DE69617252T2

DE69617252T2 - Transdermales matrixsystem

Info

Publication number: DE69617252T2
Application number: DE69617252T
Authority: DE
Inventors: Bruno Bevan; Marie-Christine Math; Eric Teillaud
Original assignee: D HYGIENE ET DE DIETETIQUE PAR
Current assignee: D HYGIENE ET DE DIETETIQUE PAR
Priority date: 1995-09-27
Filing date: 1996-09-25
Publication date: 2002-07-25
Anticipated expiration: 2016-09-26
Also published as: HUP9900375A3; EP0852492A1; KR19990063732A; NO981252L; SK40698A3; NZ319181A; IL123594A0; BG102322A; ES2170266T3; NO981252D0; PL325644A1; AU7134996A; CA2233162A1; JPH11514988A; TR199800563T1; EP0852492B1; CN1083259C; WO1997011687A1; PT852492E; ATE209031T1

Description

Beschreibung

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung hat ein neues Matrixsystem zur perkutanen Verabreichung einer östrogenen Komponente und/oder einer gestagenen Komponente zur Aufgabe, wobei das System aus einem Träger und einer Haftmatrix geformt ist, die aus einem Ethylen- und Vinylacetat-Copolymer besteht und der spezifischen Vereinigung von drei Verbindungen: dem Diethylphthalat, dem 2-Octyldodecylmyristat und einem N-Alkyl-2-pyrrolidon, in dem die östrogene Komponente und/oder die gestagene Komponente gelöst sind.
Die Erfindung betrifft gleichermaßen ein Herstellungsverfahren des Matrixsystems und dessen therapeutische Anwendung.

Technischer Hintergrund

Heute sind zahlreiche Systeme zur perkutanen Verabreichung eines Hormons, insbesondere einer einzigen östrogenen Komponente, zur Behandlung der Symptome der Menopause und der Osteoporose im Rahmen der Behandlungen, die als "Ersatztherapien für defizitäre Hormone" bezeichnet werden, erhältlich. Darunter findet man heute sogenannte Reservoirsysteme, in denen der Wirkstoff in einem Lösungsmittel gelöst ist, das als Transportvektor durch eine mikroporöse Membran hindurch in Richtung der Haut dient. Das ist der Fall des Mittels auf Grundlage von 17β-Östradiol, das vom Unternehmen Ciba-Geigy unter der Bezeichnung Estraderm® TTS vermarktet wird.
Parallel dazu existieren sogenannte Matrixsysteme, in denen die aktiven Wirkstoffe innerhalb einer Haftmatrix auf Grundlage von Polymeren, wie EVA-Copolymeren, Acrylen, Poly(styrol-isopren-styrol) etc., gelöst oder verteilt sind. Das ist beim Mittel auf Grundlage von 17β-Östradiol der Fall, das unter der Bezeichnung Oesclim® vom Unternehmen Laboratoires Fournier S. C. A. vermarktet wird.
Die Etablierung eines Systems zur perkutanen Verabreichung einer östrogenen Komponente und einer gestagenen Komponente in Matrixsystemen macht dagegen noch zahlreiche Probleme.
Tatsächlich ist bekannt, dass die Östrogene und die Gestagene Produkte sind, die in den in der Zusammensetzung des Matrixsystems verwendeten Polymeren wenig löslich sind. Außerdem kann jeder dieser Wirkstoffe mit bestimmten Bestandteilen der Zusammensetzung (Harzen, Lösungsmitteln, Weichmachern, Polymeren, Hautabsorptionsförderstoffen) teilweise oder vollständig unvereinbar sein. Sie können unterschiedliche Löslichkeiten und Stabilitätstemperaturen aufweisen, und eines der beiden kann im Verlauf der Zeit wieder kristallisieren, nach der Umsetzung degradieren oder in einer Zusammensetzung nur in zu geringen Konzentrationen verwendbar sein, um den gesuchten therapeutischen Effekt zu erhalten. Desgleichen gibt es keine allgemeinen Hauptabsorptionsförderstoffe für alle aktiven Wirkstoffe, um deren perkutane Fluxe zu steigern. Deswegen muß man zum Verabreichen verschiedener aktiver Wirkstoffe häufig mehrere Förderstoffe oder Lösungsmittel verwenden. Also könnte das Einführen jeder neuen Substanz neue Probleme durch Reizungen und der Kohäsion oder der Adhäsion des Systems hervorrufen oder auslösen.
Die Gesamtheit dieser Zwänge (Verträglichkeit, Löslichkeit) spielt gleichermaßen zwischen den unterschiedlichen Bestandteilen der Zusammensetzung eine Rolle, die nicht die aktiven Wirkstoffe sind, und erhöht daher die zu lösenden Schwierigkeiten.
Zusätzlich zu diesen Anforderungen an die Hautverträglichkeit, die Haftfähigkeit und die Kohäsion des Systems fügen sich noch die Anforderungen an die Dosierung hinzu. Im allgemeinen weisen die aktiven Wirkstoffe verschiedene Hautpermeabilitäten auf, die daher verschiedene Absorptionsfluxe für jeden aktiven Wirkstoff erfordern. Es wird daher sehr kompliziert eine Zusammensetzung zu verwirklichen, die erlaubt, die gewünschte therapeutische Dosis von jedem aktiven Wirkstoff zu verabreichen. In der Praxis ist diese Einstellung sehr häufig nicht realisierbar und führt in eine Sackgasse oder zu wenig befriedigenden und daher ökonomisch unrentablen Systemen. Das erklärt, dass noch kein System dieses Typs vermarktet wird.
Tatsächlich ist das einzige transdermale Verabreichungssystem aus zwei Hormonen, das heute erhältlich ist, ein Reservoirsystem auf Grundlage von 17β-Östradiol und Norethisteronacetat, das vom Unternehmen Ciba-Geigy unter der Bezeichnung Estragest® TTS vermarktet wird.
Es ist dem Fachmann auch bekannt, dass Östrogene und/oder Gestagene Moleküle sind, die schwer die Hautbarriere überwinden.
Daher sind die freigesetzten Mengen dieser aktiven Wirkstoffe zum Erreichen eines gesuchten therapeutischen Effekts verglichen mit den Mengen, die anfangs in den transdermalen Mitteln gleich welcher Art vorhanden sind, im allgemeinen schwach, was das Erreichen schwacher Wirkungen zur Folge hat.
Obwohl Matrixsysteme (in denen die Matrix auf Grundlage von Ethylen- und Vinylacetat-Copolymer (EVA) vorliegt) zur Verabreichung einer östrogenen Komponente und/oder einer gestagenen Komponente schon in den veröffentlichten Patentanmeldungen FR-A-2 261 785, EP-A-0 279 982, WO-A-92/07589 und EP-A-055 360 beschrieben worden sind, offenbaren diese Publikationen weder die spezifischen Zusammensetzungen der Erfindung, die erlauben, die oben erwähnten Nachteile zu lösen, noch schlagen sie diese vor.

