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DE3856434T2 - Benzoheterocyclische Verbindungen - Google Patents

Benzoheterocyclische Verbindungen

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DE3856434T2
DE3856434T2 DE3856434T DE3856434T DE3856434T2 DE 3856434 T2 DE3856434 T2 DE 3856434T2 DE 3856434 T DE3856434 T DE 3856434T DE 3856434 T DE3856434 T DE 3856434T DE 3856434 T2 DE3856434 T2 DE 3856434T2
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Germany
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alkyl
methyl
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reaction
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DE3856434T
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Hisashi Miyamoto
Hitoshi Tone
Hiraki Ueda
Hiroshi Yamashita
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft antimikrobielle, benzoheterocyclische Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen benzoheterocyclischen Verbindungen und deren Salze weisen hervorragende antibakterielle Wirkungen gegen verschiedene grampositive und gramnegative Bakterien auf und sind zur Behandlung verschiedener Infektionskrankheiten brauchbar, die durch verschiedene Bakterien beim Menschen und anderen Tieren und Fischen verursacht werden, und sind auch als externe antimikrobielle oder desinfizierende Mittel für medizinische Instrumente und dergleichen brauchbar.
    • Stand der Technik
  • Es gibt viele Literaturstellen, in denen 4-Oxochinolin-3-carbonsäure- Derivate offenbart werden, die als antimikrobielle Mittel wirksam sind. Unter diesen Literaturstellen offenbart EP-A-178388 1-Cyclopropyl-7- piperazinodihydrochinolincarbonsäure-Derivate der Formel:
  • wobei R¹ H oder ein Niederalkyl ist, R² H, Methyl, p-Nitro- (oder Amino-) benzyl ist, R³ H, Methyl oder Aminomethyl ist und Y Cl oder F ist.
  • JP-A-469/1987 offenbart 1-Cyclopropyldihydrochinolincarbonsäure- Derivate der Formel:
  • wobei R ein substituiertes oder unsubstituiertes Pyrrolidinyl oder Piperazinyl ist.
  • WO-A-86/06630 offenbart 1-Cycloalkyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure-Derivate der Formel:
  • wobei R¹ ein C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl ist, Y eine gegebenenfalls substituierte 6- gliedrige aromatische Gruppe ist.
  • U.S.-A-4 556 658 offenbart 7-Amino-1-cyclopropyl-3-chinolincarbonsäure- Derivate der Formel:
  • wobei R¹ und R² jeweils ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl sind oder zusammen mit dem N-Atom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können.
  • BE-A-899399 offenbart 1-Cyclopropyl-7-piperazinyldihydrochinolincarbonsäure-Derivate der Formel:
  • wobei R H, Methyl oder p-Nitro- (oder Amino-)benzyl ist, R¹ H oder ein Niederalkyl ist und Y CI, F, Methyl ist.
  • Ähnliche in Position 1 substituierte und in Position 7 durch eine heterocyclische Gruppe substituierte Dihydrochinolincarbonsäure-Derivate sind auch in vielen anderen Literaturstellen offenbart.
  • EP-A-0 202 763 offenbart Verbindungen, die denjenigen der vorliegenden Erfindung ähnlich sind, sich jedoch dadurch unterscheiden, dass sie F an der Position 5 tragen. Die beschriebenen Verbindungen sind als antimikrobielle Mittel brauchbar.
  • EP-A-0 206 101 offenbart Verbindungen, die denjenigen der vorliegenden Erfindung ähnlich sind, sich jedoch dadurch unterscheiden, dass sie an den Positionen 1 und 2 unter Bildung eines Rings verbunden sind. Die Verbindungen sind als antibakterielle Mittel brauchbar.
  • EP-A-0 237 955 offenbart Verbindungen, die denjenigen der vorliegenden Erfindung ähnlich sind, sich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung jedoch durch den Substituenten in der Position 5 unterscheiden. Der Substituent in der Position 5 in den Verbindungen von EP-A-0 237 955 ist H, ein Halogen, Nitro oder Amino.
  • EP-A-0 221 463 offenbart ähnliche antibakterielle Verbindungen, die den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ähnlich sind, sich von diesen aber durch die Substituenten in der Position 5 und der Position 7 unterscheiden. In den Verbindungen von EP-A-0 221 463 ist der Substituent in Position 5 Amino oder ein Halogen, und derjenige in Position 7 ist eine substituierte oder unsubstituierte Piperazinylgruppe.
  • EP-A-0 242 789 offenbart ähnliche antibakterielle Verbindungen, die den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ähnlich sind, sich von diesen aber durch die Substituenten in der Position 5 unterscheiden, während der Substituent in der Position 7 auch die Pyrrolidinylgruppe zusätzlich zur Piperazinylgruppe umfasst. In den Verbindungen von EP-A-0 242 789 ist der Substituent in der Position 5 Amino oder ein Halogen.
  • EP-A-0 247 464 offenbart ähnliche antibakterielle Verbindungen, die sich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung jedoch dadurch unterscheiden, dass der Substituent in Position 5 in den Verbindungen von EP- A-0 247 464 F ist.
  • EP-A-0 230 053 offenbart antibakterielle Verbindungen, die den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ähnlich sind, sich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung aber durch die Substituenten in der Position 5 und der Position 7 unterscheiden. In den Verbindungen von EP- A-0 230 053 ist der Substituent in Position 5 H oder F, und derjenige in Position 7 ist eine substituierte oder unsubstituierte Piperazinylgruppe.
  • Diese bekannten Literaturstellen offenbaren jedoch keine Verbindung mit einem Alkylsubstituenten in Position 5.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verfügbarmachung von benzoheterocyclischen Verbindungen und Salzen davon, die eine hervorragende antimikrobielle Wirksamkeit und eine hervorragende Absorbierbarkeit aufweisen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Verfügbarmachung einer pharmazeutischen, diese Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff enthaltenden Zusammensetzung, die zur Behandlung von verschiedenen Infektionskrankheiten brauchbar ist. Diese und andere Aufgaben der Erfindung werden den Fachleuten aus der folgenden Beschreibung klar. Kurzbeschreibung der Erfindung Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I:
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, worin R1A ein Cyclopropyl darstellt, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und einem Halogenatom; Phenyl, das durch 1 bis 3 Substituenten am Phenylring substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, einem Halogenatom und Hydroxy; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das durch ein Halogenatom, ein C&sub1;-C&sub6;- Alkanoyloxy oder Hydroxy substituiert sein kann; ein C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl; oder Thienyl;
  • R² eine Gruppe der Formel:
  • ist, worin Rf ein Amino darstellt, das durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, oder ein Amino- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, das durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Rg ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;- Alkyl ist, eine Gruppe der Formel
  • worin Rh ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, Ri ein Wasserstoffatom, Hydroxy, ein Halogenatom oder Oxo ist, und Rj ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder
  • 1,4-Diazobicyclo[4,3,0]nonan-4-yl ist,
  • R&sup4; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, R³ ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder ein Halogenatom ist, R ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, X ein Halogenatom ist.
  • Bevorzugte Ausführungsformen gehen aus den Ansprüchen 2 bis 21 hervor.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I nach Anspruch 22, die Verwendung der Verbindung der Formel I als antimikrobielles Mittel und eine antimikrobielle Zusammensetzung, die diese Verbindung umfasst.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die benzoheterocyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die oben erwähnte Formel (I) und umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • In der Beschreibung umfasst der Begriff "ein Halogenatom" ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Der Begriff "ein Cyclopropyl, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und einem Halogenatom" umfasst ein Cyclopropyl, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und einem Halogenatom, wie Cyclopropyl, 2-Fluor-1-cyclopropyl, 2-Chlor-1-cyclopropyl, 2-Brom-1-cyclopropyl, 2-Iod-1-cyclopropyl, 2,2-Dichlor-1-cyclopropyl, 2,2-Dibrom-1-cyclopropyl, 2,2,3-Trichlor-1- cyclopropyl, 2-Methyl-1-cyclopropyl, 2-Ethyl-1-cyclopropyl, 2-Propyl-1- cyclopropyl, 2-Butyl-1-cyclopropyl, 2-Pentyl-1-cyclopropyl, 2-Hexyl-1 - cyclopropyl, 2,2-Dimethyl-1-cyclopropyl, 2,3-Dimethyl-1-cyclopropyl, 2,2,3-Trimethyl-1-cyclopropyl, 2-Fluor-3-methyl-1-cyclopropyl, 2,2-Diethyl-1-cyclopropyl und 2-Methyl-3-propyl-1-'cyclopropyl.
  • Der Begriff "ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" umfasst ein geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl. Vorzugsweise ist R² ausgewählt aus 4-Methyl-1-piperidinyl, 4-Ethyl-1-piperidinyl, 4-Propyl-1-piperidinyl, 4-n-Butyl-1-piperidinyl, 4- Pentyl-1-piperidinyl, 4-Hexyl-1-piperidinyl, 4-Methoxy-1-piperidinyl, 4- Ethoxy-1-piperidinyl, 4-Propoxy-1-piperidinyl, 4-n-Butoxy-1-piperidinyl, 4-Pentyloxy-1-piperidinyl, 4-Hexyloxy-1-piperidinyl, 4-Acetyloxy-1-piperidinyl, 4-Propionyloxy-1-piperidinyl, 4-Butyryloxy-1-piperidinyl, 4- Pentanoyloxy-1-piperidinyl, 4-Hexanoyloxy-1-piperidinyl, 4-Methoxycarbonyloxy-1-piperidinyl, 4-Ethoxycarbonyl-1-piperidinyl, 4-Propoxycarbonyl-1-piperidinyl, 4-n-Butoxycarbonyl-1-piperidinyl, 4-Pentyloxycarbonyl-1-piperidinyl, 4-Hexyloxycarbonyl-1-piperidinyl, 4-Benzyl-1- piperidinyl, 4-(2-Phenylethyl)-1-piperidinyl, 4-(1-phenylethyl)-1-piperidinyl, 4-(3-Phenylpropyl)-1-piperidinyl, 4-(4-Phenylbutyi)-1-piperidinyl, 4-(5-Phenylpentyl)-1-piperidinyl, 4-(6-Phenylhexyl)-1-piperidinyl, 4- Hydroxy-1-piperidinyl, 3-Hydroxy-1-piperidinyl, 2-Hydroxy-1-piperidinyl, 4-Amino-1-piperidinyl, 3-Amino-1-piperidinyl, 2-Amino-1-piperidinyl, 4-Dimethylamino-1-piperidinyl, 4-Methylamino-1-piperidinyl, 3-Ethyfamino-1- piperidinyl, 2-Propyiamino-1-piperidinyl, 4-n-Butylamino-1-piperidinyl, 3- Pentylamino-1-piperidinyl, 4-Hexylamino-1-piperidinyl, 3-Diethylamino-1- piperidinyl, 4-(N-methyl-N-propylamino)-1-piperidinyl, 4-Carbamoyl-1- piperidinyl, 3-Carbamoyl-1-piperidinyl, 3,5-Dimethyl-1-piperidinyl, 2,5-Dimethyl-1-piperidinyl, 4-Oxo-1-piperidinyl, 3-Oxo-1-piperidinyl, 3-Hydroxy- 1-pyrrolidinyl, 3-Amino-1-pyrrolidinyl, 2-Hydroxy-1-pyrrolidinyl, 2-Amino- 1-pyrrolidinyl, 3-Methylamino-1-pyrrolidinyl, 3-Dimethylamino-1-pyrrolidinyl, 2-Ethylamino-1-pyrrolidinyl, 3-Propylamino-1-pyrrolidinyl, 2-n- Butylamino-1-pyrrolidinyl, 3-Pentylamino-1 -pyrrolidinyl, 2-Hexylamino-1- pyrrolidinyl, 3-Diethylamino-1-pyrrolidinyl, 3-(N-Methyl-N-propylamino)- 1-pyrrolidinyl, 2-(N-Ethyl-N-n-butylamino)-1-pyrroiidinyl, 3-Acetylamino- 1-pyrrolidinyl, 3-Propionylamino-1-pyrrolidinyl, 2-Butyrylamino-1-pyrrolidinyl, 3-Pentanoylamino-1-pyrrolidinyl, 2-Hexanoylamino-1-pyrrolidinyl, 3-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl, 2-(2-Hydroxyethyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(3- Hydroxypropyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(4-Hydroxybutyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(5- Hydroxypentyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(6-Hydroxyhexyl)-1-pyrrolidinyl, 3- Aminomethyl-1-pyrrolidinyl, 3-(2-Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(3-Aminopropyl)-1-pyrroiidinyl, 3-(4-Aminobutyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(5-Aminopentyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(6-Aminohexyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(Methylaminomethyl)-1-pyrrolidinyf, 3-(2-Ethylaminoethyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(3-Propyiaminopropyl)-1 -pyrrolidinyl, 2-(4-n-Butylaminobutyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(5- Pentylaminopentyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(6-Hexylaminohexyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(Dimethylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(N-Methyl-N-ethylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(N-Ethyl-N-n-butylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl, 3-Methylaminomethyl-4-methyl-1-pyrrolidinyl, 3-Methylaminomethyl-4- fluor-1-pyrrolidinyl, 3-Methylamino-4-methyi-1-pyrrolidinyl, 3-Methylamino-4-chlor-1-pyrrolidinyl, 3-Methylaminomethyl-4-chlor-1-pyrrolidinyl, 3-Methyiamino-4-fluor-1-pyrrolidinyl, 3-Ethylaminomethyl-4-ethyl-1- pyrrolidinyl, 4-Propylaminomethyl-2-propyl-1-pyrrolidinyl, 4-n-Butylaminomethyl-2-fluor-1-pyrrolidinyl, 4-Pentylaminomethyl-2-n-butyl-1- pyrrolidinyl, 4-Hexylaminomethyl-2-chior-1-pyrrolidinyl, 4-Propylamino-2- chlor-1-pyrrolidinyl, 4-n-Butylamino-2-hexyl-1-pyrrolidinyl, 3-Pentylamino-4-ethyl-1-pyrrolidinyl, 3-Hexylamino-4-fluor-1-pyrrolidinyl, 3-(5- Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylamino-1-pyrrolidinyl, 4-(5-Methyl- 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylamino-1-piperidinyl, 4-Fluor-1-piperidinyl, 3-Amino-4-fluor-1-pyrrolidinyl, 3-Amino-4-hydroxy-1-pyrrolidinyl, 3- Amino-4methoxy-1-pyrrolidinyl, 3-Amino-4-fluor-1-piperidinyl, 3-Amino- 4-hydroxy-1-piperidinyl, 3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl, 4-Oxo-1-piperidinyl, 3-Oxo-1-piperidinyl, 2-Oxo-1-piperidinyl, 3-Acetylaminomethyl-1- pyrrolidinyl; 3-(N-Ethyl-N-acetylamino)-methyl-1-pyrrolidinyl, 3-t-Butoxycarbonylaminomethyl-1-pyrrolidinyl, 3-Ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl, 3-Cyclopropylamino-1-pyrrolidinyl, 3-Cycloheptylamino-1-pyrrolidinyl, 4- Cyclooctylamino-1-piperidinyl, 4-Cyclopropylamino-1-piperidinyl, 3- Cyclopropylaminomethyl-1-pyrrolidinyl, 4-Cyclopropylaminomethyl-1- piperidinyl, 3-(4-Cyclobutylaminobutyl)-1-pyrrolidinyl, 4-(5-Cyclooctylaminopentyl)-1-piperidinyl, 3-Acetylaminomethyl-1-pyrrolidinyl, 4-(3- Butyrylaminopropyl)-1-piperidinyl, 3-(6-Acetylaminohexyl)-1-pyrrolidinyl,4-(N-Cyclopropyl-N-acetylamino)methyl-1-pyrrolidinyl, 4-(2-Ethoxycarbonylaminoethyl)-1-piperidinyl, 3-(4-pentyloxycarbonylaminobutyl)-1- pyrrolidinyl, 3-(5-Hexyloxycarbonylaminopentyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(N-t- Butoxycarbonyl-N-ethylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(N-t-Butoxycarbonyl-N- cyclopropylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl und 4-(N-Propoxycarbonyl-N- cyclohexylaminomethyl)-1-piperidinyl.
  • Der Begriff "ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl" umfasst ein geradkettiges oder verzweigtkettiges (C&sub1;-C&sub6;-)Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Tert-butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl oder Hexyloxycarbonyl.
  • Der Begriff "ein Amino, das durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl" umfasst ein Amino, das durch 1 oder 2 geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkyle oder ein verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder ein geradkettiges oder verzweigtkettiges (C&sub1;-C&sub6;-)Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, wie Amino, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, t-Butylamino, Pentylamino, Hexylamino, n-Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Di-n-butylamino, Dipentylamino, Dihexylamino, N-Methyl-N-n-butylamino, N-Methyl- N-pentylamino, N-Ethyl-N-hexylamino, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, PropoxycarbonylamiNo, t-Butoxycarbonylamino, Pentyloxycarbonylamino, Hexyloxycärbonylamino, Butoxycarbonylamino, N-t- Butoxycarbonyl-N-methylamino oder N-t-Butoxycarbonyl-N-ethylamino.
  • Der Begriff "ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy" umfasst ein geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy oder Hexyloxy.
  • Der Begriff "ein C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy" umfasst ein geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Pentanoyloxy oder Hexanoyloxy.
  • Der Begriff "ein C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl" umfasst ein geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl wie Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methylallyl, 2-Pentenyl oder 2-Hexenyl.
  • Der Begriff "ein Phenyl, welches 1 bis 3 Substituenten am Phenyl ring aufweisen kann, die aus C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, einem Halogenatom und Hydroxy ausgewählt sind" umfasst ein Phenyl, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, einem Halogenatom und Hydroxy am Phenylring, wie Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 3- Ethoxyphenyl, 2-Propoxyphenyl, 4-n-Butoxyphenyl, 3-Pentyloxyphenyl, 2-Hexyloxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2- Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Iodphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 2,5- Difluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 3,4,6-Trichlorphenyl, 4-Fluor-2-methoxyphenyl, 2-Fluor-4-hydroxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl oder 2,4,6-Trihydroxyphenyl.
