Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN1074764C - 苯并噁嗪酮多巴胺d4受体拮抗剂 - Google Patents

苯并噁嗪酮多巴胺d4受体拮抗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1074764C
CN1074764C CN97195015A CN97195015A CN1074764C CN 1074764 C CN1074764 C CN 1074764C CN 97195015 A CN97195015 A CN 97195015A CN 97195015 A CN97195015 A CN 97195015A CN 1074764 C CN1074764 C CN 1074764C
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzo
oxazine
ylmethyl
ketone
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN97195015A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1219930A (zh
Inventor
T·伯利欧提
L·D·韦斯
D·J·乌斯特罗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Publication of CN1219930A publication Critical patent/CN1219930A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1074764C publication Critical patent/CN1074764C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

式Ⅰ或Ⅱ化合物，其可药用盐，酯，酰胺，及其前药，其中R1和R2各自为氢或C1-C6烷基；X是N或CH；及R3是苯基，萘基，杂芳基，取代的苯基，取代的萘基或取代的杂芳基，其中每个取代基各自选自卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-CN，-CF3，或亚磺酰氨基，是多巴胺D4受体拮抗剂。

Description

苯并噁嗪酮多巴胺D4受体拮抗剂
                    发明领域
本发明涉及拮抗多巴胺D4受体的化合物，用拮抗多巴胺D4受体的化合物治疗精神病和精神分裂症的方法，含有多巴胺D4受体拮抗剂的药物组合物。
                    发明背景
多巴胺是发现在动物，包括人的大脑中的神经递质，并且是适当神经信号传递所必须的。已知某些化合物阻断或抑制多巴胺至多巴胺受体的结合。这类化合物被称为多巴胺受体拮抗剂。还已知多巴胺受体拮抗剂用于治疗精神分裂症和精神病。
最近，已经发现存在多种类型多巴胺受体，并且多巴胺受体拮抗剂选择性抑制一种类型多巴胺受体而不抑制另一种。已经证实两种主要多巴胺受体族并且命名为D1和D2族。在D2族中，已经证实三种不同的受体亚型为D2,D3，和D4。
这种受体亚型的分布和浓度在不同的大脑区域有所不同。D2亚型受体位于与认知和情绪功能有关的大脑边缘区，及与运动作用有关的纹状体中。已经发现D4受体在额皮层和与认知和情绪功能有关的边缘区中浓度较高。
抗神经病药物D2亚型受体拮抗剂已经被用于治疗神经病和精神分裂症，但是其具有不希望的锥体外副作用并且产生延迟运动障碍。相反，D4受体拮抗剂没有锥体外副作用和延迟运动障碍。而且，已经观察到在精神分裂症中多巴胺D4受体水平升高。
因此，具有选择性D4拮抗剂的化合物治疗精神病和精神分裂症将是有用的。
                    发明概述
本发明提供式Ⅰ和Ⅱ化合物，其可药用盐，酯，酰胺，及其前药
Figure C9719501500071
其中R1和R2各自为氢或C1-C6烷基；X是N或CH；及R3是苯基，萘基，杂芳基，取代的苯基，取代的萘基或取代的杂芳基，其中每个取代基各自选自卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-CN,-CF3，或亚磺酰氨基。
在式Ⅰ或式Ⅱ优选实例中，基团在6或7位上与苯并噁嗪酮基团连接。
在另一个优选的实例中，R1和R2是氢。
在另一个优选的实例中，R3是苯基，甲基甲苯基，甲苯基，或亚磺酰氨基。
在另一个优选的实例中，X是N。
本发明还提供式Ⅲ化合物，其可药用盐，酯，酰胺，及其前药其中X是N或CH；R1是氢或甲基；及R2是苯基或取代的苯基，其中每个取代基各自选自C1-C6烷基或亚磺酰氨基。
在式Ⅲ优选实例中，基团在6或7位上与苯并噁嗪酮基团连接。
在另一个优选的实例中，R1是氢。
在另一个优选的实例中，R2是苯基，甲基甲苯基，甲苯基，或亚磺酰氨基。
在最优选的实例中，式Ⅰ,Ⅱ，和Ⅲ化合物是：
4-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰胺；
6-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-苯基-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-(4-萘-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
2-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(2-氯-4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(3,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-(4-萘-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；或
7-(4-对-甲苯基-哌啶-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮。
本发明还提供了治疗精神病的方法，该方法包括给患者使用治疗有效量的式Ⅰ,Ⅱ，或Ⅲ化合物。
本发明还提供了治疗精神分裂症的方法，该方法包括给患者使用治疗有效量的式Ⅰ,Ⅱ，或Ⅲ化合物。
本发明还提供了含有式Ⅰ,Ⅱ，或Ⅲ化合物的药物组合物。