Aufgabe der Erfindung

Gemäß der Erfindung wird die Verwirklichung eines Matrixsystems auf Grundlage von EVA zur gleichzeitigen Verabreichung einer östrogenen Komponente und einer gestagenen Komponente vorgeschlagen, um die oben erwähnten Probleme zu lösen, und das außerdem ausgezeichnete Leistungen aufweist.
Auch die Verwirklichung eines solchen Matrixsystems zur Verabreichung einer östrogenen Komponente allein oder einer gestagenen Komponente allein, das exzellente Leistungen aufweist, wird vorgeschlagen.
Gemäß eines zweiten Aspekts der Erfindung besteht die Absicht, ein Verfahren zur Herstellung dieser Matrixsysteme bereitzustellen.
Gemäß noch eines anderen Aspekts der Erfindung besteht die Absicht, die Verwendung eines Matrixsystems zur Behandlung der Menopause und der Osteoporose bereitzustellen.

Erfindungsgegenstand

Die oben erwähnten Ziele werden dank einer neuen technischen Lösung erreicht, nach der die Matrix des Matrixsystems, die eine östrogene Komponente und/oder einer gestagene Komponente enthält, im wesentlichen aus EVA und der spezifischen Vereinigung von drei Verbindungen: dem Diethylphthalat, dem 2-Octyldodecylmyristat und einem N-Alkyl-2-pyrrolidon, zusammengesetzt ist.
Noch genauer wird gemäß dieser Erfindung ein transdermales Matrixsystem zur perkutanen Verabreichung von mindestens einem Hormon empfohlen, wobei das System, das einen Träger und eine Haftmatrix umfasst, dadurch gekennzeichnet ist, dass die Matrix umfasst:
(a) 39 bis 61 Gew.-Teile des Ethylen-Vinylacetat-Copolymers,
(b) 12 bis 17 Gew.-Teile 2-Octyldodecylmyristat,
(c) 5 bis 17 Gew.-Teile Diethylphthalat,
(d) 10 bis 16 Gew.-Teile einer Verbindung ausgewählt aus den N-Alkyl-2- pyrrolidonen, in denen die Alkylgruppe eine Gruppe aus C&sub4;-C&sub1;&sub5; ist,
(e) 1 bis 12 Gew.-Teile mindestens eines Hormons ausgewählt aus der Gesamtheit, die aus östrogenen Komponenten und gestagenen Komponenten besteht.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird auch ein transdermales Matrixsystem zur perkutanen Verabreichung mindestens eines Hormons empfohlen, wobei das System, das einen Träger und eine Haftmatrix umfasst, dadurch gekennzeichnet ist, dass die Matrix umfasst:
(a) 39 bis 61 Gew.-Teile des Ethylen-Vinylacetat-Copolymers,
(b) 12 bis 17 Gew.-Teile 2-Octyldodecylmyristat,
(c) 5 bis 17 Gew.-Teile Diethylphthalat,
(d) 10 bis 16 Gew.-Teile eines Bestandteils ausgewählt aus den N-Alkyl-2- pyrrolidonen, in denen die Alkylgruppe eine Gruppe aus C&sub4;-C&sub1;&sub5; ist,
(e) 1 bis 12 Gew.-Teile mindestens eines Hormons ausgewählt aus der Gesamtheit, die aus östrogenen Komponenten und gestagenen Komponenten besteht,
(f) 1 bis 10 Gew.-Teile eines Vinylacetat- und N-Vinyl-2-pyrrolidon- Copolymers (abgekürzt VA/VP).
Gemäß der Erfindung wird gleichermaßen ein Verfahren zur Herstellung des transdermalen Matrixsystems empfohlen, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Schritte bestehend aus umfasst:
(α) Nacheinander Einfüllen des Diethylphthalats, des N-Alkyl-2-pyrrolidons, des 2-Octyldodecylmyristats, des Hormons ausgewählt aus der Gesamtheit bestehend aus östrogenen Komponenten, gestagenen Komponenten und ihren Gemischen, dem VA/VP-Copolymer, falls es in der Zusammensetzung vorhanden ist, und des EVA in einen Reaktor bei einer Temperatur unterhalb der Siedetemperatur des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelsystems, und dem Rühren des erhaltenen Gemisches;
(β) Einfüllen des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelsystems und stetigem Rühren des Ganzen bei der gleichen Temperatur bis zur vollständigen Auflösung des EVA und der vollständigen Homogenisierung des Gemisches;
(γ) Auftragen des in Schritt (β) erhaltenen homogenen Gemisches auf einen temporären nicht haftenden Träger bei einer Temperatur zwischen 50 bis 70ºC, um eine Schicht von 50 bis 300 g/m² auf dem Träger zu erhalten;
(δ) Erhitzen der erhaltenen Schicht, um das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelsystem in Abhängigkeit vom Siedepunkt des letzteren bei einer Temperatur zwischen 40 bis 80ºC zu verdampfen; und
(&epsi;) Übertragen der derart erhaltenen trockenen Matrix auf einen endgültigen Träger.
Man empfiehlt gleichermaßen die Verwendung eines transdermalen Matrixsystems zum Erhalt eines Medikaments, das für die therapeutische Anwendung gegen Symptome der Menopause oder der Osteoporose gewünscht ist.

Abbildungen

In den beigefügten Abbildungen stellt Fig. 4 die Menge (Q) an freigesetztem 17β-Östradiol dar, ausgedrückt in ug/cm², in Abhängigkeit der Zeit (t), ausgedrückt in Stunden, und die Fig. 1 bis 3 stellen die Freisetzungsmenge (R), in % ausgedrückt, an 17β-Östradiol oder NETA (Norethisteronacetat) in Abhängigkeit der Zeit (t) in Stunden dar.
Noch genauer erlaubt bei diesen Figuren:
Fig. 1 die Kurven 3, 6 und E&sub1; bezogen auf die Wirksamkeit der Freisetzung von 17β-Östradiol, die mit den erfindungsgemäßen Produkten der Beispiele 3 bzw. 6 und einem transdermalen Vergleichsprodukt, bekannt unter der Bezeichnung Estragest® TTS und vermarktet vom Unternehmen Ciba-Geigy (Referenz hier E&sub1;), erreicht wurden, (im System R/t) zu vergleichen;
Fig. 2 die Kurven 3, 6 und E&sub2; bezogen auf die Wirksamkeit der Freisetzung von NETA, die mit den erfindungsgemäßen Produkten der Beispiele 3 bzw. 6 und dem Estragest® TTS (Referenz hier E&sub2;) erhalten wurden, (im System R/t) zu vergleichen;
Fig. 3 die Kurven 2, 8 und E&sub3; bezogen auf die Wirksamkeit der Freisetzung von 17β-Östradiol, die mit den erfindungsgemäßen Produkten der Beispiele 2 bzw. 8 und einem transdermalen Referenzprodukt, bekannt unter der Bezeichnung Oesclim® und vermarktet vom Unternehmen Laboratoires Fournier S. C. A. (Referenz hier E&sub3;), erhalten wurden, (im System R/t) zu vergleichen;
Fig. 4 die Kurven 3, 6 und E&sub4; bezogen auf die Wirksamkeit von 17β-Östradiol, die mit den erfindungsgemäßen Beispielen 3 bzw. 6 und Oesclim® (Referenz hier E&sub4;) erhalten wurden, (im System Q/t) zu vergleichen.

