DE69012587T2

DE69012587T2 - Verfahren und vorrichtung zur gepulsten iontophoretischen verabreichung von arzneimitteln.

Info

Publication number: DE69012587T2
Application number: DE69012587T
Authority: DE
Inventors: Gary Lattin; Larry Mcnichols
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1989-12-22
Filing date: 1990-12-19
Publication date: 1995-01-12
Anticipated expiration: 2010-12-20
Also published as: US5047007A; EP0506879A1; AU637674B2; AU7148091A; ATE111367T1; DK0506879T3; GR900100877A; JP3180129B2; FI922830A; CA2069750A1; WO1991009645A1; FI110309B; EP0506879B1; DE69012587D1; GR1001071B; CA2069750C; ES2064084T3; NO922441L; KR920703147A; NO922441D0

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft im allgemeinen das Gebiet der Iontophorese. Im allgemeinen betrifft die Erfindung ein Verfahren und eine Vorrichtung zur perkutanen iontophoretischen Verabreichung ionischer Substanzen durch Anwenden gepulster elektrischer Energie mit einer bestimmten, komplexen Signalverlaufscharakteristik. Diese Signalverlaufcharakteristik wird so gesteuert, daß für zweisegmentige, therapeutische Impulse gesorgt wird, die den Wirkungsgrad einer solchen iontophoretischen Behandlung deutlich verbessern, ohne daß Hautreizungen wesentlich zunehmen.

