DE69708307T2

DE69708307T2 - 5-alpha REDUCTASE INHIBIERENDE ZUSAMMENSTELLUNG ZUR ORALEN VERABREICHUNG, VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG

Info

Publication number: DE69708307T2
Application number: DE69708307T
Authority: DE
Inventors: Akira Kusai; Yuko Ohuchi; Fusao Usui
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1996-02-05
Filing date: 1997-02-04
Publication date: 2002-08-14
Anticipated expiration: 2017-02-05
Also published as: MX9806292A; US20020015732A1; CN1215339A; NO983580D0; ATE208631T1; CZ289856B6; AU1558997A; AU709146B2; DE69708307D1; HK1020258A1; PT923942E; DK0923942T3; EP0923942A4; NO983580L; WO1997027875A1; EP0923942A1; ES2165017T3; HUP9901870A2; CZ234298A3; RU2154467C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zubereitung eines 5α-Reductaseinhibitors für die orale Verabreichung, und ein Herstellungsverfahren und Verwendung derselben.
Die Azasterolde, die als aktive Bestandteile in der erfindungsgemäßen Zubereitung eines 5α-Reductaseinhibitors für die orale Verabreichung enthalten sind, nämlich N-[1-(4- Methoxyphenyl)-1-methylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17 β-carboxamid [die durch die nachstehend gezeigte Formel (I) dargestellte Verbindung] und N(1,1-Dimethylethyl)-3-oxo-4- äza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid [die durch die nachstehend gezeigte Formel (II) dargestellte Verbindung], sind bekannte Verbindungen und zeigen eine 5α-Reductase inhibierende Wirkung. Diese Verbindungen sind deshalb als präventive und/oder therapeutische Mittel für prostatische Hypertrophie nützlich.
Die vorstehend genannten Verbindungen haben jedoch geringe Wasserlöslichkeit, und es war bislang schwierig, aus den folgenden Gründen eine feste Zubereitung herzustellen, die eine solche Verbindung enthält.
Wenn eine pharmazeutische Zubereitung aus einer kaum wasserlöslichen Verbindung auf eine an sich im Stand der Technik bekannte Weise hergestellt wird, hat die erhaltene Zubereitung im allgemeinen eine schlechte Löslichkeitseigenschaften und zeigt deshalb keine zufriedenstellende Bioverfügbarkeit. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben eine Arzneimittelzubereitung aus dem vorstehend beschriebenen Azasteroid auf eine an sich im Stand der Technik bekannte Weise praktisch hergestellt, die erhaltene Zubereitung hatte jedoch schlechte Löslichkeitseigenschaften.
In einem solchen Fall ist, das Verfahren des Zugebens einer überschüssigen Menge an aktivem Bestandteil in einer Dosiseinheit eine angedachte Gegenmaßnahme, um für die Zubereitung eine ausreichende Bioverfügbarkeit bereitzustellen. Ein solches Verfahren ist jedoch ineffizient, weil die Herstellung einer Arzneimittelzubereitung, welche eine Überschußmenge eines aktiven Bestandteils enthält, eine Überschußmenge des aktiven Bestandteils erfordert. Außerdem verursacht die Verabreichung einer solchen Zubereitung, welche einen Überschuß eines aktiven Bestandteils enthält, Schwankungen des Absorptionsverhältnisses unter einzelnen Individuen, denen das Mittel verabreicht wurde, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, daß unerwünschte Nebeneffekte auftreten. Das vorstehend genannte Verfahren kann deshalb nicht praktisch eingesetzt werden.
Was die Zubereitung einer solchen in Wasser kaum löslichen Verbindung betrifft, sind bislang verschiedene Techniken zur Verbesserung der Löslichkeitseigenschaften berichtet worden. Probleme, wie die Frage, was das geeignete Verfahren zum Verbessern der Löslichkeitseigenschaften einer spezifischen Verbindung ist, und inwieweit die Löslichkeitseigenschaften verbessert werden können, hängen von verschiedenen physikalischen Eigenschaften (wie der Kristallform und der Teilchengröße) und chemischen Eigenschaften (wie der Art und der Anzahl der funktionellen Gruppen) ab. Es ist eine Tatsache, daß diese Probleme zum ersten Mal gelöst werden, indem verschiedene Zubereitungen hergestellt werden, welche die Verbindung gemäß den verschiedenen Verfahren enthält, und die erhaltenen Zubereitungen in der Praxis untersucht werden. Ein Verfahren, bei dem eine Verbindung, die als aktiver Bestandteil dient, und ein pharmakologisch geeigneter Bestandteil gemischt und gemahlen werden, ist eine Technik, um die Löslichkeitseigenschaften zu verbessern. Was diese Technik betrifft, gibt es folgende Bericht:
Die Tatsache, daß in dem Fall, wenn ein Gemisch von Phenytoin und Caseinnatrium gemahlen wird, und in dem Fall, wenn ein Gemisch von Phenytoin, Caseinnatrium und Oleinsäure gemahlen wird, die Löslichkeit von Phenytoin erhöht wird, während in dem Fall, wenn ein Gemisch von Phenytoin, Caseinnatrium und Palmitinsäure gemahlen wird, keine Änderung der Löslichkeit auftritt, ist in "YAKUZAIGAKU", 50(2), 187- 192(1990) offenbart.
In "YAKUZAIGAKU", 49(1), 70-77 (1989) ist offenbart, daß das Mahlen eines Gemisches von 9,3"-Diacetylmidecamycin mit Polyvinylpyrrolidon ein amorphes 9,3"-Diacetylmidecamycin ergibt.
In der japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. SHO 60- 181030 (GB-A-2153678) wird eine pharmazeutische Zubereitung mit verbesserten Löslichkeitseigenschaften offenbart, die durch Mahlen eines Gemisches eines synthetisierten Steroids (Medroxyprogesteron) mit vernetztem Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon) erhalten wird.
Der Erfinder der vorliegenden Erfindung hat deshalb ein Gemisch des vorstehend genannten Azasteroids mit Crospovidon nach dem Verfahren gemahlen, das in der vorstehend genannten japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. SHO 60-181030 offenbart ist, worin eine Verbindung mit einer dem erfindungsgemäßen Azasteroid ziemlich ähnlichen Struktur offenbart ist, jedoch keine Zusammensetzung mit Löslichkeitseigenschaften, die für die praktische Anwendung ausreichend verbessert sind, erhalten werden kann.
Genauer gesagt hängt die Art des Bestandteils und dessen Mischungsverhältnis, das für die Verbesserung der Löslichkeitseigenschaften des aktiven Bestandteils durch Mahlen eines Gemisches davon geeignet ist, von den physikalischen und chemischen Eigenschaften des aktiven Bestandteils ab. Ob ein Verfahren gemäß dem Stand der Technik eine ähnliche Wirkung ergibt oder nicht, hängt nicht einfach von der Ähnlichkeit oder Unähnlichkeit der chemischen Struktur des aktiven Bestandteils ab.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben deshalb weitere Untersuchungen zu einem Verfahren zum Verbessern der Löslichkeitseigenschaften des vorstehend beschriebenen Azasteroids mit dem Ziel durchgeführt, eine Zubereitung für den praktischen Einsatz bereitzustellen.
Als Ergebnis würde gefunden, daß der erfindungsgemäße Gegenstand eine erhebliche Verbesserung der Löslichkeitseigenschaften bewirkt. In "YAKUGAKU ZASSHI, 109(12), 932-937 (1989)", wird eine ähnliche Zusammensetzung offenbart, mit Ausnahme der Verbindung, die darin als aktiver Bestandteil enthalten ist. Die deutliche Verbesserung der Löslichkeitseigenschaften, die erfindungsgemäß bereitgestellt wird, kann jedoch nicht aus dem vorstehend genannten Stand der Technik erwartet werden. Erfindungsgemäß kann eine für den oralen Einsatz dosierbare Feststoffzusammensetzung des vorstehend genannten Azasteroids, das bislang für den praktischen Einsatz in einer für den oralen Einsatz dosierbaren festen Zusammensetzung ungeeignet war, mit Löslichkeitseigenschaften erhalten werden, die zum ersten Mal für die praktische Verwendung ausreichend sind.