Genaue Beschreibung der Erfindung

Vorzugsweise verwendet man ein Copolymer aus Ethylen und Vinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt umfassend zwischen 30 und 75 Gew.-%, insbesondere in der Größenordnung von 45 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Copolymer aus Ethylen/Vinylacetat. Man könnte ggf. ein Gemisch aus solchen EVA verwenden, die andere Molekulargewichte oder unterschiedliche Gehalte an Vinylacetat aufweisen.
Hier umfassen die N-Alkyl-2-pyrrolidone die Substanzen, in denen die Alkylgruppe eine Gruppe ist, die aus 4 bis 15 Kohlenstoffatomen gebildet wird, wie beispielsweise das N-Dodecyl-2-pyrrolidon und das N-Octyl-2-pyrrolidon. In der vorliegenden Erfindung bevorzugt man insbesondere das N-Dodecyl-2-pyrrolidon. Unter Hormon versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung die östrogenen Komponenten und/oder die gestagenen Komponenten.
Unter den östrogenen Komponenten, die gemäß der Erfindung geeignet sind, kann man insbesondere das 17β-Östradiol und die Derivate des Östradiols nennen, insbesondere die Mono- und Diester des Östradiols, wie beispielsweise das 17-Acetat-östradiol, das 3,17-Diacetat-östradiol, das 3-Benzoat-östradiol, das 17-Undecanoat-östradiol, die Alkylderivate an Position 17 des Östradiols, wie das Ethinylöstradiol, das 3-Isopropylsulfonatethinylöstradiol, das Methylöstradiol, das Quinestrol, das Mestranol und ggf. deren Gemische.
Unter den gestagenen Komponenten, die gemäß der Erfindung geeignet sind, kann man insbesondere das Gestagen, das Medrogesteron und dessen Derivate (insbesondere das 17-Hydroxyprogesteron-acetat, das Medroxyprogesteronacetat), das Norethisteron und seine Derivate (insbesondere das 17-Norethisteronacetat), das Norpregnan, das Nomegestrolacetat und das Levonorgestrel nennen.
Gemäß der Erfindung verwendet man bevorzugt das 17β-Östradiol als östrogene Komponente und das 17-Norethisteronacetat (NETA) als gestagene Komponente.
Unter einem Copolymer aus Vinylacetat und N-Vinyl-2-pyrrolidon versteht man hier ein Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt, der bezogen auf das Gewicht des Copolymers zwischen 30 und 70 Gew.-% beträgt. Derartige Produkte sind für ihre Verwendung als filmerzeugende Mittel in Aerosolen gut bekannt und werden z.B. unter der Bezeichnung "PVP/VA" vom Unternehmen GAF Corporation in Form eines Pulvers für die Produktreihe PVP/VA-S oder in Ethanol- bzw. Isopropanollösung für die Produktreihe PVP/VA-E und PVP/VA-I oder durch das Unternehmen BASF unter der Bezeichnung Kollidon VA vermarktet. Von diesen bevorzugt man insbesondere das VA/VP-Copolymer, das unter der Bezeichnung PVP/VA-S-630 vermarktet wird, das 40 Gew.-% Vinylacetat enthält, und das VA/VP-Copolymer, das unter der Bezeichnung Kollidon VA 64 vermarktet wird, das 37,7 Gew.-% Vinylacetat enthält.
Der Träger, auf den die Matrix aufgetragen wird, kann jeder allgemein in okklusiven oder nicht-okklusiven transdermalen Systemen verwendete sein, der für Bestandteile der Matrix undurchdringlich ist. Bevorzugt werden z.B. Träger in Form eines Polyethylen-, Polypropylen-, Polyesterfilms, ein Komplex oder eine Zusammensetzung, die aus Polyethylen und einem Copolymer aus Vinylacetat und Ethylen besteht, oder Schaumstoffe.
Falls nötig, kann dem System z.B. ein zusätzlicher umlaufender, kranzförmiger Klebestreifen beigefügt werden, um dessen Haftfähigkeiten zu optimieren.
Praktischerweise könnte die Oberfläche der Matrix, die nicht dem Träger aufliegt, mit einer Schicht oder einem Schutzfilm bedeckt sein, der vor der Verwendung des Mittels abziehbar ist. Das Mittel selbst kann in einem wasserdichten Schutz, wie beispielsweise in einem Polyethylenaluminium-Komplex, verpackt sein.
Dank der exzellenten hormonalen Freisetzungswirksamkeit, die das erfindungsgemäße Matrixsystem bereitstellt, besitzt es zahlreiche Vorteile, die jetzt dargelegt werden.
Ein Vorteil ist der Selbstkostenpreis, der im Vergleich mit heute vermarkteten Mitteln dank der Verwendung einer geringeren Hormonmenge, deren Preis hoch ist, deutlich gesenkt wurde.
Man vermindert außerdem die Risiken einer Umweltverschmutzung durch diese Hormone, wenn das Produkt nach der Behandlungszeit weggeworfen wird.
Allein die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, bei denen man ein EVA- Copolymer aus drei spezifischen Verbindungen vereinigt: N-Alkyl-2-pyrrolidon, Diethylphthalat und 2-Octyldodecylmyristat erlauben, diese Ergebnisse zu erhalten.
Außerdem vereinfacht die Tatsache, dass weniger Östrogene und/oder Gestagene verwendet werden während größere Mengen freigesetzt werden, die Entwicklung und Verwirklichung von Zusammensetzungen, die die Matrix der Mittel bilden.
Tatsächlich minimiert oder unterdrückt man so die Probleme der Löslichkeit der Hormone in den EVA sowie die Risiken einer chemischen oder physikalischen Unverträglichkeit mit anderen Bestandteilen der Matrix. Das gleiche gilt für Probleme mit der Kristallisierung der Hormone und der Instabilität der Mittel im Verlauf der Zeit, da diese letztgenannten Phänomene inakzeptabel sind für die Gültigkeit und den Vertrieb der Produkte mit einer therapeutischen Ausrichtung, wie die transdermalen Systeme.
Dank aller dieser Vorteile schafft man es daher endlich, ein Matrixsystem zu erhalten, das verträglich und vermarktungsfähig für die Verabreichung einer östrogenen Komponente und einer gestagenen Komponente ist und das herausragende Freisetzungswirkungen bietet.
Falls nötig, kann die Kohäsion des Mittels durch die Verwendung eines Gemisches aus EVA mit unterschiedlichen Molekulargewichten optimiert werden. Die Zugabe eines VA/VP-Copolymers erlaubt ebenfalls, die Adhäsionseigenschaften und die Löslichkeit der Hormone in der Matrix zu optimieren.
Überraschenderweise erlaubt es auch, das Auftreten von Hautreizungen zu minimieren, die einige Mittel zeigen.
Die erfindungsgemäßen transdermalen Systeme werden gemäß allgemein vom Fachmann angewandter Techniken hergestellt: Enduktion in einer löslichen Phase oder nach der sogenannten "Hot-melt"-Technik, d. h. in Abwesenheit eines Lösungsmittels.
In beiden Fällen beschichtet man im Rahmen einer industriellen Herstellung große Oberflächen, die danach zerschnitten werden, um Mittel in passenden Größen für die Dosis des aktiven Wirkstoffs, der in einer bestimmten Zeit verabreicht werden soll, zu ergeben.
Im Rahmen der so genannten "Technik in löslicher Phase" wird ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen haftenden Matrixsystems empfohlen, das die folgenden Schritte umfasst:
(α) man füllt bei einer Temperatur unterhalb des Siedepunkts des verwendeten Lösungsmittels oder des Lösungsmittelsystems, wie beispielsweise Ethylacetat oder einem Gemisch aus Ethyl-/Ethanolacetat, Diethylphthalat, N-Alkyl-2-pyrrolidon, 2-Octyldodecylmyristat, nacheinander das aus der Gesamtheit von östrogenen Komponenten, den gestagenen Komponenten und deren Gemischen ausgewählte Hormon, das VA/VP-Copolymer, wenn es in der Zusammensetzung vorhanden ist, und das EVA, und man rührt das erhaltene Gemisch;
(β) man füllt das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelsystem ein und mischt das Ganze immer bei der gleichen Temperatur bis zur vollständigen Auflösung des EVA und der vollständigen Homogenisierung des Gemisches;
(γ) man beschichtet einen nicht haftenden provisorischen Zwischenträger auf, insbesondere einen silikonisierten Polyesterfilm mit 50 bis 300 g/m, des so erhaltenen homogenen Gemisches bei einer Temperatur zwischen 50 und 70ºC;
(δ) man verdunstet das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelsystem, indem auf eine Temperatur zwischen 40 und 80ºC, vorzugsweise 60 bis 80ºC, in Abhängigkeit von der Siedetemperatur des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelsystems erwärmt wird; und
(&epsi;) man überträgt die so in Schritt (d) erhaltene trockene Matrix auf den gewählten endgültigen Träger.
Das neue erfindungsgemäße haftende Matrixsystem ist besonders nützlich zur Behandlung der Osteoporose, von Symptomen der Menopause und von kardiovaskulären Risiken, die im Rahmen einer sogenannten "Hormonmangel-Ersatztherapie" auftreten sowie für jede Behandlung, die auf der transdermalen Verabreichung von Östrogenen und/oder Gestagenen beruht.

