CH650926A5

CH650926A5 - Antiparkinson-mittel.

Info

Publication number: CH650926A5
Application number: CH5515/82A
Authority: CH
Inventors: Hirotaro Narabayashi; Tomoyoshi Kondo; Akira Hayashi; Tomokazu Suzuki
Original assignee: Sumitomo Chemical Co; Hirotaro Narabayashi; Tomoyoshi Kondo; Akira Hayashi; Tomokazu Suzuki
Priority date: 1981-09-22
Filing date: 1982-09-17
Publication date: 1985-08-30
Also published as: IT8268118A0; JPH0216284B2; AU575267B2; AU6750187A; NL8203594A; FR2513117B1; DE3235093C2; US4497826A; SE462781B; NL189648B; NZ201864A; BE894451A; SE8205404D0; IT1212668B; AU8857882A; AU556542B2; NL189648C; JPS5852219A; DE3235093A1; CA1184501A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Antipar-kinson-Mittel, das threo-3,4-Dihydroxyphenylserin (das im folgenden als «threo-DOPS» bezeichnet wird) oder ein Säureadditionssalz davon sowie einen Decarboxylaseinhibitor enthält. DOPS ist eine Hydroxyaminosäure der Formel:

HO °H

H0 \ /-CH~CHC00H

NH2

Die Salze dieser Säure kommen ebenfalls für diese Erfindung in Betracht.

Die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit erfolgte üblicherweise durch Verabreichung von L-DOPA (d.h. L-3,4-Dihydroxyphenylalanin). Es wird angenommen, dass L-DOPA im Gehirn in Dopamin übergeführt wird und dadurch den Mangel an Dopamin im Gehirn behebt. Es ist kürzlich bekannt geworden, dass bei Verwendung von L-DOPA zusammen mit einem Decarboxylaseinhibitor, der auf das periphere System wirkt, der Transport von L-DOPA zum zentralen Nervensystem begünstigt wird und die therapeutische Wirkung von L-DOPA dadurch weiter verbessert wird.

Als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen wurde nun gefunden, dass ein Mittel, das threo-DOPS oder ein Säureadditionssalz davon sowie einen Decarboxylaseinhibitor enthält, für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit ausserordentlich wirksam ist. Es wurde nämlich gefunden, dass das Mittel gegen einige Syndrome der Parkinsonschen Krankheit, wie Hartwerden der Muskeln (Muskelstarre, d.h. unfreiwillige Versteifung der Muskeln) und Tremor im Ruhezustand (Schütteln der Extremitäten, insbesondere beim Arm mit 4 bis 6 Hertz pro Sekunde), mässig wirksam ist, und der wichtigste Punkt ist, dass es besonders, häufig eindrücklich wirksam ist gegen die Symptome des «freezing phenomenon», das ist die Erscheinung, dass eine Person nicht gehen kann und gelegentlich hinfällt, weil die Muskeln ihrer Füsse sich unfreiwillig zusammenziehen, als wenn sie frören, und an dem Fussboden haften, einschliesslich der Erscheinungen, dass die Muskeln der Hände sich ebenfalls unfreiwillig zusammenziehen, was zu Schwierigkeiten beim Schreiben führt, und dass die Muskeln der Lippen sich unfreiwillig zusammenziehen, was zu Schwierigkeiten beim Sprechen führt; diese Erscheinungen konnten durch die herkömmlichen Antiparkinson-Mittel, einschliesslich L-DOPA, niemals beeinflusst werden.

Dieses «freezing phenomenon» hat die Neigung, beim Fortschreiten der Parkinsonschen Krankheit aufzutreten,

und wird gewöhnlich bei alten Parkinson-Patienten mit einer Krankheitsgeschichte von mehr als 5 oder 10 Jahren beobachtet. Derartige Patienten haben ungeheure Schwierigkeiten beim Gehen, insbesondere beim Beginn des Gehens, und fal-5 len infolge dieser Erscheinung ein Mehrfaches von zehnmal pro Tag hin. Diese Schwierigkeiten stören das tägliche Leben und machen die Patienten manchmal bettlägerig.

Das erfmdungsgemässe Mittel ist besonders brauchbar für die Behandlung dieses «freezing phenomenon» bei der io Parkinsonschen Krankheit, das durch die herkömmlichen Mittel niemals gebessert wurde.

