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DE2757431A1 - 5-fluoruracilderivate und mittel, die diese enthalten - Google Patents

5-fluoruracilderivate und mittel, die diese enthalten

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Publication number
DE2757431A1
DE2757431A1 DE19772757431 DE2757431A DE2757431A1 DE 2757431 A1 DE2757431 A1 DE 2757431A1 DE 19772757431 DE19772757431 DE 19772757431 DE 2757431 A DE2757431 A DE 2757431A DE 2757431 A1 DE2757431 A1 DE 2757431A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
fluorouracil
derivatives
tocopherylcarbonyl
administered
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772757431
Other languages
English (en)
Inventor
Haruyoshi Arai
Kimio Hamamura
Shizumasa Kijima
Nozomu Koyanagi
Hiroshi Shionoya
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of DE2757431A1 publication Critical patent/DE2757431A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

HOFFMANN · EITLE & PARTNER
PATENTANWÄLTE
DR. ING. E. HOFFMANN (1930-197«) · Dl PL-I N G. W. E ITLE · D R. R E R. NAT. K. HO FFMAN N ■ Dl PL.-I N G. W. LEH N
DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELIASTRASSE 4 (STERNHAUS) ■ D-8000 MO N C H E N 81 ■ TELEFON (08») »11087 ■ TE LEX 05-29619 (PATH E)
30 072 u/wa
EISAI CO., LTD., TOKYO / JAPAN
5-Fluoruracilderivate und Mittel die diese enthalten
Die Erfindung betrifft neue 5-Fluoruracilderivate der allgemeinen Formel (I)
O
F
H
809826/0918
worin R1, R- und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R, eine gesättigte oder ungesättigte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe darstellt. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, die diese neuen Derivate enthalten. Hierbei werden insbesondere Mittel mit Antitumorwirkung in Betracht gezogen.
Bislang wurden Alkylierungsmittel, wie Busulfan, Chlorambutyl, Merphalan und dergleichen oder Antimetaboliten, wie Methotrexat, 6- Mercaptopurin, ö-Mercaptopurinribo-nucleosid, 5-Fluoruracil und dergleichen für die Chemotherapie verschiedenartiger Maligna-Tumore, wie gastrischer Tumore, Hepatoma, Blasenkrebs, Seminoma, Leukämie, Lymphosarcoma, Brustkrebs, Lungenkrebs, Uteruskrebs und dergleichen in Betracht gezogen. Unter diesen Chemotherapeutika wird 5-Fluoruracil wegen des Vorteils klinisch verwendet, dass dieses bei relativ vielen Arten von Tumoren wirksam ist. Seine Wirkung wird durch Kombinationstherapien mit anderen Antitumordrogen erhöht. Andererseits wird die Wirkung der Radiotherapie durch den Einsatz von 5-Fluoruracil verstärkt. Es ist jedoch eine hohe Sorgfalt bei der Anwendung erforderlich, da 5-Fluoruracil eine relativ ernst zu nehmende toxische Wirkung bei der wirksamen Dosis aufweist. Unter diesen Umständen ist eine Fülle von Untersuchungen durchgeführt worden, um besser einsetzbare 5-Fluoruracilderivate aufzufinden, die gegenüber dem Patienten weniger toxisch sind und gegenüber den Tumoren eine erhöhte Aktivität zeigen. Als Ergebnis solcher Untersuchungen wurde das N1-2'-Tetrahydrofurfuryl)-5-fluoruracil (FT-207) aufgefunden.
