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DE69104842T2 - Zwischenprodukte für chelatbildende wirkstoffe mit vorherbestimmter symmetrie und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Zwischenprodukte für chelatbildende wirkstoffe mit vorherbestimmter symmetrie und verfahren zu ihrer herstellung.

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Publication number
DE69104842T2
DE69104842T2 DE69104842T DE69104842T DE69104842T2 DE 69104842 T2 DE69104842 T2 DE 69104842T2 DE 69104842 T DE69104842 T DE 69104842T DE 69104842 T DE69104842 T DE 69104842T DE 69104842 T2 DE69104842 T2 DE 69104842T2
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DE
Germany
Prior art keywords
formula
group
compounds
nmr
tetraazacyclododecane
Prior art date
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DE69104842T
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Pier Lucio Anelli
Marcella Murru
Fulvio Uggeri
Mario Virtuani
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Bracco SpA
Original Assignee
Bracco SpA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1,7-disubstituierte 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane, die nützliche Zwischenprodukte für Chelatbildner darstellen, sowie auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die Chemie der Polyazamakrocyclen mit koordinierenden Seitenarmen, welche die Bindungsfähigkeit der Makrocyclen erhöhen, hat sich in dem letzten Jahrzehnt schnell entwickelt (P.V. Bernhardt und G.A. Lawrance, "Coord. Chem. Rev.", 1990, 104, 297). Derivate von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (TAZA), die zusätzliche Donorgruppen enthalten, wurden gründlich untersucht, da für einige ihrer Metallkomplexe Anwendungen gefunden wurden. Relevante Beispiele sind die Verwendung des Gd-Komplexes der 1,4,7,10- Tetraazacyclododecan-tetraessigsäure (DOTA) als Kontrastmittel für kernmagnetische in vivo-Abbildungszwecke (M. Magerstaedt, O.A. Gansow, M.W. Brechbiel, D. Colcher, L. Baltzer, R.H. Knop, M.E. Girton und M. Naegele, "Magn. Reson. Med.", 1986, 3, 808) und die Verwendung von DOTA-Derivaten mit komplex gebundenem &sup9;&sup0;Y, die an monoklonale Antikörper gebunden sind, in der Radioimmuntherapie (D. Parker, "Chem. Soc. Rev.", 1990, 19, 271; S.V. Deshpande, S.J. De Nardo, D.L. Kokis, M.K. Moi, M.J. McCall, G.L. De Nardo und C.F. Meares, "J. Nucl. Med.", 1990, 31, 473). Bekannt sind auch Derivate von TAZA, die vier identische Reste an den Stickstoffatomen tragen. Dagegen haben TAZA-Derivate, die unterschiedliche koordinierende Seitenarme an den Stickstoffatomen enthalten, nur wenig Aufmerksamkeit gefunden, wahrscheinlich wegen der Schwierigkeiten, die bei ihrer Synthese auftreten. In diesem Zusammenhang können 1,7-disubstituierte 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane sehr nützlich sein zur Herstellung von Chelatbildnern mit einer vorher festgelegten Symmetrie. Diese Verbindungen können im Prinzip synthetisiert werden (T.A. Kaden, "Top. Curr. Chem.", 1984, 121, 154) durch klassische Kondensation nach Richman und Atkins (J.E. Richman und T.J. Atkins, "J. Am. Chem. Soc.", 1974, 96, 2268; T.J. Atkins, J.E. Richman und W.F. Oettle, "Org. Synth.", 58, 86). Die Art der Reste, die durch dieses Syntheseverfahren in die Positionen 1 und 7 eingeführt werden können, ist jedoch stark beschränkt durch die erforderlichen harten Bedingungen, insbesondere während der Stufen der Entfernung der Schutzgruppen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf diese Verbindungen, die für die selektive Herstellung von Chelatbildnern mit einer vorher festgelegten Symmetrie nützlich sind, wobei diese Verbindungen bestehen aus 1,7-disubstituierten Derivaten von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan der allgemeinen Formel (I)
  • worin bedeuten:
  • R eine Formylgruppe oder ein Derivat davon,
  • R&sub1; a) eine gerade (unverzweigte) oder verzweigte C&sub1;- C&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch Gruppen, die in der Lage sind, Proteine zu binden (z.B. OH, NH&sub2;, COOH, CHO, SH und dgl.) oder durch ihre Vorläufer (z.B. NO&sub2;, NO, CN, COOR und dgl.),
  • b) eine C&sub7;-C&sub1;&sub9;-Arylalkylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist an dem Arylrest durch eine oder mehr C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- oder Halogen-Gruppen oder durch Gruppen, die in der Lage sind, Proteine zu binden (z.B. OH, NH&sub2;, COOH, CHO, SH und dgl.) oder durch ihre Vorläufer (z.B. NO&sub2;, NO, CN, COOR und dgl.),