                    发明详述
本发明提供了式Ⅰ和Ⅱ化合物，其可药用盐，酯，酰胺，及其前药
Figure C9719501500111
其中R1和R2各自为氢或C1-C6烷基；X是N或CH；及R3是苯基，萘基，杂芳基，或取代的苯基，取代的萘基或取代的杂芳基，其中每个取代基各自选自卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-CN,-CF3，或亚磺酰氨基。术语取代的苯基包括被一个或多个取代基取代的苯基。
本发明还提供式Ⅲ化合物，其可药用盐，酯，酰胺，及其前药
Figure C9719501500112
其中X是N或CH；R1是氢或甲基；及R2是苯基或取代的苯基，其中每个取代基各自选自C1-C6烷基或亚磺酰氨基。
术语“烷基”指直链或支链烃。烷基代表性实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，丁基，叔丁基，仲丁基，戊基，和己基。
术语“芳基”指环状芳烃。芳基代表性实例包括取代或未取代的苯基和萘基。适当的取代基的实例包括卤素，C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-CF3，和亚磺酰氨基。
术语“杂芳基”指含有一个或多个杂原子的环状烃。杂芳基代表性实例是噻唑，噻吩，和吡啶，嘧啶，喹啉，异喹啉，及咪唑。杂芳基可以被取代或未被取代。适当取代基的实例包括C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或卤素。
术语“杂原子”指非碳原子的原子。杂原子的实例包括氮，氧，硫，和磷。
术语“卤素”指氯，氟，溴，和碘。
术语“亚磺酰氨基”指含有结构-SO2NRaRb的基团，其中Ra和Rb是本领域已知的亚磺酰氨基取代基如氢和C1-C6烷基。
符号“-”指一个键。
在苯并噁嗪酮基团中的原子可以如下所示进行编号。
Figure C9719501500121
术语“患者”包括人。
“治疗有效量”指当给患者用药时，改善了其精神病或精神分裂症症状的本发明化合物的量。本领域技术人员通过定量给患者使用本发明化合物并且观察其结果可以容易确定本发明化合物的治疗有效量。另外，本领域技术人员熟悉患有精神病和精神分裂症的患者并且容易鉴定患有精神病和精神分裂症的患者。
这里所用术语“可药用盐，酯，酰胺，和前药”指本发明化合物的羧酸盐，氨基酸加成盐，酯，酰胺和前药，它们在合理的医疗诊断范围内适用于与患者组织接触而没有过分的毒性，刺激性，过敏反应等，具有合理的益处/风险比，以及使用的有效性。如果可能，也包括本发明化合物的两性离子形式。术语“盐”指本发明化合物的相对无毒的，无机和有机酸加成盐。这些盐在化合物的最终分离和纯化过程中就地制备或者单独地将纯化的化合物游离碱形式与适当的有机或无机酸反应并且分离这样形成的盐。代表性的盐包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，乙酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘甲酸盐，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等等。这些可以包括碱金属和碱土金属阳离子，如钠，锂，钾，钙，镁等等，以及无毒铵，季铵，胺离子包括但不限于铵，四甲基铵，四乙基铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，乙胺等等。(参见，例如，Berge S.M.等人“药用盐”(Pharmaceutical Salts)，《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.),1977；66:1-19，在此引作参考〕。
本发明化合物的可药用、无毒酯的实例包括直链或支链C1-C6烷基酯。可接受的酯还包括C5-C7环烷基酯以及芳烷基酯如但不限于苄基。C1-C4烷基酯是优选的。可以根据常规方法制备本发明化合物的酯。
本发明化合物的可药用无毒酰胺的实例包括从氨，直链或支链C1-C6烷基伯胺和直链或支链C1-C6二烷基仲胺衍生的酰胺。对于仲胺，胺还可以是含有一个氮原子的5-或6-员杂环。从氨，C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺衍生的酰胺是优选的。根据常规方法可以制备本发明化合物的酰胺。
术语“前药”指在体内迅速转化产生上述结构式的母体化合物的化合物，例如，通过血液中水解。详细讨论请参见T.Higuchi和V.Stella，“作为新的传递系统的前药”，Vol.14 A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association和Pergamon Press,1987，上述两篇文献在此均引作参考。
本发明化合物可以单独给患者使用或者作为含有其它成分如赋形剂，稀释剂，和载体的组合物的一部分给药，所有这些其它成分都是本领域已知的。该组合物可以给人和动物口服，直肠，非肠道(静脉，肌内或皮下)，脑池内，阴道内，腹膜内，膀胱内，局部(粉剂，软膏或滴剂)，或作为颊或鼻内喷雾剂给药。
适于非肠道注射的组合物可以包括生理上可接受的无菌水或非水溶液，分散液，悬浮液或乳液，及用于再配成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适当的水和非水载体，稀释剂，溶剂或载体的实例包括水，乙醇，多元醇(丙二醇，聚乙二醇，甘油等)，其适当的混合物，植物油(如橄榄油)，可注射有机酯如油酸乙酯。例如，可以通过使用如卵磷脂包衣，对于分散液，通过保持所需粒径以及通过使用适当的表面活性剂保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂如防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯，氯代丁醇，苯酚，山梨酸等可以保证防止微生物的作用。也许还希望包括等渗剂，例如糖，氯化钠等。可以通过使用延迟吸收剂，例如，单硬脂酸铝和明胶使可注射的药物形式延长吸收。