Es wurde nun gefunden, dass bei derartigen alten Parkinson-Patienten das Catechinamin-Stoffwechselsystem im Hirn eine Senkung nicht nur des Dopamingehaltes, sondern 15 auch des Norepinephringehaltes zeigt und dass weiter ein Enzym für die Biosynthese von Norepinephrin aus Dopamin, nämlich die Dopamin-ß-hydroxylase (im folgenden als «DBH» bezeichnet) in dem System eine verringerte Aktivität zeigt. Aufgrund der Tatsache, dass das vorliegende Mittel 20 gegen das «freezing phenomenon» bei alten Parkinson-Patienten wirksam ist, wird angenommen, dass dieses «freezing phenomenon» das Ergebnis der Senkung des Norepinephringehaltes im Gehirn und der Senkung der DBH-Aktivi-tät sein könnte. Es gibt weder einen Bericht über den Zusam-25 menhang des «freezing phenomenon» mit der Senkung des Norepinephringehaltes im Gehirn und der Senkung der DBH-Aktivität, noch einen Vorschlag für die Behandlung dieses «freezing phenomenon» durch Kompensieren des Norepinephrinmangels.

30 Es wurde bereits vor langem durch viele Forscher bewiesen, dass DOPS, eine chemisch synthetisierte Aminosäure, in vivo und in vitro durch eine aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase zu Norepinephrin decarboxyliert werden kann.

35 Vor kurzem wurden vier Stereoisomere DOPS getrennt und gereinigt, und ihre enzymatische Decarboxylierung wurde aufgeklärt [vgl. Bartholini et al, J. Pharmacol. exp. Ther. 193, 523 (1975), und Tanaka et al, Folia Pharmacol. Japan 72, 891-898 (1976)]. Es wurde nämlich bewiesen, dass die L-40 Isomeren (sowohl die threo- als auch die erythro-Isomeren) decarboxyliert werden können, dass aber die D-Isomeren (sowohl die threo- als auch erythro-Isomeren) nicht decarboxyliert werden können, und ferner wird bestätigt, dass Norepinephrin aus L-threo-DOPS als natürlich vorkommendes 451-Norepinephrin gebildet wird, während das aus L-erythro-DOPS gebildete Norepinephrin nicht natürlich vorkommt. Somit wird nun vorgeschlagen, dass L-threo-DOPS eine wirksame Vorstufe von 1-Norepinephrin ist.

Demzufolge ist es verständlich, dass die Wirksamkeit 50 von threo-DOPS gegen die Parkinsonsche Krankheit, besonders gegen das «freezing phenomenon», auf die Kompensation des Norepinephrinmangels im Gehirn durch Bildung von Norepinephrin aus L-threo-DOPS zurückzuführen ist.

55 Der Erfolg der Therapie mit DOPA als Dopamin-Vorstufentherapie gegen die Parkinsonsche Krankheit ist ohne Zweifel auf die Eigenschaften von L-DOPA zurückzuführen, d.h. auf die Fähigkeit, durch die sogenannte Blut-Hirn-Sperre (Blood-Brain-Barrier, die im folgenden als 60 «B.B.B.» bezeichnet wird) in das zerebrale Parenchym einzudringen und durch die aromatische L-Aminosäuredecarb-oxylase zu Dopamin decarboxyliert zu werden, das den bei der Parkinsonschen Krankheit vorhandenen Dopaminmangel bessert. Ferner hemmen die Decarboxylaseinhibitoren im 65 Einklang mit der Therapie durch Kombination von DOPA und einem Decarboxylaseinhibitor, die kürzlich eingeführt wurde, die Decarboxylierung von DOPA in Geweben ausserhalb des Gehirns, und das DOPA kann in grösserer Men

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ge in das Gehirn eindringen, was eine Erhöhung des Dopa-mingehaltes im Gehirn verursacht.

Wenn man den obigen Mechanismus der DOPA-Thera-pie als Dopamin-Vorstufentherapie berücksichtigt, sollte die Verwendung von threo-DOPS für die Norepinephrin-Vorstufentherapie im zentralen Nervensystem unter den gleichen Bedingungen wie im Falle von DOPA erfolgen. Das DOPS sollte nämlich durch die B.B.B, in das zerebrale Par-enchym eindringen und ein gutes Substrat für die aromatische L-Aminosäuredecarboxylase im Gehirn werden. Da DOPS im Gegensatz zu DOPA eine nichtphysiologische Aminosäure ist, war es nicht klar, ob DOPS die gleichen Eigenschaften wie DOPA hat.