Offenbarung der Erfindung

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben umfangreiche Untersuchungen zur Zubereitung von 5α-Reductaseinhibitoren für die orale Verabreichung, welche ein Azasteroid enthält, durchgeführt. Sie haben gefunden, daß die Löslichkeitseigenschaften des Azasteroids durch geeignete Auswahl von pharmakologisch geeigneten Bestandteilen, die in Kombination eingesetzt werden, und Mahlen eines Gemisches dieser Bestandteile und des Azasteroids deutlich verbessert werden können, was zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung geführt hat.
In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird (1) somit eine Zubereitung eines 5α-Reductaseinhibitors für die orale Verabreichung bereitgestellt, welcher eine Zusammensetzung umfaßt, die durch Mahlen eines Gemisches erhalten wird, welches ein aus der nachstehend gezeigten Gruppe (A) ausgewähltes Azasteroid, ein wasserlösliches Polymer und ein Zerfallshilfsmittel enthält:

Gruppe (A)

N-[1-(4-Methoxyphenyl)-1-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5αandröst-1-en-17β-carboxamid; und
N-(1,1-Dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid.

Bevorzugt sind:

(2) eine wie vorstehend beschriebene 5a-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung, wobei das aus Gruppe (A) ausgewählte Azasteroid N-[1-(4-Methoxyphenyl)-1- methylethyl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid ist,
(3) eine wie vorstehend beschriebene 5a-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung, wobei das wasserlösliche Polymer ein wasserlösliches Cellulosederivat oder Polyalkenylpyrrolidonderivat ist,
(4) eine wie vorstehend beschriebene 5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung, wobei das wasserlösliche Polymer Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon ist,
(5) eine wie vorstehend beschriebene 5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung, wobei das Zerfallhilfsmittel Natriumcarboxymethylstärke, Crospovidon, Carmellose, Carmellose-Calcium, Croscarmellose-Natrium, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose oder kristalline Cellulose ist,
(6) eine wie vorstehend beschriebene 5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung, wobei das Zerfallhilfsmittel Natrium-Carboxymethylstärke, Crospovidon, Carmellose, Carmellose-Calcium oder Croscarmellose-Natrium ist,
(7) eine wie vorstehend beschriebene 5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung, wobei das wasserlösliche Polymer in einer Menge von 0,1 bis 500 Gewichtsteilen, bezogen auf 1 Gewichtsteil des Azasteroids, zugesetzt wird,
(8) eine wie vorstehend beschriebene 5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung, wobei das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 0,1 bis 500 Gewichtsteilen, bezogen auf 1 Gewichtsteil des Azasteroids, zugesetzt wird, und
(9) eine wie vorstehend beschriebene 5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung, wobei das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsteilen, bezogen auf 1 Gewichtsteil des wasserlöslichen Polymers, zugesetzt wird.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird auch bereitgestellt:
(10) ein Verfahren zur Herstellung einer 5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung, welches das Mahlen eines Gemisches umfaßt, welches ein aus der nachstehend gezeigten Gruppe (A) ausgewähltes Azasteroid, ein wasserlösliches Polymer und ein Zerfallhilfsmittel enthält:

Gruppe A

N-[1-(4-Methoxyphenyl)-1-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid und
N-[1,1-Dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid.

Bevorzugt sind:

