DE69115445T2

DE69115445T2 - Pflaster

Info

Publication number: DE69115445T2
Application number: DE69115445T
Authority: DE
Inventors: Osafumi Hidaka; Satoshi - - Murakami
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1990-04-24
Filing date: 1991-04-23
Publication date: 1996-06-20
Anticipated expiration: 2011-04-24
Also published as: WO1991016044A1; EP0484543A4; AU637496B2; US5225199A; AU7658291A; KR920702619A; ES2081477T3; KR950005865B1; EP0484543B1; CA2062828C; DK0484543T3; ATE131384T1; DE69115445D1; EP0484543A1; CA2062828A1

Description

Gebiet in der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Pflaster, welche in der Behandlung von einer Vielzahl von Erkrankungen verwendet werden können.

Hintergrund der Erfindung

Als die Verabreichungsrouten von Medikamenten, Salben oder dgl. wurden häufig eine lokale Verabreichung zusätzlich zu den konventionellen Arten, wie oralen, Injektions- oder rektalen Verabreichungen, verwendet. Weiters hat in den letzten Jahren die technische Entwicklung einen stetigen Fortschritt bei der transdermalen Verabreichung von generell wirkenden Wirkstoffen gemacht und verschiedene Arten von Wirkstoffen kamen in der Praxis in die klinische Verwendung.
Seit es die transdermale Verabreichung von Wirkstoff en ermöglicht, den sogenannten "first-pass Effekt", welchen sie in der Leber erleiden würden, wenn sie oral verabreicht wurden, zu vermeiden, ist die Wirkstoffkonzentration im Blut bedeutend stabiler, als in dem Fall von oraler oder Injektions- Verabreichung und es können auch zahlreiche Vorteile, beispielsweise eine längere Wirkungszeit, einfachere Entfernung des Wirkstoff es durch Ablösen der Zubereitung im Fall von schweren Nebenwirkungen, und dgl. erreicht werden.
Diese Vorzüge haben viel Beachtung gefunden und es wurden für eine Vielzahl von Wirkstoff en Änderungen von dem konventionellen, oralen Weg zu transderinalen Verabreichungen untersucht.
Mit Fortschreiten der klinischen Anwendung von transdermalen Zubereitungen wurden jedoch die Schwierigkeiten und Probleme des transdermalen Weges klar.
Einige davon sind wie folgt:
(1) Eines der schwerwiegendsten Probleme mit transdermalen Zubereitungen ist das Ausbrechen von lokalen Irritationen und Hautausschlag oder Kontaktdennatitis. Gemäß den Statistiken beträgt das Auftreten eines Ausschlages 20 bis 50 % mit transdermalen Zubereitungen eines typischen abschließenden Pflastertyps.
In zahlreichen Fällen müssen die Patienten jedoch derartige Zubereitungen wegen ihrer Vorzüge verwenden, selbst wenn die Anwendung von solchen Zubereitungen in der Ausbildung eines Ausschlages resultiert.
Weiters sind zahlreiche der heute klinisch verwendeten Wirkstoffe allgemein gegenüber transderinaler Absorption resistent und selbst in den Wirkstoffen, welche transderinal absorbierbar sind, erfordert die Absorption der klinisch effizienten Menge ausgedehnte Applikationsf lächen und eine Kombination von Additiven, wie ein absorptionsförderndes Mittel.
Die ausgedehnten Applikationsf lächen und die Verwendung von absorptionsfördernden Mitteln und dgl. bringen häufig vergrößerte Bereiche und eine Verschlimmerung des Hautausschlages mit sich.
Folglich ist eine transdermal anwendbare Zubereitung, welche die Absorption einer klinisch eff izienten Dosis des Wirkstoffes ermöglicht, wobei die Ausbildung eines Hautausschlages verhindert wird, erwünscht.
(2) Zusätzlich, wenn eine transdermale Zubereitung für einen langen Zeitraum angewandt wird, verfärbt sich die Zubereitung oder wird mit der Zeit abschälbar; insbesondere beschleunigt das Baden die Entfernbarkeit.
Es ist jedoch beschwerlich, jedesmal, wenn sich das alte Pflaster abschält, ein neues aufzubringen. Darüberhinaus wird die Dosiskontrolle schwierig, eine zufriedenstellende Effizienz kann nicht erreicht werden und es verbleiben Probleme im Aussehen und der Hygiene.
Folglich ist eine transdermale Zubereitung, welche selbst nach einer verlängerten Anwendung resistent gegen Verfärben und Abschälen ist, gewünscht.
(3) Üblicherweise ist eine transdermale Zubereitung von der Type mit langanhaltender Freisetzung und insbesondere für chronische Erkrankungen oder Erkrankungen, welche eine Langzeitbehandlung erfordern, geeignet. Die Patienten mit derartigen Erkrankungen sind ältere Menschen, in zahlreichen Fällen im fortgeschrittenen Alter. Allgemein sind jedoch ältere Menschen beim Handhaben von Dingen, welche komplizierte Arbeitsgänge erfordern, nicht gut.
Folglich ist eine transdermale Zubereitung gewünscht, welche für die Patienten leicht handhabbar ist, zusätzlich dazu, daß sie in ihrer hohen Absorption und dgl. pharmazeutisch zufriedenstellend ist.
Herkömmlich sind als ein Pflaster, welches auf die Absorption einer klinisch wirksamen Menge eines Wirkstoffes mit Unterdrückung von Hautausschlag abzielt, beispielsweise Pflaster von den vorliegenden Erfindern bekannt, welche ein gewirktes Textilmaterial aus mikroporösen Hohlfäden als einen Bestandteil enthalten (WO 87/00046, WO 87/04343 und WO 90/09784).
Derartige Pflaster waren für die Reduktion von Hautausschlag und die Absorption von klinisch eff izienten Mengen eines Wirkstoffes zufriedenstellend, wobei jedoch andere exzellentere Pflaster, welche, auch wenn sie für einen verlängerten Zeitraum aufgebracht werden, keinen Hautausschlag bewirken und einem Abschälen widerstehen und somit eine ausreichende Effizienz mit keinem Aussehensproblem entwickeln, immer noch erwünscht sind.
Mit anderen Worten ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein pharmazeutisches Pflaster zur Verfügung zu stellen, welches die Absorption einer klinisch effizienten Menge eines Wirkstoff es ermöglichen kann, wobei extrem verringerter Hautausschlag, kein Brechen und aufgrund seiner zufriedenstellenden Dehnbarkeit, welche ausreicht, um der Hautkontraktion und -expansion zu folgen, kein Abschälen von der Haut auftritt.
Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein derartiges pharmazeutisches Pflaster zur Verfügung zu stellen, welches eine exzellente Handhabbarkeit aufweist.
Weiters ist es noch ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung, ein pharmazeutisches Pflaster zur Verfügung zu stellen, von welchem man erwarten kann, daß es eine ausreichende klinische Effizienz mit einem reduzierten Gehalt eines Wirkstoffes zeigt, wenn ein teurer Wirkstoff, wie Buprenorphin oder Buprenorphinhydrochlorid, oder ein Wirkstoff, von welchem es erwünscht ist, die nach der Anwendung verbleibende Menge entsprechend den Gesetzen zur Handhabung von Psychopharmaka zu reduzieren, angewandt wird.

Offenbarung der Erfindung

Die vorliegenden Erfinder führten intensivierte Studien in Hinblick auf das Bereitstellen von Pflastern durch, welche die Vorteile von konventionellen transdermalen Zubereitungen bei reduziertem Hautausschlag verwenden können, die Absorption einer klinisch wirksamen Menge von so vielen verschiedenen Arten von Wirkstoffen wie möglich, selbst wenn sie gegenüber tranedermaler Absorption resistent sind, ermög lichen und eine exzellente Handhabbarkeit aufweisen, und machten die vorliegende Erfindung.
In einem Aspekt ist die vorliegende Erfindung ein Pflaster umfassend:
(1) eine Filmschicht, welche aus einem Polyesterfilm besteht, welcher eine Dicke von 0,5 bis 4,9 µm, Festigkeiten von 8 bis 85 g/mm in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in rechten Winkeln schneiden, Dehnungen von 30 bis 150 % in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in rechten Winkeln schneiden, und ein Dehnungsverhältnis von 1,0 bis 5,0 (worin die geringere Dehnung als der Nenner verwendet wird, wenn die Dehnungen in den zwei Richtungen unterschiedlich sind) aufweist, welcher Polyesterfilm 0,01 bis 1, Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht des Polyesterfilms, an festen, feinen Teilchen enthält, in welchen
1) die mittlere Teilchengröße 0,001 bis 3,0 µm ist und
2) die mittlere Teilchengröße im wesentlichen nicht 1,5 mal die Dicke des Polyesterfilms übersteigt,
(2) eine Klebeschicht (a), welche eine Dicke von 2 bis 60 µm aufweist, welche aus einem Kleber, enthaltend einen transdermal absorbierbaren Wirkstoff, zusammengesetzt ist und an die Filmschicht laminiert ist, und
(3) eine abziehbare Unterlage, welche entfernbar an die Klebeschicht (a) laminiert ist.
In einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Pflaster zur Verfügung umfassend
(1) eine Filmschicht, welche aus einem Polyesterfilm besteht, welcher eine Dicke von 0,5 bis 4,9 µm, Festigkeiten von 8 bis 85 g/mm in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in rechten Winkeln schneiden, Dehnungen von 30 bis 150 % in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in rechten Winkeln schneiden, und ein Dehnungsverhältnis von 1,0 bis 5,0 (worin die geringere Dehnung als der Nenner verwendet wird, wenn die Dehnungen in den zwei Richtungen unterschiedlich sind) aufweist, welcher Polyesterfilm 0,01 bis 1,0 Gew.- %, basierend auf dem Gesamtgewicht des Polyesterfilms, an festen, feinen Teilchen enthält, in welchen 1) die mittlere Teilchengröße 0,001 bis 3,0 µm ist und
2) die mittlere Teilchengröße im wesentlichen nicht 1,5 mal die Dicke des Polyesterfilms übersteigt,
(2) eine Klebeschicht (a), welche eine Dicke von 2 bis 60 µm aufweist, welche einen transdermal absorbierbaren Wirkstoff enthält und an eine Oberfläche der Filmschicht laminiert ist, und
(3) ein unterlageblatt, welches teilweise oder vollständig mit einer Klebekraft von wenigstens 3 g/12 mm mittels einer Klebeschicht (b) mit einer Dicke von 2 bis 100 µm an der Oberfläche der Filmschicht anhaftet, welche von jener abgewandt angeordnet ist, an welche die Klebeschicht (a) laminiert ist.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Pflaster zur Verfügung, umfassend
(1) eine Filmschicht (a), welche aus einem Polyesterfilm, welcher eine Dicke von 0,5 bis 4,9 µm, Festigkeiten von 8 bis 85 g/mm in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in rechten Winkeln schneiden, Dehnungen von 30 bis 150 % in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in rechten Winkeln schneiden, und ein Dehnungsverhältnis von 1,0 bis 5,0 (worin die geringere Dehnung als der Nenner verwendet wird, wenn die Dehnungen in den zwei Richtungen unterschiedlich sind) aufweist, welcher Polyesterfilm 0,01 bis 1,0 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht des Polyesterfilms, an festen, feinen Teilchen enthält, in welchen
1) die mittlere Teilchengröße 0,001 bis 3,0 µm ist und
2) die mittlere Teilchengröße im wesentlichen nicht 1,5 mal die Dicke des Polyesterfilms übersteigt,
(2) eine Klebeschicht (a), welche eine Dicke von 2 bis 60 µm aufweist, welche einen transdermal absorbierbaren Wirkstoff enthält und an eine Oberfläche der Filmschicht laminiert ist,
(3) ein Unterlageblatt, welches teilweise oder vollständig mit einer Klebekraft (a1) von mehr als 20 g/12 mm durch eine Klebeschicht (b1) an der Oberfläche der Filmschicht (a) anhaftet, welche von jener abgewandt ist, an welche die Klebeschicht (a) laminiert ist, und
(4) eine Filmschicht (b), welche aus einem Film besteht, welcher eine Dicke von 0,5 bis 4,9 µm, Festigkeiten von 8 bis 85 g/mm in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in rechten Winkeln schneiden, Dehnungen von 30 bis 150 % in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in rechten Winkeln schneiden, und ein Dehnungsverhältnis von 1,0 bis 5, (worin die geringere Dehnung als der Nenner verwendet wird, wenn die Dehnungen in den zwei Richtungen unterschiedlich sind) aufweist, und mit einer Klebekraft (b1) von wenigstens 3 g/12 mm durch eine Klebeschicht (b2) teilweise oder vollständig an das Unterlageblatt auf der Oberfläche desselben, welche nicht an die Klebeschicht (b1) gebunden ist, laminiert ist.

