DE69115108T2 - Antiretrovirale Basen. - Google Patents
Antiretrovirale Basen.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft N-(3-substituierte-2-phosphonylmethoxypropyl)purin-9-yl/pyrimidin-1-yl-Derivate. Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als wirksame Bestandteile antiviraler Präparate.
- Retroviren, wie z. B. das AIDS hervorrufende HIV. verursachen insbesondere unbeeinflußbare virusassoziierte Leiden. Die Heilung dieser Infektionen ist sehr schwierig oder unmöglich, und obgleich einzelne Verbindungen mit stark variierender Struktur, wie z. B. sulfatierte Polysaccharide. Aurintricarbonsäure. Evans-Blau, Glycorrhizin, Heparin und Tetrahydroimidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)thione, in vitro deutliche Wirkungen zeigen, sind nur modifizierte Analoge von Nucleosiden und Nucleotiden. wie z. B. 2',3'-Didesoxycytidin und 2',3'-Didesoxy-2',3'- didehydrothymidin, bei der Behandlung von Versuchstieren wirksam. Für AIDS sind nur 3'-Azido-2',3'-didesoxythymidin (AZT. Zidovudin) und 2',3'-Didesoxymosin (ddI) bisher als wirksam anerkannt worden.
- Eine andere wichtige Gruppe von Verbindungen. die u.a. gegen Retroviren wirken, wird durch die acyclischen Nucleotidanalogen vertreten.
- beispielsweise durch 9-(2-Phosphonylmethoxyethyl)purine (CZ-A-263 951), von denen 9-(2-Phosphonylmethoxyethyl)adenin offenbart wurde (CZ-A-263 952). Durch Tests mit Versuchstieren wurde seine Wirkung auf Moloney-Sarkomvirus, Mäuseleukämievirus, Simian-Immundefizienzvirus (SIV) und in HIV- Gewebekulturen nachgewiesen (Declerq, E.. Antiviral Res. 12 (1989) 1).
- Eine besonders bemerkenswerte Eigenschaft antiviraler Verbindungen, insbesondere der antiretroviralen Verbindungen, ist die enge strukturelle Wirkungsspanne dieser Verbindungen, wobei die Wirksamkeit extrem empfindlich auf etwaige strukturelle Modifikationen an irgendwelchen Substituenten reagiert, wie z. B. an der 2-Phosphonylmethoxyethylgruppe gewisser bekannter Verbindungen.
- Der Einbau von Alkylgruppen, die Verlängerung oder Verkürzung der Kette oder die Entfernung des Sauerstoffatoms führt immer zum Verlust der antiviralen Wirksamkeit (Holy. A. u.a., "Nucleotide Analogues as Antiviral Agents", (Nucleotidanaloge als antivirale Mittel). ACS Symposium Series 401 (1989) 51).
- Die einzige bisher entdeckte Substitution, die nicht zum Verlust der antiviralen Wirksamkeit führt, ist der Einbau einer Hydroxymethylgruppe in die Position 2 der Seitenkette. Diese Verbindung wirkt jedoch nur gegen DNA-Viren (HSV, Adenoviren, Pockenviren, CZ-A-233 665 und CZ-A-264 222 = EP-A-0 253 412), wobei keine Wirksamkeit gegen Retroviren nachweisbar ist. Die vergleichbaren Aminomethyl-, Alkoxymethyl- und Azidomethyl-Derivate zeigen keinerlei antivirale Wirksamkeit, was auch für Verbindungen gilt, in denen die Hydroxymethylgruppe beispielsweise durch eine Methylgruppe ersetzt ist (Holy, A. u.a., siehe oben).
- Besondere Beispiele für Verbindungen, deren antivirale Wirksamkeit untersucht worden ist, sind die mit 3-Hydroxy-2-phosphonylmethoxypropylgruppen oder 2-(Phosphonylmethoxy)ethylgruppen substituierten Purin- 9-yl-und Adenin-1-yl-Verbindungen. Jeder andere Substituent außer einer Hydroxymethylgruppe führte stets zum Verlust der gesamten anti viralen Wirksamkeit.
- Wir haben jetzt festgestellt, daß bei einer Substitution der Hydroxylgruppe durch Fluor die antivirale Wirksamkeit der Verbindungen erhalten bleibt und gleichzeitig eine spezifische Wirksamkeit gegen Retroviren auftritt, und daß außerdem die anti retrovirale Wirksamkeit nicht den Wirkungen der bekannten Verbindungen entspricht.
- Dementsprechend werden in einer ersten Ausführungsform der Erfindung Verbindungen mit der Formel (I)
- wobei B eine Purin-9-yl- oder Pyrimidin-1-yl-Komponente ist, und pharmazeutisch verwendbare Derivate davon geschaffen, insbesondere die Alkalimetallsalze, Ammoniak- oder Aminsalze.
- Man wird erkennen, daß die Konfiguration an dem C-2-Kohlenstoffatom S, R oder RS sein kann.
- Die erfindungsgemäßen Purin-9-yl- und Pyrimidin-1-yl-Gruppen sind dem Fachmann bekannte Gruppen, wie z. B. Xanthinyl-, Hypoxanthinyl- und Inosinylgruppen. Insbesondere werden Gruppen bevorzugt, welche die essentielle Ringstruktur eines der Basentypen aufweisen, entweder ganz ohne oder mit einem oder mehreren alternativen Substituenten, oder ein Gemisch von beiden, wie z. B. Hypoxanthin.
- Besonders geeignete Substituenten an einem der beiden Ringtypen sind z. B. Aminogruppen, Hydroxylgruppen, Ketogruppen, Cyanogruppen, Alkylaminogruppen, Halogenatome, Thiolgruppen, niedere Alkylgruppen, entweder nichtsubstituiert oder weiter mit ähnlichen Gruppen wie den oben definierten substituiert, und Alkenyl- oder Alkinylgruppen, nichtsubstituiert oder gemäß der obigen Definition für Alkylgruppen substituiert. Andere geeignete Gruppen sind für den Fachmann offensichtlich.
