DE69816790T2

DE69816790T2 - Verbesserung der opioid-toleranz durch hemmung der induzierbaren stickstoffoxid-synthase zur behandlung von schmerzen

Info

Publication number: DE69816790T2
Application number: DE69816790T
Authority: DE
Inventors: Daniela Salvemini
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1997-01-09
Filing date: 1998-01-06
Publication date: 2004-04-22
Anticipated expiration: 2018-01-07
Also published as: EP0966286A1; AU5813098A; ATE245985T1; JP2001508444A; DK0966286T3; CA2272941A1; PT966286E; WO1998030220A1; ES2205441T3; DE69816790D1; EP0966286B1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung induzierbarer Stickstoffoxid-Hemmer (iNOS) bei der Verhütung und/oder Umkehr der Toleranz, die nach fortgesetztem Opioidgebrauch zur klinischen Beherrschung mittlerer bis schwerer Schmerzen beobachtet wurde.
Hintergrund der Erfindung
Die bedeutendsten Opiatarzneimittel wie Morphin werden umfassend als Analgetika zur klinischen Beherrschung schwerer chronischer Schmerzen verwendet. Diese Arzneimittel wirken bei der klinischen Beherrschung von Schmerz, der in den Eingeweiden entsteht oder von schweren Verletzungen, Verbrennungen oder Tumoren herrührt, auf die Schmerzwahrnehmung innerhalb des Zentralnervensystems. Die bedeutendsten, zur therapeutischen Linderung schwerer Schmerzen verwendeten Arzneimittel scheinen ihre analgetischen Wirkungen in der Hauptsache über Interaktionen mit dem μ-Typ-Rezeptor zu erzielen.
Toleranz gegenüber der analgetischen Wirkung von Opioiden tritt nach fortgesetztem Gebrauch auf. Ein gut dokumentiertes klinisches Beispiel dafür wird bei Krebspatienten gesehen. Das Endergebnis von Toleranz sind verminderte Schmerzlinderung, verstärkte Nebenwirkungen und verminderte klinische Wirksamkeit. Auch kann sich in Verbindung mit der Toleranz gegenüber dem Opioid eine narkotikuminduzierte Hyperalgesie (NIH) entwickeln. Dies begrenzt den klinischen Nutzen dieser Opiate bei Patienten, bei denen eine Langzeitanwendung dieser Opiate zur Schmerzlinderung erforderlich ist.
Morphin wird zum Beispiel einem Patienten zur Linderung schwereren Krebsschmerzes verabreicht. Mit dem Fortschreiten der Krankheit nimmt die Intensität der Schmerzen zu und die Morphindosen steigen. Es entwickelt sich Toleranz und es tritt eine Abnahme des analgetischen Effektes auf. Somit erhöht sich die Morphindosis. Es entwickeln sich Nebenwirkungen einschließlich Atemdepression, Erbrechen, Verstopfung, Verwirrungszuständen und Immundepression. Es ist insgesamt eine Abnahme der klinischen Wirksamkeit zu verzeichnen.
Es gab bisher keine adäquate Strategie, um die klinische Entstehung von Toleranz zu überwinden und damit einen angemessenen Ansatz zur Behandlung schwerer und chronischer Schmerzen bereitzustellen. Eine zur klinischen Beherrschung der Opioid-Analgesietoleranz verwendete Strategie umfasst den Wechsel des verwendeten Opioid-Typs unter der Annahme, dass die Rezeptorprofile der häufig verwendeten Opioide sich zur Verminderung der Kreuztoleranz genügend unterscheiden. Leider ist das Ergebnis dieser Maßnahme nicht sehr befriedigend.
