DE69018226T2 - Markierte polypeptidderivate. - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Polypeptide, ein Verfahren zu deren Herstellung, ihre Verwendung als ein Pharmazeutikum beispielsweise zur Behandlung von Tumoren oder als in vivo Diagnostika und deren neue Zwischenverbindungen.
- Über Jahre wurde die Anwesenheit von verschiedenen Rezeptoren in einer Reihe von Tumoren gezeigt. Diagnosemittel haben deshalb oft nicht klar definierte Strukturen. So sind radioiodierte Proteine oder monoklonale Antikörper, die mit Chelatoren umgesetzt wurden, ungeordnet substituiert. Die EP-A2-103,558 beschreibt eine Methode zur in vitro quantitative Bestimmung einer biospezifischen Affinitätsreaktion, beispielsweise einer homogenen immunologischen Bestimmung von Insulin durch Kunjugation von Aminophenyl -EDTA-Eu mit Insulin und Messung der Fluoreszenz. Es besteht kein Hinweis auf die Bindungsstelle zum Insulin. Die EP-A2-243,929 beschreibt Proteine oder Polypeptide, die mit einer Meldegruppe über eine Zwischengruppierung konjugiert sind, die zumindest einen Rest der Formel -C(R)=N- oder -CH(R)-NH- enthält, worin R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, ohne das Problem der ungeordneten Substitution am Protein oder Polypeptid zu lösen. Es besteht deshalb die Notwendigkeit für einen neuen chemischen Lösungsweg um definierte Strukturen zur Verwendung als Diagnostika oder zur Heranführung von Radionukleotiden an Tumore zur Verfügung zu stellen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue markierte Peptide, die zu therapeutischen und in vivo diagnostischen Anwendungen verwendbar sind.
- Gemäss der Erfindung, wird ein biologisch aktives Peptid zur Verfügung gestellt, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wachstumsfaktoren, Peptidhormonen, beispielsweise wie nachfolgend angegeben, Interferonen und Cytokinen, beispielsweise IL-1, IL-4 oder IL-6 und Analoga oder deren Derivaten und die zumindest eine chelatbildende Gruppe, die an eine Aminogruppe dieses Peptids gebunden ist, enthalten, wobei die chelatbildende Gruppe in der Lage ist ein nachweisbares Element zu komplexieren und solch eine Aminogruppe keine signifikante Bindungsaktivität für die gezielten Rezeptoren aufweist.
- Diese Verbindungen werden nachfolgend als die LIGANDEN GEMÄSS DER ERFINDUNG bezeichnet. Sie besitzen zumindest eine chelatbildende Gruppe, die in der Lage ist mit einem nachweisbaren Element, beispielsweise einem Radionuklid, einem radioundurchlässigen Element oder einem paramagnetischen Ion zu reagieren, um einen Komplex zu bilden und ferner auch in der Lage sind an Rezeptoren zu binden die durch Tumore oder Metastasen exprimiert oder überexprimiert sind. Die chelatbildende Gruppe ist an eine Aminogruppe des Peptids gebunden, welches von der Rezeptorbindung nicht betroffen ist. Solch eine Aminogruppe, mit der gebundenen chelatbildenden Gruppe, greift nicht signifikant ein oder verhindert nicht die Rezeptorbindung des Peptids. Vorzugsweise ist diese Aminogruppe nicht direkt an einen aromatischen Rest gebunden.
- Die Bezeichnung Rezeptor, wird hier verwendet, um ebenfalls Proto-Oncogene beispielsweise HER-2/neu Proto-Oncogene (ebenfalls bekannt als c-erb B2) oder EGFR (ebenfalls bekannt als c-erb B1), die beispielsweise in Brust oder Ovarkrebstumoren überexprimiert sind, zu umfassen.
- Gemäss der Erfindung kann die chelatbildende Gruppe entweder direkt oder indirekt mittels einer divalenten Brückengruppe an die Aminogruppe des Peptids gebunden sein.
- Die Bezeichnung biologisch aktive Peptide wird hier verwendet, um natürliche Peptide, die aus der Natur oder der Züchtung von Zellen isoliert wurden, beispielsweise die durch Gentechnik oder Synthese hergestellt wurden, sowie deren Derivate oder Analoga zu umfassen.
- Unter Derivaten und Analoga versteht man im besonderen natürliche Peptide, worin eine oder mehrere Aminosäureeinheiten weggelassen und/oder durch eine oder mehrere andere Aminosäurereste ersetzt wurden und/oder worin eine oder mehrere funktionelle Gruppen durch eine oder mehrere andere funktionelle Gruppen ersetzt wurden und/oder worin eine oder mehrere Gruppen durch eine oder mehrere andere isosterische Gruppen ersetzt wurden. Im allgemeinen umfasst der Begriff alle Derivate eines biologisch aktiven Peptids, das eine qualitativ ähnliche Wirkung wie das nicht modifizierte Peptid entfaltet. Sie können beispielsweise potenter sein als die natürlich vorkommenden Peptide. Der Begriff umfasst ebenfalls Antagonisten der natürlich vorkommenden Peptide.
- Vorzugsweise besitzt das biologisch aktive Peptid 3 oder mehr als 3 Aminosäuren in einer oder mehreren verknüpften Ketten. Es versteht sich von selbst, dass der Begriff biologisch aktives Peptid Antikörper oder Immunoglobulin Moleküle nicht umfasst.
- Geeignete Beispiele von Wachstumsfaktor Peptiden umfassen den die Epidermis betreffenden Wachstumsfaktor (EGF), den insulinähnlichen Wachstumsfaktor (IGF-I und IGF-II), den Fibroblasten Wachstumsfaktor (FGF), den Tumornekrose Faktor (TNF), den Transformations Wachstumsfaktor (TGF-α und TGF-βn), den aus Plättchen gewonnenen Wachstumsfaktor (PDGF), den Nervenwachstumsfaktor, Bombesin und Analoga oder Derivate hiervon.
- Geeignete Beispiele von hormonalen Peptiden umfassen Insulin, LH- RH, Gastrin, Gastrin freisetzendes Peptid, Thyrothropin freisetzendes Hormon (TRH), Thyroid stimulierendes Hormon (TSH), Prolactin, vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP), Angiotensin und Analoga oder Derivate hiervon. Beispiele von Cytokinen sind IL-1, IL-2, IL-4 und IL-6.
- In einer weiteren oder alternativen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung:
- a. den, die Epidermis betreffenden, Wachstumsfaktor (EGF kann verschiedenen Ursprungs sein beispielsweise Mäuse EGF, Ratten EGF, menschliches EGF);
- b. den Insulinähnlichen Wachstumsfaktor (IGF), insbesondere IGF-1 (Somatomedin C);
- c. LHRH, LHRH Agonisten oder LHRH Antagonisten;
- d. Gastrin
- e. Gastrin freisetzendes Peptid;
- f. Bombesin oder Bombesin Antagonisten;
- g. Transformierende Wachstumsfaktoren, insbesondere TGF-α;
- h. den von Plättchen stammenden Wachstumsfaktor;
- i. Angiotensin;
- j. Thyroid stimulierendes Hormon;
- k. Vasoaktives intestinales Polypeptid;
- l. den Fibroblasten Wachtstumsfaktor;
- m. Prolaktin,
- n. Thyrothropin freisetzendes Hormon;
- o. Insulin;
- p. den Tumornekrose Faktor;
- q. den Nervenwachstumsfaktor;
- r. IL-1, IL-2, IL-4 oder IL-6, vorzugsweise IL-1, IL-4 oder IL- 6;
- s. Interferone und deren Derivate und Analoga
- jedes von (a) bis (s) trägt zumindest eine chelatbildende Gruppe die an eine zugehörige Aminogruppe gebunden ist, welche Aminogruppe nicht signifikant an der Rezeptorbindung teilnimmt und die chelatbildende Gruppe in der Lage ist ein nachweisbares Element zu komplexieren.
- In einer Reihe von spezifischen oder alternativen Ausführungsformen, betrifft die vorliegende Erfindung:
- A. ein Peptid, ausgewählt aus einer der oben definierten Gruppen von Peptiden (a) bis (q) und deren Derivaten und Analoga, wobei jedes von (a) bis (q) zumindest eine chelatbildende Gruppe, gebunden an eine Aminogruppe des genannten Peptids enthält, welche Aminogruppe nicht signifikant an der Rezeptorbindung teilnimmt und die chelatbildende Gruppe in der Lage ist ein nachweisbares Element zu komplexieren;
- B. ein Peptid, ausgewählt aus einer der oben definierten Gruppen von Peptiden (a) bis (1) und deren Derivaten und Analoga, wobei jedes von (a) bis (1) zumindest eine chelatbildende Gruppe, gebunden an eine Aminogruppe des genannten Peptids, enthält, welche Aminogruppe nicht signifikant an der Rezeptorbindung teilnimmt und die chelatbildende Gruppe in der Lage ist ein nachweisbares Element zu komplexieren.
- C. ein Peptid, ausgewählt aus einer der oben definierten Gruppen (a) bis (k) und deren Derivaten und Analoga, wobei jedes von (a) bis (k) zumindest eine chelatbildende Gruppe, gebunden an eine Aminogruppe des genannten Peptids, enthält, welche Aminogruppe nicht signifikant an der Rezeptorbindung teilnimmt und die chelatbildende Gruppe in der Lage ist ein nachweisbares Element zu komplexieren;
- D. ein Peptid, ausgewählt aus einer der oben definierten Gruppen (a) bis (g) und deren Derivaten und Analoga, wobei jedes von (a) bis (g) zumindest eine chelatbildende Gruppe, gebunden an eine Aminogruppe des genannten Peptids, enthält, welche Aminogruppe nicht signifikant an der Rezeptorbindung teilnimmt und die chelatbildende Gruppe in der Lage ist ein nachweisbares Element zu komplexieren.
- Besonders bevorzugte Peptide sind EGF, LHRH, LHRH Agonisten, LHRH Antagonisten und Bombesin Antagonisten.
- Die chelatbildende Gruppe oder Gruppen, welche im LIGANDEN GEMÄSS DER ERFINDUNG anwesend sind, sind kovalent an die Aminogruppe des Peptids gebunden. Vorzugsweise ist die chelatbidende Gruppe oder Gruppen, die im LIGANDEN GEMÄSS DER ERFINDUNG anwesend sind, an die Aminogruppe des Peptids, entweder direkt oder indirekt mittels einer Amidbindung gebunden.
- Vorzugsweise tragen die LIGANDEN GEMÄSS DER ERFINDUNG eine chelatbildende Gruppe.
- Gemäss der Erfindung kann die chelatbildende Gruppe entweder an eine, in der Seitenkette befindliche, Aminogruppe des Peptids gebunden sein, beispielsweise an die Nε-Aminogruppe eines Lysins und/oder an eine terminale N-Aminogruppe des Peptids (hier bezeichnet als Nα-Aminogruppe), mit der Massgabe, dass solch eine Aminogruppe, entweder in der Seitenkette oder Nα-gebunden, nicht signifikant in die Bindungsaffinität des Peptids an den Zielrezeptor eingreift oder diesen nicht nachteilig beeinflusst.
- Unter den oben angeführten Peptiden können die folgenden vorzugsweise eine chelatbildende Gruppe an der Nα-Aminogruppe besitzen:
- EGF, IGF-1, Gastrin, Gastrin freisetzendes Peptid, Insulin, TGF- α, LHRH, Bombesin, VIP, und deren Analoga und Derivate. Peptide, welche zumindest eine chelatbildende Gruppe, gebunden an eine Seitenketten Aminogruppe, enthalten, können vorzugsweise sein: ein EGF, enthaltend zumindest ein Lysin in seiner Aminosäuresequenz, beispielsweise hEGF, LHRH, LHRH Agonisten, LHRH Antagonisten, IGF-1, Gastrin, Gastrin freisetzendes Peptid, Bombesin Antagonisten, VIP und deren Analoga und Derivate.
- Eine Gruppe von Peptiden umfasst solche, worin ein Lysin anwesend ist. Eine andere Gruppe von Peptiden umfasst solche, worin mehr als eine Lysin Gruppe anwesend ist. Eine weitere Gruppe von Peptiden umfasst solche die frei sind von Lysin.
- Es wird geschätzt wenn das Peptid eine terminale Aminogruppe enthält, die substituiert oder geschützt ist, beispielsweise durch Acyl, die substituierende Gruppe oder Schutzgruppe kann zweckmässigerweise vor dem Kuppeln mit der chelatbildenden Gruppe oder der Brückengruppe entfernt werden.
- Geeignete chelatbildende Gruppen sind physiologisch annehmbare chelatbildende Gruppen, die in der Lage sind ein nachweisbares Element zu komplexieren. Vorzugsweise besitzt die chelatbildende Gruppe einen hydrophilen Charakter. Beispiele von chelatbildenden Gruppen umfassen beispielsweise Iminodicarboxylgruppen, Polyaminopolycarboxylgruppen, beispielsweise solche die von nicht cyclischen Liganden abstammen, beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), N-Hydroxyethyl-N,N',N'-ethylendiamintriessigsäure (HEDTA), Ethylenglykol-O,O'-bis(2-aminoethyl)-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA), N,N'-bis(Hydroxybenzyl)ethylendiamin-N,N'-diessigsäure (HBED) und Triethylentetraminhexaessigsäure (TTHA), diejenigen, welche von substituierten EDTA oder -DTPA abstammen, diejenigen, welche von makrocyclischen Liganden beispielsweise 1,4,7,10-Tetra-azacyclododecan-N,N',N'',N'''-tetraessigsäure (DOTA), 1,4,8, 11-Tetraazacyclotetradecan-N,N',N'',N'''-tetraessigsäure (TETA), C-funktionalisierten Tetraazacyclododecan-tetraessigsäuren, Tetraazacyclotetradecan-tetraessigsäuren, Triazacyclododecantriessigsäuren und Triazacyclononantriessigsäuren abstammen, beispielsweise chelatbildende Gruppen, welche von Verbindungen der Formeln Ia, Ib oder Ic abstammen.