  • c) eine Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)carbonylmethyl- oder 2- [Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)carbonyl]ethyl-Gruppe,
  • d) eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n-R&sub2;, worin n = 1 bis 4 und R&sub2; für eine freie oder geschützte Formylgruppe (z.B. eine Acetalgruppe) oder einen Vorläufer davon steht.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind bestimmt zur Herstellung von Chelaten mit einer vorher festgelegten Symmetrie, die von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan abgeleitet sind, durch Substitution der Wasserstoffatome in den 4- und 10-Positionen durch spezifische funktionelle Gruppen, erforderlichenfalls nach der Umwandlung der Formylgruppe in der 1-Position und/oder der Substituenten in der 7-Position des Makrocyclus in andere geeignete Gruppen.
  • Zu Beispielen für Verbindungen der Formel (I), auf welche die Erfindung jedoch nicht beschränkt ist, gehören diejenigen, in denen R&sub1; steht für C&sub6;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, Benzyl, Triphenylmethyl, t-Butoxycarbonylmethyl oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n-R&sub2;, worin n = 1 oder 2, und R&sub2; eine - (CH(OCH&sub3;)&sub2;-, -CH(OC&sub2;H&sub5;)&sub2;- oder 1,3-Dioxol-2-yl-Gruppe darstellt.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach dem folgenden Reaktionsschema: Alkohol /H&sub2;O (I) worin R = CHO
  • Nach diesem Schema werden die mono-substituierten Verbindungen der Formel (II) (worin R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben hat) durch Umsetzung mit Dialkylacetalen von N,N-Dialkylformamid der Formel (III) (worin R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sind, C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppen, vorzugsweise Ethyl oder Methyl bedeuten) in die entsprechenden Derivate der Formel (IV) umgewandelt und diese werden dann der Hydrolyse unterworfen.
  • Die Herstellung von R&sub1;-substituierten 1,4,7,10-Tetraazacyclododecanen der Formel (II) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel R&sub1;-X (worin X für eine abspaltbare Gruppe (austretende Gruppe), vorzugsweise für Halogen, wie Chlor oder Brom, steht) mit einem Überschuß an 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Acetonitril. Das Molverhältnis zwischen R&sub1;-X und Tetraazacyclododecan liegt in dem Bereich von 1:5 bis 1:15 und vorzugsweise beträgt es 1:10. Die Kondensation wird vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Wenn die Reaktion beendet ist, wird durch Abkühlen der Mischung das überschüssige Tetraazacyclododecan ausgefällt, das abgetrennt (zurückgewonnen) wird. Nach der Eliminierung des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt.
  • Die Umwandlung der R&sub1;-substituierten 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane der Formel (II) in die entsprechenden Derivate der Formel (IV) kann nach dem in dem europäischen Patent EP 292 689 (M.F. Tweedle et al., 1988) beschriebenen Verfahren erfolgen, bei dem 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan mit einem N,N-Dialkylformamid-dialkylacetal (III) (vorzugsweise dem Dimethyl- oder Diethylacetal von Dimethylformamid) in Lösungsmitteln, wie aromatischen, aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen, Dialkyläthern, Alkylnitrilen, bei einer Temperatur in dem Bereich von 60 bis 180ºC, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels, umgesetzt wird und die azeotrope Alkohol-Lösungsmittel-Mischung und das Dialkylamin, die sich gebildet haben, abdestilliert werden. Es ist besser, einen Überschuß von (III), vorzugsweise 2 bis 4 mol/mol (II) zu verwenden. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden die Derivate (IV) direkt isoliert, im allgemeinen als sehr reine Öle. Diese Derivate sind neu (mit Ausnahme des in US-A-4 085 106 beschriebenen 1-Ethylderivats) und sie sind ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Alternativ werden die tricyclischen Verbindungen (IV) erhalten durch Alkylierung des unsubstituierten Octahydrotetraazacyclooctapentalens (V) mit den obengenannten R&sub1;-X- Verbindungen:
  • Die Verbindung (V) wird hergestellt aus 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und Dimethylformamid-dialkylacetal, wie in US-A-4 085 106 beschrieben.
  • Die Hydrolyse der Derivate der Formel (IV) erfolgt durch Erhitzen der obengenannten Verbindungen in einer hydroalkoholischen Lösung (vorzugsweise Wasser/Methanol oder Wasser/Ethanol). Das Wasser/Alkohol-Verhältnis liegt in dem Bereich von 1:3 bis 3:1 (Vol./Vol.) und vorzugsweise beträgt es 1:1. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in dem Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur liegen. Wenn die Hydrolyse beendet ist, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und die Verbindungen der Formel (I) werden aus dem Rückstand durch Kristallisation oder Chromatographie isoliert.
  • Die folgenden Beispiele beziehen sich auf das erfindungsgemäße Verfahren.
    • Beispiel 1 1-Benzyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
  • Eine Lösung von Benzylbromid (4,96 g; 0,029 mol) in Acetonitril (50 ml) wird innerhalb 1 h zu einer Lösung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (50 g, 0,29 mol) in Acetonitril (450 ml) bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und unter einer inerten Atmosphäre zugegeben.
  • 30 min nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung auf 5ºC abgekühlt und ein Teil des überschüssigen 1,4,7,10-Tetraazacyclododecans fällt aus. Nach dem Abfiltrieren wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird, gelöst in einer 5 %igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung (200 ml), mit Toluol (3 x 200 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser (100 ml) gewaschen, wasserfrei gemacht (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockne eingedampft. Nach der Kristallisation in Petroläther (Kp. 40 bis 60ºC) erhält man das gewünschte Produkt (6,8 g) in Form eines weißen Feststoffes, Ausbeute 89 %.
  • F. 85ºC
  • Reinheit (Titer): 98 % (G.C.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ2.4 (m, 8H); 2.5 (m, 4H); 2.6 (bt, 4H); 3.4 (bs, 2H); 7.2 (bm, 5H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ44.90; 46.13; 46.98; 51.03; 59.04; 126.84; 128.11; 128.80; 138.74.
  • M.S. (EI) : 262 (M+ )
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4; (%):
  • C H N
  • berechnet 68.66 9.99 21.35
  • gefunden 68.49 10.04 21.15
  • Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 1-Hexadecyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
  • farbloses Öl, Ausbeute 82 %
  • Reinheit (Titer): 99 % (G.C.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ1.00 (bt, 3H); 1.25 (bs, 28H); 2.4- 3.0 (m, 18H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ13.96; 22.53; 27.4-29.6; 31.79; 45.16; 46.08; 47.03; 52.30; 54.42.
  • M.S. (EI) : 396 (M+ )
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub5;&sub2;N&sub4; (%):
  • C H N
  • berechnet 72.66 13.21 14.12
  • gefunden 72.44 13.31 13.82
    • b) 1-Dodecyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
  • farbloses Öl, Ausbeute 86 %
  • Reinheit: 96 % (G.C.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ1.0 (t, 3H); 1.45-1.55 (bs, 20H); 2.5-3.2 (m, 18H)
  • ¹³C-NMR (CDCL&sub3;): δ14.00; 22.55; 26.60-29.60; 31.80; 44.74; 45.63; 46.60; 51.11; 54.29
  • M.S. (EI) : 340 (M+ )
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub4;&sub4;N&sub4; (%):
  • C H N
  • berechnet 70.50 13.04 16.45
  • gefunden 70.01 12.96 16.28
    • c) 1-Octyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
  • farbloses Öl, Ausbeute 86 %
  • Reinheit: 96 % (G.C.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ0.6 (br, 3H); 1.1 (m, 10H); 1.22 (m, 2H); 2.2-2.4 (m, 14H); 2.6 (m, 4H)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ12.96; 21.47; 26.2-28.3; 30.66, 44.02; 44.97; 45.91; 50.41; 53.28.
  • M.S. (EI) : 284 (M+ )
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub6;N&sub4; (%):
  • C H N
  • berechnet 67.52 12.77 19.69
  • gefunden 66.84 12.64 19.49
    • d) 1-[t-Butoxycarbonyl)methyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
  • farbloses Öl, Ausbeute 58 %
  • Reinheit: 97 % (G.C.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ1.75 (s, 9H); 2.85-3.15 (bm, 16H); 3.57 (bs, 2H)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ27.92; 44.99; 45.80; 46.71; 51.54; 56.78; 90.65; 170.08
  • M.S. (EI) : 286 (M+ )
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub2; (%):
  • C H N
  • berechnet 58.71 10.56 19.56
  • gefunden 58.60 10.63 19.54
    • Beispiel 2 1-[2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
  • Eine Lösung von 2-(2-Bromoethyl)-1,3-dioxolan (16,08 g; 0,087 mol) in Acetonitril (1 l) wird innerhalb von 2 h zu einer Lösung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (150 g; 0,87 mol) in Acetonitril (2 l) bei der Rückflußtemperatur und unter einer inerten Atmosphäre zugegeben. 30 min nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung auf 5ºC abgekühlt und der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt. Nach dem Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in siedendem Ethylacetat gelöst. Nachdem die Lösung auf 5ºC abgekühlt worden ist, fällt ein weiterer Teil von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan aus. Nach dem Abfiltrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie [Silicagel; Isopropanol/Chloroform/Triethylamin = 6/4/2 (Vol./Vol./Vol.)] gereinigt.
  • Das erhaltene Produkt ist ein farbloses Öl (20,8 g),
  • Ausbeute 88 %.
  • Reinheit: 96 % (G.C.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ1.9 (m, 2H); 2.6-2.7 (m, 14H); 2.8 (m, 4H); 3.8-4.0 (m, 4H); 4.9 (t, 1H)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ31.05; 44.58; 45.69; 46.53; 48.76; 50.96; 64.29; 102.93
  • M.S. (EI) : 272 (M+ )
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2; (%):
  • C H N
  • berechnet 57.30 10.38 20.57
  • gefunden 56.93 10.48 20.77
  • Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 1-[(1,3-Dioxol-2-yl)methyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
  • farbloses Öl, Ausbeute 85 %
  • Reinheit: 97 % (G.C.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ2.7-3.0 (m, 18H); 4.0-4.2 (m, 4H); 5.1 (t, 1H)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ44.81; 45.94; 46.62; 51.92; 56.68; 64.45; 103.06
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2; (%):
  • C H N
  • berechnet 55.76 10.16 21.68
  • gefunden 56.43 10.34 21.92
    • b) 1-[2,2-(Dimethoxy)ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
  • farbloses Öl, Ausbeute 90 %
  • Reinheit: 98 % (G.C.)
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) : δ2.4-2.7 (m, 18H); 3.4 (b, 6H); 4.45 (t, 1H)
  • ¹³C-NMR (D&sub2;O) : δ46.16; 47.48; 47.90; 54.28; 57.21; 58.26; 106.81
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2; (%):
  • C H N
  • berechnet 55.33 10.85 21.51
  • gefunden 54.77 10.74 21.29
    • Beispiel 3 1-Triphenylmethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
  • Eine Lösung von Triphenylchloromethan (8,08 g; 0,029 mol) in Acetonitril (250 ml) wird innerhalb von 2 h zu einer Lösung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (50 g; 0,29 mol) in Acetonitril (500 ml) bei 40ºC unter einer inerten Atmosphäre zugegeben.
  • 1 h nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung auf 5ºC abgekühlt und ein Teil des überschüssigen 1,4,7,10-Tetraazacyclododecans fällt aus. Nach Entfernung des Feststoffes durch Abfiltrieren wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird mit Wasser (500 ml) verdünnt. Die resultierende Suspension wird filtriert und der Feststoff wird mit Wasser (500 ml) gewaschen. Nach dem Reinigen durch Säulenchromatographie [Silicagel; Ethylacetat/6 N Ammoniak in Methanol = 3/1 (Vol./Vol.)] erhält man das gewünschte Produkt in Form eines weißen glasartigen Feststoffes (9,1 g), Ausbeute 75 %.
  • F. 70-71ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ2.9-3.5 (m, 16H); 7.5-8.3 (m, 15H)
  • ¹³H-NMR (CDCl&sub3;): δ43.60; 47.29; 49.47; 54.42; 79.37; 126.13; 127.55; 129.95; 143.72
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub4; (%):
  • C H N
  • berechnet 78.22 8.27 13.51
  • gefunden 78.02 8.30 13.41
    • Beispiel 4 7-Benzyl-octahydro-5H,9bH-2a,4a,7,9a-tetraazacycloocta[cd]-pentalen
  • Eine Lösung von 1-Benzyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (4 g; 0,015 mol) und Dimethylformamiddiethylacetal (6,88 g; 0,0467 mol) in Benzol (40 ml) wird auf 80ºC erhitzt und die azeotrope Ethanol-Benzol-Mischung wird abdestilliert. Nach Beendigung der Umwandlung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft und das Endprodukt wird in Form eines gelben Öls (4,0 g) erhalten,
  • Ausbeute 96 %.
  • Reinheit: 100 % (G.C.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ2.3-3.0 (m, 16H); 3.6 (s, 2H); 5.0 (s, 1H); 7.1-7.3 (m, 5H)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ50.93; 51.86; 52.42; 55.25; 63.28; 97.73; 126.76; 127.97; 129.09; 139.62
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub4; (%):
  • C H N
  • berechnet 70.53 8.89 20.56
  • gefunden 70.14 8.85 20.18
  • Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 7-[t-Butoxycarbonyl)methyl]-octahydro-5H,9bH- 2a,4a,7,9a-tetraazacycloocta[cd]-pentalen
  • farbloses Öl, Ausbeute 95 %
  • Reinheit: 99 % (G.C.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ1.75 (s, 9H); 2.8-3.35 (m, 16H); 3.65 (s, 2H); 5.2 (s, 1H)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ27.79; 50.51; 51.77; 52.36; 54.64; 59.13; 80.16; 99.58; 170.66
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2; (%):
  • C H N
  • berechnet 60.76 9.53 18.90
  • gefunden 60.15 9.43 18.71
    • b) 7-[2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl]-octahydro-5H,9bH- 2a,4a,7,9a-tetraazacycloocta[cd]-pentalen
  • farbloses Öl, Ausbeute 95 %
  • Reinheit: 95 % (G.C.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ1.9 (m, 2H); 2.7-3.4 (m, 18H); 3.8- 4.0 (m, 4H); 4.9 (s, 1H); 5.2 (s, 1H)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ31.05; 49.84; 50.90; 51.98; 52.45; 55.23; 64.43; 98.48; 102.89
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2; (%):
  • C H N
  • berechnet 59.53 9.29 19.84
  • gefunden 60.13 9.41 20.24
    • c) 7-Triphenylmethyl-octahydro-5H,9bH-2a,4a,7,9a-tetraazacycloocta[cd]-pentalen
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ2.2-2.4 (m, 2H); 3.1-3.7 (m, 14H); 5.85 (s, 1H); 7.4-8.1 (m, 15H)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ51.50; 52.53; 53.29; 79.71; 98.58; 128.11; 127.56; 130.05; 143.90
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2; (%):
  • C H N
  • berechnet 59.53 9.29 19.84
  • gefunden 58.93 9.20 19.64
    • Beispiel 5 7-Benzyl-1-formyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
  • Eine Lösung von 7-Benzyl-octahydro-5H,9bH-2a,4a,7,9a- tetraazacyclaoocta[cd]-pentalen (4 g; 0,015 mol) in Wasser/Ethanol (Volumenverhältnis 1:1) (50 ml) wird 1 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Ethylacetat kristallisiert und man erhält das gewünschte Produkt (3,3 g) in Form eines weißen Feststoffes, Ausbeute 75 %.
