DE69720995T2

DE69720995T2 - Granulate für die vorbereitung von schnellzerfallende und schnelllösendezubereitungen mit hohem anteil an wirkstoff

Info

Publication number: DE69720995T2
Application number: DE69720995T
Authority: DE
Inventors: Leonardus Dijkgraaf; Aart Muehlenbruch
Original assignee: Yamanouchi Europe BV
Current assignee: Astellas Pharma Europe BV
Priority date: 1996-07-03
Filing date: 1997-06-19
Publication date: 2003-11-13
Anticipated expiration: 2017-06-20
Also published as: SK176798A3; EG23814A; MY116124A; WO1998001114A1; IL127364A; CZ699A3; CA2258841C; CN1131025C; SI0910344T1; JO1969B1; DK0910344T3; JP4159607B2; BR9710181B1; ID17128A; EA001537B1; BG64114B1; CO4890859A1; IL127364A0; PT910344E; BR9710181A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Granulat, das einen aktiven Wirkstoff mit einer Wasserlöslichkeit von 1:> 10 im Gemisch mit einer wasserdispergierbaren Cellulose enthält, und schnell-zerfallende und schnell auflösende Mittel, die das Granulat enthalten.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Es ist gut bekannt, dass für eine wirksame Behandlung von Krankheiten hohe Gaben an Arzneimittel erforderlich sind und insbesondere von antimikrobiellen Verbindungen verabreicht werden müssen. Zusätzlich dazu besteht der Bedarf, die Dosierfrequenz von 4- oder 3mal täglich auf zweimal oder einmal täglich zu verringern um die Komplianz des Patienten zu erhöhen. Die tägliche Dosis eines Arzneimittels kann so auf 1 oder 2 anstelle von 3 oder 4 Gaben unterteilt werden, was bedeutet, dass die Menge an Arzneimittel pro Dosisform erhöht werden muss. Einige Arzneimittel, abhängig von ihrer Potenz und ihren pharmakokinetischen Eigenschaften können geeigneterweise in sogenannte modifizierte Präparate mit verzögerter Freigabe eingearbeitet werden. Andere Arzneimittel, wie beispielsweise Amoxicillin, scheinen die beste Bioverfügbarkeit zu ergeben, wenn nur Mittel mit einer mittleren Freisetzung des aktiven Wirkstoffs eingearbeitet werden (Scand J. Gastroenterol. (1996) 31(1), Seiten 49-53). Da es einem Patienten nicht bequem ist, gleichzeitig zwei oder drei kleine Präparate einzunehmen, die das gleiche Arzneimittel enthalten, anstelle von einem großen Präparat, insbesondere nicht für ältere Leute, die normalerweise mehrere Arzneimittel einnehmen müssen, besteht immer der Bedarf nach solchen leicht schluckbaren Dosisformen, die eine maximale Menge an Arzneimittel und eine minimale Menge an Exzipientien enthalten, und die doch die gewünschten schnellen Zerfalls- und schnellen Auflösungseigenschaften zeigen. Zahlreiche Versuche, solche Dosisformen zu realisieren, wurden seit den 70er Jahren unternommen, aber es scheint, dass die Mittel und die Herstellungsverfahren, die entwickelt wurden, nur auf bestimmte ausgewählte Arzneimittel anwendbar waren.
I. M. Jalal et al. beschreiben in J. Pharm. Sci. (1972) 61: 9, Seiten 1466-1467 Tabletten, die 80% Arzneimittel, welches Magnesiumhydroxid, Sulfadiazin oder Acetaminophen ist, und 20% eines Bindemittels, welches Avicel® RC581 (mikrokristalline Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose) ist, enthalten. Die Tabletten wurden hergestellt durch Mischen des Arzneimittels und des Bindemittels, Granulieren des Gemisches mit Wasser, Trocknen des Granulats und Verpressen zu Tabletten. Die Zerfallszeiten variieren von 0,8 Minuten (Magnesiumhydroxid) bis 3,5 Minuten (Sulfadiazin). Gemäß den Erkenntnissen der genannten Erfinder wurde es klar, dass die Ergebnisse stark von den Eigenschaften des Arzneimittels abhängen, beispielsweise, wenn das obige Verfahren zum Herstellen von Tabletten verwendet wird, die 80 Gew.-% Amoxicillin-trihydrat enthalten, wird eine Zerfallszeit von 12 1/2 Minuten beobachtet, bei Tabletten, die Ibuprofen enthalten, wird eine Zerfallszeit von 5 Minuten beobachtet, und bei Tabletten, die Sulfamethoxazol enthalten, wird eine Zerfallszeit von 35 Minuten in Wasser beobachtet. Die von Jalal erhaltenen Ergebnisse für Sulfadiazin und Acetaminophen konnten erfindungsgemäß recht gut reproduziert werden.
O'Connor et al. bewerten in Drug Devel. Ind. Pharm. (1985) 11(9 & 10), Seiten 1837- 1857 die in-vitro-Arzneimittel-Freisetzungs-Profile von nichtbeschichteten Pellets, die im Wesentlichen aus unterschiedlichen Arzneimitteln und Verdünnungsmitteln (mikrokristalline Cellulose und zwei Arten von in Wasser dispergierbarer Cellulose) in unterschiedlichen Verhältnissen bestehen und durch Nassgranulierung und anschließendes Extrudieren und Spheronisierung hergestellt wurden. Jedoch konnten keineswegs schnelle Auflösungsraten beobachtet werden.
G. Barato et al. beschreiben in Labo-Pharma (1984) 32, Nr. 342, Seiten 401-403 Granulate, die aus einer großen Menge an Arzneimittel mit einer Wasserlöslichkeit von 110, Carboxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon bestehen, die gemäß bekannter Nassgranulierung hergestellt wurden. Es wird berichtet, dass Tabletten, die aus dem Granulat hergestellt wurden, nach nur 13 Minuten zerfallen.
In der DE-43 10 963 wird die Herstellung von angeblich schnell freisetzenden Tabletten aus Propafenon-HCl beschrieben. Gemäß Fig. 7 beträgt der Prozentgehalt an Freisetzung an aktivem Wirkstoff nach 30 Minuten nur 10%.
In der U. S. 4 911 921 werden Tabletten beschrieben, die eine hohe Dosis an Ibuprofen enthalten. Diese Tabletten konnten gemäß einer bekannten Nassgranulierung des Arzneimittels, eines Bindemittels und eines nassen Granulierungs-Bindemittels hergestellt werden. Obgleich eine schnelle Freisetzung des aktiven Wirkstoffs erreicht werden konnte, zerfielen die Tabletten nicht schnell.
A. A. Chalmers et al. beschreiben in J. Pharm. Pharmac. (1976) 28, Seiten 234-238 Tablettenformulierungen, die eine große Menge (> 90%) Oxytetracyclin und gegebenenfalls intragranuläre mikrokristalline Cellulose (7,2%) und/oder Alginsäure (2,7%) enthalten. Die Tabletten wurden entweder durch Aufschlämmung oder gemäß einem bekannten Nassgranulierungsverfahren unter Verwendung von Wasser oder einer 2,5 gew.-%igen Lösung aus Polyvinylpyrrolidon in Wasser hergestellt. Sehr schnelle Zerfallszeiten konnten bei Tabletten erreicht werden, die nur nach dem Aufschlämmungsverfahren hergestellt wurden, vorausgesetzt ebenfalls, dass die Alginsäure in das Granulat eingearbeitet wurde. Sind diese Verfahren beispielsweise mit Amoxicillin durchgeführt worden, ebenfalls eine antibiotische Verbindung, konnten keine schnell zerfallenden Tabletten erhalten werden.
In der britischen Patentschrift 156047 werden Tabletten beschrieben, die mehr als 90 Gew.-% an oral aktivem Cephalosporin und als Folge davon weniger als 10 Gew.-% Exzipientien (Bindemittel, Zerfallsmittel und Schmiermittel) enthalten. Die Tabletten können hergestellt werden durch Vermischen des Cephalosporins und der Exzipientien und dann Verpressen des Gemisches, aber bevorzugt werden die Tabletten hergestellt durch Auflösen oder Dispergieren des Bindemittels in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Verwendung dieser Flüssigkeit zur Granulierung von Cephalosporin. Das getrocknete Granulat wird dann mit dem Zerfallsmittel und dem Schmiermittel vermischt und zu Tabletten verpresst. Jedoch liegt die Zerfallszeit solcher Tabletten, gemessen in destilliertem Wasser, bei 37ºC im Bereich von 2 Minuten bis 13 Minuten.
In der DE-22 96 46 werden Tabletten beschrieben, die etwa 90% einer Cephalosporinverbindung und etwa 10% Exzipientien (kristalline Cellulose, Ultraamylopectin und ein Schmiermittel) enthalten. Die Tabletten werden durch Mischen der obigen Wirkstoffe, Herstellung eines trockenen Granulats und Pressen des Granulats unter Herstellung von Tabletten hergestellt. Es wird angegeben, dass die Tabletten in künstlichem Magensaft bei 37ºC innerhalb von 3 Minuten zerfallen.
In der EP-0-200 252 werden Tabletten beschrieben, die 80 bis 98% eines Gemisches enthalten, das aus Trimethoprim oder einem Salz davon und einem Sulfonamid oder einem Salz davon in einem Verhältnis zwischen 1 : 20 und 20 : 1 und einer Ionenaustauschverbindung des künstlichen Harztyps, wie Amberlite® IRP 88, besteht. Die Tabletten werden durch Nassgranulierungsverfahren unter Verwendung einer Lösung, die ein Nassgranulierungs-Bindemittel in Ethanol oder ein Gemisch aus Ethanol und Wasser enthält, hergestellt. Es wird angegeben, dass Zerfallszeiten weniger als 1 Minute allgemein sind, aber die Lehren dieser Anmeldung scheinen auf andere Arzneimittel oder Gemische aus Arzneimitteln nicht anwendbar.
Ein Zubereitungsverfahren, das allgemein für verschiedene Arzneimittel anwendbar ist, mit einer Löslichkeit in Wasser von weniger als 10% wird in der EP-0 330 284-B beschrieben. Das Arzneimittel wird mit 20 bis 100 Gew.-% Celluloseprodukt, welches mikrokristalline Cellulose, mikrofeine Cellulose oder ein Gemisch davon ist, vermischt und mit einer wässerigen Lösung granuliert, die 0,5 Gew.-% eines Nassgranulierungs-Bindemittels enthält, wobei alle Prozentgehalte auf das Gewicht des aktiven Wirkstoffs bezogen sind. Nach dem Trocknen und Sieben des Granulats kann dieses mit geeigneten Exzipientien, wie Zerfallsmittel, Schmiermittel und Geschmacks- bzw. Aromastoffe, vermischt werden, wobei schnell-zerfallende Tabletten erhalten werden. Ein spezifisches Beispiel davon wird in der EP-0 281 200-B beschrieben, wo schnell-zerfallende Tabletten beschrieben werden, die ein amphoteres beta-Lactam-Antibiotikum, 24 bis 70 Gew.-% eines ersten Zerfallsmittels, welches mikrokristalline Cellulose und/oder mikrofeine Cellulose ist, und ein zweites Zerfallsmittel enthalten. Es wird berichtet, dass die Zerfallszeiten allgemein innerhalb einer Minute liegen. Die Bioverfügbarkeit von beispielsweise Amoxicillintrihydrat zeigt, dass dieses so gut ist wie die von einer im Handel erhältlichen Suspension und unabhängig von dem Verabreichungsweg der Tablette (als eine Suspension nachdem die Tablette in Wasser zerfallen konnte oder als schluckbare Tablette). Jedoch scheint nach den Erfahrungen der genannten Erfinder dieses Zubereitungsverfahren nicht auf die Herstellung von schnell zerfallenden und sich schnell auflösenden Tabletten anwendbar zu sein, die eine höhere Menge an aktivem Wirkstoff und als Folge eine beachtlich niedrigere Menge an Celluloseprodukt enthalten.
In der WO 92/19227 werden Tablettenformulierungen mit hohem Arzneimittelgehalt beschrieben. Die Tabletten werden durch trockene Kompaktionsverfahren einschließlich der Herstellung des Granulats hergestellt. Obgleich offensichtlich schnell-zerfallende Tabletten erhalten werden konnten, war es nicht klar, welches Verfahren für die Prüfung verwendet wurde und welche Forderungen erfüllt werden müssen. Es werden keine Ergebnisse von Auflösungsuntersuchungen angegeben.
Die Aufgabe, die von der vorliegenden Erfindung gelöst wird, besteht darin, ein Mittel oder ein Herstellungsverfahren zur Verfügung zu stellen, das allgemein auf alle Arten von aktiven Wirkstoffen mit einer Löslichkeit in Wasser von weniger als 10% anwendbar ist um schnell-zerfallende und schnell auflösende Mittel herzustellen, die eine hohe Menge an aktiven Wirkstoffen enthalten, während übliche Herstellungsvorrichtungen verwendet werden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft ein Granulat, das einen aktiven Wirkstoff mit einer Löslichkeit in Wasser von 1:> 10 im Gemisch mit 15 Gew.-%, am meisten bevorzugt 2 bis 5 Gew.-%, wasserdispergierbare Cellulose enthält, wobei die Prozentzahlen auf das Gewicht des Wirkstoffs bezogen sind.
Erfindungsgemäß sollen schnell-zerfallende und sich schnell auflösende Mittel, die das Granulat enthalten, zur Verfügung gestellt werden.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Es wurde jetzt gefunden, dass unter Herstellung eines Gemisches aus Wirkstoff mit einer Löslichkeit in Wasser von 1:> 10 im Gemisch mit 15 Gew.-% wasserdispergierbare Cellulose, wobei der Prozentgehalt auf das Gewicht des aktiven Wirkstoffs bezogen ist, Granulieren des Gemisches mit Wasser oder einer wässerigen Lösung und anschließendem Trocknen des nassen Granulats, ein Granulat erhalten wird, das vorteilhaft zur Herstellung von schnellzerfallenden und sich schnell auflösenden Mitteln verwendet werden kann.
Die in Wasser dispergierbare Cellulose, die verwendet wird, ist ebenfalls bekannt als "mikrokristalline Cellulose und Carboxymethylcellulosenatrium", beispielsweise aus der U. S. Pharmacopoeia/National Formulary. Mikrokristalline Cellulose ist teilweise eine gereinigte entpolymerisierte Form von α-Cellulose und wird durch Behandlung von Pulpen, die aus faserförmigen Pflanzenmaterialien erhalten werden, mit verdünnten Mineralsäurelösungen erhalten. Die Säure greift bevorzugt die weniger geordneten oder amorphen Bereiche der Cellulosepolymerkette an, Wobei die kristallinen Stellen, die Cellulosekristallitaggregate bilden, freigesetzt und befreit werden. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung der abgebauten Nebenprodukte gewaschen, der entstehende nasse Kuchen wird von Wasser befreit und sprühgetrocknet unter Bildung trockener poröser Teilchen mit breiter Größenverteilung. Mikrokristalline Cellulose ist ein farbloses, geruchloses, geschmackloses, relativ frei-fließendes Pulver, unlöslich in Wasser, organischen Lösungsmitteln, verdünnten Alkalis und verdünnten Säuren. Sie findet vielfach Verwendung als pharmazeutisches Exzipiens, beispielsweise als Bindemittel, Verdünnungsmittel, in der Herstellung von Tabletten durch direktes Verpressen und durch Nassgranulierung als Tabletten-Zerfallsmittel, als Tabletten-Schmiermittel, antihaftendes Mittel und als Kapsel- Verdünnungsmittel. Mikrokristalline Cellulose ist im Handel in verschiedenen Teilchengrößen mit unterschiedlichen Eigenschaften, beispielsweise Avicel® PH 101 und 102, erhältlich. Carboxymethylcellulosenatrium wird unter dem Einfluss von Natriummonochloracetat auf alkalisierter Cellulose hergestellt. Sie ist ein weißes bis schwach gelbes, farbloses, hygroskopisches Pulver oder ein granuläres Material und ist im Handel in einer Reihe unterschiedlicher Qualitäten hinsichtlich des Substitutionsgrads, der Viskosität, der Teilchengröße usw. erhältlich. Sie ist gut bekannt als Suspensions- und/oder Viskositäts-Erhöhungsmittel und als Nassgranulierungs- Bindemittel. Das vernetzte Produkt findet Verwendung als Tabletten-Zerfallsmittel. Die wasserdispergierbaren Cellulosen sind kolloidale Formen der mikrokristallinen Cellulose, hergestellt durch chemische Entpolymerisation von hoch gereinigter Pulpe, wobei die ursprünglichen kristallinen Flächen der Fasern mit Natriumcarboxymethylcellulose kombiniert und sprühgetrocknet werden. Sie finden ebenfalls vielfach Verwendung als pharmazeutische und kosmetische Exzipientien, beispielsweise mit Öl-in-Wasser-Emulgierungsmittel, als Emulsions- oder Schaum-Stabilisationsmittel, als Suspensionsmittel in pharmazeutischen Suspensionen (fertigen wie auch rekonstituierbaren Suspensionen) und als Verdickungsmittel. Die wasserdispergierbaren Cellulosen werden ebenfalls als ausgezeichnete Exzipientien in Mitteln angesehen, die durch Nassgranulierung und anschließende Extrudierung und Sphäronisierung hergestellt werden, da die Natriumcarboxymethylcellulosekomponente die Bindungseigenschaften und die Plastizität der Masse, die extrudiert wird, verbessert. Die wasserdispergierbaren Cellulosen können so vorteilhafterweise zur Herstellung von Mitteln mit einer verzögerten Freisetzung des aktiven Wirkstoffs verwendet werden. Vier Typen von solchen Cellulosen sind im Handel unter den Warenzeichen Avicel® RC-501 (enthaltend 7,1 bis 11,9% Natriumcarboxymethylcellulose), Avicel® RC-581 (enthaltend 8,3 bis 13,8% Natriumcarboxymethylcellulose), Avicel® RC-591 (enthaltend 8,3 bis 13,8% Natriumcarboxymethylcellulose) und Avicel® CL-611 (enthaltend 11,3 bis 18,8% Natriumcarboxymethylcellulose) erhältlich. Alle Typen sind hygroskopische Pulver, die in organischen Lösungsmitteln und verdünnten Säuren unlöslich sind und teilweise löslich sind, sowohl in verdünntem Alkali als auch Wasser, bedingt durch Natriumcarboxymethylcellulose-Komponente. Aufgrund der oben erwähnten Eigenschaften ist es überraschend, dass alle vier Typen zur Herstellung des erfindungsgemäßen Granulats verwendet werden können, welches die Herstellung von schnell zerfallenden Mitteln mit schneller Freisetzung des aktiven Wirkstoffs erlaubt. Von den oben erwähnten Qualitäten wird bevorzugt Avicel® RC 581-Typ verwendet und am meisten bevorzugt wird Avicel® RC 591-Typ in das Granulat eingearbeitet. Die wasserdispergierbaren Cellulosen können in einer Menge bis zu ≤15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des aktiven Wirkstoffs, verwendet werden, aber bevorzugt wird die Cellulose in einer Konzentration zwischen 1 und 7,5 Gew.-% und vorteilhafterweise in einer Konzentration im Bereich von 2 bis 5 Gew.-% verwendet, wobei alle Prozentgehalte auf das Gewicht des aktiven Wirkstoffs bezogen sind. Überraschenderweise ergab nach den Erfahrungen der Erfinder die Herstellung eines Granulats aus einem aktiven Wirkstoff und den entsprechenden Mengen an mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose nicht schnell-zerfallende und sich schnell auflösende Mittel.
Die aktiven Wirkstoffe, die in das Granulat eingearbeitet werden können, besitzen eine Löslichkeit in Wasser von 1:> 10 bei Raumtemperatur, aber bevorzugt beträgt die Löslichkeit 1:≥100. Vorteilhafterweise ist der aktive Wirkstoff ein Arzneimittel, welches in hohen Gaben verabreicht werden muss, damit es wirksam ist. Beispiele solcher Arzneimittel sind antimikrobielle Verbindungen im Allgemeinen, ausgewählt aus der Gruppe von beta-Lactamverbindungen, wie Penicilline (Amoxicillin, Ampicillin) und Cephalosporine (Cefaclor); der Gruppe der Makrolide, wie Erythromycin und Josamycin; der Gruppe der Sulfonamide, wie Sulfamethoxazol; der Gruppe der Hydroxychinolone und Chinolone, wie Ciprofloxacin; der Gruppe der Imidazole und Nitroimidazole, wie Metronidazol und Tinidazol; und verschiedene andere Verbindungen, wie Nalidixinsäure und Nitrofurantoin. Jedoch können andere Arzneimittel, die nicht zu den antimikrobiellen Verbindungen gehören, ebenfalls mit Erfolg erfindungsgemäß granuliert werden: Mittel gegen Säuren, wie Hydrotalcit, analgetische und antiinflammatorische Arzneimittel, wie Ibuprofen, Acetaminophen und Acetylsalicylsäure, antidiabetische Mittel, wie Tolbutamid, Antimalaria-Mittel, wie Amodiaquinhydrochlorid, Tuberkulostase und Tuberkulocide, wie Rifampicin, Antikonvulsionsmittel wie Carbamazepin, und dopaminerge Mittel, wie Levodopa. Alternativ kann der aktive Wirkstoff ein Nicht-Arzneimittel sein, aber eine Verbindung, die die Wirksamkeit eines Arzneimittels verbessern kann, wenn sie (entweder gleichzeitig oder darauffolgend) co-verabreicht wird. Ein Beispiel dafür ist ein beta-Lactamase-Inhibitor, wie Clavulaninsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, die eine signifikante Verbesserung der Wirksamkeit einer beta-Lactam-Antibiotikumverbindung zeigt. Der hohe Gehalt an aktivem Wirkstoff in dem Granulat erlaubt die Kombination mit anderen Wirkstoffen, wie Arzneimitteln, in demselben Granulat, wenn keine Einsprüche hinsichtlich der Verträglichkeiten auftreten.
Die erfindungsgemäßen Granulate werden nach an sich bekannten Nassgranulierungsverfahren, wie sie beispielsweise von I. M. Jalal et al. gelehrt werden, hergestellt. Bevorzugt werden der aktive Wirkstoff und die in Wasser dispergierbare Cellulose in einem geeigneten Mischer, welcher ein Planetarmischer, ein Hochseher- oder Hochgeschwindigkeitsmischer sein kann, vermischt. Die Mischzeit hängt von der spezifisch verwendeten Vorrichtung ab. Danach wird Wasser oder eine wässerige Lösung zugegeben, bis das Material ausreichend befeuchtet ist. Dies kann in dem Mischer, der zum Mischen der Komponenten verwendet wird, erfolgen oder alternativ kann das Pulvergemisch in einen Granulator mit fluidisiertem Bett überführt werden, in dem die wässerige Lösung auf die Materialien gesprüht wird. Die Menge an verwendetem Wasser kann im Bereich von 20 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Granulats, liegen. Nach teilweisem Trocknen wird die nasse Masse durch ein erstes Sieb durchgeleitet und anschließend weiter in einem Trockner mit fluidisiertem Bett bei einer Lufteinlasstemperatur zwischen 40 und 60ºC getrocknet. Nach dem Trocknen bis zu dem gewünschten freien Feuchtigkeitsgehalt wird sie durch ein zweites Sieb geleitet. Alternativ kann die nasse Masse in einen Trockner mit fluidisierter Schicht ohne nasses Sieb geleitet werden. Nach dem Trocknen wird das Granulat durch ein erstes und ein zweites Sieb, gegebenenfalls durch ein drittes Sieb, geleitet.
Obgleich viele der oben erwähnten aktiven Wirkstoffe unzufriedenstellende Fließeigenschaften besitzen, besitzen die erfindungsgemäßen Granulate gute Fließeigenschaften. Bedingt durch das gute Massenvolumen und das geeignete Hausner-Verhältnis können sie leicht zu Mitteln verarbeitet werden. Das Zerfalls- und Auflösungsverhalten der Granulate ist ebenfalls zufriedenstellend.
Die erfindungsgemäßen Granulate sind in ihrer Anwendung sehr vielseitig. Gegebenfalls können die Granulate nach Zugabe geeigneter Exzipientien, wie Schmiermitteln, Fließ- Aktivatoren, Anti-Klebmitteln, in Kapseln oder Beutel gefüllt werden. Die Mittel, bezogen auf das obige Granulat, enthalten das Granulat bevorzugt in einer Menge von ≥80 Gew.-% um ein Mittel mit hoher Dosis zu erhalten. Jedoch kann, bedingt durch den hohen Gehalt an aktivem Wirkstoff und der beschränkten Zahl der Exzipientien, die erforderlich ist um ein schnell- zerfallendes oder sich schnell-auflösendes Mittel zu erhalten, das Mischen des Granulats, das einen besonderen aktiven Wirkstoff enthält, mit einem anderen zu dem Granulat externen aktiven Wirkstoff im Falle einer Kombination aus Arzneimitteln oder einer Kombination aus Arzneimitteln und einer Verbindung, die die Arzneimittelaktivität verstärkt, sehr günstig durchgeführt, werden. Es versteht sich, dass das Granulat ebenfalls in eine Dosisform zusammen mit einem größeren Teil Exzipientien verarbeitet werden kann. Es kann sehr günstig sein, wenn eine Geschmacksmaskierung des aktiven Wirkstoffs erforderlich ist.
Zur Herstellung der schnell zerfallenden und sich schnell auflösenden Mittel, die eine hohe Menge an Arzneimittel enthalten, wird das Granulat vorteilhafterweise mit einem ersten Zerfallsmittel und einem zweiten Zerfallsmittel vermischt. Das erste Zerfallsmittel ist bevorzugt ein Celluloseprodukt, welches mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 101, Avicel® PH 102), mikrofeine Cellulose oder ein Gemisch davon ist. Das zweite Zerfallsmittel kann Stärke, wie Star-X 1500® oder ein Stärkederivat, wie Natriumstärkeglykolat sein, es wird jedoch bevorzugt aus dem Granulat der Superzerfallsmittel, wie vernetztes Polyvinylpyrrolidon und nicht- substituierte Hydroxypropylcellulose ausgewählt. Sowohl das erste als auch das zweite Zerfallsmittel werden bevorzugt in einer Menge im Bereich von etwa 2, beispielsweise 1,5 Gew.-% bis 8 Gew.-%, bevorzugter 3 bis 6 Gew.-%, zugegeben, wobei der Prozentgehalt auf dem Gewicht der Zusammensetzung basiert. Das Verhältnis der Menge an erstem und zweitem Zerfallsmittel in dem Mittel liegen im Bereich von < 4 : 1 bis 1 : 4, aber bevorzugt beträgt es 1 : 1. Die Mittel können zusätzlich Geschmacks- bzw. Aromastoffe, Süßstoffe, wie Saccharinsäure, das Natriumsalz von Aspartam, Schmiermittel, wie kolloidales Siliciumdioxid, Stearinsäure oder ein Salz davon, enthalten, aber bevorzugt werden solche Exzipientien in einer Menge von weniger als 4 Gew.-% zugegeben, wobei der Prozentgehalt auf dem Gewicht der Zusammensetzung basiert.
Alternativ können die schnell-zerfallenden und die sich schnell auflösenden Präparate aus zwei Granulaten, die unterschiedliche Wirkstoffe enthalten, hergestellt werden. Es kann weiterhin vorteilhaft sein, ein Granulat aus einigen der Exzipientien, die zu dem erfindungsgemäßen Granulat zugegeben werden, herzustellen. Beispielsweise mittels eines Trocken- Granulier-Verfahrens kann ein Granulat vorteilhafterweise aus Geschmacks- bzw. Aromastoffen, Süßstoffen oder einem oder beiden der Zerfallsmittel hergestellt werden. Gegebenenfalls kann das Granulat mit dem Arzneimittel oder einer Verbindung, die die Aktivität des Wirkstoffs eingearbeitet im Granulat verstärkt, vermischt werden, wie beta-Lactamase-Inhibitor, im Falle, dass der intragranuläre Wirkstoff eine beta-Lactamverbindung ist.
Schnelles Zerfallen bedeutet eine Zerfallszeit in Wasser bei Raumtemperatur (20ºC) von weniger als 2 Minuten und bevorzugt weniger als eine Minute. Für die Bestimmung davon wird das Verfahren gemäß der European Pharmacopoeia verwendet, jedoch mit der weiteren Modifizierung, dass die Bewegung (22 mm anstelle von 55 mm), die die Situation beim Verbraucher simuliert, verwendet wird. Eine schnelle Auflösung wird als > 95% des Arzneimittels, gelöst in einem geeigneten Auflösungsmedium, wie es in der U. S. Pharmacopoeia 1995 für jedes Arzneimittel beschrieben wird, bei 37ºC nach 30 Minuten angesehen. Bevorzugt haben sich 90% des Arzneimittels nach 10 Minuten (gleiche Bedingungen) gelöst.
Die erfindungsgemäßen Mittel zeigen viele Vorteile. Die Bioäquivalenz-Untersuchung an Amoxicillin- und Cefaclor-enthaltenden Tabletten entweder als solche oder nach der Dispersion in Wasser haben gezeigt, dass diese äquivalent sind mit den im Handel erhältlichen Mitteln. Weiterhin wurden die beachtlichen Variationen in der Zerfallszeit und der Auflösungsrate zwischen Mitteln, die ein unterschiedliches Arzneimittel in einem ähnlichen Träger enthalten, wie sie die bekannten Mittel zeigen, wie die von Jalal et al. beschriebenen, verringert. Unter Verwendung des hochdosierten Granulats kann eine beachtliche Verringerung im Volumen der Dosisform erreicht werden. Die verringerte Größe ist sowohl vom Herstellungs- als auch vom Handhabungs-Standpunkt und dem Patienten-Akzeptier-Standpunkt aus wünschenswert. Die Vorteile hiervon sind vielfältig. Ein Patient kann leichter ein Mittel in Tablettenform schlucken, wodurch die Patientenkomplianz erhöht wird. Bedingt durch die Verringerung der Menge an zu verwendenden Exzipientien, besitzen die neuen Mittel einen Vorteil, sowohl vom ökonomischen Standpunkt aus, als auch beachtliche Einsparungen bei den Produktionskosten, und eine Verringerung der Verpackungsmaterialien, als auch vom Umweltstandpunkt aus, wie eine Verringerung des Abfalls aus Aluminium und Polyvinylchlorid, mit Verpackungsmaterialien, die nicht wiederverwertet werden können.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

BEISPIELE

Beispiel 1

970 g Cefaclor (als Monohydrat) und 30 g dispergierbare Cellulose (Avicel® RC591) wurden 5 Minuten in einem Planetarmischer vermischt. Allmählich wurden etwa 320 ml Wasser zu diesem Gemisch gegeben und es wurde weitere 5 Minuten gemischt. Das nasse Granulat wurde in einem Fluidbetttrockner bei einer Lufteinlasstemperatur von 50ºC getrocknet und anschließend durch ein 1,00 mm- bzw. ein 0,630 mm-Sieb gesiebt.

Beispiel 2

864 g Granulat, erhalten gemäß Beispiel 1, wurde mit 98 g Gemisch aus mikrokristalliner Cellulose und vernetztem Polyvinylpyrrolidon (1 : 1), Geschmacks- und Süßstoffen in einem TURBULA-Mischer 10 Minuten vermischt. Nach Zugabe des Schmiermittels wurde weitere 3 Minuten vermischt und dann wurde das Gemisch zu Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 625 mg verpresst.
Die erhaltenen Tabletten zeigten die folgenden Eigenschaften:
Bröckligkeit: < 0,01%
Härte: 6,9 kP
Mittleres Tablettengewicht: 627 mg
Zerfallszeit (in Wasser bei 20ºC): 22 Sekunden
Auflösung: 98% Cefaclor, gelöst nach 10 Minuten 99% Cefaclor, gelöst nach 30 Minuten

Beispiel 3

Cefaclormonohydrat dispergierbare Cellulose 524,0 mg
(Avicel® RC591) 15,7 mg
mikrokristalline Cellulose 13,5 mg
niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose 13,5 mg
Geschmacksstoff 9,1 mg
Süßstoff 9,1 mg
Schmiermittel 9,2 mg
Ein Granulat und Tabletten werden aus den obigen Komponenten gemäß den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die so erhaltenen Tabletten hatten die folgenden Eigenschaften:
Bröckligkeit: < 0,01%
Härte: 7,4 kP
Mittleres Tablettengewicht: 597 mg
Zerfallszeit (in Wasser bei 20ºC): 100 Sekunden
Auflösung: 92% Cefaclor, gelöst nach 10 Minuten
96% Cefaclor, gelöst nach 30 Minuten

Beispiel 4

Amoxicillin (als Trihydrat) dispergierbare Cellulose 86,9%
(Avicel® RC591) 2,6%
vernetztes Polyvinylpyrrolidon 3,8%
mikrokristalline Cellulose 3,8%
Geschmacksstoffe 1,6%
Süßstoffe 1,0%
Schmiermittel 0,4%
Ein Granulat und Tabletten wurden aus den obigen Komponenten gemäß den Verfahren wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben hergestellt. Die auf diese Weise erhaltenen Tabletten hatten die folgenden Eigenschaften:
Zerfallszeit (in Wasser bei 20ºC): 48-50 Sekunden
Auflösung: 98,5% Amoxicillin, gelöst nach 30 Minuten
Mittleres Tablettengewicht: 1330 mg
Härte: 20 kP
Bröckligkeit < 0,01%

Beispiel 5

Ein Granulat und Tabletten wurden gemäß den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren aus den gleichen Komponenten wie in Beispiel 4 hergestellt, aber Amoxicillintrihydrat wurde durch andere Arzneimittel ersetzt, ausgewählt aus Ampicillinanhydrat, Acetaminophen, Sulfamethoxazol, Ibuprofen und Ciprofloxacin. Die Tabletten, die auf diese Weise erhalten wurden, hatten die folgenden Eigenschaften:
Bemerkung: Die Auflösung aller Tabletten, ausgenommen denen, die Amoxicillin enthielten, wurde gemäß den in der U. S. '95 beschriebenen Verfahren bestimmt.

Beispiel 6

Wie in Beispiel 5 wurden ein Granulat und Tabletten gemäß den Verfahren wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben aus den gleichen Komponenten wie in Beispiel 4 erwähnt hergestellt, aber das Amoxicillintrihydrat wurde ebenfalls durch ein anderes Arzneimittel, ausgewählt aus Ampicillinanhydrat, Sulfamethoxazol, Erythromycinethylsuccinat und Ciprofloxacin, ersetzt. Die auf diese Weise erhaltenen Tabletten hatten die folgenden Eigenschaften:

Beispiel 7

Ein Granulat und Tabletten wurden gemäß den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren aus den in Beispiel 4 beschriebenen Komponenten hergestellt, aber eine andere Art von dispergierbarer Cellulose wurde verwendet. Die auf diese Weise erhaltenen Tabletten hatten die folgenden Eigenschaften:

Beispiel 8

Granulat (= Amoxicillintrihydrat/dispergierbare Cellulose (Avicel® RC581) 98/2) 89,6%
vernetztes Polyvinylpyrrolidon 3,9%
mikrokristalline Cellulose 3,9%
Geschmacksstoffe 1,6%
Süßstoffe 1,0%
Ein Granulat und Tabletten wurden gemäß den Verfahren, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, hergestellt. Die so erhaltenen Tabletten hatten eine Zerfallszeit in Wasser bei 20ºC von 92 Sekunden. Die beobachtete Härte der Tabletten betrug 7 kP.

Beispiel 9

Granulat (= Amoxicillintrihydrat/dispergierbare Cellulose (Avicel® RC581) 97/3) 84,75%
vernetztes Polyvinylpyrrolidon 4%
mikrokristalline Cellulose 11%
Schmiermittel 0,25%
Ein Granulat und Tabletten wurden gemäß den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die so erhaltenen Tabletten haben die folgenden Eigenschaften:
Härte (kP) Zerfallszeit in Wasser bei 20ºC (s)
6 102
12 120
18 114

Beispiel 10

Granulat (= Amoxicillintrihydrat/dispergierbare Cellulose (Avicel® RC581) 96/4) 84%
vernetztes Polyvinylpyrrolidon 4%
mikrokristalline Cellulose 8,7%
Schmiermittel 3,3%
Ein Granulat und Tabletten wurden gemäß den Verfahren wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben hergestellt. Die so erhaltenen Tabletten hatten die folgenden Eigenschaften:
Härte (kP) Zerfallszeit in Wasser bei 20ºC (s)
5 94
9 90
15 115

Beispiel 11

Granulat (= Amoxicillintrihydrat/dispergierbare Cellulose (Avicel® RC5S1) 92/8) 89,3%
vernetztes Polyvinylpyrrolidon 4,0%
mikrokristalline Cellulose 6,4%
Schmiermittel 0,2%
Ein Granulat und Tabletten wurden gemäß den Verfahren wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben hergestellt. Die so erhaltenen Tabletten hatten eine Zerfallszeit in Wasser bei 20ºC von 80 Sekunden. Die beobachtete Härte der Tabletten betrug 6 kP.

Beispiel 12

Ein Granulat und Tabletten wurden gemäß den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren aus den in Beispiel 4 beschriebenen Komponenten hergestellt, aber das Verhältnis von Amoxicillintrihydrat und dispergierbare Cellulose (Avicel® RC-591) wurde variiert. Die so erhaltenen Tabletten hatten die folgenden Eigenschaften:

Beispiel 13

Granulat (= Amoxicillintrihydrat/dispergierbare Cellulose (Avicel® RC591) 95/5) 84,1%
vernetztes Polyvinylpyrrolidon 6,3%
mikrokristalline Cellulose 6,3%
Geschmacksstoffe 1,6%
Süßstoffe 1,0%
Schmiermittel 0,7%
Ein Granulat und Tabletten wurden gemäß dem in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren aus den obigen Komponenten hergestellt. Die so erhaltenen Tabletten hatten die folgenden Eigenschaften:
Härte (kP) Zerfallszeit in Wasser bei 20ºC (s)
7 52-56
11 56-61
18 58-62

Beispiel 14

Ein erstes Granulat wurde aus 300 g Amoxicillintrihydrat und dispergierbarer Cellulose (Avicel® RC-591) gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Ein zweites Granulat wurde durch Vermischen von mikrokristalliner Cellulose (59,5 Gew.-%), Geschmacksstoffen (23,3 Gew.-%) und einem Süßstoff (5,5 Gew.-%), Verpressen der Tabletten zu einer Härte von 1,5 bis 2 kP aus dem Granulat und Brechen der Tabletten unter Bildung eines Granulats mittels eines Frewitt-Oszillationsgranulators hergestellt. Das erste und das zweite Granulat wurden vermischt und anschließend mit vernetztem Polyvinylpyrrolidon und einem Schmiermittel vermischt, wonach Tabletten aus dem so erhaltenen Gemisch gepresst wurden. Die Tabletten hatten die folgenden Eigenschaften:

Beispiel 15

Ein Granulat und Tabletten wurden gemäß den in den Beispielen 1 und 2 aus den in Beispiel 4 beschriebenen Komponenten hergestellt, aber das zweite extra-granuläre Zerfallsmittel vernetzte Polyvinylpyrrolidon wurde durch ein anderes Zerfallsmittel ersetzt, ausgewählt aus Stärke (Star-X 1500®), Natriumstärkeglykolat, niedrig-substituierter Hydroxypropylcellulose und Maisstärke. Die so erhaltenen Tabletten hatten die folgenden Eigenschaften:

Claims

1. Granulat zur Herstellung von schnell zerfallenden und sich schnell auflösenden Zusammensetzungen, die einen Wirkstoff, der in Wasser eine Löslichkeit von 1:> 10 aufweist, zusammen mit einer in Wasser dispergierbaren Zellulose, die eine mikrokristalline Zellulose und Natriumcarboxymethyl-Zellulose ist, enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass die in Wasser dispergierbare Zellulose in einer Menge ≤15 Gew.-% vorliegt, wobei die Prozentzahlen auf das Gewicht des Wirkstoffs bezogen sind.

2. Granulat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 1-7,5 Gew.-% der in Wasser dispergierbaren Zellulose enthält.

3. Granulat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es 2-5 Gew.- % der in Wasser dispergierbaren Zellulose enthält.

4. Granulat nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die in Wasser dispergierbare Zellulose 8,3-13,8% Natriumcarboxymethyl-Zellulose enthält.

5. Granulat nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass es durch Nassgranulierung und anschließendes Sieben hergestellt worden ist.

6. Schnell zerfallende und sich schnell auflösende Zusammensetzung enthaltend mindestens ein Granulat nach einem der Ansprüche 1-5 zusammen mit einem ersten Sprengmittel und einem zweiten Sprengmittel und weiteren pharmazeutisch annehmbaren Trägern und gegebenenfalls ein Arzneimittel oder eine Verbindung, das bzw. die die Aktivität des in das Granulat eingearbeiteten Wirkstoffs erhöht.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das bzw. die Granulat(e) nach einem der Ansprüche 1-5 in einer Menge von ≥80 Gew.-% zusammen mit 2-8 Gew.-% des ersten Sprengmittels und 2-8 Gew.-% des zweiten Sprengmittels vorliegen, wobei die Prozentzahlen auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen sind.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Sprengmittel mikrokristalline Zellulose, mikrofeine Zellulose oder ein Gemisch daraus ist und das zweite Sprengmittel Stärke oder ein Stärkederivat, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon oder niedrig-substituierte Hydroxypropyl-Zellulose ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Sprengmittel und das zweite Sprengmittel in einem Verhältnis von 1 : 1 vorliegen.