DE69128682T2

DE69128682T2 - Chinolinderivat, antiulcus-mittel das dieses derivat enthält und darstellung dieses derivates

Info

Publication number: DE69128682T2
Application number: DE69128682T
Authority: DE
Inventors: Seiji Morita; Kenji Otsubo; Takefumi Shimizu; Minoru Uchida; Katsuya Yamasaki
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-03-28
Filing date: 1991-03-27
Publication date: 1998-06-04
Anticipated expiration: 2011-03-28
Also published as: EP0480052A4; JPH04211661A; ES2112272T3; EP0480052B1; DE69128682D1; WO1991014677A1; KR920701162A; US5215999A; DK0480052T3; AU7548091A; EP0480052A1; AU634880B2

Description

[Bereich der Erfindung]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Chinolin- Derivat, dessen Salz und ein Mittel gegen Geschwüre, das das Chinolin-Derivat enthält, sowie ein Verfahren zur Herstellung des Chinolin-Derivats.

[Beschreibung des Standes der Technik]

Als Mittel gegen Geschwüre wurden üblicherweise bekannte Chinolin-Derivate verwendet, die beispielsweise in JP-A-147222/1980 (und J. Med. Chem. 1990, 33, 527-533) und JP-A-40482/1989, EP-A-0 259 174, 0 330 485 (und AT-A- 8930117), EP-A-0 336 544 und 0 239 129 sowie den US-PSen 4 578 381 und 473 890 offenbart sind. Weitere Chinolin- Derivate mit einer inhibitorischen Wirkung auf die Magensäuresekretion sind in WO 88/01621, EP-A-0 339 768 und US-4 284 768 offenbart. Als sogenannte intermediäre Dokumente sind darüber hinaus JP-A-117663/1990 (offengelegt am 2. Mai 1990) und JP-A- 17078/1991 (offengelegt am 25. Januar 1991) bekannt.
Als Chinolin-Derivate selber waren diejenigen bekannt, die außer in den obigen Dokumenten in JP-A-22074/1988, 233960/1988 und 22589/1988 offenbart sind.
Es ist ein erfindungsgemäßes Ziel, eine Verbindung bereitzustellen, die in ihrer Struktur von den oben genannten Verbindungen unterschiedlich ist, und die als ein Mittel gegen Geschwüre nützlich ist, da sie im Vergleich zu den oben genannten Verbindungen eine überlegene Wirkung gegen Geschwüre aufweist.

[Offenbarung der Erfindung]