Beschreibung des Standes der Technik

Iontophorese ist ein Prozeß, der den Transport ionischer Substanzen in Körpergewebe, wie durch die Haut hindurch, beinhaltet, und zwar durch das Hindurchleiten eines elektrischen Gleichstroms durch eine Elektrolytlösung, die die zu verabreichende ionische Substanz enthält. Herkömmliche iontophoretische Vorrichtungen beinhalten typischerweise eine Batterie und eine einfache Stromeinstellschaltung, die mit zwei Elektroden verbunden ist, nämlich einer aktiven und einer indifferenten Elektrode. Die aktive Elektrode enthält die gewünschte, zu verabreichende, ionische Substanz, z.B. ein Medikament in Ionenform, das dieselbe Ladung wie die aktive Elektrode aufweist. Die indifferente Elektrode ist typischerweise mit einer Salzlösung benetzt oder mit einem anderen ionenleitenden Medium versehen. Die indifferente Elektrode dient als Masseelektrode, um den elektrischen Stromkreis durch den Körper zu schließen.
Iontophorese bietet viele Vorteile gegenüber anderen herkömmlichen Medikamentenverabreichungsmaßnahmen, wie oraler Verabreichung durch Pillen oder intravenöser Verabreichung durch Spritzen mit einer Nadel. Im Vergleich zum Spritzen mit einer Nadel schafft Iontophorese z.B. einen nichteingreifenden Vorgang, bei dem die Verletzung, der Schmerz, die Angst und die Infektionsgefahr verringert sind. Iontophorese ist für örtliche oder äußerliche Behandlung gut geeignet, so daß eine hohe örtliche Konzentration des verabreichten Medikaments mit einer entsprechenden Verringerung unerwünschter allgemeiner Nebenwirkungen erzielt werden kann. Iontophorese bietet auch große Flexibilität hinsichtlich der Rate der Medikamentenverabreichung, unabhängig davon, ob die gewünschte Therapie örtlich oder äußerlich ist, da die Rate der Medikamentenverabreichung durch eine miniaturisierte, programmierbare Schaltung einstellbar verändert werden kann, die den angelegten Iontophoresestrom genau verändert. Iontophorese wurde z.B. zur perkutanen Verabreichung verschiedener Medikamente wie Lidokain-Hydrochlorid, Hydrocortisonderivaten, Acetsäure, Fluor, Penicillin und Dexamethasonnatriumphosphat verwendet. Sie wurde auch zum Verabreichen von Pilocarpinnitrat als Teil eines Reihenuntersuchungsvorgangs auf zystisches Bindegewebswachstum verwendet.
Während die Technik der iontophoretischen Medikamentenverabreichung seit mehreren Jahrzehnten klinisch zum Verabreichen der verordneten Medikamente an Oberflächengewebe verwendet wurde, hat das Erfordernis nach einer Verbesserung des Wirkungsgrads der Medikamentenverabreichung und nach einer Verringerung der Gefahr von Hautverbrennungen und allgemeinen Gewebereizungen, wie sie häufig eine derartige Therapie begleiten, die ausgedehnte Anwendung beschränkt. Die Wechselwirkung einer Vielzahl chemischer, elektrischer und physiologischer Faktoren, die bekanntlich die iontophoretische Medikamentenverabreichung beeinflussen, bilden einen komplexen Hintergrund, angesichts dessen Lösungen für diese Schwierigkeiten alles andere als offensichtlich sind.
Zu einigen dieser Faktoren, mit denen man fertig werden muß, gehören z.B.: (a) verschiedene elektrochemische Faktoren, wie der Typ, die Molekulargröße, das Gewicht und die Ionenkonzentration des Medikaments, das Vorliegen fremder Ionen, die gegen die geladenen Medikamentenmoleküle konkurrieren, und pH-Bedingungen an der Grenzfläche zwischen der Haut und der aktiven Elektrode; (b) verschiedene elektronische Faktoren, die zum aktiven Transport des geladenen Medikaments gehören, wie die Versorgungsspannung, der Typ und die Oberfläche der Elektroden, die Verwendung von konstantem oder gepulstem Gleichstrom, die Impulsbreite und die Frequenz; und (c) verschiedene physiologische Überlegungen, wie sie speziell bei der Behandlung von Hautgewebe zu berücksichtigen sind, wie dessen Durchlässigkeit und Empfindlichkeit für jeden speziellen Medikamententyp, wie auch die elektrischen Eigenschaften des Hautgewebes. Weitere Komplexität beruht auf der Tatsache, daß sich viele dieser Faktoren von einem Patienten zum nächsten ändern können, und selbst beim selben Patienten als Funktion des speziellen Körperorts, an dem die Therapie vorgenommen wird, der Therapiedauer oder des Typs des therapeutischen Medikaments ändern können.
Bisher wurden verschiedene Vorgehensweisen ergriffen, um mit den vorstehend aufgezeigten elektronikbezogenen Faktoren fertig zu werden, jedoch wurde ein beschränkter Wirkungsgrad der Medikamentenverabreichung erzielt. Die Erfindung ist auf die Handhabung dieser verschiedenen elektronikbezogenen Faktoren und spezieller auf ein verbessertes Verfahren und eine verbesserte Vorrichtung zum wirkungsvolleren Anpassen an die elektrischen Eigenschaften gerichtet, wie sie sich durch das Hautgewebe darbieten, das die gepulste iontophoretische Medikamententherapie erhält.
Da die Menge übertragener Ionen bei iontophoretischer Anwendung direkt proportional zur Stärke und Dauer des Stroms ist, stellen herkömmliche iontophoretische Vorrichtungen die Verabreichung der Medikamentendosierung dadurch ein, daß sie den Stromfluß durch die Elektroden überwachen. Iontophoretische Vorrichtungen sind z.B. mit verschiedenen Stromeinstellsystemen in den folgenden Patenten offenbart: US-Patente mit den Nrn. Erfinder 3,794,910 3,991,755 4,019,510 4,141,359 4,149,533 4,292,968 4,301,794 4,340,047 4,406,658 4,725,263 4,764,164 4,808,152 Ninke et al. Vernon et al. Ellis Jacobsen et al. Ishikawa et al. Ellis Tapper Tapper et al. Lattin et al. McNichols et al. Sasaki. Sibalis Ausländische Patente mit den Nrn. Erfinder EP 0 292 930 Al EP 0 309 093 Al Sibalis Masaki
Bekannte Iontophoresevorrichtungen liefern entweder einen konstanten Gleichstrom oder einen gepulsten Gleichstrom, um die Elektroden anzusteuern. Unglücklicherweise hat die Verwendung jeder der Betriebsarten einen Kompromiß zwischen dem Wirkungsgrad der Medikamentenverabreichung und der Reizung der behandelten Haut erfordert. Z.B. liefert der Modus mit konstantem Gleichstrom über eine gewisse Betriebsdauer und bei einer gewissen Spitzenstromstärke größere Medikamentenmengen als der Modus mit gepulstem Gleichstrom, und zwar in erster Linie aufgrund der Tatsache, daß im Modus mit konstantem Gleichstrom der Strom ohne Unterbrechung fließt (d.h., daß die wirksame Dauer des Stromflusses oder der wirksamen mittlere Strom größer ist). In Verbindung mit dem Modus mit konstantem Gleichstrom steht jedoch ein konstanter Polarisationsstrom, der innerhalb des Körpergewebes eine Restladung erzeugt, die zumindest teilweise depolarisiert wird, wenn beim Modus mit gepulster Gleichspannung zwischen den Impulsen der Betrieb in der ''Aus''-Zeit erfolgt. Demgemäß besteht beim Modus mit konstantem Gleichstrom die Neigung, daß es zu einer stärkeren Reizung der Haut zwischen den Elektroden kommt, als sie bei Verwendung des Modus mit gepulstem Gleichstrom hervorgerufen wird.
So war es in den letzten Jahren die Hauptherausforderung für den Fachmann, Techniken zum Verbessern des Wirkungsgrads der Medikamentenverabreichung bei der gepulsten Ausführungsart der Iontophorese zu entwickeln, ohne deren Vorteil einer wünschenswert geringen Hautreizung zu gefährden.
Die Vorgehensweisen, die im Stand der Technik ergriffen wurden, um die Hautreizung weiter zu verringern und den Wirkungsgrad der Medikamentenverabreichung bei Vorrichtungen zu verbessern, die im Modus mit gepulstem Gleichstrom arbeiten, betreffen Verfahren zum Verringern der Restladung innerhalb des Körpergewebes durch aktives Unterstützen der Depolarisierungsfunktion zwischen den therapeutischen Impulsen. Z.B. lehren die US-Patente Nr. 4,301,794 (Tapper) und 4,340,047 (Tapper et al) ein periodisches Unterbrechen eines unidirektionalen Behandlungsstroms (Fig. 1, Behandlungsstrom 14 mit dem Signalverlauf 12), mit einem relativ kurzen Impuls eines Stroms in Gegenrichtung (Impuls 16). Das US-Patent Nr. 4,764,164 (Sasaki) erörtert auch die Verwendung erzwungener Entladungsimpulse in Rückwärtsrichtung zwischen therapeutischen Impulsen, wie auch die Verwendung eines Umschaltmechanismus (z.B. Fig. 3, Schalter 7), der parallel zu den Hautelektroden geschaltet ist, um zwischen therapeutischen Impulsen Depolarisation durch eine Kurzschlußentladung zu erzielen.
US-A-4,543,965 offenbart einen Herzschrittmacher, bei dem ein zweiphasiges Signal an das Herz angelegt wird. Der Signalverlauf enthält einen relativ kurzen Stimulierimpuls hoher Amplitude, gefolgt von einem Kompensationsimpuls kleinerer Amplitude, jedoch längerer Dauer. Das zweiphasige Signal sorgt für eine schnelle Neutralisierung der Elektrodenladung, und es wird automatisch und dynamisch so ausgeglichen, daß die elektrischen Ladungen jedes Impulses gleich sind.
Selbst bei diesen Vorgehensweisen war jedoch der Wirkungsgrad der Medikamentenverabreichung bei im Modus mit gepulstem Gleichstrom arbeitenden iontophoretischen Vorrichtungen nicht ganz ausreichend, und der Bedarf für eine deutliche Verbesserung dauerte an. Wie es aus dem Folgenden hervorgeht, genügt die Erfindung diesem Erfordernis.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung ist in einem Verfahren und einer Vorrichtung zum gepulsten iontophoretischen Verabreichen von Arzneimitteln verkörpert, und spezieller in der speziellen Art, mit der die Signalverläufe derartiger therapeutischer Impulse erzeugt werden. Das Verfahren und die Vorrichtung beinhalten spezielle Verbesserungen gegenüber herkömmlicher gepulster iontophoretischer Arzneimitteltherapie.
Die Erfindung schafft eine neuartige iontophoretische Therapie, bei der impulsförmige, elektrische Energie mit der Eigenschaft eines eindeutigen, komplexen Signalverlaufs erzeugt und angelegt wird, um eine wirkungsvollere Verabreichung des Medikaments während jedes therapeutischen Impulses zu erleichtern, ohne die Hautreizung im wesentlichen zu erhöhen.
Gemäß einer Erscheinungsform schafft die Erfindung ein Verfahren gepulster iontophoretischer Arneimitteltherapie, bei dem periodische elektrische Impulse erzeugt werden und so angelegt werden, daß sie eine aktive Elektrode und eine indifferente Elektrode einer Iontophoresevorrichtung ansteuern, die in Kontakt mit der Haut eines lebenden Körpers steht, um durch diese ein Arzneimittel zu verabreichen, umfassend:
- Erzeugen eines Impulses der genannten periodischen Impulse mit vorgegebener Frequenz, wobei sich jeder Impuls derselben über ein erstes Zeitintervall erstreckt, das eine vorgegebene Impulsbreite des Impulses festlegt, wobei jeder Impuls derselben von einem folgenden Impuls durch ein zweites Zeitintervall getrennt ist, das eine Impulspause festlegt, die direkt auf die Impulsbreite folgt, wobei die Summe aus der Impulsbreite und der direkt folgenden Impulspause eine Zyklusperiode umfaßt, die der Kehrwert der Frequenz ist, dadurch gekennzeichnet, daß jeder Impuls Signalverlaufseigen schaften aufweist, zu denen die folgenden gehören:
-- ein erstes Impulssegment, das sich über einen vorgegebenen ersten Abschnitt der Impulsbreite erstreckt und eine vorgegebene erste mittlere Stromamplitude oder eine vorgegebene mittlere Spannungsamplitude aufweist; und
-- ein zweites Impulssegment, das sich über einen folgenden, zweiten Abschnitt erstreckt, der den Rest der Impulsbreite umfaßt, und das eine vorgegebene zweite mittlere Stromamplitude größer null aufweist;
