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DE69533284T2 - Neue cyclische und acyclische amide zur erhöhung der neurotransmitter ausschüttung - Google Patents

Neue cyclische und acyclische amide zur erhöhung der neurotransmitter ausschüttung Download PDF

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DE69533284T2
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alkyl
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ylmethyl
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M. Gene BRIGHT
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A. Patricia SEYMOUR
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte heterocyclische Verbindungen, deren pharmazeutisch akzeptable Salze, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung derselben zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit, altersbedingter Gedächtnisschwäche, Parkinson-Krankheit und anderen Störungen des Zentralnervensystems, wie mentale Retardierung, Entwicklungsstörungen, disruptive Verhaltensstörungen, organische mentale Störungen (die Demenz und durch psychoaktive Substanzen induzierte organische mentale Störungen umfassen), Störungen aufgrund eines Missbrauchs psychoaktiver Substanzen, Befindlichkeitsstörungen, Angststörungen, somatoforme Störungen, dissoziative Störungen, Aufmerksamkeitsdefizitstörung, Schizophrenie und Persönlichkeitsstörungen. Die beanspruchten Verbindungen besitzen die Fähigkeit, die Freisetzung von Neurotransmittern, wie Acetylcholin, Dopamin und Serotonin, zu verstärken.
  • Die internationale Patentanmeldung WO 93/14085, die am 22. Juli 1993 veröffentlicht wurde, betrifft bestimmte Indolderivate, die die Fähigkeit besitzen, die Freisetzung von Acetylcholin zu verstärken. Die Fähigkeit ähnlicher Verbindungen zur Verstärkung der Freisetzung von Acetylcholin wird bei Wilkerson et al., J. Med. Chem., 36, 2899–2907 (1993), Smith et al., Drug Development Research, 29, 262–270 (1993) und Zaczek et al., Curr. Opin. Invest. Drugs, 2 (10), 1097–1104 (1993) behandelt.
  • Substituierte polycyclische Verbindungen, die die Acetylcholinfreisetzung verstärken, sind in US-Patent 5 278 162, das am 11. Januar 1994 erteilt wurde, und der internationalen Patentanmeldung WO 93/14092, die am 22. Juli 1993 ver öffentlicht wurde, behandelt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    worin die beiden punktierten Linien optionale Doppelbindungen bedeuten;
    m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, wenn es mit einer Dop pelbindung an den Ring A gebunden ist, und Z Hydroxy, (C1-C10)Alkyl-S-, Adamant-2-yl-S-, Benzyl-S-, Phenyl-C(=O)CH2-S-, (C1-C6)Alkyl-O-C(=O)CH2-S- oder (H, H) (d. h. Z bedeutet zwei Wasserstoffatome, von denen jedes durch eine Einfachbindung an den gleichen Kohlenstoff des Rings A gebunden ist) bedeutet, wenn Z mit einer Einfachbindung an den Ring A gebunden ist;
    X CH2CH2, NR1, CHR1 oder eine direkte Bindung zwischen dem Kohlenstoff, an den Z gebunden ist, und dem Kohlenstoff, an den R3 und R4 gebunden sind, bedeutet;
    R1 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkylphenyl bedeutet, wenn der Ring A gesättigt ist (d. h. wenn der Ring A keine Doppelbindungen enthält), und R1 nicht vorhanden ist, wenn der Ring A eine Doppelbindung enthält;
    R2 und R6 unabhängig voneinander aus Naphthyl, Phenyl, (C1-C6)Alkylphenyl, 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, geradem oder verzweigtem (C1-C8)Alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl und bicyclischem oder tricyclischem (C8-C30)Alkyl ausgewählt sind; wobei das (C3-C10)Cycloalkyl und das bicyclische oder tricyclische (C8-C30)Alkyl optional mit einer Hydroxygruppe substituiert sein können; und wobei die Adamantylgruppen optional mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander aus (C1-C6)Alkyl, Halogen und Hydroxy ausgewählt sind, substituiert sein können;
    R3 und R4 unabhängig voneinander aus Benzyl, wobei die Phenyleinheit des Benzyl optional mit einer Amino- oder Nitrogruppe substituiert sein kann; Wasserstoff, Phenyl, (N≡C)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-C(=O)-(C1-C6)alkyl und Het-CH2, wobei Het aus 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Thiophenyl und Triazolyl ausgewählt ist, ausgewählt sind;
    R5 Wasserstoff, Phenyl-(C1-C6)alkyl, (C1-C10)Alkyl oder (C1-C6)Alkyl-C(=O)- bedeutet;
    W Wasserstoff, OR7, Hydroxy, R11 oder NR12R13 bedeutet;
    jeder der Reste von R7 und R11 unabhängig voneinander aus (C1-C6)Alkyl ausgewählt ist;
    jeder der Reste von R12 und R13 unabhängig voneinander aus (C1-C3)Alkyl ausgewählt ist; und
    R14 Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet;
    mit dem Vorbehalt, dass (a) nicht mehr als eine der zwei punktierten Linien in Formel IA eine Doppelbindung in einer Verbindung bedeuten kann, (b) wenn Z (H, H) ist, X CH2 oder CH2CH2 bedeutet, (c) wenn Z Sauerstoff oder (H, H) ist und X CHR1 ist, R1 Wasserstoff sein muss, (d) wenn Z Schwefel ist und X NR1 ist, R1 Wasserstoff sein muss, und (e) einer der Reste von R3 und R4 Het-CH2 sein muss,
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer derartigen Verbindung.
  • Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe von:
    3-(Adamantan-1-yl)-5-benzyl-5-(4-nitrobenzyl)-imidazolidin-2,4-dion;
    3-(Adamantan-1-yl)-5-benzyl-5-(4-aminobenzyl)-imidazolidin-2,4-dion;
    3-(3-Pinanmethyl)-5,5-bis(pyridin-4-ylmethyl)-4-oxo-imidazolidin-2,4-thion;
    3-(3-Pinanmethyl)-5,5-bis(pyridin-4-ylmethyl)-2-benzylthioimidazolidin-4-on;
    3-(3-Pinanmethyl)-5,5-bis(pyridin-4-ylmethyl)-2-methylthioimidazolidin-4-on;
    N-(1,7,7-Trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-malonamidsäuremethylester;
    3-Pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-2-(1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbamoyl)-propionsäuremethylester;
    2-Hydroxymethyl-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-methyl-N-(1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propionamid;
    3-N-Adamantan-1-yl-2-(3,5-dimethyl)isoxazol-4-ylmethyl-3- oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäureethylester;
    3-N-Adamantan-1-yl-2-(3-methyl)isoxazol-5-ylmethyl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäureethylester;
    N-Adamantan-1-yl-3-hydroxy-2-(3-methyl)isoxazol-5-ylmethyl-2-pyridin-4-ylmethyl-propanamid; und
    2-Hydroxymethyl-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-methyl-N-(1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propionamid;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben. Diese Gruppe wird hier als Gruppe E bezeichnet.
  • Die Verbindungen der Formeln IA, IB, IC und ID und der Gruppe E, die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl von Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Die Säuren, die zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze von den Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, verwendet werden können, sind diejenigen, die nichttoxische Säureadditionssalze, d. h. pharmakologisch akzeptable Anionen enthaltende Salze, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, saure Phosphonat-, Isonicotinat-, Acetat-, Lactat-, Salicylat-, Citrat-, saure Citrat-, Tartrat-, Pantothenat-, Bitartrat-, Ascorbat-, Succinat-, Maleat-, Gentisinat-, Fumarat-, Gluconat-, Glucuronat-, Saccharat-, Formiat-, Benzoat-, Glutamat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat[d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-salze, bilden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln IA, IB, IC und ID und der Gruppe E.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen derselben.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen Verbindungen der Formeln IA, IB, IC und ID, worin einer der Reste von R3 und R4 2-, 3- oder 4-Pyridinylmethyl bedeutet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung umfassen Verbindungen der Formeln IA, IB, IC und ID, worin einer der Reste von R3 und R4 2-, 3- oder 4-Pyridinylmethyl bedeutet, der andere Het-CH2 bedeutet und R2 oder R6 1-Adamantyl, 2-Adamantyl oder Cyclooctyl bedeutet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung umfassen Verbindungen der Formel IA, worin X CH2 bedeutet, Z Sauerstoff bedeutet und R2 1- oder 2-Adamantyl oder Cyclooctyl bedeutet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung umfassen Verbindungen der Formel IA, worin R2 1- oder 2-Adamantyl bedeutet, und Verbindungen der Formel IB, worin R6 1- oder 2-Adamantyl oder Cyclooctyl bedeutet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung umfassen Verbindungen der Formel IA, worin Z (H, H) bedeutet und X CH2 bedeutet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung umfassen Verbindungen der Formel IC, worin R14 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung umfassen:
    (a) Verbindungen der Formel IA, worin R3 und R4 unabhängig voneinander aus 2-, 3- oder 4-Pyridinylmethyl ausgewählt sind, R2 1- oder 2-Adamantyl bedeutet, Z Sauerstoff bedeutet und X CH2 bedeutet; und (b) Verbindungen der Formel IA, worin R3 und R4 unabhängig voneinander aus 2-, 3- oder 4-Pyridinylmethyl ausgewählt sind, R2 Cyclooctyl bedeutet, Z Sauerstoff bedeutet und X CH2 bedeutet.
  • Andere Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen:
    • (a) Verbindungen der Formel IA, worin X CH2, CH2CH2 oder NR1 bedeutet;
    • (b) Verbindungen der Formel IA, worin X eine direkte Bindung zwischen dem Kohlenstoff, an den Z gebunden ist, und dem Kohlenstoff, an den R3 und R4 gebunden sind, bedeutet, und Z (H, H) oder Sauerstoff bedeutet;
    • (c) Verbindungen der Formel IA, worin X NH bedeutet;
    • (d) Verbindungen der Formel IA, worin X CH2 bedeutet;
    • (e) Verbindungen der Formel IA, worin Z Sauerstoff bedeutet;
    • (f) Verbindungen der Formel IB, worin R5 Wasserstoff bedeutet;
    • (g) Verbindungen der Formel IA oder IB, worin R2 oder R6 jeweils 1- oder 2-Adamantyl bedeutet;
    • (h) Verbindungen der Formel IA oder IB, worin R2 oder R6 jeweils (C5-C10) Cycloalkyl bedeutet;
    • (i) Verbindungen der Formel IB, worin R5 (C1-C3)Alkyl bedeutet;
    • (j) Verbindungen der Formel IB, worin R5 (C1-C3)Alkyl-C(=O)- bedeutet;
    • (k) Verbindungen der Formel IA, worin X NR1 bedeutet und Z Sauerstoff bedeutet;
    • (l) Verbindungen der Formel IA, worin X NH bedeutet und Z Schwefel bedeutet;
    • (m) Verbindungen der Formel IA, worin X CH2CH2, NR1 oder CHR1 bedeutet;
    • (n) Verbindungen der Formel IA, worin X CH R1 bedeutet und R1 von (C1-C6)Alkylphenyl verschieden ist;
    • (o) Verbindungen der Formel IC, worin R3 und R4 unabhängig voneinander aus 2-, 3- oder 4-Pyridinylmethyl ausgewählt sind;
    • (p) Verbindungen der Formel IC, worin W Methyl bedeutet und R6 1-Adamantyl bedeutet;
    • (q) Verbindungen der Formel IC, worin R6 1- oder 2-Adamantyl bedeutet;
    • (r) Verbindungen der Formel ID, worin R6 1- oder 2-Adamantyl bedeutet;
    • (s) Verbindungen der Formel IC, worin W (C1-C4)Alkyl bedeutet;
    • (t) Verbindungen der Formel IC, worin W OR7 bedeutet;
    • (u) Verbindungen der Formel IC, worin W Hydroxy bedeutet;
    • (v) Verbindungen der Formel IC, worin W eine substituierte Aminogruppe ist;
    • (w) Verbindungen der Formel IB, worin R14 Wasserstoff bedeutet;
    • (x) Verbindungen der Formel IB, worin R14 (C1-C6)Alkyl bedeutet;
    • (y) Verbindungen der Formel ID, worin R6 (C3-C10)Cycloalkyl oder bicyclisches oder tricyclisches (C8-C30)Alkyl bedeutet; und
    • (z) Verbindungen der Formel IC, worin ein Rest oder beide
  • Reste von R3 und R4 aus 2-, 3- und 4-Pyridinylmethyl ausgewählt sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel
    Figure 00080001
    worin R3 und R4 wie oben für Verbindungen der Formeln IA und IB definiert sind und R8 (C1-C10)Alkyl bedeutet. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel IA verwendbar.
  • Beispiele für Verbindungen der Formel II umfassen Verbindungen, worin: (a) R8 Methyl bedeutet und R3 und R4 unabhängig voneinander aus 2-, 3- und 4-Pyridinylmethyl ausgewählt sind; (b) R8 (C1-C3)Alkyl bedeutet und R3 und R4 unabhängig voneinander aus 2-, 3- und 4-Pyridinylmethyl ausgewählt sind; und (c) einer der Reste von R3 und R4 2,- 3- oder 4-Pyridinylmethyl bedeutet und der andere Het-CH2 bedeutet, wobei Het wie oben für Verbindungen der Formeln IA und IB definiert ist, und R8 (C1-C3)Alkyl bedeutet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel
    Figure 00090001
    worin R7 (C1-C6)Alkyl bedeutet und R3 und R4 wie oben für Verbindungen der Formeln IA und IB definiert sind. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formeln IA, IB, IC und ID verwendbar. Beispiele für Verbindungen der Formel X umfassen Verbindungen, worin: (a) R3 und R4 unabhängig voneinander aus 2-, 3- oder 4-Pyridinylmethyl ausgewählt sind und R7 Methyl bedeutet; (b) einer der Reste von R3 und R4 4-Pyridylmethyl bedeutet und R7 (C1-C3)Alkyl bedeutet, und (c) einer der Reste von R3 und R4 4-Pyridinylmethyl bedeutet und der andere Het-CH2 bedeutet, wobei Het wie oben für Verbindungen der Formeln IA und IB definiert ist, und R7 (C1-C3)Alkyl bedeutet.
  • Die Verbindungen der obigen Formeln IA, IB, IC, ID, II, X und Gruppe E können chirale Zentren enthalten und daher in verschiedenen enantiomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung betrifft alle optischen Isomere und alle anderen Stereoisomere von Verbindungen der Formeln IA, IB, IC, ID, II, X und der Gruppe E und Gemische derselben.
  • Die obigen Formeln IA, IB, IC, ID, II, X und die Gruppe E umfassen auch Verbindungen, die mit diesen identisch sind mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Wasserstoff- oder Kohlenstoffatome durch Isotope derselben ersetzt sind. Derartige Verbindungen sind als Forschungs- und Diagnosewerkzeuge in pharmakokinetischen Untersuchungen der Metabolisierung und in Bindungstests verwendbar.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel IA, IB, IC oder ID oder der Gruppe E oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und ein pharmazeutisch akzeptables Adjuvans, Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine derartige Zusammensetzung, die ferner einen Acetylcholinesteraseinhibitor umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel IA, IB, IC oder ID oder der Gruppe E oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit, altersbedingter Gedächtnisschwäche oder Parkinson-Krankheit beim Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel IA, IB, IC oder ID oder der Gruppe E oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder Störung, deren Behandlung oder Prävention durch eine Verstärkung der Acetylcholin-, Dopamin- oder Serotoninfreisetzung bewirkt oder erleichtert werden kann, beim Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel IA, IB, IC oder ID oder der Gruppe E oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, der aus mentaler Retardierung, Entwicklungsstörungen, disruptiven Verhaltensstörungen, organischen mentalen Störungen, Störungen aufgrund eines Missbrauchs psychoaktiver Substanzen, Befindlichkeitsstörungen, Angststörungen, somatoformen Störungen, dissoziativen Störungen, Aufmerksamkeitsdefizitstörung, Schizophrenie und Persönlichkeitsstörungen ausgewählt ist, beim Menschen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formeln IA, IB, IC, ID und II ist im folgenden beschrieben. In den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion sind m, X, Z, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12, R13 und R14 wie im vorhergehenden definiert.
  • Verbindungen der Gruppe E werden analog hergestellt.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00120001
  • Reaktionsschema 1 (Fortsetzung)
    Figure 00130001
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00140001
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00150001
  • Reaktionsschema 3 (Fortsetzung)
    Figure 00160001
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00170001
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00180001
  • Reaktionsschema 6
    Figure 00190001
  • Reaktionsschema 7
    Figure 00200001
  • Das Reaktionsschema 1 erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IA, worin X NR1 bedeutet und Z Sauerstoff bedeutet. Derartige Verbindungen, worin R1 Wasserstoff bedeutet, werden im folgenden als Verbindung der Formel IA-a bezeichnet, und derartige Verbindungen, worin R1 von Wasserstoff verschieden ist, werden im folgenden als Verbindungen der Formel IA-b bezeichnet.
  • Das Reaktionsschema 2 erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IA, worin X NH bedeutet und Z Schwefel bedeutet (im folgenden als Verbindungen der Formel IA-c bezeichnet), und von Verbindungen der Formel IA, worin X N bedeutet und Z (C1-C10)Alkyl-S- oder 2-Adamantyl-S- bedeutet (im folgenden als Verbindungen der Formel IA-d bezeichnet).