Es wurde bisher als unglaubhaft angesehen, dass threo-DOPS die obigen Bedingungen erfüllen kann und als Nor-epinephrin-Vorstufentherapie im zentralen Nervensystem verwendet werden kann. Z. B. wurde berichtet, dass die De-carboxylierungsgeschwindigkeit von DL-threo-DOPS um Vio geringer war als diejenige von DL-erythro-DOPS (vgl. Porter et al., Life Sei. Part I, Physiol. Pharmacol. 11, 787, 1972); dass die Anreicherung von Norepinephrin im Gehirn sich nach intraperitonealer Verabreichung von L-threo-DOPS als vernachlässigbar erwies, aber nach Injektion von L-threo-DOPS in eine Hirnventrikel bei Versuchen unter Verwendung von Ratten bemerkenswert war, was ein schlechtes Eindringen von L-threo-DOPS durch die B.B.B, anzeigt (vgl. Bartholini et al., J. Pharmacol. exp. Ther. 193, 523, 1975) ; und dass ferner bei Versuchen unter Verwendung von Ratten eine Kombination von Decarboxylaseinhibitor und L-threo-DOPS den durch DOPS veranlassten Anstieg des Norepinephrins im Herzen aufhob, aber den durch DOPS veranlassten Anstieg des Norepinephrins im Gehirn nicht begünstigte (vgl. Bartholini et al., Biochemical Phar-macology20,1243,1971).

Negative Ergebnisse wurden auch bei klinischen Versuchen am Menschen unter Verwendung von threo-DOPS erhalten. Es wurde nämlich berichtet, dass die intravenöse Injektion von DL-threo-DOPS (300 mg) bei einem Patienten, der an der Parkinsonschen Krankheit litt, unwirksam war (vgl. W. Birkmayer und O. Hornykiewicz, Arch. Psychiatr., Nervenkr. 203, 560,1962), und es wurde ferner berichtet,

dass die intravenöse Injektion von DL-threo-DOPS (200 mg) bei sechs Patienten, die an Narkolepsie litten, unwirksam war (vgl. L.M. Günne und H.F. Lidwall, Scandi-nav. J. Clin, and Lab. Investigation 18,425,1966).

Im Hinblick auf die obigen Versuchsergebnisse wurde auf diesem Gebiet gewöhnlich angenommen, dass es fast keine Möglichkeit gibt, threo-DOPS als Norepinephrin-Vorstu-fentherapie für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit anzuwenden. Diese Ansicht wird auch von B.H. Carroll [vgl. Clinical Pharmacology and Therapeutics 12(5), 743, 1971] vertreten.

Die Möglichkeit der Verwendung von threo-DOPS als auf das zentrale Nervensystem wirkendes Mittel wurde, wie oben angegeben, negativ beurteilt, aber die Wirkung von threo-DOPS als Mittel für die Behandlung von «peripherer» orthostatischer Hypotension wurde kürzlich in einem klinischen Test von T. Suzuki, A. Hayashi et al, zwei der Patentinhaber, bewiesen (siehe US-PS Nr. 4 330 558).

Es sei daraufhingewiesen, dass die mögliche Verwendung von erythro-DOPS als Antihypertensionsmittel im Gegensatz zu derjenigen von threo-DOPS mit biologischen Daten von H. Balthasar et al beschrieben wurde (siehe die US-PS 3 920 728).

Dies deutet daraufhin, dass threo-DOPS und erythro-DOPS entgegengesetzte pharmakologische Aktivitäten (d.h. hypertensiv bzw. hypotensiv) haben.

Auf diesem Hintergrund wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Kombination von threo-DOPS und einem peripheren Decarboxylaseinhibitor für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, insbesondere des «freezing 5 phenomenon», das gelegentlich bei alten Parkinsonpatienten beobachtet wird, brauchbar ist.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also ein Antiparkinson-Mittel, das threo-DOPS oder ein Säureadditionssalz davon sowie einen Decarboxylaseinhibitor enthält. Das io neue Mittel eignet sich zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, insbesondere zur Besserung des «freezing phenomenon» bei alten Parkinson-Patienten.

Die vorliegende Erfindung wird mehr im einzelnen anhand der beiliegenden Zeichnung erläutert.