口服给药的固体剂量形式包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂，和颗粒剂。在这种固体剂量形式中，活性化合物至少与一种惰性常规赋形剂(或载体)如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或补充剂，例如，淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和硅酸；(b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，及阿拉伯树胶；(c)湿润剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些复合硅酸盐，和碳酸钠；溶液阻滞剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如季铵化合物；(g)润湿剂，例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；及(i)润滑剂，例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，或其混合物混合。对于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型还可以包括缓冲剂。
可以使用相似类型的固体组合物在软和硬填充胶囊中作为填充剂，使用的赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
固体剂型如片剂，糖锭剂，胶囊，丸剂，和粒剂可以用包衣和壳，如肠包衣及本领域已知的其它包衣进行制备。它们可以含有造影剂并且可以是在肠道的某一部分以缓释的方式释放活性化合物的组合物。可以使用的包埋组合物的实例是聚合物和蜡。如果需要，活性化合物可以是用上述一种或多种赋形剂的微胶包封形式。
口服给药液体剂型包括可药用乳液，溶液，悬浮液，糖浆，及酏剂。除了活性化合物外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，加溶剂和乳化剂，例如，乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄基酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类，特别是棉籽油，落花生油，玉米胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯或这些物质的混合物等等。
除了这类惰性稀释剂外，这种组合物还可以包括佐剂，如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，矫味剂，和香料。
悬浮制剂中除了含有活性化合物外，还可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物等等。
直肠给药的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体如可可脂，聚乙二醇，或在常温下为固体但在体温下为液体的栓剂用蜡混合来制备，因此，其在直肠或阴道中熔化并且释放活性组分。
本发明化合物的局部给药剂型包括软膏，粉剂，喷雾剂，和吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与生理上可接受的载体和任何防腐剂，缓冲剂，或需要的推进剂混合。眼用制剂，眼膏，粉剂，和溶液也预期在本发明范围之内。
给患者使用的本发明化合物的剂量水平范围约为每天0.1至约1000mg。对于一般具有70公斤体重的成人，优选剂量范围约为每天0.01至约100mg/kg体重。但是，使用的具体剂量是可以变化的。例如，剂量可以取决于诸多因素包括患者的需要，要治疗的疾病的严重性，及所使用化合物的药理活性。对于特定患者使用的最佳剂量是本领域技术人员熟知的。
另外，本发明化合物可以是非溶剂化物以及与可药用溶剂如水，乙醇等溶剂形成溶剂化物。一般认为对于本发明目的溶剂化物与非溶剂化物是等同的。
由于化合物中的不对称中心的存在本发明化合物可以存在不同的立体异构体形式。可以预期本发明化合物的所有立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物构成本发明的一部分。
下述实施例说明本发明的具体实施方案并且不以任何方式构成对说明书，包括权利要求书的限制。
一般合成路线
Figure C9719501500161
一般合成路线(续)
Figure C9719501500171
                实施例12-[4-羟基-3-硝基-苯基]-1,3-二噁烷的制备
将4-羟基-3-硝基-苯甲醛(5.0g,29.9mmol),1,3-丙二醇(3.4g,44.9mmol)和0.1g对甲苯磺酸的100ml甲苯混合物温热至回流。通过Dean-Stark水分离器除去产生的水。2小时后，将反应混合物冷却至室温并且依次用2×100ml饱和碳酸氢钠和100ml盐水萃取。用硫酸钠干燥并蒸发溶剂得到5.6g(产率83％)2-[4-羟基-3-硝基-苯基]-1,3-二噁烷油。NMR,CDCl3:δ1.2(d,1H),1.5(s,1H),2.2(m,1H),3.9(t,2H),4.2(d,2H),5.4(s,1H),7.05(d,1H),7.6(d,1H),8.2(s,1H).
                实施例23-(氯乙酰氨基)-4-羟基-苯甲醛的制备
将2-[4-羟基-3-硝基-苯基]-1,3-二噁烷(5.6g,24.9mmol)在Raney镍存在下的50ml四氢呋喃(THF)中，在氢气环境下还原。当理论量的氢气被吸收后，过滤除去催化剂。在室温将氯乙酰氯(2.5g,22.2mmol)和碳酸氢钠(3.6g,42.3mmol)加到滤液中并将混合物在氢气下搅拌1小时。蒸发除去溶剂并将剩余固体溶解在50ml甲醇中。用1.0N HCl将溶液酸化至pH约1并室温搅拌1小时。收集沉淀并真空干燥得到2.5g(产率65％)3-(氯乙酰氨基)-4-羟基-苯甲醛为水合物；mp190-192℃。C9H8ClNO3.0.9H2O的元素分析：
           C       H    N
计算值    50.41     4.18    6.53
实测值    50.60     3.83    6.41
                实施例33-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲醛的制备