Kurze Beschreibung der Figuren:

Fig. 1 zeigt den Querschnitt des Pflasters, welches in Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde. In der Figur bedeutet 1 das Unterlageblatt bzw. Verstärkungsblatt (Hohlfaserprobe); 2 die Klebeschicht (b); 3 die Filmschicht (Polyethylenterephthalatfilm); 4 die Klebeschicht (a) (die Progesteron-haltige Schicht) und 5 eine abziehbare Unterlage (sie kann abgezogen werden, wenn das Pflaster aufgebracht wird).
Fig. 2 zeigt den Querschnitt des Pflasters, welches in Übereinstimmung mit Beispiel 4 der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde. In dieser Figur ist 1 die Filmschicht (Polyethylenterephthalatfilm); 2 die Klebeschicht (a) (Progesteron-haltige Schicht) und 3 eine abziehbare Unterlage.
Fig. 3 zeigt den Querschnitt des Pflasters, welches in Beispiel 22 der Erfindung hergestellt wurde. In der Figur bedeutet 1 die Filmschicht (b) (Polyethylenterephthalatf ilm); 2 die Klebeschicht (b2); 3 das Unterlageblatt (Hohifaserprobe); 4 die Klebeschicht (b1); 5 die Filmschicht (a); 6 die Klebeschicht (a) (östradiol-haltige Schicht) und 7 die abziehbare Unterlage.