  • Der Begriff "ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, welches durch ein Halogenatom, ein C&sub1;-C&sub6;- Alkanoyloxy oder Hydroxy substituiert sein kann", umfasst zusätzlich zu dem oben erwähnten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ein geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy oder Hydroxy, wie Hydroxymethyl, 2- Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, 3-Chlorpropyl, Brommethyl, 2-Fluorethyl, 4-Chlorbutyl, 3fluorpentyl, Difluormethyl, 2,3-Dichlorhexyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluormethyl, Acetyloxymethyl, 2-Propionyloxyethyl, 3-Butyryloxypropyl, 4-Pentanoyfoxybutyl, 5-Hexanoyloxypentyl, 6-Acetyloxyhexyl, Propanoyloxymethyl, 1-Acetyloxyethyl, 2-Acetyloxyethyl oder 2-Hexanoyloxyethyl.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der obigen allgemeinen Formel [1] können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden und werden vorzugsweise zum Beispiel durch die Verfahren hergestellt, die in den folgenden Reaktionsschemen dargestellt sind. [Reaktionsschema I]
  • wobei R¹, R², R³, R&sup4; und X wie oben definiert sind, R² ein Halogenatom oder die R²-Gruppe ist (R² ist wie oben definiert), R&sup5; eine Gruppe der Formel: -COR¹&sup0; (wobei R¹&sup0; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist) oder eine Gruppe der Formel: -COOR¹¹ (wobei R¹¹ ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist) ist, R&sup6; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist,
  • R&sup7; eine Gruppe der Formel:
  • (wobei R¹² und R¹³ jeweils ein C&sub1;-C&sub6;- Alkyl sind) oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ist, X² und X³ jeweils ein Halogenatom sind, R&sup8; und R&sup9; jeweils ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind.
  • Die Halogenierung von Verbindung [2] erfolgt durch die Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels. Das Lösungsmittel umfasst aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diethylether, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) und dergleichen. Bei dem Halogenierungsmittel kann es sich um jedes der herkömmlichen Halogenierungsmittel handeln, die eine Hydroxygruppe an einer Carboxygruppe in ein Halogenatom umwandeln können, und es umfasst zum Beispiel Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid und dergleichen. Die Mengen der Verbindung [2] und des Halogenierungsmittels sind nicht besonders eingeschränkt, in dem Fall, in dem kein Lösungsmittel verwendet wird, wird das Halogenierungsmittel jedoch gewöhnlich in einer hohen Überschussmenge eingesetzt, und in dem Fall, in dem ein Lösungsmittel eingesetzt wird, wird das Halogenierungsmittel gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 2 bis 4 mol auf 1 mol der Verbindung [2] eingesetzt. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht besonders eingeschränkt, die Reaktion wird aber gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100ºC in 30 min bis 6 h durchgeführt.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung [3] und der Verbindung [4] wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Bei dem in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel kann es sich um jedes der herkömmlichen Lösungsmittel handeln, sofern diese nicht eine nicht wünschenswerte Auswirkung auf die Reaktion haben, und es umfasst beispielsweise Wasser, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme und Diglyme, Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie n-Hexan, Heptan, Cyclohexan und Ligroin, Amine wie Pyridin und N,N-Dimethyianilin, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan und Kohlenstofftetrachlorid, aprotische, polare Lösungsmittel wie DMF, DMSO und Hexamethylphosphoramid (HMPA) und eine Mischung dieser Lösungsmittel. Die in der Reaktion verwendete basische Verbindung umfasst anorganische Basen wie metallisches Natrium, metallisches Kalium, metallisches Magnesium, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, Metallalkoholate wie Natriummethylat und Natriumethylat und organische Basen wie Pyridin, Piperidin, Chinolin, Triethylamin und N,N-Dimethylanilin. Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur von 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 120ºC in 0,5 bis 20 h durchgeführt. Die Verbindung [4] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol auf 1 mol der Verbindung [3] eingesetzt. Die basische Verbindung wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, auf 1 mol der Verbindung [3] eingesetzt.
  • Die Verbindung [5], wobei R&sup5; die Gruppe der Formel: -COR¹&sup0; ist, wird der Reaktion zur Entfernung der Gruppe: -COR¹&sup0; in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung unterzogen. Das in der Reaktion verwendete Lösungsmittel umfasst zum Beispiel Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme und Diglyme, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie n-Hexan, Heptan und Cyclohexan, aprotische, polare Lösungsmittel wie DMF, DMSO und HMPA und dergleichen. Die basische Verbindung umfasst Ammoniakgas, wässriges Ammoniak, Ammoniumsalze wie Ammoniumchlorid, primäre oder sekundäre Amine wie Ethylamin, Diethylamin und Piperidin und dergleichen. Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur von 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC in 1 bis 20 h durchgeführt.
  • Die Verbindung [5], wobei R&sup5; eine Gruppe der Formel: -COOR¹¹ ist, wird der Reaktion zur Entfernung der Gruppe: -COOR¹¹ in einer wässrigen Lösung in Gegenwart eines Säurekatalysators unterzogen. Der in der Reaktion verwendete Säurekatalysator umfasst Mineralsäuren wie Salzsäure und Schwefelsäure und organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC in 1 bis 20 h durchgeführt.
  • Die Reaktion zwischen der erhaltenen Verbindung, von der die Gruppe R&sup5; entfernt wurde, und der Verbindung [6] wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Bei dem in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel kann es sich zusätzlich zu einer wasserfreien (Nieder)Alkansäure wie Essigsäureanhydrid um alle Lösungsmittel handeln, die in der obigen Reaktion zur Entfernung der Gruppe R&sup4; verwendet werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0ºC bis 200ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 150ºC in 0,5 bis 10 h durchgeführt. Die Verbindung [6] wird gewöhnlich in einer äquimolaren bis zu einer hohen Überschussmenge, vorzugsweise einer äquimolaren bis 2-fachen molaren Menge, bezogen auf die Verbindung [5], eingesetzt. In dem Fall, in dem eine Verbindung [6] verwendet wird, wobei R&sup7; eine (Nieder)Alkoxygruppe ist, kann die Reaktion auch durchgeführt werden, indem Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid als Lösungsmittel sowie die oben erwähnten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0ºC bis 200ºC, vorzugsweise 0ºC bis 170ºC eingesetzt werden.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung [7] und der Verbindung [8] wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Bei dem in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel kann es sich um jedes der herkömmlichen Lösungsmittel handeln, sofern diese keine nicht wünschenswerte Auswirkung auf die Reaktion haben, und es umfasst zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme und Diglyme, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie n-Hexan, Heptan, Cylcohexan und Ligroin, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid und Kohlenstofftetrachlorid, aprotische, polare Lösungsmittel wie DMF, DMSO und HMPA und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC in 0,1 bis 15 h durchgeführt. Die Verbindung [8] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol auf 1 mol der Verbindung [7] eingesetzt. In der Reaktion kann gegebenenfalls eine basische Verbindung zugegeben werden. Bei einer solchen basischen Verbindung kann es sich um alle basischen Verbindungen handeln, die in der obigen Reaktion zwischen der Verbindung [3] und der Verbindung [4] eingesetzt werden.
  • Die Cyclisierung der Verbindung [9] wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Bei dem in der Reaktion eingesetzten Lösungsmittel kann es sich um jedes der herkömmlichen Lösungsmittel handeln, sofern sie keine unerwünschte Auswirkung auf die Reaktion haben, und es umfasst beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme und Diglyme, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie n-Hexan, Heptan und Ligroin, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid und Kohlenstofftetrachlorid, aprotische polare Lösungsmittel wie DMF, DMSO und HMPA und dergleichen. Die in der Reaktion eingesetzte basische Verbindung umfasst anorganische Basen wie metallisches Natrium, metallisches Kalium, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Metallalkoholate wie Natriummethylat und Natriumethylat, organische Basen wie 1,8- Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 (DBU), N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid und Tetrabutylammoniumhydroxid und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0ºC bis 200ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 150ºC in 0,5 bis 15 h durchgeführt. Die basische Verbindung wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol auf 1 mol der Verbindung [9] eingesetzt.
  • Die Hydrolyse der Verbindung [1a] kann unter den Bindungen einer herkömmlichen Hydrolyse beispielsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid oder Kaliumcarbonat, einer Mineralsäure wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Salpetersäure oder einer organischen Säure wie Essigsäure oder aromatischen Sulfonsäuren in einem Lösungsmittel einschließlich Wasser, Alkoholen wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ketonen wie Aceton und Methylethylketon, Ethern wie Dioxan und Ethylenglycoldiethylether, Essigsäure oder einer Mischung davon durchgeführt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 150ºC in 0,1 bis 30 h durchgeführt. Durch die Reaktion wird die Verbindung [1a'] erhalten. [Reaktionsschema II]
  • wobei R¹, R², R³, R&sup4; und X wie oben definiert sind, X&sup4; ein Halogenatom ist und R¹&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel:
  • (wobei R¹&sup5; und R¹&sup6; jeweils ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind) ist.
  • Zur Durchführung der Reaktion zwischen der Verbindung [1b] und der Verbindung [11] werden die beiden Verbindungen in einem weiten Bereich von Verhältnissen eingesetzt, und die Verbindung [11] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 5 mol auf 1 mol der Verbindung [1b] eingesetzt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, das zum Beispiel Wasser, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohol und Isoamylalkohol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Diglyme, Dimethylacetamid, DMF, DMSO, HMPA, n-Methylpyrrolidon und dergleichen und eine Mischung davon umfasst. Von diesen Lösungsmitteln sind DMF, DMSO, HMPA und N- Methylpyrrolidon bevorzugt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Säure entfernenden Mittels einschließlich anorganischer Carbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat und organischen Basen wie Pyridin, Chinolin und Triethylamin durchgeführt werden. Ein Alkalimetallhalogenid wie Kaliumfluorid kann ebenfalls zur Reaktionsmischung gegeben werden. Die Reaktion wird gewöhnlich unter einem Druck von 101 kPa bis 202,6 kPa (1 bis 20 atm), vorzugsweise von 101 kPa bis 101,3 kPa (1 bis 10 atm) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 250ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 200ºC in 10 min bis 30 h durchgeführt.
  • Die Verbindung [1b'], wobei R¹&sup4; eine Gruppe der Formel:
  • ist, kann in die entsprechende Verbindung [1b'] umgewandelt werden, wobei R¹&sup4; ein Wasserstoffatom ist, indem erstere Verbindung zur Zerstörung der Chelatverbindung mit einer Säure oder Base behandelt wird. Die in der Reaktion verwendete Säure umfasst Mineralsäuren wie Salzsäure und Schwefelsäure und organische Säuren wie Essigsäure und p- Toluolsulfonsäure. Die in der Reaktion verwendete Base umfasst Mineralbasen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Kaliumcarbonat und organische Basen wie Triethylamin. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 100ºC. Die Säure oder Base kann in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 10 mol auf 1 mol der Ausgangsverbindung verwendet werden.
  • Im Reaktionsschema I sind die Ausgangsverbindungen der Formel [2] neue oder bekannte Verbindungen, die beispielsweise durch das im folgenden Reaktionsschema V dargestellte Verfahren hergestellt werden können. [Reaktionsschema V]
  • wobei X, R² R&sup4; und X² wie oben definiert sind, X&sup5; und X&sup6; jeweils ein Halogenatom sind, R²&sup0; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist und R²¹ ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, wobei R²&sup0; und R²¹ zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können und M ein Alkalimetall wie Natrium oder Kalium oder ein Metall wie Silber, Calcium oder Kupfer ist.
  • In dem Fall, in dem R²&sup0; und R²¹ von Verbindung [16] zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, ist R²&sup0; von Verbindung [20] -R²&sup0;-R²¹-H.
  • Die Verbindung [16] kann hergestellt werden, indem das als Ausgangsmaterial dienende Anilinderivat der Formel [14] mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt und dann die resultierende Verbindung der Formel [14a] mit der Thioverbindung der Formel [15] umgesetzt wird.
  • Die Reaktion zwischen dem Anilinderivat [14] und dem Halogenierungsmittel wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Bei dem Lösungsmittel kann es sich um jedes der herkömmlichen Lösungsmittel handeln, sofern diese keine nicht wünschenswerte Auswirkungen auf die Reaktion ausüben. Solche Lösungsmittel umfassen zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Dichlormethan, Ether wie Dioxan, Diethylether und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, polare Lösungsmittel wie DMSO, HMPA und Acetonitril und dergleichen. Bei dem in der obigen Reaktion verwendeten Halogenierungsmittel kann es sich um jedes der herkömmlichen Halogenierungsmittel handeln, und es umfasst zum Beispiel N- Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, Natriumhypobromit, Natriumhypochlorit, Chlorkalk, Thionylchlorid, tert-Butylhypochlorid und dergleichen. Das Halogenierungsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 6 mol auf 1 mol der Ausgangsverbindung eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -78ºC bis Raumtemperatur, vorzugsweise von -60ºC bis 15ºC durchgeführt und ist gewöhnlich in einem Moment oder innerhalb einiger Minuten abgeschlossen.
  • Durch die Reaktion wird die Zwischenstufe der Formel [14a] hergestellt. Obwohl die resultierende Verbindung [14a] von der Reaktionsmischung getrennt werden kann, um sie für eine Folgereaktion bereitzustellen, wird die Reaktionsmischung gewöhnlich der Reaktion mit der Thioverbindung der Formel [15] unterzogen, ohne sie von der Reaktionsmischung zu trennen.
  • Die Reaktion zwischen der Zwischenverbindung [14a] und der Verbindung [15] wird im selben Lösungsmittel und bei derselben Temperatur, wie sie oben für das Vorhandensein einer geeigneten basischen Verbindung erwähnt wurden, in Gegenwart einer geeigneten basischen Verbindung durchgeführt. Die bevorzugte basische Verbindung, die in der Reaktion verwendet werden kann, umfasst anorganische Basen wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid und Natriumhydrid und organische Basen einschließlich tertiärer Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin und Chinolin. Die Verbindung [15] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 mol auf 1 mol der Zwischenverbindung [14a] verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC in 1 bis 50 h durchgeführt.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung [16] und der Verbindung [17] wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt. Das in der Reaktion verwendete Lösungsmittel umfasst Wasser, Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diglyme, polare Lösungsmittel wie DMF, DMSO, HMPA und N-Methylpyrrolidon oder eine Mischung davon. Die basische Verbindung umfasst zum Beispiel anorganische Carbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, organische Basen wie Pyridin, Chinolin und Triethylamin, Phasentransferkatalysatoren wie Phenyltriethylammoniumchlorid und Tetramethylammoniumchlorid und dergleichen. Die Verbindung [17] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol auf 1 mol der Verbindung [16] eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 180ºC in 0,5 bis 10 h durchgeführt.
  • Die Entschwefelung der Verbindung [18] zur Herstellung der Verbindung [19] wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt. Der Katalysator umfasst zum Beispiel Aluminiumamalgan, ein Lithium(nieder)alkylamin, Raney-Nickel, Raney- Kobalt, Triethylphosphit, Triphenylphosphin und dergleichen und vorzugsweise Raney-Nickel. Das Lösungsmittel umfasst Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ether wie Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0ºC bis 200ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC in 10 min bis 5 h durchgeführt. Der Katalysator wird gewöhnlich in einer Menge vom 1- bis 10-fachen des Gewichts von Verbindung [18] eingesetzt.
  • Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [19] in die Verbindung [20] wird durchgeführt, indem die Verbindung [19] mit einem Metallsalz von salpetriger Säure, wie Natriumnitrit oder Kaliumnitrit, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt und dann das Endprodukt, ohne es von der Reaktionsmischung zu trennen, mit einem Metallhalogenid wie Kaliumiodid, Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-bromid umgesetzt wird. Die in der Reaktion eingesetzte Säure umfasst Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Bromwasserstoffsäure. Das Lösungsmittel umfasst Wasser, Alkansäuren wie Essigsäure, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan und Dichlorethan, Ether wie Dioxan und Tetrahydrofuran, aprotische, polare Lösungsmittel wie DMF, DMSO und HMPA und eine Mischung davon. Das Metallsalz von salpetriger Säure und das Metallhalogenid werden jeweils in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 mol auf 1 mol von Verbindung [19] eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 100ºC in 10 min bis 5 h durchgeführt.
  • Die Hydrolyse von Verbindung [20] kann in Gegenwart eines geeigneten Hydrolysekatalysators einschließlich einer Mineralsäure oder einer alkalischen Verbindung, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, einem Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels wie zum Beispiel Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, durchgeführt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 50ºC bis 200ºC, vorzugsweise von 70ºC bis 180ºC in 1 bis 10 h durchgeführt.
  • In Reaktionsschema II können die Verbindungen der Formel [1b], wobei R¹&sup4; eine Gruppe:
  • ist, zum Beispiel durch das Verfahren hergestellt werden, das im folgenden Reaktionsschema VI dargestellt ist. [Reaktionsschema VI]
  • wobei R¹, R³ R&sup4;, X, X&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; wie oben definiert sind, R&sup6;' ein C&sub1;-C&sub6;- Alkyl oder ein Wasserstoffatom ist, R¹&sup4; eine Gruppe:
  • ist und
  • R²² ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung [1f] und der Verbindung [21] wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das in der Reaktion eingesetzte Lösungsmittel umfasst beispielsweise die Lösungsmittel, die bei der Reaktion zwischen der Verbindung, von der die Gruppe R&sup5; entfernt wurde, und der Verbindung [6] im obigen Reaktionsschema I eingesetzt wurden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 150ºC in 10 min bis 5 h durchgeführt. Die Verbindung [21] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 10 mol, auf 1 mol der Verbindung [1f] eingesetzt.
  • Die im Reaktionsschema I verwendeten Verbindungen [8] sind neue oder bekannte Verbindungen, die zum Beispiel durch das Verfahren hergestellt werden können, das im folgenden Reaktionsschema VII dargestellt ist. [Reaktionsschema VII]
  • wobei X&sup7; ein Halogenatom ist, R²³ ein Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonyl ist, R²³' ein Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl ist, m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, M' ein Alkalimetall wie Natrium oder Kalium ist und M" ein Wasserstoffatom oder M' ist.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung [22] und der Verbindung [23] kann unter Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die gewöhnlich bei einer Reaktion zur Bildung einer Amidbindung angewandt werden. Zur Bildung einer Amidbindung können bekannte Reaktionsbedingungen zur Bildung einer Amidbindung angewandt werden, zum Beispiel (a) ein Verfahren mit einem gemischten Säureanhydrid: ein Verfahren, umfassend die Umsetzung der Carbonsäure [22] mit einem Alkylhalogencarboxylat, wodurch ein gemischtes Säureanhydrid erhalten wird, das dann mit dem Azid [23] umgesetzt wird, (b) ein Verfahren mit einem aktiven Ester: ein Verfahren, umfassend die Umwandlung der Carbonsäure [22] in einen aktiven Ester, wie einen p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester oder 1-Hydroxybenzotriazolester, und dann die Umsetzung des resultierenden Esters mit dem Azid [23], (c) ein Carbodiimid-Verfahren: ein Verfahren, umfassend das Kondensieren der Carbonsäure [22] mit dem Azid [23] in Gegenwart eines Aktivierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, und (d) andere Verfahren: ein Verfahren, umfassend die Umwandlung der Carbonsäure [22] in das Carbonsäureanhydrid mittels eines Dehydratationsmittels wie Essigsäureanhydrid und dann die Umsetzung des resultierenden Anhydrids mit dem Azid [23], ein Verfahren, umfassend die Umsetzung eines Esters aus der Carbonsäure [22] und einem niederen Alkohol mit dem Azid [23] unter Hochdruck bei hoher Temperatur, oder ein Verfahren, umfassend die Umsetzung eines Säurehalogenids der Carbonsäure [22], d. h. eines Acylhalogenids, mit dem Azid [23].
  • Das gemischte Säureanhydrid, das im obigen Verfahren mit einem gemischten Säureanhydrid eingesetzt wird, kann durch eine herkömmliche Schotten-Baumann-Reaktion erhalten werden, und das resultierende Anhydrid wird mit dem Azid [23] umgesetzt, gewöhnlich, ohne es aus der Reaktionsmischung zu isolieren, um die Verbindung [24] herzustellen. Die Schotten-Baumann-Reaktion wird in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Die basische Verbindung, die in der Reaktion eingesetzt werden kann, umfasst diejenigen, die gewöhnlich in der Schotten- Baumann-Reaktion eingesetzt werden, zum Beispiel organische Basen wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazobicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 (DBU) und 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) und anorganische Basen wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Natriumhydrogencarbonat. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -20ºC bis 100ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 50ºC in 5 min bis 10 h, vorzugsweise 5 min bis 2 h durchgeführt. Die Reaktion zwischen dem erhaltenen gemischten Säureanhydrid und dem Azid [23] wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -20ºC bis 150ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 50ºC in 5 min bis 10 h, vorzugsweise 5 min bis 5 h durchgeführt. Das Verfahren mit einem gemischten Säureanhydrid wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Bei dem Lösungsmittel kann es sich um jedes beliebige handeln, das gewöhnlich im Verfahren mit einem gemischten Anhydrid verwendet wird, einschließlich Wasser, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethan, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol und Xylol, Ethern wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, Estern wie Methylacetat und Ethylacetat, Ketonen wie Aceton, aprotischen, polaren Lösungsmitteln wie DMF, DMSO und HMPA und einer Mischung davon. Das im Verfahren des gemischten Säureanhydrids eingesetzte Alkylhalogencarboxylat umfasst zum Beispiel Methylchlorformiat, Methylbromformiat, Ethylchlorformiat, Ethylbromformiat, Isobutylchlorformiat und dergleichen. Das Azid [23] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 mol auf 1 mol der Carbonsäure [22] verwendet.
  • In dem Fall, in dem das Verfahren der Umsetzung eines Acylhalogenids mit dem Azid [23] eingesetzt wird, wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Die in der Reaktion verwendete basische Verbindung kann jede der bekannten basischen Verbindungen sein, einschließlich, zum Beispiel, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Silbercarbonat und Metallalkoholate, wie Natriummethylat und Natriumethylat, zusätzlich zu der basischen Verbindung, die in der obigen Schotten-Baumann- Reaktion eingesetzt wird. Das in der Reaktion eingesetzte Lösungsmittel umfasst beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1-butanol, Ethylcellosolve und Methylcellosolve, Pyridin, Aceton, Acetonitril, die Lösungsmittel, die in dem obigen Verfahren mit einem gemischten Anhydrid eingesetzt wurden, und eine Mischung davon. Obwohl das Verhältnis vom Azid [23] und einem eingesetzten Acylhalogenid nicht besonders eingeschränkt ist, wird das Acylhalogenid gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 5 mol, auf 1 mol des Azids [23] eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -30 bis 180ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 150ºC in 5 min bis 30 h durchgeführt. Die so hergestellte Verbindung [24] kann in eine Folgereaktion eingesetzt werden, ohne sie von der Reaktionsmischung zu trennen.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung [24] und der Verbindung [25] wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC in 1 bis 15 h in einem geeigneten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Verbindung [25] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, auf 1 mol der Verbindung [24] eingesetzt.
  • Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [26] in die Verbindung [27] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der Reaktion zur Entfernung eines Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyls oder eines Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonyls am heterocyclischen, an der obigen Verbindung [1] gebundenen Ring angewandt werden.
  • Die Reaktion der direkten Umwandlung der Verbindung [22] in die Verbindung [27] wird gewöhnlich als Schmidt-Reaktion bezeichnet und in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Die in der Reaktion eingesetzte Säure umfasst Mineralsäuren wie Schwefelsäure und Salzsäure, Phosphorverbindungen wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid und Phosphorpentoxid, Thionylchlorid, Eisen(III)-chlorid, Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Sulfoessigsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Das Lösungsmittel umfasst aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan und Kohlenstofftetrachlorid und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 100ºC in etwa 0,5 bis 10 h durchgeführt. Die Verbindung [23a] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, auf 1 mol der Verbindung [22] eingesetzt. [Reaktionsschema IX]
  • wobei R¹, R², R³, R&sup4;, X&sup9; und X wie oben definiert sind, R³ eine Gruppe:
  • wobei R²&sup0; und R²¹ wie oben definiert sind, oder R³ ist, und R²&sup5;, R²&sup6;, R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; jeweils ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung [37] und der Verbindung [8] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Reaktion zwischen der Verbindung [1b] und der Verbindung [11] im obigen Reaktionsschema II eingesetzt wurden.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung [29] und der Verbindung [30a] oder [30b] wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Das in der Reaktion verwendete Lösungsmittel umfasst zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, polare Lösungsmittel wie Acetonitril, DMF, DMSO und HMPA und dergleichen. Die Verbindung [30a] oder [30b] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 mol auf 1 mol der Verbindung [29] verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise von 60ºC bis 200ºC in 0,5 bis 25 h durchgeführt.
  • Die Cyclisierung der Verbindung [31] oder [32] kann nach verschiedenen, bekannten Verfahren zur Cyclisierung durchgeführt werden, einschließlich eines Heizverfahrens, eines Verfahrens, bei dem eine saure Verbindung wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, konz. Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure eingesetzt wird, und dergleichen. Im Fall der Verwendung des Heizverfahrens wird die Reaktion gewöhnlich in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff oder einem hochsiedenden Ether wie Tetralin, Diphenylether oder Diethylenglycoldimethylether bei einer Temperatur von 100ºC bis 250ºC, vorzugsweise von 150ºC bis 200ºC, durchgeführt. Im Fall der Verwendung des Verfahrens mit einer sauren Verbindung wird die saure Verbindung gewöhnlich in einer äquimolaren bis zu einer hohen Überschussmenge, vorzugsweise 10 bis 20 mol auf 1 mol der Verbindung [31] oder [32], eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150ºC in 0,1 bis 6 h durchgeführt. Das Lösungsmittel umfasst zusätzlich zu den Lösungsmitteln, die zur Cyclisierung der obigen Verbindung [9] verwendet wurden, Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid.
  • Die Hydrolyse der Verbindung [11] kann unter denselben Reaktionsbedingungen erfolgen, die zur Hydrolyse der Verbindung [1a] im obigen Reaktionsschema I verwendet wurden.
  • Die Verbindung [Ij], wobei R3' eine Gruppe:
  • ist, kann in die entsprechende Verbindung, in der R3' -CH&sub2;R²&sup0; ist, umgewandelt werden, indem erstere Verbindung unter denselben Reaktionsbedingungen behandelt wird, die bei der Reaktion angewandt wurden, bei der im obigen Reaktionsschema V die Verbindung [18] in die Verbindung [19] umgewandelt wird.
  • Die Verbindung [1j], wobei R2' ein oben beschriebener gesättigter heterocyclischer Ring mit einem (Nieder)Alkoxycarbonyl am sekundären Stickstoffatom ist, kann in die entsprechende Verbindung, wobei R2' ein gesättigter heterocyclischer Ring ohne Substituent am sekundären Stickstoffatom ist, umgewandelt werden, indem erstere Verbindung unter denselben Reaktionsbedingungen behandelt wird, die bei der Hydrolyse der Verbindung [1a] im obigen Reaktionsschema I angewandt wurden.
  • Die Verbindung [29], die als Ausgangsstoff im obigen Reaktionsschema IX verwendet wurde, kann beispielsweise durch die Verfahren hergestellt werden, die in den folgenden Reaktionsschemata X bis XIII dargestellt sind. [Reaktionsschema X]
  • wobei R¹, R2', R&sup4;, R²&sup0;, R²¹, X, X&sup5; und X&sup6; wie oben definiert sind, R³&sup0; ein C&sub1;-C&sub5;-Alkanoyl ist und X&sup9; ein Halogenatom ist.
  • Die Entschwefelung der Verbindung [16] oder [29b] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der Entschwefelung der obigen Verbindung [18] angewandt wurden.
  • Die Reaktion zur Umwandlung der Verbindung [33] in die Verbindung [34] wird in Gegenwart eines C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylierungsmittels durchgeführt, das eine C&sub1;-C&sub6;-Alkansäure wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkansäureanhydrid wie Essigsäureanhydrid, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkansäurehalogenid wie Acetylchlorid oder Propionylbromid oder dergleichen umfasst. Im Fall der Verwendung eines Säureanhydrids oder eines Säurehalogenids als C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylierungsmittel kann auch eine basische Verbindung verwendet werden. Die basische Verbindung umfasst zum Beispiel Alkalimetalle wie metallisches Natrium oder metallisches Kalium, Hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate dieser Alkalimetalle, organische Basen wie Pyridin und Piperidin und dergleichen. Die Reaktion kann entweder in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, gewöhnlich in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, durchgeführt werden. Das Lösungsmittel umfasst zum Beispiel Ketone wie Aceton und Methylethylketon, Ether wie Diethylether und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Wasser, Pyridin und dergleichen. Das C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylierungsmittel wird in einer Menge von wenigstens 1 mol auf 1 mol der Verbindung [33], gewöhnlich in einer äquimolaren bis zu einer hohen Überschussmenge, eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 100ºC in 5 min bis 15 h durchgeführt. Im Fall der Verwendung einer C&sub1;-C&sub6;-Alkansäure als C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylierungsmittel wird vorzugsweise ein Dehydratisierungsmittel verwendet, das Mineralsäuren wie Schwefelsäure und Salzsäure, Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Ethansulfonsäure und dergleichen umfasst, und die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 50ºC bis 120ºC durchgeführt.
  • Die Nitrierung der Verbindung [33] oder [34] wird durchgeführt, indem die Verbindung mit einem Nitrierungsmittel wie rauchender Salpetersäure, konz. Salpetersäure, einer gemischten Säure (z. B. Salpetersäure plus Schwefelsäure, rauchende Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäureanhydrid etc.), einem Alkalimetallnitrat plus Schwefelsäure, einem Anhydrid von Salpetersäure und einer organischen Säure, wie Acetylnitrat oder Benzoylnitrat, Stickstofftetraoxid, Salpetersäure plus Quecksilbernitrat, dem Nitrat von Acetoncyanohydrin, einem Alkylnitrat plus Schwefelsäure oder einer Polyphosphorsäure, ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder Schwefelsäure behandelt wird. Das Nitrierungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5 mol auf 1 mol der Verbindung [33] oder [34] eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -10ºC bis 70ºC in 10 min bis 24 h durchgeführt.
  • Die Hydrolyse der Verbindung [35] wird unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt, die bei der Hydrolyse der obigen Verbindung [1a] angewandt wurden.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung [37a] oder [38] und der Verbindung [8] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der Reaktion zwischen der Verbindung [1b] und der Verbindung [11] im obigen Reaktionsschema II angewandt wurden.
  • Die Halogenierung der Verbindung [39] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der Halogenierung der obigen Verbindung [14] angewandt wurden.
  • Die Reaktion zur Umwandlung der Verbindung [29b] in die Verbindung [29a] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der obigen Reaktion zur Umwandlung der Verbindung [18] in die Verbindung [19] angewandt wurden.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung [39a] und der Verbindung [15] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der obigen Reaktion zwischen der Verbindung [14a] und der Verbindung [15] angewandt wurden.
  • Die Reaktion zur Umwandlung der Verbindung [36] in die Verbindung [37] kann durchgeführt werden, indem erstere Verbindung mittels Natriumnitrit und einer Säure wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Borfluorid in einem Lösungsmittel wie einer (Nieder)Alkansäure wie Essigsäure oder Wasser in ein Diazoniumsalz umgewandelt wird und dann das Diazoniumsalz mit Kupferpulver oder einem Kupferhalogenid wie zum Beispiel Kupfer(I)-bromid, Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(II)-chlorid in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure umgesetzt wird oder in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kupferpulvers, vorzugsweise mit einem Kupferhalogenid, in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure mit Kaliumiodid umgesetzt wird. Das Natriumnitrit wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 2 mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 auf 1 mol der Verbindung [36] eingesetzt, und das Kupferhalogenid wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 5 mol, vorzugsweise 1 bis 4 mol, auf 1 mol der Verbindung [36] eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -20ºC bis 100ºC, vorzugsweise von -5ºC bis 100ºC in 10 min bis 5 h durchgeführt.
  • Die Halogenatome von R2' und X&sup9; in Verbindung [37a], Verbindung [1a], Verbindung [1a'] und in der unten beschriebenen Verbindung [45] können ineinander umgewandelt werden. [Reaktionsschema X¹]
  • wobei R2', R&sup4;, R²&sup0;, R²¹, R³&sup0;, X, X&sup6; und X&sup9; wie oben definiert sind. Die Hydrolyse der Verbindung [40] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der Hydrolyse der obigen Verbindung [1a] angewandt wurden.
  • Die Halogenierung der Verbindung [41] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der Halogenierung der Verbindung [14] im obigen Reaktionsschema V angewandt wurden.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung [42] und der Verbindung [15] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der Reaktion zwischen der Verbindung [14a] und der Verbindung [15] angewandt wurden.
  • Die Entschwefelung der Verbindung [43] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der Entschwefelung der Verbindung [18] im obigen Reaktionsschema V angewandt wurden. [Reaktionsschema XII]
  • wobei R², R³, X, X&sup6;, X&sup9;, R²&sup0; und R²¹ wie oben definiert sind. [Reaktionsschema XIII]
  • wobei R², R³, X&sup6;, X&sup9;, R²&sup0; und R²' wie oben definiert sind.
  • Die Nitrierung der jeweiligen Verbindung [44], [47] oder [53] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der Nitrierung der Verbindung [33] oder [34] angewandt wurden.
  • Die Reduktion der Verbindung [45] oder [48] wird gewöhnlich durchgeführt, indem (I) die Verbindung mit einem Katalysator zur katalytischen Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittel reduziert wird oder indem (ii) die Verbindung mit einem Reduktionsmittel wie einer Mischung aus einem Metall oder einem Metallsalz mit einer Säure oder einer Mischung aus einem Metall oder einem Metallsalz mit einem Hydroxid, Sulfid oder Ammoniumsalz eines Alkalimetalls in einem geeigneten inerten Lösungsmittel reduziert wird. Im Fall des Verfahrens (i) der katalytischen Reduktion umfasst das in der Reaktion verwendete Lösungsmittel zum Beispiel Wasser, Essigsäure, Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Kohlenwasserstoffe wie Hexan und Cyclohexan, Ether wie Diethylenglycoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und Diethylether, Ester wie Ethylacetat und Methylacetat, ein aprotisches, polares Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen. Der in der Reaktion verwendete Katalysator zur katalytischen Reduktion umfasst zum Beispiel Palladium, Palladiumruß, Palladium-Kohlenstoff, Platin, Platinoxid, Kupferchromit, Raney-Nickel und dergleichen. Der Katalysator wird gewöhnlich in einer Menge des 0,02- bis 1,00-fachen des Gewichts, bezogen auf die Verbindung [45] oder [48], eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -20ºC bis 150ºC, vorzugsweise von 0ºC bis Raumtemperatur bei einem Wasserstoffdruck von 101 kPa bis 1013 kPa (1 bis 10 atm) in 0,5 bis 10 h durchgeführt. Im Fall der Verwendung von Verfahren (ii) umfasst das eingesetzte Reduktionsmittel eine Mischung aus Eisen, Zink, Zinn oder Zinn(II)-chlorid mit einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, einer Mischung aus Eisen, Eisen(II)-sulfat, Zink oder Zinn mit einem Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, einem Sulfat wie Ammoniumsulfat, wässrigem Ammoniak oder Ammoniumchlorid und dergleichen. Das inerte Lösungsmittel umfasst zum Beispiel Wasser, Essigsäure, Methanol, Ethanol, Dioxan und dergleichen. Die Reaktionsbedingungen der obigen Reduktion können in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Reduktionsmittels variieren. Zum Beispiel wird die Reaktion vorteilhaft bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur in 0,5 bis 10 h durchgeführt, wenn es sich bei dem Reduktionsmittel um eine Kombination von Zinn(II)-chlorid und Salzsäure handelt. Das Reduktionsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 5 mol auf 1 mol der Ausgangsverbindung eingesetzt.
  • Die Halogenierung der Verbindung [46] oder [49] und die anschließende Reaktion mit der Verbindung [15] können unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der Halogenierung der obigen Verbindung [14] und der anschließenden Reaktion mit der Verbindung [15] angewandt wurden.
  • Die Entschwefelung der Verbindung [55] bzw. [51] zur Herstellung der Verbindung [56] bzw. [52] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der Entschwefelung der obigen Verbindung [18] angewandt werden.
  • Die Reaktion zur Umwandlung der Verbindung [46] bzw. [56] in die Verbindung [47] bzw. [53] erfolgt durch die Umsetzung der Ausgangsverbindung mit dem Nitrit eines Metalls wie Natriumnitrit oder Kaliumnitrit in einem Lösungsmittel wie Wasser in Gegenwart einer Säure, wodurch ein Diazoniumsalz erhalten wird, das dann von 150ºC bis 200ºC erwärmt wird oder von Raumtemperatur bis 150ºC in Gegenwart von Kupfer(I)- bromid - Bromwasserstoffsäure, Kupfer(I)-chlorid -Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Kaliumiodid oder einer Säure wie Salzsäure plus Kupferpulver erwärmt wird. Die in der Reaktion verwendete Säure umfasst zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Tetrafluoroborsäure, Hexafluorophosphorsäure und dergleichen. Die Säure bzw. das Nitrat des Metalls werden gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 5 mol, vorzugsweise I bis 3 mol bzw. wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 mol auf 1 mol der Verbindung [46] oder [56] eingesetzt. Die Menge der beim Erwärmen des erhaltenen Diazoniumsalzes eingesetzten Säure beträgt gewöhnlich wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 mol auf 1 mol der Verbindung [56].
  • Die Deaminierung der Verbindung [52] zur Herstellung der Verbindung [53] erfolgt beispielsweise durch die Umsetzung der Verbindung [52] mit t-Butylnitrit in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels. Das in der Reaktion verwendete Lösungsmittel umfasst beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen. Das t-Butylnitrit wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol auf 1 mol von Verbindung [52] eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC in 0,1 bis 5 h durchgeführt. [Reaktionsschema XIV]
  • wobei R²', X, X&sup5;, X&sup6;, R²&sup0; und R²¹ wie oben definiert sind.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung [57] und dem Halogenierungsmittel und die anschließende Reaktion mit der Verbindung [15] werden unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt, die bei der Reaktion zwischen der obigen Verbindung [14] und dem Halogenierungsmittel und der anschließenden Reaktion mit Verbindung [15] eingesetzt wurden.
  • Die Entschwefelung der Verbindung [58] zur Herstellung der Verbindung [59] wird unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt, die bei der Entschwefelung der Verbindung [18] angewandt wurden.
  • Die Reaktion zur Umwandlung der Verbindung [59] in die Verbindung [60] wird durchgeführt, indem erstere Verbindung unter denselben Reaktionsbedingungen behandelt wird, die bei der Reaktion zur Umwandlung der Verbindung [46] oder [56] in das Diazoniumsalz angewandt wurden, wobei ein Diazoniumsalz entsteht, das dann mit MCN, wobei M wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Kupferverbindung wie Kupferpulver oder Kupfersulfat umgesetzt wird. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0ºC bis 100ºC, vorzugsweise 0ºC bis 70ºC in 0,5 bis 5 h durchgeführt. Das MCN wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 10 mol auf 1 mol der Verbindung [59] verwendet.
  • Die Hydrolyse der Verbindung [60] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der Hydrolyse der obigen Verbindung [20] angewandt wurden. [Reaktionsschema XV]
  • wobei R²', R³, X, X&sup9; und R³&sup0; wie oben definiert sind und X¹&sup0; ein Halogenatom ist.
  • Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [49] in die Verbindung [61] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die in der obigen Reaktion der Umwandlung der Verbindung [33] in die Verbindung [34] angewandt wurden.
  • Die Nitrierung der Verbindung [49], [61] oder [66] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der obigen Nitrierung der Verbindung [33] oder [34] angewandt wurden.
  • Die Hydrolyse der Verbindung [62] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der obigen Hydrolyse der Verbindung [1a] angewandt wurden.
  • Die Desaminierung der Verbindung [63] zur Herstellung der Verbindung [64] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die zur obigen Desaminierung der Verbindung [52] verwendet wurden.
  • Die Reduktion der Verbindung [64] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die zur obigen Reduktion der Verbindung [45] oder [48] angewandt wurden.
  • Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [65] in die Verbindung [66] kann auf dieselbe Weise wie bei der obigen Reaktion der Umwandlung der Verbindung [46] oder [56] in die Verbindung [47] oder [53] erfolgen.
  • Die Verbindungen [3], [5], [7], [9], [1a], [1a'], [1b'], [29], [31] und [32], wobei R² wie oben beschrieben ist und einen Oxo-Substituenten aufweist, können zu den entsprechenden Verbindungen, wobei R² ein oben beschriebener gesättigter Ring mit einem Hydroxy-Substituenten ist, reduziert werden. Die Reduktion kann mit einem hydrierenden Reduktionsmittel in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt werden. Das Reduktionsmittel umfasst zum Beispiel Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran und dergleichen. Das Reduktionsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 5 mol auf 1 mol des zu reduzierenden Ausgangsstoffs eingesetzt. Das Lösungsmittel umfasst zum Beispiel Wasser, einen (niederen) Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, einen Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Diglyme und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -60ºC bis 50ºC, vorzugsweise von -30ºC bei Raumtemperatur in 10 min bis 5 h durchgeführt. Im Fall der Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel wird vorzugsweise ein nichtwässriges Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Diglyme eingesetzt.
  • Im Fall der Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel kann eine anorganische Base wie Natriumhydroxid ebenfalls zum Reaktionssystem gegeben werden.
  • Bei Verbindungen, wobei R² ein oben beschriebener gesättigter, heterocyclischer Ring mit einem Substituenten ist, der aus der Gruppe bestehend aus einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl mit wenigstens einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl amino und einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylamino ausgewählt ist, können das C&sub1;-C&sub6;- Alkanoylamino und das C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylamino zu den entsprechenden Verbindungen hydrolysiert werden, wobei R² ein gesättigter, heterocyclischer Ring mit einem Substituenten ist, der aus der Gruppe bestehend aus einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl mit wenigstens einem Amino ausgewählt ist. Die Hydrolyse kann unter denselben Reaktionsbedingungen erfolgen, die bei der Hydrolyse der Verbindung [1a] im obigen Reaktionsschema I angewandt wurden.
  • Die Verbindungen, wobei R² ein oben beschriebener gesättigter, heterocyclischer Ring mit wenigstens einem -NH- im Ring ist, können in die Verbindungen; wobei R² ein gesättigter, heterocyclischer Ring ist, der durch wenigstens ein C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl substituiert ist, umgewandelt werden, indem erstere Verbindungen unter denselben Reaktionsbedingungen umgesetzt werden, die bei der Reaktion zur Umwandlung der Verbindung [33] in die Verbindung [34] im obigen Reaktionsschema X angewandt werden.
  • Die Verbindungen [3], [5], [7], [9], [1a], [1a'], [1b], [1b'], [29], [-31] und [32], wobei R¹ ein Phenyl mit wenigstens einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy am Phenylring ist, können in die entsprechenden Verbindungen, wobei R¹ ein Phenyl mit wenigstens einem Hydroxy am Phenyl ring ist, umgewandelt werden, indem erstere Verbindungen in einer wässrigen Bromwasserstoffsäure- Lösung erwärmt werden. [Reaktionsschema XVI]
  • wobei R², R³, R&sup4; und X wie oben definiert sind und R6a ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, R1a ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl mit 1 bis 3 Hydroxy ist, R1b ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl mit 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy ist, R1C ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl mit 1 bis 3 Halogenatomen ist und R1d ein C&sub1;-C&sub6;-Alkenyl ist.
  • Die Reaktion zur Umwandlung der Verbindung [1k] in die Verbindung [1l] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der obigen Reaktion zur Umwandlung der Verbindung [33] in die Verbindung [34] angewandt wurden.
  • Die Hydrolyse der Verbindung [1l] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der obigen Hydrolyse der Verbindung [1a] angewandt wurden.
  • Die Halogenierung der Verbindung [1k] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die in der obigen Halogenierung der Verbindung [2] angewandt wurden.
  • Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [1k] in die Verbindung [1n] wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, einer anorganischen Säure wie Schwefelsäure, Borsäure oder Kaliumhydrogensulfat oder einer organischen Säure wie Oxalsäure durchgeführt. Das in der Reaktion eingesetzte Lösungsmittel umfasst zum Beispiel Wasser, einen Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylether, einen halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol oder eine Mischung davon. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 50ºC bis 350ºC, vorzugsweise von 80ºC bis 300ºC in 10 min bis 10 h durchgeführt.
  • Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [1l] in die Verbindung [1n] wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Bei dem in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel kann es sich um jedes beliebige handeln, das in der obigen Reaktion zur Umwandlung der Verbindung [1k] in die Verbindung [1n] verwendet wird. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC in 10 min bis 10 h durchgeführt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, einem Lithiumsalz wie Lithiumchlorid oder Lithiumcarbonat oder einer organischen Base wie DBU, Pyridin, Triethanolamin oder Triethylamin erfolgen.
  • Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [1m] in die Verbindung [in] wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Beim Lösungsmittel und der in der Reaktion verwendeten basischen Verbindung kann es sich um alle beliebigen handeln, die in der obigen Reaktion zur Umwandlung der Verbindung [11] in die Verbindung [in] veranschaulicht wurden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 150ºC in 1 bis 10 h durchgeführt.
  • Die Verbindungen [1k], [1l], [1m] und [1n], wobei R6a ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, können in die entsprechenden Verbindungen, wobei R6a ein Wasserstoffatom ist, umgewandelt werden, indem erstere Verbindungen unter denselben Reaktionsbedingungen hydrolysiert werden, die zur obigen Hydrolyse der Verbindung [1a] angewandt werden.
  • Bei der Hydrolyse der Verbindung [1l], wobei R6a ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, wird in einigen Fällen R6a ebenfalls hydrolysiert, wodurch die Verbindung [1l] erhalten wird, wobei R6a ein Wasserstoffatom ist, die leicht von der Reaktionsmischung getrennt wird.
  • Bei der Halogenierung der Verbindung [1k], wobei R6a ein Wasserstoffatom ist, wird das Carboxy in der Verbindung in einigen Fällen ebenfalls halogeniert, dies kann jedoch leicht von der Reaktionsmischung abgetrennt werden. Reaktionsschema XVII
  • wobei X², X³ und X&sup4; wie oben definiert sind, R³² und R³³ jeweils ein C&sub1;-C&sub6;- Alkyl sind.
  • Die Veresterung der Verbindung [67] wird in einem (niederen) Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol in Gegenwart eines Halogenierungsmittels wie einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortrichlorid durchgeführt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise 50ºC bis 100ºC in 1 bis 10 h durchgeführt.
  • Die Reduktion der Verbindung [68] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der obigen Reduktion der Verbindung [45] oder [48] angewandt wurden.
  • Die Halogenierung der Verbindung [69] wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenierungsmittels durchgeführt. Das in der Reaktion verwendete Halogenierungsmittel umfasst ein Halogen wie Brom oder Chlor, Iodchlorid, Sulfurylchlorid, ein N-Halogensuccinimid, N- Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid. Das Halogenierungsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 10 mol, vorzugsweise von 1 bis 5 auf 1 mol der Verbindung [69] eingesetzt. Das Lösungsmittel umfasst einen halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, eine (Nieder)Alkansäure wie Essigsäure oder Propionsäure, Wasser und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise von 0ºC bis 40ºC in 0,1 bis 10 h durchgeführt.
  • Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [70] in die Verbindung [71] kann unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die bei der obigen Reaktion zur Umwandlung der Verbindung [46] oder [56] in die Verbindung [47] oder [53] angewandt wurden.
  • Die Hydrolyse der Verbindung [71] kann unter denselben Reaktionsbedingungen erfolgen, die zur obigen Hydrolyse der Verbindung [1a] angewandt wurden.
  • Die Verbindungen [1a] im Reaktionsschema I und die Verbindungen [1b] und [1b'] im Reaktionsschema II sind nicht nur als Zwischenstufen zur Herstellung der Verbindung [1] der vorliegenden Erfindung mit antimikrobiellen Eigenschaften, sondern aufgrund ihrer antimikrobiellen Eigenschaften auch als antimikrobielles Mittel brauchbar.
  • Die Verbindung [1] der vorliegenden Erfindung kann leicht in ein Salz davon umgewandelt werden, indem sie mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base behandelt wird. Die Säure umfasst anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Bromwasserstoffsäure und organische Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Milchsäure, Methansulfonsäure und Propionsäure. Die Base umfasst Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen.
  • Die so erhaltene Verbindung kann mittels herkömmlicher Verfahren wie zum Beispiel der Extraktion mit Lösungsmitteln, dem Verdünnungsverfahren, der Umkristallisation, der Säulenchromatographie und der präparativen Dünnschichtchromatographie leicht isoliert und gereinigt werden.
  • Die Verbindung [1] der vorliegenden Erfindung oder deren Salze weisen eine hervorragende antimikrobielle Wirkung gegenüber Mycoplasma, Pseudomonas aeruginosa, anaeroben Bakterien, Zellen, die gegen verschiedene antimikrobielle Mittel resistent sind, klinisch isolierte Bakterien und gramnegative und grampositive Bakterien wie Enterococcus faecalis und Staphylococcus pyogenes und sind somit als antimikrobielle Mittel zur Behandlung von Krankheiten, die durch diese Mikroorganismen induziert werden, brauchbar. Diese Verbindungen weisen auch eine niedrige Toxizität und wenige Nebenwirkungen auf und sind durch eine gute Absorbierbarkeit und Langzeitwirkung gekennzeichnet. Darüber hinaus werden die Verbindungen über den Urin hochgradig ausgeschieden und sind somit für die Behandlung von Harn-Infektionskrankheiten brauchbar, und weil sie leicht durch die Galle ausgeschieden werden, sind sie auch für die Behandlung von intestinalen Infektionskrankheiten brauchbar.
  • Von den Verbindungen [1] der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Verbindungen zu bevorzugen, in denen R¹ ein unsubstituiertes Cyclopropyl ist, X ein Chlor- oder Fluoratom, am meisten bevorzugt ein Fluoratom ist, R&sup4; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl wie vorzugsweise Methyl oder Ethyl, am meisten bevorzugt Methyl, und R³ ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder ein Halogenatom, am meisten bevorzugt ein Wasserstoffatom ist, wobei es sich bei dem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bevorzugt um Methyl oder Ethyl, am meisten bevorzugt Methyl handelt, und das Halogenatom am meisten bevorzugt ein Chloratom oder ein Fluoratom, am meisten bevorzugt ein Fluoratom ist.
  • Die Absorbierbarkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung im lebenden Körper kann erhöht werden, indem sie in die entsprechenden Salze, wie beispielsweise ein Lactat oder Hydrochlorid, umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden gewöhnlich in Form eines gewöhnlichen pharmazeutischen Präparats eingesetzt. Das pharmazeutische Präparat kann in Mischung mit herkömmlichen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern, wie Füllmitteln, Füllmaterial, Bindemitteln, Benetzungsmitteln, zerfallsfördernden Mitteln, Tensiden und Gleitmitteln hergestellt werden. Das pharmazeutische Präparat umfasst verschiedene Präparate zur Behandlung von Krankheiten, zum Beispiel Tabletten, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Körner, Kapseln, Zäpfchen, Injektionen wie Lösungen und Suspensionen und dergleichen. Zur Herstellung von Tabletten können alle herkömmlichen Träger, zum Beispiel Trägermittel wie Lactose, weißer Zucker, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärken, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Silicate, Bindemittel wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, zerfallsfördernde Mittel wie trockene Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminaranpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearinmonoglycerid, Stärken und Lactose, Zerfallsinhibitoren wie weißer Zucker, Stearin, Kakaobutter und hydrierte Öle, Absorptionsförderer wie quaternäre Ammoniumsalze und Natriumlaurylsulfat, Benetzungsmittel wie Glycerin und Stärken, Adsorbentien wie Stärken, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Silicate, Gleitmittel wie gereinigter Talk, Stearate, Borsäurepulver und Polyethylenglycol und dergleichen verwendet werden. Die Tabletten können auch mit herkömmlichen Beschichtungsmitteln beschichtet werden und können beispielsweise in Form einer mit Zucker beschichteten Tablette, einer mit Gelatine beschichteten Tablette, einer magensaftresistent beschichteten Tablette, einer filmbeschichteten Tablette oder einer Tablette mit einer Doppelschicht oder mehreren Schichten vorliegen. Zur Herstellung von Pillen können herkömmliche Träger einschließlich Trägermittel wie Glucose, Lactose, Stärken, Kakaobutter, hydrierten pflanzlichen Ölen, Kaolin und Talk, Bindemittel wie Gummiarabicum-Pulver, Traganth-Pulver, Gelatine und Ethanol, zerfallsfördernde Stoffe wie Laminaran und Agar und dergleichen eingesetzt werden. Zur Herstellung von Zäpfchen können herkömmliche Träger wie beispielsweise Polyethylenglycol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und halbsynthetische Glyceride eingesetzt werden. Zur Herstellung von Injektionen werden die Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen der Verbindungen sterilisiert und vorzugsweise isotonisch mit der Körperflüssigkeit gemacht. Diese Lösungen, Emulsionen und Suspensionen werden hergestellt, indem der Wirkstoff mit einem herkömmlichen Verdünnungsmittel wie Wasser, wässriger Milchsäurelösung, Ethylalkohol, Propylenglycol, ethoxyliertem Isostearylalkohol, polyoxyliertem Isostearylalkohol oder Polyoxyethylensorbitfettsäureestern vermischt wird. Den Präparaten kann auch Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin in einer Menge zugegeben werden, die ausreichend ist, um sie isotonisch mit der Körperflüssigkeit zu machen. Die Präparate können auch herkömmliche Löslichmacher, Puffer, Anästhesiemittel und weiterhin farbgebende Mittel, Konservierungsmittel, Parfüms, Aromastoffe, Süßstoffe und andere Medikamente umfassen. Die Präparate in Form einer Paste, Creme oder in Form eines Gels können hergestellt werden, indem weiße Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivate, Polyethylenglycol, Silicon, Bentonit oder dergleichen als Verdünnungsmittel verwendet werden. Wenn die Wirkstoffverbindung in der Injektion ausfällt, kann eine Säure wie zum Beispiel Methansulfonsäure, Propionsäure, Salzsäure, Bernsteinsäure oder Milchsäure nach Bedarf zur Injektion gegeben werden, um die Injektion in einer stabilen Lösung zu halten.
  • Das pharmazeutische Präparat der vorliegenden Erfindung kann auch in Form einer infundierbaren oder injizierbaren Lösung vorliegen, die die obige Verbindung [1] oder ein Salz davon wie ein Lactat und eine Säure, die keinen Niederschlag verursacht, enthält. Die keinen Niederschlag erzeugende Säure umfasst zum Beispiel Milchsäure, Methansulfonsäure, Propionsäure, Salzsäure, Bernsteinsäure und dergleichen, vorzugsweise Milchsäure. Im Fall der Verwendung von Milchsäure wird die Säure gewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der obigen infundierbaren oder injizierbaren Lösung, verwendet. Im Fall der Verwendung einer von Milchsäure verschiedenen Säure wird die Säure gewöhnlich in einer Menge von 0,05 bis 4 Gew.-%, vorzugsweise von 0,3 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der obigen Lösung, verwendet. Der obigen infundierbaren oder injizierbaren Lösung können gegebenenfalls herkömmliche Zusätze zugegeben werden, die zum Beispiel ein Verdickungsmittel, einen Absorptionsförderer oder -inhibitor, einen Kristallisationsinhibitor, einen Komplexbildner, ein Oxidationsschutzmittel, ein Isotonie erzeugendes Mittel oder ein Hydratisierungsmittel und dergleichen umfassen. Der pH-Wert der Lösung kann durch die Zugabe eines Alkalis wie Natriumhydroxid richtig eingestellt werden und wird gewöhnlich innerhalb des Bereichs von 2,5 bis 7 eingestellt. Die so hergestellte infundierbare oder injizierbare Lösung weist eine hervorragende Stabilität auf und kann für einen langen Zeitraum unter Beibehaltung des Lösungszustands gelagert und aufbewahrt werden.
  • Die Wirkstoffe [1] oder deren Salze können in jeder beliebigen Menge in den Präparaten enthalten sein und sind gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 17 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Präparate, enthalten.
  • Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung können durch jedes beliebige Verfahren verabreicht werden. Ein geeignetes Verabreichungsverfahren kann gemäß der Präparateform, dem Alter und Geschlecht des Patienten, der Schwere der Krankheit und dergleichen ausgewählt werden. Zum Beispiel werden Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Körner und Kapseln auf der oralen Route verabreicht. Im Fall einer Injektion wird diese intravenös in einzelner Form oder zusammen mit einer Hilfsflüssigkeit wie einer Glucose- oder Aminosäurelösung verabreicht. Die Injektionen können über die intramuskuläre, intrakutane, subkutane oder intraperitonale Route verabreicht werden. Zäpfchen werden über die intrarektale Route verabreicht.
  • Die Dosierung der pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung kann in Abhängigkeit von den Verabreichungsverfahren, dem Alter und Geschlecht des Patienten, der Schwere der Krankheiten und dergleichen variieren und liegt gewöhnlich im Bereich von 0,2 bis 100 mg des Wirkstoffs [1] oder eines Salzes davon auf 1 kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Das Präparat wird gewöhnlich verabreicht, indem es in 2 bis 4 Portionen pro Tag aufgeteilt wird.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Bezugsbeispiele, Beispiele, Experimente und Präparate veranschaulicht.
    • Bezugsbeispiel 1
  • Zu 2,6-Dichlortoluol (200 g) werden rauchende Salpetersäure (d = 1,52, 206 ml) bei 25ºC bis 30ºC tropfenweise gegeben. Nach einem 30-minütigen Rühren bei Raumtemperatur wird die Mischung in Eiswasser gegossen, mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wird mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 2,6- Dichlor-3-nitrotoluol als gelbe Kristalle (253,2 g) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,57 (3H, s), 7,42 (1H, d, J = 7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7 Hz)
    • Bezugsbeispiel 2
  • Eine Mischung aus 2,6-Dichlor-3-nitrotoluol (253,2 g), wasserfreiem Dimethylsulfoxid (1,2 l), Kurocat F (KF) (357 g) und 18-Krone-6 (2,5 g) wird 6 h lang bei 160ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Eiswasser gegossen, mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wodurch 2,6-Difluor-3-nitrotoluol (96,1 g), Siedepunkt: 110-112ºC/18 mm Hg erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,30 (3H, t, J = 2 Hz), 7,01 (1H, ddd, J = 1,8 Hz, 7,7 Hz, 9,5 Hz), 7,97 (1H, dt, J = 5,8 Hz, 8,7 Hz)
    • Bezugsbeispiel 3
  • Zu Essigsäure (1,2 l) werden 5% Pd-C (24 g) und 2,6-Difluor-3-nitrotoluol (238,7 g) gegeben, und die Mischung wird einer katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur unter 456 kPa (4,5 atm) unterzogen. Das 5 Wo Pd-C wird abfiltriert, und die Essigsäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Eiswasser gegossen, neutralisiert, mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wodurch 2,4-Difluor-3-methylanilin (138 g), ein farbloses Öl, Siedepunkt: 75ºC/11 mm Hg (11 mm Hg = 1466,54 Pa) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,17 (3H, t, J = 2 Hz), 3,3 - 3,7(2H, brs), 6,4-6,7 (2H, m)
    • Bezugsbeispiel 4
  • Zu 2,4-Difluor-3-methylanilin (20 g) werden 42% Tetrafluorborsäure (56 ml) und Wasser (28 ml) unter Eiskühlung gegeben, und dazu wird eine Lösung von Natriumntrit (10 g) in Wasser (20 ml) unterhalb von 10ºC tropfenweise gegeben. Nach der tropfenweise erfolgten Zugabe wird die Mischung 15 min lang bei 0ºC gerührt, und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit einer Mischung aus Ethanol - Diethylether (1 : 2), dann mit Diethylether gewaschen, gefolgt vom Trocknen unter vermindertem Druck, wodurch 2,4-Difluor-3-methylbenzoldiazoniumtetrafluoroborat (28,95 g), Schmelzpunkt 114-115ºC, erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 5
  • 2,4-Difluor-3-methylbenzoldiazoniumtetrafluoroborat (28,95 g) wird auf 180ºC erwärmt, wodurch die Zersetzung eingeleitet wird. Die Innentemperatur wird auf 200ºC erhöht. Das Produkt wird aus dem Reaktionssystem entfernt. Nach Abschluss der Reaktion werden Destillate (7,05 g) erhalten, die unter Normaldruck destilliert werden, wodurch 2,3,6-Trifluortoluol (7,02 g) als farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 92ºC erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,22 (3H, t, J = 1,8 Hz), 6,7-7,1 (2H, m)
    • Bezugsbeispiel 6
  • Zu 2,3,6-Trifluortoluol (55 g) wird konz. Schwefelsäure (366 ml) gegeben, und die Mischung wird auf 0ºC abgekühlt. Dazu wird eine Lösung von Kaliumnitrat (44 g) in konz. Schwefelsäure (120 ml) unterhalb von 10ºC tropfenweise gegeben, und dann wird die Mischung 15 min lang gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegossen, mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wodurch 2,3,6-Trifluor-5-nitrotoluol (68,25 g) als gelbes Öl erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,36 (3H, t, J = 2 Hz), 7,83 (1H, q-artig, J = 8,2 Hz)
    • Bezugsbeispiel 7
  • Zu Essigsäure (350 ml) werden 5% Pd-C (3,5 g) und 2,3,6-Trifluor-5- nitrotoluol (35 g) gegeben, und die Mischung wird einer katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck unterzogen. Das 5% Pd-C wird abfiltriert, und die Essigsäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Eiswasser gegossen, neutralisiert, mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wodurch 2,4,5-Trifluor-3-methylanilin (22,86 g) als gelbe Kristalle mit einem Siedepunkt von 85ºC/20 mm Hg (20 mm Hg = 2666 Pa) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,19 (3H, t, J = 2 Hz), 3,3-3,7 (2H, brs), 6,42 (1H, dt, J = 8 Hz, 11 Hz)
    • Bezugsbeispiel 8
  • Zu wasserfreiem Dichlormethan (170 ml) werden 2,4,5-Trifluor-3-methylanilin (16,89 g) und Dimethylsulfid (11 ml) gegeben. Dazu wird allmählich N-Chlorsuccinimid (17,2 g) unterhalb von 5ºC gegeben. Nach einem 30- minütigen Rühren wird Triethylamin (21 ml) tropfenweise zugegeben, und die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Nachdem die Mischung abgekühlt und mit S-%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht wurde, wird das Endprodukt mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan: n-Hexan = 1 : 1) gereinigt, wodurch 2,4,5-Trifluor-3-methyl-6-methylthiomethylanilin (8,3 g) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,02 (3H, s), 2,20 (3H, t, J = 2 Hz), 3,79 (2H, d, J = 1,9 Hz), 3,9-4,1 (2H, brs)
    • Bezugsbeispiel 9
  • Zu 2,4,5-Trifluor-3-methyl-6-methylthiomethylanilin (10,67 g) werden Ethanol (300 ml) und Raney-Nickel (100 g, feucht) gegeben, und die Mischung wird 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Raney-Nickels wird das Konzentrat konzentriert, mit Wasser verdünnt, mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan: n-Hexan = 1 : 1) gereinigt, wodurch 2,4,5- Trifluor-3,6-dimethylanilin (5,89 g) als gelbe Kristalle erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,10 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,18 (3H, s-artig), 3,4-3,7 (2H, brs)
    • Bezugsbeispiel 10
  • Eine Lösung von t-Butylnitrit (4,56 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (26,5 ml) wird unter Erwärmen auf 50-52ºC gerührt, und dazu wird eine Lösung aus 2,4,5-Trifluor-3,6-dimethylanilin (4,24 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (40 ml) bei 50-52ºC in einem Zeitraum von 30 min tropfenweise gegeben. Die Mischung wird bei derselben Temperatur weitere 30 min lang gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Eiswasser gegossen, mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser und dann mit verdünnter Salzsäure gewaschen und getrocknet. Der Diethylether wird unter Atmosphärendruck abdestilliert, und der Rückstand wird konzentriert und unter Atmosphärendruck destilliert, wodurch 2,3,5-Trifluor-4-methyltoluol (1,9 g) als gelbes Öl mit einem Siedepunkt von 120-125ºC erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,17 (3H, s-artig), 2,25 (3H, d, J = 1,7 Hz), 6,62 (1H, ddd, J = 2 Hz, 6,3 Hz, 8,3 Hz)
    • Bezugsbeispiel 11
  • Zu 2,3,5-Trifluor-4-methyltoluol (1,9 g) wird konz. Schwefelsäure (19 ml) gegeben, und die Mischung wird auf 0ºC abgekühlt, wozu eine Lösung von Kaliumnitrat (1,71 g) in konz. Schwefelsäure (4,6 ml) tropfenweise unterhalb von 10ºC gegeben wird, und die Mischung wird 15 min lang gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegossen, mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan n-Hexan = 1 : 6) gereinigt, wodurch 2,3,6-Trifluor-4-methyl-5-nitrotoluol (1,9 g) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,29 (3H, t, J = 1,5 Hz), 2,32 (3H, d, J = 2,4 Hz)
    • Bezugsbeispiel 12
  • Zu 2,3,6-Trifluor-4-methyl-5-nitrotoluol (1,9 g) werden 2-Methoxyethanol (9,9 ml), Wasser (1,1 ml, N-Methylpiperazin (4,1 ml) und Triethylamin (5,2 ml) gegeben, und die Mischung wird 25 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach Vervollständigung der Reaktion wird Wasser zugegeben, und das Endprodukt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan: Methanol = 40 : 1), wodurch 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3,6- difluor-4-methyl-5-nitrotoluol (1,73 g) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,25 (6H, d, J = 2,6 Hz), 2,36 (3H, s), 2,4-2,6 (4H, br), 3,0-3,3 (4H, br)
    • Bezugsbeispiel 13
  • Zu 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3,6-difluor-4-methyl-5-nitrotoluol (1,73 g) werden wasserfreies Dimethylsulfoxid (18 ml), Kaliumfluorid (0,53 g) und Cyclopropylamin (2,2 ml) gegeben, und die Mischung wird 23 h lang bei 100ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Eiswasser gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan: Methanol = 40 : 1), wodurch 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4- fluor-2,5-dimethyl-6-nitro-N-cyclopropylanilin (1,65 g) erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 14
  • Zu 2,4-Difluor-3-methylanilin (5,0 g) werden wasserfreies Dichlormethan (100 ml) und Dimethylsulfid (3,5 ml) gegeben. Dazu wird unterhalb von 0ºC N-Chlorsuccinimid (5,6 g) gegeben, und die Mischung wird 15 min lang gerührt. Dazu wird Triethylamin (4,8 ml) gegeben, und die Mischung wird 4 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Eiswasser gegossen, mit 5-%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan: n-Hexan = 1 : 1), wodurch 2,4-Difluor-3- methyl-6-methylthiomethylanilin (4,9 g) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,99 (3H, s), 2,17 (3H, t, J = 1,8 Hz), 3,64 (2H, s) , 3,93 (2H, brs), 6,56 (1H, dd., 7 = 1,8 Hz, 9,4 Hz)
    • Bezugsbeispiel 15
  • Zu einer Lösung von Raney-Nickel (50 g) in Ethanol (100 ml) wird eine Lösung von 2,4-Difluor-3-methyl-6-methylthiomethylanilin (4,79 g) in Ethanol (30 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben, gefolgt von einem 30-minütigen Rühren bei Raumtemperatur. Das Raney-Nickel wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 2,4-Difluor-3,6-dimethylaniln (3,14 g) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,14 (6H, s-artig), 3,3 - 3,6 (2H, br), 6,56 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 9,7 Hz)
    • Bezugsbeispiel 16
  • Zu 2,4-Difluor-3,6-dimethylanilin (3,1 g) werden 42-%ige Tetrafluorborsäure (9 ml) und Wasser (4,5 ml) unter Rühren und Eiskühlung gegeben, gefolgt von der tropfenweise erfolgenden Zugabe einer Lösung von Natriumnitrit (1,6 g) in Wasser (3,2 ml) unterhalb von 10ºC. Nach einem 15-minütigen Rühren der Mischung bei 0ºC werden die resultierenden Kristalle filtriert, mit einer Mischung aus Ethanol-Diethylether (1 : 2) und dann mit Diethylether gewaschen, gefolgt vom Trocknen unter vermindertem Druck, wodurch 2,4-Difluor-3,6-dimethylbenzoldiazoniumtetrafluoroborat (1,78 g) erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 17
  • 2,4-Difluor-3,6-dimethylbenzoldiazoniumtetrafluoroborat (1,78 g) wird auf 180ºC erwärmt, wodurch dessen Zersetzung beginnt. Die Innentemperatur wird auf 200ºC erhöht. Das Produkt wird aus dem Reaktionssystem entfernt, wodurch 2,3,6-Trifluor-4-methyltoluof (0,3 g) als gelbes Öl mit einem Siedepunkt von 120-125ºC erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,17 (3H, s-artig), 2,25 (3H, d, J = 1,7 Hz), 6,62 (1H, ddd, J = 2 Hz, 6,3 Hz, 8,3 Hz)
    • Bezugsbeispiel 18
  • Zu 2,4,5-Trifluoranilin (35,0 g) werden wasserfreies Dichlormethan (530 ml) und Dimethylsulfid (24,6 ml) gegeben, und die Mischung wird auf 0ºC abgekühlt. Dazu wird unterhalb von 5ºC allmählich N- Chlorsuccinimid (38,2 g) gegeben. Nachdem die Mischung 15 min lang bei derselben Temperatur gerührt wurde, wird allmählich Triethylamin (47,7 ml) zugegeben. Nach einem 12-stündigen Rückfluss wird das Endprodukt mit 5-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan n-Hexan = 1 : 4) gereinigt, wodurch 2-Methylthiomethyl-3,4,6-trifluoranilin (22,3 g) erhalten werden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,03 (3H, s), 3,76 (2H, d, J = 1,5 Hz), 4,03 (2H, brs), 6,48 (1H, dt, J = 7,2 Hz, 10,1 Hz)
    • Bezugsbeispiel 19
  • Zu 2-Methylthiomethyl-3,4,6-trifluoranilin (22,2 g) werden Ethanol (400 ml) und Raney-Nickel (200 g) gegeben, und die Mischung wird 30 min lang unter Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat in Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 2-Methyl-3,4,6-trifluoranilin (12,3 g) erhalten werden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,13 (3H, d, J~2,1 Hz), 3,56 (2H, brs), 6,75 (1H dt, J = 7,2 Hz, 10,2 Hz)
    • Bezugsbeispiel 20
  • Zu 2-Methyl-3,4,6-trifluoranilin (10,6 g) wird eine Mischung aus konz. Schwefelsäure (13,8 ml) und Wasser (46 ml) gegeben, und die Mischung wird gekühlt. Dazu wird eine wässrige Lösung (20 ml) von Natriumnitrid (5,5 g) tropfenweise bei 0-5ºC gegeben. Die Lösung wird allmählich zu einer Mischung aus Kupfer(II)-sulfatpentahydrat (41 g), Kaliumcyanid (43 g), Ammoniumhydroxid (60 ml) und Wasser (260 ml) bei 10-30ºC gegeben. Die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert, und das Endprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan: n-Hexan = 1 : 4) gereinigt, wodurch 2-Methyl-3,4,6-trifluorbenzonitril (4,3 g) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,52 (3H, d, J = 2,5 Hz), 6,94. (1H, dt, J = 6,2 Hz, 8,9 Hz)
    • Bezugsbeispiel 21
  • Zu 2-Methyl-3,4,6-trifluorbenzonitril (4,3 g) wird 50-%ige Schwefelsäure (40 ml) gegeben, und die Mischung wird 6 h lang auf 150-160ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die Etherschicht wird zu Wasser gegeben und mit 5-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, während die Wasserschicht mit konz. Salzsäure angesäuert wird. Das Endprodukt wird einer Extraktion mit Diethylether unterzogen, und der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 2-Methyl- 3,4,6-trifluorbenzoesäure (3,3 g) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,47 (3H, d, J = 2,6 Hz), 6,88 (1H, dt, J = 6,3 Hz, 9,5 Hz)
    • Bezugsbeispiel 22
  • Zu 2-Methyl-3,4,6-trifluorbenzoesäure (3,2 g) wird Thionylchlorid (7 ml) gegeben, und die Mischung wird 1 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Konzentrieren wird 2-Methyl-3,4,6-trifluorbenzoyichlorid (3,3 g) erhalten.
  • Getrennt werden zwei Tropfen Kohlenstofftetrachlorid zu einer Lösung von metallischem Magnesium (0,4 g) in absolutem Ethanol (0,9 ml) gegeben. Beim Anspringen der Reaktion wird eine Mischung aus Diethylmalonat (2,6 ml), absolutem Ethanol (1,6 ml) und wasserfreiem Toluol (6 ml) tropfenweise unterhalb von 60ºC zugegeben. Nach einem einstündigen Rühren bei 60ºC wird die Reaktionsmischung auf 0ºC abgekühlt, und dazu wird eine Lösung des oben hergestellten 2-Methyl-3,4,6-trifluorbenzoylchlorids in Toluol (5 ml) tropfenweise zugegeben. Nach einem 30- minütigen Rühren wird eine Mischung aus konz. Schwefelsäure (0,4 ml) und Wasser (6 ml) zugegeben, und die Mischung wird mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch Diethyl-2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoylmalonat (5,2 g) erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 23
  • Zu Diethyl-2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoylmalonat (5,1 g) werden Wasser (20 ml) und p-Toluolsulfonsäure (30 mg) gegeben, und die Mischung wird 2,5 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Endprodukt mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch Ethyl-2-methyl- 3,4,6-trifluorbenzoylacetat (3,3 g) erhalten werden.
    • Bezugsbeispiel 24
  • Zu Ethyl-2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoylacetat (3,2 g) werden Essigsäureanhydrid (3,0 g) und Triethoxymethan (2,7 g) gegeben, und die Mischung wird 1 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Konzentrieren wird Ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (3,5 g) erhalten.
    • Bezugsbeispiel 25
  • Ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (3,5 g) wird in Ethanol (25 ml) gelöst, und dazu wird Cyclopropylamin (0,84 ml) tropfenweise unter Eiskühlung gegeben. Nach einem 30-minütigen Rühren bei Raumtemperatur wird die Mischung konzentriert, und der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan: n-Hexan = 1 : 1) gereinigt, wodurch Ethyl(2-(2-Methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat (2,7 g) erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 26
  • Ethyl(2-(2-Methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat (2,6 g) wird in wasserfreiem Dioxan (26 ml) gelöst, und dazu wird 60-%iges Natriumhydrid (0,38 g) allmählich unter Eiskühlung gegeben. Nach einem 30-minütigen Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird zu Diethylether gegeben, und die Kristalle werden filtriert und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (2,0 g) mit einem Schmelzpunkt von 185-187ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 27
  • Zu Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carboxylat (1,9 g) werden 90-%ige Essigsäure (20 ml) und konz. Salzsäure (5 ml) gegeben, und die Mischung wird 2 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle isoliert, in dieser Reihenfolge mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen, wodurch 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure (1,6 g) als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 294 - 298ºC erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CF&sub3;COOD) δ ppm: 1,43-1,55 (2H, m), 1,65-1,81 (2H, m), 3,06 (3H, d, J = 2,8 Hz), 4,08-4,20 (1H, m), 8,40 (1H, dd, J = 6,8 Hz, 10,3 Hz), 9,46 (1H,s)
    • Bezugsbeispiel 28
  • Unter Verwendung von 2,3,4,5-Tetrafluor-6-methylbenzoesäure (5,60 g) und Thionylchlorid (9,8 ml) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 22 wiederholt, wodurch 2,3,4,5-Tetrafluor-6-methylbenzoylchlorid (5,20 g) als farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 82ºC/23 mm Hg erhalten wird. NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,35 (3H, m)
    • Bezugsbeispiel 29
  • Unter Verwendung von 2,3,4,5-Tetrafluor-6-methylbenzoylchlorid (5,00 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 22 wiederholt, wodurch Diethyl- 2,3,4,5-Tetrafluor-6-methylbenzoylmalonat (8 g) als gelbes Öl erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 30
  • Unter Verwendung von Diethyl-2,3,4,5-Tetrafluor-6-methylbenzoylmalonat (8 g) und p-Toluolsulfonsäure (80 mg) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 23 wiederholt, wodurch Ethyl-2,3,4,5-Tetrafluor-6-methylbenzoylacetat (4,5 g) als gelbes Öl erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 31
  • Unter Verwendung von Ethyl-2,3,4,5-Tetrafluor-6-methylbenzoylacetat (4,20 g) und Ethylorthoformiat (4 ml) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 24 wiederholt, wodurch Ethyl-2-(2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (5 g) erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 32
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-(2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoyl)-3- ethoxyacrylat (5 g) und Cyclopropylamin (1,0 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 25 wiederholt, wodurch Ethyl-2-(2,3,4,5-tetrafluor-6- methylbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat (4,74 g) als weiße Plättchen (umkristallisiert aus Petrolether - n-Hexan) mit einem Schmelzpunkt von 78-79ºC erhalten werden.
    • Bezugsbeispiel 33
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-(2,3,4,5-Tetrafluor-6-methylbenzoyl)-3- cyclopropylaminoacrylat (4,50 g) und 60-%igem Natriumhydrid (580 mg) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 26 wiederholt, wodurch Ethyl-1- cyclopropyl-6,7,8-trifluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (4,19 g) als weiße Nadeln (umkristallisiert aus Dichlormethan-n- Hexan) mit einem Schmelzpunkt von 180-183ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 34
  • Unter Verwendung von Ethyl-1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (4,10 g) und konz. Salzsäure - 90-%iger Essigsäure (1 : 4) (81,25 ml) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 27 wiederholt, wodurch 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-5-methyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure (3,47 g) als weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 218-220ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 35
  • Zu 2,4,5-Trifluor-3-methylanilin (1 g) wird bei Raumtemperatur unter Rühren Essigsäureanhydrid (3 ml) gegeben, und die Mischung wird 15 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wodurch 2,4,5-Trifluor-3- methyl-IV-acetylanilin (1,14 g) als weiße Kristalle erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, t, J = 2,1 Hz), 7,2-7,5 (1H, brs), 8,10 (1H, dt, J = 7,9 Hz, 12 Hz)
    • Bezugsbeispiel 36
  • Zu 2,4,5-Trifluor-3-methyl-N-acetylanilin (1,94 g) wird konz. Schwefelsäure (19 ml) gegeben, und die Mischung wird auf 0ºC abgekühlt. Dazu wird unterhalb von 20ºC Kaliumnitrat (2 g) gegeben, und die Mischung wird 15 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 2,4,5-Trifluor-3-methyl-6-nitro-N-acetylanilin (2,08 g) als weiße Kristalle erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,21 (3H, s), 2,34 (3H, t, J = 2,2 Hz), 7,3-7,5 (1H, brs)
    • Bezugsbeispiel 37
  • 2,4,5-Trifluor-3-methyl-6-nitro-N-acetylanilin (2,08 g) werden Ethanol (30 ml) und 10-%ige Salzsäure (30 ml) gegeben, und die Mischung wird 3 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert, mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 2,4,5-Trifluor-3-methyl-6-nitroanilin (2,05 g) als braune Kristalle erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,29 (3H, s), 2,29 (3H, t, J = 2,1 Hz), 5,5-5,9 (2H, brs)
    • Bezugsbeispiel 38
  • Zu einer Lösung von t-Butylnitrit (1,87 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (10,9 ml) wird eine Lösung von 2,4,5-Trifluor-3-methyl-6-nitroanilin (2,05 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (16,4 ml) unter Rühren bei 50-52ºC tropfenweise gegeben, und die Mischung wird bei derselben Temperatur 30 min lang gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan n-Hexan = 1 : 4) gereinigt, wodurch 2,3,6-Trifluor-4-nitrotoluol (0,7 g) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,35 (3H, t, J = 2,1 Hz), 7,62 (1H, ddd, J = 2,6 Hz, 5,7 Hz, 8,3 Hz)
    • Bezugsbeispiel 39
  • Zu Essigsäure (10 ml) werden Pd-C (0,1 g) und 2,3,6-Trifluor-4-nitrotoluol (0,7 g) gegeben, und die Mischung wird einer katalytischen Reduktion bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur unterzogen. Das 5% Pd-C wird abfiltriert, und die Essigsäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Eiswasser gegossen, neutralisiert, mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 2,3,5-Trifluor-4-methylanilin (0,48 g) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,08 (3H, t, J = 1,8 Hz), 3,6-4,0 (2H, brs), 6,26 (1H, ddd, J = 2,2 Hz, 6,8 Hz, 9,0 Hz)
    • Bezugsbeispiel 40
  • Zu konz. Schwefelsäure (3 ml) wird Natriumnitrit (0,3 g) gegeben. Die Mischung wird 10 min lang bei 70ºC gerührt und dann auf unter 40ºC abgekühlt, und dazu wird eine Lösung von 2,3,5-Trifluor-4-methylanilin (0,48 g) in Essigsäure (5 ml) tropfenweisen unterhalb von 40ºC gegeben. Nach einem 30-minütigen Rühren wird die Reaktionsmischung tropfenweise zu einer Lösung von Kupfer(I)-chlorid (1,04 g) in konz. Salzsäure (10,4 ml) gegeben, und die Mischung wird 30 min lang bei 80ºC gerührt und dann abgekühlt. Das Endprodukt wird in Eiswasser gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und es wird eine Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan: n-Hexan = 1 : 4) durchgeführt, wodurch 2,3,6- Trifluor-4-chlortoluol (0,22 g) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,20 (3H, t, J = 2 Hz), 6,90 (1H, ddd, J = 2,5 Hz, 5,8 Hz, 8,3 Hz)
    • Bezugsbeispiel 41
  • Zu 2,3,6-Trifluor-4-chlortoluol (0,22 g) wird konz. Schwefelsäure (3 ml) gegeben, und die Mischung wird auf 0ºC abgekühlt. Dazu wird Kaliumnitrat (0,18 g) gegeben, und die Mischung wird 15 min lang unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Hydrogencarbonat-Lösung, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 2,3,6-Trifluor-4-chlor-5-nitrotoluol (0,17 g) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,33 (3H, t, J = 2,2 Hz)
    • Bezugsbeispiel 42
  • Zu 2,3,6-Trifluor-4-chlor-5-nitrotoluol (0,17 g) werden Ethanol (3,3 ml), Wasser (0,5 ml), N-Methylpiperazin (0,45 ml) und Triethylamin (0,56 ml) gegeben, und die Mischung wird 24 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach Vervollständigung der Reaktion wird Wasser zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wird mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, un der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan Methanol = 20 : 1) gereinigt, wodurch 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3,6-difluor-4-chlor-5-nitrotoluol (0,13 g) erhalten wird.
  • Zu dem so erhaltenen 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3,6-difluor-4-chlor-5- nitrotoluol (0,13 g) werden wasserfreies Dimethylformamid (2 ml), Kaliumfluorid (37 mg) und Cyclopropylamin (0,15 ml) gegeben, und die Mischung wird 3 h lang bei 100ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und es wird eine Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan: Methanol = 10 : 1) durchgeführt, wodurch 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-fluor-5-chlor-2- methyl-6-nitro-N-cyclopropylanilin (0,14 g) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,4-0,5 (2H, m), 0,6-0,8 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,4-2,7 (4H, brs), 3,1-3,3 (4H, brs), 4,1-4,2 (1H, brs)
    • Bezugsbeispiel 43
  • Unter Verwendung von 3-Chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoesäure (185 mg) und Thionylchlorid (600 ul) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 22 wiederholt, wodurch 3-Chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoylchlorid (183 mg) erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 44
  • Unter Verwendung von 3-Chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoylchlorid (183 mg) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 22 wiederholt, wodurch Diethyl-3-Chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoylmalonat (320 mg) als braunes Öl erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,02, 1,29 und 1,38 (alle 6H, jeweils t, J = 7 Hz), 2,27 (3H, d, J = 1,5 Hz), 4,02, 4,21 und 4,39 (alle 4H, jeweils q, J = 7 Hz), 3,36 und 13,7 (alle 1H, jeweils s)
    • Bezugsbeispiel 45
  • Unter Verwendung von Diethyl-3-Chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoylmalonat (320 mg) und p-Toluolsulfonsäure (3 mg) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 23 wiederholt, wodurch Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluor-6- methylbenzoylacetat (300 mg) als braunes Öl erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 6 ppm: 1,25 und 1,35 (alle 3H, jeweils t, J = 7 Hz), 2,32 (3H, m), 4,18 und 4,29 (alle 2H, jeweils q, J = 7 Hz), 3,89, 5,25 und 12,35 (alle 2H, jeweils s)
    • Bezugsbeispiel 46
  • Unter Verwendung von Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoylacetat (300 mg) und Ethylorthoformiat (550 mg) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 24 wiederholt, wodurch Ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (360 mg) als braunes Öl erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 47
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoyl)-3- ethoxyacrylat (360 mg) und Cyclopropylamin (60 mg) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 25 wiederholt, wodurch Ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-trifluor- 6-methylbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat (410 mg) als braunes Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,90 (4H, m), 1,04 (3H, t, J = 7 Hz), 2,14 (3H, m), 3,01 (1H, m), 3,99 (2H, q, J = 7 Hz), 8,29 (1H, d, J = 14 Hz), 11,2 (1H, br)
    • Bezugsbeispiel 48
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoyl)-3- cyclopropylaminoacrylat (410 mg) und 60-%igem Natriumhydrid (35 mg) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 26 wiederholt, wodurch Ethyl-1- cyclopropyl-6,7-difluor-8-chlor-5-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carboxylat (70 mg) als blassgelbes Pulver (umkristallisiert aus Dichlormethan-n-Hexan) mit einem Schmelzpunkt von 153-154ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 49
  • Unter Verwendung von Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluor-8-chlor-5-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (70 mg) und konz. Salzsäure - 90- %iger Essigsäure (1 : 4) (1 ml) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 27 wiederholt, wodurch 1-Cyclopropyl-8-chlor-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (58 mg) als weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 213 - 215ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 50
  • Ausgehend von geeigneten Materialien wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 22 wiederholt, wodurch 2-Ethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyichlorid mit einem Siedepunkt von 78ºC/14 mm Hg erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,75 (2H, dq, J = 2,3 Hz, 7,5 Hz)
    • Bezugsbeispiel 51
  • Ausgehend von geeigneten Materialien wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 22 wiederholt, wodurch Diethyl-2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoylmalonat erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,04 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,5-2,8 (2H, m), 4,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7 Hz), 13,8 (1H, s)
    • Bezugsbeispiel 52
  • Unter Verwendung von Diethyl-2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoylmalonat (17,2 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,25 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 23 wiederholt, wodurch Ethyl-2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoylacetat (11,09 g) erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 53
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoylacetat (8 g) und Ethylorthoformat (6,1 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 24 wiederholt, wodurch Ethyl-2-(2-ethyl-3, 4,5, 6-tetrafluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 54
  • Unter Verwendung von Ethyl 2-(2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3- ethoxyacrylat und Cyclopropylamin wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 25 wiederholt, wodurch Ethyl-2-(2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3- cyclopropylaminoacrylat erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 55
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-(2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3- cyclopropylaminoacrylat (8,71 g) und 60% Natriumhydrid (1,09-g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 26 wiederholt, wodurch Ethyl-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-5-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (5 g) als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 139-140ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 56
  • Unter Verwendung von Ethyl-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-5-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (5 g), konz. Salzsäure (11 ml), Wasser (4,4 ml) und Essigsäure (44 ml) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 27 wiederholt, wodurch 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-5-ethyl-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carbonsäure (4,2 g) als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 197-198ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 57
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (1,0 g) und p-Fluoranilin (0,39 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 25 wiederholt, wodurch Ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)- 3-(4-fluorphenyl)aminoacrylat erhalten wird, das dann mit 60-%igem Natriumhydrid (0,15 g) wie in Bezugsbeispiel 26 behandelt wird, wodurch Ethyl-1(4-fluorphenyl)-5-methyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carboxylat (0,64 g) als weiße Kristalle (umkristallisiert aus Ethanol) mit einem Schmelzpunkt von 256-259ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 58
  • Unter Verwendung von Ethyl-1-(4-fluorphenyl)-5-methyl-6,7-difluor-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (0,56 g), konz. Salzsäure (1,5 ml) und 90-%iger Essigsäure (6 ml) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 27 wiederholt, wodurch 1-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-6,7-difluor-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,49 g) als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 255-257ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 59
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (1,0 g) und 70-%iger wässriger Ethylamin-Lösung (0,24 ml) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 25 wiederholt, wodurch Ethyl-2-(2- methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethylaminoacrylat erhalten wird, das dann mit 60-%igem Natriumhydrid (0,15 g) wie in Bezugsbeispiel 26 behandelt wird, wodurch Ethyl-1-ethyl-5-methyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carboxylat (0,6 g) als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 157-159ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 60
  • Unter Verwendung von Ethyl-1-ethyl-5-methyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carboxylat (0,55 g), konz. Salzsäure (1,5 ml) und 90-%ige Essigsäure (6 ml) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 27 wiederholt, wodurch 1-Ethyl-5-methyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure (0,40 g) als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt > 300ºC erhalten wird.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (3H, d, J = 3,2 Hz),4,54 (2H, q, J = 7,2 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 7,2 Hz, 9,8 Hz), 9,00 (1H, s) , 15,25 (1H, s).
    • Bezugsbeispiel 61
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3- ethoxyacrylat (10,0 g) und Ethylamin-Gas wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 25 wiederholt, wodurch Ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-ethylaminoacrylat (9,0 g, weiße Kristalle) erhalten wird, das dann mit 60-%igem Natriumhydrid (1,30 g) wie in Bezugsbeispiel 26 behandelt wird, wodurch Ethyl-1-ethyl-5-methyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (6,76 g) als blassgelbe Nadeln (umkristallisiert aus Dichlormethan-n-Hexan) mit einem Schmelzpunkt von 197-198ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 62
  • Unter Verwendung von Ethyl-1-ethyl-5-methyl-6,7,8-trifluor-1-dihydro-4- oxochinolin-3-carboxylat (6,51 g) und konz. Salzsäure: 90-%ige Essigsäure (1 : 4) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 27 wiederholt, wodurch 1-Ethyl-5-methyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (5,53 g) als farblose Nadeln (umkristallisiert aus Dichlormethan-n- Hexan) mit einem Schmelzpunkt von 203-204ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 63
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3- ethoxyacrylat (5,0 g) und 2,4-Difluoranilin (2,02 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 25 wiederholt, wodurch Ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6- tetrafluorbenzoyl)-3(2,4-difluorphenyl)aminoacrylat erhalten wird, das dann mit 60-%igem Natriumhydrid wie in Bezugsbeispiel 26 behandelt wird, wodurch Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (4,6 g) als blassgelbe Prismen (umkristallisiert aus Dichlormethan-n-Hexan) mit einem Schmelzpunkt von 156-157ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 64
  • Unter Verwendung von Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (4,3 g) und konz. Salzsäure 90% Essigsäure (1 : 4) (80 ml) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 27 wiederholt, wodurch 1-(2,4-Difluorphenyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (2,93 g) als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 221-222ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 65
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3- ethoxyacrylat (10,0 g) und 4-Methoxyanilin (3,87 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 25 wiederholt, wodurch Ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6- tetrafluorbenzoyl)-3-(4-methoxyphenyl)aminoacrylat erhalten wird, das dann mit 60-%igem Natriumhydrid (1,56 g) wie in Bezugsbeispiel 26 behandelt wird, wodurch Ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (8,27 g) als blassgelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 175-176ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 66
  • Unter Verwendung von Ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (4,27 g) und 47 g Bromwasserstoffsäure (50 ml) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 27 wiederholt, wodurch 1-(4-Hydroxyphenyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (2,82 g) als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 287-288,5ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 67
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3- ethoxyacrylat (5,0 g) und 2-Aminothiophen (2,22 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 25 wiederholt, wodurch Ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6- tetrafluorbenzoyl)-3-(2-thienyl)aminoacrylat erhalten wird, das dann mit 60-%igem Natriumhydrid wie in Bezugsbeispiel 26 behandelt wird, wodurch Ethyl-1(2-thienyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carboxylat (1,05 g) als weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethylacetat-n-Hexan) mit einem Schmelzpunkt von 198-200ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 68
  • Unter Verwendung von Ethyl-1-(2-thienyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (1,05 g), konz. Salzsäure (10 ml) und 90-%iger Essigsäure (40 ml) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 27 wiederholt, wodurch 1-(2-Thienyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure (0,93 g) als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 221-222,5ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 69
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3- ethoxyacrylat (8,38 g) und 25-2-Amino-1-propanol (2,07 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 25 wiederholt, wodurch Ethyl-2-(2-methyl- 3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(25-3-hydroxy-2-propyl)aminoacrylat (9,72 g, gelbes Öl) erhalten wird, das dann wie in Bezugsbeispiel 26 mit Kaliumcarbonat (4,25 g) behandelt wird, wodurch Ethyl-35-9,10-difluor- 3,8-dimethyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat (1,30 g) als farblose Nadeln (umkristallisiert aus Ethanol) mit einem Schmelzpunkt von 216-217ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 70
  • Unter Verwendung von Ethyl-35-9,10-difluor-3,8-dimethyl-7-oxo-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat (1,25 g) und konz. Salzsäure: 90-%iger Essigsäure (1 : 4) (20 ml) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 27 wiederholt, wodurch 35(-)-9,10-Difluor-3,8-dimethyl-7- oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure (1,03 g) als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 249 - 251ºC (Zers.) erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 71
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3- ethoxyacrylat (7,0 g) und Ethanolamin (1,33 ml) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 25 wiederholt, wodurch Ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorobenzoyl)-3-(2-hydroxyethyl)aminoacrylat erhalten wird. Zu dem Produkt werden Pyridin (70 ml) und Essigsäureanhydrid (2,57 ml) gegeben, und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Konzentrieren wird das resultierende Produkt mit Wasser verdünnt, mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser und dann mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, wodurch Ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2-acetyloxyethyl)aminoacrylat erhalten wird, das dann mit 60-%igem Natriumhydrid (1,09 g) wie in Bezugsbeispiel 26 behandelt wird, wodurch Ethyl-1-(2-acetyloxyethyl)- 5-methyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (6,15 g) als farblose Prismen (umkristallisiert aus Ethylacetat) mit einem Schmelzpunkt von 192-193ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 72
  • Unter Verwendung von Ethyl-1-(2-acetyloxyethyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (5,80 g) und konz. Salzsäure 90% Essigsäure (1 : 4) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 27 wiederholt, wodurch 1-(2-Hydroxyethyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carbonsäure (4,04 g) als blassgelbe Flocken (umkristallisiert aus Ethanol) mit einem Schmelzpunkt von 244,5-247ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 73
  • Zu 1-(2-Hydroxyethyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure (4,00 g) wird Thionylchlorid (20 ml) gegeben, und die Mischung wird 1 h lang unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Konzentrieren wird der erhaltene Rückstand mit Ethanol (50 ml) vermischt, und die Mischung wird 1 h lang unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Konzentrieren wird das resultierende Produkt mit Dichlormethan extrahiert, und der- Extrakt wird mit in dieser Reihenfolge Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird konzentriert, und der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie an Kieselgel (Eluent Ethylacetat: n-Hexan = 1 : 20), gefolgt von einer Umkristallisation aus Ethylacetat: n-Hexan gereinigt, wodurch Ethyl-1-(2-chlorethyl)-5-methyl- 6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (2,00 g) als farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 161,5-163,5ºC (Zers.) erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 74
  • Zu Ethyl-1-(2-chlorethyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4- oxochinolincarboxylat (1,81 g) werden DBU (2,33 ml) und Toluol (-150 ml) gegeben, und die Mischung wird 4 h lang unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Konzentrieren wird das erhaltene Produkt mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird in dieser Reihenfolge mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird konzentriert, und der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie an Kieselgel (Eluent Ethylacetat: n-Hexan = 1 : 20), gefolgt von einer Umkristallisation aus n-Hexan-Diethylether, wodurch Ethyl-1-vinyl-5-methyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (0,72 g) als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 134 - 135,5ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 75
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3- ethoxyacrylat (5,0 g), 2-Chlorethylaminhydrochlorid (1,74 g) und Triethylamin (1,97 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 25 wiederholt, wodurch Ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2-chlorethyl)- aminoacrylat (5,52 g) erhalten wird, das dann mit 60-%igem Natriumhydrid (0,72) wie in Bezugsbeispiel 26 behandelt wird, wodurch Ethyl-1- (2-chlorethyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (3,90 g) als farblose Nadeln (umkristallisiert aus Ethylacetat-n- Hexan) mit einem Schmelzpunkt von 161,5-163,5ºC (Zers.) erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 76
  • Zu 2-Methyl-3-nitrobenzoesäure (10,0 g) wird Methanol (100 ml) gegeben, und dazu wird tropfenweise bei Raumtemperatur Thionylchlorid (8 ml) gegeben. Nach einem 2-stündigen Erwärmen unter Rückfluss wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wodurch Methyl-2- methyl-3-nitrobenzoat (10,8 g) erhalten wird.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,63 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,38 (1H, t, J = 8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8 Hz)
    • Bezugsbeispiel 77
  • Methyl-2-methyl-3-nitrobenzoat (10,0 g) wird in Essigsäure (50 ml) gelöst, und dazu wird 5-%iges Pd-C (1 g) gegeben, um eine katalytische Reduktion bei Raumtemperatur unter 1 atm durchzuführen. Nach 1,5 h wird der Katalysator abfiltriert. Die Reaktionsmischung wird konzentriert, und dazu wird Wasser gegeben, und die Mischung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, gefolgt von einer Extraktion mit Dichlormethan. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wodurch Methyl-2-methyl-3-aminobenzoat (8,6 g) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,34 (3H, s), 3,55-3,85 (2H, brs), 3,87 (3H, s), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz)
    • Bezugsbeispiel 78
  • Zu Methyl-2-methyl-3-aminobenzoat (1,6 g) werden Essigsäure (20 ml) und Natriumacetat (1,6 g) gegeben. Dazu wird tropfenweise eine Lösung von Brom (3,1 g) in Essigsäure (5 ml) unterhalb von 20ºC in einem Zeitraum von 10 min gegeben. Nach einem 30-minütigen Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und das resultierende Produkt wird mit Diethylether extrahiert. Die Etherschicht wird mit Kaliumcarbonat neutralisiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wird konzentriert, wodurch Methyl-2-methyl-3-amino-4,6- dibrombenzoat (2,8 g) erhalten wird.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,14 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,05-4,30 (2H, brs), 7,52 (1H, s)
    • Bezugsbeispiel 79
  • Zu Methyl-2-methyl-3-amino-4,6-dibrombenzoat (1,4 g) werden Ethanol (5 ml) und 42-%ige Tetrafluorborsäure (2,5 ml) gegeben, und dazu wird unterhalb von 5ºC tropfenweise eine Lösung von Natriumnitrit (0,33 g) in Wasser (1 ml) gegeben. Nach einem 10-minütigen Rühren der Lösung werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und in dieser Reihenfolge mit einer kleinen Menge Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen, wodurch Methyl-2-methyl-4,6-dibrom-3-benzoatdiazoniumtetrafluorborat (1,6 g) mit einem Schmelzpunkt von 202-204ºC (Zers.) erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 80
  • Methyl-2-methyl-4,6-dibrom-3-benzoatdiazoniumtetrafluorborat (1,3 g) wird 10 min lang auf 200ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung zu Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent Chloroform: n-Hexan = 1 : 4) gereinigt, wodurch Methyl-2-methyl-3-fluor-4,6-dibrombenzoat (0,6 g) erhalten wird.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,27 (3H, d, J = 2,5 Hz), 3,95 (3H, s), 7,63 (1H, d, J = 5,8 Hz)
    • Bezugsbeispiel 81
  • Zu Methyl-2-methyl-3-fluor-4,6-dibrombenzoat (75,5 g) werden Ethanol (460 ml) und eine 10-%ige wässrige Lösung von Natriumhydroxid (460 ml) gegeben, und die Mischung wird 2 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wodurch 2-Methyl-3-fluor-4,6-dibrombenzoesäure (61 g) mit einem Schmelzpunkt von 144-146ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 82
  • Unter Verwendung von 4,6-Dibrom-3-fluor-2-methyl benzoesäure (2,0 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 22 wiederholt, wodurch 4,6-Dibrom-3-fluor-2-methylbenzoylchlorid (2,0 g) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,37 (3H, d, J = 2,5 Hz), 7,69 (1H, d,) = 5,8 Hz)
    • Bezugsbeispiel 83
  • Unter Verwendung von Diethyl-4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoylchlorid (2,0 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 22 wiederholt, wodurch Diethyl-4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoylmalonat (2,6 g) erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 84
  • Unter Verwendung von Diethyl-4,6-Dibrom-3-fluor-2-methylbenzoylmalonat (2,6 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 23 wiederholt, wodurch Ethyl-4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoylacetat (2,1 g) erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 85
  • Ethyl-4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoylacetat (2,1 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 24 wiederholt, wodurch Ethyl-2-(4,6-dibrom-3- fluor-2-methylbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (2,1 g) erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 86
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-(4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoyl)-3- ethoxyacrylat (69,5 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 25 wiederholt, wodurch Ethyl-2-(4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat (48,1 g) erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 87
  • Eine Mischung, umfassend Ethyl-2-(4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoyl)- 3-cyclopropylaminoacrylat (45,0 g), Kaliumcarbonat (16,7 g) und Dimethylformamid (450 ml) wird 30 min lang bei 140ºC umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und die ausgefallenen Kristalle werden filtriert und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch Ethyl-1-cyclopropyl-6-fluor-7-brom-5-methyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carboxylat (33,6 g) als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 195-197ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 88
  • Unter Verwendung von Ethyl-1-cyclopropyl-6-fluor-7-brom-5-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (32,5 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 27 wiederholt, wodurch 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-brom-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (27,2 g) als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 237-239ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 89
  • Zu 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-brom-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure (0,2 g) wird Thionylchlorid (2 ml) gegeben, und die Mischung wird 1 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit 10-%iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht. Nach einem 30-minütigen Rühren wird das resultierende Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 10-%iger Salzsäure angesäuert und dann mit Dichlorethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgezogen, und der Rückstand wird aus Essigsäure umkristallisiert, wodurch 1-Cyclopropyl-6- fluor-7-chlor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (80 mg) als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 258-260ºC erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 90
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-(2-mefihyi-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (1,0 g) und 2,4-Difluoranilin (0,5 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 25 wiederholt, wodurch Ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorphenyl)aminoacrylat (1,1 g) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl³) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,23 (3H, d, J = 2,4 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,70-6,83 (1H, m), 6,91-7,03 (2H, m), 7,26-7,45 (1H, m), 8,60 (1H, d, J = 13,8 Hz), 11,36 (1H, d, J = 13,8 Hz)
    • Bezugsbeispiel 91
  • Unter Verwendung von Ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorphenyl)aminoacrylat (1,1 g) und 60% Natriumhydrid (0,13 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 26 wiederholt, wodurch Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-5-methyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (0,7 g) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,91 (3H, d, J = 3 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 6,9 Hz, 11,1 Hz), 7,10-7,26 (2H, m) , 7,38-7,56 (1H, m), 8,26 (1H, s)
    • Bezugsbeispiel 92
  • Unter Verwendung von Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-5-methyl-6,7-difluor- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (0,7 g) wird das Verfahren von Bezugsbeispiel 27 wiederholt, wodurch I-(2,4-Difluorphenyl)-5-methyl- 6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,5 g) als farblose Nadeln (umkristallisiert aus Essigsäure) mit einem Schmelzpunkt von 280 - 281ºC erhalten wird.
    • Beispiel 1 (nur als Bezug)
  • Zu 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-fluor-2,5-dimethyl-6-nitro-N-cyclopropylanilin (1,65 g) wird Diethylethoxymethylenmalonat (1,45 ml) gegeben, und die Mischung wird 25 h lang bei 150ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan: Methanol = 100 : 1) gereinigt, wodurch Diethyl- [N-cyclopropyl-N-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-fluor-2,5-dimethyl-6- nitrophenyl]aminomethylen]malonat (1,58 g) erhalten wird. Das Produkt wird in Essigsäureanhydrid (7,9 ml) gelöst, und dazu wird konz. Schwefelsäure (3,16 ml) tropfenweise bei 50-60ºC gegeben, gefolgt von einem 30-minütigen Rühren. Die resultierende Mischung wird in Eiswasser gegossen, neutralisiert, mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan: Methanol = 10 : 1) und die Umkristallisation aus Ethanol- Diethylether ergibt Ethyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor- 5,8-dimethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (28 mg) als gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 146-147ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,7-0,8 (2H, m), 1,0-1, 2 (2H, m), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,39 (3H, s), 2,59 (3H,s), 2,4 - 2,7 (4H, br), 2,75 (3H, d, J = 2,9 Hz), 3,1-3, 4 (4H, br), 3,8-4,0 (1H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 8,54 (1H, s)
    • Beispiel 2 (nur als Bezug)
  • Zu Ethyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (25 mg) wird eine 10-%ige wässrige Lösung von Natriumhydroxid (3 ml) und Ethanol (3 ml) gegeben, und die Mischung wird 1 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan gewaschen. Danach wird die wässrige Schicht mit Essigsäure angesäuert und dann mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat- Lösung schwach alkalisch gemacht. Die resultierende Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und zum Rückstand wird Diethylether gegeben. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1- cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (14 mg) als gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 205-206ºC erhalten wird.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ : 0,7-0,9 (2H, m), 1,1-1,4 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,5-2,8 (4H, br), 2,63 (3H, s), 2,76 (3H, d, J = 3 Hz), 3,2-3,5 (4H, br), 4,0-4,2 (1H, m), 8,85 (1H, s), 14,3-14,9 (1H, br)
    • Beispiel 3 (nur als Bezug)
  • Zu 6,7-Difluor-1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-1,4-difluor-4-oxochinolin-3- carbonsäure - B(OCOCH&sub3;)&sub2;-Chelat (1,24 g) werden 4-Methyl-1-piperazin (1,0 g) und Dimethylacetamid (6 ml) gegeben, und die Mischung wird 20 h lang bei 50ºC umgesetzt. Nach dem Konzentrieren wird der erhaltene Rückstand in Aceton (20 ml) gelöst, und dazu wird konz. Salzsäure (5 ml) gegeben, gefolgt von einem 30-minütigen Rühren bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird zu Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Rückstand zu einer Mischung von Diethylether und Ethanol gegeben. Die ausgefallenen Kristalle werden filtriert und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor- 5,8-dimethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,1 g) als gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 205-206ºC erhalten wird.
    • Beispiel 4 (nur als Bezug)
  • Zu einer Suspension von 6,7-Difluor-1-cyclopropyl-5,8-dimethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,88 g) in N-Methylpyrrolidon (5 ml) wird 4-Methyl-1-piperazin (2,02 g) gegeben, und die Mischung wird 3 h lang bei 150ºC gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wird die Reaktionsmischung konzentriert, und der erhaltene Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan: Methanol = 3 : 1), gefolgt von einer Umkristallisation aus Ethanol, gereinigt, wodurch 7-(4-Methyl-1- piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure (0,05 g) als gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 205-206ºC erhalten wird.
    • Beispiel 5
  • Ausgehend von geeigneten Materialien wird das Verfahren der obigen Beispiele 1-4 wiederholt, wodurch die folgenden Verbindungen erhalten werden.
  • 3) 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 96-98ºC, blassgelbe Nadeln
  • 7) 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 267-270ºC, weißes Pulver (umkristallisiert aus Dimethylformamid)
  • 11) 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 213-216ºC, blassgelbes Pulver (umkristallisiert aus Dimethylformamid)
  • 25) 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid (Trans-Form), Schmelzpunkt 272-275ºC (Zers.) weißes Pulver (umkristallisiert aus Methanol - Ethylacetat)
  • 26) 7-(3-Aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid, Schmelzpunkt 280-283ºC (Zers.), weißes Pulver (umkristallisiert aus Methanol - Wasser)
  • 27) 7-(4-Hydroxy-1-piperidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 220-221ºC, farblose Nadeln (umkristallisiert aus Methanol)
  • 28) 7-(4-fluor-1-piperidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 204-207ºC, weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol).