Der der Opiat-Toleranz zugrunde liegende Mechanismus ist unzureichend verstanden, aber es ist bekannt, dass der NMDA-Rezeptor beteiligt ist, da für den NMDA-Rezeptor-Antagonisten MK-801 bei Ratten gezeigt wurde, dass er Morphintoleranz verhindert (Trujillo 1991). NMDA stimuliert das für die Biosynthese des Stickstoffmonoxids (NO) verantwortliche Enzym Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS). Bisher sind drei Isoformen der NOS identifiziert worden. Zwei werden konstitutiv exprimiert und sind generell verantwortlich für die vorteilhaften Wirkungen, die NO zugeschrieben werden. Dies sind die endotheliale und neuronale Isoform des NOS (eNOS und nNOS). Die dritte Isoform des NOS ist induzierbar (iNOS) und sie ist zuständig für die nachteiligen. Wirkungen, die für NO bei schweren pathologischen Zuständen beobachtet wurden. Die Induktion von iNOS wird durch Steroide wie Dexamethason blockiert. NOS wird immunhistologisch in der Amygdala, in der grauen Substanz sowie in der Substantia gelatinosa beobachtet. Diese Regionen enthalten Opioid-Rezeptoren und sind zur Kontrolle der Schmerzreaktion wichtige Bereiche. Es gibt Hinweise aus der Literatur, dass nicht-selektive NOS-Hemmer wie N^G-Nitroarginin (NO₂Arg) die Morphin-induzierte Toleranz verhüten oder umkehren.
Zusammenfassend beleuchten diese Ergebnisse die mögliche Rolle von NO bei der Entwicklung von morphininduzierter Toleranz. Die Hemmung von NOS durch nicht- selektive NOS-Hemmer wie NO₂Arg ist mit einer breiten Palette schädlicher Nebenwirkungen verbunden. Diese umfassen erhöhten Blutdruck und Hypertonie, erhöhte Reaktivität der Blutplättchen und der weißen Blutkörperchen, verminderte cerebrale Durchblutung, gastrointestinale und renale Toxizität, um nur einige davon zu nennen,
Ein weiteres Problem bei der Verwendung von Opioiden ist schwere physische Abhängigkeit vom Opioid, die den Entzug sehr unangenehm gestaltet. Dies macht es für Ärzte wegen der Befürchtung, die durch das abrupte Absetzen des Opioids bewirkten unangenehmen Nebenwirkungen auszulösen, schwierig, bei Patienten das Opioid abzusetzen, wenn Schmerzlinderung eintritt oder ein alternativer Weg der Schmerzlinderung nötig ist. Clonidin und Buprenorphin werden in der Klink zur Verbesserung der Entzugssymptome verwendet. Jedoch haben diese ihre eigenen Nebenwirkungen. Clonidin z. B. verursacht Hypotonie und seine Wirksamkeit ist durch die Empfänglichkeit des Patienten für diese Wirkung begrenzt und Buprenorphin hat die Eigenschaft eines Opioid-Agonisten, was einen potentiellen Missbrauch dieses Arzneimittels ermöglicht. Es ist bekannt, dass nicht-selektive NOS-Hemmer wie NO₂Arg mit Morphinentzug verbundene Entzugssymptome verhüten oder erleichtern (Bhargana, N. H., „Attenuation of Tolerance to and Physical Dependence on Morphin in the Rat by Inhibition of Nitric Oxide Synthase," Gen. Pharmac., 26, 1049–1053, 1995). In jedem Fall haben diese Arzneimittel wie oben gezeigt eine Anzahl schwerer Nebenwirkungen, die ihre therapeutischen Anwendungen begrenzen.
Es ist wünschenswert, ein wirksames Mittel zur Verhütung der Toleranz gegenüber Opioiden bei der Behandlung von Schmerz zu finden und die Nebenwirkungen des Entzugs ohne die schädlichen Wirkungen der bekannten Behandlungsmöglichkeiten zu erleichtern.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf die Verhütung der Opioid-Toleranz beim Menschen oder bei einem Tier gerichtet. Eine wirksame Menge eines geeigneten Opioids und eine wirksame Menge mindestens eines iNOS-Hemmers werden einem Patienten verabreicht, um die Opioid-Toleranz zu verhüten.
Die vorliegende Erfindung ist auf die Verbesserung der Symptome des Opioid-Entzugs bei einem Patienten oder einem Versuchstier gerichtet. Eine wirksame Menge mindestens eines iNOS-Hemmers wird dem Probanden (oder Versuchstier) über einen zur Verminderung der Symptome nach Opioid-Entzug wirksamen Zeitraum verabreicht.
Die vorliegende Erfindung ist weiter auf die Verhütung oder Beseitigung der durch Opioid verursachten Hyperalgesie gerichtet. Eine wirksame Menge mindestens eines iNOS-Hemmers wird dem Patienten (oder Versuchstier) zur Beseitigung oder zur Verhütung der Hyperalgesie verabreicht.