Bevorzugte Ausführungsformen

Die besten Ausführungsformen zur Umsetzung der Erfindung bestehen aus einem transdermalen Matrixsystem, dessen Matrix bei insgesamt 100 Gewichtsprozent enthält:
(a) 54 Gew.-Teile des Ethylen-Vinylacetat-Copolymers,
(b) 17 Gew.-Teile 2-Octyldodecylmyristat,
(c) 5 Gew.-Teile Diethylphthalat,
(d) 16 Gew.-Teile N-Dodecyl-2-pyrrolidon,
(e&sub1;) 2 Gew.-Teile 17β-Östradiol,
(e&sub2;) 5 Gew.-Teile Norethisteronacetat und
(f) 1 Gew.-Teil eines Vinylacetat-/N-vinyl-2-pyrrolidon(VA/VP)-Copolymers,
einerseits, oder
(a) 62 Gew.-Teile des Ethylen-Vinylacetat-Copolymers,
(b) 13 Gew.-Teile 2-Octyldodecylmyristat,
(c) 10 Gew.-Teile Diethylphthalat,
(d) 10 Gew.-Teile N-Dodecyl-2-pyrrolidon,
(e) 3 Gew.-Teile 17β-Östradiol und
(f) 2 Gew.-Teile eines Vinylacetat-/N-Vinyl-2-pyrrolidon(VA/VP)-Copolymers,
andererseits, oder
(a) 53 Gew.-Teile des Ethylen-Vinylacetat-Copolymers,
(b) 17 Gew.-Teile 2-Octyldodecylmyristat,
(c) 10 Gew.-Teile Diethylphthalat,
(d) 13 Gew.-Teile N-Dodecyl-2-pyrrolidon,
(e) 6 Gew.-Teile Norethisteronacetat und
(f) 1 Gew.-Teil eines Vinylacetat-/N-Vinyl-2-pyrrolidon(VA/VP)-Copolymers.
In diesen Zusammensetzungen besitzt das verwendete EVA vorteilhafterweise einen Vinylacetatgehalt von 60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Ethylen- und Vinylacetat-Copolymers. Das VA/VP-Copolymer selbst besitzt vorteilhafterweise eine Vinylacetatgehalt von 35 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des VA/VP-Copolymers.
Weitere Vorteile und Eigenschaften der Erfindung werden durch die Lektüre der Beschreibung, die den Ausführungsbeispielen und den Vergleichsversuchen folgt, besser verständlich.
Selbstverständlich ist die Gesamtheit dieser Teilelemente keinesfalls einschränkend, sondern zur Verdeutlichung angegeben.
Der Bequemlichkeit halber sind nachfolgend die folgenden Abkürzungen verwendet worden:
EVA: Ethylen-Vinylacetat-Copolymer
Es: 17β-Östradiol
NETA: Norethisteronacetat
VA/VP: Vinylacetat-/N-vinyl-2-pyrrolidon-Copolymer

Beispiel 1

In ein 250 ml Gefäß füllt man nacheinander 0,62 g 17β-Östradiol, 1,2 g NETA, 3 g Surfadone® LP 300 (N-Dodecyl-2-pyrrolidon, vermarktet durch das Unternehmen GAF Corporation), 3,9 g 2-Octyldodecylmyristat (nachfolgend abgekürzt "M. O. D."), vermarktet vom Unternehmen Gattefosse, 3 g Diethylphthalat und 40,5 g Ethylacetat. Man erwärmt das erhaltene Gemisch unter Rühren auf eine Temperatur zwischen 65 und 75ºC. Man füllt dann in Teilen 18,3 g Levapren® 600 HV (EVA-Copolymer mit 60 Gew.-% Vinylacetatgehalt und vermarktet vom Unternehmen Bayer) hinzu, und man rührt das erhaltene Gemisch unter ständigem Erwärmen auf 65 und 75ºC für ungefähr 50 Minuten bis zur vollständigen Auflösung des EVA-Copolymers. Man stellt den Trockenextrakt auf 50 Gew.-% ein, und man läßt das erhaltene Gemisch entgasen. Man trägt letzteres bei einer Temperatur zwischen 65 und 75ºC auf einen temporären Träger aus silikonisiertem Polyester auf, so dass eine Schicht von (100 ± 10) g/m² gebildet wird. Man erhitzt die so erhaltene Schicht für mindestens 15 Minuten bei 70ºC, um das Lösungsmittel zu verdampfen. Man überträgt die so erhaltene Matrix auf einen endgültigen Träger aus Polyester. Man zerschneidet diesen in der gewünschten Größe und verpackt die so zerschnittenen Produkte in heißsiegelbare Beutel.