- Verglichen mit den bekannten Verbindungen, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen besseren Selektivitätsindex auf (Verhältnis der mittleren antiviral wirksamen Mindestkonzentration zur mittleren zytotoxischen Konzentration), was ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist und ein wichtiges Kriterium bei der Entwicklung möglicher antiviral er Arzneimittel darstellt.
- Die Erfindung schafft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel (I), mit den folgenden Schritten: Umsetzung von Verbindungen mit der Formel (II)
- B'-CH&sub2;- -CH&sub2;F (II)
- wobei β' eine Purin-9-yl- oder Pyrimidin-1-yl-Komponente oder ein mit O-Alkyl-, N-Acyl- oder N-Dialkylaminomethylengruppen geschütztes Derivat dieser Komponenten ist, und wobei die absolute Konfiguration am C-2- Kohlenstoffatom S, R oder RS sein kann, mit Dialkyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat der allgemeinen Formel (III),
- 4-CH&sub3;C&sub6;H&sub4;SO&sub2;OCH&sub2;P(O)(OR¹) (III)
- wobei R¹ ein Alkylrest (C&sub1;-C&sub3;) ist, vorzugsweise eine 2-Propylgruppe, in Gegenwart von 1 - 5 Moläquivalenten Natriumhydrid (bezogen auf Verbindungen mit der allgemeinen Formel II) in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel. vorzugsweise Dimethylformamid, bei Temperaturen von -30ºC bis 100ºC. worauf das Lösungsmittel verdampft wird und die Schutzgruppe an der heterocyclischen Base durch Methanolyse oder Säurehydrolyse entfernt wird und, nach Isolierung oder Deionisation bei Raumtemperatur, die Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
- wobei B die gleiche Bedeutung wie in Formel I und R¹ die glei che Bedeutung wie in Formel III hat, in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Acetonitril, mit Bromtrimethylsilan zur Reaktion gebracht werden und nach Entfernen des Lösungsmittels das Reaktionsgemisch mit Wasser oder Pufferlösungen behandelt wird und die Verbindungen der allgemeinen Formel I isoliert werden, vorzugsweise durch Ionenaustauschchromatographie.
- Ein Herstellungsverfahren für eine bevorzugte Verbindung, wobei B Hypoxanthin-9-yl ist, weist auf: Umsetzen einer Verbindung gemäß Formel I, wobei B Adenin-9-yl bedeutet, mit 3-Methylbutylnitrit, vorzugsweise in 50 - 80%-iger wäßriger Essigsäure, oder mit einer wäßrigen Natriumnitritlösung in Anwesenheit einer äquimolaren Essigsäuremenge bei Raumtemperatur.
- Ein alternatives Herstellungsverfahren für eine andere bevorzugte Verbindung, wobei B Xanthin-9-yl darstellt, weist auf: Umsetzen einer Verbindung gemäß Formel I, wobei B Guanin-9-yl bedeutet, mit 3-Methylbutylnitrit, vorzugsweise in 50 - 80%-iger wäßriger Essigsäure, oder mit einer wäßrigen Natriumnitrit-Lösung in Gegenwart einer äquimolaren Essigsäuremenge bei Raumtemperatur.
- Weiterhin wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I geschaffen, wobei B 2,6-Diaminopurin-9-yl ist, wobei das Verfahren aufweist: Umsetzen einer Verbindung mit der Formel I, wobei B 2-Amino- 6-azidopurin-9-yl ist, mit gasförmigen Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise auf einem anorganischen Träger vorreduziertes metallisches Palladium, in Wasser oder in verdünnten wäßrigen Lösungen von organischen oder anorganischen Säuren.
- Die vorliegende Erfindung ermöglicht außerdem eine Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe eines retroviralen Leidens.
- Die Erfindung ermöglicht ferner die Nutzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Unterdrückung der Virenvermehrung, insbesondere von Retroviren, und die Anwendung dieser Verbindungen zur Behandlung der durch diese Viren verursachten Krankheiten.
- Verwendbare Pyrimidinbasen in der allgemeinen Formel I sind u.a. die Verbindungen der folgenden Formel (V), zu denen gewöhnlich in der Natur vorkommende Basen gehören, wie z. B. Uracil, Thymin und Cytosin:
- wobei R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylamino-, Hydrazin-, Alkoxy-, Amino- oder substituierte Aminogruppe und R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylgruppe bedeutet, oder Komponenten mit der allgemeinen Formel VI,
- wobei R³ die gleiche Bedeutung wie in Formel V hat und R&sup4; ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, sowie deren synthetische Analoge, wie z. B. Aza- (5- Aza-, 6-Aza-) oder Desaza-(3-Desaza-) Derivate.
- Geeignete Purinbasen sind u.a. natürliche Basen, wie z. B. Adenin, Hypoxanthin. Guanin, Xanthin, und allgemeine Komponenten mit der Formel VII R&sup7; (VII)
- wobei R und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Amino-, Hydrazino-, Hydroxylamino-, Azido-, substituierte Amino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Mercapto-, Alkylmercaptogruppe oder eine Alkylgruppe mit kurzer Kohlenstoffkette (C&sub1;- C&sub4;) sowie eine Kombination aus diesen Gruppen bedeuten und R&sup7; ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Amino- oder substituierte Aminogruppe bedeutet, sowie synthetische Analoge, wie z. B. Aza- (2-Aza-, 8-Aza-) oder Desaza(1-Desaza-, 3-Desaza- oder 7-Desaza-) Derivate.
- Im allgemeinen können nach der vorliegenden Erfindung Verbindungen mit der Formel I vorteilhaft durch den Einbau einer Phosphonmethylgruppe an die freie Hydroxylgruppe der N-(3-Fluor-2-hydroxypropyl)-Derivate heterocyclischer Basen der allgemeinen Formel II hergestellt werden. Diese Verbindungen sind beispielsweise durch Alkylierung heterocyclischer Basen mit Fluormethyloxiran (CZ-A-2048-90) leicht erhältlich.