Zusätzlich ist die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, die ein Opioid, einen iNOS-Hemmer und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff enthält.
Es soll betont werden, dass sowohl die vorangegangene generelle als auch die nachfolgende detaillierte Beschreibung nur beispielhaft und erklärend und nicht als einschränkend für die vorliegend beanspruchte Erfindung zu verstehen sind.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
1 stellt die Hemmung der morphininduzierten Toleranz bei Mäusen durch NO₂Arg dar.
2 stellt die Hemmung der morphininduzierten Toleranz bei Mäusen durch iNOS-Hemmer dar.
3 stellt die Hemmung der verminderten analgetischen Morphinwirkung von morphininduzierten, toleranten Mäusen durch einen iNOS-Hemmer dar.
4 stellt die Verhütung des Verlustes an analgetischer Morphinwirkung durch iNOS-Hemmer bei morphintoleranten Mäusen dar.
5 stellt die Wirkungen eines iNOS-Hemmers auf die morphininduzierte Toleranz bei Mäusen dar.
6 stellt die Umkehr der morphininduzierten Toleranz durch NO₂Arg dar.
7 stellt die Umkehr der morphininduzierten Toleranz durch iNOS-Hemmung dar.
8 stellt die akute Wirkung der iNOS-Hemmung auf die Umkehr der Morphintoleranz dar (höhere Dosen).
9 stellt die akute Wirkung der iNOS-Hemmung auf die Umkehr der Morphintoleranz dar (niedrigere Dosen).
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von iNOS-Hemmern zur Behandlung und Verhütung der Opioid-Toleranz. Zum Beispiel ermöglicht die Doppelverabreichung eines iNOS-Hemmers zusammen mit Morphin bei Krebspatienten niedrigere Dosen des Morphins zum Auslösen von dessen analgetischer Wirkung unter Begrenzung der Nebenwirkungen. Überdies kann der iNOS-Hemmer die Opioid-Toleranz bei Patienten umkehren, die bereits eine solche Toleranz entwickelt haben. Somit können selektive iNOS-Hemmer den bei fortgesetzter Behandlung mit einem Opioid beobachteten Verlust der analgetischen Wirkung wiederherstellen. Darüber hinaus hat die selektive Hemmung der iNOS-Hemmer keine der mit nicht selektiven iNOS-Hemmern assoziierten Nebenwirkungen.
Die iNOS-Hemmer selbst wirken weder analgetisch noch verstärken sie die akuten analgetischen Effekte des Morphins bei nicht-toleranten Tieren. Ist allerdings Toleranzentwicklung eingetreten, wird die akute Verabreichung eines iNOS-Hemmers den Verlust der analgetischen Wirkung dieses Opiats wiederherstellen. Die iNOS-Hemmer verbessern in niedriger Dosis die Opioid-Toleranz ohne Auswirkung auf die antinozizeptiven Wirkungen des Morphins. Dies ist eher ein Indiz für eine selektive Wirkung auf den bei der Toleranz involvierten Mechanismus als für eine einfache Verstärkung des Morphins. Somit entsteht bei einem Krebspatienten keine Toleranz, wenn ihm zusammen mit dem Morphin der iNOS-Hemmer verabreicht wird, und die analgetische Wirkung wird aufrechterhalten. Dementsprechend besteht keine Notwendigkeit zur Erhöhung der Morphindosis, die Nebenwirkungen sind reduziert und es liegt eine Steigerung der klinischen Wirksamkeit vor. Zusätzlich haben iNOS-Hemmer keine hämodynamische Wirkung.
Weiterhin werden die iNOS-Hemmer die mit Morphinanwendung assoziierte Hyperalgesie eliminieren oder verhüten. Hyperalgesie ist die verstärkte nozizeptive Reaktion auf eine ansonsten nicht schädliche Reaktion und sie entwickelt sich in Verbindung mit der Entwicklung der Opioid-Toleranz. Sowohl die Toleranz als auch die Hyperalgesie teilen sich eine aktive, grundlegende Rolle bei der Aktivierung der glutamatergen Neurotransmission. Deshalb kann ein mit einem Narkotikum behandelter Patient als Reaktion auf einen vorbestehenden Schmerzzustand teilweise aufgrund der Entwicklung der durch das Narkotikum induzierten Hyperalgesie (narcotic-induced hyperalgesia = NIH) sogar dann mehr Schmerz wahrnehmen, wenn es keine wesentliche Zunahme in der Intensität der peripheren, schmerzverursachenden Faktoren gibt. Somit sind zunehmend höhere Dosen an Narkotikum zur Überwindung des Verlusts analgetischer Wirkung sowohl wegen Toleranzentwicklung als auch wegen NIH erforderlich. In der Folge wird ein Teufelskreis in Gang gesetzt, an dem höhere Narkotikumdosen, höhere Toleranz und stärkere NIH beteiligt sind.