Das erfindungsgemäße Chinolin-Derivat ist eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (1):
[worin R¹ eine Niederalkoxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Niederalkyl-Gruppe, eine Niederalkylthio-Gruppe, eine Niederalkanoyloxy-niederalkyl-Gruppe, eine Halogen- substituierte Niederalkyl-Gruppe oder eine Hydroxy-Gruppen- substituierte Niederalkyl-Gruppe ist; R² und R³ können identisch oder voneinander verschieden sein, und repräsentieren jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- Gruppe, eine Halogen-substituierte Niederalkyl-Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-niederalkyl-Gruppe, eine Niederalkenyloxy-Gruppe, einer Niederalkenyl-Gruppe, eine Niederalkoxy-niederalkyl- Gruppe, eine Phenylniederalkyl-Gruppe, eine Niederalkinyl- Gruppe, eine Phenyl-Gruppe, die eine Niederalkyl-Gruppe als Substituentengruppe aufweist, oder eine Hydroxy-Gruppen- substituierte Niederalkyl-Gruppe; R&sup4; ist eine Phenyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Naphthyl-Gruppe, die als Substituentengruppe an dem Phenyl-Ring eine oder zwei Gruppen aufweisen kann, ausgewählt aus einer Niederalkyl-Gruppe, einem Halogenatom, einer Niederalkoxy-Gruppe, einer Niederalkylthio-Gruppe, einer Niederalkanoyl-Gruppe, einer Phenyl-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Niederalkylsulfinyl- Gruppe, einer Niederalkoxycarbonyl-Gruppe, einer Niederalkenylthio-Gruppe, einer Phenylniederalkylthio-Gruppe, einer Benzoyl-Gruppe, einer Hydroxy-Gruppen-substituierten Niederalkyl-Gruppe, einer Niederalkanoyloxy-niederalkyl- Gruppe, einer Niederalkanoyloxy-Gruppe und einer Hydroxyl- Gruppe; n ist 0, 1 oder 2.]
Die erfindungsgemäße Verbindung ist so angepaßt, daß sie die durch eine die Magensäuresekretion beschleunigende Substanz, wie beispielsweise Histamin, Tetragastrin oder Nahrungsmittel, stimulierte Magensäuresekretion senkt, wodurch die Verbindung zur Verhinderung und Heilung eines Geschwürs des Verdauungstraktes des Menschen oder eines Säugetiers geeignet ist. Die erfindungsgemäße Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, daß ihre die Säuresekretion inhibierende Wirkung im Vergleich zu herkömmlichen Mitteln gegen Geschwüre überlegen und für einen längeren Zeitraum anhaltend ist. Ferner ist die erfindungsgemäße Verbindung bemerkenswert wirksam bei der Verhinderung und Heilung eines Geschwürs wie beispielsweise eines Aspiringeschwürs oder ähnlichem, das durch antiphlogistische Schmerzmittel hervorgerufen wird.
Die Erzeugung von Salzsäure in der Magenschleimhaut wird durch einer Vielzahl pharmakologischer Faktoren reguliert, jedoch stellt der biochemische Mechanismus der [H&spplus;]- Ionenerzeugung letztlich den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt dar. Vor kurzem wurde herausgefunden, daß ATPase, die dahingehend angepaßt ist, daß sie durch H&spplus; und K&spplus; an den Magenwandzellen aktiviert wird, die Säuresekretion steuert. Dieses Enzym ist spezifisch in den Magenwandzellen vorhanden und fungiert als Schlüsselenzym einer Protonenpumpe. Ein Inhibitor dieses Enzyms kann als ein geeignetes, die Säuresekretion inhibierendes Mittel dienen. Die erfindungsgemäße Verbindung bewirkt auch einen inhibitorischen Effekt auf dieses Enzym. Insbesondere weist die vorliegende Verbindung sowohl eine gastrische antisekretorische als auch eine cytoprotektive Aktivität auf, wodurch die Geschwürfaktoren sowohl hinsichtlich der aggressiven als auch der defensiven Faktoren gesteuert werden.
Ferner ist die erfindungsgemäße Verbindung dadurch gekennzeichnet, daß die Toxizität und die Nebenwirkungen stark verringert sind.
Daher ist die erfindungsgemäße Verbindung eine neue Verbindung, die in keinem der früher genannten Dokumente offenbart ist.
Nachfolgend werden Beispiele der jeweiligen durch R¹, R², R³ und R&sup4; in der allgemeinen Formel (1) definierten Gruppen diskutiert.
Beispiele für die Niederalkoxy-Gruppe schließen unverzweigte oder verzweigte Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy- Gruppen usw.
Beispiele für das Halogenatom schließen Fluor, Chlor, Brom und Jod usw. ein.
Beispiele für die Niederalkyl-Gruppe schließen unverzweigte oder verzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-Gruppen usw.
Beispiele für die Niederalkylthio-Gruppe schließen unverzweigte oder verzweigte Alkylthio-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie beispielsweise Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, tert.- Butylthio-, Pentylthio-, Hexylthio-Gruppen usw.
Beispiele für die Niederalkanoyl-niederalkyl-Gruppe schließen unverzweigte oder verzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die unverzweigte oder verzweigte Alkanoyloxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen, ein, wie beispielsweise Formyloxymethyl-, Acetyloxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Pentanoyloxymethyl-, Hexanonyloxymethyl-, 2-Propionyloxyethyl-, 1- Butyryloxyethyl-, 3-Acetyloxypropyl-, 4-Isobutyryloxybutyl-, 5-Pentanoyloxypentyl-, 6-tert-Butylcarbonyloxyhexyl-, 1,1- Dimethyl-2-hexanoyloxyethyl-, 2-Methyl-3- acetyloxypropyl-Gruppen usw.
Beispiele für die Halogen-substituierte Niederalkyl-Gruppe schließen unverzweigte oder verzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 Halogenatom- Substituenten aufweisen, ein, wie beispielsweise Chlormethyl-, Brommethyl-, Jodmethyl-, Fluormethyl-, Dichlormethyl-, Dibrommethyl-, Difluormethyl-, Trichlormethyl-, Tribrommethyl-, Trifluormethyl-, 2- Chlorethyl-, 2-Bromethyl-, 2-Fluorethyl-, 1,2-Dichlorethyl-, 2,2-Difluorethyl-, 1-Chlor-2-fluorethyl-, 2,2,2- Trifluorethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 3-Fluorpropyl-, 3,3,3- Trichlorpropyl-, 4-Chlorbutyl-, 5-Chlorheptyl-, 6- Chlorhexyl-, 3-Chlor-2-methylpropyl-Gruppen usw.
Beispiele für die Hydroxy-Gruppen-substituierte Niederalkyl- Gruppe schließen unverzweigte oder verzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Hydroxy-Gruppe als Substituenten aufweisen, ein, wie beispielsweise Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 1-Hydroxyethyl-, 3- Hydroxypropyl-, 4-Hydroxybutyl-, 1,1-Dimethyl-2- hydroxyethyl-, 5-Hydroxypentyl-, 6-Hydroxyhexyl-, 2-Methyl-3- hydroxypropyl-Gruppen usw.
Beispiele für die Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen schließen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-Gruppen usw. ein.
Beispiele für die Cycloalkyl-niederalkyl-Gruppen schließen Alkyl-Gruppen, die mit Cycloalkyl-Gruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind, worin die Alkyl-Einheit jeweils eine unverzweigte oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, ein, wie beispielsweise Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclobutylethyl-, 1-Cyclopentylethyl-, 3-Cyclohexylpropyl-, 4-Cycloheptylbutyl-, 6-Cyclooctylhexyl-, 5-Cyclopropylpentyl-, 1,1-Dimethyl-2-cyclopropylethyl-, 2- Methyl-3-cyclohexylpropyl-, Cyclohexylmethyl-Gruppen usw.
Beispiele für die Niederalkenyloxy-Gruppe schließen unverzweigte oder verzweigte Alkenyloxy-Gruppen, mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie beispielsweise Vinyloxy-, Allyloxy-, 2-Butenyloxy-, 3-Butenyloxy-, 1-Methylallyloxy-, 2-Pentenyloxy-, 2-Hexenyloxy-Gruppen usw.
Beispiele für die Niederalkenyl-Gruppe schließen verzweigte oder unverzweigte Alkenyl-Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie beispielsweise Vinyl-, Allyl-, 2- Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Methylallyl-, 2-Pentenyl-, 2-Hexenyl- Gruppen usw.
Beispiele für die Niederalkoxy-niederalkyl-Gruppe schließen verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die jeweils 1 bis 6 unverzweigte oder verzweigte Alkoxy-Gruppen als Substituenten aufweisen, ein, wie beispielsweise Methoxyethyl-, Ethoxymethyl-, 2- Ethoxyethyl-, 2-Methoxyethyl-, 3-Methoxypropyl-, 4- Ethoxybutyl-, 6-Propoxyhexyl-, 5-Isopropoxypentyl-, 1,1- Dimethyl-2-butoxyethyl-, 2-Methyl-3-tert-butoxypropyl-, 2- Pentyloxyethyl-, Hexyloxymethyl-Gruppen usw.
Beispiele für die Niederalkinyl-Gruppe schließen verzweigte oder unverzweigte Alkinyl-Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie beispielsweise Ethinyl-, 2- Propinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 1-Methyl-2-propinyl-, 2- Pentinyl-, 2-Hexinyl-Gruppen usw.