15 Fig. 1 zeigt die Veränderung der Reaktionsgeschwindigkeit im Verlauf der Zeit, wenn eine Kombination von DL-threo-DOPS und Carbidopa verabreicht wird (die Messwerte werden durch die ausgefüllten Quadrate wiedergegeben). Die Abszisse bedeutet die Zeit (in Stunden) nach der Verab-2o reichung, und die Ordinate zeigt die «transit time» (in Millisekunden). Die ausgefüllten Quadrate stellen die «transit time» nach der Einnahme von DL-threo-DOPS dar, und das offene Quadrat auf der rechten Seite ist die «transit time» nach Verlauf von 2 Stunden seit der Verabreichung von L-25 DOPA, Benserazidhydrochlorid und Trihexyphenidylhy-drochlorid.

Die Figuren 2, 3 und 4 zeigen jeweils Oberflächenelektro-myogramme nach der Verabreichung von DL-threo-DOPS und Carbidopa im Vergleich mit den Oberflächen-30 elektromyogrammen vor der Verabreichung der Wirkstoffe. Die Daten von Fig. 2 beziehen sich auf den Tremor im rechten Oberarm im Ruhezustand. Die Daten von Fig. 3 beziehen sich auf die tonischen Streckreflexe des Streckermuskels des rechten Unterarmes. Die Daten von Fig. 4 zeigen die 35 Verbesserung der Geschicklichkeit, wenn die Beuge- und Streckbewegung am rechten Handgelenk untersucht wurde. In diesen Figuren ist A ein Elektromyogramm des Bizepsmuskels des rechten Oberarmes, B ein Elektromyogramm des Trizepsmuskels des rechten Oberarmes, C ein Elektro-40 myogramm des Beugemuskels des Unterarmes und D ein Elektromyogramm des Streckermuskels des Unterarmes, wobei alle diese Daten vor der Verabreichung der Wirkstoffe erhalten wurden ; und a, b, c und d sind die Elektromyogramme der entsprechenden Muskeln nach Verabreichung 45 der Wirkstoffe. E in Fig. 3 bedeutet die Dauer der passiven Streckung.

Threo-DOPS ist bekannt und kann als DL-threo-DOPS und L-threo-DOPS vorliegen, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden können, z.B. durch die Verfahren, die in 50 den japanischen ungeprüften Patentveröffentlichungen Nr. 19931/1979 und Nr. 29551/1981 beschrieben sind. Threo-DOPS kann in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes davon verwendet werden. Die für die Bildung der Säureadditionssalze geeigneten Säuren sind 55 z.B. anorganische Säuren (beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw.) und organische Säuren (beispielsweise Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure usw.).

60 Die Decarboxylaseinhibitoren, die zusammen mit threo-DOPS verwendet werden können, umfassen alle herkömmlichen Decarboxylaseinhibitoren, z.B. Carbidopa (d.h. S-a-Hydrazino-3,4-dihydroxy-a-methylbenzolpropansäuremo-nohydrat), Benserazid [d.h. DL-Serin-2-(2,3,4-trihydroxy-65 phenylmethyl)-hydrazid] oder dessen Hydrochlorid, Methyldopa (d.h. L-a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin) oder dergleichen. Einer oder mehrere dieser Decarboxylaseinhibitoren können mit threo-DOPS kombiniert werden.

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Das threo-DOPS und der Decarboxylaseinhibitor werden gewöhnlich oral oder parenteral an die Patienten verabreicht und werden gewöhnlich in Form eines pharmazeutischen Präparates verwendet, das sie in einer wirksamen und nicht toxischen Menge im Gemisch mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägermaterialien enthält, die sich für die orale oder parenterale Anwendung eignen und nicht mit den Wirkstoffen reagieren. Das pharmazeutische Präparat kann in der Darreichungsform von Tabletten, Kapseln, Granulaten, feinen Granulaten, Pulvern, Sirupen, Suspensionen, Emulsionen, Suppositorien, Injektionslösungen oder dergleichen vorliegen. Diese pharmazeutischen Präparate können mittels herkömmlicher Verfahren unter Verwendung herkömmlicher Trägermaterialien, Excipientien, Bindemittel, Stabilisatoren usw. hergestellt werden. Für die Injektion kann das Präparat durch Auflösen des Wirkstoffes in gereinigtem Wasser für die Injektion, das gegebenenfalls andere Additive, wie isotonische Mittel, z.B. Glucose oder Kochsalzlösung, Puffermittel, Lösungsbeschleuniger, pH-Einstell-mittel, Konservierungsmittel oder dergleichen, enthalten kann, hergestellt werden.