Die Verwendung eines iNOS-Hemmers durchbricht den Teufelskreis und verhindert überdies das Auftreten der Hyperalgesie. Somit betrifft die vorliegende Erfindung weiterhin die Verwendung von iNOS-Hemmern zur Behandlung und Verhütung von Hyperalgesie.
Der erfindungsgemäße iNOS-Hemmer kann zusammen mit Opioiden bei der Behandlung vieler Schmerztypen verwendet werden. Schmerzzustände umfassen mit Tumorinfiltration, z. B. in Knochen und Nerven, verbundenen Schmerz, mit Krebstherapie verbundenen Schmerz, z. B. Schmerzsyndrome nach chirurgischen Eingriffen, Schmerz bei verschiedenartigen Neuropathien, akuten postoperativen Schmerz und akuten, mit Entzündungsreaktionen verbundenen Schmerz.
Auf der Grundlage der erhaltenen Daten ist es vernünftig anzunehmen, dass jeder iNOS-Hemmer im Rahmen der vorliegenden Erfindung wirken würde. Von iNOS-Hemmern ist vorstellbar, dass sie die Opioid-Toleranz und die damit verbundene Hyperalgesie vermindern oder eliminieren und dass sie die Entzugssymptome eliminieren. Diese iNOS-Hemmer beinhalten diejenigen, die in den US-Patentanmeldungen 08/139 970, 08/141 168, 08/448 473, 08/635 188, 08/209 094, 08/218 160, 08/336 956, 08/425 831 und 08/438 321 und in den PCT-Anmeldungen 94/11724, 94/11832, 95/02669, 94/03589, 95/14001, 96/05315 und 96/06836 zitiert sind. Auch sind die in anderen Arbeiten wie Merck & Co., einschließlich WO-96/18616, WO 96/14842 und WO 96/14842 und Abbott Laboratories einschließlich WO 94/12163 offenbarten iNOS-Hemmern beinhaltet.
Pharmazeutisch annehmbare Salze insbesondere Säureadditionsalze von iNOS-Verbindungen sind hinsichtlich ihrer erfindungsgemäßen Verwendung in Betracht gezogen worden. Annehmbare Salze schließen diejenigen ein, die sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren gebildet werden. Geeignete Salze sind aus Anmeldungen von Searle, Merck und Abbott zu ersehen.
Die erfindungsgemäß nützlichen Hemmer können allein, in Kombination miteinander oder in Kombination mit anderen Arzneimittelklassen zur Verhütung der Toleranz gegenüber Opiaten verwendet werden oder sind zur Verbesserung des Opiatentzugssyndroms nützlich.
Vorzugsweise wird der iNOS-Hemmer als pharmazeutische Zubereitung verabreicht, die einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe enthält. Die Trägerstoffe sollten mit den anderen Inhaltsstoffen der Zubereitung verträglich und für deren Empfänger nicht schädlich sein. Geeignete Trägerstoffe umfassen destilliertes Wasser, Kochsalzlösung oder angesäuerte Kochsalzlösung, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die Zubereitungen umfassen solche, die zur oralen, parenteralen (einschließlich subkutaner, intradermaler, intramuskulärer, intravenöser und intraartikulärer), rektaler und topischer (einschließlich dermaler, buccaler, sublingualer und intraokularer) Verabreichung geeignet sind. Die Zubereitungen können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisformen vorliegen und können nach allen, dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannten Verfahren zubereitet sein. Erfindungsgemäße, zur oralen Verabreichung geeignete Zubereitungen können in diskreten Einheiten wie Kapseln, Kachets oder Tabletten, die jeweils eine festgelegte Wirkstoffmenge enthalten, als Pulver oder Granula, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit oder als Öl-in-Wasser-Flüssig-Emulsion oder als Wasser-in-Öl-Flüssig-Emulsion vorliegen. Der Wirkstoff kann als Bolus, Latwerge oder Paste vorliegen.
Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung beinhalten wässrige und nicht-wässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika oder gelöste Stoffe enthalten, die die Formulierung gegenüber dem Blut des vorgesehenen Empfängers isotonisch einstellen und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspensions- und Verdickungsmittel beinhalten können.
Zubereitungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorien mit den üblichen Trägerstoffen wie Kakaobutter oder Polyethylenglycol vorliegen. Zubereitungen zur topischen Verabreichung im Mund, z. B. buccal oder sublingual, beinhalten Lutschtabletten und Pastillen.
Zusätzlich zu den oben besonders erwähnten Inhaltsstoffen können die Zubereitungen auch andere für den Fachmann übliche Mittel enthalten.
Bevorzugte Dosiseinheitszubereitungen sind solche, die eine wirksame Dosis wie nachfolgend angeführt oder einen geeigneten Bruchteil davon als Wirkstoff enthalten.
Die iNOS-Hemmer können oral oder als Injektion in einer Dosis von 0,1 bis 300 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Der Dosisbereich für Erwachsene liegt allgemein zwischen 5 mg bis 500 mg/Tag. Tabletten oder andere Darreichungsformen können in diskreten Einheiten bereitgestellt werden, die zweckmäßigerweise eine Menge der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, die in einer solcher Dosis oder einem Vielfachen davon wirksam ist, zum Beispiel in Einheiten, die 5 mg bis 500 mg, gewöhnlich etwa 10 mg bis 200 mg enthalten.
Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägerstoffen zur Herstellung einer Einzeldosis kombiniert werden kann, kann in Abhängigkeit vom zu behandelnden Patienten und von der speziellen Verabreichungsart variieren.
Es ist festzustellen, dass der spezielle Dosierungsspiegel für jeden einzelnen Patienten von einer Anzahl Faktoren einschließlich der Aktivität der speziellen verwendeten Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, Allgemeinzustand, Geschlecht, Ernährungsgewohnheiten, der Verabreichungszeit, Exkretionsrate, Arzneimittelkombination und der Schwere der bestimmten, behandelten Erkrankung abhängt.
Die iNOS-Hemmer werden vorzugsweise oral oder durch Injektion (intravenös oder subkutan) verabreicht. Die genaue Menge des dem Patenten verabreichten iNOS-Hemmers fällt in die Zuständigkeit des behandelnden Arztes. Jedoch ist die eingesetzte Dosis von einer Anzahl Faktoren einschließlich Alter und Geschlecht des Patienten und dem speziellen verwendeten Opioid abhängig. Auch kann der Verabreichungsweg wechseln.
Die iNOS-Verbindung kann mit dem Opioid als Einzelbolus oder in mehreren Dosen verabreicht werden. Das Dosierungsschema hängt von den oben erörterten Faktoren wie Schmerzintensität, Alter und Geschlecht des Patienten ab. Eine typische Dosierung kann zweimal täglich sein.
BEISPIELE
In den folgenden Beispielen werden die folgenden Verbindungen wie angegeben verwendet.
Nicht-selektiver NOS-Hemmer:
NO₂Arg N^G-Monomethyl-L-arginin
Induzierbarer NOS (iNOS)-Hemmer Verbindung A
Trifluoracetatsalz von Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-ethanamin
Verbindung B
Dihydrochloridsalz von 2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-tetrazol-5-yl)hexamidhydrat
Verbindung C:
Dihydrochloridsalz von N⁶-Iminoethyl-L-Lysin
Verbindung D:
Dihydrochloridsalz von N⁶-[1-(Hydroxyimino)ethyl-L-Lysin
Verbindung E:
Monohydrochloridsalz von 4-Methyl-5R-pentylpyrrolidin-2-imin
Beispiel 1:
Mäuse wurden zweimal täglich entweder mit Kochsalzlösung (immunologisch naiv) oder Morphin (subkutan (s. c.) 10 mg/kg) über einen Zeitraum von 4 Tagen behandelt, um Toleranz (Tol) zu induzieren. An Tag 5 erhielten alle Mäuse subkutan eine Immunitätstest(Challenge)-Dosis Morphin (3 mg/kg) und die Analgesie wurde 30 min später gemessen. Die Dosisreaktion auf Morphin hatte gezeigt, dass eine Challenge-Dosis von 3 mg/kg normalerweise bei naiven, nicht-toleranten Mäusen in der Beurteilung beim Standard-„Heizplattentest" eine 90%ige Analgesie auslöst. Wie aus diesem Beispiel zu ersehen ist, reagierten die während 4 Tagen mit Morphin behandelten Mäuse im Vergleich zu den naiven Mäuse mit einer verminderten analgetischen Reaktion (der Analgesie-Verlust wird als Toleranz bezeichnet). Toleranz gegenüber Morphin wurde bei mit dem nicht-selektiven NOS-Hemmer NO₂Arg behandelten Mäusen wiederhergestellt. NO₂Arg wurde zweimal täglich intraperitoneal (i. p.) mit 4 mg/kg vor jeder Morphin-Injektion gegeben. Die Gesamtanzahl an Mäusen in jeder Gruppe war 20.