Beispiele für die Phenylniederalkyl-Gruppe schließen Phenylalkyl-Gruppen, in denen die Alkyl-Einheit eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, ein, wie beispielsweise Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4- Phenylbutyl-, 1,1-Dimethyl-2-phenylethyl-, 5-Phenylpentyl-, 6-Phenylhexyl-, 2-Methyl-3-phenylpropyl-Gruppen usw.
Beispiele für die Niederalkanoyl-Gruppe schließen verzweigte oder unverzweigte Alkanoyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie beispielsweise Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pentanoyl-, tert- Butylcarbonyl-, Hexanoyl-Gruppen usw.
Beispiele für die Niederalkylsulfinyl-Gruppe schließen verzweigte oder unverzweigte Alkylsulfinyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie beispielsweise Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Isopropylsulfinyl-, Butylsulfinyl-, tert- Butylsulfinyl-, Pentylsulfinyl-, Hexylsulfinyl-Gruppen usw.
Beispiele für die Niederalkoxycarbonyl-Gruppe schließen Alkoxycarbonyl-Gruppen ein, in denen die Alkoxy-Einheit eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, ein, wie beispielsweise Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-Gruppen usw.
Beispiele für die Niederalkenylthio-Gruppe schließen verzweigte oder unverzweigte Alkenylthio-Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie beispielsweise Vinylthio-, Allylthio-, 2-Butenylthio-, 3-Butenylthio-, 1- Methylallylthio-, 2-Pentenylthio-, 2-Hexenylthio-Gruppen usw.
Beispiele für die Phenylniederalkylthio-Gruppe schließen Phenylalkylthio-Gruppen, in denen die Alkyl-Einheit eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, ein, wie beispielsweise Benzylthio-, 2-Phenylethylthio-, 1-Phenylethylthio-, 3- Phenylpropylthio-, 4-Phenylbutylthio-, 1,1-Dimethyl-2- phenylhexylthio-, 5-Phenylpentylthio-, 6-Phenylhexylthio-, 2- Methyl-3-phenylpropylthio-Gruppen usw.
Beispiele für die Niederalkanoyloxy-Gruppe schließen verzweigte oder unverzweigte Alkanoyloxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie beispielsweise Formyloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Pentanoyloxy-, tert-Butylcarbonyloxy-, Hexanoyloxy-Gruppen usw.
Beispiele für die Phenyl-Gruppe mit einem Niederalkyl- Substituenten schließen Phenyl-Gruppen, die eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen, ein, wie beispielsweise 2-Methylphenyl-, 3- Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Ethylphenyl-, 3- Ethylphenyl-, 4-Ethylphenyl-, 2-Propylphenyl-, 3- Isopropylphenyl-, 2-Butylphenyl-, 3-tert-Butylphenyl-, 2- Pentylphenyl-, 3-Hexylphenyl-Gruppen usw.
Wenn in der vorliegenden Erfindung n = 2 ist, so können die zwei Substituenten R¹ identisch oder voneinander verschieden sein.
Die erfindungsgemäße Verbindung, die ein optisches Isomer aufweist, ist ebenso in die vorliegende Erfindung eingeschlossen.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach einem beliebigen, aus einer Vielzahl ausgewählten Verfahren hergestellt werden, von denen ein bevorzugtes beispielsweise durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt ist. [Reaktionsgleichung] Halogenierung
[worin R¹, R², R³, R&sup4; und n die gleichen Bedeutungen wie oben haben, und X ist ein Halogenatom].
Die Halogenierung der Verbindung der allgemeinen Formel (2) wird durch Umsetzung der Verbindung (2) mit einem Halogenierungsmittel in Abwesenheit oder Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als inertes Lösungsmittel kann ein beliebiges bekanntes inertes Lösungsmittel verwendet werden, sofern es keinen Einfluß auf die Reaktion ausübt. Beispiele für das inerte Lösungsmittel schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol usw., halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw., Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether usw., Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), usw. ein. Als Halogenierungsmittel können ohne jegliche Beschränkungen beliebige bekannte Halogenierungsmittel verwendet werden, die die Hydroxy-Gruppe in der Carboxyl-Gruppe in ein Halogen umwandeln können. Beispiele für das Halogenierungsmittel schließen Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid usw. ein. Das Verhältnis des Halogenierungsmittels zu der Verbindung (2) ist nicht auf einen bestimmten Wert limitiert, sondern kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren. Wenn die Reaktion jedoch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird, so wird das Halogenierungsmittel im allgemeinen in bezug auf die Menge der Verbindung (2) im Überschuß verwendet. Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, so ist das Verhältnis des Halogenierungsmittels zur Verbindung (2) im allgemeinen mindestens die zweifache molare Menge, vorzugsweise im Bereich der 2- bis 10-fachen molaren Menge. Hinsichtlich der Reaktionstemperatur und -zeit bestehen keine besonderen Einschränkungen. Jedoch wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr 100ºC für ungefähr 30 min bis ungefähr 6 h durchgeführt.
Die Reaktion zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel (3) und der Verbindung der allgemeinen Formel (4) wird im allgemeinen nach einer Schötten-Baumann-Reaktion durchgeführt. Beispielsweise wird die Reaktion in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Als basische Verbindung kann ohne jegliche Beschränkungen eine beliebige basische Verbindung verwendet werden, die in einer Schötten-Baumann-Reaktion eingesetzt wird. Beispiele für die basische Verbindung schließen tertiäre organische Basen wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 (DBU), 1,4.Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) usw., und anorganische basische Verbindungen wie Carbonate, einschließlich Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumbicarbonat usw., ein. Als Lösungsmittel kann ohne jegliche Beschränkung ein beliebiges inertes Lösungsmittel verwendet werden, so lange es keinen Einfluß auf die Reaktion ausübt. Beispiele für die inerten Lösungsmittel schließen folgendes ein: halogenierte Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan usw.; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol usw; Ether wie Diethylether; Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan usw.; Ester wie Methylacetat, Ethylacetat usw.; aprotische polare Lösungsmittel wie N,N- Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid usw.; Pyridin; Aceton; Acetonitril; Wasser; und ein gemischtes Lösungsmittel, das mindestens zwei der oben genannten Lösungsmittelbeispiele enthält. Das Verhältnis der Verbindung (4) zu der Verbindung (3) ist nicht auf einen spezifischen Wert beschränkt, sondern kann über einen weiten Bereich variieren. Jedoch ist das Verhältnis im allgemeinen mindestens ungefähr äquimolar, und vorzugsweise ist es im Bereich von einer äquimolaren Menge bis zur 5-fachen molaren Menge. Die oben genannte Reaktion wird im allgemeinen für 5 min bis 12 h bei einer Temperatur von im allgemeinen ungefähr -20 bis ungefähr 100ºC, vorzugsweise von 0 bis 80ºC, durchgeführt.
Die Reaktion zwischen der Verbindung (5) und der Verbindung (6) wird in Abwesenheit oder Anwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels für ungefähr 1 bis ungefähr 12 h bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr 200ºC, vorzugsweise von 50 bis 130ºC, durchgeführt. Beispiele für das inerte Lösungsmittel schließen folgendes ein: Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether, Diethylether usw.; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol usw.; niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.; polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Aceton, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon usw.; und ein gemischtes Lösungsmittel, das mindestens zwei der obigen Lösungsmittelbeispiele enthält. Die oben genannte Reaktion wird so durchgeführt, daß die basische Verbindung als Entsäuerungsmittel eingesetzt wird. Beispiele für die basische Verbindung schließen Carbonate wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumbicarbonat usw. ein; sowie tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, Chinolin usw. Die Verbindung (6) kann ebenso als Entsäuerungsmittel dienen. Die oben genannte Reaktion kann auch unter Zugabe eines Reaktionsbeschleunigers durchgeführt werden, sofern dies erforderlich ist. Beispiele für den Reaktionsbeschleuniger schließen Jodidalkalimetall- Verbindungen, wie beispielsweise Kaliumjodid, Natriumjodid usw., und Hexamethylphosphortriamid ein. Das Verhältnis der Verbindung (6) zu der Verbindung (5) in der oben genannten Reaktion ist nicht auf einen bestimmten Wert beschränkt, sondern kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren. Jedoch ist das Verhältnis im allgemeinen mindestens ungefähr äquimolar, und vorzugsweise im Bereich von einer äquimolaren Menge bis zur dreifachen molaren Menge. Wenn die Verbindung (6) auch als Entsäuerungsmittel dient, so wird die Verbindung (6) im allgemeinen gegenüber der Verbindung (5) im Überschuß verwendet.
Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann zusammen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure vom allgemeinen Typ leicht Salze bilden. Beispiele für die Säure schließen anorganische Säuren wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw., und organische Säuren wie Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure usw. ein.
Unter den Beispielen der erfindungsgemäßen Verbindung (1) können die Verbindungen, die eine saure Gruppe enthalten, mit einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindung ein Salz bilden. Ein Beispiel für die basische Verbindung schließen Metallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid usw., Alkalimetallcarbonate oder Bicarbonate wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat usw. und Alkalimetallalkoholate wie Natriummethylat, Kaliumethylat usw. ein.
Die nach dem Verfahren, das in der oben genannten Reaktionsgleichung gezeigt ist, herzustellende Zielverbindung kann durch allgemeine Abtrennmethoden aus dem Reaktionssystem entfernt und weiter gereinigt werden. Als solche Abtrenn- und Reinigungsmethoden können solche wie Destillation, Umkristallisation, Säulenchromatographie, Ionenaustauschchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie, Lösungsmittelextraktionsverfahren usw. angewandt werden.
Die so hergestellten wirksamen Komponenten sind geeignet als Mittel gegen Geschwüre, und können in Form einer allgemeinen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden. Die pharmazeutisch Zusammensetzung kann unter Verwendung von Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen hergestellt werden, wie beispielsweise einem Füllstoff, einem Streckmittel, einem Bindemittel, einem Befeuchtungsmittel, einem Desintegrationsmittel, einem Benetzungsmittel, einem Gleitmittel usw., wie sie allgemein verwendet werden. In Abhängigkeit von dem Behandlungszweck kann die pharmazeutische Zusammensetzung in einer beliebigen Form hergestellt werden, wie beispielsweise als Tablette, pulverförmiges Medikament, flüssiges Medikament, Suspension, Emulsion, Granulat, Kapsel, Suppositorium, injizierbare Zubereitung (flüssige Arzneimittel, Suspension usw.) usw. Von diesen Formen ist die Form einer injizierbaren Zubereitung bevorzugt.
Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Tabletten hergestellt wird, können innerhalb eines weiten Bereiches beliebige Träger verwendet werden, wie sie herkömmlicherweise in diesem Bereich eingesetzt werden. Beispiele für den Träger schließen folgendes ein: Einen Arzneistoffträger wie Lactose, weißen Zucker, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Kaliumcarbonat, Kaolin, Kristallcellulose, Silicumoxid usw.; ein Bindemittel wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfachen Sirup, flüssige Glucose, flüssige Stärke, Gelatine-Lösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat, Polyvinylpyrrolidon usw.; ein Desintegrationsmittel wie trockene Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminariapulver, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Polyoxyethylsorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Monoglyceridstearat, Stärke, Lactose usw.; ein Desintegrationsverzögerungsmittel wie weißen Zucker, Stearin, Kakaobutter, hydriertes Öl usw.; ein Absorptionsbeschleunigungsmittel wie eine quaternäre Ammoniumbase, Natriumlaurylsulfat usw.; ein Befeuchtungsmittel wie Glycerin, Stärke usw.; ein Adsorptionsmittel wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure usw.; ein Gleitmittel wie gesiebten Talk, Stearatsalz, Borsäurepulver, Polyethylenglykol usw. Soweit erforderlich können die Tabletten mit einem normalen Film zur Herstellung von zuckerbeschichteten Tabletten, gelatinebeschichteten Tabletten, darmlöslich beschichteten Tabletten, filmbeschichteten Tabletten oder Tabletten, die zwei oder mehr Schichten umfassen, beschichtet werden. Bei der Ausbildung der pharmazeutischen Zusammensetzung in Form von Pillen können eine Vielzahl von in diesem Bereich bekannten Träger verwendet werden. Beispiele für solche Träger schließen ein Verdünnungsmittel wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaofett, hydriertes Pflanzenöl, Kaolin, Talk usw. ein, sowie ein Bindemittel wie pulverisiertes Akaziengummi, gepulvertes Traganth, Gelatine, Ethanol usw., und eine Desintegrationsmittel wie Laminaria, Agar usw. ein. Bei der Formung der pharmazeutischen Zusammensetzung in Form eines Suppositoriums kann eine Vielzahl von bekannten Trägen verwendet werden. Beispiele für solche Träger schließen Ester wie Polyethylenglykol, Kakaofett, höhere Alkohole usw., Gelatine, halbsynthetisches Glycerid usw. ein. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Form von Kapseln verarbeitet werden, indem Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln usw. mit einer Mischung aus der Komponente der wirksamen Verbindungen mit Trägern, die aus den obigen Trägern ausgewählt werden, in herkömmlicher Weise befüllt werden. Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer injizierbaren Zubereitung hergestellt wird, so wird die resultierende Lösung, Emulsion und Suspension vorzugsweise sterilisiert und in bezug auf das Blut isotonisch eingestellt. In diesem Zusammenhang können beliebige Verdünnungsmittel verwendet werden, die üblicherweise in diesem Bereich eingesetzt werden. Beispiele für solche Verdünnungsmittel schließen Wasser, Ethylalkohol, Macrogall, Propylenglykol, ethoxylierten Isostearilalkohol, polyoxyethylierten Isostearilalkohol und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester ein. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann Salz, Glucose oder Glycerin in einer Menge enthalten, die zur Herstellung einer isotonischen Lösung ausreicht. Ferner können normale Löslichkeitsverbesserer, Puffermittel, schmerzstillende Mittel usw. zugegeben werden. Falls erforderlich kann die pharmazeutische Zusammensetzung ein Färbemittel, ein Konservierungsmittel, Würzstoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe oder andere pharmazeutische Produkte enthalten. Der Anteil der Komponente der wirksamen Verbindungen in der pharmazeutischen Zubereitung ist nicht auf einen bestimmten Wert beschränkt, sondern kann über einen weiten Bereich variieren. Jedoch ist dieser Anteil innerhalb eines Bereichs von ungefähr 1 bis ungefähr 70 Gew.-%, und vorzugsweise von ungefähr 5 bis ungefähr 50 Gew.-%.
Das Verabreichungsverfahren der pharmazeutischen Zusammensetzung ist nicht sonderlich beschränkt und kann in Abhängigkeit von der Form der Zubereitung, dem Alter des Patienten und dessen Geschlecht, anderen Bedingungen und dem jeweiligen Krankheitssymptom ausgewählt werden. Beispielsweise können die Tabletten, Pillen, flüssigen Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht werden. Die inizierbaren Zubereitungen werden entweder alleine oder zusammen mit herkömmlichen Zusatzstoffen wie Glucose, Aminosäuren usw. intravenös verabreicht. Ferner können die injizierbaren Zubereitungen je nach den Erfordernissen einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Das Suppositorium wird intrarektal verabreicht.
Die Dosierung der pharmazeutischen Zusammensetzung wird in geeigneter Weise in Abhängigkeit von dem Verwendungszweck, dem Alter und dem Geschlecht des Patienten, den Krankheitssymptomen usw. ausgewählt. Üblicherweise wird die Komponente der wirksamen Verbindungen in einer Menge von ungefähr 2 bis ungefähr 24 mg/kg des Gewichts des Patienten angewandt, und die pharmazeutische Zusammensetzung kann 1- bis 4-mal täglich verabreicht werden.