-- wobei die erste mittlere Stromamplitude größer als die zweite mittlere Stromamplitude ist; und
-- wobei der erste Abschnitt nicht mehr als 50 % der Impulsbreite ausmacht.
Die elektrischen Merkmale jedes Impulssegments sind so ausgewählt, daß während jedes therapeutischen Impulses für einen unidirektionalen, iontophoretischen Strom gesorg ist. Genauer gesagt, werden die elektrischen Merkmale jedes Impulssegments so eingestellt, daß elektrische Energie periodisch ausgegeben wird, die während jedes Impulses wirkungsvoller mit der elektrochemisch hervorgerufenen Impedanz des behandelten Hautgewebes wechselwirkt. Eine Primärfunktion des ersten Impulssegments ist es, die kapazitive Komponente der Haut während eines Anfangsabschnitts jedes therapeutischen Impulses schnell aufzuladen. Infolgedessen kann der gewünschte iontophoretische Stromfluß und der zugeordnete Ionentransport durch das Hautgewebe hindurch während eines größeren Teil jedes therapeutischen Impulses erzielt werden, was die Primärfunktion des zweiten Impulssegments jedes therapeutischen Impulses ist.
In einer anderen Erscheinungsform schafft die Erfindung eine Vorrichtung zum Anwenden gepulster iontophoretischer Arzneimitteltherapie auf einen lebenden Körper, mit mit einer elektrischen Spannungsquelle, einer aktiven Elektrode und einer indifferenten Elektrode, die so ausgebildet sind, daß sie die Haut eines lebenden Körpers kontaktieren, und einer Impulsgeneratoreinrichtung, die mit der Spannungsquelle und der aktiven Elektrode und der indifferenten Elektrode verbunden ist und dazu dient, einen Zug periodischer elektrischer Impulse zu erzeugen und diesen Impulszug so anzulegen, daß die Elektroden so angesteuert werden, daß sie einen Nenngleichstrom durch die Haut leiten, mit:
- einer Impulsgeneratoreinrichtung zum Erzeugen eines Impulses der genannten periodischen Impulse mit vorgegebener Frequenz, wobei sich jeder Impuls desselben über ein erstes Zeitintervall erstreckt, das eine vorgegebene Impulsbreite des Impulses festlegt, wobei jeder Impuls desselben von einem folgenden Impuls durch ein zweites Zeitintervall getrennt ist, das eine Impulspause festlegt, die direkt auf die Impulsbreite folgt, wobei die Summe aus der Impulsbreite und der direkt folgenden Impulspause eine Zyklusperiode umfaßt, die der Kehrwert der Frequenz ist, wobei die Impulsgeneratoreinrichtung durch folgendes gekennzeichnet ist:
-- eine erste Impulssegment-Generatoreinrichtung zum Erzeugen eines ersten Impulssegments, das sich über einen vorgegebenen ersten Abschnitt der Impulsbreite erstreckt und eine vorgegebene erste mittlere Stromamplitude oder eine vorgegebene mittlere Spannungsamplitude aufweist; und
-- eine zweite Impulssegment-Generatoreinrichtung zum Erzeugen eines zweiten Impulssegments, das sich über einen folgenden, zweiten Abschnitt erstreckt, der den Rest der Impulsbreite umfaßt, und das eine vorgegebene zweite mittlere Stromamplitude größer null aufweist;
-- wobei die erste mittlere Stromamplitude größer als die zweite mittlere Stromamplitude ist; und
-- wobei der erste Abschnitt nicht mehr als 50 % der Impulsbreite ausmacht.
Beim Typ, bei dem jeder zweisegmentige therapeutische Impuls aus Spannungs-Plus-Strom-Impulssegmenten besteht, weist das erste Impulssegment ein Spannungsausgangssignal mit vorgegebener oder gesteuerter mittlerer Spannungsamplitude auf, und das zweite Impulssegment weist ein Stromausgangssignal mit vorgegebener oder gesteuerter mittlerer Stromamplitude auf. Beim Typ, bei dem jeder zweisegmentige therapeutische Impuls aus Strom-Plus-Strom-Impulssegmenten besteht, weist das erste Impulssegment ein Stromausgangssignal mit vorgegebener oder gesteuerter erster mittlerer Stromamplitude auf, und das zweite Impulssegment weist ein Stromausgangssignal mit vorgegebener oder gesteuerter zweiter mittlerer Stromamplitude auf, wobei die erste mittlere Stromamplitude größer als die zweite mittlere Stromamplitude ist.
Bei einer anderen Erscheinungsform der Erfindung wird eine Vorrichtung zum Erzeugen eines zweisegmentigen therapeutischen Impulses mit Spannung-Plus-Strom offenbart, welches Ausführungsbeispiel auch eine Sensor/Rückkopplungs-Einrichtung aufweist, um während des Anlegens jedes Impulses das Elektrodenpotential zu messen, wobei die Sensor/Rückkopplungs-Einrichtung auch eine Einrichtung zur Rückkopplung eines Signals aufweist, das für das gemessene Potential repräsentativ ist, und zum Einstellen des Signalverlaufs des Impulses als Funktion des Rückkopplungssignals.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 ist eine Blockdiagrammdarstellung eines bevorzugten Ausführungsbeispiels der Erfindung zum Ausgeben zweisegmentiger therapeutischer Impulse, die zeigt, wie die vorliegende Iontophoresevorrichtung mit einer durch Haut gegebenen Last verbunden ist, die durch ein vereinfachtes elektrisches Ersatzmodell für Hautgewebe veranschaulicht ist;
Fig. 2 ist ein Diagramm, das Medikamentenverabreichungsraten zeigt, wie sie unter Verwendung zweier verschiedener Ausführungsarten gepulster, iontophoretischer Medikamentenverabreichung erhalten werden, nämlich mit einem herkömmlichen Signalverlauf eines gepulsten Gleichstroms sowie mit einem zweisegmentigen, gepulsten Signalverlauf gemäß der Erfindung mit Spannung-Plus-Strom, wobei Vergleichversuchsergebnisse für jede Ausführungsart aufgetragen sind, die den Wirkungsgrad der Medikamentenverabreichung als Funktion der Impulsfrequenz zeigen; und
Fig. 3 ist ein Schaltbild zum Veranschaulichen eines detaillierten Ausführungsbeispiels der Erfindung zum Ausgeben zweisegmentiger therapeutischer Impulse mit Spannung-Plus-Strom, wobei dieses Ausführungsbeispiel auch über eine Sensor/Rückkopplungs-Einrichtung zum Messen des Elektrodenpotentials während des Anlegens jedes Impulses aufweist, wobei diese Sensor/Rückkopplungs-Einrichtung eine Einrichtung zum Rückkoppeln eines Signals, das für das gemessene Potential repräsentativ ist, und zum Steuern des Impulssignalverlaufs als Funktion des Rückkopplungssignals aufweist.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Um die Funktion der Erfindung besser zu verstehen, ist es erforderlich, die elektrochemischen Faktoren zu berücksichtigen, die mit dem iontophoretisch behandelten biologischen Gewebe wechselwirken. Die menschliche Haut ist eine komplexe, nichthomogene Membran, die aus mehreren Hautgewebsschichten besteht, die sich von der äußeren Hautfläche nach innen erstrecken, und zu denen abhängig von der erzielten iontophoretischen Durchdringung das Stratum corneum, die Oberhaut, die Lederhaut und subkutanes Gewebe gehören. Es ist bekannt, daß iontophoretisch behandelte Haut elektrische Eigenschaften aufweist, zu denen sowohl widerstandsmäßige als auch kapazitive Charakteristiken gehören, die zusammen eine elektrische Impedanz bilden, die darauf gerichtet ist, dem gewünschten iontophoretischen Stromfluß während der gepulsten Therapie entgegenzuwirken. Es besteht die Auffassung, daß diese elektrischen Eigenschaften durch das Stratum corneum dominiert werden. Das Stratum corneum besteht aus mehreren Schichten von Hornzellen, die einen relativ geringen Wassergehalt besitzen und demgemäß als relativ guter Isolator wirken. Infolgedessen ist ein wesentlicher Prozentsatz der gesamten Hautimpedanz dem Stratum corneum zuzuschreiben.
Dieses mit der perkutanen, iontophoretischen Medikamententherapie in Verbindung stehende Phänomen der Hautimpedanz hat in den letzten Jahren vermehrte Untersuchungen und Versuchsausführungen erfahren. Z.B. ist es bekannt, daß das Anlegen eines elektrischen Feldes an biologisches Gewebe bei herkömmlicher iontophoretischer Medikamententherapie unabhängig davon, ob der Iontophoresestrom unter Verwendung der Ausführungsart mit konstantem oder der mit gepulstem Gleichstrom geliefert wird, eine unerwünschte elektrochemische Polarisation hervorruft, die darauf gerichtet ist, der Wanderung ionischer Substanzen in der gewünschten Richtung durch das Hautgewebe entgegenzuwirken und sie zu verkleinern oder zu verhindern, und die auch darauf hinausläuft, daß es zu Hautreizung kommt. Es ist auch bekannt, daß das Zuführen von Iontophoresestrom im Modus mit periodischem oder dem mit gepulstem Gleichstrom darauf hinausläuft, die in Verbindung mit einer solchen Therapie auftretende Hautreizung zu verringern, jedoch auf Kosten verringerter Medikamentverabreichungsraten. Versuche, zu denen die Verwendung verschiedener Arten periodischer Signalverläufe, wie sinusförmiger, trapezförmiger, quadratischer oder rechteckiger Signalverläufe des Eingangsstroms gehört, legen es auch nahe, daß quadratische oder rechteckige Signalverläufe dazu führen, bei ausgedehnten Perioden iontophoretischer Therapie zu einem größeren Wirkungsgrad der Medikamentenverabreichung zu führen. Während zahlreiche theoretische Modelle, die sich von der Nernst-Planck-Gleichung ableiten, vorgeschlagen wurden, um die elektrochemischen Mechanismen zu erläutern, die diese Hautimpedanzerscheinung mit der speziellen Impulsanwendungsform in Beziehung setzen, war keine dieser Theorien hinsichtlich des Korrelierens der theoretischen Voraussagen und der experimentellen Beobachtungen hinsichtlich früherer Forschung auf diesem Gebiet ganz erfolgreich.
Ein allgemein akzeptiertes, stark vereinfachtes elektrisches Modell aus dem Stand der Technik für intakte menschliche Haut ist schematisch in Fig. 1 veranschaulicht und allgemein mit Hautlast SL bezeichnet. Die Hautlast SL ist ein Reaktanzkreis, bestehend aus einer Parallelverbindung einer Widerstandskomponente Rp und einer Kapazitätskomponente Cp, welche Parallelverbindung in Reihe mit einer Widerstandskomponente RS liegt. Während es etwas übervereinfacht ist, ist die Hautlast SL grob gesprochen den oben angegebenen Hautgewebekomponenten wie folgt analog: die Reihenwiderstandskomponente RS repräsentiert die Ohm'sche Widerstandskomponente der verschiedenen Hautgewebeschichten im Iontophoresestrompfad, die Parallelwiderstandskomponente Rp repräsentiert eine Leck- oder Nebenschlußwiderstandskomponente des Stratum corneum, und die Parallelkapazitätskomponente Cp repräsentiert die Kapazitätskomponente des Stratum corneum.
Während im Stand der Technik für das als Hautlast SL dargestellte vereinfachte elektrische Hautersatzmodell geringe Unterschiede bestehen, zu denen die relativen, quantitativen elektrischen Werte gehören, die den jeweiligen elektrischen Komponenten desselben zugeordnet werden können, bleiben die in der Modellhautlast SL verkörpertern Verallgemeinerungen für die Zwecke eines groben Veranschaulichens des elektrischen Verhaltens der Haut gegenüber angelegten impulsförmigen Signalverläufen gültig. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß bestimmte elektrische Ersatzkomponenten, wie sie der Hautlast SL zugeordnet sind, wie diejenigen betreffend die Haut/Elektrode-Grenzfläche nicht schematisch dargestellt sind, da angenommen wird, daß dieselben für das Verständnis des hier erörterten Hautimpedanzphänomens nicht einschlägig sind. Es wird auch darauf hingewiesen, daß es bekannt ist, daß sich die elektrischen Eigenschaften menschlicher Haut nicht nur von einer Person zur anderen ändern, sondern daß sich diese elektrischen Eigenschaften auch bei derselben Person ändern können. Derartige Änderungen können z.B. abhängig vom speziellen Körperort, der die iontophoretische Therapie erfährt, auf den Typ des verwendeten Medikaments hin, auf den Typ des verwendeten impulsförmigen Signalverlaufs hin sowie während der Dauer der Therapie auftreten.
