DE69730962T2

DE69730962T2 - Alkylaminobenzothiazole und -benzoxazole derivate

Info

Publication number: DE69730962T2
Application number: DE69730962T
Authority: DE
Inventors: Edmond Ludo KENNIS; Carolus Josephus MERTENS; Maria Serge PIETERS
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1996-05-10
Filing date: 1997-05-02
Publication date: 2006-03-30
Anticipated expiration: 2017-05-03
Also published as: EA199801000A1; PL190721B1; CN1218461A; KR100330699B1; EA001360B1; BG64097B1; EP0912533A1; EP1325917A1; SK153298A3; US6224849B1; TR199802253T2; AU710175B2; CA2253453C; IL126968A0; AU2956097A; BG102819A; JP2000503667A; BR9709065A; HK1018457A1; HUP9902993A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Alkylaminobenzothiazole und -benzoxazole; sie betrifft weiterhin ein Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen sowie deren Verwendung als Medizin. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen spezifischen Dopamin-D₄-Rezeptorantagonismus und könnten sich insbesondere als Antipsychotika, vor allem zur Behandlung und/oder Prävention von psychotischen Erkrankungen wie Schizophrenie, eignen. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), die ein radioaktives Isotop enthalten, ein Verfahren zur Markierung von Dopamin-D₄-Rezeptorstellen und ein Verfahren zur bildlichen Darstellung eines Organs.
Es wird allgemein anerkannt, daß Dopaminrezeptoren bei vielen biochemischen Vorgängen im Tierkörper eine wichtige Rolle spielen. So trägt eine geänderte Funktion dieser Rezeptoren nicht nur zum Entstehen von Psychosen bei, sondern führt auch zu Angstzuständen, Erbrechen, Störungen motorischer Funktionen, Sucht, Schlafstörungen, Ernährungsstörungen, Lernschwierigkeiten, Gedächtnisstörungen, sexuellen Verhaltensstörungen, einer gestörten Steuerung von immunologischen Reaktionen und Blutdruckstörungen. Da Dopaminrezeptoren eine große Zahl pharmakologischer Ereignisse steuern, von denen einige bislang noch unbekannt sind, besteht die Möglichkeit, daß Verbindungen, die eine spezifische Bindungsaffinität für den D₄-Rezeptor zeigen, in Menschen ein weites Spektrum therapeutischer Wirkungen haben können.
In der am 4. Oktober 1989 veröffentlichten EP-A-0.335.586 werden 2-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinyl)alkylamino]benzothiazole und -benzoxazole beschrieben, die als Antihistaminika und Antiallergika wirken.
Die Alkylaminobenzothiazole und -benzoxazole der vorliegenden Erfindung zeigen überraschenderweise ein hohes Ausmaß an Bindungsaffinität zum Dopamin-D₄-Rezeptor. Außerdem haben die vorliegenden Verbindungen eine gegenüber anderen Dopaminrezeptoren im menschlichen Körper selektive Affinität für den Dopamin-D₄-Rezeptor. Die in Rede stehenden Verbindungen zeigen auch eine variable Affinität für andere Rezeptoren wie beispielsweise Serotoninrezeptoren, Histaminrezeptoren, adrenerge Rezeptoren, cholinerge Rezeptoren die σ-Bindungsstelle.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
deren N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei
X für O oder S steht;
n für 2, 3, 4 oder 5 steht;
R¹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy oder Halogen steht;
R² für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Phenyl, Phenyl-C_1-6-alkyl oder Phenylcarbonyl steht;
R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Halogen-C_1-6-alkyl, Aminosulfonyl, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählt sind; oder
R³ und R⁴ auch zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel
-CH=CH-CH=CH- bilden können.
Wie in den vorstehenden Definitionen und im folgenden verwendet, steht Halogen allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C_1-4-Alkyl definiert geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl, 2,2-Dimethylethyl und dergleichen; C_1-6-Alkyl schließt C_1-4-Alkyl und die höheren Homologen davon mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Pentyl, 2-Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen ein; Halogen-C_1-6-alkyl ist definiert als polyhalogensubstituiertes C_1-6-Alkyl, insbesondere mit 1 bis 6 Halogenatomen substituiertes C_1-6-Alkyl, ganz besonders Difluor- oder Trifluormethyl.
Zu den oben erwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen zählen die therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Die Salze lassen sich erhalten, indem man die Basenform der Verbindungen der Formel (I) mit entsprechenden Säuren wie anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnlichen Säuren, oder organischen Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnlichen Säuren behandelt.
Der Ausdruck Additionssalz schließt, wie er oben verwendet wird, auch die Solvate ein, die von den Verbindungen der Formel (I) und deren Salzen gebildet werden können. Solche Solvate sind beispielsweise Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Zu den N-Oxiden der vorliegenden Verbindungen zählen die Verbindungen der Formel (I), in denen eines oder mehrere Stickstoffatome zu den sogenannten N-Oxiden oxidiert sind.
Der Ausdruck „stereochemisch isomere Formen" definiert, wie er hier und im folgenden verwendet wird, alle möglichen isomeren Formen, in denen die Verbindungen der Formel (I) vorkommen können. Wenn nicht anders erwähnt oder angegeben wird mit dem chemischen Namen von Verbindungen die Mischung, insbesondere die racemische Mischung, aller möglichen stereochemisch isomeren Formen bezeichnet, wobei die Mischungen alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Die Formel (I) schließt natürlich stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) und Mischungen solcher Formen ein.
Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Diese Formen sollen, auch wenn sie nicht explizit in der obigen Formel angegeben sind, mit in den Schutzbereich der Erfindung fallen. So können beispielsweise Verbindungen der Formel (I), in denen R² für Wasserstoff steht, in ihrer entsprechenden tautomeren Form vorliegen.