[Bereich der industriellen Anwendbarkeit]

Die erfindungsgemäße Verbindung ist geeignet zur Verhinderung und Heilung von Geschwüren des Verdauungstrakts von Menschen und Säugetieren, und ist dadurch gekennzeichnet, daß ihre inhibitorische Wirkung auf die Säuresekretion im Vergleich zu herkömmlichen Mitteln gegen Geschwüre überlegen und für einen längeren Zeitraum anhaltend ist. Ferner ist die erfindungsgemäße Verbindung bemerkenswert wirksam zu der Verhinderung und Heilung eines Geschwürs wie beispielsweise eines Aspiringeschwürs oder ähnlichem, das durch antiphlogistische Schmerzmittel hervorgerufen wird.
Ferner zeigt die erfindungsgemäße Verbindung eine inhibitorische Wirkung auf ATPase. Insbesondere weist die vorliegende Verbindung sowohl eine magensäuresekretionshemmende Wirkung als auch eine cytoprotektive Wirkung auf, wodurch die Geschwürfaktoren sowohl hinsichtlich der aggresiven als auch der defensiven Faktoren gesteueret wird.
Ferner ist die erfindungsgemäße Verbindung dadurch gekennzeichnet, daß die Toxizität und die Nebenwirkungen deutlich reduziert sind.