(11) ein wie vorstehend beschriebenes Verfahren, wobei das aus der Gruppe (A) ausgewählte Azasteroid N-[1-(4- Methoxyphenyl)-1-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β -carboxamid ist;
(12) ein wie vorstehend beschriebenes Verfahren, wobei das wasserlösliche Polymer ein wasserlösliches Cellulosederivat oder Poly(alkenylpyrrolidon)derivat ist;
(13) ein wie vorstehend beschriebenes Verfahren, wobei das wasserlösliche Polymer Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon ist;
(14) ein wie vorstehend beschriebenes Verfahren, wobei das Zerfallhilfsmittel Natrium-Carboxymethylstärke, Crospovidon, Carmellose, Carmellose-Calcium, Croscarmellose- Natrium, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose oder kristalline Cellulose ist;
(15) ein wie vorstehend beschriebenes Verfahren, wobei das Zerfallhilfsmittel Natrium-Carboxymethylstärke, Crospovidon, Carmellose, Carmellose-Calcium oder Croscarmellose- Natrium ist;
(16) ein wie vorstehend beschriebenes Verfahren, wobei das wasserlösliche Polymer in einer Menge von 0,1 bis 500 Gewichtsteilen, bezogen auf 1 Gewichtsteil des Azasteroids, zugesetzt wird;
(17) ein wie vorstehend beschriebenes Verfahren, wobei das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 0,1 bis 500 Gewichtsteilen, bezogen auf 1 Gewichtsteil des Azasteroids, zugesetzt wird; und
(18) ein wie vorstehend beschriebenes Verfahren, wobei das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsteilen, bezogen auf 1 Gewichtsteil des wasserlöslichen Polymers, zugesetzt wird.
In der erfindungsgemäßen "5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung" bedeutet der Ausdruck "Azasteroid" N-[1-(4-Methoxyphenyl)-1-methylethyl]-3-oxo-4- aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid oder N-(1,1-Dimethyl- ethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid. Bevorzugt ist N-[1-(4-Methoxyphenyl)-1-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5αandrost-1-en-17β-carboxamid.
Die vorstehend genannten Verbindungen sind zufällig wasserabsorbierend, so daß sie, wenn sie in Luft stehengelassen werden oder während der Umkristallisation, Wasser enthalten oder zu Hydraten werden. Solche Hydrate fallen ebenfalls unter den Begriff "Azasteroid".
Als "wasserlösliches Polymer" und "Zerfallshilfsmittel", enthaltend in dem gemahlenen Gemisch für die Herstellung der "5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung" der vorliegenden Erfindung, können die folgenden Verbindungen als Beispiele genannt werden.
Beispiele von "wasserlöslichem Polymer" umfassen wasserlösliche Cellulosederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carmellosenatrium und Methylcellulose, Polyalkenyipyrrolidonderivate, wie Polyvinylpyrrolidon, Polyalkenylalkoholderivate, wie Polyvinylalkohol, Carboxyalkenylpolymerderivate, wie Carboxyvinylpolymer, Polyalkenylderivate organischer Säuren, wie teilverseiftes Polyvinylacetat, Alkenylcopolymerderivate organischer Säureester, wie Vinylacetatcopolymer, Salze eines Polysaccharids, wie Natriumalginat, Esterderivate eines Polysaccharids, wie Propylenglycolalginat, und Polyalkylenglycolderivate, wie Polyethylenglycol. Unter diesen sind wasserlösliche Cellulosederivate und Polyalkenylpyrrolidonderivate bevorzugt, und Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon sind am stärksten bevorzugt. Diese wasserlöslichen Polymere können entweder einzeln oder in Kombination eingesetzt werden.
Beispiele des "Zerfallshilfsmittels" umfassen Stärke, teilweise α-umgewandelte Stärke, Carboxymethylstärke, Hydroxypropylstärke, Natriumcarboxymethylstärke, Crospovidon, Carmellose, Carmellosecalcium, Croscarmellosenatrium und niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose und wasserunlösliche Cellulosederivate (wie kristalline Cellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat, Carboxymethylethylcellulose und Nitrocellulose). Unter diesen sind Natriumcarboxymethylstärke, Crospovidon, Carmellose, Carmellosecalcium, Croscarmellosenatrium, niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose und kristalline Cellulose bevorzugt, und Natriumcarboxymethylstärke, Crospovidon, Carmellose, Carmellosecalcium und Croscarmellosenatrium sind stärker bevorzugt. Die vorstehend beispielhaft genannten Zerfallshilfsmittel können entweder einzeln oder in Kombination eingesetzt werden.