  • F. 64-65ºC
  • Reinheit: 96 % (G.C.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ2.6 (m, 8H); 2.7 (t, 2H); 2.9 (t, 2H); 3.4 (t, 2H); 3.5 (t, 2H); 3.6 (s, 2H);7.2-7.3 (m, 5H); 8.1 (s, 1H)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ44.40; 46.70; 46.80; 47.05; 47.30; 49.94; 50.5; 51.15; 59.39; 126.72; 128.03; 128.51; 139.51; 164.20
  • M.S. (EI) : 290 (M+ )
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub4;O (%):
  • C H N
  • berechnet 66.15 9.04 19.30
  • gefunden 66.21 9.06 19.28
  • Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 7-[2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl]-1-formyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
  • Ausbeute: 75 %
  • Reinheit: 96 % (G.C.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ2.1 (t, 2H); 2.7-3.1 (m, 14H); 3.75 (m, 4H); 4.2 (bd, 4H); 5.2 (t, 1H); 8.1 (s, 1H)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ13.31; 44.37; 46.70; 46.84; 46.97; 47.1; 49.55; 49.99; 50.45; 51.02; 64.53; 102.82; 164.23
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3; (%):
  • C H N
  • berechnet 55.96 9.41 18.65
  • gefunden 56.16 9.52 18.31
    • b) 7-[(t-Butoxycarbonyl)methyl-1-formyl-1,4,7,10- tetraazacyclododecan
  • Die Verbindung wird gereinigt durch Säulenchromatographie [Silicagel; Methanol/28 %iges wäßriges Ammoniak- Volumenverhältnis 10:1]
  • farbloses Öl, Ausbeute 73 %
  • Reinheit: 95 % (G.C.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ1.4 (s, 9H); 2.4-2.7 (m, 12H); 3.2 (s, 2H); 3.3-3.5 (m, 4H); 8.0 (s, 1H)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ27.71; 43.23; 46.37; 46.70; 46.93; 49.57; 50.51; 51.70; 55.77; 80.38; 164.38; 170.68
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3; (%):
  • C H N
  • berechnet 57.28 9.63 17.82
  • gefunden 57.50 9.88 17.51

Claims (4)

1. 1,7-Disubstituierte 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane der Formel (I):
worin bedeuten:
R eine Formylgruppe oder ein Derivat davon,
R&sub1; a) eine gerade (unverzweigte) oder verzweigte C&sub1;- C&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch Gruppen, die in der Lage sind, Proteine zu binden (z.B. OH, NH&sub2;, COOH, CHO, SH) oder durch ihre Vorläufer (z.B. NO&sub2;, NO, CN, COOR),
b) eine C&sub7;-C&sub1;&sub9;-Arylalkylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist an dem Arylrest durch eine oder mehr C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- oder Halogen-Gruppen oder durch Gruppen, die in der Lage sind, Proteine zu binden (z.B. OH, NH&sub2;, COOH, CHO, SH) oder durch ihre Vorläufer (z.B. NO&sub2;, NO, CN, COOR),
c) eine Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)-carbonylmethyl- oder 2- [Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)carbonyl]ethyl-Gruppe,
d) eine Gruppe der Formel (CH&sub2;)n-R&sub2;, worin n = 1 bis 4 und R&sub2; für eine freie oder geschützte Formylgruppe (beispielsweise eine Acetalgruppe) oder einen Vorläufer davon steht.
2. 1,7-Disubstituiertes 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan der Formel (I) nach Anspruch 1, worin bedeutet
R&sub1; C&sub6;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, Benzyl, Triphenylmethyl, t-Butoxycarbonylmethyl oder eine Gruppe der Formel (CH&sub2;)n-R&sub2;, worin n = 1 oder 2, und R&sub2; eine -(CH(OCH&sub3;)&sub2;-, -CH(OC&sub2;H&sub5;)&sub2;- oder 1,3-Dioxol-2-yl-Gruppe darstellt.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindungen erhalten werden durch Hydrolyse der entsprechenden Derivate der Formel (IV), die erhalten werden durch Umsetzung von R&sub1; substituiertem Tetraazacyclododecan der Formel (II) mit Dialkylacetalen von N,N-Dialkylformamid der Formel (III) oder durch Alkylierung von Verbindungen der Formel (V) mit R&sub1;-X-Verbindungen nach dem folgenden Reaktionsschema Alkohol /H&sub2;O
worin R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen hat, X für eine abspaltbare (austretende) Gruppe (vorzugsweise für Chlor oder Brom) und R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sind, für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, vorzugsweise Ethyl oder Methyl, stehen.
4. Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, daß R&sub1; nicht Ethyl bedeutet,
die nützlich ist zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) der Ansprüche 1 bis 2.
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