[Beispiele]

Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf Beispiele und Referenzbeispiele detaillierter beschrieben, die jedoch lediglich als Beispiele zu verstehen sind.

Referenzbeispiel 1

10 ml Thionylchlorid wurden zu 1,5 g 8-Methoxy-4(1H)- chinolon-3-carbonsäure gegeben und die Mischung wurde für 1 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch 4-Chlor-8- methoxychinolin-3-carbonsäurechlorid erhalten wurde.
0,47 g Allylamin und 0,94 g Kaliumcarbonat wurden in 50 ml Aceton und 20 ml Wasser aufgelöst. Während die resultierende Reaktionslösung unter Eiskühlung gerührt wurde, wurde das hergestellte Säurechlorid (kristallin) wie es gewonnen wurde in zerstoßener Form zu der Reaktionslösung hinzugegeben. Nachdem die resultierende Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur für 1 h gerührt wurde, wurde das Aceton abdestilliert. Der Rückstand wurde dann in Wasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert, wodurch 1,5 g N-(2- Propenyl)-4-chlor-8-methoxychinolin-3-carboxamid in Form brauner Prismen erhalten wurden, die aus Ethylacetat und n- Hexan umkristallisiert wurden.
Schmelzpunkt: 114 bis 116ºC.
In der gleichen Weise wie in Referenzbeispiel 1 wurden die in Tabelle 1 angegebenen Verbindungen aus den jeweils geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt. Tabelle 1

Beispiel 1

0,3 g N-(2-Propenyl)-4-chlor-8-methoxychinolin-3-carboxamid und 0,26 g o-Ethylanilin wurden in 20 ml Dioxan aufgelöst und die Reaktionsmischung wurde für 5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Dioxans wurde der Rückstand aus Ethanol und n-Hexan umkristallisiert, wodurch 0,2 g N-(2- Propenyl)-4-[(2-ethylphenyl)amino]-8-methoxychinolin-3- carboxamidhydrochlorid in Form eines gelben Pulvers erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 222 bis 223ºC (Zersetzung).
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurden die in Tabelle 2 angegebenen Verbindungen unter Verwendung der jeweils geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt. Tabelle 2

Pharmakologischer Test

(a) Magensäuresekretion-Inhibitionswirkung bei Ratten

[Testverfahren]

Nachdem jede der männlichen Wistar-Typ-Ratten für 24 h kein Futter erhalten hatte, wurde der Magenausgang verschlossen, während die Ratte mit Urethan (1,5 g/kg s.c.) betäubt wurde, und es wurde eine Magenspülkanüle in den Rattenmagen eingeführt. Der Rattenmagen wurde mit einer physiologischen Salzlösung über einen oralen Katheter gespült. Die Menge der Magensäuresekretion wurde durch Titration der Gesamtazidität und Messung des pH-Wertes der Spüllösung gemessen. Als Säuresekretionsstimulanz wurde kontinuierlich 1 mg/kg/h Histamindihydrochlorid durch die Oberschenkelvene injiziert, wordurch die Säuresekretion beschleunigt wurde. Dann wurden die Wirkungen verschiedener Verbindungen untersucht.
Jede Testverbindung, aufgelöst in Dimethylformamid, wurde der Ratte intravenös durch die Schwanzvene (tale-vein) in Dosierungen von 0,3, 1, 3, 10 und 30 mg/kg verabreicht.
Die prozentuale Inhibierung der Säuresekretion in bezug auf die Säuresekretion vor der Verabreichung der jeweiligen Testverbindungen wurde berechnet. Aus der prozentualen Inhibierung in bezug auf die jeweilige Dosierung wurde nach einem Probitverfahren ein ED&sub5;&sub0;-Wert berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. [Testverbindungen] Tabelle 3

(b) Aspiringeschwür

[Testverfahren]

In den Tests wurden Wistar-Typ-Ratten verwendet, die jeweils ein Gewicht von 160 bis 180 g nach 24-stündigem Fasten aufwiesen. 200 mg/kg Aspirin, suspendiert in 0,5 % Carboxymethylcellulose, wurden den Ratten oral verabreicht. 5 h nach Verabreichung des Aspirins wurden die Ratten getötet und der Magen wurde entfernt. In den Magen, der für 30 min in eine 1%ige Formalin-Lösung eingetaucht wurde, wurden 10 ml einer 1%igen Formalin-Lösung injiziert. Dadurch wurde der Magen in seinen inneren und äußeren Schichten fixiert. Jeder Magen wurde entlang der großen Krümmung aufgeschnitten. Die Länge des jeweiligen Geschwürs wurde mit einem Stereomikroskop (10-fache Vergrößerung) gemessen, und die Gesamtlänge wurde als Geschwür-Koeffizient berechnet.
Jede Testverbindung wurde oral in Dosierungen von 0,3, 1, 3 und 10 mg/kg jeweils 30 min vor der Verabreichung des Aspirins verabreicht. Nach einem Probitverfahren wurde aus dem Prozentsatz der Inhibierung jeder Testverbindung in bezug auf die Kontrollverbindung der ED&sub5;&sub0;-Wert berechnet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4