- Um Nebenreaktionen während des Einbaus der phosphororganischen Komponente auszuschließen, sollten diejenigen Verbindungen mit der Formel II, die eine basische Aminogruppe (z. B. Cytosin, Adenin und Guanin) enthalten, durch Einbau einer geeigneten Schutzgruppe. z. B. durch Aroylierung (Benzoylierung), durch Transformation in die Amidinfunktionalität oder auf andere Weise geschützt werden (vgl. Holy, A.; Rosenberg, I.; Dvorakova, H., Collect. Czech. Chem. Commun. 54 (1989) 2470), z. B. unter Anwendung der von Ti, G.S.; Gaffney, B.L.; Jones, R.A. (J. Am. Chem. Soc. 104 (1982) 1316) beschriebenen spezifischen N-Benzoylierungsmethode.
- Die vorbehandelten, geschützten Derivate gemäß Formel II werden dann mit dem Reagens gemäß Formel III in Gegenwart von Natriumhydrid kondensiert, vorzugsweise in Dimethylformamid. Beste Ergebnisse werden erreicht, wenn die Umsetzung mit 3-3,5 Moläquivalenten des Hydrids (bezogen auf die Verbindung II) durchgeführt wird. Das Alkylierungsreagens gemäß der allgemeinen Formel III kann nach dem früher beschriebenen Verfahren gewonnen werden (Holy, A.; Rosenberg, I., Collect. Czech. Chem. Commun. 47 (1982) 3447; Kluge, A.F. , Org. Syn. 64 (1985) 80); die Estergruppe kann eine Alkyl- oder eine Aralkylgruppe sein. Da sich jedoch Verbindungen gemäß Formel III unter den gegebenen Reaktionsbedingungen wie Alkylierungsreagenzien verhalten können (ähnlich wie neutrale Ester von Phosphor- oder Phosphonsäuren). verwendet man vorzugsweise Ester mit geringer Alkylierungsfähigkeit. wie z. B. 2,2-Dimethylpropyl- oder 2-Propylester. Letzterer ist leicht herstellbar, z. B. nach dem Verfahren, das in dem beigefügten "Präparativen Beispiel" beschrieben wird.
- Die Umsetzung von Verbindungen gemäß Formel III mit Anionen von Verbindungen gemäß Formel II verläuft gut bei niedrigen Temperaturen (-10ºC bis 0ºC). sie kann auch bei erhöhten Temperaturen ausgeführt werden. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise durch Entfernen der Schutzgruppe (falls verwendet) von der heterocyclischen Base und Isolierung des Diesters der allgemeinen Formel IV durch Chromatographie entweder auf Kieselgel oder auf einem Ionenaustauscher aufgearbeitet. Unter den Deionisierungsbedingungen sind die Di-(2-propyl)ester sogar in verdünntem Ammoniak stabil. Nach dem Trocknen können Verbindungen gemäß Formel IV mit Bromtrimethylsilan oder Iodtrimethylsilan in Dimethylformamid, chlorierten Kohlenwasserstoffen oder vorzugsweise in Acetonitril zur Reaktion gebracht werden. Normalerweise verläuft die Reaktion bei Raumtemperatur gleichmäßig.
- Nach Eindampfen und Kodestillation des Rückstands mit Wasser können die Rohverbindungen gemäß Formel I vorzugsweise durch Ionenaustauschchromatographie gereinigt und gelagert werden, vorzugsweise in Form gut wasserlöslicher und stabiler Alkalimetallsalze.
- Die Verbindungen gemäß Formel I weisen in der Position 2 der Seitenkette ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf. Das beschriebene Herstellungsverfahren ist in gleicher Weise sowohl auf die beiden Enantiomere (R und S) als auch auf das racemische Derivat anwendbar und hängt vom Charakter der Ausgangsverbindung gemäß Formel II ab.
- Weitere bevorzugte Merkmale der Erfindung sind die folgenden:
- Ein Herstellungsverfahren für Verbindungen gemäß Formel I, das die folgenden Schritte aufweist: Umsetzung von N-(3-Fluor-2-hydroxypropyl)- Derivaten heterocyclischer Pyrimidin- und Purinbasen gemäß Formel II, wie definiert, wobei B' eine Purin-9-yl- oder Pyrimidin-1-yl-Komponente oder eines ihrer mit O-Alkyl-, N-Acyl- oder N-Dialkylaminomethylengruppen geschützten Derivate darstellt, und wobei die absolute Konfiguration am C-2-Atom S, R, oder RS ist, mit Dialkyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat gemäß Formel III., wie definiert, wobei R¹ ein Alkylrest (C&sub1;-C&sub3;) ist, vorzugsweise eine 2-Propylgruppe, in Gegenwart von 1 - 5 Moläquivalenten (bezogen auf die Verbindungen der allgemeinen Formel II) Natriumhydrid in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, bei Temperaturen von -30ºC bis 100ºC, worauf das Lösungsmittel verdampft wird und die Schutzgruppe an der heterocyclischen Base durch Methanolyse oder Säurehydrolyse entfernt wird und, nach Isolierung oder Deionisation bei Raumtemperatur, die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, wie definiert, wobei B die gleiche Bedeutung wie in Formel I und R die gleiche Bedeutung wie in Formel III hat, in einem aprotischen Lösungsmittel vorzugsweise in Acetonitril, mit Bromtrimethylsilan zur Reaktion gebracht werden und nach Entfernen des Lösungsmittels das Reaktionsgemisch mit Wasser oder Pufferlösungen behandelt wird und die Verbindungen der allgemeinen Formel I isoliert werden, vorzugsweise durch Ionenaustauschchromatographie.
- Wenn B Hypoxanthin-9-yl ist, weist das Verfahren vorzugsweise die Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel I, wobei B Adenyl-9-yl bedeutet, mit 3-Methylbutylnitrit in 50 -80%-iger wäßriger Essigsäure oder mit einer wäßrigen Lösung von Natriumnitrit in Gegenwart einer äquimolaren Menge Essigsäure bei Raumtemperatur auf.