- worin
- R&sub1;&sub0; für -CH&sub2;COOH oder dessen funktionelles Derivat, beispielsweise einen Ester steht und
- R&sub1;&sub1; eine -Alk-X&sub1; oder eine -(CH&sub2;)n- -(CH&sub2;)m-X&sub1; Gruppe bedeutet, worin jedes n und m unabhängig voneinander für 0, 1, 2 oder 3 steht, Alk für C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;Alkylen steht, X&sub1; -NCS oder -NH&sub2; bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe substituiert sind und der Ring A substituiert oder unsubstituiert ist, diejenigen, welche von N-substituierten oder C-substituierten makrocyclischen Aminen, die ebenfalls Cyclame umfassen, abstammen, wie sie beispielsweise in EP 304,780 A1 und WO 89/01476-A offenbart werden, sind Gruppen der Formeln IIa oder IIb,
- worin
- jedes von R&sub1;, R&sub2; und R unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub6;&submin;&sub8; Aryl oder C&sub7;&submin;&sub9; Arylalkyl bedeuten, wobei jedes gegebenenfalls durch OH, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, COOH oder SO&sub3;H substituiert sein kann,
- steht, worin die mit * markierten Kohlenstoffatome an die Iminogruppen gebunden sind,
- n' 1 oder 2 ist
- i eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und
- TT unabhängig voneinander (α oder β Aminosäuren sind, die durch Amidbindungen aneinander gebunden sind,
- beispielsweise wie in EP 247,866 A1 offenbart, Gruppen die von bis-Aminothiol Derivaten abgeleitet sind, beispielsweise Verbindungen der Formel III
- worin
- jedes von R&sub2;&sub0;, R20a, R&sub2;&sub1;, R&sub2;&sub2; und R&sub2;&sub3; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl stehen,
- X&sub2; entweder eine Gruppe ist, die in der Lage ist mit der N- Aminogruppe des Peptids zu reagieren oder eine Gruppe ist, die in der Lage ist mit der divalenten Brückengruppe eine Bindung einzugehen und
- m' für 2 oder 3 steht,
- Gruppen die von Dithiasemicarbazonderivaten abgeleitet sind, beispielsweise Verbindungen der Formel IV
- worin
- X&sub2; die oben angegebene Bedeutung besitzt,
- Gruppen die von Propylen-aminoxim-Derivaten abgeleitet sind, beispielsweise Verbindungen der Formel V
- worin
- jedes von R&sub2;&sub4;, R&sub2;&sub5;, R&sub2;&sub6;, R&sub2;&sub7;, R&sub2;&sub8; und R&sub2;&sub9; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl stehen, und
- X&sub2; und m' die oben angegebene Bedeutung besitzen,
- Gruppen die von Diamid-dimercaptiden abgeleitet sind, beispielsweise Verbindungen der Formel VI
- worin
- X&sub2; die oben angegebene Bedeutung besitzt,
- X&sub3; C&sub1;&submin;&sub4; Alkylen, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylen, das durch ein oder zwei CO&sub2;R&sub3;&sub0;, durch CH&sub2;COR&sub3;&sub0;, CONH&sub2; oder CONHCH&sub2;CO&sub2;R&sub3;&sub0; substituiert ist, Phenylen oder Phenylen, das durch CO&sub2;R&sub3;&sub0; substituiert ist, worin R&sub3;&sub0; C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl bedeutet, und
- Y&sub5; für Wasserstoff oder CO&sub2;R&sub3;&sub0; steht,
- Gruppen, die von Porphyrinen abgeleitet sind, beispielsweise N- Benzyl-5,10,15,20-tetrakis-(4-carboxyphenyl)-porphin oder TPP enthaltend eine Gruppe X&sub2;, die oben definiert ist, oder von Desferal (Deferoxamin)abgeleitet sind, wobei die chelatbildende Gruppe verschieden von EDTA oder substituiertem EDTA ist, wenn das Peptid Insulin ist.
- Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl. Aralkyl bedeutet vorzugsweise Benzyl.
- Alkylen kann geradekettig oder verzweigt sein, vorzugsweise besitzt es eine gerade Kette.
- Beispiele von X&sub2; umfassen Reste der Formel -(X&sub4;)n''-X&sub5;, worin X&sub4; für C&sub1;&submin;&sub6; Alkylen; C&sub1;&submin;&sub6; Alkylen, das gegebenenfalls an das Kohlenstoffatom durch ein Sauerstoffatom oder -NH- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3; alkyl gebunden ist, steht; n'' 0 oder 1 bedeutet und X&sub5; für -NCS, -NCO, oder eine Carboxylgruppe oder ein funktionelles Derivat hiervon, beispielsweise Säurehalogenid, Anhydrid oder Hydrazid steht. Falls X&sub4; Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3; alkyl bedeutet, so befindet sich X&sub5; vorzugsweise in para Stellung. Beispielsweise kann X&sub2; -O-(CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub6;-COOH oder ein funktionelles Derivat hiervon, oder p-Isothiocyanatobenzyl oder -phenethyl bedeuten.
- In Verbindungen der Formeln Ia, Ib oder Ic bedeutet R&sub1;&sub1; vorzugsweise Alk-NCS oder -(CH&sub2;)n- -NCS.
- Vorzugsweise steht Alk für C&sub1;&submin;&sub6; Alkylen, insbesondere für C&sub1;&submin;&sub4; Alkylen, n bedeutet vorzugsweise 1 oder 2. Der Ring A ist vorzugsweise unsubstituiert.
- In den Verbindungen der Formel III bedeutet R20a vorzugsweise Wasserstoff.
- In den Verbindungen der Formel V bedeuten R&sub2;&sub4; und/oder R&sub2;&sub9; vorzugsweise Wasserstoff. Jedes von R&sub2;&sub5; bis R&sub2;&sub8; bedeutet, unabhängig voneinander, vorzugsweise Methyl. Insbesondere bevorzugt stehen jedes von R&sub2;&sub5; bis R&sub2;&sub8; für Methyl. m' bedeutet vorzugsweise 3.
- Falls m' 3 bedeutet, so befindet sich X&sub2; vorzugsweise in Stellung 2.
- X&sub2; steht vorzugsweise für p-Isothiocyanato-benzyl oder p-Isothiocyanato-phenethyl.
- Besonders bevorzugte chelatbildende Gruppen sind solche, die abgeleitet sind von
- - EDTA, DTPA, DOTA; oder
- - substituierten EDTA oder DTPA, beispielsweise N'-p-Isothiocyanatobenzyl-diethylen triamin-N,N,N'',N''-tetraessigsäure, N'-p-Isothiocyanatophenethyl-diethylen triamin-N,N,N'',N''- tetraesigsäure, N-{2-[bis(Carboxymethyl)amino]ethyl}-N'-{2- [bis(carboxymethyl)amino]-2-(p-isothiocyanatobenzyl)-ethyl}glycin oder -(p-isothiocyanatophenethyl)-Homologen; oder
- - substituiertem DOTA, beispielsweise einer Verbindung der Formel Ia, oder Verbindungen der Formeln Ib oder Ic, insbesondere denjenigen worin R&sub1;&sub1; für -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub6;-NCS, p-Isothiocyanatobenzyl oder p-Isothiocyanatophenethyl steht; oder
- - der Verbindung der Formel Va
- Es wird geschätzt, dass in dem Fall die chelatbildende Gruppe, die im LIGANDEN GEMÄSS DER ERFINDUNG anwesend ist, vicinale Carboxylgruppen enthält, diese auch in Form von anhydridischen funktionellen Gruppen anwesend sein können.
- Gemäss der Erfindung kann die chelatbildende Gruppe, falls sie indirekt mittels einer divalenten Brückengruppe oder einer Abstandsgruppe an eine Aminogruppe des Peptids gebunden ist, durch eine Gruppe der Formel (α&sub1;)
- -Z-R-CO- (α&sub1;)
- verknüpft sein, worin
- R für C&sub1;&submin;&sub1;&sub1; Alkylen, ein Hydroxy substituiertes C&sub2;&submin;&sub1;&sub1; Alkylen, ein C&sub2;&submin;&sub1;&sub1; Alkenylen,
- Cyclohexylen, substituiertes
- Cyclohexylen, oder einen Rest der Formel (α&sub2;)
- steht, worin
- n und m die oben angegebene Bedeutung besitzen, der Ring A substituiert oder unsubstituiert ist und R&sub5; den in Cα einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure-gebundenen Rest bedeutet und
- Z eine divalente Gruppe ist, die von einem funktionellen Teil abgeleitet ist, der in der Lage ist mit dem Chelator zu reagieren.
- Vorzugsweise steht R für C&sub1;&submin;&sub4; Alkylen, -CH(R&sub5;)- oder einen Rest der Formel (α&sub2;) worin der Ring A unsubstituiert ist.
- Im Rest der Formel (α&sub2;) befindet sich der Substituent -(CH&sub2;)m- vorzugsweise in meta oder para, insbesondere bevorzugt in para.
- Z kann beispielsweise eine Gruppe sein, die einen Ether, Ester oder ein Amid, die mit der chelatbildenden Gruppe fest verbunden sind, bilden kann. Z ist vorzugsweise -CO- oder -NH-, besonders bevorzugt -NH-.
- Falls Z für -CO- steht, kann die divalente Brückengruppe der Formel (α&sub1;) ein divalenter Rest sein, der von einer Dicarbonsäure abgeleitet ist.
- Beispiele der Bedeutungen von R&sub5; umfassen beispielsweise Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub1; Alkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, das beispielsweise im Phenylring durch Hydroxy, Halogen, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy substutuiert ist und -CH&sub2;-Naphthyl.
- Eine Gruppe von bevorzugten LIGANDEN GEMÄSS DER ERFINDUNG sind die Verbindungen der Formel X
- A-Z&sub1;-B (X)
- worin
- A eine chelatbildende Gruppe ist, beispielsweise eine chelatbildende Gruppe die sich von einem chelatbildenden Mittel ableitet, das ein reaktive Carboxyl- oder Aminogruppe oder deren funktionelle Derivate umfasst,
- Z&sub1; eine direkte Bindung oder eine divalente Brückengruppe bedeutet, und
- B ein biologisch aktives Peptid ist, vorzugsweise ein Peptid (a) bis (s) oder ein Analoges oder Derivat hiervon, wie oben definiert.
- wobei das Teil A-Z&sub1;- an eine Aminogruppe von B gebunden ist, die keine wesentliche Bindungsaktivität für die gezielten Rezeptoren besitzt.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel X sind diejenigen worin:
- A eine chelatbildende Gruppe ist, die sich von N'-p-Isothiocyanatobenzyl-diethylen triamin-N,N,N'',N''-tetraessigsäure, N'-p- Isothiocyanatophenethyl-diethylen triamin-N,N,N'',N''-tetraessigsäure, N-{2-[bis(Carboxymethyl)amino]ethyl}-N'-{2-[bis(carboxymethyl)amino]-2-(p-isothiocyanatobenzyl)-ethyl}-glycin, DOTA, C- funktionalisierte Tetraazacyclododecan-tetraessigsäuren, C-funktionalisierte Tetraazacyclotetradecan-tetraessigsäuren, C-funktionalisierte Triazacyclododecan-triessigsäuren, C-funktionalisierte Triazacyclononan-triessigsäuren, vorzugsweise Verbindungen der Formeln Ia, Ib, oder Ic, insbesondere Verbindungen der Formeln Ia, Ib oder Ic, worin R&sub1;&sub1; für -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub6;-NCS steht, p-Isothiocyanatobenzyl oder p-Isothiocyanatophenethyl, oder von einer Verbindung der Formel V
- ableitet, worin
- R&sub2;&sub4; bis R&sub2;&sub9; und m' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
- X&sub2; für p-Isothiocyanato-benzyl oder -phenethyl steht; oder
- Z&sub1;, für eine direkte Bindung oder eine Gruppe der Formel α&sub1; steht, worin die -CO- Gruppe an die Aminogruppe des Peptids gebunden ist und Z -NH- bedeutet; oder
- B für EGF, LHRH, einen LHRH Agonisten, einen LHRH Antagonisten, Bombesin oder einen Bombesin Antagonisten steht.
- Beispiele von LHRH Antagonisten sind Verbindungen der Formel VII
- R&sub3;&sub3;-A&sub1;-B&sub1;-C&sub1;-D&sub1;-E&sub1;-F&sub1;-G&sub1;-H&sub1;-I&sub1;-K&sub1;-NH&sub2; (VII)
- worin
- R&sub3;&sub3; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub7; Acyl oder Carbamoyl bedeutet,
- A&sub1; für ein gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen, CF&sub3;, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl und/oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy substituiertes D-Phe, für α- oder β-Naphthyl-D-alanin, für ein gegebenenfalls in den Stellungen 5 oder 6 durch ein Halogen oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy und/oder in Stellung 1 durch Formyl oder Acetyl substituiertes D-Trp, für D- oder L- Pro, D- oder L-3,4-Dehydroprolin, D- oder L- Ser, D- oder L-Thr, D-oder L-Ala, für D-Pyroglutamin, 3-(9- Anthryl)-D,L-alanyl, 3-(2-Fluorenyl)-D,L-alanyl oder 3-(Het) -D,L-alanyl steht, worin Het einen heterocyclischen Aryl Rest ausgewählt aus
- darstellt, worin
- A&sub2; und A&sub3; unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, Chlor und Brom ausgewählt sind, und A&sub4; für O, S oder N steht,
- B&sub1; ein gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen, NO&sub2;, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy substituiertes D-Phe, ein gegebenenfalls in Stellung 4 durch Chlor substituiertes D-α Methyl-Phe, 2,2-Diphenylglycin oder 3-(2-Naphthyl)-D-alanin bedeutet,
- C&sub1; für ein gegebenenfalls in den Stellungen 5 oder 6 durch Halogen, NO&sub2; oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy und/oder in Stellung 1 durch Formyl oder Acetyl substituiertes D-Trp, für 3-(2- oder 1- (Naphthyl)-D-alanin, für 3-D-Pyridylalanin, D-Tyr, für ein gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl und/oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy substituiertes D-Phe, für D-3-Pz-Ala, D-Tin-Glu oder D-Nic- Lys steht,
- D&sub1; L-Ser bedeutet,
- E&sub1; Tyr, ein gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl und/oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy substituiertes Phe, für Orn, Lys, Lys-Nic, MPic-Lys, Pic-Lys, DPic-Lys, Mpic-Lys, DMG-Lys, Pmc-Lys, Pzc-Lys, PmACAla, PzACAla, His, Dpo, Arg, 3-(3- Pyridyl)-Ala, Trp, N-(3-Pyridyl)acetyl-Lys oder Glu(p-MeO- phenyl), Cit, HOBLys oder PzACAla bedeutet,
- F&sub1; für ein gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen, NO&sub2;, NH&sub2;, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy substituiertes D-Phe, für ein gegebenenfalls in den Stellungen 5 oder 6 durch Halogen, NO&sub2; und/oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy und/oder in Stellung 1 durch Formyl oder Acetyl substituiertes D-Trp, für 3-(2-Naphthyl)-L-alanyl, für D-Tyr, D-Orn, D-Lys, D-Lys-Nic, D-MNic-Lys, D-MPic-Lys, Pic-Lys, DPic-Lys, D-Pmc-Lys, D-Pzc-Lys, D-Bz-Lys, D-ILys, AnGlu, D-NACAla, D-PzACAla, D-PmACAla, D-3-(3-Pyridyl)-Ala, D-His (subst. H oder Benzyl), D-Arg, D-homo-Arg(Et&sub2;), D-Cit, D-HCi, D-Lys-Pic, D-Cit(C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl), D-HCi(C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl), D- Glu(AA),oder α-Amino-ω-ureido-C&sub2;&submin;&sub4; Alkansäure steht,
- G&sub1; Leu, Nle, Nval, N-α-Methyl Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Val, Ile, Allo-Ile, Abu oder Ala bedeutet,
- H&sub1; für Arg, IOrn, Lys, ILys oder Cyp-Lys steht,
- I&sub1; Pro, Hydroxyprolin, 3,4-Dehydroprolin, Pip und
- K&sub1; D-Ala, D-Leu, Gly, D-Ser oder Sar bedeuten
- in freier Form oder in Salzform.
- Die chelatbildende Gruppe oder Gruppen können an die terminale Nα-Aminogruppe in Stellung 1 gebunden sein, wenn R&sub3;&sub3; für Wasserstoff steht und/oder an die in E&sub1; und/oder F&sub1; und/oder H&sub1; der Formel VII vorhandenen freien Aminogruppen. Vorzugsweise sind die LIGANDEN GEMÄSS DER ERFINDUNG der LHRH Antagonistenreihen, Verbindungen der Formel VII, welche eine chelatbildende Gruppe enthalten, die an die Aminogruppe in den Stellungen 1 oder 6 oder 8, insbesondere 6 oder 8 gebunden ist.
- Beispiele von LHRH Agonisten sind Verbindungen der Formel VIII
- pGlu-His-A&sub5;-Ser-B&sub2;-C&sub2;-D&sub2;-Arg-Pro-E&sub2; (VIII)
- worin
- A&sub5; Trp, Phe oder 3-(1-Naphthyl)Ala bedeutet,
- B&sub2; für Tyr, Phe D-Trp, oder 3-(Pentafluorophenyl)Ala steht,
- C&sub2; eine Aminosäureeinheit der Formel
- bedeutet, worin R&sub3;&sub4; für -(CH&sub2;)p'-, -(CH&sub2;)p'-CO-, -(CH&sub2;)p''-R&sub3;&sub5;- oder -(CH&sub2;)p'''-Y&sub6;-(CH&sub2;)p'''- steht, p' 1 bis 5 bedeutet, p'' 0 oder 1 bis 3 ist, jedes von p''' unabhängig voneinander 1 bis 3 bedeutet, R&sub3;&sub5; für Phenyl oder Cyclohexyl steht und Y&sub6; O, S, -SO- oder SO&sub2; bedeutet,
- D&sub2; für Leu, Ile, Nle, MeLeu und
- E&sub2; Gly-NH&sub2;, -NH-R&sub3;&sub1; oder -NH-NH-CO-NH-R&sub3;&sub2; bedeuten, worin R&sub3;&sub1; für
- Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Fluoro niederes Alkyl und R&sub3;&sub2; für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen,
- in freier Form oder in Salzform.
- Der Rest C&sub2; besitzt vorzugsweise einen D-Konfiguration.
- Die chelatbildende Gruppe ist vorzugsweise an die, in C&sub2; vorhandene, Aminogruppe gebunden.
- Beispiele von Bombesin Antagonisten sind solche Verbindungen, die beispielsweise in EP 339,193 A und EP 315,367 A offenbart sind, deren Inhalte hier unter Bezug darauf mitumfasst werden, insbesondere aber Verbindungen der Formel IXa
- worin
- R&sub3;&sub6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkanoyl, C&sub4;&submin;&sub6; Cycloalkoxycarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxycarbonyl bedeutet,
- A&sub6; für eine direkte Bindung oder Gly, Arg, Lys, Phe, Asp, Nal, Pro, β-Ala oder Glp steht,
- B&sub3; eine direkte Bindung oder Gly, Pro oder Asn ist,
- C&sub3; eine direkte Bindung oder Lys oder D-Nal ist,
- D&sub3; eine direkte Bindung oder His, MeHis, EtHis, PrHis, Gln, Glu(OMe)- Glp, Leu, MeLeu, Lys, Pal, Phe, Pro, Arg, Trp oder Thr ist,
- E&sub3; Trp, Val, Nal, Leu, Lys, Pal bedeutet,
- F&sub3; für Ala, MeAla, Aib, Gly, Pro, Leu, Phe, Ser, Val, Nal, Thr, Arg oder Glu steht,
- G&sub3; Val, Aib, Leu, Ile, Thr, Phe oder Ser bedeutet,
- H&sub3; Gly, Sar, Ala, Ser, Aib, Pro, Lys, Asp, Arg, Val, Ac³c, Ac&sup5;c, oder Ac&sup6;c bedeutet,
- I&sub3; für His, MeHis, Aib, Val, Leu, MeLeu, Ala, Ile, Met, Pro, Phe, Gln, Lys, Pal, Ser, Thr, Glu, Asp, Trp oder Nal und
- Q für K&sub3;-R&sub3;&sub7; stehen, worin K&sub3; Leu, MeLeu, Ile, Melle, Aib, Pro, Val, MeVal, Phe, Ape, MeApe, Met, Ser, Gln, Glu oder Trp und R&sub3;&sub7; C&sub1;&submin;&sub3; Alkylarnino, C&sub1;&submin;&sub4; (Dialkyl)amino oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy oder Q C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkylamino oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; (Dialkyl)amino bedeuten
- und Verbindungen der Formel IXb
- worin
- A&sub7; Wasserstoff, Boc, Lys, Arg ist,
- B&sub4; eine direkte Bindung oder Asn, Thr, Glp bedeutet,
- W Gly oder Ala ist,
- X&sub6; eine direkte Bindung, His(R&sub3;&sub8;), Phe, Ser oder Ala bedeutet,
- Y&sub6; eine direkte Bindung, Leu oder Phe ist
- T&sub1; Amino, NH(CH&sub2;)&sub4;CH&sub3;, Benzylamino, Met-R&sub3;&sub9;, Leu-R&sub3;&sub9;, Ile-R&sub3;&sub9;, Ile-R&sub3;&sub9; oder Nle-R&sub3;&sub9; bedeutet,
- R&sub3;&sub8; für Wasserstoff oder Benzyl und
- R&sub3;&sub9; für Amino, Hydroxy, Methoxy oder -NHNH&sub2; stehen,
- in freier Form oder in Salzform.
- Vorzugsweise sind die LIGANDEN GEMÄSS DER ERFINDUNG der Bombesin Antagonistenreihe Verbindungen der Formeln IXa oder IXb, welche eine chelatbildende Gruppe, die an die freie Aminogruppe oder -gruppen, falls diese in den Stellungen 1 und/oder 2 und/oder 4 und/oder 5 und/oder 6 und/oder 7 und/oder 8 anwesend sind, gebunden sind, enthalten, insbesondere bevorzugt ist jedoch nur eine chelatbildende Gruppe, die, wie oben angegeben, gebunden ist.
- Die LIGANDEN GEMÄSS DER ERFINDUNG können sich beispielsweise in freier Form oder in Salzform befinden. Salze umfassen Säureadditionssalze mit beispielsweise organischen Säuren, polymeren Säuren oder anorganischen Säuren, beispielsweise Hydrochloride und Acetate und Salzformen die mit den, in den chelatbildenden Gruppen anwesenden, carboxylischen und sulphonischen Säuregruppen erhältlich sind, beispielsweise Alkalimetallsalze wie Natrium oder Kalium, oder substituierte oder unsubstituierte Ammoniumsalze.
- Die vorliegende Erfindung beinhaltet ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der LIGANDEN GEMÄSS DER ERINDUNG, welches
- a) die Entfernung zumindest einer Schutzgruppe, die in einem, eine chelatbildende Gruppe tragenden Peptid enthalten ist oder
- b) das Verknüpfen zweier Peptidfragmente mittels einer Amidbindung, wobei jedes Peptidfragment mindestens eine Aminosäure in geschützter oder ungeschützter Form enthält und eines der beiden Fragmente die chelatbildende Gruppe enthält, wobei die Amidbindung in solcher Weise vorliegt, dass die gewünschte Aminosäuresequenz erhalten wird, und gegebenenfalls anschliessende Durchführung der Stufe a) des Verfahrens oder
- c) das Verknüpfen eines Chelators und des gewünschten Peptids in geschützter oder ungeschützter Form auf solche Weise, dass die chelatbildende Gruppe an der gewünschten Aminogruppe des Peptids fixiert wird und gegebenenfalls anschliessende Durchführung der Stufe a), oder
- d) die Entfernung einer funktionellen Gruppe aus einem, eine chelatbildende Gruppe tragenden, ungeschützten oder geschützten Peptid, oder deren Überführung in eine andere funktionelle Gruppe, so dass ein anderes, eine chelatbildende Gruppe tragendes, ungeschütztes oder geschütztes Peptid, erhalten wird und im letztgenannten Fall Durchführung der Stufe a) des Verfahrens
- und Gewinnung des so erhaltenen LIGANDEN in freier Form oder in Salzform umfasst.
- Die obigen Reaktionen können in Analogie zu bekannten Methoden, beispielsweise wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, im besonderen gemäss Verfahren a) durchgeführt werden. Falls die chelatbildende Gruppe über eine Ether, Ester oder Amidbindung gebunden ist, kann dies analog den Methoden, die für Ether, Ester oder Amidbildung verwendet werden, durchgeführt werden. Falls erwünscht, können bei diesen Reaktionen Schutzgruppen, die für die Verwendung bei Peptiden oder bei den gewünschten chelatbildenden Gruppen geeignet sind, für funktionelle Gruppen, welche an der Reaktion nicht teilnehmen, verwendet werden. Die Bezeichnung Schutzgruppe kann ebenfalls ein polymeres Harz, welches funktionelle Gruppen besitzt umfassen.
- Falls es in den obigen Verfahrensstufen b) und c) erwünscht ist ein Peptid herzustellen, worin die chelatbildende Gruppe mittels einer divalenten Brücken- oder Abstandsgruppe an die Aminogruppe des Peptids gebunden ist, kann sich die Brückengruppe an den entsprechenden Aminosäuren, an den Peptidfragmenten oder den, als Ausgangsverbindungen verwendeten, Peptiden befinden, oder sie können an die chelatbildenden Gruppen gebunden sein. Die besprochenen Aminosäuren, Peptidfragmente oder Peptide können in Analogie zu bekannten Verfahren durch Umsetzung der entsprechenden Aminosäuren oder Peptide, die frei sind von Brücken- oder Abstandsgruppen, mit entsprechenden Brücken oder Abstand bildenden Verbindungen, beispielsweise einer Säure der Formel HO-CO-R-COOH, H&sub2;N-R-COOH oder eines ihrer reaktiven Säurederivate, wie einem reaktiven Ester hergestellt werden. Beispiele aktiver Estergruppen oder Carboxyl aktivierender Gruppen sind beispielsweise 4- Nitrophenyl, Pentachlorophenyl, Pentafluorophenyl, Succinimidyl oder 1-Hydroxy-benzotriazolyl.
- Andererseits kann der Chelator zuerst mit einer, eine Brücken oder Abstand bildende Gruppe ergebenden, Verbindung reagieren, um die Brücken oder Abstand Gruppe einzufügen und danach, in Analogie zu bekannten Verfahren, mit dem Peptid, Peptidfragment oder der Aminosäure umgesetzt werden. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird, falls die chelatbildende Gruppe von einer Polyamino-polycarboxyl Verbindung abstammt, der Chelator, beispielsweise EDTA- oder DTPA-dianhydrid mit der, eine Brücken oder Abstand Gruppe ergebenden Verbindung, beispielsweise H&sub2;N-R- COOH oder einem ihrer reaktiven Derivate, beispielsweise einem ihrer Alkylester umgesetzt, um den, durch die Brückengruppe modifizierten, Chelator zu ergeben. Diese Verbindung kan danach aktiviert werden, beispielsweise durch Überführung in das entsprechende Hydrazid, durch Umsetzung des modifizierten Chelators mit beispielsweise Hydrazin.hydrat. Der Hydrazid Chelator kann anschliessend mit der Aminosäure, dem Peptidfragment oder Peptid in Analogie zu bekannten Methoden, beispielsweise via Azidkupplung nach Überführung in das entsprechende Azid, umgesetzt werden.
- Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, kann der Chelator, falls es erwünscht ist den, eine Carboxylgruppe oder deren Anhydrid tragenden, Chelator direkt an die Aminogruppe des Peptids (bei Abwesenheit einer divalenten Brücken- oder Abstandsgruppe) zu binden, beispielsweise durch Überführung in das entsprechende Hydrazid mittels Umsetzung mit beispielsweise Hydrazin.hydrat, aktiviert werden. Der Hydrazid Chelator kann danach mit der Aminosäure in Analogie zu bekannten Methoden, beispielsweise via Azidkupplung nach Überführung in das entsprechende Azid, umgesetzt werden.
- Falls es erwünscht ist die chelatbildende Gruppe an die terminale N-Aminogruppe eines Peptids oder eines, als Ausgangsverbindung verwendeten, Peptidfragments zu binden und diese eine oder mehrere Seitenkettenaminogruppen enthalten, so sind diese Seitenketten aminogruppen zweckmässigerweise durch eine Schutzgruppe, beispielsweise eine solche die in der Peptidchemie verwendet wird, geschützt.
- Falls es erwünscht ist die chelatbildende Gruppe an eine Seitenkettenaminogruppe eines Peptids oder eines, als Ausgangsverbindung verwendeten, Peptidfragmentes zu binden, und das Peptid eine freie terminale Aminogruppe enthält, so kann die letztere mittels einer Schutzgruppe geschützt werden.
- Falls es erwünscht ist die chelatbildende Gruppe an die terminale Aminogruppe eines Peptids oder eines, als Ausgangsverbindung verwendeten, Peptidfragmentes zu binden und die besagte terminale Aminogruppe substituiert ist oder sich in geschützter Form befindet, beispielsweise durch Acyl substituiert ist, so kann die substituierende oder schützende Gruppe zweckmässigerweise vor der Kupplung mit der chelatbildenden Gruppe entfernt werden.
- Die chelatbildenden Gruppen der Formeln IIa oder IIb können an ein Peptid durch Umsetzung mit einem Chelator der Formeln II'a oder II'b
- worin X eine aktivierende Gruppe bedeutet, welche in der Lage ist eine Amidbindung zu bilden, gebunden werden. Diese Reaktion kann, wie beispielsweise in EP 247,866 A1 offenbart wird, durchgeführt werden.
- Der, in den Verfahrensstufen b) oder c) verwendete, Chelator kann bekannt sein oder kann in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Die LIGANDEN GEMÄSS DER ERFINDUNG können auf übliche Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Chromatographie. Vorzugsweise enthalten die LIGANDEN GEMÄSS DER ERFINDUNG weniger als 5 Gew.% Peptide, welche frei sind von chelatbildenden Gruppen.
- In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls LIGANDEN GEMÄSS DER ERFINDUNG, wie oben definiert, die mit einem nachweisbaren Element komplexiert sind (nachfolgend CHELATE GEMÄSS DER ERFINDUNG genannt), in freier Form oder in Salzform, ihre Herstellung und ihre Verwendung bei der diagnostischen und therapeutischen Behandlung in vivo.
- Die CHELATE GEMÄSS DER ERFINDUNG umfassen jeden LIGANDEN GEMÄSS DER ERFINDUNG, insbesondere wie oben in (a) bis (s) angegeben, der mit einem nachweisbaren Element komplexiert ist.
- In einer Reihe von spezifischen oder alternativen Ausführungsformen, betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls Gruppen von LIGANDEN, wie oben in (A) bis (D) angegeben, die mit einem nachweisbaren Element komplexiert sind.
- Unter nachweisbarem Element versteht man jedes Element, vorzugsweise ein Metallion, welches eine für der Therapie oder für die in vivo diagnostische Technik verwendbare Eigenschaft besitzt, beispielsweise Emission von nachweisbarer Strahlung oder Einfluss auf das NMR Entspannungsverhalten.
- Geeignete nachweisbare Metallionen umfassen beispielsweise Ionen von Schwerelementen oder seltenen Erden, beispielsweise solchen die in der CAT (Computer axial tomography) Bildabtastung verwendet werden, paramagnetische Ionen, beispielseise Gd³&spplus;, Fe³&spplus;, Mn²&spplus; und Cr²&spplus;, fluoreszierende Ionen, beispielsweise Eu³&spplus;, und Radionuklide, beispielsweise γ-emittierende Radionuklide, β-emittierende Radionuklide, α-emittierende Radionuklide, Positronen emittierende Radionuklide, beispielsweise &sup6;&sup8;Ga, &sup6;²Cu, &sup5;²Fe und &sup6;²Zn und Auger-electronen-emittierende Radionuklide.
- Geeignete γ-emittierende Radionuklide umfassen diejenigen, die in der Diagnosetechnik verwendbar sind. Die γ-emittierenden Radionuklide haben vorteilhafterweise eine Halbwertszeit von 1er Stunde bis 40 Tagen, vorzugsweise von 5 Stunden bis 4 Tagen, besonders bevorzugt von 12 Stunden bis 3 Tagen. Beispiele sind Radionuklide, die sich von Gallium, Indium, Technetium, Ytterbium, Rhenium und Thallium ableiten, beispielsweise &sup6;&sup7;Ga, ¹¹¹In, 99mTc, ¹&sup6;&sup9;Yb, und ¹&sup8;&sup6;Re. Vorzugsweise wird das γ-Radionuklid, abhängig vom Metabolismus des ausgewählten LIGANDEN GEMÄSS DER ERFINDUNG oder des verwendeten Peptids, ausgewählt. Besonders bevorzugt wird der LIGAND GEMÄSS DER ERFINDUNG mit dem γ-Radionuklid, das eine Halbwertszeit besitzt die entsprechend oder länger ist als die Halbwertszeit des Peptids am Tumor, ein Chelat bilden.
- Weitere Radionuklide, die zur Abbildung verwendet werden können, sind Positron-emittierende Radionuklide, beispielsweise wie oben erwähnt.
- Geeignete β-emittierende Radionuklide umfassen solche, die für therapeutische Anwendungen verwendbar sind, beispielsweise solche die sich von &sup9;&sup0;Y, &sup6;&sup7;Cu, ¹&sup8;&sup6;Re, ¹&sup8;&sup8;Re, ¹&sup6;&sup9;Er, ¹²¹Sn, ¹²&sup7;Te, ¹&sup4;³Pr, ¹&sup9;&sup8;Au, ¹&sup0;&sup9;Pd, ¹&sup6;&sup5;Dy, ³²P, ¹&sup4;²Pr oder Ag ableiten. Das β-Radionuklid besitzt vorteilhafterweise eine Halbwertszeit von 1er Stunde bis 14.3 Tagen, vorzugsweise von 2.3 bis 100 Stunden. Vorzugsweise wird das β-emittierende Radionuklid so ausgewählt, dass es eine Halbwertszeit besitzt die entsprechend oder länger ist als die Halbwertszeit des Peptids auf dem Tumor.
- Geeignete α-emittierende Radionuklide sind solche die bei therapeutischen Behandlungen verwendet werden, beispielsweise ²¹¹At , ²¹²Bi.
- Weitere Radionuklide, die für eine therapeutische Behandlung geeignet sind, sind Auger-elektronen-emittierende Radionuklide, beispielsweise ¹²&sup5;I, ¹²³I, &sup7;&sup7;Br.
- Die CHELATE GEMÄSS DER ERFINDUNG können durch Umsetzung des LI- GANDEN mit einer, das entsprechende nachweisbare Element ergebenden Verbindung, beispielsweise einem Metallsalz, vorzugsweise einem wasser-löslichen Salz,hergestellt werden. Die Reaktion kann analog bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise wie in Perrin, Organic Ligand, Chemical Data Series 22. NY Pergamon Press (1982); in Krejcarit und Tucker, Biophys. Biochem. Res. Com. 77: 581 (1977) und in Wagner und Welch, J. Nucl. Med. 20: 428 (1979) offenbart wird.
- Das CHELAT kann zweckmässigerweise durch Umsetzung des LIGANDEN mit der, das nachweisbare Element ergebenden, Verbindung bei einem pH, bei dem der LIGAND GEMÄSS DER ERFINDUNG chemisch stabil ist, gebildet werden.
- Das nachweisbare Metallion kann der Lösung ebenfalls als ein Komplex mit einem intermediären Chelator, beispielsweise einem Chelator, der einen Chelatkomplex bildet, der das Metallion löslich macht, jedoch thermodynamisch weniger stabil ist als das CHELAT, zugefügt werden. Beispiel solch eines intermediären Chelators ist die 4,5-Dihydroxy-1,3-benzol-disulfonsäure (Tiron). In solch einem Verfahren tauscht das nachweisbare Metallion den Liganden aus.
- Die CHELATE GEMÄSS DER ERFINDUNG können ebenfalls so hergestellt werden, dass man kovalent einen Chelator, der mit einem nachweisbaren Element komplexiert ist, und das in geschützter oder ungeschützter Form befindliche Peptid zusammen verknüpft und falls erwünscht, zumindest eine anwesende Schutzgruppe entfernt. Die gleiche Reaktion kann unter Verwendung eines Chelators, der mit einem Metallion komplexiert wurde, durchgeführt werden, wobei im gebideten komplexierten Peptid das Metallion durch das gewünschte nachweisbare Element ersetzt werden kann.
- Die CHELATE GEMÄSS DER ERFINDUNG können ebenfalls duch Verknüpfung eines Chelators, der mit einem nachweisbaren Element komplexiert wurde, und eines Peptidfragmentes, das zumindest eine Aminosäure in geschützter oder ungeschützter Form enthält, hergestellt werden, wobei die Peptidsynthese Stufe nach Stufe fortgesetzt wird, bis die endgültige Peptidsequenz erhalten wird und falls erwünscht, Entfernung zumindest einer Schutzgruppe, die anwesend ist. Anstelle des nachweisbaren Elementes kann der Chelator mit einem nicht nachweisbaren Metall komplexiert werden und dieses Metall kann danach im gebildeten, komplexierten Peptid durch ein nachweisbares Element ersetzt werden.
- Gemäss der Erfindung kann die chelatbildende Gruppe mittels einer Brückengruppe oder einer Abstandsgruppe gebunden werden, beispielsweise einem Rest der Formel (α&sub1;), der oben definiert wird; in solch einem Fall ist gemeint, dass in den obigen Verfahrensstufen zur Herstellung der CHELATE GEMÄSS DER ERFINDUNG entweder das Peptid oder das Peptidfragment oder der Chelator diese Brükken- oder Abstandsgruppe tragen können.
- Die oben erwähnten Reaktionen können in Analogie zu bekannten Methoden durchgeführt werden. Abhängig von der anwesenden chelatbildenden Gruppe, kann die Markierungsfähigkeit 100% erreichen, so dass eine Reinigung nicht verlangt wird. Radionuklide, wie beispielsweise Technetium-99m können in oxidierter Form verwendet werden, beispielsweise als Tc-99m pertechnetat, welches unter reduzierenden Bedingungen komplexiert werden kann.
- Die oben erwähnten Reaktionen werden zweckmässigerweise unter Bedingungen durchgeführt, die eine Verunreinigung durch Spurenmetall vermeiden. Vorzugsweise werden destilliertes entionisiertes Wasser, ultrareine Reagenzien, Radioaktivität mit Chelatierstufe u.s.w. verwendet um die Effekte der Spurenmetalle zu reduzieren.
- Die CHELATE GEMÄSS DER ERFINDUNG können sich in freier Form oder in Salzform befinden. Salze umfassen Säureadditionssalze mit beispielsweise organischen Säuren, polymeren Säuren oder anorganischen Säuren, beispielsweise Hydrochloride und Acetate, und Salzformen, die mit den carboxylischen Säuregruppen erhältlich sind, die in den Molekülen anwesend sind, die nicht an der Chelatbildung teilnehmen, beispielsweise Alkalimetallsalzen wie Natrium oder Kalium, oder substituierten oder unsubstituierten Ammoniumsalzen.
- Besonders bevorzugte CHELATE GEMÄSS DER ERFINDUNG sind:
- - Verbindungen der Formel X, worin A eine chelatbildende Gruppe bedeutet, die sich von einer Verbindung der Formel Va ableitet, wobei die genannten Verbindungen der Formel X mit radioaktivem Tc, beispielsweise 99mTc komplexiert sind;
- - Verbindungen der Formel X, worin A eine chelatbildende Gruppe bedeutet, die sich von einer Verbindung der Formeln Ia, Ib oder Ic ableitet, worin R&sub1;&sub1; für -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub6;-NCS, p-Isothiocyanatobenzyl oder p-Isothiocyanatophenethyl steht, wobei die genannten Verbindungen der Formel X mit radioaktivem Yttrium, beispielsweise &sup9;&sup0;Y komplexiert sind;
- - Verbindungen der Formel X, worin A eine chelatbildende Gruppe bedeutet, die sich von N'-p-Isothiocyanatobenzyldiethylen triamin-N,N,N'',N''-tetraessigsäure oder N'-p- Isothiocyanatophenethyl diethylen triamin-N,N,N'',N''- tetraessigsäure ableitet, wobei die Verbindungen der Formel X mit Europium komplexiert sind;
- - Verbindungen der Formel X, worin A eine chelatbildende Gruppe bedeutet, die sich vom N-{2-bis(Carboxymethyl)amino]ethyl}-N'-{2-[bis(carboxymethyl)amino]-2-(p-isothiocyanatobenzyl)-ethyl}-glycin ableitet, wobei die Verbindungen der Formel X mit radioaktivem Indium oder Yttrium, beispielsweise &sup9;&sup0;Y oder ¹¹¹In komplexiert sind.
- Die CHELATE GEMÄSS DER ERFINDUNG und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zeigen pharmazeutische Aktivität und sind deshalb verwendbar, abhängig vom nachweisbaren Metallion, entweder als Abbildungsmittel, beispielsweise zur Sichtbarmachung von Rezeptor positiven Tumoren und Metastasen, falls sie mit einem paramagnetischen, einem γ-emittierenden Metallion oder einem Positron-emittierenden Radionuklid komplexiert sind, oder als ein Radiopharmazeutikum zur in vivo Behandlung von Rezeptor positiven Tumoren und Metastasen, falls sie mit einem α- oder β-Radionuklid oder einem Auger-elektronen-emittierenden Radionuklid komplexiert sind, wie in Standardtests angegeben, beispielsweise indem sie nach i.v. Verabreichung von ungefähr 1 bis 5 ug/kg des mit 0.5 bis 2 mCi ¹¹¹In markierten LIGANDEN, eine Bioverteilung wie im Beispiel 12 anzeigen. Die CHELATE GEMÄSS DER ERFINDUNG besitzen ebenfalls eine Affinität für Rezeptoren, die durch Tumore oder Metastasen exprimiert oder überexprimiert werden, wie in Standar Bindungsversuchen gezeigt und beispielsweise im Beispiel 11 beschrieben wird, wobei die CHELATE vorzugsweise in einer Konzentration von ungefähr 10&supmin;¹&sup0; bis 10&supmin;&sup8; M hinzugefügt werden.
- In einer Reihe von spezifischen oder alternativen Ausführungsformen, betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls:
- 1. Eine Methode zur in vivo Sichtbarmachung, beispielsweise in vivo Erfassung von Tumoren oder Metastasen in einem Subjekt welches a) die Verabreichung eines CHELATS GEMÄSS DER ERFINDUNG an dieses Subjekt und b) Registrierung der Lage des Gewebes, beispielsweise der Tumore oder der Metastasen, auf die durch das besagte CHELAT gezielt wird, umfasst.
- Diese Methode gemäss der Erfindung ist besonders wertvoll für die in vivo Erfassung von Tumoren, welche Rezeptoren exprimieren oder überexprimieren, ganz besonders bei einem hohen Vorkommen von Tumor verursachenden Zellen. CHELATE GEMÄSS DER ERFINDUNG zur Verwendung in der in vivo Erfassungsmethode gemäss der Erfindung sind die CHELATE, welche mit γ-emittierendem Radionuklid, einem Positron-emittierenden Radionuklid oder einem paramagnetischen Metallion, beispielsweise wie oben angegeben komplexiert sind.
- Die CHELATE GEMÄSS DER ERFINDUNG, die als ein sichtbarmachendes Mittel in der Methode (1)verwendet werden, können parenteral, vorzugsweise intravenös, verabreicht werden, beispielsweise in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen, vorzugsweise als eine Einzelinjektion. Eine geeignete Dosierung wird selbstverständlich variieren, beispielsweise abhängig sein vom verwendeten LIGANDEN und dem Typus des verwendeten nachweisbaren Elements, beispielsweise dem Radionuklid. Eine geeignete, zu injizierende Dosis ist in der Grössenordnung, um die Sichtbarmachung durch, aus dem Stand der Technik bekannte, Photoabtastungsmethoden zu ermöglichen. Falls ein radiomarkiertes CHELAT GEMÄSS DER ERFINDUNG verwendet wird, kann es zweckmässigerweise in einer Dosis mit einer Radioaktivität von 0.1 bis 50 mCi, vorzugsweise 0.1 bis 30 mCi, ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 20 mCi verabreicht werden.
- Bei Tieren kann ein angezeigter Dosisbereich von 0.1 bis 10 ug/kg des mit 0.1 bis 2 mCi γ-emittierendem Radionuklid, beispielsweise ¹¹¹In, markierten LIGANDEN betragen. Bei grossen Säugetieren, beispielsweise Menschen, kann ein angezeigter Dosisbereich von 1 bis 200 ug eines, mit 0.1 bis 15 mCi, vorzugsweise 0.1 bis 30 mCi, beispielsweise 3 bis 15 mCi eines γ-emittierenden Radionuklids, markierten LIGANDEN betragen, abhängig vom verwendeten γ-emittierenden Radionuklid. Beispielsweise mit In, ist es bevorzugt Radioaktivität im unteren Bereich zu verwenden, während mit Tc es bevorzugt ist Radioaktivität im oberen Bereich zu verwenden.
- Die Anreicherung der LIGANDEN an den, den Tumor verursachenden Stellen kann durch die entsprechende Sichtbarmachungstechnik verfolgt werden, beispielsweise unter Verwendung der nuklearmedizinischen Sichtbarmachungstechnik, beispielsweise mit einem Scanner, einer γ-Kamera, einer rotierenden γ- Kamera, jedes vorzugsweise durch Computer unterstützt; PET- Scanner (Positron emission tomography); MRI-Ausrüstung oder CAT Sichtbarmachungsausrüstung.
- 2. Eine Methode zur in vivo Behandlung von Tumoren und Metastasen in einem Subjekt, das solch eine Behandlung benötigt, umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines CHELATES GEMÄSS DER ERFINDUNG an dieses Subjekt.
- CHELATE GEMÄSS DER ERFINDUNG zur Verwendung bei der in vivo Behandlungsmethode gemäss der Erfindung sind die CHELATE, welche komplexiert sind mit einem, wie oben definierten, α-, β-oder Auger-elektronen-emittierenden Radionuklid.
- Die Methode gemäss der Erfindung ist besonders verwendbar zur in vivo Behandlung von Tumoren, welche Rezeptoren exprimieren oder überexprimieren, ganz besonders bei einer grossen Anhäufung von Tumor verursachenden Zellen.
- Die verwendeten Dosierungen bei der Durchführung der therapeutischen Methode gemäss der vorliegenden Erfindung werden selbstverständlich schwanken, abhängig beispielsweise von den besonderen zu behandelnden Bedingungen, beispielsweise dem Volumen des Tumors, des speziell verwendeten CHELATS, beispielsweise der Halbwertszeit des CHELATS im Tumor und der gewünschten Therapie. Im allgemeinen wird die Dosis auf Basis der Verteilung der Radioaktivität in jedem Organ und der beobachteten Aufnahme am Zielort berechnet. Beispielsweise kann das CHELAT in einem täglichen Dosisbereich mit einer Radioaktivität von 0.1 bis 3 mCi/kg Körpergewicht, beispielsweise 1 bis 3 mCi, vorzugsweise 1 bis 1.5 mCi/kg Körpergewicht verabreicht werden.
- Bei Tieren kann der angezeigte Dosisbereich von 0.1 bis 5 ug/kg des, mit 0.1 bis 3 mCi α- oder β-emittierenden Radionuklids, beispielsweise &sup9;&sup0;Y markierten, LIGANDEN betragen. Bei grösseren Säugetieren, beispielsweise Menschen, beträgt ein angezeigter Dosisbereich von 1 bis 200 ug eines, mit 0.1 bis 3 mCi/kg Körpergewicht, beispielsweise 0.1 bis 1.5 mCi/kg Körpergewicht eines α- oder β-emettierenden Radionuklids markierten, LIGANDEN, der zweckmässigerweise in getrennten Dosen bis zu 4 mal täglich verabreicht wird.
- Die α- oder β-emettierenden CHELATE GEMÄSS DER ERFINDUNG können auf jedem üblichen Weg verabreicht werden, besonders parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen. Sie können ebenfalls vorteilhafterweise mittels Infusion, beispielsweise einer Infusion während 30 bis 60 Minuten verabreicht werden. Abhängig von der Lage des Tumors, können sie so nahe als möglich an den Tumorort, beispielweise mit Hilfe eines Katheters, verabreicht werden. Die Art der gewählten Verabreichung kann von der Dissoziationsrate des verwendeten CHELATS und von der Ausscheidungsrate abhängen.
- Die CHELATE GEMÄSS DER ERFINDUNG können in freier Form oder in pharmazeutisch annehmbarer Form verabreicht werden. Solche Salze können auf übliche Weise hergestellt werden und zeigen denselben Wirkungsgrad wie die freien Verbindungen.
- Die CHELATE GEMÄSS DER ERFINDUNG, die gemäss der Methode der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können vorzugsweise kurz vor der Verabreichung an ein Subjekt hergestellt werden, d.h. die Markierung mit dem gewünschten nachweisbaren Metallion, besonders dem gewünschten α-, β- oder γ-Radionuklid, kann kurz vor der Verabreichung erfolgen.
- Die CHELATE GEMÄSS DER ERFINDUNG können zur Sichtbarmachung oder Behandlung von verschiedenen Arten von festen oder nicht-festen Tumoren und deren Metastasen, beispielsweise pituitären, gastroenteropankreatischen, das Zentralnervensystem, das Gehirn, die Brust, die Ovarien, den Dickdarm, die Prostata, die Nieren oder die Lunge betreffenden Carcinoma, Paraganglioma, Neuroblastoma, Glioma, Medullare Thyroid Carcinoma, Myeloma, Knochentumoren, Karzinoiden u.s.w. und deren Metastasen geeignet sein.
- Für diese Anwendungen ist es vorteilhaft als Peptidteil eine solche Verbindung auszuwählen, die sich speziell in einem bestimmten Organ oder Gewebe eines diagnostischen oder therapeutischen Zieles anreichert. Gemäss der Erfindung können Rezeptor spezifische LIGANDEN und CHELATE, die auf definierte Zellpopulationen ausgerichtet sind, erhalten werden.
- Gemäss einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung:
- i. eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen LIGANDEN GEMÄSS DER ERFINDUNG in freier Form oder in pharmazeutisch annehmbarer Salzform, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln;
- ii. eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein CHELAT gemäss der Erfindung in freier oder in pharmazeutisch annehmbarer Salzform, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln.
- iii. die Verwendung eines LIGANDEN GEMÄSS DER ERFINDUNG in freier oder in pharmazeutisch annehmbarer Salzform bei der Herstellung eines Diagnosemittels zur Sichtbarmachung von Zielgeweben.
- Solche Zusammensetzungen können auf übliche Weise hergestellt werden. Vorzugsweise befinden sie sich in flüssigen Formen.
- Eine Zusammensetzung gemäss der Erfindung kann ebenfalls in getrennten Packungen mit Instruktionen zum Vermischen des LIGANDEN mit dem Metallion und zur Verabreichung des resultierenden CHELATS angeboten werden. Sie kann ebenfalls in Form einer Zwillingspackung angeboten werden, das ist, als Einzelpackung, enthaltend getrennte Einheitsdosen des LIGANDEN und des nachweisbaren Metallions mit Instruktionen für deren Vermischen und zur Verabreichung des CHELATS. Ein Verdünnungsmittel oder Träger kann in der Einheitsdosisform anwesend sein.
- Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, sind Verbindungen der Formel XI
- A-Z-R-Z&sub2; (XI)
- worin
- A, Z und R wie oben definiert sind, und
- Z&sub2; COOH oder eine funktionelle Gruppe einer Carboxyfunktion, beispielsweise (C&sub1;&submin;&sub1;&sub2; Alkoxy)carbonyl bedeutet neu und bilden einen Teil der Erfindung.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel XI sind diejenigen, worin A sich von EDTA, DTPA oder DOTA, insbesondere von DTPA ableitet. Z steht vorzugsweise für -NH-. R bedeutet vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub4; Alkylen, insbesondere Ethylen, -CH(R&sub5;)- wie oben definiert, oder einen Rest der Formel (α&sub2;), worin der Ring A unsubstituiert ist.
- Verbindungen der Formel XI können unter Verwendung bekannter Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann ein Polyamino Polycarboxylischer Chelator, vorzugsweise in Form eines Dianhydrids, mit der brücken- oder abstandsliefernden Verbindung in einem wässrigen Medium umgesetzt werden. Der pH Wert kann zweckmässigerweise auf leicht sauer eingestellt werden.
- Verbindungen der Formel XII
- A-Z'&sub1;-CO-X&sub7; (XII)
- worin
- A oben definiert ist
- Z'&sub1; entweder eine direkte Bindung oder -Z-R- bedeutet, worin Z und R wie oben definiert sind, und
- X&sub7; -NH-NH- in geschützter oder ungeschützter Form oder -N&sub3; ist,
- sind ebenfalls neu und bilden einen Teil der Erfindung.
- Vorzugsweise hat jedes von A, Z und R unabhängig voneinander eine der bevorzugten Bedeutungen, wie oben angegeben.
- Verbindungen der Formel XII können unter Verwendung bekannter Methoden hergestellt werden. Sie können hergestellt werden durch Umsetzung von entweder einer Verbindung der Formel XI oder eines Chelators, der eine -COOH Gruppe oder eines ihrer funktionellen Derivate besitzt mit Hydrazin oder einem seiner Derivate und anschliessende Überführung in das entsprechende Azid, beispielsweise wie nachfolgend dargestellt. Es wird vorzugsweise ein Hydrazin verwendet, dessen eine Aminogruppe sich in geschützter Form befindet. Die Umsetzung kann zweckmässigerweise in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und Alkohol, beispielsweise Methanol bei einer mässigen Temperatur wie zwischen Kühlen und leichtem Erhitzen, beispielsweise bei Raumtemperatur, beispielsweise während einer Stunde bis zu 30 Stunden durchgeführt werden. Falls erwünscht, können die Verbindungen der Formel XII isoliert und unter Verwendung jeder bekannten Reinigungsmethode, wie Chromatographie, gereinigt werden.
- In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in ºC angegeben und die [α]²&sup0;D Werte sind unkorrigiert. Es werden die nachfolgenden Abkürzungen verwendet:
- Boc = tert.-Butoxycarbonyl
- TFA = Trifluoressigsäure
- DTPA = Diethylentriamin-pentaessigsäure
- DMF = Dimethylformamid
- Der Faktor "F" zeigt den Peptidgehalt in den erhaltenen Produkten an (F = 1 entspricht 100% Peptidgehalt). Die Differenz bis zu 100% [(1-1/F) x 100] besteht aus Essigsäure und Wasser.
- 5 g Natriumbikarbonat und 2.1 g H&sub2;N-CH&sub2;-CH&sub2;-CO-OCH&sub3;, HCl werden in 30 l Wasser gelöst. Nach Zugabe von 5.3 g DTPA-dianhydrid und nach 1 Minute Reaktionszeit, wird der pH des Gemisches mit HCl auf 3 und danach mit 1N NaOH auf 5.5 eingestellt. Das resultierende Gemisch wird gefriergetrocknet und danach mittels Chromatographie gereinigt wobei zuerst mit einem 7/4/2 Gemisch und dann mit einem 7/5/4 Gemisch von Chloroform/Methanol/50%iger Essigsäure eluiert wird, um die im Titel angegebene Verbindung zu erhalten.
- MH&spplus;: 479 (FAB-MS)
- 200 mg Hydrazin.hydrat werden zu einer methanolischen Lösung von 330 mg DTPA-NH-CH&sub2;-CH&sub2;-CO-OCH&sub3; hinzugefügt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird der Methanol abgedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert, wobei als Eluiermittel ein 5/8/3 Gemisch von Chloroform/Eisessig/Wasser verwendet wird. Das resultierende Produkt wird an einer Ionenaustauschkolonne (AG 4-X4, OH-Form; Biorad) weiter gereinigt. Die im Titel genannte Verbindung wird als ein weisses Lyophilisat erhalten.
- MH&spplus;: 479 (FAB-MS)
- 14.3 mg DTPA-β-Ala-hydrazid werden in 1 ml DMF gelöst und auf -15ºC abgekühlt. 0.02 ml 3N HCl in Diethylether und 5.4 ul tert.-Butylnitrit werden anschliessend dieser Lösung zugesetzt. Nach 30 Minuten kann die resultierende Lösung für die nächste Stufe verwendet werden (Mutterlauge enthält 0.03 mMol Azid/ml Lösung).
- 3 mg mEGF (1-53) werden in 1 ml DMF gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 0.88 ul N-Ethyl diisopropylamin und danach 25 ul der gemäss a) erhaltenen Lösung hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wird während 16 Stunden im Kühlschrank stehen gelassen. Der Fortschritt der Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie getestet (Eluiermittel: 7/5/4 Chloroform/Methanol/50%ige Essigsäure) und es werden weiter 0.88 ul N-Ethyl diisopropylamin und 25 ul der gemäss a) erhaltenen Azidlösung zu dem Gemisch hinzugefügt. Nach einer weiteren Periode von 12 Stunden im Kühlschrank, wird das Gemisch im Vakuum verdampft und der Rückstand mittels Umkehrphasen-Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (RPHPLC) gereinigt (Kolonne: ET 250/8/4 NUCLEOSIL 300-7 C18; Macherey und Nagel). F = 0.91 Aminosäureanalyse: Gefunden beta-ALA (Standard)
- 1 mg DTPA-β-Ala-mEGF wird in 0.01 M Essigsäure gelöst. Die resultierende Lösung wird durch ein 0.22 u Millex-GV Filter geleitet. ¹¹¹InCl&sub3; Amersham, 370 MBq/ml) wird in einem gleichen Volumen von 0.5 M Natriumacetat vorverdünnt. Die Markierung erfolgt durch Vermischen von DTPA-β-Ala-mEGF mit der InCl&sub3; Lösung und sanftes Vermischen bei Raumtemperatur.
- &sup9;&sup0;Y wird von einem &sup9;&sup0;Sr-&sup9;&sup0;Y Radionuklidgenerator erhalten. Die Konstruktion des Generators, seine Eluierung und die Überführung des [&sup9;&sup0;Y]EDTA in den Acetatkomplex werden gemäss der von M. Chinol und D.J. Hnatowich in J. Nucl. Med. 28, 1465-1470 (1987) beschriebenen Methode durchgeführt. 1 mg DTPA-β-Ala-mEGF gelöst in 5 ml 0.01M Essigsäure lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und fügt 1.0 mCi von &sup9;&sup0;Y in 50 ul sterilem 0.5M Acetat hinzu. Das Gemisch wird während 30 Minuten bis zu 1er Stunde ungestört gelassen, um die Chelatbildung zu maximieren.
- Unter Verwendung des im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens (Herstellung des Azids und Kupplung), jedoch unter Verwendung von H-Trp-Met-Asp-Phe-NH&sub2; an Stelle von mEGF, wird die im Titel genannte Verbindung erhalten.
- [α]20D=-6,7º (c=0.5 in 95%iger AcOH) F = 0.77
- Die im Titel genannte Verbindung wird anschliessend mit ¹¹¹In oder &sup9;&sup0;Y gemäss dem Verfahren der Beispiele 4 oder 5 markiert.
- Unter Verwendung des im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von A¹,B²&sup9;-Di-Boc-Insulin an Stelle von mEGF und Entfernung der Schutzgruppe mit 100% CF&sub3;COOH gemäss bekannten Methoden, erhält man die im Titel genannte Verbindung.
- F = 0.83
- Die im Titel genannte Verbindung wird anschliessend mit ¹¹¹In oder &sup9;&sup0;Y gemäss dem Verfahren der Beispiele 4 oder 5 markiert. Beispiel 8: Acetyl-DPhe(pCl)-Dohe(pCl)-DTrp-Ser-Tyr-DLys(R)- Leu-Arg-Pro-DAla-NH&sub2;
- 150 mg DTPA-hydrazid in 25 ml DMF werden auf -20ºC abgekühlt. Zu diesem Gemisch werden 0.37 ml 3N HCl in Ether hinzugefügt und danach 72 ul t.-Butyl nitrit und das resultierende Gemisch wird während ca. 30 Minuten gerührt, während die Temperatur auf -15º bis -20º gehalten wird. Danach wird eine, auf -20º gekühlte, Lösung von 200 mg Acetyl-DPhe(pCl) -DPhe(pCl) -DTrp-Ser-Tyr-DLys-Leu-Arg-Pro-DAla-NH&sub2; in 100 ml DMF hinzugefügt gefolgt von einer Zugabe von N-Ethyl-diisopropylamin, bis ein pH von 9 erreicht ist. Das resultierende Gemisch wird während ca. 70 Stunden bei 0º gerührt, während der pH bei 9 gehalten wird.
- Das DMF wird danach im Vakuum, bis auf ein Endvolumen von 5 ml, entfernt und die im Titel genannte Verbindung wird durch Zugabe von Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird filtriert, gewaschen und getrocknet.
- Zur Reinigung wird die im Titel genannte Verbindung in 150 ml Wasser gelöst, die Lösung durch Zugabe von NH&sub4;OH auf pH 7 eingestellt, auf einer Duolit ES 881 Kolonne adsorbiert und unter Verwendung eines Gradienten von H&sub2;O-Dioxan-AcOH eluiert. Die Fraktionen, enthaltend die im Titel genannte Verbindung, werden gesammelt und danach lyophilisiert.
- [α]20D=-14.5º (c = 0.2 in 95%iger AcOH)
- Die Ausgangsverbindungen können wie folgt hergestellt werden:
- 2 g Natriumbikarbonat werden in 7 l Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 0.74 g BocNH-NH&sub2; und danach 2 g DTPA dianhydrid hinzugefügt. Nach einigen Sekunden wird eine klare Lösung erhalten. Das Gemisch wird anschliessend bei 40º auf ein Volumen von 0.5 l eingedampft, welches mit 1N HCl auf pH 5 (max.) eingestellt wird. Nach einem Rühren während 15 Minuten, wird das Gemisch mit 1N NaOH auf pH 7 eingestellt und danach lyophilisiert. Anschliessend wird das Produkt auf Silikagel chromatographiert, wobei als Eluiermittel ein Gemisch von Chloroform, Methanol, Wasser und AcOH verwendet wird. Das monosubstituierte Produkt wird gesammelt und auf einer Ionenaustauschkolonne (AG4-X4, OH-Form; Biorad) weiter gereinigt. Das resultierende Produkt wird in 10 ml TFA gelöst und das Gemisch während 30 Minuten gerührt. DTPA-hydrazid wird durch Zugabe von Diisopropylether ausgefällt, filtriert und im Hochvakuum getrocknet.
- Dieses Peptid wird auf einem schwach sauer spaltbaren Harz [beispielsweise 4-(2',4'-Dimethoxyphenyl-aminomethyl)-phenoxymethyl-polystyrol, 1% vernetzt; erhältlich beispielsweise von Novabiochem] unter Verwendung von N-α-Fmoc geschützten Aminosäuren synthetisiert, welche in folgender Reihenfolge zugefügt werden:
- Fmoc-DAla-OHTFmoc-Pro-OHTFmoc-Arg(Pmc)-OHTFmoc-Leu-OH TFmoc-DLys(Boc)-OHTFmoc-Tyr(tBu)-OHTFmoc-Ser(tBu)-OHT Fmoc-DTrp-OHTFmoc-DPhe(pCl)-OHTFmoc-Dphe(pCl)-OH
- In jedem Cyclus werden die Aminosäuren mit Diisopropylcarbodiimid/HOBt in DMF aktiviert und, nach vollständiger Kupplung, die Fmoc Gruppen mit 20%igem Piperidin in DMF abgespalten. Die N-Acetylierung in der letzten Stufe, wird mit Essigsäureanhydrid durchgeführt.
- Das geschützte Peptid-Harz wird mit TFA/H&sub2;O (95:5) behandelt, um gleichzeitig die Seitenkettenschutzgruppen zu entfernen und das Peptid freizusetzen. Reinigung wird mit RPHPLC erzielt, gefolgt von einem Ionenaustausch auf AG-4X4, Acetat. Es wird so die im Titel genannte Verbindung erhalten.
- Die im Titel genannte Verbindung wird anschliessend mit ¹¹¹In oder &sup9;&sup0;Y unter Verwendung des in den Beispielen 4 oder 5 beschriebenen Verfahrens markiert. Beispiel 9:
- Unter Verwendung des im Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens (Herstellung des Azids und Kupplung), jedoch unter Verwendung von HDNal- (2)¹-DPhe(p-Cl)-DTrp-Ser-Tyr-DLys(CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;OH)-Leu- Lys(CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;OH)-Pro-DAla-NH&sub2; als Ausgangsverbindung, wird die im Titel genannte Verbindung erhalten.
- F = 0.83
- Das Ausgangspeptid kann mittels einer Festphasensynthese hergestellt werden, wie sie beispielsweise im Beispiel 8b beschrieben wird, jedoch unter Verwendung von Fmoc-DLys(CH&sub2;-CHOH-CHOH) in den Cyclen 3 und 5, Fmoc-DNal-OH wird im letzten Cyclus verwendet. Nach vollständiger Kupplung wird das geschützte Peptidharz mit TFA/H&sub2;O (95:5) behandelt, um gleichzeitig die Seitenkettenschutzgruppen zu entfernen und um das Peptid freizusetzen. Das Peptid wird mittels RP-HPLC gereinigt, gefolgt von einem Ionenaustausch auf AG-4X4, Acetat.
- [α]20D=-16º (c = 0.5 in 95%iger AcOH)
- Die im Titel genannte Verbindung wird mit ¹¹¹In oder &sup9;&sup0;Y unter Verwendung des in den Beispielen 4 oder 5 beschriebenen Verfahrens markiert.
- Unter Verwendung des im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens (Herstellung des Azids und Kupplung), jedoch unter Verwendung von Acetyl-His-Trp-Ala-Val-DAla-Lys-Leu-OEt als Ausgangsverbindung, erhält man die im Titel genannte Verbindung.
- Das Ausgangspeptid kann, wie in EP-315 367-A offenbart, hergestellt werden.
- Die im Titel genannte Verbindung wird anschliessend mit ¹¹¹In oder &sup9;&sup0;Y unter Verwendung des in den Beispielen 4 oder 5 beschriebenen Verfahrens markiert.
- Die Affinität der CHELATE GEMÄSS DER ERFINDUNG an die in den Tumoren vorhandenen Rezeptoren kann wie folgt untersucht werden:
- Ein EGF Rezeptor positiver menschlicher Tumor wird entnommen und sofort bei -70º aufbewahrt. Während des nachfolgenden Isolierungsvorganges wird dieses Material bei 0 bis 4ºC gehalten. Das Tumorgewebe wird in kleine Würfel zerlegt, bevor es in 5 Teilen Puffer A (20 mM HEPES, 0.1 mM EDTA und 250 mM Sucrose, pH 7.4) homogenisiert wird. Die Membranen werden durch Differentialzentrifugieren isoliert. Das Material wird anschliessend im Inkubationspuffer, enthaltend 30 mM HEPES, pH 7.4, 1 mg/ml BSA und 1 mM Benzamidin verdünnt. Das Testgemisch ( Endvolumen 200 ul) enthält 100 000cpm [¹²&sup5;I]-EGF das Gewebe (5 bis 25 ug Protein/Probe) und die Verbindung des Beispiels 3 in einer Konzentration von 10&supmin;&supmin; &sup9;M. Nach Vermischen der eiskalten Testlösung in einem starken Wirbelapparat, werden die Röhren (Polypropylen) auf ein Wasserbad gebracht und während 30 Minuten bei 37ºC inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von eiskaltem Hank's oder Tris Puffer (4 ml) unterbrochen. Der Tris Puffer enthält 10 ml Tris in 0.9% Natriumchlorid Lösung und ist auf pH 7.4 eingestellt. Routinemässig enthält der Filtrationspuffer 1% BSA (Fraktion V), um eine nicht spezifische Bindung an die Glasfaserfilter (Typus A/E), welche in den Filtrationspuffer einige Minuten vor der Verwendung eingesaugt wurden, zu unterdrücken. Die Röhren werden mit 4 ml des Filtrationspuffers ausgespült und die Spülflüssigkeit wird über die jeweiligen Filter gegeben. Eine dritte Wäsche der Filter wird gefolgt vom Trocknen und der Messung der filtergebundenen Radioaktivität in einem γ-Zähler. Das Waschen der Filter benötigt ca. 10 Sekunden. Es wird beobachtet, dass die Verbindung des Beispiels 3 spezifisch gebundenes [¹²&sup5;I]-EGF hemmt (IC&sub5;&sub0; = 1.3 nM).
- Ein ähnliches Bindungsversuchsverfahren wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 1 ug der, mit 0.2 mCi ¹¹¹InCl&sub3; markierten, Verbindung des Beispiels 3 als Testsubstanz. Die Tests werden in silikonizierten Borsilikat Glasröhren durchgeführt und es werden Kontrollen, enthaltend zusätzlich 10&supmin;&sup7; M EGF, verwendet, um die nicht spezifische Bindung zu bestimmen. Bei diesen Untersuchungen wird beobachtet, dass die Verbindung des Beispiels 4 mit hoher Affinität an die EGF-Rezeptoren bindet (IC&sub5;&sub0; = 3 nM).
- Einem ähnlichen Bindungsversuchsverfahren folgend, jedoch unter Verwendung von LHRH Rezeptor positiven vorderen pituitären Membranen von männlichen Sprague-Dawley Ratten, 1 ug der, mit 0.4 mCi ¹¹¹InCl&sub3; markierten, Verbindung des Beispiels 8 (die Markierung erfolgt bei Raumtemperatur während 15 Minuten) und 10&supmin;&sup6; M (DAla&sup6;)LHRH zur Bestimmung der nicht-spezifischen Bindung, wird beobachtet, dass die mit ¹¹¹In markierte Verbindung des Beispiels 8 mit hoher Affinität an die LHRH-Rezeptoren bindet (IC&sub5;&sub0; = 1.1 nN).
- Die Bioverteilung der Radioaktivität kann entweder mit Hilfe von üblicher Sichtbarmachungstechnik bei nackten Mäusen mit einem Gewicht von 20+5 g, die einen EGF Rezeptor positiven Tumor (MDA 231, MDA 468 oder 431 Tumoren) aufweisen oder mittels serienmässiger Opferung einer Anzahl solcher Tiere und Bestimmung der Organradioaktivität, festgestellt werden. Die Verbindung des Beispiels 4 wird den Tieren i.v., in einer Dosis entprechend 90- 100 uCi, verabreicht und die Radioaktivität wird nach 5 Minuten, 10 Minuten, 15 Minuten, 30 Minuten, 60 Minuten, 20 Stunden und 48 Stunden bewertet. 5 Minuten nach der Injektion wird Radioaktivität in der Leber, den Nieren, der Harnblase und an der Tumorstelle festgestellt. Die Radioaktivität nimmt zu und wird an der Tumorstelle, 60 Minuten nach Injektion, lokalisiert.
- Dem Verfahren des Beispiels 8 folgend, jedoch unter Verwendung von mEGF als Ausgangsverbindung, wird die im Titel genannte Verbindung erhalten.
- Die im Titel genannte Verbindung wird anschliessend mit ¹¹¹In oder &sup9;&sup0;Y unter Verwendung des Verfahrens der Beispiele 4 oder 5 markiert.
- Zu einer Lösung von 3 mg mEGF in 5 ml Acetonitril/Wasser (1/1 v/v), welche mit Na&sub2;CO&sub3; auf pH 9.8 eingestellt ist, werden 1.5 mg N-[2-[bis(Carboxymethyl)amino]ethyl]-N'-[2-bis[bis(carboxymethyl)amino]-2-(p-isothiocyanato-benzyl)-ethyl]-glycin [oder 1-(p- Isothiocyanatobenzyl)-DTPA] hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 9 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Wasser auf 20 ml verdünnt und auf eine RP-HPLC Kolonne gebracht. Die im Titel genannte Verbindung wird mittels Gradienteneluierung (Puffer A: 0.1% Trifluoroessigsäure, Puffer B: 0.1% Trifluoressigsäure in Acetonitril) isoliert und, nach Gefriertrocknung, als weisses Lyophilisat erhalten.
- Die im Titel genannte Verbindung wird anschliessend mit ¹¹¹In oder &sup9;&sup0;Y unter Verwendung des Verfahrens der Beispiele 4 oder 5 markiert.
- Die im Titel genannte Verbindung wird gemäss dem Verfahren des Beispiels 14, unter Verwendung von p-Isothiocyanatobenzyl-DOTA an Stelle von 1-(p-Isothiocyanatobenzyl)-DTPA erhalten.
- Die im Titel genannte Verbindung wird anschliessend mit ¹¹¹In oder &sup9;&sup0;Y unter Verwendung des Verfahrens der Beispiele 4 oder 5 markiert.
Claims (18)
1. Ein Ligand bestehend aus einem biologisch-aktiven Peptid,
wobei das Peptid ausgewählt ist aus der Gruppe von
Wachstumsfaktoren, Insulin, LHRH, Gastrin, GRP, Thyroliberin,
Thyreotropin, Prolactin, vasoaktivem intestinalem Peptid,
Hypertensin, Interferonen, IL-1, IL-4 und IL-6, und Analogen
oder Derivaten davon und wobei das Peptid mindestens eine
chelatbildende Gruppe trägt, ausgewählt unter Polyamino
Polycarboxygruppen, eine Gruppe der Formel IIa oder IIb
worin
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub6;&submin;&sub8;Aryl
oder C&sub7;&submin;&sub9;Arylalkyl bedeuten, die jeweils
gegebenenfalls durch OH, C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy, COOH oder SO&sub3;H substituiert sein
können,
R&sub4; ist
worin die mit * bezeichneten Kohlenstoffatome an die
Iminogruppen gebunden sind,
n' 1 oder 2 ist,
i eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und
TT unabhängig voneinander α- oder β-Aminosäuren bedeuten,
die miteinander durch Amidbindungen verknüpft sind,
eine Gruppe, die sich von Verbindungen der Formel III
ableitet
worin R&sub2;&sub0;, R20a, R&sub2;&sub1;, R&sub2;&sub2; und R&sub2;&sub3; jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl bedeuten,
X&sub2; eine Gruppe bedeutet, die entweder zur Reaktion mit der
N-Aminogruppe des Peptids oder zur Verknüpfung mit der
divalenten Brückengruppe in der Lage ist, und
m'2 oder 3 ist,
eine Gruppe, die sich von Verbindungen der Formel IV ableitet
worin
X&sub2; die vorstehend definierte Bedeutung hat,
eine Gruppe, die sich von Verbindungen der Formel V ableitet
worin
R&sub2;&sub4;, R&sub2;&sub5;, R&sub2;&sub6;, R&sub2;&sub7;, R&sub2;&sub8; und R&sub2;&sub9; jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl bedeuten, und
X&sub2; und m' wie oben definiert sind,
eine Gruppe, die sich von Verbindungen der Formel VI ableitet
worin
X&sub2; wie oben definiert ist,
X&sub3; gegebenenfalls durch ein oder zwei CO&sub2;R&sub3;&sub0; oder
gegebenenfalls durch CH&sub2;CO&sub3;&sub0;, CONH&sub2; oder CONHCH&sub2;CO&sub2;R&sub3;&sub0;
substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;Alkylen, gegebenenfalls durch CO&sub2;R&sub3;&sub0;
substituiertes Phenylen ist, wobei R&sub3;&sub0; C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl bedeutet,
und
Y&sub5; Wasserstoff oder CO&sub2;R&sub3;&sub0; bedeutet,
oder eine Gruppe, die sich von Porphyrinen oder Desferal
ableitet,
wobei die chelatbildende Gruppe entweder direkt oder indirekt
durch eine divalente Brückengruppe an die
Aminogruppe des Peptids so verknüpft ist, dass eine Amidbindung
gebildet ist, wobei die divalente Brückengruppe eine Gruppe
der Formel α&sub1; ist
Z-R-CO- (α&sub1;)
worin
R C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;Alkylen, Hydroxy-substituiertes C&sub2;&submin;&sub1;&sub1;Alkylen,
C&sub2;&submin;&sub1;&sub1;Alkenylen,
Cyclohexylen, substituiertes
Cyclohexylen,
oder ein Radikal der Formel (α&sub2;) ist
worin n und m wie oben definiert sind, der Ring A
substituiert oder unsubstituiert ist, und
R&sub5; den in Cα einer natürlichen oder synthetischen
α-Aminosäure-gebundenen Rest bedeutet, und
Z NH oder CO ist, wobei die Aminogruppe des Peptids nicht
direkt an einen aromatischen Rest gebunden ist,
wobei die chelatbildende Gruppe ein nachweisbares Element
komplexieren kann und die Aminogruppe des Peptids keine
signifikante Bindungsaktivität für die gezielten
Rezeptoren aufweist, mit der Massgabe, dass die
chelatbildende Gruppe verschieden von EDTA oder
substituiertem EDTA ist, wenn das Peptid Insulin ist,
in freier Form oder in Salzform.
2. Ein Ligand nach Anspruch 1 worin die chelatbildende Gruppe
eine Polyamino Polyessigsäuregruppe ist, die unter einer
Gruppe abgeleitet von Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA),
N-Hydroxyethyl-N,N',N'-Ethylendiamintriessigsäure (HEDTA),
Ethylenglycol-O,O'-bis(2-Aminoethyl)-N,N,N',N'-
tetraessigsäure (EGTA),
N,N'-bis(Hydroxybenzyl)-Ethylendiamin-N,N'-Diessigsäure (HBED),
Triethylentetraminhexaessigsäure (TTHA), substituierter EDTA oder -DTPA,
1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N'',N'''-Tetraessigsäure
(DOTA), 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan-N,N',N'',N'''-
Tetraessigsäure (TETA) ausgewählt ist, wobei die
chelatbildende Gruppe verschieden von substituierter EDTA
ist, wenn das Peptid Insulin ist.
3. Ein Ligand bestehend aus einem biologisch aktiven Peptid,
wobei das Peptid ausgewählt ist aus der Gruppe von
Wachstumsfaktoren, Insulin, LHRH, Gastrin, GRP, Thyroliberin,
Thyreotropin, Prolactin, vasoaktivem intestinalem Peptid,
Hypertensin, Interferonen, IL-1, IL-4 und IL-6, und Analogen
oder Derivaten davon und wobei das Peptid mindestens eine
chelatbildende Gruppe, die von
N'-p-Isothiocyanatobenzyl-diethylentriamin-
N,N,N'',N''-tetraessigsäure,
N'-p-isothiocyanatophenethyldiethylentriamin-N,N,N'',N'',-Tetraessigsäure,
N-{2-[Bis(carboxymethyl)-amino]ethyl}-N'-{2-[bis(carboxymethy
l)-amino]-2-(p-isothio-cyanatobenzyl)-ethyl]-glycin, einer
Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic
worin
R&sub1;&sub0; -CH&sub2;COOH oder ein funktioneller Derivat davon ist,
und
R&sub1;&sub1; -Alk-X&sub1; oder -(CH&sub2;)n- -(CH&sub2;)m-X&sub1;, worin n und m
jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, Alk
C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;Alkylen ist, X&sub1; -NCS oder gegebenenfalls durch eine
Schutzgruppe substituiertes NH&sub2; ist und der Ring A
substituiert oder unsubstituiert ist,
oder von einer Verbindung der Formel III bis VI wie im
Anspruch 1 definiert, worin X&sub2; einen Rest -(X&sub4;)n.-X&sub5; bedeutet,
wobei X&sub4; C&sub1;&submin;&sub6;Alkylen gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder
-NH- an das Kohlenstoffatom verknüpft ist, oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;Alkyl
bedeutet; n'' 0 oder 1 ist, und X&sub5; -NCS, -NCO oder eine
Carboxygruppe oder einen funktionellen Derivat davon bedeutet,
abgeleitet ist.
4. Ein Ligand nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 worin der
Wachstumsfaktor EGF, IGF, Fibroplasten-Wachstumsfaktor,
Tumornekrose-Faktor, TGF, PDGF, Nervenwachstumsfaktor, LHRH,
oder Bombesin oder ein Analog oder Derivat davon oder ein
LHRH-Agonist oder LHRH-Antagonist ist.
5. Ein Ligand nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das
Peptid ein LHRH Antagonist der Formel VII ist
R&sub3;&sub3; - A&sub1; - B&sub1; - C&sub1; - D&sub1; - E&sub1; - F&sub1; - G&sub1; - H&sub1; - I&sub1; - K&sub1; - NH&sub2; (VII)
worin
R&sub3;&sub3; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub7;Acyl or Carbamoyl ist,
A&sub1; D-Phe, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch Halogen,
CF&sub3;, C&sub1;&submin;&sub3;Alkyl und/oder C&sub1;&submin;&sub3;Alkoxy substituiert ist, α- or
β-Naphthyl-D-alanin, gegebenenfalls in Stellung 5 oder
6 durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub3;Alkoxy und/oder in Stellung
1 durch Formyl oder Acetyl substituiertes D-Trp, D- oder
L- Pro, D- oder L-3,4-Dehydroprolin, D- oder L-Ser, D-
oder L-Thr, D- oder L-Ala, D-Pyroglutamin,
3-(9-Anthryl)-D,L-alanyl, 3-(2-Fluorenyl)-D,L-alanyl oder
3-(Het)-D,L-alanyl ist, wobei Het einen hetero-zyklischen
Arylrest ausgewählt unter
ist, worin
A&sub2; und A&sub3; unabhängig voneinander unter der Gruppe von
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, Chlor und Brom, ausgewählt sind,
und A&sub4; O, S oder N ist,
B&sub1; D-Phe, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch Halogen,
NO&sub2;, C&sub1;&submin;&sub3;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3;Alkoxy substituiert ist,
gegebenenfalls in Stellung 4 durch Chlor substituiertes
D-α-MethylPhe, oder 2,2-Diphenylglycin oder
3-(2-Naphthyl)-D-alanin ist,
C&sub1; gegebenenfalls in Stellung 5 oder 6 durch Halogen, NO&sub2;
oder C&sub1;&submin;&sub3;Alkoxy und/oder in Stellung 1 durch Formyl oder
Acetyl substituiertes D-Trp, 3-(2- or 1-(Naphthyl)-D-
Alanin, 3-D-Pyridylalanin, D-Tyr, gegebenenfalls durch
Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;Alkyl und/oder C&sub1;&submin;&sub3;Alkoxy substituiertes DPhe,
oder D-3-Pz-Ala, D-Tin-Glu oder D-Nic-Lys ist,
D&sub1; is L-Ser bedeutet,
E&sub1; Tyr, Phe wobei der Phenylring gegebenenfalls durch
Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;Alkyl und/oder C&sub1;&submin;&sub3;Alkoxy substituiert ist,
Orn, Lys, Lys-Nic, MPic-Lys, Pic-Lys, Dpic-Lys, MPic-Lys,
DMG-Lys, Pmc-Lys, Pzc-Lys, PmACAla, PzACAla, His, Dpo,
Arg, 3-(3-Pyridyl)-Ala, Trp,
N-(3-Pyridyl)acetyl-Lys oder Glu(pMeO-phenyl), Cit, HOBLys oder
PzACAla bedeutet,
F&sub1; D-Phe, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch Halogen,
NO&sub2;, C&sub1;&submin;&sub3;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3;Alkoxy substituiert ist,
gegebenenfalls in Stellung 5 oder 6 durch Halogen, NO&sub2;
und/oder C&sub1;&submin;&sub3;Alkoxy und/oder in Stellung 1 durch Formyl
oder Acetyl substituiertes D-Trp, 3-(2-Naphthyl)-L-alanyl,
D-Tyr, D-Orn, D-Lys, D-Lys-Nic, D-MNic-Lys, D-MPic-Lys,
Pic-Lys, DPic-Lys, D-Pmc-Lys, D-Pzc-Lys, D-Bz-Lys, D-ILys,
AnGlu, D-NACAla, D-PzACAla, D-PmACAla,
D-3-(3-Pyridyl)-Ala, D-His (H oder Benzyl subst.), D-Arg,
D-homo-Arg(Et&sub2;), D-Cit, D-HCit, D-Lys-Pic, D-Cit(C&sub1;&submin;&sub3;-
Alkyl), D-HCit(C&sub1;&submin;&sub3;alkyl), D-Glu(AA) oder α-Amino-ω-
-ureido-C&sub2;&submin;&sub4;alkancarboxysäure ist,
G&sub1; Leu, Nle, Nval, N-α-MethylLeu, Trp, Phe, Met, Tyr, Val,
Ile, alloIle, Abu oder Ala bedeutet,
H&sub1; Arg, IOrn, Lys, ILys oder Cyp-Lys bedeutet
I&sub1; Pro, Hydroxyprolin, 3,4-Dehydroprolin, Pip ist und
K&sub1; D-Ala, D-Leu, Gly, D-Ser oder Sar bedeutet,
in freier Form oder in Salzform.
6. Ein Ligand nach einem der nachstehenden Ansprüche, wobei das
Peptid ein Bombesin-Antagonist der Formel IXa
worin
R&sub3;&sub6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkanoyl,
C&sub4;&submin;&sub6;Cycloalkoxycarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxycarbonyl bedeutet,
A&sub6; eine direkte Bindung oder Gly, Arg, Lys, Phe, Asp, Nal,
Pro, β-Ala oder Glp ist,
B&sub3; eine direkte Bindung oder Gly, Pro oder Asn ist,
C&sub3; eine direkte Bindung oder Lys oder D-Nal bedeutet,
D&sub3; eine direkte Bindung oder His, MeHis, EtHis, PrHis, Gln,
Glu (OMe)-Glp, Leu, MeLeu, Lys, Pal, Phe, Pro, Arg, Trp
oder Thr ist,
E&sub3; Trp, Val, Nal, Leu, Lys, Pal bedeutet,
F&sub3; Ala, MeAla, Aib, Gly, Pro, Leu, Phe, Ser, Val, Nal,
Thr, Arg oder Glu ist,
G&sub3; Val, Aib, Leu, Ile, Thr, Phe oder Ser ist,
H&sub3; Gly, Sar, Ala, Ser, Aib, Pro, Lys, Asp, Arg, Val, Ac³c,
Ac&sup5;c oder Ac&sup6;c ist,
I&sub3; His, MeHis, Aib, Val, Leu, MeLeu, Ala, Ile, Met, Pro, Phe,
Gln, Lys, Pal, Ser, Thr, Glu, Asp, Trp oder
Nal bedeutet, und
Q K&sub3;-R&sub3;&sub7; bedeutet, worin K&sub3; Leu, MeLeu, Ile, MeIle, Aib,
Pro, Val, MeVal, Phe, Ape, MeApe, Met, Ser, Gln, Glu oder
Trp und R&sub3;&sub7; is
C&sub1;&submin;&sub3;Alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;(Dialkyl)amino or C&sub1;&submin;&sub3;Alkoxy ist oder Q
C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;Alkylamino oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;(Dialkyl)amino ist,
oder eine Verbindung der Formel IXb ist
worin
A&sub7; Wasserstoff, Boc, Lys, Arg ist,
B&sub4; eine direkte Bindung oder Asn, Thr, Glp ist,
W Gly oder Ala bedeutet,
X&sub6; eine direkte Bindung, HiS(R&sub3;&sub8;), Phe, Ser oder Ala ist,
Y&sub6; eine direkte Bindung, Leu oder Phe ist,
T&sub1; Amino, NH(CH&sub2;)&sub4;CH&sub3;, Benzylamino, Met-R&sub3;&sub9;, Leu-R&sub3;&sub9;,
Ile-R&sub3;&sub9;, oder Nle-R&sub3;&sub9; bedeutet,
R&sub3;&sub8; Wasserstoff oder Benzyl ist, und
R&sub3;&sub9; Amino, Hydroxy, Methoxy oder -NHNH&sub2; bedeutet,
in freier Form oder in Salzform.
7. Ein Ligand nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die
chelatbildende Gruppe mit der terminalen Aminogruppe
verknüpft ist.
8. Ein Ligand nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die
chelatbildende Gruppe mit einer Seitenkette-Aminogruppe
verknüpft ist.
9. Ein Ligand, der DTPA-β-Ala-mEGF,
[DTPA-β-Ala-Trp¹&sup4;]tetragastrin, Acetyl-DPhe(pCl)-DPhe(pCl)-DTrp-Ser-Tyr-
DLys(DTPA)-Leu-Arg-Pro-DAla-NH&sub2;,
DTPA-DNal-(2)¹-DPhe(p-Cl)-DTrp-Ser-Tyr-DLys(CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;OH)-Leu-Lys-
CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;OH)-Pro-DAla-NH&sub2; und Acetyl-His-Trp-Ala-Val-
DAla-Lys(β-Ala-DTPA)-Leu-OEt ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Ligandes nach Anspruch 1
oder 3, das durchgeführt wird
a) indem man mindestens eine Schutzgruppe, die in einem eine
chelatbildende Gruppe tragenden Peptid enthalten ist,
entfernt, oder
b) indem man zwei Peptidfragmente miteinander verknüpft,
wobei jedes der Peptidfragmente mindestens eine
Aminosäure in geschützter oder ungeschützter Form enthält
und eines der beiden Fragmente die chelatbildende Gruppe
enthält, wobei die Amidbindung in solcher Weise vorliegt,
dass die gewünschte Aminosäuresequenz erhalten wird, und
indem man gegebenenfalls anschliessend die Stufe a)
durchführt, oder
c) indem man ein Chelator und das gewünschte Peptid in
geschützter oder ungeschützter Form auf solche Weise
miteinander verknüpft, dass die chelatbildende Gruppe an
der gewünschten Aminogruppe des Peptids fixiert wird, und
indem man anschliessend gegebenenfalls die Stufe a)
durchführt, oder
d) indem man eine funktionelle Gruppe eines eine
chelatbildende Gruppe tragenden ungeschützten oder
geschützten Peptids entfernt oder in eine andere
funktionelle Gruppe umwandelt, so dass ein anderes, eine
chelatbildende Gruppe tragendes ungeschütztes oder
geschütztes Peptid erhalten wird, und indem man im
letztgenannten Fall die Stufe a) durchführt, und indem
man den auf diese Weise erhaltenen Liganden in freier
Form oder in Salzform gewinnt.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen Liganden
nach einem der Ansprüche 1 bis 9, in freier Form oder in
Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes zusammen mit
einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder
Verdünnungsmittel.
12. Ein Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der
Ligand mit einem nachweisbaren Element komplexiert ist, in
freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes.
13. Ein Ligand nach dem Anspruch 12, wobei es sich bei dem
nachweisbaren Element um ein fluoreszierendes α-, β- oder
γ-emittierendes Element handelt.
14. Ein Ligand nach dem Anspruch 12, in freier Form oder in Form
eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, zur Verwendung
als pharmazeutisches Mittel.
15. Ein Ligand nach dem Anspruch 12, in freier Form zur
Verwendung als Abbildungsmittel wenn das nachweisbare
Element ein fluoreszierendes oder γ-emittierendes Element
ist, oder zur Verwendung in der Therapie wenn das
nachweisbare Element ein α- oder β-emittierendes Element
ist.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen Liganden
nach dem Anspruch 12, in freier Form oder in Form eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes zusammen mit einem
pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder
Verdünnungsmittel.
17. Verfahren zur Herstellung eines Liganden nach dem
Anspruch 12, wobei ein Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis
9, in freier Form oder in Salzform, mit einer Verbindung,
die ein nachweisbares Element ergibt, umsetzt.
18. Eine Verbindung der Formel XII
A-Z'&sub1;-CO-X&sub7; (XII)
worin
A eine Polyaminopolyessigsäure chelatbildende Gruppe ist,
Z'1 entweder eine direkte Bindung oder -Z-R-, worin Z NH
oder CO ist, bedeutet, und
R C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;Alkylen, Hydroxy-substituiertes C&sub2;&submin;&sub1;&sub1;Alkylen,
C&sub2;&submin;&sub1;&sub1;Alkenylen,
Cyclohexylen, substituiertes
Cyclohexylen, oder ein Rest der Formel (α2)
worin n und m unabhängig voneinander 0, 1, 2 or 3
bedeuten, der Ring A substituiert oder
unsubstituiert ist, und
R&sub5; den an Cα gebundenen Rest einer natürlichen oder
synthetischen Aminosäure bedeutet, und
X&sub7; -NH-NH&sub2; in geschützter oder ungeschützter Form
oder -N&sub3; bedeutet, ist.
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IL (1) | IL95118A (de) |
WO (1) | WO1991001144A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2070946A2 (de) | 2004-09-03 | 2009-06-17 | Philipps-Universität Marburg | Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin |
Families Citing this family (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5460785A (en) * | 1989-08-09 | 1995-10-24 | Rhomed Incorporated | Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions |
US5700444A (en) * | 1992-02-20 | 1997-12-23 | Rhomed Incorporated | Chemotactic peptide pharmaceutical applications |
US5443816A (en) * | 1990-08-08 | 1995-08-22 | Rhomed Incorporated | Peptide-metal ion pharmaceutical preparation and method |
GB9020075D0 (en) | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Filler Aaron G | Contrast agents for magnetic resonance imaging of axonal transport |
US5948384A (en) * | 1990-09-14 | 1999-09-07 | Syngenix Limited | Particulate agents |
US5965107A (en) * | 1992-03-13 | 1999-10-12 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
US5443815A (en) * | 1991-11-27 | 1995-08-22 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
US5849261A (en) * | 1991-02-08 | 1998-12-15 | Diatide, Inc. | Radiolabeled vasoactive intestinal peptides for diagnosis and therapy |
US7238340B1 (en) | 1991-11-27 | 2007-07-03 | Cis Bio International | Monoamine, diamide, thiol-containing metal chelating agents |
US5997844A (en) * | 1991-02-08 | 1999-12-07 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
GB9115375D0 (en) * | 1991-07-17 | 1991-09-04 | Salutar Inc | Compounds |
US5225180A (en) * | 1991-09-10 | 1993-07-06 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled somatostatin-derived peptides for imaging |
US6919067B2 (en) | 1991-09-13 | 2005-07-19 | Syngenix Limited | Compositions comprising a tissue glue and therapeutic agents |
EP0614377A1 (de) * | 1991-11-14 | 1994-09-14 | Battelle Memorial Institute | Verfahren zur behandlung und diagnose von krebs |
US5783170A (en) * | 1991-11-27 | 1998-07-21 | Diatide, Inc. | Peptide-metal chelate conjugates |
US5556609A (en) * | 1992-02-20 | 1996-09-17 | Rhomed Incorporated | YIGSR peptide radiopharmaceutical applications |
US5738838A (en) * | 1992-02-20 | 1998-04-14 | Rhomed Incorporated | IKVAV peptide radiopharmaceutical applications |
DK0629133T3 (da) * | 1992-01-03 | 2001-04-02 | Rhomed Inc | Farmaceutisk anvendelse af peptidmetalioner |
US5371184A (en) * | 1992-02-05 | 1994-12-06 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Radiolabelled peptide compounds |
US5643549A (en) * | 1992-02-20 | 1997-07-01 | Rhomed Incorporated | Leukostimulatory agent for in vivo leukocyte tagging |
JPH07505621A (ja) * | 1992-03-25 | 1995-06-22 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 外科手術中における腫瘍組織の検出および探知法 |
US5508020A (en) * | 1992-06-05 | 1996-04-16 | Diatech, Inc. | Technetium-99M labeled peptides for imaging |
CA2094785A1 (en) * | 1992-05-08 | 1993-11-09 | Jean Gariepy | Metal chelating peptide |
US5716596A (en) * | 1992-06-23 | 1998-02-10 | Diatide, Inc. | Radioactively labeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
US5871711A (en) * | 1992-06-23 | 1999-02-16 | Diatide, Inc. | Radioactively-labeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
US6017512A (en) * | 1992-06-23 | 2000-01-25 | Diatide, Inc. | Radiolabeled peptides |
US5620675A (en) | 1992-06-23 | 1997-04-15 | Diatech, Inc. | Radioactive peptides |
US5346686A (en) * | 1992-10-05 | 1994-09-13 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Labelled interleukin-8 and medical uses thereof |
US5449761A (en) * | 1993-09-28 | 1995-09-12 | Cytogen Corporation | Metal-binding targeted polypeptide constructs |
JPH07149668A (ja) * | 1993-11-30 | 1995-06-13 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | アミロイド沈着検出用物質 |
US6051206A (en) * | 1994-06-03 | 2000-04-18 | Diatide, Inc | Radiolabeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
CA2195648A1 (en) | 1994-07-25 | 1996-02-08 | Christoph Seidel | Metal chelate-labelled peptides |
DE19505960A1 (de) | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Deutsches Krebsforsch | Konjugat zur individuellen Dosierung von Arzneimitteln |
US5597894A (en) * | 1995-06-05 | 1997-01-28 | The Louisiana State University Medical Center Foundation | Multi-tyrosinated somatostatin analogs |
US5753206A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-19 | Immunomedics, Inc. | Radiometal-binding analogues of luteinizing hormone releasing hormone |
US6126916A (en) * | 1996-07-12 | 2000-10-03 | Immunomedics, Inc. | Radiometal-binding peptide analogues |
GB9708265D0 (en) * | 1997-04-24 | 1997-06-18 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
AU5113198A (en) * | 1996-12-02 | 1998-06-29 | Raymond M. Reilly | A radiolabelled ligand for selectively introducing an auger electron emitting radionuclide into the nucleus of a cancer cell |
CA2346154A1 (en) | 2001-05-02 | 2002-11-02 | University Of Missouri | Gastrin receptor-avid peptide conjugates |
EP0977579B1 (de) | 1997-04-22 | 2009-03-11 | Curator Of The University Of Missouri | Konjugate aus peptiden, die liganden von gastrinrezeptoren sind |
US6180082B1 (en) | 1997-11-24 | 2001-01-30 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Method to enhance tissue accumulation of radiolabeled compounds |
JP2001513114A (ja) * | 1997-11-24 | 2001-08-28 | ボード オブ スーパーバイザーズ オブ ルイジアナ ステイト ユニバーシティー アンド アグリカルチュラル アンド メカニカル カレッジ | 放射性同位元素標識した化合物の組織への蓄積を促進するための方法 |
EE200000574A (et) | 1998-03-31 | 2002-10-15 | Dupont Pharmaceuticals Company | Farmatseutilised ühendid angiogeensete häirete kuvamiseks |
US6524553B2 (en) | 1998-03-31 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
US6548663B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
US6537520B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders |
EP1001977B1 (de) * | 1998-06-05 | 2005-10-05 | Mallinckrodt Inc. | Radioaktive markierte peptide für die diagnose und therapie von brust- und prostatatumoren und von metastasen dieser tumore |
US6866837B2 (en) | 1998-06-05 | 2005-03-15 | Mallinckrodt Inc. | Radiolabeled peptides for the diagnosis and treatment of breast and prostate tumors and metastases of such tumors |
US6465613B1 (en) | 1998-11-19 | 2002-10-15 | Tulane University | Hydrophilic somatostatin analogs |
US6569402B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-05-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
CA2349333A1 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
CN1356913A (zh) | 1998-12-18 | 2002-07-03 | 杜邦药品公司 | 玻连蛋白受体拮抗剂药物 |
US6794518B1 (en) | 1998-12-18 | 2004-09-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
US6511649B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-01-28 | Thomas D. Harris | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
DE19905094C1 (de) * | 1999-02-01 | 2000-10-12 | Schering Ag | Gadolinium (III)-Komplexe sowie ihre Verwendung für Zweischritt Strahlentherapieformen und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
WO2001060863A1 (en) * | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Dabur Research Foundation | Radiolabeled vasoactive intestinal peptide analogs for diagnosis and radiotherapy |
GR1003661B (el) * | 2000-05-25 | 2001-09-05 | Εθνικο Κεντρο Ερευνας Φυσικων Επιστημων (Εκεφε) "Δημοκριτος"... | ΣΥΝΘΕΣΗ, ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΑΙ ΠΡΟΚΛΙΝΙΚΗ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΑΝΑΛΟΓΩΝ ΤΗΣ (D-Phe6, Leu-NHEt13, des-Met14)-ΒΟΜΒΕΣΙΝΗΣ (6-14)ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΜΕΝΩΝ ΜΕ ΠΑ ΡΑΓΩΓΑ ΤΟΥ 1,4,8,11-ΤΕΤΡΑΑΖΑΕΝΔΕΚΑΝΙΟΥ(1,4,8,11-TETRAAZAUNDECAN E)ΚΑΙ ΕΠΙΣΗΜΑΣΜΕΝΩΝ ΜΕ ΤΕΧΝΗΤΙΟ-99M- ΓΙΑ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΣΤΗΝ ΟΓΚΟΛΟΓ |
WO2002054088A2 (en) * | 2001-01-05 | 2002-07-11 | Duke University | Contrast enhancement agent for magnetic resonance imaging |
US7893223B2 (en) | 2001-07-17 | 2011-02-22 | Bracco Imaging S.P.A. | Multidentate AZA ligands able to complex metal ions and the use thereof in diagnostics and therapy |
CA2461099A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-04-10 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Diagnostic or therapeutic somatostatin or bombesin analog conjugates and uses thereof |
US7906102B2 (en) | 2001-10-03 | 2011-03-15 | Vanderbilt University | Ligands to radiation-induced molecules |
ES2339934T3 (es) | 2002-03-01 | 2010-05-27 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Conjugados de agentes citotoxicos y peptidos biologicamente activos. |
US7850947B2 (en) | 2003-01-13 | 2010-12-14 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
US7226577B2 (en) | 2003-01-13 | 2007-06-05 | Bracco Imaging, S. P. A. | Gastrin releasing peptide compounds |
US7922998B2 (en) | 2003-01-13 | 2011-04-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
AU2003303714B2 (en) | 2003-01-13 | 2009-02-19 | Bracco Imaging S.P.A. | Improved linkers for radiopharmaceutical compounds |
US7611692B2 (en) | 2003-01-13 | 2009-11-03 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
US8420050B2 (en) | 2003-01-13 | 2013-04-16 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
AU2012202855B2 (en) * | 2004-09-03 | 2015-02-26 | Philipps-Universitat Marburg | GLP-1 and exendin related invention |
AU2006217612A1 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Ge Healthcare Limited | Radiolabeled gallium complexes, methods for synthesis and use for PET imaging of EGFR expression in malignant tumors |
GB0524987D0 (en) | 2005-12-08 | 2006-01-18 | Ge Healthcare Ltd | Novel imaging agents for fibrosis |
EP2100900A1 (de) * | 2008-03-07 | 2009-09-16 | Universitätsspital Basel | Bombesin-analoge Peptid-antagonistische Konjugate |
BRPI0911652A2 (pt) | 2008-04-11 | 2015-08-04 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | Ligantes de albumina sérica humana e seus conjugados |
GB0922014D0 (en) | 2009-12-17 | 2010-02-03 | Ge Healthcare Ltd | Novel integrin binders |
GB201017088D0 (en) | 2010-08-20 | 2010-11-24 | Ge Healthcare Ltd | Imaging tuberculosis |
WO2013048832A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Ge Healthcare Limited | 18 f - labelled 6 - ( 2 - fluoroethoxy) - 2 - naphthaldehyde for detecting cancer stem cells |
WO2014122228A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster | Labelled compounds that bind to alpha-v-beta-3 integrin |
US10449261B2 (en) | 2014-07-24 | 2019-10-22 | Washington University | Compositions targeting radiation-induced molecules and methods of use thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE454115B (sv) * | 1982-09-13 | 1988-03-28 | Wallac Oy | Homogenfasanalys med lantanidkelat som merksubstans |
GB8610551D0 (en) * | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Hoffmann La Roche | Polypeptide & protein derivatives |
IN165717B (de) * | 1986-08-07 | 1989-12-23 | Battelle Memorial Institute | |
CA1335725C (en) * | 1987-09-25 | 1995-05-30 | Stephen W. Hadley | Method of diagnosing blood clots using fibrin-binding proteins |
WO1990003798A2 (en) * | 1988-10-04 | 1990-04-19 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Targetting agents |
-
1990
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-
1991
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2070946A2 (de) | 2004-09-03 | 2009-06-17 | Philipps-Universität Marburg | Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin |
EP2301962A2 (de) | 2004-09-03 | 2011-03-30 | Philipps-Universität Marburg | Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin |
US8268781B2 (en) | 2004-09-03 | 2012-09-18 | Philipps-Universitat Marburg | Peptide derivatives of exendin-4 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0436005B1 (de) | 1995-03-29 |
HU219336B (en) | 2001-03-28 |
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ES2070329T3 (es) | 1995-06-01 |
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CA2032499C (en) | 2002-05-14 |
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FI101938B1 (fi) | 1998-09-30 |
IE902619A1 (en) | 1991-02-27 |
IL95118A (en) | 1995-01-24 |
DK0436005T3 (da) | 1995-07-03 |
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