Eine interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen X für S steht und R² für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C_1-6-alkyl steht.
Eine andere interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen X für 0 steht und R² für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Phenyl-C_1-6-alkyl steht.
Interessante Verbindungen sind auch die Verbindungen der Formel (I), in denen R³ und R⁴ aus der aus Wasserstoff, Nitro, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy und Trifluormethyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder R³ und R⁴ zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- bilden.
Besondere Verbindungen sind die interessanten Verbindungen, in denen n für 2, 3 oder 4 steht.
Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen X für S steht, R² für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C_1-6-alkyl steht und n für 2 steht.
Andere bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R² und R³ für Wasserstoff stehen und R⁴ für Chlor steht.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind
N-[2-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-benzothiazolamin;
N-[2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)ethyl]-2-benzothiazolamin;
N-[2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-benzothiazolamin;
N-[2-[4-(4-Bromphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-benzothiazolamin; und deren N-Oxide, deren stereoisomere Formen und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich im allgemeinen darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (II), in welchem W¹ für eine geeignete reaktive Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen steht, N-alkyliert.
Diese N-Alkylierung kann durch Rühren und Erhitzen der Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol, 2-Ethoxyethanol, 1-Butanol, Methylisobutylketon oder Toluol, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumcarbonat und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Kaliumiodid, durchgeführt werden.
Bei dieser und den folgenden Zubereitungen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isoliert und, falls erforderlich, weiter nach im Stand der Technik allgemein bekannten Verfahren wie beispielsweise Extrahieren, Kristallisieren, Verreiben und Chromatographieren aufgereinigt werden.
Durch die Formel (I-a) wiedergegebene Verbindungen der Formel (I), in denen X für S steht, lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran umsetzt und anschließend das so gebildete Zwischenprodukt der Formel (V) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform und in Gegenwart eines geeigneten Reagens wie beispielsweise Thionylchlorid cyclisiert. Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (I-a) darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (III) direkt mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform in Gegenwart eines geeigneten Reagens wie beispielsweise Thionylchlorid mischt, wodurch in situ ein Zwischenprodukt der Formel (V) gebildet wird, das während der Reaktion sofort cyclisiert.
Die vorliegenden Verbindungen lassen sich auch durch die N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (VI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII), in dem W² für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen steht, darstellen, gegebenenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylacetamid.
Alternativ dazu kann man die Verbindungen der Formel (I) darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XVI), in dem W² für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran und in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Natriumhydrid oder einem funktionellen Äquivalent davon N-alkyliert.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach im Stand der Technik bekannten Transformationsreaktionen in andere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden. Beispielsweise kann man durch die Formel (I-b) wiedergegebene Verbindungen der Formel (I), in denen R² für Wasserstoff steht, in Verbindungen der Formel (I) umwandeln, in denen R² nicht für Wasserstoff steht.
Es ist weiterhin möglich, die Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Umwandlung eines trivalenten Stickstoffs in seine N-Oxidform in das entsprechende N-Oxid umzuwandeln. Die N-Oxidationsreaktion läßt sich im allgemeinen durchführen, indem man das Ausgangsmaterial der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Geeignete anorganische Peroxide sind beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaliperoxide, z.B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide kommen zum Beispiel Peroxysäuren wie beispielsweise Perbenzoesäure oder halogensubstituierte Perbenzoesäuren, z.B. 3-Chlorperbenzoesäure, Peroxyalkansäuren, z.B. Peressigsäure, Alkylhydroperoxide, z.B. tert.-Butylhydroperoxid, in Frage. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, niedere Alkanole, z.B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Ketone, z.B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, und Mischungen solcher Lösungsmittel.
Die meisten in den obigen Reaktionsvorschriften verwendeten Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind oder nach im Stand der Technik bekannten herkömmlichen Reaktionsvorschriften dargestellt werden können. So lassen sich Zwischenprodukte der Formel (XV) beispielsweise nach der in J. Chem. Soc., 1962, 230 beschriebenen Vorschrift darstellen, und Zwischenprodukte der Formel (XVI) lassen sich nach der in JP-60.202.883. beschriebenen Vorschrift darstellen.
Die Zwischenprodukte der Formel (III) lassen sich allgemein durch Hydrolyse eines Carbamatesters der Formel (VIII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Isopropanol, und in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Kaliumhydroxid darstellen. Es kann weiterhin zweckmäßig sein, die Umsetzung bei Rückflußtemperatur durchzuführen.
Zwischenprodukte der Formel (VIII) lassen sich darstellen, indem man ein Piperazinderivat der Formel (IX) mit einem Carbamatester der Formel (X), in dem W³ für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen steht, N-alkyliert.
Diese Umsetzung kann durch Rühren und Erhitzen der Reaktionspartner in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise 4-Methyl-2-pentanon in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumcarbonat und gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Kaliumsalzes wie beispielsweise Kaliumiodid erfolgen.
Durch die Formel (III-a) wiedergegebene Zwischenprodukte der Formel (III), in denen R² für Wasserstoff steht, lassen sich auch durch die katalytische Hydrierung eines Nitrilderivats der Formel (XI) unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel darstellen. Es kann zweckmäßig sein, die Umsetzung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise mit NH₃ gesättigtem Methanol oder Tetrahydrofuran durchzuführen.
Zwischenprodukte der Formel (XI) lassen sich durch N-Alkylierung eines Piperazinderivats der Formel (IX) mit einem Nitrilderivat der Formel (XII), in dem W⁴ für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen steht, darstellen, analog der Darstellung der Zwischenprodukte (VIII) ausgehend von den Zwischenprodukten (IX) und (X).