Die Dosierung von threo-DOPS oder dessen Säureadditionssalzen kann entsprechend den Arten der Verabreichung, dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der zu behandelnden Krankheiten oder dergleichen variieren. Im Falle der oralen Verabreichung an Erwachsene wird es gewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis 4 g pro Tag verwendet; diese Menge kann einmal täglich verabreicht werden, kann aber auch unterteilt und zwei- oder mehrmals täglich verabreicht werden. Im Falle der intravenösen Injektion bei Erwachsenen wird es gewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis 1 g pro Tag verwendet; diese Dosis kann einmal täglich verabreicht werden, kann aber auch unterteilt und zwei- bis mehrmals täglich verabreicht werden. Die Decarboxylaseinhibitoren können in einem weiten Bereich von Verhältnissen zu threo-DOPS verwendet werden, werden aber gewöhnlich in einem Verhältnis von 0,025 bis 0,5 Mol pro Mol threo-DOPS verwendet.

Threo-DOPS hat eine sehr geringe Toxizität, und die LDS0 bei Mäusen beträgt mehr als 10 g/kg p.o. und ca. 10 g/ kg i.p.; daher entstehen bei der Dosierung gemäss vorliegender Erfindung keine schädliche Nebenwirkungen. In der Tat wurden bei den klinischen Tests keinerlei ernste Nebenwirkungen beobachtet.

Das erfmdungsgemässe Mittel kann gegebenenfalls zusammen mit den herkömmlichen Antiparkinson-Mitteln, wie L-DOPA, Trihexyphenidylhydrochlorid [d.h. 3-(l-Piperi-dyl)-l-cyclohexyl-l-phenyl-l-propanolhydrochlorid], Pro-cyclidinhydrochlorid (d.h. l-Cyclohexyl-l-phenyl-3-pyrroli-dino-l-propanolhydrochlorid), Biperiden (d.h.a-5-Norbor-nen-2-yl-a-phenyl-1 -piperidino-propanol), Amantadinhy-drochlorid usw., verwendet werden.

Die Wirkung des vorhegenden Mittels wird durch die folgenden klinischen Tests erläutert.

Klinischer Test 1

Der Patient war ein Mann (68 Jahre alt), der an der Parkinsonschen Krankheit litt und eine Krankheitsgeschichte von 12 Jahren nach dem Befall durch die Krankheit hatte. Die hauptsächlichen klinischen Symptome waren eine mässi-ge Steifheit der vier Glieder und des Körpers mit geringem Tremor. Ca. 6 Jahre nach dem Beginn der Krankheit wurde die L-DOPA-Therapie begonnen, die die Steifheit und den Tremor bemerkenswert besserte; das Verhalten im täglichen Leben wurde fast normal, und der Patient kehrte in seinen Beruf als Manager einer Aktiengesellschaft zurück.

Somit wurde der Patient mehrere Jahre lang erfolgreich mit L-DOPA (400 mg), Benserazidhydrochlorid (100 mg als freies Benserazid) und Trihexyphenidylhydrochlorid (Handelsname: Artane, 6 mg) durch tägliche orale Verabreichung behandelt, wodurch die Steifheit und der Tremor gebessert wurden. Jedoch begann der Patient vor etwa zwei Jahren das «freezing» in seiner Gehweise zu zeigen; diese Erscheinung wurde im Verlauf der Zeit schlimmer, und in diesem Jahr hatte der Patient die Neigung, ein Mehrfaches von 10-mal täglich hinzufallen, und konnte nicht allein gehen, wobei auch Schwierigkeiten beim Schreiben auftraten. Als eine erhöhte Menge von L-DOPA verabreicht wurde mit dem Zweck, das «freezing» zu bessern, verschlimmerte es sich noch.

Dieser Patient wurde dann mit DL-threo-DOPS in der folgenden Dosierung behandelt, während die Verabreichung von L-DOPA, dem Decarboxylaseinhibitor (Benserazidhydrochlorid) und Trihexyphenidylhydrochlorid während der ganzen Versuchsdauer bei genau der gleichen Dosierung fortgesetzt wurde.