Die speziellen elektrischen Komponenten der Hautlast SL können wie folgt gekennzeichnet werden: RS ist eine Widerstandskomponente mit Werten zwischen 50 bis 500 Ohm, wobei angenommen wird, daß ein Drittel des Werts in den Schichten des Stratum corneum liegt; Cp ist eine kapazitive Komponente, die der Polarisationskapazität der Hautlast SL entspricht, mit Werten im Bereich zwischen 0,01 bis 0,10 Mikrofarad, wobei der Hauptanteil des Werts dem Stratum corneum zuzuordnen ist; und Rp ist eine Widerstandskomponente mit Werten im Bereich zwischen 3.000 und 40.000 Ohm, wobei der Hauptanteil des Werts dem Stratum corneum zuzuschreiben ist, obwohl Rp auch deutlich als Funktion der Größe und der Art des für die Elektroden verwendeten Materials schwankt. So scheint es, daß die Haupteinflußgrößen für die Hautimpedanz, insbesondere die Parallelkomponenten Cp und Rp eher oberflächlich in der Haut liegen, wobei es sich hauptsächlich um diejenigen des Stratum corneum handelt. Was die Schwankung dieser Komponenten für jede Einzelperson betrifft, bleiben RS und Cp relativ konstante Werte, während sich Rp nicht linear mit der Stromstärke ändert. Was impulsförmige Signalverläufe betrifft, wie quadratische oder rechteckige Signalverläufe, ist es bekannt, daß die Hautimpedanz mit einer Zunahme der Impulsfrequenz abnimmt. Was Komponentenschwankungen von einer Person zu einer anderen betrifft, ist Rp am wichtigsten, welcher Wert sich um einen Faktor von 2 bis 14 ändert.
Es wird angenommen, daß zum Zweck des kurzen Erläuterns der Bedeutung des Hautimpedanzphänomens eine allgemeine Beschreibung des elektrischen Ansprechens der Hautlast SL hilfreich ist, wenn diese mit einer herkömmlichen iontophoretischen Medikamentenverabreichungsvorrichtung verbunden wird, die Stromimpuls-Signalverläufe in Form von Rechteckwellen erzeugt. Für dieses Beispiel ist angenommen, daß die gewünschten Effekte verringerter Hautreizung durch aktives Hervorrufen teilweiser oder vollständiger Depolarisation des Hautgewebes zwischen therapeutischen Impulsen auf herkömmliche Weise erzielt werden, wie durch das Anlegen eines in Rückwärtsrichtung gepolten Stroms oder durch Kurzschließen der Elektroden während eines Teils des Intervalls zwischen den therapeutischen Impulsen.
Während jedes therapeutischen Impulses stellt die Hautlast SL eine Gesamtimpedanz dar, die aus einem aus Rp und RS bestehenden Widerstand und einer kapazitiven Reaktanz besteht, die sich umgekehrt proportional zu Cp und der Impulsfrequenz ändert, welche Impedanz dem gewünschten Iontophoresestromfluß entgegensteht. Während jedes therapeutischen Impulses muß sich Cp umladen. Die Zeiteigenschaften des Ladevorgangs hängen von zahlreichen Faktoren ab, zu denen die Amplitude des angelegten Iontophoresestroms, die einzelnen Werte der elektrischen Komponenten Rp, Cp und RS, die ein Ladenetzwerk mit RC-Elementen in Reihen- und Parallelschaltung bilden, und die Restspannung oder die Hautpolarisation, wie in der Hautlast SL enthalten, gehören.
Der sich durch Rp der Hautlast SL einstellende Iontophoresestromfluß ist direkt proportional zur gewünschten Ionentransportrate in das behandelte Hautgewebe. Es ist jedoch erkennbar, daß die Parallelverbindung von Rp und Cp für einen doppelten Pfad für den Iontophoresestrom sorgt. Daher wird angenommen, daß der Iontophoresestrom, der durch diese Parallelverbindung fließt, auf die zugehörigen Zweige so aufgeteilt wird, daß derjenige Teil des Iontophoresestroms, der durch Rp fließt, sich ungefähr mit umgekehrt exponentiellem Verhalten zu demjenigen ändert, der Cp lädt. Demgemäß ist die Größe des Stromflusses, die während jedes therapeutischen Impulses durch Rp erzielt werden kann, und demgemäß die Menge an ionischem Medikament, das während jedes Impulses verabreicht werden kann, umgekehrt proportional zur Zeit, die während jedes Impulses dazu erforderlich ist, Cp zu laden.
Nachdem diese Beziehung erkannt wurde, war es eine Hauptaufgabe der Erfindung, die Menge an ionischem Medikament, die während jedes therapeutischen Impulses perkutan verabreicht wird, durch Verringern der Ladezeit der kapazitiven Komponente Cp der Haut während des Anfangsabschnitts jedes therapeutischen Impulses zu erhöhen. Erfindungsgemäß wird ein spezieller Typ periodischer elektrischer Energie so angelegt, daß jeder therapeutische Impuls aus einem ersten Impulssegment und einem zweiten Impulssegment besteht, wobei jedes Segment desselben eingestellte elektrische Merkmale wie die Dauer und die Amplitude aufweist. Dieses schnelle Laden der kapazitiven Komponente Cp der Haut bildet die Hauptfunktion des ersten Impulssegments jedes therapeutischen Impulses. Durch diese Vorgehensweise tritt der gewünschte iontophoretische Stromfluß und der gewünschte Ionentransport durch das Hautgewebe während eines größeren Anteils jedes therapeutischen Impulses auf, was die Hauptfunktion des zweiten Impulssegments jedes therapeutischen Impulses ist. Während das spezielle Wechselspiel der verschiedenen chemischen, elektrischen und physiologischen Faktoren, die bei der iontophoretischen Therapie gemäß der Erfindung beteiligt sind, komplex ist und nicht vollständig verstanden ist, scheint es, daß die Verwendung dieses zweisegmentigen, impulsförmigen Signalverlaufs gemäß der Erfindung den speziellen elektrischen Eigenschaften von Hautgewebe wirkungsvoller gerecht wird, wodurch der Wirkungsgrad der Medikamentenverabreichung verbessert wird.
In Fig. 1 ist die Blockdiagrammwiedergabe eines bevorzugten Ausführungsbeispiels der Erfindung allgemein mit 10 bezeichnet, wobei eine Vorrichtung zum Erzeugen zweisegmentiger, therapeutischer Impulse zum iontophoretischen Verabreichen einer Ionenart, wie eines Medikaments in Ionenart, oder irgendeiner anderen Art zu verabreichender, geladener Substanz dargestellt ist.
Die Vorrichtung 10 verfügt über eine elektrische Spannungsquelle 12, eine Impulsgeneratoreinrichtung 14 zum Erzeugen eines Zugs periodischer Impulse mit vorgegebener Frequenz, wobei jeder Impuls über eine vorgegebene Impulsbreite als Funktion der Frequenz (d.h. Impulsdauer) und einen zweisegmentigen impulsförmigen Signalverlauf gemäß der Erfindung, wie nachfolgend vollständiger beschrieben, aufweist, eine aktive Elektrode 16 mit einem zu verabreichenden ionischen Medikament, und eine indifferente Elektrode 18. Die Elektroden 16 und 18 sind als an Haut/Elektrode-Grenzflächenorten 16A und 18A mit der Hautlast SL in elektrischem Kontakt stehend dargestellt, wobei die Hautlast SL schematisch durch ein vereinfachtes elektrisches Ersatzmodell für das Hautgewebe veranschaulicht ist, das die iontophoretische Therapie erfahren soll. Die Pulsgeneratoreinrichtung 14 weist ferner Eingangsanschlüsse 14a und 14b, die elektrisch mit der Spannungsquelle 12 verbunden sind, um die Impulsgeneratoreinrichtung 14 mit Energie zu versorgen, und Ausgangsanschlüsse 14c und 14d auf, die elektrisch mit den Elektroden 16 und 18 verbunden sind, um der Hautlast SL einen Iontophoresestrom zuzuführen. Die Elektroden 16 und 18 sind von herkömmlichem Aufbau, und sie sind vorzugsweise so ausgebildet, daß sie dem in Kontakt mit ihnen stehenden Gewebe der Hautlast SL Strom mit gleichmäßiger Dichte zuführen.
Die Vorrichtung 10 verfügt vorzugsweise über eine kleine, leichtgewichtige, tragbare Iontophoresevorrichtung, die zur Verwendung bei direkt an der menschlichen Haut anhaftenden Anwendung geeignet ist, um Mobilitäten des Patienten zu ermöglichen. Es ist jedoch zu beachten, daß es ausschließlich das Ausgangssignal der Vorrichtung 10, d.h. der zweisegmentige, therapeutisch gepulste Signalverlauf ist, der ein wichtiges Merkmal der Erfindung darstellt. Die Merkmale, die dem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Vorrichtung 10 zugeordnet sind, d.h. verringerte Größe, verringertes Gewicht, Tragbarkeit und verringerte Kosten sind Vorteile sekundärer Art gegenüber dem von der Vorrichtung erzeugten gewünschten impulsförmigen Signalverlauf. Um diese Vorteile zu erzielen, kann die Spannungsquelle 12 jedoch eine leichtgewichtige Trockenelementbatterie vom Knopftyp enthalten, die Impulsgeneratoreinrichtung 14 kann eine Schaltung enthalten, die in erster Linie digital ist, und die leicht mit geringen Kosten und verringerter Größe als integrierte Anwenderschaltung hergestellt werden kann, und die Elektroden 16 und 18 können herkömmliche, schlanke, leichte Kontaktpolster aufweisen, die sich an die Oberflächenkontur der Haut anpassen und auch für eine Halterung der Spannungsquelle 12 und der Impulsgeneratoreinrichtung 14 sorgen.
Die Impulsgeneratoreinrichtung 14 erzeugt einen Zug periodischer elektrischer Impulse mit vorgegebener Frequenz im Bereich zwischen 0,5 kHz und 50 kHz und mit einer vorgegebenen Impulsbreite im Bereich von 10 % bis 80 % jeder Zyklusperiode, wobei die Charakteristik des Signalverlaufs jedes Impulses so eingestellt wird, daß sich ein bestimmter zweisegmentiger, therapeutischer Impuls-Signalverlauf ergibt, der nachfolgend vollständiger beschrieben wird. Eine Impulspause trennt jeden Impuls von einem folgenden Impuls im Impulszug, und die elektrischen Merkmale jeder Impulspause werden so eingestellt, daß Depolarisation im Hautgewebe erleichtert ist und dadurch Hautreizung wie bei der herkömmlichen Vorgehensweise verringert wird.
Die Impulsgeneratoreinrichtung 14 weist ferner eine erste Impulssegment-Generatoreinrichtung 20 zum Erzeugen des ersten Impulssegments des zweisegmentigen therapeutischen Impulses sowie eine zweite Impulssegment-Generatoreinrichtung 22 zum Erzeugen des zweiten Impulssegments des zweisegmentigen therapeutischen Impulses auf. Das erste Impulssegment erstreckt sich über einen vorgegebenen ersten Abschnitt der Impulsbreite, wobei dieser erste Abschnitt nicht mehr als 50 % der Impulsbreite einnimmt. Das zweite Impulssegment erstreckt sich über den folgenden zweiten Abschnitt, der den Rest der Impulsbreite ausmacht. Es ist jedoch zu beachten, daß das zweite Impulssegment so erzeugt werden kann, daß es zusammen mit allen, einigen oder keinem der ersten Impulssegmente zusammen vorkommt, vorausgesetzt, daß zumindest ein Teil des zweiten Impulssegments, der den folgenden zweiten Abschnitt der Impulsbreite bildet, dem ersten Impulssegment folgt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann jeder zweisegmentige, therapeutische Impuls, wie er von der Impulsgeneratoreinrichtung 14 erzeugt wird, nach Wunsch Spannung-Plus-Strom- Impulse oder Strom-Plus-Strom-Impulse aufweisen. Der an die Hautlast SL bei Verwendung der Erfindung ausgegebene Iontophoresestrom ist während jedes therapeutischen Impulses unidirektional, wobei ein solcher Iontophoresestrom allgemein mit dem Pfeil IL dargestellt ist.