Das vorstehend beschriebene wasserlösliche Polymer kann allgemein in einer Menge von 0,1 bis 500 Gew.-Teilen, bezogen auf 1 Gew.-Teil des vorstehend beschriebenen Azasteroids, zugegeben werden. Es wird vorzugsweise in einer Menge von 0,2 bis 300 Gew.-Teilen (stärker bevorzugt 10 Gew.-Teilen, insbesondere bevorzugt 6 Gew.-Teilen und am stärksten bevorzugt 5 Gew.-Teilen), bezogen auf 1 Gew.-Teil des Azasteroids, zugegeben.
Das vorstehend genannte Zerfallshilfsmittel kann im allgemeinen in einer Menge von 0,1 bis 500 Gew.-Teilen, bezogen auf 1 Gew.-Teil des Azasteroids, zugegeben werden. Vorzugsweise wird es in einer Menge von 0,25 Gew.-Teil (stärker bevorzugt 0,5 Gew.-Teil und am stärksten bevorzugt 1 Gew.- Teil) bis 300 Gew.-Teilen (vorzugsweise 10 Gew.-Teilen, insbesondere bevorzugt 6 Gew.-Teilen und am stärksten bevorzugt 5 Gew.-Teilen), bezogen auf 1 Gew.-Teil des Azasteroids, zugegeben.
Das Zerfallshilfsmittel kann allgemein in einer Menge von 0,1 bis 100 Gew.-Teilen; bezogen auf 1 Gew.-Teil des vorstehend beschriebenen wasserlöslichen Polymers, zugegeben werden. Es wird vorzugsweise in einer Menge von 0,5 Gew.-Teil (stärker bevorzugt 1 Gew.-Teil) bis 10 Gew.-Teilen (vorzugsweise 5 Gew.-Teile), bezogen auf 1 Gew.-Teil des wasserlöslichen Polymers, zugegeben.
Das wasserlösliche Polymer und das Zerfallshilfsmittel können allgemein in einer Gesamtmenge von 0,2 bis 100 Gew.- Teilen, bezogen auf 1 Gew.-Teil des Azasteroids, zugegeben werden.
Vorzugsweise werden sie in einer Gesamtmenge von 0,5 Gew.-Teil (stärker bevorzugt 1 Gew.-Teil und insbesondere bevorzugt 2 Gew.-Teile) bis 600 Gew.-Teilen.(stärker bevorzugt 20 Gew.-Teilen, insbesondere bevorzugt 10 Gew.-Teilen, noch stärker bevorzugt 6 Gew.-Teilen und am stärksten bevorzugt 5 Gew.-Teilen), bezogen auf 1 Gew.-Teil des Azasteroids, zugegeben.
Die Azasteroide, die als aktive Bestandteile der erfindungsgemäßen "5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung" enthalten sind, d. h. N-[1-(4-Methoxyphenyl)-1-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid [die durch die vorstehende Formel (I) dargestellte Verbindung] und N-(1,1-Dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5αandrost-1-en-17β-carboxamid [die durch die vorstehende Formel (II) dargestellte Verbindung], werden durch die in der japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. HEI 5-32693 und in der japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. SHO 60-222497 (japanische Patentanmeldung Nr. SHO 63-65080) beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die "Zusammensetzung", die in der "5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung" der vorliegenden Erfindung enthalten ist, wird durch Mahlen eines Gemisches erhalten, das das Azasteroid, wasserlösliches Polymer und Zerfallshilfsmittel enthält.
Das Mahlen kann auf bekannte Weise durchgeführt werden, vorzugsweise mit einer Mahlmaschine, welche das kontinuierliche Mahlen über einen langen Zeitraum erlaubt. Beispiele solcher Mahlmaschinen umfassen solche, die ein Medium einsetzen, wie eine Stabmühle oder eine Kugelmühle, wobei eine oszillierende Kugelmühle und eine Mahlmaschine, worin das Medium geschüttelt wird, bevorzugt sind.
Obwohl die für das Mahlen erforderliche Zeit in Abhängigkeit von dem für das Mahlen eingesetzten Werkzeug oder der Maschine, der Art der zu mahlenden Verbindung oder der Menge des zu mahlenden Gemisches abhängt, wird das Mahlen im allgemeinen eine Minute bis 24 Stunden durchgeführt.
Die so hergestellte "Zusammensetzung" kann wie sie ist dem menschlichen Körper als 5α-Reductaseinhibitor verabreicht werden, wobei sie in diesem Fall deutlich erhöhte Löslichkeitseigenschaften zeigt.
Alternativ dazu kann sie als verschiedene Dosierungsformen verabreicht werden, die durch Zugeben eines oder mehrerer Additive zu der "Zusammensetzung" und Formulieren des erhaltenen Gemisches in einer im Stand der Technik an sich bekannten Weise erhalten werden. Als Dosierungsformen werden feste Formen, die allgemein als orale Zubereitungen bekannt sind, eingesetzt. Beispiele umfassen Pulver, Granulate, Tabletten und Kapseln.
Für die Herstellung der Pulver wird beispielsweise die vorstehend beschriebene "Zusammensetzung" wie sie ist eingesetzt, oder sie wird gleichförmig mit einem oder mehreren nachstehend beschriebenen Additiven gemischt.