- Wenn B Xanthin-9-yl ist, weist das Verfahren vorzugsweise die Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel I, wobei B Guanin-9-yl bedeutet, mit 3-Methylbutylnitrit in 50 -80%-iger wäßriger Essigsäure oder mit einer wäßrigen Lösung von Natriumnitrit in Gegenwart einer äquimolaren Menge Essigsäure bei Raumtemperatur auf.
- Wenn B 2,6-Diaminoadenin-9-yl ist, weist das Verfahren vorzugsweise die Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel I, wobei B 2-Amino-6-azidopurin-9-yl bedeutet, mit gasförmigem Wasserstoff in Wasser oder in verdünnten wäßrigen Lösungen von organischen oder anorganischen Säuren in Gegenwart eines Katalysators auf, vorzugsweise von metallischem Palladium, das auf einem anorganischen Träger vorreduziert wurde.
- Die Wirkung der Verbindungen gemäß Formel I ist in Tabelle 1 dargestellt. TABELLE 1 Wirkung von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I auf die Vermehrung von HIV-1 in Gewebekulturen von MT-4-ZellenVerbindung Adenin Guaninn a Dosis, bei der 50% des zytopathogenen Effekts von HIV-1 auf die MT-4- Zellen unterdrückt wird; b Dosis, bei der die Vermehrungsfähigkeit von MT-4-Zellen auf die Hälfte gesenkt wird; c Verhältnis CD&sub5;&sub0;/ED&sub5;&sub0; TABELLE 2 Wirkung der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I auf die Entwicklung eines durch MSV verursachten Tumors bei neugeborenen NMRI- Mäusen Verbindung Dosis (mg/kg/Tag) Mittlerer Tag der Tumorbildung Mittlere Überlebenszeit (Tage) Adenin Guanin Kontrolle
- In den folgenden Beispielen werden Herstellungsverfahren für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I erläutert. Die antivirale Wirksamkeit der hergestellten Verbindungen wird in den Tabellen 1 und 2 wiedergegeben.
- Chlortrimethylsilan (24 ml) wird zu einer Suspension von 9-(RS)-(3- Fluor-2-hydroxypropyl)adenin (6 g) in Pyridin (160 ml) gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Benzoylchlorid (18.5 ml) wird zugegeben und weitere zwei Stunden gerührt. Nach Kühlung mit Eis wird Eiswasser (30 ml) und anschließend konzentriertes wäßriges Ammoniak (66 ml) zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Der Feststoffanteil wird gesammelt. nacheinander mit Wasser, Aceton und Ether gewaschen und über Phosphorpentoxid bei 15 Pa getrocknet.
- Ausbeute 7,5 g (84%) 9-(RS)-(3-Fluor-2-hydroxypropyl)-N&sup6;- benzoyladenin, Fp. 197ºC, RF = 0,35 (TLC auf Silufol UV 254 in Chloroform- Methanol 9:1). Für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;FN&sub5;O&sub3; (331,3) berechnet: 54,38% C, 4,26% H, 5,73% F, 21.14% N; gefunden: 54,62% C, 4,46% H, 6.04% F, 23.67% N. ¹³C NMR- Spektrum: 45,91 d, CH&sub2;N, ³JCF = 8,0; 67,51 d, CH(OH), ²JCF = 19.2; 85,08 d, CH&sub2;F, ¹JCF = 169,1.
- Das gewonnene Produkt wird mit Dimethylformamid (2 x 25 ml) bei 40ºC/15 Pa kodestilliert und in Dimethylformamid (80 ml) aufgelöst.
- Die Lösung wird auf 0ºC abgekühlt, eine 60%-ige Dispersion von Natriumhydrid in Paraffinöl (2,8 g) wird zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von Di-(2-propyl)-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat (9,1 g) in Dimethylformamid (20 ml) wird zugesetzt und weitere 16 Stunden bei 80ºC unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt.
- Nach Verdampfen des Lösungsmittels bei 40ºC/15 Pa wird der Rückstand unter den gleichen Bedingungen mit Toluol (2 × 25 ml) kodestilliert, und dann wird 0.1 M methanolisches Natriummethoxid (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, durch Zugabe von Kationenaustauschharz in H&spplus;-Form (z. B. Dowex 50) neutralisiert, durch Zugabe von Triethylamin basisch gemacht und filtriert. Der feste Filterrückstand wird mit Methanol (200 ml) gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird auf eine Säule mit dem gleichen lonenaustauscher (200 ml) aufgebracht, welcher dann mit 20%-igem wäßrigem Methanol gewaschen wird. Wenn die UV-Absorption (bei 254 nm) des Eluats auf den ursprünglichen Wert abgefallen ist, wird das Produkt mit verdünnter (Endkonzentration 1:10,2 - 2,5 Gew.%) wäßriger Ammoniaklösung (1 Liter) aus der Säule eluiert. Das Eluat wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird mit Ethanol (2 × 50 ml) kodestilliert, über Phosphorpentoxid 24 Stunden bei 15 Pa getrocknet und mit Acetonitril (150 ml) und Bromtrimethylsilan (15 ml) vermischt. Nach 24-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand wird mit Wasser (100 ml) vermischt, 30 Minuten beiseite gestellt und mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgelöst, auf eine Kationenaustauscher-Säule (z. B. Dowex 50) in H&spplus;-Form (200 ml) aufgebracht, und das oben beschriebene Deionisierungsverfahren wird wiederholt. Das Ammoniak-Eluat wird eingedampft, und der in Wasser (50 ml) gelöste Rückstand wird auf eine Säule mit einem Anionenaustauscher von mittlerer Basizität (z. B. Dowex 1X2) (200 ml) aufgebracht. Die Säule wird mit Wasser (400 ml) und dann nacheinander mit 0,5 M Essigsäure (1 Liter) und 1 M Essigsäure gewaschen, wobei der Eluierungsverlauf durch Messung der UV- Absorption des Eluats bei 254 nm überwacht wird. Das Produkt wird aus dem 1 M Essigsäure-Eluat gewonnen, aus dem die Essigsäure durch Verdampfen im Vakuum und durch Kodestillation des Rückstandes mit Wasser entfernt wird.
