Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CZ285420B6 - N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití - Google Patents

N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ285420B6
CZ285420B6 CS902047A CS204790A CZ285420B6 CZ 285420 B6 CZ285420 B6 CZ 285420B6 CS 902047 A CS902047 A CS 902047A CS 204790 A CS204790 A CS 204790A CZ 285420 B6 CZ285420 B6 CZ 285420B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
amino
fluoro
derivatives
alkyl
Prior art date
Application number
CS902047A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonín Rndr. Drsc. Holý
Jindřich Rndr. Jindřich
Clercq Erik Prof. Dr. De
Jan Dr. Balzarini
Original Assignee
Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr filed Critical Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr
Priority to CS902047A priority Critical patent/CZ285420B6/cs
Priority to SK2047-90A priority patent/SK280313B6/sk
Priority to IE135691A priority patent/IE911356A1/en
Priority to NO91911600A priority patent/NO911600L/no
Priority to ZA913033A priority patent/ZA913033B/xx
Priority to CA002040982A priority patent/CA2040982C/en
Priority to AU75330/91A priority patent/AU7533091A/en
Priority to DE69115108T priority patent/DE69115108T2/de
Priority to FI911980A priority patent/FI911980A/fi
Priority to JP3094138A priority patent/JP2937532B2/ja
Priority to EP91303664A priority patent/EP0454427B1/en
Priority to AT91303664T priority patent/ATE131171T1/de
Priority to PT97478A priority patent/PT97478B/pt
Priority to IL98110A priority patent/IL98110A0/xx
Publication of CS9002047A2 publication Critical patent/CS9002047A2/cs
Priority to US08/210,255 priority patent/US5733896A/en
Publication of CZ285420B6 publication Critical patent/CZ285420B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Potlačení multiplikace virů, zejména retrovirů, působením nových látek, N-(3-fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)derivátů purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí. Tyto látky se připraví reakcí N-(3-fluor-2-hydroxypropyl) derivátů purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí s diestery kyseliny p-toluensulfonyloxymethylfosfonové v přítomnosti hydridu sodného.ŕ

Description

Ústav organické chemie a biochemie AVČR, Flemingovo nám. 2, Praha 6, 16610;
CZ 285 420 B6 (54) Název vynálezu:
N - (3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bází, způsoby jejich přípravy a použití (57) Anotace:
Nové látky N-(3-fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bází. Jejich příprava reakcí N-(3-fluor-2-hydroxypropyljderivátů purinových a pyrimidinových heterocyklických bází s diestery kyseliny p-toluensulfonyloxymethylfosfonové v přítomnosti hydridu sodného a použití pro výrobu léčiva pro potlačení multlplikace virů, zejména retrovlrů.
N-(3-FIuor-2-fosfonyImethoxypropyl)deriváty purinových a pyrímidinových heterocyklických bází, způsoby jejich přípravy a použití
Předložený vynález se týká N-(3-fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)derivátů purinových a pyrímidinových heterocyklických bází, jejich způsobů výroby a požití jako účinných složek léčiv.
Mezi virovými onemocněními se vyznačují zvláštní nebezpečností nemoci vyvolané retroviry, jako jsou viry lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), které působí onemocnění aids. Léčení těchto infekcí je obtížné a ačkoli látky nejrůznější struktury, jako jsou sulfatované polysacharidy, aurintrikarboxylová kyselina, Evansova modř, glycyrrhizin, heparin, tetrahydroimidazo[4,5,ljk][l,4]-benzodiazepin-2(lH)-thiony, a d., mají význačné účinky v tkáňových kulturách, pouze modifikovaná analoga nukleosidů a nukleosidů (2',3'-dideoxycytidin, 2',3'-diodexy-2',3didehydrothymidin) se uplatnila v terapii těchto onemocnění u pokusných zvířat. Pro terapii onemocnění aids jsou pak z této skupiny použity zatím pouze 3'-azido-2',3'-dideoxythymidin (AZT, zidovudin) a 2',3'-dideoxyinosin (ddl).
Jinou důležitou skupinou látek, účinných mezi jinými také proti retrovirům, jsou acyklická nukleotidová analoga, 9-(2-fosfonylmethoxyethyl)puriny (Čs. aut. osv. 263951), z nichž nejpodrobněji byl studován adeninový derivát PMEA (Čs. aut. osv. 263951). Na zvířatech byl prokázán jeho účinek na virus Moloneyho sarkomu, virus leukemie koček, virus, imunitní nedostatečnosti opic (SIV), a na tkáňových kulturách i na virus HIV (E. DeClercq, Antiviral Res. 12,(1989)).
U těchto látek je pozoruhodná vysoká specifičnost protivirového účinku v závislosti na chemické struktuře, která je citlivá na jakékoli zásahy do postranního řetězce 2-fosfonylmethoxyethylskupiny. Zavedením alkylskupin, prodloužením či zkrácením řetězce nebo vynecháním kyslíkového atomu vždy dochází ke ztrátě protivirového účinku (A. Holý, E. DeClercq, I. Votruba, Nucleotide Analogues as Antivira Agents. ACS Symposium Series No. 401, str. 51 (1989)). Jedině zavedením hydroxymethylové funkce do polohy 2 tohoto řetězce se protivirový účinek neztrácí, je však zaměřen výhradně proti DNA virům (herpesviry, adenoviry, poxviry atd.) (Čs. aut. osv. 233665, 264222) a ztratí se účinek antiretrovirový. Odpovídající aminomethyl, alkoxymethyl nebo azidomethylderiváty však žádný protivirový účinek nemají, stejně jako látky, v nichž je tato hydroxymethylová skupina nahrazena funkcí methylovou (A. Holý, E. DeCleraq, I. Votruba, Nucleotide Analogues as Antiviral Agents. ACS Symposium SerieNo. 401, Str. 51 (1998)).
Předmětem vynálezu jsou N-(3-fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrímidinových heterocyklických bází obecného vzorce I
B-CH2-CH-CH2F
I
OCH2P(O)(OH)2 (I), kde B je substituovaný pyrimidin-l-ylový zbytek pyrimidinové heterocyklické báze obecného vzorce II
- 1 CZ 285420 B6
R1
(Π), kde R1 je vodík, hydroxylamino, hydrazino, alkoxy Ci až C4, amino nebo aminoskupina substituovaná alkylem Ci až C4, arylem C6 až Ci2, aralkylem C7 až C]4, a R2 vodík, halogen nebo alkyl Ci až C4, nebo B znamená skupinu obecného vzorce III
R3
(ΠΙ), kde R2 má stejný význam jako ve vzorce II, R3 je kyslík nebo síra, nebo B znamená 5-aza, 6-aza nebo 3-deaza deriváty skupin obecného vzorce II a III, nebo B znamená substituovaný purin-9ylový, nebo purin-7-ylový zbytek purinové heterocyklické báze obecného vzorce IV
(IV), kde R4 a R5 jsou vodík, amino, hydrazino, hydroxylamino, azido, amino skupina substituovaná alkylem C] až C4, arylem C6 až Ci2, aralkylem C7 až Cj4, hydroxy, alkoxy Ci až C4, merkapto, alkylmerkapto Ci až C4, halogen nebo alkylskupina s krátkým Ci -C4 řetězcem, R6 vodík, hydroxy, alkoxy Q až C4, merkapto, alkylthio Ci až C4, amino, aminoskupina substituovaná alkylem Ci až C4, arylem C6 až C]2, aralkylem C7 až Cj4, nebo halogen, X, Y a Z jsou -N= nebo CH= skupina a absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je S, R nebo RS, a jejich soli s alkalickými kovy, amoniakem a aminy.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby látek obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se N-(3-fluor-2-hydroxypropyl) deriváty pyrimidinových a purinových heterocyklických bází obecného vzorce V
B'-CH2-CH-CH2F
I
OH (V), kde zbytek B' má tentýž význam jako ve vzorci I, případně zahrnuje jeho deriváty, substituované chránícími O-alkylskupinami nebo na aminoskupinách chránící N-acyl, N-dialkylamino-2CZ 285420 B6 methylenskupinou, uvedou do reakce s dialkylestery kyseliny p-toluensulfonyloxymethylfosfonové obecného vzorce VI
4-CH3C6H4SO2OCH2P(O)(OR7)2 (VI) , kde R7 je alkylový (C1-C3), s výhodou 2-propylový zbytek, v přítomnosti 1-5 molámích ekvivalentů (vztaženo na látky obecného vzorce V) hydridu sodného v dipolámím aprotickém rozpouštědle, s výhodou v dimethylformamidu, a to při teplotách -30 °C až 100 °C, po odpaření rozpouštědla se chránící skupina na heterocyklické bázi odstraní methanolýzou nebo kyselinou hydrolýzou, a látky obecného vzorce VII
B-CH2-CH-CH2F
I
OCH2P(O)(OR7)2 (VII) , kde B má stejný význam jako ve vzorci I a R7 stejný význam jako ve vzorci VI, izolované nebo deionizované se při teplotě místnosti uvedou do reakce s bromtrimethylsilanem v aprotickém rozpouštědle, s výhodou v acetonitrilu, po odpaření se na směs působí vodou nebo roztoky pufru, a látky obecného vzorce I se izolují s výhodou ionoxovou chromatografií jako volné kyseliny, nebo soli s alkalickými kovy, amoniakem a aminy.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby látky vzorce I, kde B je hydroxanthin-9-yl, spočívající vtom, že se látky vzorce I, kde B je adenin-9-yl, uvede do reakce s 3methylbutylnitritem v 50-80% vodné kyselině octové nebo s vodným roztokem dusitanu sodného v přítomnosti ekvimolámího množství kyseliny octové při teplotě místnosti.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby látky vzorce I, kde B je xanthin-9-yl, spočívající v tom, že se látka vzorce I, kde B je guanin-9-yl, uvede do reakce s 3-methylbutylnitritem v 50-80% vodné kyselině octové nebo s vodným roztokem dusitanu sodného v přítomnosti ekvimolámího množství kyseliny octové při teplotě místnosti.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby látky vzorce I, kde B je 2,6-diaminoadenin, spočívající v tom, že se látka vzorce I, kde B je 2-amino-6-azidopurin, uvede do reakce s plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, s výhodou kovového palladia, vyredukovaného na anorganickém nosiči, a to ve vodě nebo ve zředěných vodných roztocích organických či minerálních kyselin.
Dále je předmětem vynálezu použití látek obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro potlačení multiplikace virů, zejména retrovirů.
Pro přípravu látek obecného vzorce I je výhodný postup podle vynálezu, který je založen na zavedení fosfonomethylové skupiny ve volnou hydroxylovou skupinu N-(3-fluor-2hydroxypropyl)derivátů heterocyklických bází obecného vzorce V. Tyto látky jsou dobře dostupné např. alkylací heterocyklických bází fluormethyloxiranem. Aby byly vyloučeny vedlejší reakce při zavádění fosfororganického synthonu, je výhodné u těchto látek vzorce V, které obsahují bazickou aminoskupinu (např. cytosin, adenin, guanin apod.) tuto funkci chránit vhodnou chránící skupinou, např. aroylací (benzoylací), především na amidinovou funkci apod. (A. Holý, I. Rosenberg, H. Dvořáková, Colect. Czech. Chem. Commun. 54, 2470 (1989)). K tomu účelu je možné užít např. postup, vypracovaný pro specifickou N-benzoylaci (G.S.Ti, B.L. Gaffney, R. A. Jones, J. Am. Chem. Soc. 104, 1316 (1982)).
-3 CZ 285420 B6
Připravené chráněné deriváty obecného vzorce V se pak kondenzují s činidlem obecného vzorce
VI v přítomnosti hydridu sodného, a to nejvýhodněji v dimethylformamidu. Reakce probíhá nejlépe při použití 3 až 3,5 molámích ekvivalentů hydridu, vztaženo na látku vzorce V. Alkylační činidlo obecného vzorce VI je odvozeno na dříve popsaném principu (A. Holý, I. Resenberg: Collect. Czech. Chem. Comun. 47, 3447 (1982); A.F. Kluge, Org. Syn. 64, 80 (1985)); esterově vázaná skupina může být alkyl nebo aralkyl. Protože však se za uvedených reakčních podmínek látky vzorce VI mohou (podobně jako neutrální estery fosforečných a fosfonových kyselin) chovat jako alkylační činidla, je nejvýhodnější užívat estery s nízkou alkylační schopností, jako jsou např. 2,2-dimethylpropyl nebo 2-propylester, snadno dostupný např. podle následujícího postupu: ke směsi 96 g di(2-propyl)fosfátu a 23 g paraformaldehydu se za míchání přidá 8,4 ml triethylaminu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem s chlorkalciovým uzávěrem při 100 °C do úplného rozpuštění paraformaldehydu a ještě 1 h navíc. Ktomu se po ochlazení přidá 500 ml acetonitrilu, 121,5 g p-toluensulfonylchloridu a za míchání 90 ml triethylaminu a 1 g 4-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá 24 h, ochladí ledem a přidá se postupně 400 ml 0,4 M triethylamoniumhydrogenkarbonátu. Míchá se 24 h, ve vakuu se odpaří acetonitril při teplotě max. 40 °C a směs se extrahuje etherem (3 x 200 ml). Etherový extrakt se suší síranem sodným, filtruje, odpaří ve vakuu a zbytek v 200 ml benzenu se filtruje přes sloupec silikagelu (500 ml) v benzenu. Sloupec se vymývá benzenem do odstranění nečistot s vyšší Rp (TLC v chloroformu na destičkách silikagelu) a produkt se vymyje ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbylý olej míchá s 300 ml petroletheru ve vakuu. Získá se 140 g di(2-propyl)esteru kyseliny p-toluensulfonyloxymethylfosfonové, t.t. 37,5 °C. Pro C14H23PO6S (350,4) vypočteno 47,98 % C, 6,61 % H, 8,86 % P, 9,15 % S; nalezeno 48,15 % C, 6,80 % H, 9,02 % P, 9,25 % S.
Reakce látek VI s anionty látek V probíhá dobře při nízké teplotě (-10 °C až 0 °C), ale může být provedena i při teplotě zvýšené. Ke zpracování reakční směsi se doporučuje nejprve odstranit chránící skupinu z heterocyklické báze, pokud je použita, a izolovat diestery obecného vzorce
VII buď chromatografíí na silikagelu nebo na ionexu. Di(2-propyl)estery jsou za podmínek deionizace stálé i ve zředěném vodném amoniaku. Po vysušení se látky vzorce VII podrobí reakci s bromtrimethylsilanem nebo jodtrimethylsilanem v dimethylformamidu, chlorovaných uhlovodících nebo s výhodou v acetonitrilu. Tato reakce probíhá vesměs hladce při teplotě místnosti. Po odpaření směsi a kodestilaci zbytku s vodou se surové látky obecného vzorce I čistí nejsnáze ionexovou chromatografii a uchovávají se s výhodou jako ve vodě dobře rozpustné a stále alkalické soli.
Látky obecného vzorce I obsahují na postranním řetězci v poloze 2 asymetrický uhlíkový atom. Uvedený způsob přípravy je zcela identický pro oba enantiomery (R- a S-) i pro racemický derivát a závisí na charakteru použité výchozí látky obecného vzorce V.
Účinek látek vzorce I je dokumentován v tabulce 1. Vyhraněný účinek proti retrovirům je neočekávaný, protože všechny dosavadní modifikace hydroxymethylové skupiny vHPMPderivátech obecného vzorce VIII
B-CH2-CH-CH2OH
I
OCH2P(O)(OH)2 (VIII), kde B má stejný význam jako ve vzorci I a všechny substituce PME-derivátů obecného vzorce IX
-4CZ 285420 B6
B-CHr-CH2OCH2P(O)(OH)2 (IX), kde B má stejný význam jako ve vzorci I jakýmkoliv substituentem jiným než hydroxymethylovou skupinou vesměs vedly k látkám bez jakéhokoliv protivirového účinku. Náhradou hydroxymethylskupiny v látkách obecného vzorce VIII atomem fluoru dochází tak nejen k nečekanému zachování protivirového účinku, ale současně kjeho zásadní kvalitativní změně na selektivní účinek protiretrovirový, který neodpovídá účinkům látek obecného vzorce VIII ani IX.
Výhodou látek obecného vzorce I ve srovnání s analogickými látkami obecného vzorce IX je zlepšený index selektivity (poměr střední minimální protivirové koncentrace k střední cytotoxické koncentraci), který je důležitým ukazatelem při vývoji potenciálních léčiv proti virovým onemocněním.
V následujícím jsou látky obecného vzorce I a jejich příprava charakterizovány v příkladech, aniž se tím jakkoli omezují, a jejich protivirový účinek je doložen údaji, uvedenými v tabulkách 1 a 2, které jsou součástí této přihlášky vynálezu.
Příklad 1
K suspenzi 6 g 9-(RS)-(3-fluor-2-hydroxypropyl)adeninu ve 160 ml pyridinu se přidá 24 ml chlortrimethylsilanu, směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, přidá se 18,5 ml benzoylchloridu a míchá se 2 h při teplotě místnosti. Pak se ochladí ledem, přikape 30 ml ledové vody, následované 66 ml konc. vodného amoniaku a míchá se 30 min za chlazení ledem. Odpaří se ve vakuu a zbytek krystaluje z vody. Odsaje se, promyje vodou, acetonem, etherem a suší ve vakuu nad oxidem fosforečným při 15 Pa. Získá se 7,5 g (84 %) 9-(RS)-(3- fluor-2-hydroxypropyl)-N6benzoyladeninu, t.t. 197 °C, Rf-0,35 (TLC, Silofol UV254, chloroform-methanol, 9:1). Pro Ci5Hi4FN5O3 (331,3) vypočteno 54,38% C, 4,26% H, 5,73% F, 21,14% N; nalezeno 54,62 % C, 4,46 % H, 6,04 % F, 23,67 % N. 13C-NMR Spektru : 45,91 d, CH2N, 3JCF = 8,0; 67,51 d, CH(OH), 2JCF = 19,2; 85,08 d, CH2F, ’jCF = 169,1.
Tento produkt se kodestiluje dimethylformamidem (2x25 ml) při 40 °C/15 Pa, rozpustí v 80 ml dimethylformamidu, ochladí na 0 °C, přidá se 2,8 g 60% disperze hydridu sodného v parafínu a míchá se 30 min. Pak se přidá roztok 9,1 g di(2-propyl)esteru kyseliny p-toluensulfonyloxymethylfosfonové v 20 ml dimethylformamidu a míchá se 16 h při 80 °C za vyloučení přístupu vlhkosti. Odpaří se při 40 °C/15 Pa, zbytek kodestiluje za týchž podmínek toluenem (2x25 ml) a přidá se 200 ml 0,1 M methoxidu sodného v methanolu. Směs se ponechá stát 20 h při teplotě místnosti, neutralizuje se přidáním katexu v IT - formě (např. Dowexu 50), alkalizuje zpět přidáním triethylaminu, zfiltruje, promyje methanolem (200 ml) a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se v 50 ml vody vnese na sloupec téhož ionexu (200 ml), promývá se 20% vodným methanolem a detekuje se UV-absorpce eluátu při 254 nm. Po poklesu UV-absorpce na původní hodnotu se sloupec vymyje 1 1 zředěného (1:10) vodného roztoku amoniaku (výsledná koncentrace 2-2,5 % váhových) a eluát se odpaří ve vakuu. Odparek se kodestiluje ethanolem (2x50 ml) a suší při 15 Pa nad oxidem fosforečným 24 h. K odparku se přidá 150 ml acetonitrilu a 15 ml bromtrimethylsilanu, roztok se ponechá stát 24 h při teplotě místnosti a odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá 100 ml vody, po 30 min se neutralizuje konc. vodným amoniakem a odpaří ve vakuu. Zbytek se vnese v 50 ml vody na sloupec katexu v FT - formě (např. Dowexu 50) (200 ml) a opakuje se předchozí postup deionizace. Amoniakální eluát se odpaří a zbytek v 50 ml vody vnese na sloupec 200 ml středně bazického anexu (např. Dowexu 1x2). Sloupec se promyje vodou (400 ml) a potom se promývá postupně 0,5 M kyselinou octovou (1 1) a 1 M kyselinou octovou; průběh eluce se sleduje měřením UV-absorpce eluátu při 254 nm. Produkt se získá z eluátu 1 M kyselinou octovou, odpaří se ve vakuu a ze zbytku se kyselina octová odstraní
-5 CZ 285420 B6 kodestilací vodou. Produkt se rozpustí ve vroucí vodě (100 ml), filtruje za horka, zahustí ve vakuu na objem cca 20 ml a přidá se 100 ml ethanolu a 100 ml etheru. Ponechá se stát v lednici 24 h, odsaje, promyje etherem a suší ve vakuu. Získá se 2,5 g 9-(RS)-(3-fluor-2-phosphonylmethoxypropyl)adeninu, t.t. 265 °C. Pro C9H13FN5O4P (305,3) vypočteno 35,40 % C, 4,29 % H, 6,22 % F, 22,95 % N, 10,17 % P; nalezeno 35,69 % C, 4,57 % H, 7,25 % F, 22,84 % N, 9,71 % P. I3C-NMR Spektrum: 43,12 d, CH2N, 3JCf = 6,8; 77,47 dd, CH, 2JCF = 19,0,3Jpc = 11,0; 82,32 d, CH2F, ’Jcf = 167,3; 68,37 d, CH2p, *Jpc = 149,8. Elektroforetická pohyblivost (vztaž. na uridin-3 -fosfát) při pH 7,5: 0,88.
Příklad 2
K suspenzi 5,9 g l-(RS)-(3-fluor-2-hydroxypropyl)cytosinu ve 180 ml pyridinu se přidá 27 ml chlortrimethylsilanu a směs se dále zpracuje podle příkladu 1. Získá se 10 g l-(RS)-(3-fluor-2hydroxypropyl)-N4-benzoylcytosinu, t.t. 205 °C. Rp = 0,42 (TLC, Silufol UV254, chloroformethanol, 9:1). Pro C|4H]4FN3O2 (291,3) vypočteno 57,72 % C, 4,84 % H, 6,52 % F, 14,43 % N; nalezeno 58,29 % C, 4,63 % H, 6,32 % F, 14,19 % N. 13C-NMR Spektrum: 45,91 d, CH2N, 3Jcf = 8,0; 67,51 d, CH(OH), 2JCF = 19,2; 85,08 d, CH2F, !JCf = 169,1.
Tento produkt se kodestiluje dimethylformamidem (2x25 ml) při 40 °C/15 Pa, rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu, ochladí na 0 °C, přidá se 3,8 g 60% disperze hydridu sodného v parafínu a míchá se 30 min. Pak se přidá roztok 11,6 g di(2-propyl)esteru kyseliny p-toluensulfonyloxymethylfosfonové v 20 ml dimethylformamidu a míchá se 16 h při 80 °C za vyloučení přístupu vlhkosti. Další zpracování směsi, reakce dionizovaného meziproduktu s brombrimethylsilanem a následující zpracování a deinizace se provedou podle příkladu 1. Amoniakální eluát se odpaří a zbytek v 50 ml vody vnese na sloupec 200 ml středně bazického anexu (např. Dowexu 1x2). Sloupec se promyje vodou (400 ml) a potom se promývá 0,5 M kyselinou octovou; průběh eluce se sleduje měřením UV-absorpce eluátu při 254 nm. UV-Absorbující eluát se odpaří ve vakuu a ze zbytku se kyselina octová odstraní kodestilací vodou. Produkt se čistí preparativní kapalinovou chromatografii na sloupci 300 ml C18-silikagelu ve vodě. Produkt se rozpustí ve vroucí vodě (100 ml), filtruje za horka, zahustí ve vakuu na objem ca 20 ml a přidá se 100 ml ethanolu a 100 ml etheru. Ponechá se stát v lednici 24 h, odsaje, promyje etherem a suší ve vakuu. Získá se 2,0 g l-(RS)-(3-fluor-2-phosphonylmethoxypropyl)cytosinu, t.t. 219 °C. Pro C8H13FN3O5P (281,3) vypočteno 34,16 % C, 4,66 % H, 6,76 % F, 14,94 % N, 11,04 % P; nalezeno 34,63 % C, 5,00 % H, 6,70 % F, 15,47 % N, 11,15 % P. 13C-NMR Spektrum: 49,42 d, CH2N, 3Jcf = 7,1; 78,04 dd, CH, 2JCF = 18,5 3Jpc = 11,4; 82,78 d, CH2F, xJCf = 167,2; 67,70 d, CH2 ‘jpC = 153,9. Elektroforetická pohyblivost (vztaž. na uridin-3'-fosfát) při pH 7,5: 0,95.
Příklad 3
K suspenzi 4,7 g 9-(RS)-(3-fluor-2-hydroxypropyl)guaninu v 120 ml pyridinu se přidá 17 ml chlortrimethylsilanu a po 1 h míchání 13 ml benzoylchloridu. Po 2 h se směs rozloží při 0 °C 20 ml vody a 45 ml konc. vodného amoniaku a zpracuje podle příkladu 1. Získá se 7,2 g 9(RS)-(3-fluor-2-hydroxypropyl)-N2-benzoylguaninu, t.t. 178 °C. Rf = 0,20 (TLC, Silufol UV254, chloroform-methanol, 9:1). Pro C]5H14FN5O3 (331,3) vypočteno 54,38% C, 4,26% H, 5,73% F, 21,14% N; nalezeno 54,82% C, 5,07% H, 5,71% F, 21,29 % N. 13C-NMR Spektrum: 45,73 d, CH2N 3JCF = 7,1; 67,54 d, CH(OH), 2JCF = 19,5; 85,04 d, CH2F,1JCF = 168,5.
Tento produkt se kodestiluje dimethylformamidem (2 x 25 ml) při 40 °C/15 Pa, rozpustí v 80 ml dimethylformamidu, ochladí na -20 °C, přidá se 2,4 g 60% disperze hydridu sodného v parafínu a roztok 7,7 g di(2-propyl)esteru kyseliny p-toluensulfonyloxymethylfosfonové v 20 ml dimethylformamidu a míchá se 16 h při 70 °C za vyloučení přístupu vlhkosti. Další zpracování směsi, reakce deionizovaného meziproduktu s bromtrimethylsilanem a následující zpracování a
-6CZ 285420 B6 deionizace se provedou podle příkladu 1. Amoniakální eluát se odpaří a zbytek v 50 ml vody vnese na sloupec 120 ml středně bazického anexu (např. Dowexu 1X2). Sloupec se promyje vodou (400 ml) a potom se promývá 0,5 M kyselinou octovou; průběh eluce se sleduje měřením UV-absorpce eluátu při 254 nm. UV-Absorbující eluát se odpaří ve vakuu a ze zbytku se kyselina octová odstraní kodestilací vodou. Produkt se krystaluje z vody. Získá se 2,3 g 9-(RS)~ (3-fluor-2-phosphonylmethoxypropyl)guaninu, netaje do 300 °C. Pro C9H13FN5O5P (321,1) vypočteno 33,64 % C, 4,08 % H, 5,91 % F, 21,80 % N, 9,66 % P; nalezeno 34,00 % C, 3,75 % H, 5,60 % F, 21,87 % N, 10,20 % P. I3C-NMR Spektrum: 42,22 d, CH2N, 3JCF = 8,3; 77,52 dd, CH, 2JCF = 19,0, 3Jrc = 11,3; 82,05 d, CH2F, 'JCF = 166,8; 67,96 d, CH2P, 'jpc = 150,1. Elektroforetická pohyblivost (vztaž. na uridin-3 -fosfát) při ph 7,5: 0,92.
Příklad 4
K suspenzi 4,7 g 9-(RS)-(3-fluor-2-hydroxypropyl)-2-amino-6-azidopurinu v 60 ml pyridinu se přidá 8,5 ml chlortrimethylsilanu a po 1 h míchání 6,5 ml benzoylchloridu. Po 2 h se směs rozloží při 0 °C 10 ml vody a 24 ml konc. vodného amoniaku a zpracuje podle příkladu 1. Získá se 3,6 g 9-(RS)-(3-fluor-2-hydroxypropyl)-2-benzoylamino-6-azidopurinu, t.t. 198 °C. RF = 0,30 (TLC, Silufol UV254, chloroform-methanol, 9:1). Pro Ci5Hi3FNgO2 (356,3) vypočteno 50,56 % C, 3,68 % H, 5,33 % F, 31,45 % N; nalezeno 50,42 % C, 4,08 % H, 5,32 % F, 31,25 % N.
Tento produkt se kodestiluje dimethylformamidem (2x25 ml) při 40 °C/15 Pa, rozpustí v 40 ml dimethylformamidu, ochladí na -20 °C, přidá se 1,1 g 60% disperze hydridu sodného v parafínu a roztok 3,8 g di(2-propyl)esteru kyseliny p-toluensulfonyloxymethylfosfonové v 10 ml dimethylformamidu a míchá se 16 h při teplotě místnosti a za vyloučení přístupu vlhkosti. Další zpracování směsi, reakce deionizovaného meziproduktu s bromtrimethylsilanem (80 ml acetonitrilu a 8 ml bromtrimethylsilanu), následující zpracování a deionizace se provedou podle příkladu 1. Sloupec katexu se eluuje vodou. Po vymytí solí se produkt eluuje se značnou retencí. Frakce obsahující produkt se odpaří ve vakuu a odparek se krystaluje z vody. Získá se 2,4 g 9(RS)-(3-fluor-2-phosphonylmethoxypropyl)-2-amino-6-azidopurinu, netaje do 260 °C. Pro C9Hi2FNgO4P (346,3) vypočteno 31,21 % C, 3,49 % H, 5,49% F, 32,36% N, 8,96% P; nalezeno 31,56 %, C, 3,70 % H, 5,62 % F, 32,56 % N, 9,21 % P. Elektroforetická pohyblivost (vztaž. na uridin-3'-fosfát) při pH 7,5 : 0,92.
Příklad 5
K suspenzi 9-(RS)-(3-fluor-2-phosphonylmethoxypropyl)-3-deazaadeninu (9 mmol) v 50 ml pyridinu se přidá 7 ml chlortrimethylsilanu a po 1 h 5,5 ml benzoylchloridu. Po dalších 2 h se směs rozloží při 0 °C postupně přidáním 7 ml vody a 18 ml konc. vodného amoniaku a po 30 min při 0 °C se odpaří ve vakuu a kodestiluje ethanolem. Zbytek se chromatografuje na sloupci 200 ml silikagelu v chloroformu, produkt se získá eluci směsí chloroform-methanol (95:5). Odpařením ve vakuu se získá 1,60 g 9-(RS)-(3-fluor-2-phosphonylmethoxypropyl)-N6benzoyl-3-deazaadeninu (amorfní pěna) RF = 0,12 (TLC, Silufol UV254, chloroform-methanol, 9:1).
K tomuto produktu se přidá roztok 2 g di(2-propyl)esteru kyseliny p-toluensulfonyloxymethylfosfonové v 10 ml dimethylformamidu, ochladí se na -15 °C a přidá se 600 mg 60% disperze hydridu sodného v parafinu. Směs se míchá 16 h při teplotě místnosti a za vyloučení přístupu vlhkosti. Další zpracování směsi, reakce deionizovaného meziproduktu s bromtrimethylsilanem (50 ml acetonitrilu a 5 ml bromtrimethylsilanu), následující zpracování a deionizace se provedou podle příkladu 1. Sloupec katexu se eluuje vodou. Po vymytí solí se produkt eluuje zředěným vodným amoniakem. Frakce obsahující produkt se odpaří ve vakuu a odparek se čistí
-7CZ 285420 B6 preparativní chromatografií na C18-silikagelu (eluce vodou). Získá se 0,50 g 9-(RS)-(3-fluor2— phosphonylmethoxypropyl)-2-amino-6-azidopurinu, netaje do 260 °C. Pro C10H14FN4O4P (304,3) vypočteno 39,47 % C, 4,64 % H, 6,24 % F, 18,42 % N, 10,20 % P; nalezeno 39,80 % C,
4,67 % H, 6,38 % F, 18,67 % N, 10,50 % P. Elektroforetická pohyblivost (vztaž. na uridin-3fosfát) při pH 7,5 : 0,78.