将3-(氯乙酰氨基)-4-羟基-苯甲醛(2.4g,13.2mmol)和碳酸钾(9.1g,66.1mmol)在室温50ml乙腈中搅拌12小时。蒸发乙腈并将剩余物溶解在50ml水中。室温放置10分钟后，过滤收集沉淀并从乙酸乙酯中重结晶得到1.4g(产率60％)3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲醛；mp220-222℃。C9H7NO3的元素分析：
           C      H    N
计算值    61.02    3.98    7.91
实测值    60.67    4.03    7.74
                实施例44-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲基)-哌嗪-1-基]苯磺酰胺的制备
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g,5.9mmol)加到3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲醛(0.5g,2.8mmol)和4-(哌嗪-1-基)-苯磺酰胺(0.17g,3.1mmol)的20mlTHF溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。通过加入50ml水淬灭反应，减压除去THF。过滤收集沉淀并从甲醇中重结晶得到0.05g(产率4％)4-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲基)-哌嗪-1-基]苯磺酰胺；mp150-153℃。C19H22N4O4S：的元素分析：
           C     H      N     S
计算值    56.70    5.51    13.92    7.97
实测值    56.57    5.56    13.67    7.80
                实施例56-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的制备
根据实施例4的方法以10％的产率将1-(3,4-二甲基苯基)-哌嗪转化为6-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；mp148-153℃。C21H25N3O2的元素分析：
           C     H      N
计算值    71.77    7.17    11.96
实测值    71.50    7.18    11.92
                实施例64-[4-(甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-硝基-苯酚的制备
在室温将三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g,8.4mmol)加到4-羟基-3-硝基-苯甲醛(1.3g,8.0mmol)和1-(4-甲基-苯基)-哌嗪(2.8g,16.1mmol)的50mlTHF溶液中，并将混合物室温搅拌过夜。通过倒入400ml水淬灭反应，过滤收集形成的沉淀。产量=1.7g(33％)4-[4-(甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-硝基-苯酚的油。NMR,CDCl3:δ2.2(s,3H),2.5(m,4H),3.05(m,4H),3.4(s,2H),6.8(d,2H),7.0(d,2H),7.05(d,1H),7.55(d,1H),8.0(s,1H).
                实施例76-(4-对甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的制备
将4-[4-(甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-硝基-苯酚(1.7g,5.2mmol)用Raney镍的20mlTHF在氢气下还原。当理论量的氢气被吸收后，过滤除去催化剂。蒸发THF，将剩余物溶解在50ml氯仿中。加入氯乙酰氯(0.65g,5.7mmol)和碳酸氢钠(1.6g,19.1mmol)，然后将混合物在室温搅拌1.5小时，用水(3×50ml)萃取并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并将剩余固体用过量的碳酸钾的20ml氯仿在回流温度处理过夜。用水萃取，硫酸钠干燥，并蒸发溶剂得到黄色固体。从乙酸乙酯中重结晶得到0.27g(产率16％)6-(4-对甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；mp209-212℃。C20H23N3O2的元素分析：
           C     H      N
计算值    71.19    6.87    12.45
实测值    71.05    6.97    12.35
                实施例86-[4-苯基-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的制备
根据实施例7的方法将4-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯酚处理得到6-[4-苯基-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；mp207-209℃。
                实施例92-(3-羟基-4-硝基-苯基)-1,3-二噁烷的制备
根据实施例1的方法，将3-羟基-4-硝基-苯甲醛(7.5g,44.9mmol)用1,3-丙二醇(5.1g,67.3mmol)处理得到2-(3-羟基-4-硝基-苯基)-1,3-二噁烷(9.6g，产率95％)的油。NMR,CDCl3:δ1.4(d,1H),7.05(d,1H),2.2(m,1H),3.9(t,2H),4.2(d,2H),5.4(s,1H),7.2(s,1H),8.0(d,1H).
                实施例104-(氯乙酰基-氨基)-3-羟基-苯甲醛的制备
根据实施例2的方法将2-(3-羟基-4-硝基-苯基)-1,3-二噁烷(9.3g,41.2mmol)转化为4-(氯乙酰基-氨基)-3-羟基-苯甲醛。产量=3.7g(35％)油。NMR,DMSO:δ4.4(s,1H),7.3(s,1H),7.4(d,1H),8.2(d,1H),9.7(s,1H),9.8(s,1H),10.7(s,1H).