Beispiel 2

Man verfährt auf gleiche Weise wie im Beispiel 1, aber man verwendet in diesem Fall 0,83 g Es, 1,6 g NETA, 4 g Surfadone® LP 300, 6 g M. O. D., 6 g Diethylphthalat, 54 g Ethylacetat und 21,6 g Levapren® 600 HV (EVA-Copolymer mit 60 Gew.-% Vinylacetatgehalt und vermarktet vom Unternehmen Bayer).

Beispiel 3

Man verfährt auf gleiche Weise wie im Beispiel 1, aber man verwendet in diesem Fall 0,62 g Es, 1,2 g NETA, 4,8 g Surfadoneo® LP 300, 5,1 g M. O. D., 3 g Diethylphthalat, 40,5 g Ethylacetat und 15,3 g Levapren® 600 HV.

Beispiel 4

Man verfährt auf gleiche Weise wie im Beispiel 1, aber man verwendet in diesem Fall eine Gemisch aus EVA-Copolymeren. Man füllt 0,62 g Es, 1,5 g NETA, 3 g Surfadone® LP 300, 4,5 g M. O. D., 3 g Diethylphthalat, 40,5 g Ethylacetat und ein Gemisch aus 14,4 g Levapren® 600 HV und 3 g Levapren® 400 (EVA-Copolymer mit 40 Gew.-% Vinylacetatgehalt und vermarktet vom Unternehmen Bayer) ein.

Beispiel 5

Man füllt bei Umgebungstemperatur 201,6 g Diethylphthalat, 101,3 g Surfadone® LP 300, 100,8 g M. O. D., 20,7 g Es, 40 g NETA und 539 g Levapren® 500 HV (EVA-Copolymer mit 50 Gew.-% Vinylacetatgehalt und vermarktet vom Unternehmen Bayer) in einen Reaktor, und man rührt das Ganze. Man fügt dann 1003,7 g Ethylacetat hinzu und erwärmt unter Rühren auf ungefähr 75ºC bis zur vollständigen Auflösung des EVA-Copolymers. Man läßt das erhaltene Gemisch entgasen. Man schichtet letzteres bei einer Temperatur von 50ºC auf einen temporären Träger aus silikonisiertem Polyester, so dass es eine Schicht von (100 ± 10) g/m² bildet. Man legt das beschichtete Produkt dann in eine Trockenvorrichtung, deren Temperatur zwischen 60 bis 80ºC variiert, um das Lösungsmittel zu verdampfen, und man überträgt die so erhaltene Matrix auf einen endgültigen Träger aus Polyester. Man zerschneidet diesen in der gewünschten Größe und verpackt die so zerschnittenen Produkte in heißsiegelbare Beutel.

Beispiel 6

Man füllt 130,5 g M. O. D., 130,9 g Diethylphthalat, 100,9 g Surfadone® LP 300, 20,7 g Es, 40 g NETA, 570,3 g Levapren® 600 HV, 10,1 g PVP/VA-S-630 (Vinylacetat- und N-Vinyl-2-pyrrolidon-Copolymer enthaltend 40 Gew.-% vermarktet vom Unternehmen GAF Corporation) bei 75ºC in einen Reaktor, und man rührt das Ganze für 5 Minuten. Man fügt dann 989,9 g Ethylacetat und 10,1 g Ethanol hinzu. Man rührt das Ganze immer bei 75ºC bis zur vollständigen Auflösung des EVA-Copolymers. Man läßt das erhaltene Gemisch entgasen. Man schichtet letzteres bei einer Temperatur von 50ºC auf einen temporären Träger aus silikonisiertem Polyester, so dass es eine Schicht von (100 ± 10) g/m² bildet. Man legt das beschichtete Produkt dann in eine Trockenvorrichtung, deren Temperatur zwischen 60 bis 80ºC variiert, um das Lösungsmittel zu verdampfen, und man überträgt die so erhaltene Matrix auf einen endgültigen Träger aus Polyester. Man zerschneidet diesen in der gewünschten Größe und verpackt die so zerschnittenen Produkte in heißsiegelbare Beutel.

Beispiel 7

Man füllt 201,4 g Diethylphthalat, 201,1 g Surfadone® LP 300, 340,1 g M. O. D., 40 g Es, 80 g NETA, 60 g PVP/VA-S-630 und 1080,2 g Levapren® 500 HV bei 75ºC in einen Reaktor, und man rührt das erhaltene Gemisch. Man fügt dann 1999,8 g Ethylacetat hinzu und rührt das Gemisch für mindestens 4 Stunden immer bei ungefähr 75ºC bis zur vollständigen Auflösung des EVA-Copolymers. Man läßt das erhaltene Gemisch entgasen. Man schichtet letzteres bei einer Temperatur von 50ºC auf einen temporären Träger aus silikonisiertem Polyester, so dass es eine Schicht von (100 ± 10) g/m² bildet. Man legt das beschichtete Produkt dann in eine Trockenvorrichtung, deren Temperatur zwischen 60 bis 80ºC variiert, um das Lösungsmittel zu verdampfen, und man überträgt die so erhaltene Matrix auf einen endgültigen Träger aus Polyester. Man zerschneidet diesen in der gewünschten Größe und verpackt die so zerschnittenen Produkte in heißsiegelbare Beutel.

Beispiel 8

Man füllt 0,62 g Es, 1,5 g NETA, 3 g Surfadone® LP 300, 4,5 g M. O. D., 3 g Diethylphthalat, 0,3 g PVP/VA-S-630, 10 g Ethanol und 40,5 g Ethylacetat in ein 250 ml Becherglas. Man erwärmt das erhaltene Gemisch unter ständigem Rühren auf eine Temperatur zwischen 65 und 75ºC bis zur vollständigen Auflösung des VA/VP-Copolymers. Man fügt dann in Teilen 17,1 g Levapren® 600 HV hinzu, und man rührt das erhaltene Gemisch unter ständigem Erwärmen zwischen 65 und 75ºC während ungefähr 50 Minuten bis zur vollständigen Auflösung des EVA-Copolymers. Man stellt den Trockenextrakt auf 50 Gew.-% ein und läßt das erhaltene Gemisch entgasen. Man schichtet letzteres bei einer Temperatur zwischen 65 und 75ºC auf einen temporären Träger aus silikonisiertem Polyester, so dass es eine Schicht von (100 ± 10) g/m² bildet. Man erwärmt das beschichtete Produkt für mindestens 15 Minuten bei 70ºC, um das Lösungsmittel zu verdampfen, und man überträgt die so erhaltene Matrix auf einen endgültigen Träger aus Polyester. Man zerschneidet diesen in der gewünschten Größe und verpackt die so zerschnittenen Produkte in heißsiegelbare Beutel.