Beispiel 2:
Mäuse wurden wie in Beispiel 1 zur Morphin-Toleranz gebracht. Eine Versuchsgruppe wurde mit NO₂Arg (4 mg/kg i. p. zweimal täglich über 4 Tage vor jeder subkutanen Morphin-Injektion), die anderen zwei Gruppen wurden mit selektiven iNOS-Hemmer-Verbindungen A und B (3 mg/kg i. p. zweimal täglich vor jeder subkutanen Morphininjektion) behandelt. Die iNOS-Hemmer verhinderten die morphininduzierte Toleranz. Die Gesamtanzahl an Mäusen in jeder Gruppe war 20.
Beispiel 3:
Mäuse wurden wie in Beispiel 1 zur Morphin-Toleranz gebracht. Die Mäuse wurden mit verschiedenen Dosen der selektiven iNOS-Hemmer-Verbindung A (1 bis 8 mg/kg zweimal täglich über 4 Tage mit jeder Dosisgabe vor der subkutanen Morphininjektion) behandelt. Verbindung A verhinderte in dosisabhängiger Weise die Toleranzentwicklung. Die Gesamtanzahl an Mäusen in jeder Gruppe war 20.
Beispiel 4:
Mäuse wurden wie in Beispiel 1 zur Morphin-Toleranz gebracht. Es zeigt sich eine Hemmung der morphininduzierten Toleranz gegenüber den analgetischen Morphinwirkungen bei den iNOS-Hemmer-Verbindungen A, B, C und D. Die iNOS-Hemmer wurden zweimal täglich i. p. mit 4 mg/kg (jede Dosis vor jeder Morphininjektion) über 4 Tage gegeben. Das Beispiel zeigt auch, dass viel höhere Dosen des weniger selektiven iNOS-Hemmers Aminoguanidin (AG) erforderlich waren, um die morphininduzierte Toleranz (10 oder 20 mg/kg zweimal täglich über 4 Tage, wobei jede Dosis vor jeder Morphininjektion gegeben wurde) zu hemmen. Die Gesamtanzahl an Mäusen in jeder Gruppe war 20.
Beispiel 5:
Mäuse wurden wie in Beispiel 1 zur Morphin-Toleranz gebracht. Es zeigte sich die Hemmung der reduzierten analgetischen Wirkung von Morphin bei Mäusen mit induzierter Toleranz durch eine iNOS-Hemmer-Verbindung E. Der iNOS-Hemmer wurde i. p. mit 4 mg/kg zweimal täglich über 4 Tage gegeben (jede Dosis wurde vor jeder Morphininjektion gegeben). Die Gesamtanzahl an Mäusen in jeder Gruppe war 20.