Beim Spannung-Plus-Strom-Ausführungsbeispiel liefert die erste Impulsgeneratoreinrichtung 20 ein Spannungsausgangssignal mit einer vorgegebenen oder eingestellten mittleren Amplitude im Bereich von 3 bis 25 Volt, und die zweite Impulssegment-Generatoreinrichtung 22 erzeugt ein Stromausgangssignal mit einer vorgegebenen oder eingestellten mittleren Amplitude im Bereich zwischen 0,01 und 5 Milliampere. Das Spannungsausgangssignal kann durch eine herkömmliche Spannungsquelle mit einer Ausgangsimpedanz erzeugt werden, die gegenüber der Hautlastimpedanz klein ist. Das Stromausgangssignal kann durch eine herkömmliche Stromquelle mit einer Ausgangsimpedanz erzeugt werden, die relativ zur Hautlastimpedanz hoch ist. Die Impulsgeneratoreinrichtung 14 beinhaltet vorzugsweise eine Einrichtung zum Begrenzen der Spannungsamplitude und der Stromamplitude des an die Hautlast SL ausgegebenen impulsförmigen Ausgangssignals, die eine herkömmliche Spannungsklemm- und Strombegrenzungsschaltung aufweisen kann, die auf bekannte Weise miteinander verbunden sind.
Beim Strom-Plus-Strom-Austührungsbeispiel liefert die erste Impulsgeneratoreinrichtung 20 ein Stromausgangssignal mit einer vorgegebenen oder eingestellten ersten mittleren Amplitude im Bereich zwischen 0,1 und 50 Milliampere, und die zweite Impulssegment-Generatoreinrichtung 22 erzeugt ein Stromausgangssignal mit einer vorgegebenen oder eingestellten zweiten mittleren Amplitude im Bereich zwischen 0,01 und 5 Milliampere, wobei die erste mittlere Stromamplitude größer als die zweite mittlere Stromamplitude ist. Das Ausgangssignal der ersten Impulssegment-Generatoreinrichtung 20 wird über eine Leitung 24 an einen Ausgangsanschluß 14c gelegt. Das Ausgangssignal der zweiten Impulssegment-Generatoreinrichtung 22 wird an einen Ausgangsanschluß 14c gelegt, und zwar über eine Leitung 26, die über einen Summenknoten 28 mit einer Leitung 24 verbunden ist.
Wie es dem Fachmann leicht erkennbar ist, ist die Erfindung dazu in der Lage, unter Verwendung einer Vielzahl von Schaltungsalternativen ausgeübt zu werden, wozu herkömmliche elektronische Komponenten gehören, die so ausgebildet sind, daß sie einen zweisegmentigen, therapeutischen Impuls-Signalverlauf erzeugen, um die vorstehend beschriebenen Funktionen eines schnellen Ladens der Hautkapazität und eines verbesserten Iontophoresestromflusses zu erzielen. Falls erwünscht, kann die Impulsgeneratoreinrichtung 14 eine Einrichtung zum automatischen Reagieren auf sich ändernde Bedingungen im Lastzustand aufweisen, damit ein gewünschter Iontophoresestromfluß aufrecht erhalten bleibt. Z.B. kann die Impulsgeneratoreinrichtung 14 eine Sensor/Rückkopplungs- Einrichtung aufweisen, um einen Parameter zu messen, der für den Iontophoresestromfluß durch die Hautlast SL repräsentativ ist, wie die Spannung, den Strom oder die Impedanz, einschließlich einer Einrichtung für ein Rückkopplung eines für den gemessenen Parameter repräsentativen Signals und zum Einstellen der elektrischen Merkmale des zweisegmentigen Impuls-Signalverlaufs wie der Impulsfrequenz, der Impulsbreite und der Amplitude oder relativen Dauer jedes Impulssegments, als Funktion der Rückkopplung, damit die gewünschte Medikamentenverabreichungsrate aufrecht erhalten bleibt.
Hinsichtlich des Schaltungsaufbaus zum Erzeugen des gewünschten periodischen oder impulsförmigen Signalverlaufs besteht Flexibilität. Z.B. kann die erste Impulssegment-Generatoreinrichtung 20 und die zweite Impulssegment-Generatoreinrichtung 22 getrennte Impuls erzeugende Schaltungskomponenten aufweisen, um unabhängig voneinander schwingende Ausgangssignale zu erzeugen, wobei die Impulsgeneratoreinrichtung 14 eine Einrichtung zum Synchronisieren der Ausgangssignale aufweist, um den gewünschten zweisegmentigen Impuls-Signalverlauf zu erstellen, wie eine Zeitsteuer- und Auftastschaltung. Alternativ kann die Impulsgeneratoreinrichtung 14 eine einzige Impulsgeneratorkomponente aufweisen, wie eine herkömmliche Oszillatoreinrichtung zum Erstellen eines schwingenden Signals, wobei das schwingende Signal Ausgangstore aktiviert, durch die die jeweiligen Ausgangssignale der ersten Impulssegment-Generatoreinrichtung 20 und der zweiten Impulssegment-Generatoreinrichtung 22 in gewünschter zeitlicher Beziehung mit der Hautlast verbunden werden, um dadurch die gewünschten zweisegmentigen, therapeutischen Impulse zu erstellen.
Weitere Flexibilität besteht hinsichtlich des Schaltungsaufbaus zum Erzeugen der gewünschten Impulssegmente. Falls erwünscht, können z.B. die erste Impulssegment-Generatoreinrichtung 20 und die zweite Impulssegment-Generatoreinrich tung 22 wechselwirkend gekoppelt sein, wie allgemein durch die gestrichelte Linie 30 angedeutet, um die relativen zeitlichen Lagen ihrer jeweiligen Ausgangssignale so zu koordinieren, daß sie einander überlappen oder nicht. Anders gesagt, kann das zweite Impulssegment von der zweiten Impulssegment-Generatoreinrichtung 22 in solcher Weise erzeugt werden, daß es sich mit allen, einigen oder keinem der ersten Impulssegmente zusammen erstreckt. Z.B. kann das Ausgangssignal der Impulsgeneratoreinrichtung 14 einen zweisegmentigen, therapeutischen Spannung-Plus-Strom-Impuls aufweisen, bei dem sich das aus einem Stromausgangssignal bestehende zweite Impulssegment über die gesamte Impulsbreite erstreckt, so daß das Stromausgangssignal dem aus dem Spannungsausgangssignal bestehenden ersten Impulssegment überlagert ist. Alternativ kann die zweite Impulssegment-Generatoreinrichtung 22 so gesteuert werden, daß sie ihr Ausgangssignal direkt nach der Beendigung des Ausgangssignals der ersten Impulssegment-Generatoreinrichtung 20 startet, so daß das zweite Impulssegment nicht mit dem ersten Impulssegment überlappt, sondern lediglich auf dieses folgt. Eine teilweise Überlappung zwischen dem zweiten Impulssegment und dem Hinterflankenabschnitt des ersten Impulssegments ist ebenfalls möglich. Es sollte erkennbar sein, daß die Dauer jedes Impulssegments durch verschiedene Schwellenwerterkennungsschaltungen bestimmt werden kann, wodurch die Funktion der ersten Impulssegment-Generatoreinrichtung 20 und der zweiten Impulssegment-Generatoreinrichtung 22 hinsichtlich Parametern wie der zeitlichen Lage, der Spannung, des Stroms, der Impedanz und dergleichen eingestellt wird.
Eine änliche Flexibilität ist hinsichtlich der Erzeugung eines zweisegmentigen, therapeutischen Impulses möglich, der aus Strom-Plus-Strom-Impulssegmenten besteht. Es folgt ein Beispiel für einen vereinfachten Schaltunqsaufbau zum Erzeugen eines zweisegmentigen, therapeutischen Strom-Plus-Strom- Impulses. Die Impulsgeneratoreinrichtung 14 kann eine einzige Spannungsquelle herkömmlichen Aufbaus aufweisen, die so ausgebildet ist, daß sie ein rechteckförmiges, gepulstes Spannungsausgangssignal vorgegebener Amplitude, Frequenz und Impulsbreite liefert. Die Impulsgeneratoreinrichtung 14 weist ferner eine Schaltstufe herkömmlichen Aufbaus auf, die das Spannungsausgangssignal mit Ausgangsanschlüssen 14c und 14d verbindet. Die Schaltstufe beinhaltet mindestens zwei Schaltungszweige, von denen jeder einen Parallelweg für Stromfluß zwischen der Spannungsquelle und den Ausgangsanschlüssen 14c und 14d während jedes Spannungsimpulses bildet. Ein erster Schaltungszweig beinhaltet einen ersten ausgewählten Widerstand, und ein zweiter Schaltungszweig beinhaltet einen zweiten ausgewählten Widerstand, wobei die Widerstände selektiv so eingestellt werden, daß der erste Widerstand kleiner als der zweite Widerstand ist. Die Schaltstufe beinhaltet eine Ablaufschaltung herkömmlichen Aufbaus, die den Spannungsausgang abwechselnd durch Umschalten zwischen den Zweigen mit gewünschter Folge und Dauer an den ersten Schaltungszweig und den zweiten Schaltungszweig legt. Die Impulsgeneratoreinrichtung 14 erzeugt so ein zweisegmentiges, gepulstes Stromausgangssignal mit einer Amplitude, die sich zwischen einer ersten mittleren Stromamplitude, die eine Funktion der Amplitude des Spannungsimpulses und des ersten Widerstands ist, und einer zweiten vorgegebenen mittleren Stromamplitude ändert, die eine Funktion der Amplitude des Spannungsimpulses und des zweiten Widerstands ist, und zwar so, daß die erste Stromamplitude größer als die zweite Stromamplitude ist.
Weitere Flexibilität besteht in bezug auf die Art des periodischen Signalverlaufs, den die Impulsgeneratoreinrichtung 14 erfindungsgemäß erzeugen kann. Während der spezielle Signalverlauf jedes Impulssegments vorzugsweise rechtwinklig oder rechteckig ist, ist der Signalverlauf nicht im wesentlichen auf einen solchen Typ beschränkt, sondern dazu können z.B. trapezförmige, sägezahnförmige oder exponentielle Signalverläufe gehören.
Vergleichsversuchsergebnisse, die unter Verwendung der zwei verschiedenen Anwendungsformen gepulster iontophoretischer Medikamentenverabreichung erhalten wurden, nämlich mit dem herkömmlichen, gepulsten Gleichstrom ("gepulster Gleich-Strom") und der erfindungsgemäßen zweisegmentigen, gepulsten iontophoretischen Spannung-Plus-Strom-Therapie ("zweisegmentig") sind in Fig. 2 dargestellt. Es sind Datenpunkte aufgetragen, die den Versuchsergebnissen entsprechen, wie sie unter Verwendung jeder Anwendungsform erhalten wurden, wobei der Wirkungsgrad für die Medikamentenverabreichung als Funktion der Impulsfrequenz angezeigt wird. Für jede Anwendungsform ist eine Gesamttest-Verhaltenslinie eingezeichnet, die die "bestangepaßte" Linie aufgrund der einzelnen Datenpunkte ist, wie sie für jede Anwendungsform erhalten wurde, wie mit der "gepulster Gleichstrom" entsprechenden Linie "PDC" und der "zweisegmentig" entsprechenden Linie "D-S" gekennzeichnet.
Die Versuchsbedingungen waren die folgenden. Das Medikament, Hydromorphonhydrochlorid, wurde vier frisch entwöhnten Schweinen, die ungefähr 10 Kilogramm wogen, während einer Zweitagesuntersuchung unter kontrollierten, entsprechenden Umgebungsbedingungen iontophoretisch verabreicht. Es wurden Iontophoresevorrichtungen verwendet, die gepulste Ausgangssignale gemäß den Anwendungsformen "gepulster Gleichstrom" und "zweisegmentig" lieferten. Die gepulsten Ausgangssignale für jede Anwendungsform wurden bei sechs verschiedenen Impulsfrequenzen getestet, nämlich bei den Testfrequenzen 1 kHz, 2 kHz, 3 kHz, 4 kHz, 5 kHz und 6 kHz. Das Tastverhältnis für jede Testfrequenz betrug 50 %.
Bei der Anwendungsform "gepulster Gleichstrom" wurde ein herkömmliches, gepulstes Gleichstrom-Ausgangssignal ausgegeben, wobei jeder Stromimpuls desselben rechteckige Signalform mit im wesentlichen konstanter Amplitude von 0,6 Milliampere aufwies. Bei der erfindungsgemäßen "zweisegmentigen" Anwendungsform wurde ein zweisegmentiges, impulsförmiges Spannung-Plus-Strom-Ausgangssignal ausgegeben. Jeder "zweisegmentige" Impuls bestand aus einem ersten Impulssegment mit einem Spannungsausgangssignal mit im wesentlichen konstanter Amplitude von 24 Volt, und einem zweiten Impulssegment aus einem Stromausgangssignal mit im wesentlicher konstanter Amplitude von 0,6 Milliampere. Das erste Impulssegment begann mit dem Start jedes Impulses, der eine feste Dauer von 1 Mikrosekunde aufwies, unabhängig von der Impulsbreite in Verbindung mit der verwendeten Betriebsfrequenz. Auch das zweite Impulssegment begann mit dem Start jedes Impulses, wobei es derartige variable Dauer aufwies, daß sich das zweite Impulssegment über die gesamte Impulsbreite erstreckte, die der verwendeten Betriebsfrequenz zugeordnet war. Beide Impulssegmente verfügten über rechteckigen Signalverlauf.