- Das Produkt wird in siedendem Wasser aufgelöst (100 ml). die Lösung wird noch heiß filtriert und im Vakuum auf etwa 20 ml eingeengt. Ethanol (100 ml) und Ether (100 ml) werden zugegeben, und nach 24-stündigem Stehen in einem Kühlschrank wird das Produkt gesammelt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 2,5 g 9-(RS)-(3-Fluor-2-phophonylmethoxypropyl)adenin, Fp. 265ºC. Für C&sub9;H&sub1;&sub3;FN&sub5;O&sub4;P (305,3) berechnet: 35,40% C, 4,29% H, 6,22% F, 22,95% N, 10,17% P; gefunden: 35,69% C, 4,57% H, 7,25% F, 22,84% N, 9,71% P. ¹³C NMR-Spektrum: 43,12 d, CH&sub2;N, ³JCF = 6,8; 77,47 dd, CH, ²JCF = 19,0; ³JPC = 11.0; 82,32 d, CH&sub2;F. ¹JCF = 167,3; 68,37 d, CH&sub2;P, ¹JPC = 149,8. Elektrophoretische Beweglichkeit (bezogen auf Uridin-3'- phosphat) bei einem pH-Wert von 7.5: 0.88.
- Chlortrimethylsilan (27 ml) wird zu einer Suspension von 1-(RS)-(3- Fluor-2-hydroxypropyl)cytosin (5,9 g) in Pyridin (180 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wird weiterbehandelt, wie in Beispiel 1 beschrieben. Ausbeute 10 g 1-(RS)-(3-Fluor-2-hydroxypropyl)-N&sup4;-benzoylcytosin, Fp.= 205ºC, RF = 0,42 (TLC auf Silufol UV 254, Chloroform-Methanol 9:1). Für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;FN&sub3;O&sub2; (291.3) berechnet: 57,72% C, 4,84% H, 6,52% F, 14,43% N; gefunden: 58,29% C, 4,63% H, 6,32% F, 14,19% N. ¹³C NMR-Spektrum: 45,91 d, CH&sub2;N, ³JCF = 8,0; 67,51 d, CH(OH), ²JCF = 119,2; 85,08 d, CH&sub2;F, ¹JCF= 169,1.
- Das Produkt wird mit Dimethylformamid (2 × 25 ml) bei 40ºC/15 Pa kodestilliert, in Dimethylformamid (100 ml) aufgelöst, auf 0ºC abgekühlt und mit einer 60%-igen Dispersion (3,8 g) von Natriumhydrid in Paraffinöl vermischt. Nach 30-minütigem Rühren wird eine Lösung von Di-(2-propyl)- p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat (11.6 g) in Dimethylformamid (20 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird weitere 16 Stunden bei 80ºC unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Das weitere Aufarbeitungsverfahren, die Umsetzung des deionisierten Zwischenprodukts mit Bromtrimethylsilan sowie die anschließende Verarbeitung und Deionisierung werden gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 ausgeführt. Das Ammoniak-Eluat wird eingedampft, und der in Wasser (50 ml) gelöste Rückstand wird auf eine Säule mit einem Anionenaustauscher von mittlerer Basizität (z. B. Dowex 1X2; 200 ml) aufgebracht. Die Säule wird mit Wasser (400 ml) gewaschen, und dann wird das Produkt mit 0.5 M Essigsäure eluiert. wobei die Eluierung durch Messung der UV-Absorption des Eluats (bei 254 nm) überwacht wird. Die UV-absorbierenden Fraktionen werden im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird durch Kodestillation mit Wasser von Essigsäure befreit und durch präparative Flüssigchromatographie auf einer C18-Kieselgelsäule (300 ml) in Wasser gereinigt. Das Produkt wird in siedendem Wasser (100 ml) aufgelöst, die heiße Lösung wird filtriert und im Vakuum auf etwa 20 ml eingeengt. Ethanol (100 ml) und Ether (100 ml) werden zugegeben, und das Gemisch wird in einem Kühlschrank 24 Stunden stehengelassen, filtriert, und das Produkt wird mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 2,0 g 1-(RS)-(3-Fluor-2- phosphonylmethoxypropyl)cytosin, Fp. 219ºC. Für C&sub8;H&sub1;&sub3;FN&sub3;O&sub5;P (281,3) berechnet: 34,16% C, 4,66% H, 6,76% F, 14,94% N, 11,04% P; gefunden: 34,63% C, 5,00% H, 6,70% F, 15,47% N, 11,15%P, ¹³C NMR-Spektrum: 49,42 d, CH&sub2;N, ³JCF = 7,1; 78,04 dd, CH, ²JCF = 18,5; J³PC = 11,4; 82,78 d, CH&sub2;F, ¹JCF = 167,2; 67,70 d, CH&sub2;P, ¹JPC = 153,9. Elektrophoretische Beweglichkeit (bezogen auf Uridin-3'-phosphat) bei einem pH-Wert von 7,5: 0,95.
- Chlortrimethylsilan (17 ml) wird zu einer Suspension von 9-(RS)-(3- Fluor-2-hydroxypropyl)-guanin (4,7 g) in Pyridin (120 ml) gegeben, und nach einstündigem Rühren wird Benzoylchlorid (13 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wird das Gemisch bei 0ºC mit Wasser (20 ml) und konzentriertem wäßrigem Ammoniak (45 ml) aufgeschlossen und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Ausbeute 7,29 9-(RS)-(3-Fluor-2-hydroxypropyl)-N-benzoyl- guanin, Fp. 178ºC, RF = 0,20 (TLC auf Silufol UV 254, Chloroform-Methanol 9:1). Für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;FN&sub5;O&sub3; (331,3) berechnet: 54,38% C. 4,26% H, 5,73% F, 21,14% N; gefunden: 54,82% C. 5,07% H, 5,71% F, 21,29% N. ¹³C NMR-Spektrum: 45,73 s, CH&sub2;N, ³JCF = 7,1; 67,54 d, CH(OH), ²JCF = 19,5; 85,04 d, CH&sub2;F, ¹JCF = 168,5.