Dosierung

DL-threo-DOPS wurde dem Patienten oral in Form einer Kapsel (DL-DOPS-Gehalt: 200 mg) in folgender Weise verabreicht:

Erster bis zweiter Tag 6 Kapseln pro Tag dritter bis vierter Tag 9 Kapseln pro Tag fünfter bis sechster Tag 12 Kapseln pro Tag

Übrigens wurde der Decarboxylaseinhibitor nicht neu verabreicht, weil er bereits zusammen mit L-DOPA verabreicht wurde.

Klinische Ergebnisse

Am dritten Tag nach Beginn der Behandlung mit DL-threo-DOPS zeigte der Patient ein aktiveres Verhalten und einen aktiveren Ausdruck und sprach klarer als zuvor; die Schwierigkeiten beim Schreiben verschwanden. Das Gehen wurde bereits am dritten Tag der Behandlung viel leichter, während vor der Behandlung sogar ein Schritt fast unmöglich war, und am fünften Tag konnte der Patient ohne jede Hilfe glatt gehen, und das Schreiten wurde fast normal mit weiten Schritten, was dazu führte, dass er während des Gehens innerhalb von Räumen und Durchgängen nicht hinfiel. Danach wurde die Verabreichung von DL-threo-DOPS mit einer reduzierten Dosis von 9 Kapseln pro Tag aufrechterhalten, und die Besserung des Syndroms hält noch an.

Klinischer Test 2

Der Patient war ein Mann (73 Jahre alt), der an der Parkinsonschen Krankheit litt und dessen Hauptsyndrom die «pure akinesia» war, die zuerst von einem der Patentinhaber beschrieben wurde [Narabayashi et al, Advances in Parkin-sonism (Herausgeber: W. Birkmayer und O. Hornykiewicz ), Roche Basel, Seiten 335-342 (1976]). Dieser Patient zeigte keinerlei Muskelstarre oder Tremor, und deshalb wurde bei ihm die Therapie mit L-DOPA oder mit Trihexyphenidylhydrochlorid nicht angewandt.

Dieser Patient zeigte hauptsächlich «freezing» beim Gehen , konnte an einer flachen Stelle nicht ausschreiten und fiel gelegentlich hin. Die Störung beim Gehen trat auf ebenem Boden und auf der Strasse, insbesondere in einer schmalen Strasse, im Eingang oder Ausgang einer Station, beim Betreten oder Verlassen eines Raumes oder dergleichen, wo sogar ein Schritt unmöglich war, signifikant auf, aber andererseits konnte eine Bewegung, wie das Hinabsteigen oder Hinaufsteigen von Treppen, ziemlich normal erfolgen. Demgemäss wird dieses Syndrom auch paradoxe Kine-sie genannt.

Der Patient wurde mit DL-threo-DOPS und einem Decarboxylaseinhibitor (Carbidopa) in der gleichen Dosierung wie bei dem obigen klinischen Test 1 behandelt. Als die Do-

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sis der Wirkstoffe auf 9 Kapseln (1800 mg) DL-threo-DOPS und 90 mg Carbidopa erhöht wurde, besserte sich das Gehen, und das «freezing» beim Gehen verschwand. Mehrere Tage, nachdem die Dosierung der Wirkstoffe den obigen Wert erreicht hatte, wurde das Gehen fast normal.

Klinische Tests 3 bis 7 In den obigen klinischen Tests zeigte das erfindungsge-mässe Mittel eine bemerkenswerte Wirkung, insbesondere

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auf das «freezing phenomenon», und es zeigte auch geringe oder mässige Wirkung auf andere Syndrome der Parkinsonschen Krankheit, wie Muskelstarre und Tremor.

In der gleichen Weise wurden andere Patienten, wie in 5 der folgenden Tabelle gezeigt, mit threo-DOPS und einem Decarboxylaseinhibitor behandelt. Die Ergebnisse sind zusammen mit den Daten der obigen klinischen Tests 1 und 2 in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Tabelle

Klinischer Test Nr.