  • 29) 7-[3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fiuor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-Carbonsäure, Schmelzpunkt 210-212ºC, weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 30) 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl- 6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-Carbonsäure (Cis- Form), Schmelzpunkt 239-241ºC, weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 31) 7-(3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-ethylaminomethyl)1-pyrrolidinyl)-1- cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 175-177ºC, weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 32) 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid (Cis- Form), Schmelzpunkt 280-284ºC (Zers.), blassgelbes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 33) 7-(3-Ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid, Schmelzpunkt 236-239ºC, blassgelbes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 34) 7-(1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonan-4-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 203-205ºC, farblose Nadeln (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 36) 7-(3-Methylamino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 194- 197ºC, weißes Pulver (umkristallisiert aus Dimethylformamid)
  • 37) 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl- 6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Trans- Form), Schmelzpunkt 226-229ºC, weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 41) 7-(1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonan-4-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 194-197ºC, blassgelbe Nadeln (umkristallisiert aus Dichlormethan -n-Hexan)
  • 43) 7-(4-Hydroxy-1-piperidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 247-250ºC, weiße Nadeln (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 44) 7-(4-fluor-1-piperidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 259-261ºC, blassgelbe Nadeln (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 45) 7-(3-Methylamino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäuremonohydrochlorid, Schmelzpunkt 215-219ºC, weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 46) 7-(3-Ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1cyclopropyl-6,8-difluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäuremonohydrochlorid, Schmelzpunkt 221-223ºC, weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 47) 7-(3-Aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • 48) 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure Monohydrochlorid (Cis-Form), Schmelzpunkt 209-213ºC, blassgelbes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 49) 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäuremonohydrochlorid (Trans-Form), Schmelzpunkt 214-216ºC blassgelbes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 52) 7-[3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 184-187ºC, weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol) -
  • 53) 7-[3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-ethylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure, Schmelzpunkt 147-149ºC, weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 54) 7-[3-(N-t-Butoxycarbonylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • 55) 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl- 6,8-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-Carbonsäure (Cis- Form), Schmelzpunkt 215-217ºC, blassgelbes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 56) 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl- 6,8-difluor-5-methyf-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-Carbonsäure (Trans-Form), Schmelzpunkt 223-224ºC, weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 57) 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-8-chlor-5-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 194- 195ºC, blassgelbes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 66) 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-1-(4-fluorphenyl)-6- fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 249-250ºC, weiße Kristalle (umkristallisiert aus Ethanol) 67) 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(4-fluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid, Schmelzpunkt 292-295ºC (Zers.), blassgelblichweiße Kristalle (umkristallisiert aus Methanol -Wasser)
  • 69) 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl-1-ethyl-6-fluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 230-231ºC, weiße Kristalle (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 70) 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-ethyl-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid, Schmelzpunkt 275-281ºC (Zers.), gelbliche Kristalle (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 80) 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 164-165ºC, weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 84) 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-5-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid, Schmelzpunkt 291-294ºC, weiße Kristalle (umkristallisiert aus Ethanol - Wasser)
    • Beispiel 6
  • Eine Mischung, umfassend 7-(3-t-butoxycarbonylamino-4-methyl-1- pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure (Trans-Form) (120 mg), Ethanol (4 ml) und 10% Salzsäure (4 ml) wird 30 min Lang unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Konzentrieren wird der erhaltene Rückstand aus Methanol - Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl- 6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid (Trans-Form) (60 mg) als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 272-275ºC erhalten wird.
  • Ausgehend von geeigneten Materialien wird das Verfahren von Beispiel 6 wiederholt, wodurch folgende Verbindungen erhalten werden.
  • 1) 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3carbonsäurehydrochlorid (Cis- Form), Schmelzpunkt 280-284ºC (Zers.), blassgelbes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 2) 7-(3-Ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid, Schmelzpunkt 236-239ºC, blassgelbes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 3) 7-(3-Methylamino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 194- 197ºC, weißes Pulver (umkristallisiert aus Dimethylformamid)
  • 4) 7-(3-Methylamino-1-pyrrolidinyl)-1cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäuremonohydrochlorid, Schmelzpunkt 215-219ºC, weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 5) 7-(3-Ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäuremonohydrochlorid, Schmelzpunkt 221-223ºC, weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 6) 7-(3-Aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • 7) 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäuremonohydrochlorid (Cis Form), Schmelzpunkt 209-213ºC, blassgelbes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 8) 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5- methyi-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäuremonohydrochlorid (Trans Form), Schmelzpunkt 214-216ºC, blassgelbes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 9) 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(4-fluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid Schmelzpunkt 292-295ºC (Zers.), blassgelbe Kristalle (umkristallisiert aus Methanol - Wasser)
  • 10) 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-ethyl-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid, Schmelzpunkt 275-281ºC (Zers.), gelbliche Kristalle (umkristallisiert aus Ethanol)
  • 11) 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 164-165ºC, weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol)
    • Beispiel 7
  • Die Verfahren von Beispiel 1 werden unter Verwendung von Diethyl[N- cyclopropyl-N-[3-(3-ethoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-4-fluor-2,5-dimethyl-6-nitrophenyl]aminomethylen]malonat als Zwischenverbindung wiederholt, wodurch Ethyl 7-(3-ethoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-1- cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,7-0,9 (2H, m), 1,0-1, 2 (2H, m), 1,39 (3H, t, = 7,1 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,1-2,4 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,75 (3H, d, J = 3 Hz), 3,4-3,7 (4H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,1-4,5 (5H, m), 5,3-5,5 (1H, m), 8,54 (iM, s)
    • Beispiel 8
  • Zu Ethyl-7-(3-ethoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor- 5,8-dimethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (130 mg) wird 5- %ige wässrige Kaliumhydroxid-Lösung (3,2 ml) gegeben, und die Mischung wird 4 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Essigsäure angesäuert und dann mit Kaliumcarbonat schwach alkalisch gemacht. Das resultierende Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Zum Rückstand wird Diethylether gegeben, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, wodurch 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6- fluor-5,8-dimethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (30 mg) mit einem Schmelzpunkt von 96-98ºC als blassgelbe Nadeln erhalten wird.
    • Beispiel 9
  • Zu einer Lösung von 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-brom-5-methyl-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,58 g) in N-Methyl-2-pyrrolidon (5 ml) wird 4-Oxopiperidin (0,64 g) gegeben, und die Mischung wird 20 min lang bei 90ºC erwärmt. Zum resultierenden Rückstand wird Ethanol gegeben, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, wodurch 1-Cyclopropyl-6- fluor-7-(4-oxo-1-piperidinyl)-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure (230 mg) erhalten wird. Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub4;F
    • Experiment (Antimikrobielle Wirksamkeit in vitro)
  • Die antimikrobielle Wirksamkeit der unten erwähnten Testverbindungen wurde untersucht, indem die Mindest-Hemmkonzentration (MIC) mittels der Methode der seriellen Verdünnung auf einer Agarplatte gemessen wurde [siehe Chemotherapy, 22, 1126-1128 (1974)]. Die Mikroorganismen wurden mit einer Konzentration von 1 · 10&sup6; Zellen/ml (O.D. 660 mu, 0,07 - 0,16, 100-fache Verdünnung) verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
    • [Testverbindungen]
  • 4. 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • 6. 7-(3-Aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid
  • 7. 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochiorid (Trans-Form)
  • 9. 7-(3-Ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid
  • 10. 7-(1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonan-4-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • 11. 7-(4-Hydroxy-1-piperidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • 12. 7-(4-Fluor-1-piperidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • 13. 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Cis-Form)
  • 15. 7-(3-Methylamino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • 17. 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • 24. 7-(1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonan-4-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • 27. 7-(4-Fluor-1-piperidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • 28. 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl- 5,8-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Trans-Form)
  • 29. 7-(3-Methylamino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäuremonohydrochlorid
  • 30. 7-(3-Ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäuremonohydrochlorid
  • 31. 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäuremonohydrochlorid (Trans-Form)
  • 32. 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoiin-3-carbonsäuremonohydrochlorid (Cis-Form)
  • 36. 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-8-chlor-5-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • 43. 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(4-fluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid
  • 49. 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-5-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinofin-3-carbonsäurehydrochlorid
    • [Test-Mikroorganismen]:
  • A: Staphylococcus Aureus FDA 209P
  • B: Staphylococcus Aeruginosa E-2 Tabelle 1
    • Präparat 1 (Nicht erfindungsgemäß, nur zur Veranschaulichung) Ein Injektionspräparat wird aus den folgenden Komponenten hergestellt. Komponenten Menge
  • 7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5,8- dimethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolyin-3-carbonsäure 200 mg
  • Glucose 250 mg
  • destilliertes Wasser für die Injektion q.s.
  • Insgesamt 5 ml
  • 7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und Glucose werden in destilliertem Wasser für die Injektion gelöst, und die Lösung wird in eine 5-ml-Ampulle gefüllt, die mit Stickstoffgas gespült und dann einer 15-minütigen Sterilisation bei 121ºC unterzogen wird, wodurch ein Injektionspräparat erhalten wird.
    • Präparat 2 (Nicht erfindungsgemäß, nur zur Veranschaulichung) Filmtabletten werden aus den folgenden Komponenten hergestellt. Komponenten Menge
  • 7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5,8- dimethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolyin-3-carbonsäure 100 mg
  • Avicel (Handelsbezeichnung für mikrokristalline Cellulose, hergestellt von der Asahi Chemicals Industry Co., Ltd., Japan) 40 g
  • Maisstärke 30 g
  • Magnesiumstearat 2 g
  • TC-5 (Handelsbezeichnung für Hydroxypropylmethylcellulose, hergestellt von The ShinEtsu Chemical Co., Ltd., Japan) 10 g
  • Polyethylenglycol 6000 3 g
  • Castoröl 40 g
  • Ethanol 40 g
  • 7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat werden vermischt und geknetet, und die Mischung wird mit Hilfe einer herkömmlichen Stampfvorrichtung (R 10 mm) zur Zuckerbeschichtung (hergestellt von der Kikusui Seisakusho Co, Ltd., Japan) tablettiert. Die so erhaltenen Tabletten werden mit einem aus TC-5, Polyethylenglycol 6000, Castoröl und Ethanol bestehenden Filmbeschichtungsmittel beschichtet, wodurch filmbeschichtete Tabletten erhalten werden.
    • Präparat 3 (Nicht erfindungsgemäß, nur zur Veranschaulichung) Ein Zäpfchen wird aus den folgenden Komponenten hergestellt. Komponenten Menge
  • 7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5,8- dimethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolyin-3-carbonsäure 2 mg
  • Gereinigtes Lanolin 5 g
  • Gebleichtes Bienenwachs 5 g
  • Weiße Vaseline 88 g
  • Insgesamt 100 g
  • Gebleichtes Bienenwachs wird durch Erwärmen verflüssigt, und dazu werden 7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, gereinigtes Lanolin und weiße Vaseline gegeben, und die Mischung wird erwärmt, bis sie sich verflüssigt. Die Mischung wird gerührt, bis sie sich verfestigt, wodurch ein Zäpfchen erhalten wird.

Claims (24)

1. Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, worin R1A darstellt: Cyclopropyl, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und einem Halogenatom; Phenyl, das durch 1 bis 3 Substituenten am Phenylring substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus einem C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, einem Halogenatom und Hydroxy; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das durch ein Halogenatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy oder Hydroxy substituiert sein kann; ein C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl; oder Thienyl;
R² eine Gruppe der Formel:
ist, worin Rf darstellt: Amino, das durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, oder ein Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, das durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Rg ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, Rg ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, eine Gruppe der Formel
worin Rh ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, Ri ein Wasserstoffatom, Hydroxy, ein Halogenatom oder Oxo ist, und Rj ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; oder
1,4-Diazobicyclo[4.3.0]nonan-4-yl,
R&sup4; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, R³ ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder ein Halogenatom ist,
R ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist,
X ein Halogenatom ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1A darstellt: Phenyl, welches 1 bis 3 Substituenten am Phenylring aufweisen kann, die aus C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, einem Halogenatom und Hydroxy ausgewählt sind; oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das durch ein Halogenatom, ein C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy oder Hydroxy substituiert sein kann; R ein Wasserstoffatom ist und X ein Fluoratom ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1A ein C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder Thienyl darstellt, R ein Wasserstoffatom ist, und X ein Fluoratom ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1A unsubstituiertes Cyclopropyl ist, R ein Wasserstoffatom ist, X ein Fluoratom ist, und R³ ein Halogenatom ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1A unsubstituiertes Cyclopropyl ist, R ein Wasserstoffatom ist, X ein Fluoratom ist, und R³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1A unsubstituiertes Cyclopropyl ist, R ein Wasserstoffatom ist, X ein Fluoratom ist, und R³ ein Halogenatom ist, R² eine Gruppe der Formel:
ist, worin Rf darstellt: Amino, welches 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind, oder Amino-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das 1 bis 2 Substituenten am Aminorest aufweisen kann, die aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxycarbonyl ausgewählt sind, Rg ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub6;- Alkyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
7. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R³ ein Fluor- oder Chloratom ist, und R&sup4; Methyl oder Ethyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
8. Verbindung gemäß Anspruch 7, worin R³ ein Fluoratom ist und R&sup4; Methyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1A unsubstituiertes Cyclopropyl ist, R ein Wasserstoffatom ist, X ein Fluoratom ist, R² das im Anspruch 1 definierte 1-Piperidinyl ist, und R³ ein Halogenatom ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
10. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin RIA unsubstituiertes Cyclopropyl ist, R ein Wasserstoffatom ist, X ein Fluoratom ist, R² 1,4- Diazobicyclo[4.3.0]nonan-4-yl ist, und R³ ein Halogenatom ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
11. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin R³ ein Fluor- oder Chloratom ist und R&sup4; Methyl oder Ethyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
12. Verbindung gemäß Anspruch 11, worin R³ ein Fluoratom ist und R&sup4; Methyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
13. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1A unsubstituiertes Cyclopropyl ist, R ein Wasserstoffatom ist, X ein Fluoratom ist, und R³ ein Wasserstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
14. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin RIA unsubstituiertes Cyclopropyfist, R ein Wasserstoffatom ist, X ein Fluoratom ist, R² eine Gruppe der Formel:
ist, worin Rf darstellt: Amino, welches 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyi ausgewählt sind, oder Amino-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das 1 bis 2 Substituenten am Aminorest aufweisen kann, die aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxycarbonyl ausgewählt sind, Rg ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub6;- Alkyl ist, und R³ ein Wasserstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
15. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin R&sup4; Methyl oder Ethyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
16. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1A unsubstituiertes Cyclopropyfist, R ein Wasserstoffatom ist, X ein Fluoratom ist, R² wie im Anspruch 9 definiert ist, und R³ ein Wasserstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
17. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1A unsubstituiertes Cyclopropyl ist, R ein Wasserstoffatom ist, X ein Fluoratom ist, R² Diazobicyclo[4.3.0]nonan-4-yl ist, und R³ ein Wasserstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
18. Verbindungen gemäß irgendeinem der Ansprüche 15 oder 17, worin R&sup4; Methyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
19. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)- 1-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure ist.
20. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder ein Halogenatom ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
21. Verbindung der Formel:
worin R¹ darstellt: Cyclopropyl, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und einem Halogenatom; Phenyl, das durch 1 bis 3 Substituenten am Phenyl ring substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, einem Halogenatom und Hydroxy; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, welches durch ein Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy oder Hydroxy substituiert sein kann; C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl oder Thienyl,
R³ ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder ein Halogenatom ist,
R&sup4; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
R¹&sup4; ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder eine Gruppe der Formel:
ist (worin R¹&sup5; und R¹&sup6; jeweils C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind),
X ein Halogenatom ist,
X&sup4; Halogenatom ist,
oder ein Salz derselben.
22. Verfahren zur Herstellung der in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 21 beschriebenen Verbindung, umfassend
(a) die Durchführung einer Cyclisierungsreaktion mit einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind, X² ein Halogenatom ist, und R&sup6; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist,
um eine Verbindung der Formel:
zu ergeben, worin R¹, R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind, und R&sup6; wie oben definiert ist, worauf gegebenenfalls eine Hydrolyse der obigen Verbindung folgt;
(b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind, X&sup4; ein Halogenatom ist, und R¹&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel:
ist (worin R¹&sup5; und R¹&sup6; jeweils C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind),
mit einer Verbindung der Formel R²H, worin R² wie im Anspruch 1 definiert ist, um eine Verbindung der Formel:
zu ergeben, worin R¹, R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind, und R¹&sup4; wie oben definiert ist, worauf gegebenenfalls eine Umwandlung der Verbindung, worin R¹&sup4; eine Gruppe der Formel:
ist, in eine Verbindung erfolgt, worin R¹&sup4; ein Wasserstoffatom ist,
(c) die Durchführung einer Cyclisierungsreaktion mit einer Verbindung der Formel:
worin R1, R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind, und R²&sup6; und R²&sup7; jeweils C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind, um eine Verbindung der Formel:
zu ergeben, worin R¹, R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind,
(d) die Durchführung einer Cyclisierungsreaktion mit einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind, und R²&sup5; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, um eine Verbindung der Formel:
zu ergeben, worin R¹, R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind und R²&sup5; wie oben definiert ist, gegebenenfalls mit nachfolgender Hydrolyse der obigen Verbindung,
(e) die Umsetzung einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind, R1a C&sub1;-C&sub6;-Alkyl mit 1 bis 3 Hydroxygruppen ist, und R6a ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylierungsmittel, um eine Verbindung der Formel:
zu ergeben, worin R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind, und R6a wie oben definiert ist, und R1b C&sub1;-C&sub6;-Alkyl mit 1 bis 3 (C&sub1;-C&sub5;)-Alkanoyloxy-Gruppen ist,
(f) die Durchführung einer Hydrolyse mit einer Verbindung der Formel
worin R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind, R1b und R6a wie oben definiert sind, um eine Verbindung der Formel:
zu ergeben, worin R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind, und R1a und R6a wie oben definiert sind,
(g) die Umsetzung einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind, und R1a und R6a wie oben definiert sind, mit einem Halogenierungsmittel, um eine Verbindung der Formel:
zu ergeben, worin R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind, und R6a wie oben definiert ist, und R1C C&sub1;-C&sub6;-Alkyl mit 1 bis 3 Halogenatomen ist
(h) die Behandlung einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind, R1C und R6a wie oben definiert sind, mit einer basischen Verbindung, um eine Verbindung der Formel:
zu ergeben, worin R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind, und R6a wie oben definiert ist, und R1d C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl ist,
(i) die Umwandlung einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind, R1b und R6a wie oben definiert sind, in eine Verbindung der Formel:
worin R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind, R1a und R6a wie oben definiert sind, oder
(j) die Umwandlung einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind, R1a und R6a wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Säure, in eine Verbindung der Formel:
worin R², R³, R&sup4; und X wie im Anspruch 1 definiert sind, R1d und R6a wie oben definiert sind.
23. Antimikrobielle Zusammensetzung, die als wesentlichen aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 beschriebenen Verbindung umfasst.
24. Verbindung, die gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 beschrieben ist, zur Verwendung als antimikrobielles Mittel.
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