Die Granulate können beispielsweise durch Trockengranulation oder Naßgranulation hergestellt werden. In diesem Fall ist es möglich, falls erforderlich, ein oder mehrere der nachstehend beschriebenen Additive zu der "Zusammensetzung" vor oder nach Granulierung zuzugeben.
Die Tabletten können beispielsweise durch direktes Tablettieren der "Zusammensetzung" hergestellt werden. Alternativ dazu können sie durch Herstellen von Granulaten aus der "Zusammensetzung" und dann durch Tablettieren der erhaltenen Granulate erhalten werden. In jedem Fall können ein oder mehrere der nachstehend beschriebenen Additive, falls erforderlich, vor dem Tablettieren zugegeben werden.
Die Kapseln können beispielsweise durch Füllen von Kapseln mit der "Zusammensetzung" wie sie ist hergestellt werden. Alternativ können sie durch vorheriges Herstellen von Granulaten wie vorstehend beschrieben und anschließendes Füllen der Kapseln damit erhalten werden. In jedem Fall können, falls erforderlich, ein oder mehrere der nachstehend beschriebenen Additive vor dem Füllen zugegeben werden.
Beispiele der für die Herstellung einer Arzneimittelzubereitung aus der "Zusammensetzung" eingesetzten Additive umfassen Streckmittel, Bindemittel, Zerfallshilfsmittel, Farbstoffe, Geschmacksmaskierungsmittel/Geruchsmaskierungsmittel und Gleitmittel.
Beispiele für Streckmittel umfassen Kaolin, Casein, pulverisiertes Glycyrrhiza, Agar, leichte wasserfreie Kieselsäure, natürliches Aluminiumsilicat, synthetisches Aluminiumsilicat, synthetisches Magnesiumsilicat, Kieselsäureanhydrid, Magnesiumsilicat, Weizenmehl, schweres Magnesiumoxid, Aluminiumhydroxid, Magnesiumcarbonat- Copräzipitat, getrocknetes Aluminiumhydroxidgel, Gips, entwässerter Gips, Gelatine, mikrokristalline Cellulose, D- Sorbitol, Calciumcarbonat, ausgefälltes Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumbicarbonat, Talk, Dextrin, Stärke, Lactose, Calciumlactat, Saccharose, Glucose, Pectin, Malzextrakt, D-Mannitol, Magnesiummetasilicataluminat, Aluminiummonostearat, gereinigtes Lanolin, dibasisches Calciumphosphat und dibasisches Natriumphosphat. Bevorzugt sind Lactose, D-Mannitol, Saccharose, gereinigte Saccharose und kristalline Cellulose.
Beispiele von Bindemitteln umfassen Zuckersirup, Stärkesirup, Gummi arabicum, Gum arabicum-Pulver, Ethanol, Ethylcellulose, Caseinnatrium, Carmellose, Carmellosecalcium, KANBAIKO, Glycerin, Celluloseacetatphthalat, Stearinsäure, gereinigtes Wasser, Gelatine, gereinigter Schellack, weißer Schellack, Dextrin, Stärke, Tragacanth, pulverisiertes Tragacanth, Honig, mikrokristalline Cellulose, Hydroxycellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Natriumpolyphosphat, Reismehl, Methylcellulose, Methylcellulosenatrium und Polyvinylpyrrolidon.
Beispiele von Zerfallshilfsmitteln umfassen solche, die vorstehend als "Zerfallshilfsmittel" beispielhaft genannt sind.
Beispiele von Farbstoffen umfassen Karamel, Eisensesquioxid, Teerfarbstoffe, die für Arzneimittel eingesetzt werden.
Beispiele von Geschmacksmaskierungsmitteln/Geruchsmaskierungsmitteln umfassen üblicherweise eingesetzte Süßstoffe, Säuerungsmittel und Aromen.
Beispiele für Gleitmittel umfassen Carnaubawachs, leichte wasserfreie Kieselsäure, synthetisches Aluminiumsilicat, natürliches Aluminiumsilicat, synthetisches Magnesiumsilicat, hydriertes Öl, hydrierte Pflanzenölderivate (wie Sterotex HM), Sesamöl, weißes Bienenwachs, Titanoxid, trockenes Aluminiumhydroxidgel, Stearinsäure, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Talk, dibasisches Calciumphosphat und Natriumlaurylsulfat.
Es ist auch möglich, die vorstehend beispielhaft genannten Additive vor dem Mahlen zu dem Gemisch zu geben, soweit sie das Mahlen und die Lösungseigenschaften des Azasteroids nicht nachteilig beeinflussen, und dann das erhaltene Gemisch zu mahlen, wodurch die vorstehend beschriebene "Zusammensetzung" hergestellt wird.
Obwohl die Dosis einer "5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung" in Abhängigkeit von den Symptomen und dem Alter des Patienten variiert, ist es wünschenswert, die Zubereitung auf einmal oder in mehreren Portionen zu verabreichen, wobei die Zubereitung dahingehend eingestellt ist, daß sie das Azasteroid in einer Menge im Bereich von 0,1 mg (vorzugsweise 0,5 mg) als Untergrenze bis 100 mg (vorzugsweise 50 mg, am stärksten bevorzugt 20 mg) als Obergrenze pro Tag enthält.

