bevorzugt.
Wenn der Wirkstoff eine Suspension bildet, sollte die Partikelgröße relativ gleichförmig sein, wobei im wesentlichen alle Partikel vorzugsweise zwischen ungefähr 0,1 und 25 Mikrometern, vorzugsweise 0,5 und 10 Mikrometern, mehr bevorzugt 1 und 5 Mikrometern liegen. Partikel, die größer als 25 Mikrometer sind, könnten in der Mundrachenhöhle aufgehalten werden, wohingegen Partikel, die kleiner als ungefähr 0,5 Mikrometer sind, vorzugsweise nicht eingesetzt werden, da sie mit höherer Wahrscheinlichkeit ausgeatmet werden und dementsprechend die Lungen des Patienten nicht erreichen.
Die Formulierungen der Erfindung können unter Verwendung der herkömmlichen Abfüllapparaturen in die Aerosolbehälter gefüllt werden. Da das Treibmittel 134a möglicherweise nicht mit allen Elastomerverbindungen, die gegenwärtig in Aerosol-Ventil- Baueinheiten verwendet werden, verträglich ist, kann es erforderlich sein, ersatzweise andere Materialien, wie weißen Bung-Kautschuk, zu verwenden oder Träger und gegebenenfalls Tenside zu verwenden, die die abträglichen Wirkungen von Treibmittel 134a auf die Ventilkomponenten mildern. Man kann gegebenenfalls eine Betätigungsvorrichtung mit einem Abstandshalter verwenden, um den Druck des Sprays aus einem MDI zu verringern.
Um eine gleichförmige Dispergierung des Wirkstoffs sicherzustellen, werden die Formulierungen typischerweise die folgenden Komponenten umfassen:
Abhängig von der jeweiligen Anwendung kann der Behälter mit einer vorher festgelegten Formulierungsmenge für eine einfache oder mehrfache Dosierung befüllt werden. Typischerweise ist der Behälter für ein mehrfaches Dosieren ausgelegt, und dementsprechend ist es sehr wichtig, dass die abgegebene Formulierung für jede Dosierung im wesentlichen gleichförmig ist. Wenn beispielsweise die Formulierung zur Bronchienerweiterung dient, wird der Behälter typischerweise mit einer ausreichenden Menge der Formulierung für 200 Einsätze befüllt.
Auf geeignete Suspensionen kann zum Teil gescreent werden, indem mehrere physikalische Eigenschaften der Formulierung, d. h. die Rate der Teilchenagglomeration, die Größe der Agglomerate und die Rate des Aufschwimmens/Absetzens des teilchenförmigen Materials, beobachtet werden und diese mit einem akzeptablen Standard verglichen werden. Auf geeignete Lösungen kann gescreent werden, indem die Löslichkeit des Wirkstoffs über den gesamten empfohlenen Lagerungstemperaturbereich beobachtet wird.
Suspensionen der Erfindung können vorzugsweise entweder durch Abfüllen unter Druck oder Kaltabfüllverfahren, die in diesem Fachgebiet wohlbekannt sind, hergestellt werden.
Für Maß-Dosier-Inhalatoren können Suspensionen aufgrund von Wirksamkeits- und Stabilitätserwägungen besonders bevorzugt sein.
Die Fachleute auf diesem Gebiet können die Wahl treffen, einen oder mehrere Konservierungsstoffe, Puffer, Antioxidationsmittel, Süßstoffe und/oder Geschmacksstoffe oder andere den Geschmack maskierende Mittel abhängig von den Eigenschaften der Formulierung zuzusetzen.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben repräsentative Formulierungen der Erfindung eingehender, wobei einige Beispiele alternative Formulierungen "A" und "B" zeigen.

Beispiel I

Komponente Gew.-%

Albuterol 0,1
Ölsäure 0,01
Miglyol 840 9,0
HFC 134a 90,89

Beispiel II

Komponente Gew.-%

Albuterol 0,1
Tetronic 150 R1 0,1
Miglyol 840 9,8
HFC 134a 90,0

Beispiel III

Komponente. Gew.-%

Albuterol 0,1
Pluronic L-121 0,1
Miglyol 840 9,8
HFC-134a 90,0

Beispiel IV

Komponente Gew.-%

Albuterol 0,1
Vetrel 245 17,0
Miglyol 840 9
HFC-134a 73,9

Beispiel V

Komponente Gew.-%

Albuterol 0,1
Pluronic L-121 0,4
Vetrel 245 16,6
Miglyol 840 9
HFC-134a 73,9

Beispiel VI

Komponente Gew. -%

Albuterol 0,10
Pluronic L-121 0,90
Ölsäure 0,01
Miglyol 840 9,00
HFC 134a 89,99

Beispiel VII

Komponente Gew.-%

Albuterol 0,10
Tetronic 150 R1 0,10
Ölsäure 0,01
Miglyol 840 9,80
HFC-134a 89,99

Beispiel VIII

Komponente Gew.-%

Mometason-Furoat 0,1
Tween 20 0,1
Miglyol 840 9,8
HFC-134a 90,0

Beispiel IX

Komponente Gew.-%

Mometason-Furoat 0,1
Pluronic L-121 0,4
Miglyol 840 9,0
HFC-13a 90,5

Beispiel X

Komponente Gew.-%

Mometason-Furoat 0,1
Tetronic 150 R1 0,1
Miglyol 840 9,8
HFC-134a 90

Beispiel XI

Komponente Gew.-%

Beclomethason-Dipropionat- P-11-Clathrat 0,1
Ölsäure 0,01
Miglyol 840 1,5
HFC-134a 98,39

Beispiel XII

Komponente Gew.-%

Beclomethason-Dipropionat- Hexan-Clathrat 0,1
Pluronic L121 0,01
Miglyol 840 1,5
HFC-134a 98,3

Beispiel XIII

Komponente Gew.-%

Mometason-Furoat 0,1
Miglyol 840 9
Ölsäure 0,005
Tetronic 150 R1 0,01
HFC-134a 90,885

Beispiel XIV

Komponente Gew.-%

Beclomethason-Dipropionat- P-11-Clathrat 0,1
Miglyol 840 3
Ölsäure 0,005
Pluronic L 121 0,01
HFC-134a 96,885

Beispiel XV

Komponente Gew.-%

Beclomethason-Dipropionat- P-11-Clathrat 0,1
Pluronic L-121 0,1
Miglyol 840 1,5
HFC-134a 98,7

Beispiel XVI

Komponente Gew.-%

Beclomethason-Dipropionat- P-11-Clathrat 0,1
Miglyol 840 1,5
HFC-134a 94,9
Obwohl die obigen Beispiele auf Albuterol, Mometason-Furoat, Beclomethason-Dipropionat und Beclomethason-Dipropionat- Clathrate gerichtet worden sind, wird mit in Betracht gezogen, dass andere oral oder nasal verabreichte Wirkstoffe eingesetzt werden könnten. In ähnlicher Weise wird in Betracht gezogen, dass andere Träger und Tenside als jene, die oben exemplifiziert worden sind, eingesetzt werden können.

Claims

1. Aerosol-Formulierung, umfassend:

A. eine wirksame Menge eines Wirkstoffes;

B. 1,1,1,2-Tetrafluorethan;

C. einen Träger, der aus einem Propylenglykoldiester einer C&sub6;-C&sub1;&sub2; Fettsäure und einem Triglyceridester einer C&sub6;-C&sub1;&sub2; Fettsäure ausgewählt wurde;

D. gegebenenfalls einen oder mehrere Bestandteile ausgewählt aus einem oder mehreren von den folgenden:

Tenside;

Konservierungsmittel;

Puffer;

Antioxidantien;

Süßstoffe; und

Geschmacksmaskierungsmittel.

2. Formulierung gemäß Anspruch 1, worin der Wirkstoff aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Mometason-Furoat, Beclomethason-Dipropionat, Isoproterenol, Heparin, Terbutalin, Rimiterol, Perbuterol, Di-Natrium-Cromoglycat, Isoprenalin, Adrenalin, Pentamidin, Ipratropium- Bromid und deren Salzen und Clathraten ausgewählt wurde.

3. Formulierung gemäß Anspruch 2, worin der Wirkstoff aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Albuterol-Sulfat, Beclomethason-Dipropionat, Clathraten von Beclomethason-Dipropionat und Mometason-Furoat ausgewählt wurde.

4. Formulierung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, die 0,01 bis 1 Gew.-% des Wirkstoffes enthält.

5. Formulierung gemäß Anspruch 4, die 0,03 bis 0,7 Gew.-% des Wirkstoffes enthält.

6. Formulierung gemäß Anspruch 5, die 0,05 bis 0,5 Gew.-% des Wirkstoffes enthält.

7. Formulierung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, worin der Wirkstoff als Pulver mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 1-5 u vorliegt.

8. Formulierung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, worin der Träger ein Di- oder Triester einer C&sub8;-C&sub1;&sub0; Fettsäure ist.

9. Formulierung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, die einen Träger in einer Konzentration von 1,5 bis 50 Gew.-% umfaßt.

10. Formulierung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, die einen Träger in einer Konzentration von 3 bis 9,8 Gew.-% umfaßt.

11. Formulierung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche zur medizinischen Verwendung.

12. Formulierung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, die einen Wirkstoff umfasst, der aus Albuterol, Mometason-Furoat, Beclomethason-Dipropionat, und deren Salze oder Clathrate ausgewählt wurde, zur Behandlung von Asthma bei Säugetieren.