(c) H&spplus; +K&spplus; ATPase Inhibitionswirkung

H&spplus; +K&spplus; ATPase (Adenosintriphosphat) (Protein: 10 µg), das aus Schweinemagen hergestellt wurde, wurde zu einem pipes-Tris [2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol]-Puffer (pipes- Tris-Puffer) (pH 8,1), der 2 mM Piperazin-N,N'-bis(2- ethansulfonsäure) enthielt, hinzugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Jede Testverbindung wurde in Dimethylformamid aufgelöst, das zu dem H&spplus; +K&spplus; ATPase-Puffer so zugegeben wurde, daß die Endkonzentration 1 % betrug. Die resultierende Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur für 30 min umgesetzt. In der gleichen Weise wurde eine weitere Reaktionslösung hergestellt. Zu den Reaktionslösungen wurden jeweils 1 ml eines 75 mM pipes-Tris-Puffers (pH 7,4) (enthielt 4 mM MgCl&sub2;, 4 mM Na&sub2; ATP und 20 mM KCl) und 1 ml eines 75 mM Pipes-Tris-Puffers (pH 7,4) (enthielt 4 mM MgCl&sub2; und 4 mM Na&sub2; ATP) hinzugegeben. Folglich wurden zwei Sorten Proben hergestellt und für 30 min bei 37ºC umgesetzt. Zu jeder der Proben wurden 0,3 ml 40%ige Trichloressigsäure hinzugegeben, wodurch die Reaktion beendet wurde. Nachdem die Proben einer zentrifugalen Trennung (3 000 Upm) für 10 min unterzogen wurden, wurden die überstehenden Flüssigkeiten zur Herstellung anorganischer Phosphorsäuren entnommen, deren Mengen nach einem Fiske und Subbarow-Verfahren [J. Biol. Chem., Band 86, 375 (1925)] bestimmt wurden. Die Menge der aus den pipes-Tris-Puffer, der keine 20 mM KCl enthielt, erhaltenen anorganischen Phosphorsäure wurde aus der Menge der anorganischen Phosphorsäure abgeleitet, die aus dem pipes-Tris-Puffer erhalten wurden, die 20 mM KCl enthielt. Der in Einheiten von Protein-Einheiten pro Zeiteinheit ausgedrückte Unterschied wurde als Enzymaktivitätswert definiert. Der Inhibitionswert (%) jeder Dosierung wurde aus dem Kontrollwert und dem Enzymaktivitätswert bei jeder Dosierung erhalten. Auf Grundlage des so erhaltenen Inhibitionswerts wurde der IC&sub5;&sub0;-Wert (die Dosierung jeder Testverbindung, die eine Inhibierung von 50 % erzielt) erhalten.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben. Tabelle 5

Pharmazeutisches Beispiel 1

N-2-Propenyl-4-[(2-ethylphenyl)amino]-8- methoxychinolin-3-carboxamidhydrochlorid 150 g
AVICEL (hergestellt von Ashahi Kasei Co., Ltd.) 40 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 2 g
Hydroxypropylmethylcellulose 10 g
Polyethylenglykol-6000 3 g
Castoröl 40 g
Methanol 40 g
Die erfindungsgemäße Verbindung, AVICEL, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt, vermahlen und mit einem R10mm-Stempel (für zuckerbeschichtete Tabletten) tablettiert. Die so erhaltenen Tabletten wurden mit einem Film beschichtet, der Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol-6000, Castoröl und Methanol umfaßte, wodurch filmbeschichtete Tabletten hergestellt wurden.

Pharmazeutisches Beispiel 2

N-2-Propenyl-4-[(2-ethylphenyl)amino]-8- methoxychinolin-3-carboxamidhydrochlorid 150 g
Zitronensäure 1,0 g
Lactose 33,5 g
Dikaliumphosphat 70,0 g
Pruronic F-68 30,0 g
Natriumlaurylsulfat 15,0 g
Polyvinylpyrrolidon 15,0 g
Polyethylenglykol (Carbowax 1500) 4,5 g
Polyethylenglykol (Carbowax 6000) 45,0 g
Maisstärke 30,0 g
Trockenes Natriumlaurylsulfat 3,0 g
Trockenes Magnesiumstearat 3,0 g
Ethanol geeignete Menge
Die erfindungsgemäße Verbindung, Zitronensäure, Lactose, Dikaliumphosphat, Pruronic F-68 und Natriumlaurylsulfat wurden vermischt.
Nach Sieben mit einem Nr.-60-Sieb wurde die resultierende Mischung mit einer alkoholischen Lösung, die Polyvinylpyrrolidon, Carbowax 1500 und Carbowax 6000 enthielt, naßgranuliert. Nach Bedarf wurde Alkohol zu dem resultierenden Pulver hinzugegeben, wodurch das Pulver zu einer Paste verarbeitet wurde. Zu der pastösen Masse wurde Maisstärke hinzugegeben, und kontinuierlich damit vermischt, bis gleichförmige Teilchen erhalten wurden. Nach Sieben mit einem Nr.-10-Sieb wurden die Teilchen in einen Behälter gegeben und für 12 bis 14 h bei 100ºC in einem Ofen getrocknet. Nach Sieben durch ein Nr.-16-Sieb wurden die getrockneten Teilchen zu trockenem Natriumlaurylsulfat und trockenem Magnesiumstearat hinzugegeben und damit vermischt. Die resultierende Mischung wurden mit einer Tablettierungskompressionsmaschine in die gewünschte Form gepreßt.
Die Mitte der so hergestellten Tabletten, die zur Verhinderung der Absorption von Feuchtigkeit mit Talg besprüht wurden, wurde mit Lack behandelt. Die Tabletten wurden entlang des Umfangs ihres Mittelteils mit Zwischenschichten beschichtet. Die Tabletten wurden so häufig mit Lack beschichtet, daß sie für eine innere Anwendung verwendbar wurden. Damit die Tabletten perfekt rund und glatt wurden, wurden die Tabletten ferner mit Zwischenschichten und Glättungsschichten beschichtet. Die Tabletten wurden solange mit Farbstoffen beschichtet, bis die gewünschte Farbtönung erhalten wurde. Nach dem Trocknen wurden die beschichteten Tabletten poliert, wodurch Tabletten mit gleichförmigen Glanz hergestellt wurden.