  • Das Reaktionsschema 3 erläutert die Synthese von Verbindungen der Formel IA, worin X CH2 bedeutet und Z Sauerstoff bedeutet (im folgenden als Verbindungen der Formel IA-e bezeichnet), und von Verbindungen der Formel IA, worin X CH2 bedeutet und Z (H, H) bedeutet (im folgenden als Verbindungen der Formel IA-f bezeichnet). Dieses Reaktionsschema erläutert ferner die Synthese von Verbindungen der Formel IB, worin R5 und R14 Wasserstoff bedeuten und m eins bedeutet (im folgenden als Verbindungen der Formel IB-a bezeichnet).
  • Das Reaktionsschema 4 erläutert die Synthese von Verbindungen der Formel IB, worin R14 Wasserstoff bedeutet und R5 (C1-C10)Alkyl oder Phenyl-(C1-C6)alkyl bedeutet (im folgenden als Verbindungen der Formel IB-b bezeichnet).
  • Das Reaktionsschema 5 erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IC, worin R4 Wasserstoff bedeutet und W OR7 bedeutet (im folgenden als Verbindungen der Formel IC-a bezeichnet), und von Verbindungen der Formel IC, worin W OR7 bedeutet (im folgenden als Verbindungen der Formel IC-b bezeichnet).
  • Das Reaktionsschema 6 erläutert ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel IB, worin R5 und R14 Wasserstoff bedeuten und m null bedeutet (im folgenden als Verbindungen der Formel IB-c bezeichnet), Verbindungen der Formel IC, worin W R11 oder Wasserstoff bedeutet (im folgenden als Verbindungen der Formel IC-c bzw. IC-e bezeichnet). Das Reaktionsschema 6 erläutert ferner die Herstellung einer Verbindung der Formel IC, worin W NR12R13 bedeutet (im folgenden als Verbindungen der Formel IC-d bezeichnet), und von Verbindungen der Formel IB, worin R5 Wasserstoff bedeutet, m null bedeutet und R14 R11 bedeutet (d. h. aus (C1-C6)Alkyl ausgewählt ist) (im folgenden als Verbindungen der Formel IB-d bezeichnet).
  • Das Reaktionsschema 7 gibt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel ID und Verbindungen der Formel IB, worin m null bedeutet, R14 Wasserstoff bedeutet und R5 von Wasserstoff verschieden ist (im folgenden als Verbindungen der Formel IB-e bezeichnet) an.
  • Bezugnehmend auf Reaktionsschema 1 wird eine Verbindung der Formel III mit Kaliumbis(trimethylsilyl)amid in THF (Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur von etwa –70°C umgesetzt. Nach etwa 30-minütigem Rühren wird eine Verbindung der Formel 2-, 3- oder 4-Pyridinylmethyl-X, worin X eine geeignete Abgangsgruppe (beispielsweise Chlorid oder Bromid) ist, zugegeben und das Reaktionsgemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Diese Umsetzung ergibt eine Verbindung der Formel IV, worin R4 2-, 3- oder 4-Pyridinylmethyl ist, die isoliert oder in situ unter Bildung einer Verbindung der Formel V umgesetzt werden kann.
  • Die Addition des R3-Substituenten an die Verbindung der Formel IV ergibt eine Verbindung der Formel V. Dies wird durch Durchführen des gleichen Verfahrens, das im vorhergehenden zur Herstellung der Verbindung der Formel IV beschrieben wurde, erreicht, wobei jedoch eine Verbindung der Formel R3X anstelle von 2-, 3- oder 4-Pyridinylmethyl-X verwendet wird. (R3X kann jedoch, wie oben angegeben, 2-, 3- oder 4-Pyridinylmethyl-X sein).
  • Verbindungen der Formel II können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel V mit einer Säure gebildet werden. Die Säure ist vorzugsweise eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure. Diese Reaktion wird typischerweise unter Verwendung eines organischen Co-Lösemittels, wie Ethylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Acetonitril, vorzugsweise Ethylether, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa –5°C bis etwa 35°C sein, und sie liegt vorzugsweise zwischen etwa 0°C und etwa Raumtemperatur.
  • Die Umsetzung der gebildeten Verbindung der Formel II mit einem Isocyanat der Formel R2NCO ergibt den entsprechenden Harnstoff der Formel VI. Im allgemeinen wird diese Reaktion in einem protischen Lösemittel, wie Methanol, Ethanol oder Methylenchlorid, wobei Methanol und Ethanol bevorzugt sind, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 78°C, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur des Lösemittels, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise etwa 6 bis 8 h durchgeführt, kann jedoch über längere oder kürzere Zeiträume (beispielsweise von etwa einem halben Tag bis etwa zwei Tagen) durchgeführt werden.
  • Der Harnstoff der Formel VI kann isoliert oder in situ in das entsprechende Hydantoinderivat der Formel IA-a umgewan delt werden. (Dünnschichtchromatographie (TLC) kann verwendet werden, um zu bestimmen, wann das Ausgangsmaterial der vorhergehenden Reaktion aufgebraucht ist.) Die Umwandlung wird durch Erhitzen der Verbindung der Formel VI in Gegenwart einer katalytischen Menge Kaliumcyanid in einem reaktionsinerten Lösemittel, das gleich oder ähnlich dem in der vorhergehenden Reaktion verwendeten ist, bewirkt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösemittels durchgeführt, obwohl niedrigere Temperaturen (beispielsweise etwa Umgebungstemperatur bis etwa 78°C) ebenfalls geeignet sind.
  • Verbindungen der Formel IA-b können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel IA-a mit einer starken Base (beispielsweise Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Lithinhydrid oder Kaliumhydrid) und anschließend einer Verbindung der Formel R1X, worin X eine Abgangsgruppe (beispielsweise Chlorid, Iodid oder Bromid) ist, gebildet werden, und die bevorzugte Base ist Natriumhydrid und die bevorzugte Abgangsgruppe ist Iodid oder Bromid. Das Lösemittel ist typischerweise ein aprotisches Lösemittel, wie THF, Dimethylformamid (DMF) oder ein Ether, wie Ethylether. Vorzugsweise wird DMF verwendet. Die Reaktionstemperatur kann von etwa –78°C bis etwa 70°C reichen. Eine Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur ist bevorzugt.
  • Bezugnehmend auf Reaktionsschema 2 können Verbindungen der Formel IA-c und IA-d wie folgt gebildet werden. Eine Verbindung der Formel II wird mit einer Verbindung der Formel R2NCS umgesetzt, wobei die entsprechende Verbindung der Formel IA-c gebildet wird. Diese Reaktion, die über ein Zwischenprodukt der Formel VII abläuft, wird allgemein unter Verwendung ähnlicher Lösemittel und unter ähnlichen Bedingungen, wie sie im vorhergehenden für die Bildung des Harnstoffs der Formel VI beschrieben wurden, durchgeführt.
  • Wenn R2 Adamantyl ist, wird vorzugsweise ein großer Überschuss des Reaktionsteilnehmers R2NCS verwendet und die Reaktion über einen Zeitraum von etwa zwei Tagen bis eine Woche fortschreiten gelassen.
  • Die gebildete Verbindung der Formel IA-c kann dann in die entsprechende Verbindung der Formel IA-d durch Umsetzen derselben mit einer Verbindung der Formel QX, worin Q (C1-C6)Alkyl, 2-Adamantyl, Phenyl-C-(=O)-CH2- oder (C1-C6)Alkyl-O-C(=O)-CH2- bedeutet und X eine Abgangsgruppe, wie oben definiert ist, bedeutet, umgewandelt werden. Diese Reaktion wird typischerweise in einem polaren Lösemittel, wie THF, DMF oder Acetonitril oder Aceton, vorzugsweise Aceton, in Gegenwart eines Basefängers, wie eines Carbonats oder eines organischen tertiären Amins, durchgeführt. Kaliumcarbonat ist bevorzugt. Die Reaktionstemperatur kann von etwa –78°C bis etwa 140°C reichen, wobei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur bevorzugt sind. Wenn Q Adamantyl oder einen anderen sperrigen Substituenten, wie Cyclohexyl, bedeutet, wird die Reaktion vorzugsweise in DMF bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa Rückflusstemperatur durchgeführt.
  • Bezugnehmend auf Reaktionsschema 3 können Verbindungen der Formel IX durch Umsetzen von Diethylmalonat mit Natriumethoxid und anschließend 2-, 3- oder 4-Pyridinylmethyl-X, worin X eine Abgangsgruppe (beispielsweise Chlor oder Brom) ist, hergestellt werden. Das monoalkylierte Produkt wird dann mit Natriumethoxid und anschließend einer Verbindung der Formel R3X, worin X eine Abgangsgruppe, die im vorhergehenden definiert ist, bedeutet, umgesetzt. (Die Reaktionen mit 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl-X und R3X können gleichzeitig oder nacheinander durchgeführt werden. Wenn jedoch R3 und R4 verschieden sind, ist es günstig, das monoalkylierte Produkt zu isolieren und zu reinigen, bevor das dialkylierte Produkt mit R3X gebildet wird.) Der Bisester wird dann mit zwei oder drei Äquivalenten Natrium- oder Kaliumhydroxid hydrolysiert. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch nach der Zugabe des Natrium- oder Kaliumhydroxids bis zu etwa 48 h gerührt. Diese Esterhydrolysereaktionen werden allgemein bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 60°C in einem Ether/Alkohol/Wasser-Lösemittel, vorzugsweise einem THF/Methanol/Wasser-Gemisch, durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel IX kann in die entsprechende Verbindung der Formel X durch Umsetzen derselben bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C mit einem Überschuss einer wasserfreien Säure, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, in einer Menge von einem Äquivalent Säure pro basische Funktionalität in die Verbindung der Formel IX (beispielsweise 4 Äquivalente Säure, wenn sowohl R3 als auch R3 4-Pyridinylmethyl sind), und mit einem Alkohol der Formel ROH und anschließendes Eindampfen des Reaktionsgemischs zur Trockne umgewandelt werden.
  • Alternativ können, wenn R3 und R4 säureempfindlich sind, Verbindungen der Formel X gemäß der Beschreibung bei Krapcho et al., J. Org. Chem., 43, 138 (1978) hergestellt werden. Dieses Verfahren umfasst eine Behandlung des bisalkylierten Malonats mit Dimethylsulfoxid (DMSO), Lithiumchlorid und Wasser, und es ist als Beispiel im folgenden Beispiel 12 angegeben.
  • Das Pyrrolidin-2,5-dionderivat der Formel IA-e kann durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung der Formel X mit einer Amidbase und anschließend einer Verbindung der Formel R2NHCOCH2X, worin X eine Abgangsgruppe, die im vorhergehenden definiert ist, bedeutet, hergestellt werden. Geeignete Basen umfassen Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid und Lithiumdiethylamid. Geeignete Lösemittel umfassen aprotische Lösemittel, wie THF, Ethylether, DMF, Benzol und Toluol. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa –78°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise wird diese Reaktion in THF unter Verwendung von Lithiumdiisopropylamid als Base und Bromid als der Abgangsgruppe bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die Reaktion der gebildeten Verbindung der Formel IA-e mit einem Borhydrid ergibt die entsprechenden Verbindungen der Formeln IB-a und XI. Das gebildete Hauptprodukt ist die Verbindung der Formel IB-a. Diese Reaktion wird allgemein in einem protischen Lösemittel, wie einem niederen Alkohol, vorzugsweise Isopropanol, bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 50°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, unter Verwendung eines großen Überschusses von Borhydrid durchgeführt. Natriumborhydrid ist das bevorzugte Reagens, obwohl andere Borhydride (beispielsweise Lithiumborhydrid) ebenfalls verwendet werden können.
  • Die Verbindungen der Formel IB-a, die in der obigen Stufe gebildet wurden, können in die entsprechenden Verbindungen der Formel IA-f durch Umsetzen derselben mit einem Phosphin (beispielsweise Tributylphosphin oder Triphenylphosphin) und einem Azodicarboxylat (beispielsweise Diisopropylazodicarboxylat oder Diethylazodicarboxylat) umgewandelt werden. Geeignete Lösemittel für diese Reaktion (eine Mitsunobu-Reaktion) umfassen aprotische Lösemittel, wie THF, Methylenchlorid oder Acetonitril, wobei THF bevorzugt ist. Geeignete Temperaturen reichen von etwa 0°C bis etwa 40°C, wobei etwa Raumtemperatur bevorzugt ist.
  • Verbindungen der Formel IB-b können gemäß der folgenden Beschreibung und den Angaben in Reaktionsschema 4 hergestellt werden. Bezugnehmend auf Reaktionsschema 4 wird eine Verbindung der Formel X mit Lithiumdiisopropylamid in THF bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 0°C umgesetzt. Eine Verbindung der Formel R5OCH2(CH2)mBr, worin R5 (C1-C10)Alkyl oder Phenyl-(C1-C6)alkyl bedeutet, wird dann zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird sich auf etwa 0°C erwärmen gelassen.
  • Die obige Reaktion ergibt eine Verbindung der Formel XII, die anschließend unter Bilden der entsprechenden Verbindung der Formel XIII hydrolysiert wird. Die Hydrolyse kann unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Standardverfahren durchgeführt werden. Vorzugsweise wird sie durch Umsetzen der Verbindung der Formel XII mit Natriumhydroxid in einem Lösemittel, wie Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser oder THF/Wasser, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 70°C, vorzugsweise bei etwa 70°C, durchgeführt.
  • Die entsprechende Verbindung der Formel IB-b (d. h. worin R5 (C1-C6)Alkyl oder Phenyl-(C1-C6)alkyl bedeutet) wird dann durch Umsetzen der in der obigen Stufe gebildeten Verbindung der Formel XIII mit einer Verbindung der Formel R6NH2 und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid hergestellt. Typischerweise wird diese Reaktion in einem polaren Lösemittel, wie THF oder einem THF/Wasser-Gemisch, vorzugsweise in einem THF/Wasser-Gemisch, bei einem pH-Wert von etwa 5–7 und einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 60°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel IB, worin R5 (C1-C6)Alkyl-C(=O)- ist, können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen, worin R5 (C1-C6)Alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl ist, mit einem Anhydrid der Formel R9-C(=O)-O-C(=O)-R10, worin R9 und R10 unabhängig voneinander aus (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, in Gegenwart einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin hergestellt werden. Geeignete Lösemittel umfassen aproti sche Lösemittel, wie Pyridin, Pyridin/THF oder Methylenchlorid. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 0°C bis etwa 60°C durchgeführt werden. Sie wird vorzugsweise in Pyridin bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt.
  • Das Reaktionsschema 5 erläutert zwei Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IC, worin W OR7 ist. Bezugnehmend auf Reaktionsschema 5 umfasst das erste Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel XIV mit einer Verbindung der Formel R6-N=C=O in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid (LDA) unter Bildung einer Verbindung der Formel XVI. Diese Reaktion wird typischerweise in einem Ether-, Dioxan- oder THF-Lösemittel bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 0°C durchgeführt. Vorzugsweise wird sie in THF bei etwa –78°C durchgeführt.
  • Alternativ können Zwischenprodukte der Formel XVI durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XV mit einer Verbindung der Formel NH2R6 in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Diese Reaktion, die eine Schotten-Baumann-Reaktion ist, wird vorzugsweise unter Verwendung von Kaliumhydroxid als Base und Ethylether als Lösemittel oder unter Verwendung von Triethylamin als Base und Methylenchlorid als Lösemittel durchgeführt. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa –20°C bis etwa 40°C durchgeführt werden, und sie wird vorzugsweise bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die so gebildeten Verbindungen der Formel XVI können in aktive Verbindungen der Formel IC, worin R4 Wasserstoff ist und W OR7 ist (d. h. Verbindungen der Formel IC-a) über eine Malonesteralkylierung umgewandelt werden. Die Malonesteralkylierung wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel XVI mit einer Verbindung der Formel XCH2Het, worin X Chlor oder Brom ist, in Gegenwart eines Natriumalkoxids der Formel NaOR7 und eines Alkohollösemittels der Formel ROH bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 60°C durchgeführt. Vorzugsweise wird diese Reaktion bei etwa Raumtemperatur durchgeführt.
  • Eine zweite Malonesteralkylierung kann durchgeführt werden, um eine Nichtwasserstoff-R4-Gruppe an die in der obigen Stufe gebildete Verbindung der Formel IC-a anzufügen, wobei diese in die analoge Verbindung der Formel IC-b umgewandelt wird, wie in Reaktionsschema 5 angegeben ist. Diese Reaktion wird unter den oben beschriebenen Bedingungen und unter Verwendung der oben beschriebenen Reagentien durchgeführt.
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IC-b ist die Umsetzung einer Verbindung der Formel X, die in Reaktionsschema 5 angegeben ist, mit einer Verbindung der Formel R6N=C=O in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid unter Verwendung von Lösemitteln und Bedingungen, die ähnlich den im vorhergehenden für die Herstellung der Verbindungen der Formel XVI aus den Verbindungen der Formel XIV beschriebenen sind.