Alternativ dazu kann man durch die Formel (XI-a) wiedergegebene Nitrilderivate der Formel (XI), in denen (n – 1) für 2 steht, durch N-Alkylierung eines Piperazinderivats der Formel (IX) mit Acrylonitril durch Rühren und Erhitzen der Reaktionspartner in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise 2-Propanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge eines quaternären Ammoniumsalzes wie beispielsweise N-Methyl-N,N-dioctyloctanaminiumchlorid darstellen.
Zwischenprodukte der Formel (VII) lassen sich darstellen, indem man zuerst ein Zwischenprodukt der Formel (XIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (II) N-alkyliert und anschließend die Hydroxylgruppe des so erhaltenen Zwischenprodukts der Formel (XIV) durch eine geeignete Abgangsgruppe W⁴ wie beispielsweise Chlor ersetzt. So kann man beispielsweise Zwischenprodukte der Formel (XIV) unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel (VII), in dem W⁴ für Chlor steht, mit Thionylchlorid umsetzen.
Ein alternativer Weg zur Darstellung von Zwischenprodukten der Formel (VII) umfaßt die N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (XV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XVII), in dem LG für eine Abgangsgruppe wie Brom steht und W² für eine wie bei den Zwischenprodukten der Formel (VII) definierte Abgangsgruppe steht, wobei LG so gewählt ist, daß die Substitutionsreaktion mit dem Zwischenprodukt der Formel (XV) vorzugsweise an dem Kohlenstoffatom stattfindet, dass die LG-Gruppe trägt. Diese Umsetzung erfolgt vorzugs weise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Natriumhydrid.
Auf ähnliche Weise lassen sich Zwischenprodukte der Formel (XVI) durch N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (IX) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XVII) darstellen.
Einige der Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung enthalten wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffstom. Reine stereochemisch isomere Formen dieser Verbindungen und dieser Zwischenprodukte lassen sich unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Vorschriften erhalten. So lassen sich beispielsweise Diastereoisomere durch physikalische Methoden wie selektive Kristallisierung oder chromatographische Verfahren, z.B. Gegenstromverteilung, Flüssigchromatographie und ähnliche Methoden trennen. Enantiomere lassen sich aus racemischen Mischungen erhalten, indem man die racemischen Mischungen zunächst mit geeigneten Mitteln für die Racematspaltung wie beispielsweise chiralen Säuren in Mischungen diastereomerer Salze bzw. Verbindungen umwandelt, dann diese Mischungen diastereomerer Salze bzw. Verbindungen beispielsweise durch selektive Kristallisation oder chromatographische Verfahren, z.B. Flüssigchromatographie und ähnliche Methoden, physikalisch trennt, und schließlich die getrennten diastereomeren Salze bzw. Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere umwandelt.
Bei einem alternativen Verfahren zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) und der Zwischenprodukte bedient man sich der Flüssigchromatographie, insbesondere der Flüssigchromatographie mit einer chiralen stationären Phase.
Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien erhalten, vorausgesetzt, die vorgenommenen Umwandlungen verlaufen stereospezifisch. In den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen sowohl die reinen als auch die gemischten stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I).
Die Verbindungen der Formel (2) und deren N-Oxide, pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch isomere Formen sind wirksame Antagonisten des Dopamin-D₄-Rezeptors, d.h. sie zeigen ein hohes Ausmaß an Bindungsaffinität zum Dopamin-D₄-Rezeptor, und hemmen somit die Bindung eines endogenen Liganden, insbesondere Dopamin, an den Dopamin-D₄-Rezeptor, wie in dem im folgenden beschriebenen pharmakologischen Beispiel gezeigt wird. Die antagonistische Wirkung der Bindung der vorliegenden Verbindungen an den Dopamin-D₄-Rezeptor wurde in Assays zur Signalübertragung bestätigt.
Die vorliegenden Verbindungen zeigen eine interessante Aktivität im sogenannten „differential reinforcement test low rate 72 seconds"-Test (DRL-72), bei dem es sich um einen in-vivo-Test handelt, bei dem die meisten klinisch wirksamen Antidepressiva, in hohen Dosen verabreicht, Wirkung zeigen. In diesem Test können Ratten Futter durch Drücken eines Hebels nur dann erhalten, wenn sie zwischen zwei Hebeldrücken nicht weniger als 72 Sekunden gewartet haben. Die vorliegenden D₄-Antagonisten induzieren ein effizienteres Verhalten bei den Ratten, während es unbehandelte Tiere schwierig finden, ihre impulsive Neigung zum Drücken des Hebels zu kontrollieren und einem geeigneten Timing hintanzustellen, um ihre Belohnung zu optimieren. Der Nutzen dieses DRL-72-Tests als Modell für spezifische D₄-Antagonisten, wie die vorliegenden Verbindungen, wird weiter durch die Tatsache gestützt, daß (a) Manki et al. (Journal of Affective Disorders 40 (1996), 7–13) gefunden haben, daß es eine signifikante Assoziation zwischen D₄-Rezeptorgenpolymorphismus und Gemütskrankheiten gibt, und (b) durch die Tatsache, daß bekannt ist, daß die D₄-Rezeptordichte sowohl bei Primaten, Menschen als auch Nagetieren im Hippocampus und im entorhinalen und zerebralen Cortex am größten ist.