Příklad 6
K suspenzi 200 mg 9-(RS)-(3-fluor-2-phosphonylmethoxypropyl)adeninu v 20 ml 80% vodné kyseliny octové se přidá 2 ml 3-methylbutylnitritu a směs se ponechá stát při teplotě místnosti 24 h. Odpaří se ve vakuu, zbytek se kodestiluje vodou (4x20 ml) a vnese na sloupec 150 ml katexu v FT-formě (např. Dowexu 50). Sloupec se eluuje vodou a průběh eluce se sleduje měřením UV-absorpce eluátu při 254 nm. UV-Absorbující eluát produktu se odpaří ve vakuu, zbytek se kodestiluje ethanolem (2x25 ml) a odsaje s etherem. Získá se 100 g 9-(RS)-(3-fluor2-phosphonylmethoxypropyl)hypoxanthinu, netaje do 260 °C. Pro C9H12FN4O5P (306,3) vypočteno 35,29 % C, 3,95 % H, 6,20 % F, 18,30 % N, 10,13 % P; nalezeno 35,15 % C, 4,12 % H, 6,43 % F, 18,70 % N, 9,87 % P. Elektroforetická pohyblivost (vztaž. na uridin-3'-fosfát) při pH 7,5 : 0,83.
Příklad 7
Suspenze 200 mg 9-(RS)-(3-fluor-2-phosphonylmethoxypropyl)guaninu ve směsi 20 ml 80% vodné kyseliny octové a 2 ml 3-methylbutylnitritu se ponechá stát 24 h při teplotě místnosti a dále zpracuje podle příkladu 5. Získá se 100 mg 9-(RS)-(3-fluor-2-phosphonylmethoxypropyl)xanthinu, netaje do 260 °C. Pro C9H12FN4O6P (322,3) vypočteno 33,54 % C, 3,75 % H, 5,90 % F, 17,39 % N, 9,63 % P; nalezeno 33,65 % C, 3,90 % H, 5,77 % F, 17,56 % N, 9,40 % P. Elektroforetická pohyblivost (vztaž. na uridin-3-fosfát) při pH 7,5 : 0,78.
Příklad 8
K suspenzi 200 mg 9-(RS)-(3-fluor-2-phosphonylmethoxypropyl)-2-amino-6-azidopurinu v 50 ml 80% kyseliny octové se přidá 200 mg 10% Pd/C katalyzátoru (palladium na aktivním uhlí) a směs se míchá v atmosféře vodíku při atmosférickém tlaku 24 h. Zfiltruje se, promyje vodou, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek kodestiluje vodou (3 x 20 ml). Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci Cl8 silikagelu ve vodě a produkt se po odpaření rozpustí v horké vodě, přidá se pětinásobný objem ethanolu a ether do vzniku zákalu. Po krystalizací v lednici se produkt odsaje, promyje etherem a suší ve vakuu. Získá se 100 g 9-(RS)-(3-fluor-2phosphonylmethoxypropyl)-2,6-diaminopurinu. Netaje do 260 °C. Pro C9H14FN6O4P (320,3) vypočteno 33,75 % C, 4,41 % H, 5,93 % F, 26,24 % N, 9,69 % P; nalezeno 33,65 % C, 3,95 % H, 5,79 % F, 26,56 % N, 9,42 % P. Elektroforetická pohyblivost (vztaž. na uridin-3'-fosfát) při pH 7,5 : 0,70.
-8CZ 285420 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

1. N-(3-Fluor-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bází obecného vzorce I
B-CH2-CH-CH2F
I
OCH2P(O)(OH)2 (I), kde B je substituovaný pyrimidin -1-ylový zbytek pyrimidinové heterocyklické báze obecného vzorce II
R1 (Π), kde R1 je vodík, hydroxylamino, hydrazino, alkoxy Cj až C4, amino nebo aminoskupina substituovaná alkylem C] až C4, arylem C6 až C]2, aralkylem C7 až Cj4, a R2 vodík, halogen nebo alkyl Ct až C4, nebo B znamená skupinu obecného vzorce III
R3 (ΠΙ), kde R2 má stejný význam jako ve vzorci II, R3 je kyslík nebo síra, nebo B znamená 5-aza, 6-aza nebo 3-deaza deriváty skupin obecného vzorce II a III, nebo B znamená substituovaný purin-9ylový, nebo purin-7-ylový zbytek purinové heterocyklické báze obecného vzorce IV (IV), kde R4 i R5 jsou vodík, amino, hydrazino, hydroxylamino, azido, amino skupina substituovaná alkylem Cj až C4, arylem C6 až Ct2, aralkylem C7 až C14, hydroxy, alkoxy Ci až C4, merkapto,
-9CZ 285420 B6 alkylmerkapto Ci až C4, halogen nebo alkylskupina s krátkým Ci - C4 řetězcem, R6 vodík, hydroxy, alkoxy Ci až C4, merkapto, alkylthio Ci až C4, amino, aminoskupina substituovaná alkylem Ci až C4, arylem Ce až Cj2 aralkylem C7 až C]4, nebo halogen, X, Y a Z jsou -N= nebo
CH= skupina a absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je S, R nebo RS, a jejich soli s alkalickými kovy, amoniakem a aminy.
2. Způsob výroby N-(3-fluor-2-fosfonylmetoxypropyl) derivátů purinových a pyrimidinových heterocyklických bází obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se N(3-fluor-2-hydroxypropyl) deriváty pyrimidinových a purinových heterocyklických bází obecného vzorce V
B'-CH2-CH-CH2F
I
OH (V) , kde zbytek B' má tentýž význam jako B v nároku 1, případně zahrnuje jeho deriváty substituované chránícími O-alkylskupinami nebo na aminoskupinách chránící N-acyl, Ndialkylaminomethylenskupinou, uvedou do reakce s dialkylestery kyseliny p-toluensulfonyloxymethylfosfonové obecného vzorce VI
4-CH3C6H4SO2OCH2P(O)(OR7)2 (VI) , kde R7 je alkylový Ci - C3, s výhodou 2-propylový zbytek, v přítomnosti 1 až 5 molámích ekvivalentů, vztaženo na látky obecného vzorce V, hydridu sodného v dipolámím aprotickém rozpouštědle, s výhodou v dimethylformamidu, a to při teplotách -30 °C až +100 °C, po odpaření rozpouštědla se chránící skupina na heterocyklické bázi odstraní methanolýzou nebo kyselou hydrolýzou, a látky obecného vzorce VII
B-CH2-CH-CH2F
OCH2P(O)(OR7)2 (VII) , kde B má stejný význam jako ve vzorci I a R7 stejný význam jako ve vzorci VI, izolované nebo deionizované se při teplotě místnosti uvedou do reakce s bromtrimethylsilanem v aprotickém rozpouštědle, s výhodou v acetonitrilu, po odpaření se na směs působí vodou nebo roztoky těkavého pufru a látky obecného vzorce I se izolují s výhodou ionexovou chromatografii jako volné kyseliny, nebo soli s alkalickými kovy, amoniakem a aminy.
3. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde B je hypoxanthin-9-yl, vyznačený tím, že se látka vzorce I, kde B je adenin-9-yl, uvede do reakce s 3methylbutylnitritem v 50 až 80% vodné kyselině octové nebo s vodným roztokem dusitanu sodného v přítomnosti ekvimolámího množství kyseliny octové při teplotě místnosti.
4. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde B je xanthin-9-yl, vyznačený tím, že se látka vzorce I, kde B je guanin-9-yl, uvede do reakce s 3methylbutylnitritem v 50 až 80% vodné kyselině octové nebo svodným roztokem dusitanu sodného v přítomnosti ekvimolámího množství kyseliny octové při teplotě místnosti.
-10CZ 285420 B6
5. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde B je 2,6-diaminoadenin, vyznačený tím, že se látka vzorce I, kde B je 2-amino-6-azidopurin uvede do reakce s plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, s výhodou kovového palladia, vyredukovaného na anorganickém nosiči, a to ve vodě nebo ve zředěných vodných roztocích organických či
5 minerálních kyselin.
6. Použití látek obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro potlačení multiplikace virů, zejména retrovirů.
CS902047A 1990-04-24 1990-04-24 N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití CZ285420B6 (cs)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS902047A CZ285420B6 (cs) 1990-04-24 1990-04-24 N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití
SK2047-90A SK280313B6 (sk) 1990-04-24 1990-04-24 N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínov
IE135691A IE911356A1 (en) 1990-04-24 1991-04-23 N-(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl) derivatives of purine¹and pyrimidine heterocyclic bases, their preparation and use
NO91911600A NO911600L (no) 1990-04-24 1991-04-23 Fremgangsmaate for fremstilling av n-(3-fluor-2-fosfonyl-metoksypropyl)-derivater av heterocykliske purin- og pyrimidinbaser.
ZA913033A ZA913033B (en) 1990-04-24 1991-04-23 N-(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl)derivatives of purine and pyrimidine heterocyclic basis,their preparation and use
CA002040982A CA2040982C (en) 1990-04-24 1991-04-23 N-(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl) derivatives of purine and pyrimidine heterocyclic bases, their preparation and use
AU75330/91A AU7533091A (en) 1990-04-24 1991-04-23 N-(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl) derivatives of purine and pyrimidine heterocyclic bases, their preparation and use
DE69115108T DE69115108T2 (de) 1990-04-24 1991-04-24 Antiretrovirale Basen.
FI911980A FI911980A (fi) 1990-04-24 1991-04-24 N-(3-fluor-2-fosfonylmetoxipropyl) -derivat av heterocykliska purin- och pyrimidinbaser, deras framstaellning och anvaendning.
JP3094138A JP2937532B2 (ja) 1990-04-24 1991-04-24 プリン及びピリミジン複素環式塩基のｎ−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピル）誘導体、それらの製造法及び使用
EP91303664A EP0454427B1 (en) 1990-04-24 1991-04-24 Antiretroviral bases
AT91303664T ATE131171T1 (de) 1990-04-24 1991-04-24 Antiretrovirale basen.
PT97478A PT97478B (pt) 1990-04-24 1991-04-24 Processo de producao de derivados n-(3-fluoro-2-fosfonilmetoxipropilo) de bases puricas e pirimidicas heterociclicas e de composicoes farmaceuticas que os contem
IL98110A IL98110A0 (en) 1990-04-24 1991-05-10 N-(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl)derivatives of purine and pyrimidine heterocyclic bases,their preparation and use
US08/210,255 US5733896A (en) 1990-04-24 1994-03-18 N-(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl) derivatives of purine and pyrimidine heterocyclic bases, their preparation and use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS902047A CZ285420B6 (cs) 1990-04-24 1990-04-24 N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS9002047A2 CS9002047A2 (en) 1991-11-12
CZ285420B6 true CZ285420B6 (cs) 1999-08-11

Family

ID=5356430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS902047A CZ285420B6 (cs) 1990-04-24 1990-04-24 N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5733896A (cs)
EP (1) EP0454427B1 (cs)
JP (1) JP2937532B2 (cs)
AT (1) ATE131171T1 (cs)
AU (1) AU7533091A (cs)
CA (1) CA2040982C (cs)
CZ (1) CZ285420B6 (cs)
DE (1) DE69115108T2 (cs)
FI (1) FI911980A (cs)
IE (1) IE911356A1 (cs)
IL (1) IL98110A0 (cs)
NO (1) NO911600L (cs)
PT (1) PT97478B (cs)
SK (1) SK280313B6 (cs)
ZA (1) ZA913033B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ284678B6 (cs) * 1991-05-20 1999-01-13 Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr Di(2-propyl)estery 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p -toluensulfonyloxypropanů, způsob jejich přípravy a použití
US6057305A (en) * 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US6093816A (en) 1996-06-27 2000-07-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cationic lipids
US7462605B2 (en) * 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
DK1045897T3 (da) 1998-01-23 2002-05-13 Newbiotics Inc Enzymatisk katalyserede, terapeutiske midler
MXPA02000762A (es) 1999-07-22 2002-08-20 Newbiotics Inc Metodos para tratar tumores resistentes a terapia.