Beispiel 9

Man verfährt auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, aber man verwendet in diesem Fall nur ein Hormon: das NETA. Man benutzt daher hier 1,2 g NETA, 3 g Surfadone® LP 300, 7,5 g M. O. D., 1,5 g Diethylphthalat, 40,5 g Ethylacetat und 16,8 g Levapren® 500 HV.

Beispiel 10

Man verfährt auf gleiche Weise wie in Beispiel 9, aber man verwendet in diesem Fall 4,8 g NETA, 19,2 g Surfadone® LP 300, 20,4 g M. O. D., 6 g Diethylphthalat, 162 g Ethylacetat und 69,6 g Levapren® 600 HV.

Beispiel 11

Man füllt 1,8 g NETA, 4,8 g Surfadone® LP 30, 5,1 g M. O. D, 3 g Diethylphthalat und 40,5 g Ethylacetat in ein 250 ml Becherglas und erwärmt das Ganze unter Rühren bei ungefähr 75ºC. Man fügt dann in kleinen Teilen 12 g Levapren® 600 V und 3 g Levapren® 400 hinzu und rührt für ungefähr eine Stunde immer bei 75ºC bis zum vollständigen Auflösen des EVA-Copolymers. Man stellt den Trockenextrakt auf 50 Gew.-% ein, und man fügt 0,6 g PVP/VA-S-630 in 50 Gew.-% Ethanollösung hinzu. Man rührt das Ganze und läßt das erhaltene Gemisch entgasen. Man schichtet letzteres bei einer Temperatur zwischen 65 und 75ºC auf einen temporären Träger aus silikonisiertem Polyester, so dass es eine Schicht von (100 ± 10) g/m² bildet. Man erwärmt das beschichtete Produkt für mindestens 15 Minuten bei 70ºC, um das Lösungsmittel zu verdampfen, und man überträgt die so erhaltene Matrix auf einen endgültigen Träger aus Polyester. Man zerschneidet diesen in der gewünschten Größe und verpackt die so zerschnittenen Produkte in heißsiegelbare Beutel.

Beispiel 12

Man füllt 0,93 g Es, 3 g Surfadone® LP 300, 3,9 g M. O. D., 3 g Diethylphthalat, 0,6 g Kollidon® VA-64 (Vinylacetat- und N-Vinyl-2-pyrrolidon-Copolymer mit 37,7 Gew.-% Vinylacetat, vermarktet vom Unternehmen Bayer), 37,5 g Ethylacetat und 3 g Ethanol in ein 250 ml Becherglas. Man erhitzt das Ganze unter Rühren bei 75ºC bis zum vollständigem Auflösen des Kollidon® VA-64. Man fügt dann in kleinen Teilen 18,6 g Levapren® 600 HV hinzu und rührt für ungefähr eine Stunde bis zum vollständigen Auflösen des EVA-Copolymers. Man stellt den Trockenextrakt auf 50 Gew.-% ein und läßt das Gemisch entgasen. Man schichtet letzteres bei einer Temperatur zwischen 65 und 75ºC auf einen temporären Träger aus silikonisiertem Polyester, so dass es eine Schicht von (100 ± 10) g/m² bildet. Man erwärmt das beschichtete Produkt für mindestens 15 Minuten bei 70ºC, um das Lösungsmittel zu verdampfen, und man überträgt die so erhaltene Matrix auf einen endgültigen Träger aus Polyester. Man zerschneidet diesen in der gewünschten Größe und verpackt die so zerschnittenen Produkte in heißsiegelbare Beutel.

Beispiel 13

Man verfährt in gleicher Weise wie in Beispiel 12, aber man schließt in diesem Fall ein zweites Hormon ein: das NETA. Man verwendet daher hier 1,5 g NETA, 0,62 g Es, 48 g Surfadone® LP 300, 5,9 g M. O. D., 1,5 g Diethylphthalat, 0,3 g Kollidon® VA-64, 37,5 g Ethylacetat, 3 g Ethanol und 16,2 g Levapren® 600.

Beispiel 14

Man verfährt auf gleiche Weise wie in Beispiel 11, aber man benutzt ein einziges Lösungsmittel das Ethylacetat. Man verwendet in diesem Fall 1,8 g NETA, 3,9 g Surfadone® LP 300, 5,1 g M. O. D, 3 g Diethylphthalat, 40,5 g Ethylacetat, 15,9 g Levapren 600 HV und 0,6 g PVP/VA-S-630.