Durch Antagonisieren des Dopamin-D₄-Rezeptors werden eine Reihe von Symptomen, die mit durch die Aktivierung, insbesondere die exzessive Aktivierung, dieses Rezeptors induzierten Phänomenen assoziiert sind, unterdrückt bzw. gelindert. Infolgedessen sind die vorliegenden Verbindungen aufgrund ihrer Fähigkeit zur Modulation der durch Dopamin D₄ vermittelten Neurotransmission bei der Behandlung und/oder Prävention verschiedener damit assoziierter Krankheiten wie Schlafstörungen, sexuellen Störungen, Denkstörungen, einer gestörten Informationsverarbeitung, Psychose, affektiver Psychose, unorganischer Psychose, Persönlichkeitsstörungen, psychiatrischen Gemütsstörungen, Verhaltens- und Impulsstörungen, Schizophrenie und schizoaffektiven Erkrankungen, Polydipsie, bipolaren Störungen, dysphorischer Manie, Angstzuständen und verwandten Erkrankungen, Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts, Obesitas, Erbrechen, bakteriellen Infektionen des ZNS wie Hirnhautentzündung, Lernschwierigkeiten, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, Depression, extrapyramidalen Nebenwirkungen von Neuroleptika, malignem neuroleptischem Syndrom, Störungen von Hypothalammus/Hypophyse, dekompensierter Herzinsuffizienz, Abhängigkeit von chemischen Substanzen wie Drogen- oder Alkoholabhängigkeit, Gefäß- und Herzkreislaufstörungen, Augenerkrankungen, Dystonie, dystonem Syndrom, Tourette-Syndrom und anderen Hyperkinesen, Demenz, Ischämie, Bewegungsstörungen wie Akathesie, Bluthochdruck und durch ein hyperaktives Immunsystem verursachten Erkrankungen wie Allergien und Entzündungen von potentiellem Nutzen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine deutlich größere Affinität für den Dopamin-D₄-Rezeptor als für andere Dopaminrezeptoren wie den Dopamin-D₂-Rezeptor. Eine solche Abkopplung von der antagonisierenden Wirkung auf den Dopamin-D₄-Rezeptor von der Wirkung auf andere Dopaminrezeptoren kann bei der Behandlung und/oder Prävention der oben erwähnten Störungen von zusätzlichem Nutzen sein. So weisen beispielsweise Van Tol et al. (Nature 1991, 350, 610–614) darauf hin, daß Verbindungen, die selektiv mit dem Dopamin-D₄-Rezeptor in Wechselwirkung treten können und eine weniger ausgeprägte Wirkung am Dopamin-D₂-Rezeptor haben, eine gleichermaßen nutzbringende antipsychotische Wirkung wie klassische Antipsychotika haben, mit dem zusätzlichen Vorteil, daß sie weniger dazu tendieren, die unerwünschten extrapyramidalen oder neuroendokrinen Nebenwirkungen klassischer Antipsychotika zu entfalten. Aus diesem Grund sind die vorliegenden Verbindungen als Antipsychotika besonders geeignet, vor allem zur Behandlung und/oder Prävention psychotischer Störungen wie Schizophrenie.
Über ihre antagonistische Wirkung am Dopamin-D₄-Rezeptor hinaus zeigen die in Rede stehenden Verbindungen auch eine variable Affinität für andere Rezeptoren wie beispielsweise Serotoninrezeptoren, Histaminrezeptoren, adrenerge Rezeptoren, cholinerge Rezeptoren und die σ-Bindungsstelle. So zeigen einige der vorliegenden Ver bindungen beispielsweise eine günstige Bindungsaffinität für die σ-Bindungsstelle, den 5HT_1A-Rezeptor und den _α2-Rezeptor.
Angesichts des Nutzens der in Rede stehenden Verbindungen bei der Behandlung und/oder Prävention von mit einer übermäßigen Aktivierung des Dopamin-D₄-Rezeptors assoziierten Störungen, insbesondere der Behandlung psychotischer Störungen wie Schizophrenie, betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung eines an einer solchen Störung leidenden Warmblüters, bei dem man eine den Dopamin-D₄-Rezeptor antagonisierende Menge einer Verbindung der Formel (I), eines N-Oxids oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes davon systemisch verabreicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die wie oben definierten Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Medizin. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung psychotischer Störungen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen, als Lipidsenker zu wirken. Einige der vorliegenden Verbindungen der Formel (I) wurden an Tieren getestet und zeigten eine deutliche lipidsenkende Wirkung, was die vorliegenden Verbindungen zu nützlichen Mitteln bei der Behandlung bzw. Prophylaxe von Hyperlipidämie oder Artherosklerose macht.
Der Ausdruck „eine den Dopamin-D₄-Rezeptor antagonisierende Menge" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, auf eine Menge, die ausreicht, die Bindung eines endogenen Liganden, insbesondere Dopamin, an den Dopamin-D₄-Rezeptor zu hemmen. Dem Fachmann für die Behandlung der oben erwähnten Störungen sollte es möglich sein, festzustellen, daß eine wirksame, den Dopamin-D₄-Rezeptor antagonisierende Menge von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht, besonders bevorzugt von etwa 0,04 mg/kg bis etwa 4 mg/kg Körpergewicht, beträgt. Die Verbindungen können während einer Behandlung 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden.
Zur Linderung der Symptome psychotischer Erkrankungen wie Schizophrenie, ohne dabei unerwünschte Nebenwirkungen zu verursachen, wird die Dosierungskonzentration der erfindungsgemäßen Verbindung idealerweise so gewählt, daß die verabreichte Dosis eine im wesentlichen vollständige Blockierung des Dopamin-D₄-Rezeptors bewirkt und dabei eine günstige Besetzung des Dopamin-D₂-Rezeptors zeigt, bei der es zu keinen oder nur geringen unerwünschten extrapyramidalen oder neuroendokrinen Nebenwirkungen kommt.
Falls gewünscht können die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem anderen Antipsychotikum, beispielsweise einem, das seine Wirkung über einen oder mehrere der folgenden Mechanismen entfaltet: Dopamin-D₂-Rezeptorblockade, 5-HT₂-Rezeptorblockade, 5-HT_1A-Agonismus und 5-HT₃-Antagonismus, verabreicht werden. Man kann sich vorstellen, daß es in solchen Fällen zu einer verstärkten antipsychotischen Wirkung ohne eine entsprechende Zunahme an Nebenwirkungen kommt, wie sie beispielsweise durch eine starke Dopamin-D₂-Rezeptorblockade verursacht werden; oder alternativ dazu kann man sich vorstellen, daß es zu einer vergleichbaren antipsychotischen Wirkung mit weniger Nebenwirkungen kommt. Eine solche gemeinsame Verabreichung kann dann wünschenswert sein, wenn sich der Patient bereits beispielsweise in einer antischizophrenen Behandlung mit herkömmlichen antischizophrenen Medikamenten befindet.