Beispiel 6:
Durch NO₂Arg zeigte sich die Umkehr des eingetretenen Verlusts an analgetischer Morphinwirkung bei Mäusen, die zur Morphin-Toleranz gebracht worden waren. Zwei Gruppen von Mäusen wurden zur Morphin-Toleranz durch subkutane Morphindosisgabe von 10 mg/kg einmal täglich über einen Zeitraum von 13 Tagen gebracht. Die Kontrollmäuse erhielten (anstelle von Morphin) eine zweimal tägliche Injektion von Kochsalzlösung (diese Gruppe wird als „naiv" bezeichnet). Die analgetische Reaktion auf die übliche Challenge-Dosis von Morphin (3 mg/kg) wurde jeden zweiten Tag über die Gesamtstudiendauer (13 Tage) bei jeder Maus gemessen. An Tag 5 stand fest, dass alle Mäuse (außer den naiven) gegenüber der analgetischen Morphinwirkung tolerant waren. Von diesem Zeitpunkt an erhielt eine dieser Gruppen i. p. Injektionen von NO₂Arg (4 mg/kg zweimal täglich, wobei jede Dosis vor jeder Morphindosis gegeben wurde) über die nächsten 4 Tage. Die Analgesie wurde jeden zweiten Tag durch den Heizplatten-Versuch gemessen. Es steht fest, dass NO₂Arg die entstandene Toleranz gegenüber der analgetischen Morphinwirkung umkehrt. An Tag 9 wurde die NO₂Arg-Gabe beendet und die Analgesie bis Tag 13 jeden zweiten Tag gemessen. Die Umkehr der Toleranz durch NO₂Arg ging nach Beendigung der Behandlung verloren. Die Gesamtanzahl an Mäusen in jeder Gruppe war 20.
Beispiel 7:
Die iNOS-Hemmer-Verbindung A kehrt den eingetretenen Verlust von Analgesie durch Morphin bei Mäusen um, die zur Morphin-Toleranz gebracht worden waren. Das Studienprotokoll und das Arzneimittel-Dosierungsschema in diesem Beispiel waren identisch zu den in Beispiel 6 beschriebenen. Verbindung A kehrte die entstandene Toleranz gegenüber der analgetische Morphinwirkung um. Die Umkehr der Toleranz ging nach Absetzen dieses selektiven iNOS-Hemmers verloren. Die Gesamtanzahl an Mäusen in jeder Gruppe war 20.
Beispiel 8:
Dieses Beispiel zeigt die akute Wirkung der iNOS-Hemmung bezüglich der Umkehr der Morphin-Toleranz.
Teil 1: Mäuse werden zweimal täglich entweder mit Salzlösung (naiv) oder Morphin (subkutan, 10 mg/kg) über 12 Tage behandelt, um Toleranz zu induzieren und aufrechtzuerhalten. An den Tagen 5, 8 und 12 wurden mehrere Dosen (i. p., mg/kg) der Verbindung E (A 0,4, B 1,0, C 4,0), Verbindung A (D 1,0, E 4,0) und NO₂Arg (F 4,0) 40 min vor einer subkutanen Challenge-Dosis von 3,0 mg/kg Morphin injiziert. Die Analgesie wurde 50 min später in % gemessen. Die Gesamtanzahl an Mäusen in jeder Gruppe war 10 bis 20. Die Ergebnisse sind in 8 gezeigt.
Teil 2: Mäuse wurden auf dieselbe Weise wie in Teil 1 behandelt, außer dass an den Tagen 5, 8 und 12 geringere Dosen (i. p., mg/kg) von Verbindung E (G 0,04, H 0,1) und Verbindung A (I 0,04, J 0,1) injiziert wurden. Die Wirkung der Verbindungen E und A war dosisabhängig. Die Ergebnisse sind in 9 gezeigt.

Claims

Verwendung einer wirksamen Menge eines geeigneten Opioids und einer wirksamen Menge von mindestens einem selektiven iNOS-Hemmers zur Verhinderung der Toleranz gegenüber dem Opioid zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung der Opioid-Toleranz bei einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Opioid Morphin ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der selektive iNOS-Hemmer aus der Gruppe bestehend aus Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-ethanamin, 2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-tetrazol-5-yl)hexanamid, N⁶-Iminoethyl-L-lysin, N⁶-[1-(Hydroxyimino)ethyl-L-lysin, 4-Methyl-5R-pentylpyrrolidin-2-imin und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung oral, intramuskulär, subkutan, transdermal, intravenös oder intraperitoneal durchgeführt wird.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der selektive iNOS-Hemmer in einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch annehmbare Trägerstoff destilliertes Wasser, Kochsalzlösung oder angesäuerte Kochsalzlösung umfasst.
Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch annehmbare Trägerstoff mindestens einen aus der Gruppe bestehend aus Antioxidantien, Stabilisatoren, Puffern, Bakterostatika, Suspensions- und Verdickungsmitteln ausgewählten Bestandteil enthält.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wirksame Menge des ausgewählten iNOS-Hemmers zwischen etwa 0,1 bis 300 mg/kg pro Tag liegt.