1

2

3

4

5

6

7

Alter

57

73

58 '

53

47

74

57

Geschlecht männlich männlich männlich weiblich weiblich männlich männlich

Dosis (mg) an

DL-threo-DOPS

2400

1800

1200

1600

1200

Decarboxylase

inhibitor b

c b

c c

(Dosis: mg)

(100)

(90)

(112,5)

(60)

(125)

(90)

Gemeinsam ver

L-DOPA

—

wendete Arznei

(400)

(450)

(600)

(500)

mittel

+

(Dosis: mg)

t (6)

Bewertung:

Gesamt

A

B

C

B

C

«Freezing»

beim Gehen

A

C

B

A

*

«Freezing»

beim Sprechen

A

C

*

B

D

«Freezing»

beim Schreiben

A

B

C

*

C

Bewegungslos

A

*

B

C

B

A

C

Muskelstarre

B

*

B

*

B

C

Tremor

B

*

B

*

A

B

C

Geistige Aktivität A

A

B

C

*

A

C

Abkürzung der Arzneimittel in der Tabelle:

b) Benserazid (Dosis: als freies Benserazid)

c) Carbidopa d) Trihexyphenidylhydrochlorid (Artane®)

Abkürzung der Bewertung der Wirkung in der Tabelle:

A) Bemerkenswerte Besserung des Syndroms

B) Mässige Besserung des Syndroms

C) Geringe Besserung des Syndroms

D) Unwirksam oder keine Besserung

*) Vor der Behandlung mit DL-threo-DOPS wurde kein Syndrom beobachtet, oder das Syndrom verschwand durch die Behandlung mit anderen Antiparkinson-Mitteln.

Verbesserung der Reaktionsgeschwindigkeit Um die Besserung der Syndrome in den obigen klinischen Tests quantitativ zu analysieren, wurde bei einigen Patienten in den obigen klinischen Tests die Reaktionsgeschwindigkeit bestimmt.

Bestimmungsverfahren: Die «transit time» wurde unter Verwendung von zwei Schaltern (Abstand 15 cm) bestimmt in der gleichen Weise, wie von Masao Kato und Kazuya Ando, «Parkinson's Disease, Physiopathology and Thera-py», Seite 106, veröffentlicht durch Kanehara Shuppan am 31. März 1978, beschrieben.

Resultate: Die Daten des Patienten vom obigen klinischen Test 6 sind in der beiliegenden Figur 1 dargestellt. Wie in der Figur gezeigt, hatte der Effekt, wenn er vor der Verab-

55 reichung von DL-threo-DOPS (600 mg) und Carbidopa (60 mg) und 1, 3,4, 6 bzw. 8 Stunden nach der Verabreichung bestimmt wurde, bei 4 Stunden nach der Verabreichung einen Höchstwert, und dabei wurde die «transit time» gegenüber derjenigen vor der Verabreichung der Wirkstoffe 60 um ca. 170 Millisekunden verkürzt. Sie war auch kürzer als die «transit time», die zwei Stunden nach der Verabreichung von L-DOPA (100 mg), Benserazidhydrochlorid (25 mg als Benserazid) und Trihexyphenidylhydrochlorid (2 mg) bestimmt wurde.

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Verbesserung des Oberflächenelektromyogramms Die Wirkung der Verabreichung von DL-threo-DOPS (600 mg) und Carbidopa (60 mg) an den Patienten in dem

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obigen klinischen Test 6 wurde durch ein Oberflächenelek-tromyogramm bestimmt, das mit dem vor der Verabreichung von Wirkstoffen bestimmten Elektromyogramm verglichen wurde.

(1) Die Besserung des Tremors des rechten Oberarmes im Ruhezustand ist in der beiliegenden Figur 2 dargestellt.

Bewertung: Der Tremor wurde bemerkenswert herabgesetzt oder gebessert.

(2) Die Besserung der Steifheit des Streckermuskels des rechten Unterarmes und die quantitative Veränderung des tonischen Streckreflexes sind in der beiliegenden Figur 3 dargestellt.

Bewertung: Der tonische Streckreflex wurde herabgesetzt, d.h. die Steifheit des Muskels wurde bemerkenswert herabgesetzt und gebessert.

(3) Die Geschicklichkeit bei wiederholter Ausführung der Beuge- und Streckbewegung am rechten Handgelenk ist in der beiliegenden Figur 4 dargestellt.

Bewertung: Sie wurde bemerkenswert verbessert.

6

s io

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25

30

35

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45

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60

S

4 Blatt Zeichnungen

Claims

650 926 PATENTANSPRÜCHE

1. Antiparkinson-Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es threo-3,4-Dihydroxyphenylserin oder ein Säureadditionssalz davon sowie einen Decarboxylaseinhibitor enthält.

2. Antiparkinson-Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das threo-3,4-Dihydroxyphenylserin oder dessen Säureadditionssalz das DL-Isomer oder das L-Isomer ist.

3. Antiparkinson-Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Decarboxylaseinhibitor Car-bidopa oder Benserazid ist.