  • Das Reaktionsschema 6 erläutert die Herstellung von Verbindungen der Formeln IB-c, IB-d, IC-c, IC-d und IC-e aus Verbindungen der Formel IC-b. Bezugnehmend auf Reaktionsschema 6 ergibt die Reduktion einer Verbindung der Formel IC-b die entsprechende Verbindung der Formel IB-c (R5 bedeutet Wasserstoff und m bedeutet null). Die Reduktion kann unter Verwendung von Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid als Reduktionsmittel und unter Verwendung von Methanol, Ethanol oder Isopropanol, vorzugsweise Methanol, als Lösemittel durchgeführt werden. Geeignete Reaktionstemperaturen reichen von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur. Etwa Raumtempe ratur ist bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel IB-c können in die entsprechenden Verbindungen der Formel IC-e durch das folgende zweistufige Verfahren umgewandelt werden. Zunächst wird die Verbindung der Formel IB-c mit Oxalylchlorid [(ClCO)2] in Dimethylsulfoxid (DMSO) und entweder Methylenchlorid, Chloroform oder Diethylether, vorzugsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa –55°C, vorzugsweise bei etwa –78°C umgesetzt. Dann wird Triethylamin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.
  • Das Durchführen einer Grignard-Reaktion an einer Verbindung der Formel IC-e aus der obigen Stufe ergibt die entsprechende Verbindung der Formel IB-d. Diese Reaktion wird allgemein unter Verwendung eines Grignard-Reagens der Formel R11MgX, worin X Chlor oder Brom ist, in einem THF- oder Ethyletherlösemittel, vorzugsweise in THF, und in Gegenwart von Kupfer(I)-bromid durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei etwa –78°C begonnen und sich auf etwa Raumtemperatur erwärmen gelassen.
  • Verbindungen der Formel IC-d können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel IC-b mit einer Verbindung der Formel LiNR12R13 hergestellt werden. Diese Reaktion wird allgemein in einem THF- oder Ethyletherlösemittel, vorzugsweise in THF, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel IC-b, das Ausgangsmaterial für die Reaktionen von Reaktionsschema 6, können auch zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel IC-c und der Verbindungen der Formel IB-d nach dem folgenden Verfah ren verwendet werden. Die Verbindung der Formel IC-b wird zunächst mit einem Grignard-Reagens der Formel R11MgX, worin X Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart von Kupfer(I)-bromid in einem Ethyletherlösemittel bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, behandelt. Die gebildete Verbindung der Formel IC-c wird dann mit entweder Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid reduziert, wobei die entsprechende Verbindung der Formel IB-d erhalten wird. Typischerweise wird die letzere Reaktion in einem Niederalkanollösemittel, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, vorzugsweise Methanol, bei einer Temperatur von etwa 0°C, bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Das Reaktionsschema 7 erläutert die Herstellung der Verbindungen der Formel ID aus Verbindungen der Formel IC-b. Es erläutert auch die Herstellung von Verbindungen der Formel IB-e aus Verbindungen der Formel IB-c.
  • Zur Bildung einer Verbindung der Formel ID wird eine entsprechende Verbindung der Formel IC-b einer Grignard-Reaktion unterzogen. Das Grignard-Reagens ist vorzugsweise eine Verbindung der Formel CH3MgBr, und die Reaktion wird vorzugsweise in THF in Gegenwart von Kupfer(I)-bromid durchgeführt. Geeignete Reaktionstemperaturen können von etwa 0°C bis etwa 50°C reichen, wobei etwa 50°C bevorzugt sind.
  • Verbindungen der Formel IB-e können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung der Formel IB-c mit einer starken Base und einem Alkylhalogenid der Formel R5X, worin X ein Halogen ist, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C hergestellt werden. Diese Reaktion, die als Williamson-Ethersynthese bekannt ist, wird vorzugsweise bei etwa Raum temperatur unter Verwendung von Natriumhydrid als Base durchgeführt.
  • Die Herstellung von anderen Verbindungen der Formeln IA, IB, IC und ID, die nicht speziell in dem vorstehenden experimentellen Abschnitt angegeben ist, kann unter Verwendung von Kombinationen der oben beschriebenen Reaktionen, die einem Fachmann offensichtlich sind, durchgeführt werden.
  • In jeder der im vorhergehenden diskutierten oder in den obigen Reaktionsschemata 1 bis 7 erläuterten Reaktionen ist der Druck unkritisch, sofern nicht anders angegeben. Drücke von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 4 Atmosphären sind im allgemeinen akzeptabel, und Umgebungsdruck, d. h. etwa 1 Atmosphäre, ist aus Bequemlichkeitsgründen bevorzugt.
  • Die neuen Verbindungen der Formeln IA, IB, IC und ID und der Gruppe E und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben (im folgenden "die therapeutischen Verbindungen dieser Erfindung") sind als Verstärker der Freisetzung eines Neurotransmitters verwendbar, d. h. sie besitzen die Fähigkeit zur Verstärkung oder Stimulierung der Freisetzung von Neurotransmittern, wie Acetylcholin, Dopamin und Serotonin, bei Menschen. Sie können daher als therapeutische Mittel bei der Behandlung einer Vielzahl von Zuständen bei Menschen, deren Behandlung oder Prävention durch das Verstärken oder die Stimulierung der Freisetzung von Acetylcholin, Dopamin oder Serotonin bewirkt oder erleichtert werden kann, fungieren. Derartige Zustände umfassen Alzheimer-Krankheit, altersbedingte Gedächtnisschwäche und Parkinson-Krankheit. Sie umfassen auch mentale Retardierung, Entwicklungsstörungen, disruptive Verhaltensstörungen, organische mentale Störungen (einschließlich Demenz und durch psychoaktive Substanzen induzierte organische mentale Störungen), durch Missbrauch psychoaktiver Substan zen bedingte Störungen, Befindlichkeitsstörungen, Angststörungen, somatoforme Störungen, dissoziative Störungen, Aufmerksamkeitsdefizitstörung, Schizophrenie und Persönlichkeitsstörungen.
  • Die Verbindungen der Formeln IA, IB, IC und ID und der Gruppe E, die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl derartige Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es häufig in der Praxis günstig, zunächst eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-akzeptables Salz zu isolieren und dann das letztere einfach in die Verbindung der freien Base durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens umzuwandeln und anschließend die letzere freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen dieser Erfindung werden ohne weiteres durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei vorsichtigem Abdampfen des Lösemittels wird das gewünschte feste Salz ohne weiteres erhalten. Das gewünschte Säuresalz kann auch aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösemittel durch Zugabe einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure zu der Lösung ausgefällt werden.
  • Die therapeutischen Verbindungen dieser Erfindung können oral, transdermal (beispielsweise durch die Verwendung eines Pflasters), parenteral oder topisch verabreicht werden. Eine orale Verabreichung ist bevorzugt. Im allgemeinen werden diese Verbindungen günstigerweise in Dosierungen im Bereich von etwa 1,0 mg bis zu etwa 500 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 mg pro Tag verabreicht, obwohl Variationen in Abhängigkeit von dem Gewicht und dem Zustand der behandelten Person und dem speziellen gewählten Verabreichungsweg erfolgen können. In einigen Fällen können Dosierungsmengen unter der Untergrenze des genannten Bereichs mehr als adäquat sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen ohne das Verursachen einer schädlichen Nebenwirkung verwendet werden können, vorausgesetzt, dass derartige größere Dosen zunächst in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag geteilt werden.
  • Die therapeutischen Verbindungen der Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln auf einem der zwei zuvor angegebenen Wege verabreicht werden, und eine derartige Verabreichung kann in einer einzigen oder in Mehrfachdosen durchgeführt werden. Insbesondere können die neuen therapeutischen Verbindungen dieser Erfindung in einer breiten Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in der Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lutschtabletten, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Einreibemitteln, Elixieren, Sirupen und dgl. kombiniert werden. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösemittel und dgl. Ferner können orale pharmazeutische Zusammensetzungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Stoffen, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke sehr günstig. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können ebenfalls als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln oder Farbstoffen und, falls gewünscht, Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln, sowie zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen derselben, kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten, falls notwendig, in geeigneter Weise gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für Zwecke einer intravenösen Injektion geeignet. Die Öllösungen sind für Zwecke einer intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird durch einem Fachmann bekannte pharmazeutische Standardverfahren ohne weiteres durchgeführt.
  • Ferner ist es auch möglich, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch zu verabreichen, und dies kann vorzugsweise mittels Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Einreibe mitteln und dgl. gemäß pharmazeutischer Standardpraxis erfolgen.
  • Die Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Verstärker der Freisetzung von Actylcholin oder einem anderen Neurotransmitter kann durch deren Fähigkeit, in vitro die kaliumstimulierte Freisetzung von Acetylcholin oder eines anderen Neurotransmitters in Rattenhirngewebe, bezogen auf eine Kontrolle, zu verstärken, bestimmt werden. Dieses Verfahren wird im folgenden beschrieben.
  • Kaliumstimulierte Freisetzung eines Neurotransmitters in vitro
  • Männlichen Sprague-Dawley-Ratten (180–250 g) wird der Kopf abgetrennt, und deren Hirne werden entfernt und durch Einlegen in kalten sauerstoffbehandelten Krebs-Puffer, der 124 mM Natriumchlorid, 10 mM Glucose, 5 mM Kaliumchlorid, 26 mM Natriumbicarbonat, 1,2 mM Kaliumdihydrogenphosphat, 1,3 mM Magnesiumsulfat und 0,75 mM Calciumchlorid enthielt, gekühlt. Die Hirne werden auf eine kalte Platte gegeben, und das Striatumgewebe wird entfernt und mit einer Gewebezerkleinerungsvorrichtung (beispielsweise McIlwain Tissue Chopper) zerkleinert, wobei Gewebeblöcke von 0,4 × 0,4 mm gebildet werden. Das Gewebe wird viermal mit dem sauerstoffbehandelten Puffer gewaschen und 30 min in einem Puffer, der entweder (3H) Cholin, (3H) Dopamin oder (14C)Serotonin enthält, inkubiert. In Ansätzen, die Dopamin oder Serotonin verwenden, wird 10 μM Pargylin zugesetzt. Die Zubereitung wird 8-mal gewaschen, um etwaige nicht eingebaute Markierung zu entfernen, und dann in 5-ml-Spritzen, deren. stumpfes Ende mit einem Nitex-Nylonsieb verschlossen ist, aufgezogen. Die Spritzen werden wiederholt 4 min in dem sauerstoffbehandelten Puffer inkubiert. Eine Kaliumdepolarisation mit 15 mM Kaliumchlorid (die Tonizität wird durch eine Verringerung der Konzentration von Natriumchlorid beibehalten) wird bei der siebten (S1) und der fünfzehnten (S2) Vier-Minuten-Fraktion eingeführt. Die Arzneimittel werden drei Fraktionen (12 min) vor der zweiten (S2) Kaliumstimulierung eingeführt und bleiben während S2 im Bad. Am Ende des Experiments wird das Gewebe in 1% SDS-Natriumdodecylsulfat solubilisiert und die Menge der im Gewebe verbliebenen Markierung wird durch Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die Freisetzung der Markierung wird als fraktionale Freisetzung durch Dividieren der CPMs (Zählrate pro Minute), die in dem 4-Minuten-Inkubationspuffer freigesetzt wurde, durch die CPMs, die als im Gewebe zum Zeitpunkt jeder 4-Minuten-Fraktion vorhanden berechnet wurden, angegeben. Zur Bestimmung von Arzneimittelwirkungen auf die Freisetzung werden die Verhältnisse S2/S1 von arzneimittelbehandelten Zuständen mit S2/S1 von Kontrollschnitten verglichen und als Prozent der Kontrolle angegeben. Auf diese Weise dient jeder Schnittzustand als seine eigene Kontrolle.
  • Bei Tests gemäß dem obigen Verfahren zeigten alle als Beispiele in dieser Anmeldung angegebenen Verbindungen eine mindestens 10%-ige Erhöhung der Stimulierung der Freisetzung von Acetylcholin gegenüber der Kontrolle.
  • Die Verstärkungswirkung der Verstärker der Freisetzung von Acetocholin/Cholin DP-996, CP-312 301 und CP-241 108, die im folgenden angegeben sind, auf eine Hypothermie bei Ratten, die durch den Acetylcholinesteraseinhibitor THA (Tetrahydroaminoacridin) induziert wurde, wird durch die Daten in der folgenden Tabelle I belegt.
  • Figure 00390001
  • Die Daten in Tabelle I wurden nach dem folgenden Protokoll erzeugt.
  • Verfahren. Männliche CD-Ratten, die unter Standardlaborbe dingungen gehalten wurden, mit einem Gewicht von 250–400 g dienen als Subjekte in diesen Experimenten. Die Verbindungen werden in destilliertem Wasser gelöst und subkutan verabreicht. Das Injektionsvolumen beträgt typischerweise 1 ml/kg. Die Tiere werden willkürlich Behandlungsgruppen zugeteilt und während einer Gewöhnungsperiode von 30 min einzeln in Plastikkäfige gesetzt. Die Testverbindungen werden 30 min vor dem Cholinesteraseinhibitor THA, der mit Dosen von 3,2 mg/kg verabreicht wird, verabreicht. Ein Digitalthermometer mit einer kleinen Sonde wird zur Messung der Rektaltemperaturen der Grundlinie (T-60) und 30, 60 und 120 min nach der Verabreichung von THA verwendet. Die Daten werden mittels ANOVA und anschließend Newman-Keuls-Mehrfachvergleichen analysiert.
  • Tabelle I Änderung gegenüber der Grundlinie (°C)
    Figure 00400001
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es ist jedoch klar, dass die Erfindung nicht auf die speziellen Details dieser Beispiele beschränkt ist.
  • BEISPIEL 1
  • 3-Phenyl-5-pyridinyl-4-ylmethyl-imidazolidin-2,4-dion
  • A. 2-Benzhydrylidenamino-3-pyridin-4-yl-propionsäuremethylester
  • Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (0,344 g, 1,72 mmol) wurde unter Stickstoffatmosphäre zu 10 ml trockenem THF gegeben, und die gebildete Lösung wurde auf –70°C gekühlt. Zu dieser klaren Lösung wurden 0,436 g (1,72 mmol) Methylbenzhydrylidenaminoacetat gegeben, und die gebildete gelblichrote Lösung wurde bei –70°C 30 min gerührt und dann mit 0,219 g (1,72 mmol) 4-Picolylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und es wurde weitere 2 h gerührt. An diesem Punkt konnte das monoalkylierte Produkt durch Quenchen des Reaktionsgemischs in gleichen Volumina von Ethylacetat/Wasser, Abtrennen der organischen Schicht, Trocknen über Natriumsulfat (Na2SO4), Einengen unter Vakuum und Chromatographieren auf Silicagel isoliert werden, wobei das gewünschte Produkt als kristalliner Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): 3,12–3,48 (m-2H), 3,73 (s-3H), 4,26–4,30 (m-1H), 6,67 (d-2H), 6,95 (d-2H), 7,25–7,39 (m-6H), 7,54 (d-2H), 8,39 (d-2H). 13C-NMR (CDCl3): 39,12, 52,54, 66,21, 125,24, 127,7, 128,23, 128,48, 128,78, 128,91, 130,7, 135,79, 139,1, 147,19, 149,68, 171,63, 171,81.
  • B. 2-Benzhydrylidenamino-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-propionsäuremethylester
  • Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf –70°C gekühlt, mit weiteren 0,344 g (1,72 mmol) Kaliumbis(trimethylsilyl)amid versetzt und weitere 30 min bei –70°C gerührt. Nachdem eine klare Lösung erhalten wurde, wurden weitere 0,219 g (1,72 mmol) 4-Picolylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, weitere 18 h gerührt und in gleichen Volumina von Ethylacetat/Wasser (EtOAc/H2O) gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (1×), Kochsalzlösung (1×) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel ausgehend von 100% Ethylacetat (EtOAc) chromatographiert, wobei 0,13 g (22%) des monoalkylierten Produkts erhalten wurden. Das Säulenelutionsmittel wurde dann auf 4/1 Ethylacetat/Methanol (EtOAc/MeOH) umgeschaltet, wobei 0,527 g (70,5%) der Titelverbindung als gelber Schaum, der aus Ethylacetat/Hexan (EtOAc/Hex) kristallisiert wurde, erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3): 3,11 (s-3H), 3,25 (s-4H), 6,79 (d-2H), 7,11 (d-4H), 7,27–7,44 (m-6H), 7,55 (d-2H), 8,5 (d-4H). 13C-NMR (CDCl3): 44,05, 51,11, 69,69, 125,87, 127,72, 127,84, 128,02, 128,44, 128,59, 130,42, 136,14, 140,27, 145,61, 149,32, 167,16, 172,73.
  • Die obigen Titelverbindungen "A" und "B" wurden auch durch ein Verfahren hergestellt, das eine Modifizierung der obigen Verfahren insofern verwendete, als für die zweite Zugabe nur 1/2 Äquivalent der Reagentien Kaliumbis(trimethylsilyl)amid und 4-Picolylchlorid zugegeben wurde. So wurden unter Stickstoff(N2)-Atmosphäre 80 ml trockenes THF und 3,96 g (19,9 mmol) vereinigt, in Lösung gerührt und auf –70°C gekühlt. Methylbenzhydrylidenaminoacetat (5,02 g, 19,9 mmol) wurde in einer Portion zugegeben, in Lösung gerührt und die Temperatur wurde 30 min bei –70°C gehalten, und dann wurden 2,53 g (19,9 mmol) 4-Picolylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, 2 h gerührt und dann auf –70°C heruntergekühlt. Weiteres (2,0 g, 10 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis alle Feststoffe gelöst waren. Nach weiteren 30 min bei –70°C wurden weitere 1,25 g (9,8 mmol) 4-Picolylchlorid zugegeben, und das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 18 h gerührt. Das Aufarbeiten wurde wie im vorhergehenden beschrieben durchgeführt, wobei 3,17 g des monoalkylierten Produkts (46% Ausbeute) und 3,12 g des bisalkylierten Prdoukts (47,9% Ausbeute) erhalten wurden.