Beste Ausführungsform der Erfindung

Die Erfindung wird, im folgenden durch die Beispiele, Vergleichsbeispiele und Tests eingehender beschrieben.

Beispiel 1

In einem Mörser wurden 1,0 g N-[1-(4-Methoxyphenyl)-1- methylethyl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid (welche im folgenden als "Verbindung I" bezeichnet wird), 0,5 g Hydroxypropylmethylcellulose (die im folgenden als "HPMC" abgekürzt wird) und 2 g Crospovidon ("Kollidon CL", Warenzeichen; hergestellt von BASF Japan) gleichförmig gemischt und danach 30 Minuten in einer VIBRATING SAMPLE MILL model TI-100 (CMT Co., Ltd.), die einen Stab enthielt, gemahlen.

Beispiel 2

In einem Mörser wurden 1,0 g Verbindung I, 0,5 g HPMC und 2 g Natriumcarboxymethylstärke ("Explotab", Warenzeichen; hergestellt von Kimura Sangyo Co., Ltd.) gleichförmig gemischt und dann 30 Minuten in einer VIBRATING SAMPLE MILL model TI-100, die einen Stab enthielt, gemahlen.

Beispiel 3

In einen Mörser wurden 1,0 g Verbindung I, 0,5 g HPMC und 2 g Croscarmellosenatrium ("Ac-Di-Sol", Warenzeichen; hergestellt von Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) gleichförmig gemischt und dann 30 Minuten in einer VIBRATING SAMPLE MILL model TI-100, die einen Stab enthielt, gemahlen.

