DE69119199T2

DE69119199T2 - Methode zur Hemmung von Tumorwachstum unter Verwendung von Xanthocillin-X-dimethylether

Info

Publication number: DE69119199T2
Application number: DE69119199T
Authority: DE
Inventors: Harumi C O Phar Res C Fukuyasu; Katsumi C O Phar Re Kawaharajo; Masao C O Phar Res Cent Koyama; Hiroshi C O Phar Res Kurihara; Tsutomu C O Phar Res Tsuruoka
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1990-11-16
Filing date: 1991-11-14
Publication date: 1996-10-31
Anticipated expiration: 2011-11-15
Also published as: DE69119199D1; EP0486944A2; EP0486944B1; EP0486944A3; US5312833A; JPH04182427A

Description

Bereich der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Hemmung von Tumorwachstum. Genauer bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Xanthocillin-X-dimethylether zur Herstellung eines Medikaments, um Tumorwachstum zu hemmen.

Hintergrund der Erfindung

Bösartige Tumoren sind die häufigste Todesursache in Japan und eine verbreitete Todesursache in anderen Ländern. Um diese gefürchtete Krankheit zu kontrollieren, wurden mit verschiedenen Therapieformen wie Chemotherapie, chirurgische Therapie und Strahlentherapie beachtliche Fortschritte erzielt. Neuerdings hat die Chemotherapie bei der Kontrolle spezieller Krebsarten, z.B. der Leukämie bei relativ jungen Patienten, an Boden gewonnen. Für solide Tumoren wird jedoch zuerst die chirurgische Therapie berücksichtigt; sie ist in den meisten Fällen die Behandlung der Wahl. Nur sehr wenige Patienten mit soliden Tumoren genesen allein durch Chemotherapie.
Die Stärke der meisten chemotherapeutischen Mittel ist ungenügend, um die Zellwucherung solider Tumoren zu unterdrücken. Außerdem stellen verschiedene Nebenwirkungen, dio mit diesen chemotherapeutischen Mitteln verbunden sind, eine wesentliche Beschränkung für die Anwendung der Chemotherapie dar.
Eine Klasse chemotherapeutischer Mittel von besonderem Interesse sind Antibiotika. Es sind einige US-Patente bekannt, die Antibiotika mit tumorhemmender Wirkung beschreiben. In diesem Zusammenhang werden die folgenden US-Patente und die entsprechenden Antibiotika aufgeführt:
Ohba 4,994,578 Duocarmycin
Saito et al. 4,946,957 DC-52-Derivate
Horton et al. 4,870,058 14-acyloxy-2'-haloanthracyclin
Stefanaka et al. 4,824,944 Enaminderivate von Daunorubicin und Adriamycin
Schmitz 4,302,470 Acanthifolsäure
Pinnert et al. 3,997,663 Daunorubicin und Derivate
Keines der oben aufgeführten US-Patente beschreibt die Verwendung von Xanthocillin zur Hemmung von Tumorwachstum.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Xanthocillin-X-dimethylether zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Tumorwachstum.
Die Formel fur Xantliocillin-X-dimethylether ist folgende:

Genaue Beschreibung der Erfindung

Die bei der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung ist hochwirksam bei der Kontrolle vieler Tumoren, insbesondere solider Tumoren, und besitzt dennoch eine geringe Toxizität.
Xanthocillin-X-dimethylether ist eine bekannte Substanz, die von Dichotomomyces albus (N. Kitahara und A. Endo, J. Antibiotics, Bd. 34, Nr. 12, S. 1556-1561, Dez. 1981, und Ando et al., J. Antibiotics, Bd. 21, Nr. 10, S. 582-586, Okt. 1968) hergestellt wird. Xanthocillin-X-dimethylether wurde als spezieller Hemmer der Prostaglandinsynthese isoliert und gereinigt.
Xanthocillin-X-dimethylether kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Xanthocillin-X-dimethylether ist als bekannte Verbindung im Merck-Index, 10. Ausgabe (1983), S. 1444, im Eintrag "Xanthocillin X" aufgeführt. Xanthocillin-X-dimethylcther kann auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
13 mg Xanthocillin-X-monomethyl wird in 2 ml DMF aufgelöst, und der Mischung wird 40 mg Kaliumcarbonat zugegeben. Außerdem werden 50 µl Methylbromid zugegeben, und die so entstandene Mischung wird dreimal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden gemischt, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird herausgefiltert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat destilliert. Datirch enthält man ca. 15 mg Xanthocillin-X-dimethylether in Form eines gelben Feststoffes.
Die bei der vorliegenden Erfindung verwei-idele Verbindung kann als antineoplastisches (Antitumor-)Mittel allein verwendet werden, oder sie kann mit anderen bekannten antineoplastischen Antibiotika, immunologisch aktiven antineoplastischen Mitteln und Antimetaboliten kombiniert werden.
Die bei der vorjiegenden Erfindung verwendete Verbindung kann auf viele verschiedene Arten verabreicht werden, einschließlich orale und parenterale Verabreichung. Für die parenterale Verabreichung können intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektionen oder Suppositorien verwendet werden. Eine weitere Verbesserung der antineopjastischen Wirkung von Xanthocillin- X-dimethylether ist durch direkte Applikation in die neoplastische Läsion zu erwarten.
Die Dosis von 100 bis 3.000 mg/Tag (für Erwachsene oder andere Säuger mit ähnlichem Körpergewicht) kann auf einmal verabreicht oder aufgeteilt und mehrmals tägjich verabreicht werden. Die genaue Dosis wird je nach Geschlecht, Alter, Körpergewicht und Symptomen des Patienten, Verabreichungsform und Häufigkeit der Verabreiching bestimmt.
Die Dosierungsformen für orale Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Granulat, feine Partikel und Pulver sein. Diese Präparate können mit Füllstoffen wie Stärke, Laktose, Mannitol, Ethylzellulose und Natriumcarboxymethylzellulose gemischt werden. Sie können auch mit Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Kalziumstearat gemischt werden.
Als Bindemittel können Gelatine, Gummi arabicum, Zelluloseester oder Polyvinylpyrrolidon verwendet werden. Für die parenterale Verabreichung können aseptische wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen oder Emulsionen verwendet werden. Für die Träger von nicht-wäßrigen Lösungen oder Suspensionen können Propylenglycol, Polyethylenglycol, Glycerin, Olivenöl, Maisöl und Ethyloleat verwendet werden.
Für die Träger von Suppositorien können Kakaobutter oder Macrogeis verwendet werden.
Die Herstellung einer repräsentativen erfindungsgemäßen Tablette ist in Beispiel 1 beschrieben.

Beispiel 1

Xanthocillin-X-dimethylether 60 mg
Laktose 100 mg
Kartoffelstärke 60 mg
Polyvinylpyrrolidon 12 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Xanthocillin-X-dimethylether wurde pulverisiert und init Laktose und Kartoffelstärke sowie einer waßrigen Lösung aus Polyvinylpyrrolidon gemischt. Die Mischung wurde gleichmäßig gemischt und befeuchtet, dann durch ein Sieb mit einer Maschenstärke von 1 mm gegeben, bei 45ºC getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer Maschenstärke von 1 mm gegeben. Das so hergestellte Granulat wurde gründlich mit Magnesilimstearat gemischt und zu Tabletten gepreßt.
Ein Test zur zytotoxischen Wirkung ist in Beispiel 2 angegeben.

Beispiel 2

Die Wirkung eines Präparats mit Xanthocillin-X- dimethylether auf Krebszellen wurde durch einen in vitro-Test bestimmt. Als Medium wurde das Modified Dulbecco Minimum Essential Medium mit 10% Fetalserum auf eine Kulturplatte gegeben. Die zytotoxische Aktivität wurde an verschiedenen Krebszellen beobachtet (aufgeführt in Tabelle 1 unten), von denen seriell in diesem Medium in einem CO&sub2;-Inkubator eine Kultur angelegt wurde. Zuerst wurden die betreffenden Krebszellen in dem oben genannten Kulturmedium in einer Konzentration von 5 x 10&sup4; Zellen/ml suspendiert. Dann wurden 135 µl der Suspension einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen zugegeben. Als nächstes wurden 15 µl der Testverbindungslösung zugegeben und die Platten wurden 3 Tage lang in CO&sub2; inkubiert. Das Überleben der Zellen nach der Inkubationszeit wurde init dem MTT-Test (Igakuno Ayumi, Bd. 128, S. 733-735, 1984) bestimmt.
Tabelle 1 zeigt IC&sub5;&sub0; (Medikamentenkonzentration, bei der 50% der Zellen abgetötet werden) von Xanthocillin- X-dimethylether. Tabelle 1 Zellinie IC&sub5;&sub0; (µg/ml) Meth-A Lewis-Lungenkarzinom
Wie in Tabelle 1 angegeben, erwies sich Xanthocillin- X-dimethylether als zytotoxisch für eine Reihe von Krebszellen.
In Beispiel 3 wird die Aktivität von Xanthocillin-X- dimethylether bei der Unterdrückung des Wachstums eines soliden Meth-A-Tumors erörtert.

Beispiel 3

0,1 ml von 10&sup7; Zellen/ml Murinfibrosarkom Meth-A (Aszites) wurden subkutan in Balb/c-Mäuse (6 Wochen alt, weiblich) inokuliert, und das Testmittel wurde den Mäusen am nächsten Tag intraperitoneal injiziert.
Die Testverbindung war gründlich in einem Mörser pulverisiert, in 1% Carboxymethylzellulose (CMC) fein verteilt und gut mittels Ultraschall gemischt worden. Die Testverbindung wurde einmal täglich an 4 aufeinanderfolgondon Tagen verabreicht. Nach zweiwöchiger Aufzucht wurde der Tumor auf dem Rücken entfernt und sein Gewicht aufgezeichnet. Die prozentuaje Unterdrückung der Tumorentwicklung wurde folgendermaßen berechnet: {(Tumorgewicht der Kontrolle Tumorgewicht der Testgruppe)/Tumorgewicht der Kontrollgruppe} x 100.
Tabelle 2 zeigt die prozentuale Unterdrückung des Tumorwachstums durch Xanthocillin-X-dimethylether. Tabelle 2 Verbindung Dosierung/Tag*1 (mg/kg) Tumorgewicht*2 (g) Prozentuale Unterdrückung des Tumorwachstums Xanthocillin-X-dimethylether-Kontrolle*3 *1 einmal täglich an 4 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht *2 durchschnittliche ± Standardabweichung *3 1% CMC einmal täglich an 4 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht
Wie in Tabelle 2 gezeigt, unterdrückte Xanthocillin-X- dimethylether deutlich das Wachstum von soliden Meth- A-Tumoren.
Die akute Toxizität von Xanthocillin-X-dimethylether wurde in Beispiel 4 untersucht.

Beispiel 4

Xanthocillin-X-dimethylether wurde (mit derselben Suspension wie in Beispiel 3) in das Peritoneum von Balb/c-Mäusen (7 Wochen alt, weiblich) injiziert. Die Tiere wurden 2 Wochen lang aufgezogen und ihr Überleben aufgezeichnet.
Die akute Toxizität, LD&sub5;&sub0;, von Xanthocillin-X- dimethylether betrug über 120 mg/kg.
Wie oben angegeben, hat die erfindungsgemäße Verbindung eine geringe Toxizität und besitzt dennoch eine sehr starke antiproliferative Wirkung gegenüber soliden Tumoren, die normalerweise der Wirkung anderer neoplastischer Mittel widerstehen. Daher kann die Verbindung als antineoplastisches Mittel mit einem breiten Anwendungsspektrum verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Hemmung von Tumorwachstum bei Säugern umfaßt die Verabreichung an einen Säuger einer Menge Xanthocillin-X-dimethylether, die wirksam Tumorwachstum hemmen kann, in einem Bereich von 100 bis 3.000 mg täglich für einen durchsohniltlichen erwachsenen Menschen, insbesondere 30 mg täglich pro Kilogramm Körpergewicht des Säugers.
Xanthocillin-X-dimethylether wird oral, parenteral, durch direkte Applikation in eine neoplastische Läsion oder auf einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verabreicht.

Claims

1. Verwendung einer wirksamen Menge Xanthocillin-X- dimethylether für die Zubereitung eines Medikaments zur Hemmung von Tumorwachstum bei Säugern.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Menge Xanthocillin-X-dimethylether im Bereich von 3.000 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen menschlichen Patienten liegt.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Menge Xanthocillin-X-dimethylether einer Dosis von ca. 30 mg täglich pro Kilogramm Körpergewicht des Säugers entspricht.

4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Xanthocillin- X-dimethylether oral verabreicht wird.

5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Xanthocillin- X-dimethylether parenteral verabreicht wird.

6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Xanthocillin- X-dimethylether durch direkte Applikation in eine neoplastische Läsion verabreicht wird.