                实施例113-氧-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-甲醛的制备
根据实施例3的方法将4-(氯乙酰基-氨基)-3-羟基-苯甲醛(3.7g,17.3mmol)转化为3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-甲醛(3.2g，产率100％)；mp178-180℃(分解)。
                实施例127-(4-对甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的制备
将3-氧-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-甲醛(0.5g,2.8mmol)，1-(4-甲基-苯基)-哌嗪(0.5g,2.8mmol)，乙酸(0.17g,2.8mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g,5.9mmol)的20ml 1,2-二氯乙烷混合物在室温搅拌3小时。用50ml水淬灭反应，分离两相。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水相。合并有机相并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到固体，将其从乙腈中重结晶两次得到0.31g(产率33％)的7-[4-(4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；mp208-210℃。C20H23N3O2的元素分析：
           C     H      N
计算值    71.19    6.87    12.45
实测值    71.10    6.73    12.32
                实施例137-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的制备
根据实施例12的方法以34％的产率将1-苯基-哌嗪(0.45g,2.8mmol)转化为7-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；mp191-193℃。
                实施例147-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的制备
根据实施例12的方法以28％的产率将1-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪(0.54g,2.8mmol)转化为7-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；mp195-197℃。
根据上述方法使用适当的起始原料可以制备下列化合物。
                实施例15-26
实施例号          化合物名称           元素分析  熔点℃
 15 6-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C19H22N4O2计       算        值     ：C,67.44；H,6.55；N,16.56实       测        值     ：C,67.35；H,6.53；N,16.58  207-208
 16 6-(4-对甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C21H24N2O2计       算        值     ：C,74.96；H,7.20；N,8.33实       测        值     ：C,74.73；H,7.30；N,8.36  178-180
 17 6-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C22H26N2O2计       算        值     ：C,75.40；H,7.48；N,7.99实       测        值     ：C,75.39；H,7.62；N,8.10  165-169
 18 6-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C16H18N4O2S计       算        值     ：C,58.16；H,5.49；N,16.96实       测        值     ：C,58.32；H,5.59；N,17.03  210-212
 19 6-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C20H20N4O2S计       算        值     ：C,63.14；H,5.30；N,14.73  240-243
实    测    值    ：C,62.72；H,5.24；N,14.45
   20 6-[4-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C18H22N4O2S计    算    值    ：C,60.31；H,6.19；N,15.63；S,8.94实    测    值    ：C,60.31；H,6.11；N,15.56；S,9.21  210-212
   21 6-(4-萘-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C23H23N3O2计    算    值    ：C,73.97；H,6.21；N,11.25实    测    值    ：C,73.70；H,6.21；N,10.90  215-216
   22 6-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C19H20ClN3O2计    算    值    ：C,63.77；H,5.63；N,11.74实    测    值    ：C,63.78；H,5.50；N,11.54  199-200
   23 6-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C19H19Cl2N3O2计    算    值    ：C,58.17；H,4.88；N,10.71实    测    值    ：C,58.30；H,4.77；N,10.43  174-175
   24 2-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄腈 C20H20N4O2计    算    值    ：C,68.95；H,5.79；N,16.08实    测    值    ：C,68.91；H,5.78；N,15.93  195-196
    25 6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C20H23N3O3计    算    值    ：C,67.97；H,6.56；N,11.80实    测    值    ：C,67.87；H,6.56；N,11.72  202-203
    26 6-[4-(2-氯-4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C20H22ClN3O2计    算    值    ：C,64.60；H,5.96；N,11.30；Cl,9.53实    测    值    ：C,64.21；H,5.79；N,11.01；Cl,9.47  188-189
    27 6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C19H20FN3O2计    算    值    ：C,66.85；H,5.91；N,12.31实    测    值    ：C,66.56；H,5.88；N,12.12  226-227
    28 6-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C20H20F3N3O2计    算    值    ：C,61.38；H,5.15；N,10.74实    测    值    ：C,61.29；H,5.12；N,10.64  191-192
    29 6-[4-(3,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C21H25N3O2计    算    值    ：C,71.77；H,7.17；N,11.96实    测    值    ：C,71.53；H,7.03；N,11.84  164-165
    30 6-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并 C19H20ClN3O2计    算    值    ：  188-189
[1,4]噁嗪-3-酮 C,63.77；H,5.63；N,11.74实    测    值    ：C,63.45；H,5.59；N,11.67
    31 6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C20H20F3N3O2计    算    值    ：C,61.38；H,5.15；N,10.74实    测    值    ：C,61.31；H,5.31；N,10.64     220
    32 6-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并1,4]噁嗪-3-酮 C19H20ClN3O2·0.5H2O计    算    值    ：C,62.20；H,5.77；N,11.46实    测    值    ：C,62.50；H,5.81；N,11.29  250-251.5
    33 7-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C19H22N4O2计    算    值    ：C,67.44；H,6.55；N,16.56；实    测    值    ：C,67.35；H,6.60；N,16.40；     215