FT-207 zeigt eine bemerkenswert niedrigere Toxizität von beispielsweise nur 1/7 bis 1/5 derjenigen des 5-Fluoruracils per se und
809826/0918 " 6 "
2757A31
eine geringere Antitumorwirkung. Bei der klinischen Anwendung ist jedoch ein beträchtlich langer Zeitraum erforderlich, um eine Abschwächung durch Verabreichung von FT-207 allein zu erzielen. Es sind nunmehr neuartige 5-Fluoruracilderivate aufgefunden worden, die eine geringere Toxizität als jene des bekannten 5-Fluoruracils und auch von FT-207 zeigen und eine hohe Antitumorwirkung beibehalten.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe besteht darin, neuartige 5-Fluoruracilderivate zu schaffen, wie dies vorstehend beschrieben worden ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser 5-Fluoruracilderivate. Eine weitere Aufgabe der Erfindung wird in der Schaffung neuer pharmazeutischer Zubereitungen mit Antitumorwirkung gesehen, die das 5-Fluoruracilderivat als Wirkstoff enthalten. Durch die Verabreichung derartiger pharmazeutischer Zubereitungen sollen Methoden zur Behandlung verschiedener bösartiger Tumore, wie gastrischer Tumore, Häpatomae, Blasenkrebs, Seminomae, Leukämie, Lymphosarcomae, Brustkrebs, Lungenkrebs, Uteruskrebs und dergleichen geschaffen werden.
Es sind verschiedenartige Verfahren zur Synthese der Derivate (I) möglich, die von ihren chemischen Strukturen abhängig sind. Eines der Verfahren wird wie folgt erklärt:
5-Fluoruracil wird mit einem Carbonat eines 6-Chromanolderivates der allgemeinen Formel (II) umgesetzt:
809826/091«
(ID
worin Rw R-/ R3 und R- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom oder eine niedrige Alkoxylgruppe darstellt, um die gewünschten Derivate (I) zu ergeben. Bei dieser Reaktion ist es bevorzugt, das Ausgangsmaterial 5-Fluoruracil in Form eines Alkalimetallsalzes hiervon zu verwenden. Die Reaktion kann mit Vorteil durch den Einsatz eines organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergleichen gefördert werden. Die Reaktion tritt bei äquimolaren Verhältnissen ein und vorzugsweise bei einer Temperatur, die sich von Raumtemperatur bis etwa 50°C erstreckt.
Im folgenden sind die akuten Toxizitäts- und Antitumoraktivitäten von N..-d,l-^/-Tocopherylcarbonyl-5-fluoruracil gemäss der Erfindung (nachstehend als Verbindung A der Erfindung bezeichnet) gezeigt. FT-207 und 5-Fluoruracil (nachstehend zu 5-FU abgekürzt) werden als Standarddrogen ausgewählt.
Akute Toxizität
LD50 (mg/kg) nach 3-wöchiger Beobachtung in CDF1-Mäusen (weiblich, 8 bis 10 Wochen alt)
809826/0918
Tabelle 1
Intravenöse Intraperi- Subkuta- Orale Verabreichung toneale Ver- ne Verab- Verab-
abreichung reichung reichung
Verbindung A - >4OOO FT-207 7 50 800
5-FU 13 5 150
>4000 >4000
830 930
175 120
Aus Tabelle 1 ergibt sich, dass die Verbindung A eine niedrigere akute Toxizität als diejenige von"FT-207 und 5-FU aufweist.
Darüber hinaus werden ähnliche Ergebnisse ebenfalls für die akute Toxizität (LD50) in ICR/JCL-Mäusen erhalten.
2. Antitumorwirkung gegenüber Sarcoma-180 (S-180)
Implantation
106 Zellen ν
(weiblich, 8 bis 10 Wochen alt) eingepflanzt.
10 Zellen von S-180 wurden intraperitoneal in JCR/JCL-Mäusen
Verabreichung
Gegenüber den Versuchsgruppen:
Die Verbindung A wurde als eine Lösung mit Sojabohnenöl und
809826/0918
5-FU wurde als eine Kochsalzlösung 24 Stunden nach der Implantation verabreicht.
Gegenüber der Kontrollgruppe:
Sojabohnenöl wurde als Kontrolle für die Verbindung A verabreicht, während als Kontrolle für 5-FU eine Salzlösung verabreicht wurde.