Claims

1. Chinolin-Derivat der nachfolgenden Formel oder ein Salz davon:

[worin R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-Gruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, eine Halogen- substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine Hydroxy- substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellt; R² und R³ können identisch oder voneinander verschieden sein, und sind jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppe, eine Halogen-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenyloxy-Gruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-Gruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;- alkyl-Gruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl-Gruppe, eine Phenyl- Gruppe mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe als Substituent, oder eine Hydroxy-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe; R&sup4; ist eine Phenyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Naphthyl- Gruppe, die als Substituenten-Gruppe an dem Phenyl-Ring ein oder zwei Gruppen aufweisen kann, ausgewählt aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl-Gruppe, einer Phenyl-Gruppe, einer Cyano- Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl-Gruppe, einer Alkoxycarbonyl-Gruppe, deren Alkoxy-Einheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, einer C&sub2;-C&sub6;-Alkenylthio- Gruppe, einer Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylthio-Gruppe, einer Benzoyl-Gruppe, einer Hydroxy-substituierten C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl- Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy-Gruppe und einer Hydroxy-Gruppe; und n ist 0, 1 oder 2.]

2. Chinolin-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 1, worin R² und R³ identisch oder voneinander verschieden sind, und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-Gruppe darstellen.

3. Chinolin-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 1, worin R² und R³ identisch oder voneinander verschieden sind, und jeweils eine Halogen-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy-Gruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkyl-Gruppe, eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl-Gruppe, eine Phenyl-Gruppe mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe als Substituenten-Gruppe oder einer Hydroxy-Gruppen-substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellt.

4. Chinolin-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 1, worin R² und R³ identisch oder voneinander verschieden sind, und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl-Gruppe darstellt, R¹ ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe und R&sup4; ist eine Phenyl-Gruppe, die ein oder zwei C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppen als Substituenten-Gruppen am Phenyl-Ring aufweist.

5. Chinolin-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 2, worin R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist.

6. Chinolin-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 2, worin R¹ ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-Gruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, eine Halogen- substituiert C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine Hydroxy- Gruppen- substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe repräsentiert.

7. Chinolin-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 3, worin R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe repräsentiert.

8. Chinolin-Derivat oder Salz davon gemäß Anspruch 3, worin R¹ ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-Gruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, eine Halogen- substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine Hydroxy- Gruppen-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe repräsentiert.

9. Chinolin-Derivat oder Salz davon gemäß mindestens einem der Ansprüche 5, 6, 7 und 8, worin R&sup4; eine Phenyl-Gruppe repräsentiert, oder eine Phenyl-Gruppe, die als Substituenten-Gruppe am Phenyl-Ring eine oder zwei Gruppen aufweist, ausgewählt aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppe, einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl- Gruppe, einer Phenyl-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl-Gruppe, einer Alkoxycarbonyl-Gruppe, deren Alkoxy-Einheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkenylthio-Gruppe, einer Phenyl-C&sub1;-C&sub6;- alkylthio-Gruppe, einer Benzoyl-Gruppe, einer Hydroxy- Gruppen-substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy- Gruppe und einer Hydroxy-Gruppe.

10. Chinolin-Derivat und Salz davon gemäß mindestens einem der Ansprüche 5 bis 8, worin R&sup4; eine Tetrahydronaphthyl- oder Naphthyl-Gruppe ist.

11. N-2-Propenyl-8-methoxy-4-[(2-ethylphenyl)amino]chinolin- 3-carboxamid.

12. N-2-Propenyl-8-methoxy-4-[(2- isopropylphenyl)amino]chinolin-3-carboxamid.

13. N-2-Propenyl-8-methoxy-4-[(2-n- propylphenyl)amino]chinolin-3-carboxamid.

14. N-2-Propenyl-8-ethyl-4-[(2-methylphenyl)amino]chinolin- 3-carboxamid.

15. N-2-Propenyl-8-methyl-4-[(2-n- propylphenyl)amino]chinolin-3-carboxamid.

16. N-Ethyl-8-ethyl-4-[(2-methylphenyl)amino]chinolin-3- carboxamid.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Chinolin- Derivat gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein Salz davon.

18. Verfahren zur Herstellung des Chinolin-Derivates oder eines Salzes davon gemäß Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (5):

(worin X ein Halogenatom repräsentiert; n und R¹, R² und R³ haben jeweils die gleiche Bedeutung wie für n, R¹, R² und R³ in Anspruch 1 definiert)

mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (6):

H&sub2;N - R&sup4; (6)

(worin R&sup4; die gleiche Bedeutung hat wie in Anspruch 1 definiert.)

19. Verwendung eines Chinolin-Derivats gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16 oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Magengeschwüren.