Tests

Die Freisetzungswirkungen der erfindungsgemäßen Mittel werden an einem ex-vivo Hautmodell durch Messungen der freigesetzten Menge der Hormone über 24 Stunden bestimmt.
Hierfür hat man ex-vivo Permeationstests auf der Abdominalhaut männlicher "nude"-Mäuse nach folgendem Protokoll durchgeführt.
Die Messung der freigesetzten Hormonmengen durch ein zuvor ausgeschnittenes transdermales Mittel mit einer Oberfläche von 2,54 cm² wird auf eine 3,14 cm² scheibenförmige Abdominalhaut männlicher "nude"-Mäuse gelegt, wird in einer statischen auf 37ºC thermostatisch festgelegten Glaszelle durchgeführt, die ein Rezeptionsabteil mit einem Volumen von 11,5 ml hat, wobei das Rezeptionsabteil als Rezeptorphase ein Gemisch aus physiologischem Serum/PEG 400 (75/25 v/v) enthält.
In Anbetracht der Variabilität der Ergebnisse, die mit der intrinsischen Permeabilität der Hautproben zusammenhängt, wurde jeder Permeationstest bei jedem transdermalen Mittel an mindestens 3 bis 5 Hautproben durchgeführt.
Das angegebene Ergebnis ist der Mittelwert, der für jedes Mittel durch diese Tests erhalten wurde. Das Verhältnis zwischen diesem Mittelwert der freigesetzten Hormonmengen am Ende einer 24-stündigen Kinetik und der ursprünglich im Mittel enthaltenen Hormonmenge erlaubt, die 24-Stunden-Freisetzungsmenge der erfindungsgemäßen transdermalen Systeme zu untersuchen.
Als Vergleichsansatz hat man auf gleiche Weise die nach 24 Stunden reigesetzten Hormonmengen des einzigen heute erhältlichen Produkts bestimmt, das gleichzeitig ein Östrogen und ein Gestagen enthält, das heißt das Mittel, das unter dem Markennamen Estragest® TTS vom Unternehmen Ciba-Geigy vermarktet wird. Dieses ist außerdem das einzige kommerziell erhältliche transdermale System, das eine gestagene Komponente enthält.
Das Estragest® TTS Mittel wird aus zwei aneinander hängenden Reservoirs gebildet, die insgesamt 10 mg 17β-Östradiol und 30 mg NETA enthalten, wobei jedes Reservoir ein Gemisch aus 5 mg 17β-Östradiol und 15 mg NETA enthält.
Die Messungen zur Hautdurchlässigkeit werden gemäß dem gleichen Protokoll an einem einzigen der beiden Reservoirs durchgeführt, das auf einer Hautprobe von 3,14 cm² plaziert wird. Die ursprünglichen im Reservoir enthaltenen Hormonmengen werden zurückgerechnet auf die Anfangsmenge der Hormone je Oberflächeneinheit, ausgedrückt in ug/cm².
Die Beziehung des Mittelwerts des in 24 Stunden freigesetzten 17β-Östradiols oder des NETA zur im Reservoir enthaltenen Ausgangsmenge erlaubt die Leistungen von Es oder von NETA nach 24 Stunden zu erhalten.
Die erhaltenen Ergebnisse für die erfindungsgemäßen Mittel, die ein Östrogen und ein Gestagen enthalten, sind in Tabelle I festgehalten worden, und in Tabelle II für die Mittel, die nur ein Gestagen enthalten.
Man hat außerdem die Leistungen verglichen, die man nach 24 Stunden durch ein erfindungsgemäßes Mittel mit 17β-Östradiol verglichen mit dem einzigen heute vermarkteten Matrixsystem auf Grundlage des EVA-Copolymers, d. h. dem Produkt Oesclim®, erhält. Hierfür wurden, immer noch nach dem gleichen Protokoll, ex-vivo Permeationstests auf Abdominalhaut männlicher "nude"- Mäuse mit Hilfe von 2,54 cm² Stückchen Oesclim durchgeführt. Mit diesem Matrixsystem hat man durch mehrere Testserien einen Ausgangsmittelwert von 452,7 ug/cm² 17β-Östradiol je Oberflächeneinheit und in diesem Hautmodell eine freigesetzte Östradiolmenge von 14,2 g/cm² nach 24 Stunden gefunden.
Tabelle III stellt die errechneten Freisetzungsmengen der erfindungsgemäßen Mittel der Beispiele 1, 2, 3, 6 und 12 und des Produkts Oesclim® dar, wobei nur 17β-Östradiol berücksichtigt wurde.
Im Fall einer Matrix, die sowohl 17β-Östradiol und NETA enthält, veranschaulicht Tabelle I die Vorteile der erfindungsgemäßen Systeme gegenüber dem oben erwähnten Produkt Estragest TTS. Man bemerkt in diesem Fall, wie die Kurven 3 und 6 der Fig. 1 und 2 zeigen, dass man bei dem erfindungsgemäßen Mittel für 17β-Östradiol wie für NETA immer dem System Estragest® TTS signifikant überlegen ist, und dieses bei 8mal beziehungsweise 12mal geringeren, niedrigen Ausgangsmengen.
Wie Tabelle I im Fall des 17β-Östradiols zeigt, hat man außerdem 25 bis 80fach höhere mittlere Freisetzungswirkungen als bei Estragest® TTS, und im Fall von NETA hat man 20 bis 50fach höhere Freisetzungswirkungen als bei Estragest® TTS.
Noch genauer, hat man im Vergleich mit Estragest® TTS:
- im Beispiel 1 eine 47fach höhere Freisetzungswirkung für Es und 29fach höher für NETA,
- im Beispiel 2 eine 55fach höhere Freisetzungswirkung für Es und 32fach höher für NETA,
- im Beispiel 3 eine 81fach höhere Freisetzungswirkung für Es und 52fach höher für NETA,
- im Beispiel 4 eine 36fach höhere Freisetzungswirkung für Es und 29fach höher für NETA,
- im Beispiel 5 eine 26fach höhere Freisetzungswirkung für Es und 18fach höher für NETA,
- im Beispiel 6 eine 48fach höhere Freisetzungswirkung für Es und 31fach höher für NETA,
- im Beispiel 7 eine 29fach höhere Freisetzungswirkung für Es und 18fach höher für NETA,
- im Beispiel 8 eine 38fach höhere Freisetzungswirkung für Es und 23fach höher für NETA,
- im Beispiel 13 eine 75fach höhere Freisetzungswirkung für Es und 50fach höher für NETA.
Diese bedeutenden Unterschiede zeigen erneut die Vorteile der Erfindung, nämlich die Verwirklichung bedeutender Kostengewinne durch Verwenden von weniger Produkt für das beabsichtigte Therapieziel, das Verhindern möglicher Kristallisierungsprobleme und Unverträglichkeit in der Matrix und daher die Vereinfachung der Einstellung der Systeme, und insbesondere die Fabrikation von leistungsfähigen und kommerziell vertretbaren Matrixsystemen zur Verabreichung einer östrogenen Komponente und einer gestagenen Komponente.
Das VA/VP-Copolymer, das in den Beispielen 6 bis 8 und 13 eingesetzt wird, ist jeweils nützlich, um die Haftfähigkeit der Mittel, die Löslichkeit der Hormone in der Matrix oder - überraschenderweise - das Auftreten von Hautreizungen, die bei der Verwendung auftreten können, zu verbessern. Unter Berücksichtigung der verwendeten Mengen der Erfindung stört die Gegenwart des VA/VP-Copolymers nicht das Erreichen einer guten Freisetzungswirksamkeit.
Auch im Fall eines Gemisches aus zwei EVAs mit verschiedenen Vinylacetatgehalten (Beispiel 4) hat man immer noch genauso gute Ergebnisse.
Vergleichbare Ergebnisse erhält man ebenfalls in Fällen, in denen die Systeme Es allein oder NETA allein enthalten, wie einerseits in den Fig. 3 und 4 und andererseits den Tabellen II und III dargestellt.
Die Ergebnisse der Tabelle II zeigen, dass man immer größere freigesetzte Mengen NETA hat als bei dem Mittel Estragest® TTS, und das trotz 12fach geringerer Konzentrationen.
Die Analyse der Freisetzungswirksamkeit in Tabelle III zeigt, dass man verglichen mit dem Mittel Estragest® TTS bei NETA 26fach, 39fach, 25fach bzw. 48fach höhere Freisetzungswirkungen für die Produkte der Beispiele 9, 10, 11 und 14 erzielt.
Die Ergebnisse der Tabelle III beweisen ebenfalls die Vorteile der erfindungsgemäßen Mittel im Vergleich mit dem Produkt Oesclim® im Fall von 17β-Östradiol. Verglichen mit dem Produkt Oesclim®, dem einzigen heute vermarkteten Matrixsystem auf Grundlage von EVA, bemerkt man wieder, dass die Leistungen der erfindungsgemäßen Mittel, sei es für die Beispiele 1, 2, 3 und 6, die 17β-Östradiol und NETA, oder das Beispiel 12, das wie Oesclim® nur 17β-Östradiol enthält, im besten Fall immer 3 bis 5fach höher sind. Dieses Ergebnis wird auch durch die Kurven 2 und 8 (entsprechend den Beispielen 2 und 8) der Fig. 3 dargestellt.
Die Graphen 3 und 6 der Fig. 4 zeigen ebenfalls, dass man bei den erfindungsgemäßen Mitteln immer freigesetzte 17β-Östradiolmengen hat, die signifikant höher sind als die des Produkts Oesclim®, und das mit 2,3fach niedrigeren Mengen.
Die im Fall einer Verabreichung von zwei Hormonen aus Tabelle I gezogenen Schlußfolgerungen bezüglich der erfindungsgemäßen Mittel sind daher im Fall der Verabreichung eines einzigen Hormons erneut offensichtlich und identisch. Tabelle I
Q&sub2;&sub4;: Freigesetzte Menge an Es oder NETA nach 24 Stunden, ausgedrückt in ug/cm²
Q&sub0;: Ausgangsmenge an Es oder NETA, ausgedrückt in ug/cm²
R: Freisetzungswirksamkeit ausgedruckt in Prozent (R = 100Q&sub2;&sub4;/Q&sub0;) Tabelle II
Q&sub2;&sub4;: Freigesetzte Menge an Es oder NETA nach 24 Stunden, ausgedrückt in ug/cm²
Q&sub0;: Ausgangsmenge an Es oder NETA, ausgedrückt in ug/cm²
R: Freisetzungswirksamkeit ausgedrückt in Prozent (R = 100Q&sub2;&sub4;/Q&sub0;) Tabelle III
Q&sub2;&sub4;: Freigesetzte Menge an Es oder NETA nach 24 Stunden, ausgedrückt in ug/cm²
Q&sub0;: Ausgangsmenge an Es oder NETA, ausgedrückt in ug/cm²
R: Freisetzungswirksamkeit ausgedrückt in Prozent (R = 100Q&sub2;&sub4;/Q&sub0;)