- Dieses Produkt wird mit Dimethylformamid (2 × 25 ml) bei 40ºC/15 Pa kodestilliert, in Dimethylformamid (80 ml) aufgelöst, auf -20ºC abgekühlt und mit einer 60%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Paraffinöl (2,4 g) sowie mit einer Lösung von Di-(2-propyl)-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat (7,7 g) in Dimethylformamid (20 ml) vermischt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei 70ºC unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Die weitere Aufarbeitung des Gemisches, die Umsetzung des deionisierten Zwischenprodukts mit Bromtrimethylsilan sowie die anschließende Aufarbeitung und Deionisierung werden gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 durchgeführt. Das Ammoniak-Eluat wird eingeengt, und der Rückstand wird in Wasser (50 ml) aufgelöst und auf eine Säule mit einem Anionenaustauscher mittlerer Basizität (120 ml; z. B. Dowex 1X2) aufgebracht. Die Säule wird mit Wasser gewaschen (400 ml). und dann wird das Produkt mit 0.5 M Essigsäure eluiert. wobei der Elutionsverlauf durch Messung der UV- Absorption des Eluats bei 254 nm verfolgt wird. Das UV-absorbierende Eluat wird unter Vakuum eingeengt, und die Essigsäure wird durch Kodestillation des Rückstandes mit Wasser entfernt. Das Produkt wird aus Wasser kristallisiert; Ausbeute 2,3 g 9-(RS)-(3-Fluor-2-phosphonylmethoxypropyl)guanin, nicht schmelzend bis zu 300ºC. Für C&sub9;H&sub1;&sub3;FN&sub5;O&sub5;P (321,1) berechnet: 33,64% C, 4,08% H, 5,91% F, 21,80% N, 9,66% P; gefunden: 34.00% C, 3,75% H, 5,60% F, 21,87% N, 10,20% P, ¹³C NMR-Spektrum: 42,22 d, CH&sub2;N, ³JCF = 8,3; 77,52 dd, CH, ²JCF = 19,0, ³JPC = 11,3; 82.05 d, CH&sub2;F, ¹JCF = 166,8; 67,96 d, CH&sub2;P, ¹JPC = 150,1. Elektrophoretische Beweglichkeit (bezogen auf Uridin-3'-phosphat) bei einem pH-Wert von 7,5: 0,92.
- Chlortrimethylsilan (8,5 ml) wird zu einer Suspension von 9-(RS)-(3- Fluor-2-hydroxypropyl)-2-amino-6-azidopurin (4,7 g) in Pyridin (60 ml) gegeben, das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, und dann wird Benzoylchlorid (6.5 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wird das Gemisch bei 0ºC mit Wasser (10 ml) und konzentriertem wäßrigem Ammoniak (24 ml) aufgeschlossen. Das Gemisch wird gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 aufgearbeitet und ergibt 3,6 g 9-(RS)-(3-Fluor-2-hydroxypropyl)-2-benzoylamino-6-azidopurin, Fp. 198ºC, RF = 0,30 (TLC auf Silufol UV 254, Chloroform-Methanol 9:1). Für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;FN&sub8;O&sub2; (356,3) berechnet: 50,56% C, 3,68% H, 5,33% F, 31,45% N; gefunden: 50,42% C, 4,08% H, 5.32% F, 31,25% N.
- Dieses Produkt wird mit Dimethylformamid (2 x 25 ml) bei 40ºC/15 Pa kodestilliert, in Dimethylformamid (40 ml) aufgelöst, auf -20ºC abgekühlt und mit einer 60%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Paraffinöl (1,1 g) sowie mit Di-(2-propyl)-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat (3,8 g) in Dimethylformamid (10 ml) vermischt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Die weitere Aufarbeitung des Gemisches, die Umsetzung des deionisierten Zwischenprodukts mit Bromtrimethylsilan (80 ml Acetonitril und 8 ml Bromtrimethylsilan) sowie die anschließende Aufarbeitung und Deionisierung werden gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 durchgeführt. Nach dem Auswaschen der Salze mit Wasser aus der Kationenaustauscher-Säule wird das Produkt mit einer beträchtlichen Retention mit Wasser eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden unter Vakuum eingeengt. und der Rückstand wird aus Wasser kristallisiert und ergibt 2,4 g 9-(RS)-(3-Fluor-2-phosphonylmethoxypropyl)- 2-amino-6-azidopurin, nicht schmelzend bis 260ºC. Für C&sub9;H&sub1;&sub2;FN&sub8;O&sub4;P (346,3) berechnet: 31,21% C, 3,49% H, 5,49% F, 32,36% N, 8,96% P; gefunden: 31.56% C, 3,70% H, 5,62% F, 32,56% N, 9,21% P. Elektrophoretische Beweglichkeit (bezogen auf Uridin-3'-phosphat) bei einem pH-Wert von 7,5: 0,92.
- Chlortrimethylsilan (7 ml) wird zu einer Suspension von 9-(RS)-(3- Fluor-2-phosphonylmethoxypropyl)-3-desazaadenin (9 mmol) in Pyridin (50 ml) gegeben. Nach 1 Stunde wird Benzoylchlorid (5.5 ml) zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden wird das Gemisch bei 0ºC durch allmähliche Zugabe von Wasser (7 ml) und konzentriertem wäßrigem Ammoniak (18 ml) aufgeschlossen, und nach 30 Minuten werden die Lösungsmittel bei 0ºC im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird im Vakuum kodestilliert und auf einer Kieselgelsäule (200 ml) in Chloroform chromatographiert. Das Produkt wird mit Chloroform- Methanol (95 : 5) eluiert. Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum ergab 1,60 g 9-(RS)-(3-Fluor-2-phosphonylmethoxypropyl)-N&sup6;-benzoyl-3-desazaadenin als amorphen Schaum, RF = 0,12 (TLC auf Silufol UV 254, Chloroform-Methanol 9:1).