Beobachtungen
10 Tage nach der Implantation der Tumorzellen wurde das Gesamtpackung szellvolumen (TPCV = "Total Packed Cell Volume") gemessen. Die Messung des TPCV-Wertes wurde in Übereinstimmung mit Hoshi, A. et al, Chemical and Pharmaceutical Bulletin V7 (4), 848-850 (1969) durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 wiedergegeben, worin T/C % das Verhältnis des Verhältnisses von dem TBCV-Wert der Versuchsgruppen zu demjenigen der Kontrollgruppen angibt.
809826/0911 " 1° "
Tabelle 2 Zahl der
Tiere		 Tumorwachstum
(TPCV : T/C %)
16 100
Verabreichte
Drogen		 Dosis
(mg/kg)		 8 0
Sojabohnenöl
(Kontrolle)		 - 8 0
4000 8 0
2000 8 3,3
1000 8 30,4
Verbindung A 500 8 64,7
250 8 77,5
125 16 100
62 8 verstorben
Salzlösung
(Kontrolle)		 - 8 verstorben
500 8 4,3
250 8 26,4
5-FU 125 8 43,3
68
34
Aus den Tabellen 1 und 2 ergibt sich, dass die ED50 der Verbindung A gemäss der Erfindung etwa 170 mg/kg beträgt und ihr Sicherheitsindex (LDcq/EDcq) mehr als 24 ist, während die ED50 von 5-FU etwa 25 mg/kg darstellt und ihr Sicherheitsindex etwa 5 beträgt. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung A als Antitumoragens weniger toxisch ist.
809826/0918
- 11 -
2757*31
Überlebenswirkung Implantation
10 Zellen von S-180 wurden intraperitoneal in ICR/JCL-Mäuse (weiblich, 6 bis 8 Wochen alt) implantiert.
Verabreichung
Gegenüber Versuchsgruppen: Verbindung A wurde als eine Sojabohnenöl-Lösung 24 Stunden nach der Implantation verabreicht.
Gegenüber Kontrollgruppen: Als Kontrolle für Verbindung A wurde Sojabohnenöl verabreicht.
Beobachtungen
Die Überlebensdauer in Tagen nach der Implantation wurde gemessen. Die Zunahme der Lebensdauer gegenüber den Kontrollgruppen (ILS = T/C % - 100) wurde berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 wiedergegeben.
Dosis
(mg/kg)		 Tabelle 3 mittlere Über
lebenszeit in
Tagen		 ILS (%)
gegenüber
Kontrolle
- 13,8 0
Verabreichte
Droge		 40O0
2000
1OOO
5OO		 Zahl der
Tiere		 39,0
36,0
43,5
33,0		 182,6
160,9
215,2
139,1
Sojabohnenöl
(Kontrolle)		 8
Verbindung A 00 00 00 00
809826/0918
- 12 -
Aus Tabelle 3 ergibt sich, dass Verbindung A eine ausgeprägte Wirkung bei alleiniger Verabreichung von 1/8 LDrn zeigt.
(3) Auswirkung auf das Wachstum von festen Tumoren durch orale Verabreichung
Implantation
1,8 χ 10 Zellen von S-180 wurden subkutan in ICR/JCL-Mäusen implantiert (weiblich, 6 bis 8 Wochen alt).
Verabreichung
Gegenüber den Versuchsgruppen:
Jede der Droge wurde oral in einer Lösung von Safloröl 3 Stunden nach der Implantation verabreicht.
Gegenüber den Kontrollgruppen:
Safloröl wurde als Kontrolle für jede der Drogen verabreicht.
Beobachtungen:
20 Tage später wurde das Tumorgewicht gemessen und das Verhältnis des Tumorgewichtes zu demjenigen der Kontrollgruppen (T/C %) berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 wiedergegeben.