  • C. 2-Amino-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-propionsäuremethylester (Tris-HCl-Salz)
  • In einem Einhalsrundkolben wurden Diethylether (10 ml) und Bispyridylmethylglycinimin (0,51 g, 1,17 mmol) vereinigt. Die gebildete Suspension wurde auf 0°C gekühlt, mit 1 N Salzsäure (HCl) (3,4 ml) versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gerührt, bis das gesamte Material gelöst war, dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 18 h gerührt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, und danach wurde der wässrige Teil erneut mit Ether (1×) extrahiert und unter Vakuum eingeengt, wobei die rohe Titelverbindung erhalten wurde. Methanol wurde zugegeben, und die gebildete Lösung wurde unter Vakuum (2×) eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die mit Ether verrieben wurde, wobei 0,4 g (88,9%) der Verbindung als blassgelber Feststoff erhalten wurden.
  • Die freie Base der obigen Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
  • Bispyridylmethylglycinimin-tri-HCl-Salz (12,3 g, 28,3 mmol) wurde in Diethylether (Et2O) (225 ml) suspendiert und auf 0°C gekühlt. 1 N HCl (89 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde bei 0°C gerührt, bis alle Feststoffe in Lösung waren, und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Et2O-Schicht wurde abgetrennt und der wässrige Extrakt wurde mit weiterem Et2O (1 × 200 ml) gewaschen. Der pH-Wert des wässrigen Teils wurde mit festen Natriumbicarbonat (NaHCO3) auf größer als 8 eingestellt, und diese Lösung wurde mit Natriumchlorid (NaCl) gesättigt und mit CH2Cl2 (2 × 150 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 7,12 g (93,7%) der freien Base als Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3): 1,57 (breites Singlett-2H), 2,77 (d-2H), 3,24 (d-2H), 3,61 (s-3H), 7,04 (d-4H), 8,46 (d-4H). 13C-NMR (CDCl3): 45,56, 52,17, 62,56, 125,12, 144,65, 149,86, 175,06.
  • In ähnlicher Weise wurden das 2-Amino-3-pyridin-4-yl-propionsäuremethylester-bis-HCl-Salz und die entsprechende freie Base hergestellt.
    Bis-HCl-Salz. 1H-NMR (D2O): 3,52–3,7 (m-2H), 3,79 (s-3H), 4,67–4,69 (m-1H), 8,06 (d-2H), 8,77 (d-2H). 13C-NMR (D2O): 38,09, 54,89, 56,43, 130,81, 143,87, 159,17, 171,48.
  • BEISPIEL 2
  • 3-(Benzyl)-5-pyridin-4-ylmethyl-imidazolidin-2,4-dion
  • A. 2-(3-(1-Benzyl-ureido)-3-pyridin-4-yl-propionsäure
  • Unter einer Stickstoff(N2)-Atmosphäre wurden 10 ml Methylenchlorid (CH2Cl2), 0,18 g (1 mmol) Monopyridylmethylmethylglycinat und 0,133 g (1 mmol) Benzylisocyanat vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. DC zeigte, dass das gesamte Ausgangsmaterial aufgebraucht war. Das rohe Reaktionsgemisch wurde eingeengt, und die Titelverbindung wurde aus EtOAc/Hex (Ethylace tat/Hexan) umkristallisiert.
  • B. 3-(Benzyl)-5-pyridin-4-ylmethyl-imidazolidin-2,4-dion
  • Der gebildete Harnstoff aus Stufe A wurde mit 10 ml EtOH und 5–10 mg Kaliumcyanid (KCN) vereinigt und unter Rückflusskühlung erhitzt, bis die Cyclisierung beendet war (der Reaktionsfortschritt wurde mittels DC überwacht). Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, eingeengt und zwischen 35 ml EtOAc/5 ml H2O verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die aus EtOAc/Et2O kristallisiert wurde, wobei 0,13 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • BEISPIEL 3
  • 3-(1-Adamantyl)-5,5-bis-pyridin-4-ylmethyl-imidazolidin-2,4-dion
  • A. 2-(3-(1-Adamantyl-ureido))-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-propionsäure
  • Unter einer Stickstoff(N2)-Atmosphäre wurden 0,354 g (2 mmol) 1-Adamantylisocyanat, 0,271 g (1 mmol) Bispyridylmethylmethylglycinat und 15 ml Ethanol (EtOH) vereinigt, und die gebildete Lösung wurde unter Rückflusskühlung erhitzt, bis die Reaktion beendet war, was mittels Dünnschichtchromatographie (DC) bestimmt wurde (6–8 h). Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, unter Vakuum eingeengt, und das Produkt wurde aus Isopropylether kristallisiert, wobei 0,34 g (81,7%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • B. 3-(1-Adamantyl)-5,5-bis-pyridin-4-ylmethyl-imidazolidin-2,4-dion
  • Der gebildete Harnstoff von 0,29 g (0,65 mmol) wurde dann mit 15 ml EtOH und 5–10 mg KCN vereinigt, und die gebildete Lösung wurde unter Rückflusskühlung erhitzt, bis die Cyclisierung beendet war (etwa 2 h; das Fortschreiten der Cyclisierung wurde mittels Dünnschichtchromatographie überwacht). Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen, unter Vakuum eingeengt und das rohe Produkt wurde in 50 ml EtOAc/5 ml MeOH gelöst. Die organische Lösung wurde mit H2O (1 × 5 ml), Kochsalzlösung (1×) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Produkt erhalten wurde, das durch Filtration nach Verreiben mit EtOAc/Hex isoliert wurde, wobei 0,23 g (85,2%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. Fp 284,5–286°C.
  • Wenn die Isolierung des Harnstoffs nicht erwünscht war, wurde eine Umwandlung des Methylglycinats in das Hydantoin in einer Stufe durchgeführt, vorausgesetzt, der gesamte Aminosäureester war aufgebraucht, bevor KCN zugesetzt wurde.
  • C. 3-(1-Adamantyl)-5,5-bis-pyridin-4-ylmethyl-imidazolidin-2,4-dion-bis-HCl-Salz
  • Zu einer rasch gerührten Suspension von 1,91 g (46 mmol) des obigen Hydantoins von Stufe E in 50 ml EtOAc wurden in einer Portion 20 ml EtOAc, das mit Chlorwasserstoff(HCl)-Gas gesättigt war, gegeben. Die Suspension wurde 15 min gerührt, mit einem gleichen Volumen von Et2O versetzt, weitere 10 min gerührt, und dann wurden die weißen Feststoffe unter Verwendung eines Sinterglastrichters filtriert. Die Feststoffe wurden mit Et2O gut gewaschen und unter N2 getrocknet, wobei 2,31 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (D2O): 1,48–1,60 (m-6H), 1,73 (d-6H), 1,93 (bs-3H), 3,5 (d-2H), 3,67 (d-2H), 7,91 (d-4H), 8,78 (d-4H).
    13C-NMR (D2O): 31,98, 32,09, 37,94, 38,04, 41,76, 41,90, 44,7, 44,8, 64,21, 66,8, 131,84, 144,29, 157,92, 160,31, 177,8.
  • BEISPIEL 4
  • 3-Phenyl-5,5-bis-pyridin-4-ylmethyl-2-thioxo-imidazolidin-4-on
  • Unter einer N2-Atmosphäre wurden 0,542 g (2,0 mmol) Bispyridylmethylmethylglycinat, 25 ml EtOH und 0,26 ml (2,2 mmol) Phenylisothiocyanat vereinigt, und die gebildete Lösung wurde 48 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, eingeengt, und das Produkt wurde über Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (95/5 EtOAc/MeOH), wobei 0,652 g (86,9%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (DMSO): 3,18 (d-2H), 3,34 (d-2H), 6,21–6,24 (m-2H), 7,22 (d-4H), 7,31–7,33 (m-3H), 8,54 (d-4H), 10,9 (s-1H).
    13C-NMR (DMSO): 41,03, 69,09, 125,29, 127,56, 128,79, 132,32, 142,88, 149,48, 173,63, 180,91.
  • BEISPIEL 5
  • 3-Methyl-2-(2-adamantyl)-sulfanyl-5,5-bis-pyridin-4-ylmethyl-3,5-dihydroimidazol-4-on
  • A. 3-(1-Adamantyl)-5,5-bis-pyridin-4-ylmethyl-2-thioxo-4-imidazolidin-4-on
  • Unter einer Stickstoff(N2)-Atmosphäre in EtOH (25 ml) wurden 1,084 g (4 mmol) Bispyridylmethylmethylglycinat 4 und überschüssiges 1-Adamantylisothiocyanat (1,54 g, 8 mmol) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückflusskühlung erhitzt und 144 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen, unter Vakuum eingeengt, und das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, 9 : 1 EtOHc/MeOH), wobei 0,557 g (32,2%) der Titelverbindung erhalten wurden, die als kristalliner Feststoff aus Ethylacetat/Hexan (EtOAc/Hex) isoliert wurde.
    1H-NMR (DMSO): 1,45 (bs-6H), 1,86 (bs-3H), 2,05 (d-6H), 2,98 (d-2H), 3,12 (d-2H), 7,14 (d-4H), 8,48 (d-4H), 10,35 (s-1H).
    13C-NMR (DMSO): 28,88, 35,21, 38,65, 41,14, 61,71, 66,54, 125,11, 142,74, 149,11, 175,8, 182,46.
  • B. 3-(1-Adamantyl-2-methyl)-sulfanyl-5,5-bis-pyridin-4-ylmethyl-3,5-dihydro-imidazol-4-on
  • Unter einer N2-Atmosphäre in 50 ml Aceton wurden 0,432 g (1 mmol) Bispyridylmethyl-N-1-adamantylthiohydantoin, 0,138 g (1 mmol) Kaliumcarbonat und 0,142 g (1 mmol) Methyliodid vereinigt, und das Reaktionsgemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt und in 100 ml EtOAc/10 ml H2O verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H2O (4 × 10 ml), Kochsalzlösung (1×) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel: 92,5/7,25 EtOAc/MeOH) und aus Isopropylether/Hexan (IPE/Hex) kristallisiert, wobei N-1-Adamantylimidazolinon erhalten wurde.
    13C-NMR (CDCl3): 15,28, 29,48, 35,6, 39,55, 42,7, 60,35, 74,38, 125,4, 144,23, 149,05, 162,83, 182,66.
  • BEISPIEL 6
  • 3-Methyl-5,5-bis-pyridin-4-ylmethyl-2-thioxo-imidazolidin-4-on
  • Unter einer N2-Atmosphäre in 15 ml EtOH wurden 0,65 g (2,4 mmol) Bispyridylmethylmethylglycinat 4 und 1,5 g (20,5 mmol) Methylisothiocyanat vereinigt, und das Reaktionsgemisch wurde 72 h unter Rückflusskühlung erhitzt, dann mit 15 mg KCN versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 6 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und direkt auf eine Silicagelsäule gegeben und mit 9 : 1 EtOAc/Hex eluiert, wobei 0,74 g der Titelverbindung als leicht lohfarbene Feststoffe nach Verreiben aus EtOAc/Hex erhalten wurden. Fp 225–227°C.
    1H-NMR (DMSO): 2,55 (s-3H), 3,07 (d-2H), 3,23 (d-2H), 7,12 (d-4H), 8,46 (d-4H), 10,61 (s-1H).
    13C-NMR (DMSO) : 26,13, 40,81, 68,52, 125, 142,77, 149,3, 174,24, 181,45.
  • BEISPIEL 7
  • 3-Methyl-2-(2-adamantyl)-sulfanyl-5,5-bis-pyridin-4-ylmethyl-3,5-dihydro-imidazol-4-on
  • Unter einer N2-Atmosphäre in Dimethylformamid (DMF) (8 ml) wurden 0,624 g (2 mmol) 3-Methyl-5,5-bis-pyridin-4-ylmethyl-2-thioxo-imidazolidin-4-on, 0,276 g (2 mmol) Kaliumcarbonat (K2CO3) und 0,43 g (2 mmol) 2-Bromadamantan vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde auf leichtes Rückfließen erhitzt, 48 gerührt, gekühlt und dann zwischen 125 ml EtOAc und 50 ml H2O verteilt. Der organische Extrakt wurde mit H2O (3 × 25 ml), Kochsalzlösung (1×) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und auf Silicagel unter Verwendung von 9 : 1 EtOAc/MeOH chromatographiert, wobei 0,522 g der Titelverbindung erhalten wurden, die aus Et2O/Hex umkristallisiert wurde. Fp 156,5–158°C.
    Anal. ber. für C26H30N4OS: C, 69,92; H, 6,77; N, 12,55. Gefunden: C, 70,04; H, 6,43; N, 12,50.
    1H-NMR (CDCl3): 1,62–1,97 (m-15H), 2,49 (s-3H), 3,03–3,12 (m-4H), 4,25 (s-1H), 7,15 (d-4H), 8,41 (d-4H).
    13C-NMR (DMSO): 25,87, 26,96, 27,26, 32,89, 33,48, 37,32, 38,48, 42,2, 52,51, 75,43, 125,31, 144,3, 149,17, 161,47, 181,51.
  • BEISPIEL 8
  • 1-Adamantan-1-yl-3,3-bis-pyridin-4-ylmethyl-pyrrolidin-2,5- dion
  • A. Bispyridylmethyldiethylmalonat
  • Unter einer N2-Atmosphäre in 50 ml absolutem EtOH wurden 1,55 g (67,4 mmol) von frisch geschabtem Natriummetall zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis das gesamte Natriummetall gelöst war. Dann wurden 10,1 ml (67,4 mmol) Diethylmalonat tropfenweise zugegeben, und die gebildete Lösung wurde 1 h gerührt. Dann wurden 8,6 g (67,4 mmol) von frisch hergestellten 4-Picolylchlorid über einen Zeitraum von 3 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst blassgrün und dann trüb, als sich ein Natriumchloridniederschlag bildete. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h gerührt und dann 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt und schließlich über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Ethylacetat (EtOAc) und 250 ml Wasser (H2O) gequencht, und die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 200 ml frischem EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit H2O (3 × 250 ml) und Kochsalzlösung (1×) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 15,5 g eines hellpinkfarbenen Öls erhalten wurden, von dem ein NMR zeigte, dass es das erwartete Gemisch aus dem Ausgangsmaterial Diethylmalonat und mono- und bisalkylierten Produkten war. Das Gemisch wurde durch Chromatographie auf Silicagel ausgehend von EtOAc als Lösemittel, wobei 7,11 g des monoalkylierten Produkts als farbloses Öl erhalten wurden, und anschließend mit 4/1 Ethylacetat/Methanol, wobei 5,37 g des gewünschten Bispyridylmethyldiethylmalonats als blassgelbes Öl erhalten wurden, gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3): 1,12 (t-3H), 3,16 (s-4H), 4,1 (q-4H), 7,05 (d-4H), 8,49 (d-4H).
    13C-NMR (CDCl3): 13,82, 38,99, 59,04, 61,81, 125,25, 145,08, 149,72, 169,97.
  • Monoalkyliertes Material kann in passender Weise zu dem gewünschten bisalkylierten Material wiederaufbereitet werden. Die freie Base von 4-Picolylchlorid wurde unter Verwendung des folgenden Verfahrens frisch hergestellt: 4-Picolylchlorid·HCl wurde in H2O gelöst, mit einem gleichen Volumen von CH2Cl2 versetzt und mit genügend konzentrierten Ammoniumhydroxid (NH4OH) versetzt, um den pH-Wert auf größer als 10 zu erhöhen. Die CH2Cl2-Schicht wurde dann abgetrennt und über Na2SO4 unter Rühren getrocknet, bis die CH2Cl2-Schicht leuchtend klar war. Der organische Extrakt wurde filtriert, unter Vakuum eingeengt und unter Hochvakuum abgepumpt, bis ein konstantes Gewicht erreicht wurde, und unmittelbar verwendet.
  • B. Bispyridylmethylmalonsäure-dinatriumsalz
  • Zu einer Lösung von 4,0 g (100 mmol) NaOH in 125 ml H2O wurde eine Lösung von 13,0 g (38 mmol) Bispyridylmethyldiethylmalonat in 100 ml THF und 25 ml Methanol (MeOH) gegeben. Die gebildete Lösung wurde 48 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Vakuum eingeengt, wobei ölige Feststoffe erhalten wurden, die mit Ethanol (EtOH) (3 × 100 ml) behandelt wurden. Die gebildeten weißen Feststoffe wurden mit 350 ml EtOH 72 h aufgeschlämmt, filtriert und zunächst mit EtOH und dann mit Diethylether gut gewaschen. Das Produkt wurde schließlich unter N2 getrocknet, wobei 8,6 g (69,4%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
  • C. Methyl-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-propionsäure
  • Zu 40 ml kaltem MeOH bei 0°C wurden langsam 5 ml Acetylchlorid gegeben, und die gebildete Lösung wurde 5 min gerührt. Danach wurden 2,2 g (6,6 mmol) Bispyridylmethylmalonsäure-dinatriumsalz zugegeben, und das Reaktionsge misch wurde 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in 20 ml H2O gelöst und mit Natriumbicarbonat (NaHCO3) basisch gemacht. Die Lösung wurde dann mit Natriumchlorid (NaCl) gesättigt und mit CH2Cl2 (2 × 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, unter Vakuum eingeengt, wobei 1,22 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhalten wurden, das so gut genug war, dass es, so wie es ist, verwendet werden konnte oder durch Vakuumdestillation weiter gereinigt werden konnte.