Verwendung einer Opioid-Entzugssymptome verbessernden Menge eines selektiven iNOS-Hemmers über einen Zeitraum, der wirksam zur Verbesserung dieser Symptome bei Opioid-Entzug ist, wobei der iNOS-Hemmer aus der Gruppe bestehend aus Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-ethanamin, 2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-tetrazol-5-yl)hexanamid, N⁶-Iminoethyl-L-lysin, N⁶-[1-(Hydroxyimino)ethyl-L-lysin, 4-Methyl-5R-pentylpyrrolidin-2-imin und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ausgewählt ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Opioid-Entzugssymptome bei einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Opioid ein Morphin ist.
Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung oral, intramuskulär, subkutan, transdermal, intravenös oder intraperitoneal durchgeführt wird.
Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der selektive iNOS-Hemmer in einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch annehmbare Trägerstoff destilliertes Wasser, Kochsalzlösung oder angesäuerte Kochsalzlösung umfasst.
Verwendung von Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch annehmbare Trägerstoff mindestens einen aus der Gruppe bestehend aus Antioxidantien, Stabilisatoren, Puffern, Bakteriostatika, Suspensions- und Verdickungsmitteln ausgewählten Bestandteil enthält.
Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die wirksame Menge des selektiven iNOS-Hemmers 0,1 bis 300 mg/kg pro Tag ist.
Verwendung einer wirksamen Menge mindestens eines selektiven iNOS-Hemmers zur Beseitigung oder Vorbeugung der Hyperalgesie zur Herstellung eines Medikaments zur Beseitigung oder Vorbeugung der durch Opioidgebrauch induzierten Hyperalgesie, wobei dieser iNOS-Hemmer aus der Gruppe bestehend aus Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-ethanamin, 2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-tetrazol-5-yl)hexanamid, N⁶-iminoethyl-L-lysin, N⁶-[1-(hydroxyimino)ethyl-L-lysin, 4-Methyl-5R-pentylpyrrolidin-2-imin und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ausgewählt ist.
Verwendung einer wirksamen Menge mindestens eines selektiven iNOS-Hemmers zur Umkehr der Toleranz gegenüber dem Opioid zur Herstellung eines Medikaments zur Umkehr der Opioid-Toleranz bei einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Opioid Morphin ist.
Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der selektive iNOS-Hemmer aus der Gruppe bestehend aus Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-ethanamin, 2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-tetrazol-5-yl)hexanamid, N⁶-Iminoethyl-L-lysin, N⁶-[1-(Hydroxyimino)ethyl-L-lysin, 4-Methyl-5R-pentylpyrrolidin-2-imin und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung oral, intramuskulär, subkutan, transdermal, intravenös oder intraperitoneal durchgeführt wird.
Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der selektive iNOS-Hemmer in einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch annehmbare Trägerstoff destilliertes Wasser, Kochsalzlösung oder angesäuerte Kochsalzlösung umfasst.
Verwendung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch annehmbare Trägerstoff mindestens einen aus der Gruppe bestehend aus Antioxidantien, Stabilisatoren, Puffern, Bakteriostatika, Suspensions- und Verdickungsmitteln ausgewählten Bestandteil enthält.
Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die wirksame Menge des selektiven iNOS-Hemmers zwischen 0,1 bis 300 mg/kg pro Tag beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend a) ein Opioid, b) einen selektiven iNOS-Hemmer und c) einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff.
Zusammensetzung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Opioid Morphin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass der selektive iNOS-Hemmer aus der Gruppe bestehend aus Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-ethanamin, 2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-tetrazol-5-yl)hexanamid, N⁶-Iminoethyl-L-lysin, N⁶-[1-(Hydroxyimino)ethyl-L-lysin, 4-Methyl-5R-pentylpyrrolidin-2-imin und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ausgewählt ist.
Zusammensetzung von Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch annehmbare Trägerstoff destilliertes Wasser, Kochsalzlösung oder angesäuerte Kochsalzlösung umfasst.
Verbindung von Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch annehmbare Trägerstoff mindestens einen ausgewählten Bestandteil aus der Gruppe enthält, die aus Antioxidantien, Stabilisatoren, Puffern, Bakteriostatika, Suspensions- und Verdickungsmitteln besteht.