- Dieses Produkt wird mit einer Lösung von Di-(2-propyl)-p- toluolsulfonyloxymethylphosphonat (2 g) in Dimethylformamid (10 ml) vermischt, und nach Abkühlung auf -15ºC wird eine 60%-ige Dispersion von Natriumhydrid in Paraffinöl (600 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Die weitere Aufarbeitung des Gemisches, die Umsetzung des deionisierten Zwischenprodukts mit Bromtrimethylsilan (50 ml Acetonitril und 5 ml Bromtrimethylsilan) sowie die anschließende Aufarbeitung und Deionisierung werden gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 durchgeführt. Die Kationenaustauscher-Säule wird mit Wasser eluiert. Nach dem Auswaschen der Salze wird das Produkt mit verdünntem wäßrigem Ammoniak eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird durch präparative Chromatographie auf C-18-Kiesel gel gereinigt (Eluierung mit Wasser). Ausbeute 0,50 g 9-(RS)-(3-Fluor-2-phosphonylmethoxypropyl)-3-desazaadenin, nicht schmelzend bis 260ºC. Für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;FN&sub4;O&sub4;P (304.3) berechnet: 39,47% C, 4.64% H, 6.24% F, 18,42% N, 10.20% P; gefunden: 39,80% C, 4,67% H, 6,38% F, 18,67% N, 10,50% P. Elektrophoretische Beweglichkeit (bezogen auf Uridin-3'-phosphat) bei einem pH- Wert von 7,5: 0,78.
- 3-Methylbutylnitrit (2 ml) wird zu einer Suspension von 9-(RS)-(3- Fluor-2-phosphonylmethoxypropyl )adenin (200 mg) in 80%-iger wäßriger Essigsäure (20 ml) gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden stehengelassen. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mit Wasser (4 x 20 ml) kodestilliert und auf eine Säule mit einem Kationenaustauscher in H&spplus;-Form (150 ml, z. B. Dowex 50) aufgebracht. Die Säule wird mit Wasser gewaschen, und die Eluierung wird durch Messung der UV- Absorption des Eluats bei 254 nm verfolgt. Die UV-absorbierenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird mit Ethanol kodestilliert (2 × 25 ml). mit Ether vermischt und auf einem Filter gesammelt. Ausbeute 100 mg 9-(RS)-(3-Fluor-2-phosphonylmethoxypropyl)hypoxanthin, nicht schmelzend bis 260ºC. Für C&sub9;H&sub1;&sub2;FN&sub4;O&sub5;P (306.3) berechnet: 35,29% C, 3,95% H, 6,20% F, 18,30% N, 10,13% P; gefunden: 35,15% C, 4,12% H, 6,43% F, 18,70% N, 9,87% P. Elektrophoretische Beweglichkeit (bezogen auf Uridin-3'-phosphat) bei einem pH-Wert von 7,5: 0.83.
- Eine Suspension von 9-(RS)-(3-Fluor-2-phosphonylmethoxypropyl )guanin in einem Gemisch aus 80%-iger wäßriger Essigsäure (20 ml) und 3-Methylbutylnitrit (2 ml) wird bei Raumtemperatur 24 Stunden stehengelassen und weiterbehandelt, wie in Beispiel 5 beschrieben. Ausbeute 100 mg 9-(RS)- (3-Fluor-2-phosphonylmethoxypropyl)xanthin, nicht schmelzend bis 260ºC. Für C&sub9;H&sub1;&sub2;FN&sub4;O&sub6;P (322,3) berechnet: 33,54% C, 3,75% H, 5.90% F, 17,39% N, 9.63% P; gefunden: 33,65% C, 3,90% H, 5,77% F, 17,56% N, 9,40% P. Elektrophoretische Beweglichkeit (bezogen auf Uridin-3'-phosphat) bei einem pH- Wert von 7,5: 0,8.
- Einer Suspension von 9-(RS)-(3-Fluor-2-phosphonylmethoxypropyl )-2- amino-6-azidopurin (200 mg) in 80%-iger wäßriger Essigsäure (50 ml) werden 10% Palladium auf Aktivkohle (200 mg) zugesetzt, und das Gemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, der Katalysator mit Wasser gewaschen, und das Filtrat wird mit Wasser kodestilliert (3 × 20 ml). Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf einer C18-Kieselgelsäule in Wasser gereinigt, und nach dem Eindampfen wird das Produkt in heißem Wasser aufgelöst, mit dem fünffachen Volumen Ethanol vermischt, und bis zur beginnenden Trübung wird Ether zugegeben. Nach Stehen im Kühlschrank wird das Produkt auf einem Filter gesammelt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet; Ausbeute 100 mg 9-(RS)-(3-Fluor-2-phosphonylmethoxypropyl)-2,6-diaminopurin, nicht schmelzend bis 260ºC. Für C&sub9;H&sub1;&sub4;FN&sub6;O&sub4;P (320,3) berechnet: 33,75% C, 4,41% H, 5,93% F, 26,24% N, 9,69% P; gefunden: 33,65% C, 3,95% H, 5,79% F, 26,56% N, 9,42% P. Elektrophoretische Beweglichkeit (bezogen auf Uridin-3'- phosphat) bei einem pH-Wert von 7,5: 0,70.