    1H-NMR (CDCl3): 2,71–2,79 (m-2H), 2,89–3,02 (m-3H), 3,47 (s-3H), 7,03 (d-4H), 8,46 (d-4H).
    13C-NMR (CDCl3): 37,88, 47,48, 51,81, 124,12, 147,43, 150,04, 174,02.
  • D. N-Adamantan-1-yl-2-brom-acetamid
  • Zu einer wasserfreien Toluollösung (25 ml) bei 0°C, die 1-Adamantanamin (4,445 g, 29,39 mmol) und Triethylamin (4,92 ml, 35,27 mmol) enthielt, wurde unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise unter Rühren eine Lösung von Bromacetylbromid (2,56 ml, 29,39 mmol in 10 ml Toluol) gegeben. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und 2,5 h gerührt. Die Triethylamin(TEA)-Salze wurden filtriert und mit Toluol gewaschen. Das Filtrat wurde mit 1 M HCl und Kochsalzlösung extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum eingeengt, wobei 5,74 g (71%) der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten wurden, der aus Ether/Hexan kristallisiert wurde.
  • E. 1-Adamantan-1-yl-3,3-bis-pyridin-4-ylmethyl-pyrrolidin-2,5-dion
  • Zu einer destillierten THF-Lösung (30 ml) bei –78°C unter Stickstoffatmosphäre, die Diisopropylamin (1,13 ml, 8,032 mmol, destilliert von Natriummetall) enthielt, wurde Butyllithium (BuLi) (8,032 mmol) gegeben. Die Lösung wurde sich auf etwa –25°C erwärmen gelassen, erneut auf –78°C gekühlt und 1 h gerührt. Die Lithiumdiisopropylamid(LDA)-Lösung wurde (über eine Kanüle) in einen getrennten Kolben, der 3-Pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-propionsäureethylester (2,056 g, 8,032 mmol) in THF (30 ml) bei –78°C enthielt, gegeben. Das rote Gemisch wurde sich auf etwa –25°C erwärmen gelassen, erneut auf –78°C gekühlt und 1 h gerührt. Zu dieser Lithiumenolatlösung wurde (über eine Kanüle) eine Lösung von N-Adamantan-1-yl-2-brom-acetamid (2,186 g, 8,032 mmol) in THF (10 ml) bei –78°C gegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei –78°C gehalten, auf Umgebungstemperatur erwärmt und weitere 2 h gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc gequencht, mit einem gleichen Volumen von H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Das rohe Gemisch wurde auf Silicagel chromatographiert (1 : 1 Aceton/Hexan), wobei 475 mg (14%) der Titelverbindung als weißer Feststoff, der aus Isopropylether umkristallisiert wurde, erhalten wurde. Fp 137–138,5°C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,59–1,61 (m, 7H), 2,00–2,02 (m, 8H), 2,40 (s, 2H), 2,67 (d, 2H), 3,23 (d, 2H), 7,06 (m, 4H), 8,51 (m, 4H) ppm.
    13C-NMR (CDCl3): 29,67, 36,05, 36,24, 39,10, 43,25, 47,96, 61,77, 125,45, 144,29, 150,26, 175,45, 181,26 ppm.
    Analyse: Ber. für C26H29N3O2: C, 75,15; H, 7,03; N, 10,11.
    Gefunden: C, 75,22; H, 7,32; N, 9,89.
  • BEISPIEL 9
  • N-Adamantan-1-yl-4-hydroxy-2,2-bis-pyridin-4-ylmethyl-butyramid
  • Unter einer N2-Atmosphäre wurden 1-Adamantan-1-yl-3,3-bis-pyridin-4-ylmethyl-pyrrolidin-2,5-dion (0,5 g, 1,2 mmol) und 20 ml Isopropylalkohol vereinigt. Zu dieser Lösung wurde ein großer Überschuss Natriumborhydrid (1,0 g, 26,3 mmol) gegeben, und die Suspension wurde elf Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem 2/1-Gemisch von EtOAc/H2O gequencht, die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässrige Schicht wurde extrahiert (1 × EtOAc), und danach wurden die organischen Schichten vereinigt, viermal mit 25 ml H2O, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 0,35 g eines Gummis erhalten wurden, der ein Produktgemisch enthielt. Dieses Gemisch wurde auf eine Silicagelsäule gegeben und unter Verwendung von 85/15 EtOAc/MeOH eluiert, wobei zunächst 62 mg des geringeren Alkoholprodukts, das eine weitere Reinigung erforderte (Silicagelchromatographie, 95/5 CH2Cl2/MeOH) und zu einer Endausbeute von 38 mg, 7,5%, eines sauberen Materials führte, und 0,22 g (43,5%) der Titelverbindung als weiße Feststoffe, die keine weitere Reinigung erforderten, erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3): 1,55–1,6 (m-8H), 2,0 (s-3H), 2,65 (d-2H), 3,22 (d-2H), 3,87 (t-2H), 5,93 (s-1H), 7,12 (d-4H) und 8,37 (d-4H).
    13C-NMR (CDCl3): 29,32, 34,34, 36,21, 41,3, 42,8, 50,65, 52,51, 57,86, 125,82, 146,63, 149,26, 172,55.
  • BEISPIEL 10
  • 1-Adamantan-1-yl-3,3-bis-pyridin-4-ylmethyl-pyrrolidin-2-on
  • Unter einer N2-Atmosphäre wurden N-Adamantan-1-yl-4-hydroxy-2,2-bis-pyridin-4-ylmethyl-butyramid (50 mg, 0,24 mmol), Triphenylphosphin (63 mg, 0,24 mmol) und Diisopropylazodicarboxylat (0,047 ml, 0,24 mmol) in 5 ml THF vereinigt, und die gebildete Lösung wurde 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt auf eine Silicagelsäule gegeben und mit einem 85/15-Gemisch von EtOAc/MeOH eluiert, wobei 46 mg des Produkts als Gummi erhalten wurden, der wiederum aus Isopropylether/Hexan kristallisiert werden konnte, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde. Fp 163,5–165°C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,67 (s-6H), 1,9–1,93 (m-8H), 2,05 (s-3H), 2,69 (d-2H), 3,1 (d-2H), 3,42 (t-2H), 7,18 (d-4H) und 8,49 (d-4H).
    13C-NMR (CDCl3): 29,99, 36,86, 43,0, 44,73, 49,23, 54,51, 66,18, 126,07, 146,63, 149,54, 160,45.
  • BEISPIEL 11
  • 3-Adamantan-1-yl-5,5-bis-furan-3-ylmethyl-1-methyl-imidazolidin-2,4-dion
  • Unter einer N2-Atmosphäre wurde 3-Adamantan-1-yl-5,5-bis-furan-3-ylmethyl-imidazolidin-2,4-dion (0,100 g, 0,25 mmol) mit 2 ml trockenem THF vereinigt. Zu dieser Lösung wurde eine 60%-ige Dispersion von Natriumhydrid (11,1 mg, 0,28 mmol) gegeben, und die Suspension wurde 1,5 h gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde dann Methyliodid (32 μl, 0,508 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt und mit Wasser gequencht und mit 2 × 30 ml Methylenchlorid (CH2Cl2) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 0,103 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3): 1,23–2,10 (m-15H), 2,84 (d, J = 12,5 Hz-2H), 2,88 (s-3H), 2,96 (d, J = 12,2 Hz-2H), 6,15 (s-2H), 7,19 (s-2H), 7,30 (s-2H).
    13C-NMR (CDCl3): 24,73, 29,59, 30,06, 36,08, 39,45, 67,34, 111,18, 117,47, 140,77, 143,08, 156,2, 175,21.
  • BEISPIEL 12
  • 1-Adamantan-1-yl-3-(furan-3-ylmethyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)-pyrrolidin-2,5-dion
  • A. 3-Furan-3-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-propionsäureethyl ester
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Diethyl-2-furanylmethyl-2-pyridylmethylmalonat (5,80 g, 17,5 mmol) (hergestellt durch Standardalkylierung von Diethylpyridylmethylmalonat und 3-Brommethylfuran) und Lithiumchlorid (1,48 g, 35,0 mmol) in Dimethylsulfoxid (DMSO) (10 ml), das 315 μl H2O enthielt, vereinigt. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit EtOAc/H2O gequencht, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H2O (3×), Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (1/1 Hexan/EtOAc), wobei ein 4/1-Gemisch der Titelverbindung und des Ausgangsmalonats erhalten wurde.
  • B. 1-Adamantan-1-yl-3-(furan-3-ylmethyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)-pyrrolidin-2,5-dion
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Diisopropylamin (2,72 ml, 6,79 mmol) und wasserfreies THF (30 ml) vereinigt, und die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. 2,5 M Butyllithium (2,72 ml, 6,79 mmol) wurde zugegeben, und die Lösung wurde sich auf etwa –25°C erwärmen gelassen und dann erneut auf –78°C gekühlt und 1 h gerührt. Eine THF-Lösung (5 ml) von 3-Furan-3-yl-2-pyridin-4-ylmethylpropionsäureethylester (2,20 g (80% rein), 6,79 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde 1 h bei –78°C gerührt. Zu dieser Lösung wurden 1,85 g (6,79 mmol) N-Adamantyl-1-yl-2-brom-acetamid bei –78°C gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei –78°C gehalten und dann 3 h auf Raumtemperatur erwärmt. Das Standardaufarbeiten des Reaktionsgemischs nach Silicagelchromatographie (1/1 EtOAc/Hexan) ergab 300 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3): 1,20–2,20 (m-13H), 2,38 (m-2H), 2,78 (dd- 2H), 2,92 (dd-2H), 6,19 (s-1H), 7,02 (d-2H), 7,20 (d-1H), 7,29 (s-1H), 8,95 (d-2H).
  • Die Verbindungen der Beispiele 13–126, die im folgenden Schema angegeben sind, wurden ebenfalls durch die in dieser Anmeldung beschriebenen Verfahren hergestellt. In dem Schema werden die folgenden Abkürzungen verwendet: Bn = Benzyl, NAPTH = Naphthyl, ADM = Adamantyl, FUR = Furyl, 5-HT = Serotonin, DA = Dopamin, ACh = Acetylcholin, PYR = Pyridinyl, Me = Methyl, THF = Tetrahydrofuryl, cPr = Cyclopropyl, Et = Ethyl, Ph = Phenyl, iPr = Isopropyl, c-hex = Cyclohexan und c-oct = Cyclooctan.
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
    Pyrrolidin-2-one
  • Figure 00680002
  • Figure 00690001
  • BEISPIEL 127
  • N-Adamantan-1-yl-2,2-bis-pyridin-4-ylmethyl-malonamidsäure- methylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-propionsäuremethylester (24,44 g, 95 mmol) in Tetrahydrofuran (300 ml), die mit einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt wurde, wurde Lithiumdiisopropylamid (70 ml einer 1,5 M Lösung in Cyclohexan, 105 mmol Lithiumdiisopropylamid) tropfenweise während 15 min gegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde die Lösungstemperatur auf –40°C erhöht. Nach 30-minütigem Rühren bei –40°C wurde eine Lösung von Adamantylisocyanat (16,92 g, 95 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) tropfenweise während 10 min zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch dann 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eiswasserbad gekühlt und tropfenweise während 10 min mit Eisessig (14 ml) versetzt. Nach 20-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser/Methylenchlorid (jeweils 300 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde dreimal mit 200-ml-Portionen von frischem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt (49,6 g).
  • Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, 40-μm-Größe; Elution zunächst mit Aceton/Hexanen = 3/7, bezogen auf das Volumen, zunehmende Acetonkonzentration bis schließlich Aceton/Hexane = 1 : 1, bezogen auf das Volumen) ergab einen öligen Feststoff (16.19 g), der zunächst mit Ethylacetat/Hexanen = 5 : 95, bezogen auf das Volumen, und dann mit reinen Hexanen verrieben wurde, wobei das Titelprodukt (14,92 g) als farbloser amorpher Feststoff erhalten wurde.
    13C-NMR (CDCl3): 173,66, 166,69, 149,77, 145,05, 124,68, 59,62, 52,29, 52,20, 43,51, 41,12, 36,20, 29,25.
  • BEISPIEL 128
  • N-Adamantan-1-yl-2-hydroxymethyl-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-propionamid
  • Zu einer gut gerührten Lösung von N-Adamantan-1-yl-2,2-bispyridin-4-ylmethyl-malonamidsäuremethylester (14,92 g, 34 mmol) in Methanol (175 ml) wurde Natriumborhydrid (6,50 g, 172 mmol) portionsweise während 1 h (Umgebungstemperatur) gegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat/Chloroform (jeweils 200 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann dreimal mit gleichen Volumina Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter Vakuum zu einem Öl (13,55 g) eingeengt. Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, 40-μm-Größe; Elution mit Methanol/Chloroform = 4 : 96, bezogen auf das Volumen) ergab die Titelverbindung (freie Base) als Öl (7,9 g).
    13C-NMR (CDCl3) 172,62, 149,17, 146,78, 126,00, 62,39, 51,98, 51,40, 41,49, 40,21, 36,32, 29,39.
  • BEISPIEL 129
  • N-Adamantan-1-yl-2-methoxymethyl-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-propionamid
  • Zu einer gut gerührten Suspension von N-Adamantan-1-yl-2-hydroxymethyl-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-propionamid (40 mg, 0,1 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (0,50 ml), Natriumhydrid (7,8 mg einer 60%-igen Mineralöldispersion; 0,2 mmol Natriumhydrid) gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde Methyliodid (12,5 μl, 0,2 mmol) zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch die Zugabe von Wasser/Methylenchlorid (jeweils 10 ml) gequencht. Das Gemisch wurde dann zweimal mit 10-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum zu einem Öl (60 mg) eingeengt. Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, 40-μm-Größe; Elution mit Methanol/Ethylacetat = 1 : 9, bezogen auf das Volumen) ergab die Titelverbindung (freie Base) als amorphen Feststoff (16 mg).
    13C-NMR (CDCl3) 172,03, 149,60, 146,11, 125,77, 72,32, 58,61, 51,83, 51,11, 41,44, 40,29, 36,32, 29,38.
  • BEISPIEL 130
  • N-Adamantan-1-yl-2-ethoxymethyl-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-propionamid
  • Zu einer gut gerührten Suspension von N-Adamantan-1-yl-2-hydroxymethyl-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-propionamid (40 mg, 0,1 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (0,50 ml) wurde Natriumhydrid (7,8 mg einer 60%-igen Mineralöldispersion; 0,2 mmol Natriumhydrid) gegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde Ethyliodid (15,8 μl, 0,20 mmol) zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch die Zugabe von verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat/Methylenchlorid (jeweils 10 ml) gequencht. Das Gemisch wurde dann mit drei 10-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum zu einem Öl (54 mg) eingeengt. Flashchromatographie (Silicagel, 40-μm-Größe; Elution mit Methanol/Ethylacetat = 1 : 9, bezogen auf das Volumen) ergab die Titelverbindung (freie Base) als amorphen Feststoff (19 mg).
    13C-NMR (CDCl3) 172,23, 171,12, 149,55, 146,22, 125,80, 70,58, 66,74, 51,80, 50,93, 41,44, 40,42, 36,33, 29,38, 15,15.
  • BEISPIEL 131
  • N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2,2-bis-pyridin-4-ylmethyl-butyramid
  • Zu einer auf 5°C gekühlten Lösung von N-Adamantan-1-yl-2,2-bis-pyridin-4-ylmethyl-malonamidsäuremethylester (750 mg, 1,68 mmol) wurde Kupfer(I)-bromid (10,0 mg) und eine 3,0 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether (1,67 ml, 5,03 mmol Methylmagnesiumbromid) gegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde eine zweite 1,67-ml-Portion von 3,0 M Methylmagnesiumbromid in Diethylether zugegeben. 3 h später wurde eine letzte 1,67-ml-Portion von 3,0 M Methylmagnesiumbromid zugegeben. Nach 18 h weiterem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 15 ml Eiswasser, das 250 μl konzentrierte Schwefelsäure enthielt, gequencht. Das Gemisch wurde dann mit drei 50-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum zu einem Öl (520 mg) eingeengt. Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, 40-μm-Größe; Elution mit Methanol/Methylenchlorid = 4 : 96, bezogen auf das Volumen) ergab die Titelverbindung (freie Base) als farbloses Öl (236 mg).
    13C-NMR (CDCl3) 209,13, 167,60, 149,88, 144,90, 124,62, 63,64, 52,50, 41,17, 40,50, 36,18, 29,28, 27,57.
  • BEISPIEL 132
  • N-Adamantan-1-yl-2-formyl-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-propionamid
  • Zu einer gut gerührten, in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlten Lösung von Oxalylchlorid (163 μl, 1,91 mmol) in Methylenchlorid (4,5 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Dimethylsulfoxid (259 μl, 3,6 mmol) in Methylenchlorid (2,25 ml) unter Halten der Temperatur unter –55°C gegeben. Nach 5-minütigem Rühren des Reaktionsgemischs bei dieser Temperatur wurde N-Adamantan-1-yl-2-hydroxymethyl-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-propionamid (700 mg, 1,73 mmol) in Methylenchlorid (2,25 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt. Triethylamin (1,20 ml, 8,65 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 min gerührt, bevor das Kühlbad entfernt wurde. Nach 20-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser/Methylenchlorid (jeweils 40 ml) gequencht. Das Gemisch wurde dann dreimal mit 40-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum eingeengt, wobei ein gelbes Öl (1,14 g) erhalten wurde. Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, 40-μm-Größe; Elution zunächst mit Methanol/Methylenchlorid = 3 : 97, bezogen auf das Volumen, und zunehmende Methanolkonzentration während der Elution bis schließlich Methanol/Methylenchlorid = 1/9, bezogen auf das Volumen) ergab die Titelverbindung (475 mg) als Öl.