    34 7-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C20H23N3O3计    算    值    ：C,67.97；H,6.56；N,11.89实    测    值    ：C,67.72；H,6.46；N,11.7     235
    35 7-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C19H20ClN3O2计    算    值    ：C,63.77；H,5.63；N,11.74实    测    值    ：C,62.55；H,5.54；N,11.42   232-233
    36 7-[4-(3,4-二甲基-苯 C22H26N2O2   192-194
基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 计    算    值          ：C,75.40；H,7.48；N,7.99实    测    值          ：C,75.17；H,7.25；N,7.84
    37 6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C21H24N2O3计    算    值          ：C,71.50；H,6.86；N,7.95实    测    值          ：C,71.14；H,6.62；N,7.60  177-178
    38 7-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C21H24N2O3计    算    值          ：C,71.57；H,6.86；N,7.95实    测    值          ：C,71.29；H,6.83；N,7.75  198-199
    39 7-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C20H22N2O2计    算    值          ：C,74.51；H,6.88；N,8.62实    测    值          ：C,74.59；H,6.74；N,8.69  184-186
    40 7-(4-萘-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C23H23N3O2计    算    值          ：C,73.97；H,6.21；N,11.25；实    测    值          ：C,73.62；H,6.07；N,11.40  247-249
    41 7-(4-对甲苯基-哌啶-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 C21H24N2O2计    算    值          ：C,74.97；H,7.19；N,8.33；实    测    值          ：C,74.61；H,7.00；N,8.55  186-188
                        生物方法表达多巴胺受体对碘氧基苯甲醚的细胞系
从Oregon Health Scienees University,Portland,Oregan购买表达人多巴胺D2(Long form)受体的细胞系。将D2受体cDNA亚克隆为表达载体，pRc/CMV。通过电穿孔将质粒转染为CHO K1细胞。将抵御抗菌素G418的单-稳定的转染子分离并且选择用于结合研究中。如Shih等人“在CHO K1细胞中的人多巴胺D4.2受体的表达和功能特征”，Sco.Neurosci.,1995；21(部分1)：621中所述，对于D4结合，CHO K1细胞稳定转染以表达人重组多巴胺D4.2受体亚型。细胞培养和细胞膜的制备
将表达人D2和D4.2受体的CHO K2细胞在162 CM2烧瓶的F12培养基中(Gibco Laboratories Grand Island,New York)和5％CO2/95空气气氛中及37℃下生长，并补充10％胎牛血清(FBS,Hyclone,Logan,UT)。细胞生长融合后，除去生长培养基并用0.02％乙二胺四乙酸盐(EDTA)的磷酸盐缓冲的盐水溶液(SigmaChemical Co.,St.Louis,Missouri)代替，并从烧瓶中刮掉。在40℃以约1000×g离心细胞10分钟，然后对于D2，再悬浮在TEM缓冲液(25mM Tris-HCl,pH7.4,5mM EDTA，和6mM MgCl2)中，对于D4.2，再悬浮在缓冲液(50mM Tris-HCl,pH7.4,5mMEDTA,1.5mMCaCl2,5mMKCl，和120mMNaCl)中并且均化。通过在40℃以20,000×g离心将膜粒化。然后将微粒以1mL/烧瓶再悬浮在适当的缓冲液中并储存在-70℃直到在受体结合测定中使用。受体结合测定：D2,D4.2多巴胺受体
将细胞膜制剂(400μL)与50μL[3H]螺哌隆(对于D2 0.2nM，对于D4.2 0.2nM)，50μL缓冲液，如果需要，或者竞争药物进行培养，一式三份，得到最终体积为0.5ml。在25℃培养60分钟后，通过在细胞收获器上用WhatmannGf/B玻璃纤维过滤器(用0.5％聚乙亚胺浸1小时)与1ml冰冷却的缓冲液的3次洗液快速过滤来终止培养。将含有结合配体的单一过滤盘放在具有4ml闪烁液体(Ready Gel,BeckmanInstrument Inc.Fullerton,California)的计数小瓶中，然后用BeckmanLS-6800液体闪烁计数器在效率45％时计数。在1mM氟哌啶醇存在下定义非特定结合。数据计算
用反复非线性最小平方曲线拟合Ligand程序分析饱和和竞争结合数据。在竞争实验中，表观Ki值从IC50值用Cheng和Prusoff，“抑制常数(Ki)和酶反应引起50％抑制(IC50)的抑制浓度的关系”《生物化学药理学》(Biochem.Pharmacol.),1973；22:3099-3108方法计算。将实验化合物在二甲亚砜(DMSO)中制备成贮存溶液。对于特定结合，在培养混合物中使用0.1％DMSO的最终浓度没有作用。每个实验做三次。为了进行这些计算，测定Ki值用于各种配体和受体的相互作用。它们是：[3H]螺哌隆结合，人D2,0.116+0.01和人D4.2,0.093+0.005nM(n=3)。试验结果如下。
                              结合数据实施例号        D2                D4             D2/D4 比(Ki,nM)            (Ki,nM)4          >5882               23.56            249.75           2341                5.18            451.98           2196                18.3              12012           2983               10.66            279.813            129                6.09             21.214            346                6.94             49.915          >5882                7.17            820.416          52.50                2.84             18.517            572                1.81              31618                             125.8819                              33.3020          >5882               10.77            546.121           4325               17.83            242.622           3887               15.41            252.223           2616               19.01            137.624            435                6.06             71.825           5592               12.34            453.226            127                8.84             14.427           2616               15.61            167.628           3582               15.66            228.729           1434               12.12            118.330             72               13.03              5.531                                17332        >5882.4               62.47             94.233           1753                1.66             105634        5882.40                 5.0           1176.535            620                4.68            132.536            610                2.61            233.737            698                3.87            180.438           1126                6.70            168.139          68.98                7.58              9.140         673.92               13.85             48.741         287.31                2.60            110.5