Zur Verabreichung können die in Rede stehenden Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame, den Dopamin-D₄-Rezeptor antagonisierende Menge der jeweiligen Verbindung in Säureadditionssalzform oder in Form der freien Base als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einheitsdosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z.B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung von Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Injektionslösungen, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, können zwecks langanhaltender Wirkung in einem Öl formuliert werden. Als Öle für diesen Zweck eignen sich beispielsweise Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Sojabohnenöl, synthetische Glycerinester langkettiger Fettsäuren und Gemische aus diesen und anderen Ölen. Ferner lassen sich auch Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z.B. als transdermales Pflaster, Direktauftrag oder Salbe. Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind aufgrund ihrer gegenüber der entsprechenden freien Basenform erhöhten Wasserlöslichkeit offensichtlich besser für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen geeignet.
Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll und dergleichen sowie deren getrennte Vielfache.
Aufgrund ihres hohen Grads an Spezifität für den Dopamin-D₄-Rezeptor eignen sich die wie oben definierten Verbindungen der Formel (I) auch zum Markieren bzw. Identifizieren von Rezeptoren, insbesondere Dopamin-D₄-Rezeptoren. Für diesen Zweck ist es erforderlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung markiert werden, insbesondere dadurch, daß man ein oder mehrere Atome im Molekül teilweise oder vollständig durch ihre radioaktiven Isotope ersetzt. Markierte Verbindungen, die von Interesse sind, sind beispielsweise die Verbindungen, die wenigstens ein Halogen enthalten, bei dem es sich um ein radioaktives Isotop von Iod, Brom oder Fluor handelt; oder die Verbindungen, die wenigstens ein ¹¹C-Atom oder Tritiumatom enthalten.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß dadurch der Umfang der Erfindung eingeschränkt wird.
Experimenteller Teil
A. Darstellung der Zwischenprodukte
Beispiel A.1

a) Eine Mischung aus 1-(4-Bromphenyl)piperazin (0,018 mol) und (2-Chlorethyl)carbaminsäureethylester (0,036 mol) wurde 2 Stunden lang bei 130ºC gerührt. Triethylamin (3 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 130ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit CH₂Cl₂ versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4,3 g (67,2%) [2-[4-(4-Bromphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]carbaminsäureethylester (Zwischenprodukt 1) erhielt.
b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (1) (0,029 mol) und Kaliumhydroxid (0,29 mol) in 2-Propanol (200 ml) wurde unter Rühren 8 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. CH₂Cl₂ wurde zugesetzt. Zum Lösen der Kaliumsalze wurde Wasser zugetropft. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 90/10) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 3,8 g (46%) 4-(4-Bromphenyl)-1-piperazinethanamin (Zwischenprodukt 4) erhielt.

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise dargestellt:
4-(4-Iodphenyl)-1-piperazinethanamin (Zwischenprodukt 11);
4-(1-Naphthalinyl)-1-piperazinpentanamin (Zwischenprodukt 12);
4-(1-Naphthalinyl)-1-piperazinethanamin (Zwischenprodukt 13);
4-(1-Naphthalinyl)-1-piperazinpropanamin (Zwischenprodukt 14);
4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinpropanamin (Zwischenprodukt 15);
4-(4-Bromphenyl)-1-piperazinbutanamin (Zwischenprodukt 16); und
4-(4-Bromphenyl)-1-piperazinpropanamin (Zwischenprodukt 17).
Beispiel A.2

a) Eine Mischung aus 1-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin (0,1 mol), 5-Chlorpentannitril (0,13 mol), Natriumcarbonat (10 g) und Kaliumiodid (0,1 g) in 4-Methyl-2-pentanon (280 ml) wurde unter Rühren 10 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 22,5 g (72%) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinpentannitril (Zwischenprodukt 2) erhielt.
b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (2) (0,072 mol) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde mit Raney-Nickel (2 g) als Katalysator hydriert. Nach Ende der H₂-Aufnahme wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Diisopropylether gerührt und über Dicalite abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man 20 g (88%) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinpentanamin (Zwischenprodukt 5) erhielt.

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise dargestellt:
4-(2,4-Dimethylphenyl)-1-piperazinethanamin (Zwischenprodukt 18);
4-(2,4-Dimethylphenyl)-1-piperazinbutanamin (Zwischenprodukt 19);
4-(2,4-Dimethylphenyl)-1-piperazinpentanamin (Zwischenprodukt 20);
4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinpropanamin (Zwischenprodukt 21);
4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinbutanamin (Zwischenprodukt 22); und
4-Phenyl-1-piperazinpropanamin (Zwischenprodukt 23).
Beispiel A.3
Eine Mischung aus 1-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin (0,1 mol), 2-Propennitril (0,15 mol) und N-Methyl-N,N-dioctyloctanaminiumchlorid (1 ml) in 2-Propanol (150 ml) wurde unter Rühren eine Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Diisopropylether/Acetonitril 10/1 gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 28 g (98,5%) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinpropannitril (Zwischenprodukt 3) erhielt.
Beispiel A.4
Eine Mischung aus 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinethanamin (0,01 mol) und 4-Methyl-1-isothiocyanatobenzol (0,01 mol) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 4,2 g N-(4-Methylphenyl)-N'-[2-[4-(3,4-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]thioharnstoff (Zwischenprodukt 6) erhielt.
Beispiel A.5

a) Eine Mischung aus 5-(Methylamino)pentanol (0,23 mol), 2-Chlorbenzothiazol (0,3 mol), Natriumcarbonat (0,4 g) und Kaliumiodid (katalytische Menge) in Methylisobutylketon (1000 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gerührt, mit HCl angesäuert, gerührt und mit Diisopropylether gewaschen, und die saure Phase wurde mit NH₄OH basisch gestellt. Die Mischung wurde zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 56 g N-(5-Hydroxypentyl)-N-methyl-2-benzothiazolamin (Zwischenprodukt 7) erhielt.
b) Thionylchlorid (60 ml) wurde gerührt in CHCl₃ (400 ml). Eine Lösung von Zwischenprodukt (7) (0,22 mol) in CHCl₃ (200 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 65 g N-(5-Chlorpentyl)-N-methyl-2-benzothiazolamin (Zwischenprodukt 8) erhielt.
Beispiel A.6
Eine Mischung aus 1-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin (0,05 mol), 1-Brom-2-chlorethan (0,1 mol) und Triethylamin (0,05 mol) wurde 30 Minuten lang bei 100ºC gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und anschließend zwischen CH₂Cl₂ und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Dicalite filtriert. Das organische Filtrat wurde getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 5,2 g (35%) 4-(2-Chlorethyl)-1-(3,4-dichlorphenyl)piperazin (Zwischenprodukt 9) erhielt.
Beispiel A.7
Natriumhydrid (0,05 mol) wurde portionsweise zu einer Mischung von N-Phenyl-2-benzothiazolamin, dargestellt wie in J. Chem. Soc., 1962, 230 beschrieben, (0,05 mol) in Tetrahydrofuran (200 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 1-Brom-4-chlorbutan (0,05 mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde zugetropft, und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde unter Rühren 48 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und CH₂Cl₂ verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂) auf gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 10,4 g (66%) N-(4-Chlorbutyl)-N-phenyl-2-benzothiazolamin (Zwischenprodukt 10) erhielt.
N-(5-Chlorpentyl)-N-phenyl-2-benzothiazolamin (Zwischenprodukt 24) wurde auf ähnliche Weise dargestellt.
B. Darstellung der Endprodukte
Beispiel B.1

a) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (5) (0,015 mol), 2-Chlorbenzothiazol (0,016 mol) und Natriumcarbonat (4 g) in Toluol (150 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,3 g (34%) N-[5-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]pentyl]-2-benzothiazolamin (Verbindung 1) erhielt.
b) N-[3-[4-Phenyl-1-piperazinyl]propyl]-2-benzothiazolamin (Verbindung 5) wurde nach der gleichen Vorschrift wie in Beispiel B.1.a) beschrieben dargestellt, wobei allerdings Ethanol anstelle von Toluol verwendet wurde.
c) N-[4-[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl]-2-benzothiazolamin (Verbindung 26) wurde nach der gleichen Vorschrift wie in Beispiel B.1.a) beschrieben dargestellt, wobei allerdings Methylisobutylketon anstelle von Toluol verwendet wurde.
d) N-[3-[4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1-piperazinyl]propyl]-2-benzothiazolamin (Verbindung 27) wurde nach der gleichen Vorschrift wie in Beispiel B.1.a) beschrieben dargestellt, wobei allerdings 2-Ethoxyethanol anstelle von Toluol verwendet wurde.
e) N-[4-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl]-6-methyl-2-benzothiazolamin (Verbindung 52) wurde nach der gleichen Vorschrift wie in Beispiel B.1.d) beschrieben dargestellt, wobei allerdings der Ausgangs-Reaktionsmischung eine katalytische Menge Kaliumiodid zugesetzt wurde.

Beispiel B.2
4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinbutanamin (0,0085 mol), dargestellt nach der in Beispiel A.5 beschriebenen Vorschrift, und 2-Chlor-6-methoxybenzothiazol (0,0043 mol) wurden 1 Stunde lang bei 120ºC gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit NH₄OH in die freie Base umgewandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in das (E)-2-Butendisäuresalz (1:1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,1 g (44%) N-[4-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl]-6-methoxy-2-benzothiazolamin-(E)-2-butendioat (1:1) (Verbindung 42) erhielt.
Beispiel B.3
Zwischenprodukt (6) (0,01 mol) wurde in CHCl₃ (30 ml) gelöst. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt. Thionylchlorid (11,5 ml) wurde langsam tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde langsam auf Raum temperatur erwärmt und anschließend 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge HCl/2-Propanol in 2-Propanon gewaschen, filtriert, mit 2-Propanon gewaschen und mit einer NH₄OH-Lösung in die freie Base umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,7 g (16,7) N-[2-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-methyl-2-benzothiazolamin (Verbindung 53) erhielt.
Beispiel B.4
Eine Mischung aus 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinpropanamin (0,009 mol), dargestellt nach der in Beispiel A.5 beschriebenen Vorschrift, und 1-Isothiocyanato-4-methoxybenzol (0,009 mol) in CHCl₃ (100 ml) wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt. Thionylchlorid (30 ml) wurde zugetropft, und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 60ºC gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, in kochendem 2-Propanon gerührt, abfiltriert und dann getrocknet. Diese Fraktion wurde durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak in die freie Base umgewandelt. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert, abfiltriert, in 2-Propanon gelöst und mit HCl/2-Propanol in das Hydrochloridsalz (1:2) überführt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,6 g (34%) N-[3-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-6-methoxy-2-benzothiazolamin-dihydrochlorid (Verbindung 72) erhielt.
Beispiel B.5
Eine Mischung aus Verbindung (1) (0,01 mol), Chlormethylbenzol (5 ml) und Natriumhydrid (0,015 mol; 60%ige Lösung) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde unter Rühren 8 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit einigen Tropfen Wasser versetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und CH₂Cl₂ verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/Essigsäureethylester 70/30) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und mit (E)-2-Butendisäure (1 g) in das (E)-2-Butendisäuresalz (1:1) umgewandelt. Die Mischung wurde gekocht und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,70 g (41%) N-[5-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]pentyl]-N-phenylmethyl-2-benzothiazolamin-(E)-2-butendioat (1:1) (Verbindung 112) erhielt.
Beispiel B.6
Eine Mischung aus Verbindung (3) (0,01 mol), Natriumcarbonat (4 g) und Benzoylchlorid (0,01 mol) in Chloroform (150 ml) und N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen) wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde warm filtriert und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH₂Cl₂/Ethanol 95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 4,8 g (92,5%) N-(2-Benzothiazolyl)-N-[3-[4-(3,4-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]benzamid (Verbindung 99) erhielt.
Beispiel B.7
Eine Mischung aus 1-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin (0,03 mol) und Zwischenprodukt (8) (0,02 mol) in Dimethylacetamid (2 ml) wurde 2 Stunden lang bei 120–130ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in CH₂Cl₂ gelöst, mit wäßrigem Ammoniak gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) aufgereinigt und dann nochmals gereinigt (Laufmittel: CH₂Cl₂/Essigsäureethylester 50/50). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und mit (E)-2-Butendisäure (2 g) in das (E)-2-Butendisäuresalz (1:1) überführt. Die Mischung wurde gekocht und anschließend bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 6,60 g (57%) N-[5-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]pentyl]-2-benzothiazolamin-(E)-2-butendioat (1:1) (Verbindung 110) erhielt.
Beispiel B.8
Verbindung 12 (0,0058 mol) wurde in warmem Ethanol (75 ml) gelöst. (E)-2-Butendisäure (0,0058 mol) wurde zugesetzt, und die so erhaltene Mischung wurde gerührt, bis alles in Lösung gegangen war. Die Mischung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,03 g (80%) N-[2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-benzothiazolamin-(E)-2-butendioat (2:1) (Verbindung 127) erhielt.
Beispiel B.9
Verbindung 2 (0,015 mol) wurde in Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst. Natriumhydrid (0,02 mol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dimethylsulfat (0,015 mol) wurde zugegeben, und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäureethylester/CH₃OH/CH₂Cl₂ 30/0/70, dann 28/2/70) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und mit (E)-2-Butendisäure (0,8 g) in das (E)-2-Butendisäuresalz (1:1) überführt. Die Mischung wurde gekocht und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,80 g (23%) N-[2-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methyl-2-benzothiazolamin-(E)-2-butendioat (1:1) (Verbindung 117) erhielt.
Beispiel B.10
Eine Mischung aus 4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinethanamin (0,01 mol) und 1-Isothiocyanato-2-methoxybenzol (0,01 mol) in CCl₄ (100 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Br₂ in CCl₄ (0,01 mol in 10 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit wäßrigem NH₃ versetzt. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in das Hydrochloridsäuresalz (1:2) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,4 g (8%) N-[2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-7-methoxy-2-benzothiazolamin-hydrochlorid-(1:2)-hydrat (1:1) (Verbindung 143) erhielt.
Beispiel B.11
N-[2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-fluor-2-benzothiazolamin (Verbindung 141) wurde nach der in Beispiel B.10 beschriebenen Vorschrift dargestellt, wobei allerdings SOCl₂ in CHCl₃ anstelle von Br₂ in CCl₄ verwendet wurde.
Beispiel B.12
N-Phenyl-2-benzothiazolamin, dargestellt nach der in J. Chem. Soc., 1962, 230 beschriebenen Vorschrift, (0,03 mol) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst. Natriumhydrid (0,03 mol) wurde portionsweise zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Zwischenprodukt 9 (0,018 mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde zugegeben. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/Essigsäureethylester 90/10) auf gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und mit (E)-2-Butendisäure (1,5 g) in das (E)-2-Butendisäuresalz (1:1) überführt. Die Mischung wurde gekocht und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 3,66 g (94%) N-[2-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-phenyl-2-benzothiazolamin-(E)-2-butendioat (1:1) (Verbindung 114) erhielt.
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem der oben beschriebenen Beispiele dargestellt.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4
In Tabelle 5 sind sowohl die experimentellen (Spaltenüberschrift "exp") als auch die thereotischen (Spaltenüberschrift "theor") Elementaranalysenwerte für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff für die oben im experimentellen Teil dargestellten Verbindungen aufgeführt.
Tabelle 5
C. Pharmakologisches Beispiel
Beispiel C.1.: in-vitro-Bindungsaffinität für den Dopamin-D₄-Rezeptor
Die Wechselwirkung der Verbindungen der Formel (I) mit den Dopamin-D₄-Rezeptoren wurde durch in-vitro-Radioligandenbindungsexperimente untersucht.
Eine niedrige Konzentration an ³H-Spiperon mit hoher Bindungsaffinität für den Dopamin-D₄-Rezeptor wurde mit einer Probe einer Membranzubereitung von transfektierten Zellen aus Eierstöcken chinesischer Hamster (Chinese Hamster Ovary, CHO), die geklonte humane D₄-Rezeptoren exprimieren (Receptor Biology, Maryland, USA) in einem gepufferten Medium inkubiert. Nachdem sich ein Bindungsgleichgewicht eingestellt hatte, wurde die rezeptorgebundene Radioaktivität von der nichtgebundenen Radioaktivität abgetrennt, und die rezeptorgebundene Aktivität wurde ausgezählt. Die Wechselwirkung der der Inkubationsmischung in verschiedenen Konzentrationen zugesetzten Testverbindungen mit dem Dopamin-D₄-Rezeptor wurde in Verdrängungsbindungsexperimenten wie von Schotte et al. (Psychopharmacology 1996, 124, 57–73) beschrieben, untersucht. Die Verbindungen mit den Nummern 2 bis 4, 6, 8 bis 19, 21, 23, 25, 100, 101, 106, 117 bis 126, 119, 128 bis 130, 134 und 136 bis 147 hatten einen pIC₅₀ größer als oder gleich 7 (der pIC₅₀ ist definiert als der –log IC₅₀, wobei IC₅₀ die Konzentration an Testverbindung ist, die eine 50%ige Inhibierung der Dopamin-D₄-Rezeptoren bewirkt). Die übrigen Verbindungen, die im experimentellen Teil zubereitet wurden, wurden entweder nicht getestet oder hatten einen pIC₅₀ kleiner als 7.
D. Beispiele für Zusammensetzungen
Der in diesen Beispielen verwendete Begriff „aktive Substanz" (A. S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.
Beispiel D.1: Kapseln
20 Gramm der A. S., 6 Gramm Natriumlaurylsulfat, 56 Gramm Stärke, 56 Gramm Lactose, 0,8 Gramm kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 Gramm Magnesiumstearat wurden kräftig miteinander verrührt. Die erhaltene Mischung wurde anschließend in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, die jeweils 20 mg der aktiven Substanz enthielten.
Beispiel D.2: Lacktabletten
Herstellung des Tablettenkerns
Eine Mischung aus A. S. (100 g), Lactose (570 g) und Stärke (200 g) wird gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus Natriumdodecylsulfat (5 g) und Polyvinylpyrrolidon (10 g) in Wasser (200 ml) befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wird mikrokristalline Cellulose (100 g) und hydriertes Pflanzenöl (15 g) zugesetzt. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10,000 Tabletten ergibt, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthalten.
Überzug
Eine Lösung von Methylcellulose (10 g) in denaturiertem Ethanol (75 ml) wird mit einer Lösung von Ethylcellulose (5 g) in Dichlormethan (150 ml) versetzt. Anschließend werden Dichlormethan (75 ml) und 1,2,3-Propantriol (2,5 ml) zugesetzt. Polyethylenglykol (10 g) wird geschmolzen und in Dichlormethan (75 ml) gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten werden Magnesiumoctadecanoat (2,5 g), Polyvinylpyrrolidon (5 g) und konzentrierte Farbsuspension (30 ml) zugesetzt, und das Ganze wird homogenisiert. Die Tablettenkerne werden mit der so erhaltenen Mischung in einer Überzugsvorrichtung überzogen.
Beispiel D.3: Lösung zur oralen Verabreichung
9 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 ldieser Lösung wurden zunächst 10 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 Gramm der A. S. gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem übrigen Teil der ersten Lösung vereinigt und dann mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%iger Sorbitlösung versetzt. 40 Gramm Natriumsaccharin wurden in 0,5 l Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztere Lösung wurde mit der erstgenannten vereinigt und mit q.s. Wasser auf ein Volumen von 20 l aufgefüllt, was eine Lösung zur oralen Verabreichung ergab, die pro Teelöffel voll (5 ml) 5 mg der aktiven Substanz enthielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
Beispiel D.4: Injektionslösung
1,8 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in etwa 0,5 l kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach Abkühlen auf ungefähr 50°C wurde die Lösung unter Rühren mit 4 Gramm Milchsäure, 0,05 Gramm Propylenglykol und 4 Gramm der A. S. versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit q.s. Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 1 l aufgefüllt, was eine Lösung mit 4 mg A. S. pro ml ergab.
Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Claims

Verbindungen der Formel
deren N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei X für O oder S steht; n für 2, 3, 4 oder 5 steht; R¹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy oder Halogen steht; R² für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Phenyl, Phenyl-C_1-6-alkyl oder Phenylcarbonyl steht; R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Halogen-C_1-6-alkyl, Aminosulfonyl, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählt sind; oder R³ und R⁴ auch zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- bilden können.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei n für 2, 3 oder 4 steht.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei X für S steht und R² für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C_1-6-alkyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R² und R³ für Wasserstoff stehen und R⁴ für Chlor steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen es sich um N-[2-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-benzothiazolamin; N-[2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)ethyl]-2-benzothiazolamin; N-[2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-benzothiazolamin; N-[2-[4-(4-Bromphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-benzothiazolamin; und deren N-Oxide, deren stereoisomere Formen und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine den Dopamin-D₄-Rezeptor wirksam antagonisierende Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger innig mit einer den Dopamin-D₄-Rezeptor wirksam antagonisierenden Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 mischt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Medizin.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Zwischenprodukt der Formel (III)
in welcher n und R² bis R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Zwischenprodukt der Formel (II)
in welcher W für eine geeignete reaktive Abgangsgruppe steht und X und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, N-alkyliert; b) ein Zwischenprodukt der Formel (III)
in welchem n und R² bis R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV)
in welchem R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart von Thionylchlorid umsetzt und so eine Verbindung der Formel (I-a)
bildet; c) ein Zwischenprodukt der Formel (VI)
in welchem R³ und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII)
in welchem R¹, R², n und X wie in Anspruch 1 definiert sind und W² für eine geeignete Abgangsgruppe steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel N-alkyliert; d) ein Zwischenprodukt der Formel (XV)
in welchem X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Zwischenprodukt der Formel (XVI)
in welchem n, R³ und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind und W² für eine geeignete Abgangsgruppe steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base N-alkyliert; e) Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Transformationen ineinander umwandelt und weiterhin, falls gewünscht, die Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit einer Säure in ein therapeutisch aktives, nichttoxisches Säureadditionssalz umwandelt oder umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Base umwandelt; und, falls gewünscht, stereochemisch isomere Formen oder N-Oxide davon herstellt.