    1H-NMR (CDCl3) 1,44–1,74 (m, 12H), 1,84–2,10 (m, 3H), 2,97 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 6,90 (breit s, 1H), 6,98 (d, 4H), 8,42 (d, 4H), 9,65 (s, 1H).
  • BEISPIEL 133
  • Racemisches 3-Hydroxy-2,2-bis-pyridin-4-ylmethyl-pentansäure-adamantan-1-ylamid
  • Zu einer durch ein Eisbad gekühlten Lösung/Suspension von N-Adamantan-1-yl-2-formyl-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-propionamid (50 mg, 0,12 mmol) in Diethylether (0,25 ml) wurden Kupfer(I)-bromid (2 mg) und eine 1,0 M Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (300 μl, 3,0 mmol Ethylmagnesiumbromid) gegeben. Das Gemisch wurde dann 10 min bei 5°C und 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine identischer zweiter Teil eines Grignard-Reagens (300 μl von 1,0 M Ethylmagnesiumbromid/Tetrahydrofuran) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt, bevor es mit 20 ml Eiswasser, das 20 μl konzentrierte Schwefelsäure enthielt, gequencht wurde. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 8,0 eingestellt. Das Gemisch wurde dann dreimal mit 20-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt (100 mg). Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, 40-μm-Größe; Elution zunächst mit Methanol/Methylenchlorid = 4 : 96, bezogen auf das Volumen, und zunehmende Methanolkonzentration während der Elution bis schließlich 1/9 Methanol/Methylenchlorid, bezogen auf das Volumen) ergab die Titelverbindung (freie Base) (5 mg) als Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,00 (t, 3H), 1,40–2,20 (m, 2H), 1,70 (m, 6H), 2,00 (m, 6H), 2,10 (m, 3H), 2,56 (d, 1H), 2,90–3,05 (m, 2H), 3,08 (s. 2H), 3,30–3, 45 (m, 1H), 6,60 (breit s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 8,50 (d, 4H).
  • BEISPIEL 134
  • N-Adamantan-1-yl-3-hydroxy-2,2-bis-pyridin-4-ylmethyl-butyramid
  • Durch das Verfahren des vorherigen Beispiels wurden 50 mg (0,12 mmol) N-Adamantan-1-yl-2-formyl-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-propionamid in die Titelverbindung (freie Base) (9 mg) umgewandelt, die als Öl isoliert wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,36 (d, 3H), 1,70 (m, 6H), 2,00 (m, 5H), 2,10 (m, 4H), 2,80–3,25 (m, 5H), 3,82 (m, 1H), 6,80 (breites s, 1H), 7,18 (m, 4H), 8,55 (m, 4H).
  • BEISPIEL 135
  • 1-Adamantan-1-yl-3,3-bis-pyridin-4-ylmethyl-azetidin-2,4- dion
  • Zu einer Lösung von N-Adamantan-1-yl-2,2-bis-pyridin-4-ylmethyl-malonamidsäuremethylester (100 mg, 0,23 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1,5 ml) wurden eine 1,4 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Toluol/Tetrahydrofuran (Aldrich Chemical Co., 330 ml, 0,46 mmol Methylmagnesiumbromid) und Kupfer(I)-bromid (1,6 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h auf 50°C erhitzt und dann durch Eintragen in 15 ml Eiswasser, das 200 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, gequencht. Der pH-Wert des Gemischs wurde dann mit wässrigen Natriumbicarbonat auf 8,0 eingestellt. Zwei 15-ml-Methylenchloridextraktionen wurden vereinigt, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt (104 mg). Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, 40-μm-Größe; Elution mit Methanol/Methylenchlorid = 4/96, bezogen auf das Volumen)
    13C-NMR (CDCl3) δ 170,75, 149,54, 144,06, 125,24, 71,18, 57,84, 39,40, 36,66, 35,44, 28,52.
  • BEISPIEL 136
  • N-(1,7,7-Trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-malonamidsäuremethylester
  • Zu einer gut gerührten, durch ein Eisbad gekühlten Lösung von R-(+)-Bornylamin (Aldrich Chemical Co., 0,50 g, 3,30 mmol) und Triethylamin (0,45 ml, 3,30 mmol) in Methylenchlorid wurde tropfenweise Methylmalonylchlorid (Aldrich Chemical Co., 0,35 ml, 3,30 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich allmählich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 18 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Quenchen durch vorsichtige Zugabe von 15 ml von gesät tigter wässriger Bicarbonatlösung wurde das Gemisch mit einem gleichen Volumen Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde dann mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung (0,95 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
  • BEISPIEL 137
  • 3-Pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-2-(1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-ycarbamoyl)-propionsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von N-(1,7,7-Trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-malonamidsäuremethylester (0,95 g, 3,7 mmol) in Methynol (7 ml) wurde Natriummethoxid (0,20 g, 3,7 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. 4-Picolylchlorid (0,53 g, 4,1 mmol der frisch aus 4-Picolylchloridhydrochlorid freigesetzten Base; Aldrich Chemical Co.) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde dann 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Ethylacetat und Wasser (jeweils 15 ml) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde gut geschüttelt. Die abgetrennte wässrige Phase wurde dann mit einer volumenmäßig gleichen Portion von frischem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum zu einem orangefarbenen Öl eingeengt (1,16 g). Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, 40-μm-Größe; Elution mit anfangs Ethylacetat und anschließend Methanol/Ethylacetat bis zu einem Verhältnis 1/4, bezogen auf das Volumen) ergab die Titelverbindung (12 mg) als Öl.
  • BEISPIEL 138
  • 2-Hydroxymethyl-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-methyl-N-(1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propionamid (abgeleitet von R-(+)-Bornylamin)
  • Zu einer Lösung von 3-Pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-2-(1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-carbamoyl)-propionsäuremethylester (12 mg, 0,027 mmol) in Methanol (0,5 ml) wurde Natriumborhydrid (5 mg, 0,13 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Weitere 8 mg (0,21 mmol) Natriumborhydrid wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 weitere Stunden gerührt, bevor schließlich eine 8-mg-Portion Natriumborhydrid zugegeben wurde. Nach schließlich 18-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch durch die Zugabe von Wasser/Methylenchlorid (jeweils 10 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit vier 5-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert, die vereinigt wurden, mit einem gleichen Volumen Wasser extrahiert wurden, getrocknet wurden (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum eingeengt wurden, wobei ein Rückstand von 11 mg erhalten wurde. Flashchromatographie (Silicagel, 40-μm-Größe; Elution mit anfangs Methanol/Methylenchlorid = 4 : 96, bezogen auf das Volumen, und zunehmender Methanolkonzentration auf schließlich 1 : 10 während der Elution) ergab die Titelverbindung (6 mg) als farbloses Öl.
  • BEISPIEL 139
  • 1-Adamantan-1-yl-3-pyridin-4-ylmethyl-3-pyrimidin-4-ylmethyl-pyrrolidin-2,5-dion-dihydrochloridsalz
  • A. Pyridin-4-ylmethyl-pyrimidin-4-ylmethyldiethylmalonat
  • Natrium (0,253 g, 11,0 mmol) wurde zu absolutem Ethanol (EtOH) (13 ml) gegeben und sich bei Raumtemperutur auflösen gelassen. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und eine Lösung von Pyridin-4-ylmethyldiethylmalonat (hergestellt gemäß der Beschreibung in Beispiel 8A) (2,60 g, 10,3 mmol) in EtOH (8 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 50 min wurde 4-Chlormethylpyrimidin (1,46 g, 11,4 mmol) zugegeben, und das gebildete Gemisch wurde über Nacht (16 h) bei Raumtempera tur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie (EtOAc) ergab das Titelprodukt (2,55 g, 72%) als klares Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ 9,00 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,39 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 4,82 (s, 2H), 4,16 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,34 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 1,13 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 344 ([M + 1]+, 100).
  • B. 3-Pyridin-4-yl-3-pyrimidin-4-ylmethyl-propansäuremethylester
  • Ein Gemisch aus dem in Stufe A erhaltenen Diester (1,25 g, 3,64 mmol) und NaOH (0,44 g, 10,92 mmol) in 1 : 1 MeOH/H2O (10 ml) wurde über Nacht (16 h) auf 65°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf ein Volumen von 5 ml eingeengt, und weiteres H2O (2 ml) und anschließend konzentrierte HCl (0,66 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die CO2-Entwicklung nachgelassen hatte (30 min). Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und eine Lösung von 3% HCl in MeOH (40 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (EtOAc bis 5 MeOH/EtOAc) gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,624 g, 66%) als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (D2O) δ 8,96 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,37 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,56 (s, 3H), 3,33–3,46 (m, 1H), 2,91–3,18 (m, 4H).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 258 ([M + 1]+, 100).
  • C. 1-Adamantan-1-yl-3-pyridin-4-ylmethyl-3-pyrimidin-4-ylmethyl-pyrrolidin-2,5-dion-dihydrochloridsalz
  • Frisch hergestelltes 1 M LDA (1,29 ml, 1,29 mmol) wurde zu einer kalten (–78°C) Lösung des in Stufe B erhaltenen Esters (0,30 g, 1,17 mmol) in THF (5 ml) gegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung von N-Adamantan-1-yl-2-bromacetamid (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 8D) (0,32 g, 1,17 mmol) in THF (1,5 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht (16 h) bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt, und die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2×) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Schichte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (40 → 70% Aceton/Hexan) und präparative HPLC (Dynamax-60A C18; Durchfluss = 23 ml/min; Lösemittel A: 50 mM NH4OAc pH 4, 55; Lösemittel B = CH3CN; Gradient: 10 → 60% B über 45 min) gereinigt, wobei die Titelverbindung als freie Base (0,031 g, 6,4%) als klares Öl erhalten wurde. Die Zugabe von etherischer HCl zu einer Lösung der freien Base in Et2O ergab nach Einengen das Dihydrochloridsalz (0,024 g, 66%) als weißlichen Feststoff.
    Fp 134°C (Gummis)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,03 (s, 1H), 8,88 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 3,19–3,32 (m, 3H), 3,04 (d, 1Η, J = 14,9 Hz), 2,67 (s, 2H), 2,08 (s, 6H), 1,99 (br s, 3H), 1,59 (s, 6H).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 417 ([M + 1]+, 100).
    FABHRMS ber. für C25H28N4Ο2: 416,2302. Gefunden: 416,2242.
  • BEISPIEL 140
  • 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-2-pyrimidin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester-dihydrochloridsalz
  • A. 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-propansäure-ethylester
  • Eine Lösung von Ethylmalonylchlorid (10,7 ml, 0,132 mol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde tropfenweise zu einer kalten (0°) Lösung von 1-Adamantanamin (20,0 g, 0,132 mol) und Triethylamin (20,37 ml, 0,146 mol) in CH2Cl2 (200 ml) gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 30 min rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt, was die rohe Titelverbindung (33,84 g, 92%) als weißlichen Feststoff ergab.
    Fp 98–100°C
    1H-NMR (CDCl3) δ 4,18 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,21 (s, 2H), 2,00–2,10 (m, 9H), 1,67 (s, 6H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 266 ([M + 1]+, 100).
  • B. 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (a) und 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2,2-bis-pyridin-4-ylmethyl-propansäureethylester (b)
  • Eine 21 gew.-%-ige Lösung von Natriumethoxid in Ethanol (68,3 ml, 0,183 mol) wurde zu einem in Stufe A erhaltenen Estergemisch (33,84 g, 0,122 mol) in absolutem EtOH (400 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 25 min wurde eine Lösung von Picolylchlorid als freie Base (18,0 g, 0,141 mol) in absolutem EtOH (20 ml) zugegeben. Das dunkle Reaktionsgemisch wurde über Nacht (16 h) bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 h auf 60°C erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2×) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Reinigung durch Flash chromatographie (EtOAc) ergab die Titelverbindung (a) 8,84 g, 19,4%) als gelben Feststoff und die Titelverbindung (b) (19,0 g, 33,3%) als weißlichen Feststoff. Die Titelverbindung (a) wurde durch Flashchromatographie (30% Aceton/Hexan) weiter gereinigt, wobei reines Produkt (5,16 g, 11,4%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    (a) Fp 111–112°C
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,50 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 5,95 (br s, 1H), 4,07–4,19 (m, 2H), 3,26–3,38 (m, 1H), 3,09–3,24 (m, 2H), 2,06 (br s, 3H), 1,92–1,94 (m, 6H), 1,64–1,66 (m, 6H), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 357 ([M + 1]+, 100).
    (b) Fp 105–106°C
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,48 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,57 (d, 2H, J = 12,9 Hz), 3,10 (d, 2H, J = 12,9 Hz), 2,03 (br s, 3H), 1,81–1,83 (m, 6H), 1,62–1,46 (m, 6H), 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 448 ([M + 1]+, 100).
  • C. 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-2-pyrimidin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester-dihydrochloridsalz
  • Das in Stufe B beschriebene Verfahren wurde mit einer Lösung des in Stufe B (a) erhaltenen Esters (0,50 g, 1,40 mmol) in EtOH (6 ml), einer 21 gew.-%igen Lösung von Natriumethoxid in Ethanol (0,575 ml, 1,54 mmol) und einer Lösung von 4-Chlormethylpyrimidin (0,198 g, 1,54 mmol) in EtOH (1,5 ml) verfolgt, wobei jedoch das Reaktionsgemisch nur über Nacht (16 h) bei Raumtemperatur gerührt wurde. Reinigen durch Flashchromatographie (EtOAc) ergab die Titelverbindung als freie Base (0,327 g, 52%) als gelben Schaum. Die Zugabe von ethanolischer HCl zu einer Lösung der freien Base (0,116 g, 0,26 mmol) in Et2O/EtOH ergab nach dem Einengen und Verreiben mit Et2O das Dihydrochloridsalz (0,95 g, 70%) als weißlichen Feststoff.
    Fp > 140°C (Zers.)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,1 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 8,85 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 1,1 Hz), 4,08 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,52 (AB q, 2H, J = 13,3 Hz), 3,32 (s, 2H), 1,98 (br s, 3H), 1,84 (s, 6H), 1,59 (s, 6H), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 449 ([M + 1]+, 100).
  • BEISPIEL 141
  • N-Adamantan-1-yl-3-hydroxy-2-pyridin-4-ylmethyl-2-pyrimidin-4-ylmethyl-propanamid-dihydrochloridsalz
  • Natriumborhydrid (NaBH4) (0,103 g, 2,72 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-2-pyrimidin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 140) (0,061 g, 0,136 mmol) in MeOH (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Weiteres NaBH4 (0,052–0,103 g, 1,36–2,72 mmol) wurde jeweils in Abständen von 1 h zugegeben, bis mittels DC (EtOAc) geringe Mengen oder kein Ausgangsmaterial erfasst werden konnten. Das Reaktionsgemisch wurde langsam über H2O gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2×) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Reinigen durch Flashchromatographie (1 bis 5% MeOH-CH2Cl2) ergab die Titelverbindung als freie Base (0,032 g, 58%) als gelben Schaum. Die Zugabe von ethanolischer HCl zu einer Lösung der freien Base in EtOH ergab nach dem Einengen und Verreiben mit Et2O das Dihydrochloridsalz (0,023 g, 61%) als weißlichen Feststoff.
    Fp 152–154°C (Zers.)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 8,84 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,34 (s, 1H), 3,40–3,55 (m, 2H), 3,22 (AB q, 2H, J = 12,6 Hz), 3,00 (AB q, 2H, J = 13,5 Hz), 1,99 (br d, 3H), 1,87 (s, 6H), 1,60 (s, 6H).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 407 ([M + 1]+, 100).
    Anal. ber. für C24H30N4O2·2HCl·H2O: C, 57,95; H, 6,89; N, 11,26. Gefunden: C, 57,87; H, 7,15; N, 11,36.
  • BEISPIEL 142
  • 3-N-Adamantan-2-yl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-2-pyrimidin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester-dihydrochloridsalz
  • Das in Beispiel 140B beschriebene Verfahren wurde mit einer Lösung von 3-N-Adamantan-2-yl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (0,750 g, 2,10 mmol) in EtOH (9 ml), einer 21 gew.-%igen Lösung von NaOEt in EtOH (0,863 ml, 2,31 mmol) und 4-Chlormethylpyrimidin (0,297 g, 2,31 mmol) verfolgt, wobei die Reaktion jedoch über Nacht (16 h) auf 60°C erhitzt wurde. Die Titelverbindung wurde als freie Base (0,571 g, 61%) als weißlicher Schaum erhalten. Ein Teil der freien Base (0,119 g, 0,27 mmol) wurde mit ethanolischer HCl gemäß der Beschreibung in Beispiel 140C behandelt, wobei das Dihydrochloridsalz (0,103 g, 74%) als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
    Fp 154–156°C (Zers.)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 8,82 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 4,09 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,70–3,77 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 1,55–1,78 (m, 12H), 1,36–1,48 (m, 2H), 1,07 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 449 ([M + 1]+, 100).