- 13 -
809826/0918
Dosis
(mg/kg)		 Tabelle 4 Tumorwachstum
(Gewicht: T/C %)
- 100
Verabreichte
Drogen		 62 Zahl der
Tiere		 106
Safloröl
Kontrolle		 125 8 87
250
500		 8 33
47
1000 8 38
Verbindung A 2000 00 00 36
25 8 148
50 8 269
100 8 58
200 8 43
FT-207 400 8 34
10 8 156
20
40		 8 55
52
80 8 63
5-FU 00 00
8
Aus Tabelle 4 ergibt sich, dass die minimale wirksame Dosis der Verbindung A etwa 25O mg/kg beträgt, diejenige von FT-2O7 etwa 100 mg/kg ist und diejenige von 5-FU etwa 20 mg/kg jeweils ist. Für die Verhältnisse der minimalen wirksamen bzw. effektiven Dosis zur toxischen Dosis (LD50) in jeder der Drogen ergibt Verbindung A v/eniger als 1/16; FT-207 weniger als 1/10
8098?6/031R
und 5-FU jeweils etwa 1/6. Hieraus ergibt sich eine bessere Verfügbarkeit der Verbindung A gegenüber den beiden anderen Drogen.
3. Antitumorwirkung gegenüber L-1210 Leukämie (D
Implantation
10 Zellen von L-1210 Leukämie wurden intraperitoneal in CDF1-MaUSe implantiert (weiblich, 8 bis 10 Wochen alt).
Verabreichungen
Gegenüber Versuchsgruppen:
Verbindung A wurde intraperitoneal als eine Lösung eines mittelkettigen Triglyzerides (MCT) 24 Stunden nach der Implantation verabreicht.
5-FU und FT-207 wurden jeweils auch intraperitoneal als Salzlösung 24 Stunden nach der Implantation verabreicht.
Gegenüber Kontrollgruppen:
MCT wurde als Kontrolle für Verbindung A verabreicht. Als Kontrollen für 5-FU und FT-207 wurden Salzlösungen verabreicht.
Beobachtungen
Die mittlere Uberlebenszeit nach der Implantation wurde bestimmt und die Zunahme an Lebenserwartung (ILS) gegenüber den Kontrollen wurde berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 wiedergegeben.
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Dosis
(mg/kg)		 Tabelle 5 Mittlere Über
lebenszeit in
Tagen		 ILS (%)
gegenüber
Kontrollen
- 7,0 O
Verabreichte
Drogen		 125
250
500
10OO
2000
4000		 Zahl der
Tiere		 7,0
8,0
9,8
12,1
12,5
13,5		 O
14
40
73
79
93
MCT
(Kontrolle)		 - 6 7,0 O
Verbindung A 15
30
60		 VO VO VO VO VO VO 8,1
8,8
9,7		 15
25
38
Salz(lösung) 50
200		 27 7,0
7,1		 O
1
5-FU
(Salzlösung)		 VO VO VO
FT-207
(Salzlösung)		 6
6
Aus Tabelle 5 lässt sich nicht bestätigen, dass FT-207 in einer Dosis von etwa 1/4 LD50 wirksam ist. Im Gegensatz hierzu lässt sich bestätigen, dass Verbindung A sogar in einer Dosis von etwa 1/8 LD50 wirksam ist.
Darüber hinaus ergibt sich aus einem Vergleich der Dosis der Verbindung A mit derjenigen von 5-FU, wo die Dosis eine entsprechende Zunahme in der Lebenserwartung (ILS) zeigt, dass das
Verhältnis der Dosis zu dem LD5 -Wert der Verbindung A kleiner als derjenige von 5-FU ist. Daher ist die Einsatzfähigkeit der Verbindung A besser zu bewerten als diejenige von 5-FU.
(2) Dauer der Antitumorwirkung
Verabreichungen
Gegenüber Versuchsgruppen:
Verbindung A wurde CDF--Mäusen intraperitoneal verabreicht (weiblich, 8 bis 10 Wochen alt) als eine MCT-Lösung, vor der Implantation, wie dies in Tabelle 6 gezeigt ist.
FT-207 und 5-FU wurden jeweils intraperitoneal als Salzlösung vor der Implantation,gemäss Tabelle 6, verabreicht.
Gegenüber Kontrollgruppen:
MCT wurde als Kontrolle für Verbindung A verabreicht. Die Salzlösung wurde als Kontrolle für FT-207 und 5-FU verabreicht.
Implantation
10 Zellen von L-1210 Leukämie wurden intraperitoneal in Mäuse implantiert.
Beobachtungen
Die Uberlebenstage nach der Implantation wurden gezählt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 wiedergegeben.