Beispiel 4

Verbindung I (1170 g), 286 g HPMC, 286 g Carmellosecalcium und 258 g kristalline Cellulose wurden gemischt. In einer DYNAMIC MILL Type 10 (Mitsui Miike Engineering Corporation) wurde das erhaltene Gemisch eingefüllt und mit einer Rate von 60 g/min. gemahlen.

Beispiel 5

Verbindung I (2 kg), 3,9 kg Carmellosecalcium, 05 kg HPMC und 0,4 kg kristalline Cellulose wurden gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde in DYNAMIC MILL Type 10 (Mitsui Miike Engineering Corporation) gegeben und bei einer Rate von 120 g/min. gemahlen.

Beispiel 6

In einem Mörser wurden 1 g N-(1,1-Dimethylethyl)-3-oxo- 4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid (die im folgenden als "Verbindung II" bezeichnet wird), 3 g HPMC und 2 g Kollidon CL gleichförmig gemischt und dann 30 Minuten in einer VIBRATING SAMPLE MILL model TI-100, die einen Stab enthielt, gemahlen.

Vergleichsbeispiel 1

5 g Verbindung I in der Form von Kristallen wurden in eine VIBRATING SAMPLE MILL model TI-100, die einen Stab enthielt, gegeben und dann 30 Minuten gemahlen.

Vergleichsbeispiel 2

Es wurden 1170 g Verbindung I, 286 g HPMC-, 286 g Carmellosecalcium und 258 g kristalline Cellulose gemischt.

Vergleichsbeispiel 3

10 mg Verbindung I wurden in 20 ml Polyethylenglycol 400 gelöst.

Test 1: Löslichkeitstest

Die Mengen der Zusammensetzungen, die in den Beispielen 1 bis 4 erhalten wurden, die Pulver, die im Vergleichsbeispiel 1 erhalten wurden, und das Gemisch, das in Vergleichsbeispiel 2 erhalten wurde, die jeweils 10 mg Verbindung I enthielten, wurden gewogen. Sie wurden nach der Methode 2 (Paddelmethode), die im Löslichkeitstest beschrieben ist, der in der Pharmacopoeia of Japan (12. Ausgabe) definiert ist, einem Löslichkeitstest unterzogen:
Im Fall der Zusammensetzungen, die in den Beispielen 1 bis 3 erhalten wurden, und der Pulver, die in Vergleichsbeispiel 1 erhalten wurden, wurden 900 ml des zweiten Testfluids, das im Zerfallstest beschrieben ist, der in Pharmacopoeia of Japan (12. Ausgabe) definiert ist, als Lösung für die Auflösung eingesetzt. Der Test wurde bei einer Paddel- Drehgeschwindigkeit von 200 Umdrehungen pro Minute durchgeführt. Im Fall der Zusammensetzung, die in Beispiel 4 erhalten wurde, und des Gemisches, das in Vergleichsbeispiel 2 erhalten wurde, wurde Wasser als Lösung für die Auflösung eingesetzt, und der Test wurde bei einer Paddel-Rotationsgeschwindigkeit von 200 Umdrehungen pro Minute durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabellen 1 und 2 gezeigt. Tabelle 1: Ergebnisse des Auflösungstests 1
D(%) 30 min.: Auflösungsverhältnis 30 Minuten nach Beginn des Auflösungstests. Test 2: Ergebnisse des Auflösungstests 2
D(%) 30 min.: Auflösungsverhältnis 30 Minuten nach Beginn des Auflösungstests.
Die Tabellen 1 und 2 zeigen, daß die Auflösungseigenschaften der Verbindung I für den praktischen Einsatz in ausreichendem Maß durch Mahlen eines Gemisches der Verbindung I, eines wasserlöslichen Polymers und eines Zerfallshilfsmittels verbessert wurden. Somit ist die erfindungsgemäße 5a-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung sehr nützlich, weil es nicht erforderlich ist, eine Überschußmenge des aktiven Bestandteils in eine Dosiseinheit einzuverleiben und weil außerdem die Abweichungen in den Absorptionsraten bei einzelnen Individuen, denen die Zubereitung verabreicht wurde, auf ein Minimum unterdrückt werden können.

Test 2: Änderung der Konzentration der Verbindung I im Blut

Es wurde eine Menge der Zusammensetzung, die in Beispiel 5 erhalten wurde und 10 mg Verbindung entsprach, in 20 ml Wasser suspendiert, wobei eine Suspension hergestellt wurde. Die erhaltene Suspension und die Lösung, die in Vergleichsbeispiel 3 erhalten wurde, wurden jeweils an Beagles verabreicht. Blutproben wurden aus dem oberen Teil der Vorderläufe nach bestimmten Zeiträumen entnommen, und die Konzentration (ng/ml) der Verbindung I im Blut wurde gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3: Änderung der Konzentration (ng/ml) der Verbindung im Blut
Tabelle 3 zeigt, daß die erfindungsgemäße 5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung eine Bioverfügbarkeit hat, die derjenigen der Lösung der Verbindung I äquivalent ist.

Test 3: Verbesserung der Löslichkeitseigenschaften durch Mahlen

Es wurde eine Menge der Zusammensetzung, die in Beispiel 6 erhalten wurde, und 100 mg Verbindung II entsprach, gewogen, und es wurde ein Löslichkeitstest gemäß Methode 2 (Paddelmethode) durchgeführt, der im Löslichkeitstest der Pharmacopoeia of Japan (12. Ausgabe) beschrieben ist. In dem Test wurden 900 ml des zweiten Testfluids, das im Zerfallstest der Pharmacopoeia of Japan (12. Ausgabe) beschrieben ist, als Lösung für den Auflösungstest eingesetzt, und der Test wurde bei einer Paddel-Rotationsgeschwindigkeit von 200 Upm durchgeführt. Tabelle 4: Verbesserung der Löslichkeitseigenschaften durch Mahlen
Tabelle 4 zeigt, daß die Löslichkeitseigenschaften der Verbindung II durch Mahlen des Gemisches deutlich verbessert wurden.

Claims

1. 5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung zur oralen Verabreichung, welche eine Zusammensetzung umfasst, die durch Mahlen eines Gemisches erhalten wird, welches ein aus der nachstehend gezeigten Gruppe (A) ausgewähltes Azastereoid, ein wasserlösliches Polymer und ein Zerfallhilfsmittel enthält:

Gruppe (A)

N-[1-(4-Methoxyphenyl)-1-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5αandrost-1-en-17β-carboxamid und

N-[1,1-Dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid.

2. 5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung nach Anspruch 1, wobei das aus Gruppe (A) ausgewählte Azastereoid N-[1-(4-Methoxyphenyl)-1-methylethyl]-3- oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid ist.

3. 5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das wasserlösliche Polymer ein wasserlösliches Cellulosederivat oder Polyalkenylpyrrolidonderivat ist.

4. 5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das wasserlösliche Polymer Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon ist.

5. 5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Zerfallhilfsmittel Natriumcarboxymethylstärke, Crospovidon, Carmellose, Carmellose-Calcium, Croscarmellose-Natrium, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose oder kristalline Cellulose ist.

6. 5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Zerfallhilfsmittel Natrium-Carboxymethylstärke, Crospovidon, Carmellose, Carmellose-Calcium oder Croscarmellose-Natrium ist.

7. 5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das wasserlösliche Polymer in einer Menge von 0,1 bis 500 Gewichtsteilen, bezogen auf 1 Gewichtsteil des Azastereoids, zugesetzt wird.

8. 5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 0,1 bis 500 Gewichtsteilen, bezogen auf 1 Gewichtsteil des Azastereoids, zugesetzt wird.

9. 5α-Reductaseinhibitor-Zubereitung für die orale Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsteilen, bezogen auf 1 Gewichtsteil des wasserlöslichen Polymers, zugesetzt wird.

10. Verfahren zur Herstellung einer 5α-Reductaseinhibitor- Zubereitung für die orale Verabreichung, welches das Mahlen eines Gemisches umfasst, welches ein aus der nachstehend gezeigten Gruppe (A) ausgewähltes Azastereoid, ein wasserlösliches Polymer und ein Zerfallhilfsmittel enthält:

Gruppe A

N-[1-(4-Methoxyphenyl)-1-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5αandrost-1-en-17gb-carboxamid und

N-[1,1-Dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid.

11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das aus der Gruppe (A) ausgewählte Azastereoid N-[1-(4-Methoxyphenyl)-1- methylethyl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid ist.

12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, wobei das wasserlösliche Polymer ein wasserlösliches Cellulosederivat oder

13. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, wobei das wasserlösliche Polymer Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon ist.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei das Zerfallhilsmittel Natrium-Carboxymethylstärke, Crospovidon, Carmellose, Carmellose-Calcium, Croscarmellose-Natrium, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose oder kristalline Cellulose ist.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei das Zerfallhilfsmittel Natrium-Carboxymethylstärke, Crospovidon, Carmellose, Carmellose-Calcium oder Croscarmellose-Natrium ist.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei das wasserlösliche Polymer in einer Menge von 0,1 bis 500 Gewichtsteilen, bezogen auf 1 Gewichtsteil des Azastereoids, zugesetzt wird.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 16, wobei das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 0,1 bis 500 Gewichtsteilen, bezögen auf 1 Gewichtsteil des Azastereoids, zugesetzt wird.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 16, wobei das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsteilen, bezogen auf 1 Gewichtsteil des wasserlöslichen Polymers, zugesetzt wird.