Beste Ausbildung der vorliegenden Erfindung

Die Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung haben eine Filmschicht, welche aus einem Film mit 0,5 bis 4,9 µm Dicke, 8 bis 85 g/mm Festigkeiten und 30 bis 150 % Dehnungen in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in rechten Winkeln schneiden, beziehungsweise einem Dehnungsverhältnis von 1,0 bis 5,0 (worin die geringere Dehnung als der Nenner verwendet wird, wenn die Dehnungen in den zwei Richtungen unterschiedlich sind) gebildet ist. Um die Hautausschläge zu reduzieren, ist es zuallererst wichtig, die physikalische Stimulation, welche durch die Pflasterzubereitungen bewirkt wird, zu reduzieren. Daher wird die Filmdicke vorzugsweise auf weniger als 4,9 µm, vorzugsweise auf weniger als 4,0 µm, abgesenkt, da die Hautstimulation abgeschwächt ist, wenn der Film dünn wird. Insbesondere weniger als 3,5 µm sind bevorzugt, da diese Tendenz verstärkt wird. Gegenwärtig werden Pflaster verwendet, indem sie auf die menschliche Haut aufgebracht werden und indem von ihnen gefordert wird, daß sie in einem gewissen Ausmaß der Ausdehnung und Kontraktion der Haut folgen. Die Filme können oft gebrochen sein, wenn sie extrem dünn sind, wohingegen die Hautstimulation stark wird, wenn sie der Hautdehnung schlecht folgen. Es wurde gefunden, daß die physikalische Stimulation sich kaum ändert, selbst wenn die Dicke auf weniger als 0,5 µm verringert wurde, wobei zusätzlich die Herstellung des Pflasters schwierig wurde.
Die Zwecke des Verwendens der Filmschicht als ein Substrat sind, die Versiegelungsdichte an den Stellen des Aufbringens des Pflasters zu erhöhen und die transdermale Absorption zu fördern, die Haftungsoberfläche mit dem Film abzudecken und den Kleber am Kleben an Kleidern oder anderen Hautbereichen und dgl. zu hindern. Wenn der Film dünn wird, verringert sich die Versiegelungsdichte, wobei bei weniger als 5 µm eine Tendenz des Verringerns der Dichtheit auftritt und bei weniger als 1 µm, insbesondere weniger als 0,5 µm, es schwierig wird, eine für ein Pflaster zufriedenstellende Versiegelungsdichte sicherzustellen.
Was die Filmfestigkeit betrifft, kann eine von mehr als 85 g/mm in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in einem rechten Winkel schneiden, die physikalische Stimulation nicht ausreichend reduzieren, selbst wenn die Filmdicke dünn ist, während weniger als 8 g/mm geeignet sind, um ein Brechen des Pflasters bei oder während der Anwendung zu bewirken und diese nicht mit einer hohen Zuverlässigkeit verwendet werden können.
Was die Filmdehnung betrifft, ergibt eine von mehr als 150 % in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in einem rechten Winkel schneiden, einen Schaden bei der Handhabung, wohingegen weniger als 30 % die physikalische Stimulation erhöhen und die Frequenz des Brechens des Films bei der Anwendung erhöhen.
Weiters wird, gemäß den Untersuchungsergebnissen der vorliegenden Erfinder, ein Film, welcher eine Dehnungsrate von 1,0 bis 5,0 in den genannten zwei Richtungen (worin die geringere Dehnung als der Nenner verwendet wird, wenn die Dehnungen in den zwei Richtungen unterschiedlich sind) aufweist, vorzugsweise 1,0 bis 3,0, bevorzugt verwendet, um das Anwendungsgefühl zu verbessern. Die Filme mit einer höheren Rate als 5,0, nämlich jene mit einer extrem geringen Dehnung in einer Richtung, können der Dehnung und Kontraktion der Haut nicht zufriedenstellend folgen und bewirken schwere Probleme oder Schwierigkeiten, wobei sie beispielsweise das Anwendungsgefühl unangenehm machen, da die Haut gestreckt wird, den Film leichter abschälbar und zerstörbar machen und er sich als ungeeignet herausstellt.
Dementsprechend hat der Film gemäß der Erfindung eine Dicke von 0,5 bis 4,9 µm, Festigkeiten von 8 bis 85 g/mm in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in rechtem Winkel schneiden, Dehnungen von 30 bis 150 % in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen im rechten Winkel schneiden, und ein Dehnungsverhältnis von 1,0 bis 5,0 (worin die geringere Dehnung als der Nenner verwendet wird, wenn die Dehnungen in den zwei Richtungen unterschiedlich sind). Insbesondere ist der Film bevorzugt, welcher weniger als 3,5 µm, bevorzugter 0,5 bis 2,0 µm Dicke, 8 bis 85 g/mm Festigkeit, bis 150 % Dehnungen und 1,0 bis 3,0 Dehnungsverhältnis aufweist.
Die Festigkeit in der vorliegenden Erfindung zeigt einen Wert, welcher durch Messen der maximalen Last beim Brechen des Films, entsprechend der Messung der Zugfestigkeit von Pflastern in Japanese Pharmacopeia, und Umwandeln des Ergebnisses in eine Last pro Längeneinheit (g/mm) erhalten wird und die Dehnung bedeutet die Dehnung beim Brechen (%). Die zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in rechtem Winkel schneiden, bedeuten die sogenannte Längsrichtung und die sogenannte Querrichtung.
In der vorliegenden Erfindung wird von dem Film besonders erwünscht, daß er eine gute Stabilität im Verlauf der Zeit und eine hohe Sicherheit, wie dem Widerstehen gegen allergische Reaktionen, wenn er angewandt wird, aufweist. Derartige Filme umfassen Polyolefine, beispielsweise Polyethylen oder Polypropylen; Polyester, beispielsweise Polyethylenterephthalat oder Polyethylennaphthalat; Polyamide, beispielsweise Nylon 6 oder Nylon 66; Ethylen-Vinylacetat-Copolymer und dgl.. Sie können alleine oder in einer zusammengesetzten oder laminierten Form verwendet werden.
Unter diesen Filmen sind Polyesterf ilme bevorzugt. Polyesterfilme haben allgemein eine hohe Stabilität gegenüber Wärme und Licht, eine hiedrige Wirkstoffabsorption, schlechte Wechselwirkung mit Wirkstoff en und eine hohe Sicherheit für Menschen. Zusätzlich ist der Film der oben spezifizierten Dicke bevorzugt, da er ein geeignetes Niveau der Versiegelungsdichte aufweist, um die Feuchtigkeitspermeabiltät zu mäßigen und so den Feuchtigkeitsgehalt in der kornealen Schicht auf einem Niveau zu halten, um die transdermale Absorption des Wirkstoffes an der Pflasteraufbringungsstelle zu unterstützen.
Polyethylenterephthalatfilme sind unter den Polyesterfilmen bevorzugt.
Insbesondere, wenn ein ultradünner Film von weniger als 3,5 µm Dicke, 8 bis 85 g/mm Festigkeit und 45 bis 150 % Dehnung verwendet wird, ist ein stabilisiertes Anfbringen des Pflasters für einen verlängerten Zeitraum möglich, selbst wenn die Klebeschicht (a) weniger als 30 µm dick ist.
Weiters ist es überraschend, daß, wenn ein noch ultradünnerer Film von 0,5 bis 2 µm Dicke, 8 bis 85 g/mm Festigkeit und 45 bis 150 % Dehnung verwendet wird, das Pflaster auf die menschliche Haut mit ausreichender Stabilität aufgebracht werden kann, selbst wenn die Klebeschicht (a) 2 bis 15 µm, insbesondere weniger als 10 µm, dick ist.
Es ist möglich, ein Pflaster herzustellen, welches beispielsweise eine 10 µm dicke Klebeschicht auf einem 5 bis 20 µm dicken Film (üblicher Dicke) aufweist. Dieser Fall ist aber überraschenderweise von dem Pflaster der vorliegenden Erfindung, welches eine 10 µm dicke Klebeschicht auf einem 0,5 bis 4,9 µm, insbesondere 0,5 bis 2,0 µm, dicken Film aufweist, bei dem Anhaften an der menschlichen Haut und in seiner Stabilität gänzlich verschieden und ein ultradünner Film ist merkbar überlegen. Einer der Gründe ist möglicherweise, daß menschliche Haut mikroskopische Unebenheiten aufweist und die Filme der üblichen Dicke der Unebenheit nicht folgen können, wohingegen ein Film gemäß der Erfindung dies kann und eine ausreichende Anhaftung selbst mit einer extrem geringen Menge der Klebeschicht erreicht wird.
Mit anderen Worten kann die vorliegende Erfindung ein Pflaster produzieren, welches eine hohe Stabilität, eine reduzierte Dosis eines Wirkstoffes und minimierten Hautausschlag aufweist, wobei es sich von den konventionellen Pflastern durch Laminieren einer dünnen Klebeschicht, welche den Wirkstoff enthält, auf einem ultradünnen Film mit spezifizierter Festigkeit und Dehnung unterscheidet.
In der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt ein Polyesterfilm als die oben genannte Filmschicht verwendet. Üblicherweise enthalten Polyesterfilme eine geringe Menge von feinen, festen Teilchen zum Verbessern der Schlüpf rigkeit. Jedoch gab es hier keine ausreichende Information, welchen Einfluß derartige feste Teilchen auf Pflaster ausüben, beispielsweise auf jene der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegenden Erfinder haben diese Gegenstände intensiv untersucht und gefunden, daß ein Gehalt von 0,01 bis 1 Gew.-% feine, feste Teilchen in dem Polyesterf ilm mit 0,01 bis 3,0 µm mittlerer Teilchengröße und der mittleren Teilchengröße unter 1,5 mal der Filmdicke insbesondere wichtig für das Reduzieren des Hautausschlages ist, wenn die Absorption der klinisch effizienten Menge eines Wirkstoffes aufrechterhalten wird.
Derartige feine, feste Teilchen umfassen anorganische oder organische, feine Teilchen aus beispielsweise (1) Siliziumdioxid, (2) Aluminiumoxid, (3) Silikatsalzen oder Aluminiumsilikat-Verbindungen, enthaltend mehr als 30 Gew.-% an Siliziumdioxid-Komponenten, (4) einem oder mehreren Oxiden von Metallen gewählt aus Magnesium, Zink, Zirkonium und Titan, (5) einem oder mehreren Sulfaten von Metallen gewählt aus Kalzium und Barium, (6) einem oder mehreren Phosphaten von Metallen qewählt aus Lithium, Natrium und Kalzium, (7) einem oder mehreren Terephthalatsalzen von Metallen gewählt aus Kalzium, Barium, Zink und Mangan, (8) einem oder mehreren Titanatsalzen von Metallen gewählt aus Magnesium, Kalzium, Barium, Eisen, Kobalt, Mangan und Nickel, (9) ein Metall gewählt aus Kalzium und Magnesium, (11) Kohlenstoff, (12) Glas und (13) vernetztem Polystyrol. Selbstverständlich können sie in einer einzelnen Form oder in einer gemischten Form aus 2 oder mehreren verschiedenen Arten von Teilchen vorliegen.
Ein Gehalt von weniger als 0,01 Gew.-% an festen, feinen Teilchen ist nicht erwünscht, da die Vorbeugung von Hautausschlag oftmals unzureichend wird und über 1 Gew.-% ist ebenfalls als eine pharmiazeutische Zubereitung unerwünscht, da es schwierig wird, daß die transdermiale Absorption des Wirkstoffes ein zufriedenstellendes Niveau erreicht. Weiters bewirken weniger als 0,01 µm mittlere Teilchengröße manchmal eine unzureichende Filmgleitfähigkeit, was in einer unzureichenden Filmhandhabbarkeit und manchmal in einer unzureichenden Vorbeugung von Hautausschlag resultiert. Mittlere Teilchengrößen von mehr als 3,0 µm oder mehr als 1,5 mal der Filmdicke bewirken in einigen Fällen eine unzureichende transdermale Wirkstoffabsorption. In derartigen Fällen wird angenommen, daß die Feuchtigkeits-Transpiration und -Permeabilität aufgrund der Hohlräume um die festen, feinen Teilchen in der Filmschicht zu groß werden.
Diese Filmschicht spielt eine Rolle als eine Substrat- (Unterlage bzw. VerstärkungsTschicht für die Klebeschicht, um zu vermeiden, daß die Haut einen Hautausschlag bildet, wenn das Pflaster aus der Filmschicht und der Klebeschicht (a) zusammengesetzt ist. Weiters kann in dem Fall, in welchem das Pflaster der Erfindung diese Filmschicht, die Klebeschichten (a) und (b) und ein ebenes Substrat umfaßt, dieser Film auch als das Unterlageblatt verwendet werden und in diesem Fall hat die als Unterlageschicht verwendete Filinschicht die Rolle, die Handhabbarkeit zu verbessern. Wenn das Pflaster der Erfindung die Fi]3mschicht (a) und die Filmschicht (b) aufweist, spielt der erstere Film die Rolle des Verstärkens der Klebeschicht (a) zum Vorbeugen der Haut vor Hautausschlag, wohingegen die letztere Schicht die Handhabbarkeit verbessert.
Das Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung hat die Klebeschicht (a), welche aus einem Kleber, enthaltend transdermal absorbierbare Wirkstoffe, zusammengesetzt ist, und ist auf einer Oberfläche der oben genannten Filmschicht mit 2 bis 60 µm Dicke verteilt.
Allgemein spielt die Klebeschicht die Rolle des Zurückhaltens einer erforderlichen Menge des Hauptbestandteiles, nämlich der transdermal absorbierbaren Wirkstoffe, und des Stabilisierens der Anwendung des Pflasters auf der Haut, wobei jedoch verschiedene Arten von in der Klebeschicht verbleibenden Lösungsmitteln nach der Ausbildung der Schicht einer der Hauptgründe des Auftretens von Hautausschlag werden. Dementsprechend ist, wenn die Klebeschicht diese Rollen zufriedenstellend spielen kann, ihre Schichtdicke vorzugsweise so dünn wie möglich, aufgrund der einfachen Entfernung der verbleibenden Lösungsmittel und aus ökonomischen Gründen.
In der vorliegenden Erfindung kann, da die oben ausgeführten spezifischen Filme als Filmschicht verwendet werden, die Dicke der Klebeschicht von mehr als 2 µm das Abschälen des Pflasters während der Anwendung extrem reduzieren und weniger als 60 µm, vorzugsweise weniger als 30 µm, können durch verbleibende Lösungsmittel bewirkten Hautausschlag reduzieren, da die verbleibenden Lösungsmittel selbst auf weniger als 100 ppm, bevorzugter auf weniger als 50 ppm, je nach Erfordernis, reduziert werden können, und die Anwendung mit einer erforderlichen Menge an enthaltenem Wirkstoff stabilisiert ist.
Als der in der vorliegenden Erfindung die Wirkstoffe enthaltende Kleber wird ein üblicher Kleber verwendet und kann aus beispielsweise einer Kautschuk-viskosen Zusammensetzung, wie Silikon-Kautschuk, Polyisopren-Kautschuk, Styrol-Butadien-Copolymer- Kautschuk, Acryl-Kautschuk oder natürlichem Kautschuk; einer Vinyl-viskosen Zusammensetzung, wie einem Polyvinylalkohol (PVA) oder einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer; einer viskosen Zusammensetzung, welche hauptsächlich beispielsweise einen Silikonkleber, ein Polyurethan-Elastomer, Polyester-Elastomer oder Polybutadien-Elastomer enthält; Acrylharz oder dgl. bestehen. Insbesondere wird vorzugsweise ein Acrylharz verwendet und aus den Gesichtspunkten einer reduzierteren Hautirritation, geeigneten Klebekraft und Haftfähigkeit, hohen Kohäsion und hohen Lösungsmittelbeständigkeit ein Acrylharz, welches durch Copolymerisation aus (1) wenigstens 80 bis 98 Mol-% eines Alkyl(meth)acrylats, in welchem das Alkyl aus 4 oder mehr Kohlenstoffatomen besteht, und (2) 2 bis 20 Mol-% Acrylsäure und/oder Methyacrylsäure hergestellt ist. Die Beispiele von Alkyl(meth)acrylat, dessen Alkylgruppe 4 oder mehr Kohlenstoffatome aufweist, sind Butyl(meth)acrylat, Amyl(meth)acrylat, Hexyl(meth)acrylat, Heptyl(meth)acrylat, Octyl(meth)acrylat, Nonyl(meth)acrylat, Decyl(meth)acrylat, 2-Ethylhexyl(meth)acrylat und dgl.. Diese Kleber können alleine oder in Kombination von 2 oder mehreren verwendet werden.
Wie oben ausgeführt, ist ein Pflaster, welches die in der vorliegenden Erfindung spezifizierte Filmschicht und die Klebeschicht mit einer spezifizierten Dicke, enthaltend transdermal absorbierbare Wirkstoffe, ein extrem dünnes laminiertes Produkt und erfordert in einigen Fällen ein vorsichtiges Handhaben, so daß eine Zerstörung des Films, ein Blockieren zwischen den Klebeschichten (a) und (a) oder dgl. nicht auftreten kann.