- Triethylamin (8,4 ml) wird einem gerührten Gemisch aus Di(2-propyl)phosphit (96 g) und Paraformaldehyd (23 g) zugesetzt, und das Gemisch wird auf 100ºC erhitzt (Rückflußkühler, Calciumchlorid-Schutzgruppe), bis das Paraformaldehyd vollständig gelöst ist. Nach einer weiteren Stunde Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Acetonitril (500 ml) und p-Toluolsulfonylchlorid (121.5 g) vermischt. Dann werden Triethylamin (90 ml) und 4-Dimethylaminopyridin unter Rühren zugegeben. Nach 24-stündigem Rühren wird das Gemisch mit Eis gekühlt, 0,4 M Triethylammoniumhydrogencarbonat (400 ml) wird allmählich zugegeben, und das Gemisch wird nochmals 24 Stunden gerührt. Das Acetonitril wird im Vakuum verdampft (Badtemperatur unter 40ºC). und das Gemisch wird mit Ether extrahiert (3 × 200 ml). Der Etherauszug wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Benzol (200 ml) gelöst und durch eine Kieselgelsäule filtriert (500 ml, in Benzol vorbehandelt). Die Säule wird mit Benzol gewaschen, bis Verunreinigungen mit höherem RF-Wert entfernt sind (Überwachung durch TLC auf Kieselgelplatten in Chloroform), und dann wird das Produkt mit Ethyl acetat eluiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird das restliche Öl mit Petrolether (300 ml) bis zur Kristallisation verrührt, die Kristalle werden gesammelt, mit Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 140 g Di(2-propyl)-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat, Fp. 37,5ºC. Für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub3;PO&sub6;5 (350,4) berechnet: 47,98% C, 6,61% H, 8,86% P, 9.15% N; gefunden: 48,15% C, 6,80% H, 9,02% P, 9,24% S.
Claims (17)
1. Verbindung der Formel (I):
wobei B ein Purin-9-yl- oder Pyrimidin-1-yl -Anteil ist, und pharmazeutisch
annehmbare Derivate davon, insbesondere Alkalimetallsalze, Ammoniak- oder
Aminsalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Purin- oder Pyrimidinkomponente
durch einen oder mehrere Substituenten ersetzt wird, die unter den
folgenden ausgewählt sind: Aminogruppen. Hydroxygruppen, Ketogruppen,
Cyanogruppen, Alkylaminogruppen, Halogenatome, Thiolgruppen, niedere
Alkylgruppen, entweder nichtsubstituiert oder weiter mit ähnlichen Gruppen
wie den oben definierten substituiert, und Alkenyl- oder Alkinylgruppen,
nichtsubstituiert oder gemäß der obigen Definition für Alkylgruppen
substituiert.
3. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche. wobei die
Purinoder Pyrimidinkomponente Hypoxanthin-9-yl, Xanthin-9-yl oder 2,6-
Diaminoadenin-9-yl ist.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Base
eine Pyrimidinkomponente mit der Formel (V):
wobei R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylamino-, Hydrazino-, Alkoxy-,
Amino- oder substituierte Aminogruppe bedeutet und R ein Wasserstoff- oder
Halogenatom oder eine (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylgruppe bedeutet, oder Anteile mit der
allgemeinen Formel VI,
wobei R³ die gleiche Bedeutung wie in Formel V hat und R&sup4; ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, sowie deren synthetische Analoge darstellt, wie
z. B. Aza- (5-Aza-, 6-Aza-) oder Desaza- (3-Desaza-) Derivate.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Base eine
Purinkomponente mit der Formel VII,
wobei R&sup5; und R&sup6; ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Amino-, Hydrazino-,
Hydroxylamino, Azido-, substituierteamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Mercapto-,
Alkylmercaptogruppe, oder eine Alkylgruppe mit kurzer Kohl enstoffkette (C&sub1;-
C&sub4;), sowie eine Kombination aus diesen Gruppen bedeuten, und R&sup7; ein
Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Mercapto-,
Alkylthio-, Amino- oder substituierte Aminogruppe bedeutet, sowie
synthetische Analoge darstellt, wie z. B. Aza- (2-Aza-, 8-Aza-) oder
Desaza- (1-Desaza-, 3-Desaza- oder 7-Desaza-) Derivate.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe eines
retroviralen Zustands.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der
vorhergehenden Ansprüche, wobei eine Phosphonmethylgruppe an die freie
Hydroxygruppe eines N-(3-Fluor-2-hydroxypropyl)-Derivats einer
heterocyclischen Base mit der Formel II gebunden wird,
B'-CH&sub2;- -CH&sub2;F (II)
wobei B' ein Purin-9-yl- oder Pyrimidin-1-yl-Anteil oder ein geschütztes
Derivat dieser Komponenten ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Schutzgruppen in dem geschützten
Derivat O-Alkyl-, N-Acyl- oder N-Dialkylaminomethylen-Gruppen sind.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder Anspruch 8. wobei die Verbindung mit
Formel II mit einer Verbindung der Formel III,
4-CH&sub3;C&sub6;H&sub4;SO&sub2;OCH&sub2;P(O)(OR¹) (III)
wobei R¹ ein niederer Alkylrest ist, in Gegenwart von 1-5 Moläquivalenten
(bezogen auf die Verbindungen mit der allgemeinen Formel II) Natriumhydrid
in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -30ºC bis
100ºC umgesetzt wird, worauf das Lösungsmittel entfernt wird und die
Schutzgruppe an der heterocyclischen Base entfernt wird und, nach
Isolierung oder Deionisation, die Verbindungen der Formel IV,
wobei B die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 und R¹ die gleiche Bedeutung
wie in Formel III haben, in einem aprotischen Lösungsmittel mit
Halogentrimethylsi lan zur Reaktion gebracht werden und das Lösungsmittel entfernt
wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei R¹ eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe ist.
11. Verfahren nach Anspruch 9, wobei R¹ eine 2-Propylgruppe ist.
12. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das dipolare aprotische
Lösungsmittel Dimethylformamid ist.
13. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Schutzgruppe an der
heterocyclischen Base durch Methanolyse oder Säurehydrolyse entfernt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Halogentrimethylsilan
Bromtrimethylsilan ist.
15. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das aprotische Lösungsmittel
Acetonitril ist.
16. Verfahren nach Anspruch 9, wobei, nach Entfernen des Lösungsmittels.
das Reaktionsgemisch wahlweise mit Wasser oder Pufferlösungen behandelt
wird und die gewünschten Verbindungen isoliert werden.
17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die gewünschten Verbindungen durch
Ionenaustauschchromatographie isoliert werden.
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|
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: PATENTANWAELTE SERWE & DR. WAGNER, 54290 TRIER |