Claims (13)

1．式Ⅰ或Ⅱ化合物，其中R1和R2各自为氢或C1-C6烷基；X是N或CH；及R3是苯基，萘基，杂芳基，取代的苯基，取代的萘基或取代的杂芳基，其中每个取代基各自选自卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-CN,-CF3，或亚磺酰氨基。
2．权利要求1的化合物，其中基团
Figure C9719501500022
在6或7位上与苯并噁嗪酮基团连接。
3．权利要求1的化合物，其中R1和R2是氢。
4．权利要求1的化合物，其中R3是苯基，甲基甲苯基，甲苯基或亚磺酰氨基。
5．权利要求1的化合物，其中X是N。
6．权利要求1的化合物，其中化合物是
4-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰胺；
6-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-苯基-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-(4-萘-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
2-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；或
6-[4-(2-氯-4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮。
7．权利要求1的化合物，其中化合物是
6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(3,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
7-(4-萘-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；和
7-(4-对-甲苯基-哌啶-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮。
8．式Ⅲ化合物，其中X是N或CH；R2是氢或甲基；及R3是苯基或取代的苯基，其中每个取代基各自选自C1-C6烷基或亚磺酰氨基。
9．权利要求8的化合物，其中基团
Figure C9719501500052
连接在苯并噁嗪的6或7位上。
10．权利要求8的化合物，其中R2是氢。
11．权利要求8的化合物，其中R3是苯基，甲基甲苯基，甲苯基或亚磺酰氨基。
12．一种药物组合物，含有权利要求1的化合物。
13．一种药物组合物，含有权利要求8的化合物。
CN97195015A 1996-05-29 1997-05-20 苯并噁嗪酮多巴胺d4受体拮抗剂 Expired - Fee Related CN1074764C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1838396P 1996-05-29 1996-05-29
US60/018,383 1996-05-29
US4020897P 1997-03-06 1997-03-06
US60/040,208 1997-03-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1219930A CN1219930A (zh) 1999-06-16
CN1074764C true CN1074764C (zh) 2001-11-14

Family

ID=26691052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97195015A Expired - Fee Related CN1074764C (zh) 1996-05-29 1997-05-20 苯并噁嗪酮多巴胺d4受体拮抗剂

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP0906294B1 (zh)
JP (1) JP2000511534A (zh)
KR (1) KR20000016151A (zh)
CN (1) CN1074764C (zh)
AR (1) AR008372A1 (zh)
AT (1) ATE231846T1 (zh)
AU (1) AU731104B2 (zh)
BG (1) BG64049B1 (zh)
BR (1) BR9709630A (zh)
CA (1) CA2253406A1 (zh)
CO (1) CO4940505A1 (zh)
CZ (1) CZ384698A3 (zh)
DE (1) DE69718786T2 (zh)
DK (1) DK0906294T3 (zh)
EA (1) EA001486B1 (zh)
EE (1) EE03686B1 (zh)
ES (1) ES2191180T3 (zh)
GE (1) GEP20012389B (zh)
HK (1) HK1019737A1 (zh)
HN (1) HN1997000075A (zh)
HR (1) HRP970301B1 (zh)
HU (1) HUP9903758A3 (zh)
ID (1) ID17266A (zh)
IL (1) IL126895A (zh)
NO (1) NO312296B1 (zh)
NZ (1) NZ332737A (zh)
PA (1) PA8431101A1 (zh)
PE (1) PE69398A1 (zh)
PL (1) PL330195A1 (zh)
PT (1) PT906294E (zh)
RO (1) RO120845B1 (zh)
SI (1) SI0906294T1 (zh)
SK (1) SK282703B6 (zh)
SV (1) SV1997000047A (zh)
TW (1) TW542833B (zh)
UY (1) UY24569A1 (zh)
WO (1) WO1997045419A1 (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6177422B1 (en) 1996-05-29 2001-01-23 Warner-Lambert Company Benzoxazinone dopamine D4 receptor antagonists
GB9801392D0 (en) * 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6177566B1 (en) 1998-06-30 2001-01-23 Neurogen Corporation 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
JP2002519346A (ja) * 1998-06-30 2002-07-02 ニューロゲン コーポレイション １−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−（１−フェニルメチル）ピペラジン：ドーパミン受容体サブタイプ特異リガンド
US6291463B1 (en) 1998-06-30 2001-09-18 Neurogen Corporation 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
AU4720499A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Neurogen Corporation 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl)benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl)chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
DE19844291A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Schering Ag Benzoxazin- und Benzothiazin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
GB9912411D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
PL366378A1 (en) * 2000-10-26 2005-01-24 Smithkline Beecham P.L.C. Benzoxazinone derivatives, their preparation and use
GB0203804D0 (en) * 2002-02-18 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0209244D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0227240D0 (en) * 2002-11-21 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2232292B1 (es) * 2003-07-30 2006-11-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso como medicamentos.
CN100455573C (zh) * 2005-11-11 2009-01-28 华东理工大学 一种制备1,4-苯并噁唑嗪-3-酮化合物的微波合成方法
KR200482995Y1 (ko) 2015-08-19 2017-03-23 이현진 물 공급부를 구비하는 얼음 트레이
MX2023012054A (es) * 2021-04-23 2023-10-23 Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd Inhibidor derivado heterociclico y metodo de preparacion y su aplicacion.