Unter Verwendung jeder Anwendungsform wurden Iontophoresevorrichtungen, die Hautelektroden ansteuerten, die ganz oben am Rücken jedes Schweins lagen, kontinuierlich für eine zwölfstündige Zeitspanne betrieben. Jede Anwendungsform wurde bei zwei Schweinen für jede Testfrequenz überprüft, wobei für jede Anwendungsform an einem anderen Paar Schweine geprüft wurde. So wurden vier getrennte Datenpunkte für jede Testfrequenz in Fig. 2 aufgetragen, die den Messungen zur Medikamentenverabreichung entsprechen, wie sie für jedes der vier Schweine aufgenommen wurden.
Es wurden herkömmliche kreisförmige Iontophoreseelektroden vom Geltyp mit einer Pflasterfläche von ungefähr 2 cm² verwendet. Die aktive Elektrode und die indifferente Elektrode waren in einem Elektrodengehäuse angeordnet, wie es von Medtronic, Inc. als Elektrodengehäuse mit der Modell-Nr. 6462 erhältlich ist. Die aktive Elektrode bestand aus einer Gelzubereitung aus gereinigtem Wasser (88 %), Polyvinylalkohol "PVA" (8 %), Hydroxypropylmethylzellulose "HPMC" (2 %) und Hydromorphonhydrochlorid (2 %). Die indifferente Elektrode bestand aus einer Gelzubereitung, wie sie von Medtronic, Inc. als Gel unter der Modell-Nr. 6467 INA erhältlich ist. Diese Gelzubereitung besteht aus HPMC (4 %), PVA (6 %), Glycerol (10 %), gereinigtem Wasser (79,01 %), Natriumchlorid (0,9 %), Kaliumchlorid (0,04 %) und wasserhaltigem Kalziumchlorid (CaCl&sub2;) (0,05 %). Die verabreichte Medikamentenmenge wurde dadurch bestimmt, daß die Restmedikamentenmenge gemessen wurde, die auf der aktiven Elektrode zurückblieb, wozu herkömmliche Techniken verwendet wurden, zu denen Hochdruck- Flüssigchromatographie gehört.
Aus einem Vergleich der zwei in Fig. 2 aufgetragenen Versuch-Verhaltenslinien ist deutlich, daß die Medikamentenverabreichungsraten, wie sie unter Verwendung der Anwendungsform "zweisegmentig" erhalten wurden, deutlich größer sind, als diejenigen, die unter Verwendung der herkömmlichen Anwendungsform "gepulster Gleichstrom" erhalten wurden. Insbesondere ist erkennbar, daß die Differenz zwischen den Medikamentenverabreichungsraten für jede Anwendungsform als Funktion ansteigender Betriebsfrequenzen ansteigt.
In Fig. 3 ist eine Schaltbildwiedergabe eines weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiels der Erfindung allgemein mit 110 bezeichnet, das eine Vorrichtung zum Ausgeben zweisegmentiger, therapeutischer Spannung-Plus-Strom-Impulse veranschaulicht. Die Vorrichtung 110 beinhaltet eine Sensor/Rückkopplungs-Einrichtung zum Messen eines Elektrodenpotentials während des Anlegens jedes Impulses, wobei diese Sensor/Rückkopplungs-Einrichtung eine Einrichtung zum Rückkoppeln eines für das gemessene Potential repräsentativen Signals und zum Einstellen des Impuls-Signalverlaufs als Funktion des Rückkopplungssignals aufweist.
Die Vorrichtung 110 beinhaltet eine elektrische Spannungsquelle 112, eine Impulsgeneratoreinrichtung 114 zum Erzeugen eines Zugs periodischer, zweisegmentiger, therapeutischer Spannung-Plus-Strom-Impulse gemäß der Erfindung, eine aktive Elektrode 116 mit einem zu verabreichenden ionischen Medikament, sowie eine indifferente Elektrode 118. Die Spannungsquelle 112 umfaßt eine herkömmliche, leichte Trockenelementbatterie vom Knopftyp mit einer Spannung von 6 V. Elektroden 116 und 118 sind von herkömmlichem Aufbau, und sie sind als elektrischem Kontakt mit Hautgewebe stehend dargestellt, das als Hautlast SL als gestricheltes Blockdiagramm wiedergegeben ist. Die Impulsgeneratoreinrichtung 114 beinhaltet ferner Eingangsanschlüsse 114a und 114b zum Herstellen einer elektrischen Verbindung zur Spannungsquelle 112, um die Impulsgeneratoreinrichtung 114 mit Spannung zu versorgen, und Ausgangsanschlüsse 114c und 114d für elektrischen Anschluß an Elektroden 116 und 118 zum Ausgeben eines Iontophoresestroms an die Hautlast SL über Elektrodenzuleitungen 116a bzw. 118a.
In Fig. 3 ist ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel einer Impulsgeneratorschaltung, die sich zum Erzeugen eines gewünschten zweisegmentigen, therapeutischen Spannung-Plus- Strom-Impulses eignet, allgemein als Pulsgeneratoreinrichtung 114 dargestellt. Die Pulsgeneratoreinrichtung 114 beinhaltet ferner eine Oszillatorschaltung 120, eine Sensor/Rückkopplungs-Schaltung 122, eine Spannungsauftastschaltung 124, eine Stromquellenschaltung 126 und eine Entladeschaltung 128. Die Impulsgeneratoreinrichtung 114 liefert einen Zug therapeutischer Impulse mit einer vorgegebenen Frequenz von 2 kHz. Jeder Impuls verfügt über kontrollierte Dauer, die die Pulsbreite festlegt. Jeder Impuls ist vom folgenden Impuls durch eine dazwischenliegende Impulspause getrennt, wobei die Summe aus jeder Impulsbreite und der anschließenden Impulspause zusammen eine Zyklusperiode von ungefähr 500 Mikrosekunden ergibt. Die Dauer jeder Impulsbreite und der folgenden Impulspause werden so eingestellt, daß sie einander ungefähr gleich sind, so daß die Impulsbreite ungefähr 50 % jeder Zyklusperiode ausmacht. Anders gesagt, besteht jede von der Impulsgeneratoreinrichtung 114 erzeugte Zyklusperiode aus einer Impulsbreite, die sich über ein erstes Zeitintervall von ungefähr 250 Mikrosekunden erstreckt, und eine anschließende Impulspause, die sich über ein zweites Zeitintervall von ungefähr 250 Mikrosekunden erstreckt, wodurch ein Tastverhältnis von 50 % festgelegt ist.
Jeder von der Impulsgeneratoreinrichtung 114 erzeugte therapeutische Impuls besteht ferner aus zwei Impulssegmenten mit kontrollierter Dauer und Amplitude. Jeder zweisegmentige, therapeutische Impuls besteht aus einem ersten Impulssegment, das sich über einen vorgegebenen ersten Abschnitt der Impulsbreite erstreckt, und der eine vorgegebene mittlere Spannungsamplitude aufweist, und einem zweiten Impulssegment, das sich über einen anschließenden zweiten Abschnitt erstreckt, der den Rest der Impulsbreite ausmacht und der eine vorgegebene mittlere Stromamplitude aufweist.
Die Impulsgeneratoreinrichtung 114 beinhaltet eine Einrichtung zum Erzeugen eines ersten Impulssegments mit einem Spannungsausgangssignal mit einer im wesentlichen konstanten Amplitude von 6 Volt und einer Dauer, die gemäß dem Benutzerwunsch verändert werden kann, wie dies nachfolgend vollständiger beschrieben wird. Eine derartige erste Impulssegment-Generatoreinrichtung beinhaltet eine Oszillatorschaltung 120, eine Sensor/Rückkopplungs-Schaltung 122 und eine Spannungsauftastschaltung 124, die so zusammenwirken, daß das erste Impulssegment so erzeugt wird, daß es mit dem Einsatz jedes therapeutischen Impulses beginnt und dann endet, wenn das an der Elektrode 116 gemessene Potential ein vorgegebenes Schwellenpotential überschreitet. Dieses Schwellenpotential kann während des Betriebs einstellbar wie vom Benutzer gewünscht verstellt werden, was nachfolgend vollständiger beschrieben wird.
Die Impulsgeneratoreinrichtung 114 beinhaltet eine Einrichtung zum Erzeugen eines zweiten Impulssegments, das aus einem Stromausgangssignal mit im wesentlicher konstanter Amplitude besteht, die einstellbar während des Betriebs nach Benutzerwunsch verändert werden kann, wie dies nachfolgend vollständiger beschrieben wird. Eine derartige zweite Impulssegment-Generatoreinrichtung beinhaltet eine Oszillatorschaltung 120 und eine Stromquellenschaltung 126, die so zusammenwirken, daß sie das zweite Impulssegment erzeugt, das mit dem Einsatz jedes Impulses beginnt und sich über die Dauer der Impulsbreite erstreckt, so daß es über die Gesamtheit des ersten Impulssegments zusammen mit diesem vorliegt.
Der so von der Impulsgeneratoreinrichtung 114 erzeugte zweisegmentige, therapeutische Impuls besteht aus einem ersten Impulssegment aus einem Ausgangssignal mit im wesentlicher konstanter Spannung, das sich über den Anfangsabschnitt der Impulsbreite gemäß der Steuerung durch die Sensor/Rückkopplungs-Schaltung erstreckt, und einem zweiten Impulssegment, das einem Ausgangssignal mit im wesentlichen konstantem Strom entspricht, das dem Spannungsausgangssignal überlagert ist und sich über die gesamte Impulsbreite erstreckt.
Die Oszillatorschaltung 120 besteht aus einem Oszillator 120a, einer Amplitudeneinstellschaltung 120b und einer Monofloparray-Schaltung 120c. Der Oszillator 120a ist eine herkömmliche Impuls erzeugende Vorrichtung, die so ausgebildet ist, daß sie rechteckige Spannungsimpulse mit einer Frequenz von 2 kHz und einer Amplitude im Bereich zwischen 0 und 6 Volt erzeugt. Das Schwingungsausgangssignal des Oszillators 120a wird über eine Leitung 130 in die Amplitudeneinstellschaltung 120b und die Monoflop-Arrayschaltung 120c eingekoppelt. Die Amplitudeneinstellschaltung 120b, die aus einem einstellbaren Widerstand R1 besteht, ändert die Amplitude des Schwingungsausgangssignals des Oszillators 120a in einstellbarer Weise, um auf einer Leitung 136 eine gewünschte Impulsspannung zu erzeugen, um die Sensor/Rückkopplungs- Schaltung 122 und die Stromquellenschaltung 126 anzusteuern, um dadurch ein gewünschtes Schwellenpotential zu erstellen, das die vorgegebene mittlere Spannungsamplitude für das erste Impulssegment bestimmt und eine gewünschte mittlere Stromamplitude für das zweite Impulssegment errichtet. Die Monoflop-Arrayschaltung 120c besteht aus einem Array aus vier digitalen Gattern G1, G2, G3 und G4, die so angeordnet sind, daß sie eine Vorderflankenerkennung abhängig von der ausgewählten Änderung nach positiv oder nach negativ im Ausgangssignal des Oszillators 120a ausführen. Insbesondere wird ein Ausgangssignal vom Gatter G1 über eine Leitung 132 in die Entladeschaltung 128 gekoppelt, um es dadurch zu ermöglichen, daß eine Depolarisation zwischen den Elektroden 116 und 118 in bekannter Weise während jeder Impulspause auftritt. Darüber hinaus wird ein Ausgangssignal vom Gatter G4 über eine Leitung 134 in die Spannungsauftastschaltung 124 gekoppelt, um es dadurch zu ermöglichen, daß das erste Impulssegment ein Spannungsausgangssignal aufweist, das nur während eines therapeutischen Impulses zwischen die Elektroden 116 und 118 zu legen ist.
Die Sensor/Rückkopplungs-Schaltung 122 besteht aus einer Schwellenwert-Bezugsschaltung 122a, einer Rückkopplungsvergleichsschaltung 122b und einer Regelungsschaltung 122c. Die Schwellenwert-Vergleichsschaltung 122a besteht aus einem Operationsverstärker A1, der mit Widerständen R2, R3 und R4 und einem Kondensator C1 geschaltet ist, um als Pufferverstärker zu arbeiten, um ein impulsförmiges Ausgangsspannungssignal entlang einer Leitung 138 an die Rückkopplungsvergleichsschaltung 122b zu liefern, wobei dieses Ausgangssignal das gewünschte Schwellenwertpotential aufweist, das die vorgegebene mittlere Spannungsamplitude für das im ersten Impulssegment ausgegebene impulsförmige Spannungsausgangssignal bestimmt. Das Potential am Ausgang der Schwellenwert-Bezugsschaltung 122a ist eine Funktion der eingestellten Amplitude des Ausgangssignals der Amplitudeneinstellschaltung 120b, welches eingestellte Ausgangssignal über eine Leitung 136 mit dem nichtinvertierenden Anschluß des Verstärkers A1 verbunden wird und demgemäß vom Benutzer nach Wunsch verändert werden kann.