Claims

1. Transdermales Matrixsystem zur perkutanen Verabreichung mindestens eines Hormons, wobei dieses System, das einen Träger und eine Haftmatrix umfasst, dadurch gekennzeichnet ist dass diese Matrix

a) 39 bis 61 Gew.-Teile eines Ethylen-Vinylacetat-Copolymers (EVA),

b) 12 bis 17 Gew.-Teile 2-Octyldodecyhnyristat,

c) 5 bis 17 Gew.-Teile Diethylphthalat,

d) 10 bis 16 Gew.-Teile einer Verbindung, die aus den N-Alkyl-2-pyrrolidonen, deren Alkylgruppe eine C&sub4;- bis C&sub1;&sub5;-Gruppe ist, ausgewählt ist, und

e) 1 bis 12 Gew.-Teile mindestens eines Hormons, das aus der Gesamtheit, die von östrogenen Komponenten und Gestagen-Komponenten gebildet wird, ausgewählt ist,

enthält.

2. Transdermales Matrixsystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Haftmatrix außerdem 1 bis 10 Gew.-Teile eines Vinylacetat-N-Vinyl-2-pyrrolidon- Copolymers (VA/VP) enthält.

3. Transdermales Matrixsystem nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Vinylacetat-N-Vinyl-2-pyrrolidon-Copolymer einen Vinylacetatanteil von 30 bis 70 Gew.-% des Copolymergewichts besitzt.

4. Transdermales Matrixsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das N-Alkyl-2-pyrrolidon N-Dodecyl-2-pyrrolidon ist.

5. Transdermales Matrixsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Ethylen-Vinylacetat-Copolymer einen Vinylacetatanteil von 30 bis 75 Gew.-% und vorzugsweise 60 Gew.-% des Copolymergewichts besitzt.

6. Transdermales Matrixsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Hormon eine östrogene Komponente und vorzugsweise 17β- Östradiol ist.

7. Transdermales Matrixsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet dass das Hormon eine Gestagen-Komponente und vorzugsweise Norethisteronacetat ist.

8. Transdermales Matrixsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das System ein Gemisch, das aus einer östrogenen Komponente und einer Gestagen-Komponente besteht, und vorzugsweise ein Gemisch aus 17β- Östradiol und Norethisteronacetat enthält.

9. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Matrixsystems nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Stufen, die aus

α) nacheinander Einfüllen von Diethylphthalat, N-Alkyl-2-pyrrolidon, 2- Octyldodecylmyristat, mindestens einem Hormon, das aus der Gesamtheit ausgewählt ist, die aus östrogenen Komponenten, Gestagen-Komponenten und ihren Gemischen besteht; VA/VP-Copolymer, falls es in der Formulierung vorhanden ist, und EVA in einen Reaktor bei einer Temperatur unterhalb der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelsystems und Rühren des erhaltenen Gemischs,

β) Zugeben des Lösungsmittels oder Lösungsmittelsystems und Rühren des Ganzen bei derselben Temperatur wie zuvor bis zur vollständigen Auflösung des EVA und zur vollkommenen Homogenisierung des Gemischs,

γ) Auftragen des aus Stufe β) resultierenden homogenen Gemischs bei einer Temperatur von 50 bis 70ºC auf einen nicht haftenden temporären Träger, um darauf eine Schicht von 50 bis 300 g/m² zu erhalten,

δ) Erhitzen der erhaltenen Schicht bei einer Temperatur von 40 bis 80ºC, um das Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem in Abhängigkeit von dessen Siedepunkt zu verdampfen, und

&epsi;) Übertragen der so erhaltenen getrockneten Matrix auf einen endgültigen Träger

bestehen, umfasst.

10. Verwendung eines transdermalen Matrixsystems nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das für eine therapeutische Anwendung bei Symptomen der Menopause oder Osteoporose vorgesehen ist.

11. System nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass seine Matrix

a) 54 Gew.-Teile Ethylen-Vinylacetat-Copolymer,

b) 17 Gew.-Teile 2-Octyldodecylmyristat,

c) 5 Gew.-Teile Diethylphthalat,

d) 16 Gew.-Teile N-Dodecyl-2-pyrrolidon,

e&sub1;) 2 Gew.-Teile 17β-Östradiol,

e&sub2;) 5 Gew.-Teile Norethisteronacetat und

f) 1 Gew.-Teil eines Vinylacetat-N-Vinyl-2-pyrrolidon-Copolymers (VA/VP)

auf insgesamt 100 Gew.-Teile enthält.

12. System nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass seine Matrix

a) 62 Gew.-Teile Ethylen-Vinylacetat-Copolymer,

b) 13 Gew.-Teile 2-Octyldodecylmyristat,

c) 10 Gew.-Teile Diethylphthalat,

d) 10 Gew.-Teile N-Dodecyl-2-pyrrolidon,

e) 3 Gew.-Teile 17β-Östradiol und

f) 2 Gew.-Teile eines Vinylacetat-N-Vinyl-2-pyrrolidon-Copolymers (VA/VP)

auf insgesamt 100 Gew.-Teile enthält.

13. System nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass seine Matrix

a) 53 Gew.-Teile Ethylen-Vinylacetat-Copolymer,

b) 17 Gew.-Teile 2-Octyldodecylmyristat,

c) 10 Gew.-Teile Diethylphthalat,

d) 13 Gew.-Teile N-Dodecyl-2-pyrrolidon,

e) 6 Gew.-Teile Norethisteronacetat und

f) 1 Gew.-Teil eines Vinylacetat-N-Vinyl-2-pyrrolidon-Copolymers (VA/VP)

auf insgesamt 100 Gew.-Teile enthält.