AU2023235233A1 (en) 2022-03-14 2024-09-12 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
WO2023207283A1 (en) * 2022-04-28 2023-11-02 Ningbo Newbay Technology Development Co., Ltd Compounds as parp1 inhibitiors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0154969A2 (en) * 1984-03-13 1985-09-18 Mitsubishi Kasei Corporation Piperazine derivatives and their acid addition salts

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0233728A1 (en) * 1986-02-11 1987-08-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,4-Benzoxazine derivatives their production and use
KR950702962A (ko) * 1992-08-06 1995-08-23 데이비드 로버츠 도파민 D₃수용체 길항제인 5-(2-옥시페닐)-피롤 유도체(5-(2-Oxyphenyl)-Pyrrole Derivatives as Dopamine D₃Receptor Antagonists)

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0154969A2 (en) * 1984-03-13 1985-09-18 Mitsubishi Kasei Corporation Piperazine derivatives and their acid addition salts

Also Published As

Publication number Publication date
ID17266A (id) 1997-12-18
NO312296B1 (no) 2002-04-22
GEP20012389B (en) 2001-03-25
UY24569A1 (es) 2001-08-27
AU731104B2 (en) 2001-03-22
NO985531L (no) 1998-11-27
NO985531D0 (no) 1998-11-27
EA199800987A1 (ru) 1999-06-24
EE03686B1 (et) 2002-04-15
BG102959A (en) 1999-08-31
DK0906294T3 (da) 2003-05-05
IL126895A (en) 2001-06-14
JP2000511534A (ja) 2000-09-05
DE69718786T2 (de) 2003-10-23
ATE231846T1 (de) 2003-02-15
PT906294E (pt) 2003-06-30
BR9709630A (pt) 1999-08-10
WO1997045419A1 (en) 1997-12-04
CO4940505A1 (es) 2000-07-24
SI0906294T1 (en) 2003-04-30
RO120845B1 (ro) 2006-08-30
ES2191180T3 (es) 2003-09-01
SK162798A3 (en) 1999-06-11
AU3072797A (en) 1998-01-05
EP0906294B1 (en) 2003-01-29
EA001486B1 (ru) 2001-04-23
HUP9903758A3 (en) 2000-07-28
CA2253406A1 (en) 1997-12-04
HRP970301A2 (en) 1998-04-30
HN1997000075A (es) 1997-07-30
BG64049B1 (bg) 2003-11-28
EE9800417A (et) 1999-06-15
HUP9903758A2 (hu) 2000-06-28
NZ332737A (en) 2000-06-23
KR20000016151A (ko) 2000-03-25
DE69718786D1 (de) 2003-03-06
HRP970301B1 (en) 2002-08-31
PA8431101A1 (es) 2001-12-14
AR008372A1 (es) 2000-01-19
SV1997000047A (es) 1998-08-13
PE69398A1 (es) 1998-12-02
EP0906294A1 (en) 1999-04-07
IL126895A0 (en) 1999-09-22
TW542833B (en) 2003-07-21
SK282703B6 (sk) 2002-11-06
HK1019737A1 (en) 2000-02-25
CZ384698A3 (cs) 1999-03-17
PL330195A1 (en) 1999-04-26
CN1219930A (zh) 1999-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1074764C (zh) 苯并噁嗪酮多巴胺d4受体拮抗剂
CN1076352C (zh) 5－(2－咪唑啉基氨基)苯并咪唑衍生物、其制备及作为α－肾上腺素受体激动剂的应用
CN1118460C (zh) 作为5HTzc-受体拮抗剂的嘧啶衍生物
CN1365355A (zh) 作为mek酶的抑制剂的喹啉衍生物
CN1100779C (zh) 3－芳基取代的吡唑并[4,3－d]嘧啶衍生物;促肾上腺皮质激素释放因子受体(CRF1)特异性配体
CN1474818A (zh) 含有稠合杂环化合物或其盐的糖尿病预防或治疗药
CN1106387C (zh) 抑制pdeiv的2－氰基亚氨基咪唑衍生物
CN1331076A (zh) 稠合的吡唑基化合物、包含该化合物的组合物及该化合物的应用
CN87101689A (zh) 芳族2-氨烷基-1，2-苯并异噻唑-3(2h)酮-1，1-二氧化物衍生物
CN1314669C (zh) 2,7－取代的吲哚以及它们作为5－ht6调节剂的用途
CN100349893C (zh) 用作磷酸二酯酶抑制剂的取代2,4－二氢－吡咯并[3,4－b]喹啉－9－酮衍生物
CN100343257C (zh) 治疗固有活性脱髓鞘炎性病症的ccr1拮抗剂
CN1301970C (zh) 2,4－取代吲哚和它们作为5－ht6调节剂的用途
CN1922150A (zh) 吲唑衍生物以及含有它们的药物组合物
CN1882574A (zh) 吡唑基与咪唑基嘧啶
SK2832000A3 (en) A COMBINATION OF A MONOAMINE OXIDASE INHIBITOR AND A H5-HT1Bì (54) ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST
CN1033451C (zh) α-取代的苯甲胺衍生物
CN1068590C (zh) 具有pdeiv和细胞因子抑制活性的1,3－二氢－1－(苯基链烯烃基)－2h－咪唑－2－酮衍生物
CN1708482A (zh) 作为抗微生物剂的n－磺酰基－4－亚甲基氨基－3－羟基－2－吡啶酮
CN1181818C (zh) 治疗原虫感染的方法
CN1181073A (zh) 具有pdeiv和细胞因子抑制活性的1,3－二氢－2h－咪唑－2－酮衍生物
CN1035116A (zh) 杂环型氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸
CN1333771A (zh) 苯并噁唑衍生物及含有该衍生物作为有效成份的药物
CN1303085C (zh) C6－和c9－取代的异噁唑啉衍生物和它们作为抗抑郁药的用途
CN1809574A (zh) 喹啉3－氨基苯并二氢吡喃衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee