DE69718786T2

DE69718786T2 - Benzoxazinone als dopamine -d4- rezeptor-antagonisten

Info

Publication number: DE69718786T2
Application number: DE69718786T
Authority: DE
Inventors: Thomas Belliotti; David Wise; Juergen Wustrow
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1996-05-29
Filing date: 1997-05-20
Publication date: 2003-10-23
Anticipated expiration: 2017-05-21
Also published as: ID17266A; NO312296B1; GEP20012389B; UY24569A1; AU731104B2; NO985531L; NO985531D0; EA199800987A1; EE03686B1; BG102959A; DK0906294T3; IL126895A; JP2000511534A; ATE231846T1; PT906294E; BR9709630A; WO1997045419A1; CO4940505A1; SI0906294T1; RO120845B1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die Antagonisten an Dopamin-D4-Rezeptoren sind, Verfahren zur Behandlung von Psychose und Schizophrenie unter Verwendung einer Verbindung, die ein Antagonist an Dopamin-D4-Rezeptoren ist, und pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzungen, die einen Dopamin-D4-Rezeptorantagonisten enthalten.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Dopamin ist ein Neurotransmitter, der in den Hirnen von Lebewesen einschließlich Menschen gefunden wird, und er ist zur richtigen Nervensignalübertragung essentiell. Es ist bekannt, dass bestimmte Verbindungen die Bindung von Dopamin an Dopaminrezeptoren blockieren oder hemmen. Derartige Verbindungen werden als Dopaminrezeptorantagonisten bezeichnet. Es ist auch bekannt, dass Dopaminrezeptorantagonisten bei der Behandlung von Schizophrenie und Psychose verwendbar sind.
Vor kurzem wurde entdeckt, dass mehr als ein Typ von Dopaminrezeptoren existieren und dass Dopaminrezeptorantagonisten einen Typ eines Dopaminrezeptors gegenüber einem anderen bevorzugt hemmen. Zwei Hauptfamilien von Dopaminrezeptoren wurden identifiziert und als die D1- und D2-Familie bezeichnet. In der D2-Familie wurden drei unterschiedliche Rezeptorsubtypen als D2, D3 und D4 identifiziert.
Die Verteilung und Konzentration der Rezeptorsubtypen variiert in unterschiedlichen Bereichen des. Hirns. D2-Subtyp- Rezeptoren sind sowohl im limbischen Bereich des Hirns, das mit der Wahrnehmung und emotionalen Funktion verbunden ist, als auch im Striatum, das mit motorischen Wirkungen verbunden ist, lokalisiert. D4-Rezeptoren finden sich in höheren Konzentrationen im frontalen Cortex und den limbischen Bereichen, die mit Wahrnehmungs- und emotionalen Funktionen verbunden sind.
Antipsychotische Arzneimittel, die D2-Subtyp-Rezeptorantagonisten sind, wurden zur Behandlung von Psychose und Schizophrenie verwendet, weisen jedoch ungünstige extrapyramidale Nebenwirkungen auf und erzeugen tardive Dyskinesie. Im Gegensatz dazu zeigen D4-Rezeptorantagonisten keine extrapyramidalen Nebenwirkungen und tardive Dyskinesie. Ferner wurde beobachtet, dass die Konzentrationen der Dopamin-D4-Rezeptoren bei Schizophrenie erhöht sind.
Daher wäre es günstig, Verbindungen, die selektive D4- Antagonisten sind, zur Behandlung von Psychose und Schizophrenie zu besitzen.

ZUSAMMENSETZUNG DER ERFINDUNG

Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung von Verbindungen der Formeln I und II
worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;- Alkyl sind;
X gleich N oder CH ist; und
R³ Phenyl, Napthyl, Heteroaryl oder substituiertes Phenyl, substituiertes Naphthyl, oder substituiertes Heteroaryl ist, wobei jeder Substituent in unabhängiger Weise ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
-CN, CF&sub3; oder Sulfamoyl; und pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Formel I oder II ist die Gruppe
in 6- oder 7-Position an die Benzoxazinongruppe gebunden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind R¹ und R² Wasserstoff.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R³ unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist X N.
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung von Verbindungen der Formel III
worin X N oder CH ist;
R Wasserstoff oder Methyl ist; und
R³ Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, wobei jeder Substituent in unabhängiger Weise ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Sulfamoyl, und pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Formel III ist die Gruppe
in 6- oder 7-Position an die Benzoxazinongruppe gebunden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R² Wasserstoff.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R³ unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl.
In einer stark bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel I, II und III:
4-[4-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)- piperazin-1-yl]-benzolsulfonamid;
6-[4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
6-(4-p-Tolyl-piperazin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
6-(4-Phenyl-piperazin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
7-(4-p-Tolyl-piperazin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
7-(4-Phenyl-piperazin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
7-[4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
6-[4-(5-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
6-(4-p-Tolyl-piperidin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin- 3-on;
6-[4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperidin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
6-(4-Thiazol-2-yl-piperazin-1-ylmethyl)-4-H-benzo[1,4]oxazin- 3-on;
6-(4-Benzothiazol-2-yl-piperazin-1-ylmethyl)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
6-[4-(4,5-Dimethyl-thiazol-2-yl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
6-(4-Naphthalin-2-yl-piperazin-1-ylmethyl)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
6-[4-(3-Chlor-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
6-[4-(3,4-Dichlor-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
2-[4-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl]- piperazin-1-yl]-benzonitril;
6-[4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
6-[4-(2-Chlor-4-methyl-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
6-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
6-[4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
6-[4-(3,5-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
6-[4-(2-Chlor-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
6-[4-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
6-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
7-[4-(5-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
7-[4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
7-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
7-[4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperidin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
6-[4-(4-Methoxy-phenyl)-piperidin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
7-[4-(4-Methoxy-phenyl)-piperidin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;
7-(4-Phenyl-piperidin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
7-(4-Naphthalin-2-yl-piperazin-1-ylmethyl)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on; oder
7-(4-p-Tolyl-piperidin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on.
Ferner erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung von Psychose, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, II oder III an einen daran leidenden Patienten umfasst.
Ferner erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung von Schizophrenie, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, II oder III an einen daran leidenden Patienten umfasst.
Ferner erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, II oder III umfasst.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung von Verbindungen der Formel I und II
worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;- Alkyl sind;
X gleich N oder CH ist; und
R³ Phenyl, Napthyl, Heteroaryl oder substituiertes Phenyl, substituiertes Naphthyl oder substituiertes Heteroaryl ist, wobei jeder Substituent in unabhängiger Weise ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CN, CF&sub3; oder Sulfamoyl; und pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben. Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" umfasst mit einem oder mehreren Substituenten substituiertes Phenyl.
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung von Verbindungen der Formel III
worin X N oder CH ist;
R² Wasserstoff oder Methyl ist; und
R³ Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, wobei jeder Substituent in unabhängiger Weise ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Sulfamoyl, und pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben.
Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff. Repräsentative Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Butyl, tert-Butyl, sek-Butyl, Pentyl und Hexyl.
Der Ausdruck "Heteroaryl" bedeutet einen cyclischen Kohlenwasserstoff, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, der aus Thiazol, Benzothiazol, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin und Imidazol ausgewählt ist. Die Heteroarylgruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein. Beispiele für geeignete Substituenten umfassen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Halogen.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Chlor, Fluor, Brom und Iod.
Der Ausdruck "Sulfamoyl" bedeutet eine Gruppe mit der Struktur -SO&sub2;NRaRb, wobei Ra und Rb Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind.
Das Symbol "-" bedeutet eine Bindung.
Die Atome in der Benzoxazinongruppe können wie folgt numeriert werden:
Der Ausdruck "Patient" umfasst Menschen.
Eine "therapeutisch wirksame Menge" ist eine Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die bei Verabreichung an einen Patienten ein Symptom von Psychose oder Schizophrenie verbessert. Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung kann problemlos durch einen Fachmann durch Verabreichen einer Menge einer Verbindung an einen Patienten und Beobachtung des Ergebnisses bestimmt werden. Außerdem sind Fachleute mit dem Identifizieren von Patienten mit Psychose und Schizophrenie vertraut und ohne weiteres fähig, Patienten zu identifizieren, die an Psychose und Schizophrenie leiden.
Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze, Ester, Amide und Prodrugs" bezeichnet diejenigen Carboxylatsalze, Aminosäureadditionssalze, Ester, Amide und Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die im Rahmen des fundierten Urteils eines Arztes zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Patienten ohne eine unzulässige Toxizität, Reizung oder eine allergische Reaktion und dgl. geeignet sind, ein angemessenes Nutzen/Risiko-Verhältnis zeigen und für deren geplante Verwendung wirksam sind, sowie die zwitterionischen Formen, falls diese möglich sind, der Verbindungen der Erfindung. Der Ausdruck "Salze" bezeichnet die relativ nichttoxischen, anorganischen und organischen Säureadditionssalze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Diese Salze können in situ während der letztendlichen Isolierung und Reinigung der Verbindungen oder durch getrennte Reaktion der gereinigten Verbindung in der Form von deren freier Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und Isolierung des auf diese Weise gebildeten Salzes hergestellt werden. Repräsentative Salze umfassen die Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Acetat-, Oxalat-, Valerat-, Oleat-, Palmitat-, Stearat-, Laurat-, Borat-, Benzoat-, Lactat-, Phosphat-, Tosylat-, Citrat-, Maleat-, Fumarat-, Succinat-, Tartrat-, Naphthylat-, Mesylat-, Glucoheptonat-, Lactobionat- und Laurylsulfonatsalze und dgl. Diese können Kationen auf der Basis der Alkali- und Erdalkalimetalle, wie Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dgl., sowie nichttoxische Ammonium-, quaternäre Ammonium- und Aminkationen, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dgl. umfassen, umfassen. (Siehe beispielsweise S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19, das hier als Bezug aufgenommen ist.)
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können an einen Patienten allein oder als Teil einer Zusammensetzung, die andere Komponenten, wie Streckmittel, Verdünnungsmittel und Träger, die alle einschlägig bekannt sind, enthält, verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können an Menschen und Tiere entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär oder subkutan), intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, endovesikal, lokal (Pulver, Salben oder Tropfen) oder als Mund- oder Nasenspray verabreicht werden.
Zur parenteralen Injektion geeignete Zusammensetzungen können physiologisch akzeptable sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur Wiederherstellung zu sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele für geeignete wässrige und nichtwässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösemittel oder Vehikel umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin und dgl.), geeignete Gemische derselben, pflanzliche Öle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Eine geeignete Fluidität kann beispielsweise durch die Verwendung eines Überzugs, wie Lecithin, durch das Aufrechterhalten der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen und durch die Verwendung von Netzmitteln aufrechterhalten werden.
Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Feuchthaltemittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und Antifungusmittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dgl., sichergestellt werden. Es kann auch erwünscht sein, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Natriumchlorid und dgl., einzuarbeiten. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann durch die Verwendung von absorptionsverzögernden Mitteln, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine, beigebracht werden.
Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derartigen festen Dosierungsformen ist die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten üblichen Streckmittel (oder Träger), wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat, oder (a) Füllstoffen oder Streckmitteln, beispielsweise Stärkearten, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit und Kieselsäure; (b) Bindemitteln, beispielsweise Carboxymethylcellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi; (c) Feuchthaltemitteln, beispielsweise Glycerin; (d) den Zerfall fördernden Mitteln, beispielsweise Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten komplexen Silicaten und Natriumcarbonat; (e) Lösungsverzögerungsmitteln, beispielsweise Paraffin; (f) Absorptionsbeschleunigungsmitteln, beispielsweise quaternäre Ammoniumverbindungen; (g) Befeuchtungsmitteln, beispielsweise Cetylalkohol und Glycerinmonostearat; (h) Adsorptionsmitteln, beispielsweise Kaolin und Bentonit; und (i) Gleitmitteln, beispielsweise Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat, oder Gemischen derselben gemischt. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel umfassen.
Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Streckmitteln, wie Lactose oder Milchzucker, sowie Polyethylenglykolen mit hohem Molekulargewicht und dgl. verwendet werden.
Feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate, können mit Überzügen und Hüllen, beispielsweise enterischen Überzügen und anderen einschlägig bekannten hergestellt werden. Sie können Opakifizierungsmittel enthalten und können auch eine derartige Zusammensetzung sein, dass sie die aktive Verbindung oder die aktiven Verbindungen in einem bestimmten Teil des Darmtrakts auf verzögerte Weise freisetzen. Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, sind polymere Substanzen und Wachse. Die aktiven Verbindungen können auch ggf. in mikroverkapselter Form mit einem oder mehreren der im vorhergehenden genannten Streckmittel sein.
Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen kann die flüssige Dosierungsform üblicherweise auf diesem Gebiet verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder andere Lösemittel, Solubilisierungsmittel und Emulgatoren, wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan, oder Gemische dieser Substanzen und dgl. enthalten.
Neben derartigen inerten Verdünnungsmitteln kann die Zusammensetzung auch Hilfsstoffe, wie Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel und Duftmittel, umfassen.
Suspensionen können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Suspendiermittel, beispielsweise ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Substanzen und dgl. enthalten.
Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die durch Mischen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit geeigneten nicht-reizenden Streckmitteln oder Trägern, wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositoriumwachs, die bei üblicher Temperatur fest, jedoch bei Körpertemperatur flüssig sind und daher im Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Komponente freisetzen, hergestellt werden können.
Dosierungsformen zur topischen Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen Salben, Pulver, Sprays und Inhaliermittel. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem physiologisch akzeptablen Träger und etwaigen Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln, die erforderlich sein können, gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Augensalben, -pulver und -lösungen werden ebenfalls als im Umfang der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können an einen Patienten mit Dosismengen im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 1000 mg pro Tag verabreicht werden. Für einen normalen Erwachsenen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg ist eine Dosierung im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag bevorzugt. Die verwendete spezielle Dosierung kann jedoch variieren. Beispielsweise kann die Dosierung von einer Zahl von Faktoren, die die Bedürfnisse des Patienten, die Schwere der zu behandelnden Erkrankung und die pharmakologische Aktivität der verwendeten Verbindung umfassen, abhängen. Die Bestimmung der optimalen Dosierungen für einen speziellen Patienten ist einem Fachmann geläufig.
Außerdem können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in nicht-solvatisierten sowie solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösemittel, wie Wasser, Ethanol und dgl., existieren. Im allgemeinen werden die solvatisierten Formen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als zu den nicht-solvatisierten Formen äquivalent betrachtet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in unterschiedlichen stereoisomeren Formen aufgrund des Vorliegens von asymmetrischen Zentren in den Verbindungen existieren. Es wird angenommen, dass alle stereoisomeren Formen der Verbindungen sowie die Gemische derselben einschließlich racemischer Gemische Teil der vorliegenden Erfindung sind.
Die im folgenden angegebenen Beispiele erläutern spezielle Ausführungsformen der Erfindung und sollen die Beschreibung einschließlich der Ansprüche in keinster Weise beschränken. Allgemeine Synthesereaktionsschemata Allgemeine Synthesereaktionsschemata (Fortsetzung)

BEISPIEL 1

Herstellung von 2-[4-Hydroxy-3-nitro-phenyl]-1,3-dioxan

Ein Gemisch von 4-Hydroxy-3-nitro-benzaldehyd (5,0 g, 29,9 mmol), 1,3-Propandiol (3,4 g, 44,9 mmol) und 0,1 g p- Toluolsulfonsäure in 100 ml Toluol wird unter Rückflusskühlung erhitzt. Das gebildete Wasser wird durch eine Dean- Stark-Falle entfernt. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit 2 · 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend 100 ml Kochsalzlösung extrahiert. Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösemittels ergibt 5,6 g (83% Ausbeute) von 2-[4-Hydroxy-3- nitro-phenyl]-1,3-dioxan als Öl.
NMR, CDCl&sub3;: δ 1,2 (d, 1H), 1,5 (s, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,9 (t, 2H), 4,2 (d, 2H), 5,4 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,2 (s, 1H).

BEISPIEL 2

Herstellung von 3-(Chloracetylamino)-4-hydroxybenzaldehyd

2-[4-Hydroxy-3-nitro-phenyl]-1,3-dioxan (5,6 g, 24,9 mmol) wird in Gegenwart von Raney-Nickel in 50 ml Tetrahydrofuran (THF) unter Wasserstoffatmosphäre reduziert. Wenn die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator durch Filtration entfernt. Chloracetylchlorid (2,5 g, 22,2 mmol) und Natriumbicarbonat (3,6 g, 42,3 mmol) werden bei Raumtemperatur zum Filtrat gegeben und das Gemisch wird 1 h unter Argon gerührt. Das Lösemittel wird abgedampft und der verbliebene Feststoff wird in 50 ml Methanol aufgenommen. Die Lösung wird mit 1,0 N HCl zu einem pH-Wert von etwa 1 angesäuert und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird gewonnen und unter Vakuum getrocknet, wobei 2,5 g (65% Ausbeute) 3-(Chloracetylamino)-4-hydroxybenzaldehyd als Hydrat erhalten werden; Fp 190-192ºC.
Analyse für C&sub9;H&sub8;ClNO&sub3;·0,9 H&sub2;O:
C, 50,41; H, 4,18; N, 6,53.
Gefunden: C, 50,60; H, 3,83; N, 6,41.

BEISPIEL 3

Herstellung von 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- carbaldehyd

3-(Chloracetylamino)-4-hydroxybenzaldehyd (2,4 g, 13,2 mmol) und Kaliumcarbonat (9,1 g, 66,1 mmol) werden in 50 ml Acetonitril 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Acetonitril wird abgedampft und der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen. Nach 10-minütigem Stehen bei Raumtemperatur wird der Niederschlag durch Filtrieren gewonnen und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 1,4 g (60% Ausbeute) 3-Oxo-3,4- dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehyd erhalten werden; Fp 220-222ºC.
Analyse für C&sub9;H&sub7;NO&sub3;:
C, 61,02; H, 3,98; N, 7,91.
Gefunden: C, 60,67; H, 4,03; N, 7,74.

BEISPIEL 4

Herstellung von 4-[4-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oxazin- 6-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-benzolsulfonamid

Natriumtriacetoxyborhydrid (1,2 g, 5,9 mmol) wird zu einer Lösung von 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6- carbaldehyd (0,5 g, 2,8 mmol) und 4-(Piperazin-1-yl)- benzolsulfonamid (0,17 g, 3,1 mmol) in 20 ml THF gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 50 ml Wasser gequencht und das THF wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gewonnen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 0,05 g (4% Ausbeute) 4-[4-(3-Oxo-3,4- dihydro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ylmethyl)-piperazin-1-yl]- benzolsulfonamid erhalten werden; Fp 150-153ºC.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;S:
C, 56,70; H, 5,51; N, 13,92; S, 7,97.
Gefunden: C, 56,57; H, 5,56; N, 13,67; S, 7,80.

BEISPIEL 5

Herstellung von 6-[4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1- ylmethyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on

1-(3,4-Dimethylphenyl)-piperazin wird in 6-[4-(3,4-Dimethylphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on in einer Ausbeute von 10% gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 umgewandelt; Fp 148-153ºC.
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;:
C, 71,77; H, 7,17; N, 11,96.
Gefunden: C, 71,50; H, 7,18; N, 11,92.

BEISPIEL 6

Herstellung von 4-[4-(Methylphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2- nitro-phenol

Natriumtriacetoxyborhydrid (1,8 g, 8,4 mmol) wird zu einer Lösung von 4-Hydroxy-3-nitro-benzaldehyd (1,3 g, 8,0 mmol) und 1-(4-Methyl-phenyl)-piperazin (2,8 g, 16,1 mmol) in 50 ml THF bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Gießen in 400 ml Wasser gequencht, und der sich bildende Niederschlag wird durch Filtrieren gewonnen. Ausbeute = 1,7 g (33%) von 4-[4- (Methylphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-nitro-phenol als Öl.
NMR, CDCl&sub3;: δ 2,2 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 3,4 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).

BEISPIEL 7

Herstellung von 6-(4-p-Tolyl-piperazin-1-ylmethyl)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on

4-[4-(Methylphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-nitro-phenol (1,7 g, 5,2 mmol) wird mit Raney-Nickel in 20 ml THF unter Wasserstoff reduziert. Wenn die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Das THF wird abgedampft und der Rückstand wird in 50 ml Chloroform aufgenommen. Chloracetylchlorid (0,65 g, 5,7 mmol) und Natriumbicarbonat (1,6 g, 19,1 mmol) werden zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1-2 h gerührt, dann mit Wasser (3 · 50 ml) extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird abgedampft und der verbliebene Feststoff wird mit überschüssigem Kaliumcarbonat in 20 ml Chloroform unter Erhitzen unter Rückflusskühlung über Nacht behandelt. Extraktion mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösemittels ergeben einen gelben Feststoff. Umkristallisieren aus Ethylacetat ergibt 0,27 g (16% Ausbeute) 6-(4-p-Tolyl-piperazin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; Fp 209-212ºC.
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;:
Berechnet C, 71,19; H, 6,87; N, 12,45.
Gefunden: C, 71,05; H, 6,97; N, 12,35.

BEISPIEL 8

Herstellung von 6-(4-Phenyl-piperazin-1-ylmethyl)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on

4-(4-Phenyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-nitro-phenol wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 7 behandelt, wobei 6-(4-Phenylpiperazin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on erhalten wird; Fp 207-209ºC.

BEISPIEL 9

Herstellung von 2-(3-Hydroxy-4-nitro-phenyl)-1,3-dioxan

3-Hydroxy-4-nitro-benzaldehyd (7,5 g, 44,9 mmol) wird mit 1,3-Propandiol (5,1 g, 67,3 mmol) gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 behandelt, wobei 2-(3-Hydroxy-4-nitro-phenyl)-1,3- dioxan (9,6 g, 95% Ausbeute) als Öl erhalten wird.
NMR, CDCl&sub3;: δ 1,4 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,9 (t, 2H), 4,2 (d, 2H), 5,4 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 8,0 (d, 1H).

BEISPIEL 10

Herstellung von 4-(Chloracetyl-amino)-3-hydroxy-benzaldehyd

2-(3-Hydroxy-4-nitro-phenyl)-1,3-dioxan (9,3 g, 41,2 mmol) wird in 4-(Chloracetyl-amino)-3-hydroxy-benzaldehyd gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 umgewandelt. Ausbeute = 3,7 g (35%) als Öl.
NMR, DMSO: δ 4,4 (2, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,7 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).

BEISPIEL 11

Herstellung von 3-Oxo-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7- carbaldehyd

4-(Chloracetyl-amino)-3-hydroxy-benzaldehyd (3,7 g, 17,3 mmol) wird in 3-Oxo-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-carbaldehyd (3,2 g, 100% Ausbeute) gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 umgewandelt; Fp 178-180ºC (Zersetzung).

BEISPIEL 12

Herstellung von 7-(4-p-Tolyl-piperazin-1-ylmethyl)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on

Ein Gemisch von 3-Oxo-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7- carbaldehyd (0,5 g, 2,8 mmol), 1-(4-Methyl-phenyl)-piperazin (0,5 g, 2,8 mmol), Essigsäure (0,17 g, 2,8 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1,2 g, 5,9 mmol) in 20 ml 1,2- Dichlorethan wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser gequencht und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Abdampfen des Lösemittels ergibt einen Feststoff, der zweimal aus Acetonitril umkristallisiert wird, wobei 0,31 g (33% Ausbeute) 7-(4-p- Tolyl-piperazin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on erhalten werden; Fp 208-210ºC.
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;:
C, 71,19; H, 6,87; N, 12,45.
Gefunden: C, 71,10; H, 6,73; N, 12,32.

BEISPIEL 13

Herstellung von 7-(4-Phenyl-piperazin-1-ylmethyl)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on

1-Phenyl-piperazin (0,45, 2,8 mmol) wird in 7-(4-Phenylpiperazin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on gemäß dem Verfahren von Beispiel 12 in einer Ausbeute von 34% umgewandelt; Fp 191-193ºC.

BEISPIEL 14

Herstellung von 7-[4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1 ylmethyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 12 wird 1-(3,4-Dimethylphenyl)-piperazin (0,45, 2,8 mmol) in 7-[4-(3,4-Dimethylphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on in einer Ausbeute von 28% umgewandelt; Fp 195-197ºC.
Die im folgenden aufgelisteten Verbindungen können gemäß den obigen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt werden. BEISPIELE 15-26

BIOLOGISCHE VERFAHREN

Zelllinien, die Dopaminrezeptorisoformen exprimieren

Eine Zelllinie, die humane Dopamin-D2(Langform)-Rezeptoren exprimiert, wurde von Oregon Health Sciences University, Portland, Oregon, gekauft. Die D2-Rezeptor-cDNA wurde in einen Expressionsvektor pRc/CMV subkloniert. Die Plasmide wurden durch Elektroporation in CHO-K1-Zellen transfiziert. Eine einzige stabile Transvektante, die gegenüber dem Antibiotikum G418 resistent war, wurde isoliert und zur Verwendung in den Bindungsuntersuchungen ausgewählt. Zur D4-Bindung wurden CHO- K1-Zellen, die stabil so transfiziert waren, dass sie den humanen rekombinanten Dopamin-D4.2-Rezeptorsubtyp exprimierten, gemäß der Beschreibung bei Shih et al., "The expression and functional characterization of human dopamine D4.2 receptor in CHO K1 cells", Soc. Neurosci., 1995; 21 (Teil 1): 621, verwendet.

Zellkultur und Herstellung von Zellmembranen

CHO-K1-Zellen, die einen der beiden humanen D2- und D4.2- Rezeptoren exprimierten, wurden in Kulturkolben von 162 cm² in F12-Medium (Gibco Laboratories, Grand Island, New York), das mit 10% Rinderfetusserum ergänzt war (FPS, Hyclone, Logan, UT), bei 37ºC in einer Atmosphäre von 5% CO&sub2;/95% Luft gezüchtet. Die Zellen wurden bis zum Zusammenfließen wachsen gelassen, wonach das Wachsmedium entfernt und durch 0,02% Ethylendiamintetraacetat (EDTA) in einer phosphatgepufferten Kochsalzlösung (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri) ersetzt wurde, und sie wurden von den Kolben geschabt. Die Zellen wurden 10 min bei 40ºC mit etwa 1000 · g zentrifugiert und dann in TEM-Puffer (25 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,4, 5 mM EDTA und 6 mM MgCl&sub2;) für D2 oder in dem D4.2-Puffer (50 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,4, 5 mM EDTA, 1,5 mM CaCl&sub2;, 5 mM KCl und 120 mM NaCl) resuspendiert und homogenisiert. Die Membranen wurden durch 20-minütiges Zentrifugieren bei 40ºC mit 20000 · g pelletisiert. Danach wurden die Pellets in einem geeigneten Puffer mit 1 ml/Kolben resuspendiert und bei -70ºC bis zur Verwendung im Rezeptorbindungstest aufbewahrt.

Rezeptorbindungstests: D2-, D4.2-Dopaminrezeptoren

Eine Zellmembranzubereitung (400 ul) wurde dreifach mit 50 ul [³H]Spiperon (0,2 nM für D2, 0,2 nM für D4.2), 50 ul Puffer oder ggf. konkurrierenden Arzneimitteln unter Bildung eines Endvolumens von 0,5 ml inkubiert. Nach 60-minütiger Inkubation bei 25ºC wurden die Inkubationen durch rasche Filtration über Whatmann GF/B-Glasfaserfilter (die 1 h in 0,5% Polyethylenimin getränkt wurden) auf einer Zellenerntevorrichtung beendet, wobei dreimal mit 1 ml eiskaltem Puffer gewaschen wurde. Einzelne Filterscheiben, die den gebundenen Liganden enthielten, wurden in Zählampullen mit 4 ml Szintillationsflüssigkeit (Ready Gel, Beckman Instrument Inc., Fullerton, California) gegeben und dann in einem Beckmann LS-6800 Flüssigszintillationszähler mit einer Effizienz von 45% gezählt. Eine nicht-spezifische Bindung wurde bei Anwesenheit von 1 mM Haloperidol festgelegt.

Berechnung der Daten

Die Daten der Sättigungsbindung und konkurrierenden Bindung wurden unter Verwendung eines iterativen nichtlinearer. Kurvenanpassungsligandenprogramms kleinster Quadrate analysiert. Bei Konkurrenzexperimenten wurden scheinbare Ki-Werte aus IC&sub5;&sub0;-Werten nach dem Verfahren von Cheng und Prusoff, "Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50% inhibition (IC&sub5;&sub0;) of an enzymatic reaction", Biochem. Pharmacol., 1973; 22: 3099- 3108, berechnet. Die Versuchsverbindungen wurden als Stammlösungen in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt. Die in dem Inkubationsgemisch verwendete Endkonzentration von 0,1% DMSO hatte keine Wirkung auf die spezifische Bindung. Jede Beobachtung wurde dreifach durchgeführt. Um die Berechnungen zu ermöglichen, wurden die Ki-Werte für die Wechselwirkung verschiedener Liganden mit dem Rezeptor ermittelt. Diese waren: [³H]Spiperon-Bindung, humaner D2, 0,116 + 0,01 und humaner D4.2, 01093 + 0,005 nM (n = 3). Die Testergebnisse sind im folgenden angegeben. BINDUNGSDATEN BINDUNGSDATEN (Fortsetzung)

Claims

1. Verbindung der Formel I oder II

worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind;

X gleich N oder CH ist; und

R³ Phenyl, Napthyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl oder Imidazolyl oder substituiertes Phenyl, Naphthyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl oder Imidazolyl ist, wobei jeder Substituent in unabhängiger Weise ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CN, CF&sub3; oder Sulfamoyl (-SO&sub2;NRaRb, wobei Ra und Rb Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind);

und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Gruppe

in 6- oder 7-Position an die Benzoxazinongruppe gebunden ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R² Wasserstoff sind.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin X N ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel III

worin X N oder CH ist;

R² Wasserstoff oder Methyl ist; und

R³ Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, wobei jeder Substituent in unabhängiger Weise ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Sulfamoyl,

und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.

7. Verbindung nach Anspruch 6, worin die Gruppe

in 6- oder 7-Position an die Benzoxazinongruppe gebunden ist.

8. Verbindung nach Anspruch 6, worin R² Wasserstoff ist.

9. Verbindung nach Anspruch 6, worin R³ unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung

4-[4-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ylmethyl)-piperazin-1-yl]-benzolsulfonamid;

6-[4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-(4-p-Tolyl-piperazin-1-ylmethyl)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-(4-Phenyl-piperazin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin- 3-on;

7-(4-p-Tolyl-piperazin-1-ylmethyl)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

7-(4-Phenyl-piperazin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin- 3-on;

7-[4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-[4-(5-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-(4-p-Tolyl-piperidin-1-ylmethyl)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-[4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperidin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-(4-Thiazol-2-yl-piperazin-1-ylmethyl)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-(4-Benzothiazol-2-yl-piperazin-1-ylmethyl)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-[4-(4,5-Dimethyl-thiazol-2-yl)-piperazin-1- ylmethyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-(4-Naphthalin-2-yl-piperazin-1-ylmethyl)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-[4-(3-Chlor-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-[4-(3,4-Dichlor-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

2-[4-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ylmethyl]-piperazin-1-yl]-benzonitril;

6-[4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on; oder

6-[4-(2-Chlor-4-methyl-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on ist.

11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung

6-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-[4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-[4-(3,5-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-[4-(2-Chlor-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-[4-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

7-[4-(5-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

7-[4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

7-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

7-[4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperidin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

6-[4-(4-Methoxy-phenyl)-piperidin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

7-[4-(4-Methoxy-phenyl)-piperidin-1-ylmethyl]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on;

7-(4-Phenyl-piperidin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin- 3-on;

7-(4-Naphthalin-2-yl-piperazin-1-ylmethyl)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on; und

7-(4-p-Tolyl-piperidin-1-ylmethyl)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on ist.

12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Psychose.

13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 6 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Psychose.

14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schizophrenie.

15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 6 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schizophrenie.

16. Pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.

17. Pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 6 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.