  • BEISPIEL 143
  • N-Adamantan-2-yl-3-hydroxy-2-pyridin-4-ylmethyl-2-pyrimidin-4-ylmethyl-propanamid-dihydrochloridsalz
  • Das in Beispiel 141 beschriebene Verfahren wurde mit der freien Base von 3-N-Adamantan-2-yl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-2-pyrimidin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 142) (0,214 g, 0,477 mmol) in MeOH (10 ml) durchgeführt, wobei die Titelverbindung (0,066 g, 29%) als weißlicher Feststoff erhalten wurde.
    Fp 138–140°C (Zers.)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1H), 8,82 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 8,69 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 3,81 (br d, 1H, J = 6,2 Hz), 3,64 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 3,46 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 3,33 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 2,96 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 1,60–1,83 (m, 12H), 1,39–1,50 (m, 2H).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 407 ([M + 1]+, 100).
    Anal. ber. für C24H30N4O2·2HCl·0,5H2O: C, 59,02; H, 6,81; N, 11,47. Gefunden: C, 59,13; H, 7,15; N, 11,29.
  • BEISPIEL 144
  • 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyrimidin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (a) und 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2,2-bis-pyrimidin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester-dihydrochloridsalz (b)
  • Das in Beispiel 140B beschriebene Verfahren wurde mit einer Lösung von 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-propansäure-ethylester (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 140A) (1,13 g, 4,25 mmol) in EtOH (7 ml), einer 21 gew.-%igen Lösung von NaOEt in EtOH (2,06 ml, 5,53 mmol) und 4-Chlormethylpyrimidin (0,60 g, 4,67 mmol) durchgeführt, wobei das Reaktionsgemisch jedoch nur über Nacht (16 h) bei Raumtempera tur gerührt wurde. Reinigen durch Flashchromatographie (EtOHc bis 5% MeOH-EtOAc) ergab die Titelverbindung (a) (0,497 g, 33%) und die Titelverbindung (b), die freie Base (0,381 g, 20%) als gelben Schaum. Ein Teil der freien Base der Titelverbindung (b) (0,185 g, 0,41 mmol) wurde mit ethanolischer HCl gemäß der Beschreibung in Beispiel 140C behandelt, wobei das Dihydrochloridsalz (b) (0,179 g, 83%) als gelber Feststoff erhalten wurde.
    (a) 1H-NMR (CDCl3) δ 9,08 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 6,02 (br s, 1H), 4,07–4,23 (m, 2H), 3,86 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,35 (d, 2H), J = 7,2 Hz), 2,05 (br s, 3H), 1,92–1,94 (m, 6H), 1,65–1,67 (m, 6H), 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 358 ([M + 1]+, 100).
    (b) Fp 115–117°C (Zers.)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,06 (s, 2H), 8,70 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 4,04 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,40 (AB q, 4H, J = 14,7 Hz), 1,97 (br s, 3H), 1,81 (s, 6H), 1,58 (s, 6H), 1,04 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 450 ([M + 1]+, 100).
  • BEISPIEL 145
  • N-Adamantan-1-yl-3-hydroxy-2,2-bis-pyrimidin-4-ylmethyl- propanamid-dihydrochloridsalz
  • Das in Beispiel 141 beschriebene Verfahren wurde mit der freien Base von 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2,2-bis-pyrimidin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 144) (0,175 g, 0,389 mmol) in MeOH (7 ml) durchgeführt, wobei nach Flashchromatographie (5 MeOH-EtOAc) und Salzbildung die Titelverbindung (0,080 g, 43%) als weißlicher Feststoff erhalten wurde.
    Fp > 120°C (Zers.)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,10 (s, 2H), 8,70 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,38 (s, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,13 (d, 2H, J = 13,6 Hz), 3,00 (d, 2H, J = 13,6 Hz), 1,97 (br s, 3H), 1,85 (s, 6H), 1,59 (s, 6H).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 408 ([M + 1]+, 100).
    Anal. ber. für C23H29N5O2·2HCl·1,75H2O: C, 53,96; H, 6,79; N, 13,67. Gefunden: C, 54,01; H, 7,16; N, 13,46.
  • BEISPIEL 146
  • 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyridin-3-ylmethyl-2-pyrimidin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester-dihydrochloridsalz
  • Das in Beispiel 140B beschriebene Verfahren wurde mit einer Lösung von 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyrimidin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester [Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 144] (0,225 g, 0,629 mmol) in EtOH (3 ml), einer 21 gew.-%igen Lösung von NaOEt in EtOH (0,306 ml, 0,818 mmol) und einer Lösung von 3-Chlormethylpyridin (0,088 g, 0,692 mmol) in EtOH (1 ml) wiederholt, wobei jedoch das Reaktionsgemisch über Nacht (16 h) auf 60°C erhitzt wurde. Nach Flashchromatographie (75 bis 100 EtOAc/Hexan) wurde die freie Base der Titelverbindung (0,119 g, 42%) als gelber Feststoff erhalten. Eine Portion der freien Base (0,039 g, 0,087 mmol) wurde mit ethanolischer HCl gemäß der Beschreibung in Beispiel 140C behandelt, wobei das Dihydrochloridsalz (0,030 g, 66%) als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
    Fp > 170°C (Zers.)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,09 (s, 1H), 8,85 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,77 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,44 (d, 1Η, J = 8,3 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, J = 5,7 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,28–3,53 (m, 4H), 1,98 (br s, 3H), 1,82 (s, 6Η), 1,58 (s, 6H); 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 449 ([M + 1]+, 100).
    Anal. ber. für C26H32N4O3·2HCl: C, 59,88; H, 6,57; N, 10,74.
    Gefunden: C, 60,26; H, 6,99; N, 10,81.
  • BEISPIEL 147
  • N-Adamantan-1-yl-3-hydroxy-2-pyridin-3-ylmethyl-2-pyrimidin-4-ylmethyl-propanamid-dihydrochloridsalz
  • Das in Beispiel 141 beschriebene Verfahren wurde mit der freien Base von 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyridin-3-ylmethyl-2-pyrimidin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 146) (0,075 g, 0,167 mmol) in MeOH (3,5 ml) wiederholt, wobei die Titelverbindung (0,034 g, 42%) als weißlicher Feststoff erhalten wurde.
    Fp 162–164°C (Zers.)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,09 (s, 1H), 8,81 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,77 (s, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,50 (d, 1H), J = 8,1 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 7,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,29 (s, 1H), 3,35–3,51 (m, 2H), 3,13 (AB q, 2H, J = 13,4 Hz), 2,98 (AB q, 2H, J = 13,7 Hz), 1,97 (br s, 3H), 1,84 (s, 6H), 1,58 (s, 6H).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 407 ([M + 1]+, 100).
    Anal. ber. für C24H30N4O2·2HCl·1,5H2O: C, 56,92; H, 6,97; N, 11,06. Gefunden: C, 57,10; H, 6,96; N, 11,01.
  • BEISPIEL 148
  • 3-N-Adamantan-2-yl-3-oxo-2-pyrazol-1-ylmethyl-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester-dihydrochloridsalz
  • Das in Beispiel 140B beschriebene Verfahren wurde mit einer Lösung von 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 140B) (0,500 g, 0,40 mmol) in EtOH (6 ml), einer 21 gew.-%igen Lösung von NaOEt in EtOH (0,681 ml, 1,82 mmol) und einer Lösung von 1-Chlormethylpyrazol (0,180 g, 1,54 mmol) in EtOH (1,5 ml) wiederholt, wobei jedoch das Reaktionsgemisch nur über Nacht (16 h) bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Flashchromatographie (20% Aceton/Hexan) wurde die freie Base der Titelverbindung (0,208 g, 34%) als klares Öl, das aus Hexan kristallisierte, erhalten. Eine Portion der freien Base (0,053 g, 0,12 mmol) wurde mit ethanolischer HCl gemäß der Beschreibung in Beispiel 140C behandelt, wobei das Dihydrochloridsalz (0,035 g, 56%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    Fp 143–146°C (Zers.)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,87 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,27 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 4,59 (AB q, 2H, J = 14,6 Hz), 4,08–4,17 (m, 2H), 3,55 (d, 1H, J = 13,4 Hz), 3,42 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 2,00 (br s, 3H), 1,87 (s, 6Η), 1,60 (s, 6H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 437 ([M + 1]+, 100).
  • BEISPIEL 149
  • N-Adamantan-1-yl-3-hydroxy-2-pyrazol-1-ylmethyl-2-pyridin-4-ylmethyl-propanamid-dihydrochloridsalz
  • Das in Beispiel 141 beschriebene Verfahren wurde mit der freien Base von 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyrazol-1-ylmethyl-2-pyrimidin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 148) (0,147 g, 0,377 mmol) in MeOH (7 ml) wiederholt, wobei nach Flashchromatographie (EtOAc→5% EtOAc-MeOH) die Titelverbindung (0,091 g, 58%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    Fp > 120°C (Gummis)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,85 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,41 (s, 1H), 6,27 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 4,28 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 3,45 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 3,10–3,15 (m, 2H), 1,99 (br s, 3H), 1,89 (s, 6H), 1,60 (s, 6H).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 395 ([M + 1]+, 100).
  • BEISPIEL 150
  • 3-N-Adamantan-1-yl-2-furan-3-ylmethyl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester-hydrochloridsalz
  • Das in Beispiel 140B beschriebene Verfahren wurde mit einer Lösung von 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 140B) (0,50 g, 1,40 mmol) in EtOH (700 ml), einer 21 gew.-%igen Lösung von NaOEt in EtOH (0,681 ml, 1,82 mmol) und einer Lösung von 3-Brommethylfuran (0,248 g, 1,54 mmol) in EtOH (1,5 ml) wiederholt, wobei jedoch das Reaktionsgemisch nur über Nacht (16 h) bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die freie Base der Titelverbindung (0,147 g, 24%) wurde als klares Öl erhalten. Ein Teil der freien Base (0,070 g, 0,16 mmol) wurde mit ethanolischer HCl gemäß der Beschreibung in Beispiel 140C behandelt, wobei das Hydrochloridsalz (0,026 g, 34%) als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
    Fp > 100°C (Gummis)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,76 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,08 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,32 (AB q, 2H, J = 13,6 Hz), 3,01 (s, 2H), 2,00 (br s, 3H), 1,87 (s, 6H), 1,60 (s, 6H), 1,16 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 437 ([M + 1]+, 100).
    Anal. ber. für C26H32N2O4·HCl·H2O: C, 63,60; H, 7,18; N, 5,70. Gefunden: C, 63,55; H, 7,22; N, 5,65.
  • BEISPIEL 151
  • N-Adamantan-1-yl-2-furan-3-ylmethyl-3-hydroxy-2-pyridin-4-ylmethyl-propanamid-hydrochloridsalz
  • Das in Beispiel 141 beschriebene Verfahren wurde mit der freien Base von 3-N-Adamantan-1-yl-2-furan-3-ylmethyl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 150) (0,075 g, 1,172 mmol) in MeOH (5 ml) wiederholt, wobei nach Flashchromatographie (75% EtOAc-Hexan) und Salzbildung die Titelverbindung (0,021 g, 28%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    Fp > 110°C (Gummis)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,77 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,39 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,31 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 3,32 (s, 2H), 3,17 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 2,97 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 2,81 (d, 1H, J = 14,0 Hz), 2,54 (d, 1H, J = 14,0 Hz), 2,00 (br s, 3H), 1,91 (s, 6H), 1,61 (s, 6H).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 395 ([M + 1]+, 100).
    Anal. ber. für C24H30N2O3·HCl·H2O: C, 64,20; H, 7,41; N, 6,24. Gefunden: C, 64,00; H, 7,58; N, 6,08.
  • BEISPIEL 152
  • 3-N-Adamantan-1-yl-2-(3,5-dimethyl)isoxazol-4-ylmethyl-3-oxo-2-pyridin-4-yl-methyl-propansäure-ethylester- hydrochloridsalz
  • Das in Beispiel 140B beschriebene Verfahren wurde mit einer Lösung von 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 140B) (0,50 g, 1,40 mmol) in EtOH (5 ml), einer 21 gew.-%igen Lösung von NaOEt in EtOH (0,58 ml, 1,54 mmol) und 4-Chlormethyl-3,5-dimethylisoxazol (0,224 g, 1,54 mmol) wiederholt, wobei jedoch das Reaktionsgemisch nur über Nacht (16 h) bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Flashchromatographie (20 bis 50% Aceton/Hexan) wurde die freie Base der Titelverbindung (0,409 g, 63%) als gelbes Öl erhalten. Ein Teil der freien Base (0,182 g, 0,39 mmol) wurde mit ethanolischer HCl gemäß der Beschreibung in Beispiel 140C behandelt, wobei das Hydrochloridsalz (0,196 g, 93%) als gelber Feststoff erhalten wurde.
    Fp 92–94°C
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,70 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 4,17–4,22 (m, 2H), 3,87 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 3,31 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 2,97 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (m, 3H), 1,81 (m, 6H), 1,64 (m, 6H), 1,32 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 466 ([M + 1]+, 100).
    Anal. ber. für C27H35N3O4·HCl: C, 64,59; H, 7,23; N, 8,37.
    Gefunden: C, 64,42; H, 7,55; N, 8,34.
  • BEISPIEL 153
  • N-Adamantan-1-yl-2-(3,5-dimethyl)isoxazol-4-ylmethyl-3-hydroxy-2-pyridin-4-ylmethyl-propanamid-hydrochloridsalz
  • Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4) (0,017 g, 0,44 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-N-Adamantan-1-yl-2-(3,5-dimethyl)isoxazol-4-ylmethyl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 152) (0,156 g, 0,36 mmol) in THF (5 ml) bei 0°C gegeben. Nach 15 min wurde Natriumsulfatdecahydrat (Überschuss) langsam zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Celitepfropfen filtriert (Waschen mit EtOAc), und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Radialchromatographie (Chromatroton 1 → 5% MeOH-CH2Cl2) gereinigt, wobei nach der Salzbildung gemäß der Beschreibung in Beispiel 140C die Titelverbindung (0,114 g, 68%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,57 (br d, 2H, J = 5,5 Hz), 7,98 (br d, 2H, J = 5,5 Hz), 6,46 (s, 1H), 3,62 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 3,54 (s, 2H), 2,93 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 2,83 (d, 1Η, J = 12,2 Hz), 2,61 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 2,41 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,04 (br s, 3H), 1,85 (m, 6H), 1,64 (m, 6Η).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 424 ([M + 1]+, 100).
    Αnal. ber. für C25H33N3O3·HCl·1,5H2O: C, 61,65; H, 7,66; N, 8,62. Gefunden: C, 61,99; H, 7,95; N, 8,51.
  • BEISPIEL 154
  • 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-2-triazol-1-ylmethyl-propansäure-ethylester-dihydrochloridsalz
  • Das in Beispiel 140B beschriebene Verfahren wurde mit einer Lösung von 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 140B) (0,50 g, 1,40 mmol) in EtOH (5 ml), einer 21 gew.-%igen Lösung von NaOEt in EtOH (0,58 ml, 1,54 mmol) und einer Lösung von 1-Chlormethyltriazol (0,181 g, 1,54 mmol) in EtOH (1 ml) wiederholt. Nach einer Flashchromatographie (40% Aceton-Hexan) wurde die freie Base der Titelverbindung (0,168 g, 27%) als weißer Schaum erhalten. Ein Teil der freien Base (0,051 g, 0,12 mmol) wurde mit ethanolischer HCl gemäß der Beschreibung in Beispiel 140C behandelt, wobei das Dihydrochloridsalz (0,055 g, 92%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    Fp 78–80°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,89 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 8,47 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,52 (s, 1H), 4,68 (AB q, 2H, J = 14,2 Hz), 4,10–4,15 (m, 2H), 3,55 (AB q, 2H, J = 14,5 Hz), 1,99 (br s, 3H), 1,87 (s, 6H), 1,60 (s, 6H), 1,18 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 438 ([M + 1]+, 100).
  • BEISPIEL 155
  • N-Adamantan-1-yl-3-hydroxy-2-pyridin-4-ylmethyl-2-triazol-1-ylmethyl-propanamid-dihydrochloridsalz
  • Das in Beispiel 141 beschriebene Verfahren wurde mit der freien Base von 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-2-triazol-1-ylmethyl-propansäure-ethylester (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 154) (0,210 g, 0,48 mmol) in MeOH (10 ml) wiederholt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (0,076 g, 34%).
    Fp 80–82°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,86 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 8,47 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,36 (s, 1H), 4,54 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 4,36 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 3,48 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 3,31 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 3,20 (AB q, 2H, J = 14,2 Hz), 1,99 (br s, 3H), 1,88 (s, 6H), 1,60 (s, 6H).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 396 ([M + 1]+, 100).
    Anal. ber. für C22H29N5O2·2HCl·H2O: C, 54,32; H, 6,894; N, 14,40. Gefunden: C, 54,56; H, 6,72; N, 14,49.