Die Rückkopplungsvergleichsschaltung 122b, die aus einem Komparator 140 besteht, der mit Widerständen RS und R6 sowie einem Kondensator C2 geschaltet ist, vergleicht ein am nichtinvertierenden Anschluß des Komparators 140 zur Verfügung gestelltes erstes Potential, das das über die Leitung 138 eingekoppelte Schwellenwertpotential aufweist, mit einem zweiten Potential, das am invertierenden Anschluß des Komparators 140 zur Verfügung gestellt wird und das einem Potential entspricht, wie es während des ersten Impulssegments an der aktiven Elektrode 116 gemessen wird. Der Komparator 140 sorgt als Funktion eines solchen Vergleichs für ein Komparatorausgangssignal auf einer Leitung 142 an die Regelungsschaltung 122c. Die Rückkopplungsvergleichsschaltung 122b beinhaltet eine Sensor/Rückkopplungseinrichtung zum Messen des Potentials der aktiven Elektrode 116 während jedes ersten Impulssegments und zur Rückkopplung des gemessenen Potentials an den invertierenden Anschluß des Komparators 140. Das Potential der aktiven Elektrode 116 wird über die Elektrodenzuleitung 116a an den Ausgangsanschluß 114c gekoppelt, und es wird ferner über eine Leitung 144 an einen Rückkopplungsknoten 146 gekoppelt. Die Sensor/Rückkopplungs-Einrichtung der Rückkopplungsvergleichsschaltung 122b weist eine Leitung 148 auf, die das Potential am Rückkopplungsknoten 146, das dem Potential der aktiven Elektrode 116 entspricht, auf den invertierenden Anschluß des Komparators 140 rückkoppelt.
Die Regelungsschaltung 122c besteht aus einem Anreicherungs-MOSFET T1. Der Drainanschluß des MOSFETs T1 ist mit der Versorgungsspannung über eine Leitung 150 mit dem positiven Anschluß der Spannungsquelle 112 verbunden. Der Sourceanschluß des MOSFETs T1 ist über eine Leitung 152 mit der Spannungsauftastschaltung 124 verbunden. Das Ausgangssignal des Komparators 140 wird auf die Leitung 142 gegeben, welches Ausgangssignal für eine Vorspannung des Gates des MOSFETs T1 sorgt. Der MOSFET T1 arbeitet in Verbindung mit der Spannungsauftastschaltung 124 so, daß er die Versorgungsspannung selektiv an die Ausgangsanschlüsse 114c und 114d, durch die Hautlast SL hindurch, legt, so daß das erste Impulssegment, das nur während eines ersten Abschnitts jedes therapeutischen Impulses erzeugt wird, kontrollierte Dauer und Spannungsamplitude aufweist. Nach Ausgabe eines auf positiv gehenden Spannungsimpulses vom Oszillator 120a, was dem Beginn eines therapeutischen Impulses entspricht, weist z.B. das gemessene und an den Komparator 140 rückgekoppelte Potential im allgemeinen einen geringeren Wert als das Schwellenpotential auf, mit dem es verglichen wird, wodurch ein Komparatorausgangssignal mit hohem Ausgangssignalzustand erzeugt wird, das den MOSFET T1 einschaltend vorspannt. Der MOSFET T1 läßt so während des Anfangsabschnitts jedes therapeutischen Impulses weiter die Versorgungsspannung an die Spannungsauftastschaltung 124 durch, bis das Ausgangssignal des Komparators 140 einen niedrigen Ausgangssignalzustand einnimmt, der bewirkt, daß der MOSFET T1 ausschaltend vorgespannt wird, welches Ereignis auftritt, wenn das Potential der aktiven Elektrode 116 das Schwellenpotential übersteigt.
Die Spannungsauftastschaltung 124 besteht aus einem digitalen Gatter 154, Widerständen R7 und R8, einem Kondensator C3 und einem Anreicherungs-MOSFET T2. Der Drainanschluß des MOSFETs T2 ist über eine Leitung 152 mit dem Spannungsausgang der Regelungsschaltung 122c verbunden. Der Sourceanschluß des MoSFETs T2 ist über eine Leitung 156 mit einem Ausgangsknoten 158 verbunden. Der Ausgangsknoten 158 ist elektrisch an eine Leitung 144 angeschlossen, um das Spannungsausgangssignal des MOSFETs T2 an die Ausgangsanschlüsse 114c und 114d zu legen. Das Ausgangssignal des Gatters G4 der Monoflop-Arrayschaltung 120c ist über eine Leitung 134 mit dem negativen Triggereingangsanschluß 154a des Gatters 154 verbunden. Das Ausgangssignal des Gatters 154 wird auf eine Leitung 160 gelegtk, und es sorgt für eine Vorspannung an das Gate des MOSFETs T2. Beinahe unmittelbar folgend auf einen nach positiv gehenden Spannungsimpuls vom Oszillator 120a, was dem Beginn eines therapeutischen Impulses entspricht, triggert z.B. die Vorderflanke eines auf negativ gehenden, vom Gatter G4 erzeugten Spannungsimpulses über die Leitung 134 ein auf positiv gehendes, gepulstes Spannungsausgangssignal vom Gatter 154, wodurch der MOSFET T2 einschaltend vorgespannt wird. Zwischen therapeutischen Impulsen wird der MOSFET T2 ausschaltend vorgespannt.
So wird, während sowohl der MOSFET T1 als auch der MOSFET T2 durchschaltend vorgespannt bleiben, die Versorgungsspannung vollständig an die Ausgangsanschlüsse 114c und 114d gekoppelt, wodurch ein Spannungsausgangssignal erzeugt wird, das das erste Impulssegment mit kontrollierter Dauer und Spannungsamplitude darstellt. Die vorgegebene mittlere Spannungsamplitude des ersten Impulssegments ist demgemäß eine Funktion der Versorgungsspannung. Der vorgegebene erste Abschnitt jeder Impulsbreite, über die sich das erste Impulssegment erstreckt, ist eine Funktion des ausgewählten Schwellenpotentials. Während die Dauer des ersten Impulssegments durch eine einfache Zeitsteuerschaltung eingestellt werden kann, wird es als bevorzugt angesehen, dies unter Verwendung einer Sensor/Rückkopplungs-Vorgehensweise wie der Sensor/Rückkopplungs-Schaltung 122 des vorliegenden Ausführungsbeispiels vorzunehmen. Mit dem Ausmaß, mit dem sich die Polarisationskapazität der während des ersten Impulssegments geladenen Hautlast SL von Patient zu Patient ändert, gleicht die Sensor/Rückkopplungs-Schaltung 122 eine solche Änderung automatisch durch ein Einstellen der Dauer jedes Spannungsimpulses als Funktion des Rückkopplungspotentials ein, wie es über die Last gemessen wird. So verändert die Sensor/Rückkopplungs-Schaltung 122 automatisch die Dauer des ersten Impulssegments nach Bedarf, um den speziellen elektrischen Eigenschaften der Haut des Patienten zu genügen. Die Sensor/Rückkopplungs-Schaltung verhindert auch, daß die behandelte Haut unsicheren Spannungspegeln unterzogen wird, die zu Verbrennungen oder Schocks führen könnten. Die Amplitude der angelegten Spannung ist z.B. durch das Batteriepotential begrenzt, und die über die Hautlast SL während jedes ersten Impulssegments erzeugte Spannung wird durch das ausgewählte Schwellenpotential begrenzt.
Die Stromquellenschaltung 126 besteht aus einem Operationsverstärker A2, der mit Widerständen R9, R10, R11, R12, R13 und R14 sowie einem Kondensator C4 beschaltet ist, um als Konstantstromquelle zu arbeiten, die entlang einer Leitung 126 ein gepulstes Stromausgangssignal an einen Ausgangsknoten 158 liefert. Der Ausgangsknoten 158 stellt eine elektrische Verbindung zur Leitung 144 her, um das impulsförmige Stromausgangssignal der Stromquellenschaltung 126 auf die Ausgangsanschlüsse 114c und 114d zu legen. Ein Knoten 136a stellt eine elektrische Verbindung zur Leitung 136 her, um die von der Amplitudeneinstellschaltung 120b über eine Leitung 136b ausgegebene Impulsspannung auf den nichtinvertierenden Anschluß des Verstärkers A2 zu legen. Sobald z.B. ein nach positiv gehender Spannungsimpuls vom 0szillator 120a, der dem Beginn eines therapeutischen Impulses entspricht, auftritt, wird der Stromquellenschaltung 126 von der Amplitudeneinstellschaltung 120b ein gepulstes Spannungsausgangssignal mit gewünschter Amplitude zugeführt. Die Stromquellenschaltung 126 liefert ein gepulstes Stromausgangssignal mit konstanter Stromamplitude, die eine Funktion der von der Amplitudeneinstellschaltung 120b eingestellten Spannungsamplitude und der Spannung/Strom-Umsetzfunktion der Stromquellenschaltung 126 ist. Es ist bevorzugt, daß die Stromamplitude im wesentlichen während des zweiten Impulssegments konstant bleibt, da der ausgegebene Iontophoresestrom direkt proportional zur Ionenwanderungsrate ist. Die Oszillatorschaltung 120 und die Stromquellenschaltung 126 arbeiten demgemäß so zusammen, daß sie ein zweites Impulssegment mit vorgegebener mittlerer Stromamplitude erzeugen, die nach Wunsch einstellbar verändert werden ,kann, wodurch das ionische Medikament mit gesteuerter Rate verabreicht wird.
Die Pulsgeneratoreinrichtung 114 erzeugt so das zweite Impulssegment während der ganzen Dauer jedes therapeutischen Impulses, so daß das impulsförmige Stromausgangssignal, das das zweite Impulssegment darstellt, während der Gesamtheit des impulsförmigen Spannungsausgangssignals vorhanden ist, das das erste Impulssegment bildet.
Die Impulsgeneratoreinrichtung 114 kann jedoch das zweite Impulssegment so erzeugen, daß es mit dem gesamten, einem Teil oder nichts des ersten Impulssegments zusammen vorliegt, vorausgesetzt, daß zumindest ein Teil des zweiten Impulssegments, der den folgenden zweiten Abschnitt der Impulsbreite bildet, dem ersten Impulssegment folgt. Die Impulsgeneratoreinrichtung 114 kann eine Einrichtung zum wechselwirkenden Steuern der Erzeugung des ersten Impulssegments und des zweiten Impulssegments so aufweisen, daß das zweite Impulssegment mit gewünschter zeitlicher Beziehung in bezug auf das erste Impulssegment erzeugt wird. Falls gewünscht, kann die Stromquellenschaltung 126 z.B. ferner ein entlang der Leitung 136b angeordnetes Gatter aufweisen, das das von der Oszillatorschaltung 120 ausgegebene impulsförmige Spannungsausgangssignal selektiv an die Stromquellenschaltung 126 koppelt, in der die Gatevorspannung als Funktion des Ausgangssignals des Komparators 140 eingestellt wird, so daß das Ausgangssignal der Stromquellenschaltung 126 unmittelbar folgend auf den Abschluß des Spannungsimpulses beginnt, der das erste Impulssegment bildet.
Die Entladeschaltung 128, die aus einem bipolaren Transistor, der mit Widerständen R15 und R16 sowie einem Kondensator C5 beschaltet ist, besteht, arbeitet als Einrichtung zum Entladen oder Depolarisieren eines unerwünschten Potentials, das sich während therapeutischer Impulse zwischen den Elektroden 116 und 118 mit der dazwischenliegenden Hautlast SL aufbauen kann. Der Kollektoranschluß des Transistors T3 ist über eine Leitung 164 mit einem Ausgangsknoten 158 verbunden, der über eine Leitung 144, den Ausgangsanschluß 114c und die Elektrodenzuleitung 116a einen Anschluß zur aktiven Elektrode 116 herstellt. Der Emitteranschluß des Transistors T3 ist über eine Leitung 166 mit einem Masseknoten 168 verbunden, der über eine elektrische Leitung 170, die den Masseknoten 168 mit dem Ausgangsanschluß 114d und der Elektrodenzuleitung 118a verbindet, elektrisch mit der indifferenten Elektrode 118 verbunden ist. Das Ausgangssignal des Gatters G1 wird auf eine Leitung 132 gegeben, die für eine Vorspannung am Basisanschluß des Transistors T3 sorgt, so daß der Transistor T3 als Schalter arbeitet, der während jeder Impulspause im "Ein"-Zustand ist, um einen Entladevorgang durch ihn zu ermöglichen, und der während jeder Impulsbreite im "Aus"-Zustand ist.
In der nachfolgenden Tabelle 1 sind geeignete Schaltungskomponenten für die in Fig. 3 dargestellte Schaltung aufgelistet, wobei auf Standardkennzeichnungs-Codenummern Bezug genommen ist. Jedoch ist zu beachten, daß diese Werte nur veranschaulichend sind, und daß eine Vielzahl von Komponenten ausgewählt werden kann, die diesen funktionsmäßig entsprechen. TABELLE 1 Bezugszeichen Kennungscode Bezugszeichen Kennungscode Kiloohm 0hm
Während die Erfindung vorstehend in Verbindung mit speziellen Ausführungsformen und Beispielen beschrieben wurde, ist es dem Fachmann erkennbar, daß die Erfindung nicht notwendigerweise hierauf beschränkt ist, und daß zahlreiche andere Ausführungsformen, Beispiele, Verwendungen und Modifizierungen derselben sowie Abweichungen von den Ausführungsformen, Beispielen und Verwendungen, wie sie offenbart wurden, vorgenommen werden können, ohne von den beanspruchten erfindungsgemäßen Konzepten abzuweichen.