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— Zahl der
Tiere		 Mittlere Über
lebenszeit in
Tagen
0 7 9,1
Tabelle 6 1 4 9,0
2
3
4		 8 10,3
Verabreichte Verabreichungszeit
Drogen der Drogen (Zahl
der Tage vor der Tu-
raurimplantation)		 6 7
7
7		 10,1
10,1
9,9
keine Verab
reichung		 0 5 9,0
1 8 11 ,6
2
3		 6 13,0
MCT
(Kontrolle)		 4 00 00 16,4
11,8
6 7 11,2
1 4 13,5
2 5 8,8
Verbindung A
(Dosis: 1000 mg/kg)		 4 5 9,0
1 5 9,0
2
4		 5 8,8
1 5
5		 9,0
9,0
Salzlösung 2
4		 5 9,0
in in 9,0
8,8
FT-207 (Salzlösung)
(Dosis: 200 mg/kg)
5-FU (Salzlösung)
(Dosis: 50 mg/kg)
809826/0918
In Tabelle 6 ist gezeigt, dass die Verbindung A bei Verabreichung entweder am gleichen Tag der Implantation der Tumorzellen oder bei Verabreichung 1 bis 6 Tage vor der Implantation eine Uberlebenswirkung zeigt, die während 6 Tagen andauert.
Wie vorstehend beschrieben ist, haben die erfindungsgemässen Derivate eine stark abgesenkte Toxizität und einen breiteren Bereich zwischen toxischer und wirksamer Dosis als dies bei 5-FU und FT-207 der Fall ist. Die Dauerhaftigkeit der Wirkung der erfindungsgemässen Derivate ist höher als bei 5-FU und FT-207. Unter diesen Gesichtspunkten stellen die erfindungsgemässen Derivate ausgezeichnete Antitumormittel dar.
Die Dosen der erfindungsgemässen Derivate als Antitumormittel betragen etwa 1 bis 200 mg/kg pro Tag, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg für erwachsene Personen.
Die erfindungsgemässen Derivate können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Als Verabreichungsform kommen Pulver, Granulat, Tabletten, Kapseln, Injektionsflüssigkeiten, Suppositorien und Salben in Betracht.
Diese Formulierungen können unter Einsatz eines herkömmlichen Exzipienz mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele sind für die Erfindung illustrativ, stellen jedoch keine Beschränkung der Erfindung dar. Die Teile und Prozentsätze sind in Gewichten angegeben, sofern dies nicht anders bezeichnet ist.
809826/091 8
Beispiel 1
Eine Suspension wurde durch Zugabe von 10,3 g (0,13 Molen) von 55 % öligem Natriumhydrid zu 100 ml Dimethylformamid hergestellt. Die Suspension wurde auf unter 5 C abgekühlt. 150 ml Dimethylformamid-Lösung, die 16,9 g (0,13 Mole) 5-Fluoruracil enthielt, wurde langsam tropfenweise zu der Suspension unter Rührung während 30 Minuten zugegeben und die gemischte Lösung wurde weiter während 1 Stunde bei den gleichen Bedingungen gehalten. Zu der Lösung wurden 100 ml Dimethylformamid-Lösung, die 64,1 g (0,13 Mol) d,l-ck -Tocopherylchloroformat enthielt, langsam tropfenweise während 30 Minuten hinzugegeben. Die Lösung wurde auf 40 C erhitzt und während einer zusätzlichen Stunde gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und einer Filtration unterzogen. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand einer Menge von 76 g wurde zweimal mit 300 ml Benzol jeweils extrahiert. Der Benzolextrakt wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand einer Menge von 71 g wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei die gesuchte Verbindung als farbloses kristallines Pulver eines Schmelzpunktes von 119 bis 1200C anfiel.