In dem Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein Unterlageblatt über die Klebeschicht (b) auf die genannte Fllmschicht durch Anhaften dieses Blattes teilweise oder ganz an der einen Seite der Filmschicht, welche der anderen Oberfläche, auf welche die Klebeschicht (a) laminiert ist, gegenüberliegt, mit einer Adhäsionskraft von mehr als 3 g/12 mm laminiert werden.
Ein derartiges Unterlageblatt kann auf dem Pflaster, wie es ist, belassen werden, jedoch kann es auch zum Hinterlassen der Filmschicht und der Klebeschicht (a) auf der menschlichen Haut, wobei beim Anwenden des Pflasters dann das Blatt davon abgezogen wird, verwendet werden.
Das Laminieren eines derartigen Unterlageblattes verringert das Einrollen des Pflasters und die Zerstörungen und erleichtert das Aufbringen durch Patienten selbst.
Das Unterlageblatt, welches in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, sind Filme, nicht-gewebte Textilmatenahen, papierartige Substanzen und/oder Stoff, wie gewebte oder gewirkte Textilien oder ihre Kombination. In dem Fall, in welchem das Unterlageblatt der vorliegenden Erfindung nach dem Aufbringen des Pflasters entfernt wird, besteht keine spezifische Beschränkung für diese Materialien, wobei jedoch in dem Fall, wo das Material nach dem Aufbringen laminiert verbleibt, das Blatt vorzugsweise flexibel und geeignet dehnbar ist ohne Störung der Feuchtigkeitspermeation durch die Filmschicht, so daß das Pflaster Hautausschlag vermeiden und der Dehnung und Kontraktion der Haut folgen kann.
Wenn das Unterlageblatt der vorliegenden Erfindung ein Film ist, sind die Basismaterialien eines derartigen Films beispielweise Polyolefine, wie Polyethylen oder Polypropylen; Polyester, wie Polyethylenterephthalat oder Polyethylennaphthalat; Polyamide, wie Nylon 6 oder Nylon 66; Ethylen-Vinylacetat-copolymer, Polyvinylalkohol und dgl.. Unter diesen Unterlageblatt-Materialien, welche aus diesen Filmen hergestellt sind, sind mikroporöse Filme bevorzugt, da die Feuchtigkeitspermeabilität der Filmschicht der Erfindung nicht gestört ist.
Insbesondere sind die Filme bevorzugt, welche die Dicke, Festigkeit und Dehnung aufweisen, welche in der vorliegenden Erfindung spezifiziert sind, wobei weiters die Polyesterfilme, enthaltend die oben definierte Menge an feinen, festen Teilchen mit der oben definierten Teilchengröße, noch spezieller bevorzugt sind.
Wenn das Unterlageblatt ein Stoff ist, wie nicht-gewebte Textilien, papierartige Substanz oder gewebte oder gewirkte Textilien, können Garne aus synthetischen Faser-Basismaterialien, wie Nylon, Polyester, Acryl- oder Urethanfasern, oder natürliche oder regenerierte Fasern, wie Bauniwolle, Rayon, Acetat oder dgl., alleine oder in Kombination verwendet werden.
Unter diesen nicht-gewebten Textilmaterialien, papierartigen Substanzen, gewebten oder gewirkten Textilien sind gewirkte Textilmaterialien als ein Unterlageblatt bevorzugt, da sie Haut wenig irritieren.
Insbesondere können die gewirkten Textilien von 10 bis 300 g/m² genannt werden. Derartige Textilien bewirken selten Hautirritationen und üben einen sehr geringen Einfluß auf die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit der Filmschicht aus. Weiters verlieren diese Textilien ihre Flexibilität sehr schwer, selbst wenn das gewirkte Material auf die Filmschicht laminiert ist. Dies vermutlich deshalb, da der Spielraum in der speziellen Faserstruktur des Gewirkes die externe Beanspruchung absorbieren kann. Darüberhinaus ist es sehr überraschend, daß sowohl das Haftvermögen des Pflasters auf der menschlichen Haut als auch die Haftung des gewirkten Materials an der Filmschicht stabilisiert werden, obwohl ein Unterlageblatt, welches aus einem merkbar schweren und voluminösen gewirkten Material gefertigt ist, über eine sehr dünne Klebeschicht an die menschliche Haut mit einer relativ geringen Klebekraft gebunden ist. Daher kann die Verwendung der Klebeschicht (a) und der Filmschicht als unabhängig von dem Unterlageblatt gesehen werden. Wenn das Einheits-Flächengewicht des textilen Materials weniger als 10 g/m² ist, ist die Handhabbarkeit geringfügig verbessert, wohingegen mehr als 300 g/m² zu einer so hohen Sperrigkeit führen, daß ein unwünschenswert schlechtes Aussehen herauskommt. Zusätzlich bewirkt eine zu hohe Sperrigkeit häufig, daß das Pflaster ungewollt abgeschält wird, da die Hand oft auf das Pflaster trifft, wenn sie in der Nähe vorbeistreift.
Derartige gewirkte Textilmaterialien ergeben erwünschte Ergebnisse, insbesondere wenn sie aus Hohlfäden hergestellt sind, welche durchgehende Löcher aufweisen, welche sich radial nach außen in Richtung zum äußeren Rand erstrecken.
Die Hohlfäden, welche sich radial zum äußeren Rand erstreckende, durchgehende Löcher aufweisen, sind vorzugsweise die Hohlfäden, welche feine Poren aufweisen, welche über den gesamten Querschnitt verteilt sind und in Richtung der Fadenachse angeordnet sind und von welchen wenigstens ein Teil durch den hohlen Teil verbunden ist.
Der Querschnitt des Randes und der Hohlraum der Hohlfäden gemäß der Erfindung können von jeder beliebigen Form sein. Es können beispielsweise Fälle sein, wo sowohl der Rand als auch der hohle Bereich rund sind oder einer davon rund ist, wohingegen der andere modifiziert ist, oder beide entsprechend modifiziert sind. Weiters besteht kein Erfordernis einer speziellen Beschränkung der Anßengröße der Fäden.
Die Außengröße (Fadendicke) von derartigen Hohlfäden ist vorzugsweise 4 bis 45 µm im Durchmesser. Mehr als 45 µm Größe bewirken eine zu hohe Hautirritation. Weniger als 4 µm sind von einer schlechten Handhabbarkeit begleitet.
Der Prozentsatz der Hohiheit der Fäden in der vorliegenden Erfindung ist fakultativ, wobei jedoch mehr als 5 % bevorzugt sind, und das Flächenverhältnis der durchgehenden Löcher, welche sich in Richtung zum äußeren Rand des Fadenquerschnittes erstrecken, ist vorzugsweise 0,01 bis 70 %, besonders bevorzugt 0,01 bis 50 %, noch bevorzugter 1 bis 50 %, basierend auf der Querschnittsfläche, nachdem der hohle Bereich abgezogen wurde.
Derartige gewirkte Textilmaterilien sind zufriedenstellend, wenn sie hauptsächlich aus den oben ausgeführten Hohlfäden hergestellt sind und andere Fäden als Hohlfäden können teilweise gemischt werden, so lange der Effekt, auf welchen die Erfindung abzielt, nicht beeinflußt wird.
Das Material, welches die Hohlfäden ausbildet, ist insbesondere bevorzugt Polyethylenterephthalat, welches mit hoher Stabilität und hoher Sicherheit nicht mit Wirkstoffen wechselwirkt.
Die Polyethylenterephthalat-Hohlfäden, welche gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwenden sind, ktnnen mit den Verfahren hergestellt werden, welche beispielsweise in der japanischen Patentoffenlegung Nr. 56-20612 (1981), japanischen Patentoffenlegung Nr. 56-20613 (1981), japanischen Patentoffenlegung Nr. 43420 (1981) und dgl. beschrieben sind.
Dieses Unterlageblatt und die Filmschicht werden mit der Klebeschicht (b) laminiert. Der Kleber, welcher als die Klebeschicht (b) verwendet werden kann&sub7; ist, zusätzlich zu einer Vielzahl von üblichen druckempfindlichen Klebern, welche als ein Kleber für die Klebeschicht (a) beispielhaft angegeben wurden, andere Kleber, wie Polyvinylacetatkleber, beispielsweise Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, Polyvinylpyrrolidon, Sorbitol, Stärke und dgl..
Ein Acrylharz ist als ein Kleber für die Klebeschicht (b) bevorzugt, insbesondere ein Acrylharz, welches durch Copolymerisation aus (1) wenigstens 80 bis 98 Mol-% eines Alkyl(meth)acrylats, worin das Alkyl aus 4 oder mehr Kohlenstoffatomen besteht, und (2) 2 bis 20 Mol-% Acryl- und/oder Methacrylsäure hergestellt ist, aus den Gesichtspunkten einer reduzierten Hautirritation, geeigneter Klebekraft oder Haftfähigkeit, hoher Kohäsion und ausgezeichneter Lösungsmittelresistenz. Die Alkyl(meth)acrylate, worin das Alkyl 4 oder mehr Kohlenstoffatome aufweist, sind beispielsweise Butyl(meth)acrylat, Amyl(meth)acrylat, Hexyl(meth)acrylat, Heptyl(meth)acrylat, Octyl(meth)acrylat, Nonyl(meth)acrylat, Decyl(meth)acrylat, 2-Ethylhexyl(meth)acrylat und dgl.. Diese Kleber können kombiniert werden.
Oder in den Fällen, wo das Unterlageblatt nach dem Aufbringen des Pflasters entfernt wird, kann als ein Kleber für die Klebeschicht (b) PVA (Polyvinylalkohol), Ethylen-Vinylacetat- Copolymer, Polyvinylpyrrolidon, Sorbitol, Stärke oder oben genannter Vinylacetatkleber zitiert werden.
Wenn PVA oder Polyvinylacetat als ein Kleber für die Klebeschicht (b) verwendet wird, kann PVA mit einem mittleren Polymerisationsgrad von 100 bis 2.000 und einer 3 bis 20 %- igen Konzentration und Polyvinylacetat mit einem mittleren Polymerisationsgrad von 100 bis 1.000 und einer 3 bis 20 %- igen Konzentration zitiert werden.
Insbesondere werden ohne weiteres gute Ergebnisse erhalten, wenn gewebte oder gewirkte Textilien als das Unterlageblatt und PVA oder dgl. als der Kleber verwendet werden.
Mit anderen Worten haftet das Unterlage- bzw. Verstärkungsblatt an der Filmschicht während dem Handhaben des Pflasters an, dann kann es falls erforderlich nach dem Aufbringen auf die menschliche Haut abgezogen werden. Jedoch wird das Pflaster, bevor es verwendet wird, in einer luftdicht versiegelten, mit Aluminiumfolie laminierten Tasche aufbewahrt und wenn Lösungsmittel, wie Methanol, Ethylacetat oder Wasser, in der Klebeschicht nach dem Laminieren des Blattes an die Filmschicht verbleiben, tendieren sie dazu, zu wandern und in die Klebeschicht (a) zu diffundieren, welche die Wirkstoffe während dem Lagern enthält.
Um derartige Schwierigkeiten oder Unzulänglichkeiten zu ver meiden, sollten die beim Laminieren des Blattes verwendeten Lösungsmittel vollständig entfernt werden, wobei es jedoch schwierig ist, wenn das Blatt aus einer Filmschicht hergestellt ist, und es sind spezielle Ideen oder Techniken in dem Produktionsverfahren erforderlich. In diesem Fall wendet das Pflaster der vorliegenden Erfindung einen spezifischen Film als eine Unterlage an und es besteht die Tendenz des Auftretens einer Reduktion in der Produktionseffizienz aufgrund von Filmbrechen, Knittern und dgl., wenn komplizierte Verfahren in die Produktion inkludiert werden. Demgegenüber kann das Unterlageblatt aus gewebten oder gewirkten Textilien leicht den Lösungsmitteldampf durch die Maschen freisetzen, und es können so bevorzugte Ausbildungen der vollständigen Lösungsmittelentfernung realisiert werden.
Insbesondere werden das Unterlageblatt aus gewebtem oder gewirkten Textilmaterial und ein Film zusammengesetzt, eine Haftlösung wird über das Textilmaterial aufgebracht und sie werden erhitzt, wodurch ein ansreichendes Haften erreicht werden kann, ohne Sorge, daß Lösungsmittel verbleibt. Oder ein Kleber wird auf das Blatt aus gewebten oder gewirkten Textilien aufgebracht und im voraus getrocknet, worauf das Material direkt auf die Filmschicht, wie sie ist, oder nach Erhitzen oder nach Lufttrocknen, um, sofern erforderlich, die verbleibenden Lösungsmittel zu entfernen, laminiert wird. Die Klebeschicht, enthaltend den Wirkstoff, kann entweder vor oder nach dem Laminieren des Blattes laminiert werden, wobei jedoch ein vorheriges Laminieren zwischen der Filmschicht und dem Blatt bevorzugt ist, da die Wirkstoffe allgemein qegenüber Hitze instabil sind.
In der vorliegenden Erfindung kann das Unterlageblatt teilweise oder ganz an der Oberfläche der Filmschicht anhaften, wobei jedoch die Tendenz des Auftretens von Schwierigkeiten, wie das Abschälen von extrem dünnen Filmen, besteht, wenn nur das Blatt nach dem Aufbringen des Pflasters auf die menschliche Haut entfernt wird, selbst wenn das Haften zwischen dem Blatt und der Filmschicht gering ist. Um dies zu vermeiden, ist es eine bevorzugte Ausbildung, die lediglich überlappenden, jedoch nicht anhaftenden Teile so auszubilden, daß die gesamte Oberfläche der Filmschicht nicht immer an dem Blatt klebt. Die Patienten können das Blatt bedeutend einfacher von dem nicht anhaftenden Teil abziehen. Es ist eine nützliche Technik, einen Film, Papier, Stoff oder dgl. von 5 bis 100 µm Dicke zwischen den beiden Oberflächen zur Verfügung zu stellen, um die Oberfläche zur Verfügung zu stellen, welche Teile aufweist, wo das Blatt nicht an der Filmschicht anhaftet.
Es wurde gefunden, daß der Patient das Blatt extrem einfach abziehen kann, wenn der nicht anhaftende Teil nahe dem Rand des Pflasters ist. Darüberhinaus ist, wenn der Patient das Blatt von der Kante durch Ziehen desselben, beispielsweise in 90º oder 180º Richtung, abzieht, das Abschälen des Pflasters von der menschlichen Haut und das Brechen der Filmschicht ebenfalls reduziert. Es ist insbesondere bevorzugt, wenn das Pflaster aus einem extrem dünnen und in der Hautirritation reduzierten und somit in der Festigkeit herabgesetzten Film und der dünnen Klebeschicht gemäß der Erfindung hergestellt ist.
Die Filmschicht und das Unterlageblatt werden, beispielweise durch Auflösen eines derartigen Klebers in einem Lösungsmittel, Ausbilden der Klebeschicht (b) auf der Filmschicht in einer Dicke von 2 bis 100 µm, dann Verpressen des Unterlageblattes damit laminiert. Oder die Klebeschicht (b) von 2 bis 100 µm Dicke wird zuvor hergestellt und die Schicht wird auf eine Oberfläche des Blattes gepreßt und/oder auf eine Oberfläche der Filmschicht, worauf das Blatt und die Filmschicht über die Klebeschicht (b) miteinander durch Ver pressen verklebt werden. Die Filmschicht und das Blatt können nur über einen Teil dieser Oberflächen verklebt werden oder können über die Gesamtheit der Oberflächen verklebt werden. Vor allem in dem Fall, wo das Blatt nicht nach dem Aufbringen des Pflasters entfernt wird, ist es bevorzugt, sie über einen Teil dieser Oberflächen in einem Bereich, wo das Blatt stabil für einen langen Zeitraum kleben kann, miteinander zu verkleben, da hier eine Reduktion der Feuchtigkeits- Durchlässigkeit der Filmschicht nicht auftritt. Als eine Ausbildung eines derartigen teilweisen Klebens ist beispielsweise ein Verteilen von Punkten der Klebeschicht (b), welche 0,5 bis 100 mm² Größe und 2 bis 100 µm Dicke aifweisen, oder von Streifen der Klebeschicht (b) zitiert, welche 10 bis 20 mm Breite und 2 bis 100 µm Dicke aufweisen. Eine derartige teilweise Klebung kann zusätzlich die Hautirritation durch das Blatt mindern, wodurch die Handhabbarkeit des Pflasters verbessert ist.
Die Dicke der Klebeschicht (b) ist 2 bis 100 µm, vorzugsweise 5 bis 20 µm.
In der vorliegenden Erfindung ist die Klebekraft zwischen dem Unterlageblatt und der Filmschicht größer als 3 g/12 mm und eine derartige Festigkeit ist bevorzugt, da selbst Patienten im fortgeschritten Alter leicht das Pflaster auf den betroffenen Bereich aufbringen können, ohne das Pflaster zu rollen oder zu brechen.
Die Klebekraft in der vorliegenden Erfindung ist als die Last (in Gramm) für das Abschälen des Blattes oder des Films von einem 12 mm breiten Laminat, umfassend die Filmschicht und das Blatt, mit einer Rate von 30 cm/min in der 90º Richtung definiert. Wenn das Laminat teilweise durch Punkte oder Streifen des Klebers anhaftet, wird die Last (in Gramm) für das Abschälen des anhaftenden Teils gemessen und der Wert wird auf die entsprechenden 12 mm Breite (g/mm) umgerechnet.
Die Klebekraft kann in Abhängigkeit von den Fällen, wo das Blatt nach dem Aufbringen des Pflasters auf den betroffenen Bereich abgezogen wird oder nicht, oder in bezug auf die Korrelation der Klebekraft der Filmschicht gegenüber der Klebeschicht (a) auf der Haut geeignet variiert werden. Beispielsweise kann, wenn die Klebekraft zwischen dem Blatt und der Filmschicht über 20 g/12 mm ist, das Brechen der Filmschicht möglicherweise auftreten, wenn das Unterlageblatt von der Filmschicht entfernt wird. Theoretisch übersteigt die Klebekraft 20 g/12 mm, wenn die Filmfestigkeit 8 bis 85 g/mm ist, und es wird angenommen, daß der Film selbst bei beispielweise 24 g/12 mm (2 g/mm) nicht bricht. In gegenwärtigen Pflastern tritt jedoch über einer Haftkraft von 20 g/12 mm manchmal ein Filmbrechen oder das Abschälen des Pflasters von der menschlichen Haut auf. Weniger als 3 g/12 mm kann ein Entlaminieren zwischen dem Blatt und der Filmschicht während der Produktion, Lagerung oder Handhabung bewirken. Dementsprechend liegt in dem Fall, wo das Unterlage- bzw. Verstärkungsblatt nach dem Aufbringen des Pflasters auf dem betroffenen Bereich entfernt wird, die Haftkraft vorzugsweise zwischen 3 g/12 mm und 20 g/12 mm, wohingegen sie in dem Fall, wo es nicht entfernt wird, 20 g/12 mm übersteigen kann.
Wenn das Unterlageblatt nach dem Aufbringen des Pflasters auf die betroffene Stelle entfernt wird, zeigt die Filmschicht ihren Wert während des Aufbringens vollständig, um die Ziele, wie eine Reduktion beim Hautausschlag oder dgl., zu erreichen.
Andere Maßnahmen für dieselben Ziele sind beispielsweise in der japanischen Patentoffen].egung Nr. HI-51260 (1989) geoffenbart. Jedoch nimmt sie nicht im Detail Bezug auf die Struktur des Pflasters, wie dies in der vorliegenden Erfindung der Fall ist.
In der vorliegenden Erfindung können eher gewünschte Pflaster hergestellt werden, indem der "KOSHI" kontrolliert wird (ein japanischer technischer Ausdruck, betreffend den Stoffgriff oder die Handhabung, welcher physikalische Eigenschaften, umfassend die Bewegungssteif igkeit, Kompressionsmodul und momentane Rückfederungseigenschaften, zeigt). Der "KOSHI" des Unterlageblattes kann durch eine Steifheit (cm³/100) bestimmt dargestellt werden, beispielsweise gemäß dem JIS P-8143, Steifheitstest, und die Steifheit beträgt vorzugsweise mehr als 0,08, insbesondere bevorzugt mehr als 0,27.
Weiters kann in dem Pflaster, umfassend die oben beschriebene Filmschicht und die Klebeschicht (a), gemäß der Erfindung ein Unterlageblatt teilweise oder vollständig über die Klebeschicht (bl) an die Filmschicht (a) auf der anderen Oberfläche als jene, auf welcher die Klebeschicht "a" haftet, mit einer Klebekraft von mehr als 20 g/12 mm laminiert werden, und eine andere Filmschicht (b) kann teilweise oder ganz durch die Klebeschicht (b2) an das Unterlageblatt auf der anderen Oberfläche als jene, auf welcher die genannte Klebeschicht (b1) laminiert ist, mit einer Klebekraft (bl) von mehr als 3 g/12 mm laminiert werden, wobei der Film (b) 0,5 bis 4,9 µm Dicke, 8 bis 85 g/mm Festigkeit, 30 bis 150 % Dehnungen in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in rechtem Winkel schneiden, und ein Dehnungsverhältnis von 1, bis 5,0 in den zwei Richtungen (worin die kleinere Dehnung als der Nenner verwendet wird, wenn die Dehnungsraten in den zwei Richtungen unterschiedlich sind) aufweist.
Als Unterlageblatt für das Pflaster können feuchtigkeitsdurchlässige, gewählt aus den Filmen, nicht-gewebten Textilien, papierartigen Substanzen oder Stoff aus gewebten oder gewirkten Textilmaterialien, die zuvor beispielhaft erwähnt wurden, zitiert werden. In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck feuchtigkeitsdurchlässige Blätter die Blätter, welche eine Feuchtigkeits-Durchlässigkeit von mehr als 10 mg/Tag.cm² aufweisen, wenn die Durchlässigkeit gemäß der in Beispiel (vi) der vorliegenden Erfindung gezeigten Methode berechnet wird.
Unter diesen sind gewirkte Textilmaterialien und gewirkte Textilmaterialien aus Polyethylenterephthalat -Hohlfäden, welche 10 bis 300 g/cm² Einheits-Flächengewicht und durchgehende Löcher aufweisen, welche sich radial in Richtung zum äußeren Rand erstrecken, welche in der bevorzugten Ausbildung des Unterlageblattes beispielhaft dargestellt sind, bevorzugt.
In anderen Worten ist von einem Pflaster erwünscht, daß es eine geeignete transdermale Absorption des Wirkstoffes zusätzlich zu hoher Flexibilität, reduziertem Hautausschlag und zufriedenstellender Handhabbarkeit aufweist, und ein geeignetes Niveau einer dichten Versiegelung ist für diesen Zweck wichtig. In diesem Fall ist es bevorzugt, daß ein Unterlageblatt aus einem gewirkten Textilmaterial zwischen den Klebeschichten (b1) und (b2) laminiert ist, worauf die Filmschicht (b) auf der äußersten Oberfläche der Klebeschicht (b2) angeordnet wird, anstelle daß ein Pflaster, welches mit einer Filmschicht (a) überzogen ist, einfach auf die Klebeschicht (a) laminiert wird. Zu diesem Zeitpunkt spielt das gewirkte Material nicht nur eine Rolle als eine Zwischenschicht für das Laminieren der Filmschicht (b), um das Fehlen des dichten Versiegelungseffektes der Filmschicht (a) zu ersetzen, sondern es trägt auch signifikant zur Verbesserung der Handhabbarkeit des Pflasters bei und betrifft weiters auch das Zurückhalten der Feuchtigkeit. Zusätzlich weist das gewirkte Material 10 bis 300 g/cm² Einheits-Flächengewicht auf und besitzt somit eine Flexibilität in der Struktur selbst und kann der Kontraktion und Dehnung von Haut, auf welche das Pflaster aufgebracht ist, leicht folgen, um Hautausschlag, aufgrund der reduzierten physikalischen Stimulation der betroffenen Stelle, zu verringern.
Als ein Film für die Filmschicht (b) werden vorzugsweise analoge Basismaterialien wie jene für die Filmschicht (a) zitiert.
Ein derartiges Unterlageblatt und die Filmschicht (b) werden über die Klebeschichten (b1) bzw. (b2) an die Filmschicht (a) auf dieselbe Weise wie das Unterlageblatt durch Pressen von lediglich einem Teil der Oberfläche oder der gesamten Oberfläche des Unterlageblattes an die Filmschicht laminiert, indem die Filmschicht (a) an einen Teil oder das gesamte Unterlageblatt gepreßt wird und indem das Unterlageblatt an einen Teil oder die gesamte Filmschicht (b) gepreßt wird. Das Laminieren kann durchgeführt werden, wenn das Unterlageblatt auf die Filmschicht (a) durch Pressen laminiert wird, indem die Klebeschichten (b1) und (b2) gesondert hergestellt werden und sie wechselweise, falls erforderlich mit Hitze, verpreßt werden oder indem gesondert Laminat 1 eines Unterlageblattes und der Klebeschicht (b1), Laminat 2 der Filmschicht (b) und der Klebeschicht (b2) und Laminat 3 der Filmschicht (a) und der Klebeschicht (a) hergestellt werden und dann die freie Oberfläche der Klebeschicht (b2) von Laminat 2 auf die freie Oberfläche des Unterlageblattes des Laminats 1 laminiert wird und dann die freie Oberfläche der Klebeschicht (b) auf die freie Oberfläche der Filmschicht (a) von Laminat 3 laminiert wird.
In dem besonders bevorzugten Verfahren ist die freie Oberfläche der Klebeschicht (b) von Laminat 2 auf das Unterlageblatt laminiert, wodurch das Laminat 4 erhalten wird, worauf wiederum die freie Oberfläche des Unterlageblatts dieses Laminats 4 auf die Klebeschicht (b1) laminiert wird, gefolgt von dem Laminieren der Filmschicht (a), wodurch das Laminat 5 erhalten wird, welches, von oben nach unten, Filmschicht (b), Klebeschicht (b2), Unterlageblatt, Klebeschicht (b1) und Filmschicht (a) umfaßt. Dann wird die freie Oberfläche der Filmschicht (a) von Laminat 5 an die Klebeschicht (a) laminiert oder die Klebeschicht (a) wird auf der freien Oberfläche der Filmschicht (a) ausgebildet. Mit anderen Worten sind sämtliche der Bestandteile des Pflasters gemäß der vorliegenden Erfindung, nämlich Filmschicht (b), Klebeschicht (b2), Unterlageblatt, Klebeschicht (b1) und Filmschicht (a), dünn und flexibel, so daß jede von ihnen eine besonders vorsichtige Handhabung erfordert, wobei jedoch eine derartige aufeinanderfolgende Laminierung die Herstellung erleichtern kann. Insbesondere das Laminierverfahren der Klebeschicht (a), enthaltend einen Wirkstoff, ist eine der bedeutendsten Stufen, welche den Gehalt und die Kosten des Pflasters der vorliegenden Erfindung beeinflussen, und die Verwendung von dem oben beschriebenen Laminat 5 erlaubt eine stabilisierte Produktion von Pflastern mit gleichmäßiger Qualität.
Als ein Kleber für die hier verwendeten Klebeschichten (b1) und (b2) kann das selbe Basismaterial wie für den oben genannten Kleber (b) genannt werden. Insbesondere die oben genannten Acrylharze und dgl. sind bevorzugt. Die Dicke der Klebeschichten (b1) und (b2) ist 2 bis 100 µm.
Weniger als 2 µm Dicke der Klebeschicht schwächt die Haftung an dem Unterlageblatt, um so ein Abschälen des Unterlageblattes während des Aufbringens in einigen Fällen zu bewirken. Mehr als 100 µm Dicke tendendieren dazu, den Klebefilm aus der Seitenf läche während des Schneidens oder des Aufbringens des Pflasters herauszudrücken, wodurch manchmal Verfahrensschwierigkeiten oder Verunreinigungen bewirkt werden.
Die besonders bevorzugte Dicke der Klebeschicht {b2) beträgt von 5 bis 20 µm, wohingegen Klebeschicht (bl) von 10 bis 50 µm beträgt. Die Dicke der Klebeschicht (b1) bezieht sich auf die Klebekraft des Pflasters und eine extreme Dünnheit ist ungeeignet.
In den Pflastern gemaß der vorliegenden Erfindung ist, wenn das Unterlageblatt und die Filmschicht (b) zusätzlich laminiert werden, die Klebekraft zwischen dem Unterlageblatt und der Filmschicht (a) höher als 20 g/12 mm und die Filmschicht (b) wird an das Unterlageblatt mit einer Klebekraft von 3 g/12 mm und mehr laminiert.
Die Pflaster gemäß der Erfindung haben vorzugsweise mehr als 10 mg/Tag.cm² Transpirationsrate. Weniger als 10 mg/Tag.cm² tendieren dazu, die Verstopfung zu erhöhen, wodurch in manchen Fällen Hautausschlag bewirkt wird. Auf der anderen Seite besteht eine Tendenz, die transdermale Absorption des Wirkstoff es abzusenken, wenn die Feuchtigkeits-Transpirationsrate mehr als 80 mg/Tag.cm² übersteigt und die Transpirationsrate beträgt vorzugsweise von 10 bis 80 mg/Tag.cm².
Die Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung sind ganz oder teilweise durch die Klebeschicht (b), die Klebeschichten (b1) und (b2) oder die Klebeschicht (c) verbunden. Die Dicke dieser Klebeschichten ist vorzugsweise so dünn wie möglich, außer irgendein Hindernis oder eine Schwierigkeit tritt bei der Klebekraft auf, weil die Gesamtdicke des Pflasters reduziert werden kann und ein Abschälen aufgrund des Berührens oder Schlagens vermieden werden kann. In vielen Fällen ist sie allgemein mit weniger als 20 µm, vorzugsweise weniger als 10 µm, Dicke ausreichend.
Die Dicke der Klebeschicht (b1) ist vorzugsweise 10 bis 50 µm, da die Klebekraft an menschlicher Haut dazu tendiert, schlechter zu werden, wenn die Dicke verringert wird.
Weiters ist auch die Klebeschicht (a) wunschenswerterweise so dünn wie möglich, außer irgendeine Schwierigkeit tritt bei dem Haften auf, wobei jedoch auch die Korrelation der Verträglichkeit zwischen dem Wirkstoff und dem Kleber mit der Dosis in Betracht gezogen werden sollte.
Allgemein war es bekannt, daß die Klebekraft des Pflasters sich erhöht, wenn die Dicke größer wird, bis sie etwa 50 µm erreicht, und Klebeschichten von 30 bis 100 µm Dicke werden üblicherweise angewandt, da eine stabilisierte Klebekraft erreicht wird. In der vorliegenden Erfindung hat die Verwendung der ultradünnen Filmschicht (a) die Haftung an der menschlichen Haut verbessert, so daß der Bereich von 5 bis 30 µm als eine bevorzugte Dicke der Klebeschicht (a) angenommen werden kann.
Betreffend die Größe des Pflasters, nämlich die Aufbringungsfläche, ändern sich die Löslichkeit und die transdermale Absorption in Abhängigkeit von der Art der Wirkstoffe und der Art der Kleber und einige Fälle erfordern ausgedehnte Aufbringungsflächen, um eine adäquate transdermale Absorption sicherzustellen. Tatsache ist jedoch, daß eine Beschränkung der Fläche an dem menschlichen Körper existiert, auf welcher das Pflaster auf bringbar ist, und Flächenvergrößerung bedeutet Dosiserhöung, weshalb die Fläche so klein wie möglich sein sollte. Üblicherweise sind 5 bis 200 cm² für eine gute Handhabbarkeit bevorzugt.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Wirkstoffe sind beispielsweise Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin, Buprenorphin- (BN)-hydrochlond, Morphin, Östradiol, Progesteron, Ketotifen, Vinpocetin, Nikotin und ihre Derivate und andere bekannte, transdermal absorbierbare Wirkstoffe und sie können in alleiniger Form oder in Kombination in einer Konzentration von 0,1 bis 20 % in dem Kleber verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung ist sehr wünschenswert, da eine extrem dünne Klebeschicht vorgesehen sein kann, um die Dosis des Wirkstoff es stark abzusenken, wenn der Wirkstoff teuer ist oder eine Überdosis irgendeine Hautzerstörung oder abnormale transdermale Absorption bewirkt. Derartige Wirkstoffe sind beispielsweise narkotische Analgetika, wie Buprenorphinhydrochlond oder Morphin, und Hormonpräparate, wie Östradiol- oder Progesteron-Derivate.
Die Pflaster der vorliegenden Erfindung können Lösungsvermittler, Diffusionshilfsmittel, Füllstoffe und dgl., sofern erforderlich, enthalten.
Als ein in der vorliegenden Erfindung verwendetes Diffusionshilfsmittel werden beispielsweise Alkohole, wie Glycerin, Diethylenglykol, Polyethylenglykol, höhere Fettsäurealkohole; Dimethylsulfoxid und seine Alkylmethyl-Derivate; Salizylsäure, Harnstoff, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Lanolin, Allantoin, Squalen, Carbopol, Dusopropyladipat, Laurylpyroglutamat, Ethyllaurat, Methylnicotat, Sorbitol und Pyrrolidon- Derivate, wie Dodecylpyrrolidon oder Methylpyrrolidon; Ölivenöl, Rizinusöl, flüssiges Paraffin und Kampfer genannt.
Der Füllstoff ist beispielsweise Wasser, Titanoxid, Kalziumcarbonat, Gips, Kalziumsilikat, Aluminiumsilikat, Kieselgur, Ruß, roter Hämatit, eine Vielzahl von Gesichtsreinigern, Laktose, Parfüms, Deodorants und Puder oder aus synthetischen Harzen, wie Polyethylen, Polypropylen, Polyester oder Polystyrol, geformte Produkte.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird in größerem Detail unter Verwendung von Beispielen und Vergleichsbeispiele-n erläutert. Die Teile in den Beispielen bedeuten Gewichtsteile und die Eigenschaften in den Beispielen wurden mit Hilfe- der folgenden Verfahren gemessen:

(i) Wasserabsorptionsrate (basierend auf JIS-L 1018)

Die Fasern werden gewirkt und das gewirkte Material wird eine vorgeschriebene Anzahl von Malen in einer Haushaltswaschmaschine- mit einer 0,3 %-igen wässrigen Lösung eines anionischen Detergens (ZABU, hergestellt von KAO) bei 40 ºC für 30 Minuten gewaschen, dann getrocknet. Die Probe wird horizontal gedehnt und ein Tropfen Wasser (0,04 cm³) wird aus einer Höhe von 1 cm fallengelassen und es wird die Zeit gemessen, bis das Wasser komplett absorbiert ist und das Reflexionslicht nicht mehr festgestellt werden kann.

(ii) Prozentsatz der Wasserabsorption

Die durch Trocknen des gewirkten Materials erhaltene Probe wird für mehr als 30 Minuten in Wasser getaucht, dann 5 Minuten mit der Zentrifuge in der Haushaltswaschmaschine entwässert. Der Prozentsatz der Wasserabsorption der Probe und das Naßgewicht nach dem Zentrifugieren werden nach der unten angegebenen Gleichung berechnet:
Wasserabsorption % = (das Naßgewicht - dem Trockengewicht)/das Trockengewicht x 100

(iii) Serumkonzentration von Isosorbiddinitrat

Serum wird aus 3 ml Blutprobe abgetrennt, mit 4 ml n-Hexan extrahiert, konzentriert, mit Ethylacetat kombiniert, um das Volumen auf 100 µl einzustellen und Isosorbiddinitrat wurde mit der GC-ECD-Technik bestimmt.

(iv) Serumkonzentration von BN

Serum wird aus 1 ml Blutprobe abgetrennt und BN wird mit der GC-MS-Technik gemäß der Beschreibung im Journal of Chromatography, 338, 89 - 98 (1985) bestimmt.

(v) Serumkonzentration von Progesteron

Serum wird aus 1 ml Blutprobe abgetrennt und Progesteron wurde mit der Radioimmunoassay-Technik bestimmt.

(vi) Feuchtigkeits-Transpiration

Ein Hohlraum (beispielsweise eine runde Eindellung von 4 cm Durchmesser und 0,6 cm Tiefe) ist im Zentrum einer dicken Glasplatte ausgebildet und 3 ml Wasser werden in die Vertiefung gegossen. Ein Pflaster (5 cm x 5 cm), welches einen ausreichenden Rand aufweist, um überzustehen, ist an der dicken Glasplatte angeklebt, so daß die Vertiefung in das Zentrum des Pflasters gelangt. Sie werden unter Luftstrom- Bedingungen bei 37 ºC 1 Tag stehen gelassen und die Feuchtigkeits-Transpiration wird berechnet, indem die Gewichtsreduktion pro Tag durch die Fläche des Pflasters über der Vertiefung (12,56 cm² bei der obengenannten Vertiefung) dividiert wird.