Claims

1. Verfahren zur gepulsten iontophoretischen Arzneimitteltherapie, bei dem periodische elektrische Impulse erzeugt werden und so angelegt werden, daß sie eine aktive Elektrode (16, 116) und eine indifferente Elektrode (18, 118) einer Iontophoresevorrichtung ansteuern, die in Kontakt mit der Haut eines lebenden Körpers steht, um durch diese ein Arzneimittel zu verabreichen, umfassend:

- Erzeugen eines Impulses der genannten periodischen Impulse mit vorgegebener Frequenz, wobei sich jeder Impuls derselben über ein erstes Zeitintervall erstreckt, das eine vorgegebene Impulsbreite des Impulses festlegt, wobei jeder Impuls derselben von einem folgenden Impuls durch ein zweites Zeitintervall getrennt ist, das eine Impulspause festlegt, die direkt auf die Impulsbreite folgt, wobei die Summe aus der Impulsbreite und der direkt folgenden Impulspause eine Zyklusperiode umfaßt, die der Kehrwert der Frequenz ist, dadurch ge)tennzeichnet, daß jeder Impuls Signalverlaufseigenschaften aufweist, zu denen die folgenden gehören:

-- ein erstes Impulssegment, das sich über einen vorgegebenen ersten Abschnitt der Impulsbreite erstreckt und eine vorgegebene erste mittlere Stromamplitude oder eine vorgegebene mittlere Spannungsamplitude aufweist; und

-- ein zweites Impulssegment, das sich über einen folgenden, zweiten Abschnitt erstreckt, der den Rest der Impulsbreite umfaßt, und das eine vorgegebene zweite mittlere Stromamplitude größer null aufweist;

-- wobei die erste mittlere Stromamplitude größer als die zweite mittlere Stromamplitude ist; und

-- wobei der erste Abschnitt nicht mehr als 50 % der Impulsbreite ausmacht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Impulsbreite zwischen 10 % und 80 % der Zyklusperiode ausmacht.

3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Frequenz der Impulse zwischen 0,5 und 50 Kilohertz liegt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem die erste mittlere Stromamplitude zwischen 0,1 und 50 Milliampere liegt und die zweite mittlere Stromamplitude zwischen 0,01 und 5 Milliampere liegt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die mittlere Spannungsamplitude zwischen 3 und 25 Volt liegt und die zweite mittlere Stromamplitude zwischen 0,01 und 5 Milliampere liegt.

6. Vorrichtung (10, 110) zum Anwenden gepulster iontophoretischer Arzneimitteltherapie auf einen lebenden Körper, mit einer elektrischen Spannungsquelle (12, 112), einer aktiven Elektrode (16, 116) und einer indifferenten Elektrode (18, 118), die so ausgebildet sind, daß sie die Haut eines lebenden Körpers kontaktieren, und einer Impulsgeneratoreinrichtung (14, 114), die mit der Spannungsquelle und der aktiven Elektrode und der indifferenten Elektrode verbunden ist und dazu dient, einen Zug periodischer elektrischer Impulse zu erzeugen und diesen Impulszug so anzulegen, daß die Elektroden so angesteuert werden, daß sie einen Nenngleichstrom durch die Haut leiten, mit:

- einer Impulsgeneratoreinrichtung (14, 114) zum Erzeugen eines Impulses der genannten periodischen Impulse mit vorgegebener Frequenz, wobei sich jeder Impuls desselben über ein erstes Zeitintervall erstreckt, das eine vorgegebene Impulsbreite des Impulses festlegt, wobei jeder Impuls desselben von einem folgenden Impuls durch ein zweites Zeitintervall getrennt ist, das eine Impulspause festlegt, die direkt auf die Impulsbreite folgt, wobei die Summe aus der Impulsbreite und der direkt folgenden Impulspause eine Zyklusperiode umfaßt, die der Kehrwert der Frequenz ist, wobei die Impulsgeneratoreinrichtung durch folgendes gekennzeichnet ist:

-- eine erste Impulssegment-Generatoreinrichtung (20, 120, 122, 124) zum Erzeugen eines ersten Impulssegments, das sich über einen vorgegebenen ersten Abschnitt der Impulsbreite erstreckt und eine vorgegebene erste mittlere Stromamplitude oder eine vorgegebene mittlere Spannungsamplitude aufweist; und

-- eine zweite Impulssegment-Generatoreinrichtung (22, 120, 126) zum Erzeugen eines zweiten Impulssegments, das sich über einen folgenden, zweiten Abschnitt erstreckt, der den Rest der Impulsbreite umfaßt, und das eine vorgegebene zweite mittlere Stromamplitude größer null aufweist;

-- wobei der erste Abschnitt nicht mehr als 50 % der Impulsbreite ausmacht.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, bei dem die Impulsbreite zwischen 10 % und 80 % der Zyklusperiode ausmacht.

8. Vorrichtung nach Anspruch 7, bei dem die Frequenz der Impulse zwischen 0,5 und 50 Kilohertz liegt.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8, bei dem die erste mittlere Stromamplitude zwischen 0,1 und 50 Milliampere liegt und die zweite mittlere Stromamplitude zwischen 0,01 und 5 Milliampere liegt.

10. Vorrichtung nach Anspruch 6, bei dem die mittlere Spannungsamplitude zwischen 3 und 25 Volt liegt und die zweite mittlere Stromamplitude zwischen 0,01 und 5 Milliampere liegt.