Ausbeute: 64,7 g (85 %)
Elementaranalyse der Verbindung unter Annahme der Formel C3^H51FN2O,- ergab die folgenden Daten:
Berechnet (%): C 69 ,59 H 8 ,76 N 4 ,77
Gefunden (%): 69 ,44 8 ,70 4 ,79
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Infrarotabsorptionsspektrum: (KBr-Methode)
Drei Absorptionsbanden, die der Carbonylgruppe zuzuordnen waren, wurden im Bereich von 1700 bis 1770 cm festgestellt.
Kernresonanzspektrum: (CDCl3)
S 8,22 (d : 1, J5-6 = 8,OH2, Hß) 2,60 (t : 2 J = 7H ) 2,09 - 2,04 (s : 9 Phenylmethyl-Gruppe) 1,80 (t : 2, J = 7H) 1,60 - 1,18 (m : 18) 0,9 - 0,8 (d : 15)
Massenspektrum: M = 586
Beispiel 2
2,47 g (0,019 Mol) 5-Fluoruracil und 5,13 g (0,019 Mol) 2,2,5,7,8-Pentamethylchromanyl-6-chloroformat wurden der Reaktion und der nachfolgenden Behandlung gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 unterworfen. Die gesuchte Verbindung wurde in Form eines farblosen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 210 C erhalten.
Ausbeute: 4,9 g (68,5 %)
Elementaranalyse der Verbindung unter Annahme der Formel C. gH-.. FN-01- ergab die folgenden Daten:
809826/091 8 - 21 -
Berechnet (%): C 60 ,63 H 5 ,60 N 7 ,40
Gefunden (%): 60 ,75 5 ,58 7 ,41
Infrarotabsorptionsspektrum: (KBr-Methode) Drei Absorptionsbanden, die der Carbonylgruppe zugeordnet wurden, wurden im Bereich von 1700 bis 1770 cm festgestellt.
Magnetisches Kernresonanzspektrum: (Deuteropyridin) & 8,24 (d = 1 J5-6 = 8,OH2, H6) 2,62 (t = 2 J= 7H)
2,08 - 2,04 (s = 9 Phenylmethyl-Gruppe) 1,82 (t = 2, J = 7H2) 1,3 2 (s = 6 Methyl-Gruppe)
Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind als Beispiele in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
- 22 -
809826/0918
(I)
αο ro σ»
Beispiel Nr.
Molekular Formel
R3
CH3 CH3 CH3
CH3 CH3 CH3
H CH CH
H H CH.
CH3 CH3 CH3
CH3 CH3 CH3
CH3 CH3 CH3
Schmelzpunkt( C)
C24H31FN2°5 198-200
C29H4ira2°5 177-179
C33H49FN2°5 102-103
C32H47FN2°5 89-90
C34H51™2°5 132-133
147-149
Elementaranalyse (%)
Berechnet
Gefunden
CHNF
64,55 6,70 6,28 4,26 64,71 6,72 6,24 4,18
67,41 8,OO 5,42 3,68 67,29 8,05 5,37 3,49
69,20 8,62 4,89 3,32 69,35 8,58 4,94 3,2O
68,79 8,48 5,02 3,4O 68,87 8,52 5,10 3,28
69,59 8,76 4,77 3,24 69,71 8,71 4,82 3,34
70,32 7,81 4,83 3,27
Bemerkungen
d,1 - Form
d,l - Form
d - Form
d - Form
d - Form
70,35 7,78 4,90 3,22
d,l - Form —3
Beispiel 9
Kagsel
N1~d,l-i^-Tocopherylcarbonyl-S-fluoruracil 80 g
mikrokristallisierte Zellulose 40 g
Maisstärke 15 g
Lactose 12g
Polyvinylpyrrolidon 3 g
Insgesamt 150 g
Gemäss der oben stehenden Zubereitung wurden N..-d,l-oC-Tocopherylcarbonyl-5-fluoruracil, mikrokristallisierte Zellulose, Maisstärke und Lactose zusammengemischt. Wässrige Polyvinylpyrrolidonlösung wurde als Bindemittel zu diesem Gemisch hinzugegeben und die Gesamtheit durch ein bekanntes Verfahren granuliert. Diese Granulate wurden in harte gelatinierte Kapseln zur Ausbildung der Kapseln gefüllt.