US6683061B1 (en) 1999-07-22 2004-01-27 Newbiotics, Inc. Enzyme catalyzed therapeutic activation
EP1248790A1 (en) * 1999-12-17 2002-10-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
LT2682397T (lt) 2000-07-21 2017-06-12 Gilead Sciences, Inc. Fosfonato nukleotidų analogų provaistai ir jų atrinkimo ir jų gamybos būdai
US6747132B2 (en) 2000-11-29 2004-06-08 Apex Biosciences, Inc. Methods for the synthesis of a modified hemoglobin solution
BRPI0210746B8 (pt) 2001-06-29 2021-05-25 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr derivados de 6-'2-(fosfonometóxi)alcóxi-pirimidina e seu método de preparação
EP1644389B1 (en) 2003-06-16 2011-01-19 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs
ES2401285T3 (es) 2004-12-16 2013-04-18 The Regents Of The University Of California Fármacos con el pulmón como diana
WO2006130217A2 (en) * 2005-04-01 2006-12-07 The Regents Of The University Of California Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates
US20080076740A1 (en) * 2005-07-27 2008-03-27 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
AU2009308278B2 (en) * 2008-10-24 2014-11-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Lipidated imidazoquinoline derivatives
JP6113185B2 (ja) 2011-12-22 2017-04-12 ジェロン・コーポレーションＧｅｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ テロメラーゼ基質およびテロメア長作用因子としてのグアニンアナログ
PT2970346T (pt) 2013-03-15 2018-11-09 Univ California Diésteres de fosfonato nucleosídico acíclico
HRP20220651T1 (hr) 2014-09-15 2022-08-19 The Regents Of The University Of California Nukleotidni analozi
WO2017048956A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4199574A (en) * 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
IL64501A (en) * 1980-12-22 1985-07-31 Astra Laekemedel Ab 9-substituted 4-hydroxybutyl guanine derivatives,their preparation and antiviral use
US5047533A (en) * 1983-05-24 1991-09-10 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs
CS264222B1 (en) * 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
AU8092587A (en) * 1986-11-18 1988-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Synthesis of purin-9-ylalkylenoxymethyl phosphonic acids
IL84477A (en) * 1986-11-18 1995-12-08 Bristol Myers Squibb Co History of Phosphonomethoxyalkylene Purinopyrimidine and Pharmaceutical Preparations Containing Them
US4808419A (en) * 1987-02-02 1989-02-28 Hsu Edward J Automated method for a semi-solid fermentation used in the production of ancient quality rice vinegar and/or rice wine
ATE98249T1 (de) * 1988-04-19 1993-12-15 Merrell Dow Pharma Phosphonoalkylpurin-derivate.
EP0338168A1 (en) * 1988-04-19 1989-10-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Phosphonoalkylpurine derivatives
JPH0296589A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Asahi Glass Co Ltd ヌクレオシド類

Also Published As

Publication number Publication date
FI911980A (fi) 1991-10-25
DE69115108T2 (de) 1996-07-04
JP2937532B2 (ja) 1999-08-23
ZA913033B (en) 1992-01-29
NO911600D0 (no) 1991-04-23
PT97478A (pt) 1992-01-31
FI911980A0 (fi) 1991-04-24
DE69115108D1 (de) 1996-01-18
CS9002047A2 (en) 1991-11-12
US5733896A (en) 1998-03-31
CA2040982A1 (en) 1991-10-25
ATE131171T1 (de) 1995-12-15
EP0454427A1 (en) 1991-10-30
AU7533091A (en) 1991-11-07
JPH06206888A (ja) 1994-07-26
PT97478B (pt) 1998-08-31
SK280313B6 (sk) 1999-11-08
CA2040982C (en) 2001-12-04
IL98110A0 (en) 1992-06-21
IE911356A1 (en) 1991-11-06
NO911600L (no) 1991-10-25
EP0454427B1 (en) 1995-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285420B6 (cs) N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití
JP4083691B2 (ja) 抗レトロウィルス性エナンチオマー性ヌクレオチドアナログ
DK173625B1 (da) 9-(fosfonylmethoxyalkyl)adeniner, fremgangsmåde til fremstilling og anvendelse af samme
Prisbe et al. Synthesis and antiherpes virus activity of phosphate and phosphonate derivatives of 9-[(1, 3-dihydroxy-2-propoxy) methyl] guanine
JPS6345289A (ja) プリンおよびピリミジン塩基のｎ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体
IL84477A (en) History of Phosphonomethoxyalkylene Purinopyrimidine and Pharmaceutical Preparations Containing Them
Yu et al. Synthesis and antiviral activity of methyl derivatives of 9-[2-(phosphonomethoxy) ethyl] guanine
Baszczyňski et al. Synthesis and antiviral activity of N9-[3-fluoro-2-(phosphonomethoxy) propyl] analogues derived from N6-substituted adenines and 2, 6-diaminopurines
KR20000029952A (ko) 포스포네이트뉴클레오티드화합물
Meier et al. Chemistry and anti-herpes simplex virus type 1 evaluation of cyclo Sal-nucleotides of acyclic nucleoside analogues
Lukáč et al. Novel nucleotide analogues bearing (1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) phosphonic acid moiety as inhibitors of Plasmodium and human 6-oxopurine phosphoribosyltransferases
Jindřich et al. Synthesis of N-(3-fluoro-2-phosphonomethoxypropyl)(FPMP) derivatives of heterocyclic bases
Kim et al. A new class of acyclic phosphonate nucleotide analogs: Phosphonate isosteres of acyclovir and ganciclovir monophosphates as antiviral agents
Hocek et al. Synthesis and antiviral activity of acyclic nucleotide analogues derived from 6-(aminomethyl) purines and purine-6-carboxamidines
Chen et al. Synthesis and antiviral activities of fluorinated acyclic nucleoside phosphonates
Liboska et al. Carbocyclic phosphonate-based nucleotide analogs related to PMEA. I. Racemic trans-configured derivatives
CS147591A3 (en) Di(2-propyl)esters of1-fluoro-2-phosphonomethoxy-3-p-toluenesulfonyloxypropane, process of theirpreparation and use
CN102532199A (zh) 核苷类化合物之新型苄基胺基磷酸酯前药的结构与合成
Kasthuri et al. Synthesis and study of (R)-and (S)-β-hydroxyphosphonate acyclonucleosides as structural analogues of (S)-HPMPC (cidofovir)
Liu et al. Synthesis and antiviral evaluation of base-modified deoxythreosyl nucleoside phosphonates
JPH05105696A (ja) ジデオキシヌクレオシド及びホスホノホルミツク酸の複合体
Shen et al. Synthesis and Conformation of Novel 3'-Branched Threosyl-5'-Deoxyphosphonic Acid Nucleoside Analogues
Vrbovská et al. Bifunctional acyclic nucleoside phosphonates. 1. Symmetrical 1, 3-bis [(phosphonomethoxy) propan-2-yl] derivatives of purines and pyrimidines
Zakerinia et al. The Syntheses of Purine and Pyrimidine Secoribo‐nucleosides: Acyclo‐uridine Derivative of Cyclophosphamide
Krečmerová et al. Synthesis of N 9-and N 7-[2-Hydroxy-3-(phosphonomethoxy) propyl] Derivatives of N 6-Substituted Adenines, 2, 6-Diaminopurines and Related Compounds

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20100424