Vergleichsbeispiele

Die Hohlfaden-Probe (gewirktes Material) und die Kleberlösung werden mit den folgenden Verfahren hergestellt:

(1) Hohlfaden-Probe (gewirktes Material)

Dimethylterephthalat (297 Teile), Ethylenglykol (265 Teile), Natrium-3,5-di (carbomethoxy)benzolsulfonat (11,7 Mol-% basierend auf Dimethylterephthalat), Manganacetattetrahydrat (0,084 Teile) und Natriumacetattrihydrat (1,22 Teile) wurden in eine Glasflasche, welche mit einer Rektifikationssäule ausgestattet war, chargiert und eine Umesterung wurde nach dem üblichen Verfahren durchgeführt. Nach Destillation der theoretischen Menge an Methanol wurde die Reaktionsmischung in ein Polykondensationsgefäß, welches mit einer Rektifikationssäule ausgestattet war, überführt, mit 0,090 Teilen 56 %-iger Orthophosphorsäure-Lösung in Wasser als ein Stabilisator und 0,135 Teilen Antimontrioxid als ein Polymerisationskatalysator vereinigt und sie wurden bei 275 ºC unter Normaldruck für 20 Minuten, unter reduziertem Druck von 4000 Pa (30 mmHg) für 15 Minuten, dann unter Hochvakuum für 100 Minuten reagieren gelassen. Der Endinnendruck war 52 Pa (0,39 mmHg) und das resultierende Copolymer hatte 0,402 Strukturviskosität, 200 ºC Erweichungspunkt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Copolymer mit einem üblichen Verfahren in Späne verarbeitet.
Die Copolymerspäne (15 Teile) und Polyethylenterephthalatspäne mit 0,640 Strukturviskosität wurden in einem Nauter- Mischer (hergestellt von Hosokawa Iron Works) für 5 Minuten vermischt, bei 110 ºC in einem Stickstoffstrom für 2 Stunden und dann bei 150 ºC für 7 Stunden getrocknet und schmelzgeknetet und durch einen Doppelschnecken-Extruder bei 285 ºC in Spänen extrudiert. Die Späne hatten 0,535 Strukturviskosität und 261 ºC Erweichungspunkt.
Die Späne wurden auf eine übliche Weise getrocknet, durch eine Spinndüse, welche bogenförmige Öffnungen aufweist, welche durch Übereinanderlegen von zwei Stellen mit jeweils einem kreisförmigen Schlitz vom 0,05 mm Breite und 0,6 mm Durchmesser in einer gewöhnlichen Weise gebildet wurden, schmelzgesponnen, um Hohlfäden mit einem Verhältnis des Außendurchmessers zu dem Innendurchmesser von 2 : 1 (25 % Hohlheit) auszubilden. Dieses Garn ist aus 300 Denier/24 Fäden zusammengesetzt und mit einer Rate von 4,2 auf eine übliche Weise gezogen, um ein Mehrfadengarn mit 71 Denier/24 Fäden zu ergeben. Das Mehrfadengarn wurde gewirkt und das Textilmaterial wurde gespült, getrocknet, mit einer 1 %-igen wässrigen, kaustischen Sodalösung am Siedepunkt für 2 Stunden behandelt, um ein gewirktes Textilmaterial mit 15 % Alkali- Gewichtsreduktion, 3 s Wasserabsorption und 80 % Wasserabsorption zu ergeben. Das gewirkte Textilmaterial wurde bei 100 ºC für eine Minute nach dem Längsdehnen auf die 1,5-fache Länge ausgehärtet, um ein gewirktes Textilmaterial mit 38 g/m² Einheits-Flächengewicht zu ergeben.
Bei den resultierenden Hohlfäden des gewirkten Materials wurde festgestellt, daß sie feine Poren aufweisen, welche über den gesamten Querschnitt mit einer Orientierung entlang der Fadenlängsrichtung verteilt sind und von welchem sich wenigstens ein Teil durch den hohlen Bereich erstreckt.

(2) Die Klebelösung

2-Ethylhexylacrylat (97,4 Teile), Methylacrylsäure (2,5 Teile), Polyethylenglykol (Polymerisationsgrad: 14), Dimethacrylat (0,1 Teile), Benzoylperoxid (1,0 Teile) und Ethylacetat (100 Teile) wurden in einen Reaktionskessel, ausgestattet mit einem Rückflußkühler und einem mechanischen Rührer, chargiert und die Polymerisation wurde für 9 Stunden unter langsamem Rühren bei 60 bis 70 ºC in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Die Polymerumwandlung betrug 99,5 bis 99,9 %.
Die resultierende Polymerlösung wurde mit Ethylacetat (500 Teile) kombiniert, um den Feststoffgehalt auf etwa 20 % einzustellen.

Beispiel 1

Beispiel 8 der publizierten Anmeldung wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß der PET-Film durch einen PET-Film ersetzt wurde, welcher 1,3 µm Dicke, 22 und 32 g/mm Festigkeiten bzw. 75 bis 35 % Dehnungen in den zwei normal aufeinander stehenden Querrichtungen aufwies und in dem Film als feste, feine Teilchen 0,08 Gew.-% synthetisches Siliziumdioxid (synth. SiO&sub2;) mit 0,70 µm mittlerer Teilchengröße, basierend auf dem Film-Gesamtgewicht, enthält, um ein Laminat herzustellen.
Die Klebekraft zwischen dem Film und dem gewebten Material war 5 g/12 mm. Die Steifigkeit war 4,8 cm³/100. Die Klebeschicht (a) mit 15 µm Dicke, enthaltend 1,3 g/m² Progesteron wurde an die freie Oberfläche der Filmschicht des Laminats druckgebunden.
Das Pflasterblatt wurde in Stücke von 3 cm x 3 cm geschnitten und die Stücke wurden auf die rasierten Rücken von Ratten, welche etwa 180 g wiegen, aufgebracht, worauf das gewebte Material als ein Verstärkungsblatt abgezogen wurde. Es verblieb im wesentlichen kein PVA auf der Oberfläche des Films. Dann wurde Blut zu den in Tabelle 1 beschriebenen Zeiträumen untersucht und Serumprogesteron wurde mittels der RIA-Technik bestimmt und die Haut der Ratten wurde 24 Stunden nach dem Aufbringen beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Beispiele 2 bis 4 und Vergleichsbeispiele 1 und 2

Die in Tabelle 1 beschriebenen Filme wurden verwendet, um Progesteronpflaster auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 herzustellen. Die Pflaster wurden auf die Rücken von Ratten aufgebracht und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Serumkonzentration von Progesteron Zubereit. Filmschicht Dicke (µm) Festigk. (g/mm) Dehnung (%) Dehnungsrate Feste, feine Teilchen Menge (Gew.-%) mittl. Größe (µm) Progesteron. (n=3 ng/ml)/Aufbringungsstd. Haut 24 Std, nach Aufbringung Bsp. Vergl. Bsp. synth. SiO&sub2; Talkum keine wesentl. Änderung prakt. keine Änderung Serumkonz. war rel. niedrig Erythem war zu sehen keine Änd. aber Entfernung d. Pflasters war schwierig, wg. Filmbrechen Bemerkung: A und B bezeichnen 2 im wesentlichen rechtwinklige Richtungen

Beispiel 5

Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß Progesteron durch Buprenorphinhydrochlorid ersetzt wurde, und die Klebe schicht (a), enthaltend Buprenorphinhydrochlorid, wurde als 7 µm dick nach dem Trocknen bestimmt, um ein Pflaster, enthaltend 0,56 g/m² Buprenorphinhydrochlorid, zu erhalten. Das Pflaster wurde in Stücke von 3 cm x 3 cm geschnitten und die Stücke wurden auf die rasierten Rücken von Ratten aufgebracht (n = 3). Blut wurde vor dem Aufbringen, 2, 8 und 24 Stunden nach dem Aufbringen getestet, um Serum-Buprenorphin zu bestimmen und die Ergebnisse waren 0, 4,3, 6,0 und 5,8 (ng/ml) mit einem guten analgetischen Effekt. Es wurde kein Hautausschlag auf den Pflaster-Aufbringungsstellen gefunden, nachdem die Pflasterstücke entfernt waren.
Darüberhinaus hatte das Pflaster, obwohl eine extrem dünne Klebeschicht von 7 µm Dicke verwendet wurde, welche bei bestehenden Pflastern noch nicht gesehen wurde, eine ausreichende Haftkraft auf der Haut und die Menge an teurem Buprenorphinhydrochlorid konnte stark reduziert werden.

Testbeispiel 1

Placebozubereitungen von Beispiel 11 der publizierten Anmeldung und Beispiel 5 wurden in Stücke von 7,1 cm² geschnitten und auf den rechten Brustkorb von 5 Testpersonen wurde jede Placebozubereitung für 48 Stunden aufgebracht. Die Hautstimulation wurde 1 Stunde nach dem Entfernen der Zubereitung beobachtet, um die Hautstimulation zu bewerten.
In bezug auf die Ausschläge bedeutet: keine Reaktion wurde beobachtet, 0; sehr schwaches Erythem, 0,5; gut definiertes Erythem, 1,0; Erythem und Ödem 2; und Erythem, Ödem und Papeln, 3 und die Gruppen wurden mit den Aufsummierungen von individuellen Werten in jeder Gruppe verglichen. Als ein Ergebnis wurde das Placebo in Beispiel 11 mit 2,0 bestimmt, wohingegen jenes von Beispiel 5 1,0 war und Beispiel 5 wurde als weniger stimulierend beurteilt.

Beispiel 6

Beispiel 5 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß das Buprenorphinhydrochlorid durch Nikotin ersetzt wurde, um ein Pflaster herzustellen. Das Pflaster war auf den Rücken von Ratten aufgebracht, wobei kein Hautausschlag bestätigt wurde.

Beispiel 7

Beispiel 5 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß das Buprenorphinhydrochlorid durch Östradiol ersetzt wurde, um ein Pflaster herzustellen. Das Pflaster war auf den Rücken von Ratten aufgebracht, wobei kein Hautausschlag bestätigt wurde.

Beispiel 8 und Vergleichsbeispiel 3

Das Pflaster war aus dem ersten 1,8 µm dicken PET-Film als das Unterlageblatt, dem zweiten 1,3 µm PET-Film, welcher derselbe ist wie jener von Beispiel 1, als die Filmschicht und der Klebeschicht (a) mit 10 µm Dicke, enthaltend 1,3 g/m² Progesteron, zusammengesetzt und das Unterlageblatt war mit der Filmschicht über die gesamte Oberfläche durch die Klebeschicht (b) mit 10 µm Dicke, welche aus der Kleberlösung von Vergleichsbeispiel 2 hergestellt wurde, druckverbunden.
Die in dem Laminat verwendeten PET-Filme enthielten 0,08 Gew.-% synthetisches Siliziumdioxid mit 0,7 µm mittlerer Teilchengröße als die feinen, festen Teilchen. Das Pflasterblatt {Beispiel 7) wurde in bezug auf seine Feuchtigkeitsverdampfung gemessen und gefunden, daß sie 12,7 mg/Tag.cm² beträgt.
Weiters wurde ein Polyesterfilm mit 12 µm Dicke mit der Klebeschicht von 10 µm Dicke, derselben wie in Beispiel 8, enthaltend Progesteron, zu Vergleichszwecken laminiert (Vergleichsbeispiel 3).
Das resultierende Pflaster zeigte nur 7,3 mg/Tag.cm² Feuchtigkeitsverdampfung

Beispiel 9

Als das Unterlageblatt wurde ein gewirktes Material aus feinporigen Polyester-Hohlfäden, welches als das Unterlage-blatt in Beispiel 1 der veröffentlichten Anmeldung verwendet wurde, zwischen dem Film, welcher als das Unterlageblatt in Beispiel 7 (die Filmschicht (b) verwendet wurde, und der Filmschicht (a) eingelegt und diese 3 Schichten wurden mit Acrylklebeschichten (b1 und b2) mit 10 µm Dicke laminiert. Dann wurde die den Wirkstoff enthaltende Klebeschicht (a), welche in Beispiel 7 verwendet wurde, mit der Filmschicht (a) des Laminats druckverbunden.
Das Pflasterblatt zeigte eine Feuchtigkeitsverdampfung von 19,4 mg/Tag.cm².