Beispiel 10
Tablette
N1-d,l-cL -Tocopherylcarbonyl-ö-fluoruracil 100 g
mikrokristallisierte Zellulose 40 g
Maisstärke 14 g
Lactose 20 g
Kalziumcarboxymethylzellulose 10 g
Polyvinylpyrrolidon 6 g
Talkum 10 g
Insgesamt 200 g
809876/091«
Gemäss obiger Formulierung wurden N..-d,l-<A,-Tocopherylcarbonyl-5-fluoruracil, mikrokristallisierte Zellulose, Maisstärke, Lactose und Kalziumcarboxymethylzellulose zusammengemischt. Wässrige Polyvinylpyrrolidonlösung wurde als Bindemittel zu dem Gemisch hinzugegeben und das ganze wurde durch ein herkömmliches Verfahren granuliert. Das Granulat wurde mit dem Talkum unter Ausbildung von Tabletten mit 200 mg pro Tablette vermischt.
Beispiel 11
Flüssi2keit_zur
Ν-,-d-T -Tocopherylcarbonyl-S-f luoruracil 10 g
Nikko HCO-60 (Warenzeichen, Nikko Chemical
Company, Japan) 40 g
Propylenglykol 80 g
Sorbit 20 g
destilliertes Wasser, ausreichend bis zu insgesamt 1 1
Entsprechend der obigen Zubereitung wurde eine Flüssigkeit zur Injektion durch ein bekanntes Verfahren hergestellt.
Beispiel 12
Suppositorium
40 g N1-d,l-(^-Tocopherylcarbonyl-S-fluoruracil wurden in 1 1 O.D.O (ein mittelkettiges Triglyzerid (hergestellt und verkauft durch Nisshin Oil Company, Ltd., Japan) aufgelöst. Diese Lösung wurde in einen Film einer weichen Gelatinekapsel unter Erhalt eines Suppositoriums gebracht.
809826/0910

Claims (10)

  1. HOFFMANN · EITLE & PARTNER
    PATENTANWÄLTE
    DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) · Dl PL-I NG. W. EITLE · D R. R ER. NAT. K. HOFFMANN · D I Pl.-I N G. W. LEH N
    DIPL.-ING. K. FOCHSlE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 (STERNHAUS) · D-8000 MO N C H EN 81 · TELEFON (089) 911087 · TELEX 05-29619 (PATH E)
    30 072 u/wa
    EISAI CO., LTD., TOKYO / JAPAN
    5-Fluoruracilderivate und Mittel, die diese enthalten
    PATENTANSPRÜCHE
    5-Fluoruracilderivate der allgemeinen Formel
    worin R^, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen und R4 eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bedeute'
    β 0 9 8 7 6 / 0 9 1
  2. 2. N1-OO-Tocopherylcarbonyl-S-fluoruracil.
  3. 3. N1-ß-Tocopherylcarbonyl-S-fluoruracil.
  4. 4. N1- T-Tocopherylcarbonyl-S-fluoruracil.
  5. 5. N1- a-Tocopherylcarbonyl-S-fluoruracil.
  6. 6. Ν..- <λ»-Tocotrienylcarbonyl-5-f luoruracil.
  7. 7. N1-(2,2,5,7,e-Pentamethylchromanyl-ö-carbonyl)-5-fluoruracil.
  8. 8. N1- (2 , 5,7 ,S-Tetramethyl^-isohexylchromanyl-e-carbonyl) 5-fluoruracil.
  9. 9. N1-/2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4',8'-dimethylnonyl)-chromanyl-6-carbonyl/-5-fluoruracil.
  10. 10. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend zumindest ein 5-Fluoruracilderivat der allgemeinen Formel
    CH.
    809826/0918
    nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 9, worin R2, R3 und R. die angegebene Bedeutung besitzen, nebst üblichen Trägerstoffen.
    809826/091 ft
DE19772757431 1976-12-24 1977-12-22 5-fluoruracilderivate und mittel, die diese enthalten Withdrawn DE2757431A1 (de)

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