Vergleichsbeispiel 4

Beispiel 5 der publizierten Anmeldung wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß ein Polyethylenfilm mit 7 µm Dicke, 20 g/mm Festigkeit und 276 % Dehnung in einer Richtung anstelle des PET-Films mit 1,3 µm Dicke verwendet wurde, um ein Pflaster, enthaltend 0,56 g/m² Buprenorphinhydrochlorid, herzustellen. Das Pflaster wurde in Stücke von 3 cm x 3 cm geschnitten, ebenso wie in dem Beispiel 5 aufgebracht und es wurde gefunden, daß es Serumkonzentrationen von 0, 0,5, 1,2 und 3,8 ng/ml vor dem Aufbringen, 2, 8 bzw. 24 Stunden nach dem Aufbringen zeigt. Es war kein Hautausschlag auf der Aufbringungsstelle nach Entfernen des Pflasters.
Die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit des Pflasters war 133 g/Tag.cm².

Testbeispiel 2

Die in den Beispielen 8, 9 und Vergleichsbeispiel 3 und 4 hergestellten Pflasterblätter wurden in Stücke von 7,1 cm² geschnitten und die Stücke von jedem Pflaster wurden auf die rechten Brustkörbe von 2 Menschen für 48 Stunden aufgebracht und die Zustände wurden 1 Stunde nach dem Entfernen der Pflaster beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle- 2 gezeigt. Tabelle 2 Beisp. Vergl. Bsp Beobachtung 1 Std. nach Entfernen bei beiden im wesentl. keine Änd. ein Erythem festgestellt
Die Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung haben sich als exzellent erwiesen, da die Haut im wesentlichen keine Ver änderung vor und nach dem Aufbringen zeigte.

Beispiel 10

Die Klebeschicht (b2), welche durch Beschichten mit der Kleberlosung, welche im Vergleichsbeispiel gezeigt ist, mit µm Dicke erhalten wurde, wurde auf den 1,3 µm dicken PET- Film (b), welcher in Beispiel 1 verwendet wurde, laminiert, dann wurde ein Unterlageblatt aus einem gewirkten Hohlfadenmaterial (38 g/m² Einheits-Flächengewicht) und der Kleber (b1), welcher durch Beschichten der im Vergleichsbeispiel gezeigten Kleberlösung mit 40 µm Dicke hergestellt wurde, damit kontaktverbunden und schließlich wurde der 1,3 µm dicke PET-Film, welcher in Beispiel 1 verwendet wurde, mit der freien Oberfläche der Klebeschicht (b1) kontaktverbunden.
Währenddessen wurde eine Klebeschicht mit 10 µm Dick-, enthaltend 1,13 g/m² Buprenorphinhydrochlorid, welche wie in Beispiel 1 der publizierten Anmeldung erhalten wurde, auf die Oberfläche-des PET-Films (a) in dem oben ausgeführten Laminat laminiert, so daß ein Pflaster, enthaltend 2,8 mg Buprenorphinhydrochlond pro 5 cm x 5 cm Fläche, erhalten wurde. Das Pflaster wurde in Stücke von 4,5 cm² geschnitten und auf die rasierten Nacken von im Mittel 150 g wiegenden Ratten (n = 5) aufgebracht, um die Serumkonzentration von Buprenorphinhydrochlond durch Blutproben vor dem Aufbringen, 2, 8 und 24 Stunden nach dem Aufbringen zu bestimmen. Die Ergebnisse waren 0, 1,9, 2,7 bzw. 3,4 ng/ml und zeigten einen guten analgetischen Effekt.
Dieses Pflaster hatte eine gute Handhabbarkeit und es wurde keine Veränderung der Haut nach der Entfernung des Pflasters beobachtet, was eine reduzierte Hautstimulation unter Beweis stellte.

Möglichkeit der industriellen Verwendbarkeit

Die Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung können in dem klinischen Gebiet der medizinischen Behandlung als ein Pflaster für transdermale Absorption einer klinisch effizienten Menge von Wirkstoffen mit reduzierten Hautausschlägen und hohem Abschälwiderstand verwendet werden.
Insbesondere sind die Pflaster der vorliegenden Erfindung kombiniert mit dem Unterlage bzw. Verstärkungsblatt und dem blattartigen Körper in ihrer Handhabbarkeit verbessert und können leicht und einfach, selbst durch bejahrte Patienten, aufgebracht werden.

Claims

1. Pflaster umfassend:

(1) eine Filmschicht, welche aus einem Polyesterfilm besteht, welcher eine Dicke von 0,5 bis 4,9 µm, Festigkeiten von 8 bis 85 g/mm in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in rechten Winkeln schneiden, Dehnungen von 30 bis 150 % in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in rechten Winkeln schneiden, und ein Dehnungsverhältnis von 1, bis 5,0 (worin die geringere Dehnung als der Nenner verwendet wird, wenn die Dehnungen in den zwei Richtungen unterschiedlich sind) aufweist, welcher Polyesterfilm 0,01 bis 1,0 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht des Polyesterfilms, an festen, feinen Teilchen enthält, in welchen

1) die mittlere Teilchengröße 0,001 bis 3,0 µm ist und

2) die mittlere Teilchengröße im wesentlichen nicht 1,5 mal die Dicke des Polyesterfilms übersteigt,

(2) eine Klebeschicht (a), welche eine Dicke von 2 bis 60 µm aufweist, welche aus einem Kleber enthaltend einen transdermal absorbierbaren Wirkstoff zusammengesetzt ist und an die Filmschicht laminiert ist, und

(3) eine abziehbare Unterlage, welche entfernbar an die Klebeschicht (a) laminiert ist.

2. Pflaster umfassend

1) die mittlere Teilchengröße 0,001 bis 3,0 µm ist und

(2) eine Klebeschicht (a), welche eine Dicke von 2 bis 60 µm aufweist, welche einen transdermal absorbierbaren Wirkstoff enthält und an eine Oberfläche der Filmschicht laminiert ist, und

(3) ein Unterlageblatt, welches teilweise oder vollständig mit einer Klebekraft von wenigstens 3 g/12 mm mittels einer Klebeschicht (b) mit einer Dicke von 2 bis 100 µm an der Oberfläche der Filmschicht anhaftet, welche von jener abgewandt angeordnet ist, an welche die Klebeschicht (a) laminiert ist.

3. Pflaster umfassend

(1) eine Filmschicht (a), welche aus einem Polyesterfilm, welcher eine Dicke von 0,5 bis 4,9 µm, Festigkeiten von 8 bis 85 g/mm in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in rechten Winkeln schneiden, Dehnungen von 30 bis 150 % in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in rechten Winkeln schneiden, und ein Dehnungsverhältnis von 1,0 bis 5,0 (worin die geringere Dehnung als der Nenner verwendet wird, wenn die Dehnungen in den zwei Richtungen unterschiedlich sind) aufweist, welcher Polyesterfilm 0,01 bis 1,0 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht des Polyesterfilms, an festen, feinen Teilchen enthält, in welchen

1) die mittlere Teilchengröße 0,001 bis 3,0 µm ist und

(2) eine Klebeschicht (a), welche eine Dicke von 2 bis 60 µm aufweist, welche einen transdermal absorbierbaren Wirkstoff enthält und an eine Oberfläche der Filmschicht laminiert ist,

(3) ein Unterlageblatt, welches teilweise oder vollständig mit einer Klebekraft (a1) von mehr als 20 g/12 mm durch eine Klebeschicht (b1) an der Oberfläche der Filmschicht (a) anhaftet, welche von jener abgewandt ist, an welche die Klebeschicht (a) laminiert ist, und

(4) eine Filmschicht (b), welche aus einem Film besteht, welcher eine Dicke von 0,5 bis 4,9 µm, Festigkeiten von 8 bis 85 g/mm in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in rechten Winkeln schneiden, Dehnungen von 30 bis 150 % in den zwei Richtungen, welche sich im wesentlichen in rechten Winkeln schneiden, und ein Dehnungsverhältnis von 1,0 bis 5, (worin die geringere Dehnung als der Nenner verwendet wird, wenn die Dehnungen in den zwei Richtungen unterschiedlich sind) aufweist, und mit einer Klebe-kraft (b1) von wenigstens 3 g/12 mm durch eine Klebeschicht (b2) teilweise oder vollständig an das Unterlageblatt auf der Oberfläche desselben, welche nicht an die Klebeschicht (b1) gebunden ist, laminiert ist.

4. Pflaster nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Kleber ein Acrylharzkleber ist.

5. Pflaster nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Dehnungsverhältnis 1,0 bis 3,0 ist.

6. Pflaster nach einem der Auspruche 1 bis 5, worin der Wirkstoff einen oder mehrere aus Isosorbiddinitraten, Nitroglycerin, Buprenorphin, Östradiol, Progesteron, Ketotifen, Vinpocetin, Nikotin und ihrer Derivate umfaßt.

7. Pflaster nach Anspruch 2, worin die Klebekraft von 3 g/12 mm bis 20 g/12 mm beträgt.

8. Pflaster nach Anspruch 2, worin die Klebekraft über 20 g/12 mm ist.

9. Pflaster nach Anspruch 7 oder 8, worin die Klebekraft kleiner als jene zwischen der Filmschicht und der Klebeschicht (a) ist.

10. Pflaster nach Anspruch 3, worin die Klebekraft (b1) von 3 g/12 mm bis 20 g/12 mm beträgt.

11. Pflaster nach Anspruch 2 oder 3, worin das Unterlageblatt ein Film, ein nicht-gewebtes Textilmaterial, eine papierartige Substanz und/oder eine Art Stoff, gewählt aus gewebten oder gewirkten Textilien und ihrer Kombination, ist.

12. Pflaster nach Anspruch 11, worin das Unterlageblatt ein mikroporöser Film oder ein gewebtes oder gewirktes Textilmaterial von 10 bis 300 g/cm² Flächengewicht ist.

13. Pflaster nach Anspruch 12, worin das gewirkte Textilmaterial aus Hohlfäden besteht, welche durchgehende Löcher aufweisen, welche sich radial nach außen in Richtung zum äußeren Rand erstrecken, und eine Fadendicke von 4 bis 45 µm aufweist.

14. Pflaster nach Anspruch 2, worin die Klebeschicht (b) aus einem Kleber enthaltend Polyvinylalkohol und/oder Vinylacetatpolymer als eine Hauptkomponente zusammengesetzt ist.

15. Pflaster nach Anspruch 2 oder 3, worin die Klebeschicht (b, b1) aus einem Acrylharzkleber zusammengesetzt ist.

16. Pflaster nach Anspruch 14 oder 15, worin die Klebeschicht (b, b1) 2 bis 100 µm dick ist.

17. Pflaster nach Anspruch 2, welches ein Unterlageblatt aufweist, welches mit einer Klebekraft im Bereich von 3 g /12 mm bis 20 g/12 mm durch eine Haftschicht (c) teilweise oder vollständig an dem Unterlageblatt an der Oberfläche desselben, welche nicht an die Filmschicht gebunden ist, anhaftet.

18. Pflaster nach Anspruch 3, welches einen ebenen Unterlagekörper aufweist, welcher mit einer Klebekraft im Bereich von 3 g /12 mm bis 20 g/12 mm durch eine Haftschicht (c) teilweise oder vollständig an der Filmschicht (b) an der Oberfläche derselben, welche nicht an das Unterlageblatt gebunden ist, anhaftet.

19. Pflaster nach Anspruch 3, worin die Klebekraft (b1) kleiner als die Klebekraft (a1) ist.

20. Pflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dessen Feuchtigkeits-Transpirationsrate von 10 bis 80 mg/Tag/cm² ist.