  • BEISPIEL 156
  • 3-N-Adamantan-1-yl-2-(3-methyl)isoxazol-5-ylmethyl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester-hydrochloridsalz
  • Das in Beispiel 140B beschriebene Verfahren wurde mit einer Lösung von 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 140B) (0,50 g, 1,40 mmol) in EtOH (5 ml), einer 21 gew.-%igen Lösung von NaOEt in EtOH (0,78 ml, 2,10 mmol) und einer Lösung von 5-Chlormethyl-3-methylisoxazol (0,203 g, 1,54 mmol) in EtOH (1 ml) wiederholt, wobei jedoch das Reaktionsgemisch 2 h auf 60°C erhitzt wurde. Nach Flashchromatographie (20% Aceton/Hexan) wurde die freie Base der Titelverbindung (0,343 g, 54%) als klares Öl erhalten. Ein Teil der freien Base (0,095 g, 0,21 mmol) wurde mit ethanolischer HCl gemäß der Beschreibung in Beispiel 2C behandelt, wobei das Hydrochloridsalz (0,097 g, 88%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    Fp 78–80°C
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,69 (br s, 2H), 7,72 (br s, 2H), 7,42 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,18–4,36 (m, 2H), 3,72 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,55 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 3,38 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 3,31 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 2,26 (s, 3H), 2,05 (br s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 452 ([M + 1]+, 100).
    Anal. ber. für C26H33N3O4·HCl·H2O: C, 61,71; H, 7,17; N, 8,30. Gefunden: C, 61,35; H, 7,51; N, 7,99.
  • BEISPIEL 157
  • N-Adamantan-1-yl-3-hydroxy-2-(3-methyl)isoxazol-5-ylmethyl-2-pyridin-4-ylmethyl-propanamid-hydrochloridsalz
  • Das in Beispiel 141 beschriebene Verfahren wurde mit der freien Base von 3-N-Adamantan-1-yl-2-(3-methyl)isoxazol-5-ylmethyl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 156) (0,25 g, 0,56 mmol) in MeOH (10 ml) wiederholt, wobei nach einer Chromatographie (EtOAc) und Salzbildung die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurde (0,104 g, 39%).
    Fp 105–107°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,82 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,27 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,21 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,05–3,13 (m, 2H), 2,95 (d, 1Η, J = 14,2 Hz), 2,17 (s, 3H), 2,00 (br s, 3H), 1,90 (s, 6H), 1,61 (s, 6H).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 410 ([M + 1]+, 100).
  • BEISPIEL 158
  • 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyrazin-2-ylmethyl-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester-dihydrochloridsalz
  • Das in Beispiel 140B beschriebene Verfahren wurde mit einer Lösung von 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 140B) (0,50 g, 1,40 mmol) in EtOH (5 ml), einer 21 gew.-%igen Lösung von NaOEt in EtOH (0,78 ml, 2,10 mmol) und einer Lösung von 2-Chlormethylpyrazin (0,396 g, 3,08 mmol) in EtOH (1 ml) wiederholt, wobei jedoch das Reaktionsgemisch über Nacht (16 h) auf 60°C erhitzt wurde. Nach der Reinigung durch Flashchromatographie (50→100 EtOAc/Hexan) wurde die freie Base der Titelverbindung (0,15 g, 24%) als hellbrauner Schaum erhalten. Ein Teil der freien Base (0,049 g, 0,11 mmol) wurde mit ethanolischer HCl gemäß der Beschreibung in Beispiel 140C behandelt, wobei das Dihydrochloridsalz als hellbrauner Feststoff erhalten wurde (0,053 g, 92%).
    Fp 75–77°C (Zers.)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,86 (d, 2Η, J = 6,5 Hz), 8,59 (dd, 1Η, J = 2,6 Hz, J = 1,6 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 4,08 (q, 2Η, J = 7,1 Hz), 3,51 (AB q, 2H, J = 13,2 Hz), 3,35 (AB q, 2H, J = 14,7 Hz), 1,99 (br s, 3H), 1,84 (s, 6H), 1,59 (s, 3H), 1,11 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 449 ([M + 1]+, 100).
  • BEISPIEL 159
  • Ν-Adamantan-1-yl-3-hydroxy-2-pyrazin-2-ylmethyl-2-pyridin-4-ylmethyl-2-propanamid-dihydrochloridsalz
  • Das in Beispiel 141 beschriebene Verfahren wurde mit der freien Base von 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2-pyrazin-2-ylmethyl-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 158) (0,107 g, 0,24 mmol) in MeOH (5 ml) wiederholt, wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurde (0,069 g, 60%).
    Fp 72–74°C
    1Η-ΝΜR (DMSO-d6) δ 8,84 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 8,56 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 1,5 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,32 (s, 1H), 3,41–3,45 (m, 2H), 3,28 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 3,02–3,08 (m, 2H), 1,99 (br s, 3H), 1,85 (s, 6H), 1,59 (s, 6H).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 407 ([M + 1]+, 100).
    Anal. ber. für C24H30N4O2·2HCl·1,5H2O: C, 56,91; H, 6,96; N, 11,06. Gefunden: C, 57,06; H, 7,35; N, 11,01.
  • BEISPIEL 160
  • 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2,2-bis-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-1,1-dimethylethylester-dihydrochloridsalz
  • A. 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-propansäure-1,1- dimethylethylester
  • Eine frisch hergestellte 1 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid (9,47 ml, 9,49 mmol) wurde zu einer kalten (–78°C) Lösung von tert-Butylacetat (1,00 g, 8,61 mmol) in THF (20 ml) gegeben. Nach 5 min wurde eine Lösung von 1-Adamantyl-isocyanat (1,53 g, 8,61 mmol) in THF (7 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2×) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der erhaltene gelbe wachsartige Feststoff wurde mit Hexan verrieben, wobei die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurde (1,58 g, 62%).
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,12 (s, 2H), 2,00–2,10 (m, 9H), 1,68 (s, 6H), 1,47 (s, 9H).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 293 ([M + 1]+, 100).
  • B. 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2,2-bis-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-1,1-dimethylethylester-dihydrochloridsalz
  • Eine 1 M Lösung von KOtBu in tBuOH (0,442 ml, 0,442 mmol) wurde zu einer Lösung des in Stufe A erhaltenen Esters (0,10 g, 0,34 mmol) in tBuOH (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung der freien Base von Picolylchlorid (0,048 g, 0,374 mmol) in tBuOH (1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2×) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie (EtOAc bis 5% MeOH-EtOAc) ergab die Titelverbindung als klares Öl (0,013 g, 16%). Die freie Base wurde mit ethanolischer HCl gemäß der Beschreibung in Beispiel 140C behandelt, wobei das Dihydrochloridsalz als weißer Feststoff erhalten wurde (0,010 g, 5,3%).
    Fp > 165°C
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,82 (d, 4H, J = 6,0 Hz), 7,77 (d, 4H, J = 5,8 Hz), 7,54 (s, 1H), 3,48 (s, 4H), 2,02 (br s, 3H), 5,01 (s, 6H), 1,62 (s, 6H), 1,28 (s, 9H).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 476 ([M + 1]+, 100).
  • BEISPIEL 161
  • 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2,2-bis-pyrimidin-4-ylmethyl-propansäure-1,1-dimethylethylester-dihydrochloridsalz
  • Das in Beispiel 160 beschriebene Verfahren wurde mit einer Lösung von 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-propansäure-1,1-dimethylethylester (0,50 g, 1,70 mmol) in tBuOH (10 ml), einer 1 M Lösung von KOtBu in tBuOH (2,21 ml, 2,21 mmol) und einer Lösung von 4-Chlormethylpyrimidin (0,240 g, 1,87 mmol) in tBuOH (1,5 ml) verfolgt. Die Titelverbindung wurde als weißlicher Feststoff erhalten (0,039 g, 9%).
    Fp 12–122°C (Zers.)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,06 (d, 2H, J = 1,1 Hz), 8,71 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,45 (dd, 2H, J = 5,2 Hz), 3,38 (AB q, J = 14,8 Hz), 1,99 (br s, 3H), 1,85 (s, 6H), 1,59 (s, 6H), 1,29 (s, 9H).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 478 ([M + 1]+, 100).
  • BEISPIEL 162
  • 3-N'-Adamantan-1-yl-3-oxo-2,2-bis-pyridin-4-ylmethyl-N,N- dimethylpropanamid-dihydrochloridsalz
  • Eine 2 M Lösung von Dimethylamin in THF (2,34 ml, 4,68 mmol) wurde zu einer 1,88 M Lösung von n-BuLi in Hexan (2,49 ml, 4,68 mmol) bei 0°C gegeben. Nach 5 min wurde eine Lösung von 3-N-Adamantan-1-yl-3-oxo-2,2-bis-pyridin-4-ylmethyl-propansäure-ethylester (Herstellung gemäß der Beschreibung in Beispiel 140B) (1,00 g, 2,23 mmol) in THF (6 ml) tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 min wurde das Reaktionsgemisch über 5% HCl (50 ml) gegossen. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 40% NaOH auf 7 eingestellt, und das Gemisch wurde mit CH2Cl2 (2×) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (40 bis 100 Aceton/Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung (freie Base) (0,174 g, 17%) als weißlicher Feststoff erhalten wurde. Die freie Base wurde mit ethanolischer HCl gemäß der Beschreibung in Beispiel 140C behandelt, wobei das Dihydrochloridsalz (0,170 g, quantitativ) als weißlicher Feststoff erhalten wurde.
    Fp 294–296°C (Zers.)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,78 (d, 4H, J = 5,8 Hz), 7,78 (d, 4H, J = 6,0 Hz), 7,57 (s, 1H), 3,63 (d, 2H, J = 13,0 Hz), 3,39 (d, 2H, J = 13,0 Hz), 2,91 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,99 (br s, 3H), 1,88 (s, 6H), 1,59 (s, 6H).
    CIMS m/e (rel. Intensität) 447 ([M + 1]+, 100).
  • BEISPIEL 163
  • 2-Hydroxymethyl-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-methyl-N-(1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propionamid (abgeleitet von R-(+)-Bornylamin)
  • A. 3-Pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-2-(1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbamoyl)-propionsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von N-(1,7,7-Trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-malonamidsäuremethylester (0,95 g, 3,7 mmol) in Methanol (7 ml) wurde Natriummethoxid (0,20 g, 3,7 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde dann 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. 4-Picolylchlorid (0,53 g, 4,1 mmol der frisch hergestellten freien Base von 4-Picolylchloridhydrochlorid; Aldrich Chemical Co.) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde dann 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Ethylacetat und Wasser (jeweils 15 ml) wurden zugegeben und das Gemisch wurde gut geschüttelt. Die abgetrennten wässrigen Extrakte wurden dann mit einer Portion von frischem Ethylacetat gleichen Volumens extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum zu einem orangefarbenen Öl (1,16 g) eingeengt. Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, 40-μm-Größe; Elution mit anfangs Ethylacetat und anschließend Methanol/Ethylacetat bis zu einem Verhältnis 1/4, bezogen auf das Volumen) ergab die Titelverbindung (12 mg) als Öl.
  • B. 2-Hydroxymethyl-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-methyl-N-(1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propionamid (abgeleitet von R-(+)-Bornylamin)
  • Zu einer Lösung von 3-Pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-2-(1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-carbamoyl)propionsäuremethylester (12 mg, 0,027 mmol) in Methanol (0,5 ml) wurde Natriumborhydrid (5 mg, 0,13 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde dann 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Weitere 8 mg (0,21 mmol) Natriumborhydrid wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 18 h gerührt, bevor ein letzter Teil Natriumborhydrid von 8 mg zugegeben wurde. Nach schließlich 18 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch durch die Zugabe von Wasser/Methylenchlorid (jeweils 10 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit vier 5-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert, die vereinigt wurden, mit einem gleichen Volumen Wasser extrahiert wurden, getrocknet wurden (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum eingeengt wurden, wobei ein Rückstand von 11 mg erhalten wurde. Flashchromatographie (Silicagel, 40-μm-Größe; Elution mit anfangs Methanol/Methylenchlorid = 4,96, bezogen auf das Volumen, und zunehmender Methanolkonzentration bis schließlich 1 : 10 während der Elution) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (6 mg).
    Massenspektrum: m/z 408 (M+).

Claims (38)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01020001
    worin die beiden punktierten Linien optionale Doppelbindungen bedeuten; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, wenn es mit einer Doppelbindung an den Ring A gebunden ist, und Z Hy droxy, (C1-C10)Alkyl-S-, Adamant-2-yl-S-, Benzyl-S-, Phenyl-C(=O)CH2-S-, (C1-C6)Alkyl-O-C(=O)CH2-S- oder (H, H) bedeutet, wenn Z mit einer Einfachbindung an den Ring A gebunden ist; X CH2CH2, NR1, CHR1 oder eine direkte Bindung zwischen dem Kohlenstoff, an den Z gebunden ist, und dem Kohlenstoff, an den R3 und R4 gebunden sind, bedeutet; R1 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkylphenyl bedeutet, wenn der Ring A gesättigt ist (d. h. wenn der Ring A keine Doppelbindungen enthält), und R1 nicht vorhanden ist, wenn der Ring A eine Doppelbindung enthält; R2 und R6 unabhängig voneinander aus Naphthyl, Phenyl, (C1-C6)Alkylphenyl, 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, geradem oder verzweigtem (C1-C8)Alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl und bicyclischem oder tricyclischem (C8-C30)Alkyl ausgewählt sind; wobei das (C3-C10)Cycloalkyl und das bicyclische oder tricyclische (C8-C30)Alkyl optional mit einer Hydroxygruppe substituiert sein können; und wobei die Adamantylgruppen optional mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander aus (C1-C6)Alkyl, Halogen und Hydroxy ausgewählt sind, substituiert sein können; R3 und R4 unabhängig voneinander aus Benzyl, wobei die Phenyleinheit des Benzyl optional mit einer Amino- oder Nitrogruppe substituiert sein kann; Wasserstoff, Phenyl, (N≡C)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-C(=O)-(C1-C6)alkyl und Het-CH2, wobei Het aus 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Thiophenyl und Triazolyl ausgewählt ist, ausgewählt sind; R5 Wasserstoff, Phenyl-(C1-C6)alkyl, (C1-C10)Alkyl oder (C1-C6)Alkyl-C(=O)- bedeutet; W Wasserstoff, OR7, Hydroxy, R11 oder NR11R12 bedeutet; jeder der Reste von R7 und R11 unabhängig voneinander aus (C1-C6)Alkyl ausgewählt ist; jeder der Reste von R12 und R13 unabhängig voneinander aus (C1-C3)Alkyl ausgewählt ist; und R14 Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet; mit dem Vorbehalt, dass (a) nicht mehr als eine der zwei punktierten Linien in Formel IA eine Doppelbindung in einer Verbindung bedeuten kann, (b) wenn Z (H, H) ist, X CH2 oder CH2CH2 bedeutet, (c) wenn Z Sauerstoff oder (H, H) ist und X CHR1 ist, R1 Wasserstoff sein muss, (d) wenn Z Schwefel ist und X NR1 ist, R1 Wasserstoff sein muss, und (e) einer der Reste von R3 und R4 Het-CH2 sein muss, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer derartigen Verbindung.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IA besitzt und worin X CH2 bedeutet, Z Oxo bedeutet und R2 1- oder 2-Adamantyl bedeutet.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IA besitzt, worin R2 1- oder 2-Adamantyl bedeutet.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IA besitzt, worin R2 (C3-C10)Cycloalkyl bedeutet.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IB besitzt, worin R6 1- oder 2-Adamantyl ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IB besitzt, worin R6 (C3-C10)Cycloalkyl bedeutet.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IA be sitzt, worin X CH2 bedeutet.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IA besitzt, worin Z (H, H) bedeutet.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 7,worin Z (H, H) bedeutet.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IA besitzt, worin Z Sauerstoff bedeutet.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IA besitzt, worin Z Schwefel bedeutet.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 11,worin X NH bedeutet.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IB besitzt, worin R5 Wasserstoff bedeutet.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IB besitzt, worin R5 (C1-C6)Alkyl bedeutet.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IB besitzt, worin R5 (C1-C6)Alkyl-C(=O)- bedeutet.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IA besitzt, worin einer der Reste von R3 und R4 oder beide Reste aus 2-, 3- und 4-Pyridinylmethyl ausgewählt sind.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 1,worin einer der Reste von R3 und R4 2- oder 3-Furyl ist.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 1,worin einer der Reste von R3 und R4 (N=C)-(C1-C6)Alkyl bedeutet.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin einer der Reste von R3 und R4 (C1-C6)Alkyl-O-C(=O)-(C1-C6)alkyl bedeutet.
  20. Verbindung gemäß Anspruch 1,worin einer der Reste von R3 und R4 1- oder 2-Triazolyl bedeutet.
  21. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IA besitzt, worin Z von Hydroxy verschieden ist.
  22. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IA besitzt, worin X NR1 bedeutet und R1 vorhanden oder nicht vorhanden ist.
  23. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IA, IB, IC oder ID besitzt, und worin R3 und R4 unabhängig voneinander aus Het-CH2 ausgewählt sind.
  24. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IB besitzt, worin einer der Reste von R3 und R4 2-, 3- oder 4-Pyridinylmethyl bedeutet.
  25. Verbindung gemäß Anspruch 1,worin R2 oder R6 aus bicyclischem oder tricyclischem (C8-C30)Alkyl ausgewählt ist.
  26. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IC besitzt, worin W OR7 bedeutet.
  27. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IC besitzt, worin W (C1-C6)Alkyl bedeutet.
  28. Verbindung der Formel IB, worin R14 Wasserstoff bedeutet.
  29. Verbindung gemäß Anspruch 1,die die Formel IC oder ID besitzt, worin einer der Reste von R3 und R4 oder beide Reste 2-, 3- oder 4-Pyridinylmethyl sind.
  30. Verbindung der Formel
    Figure 01070001
    worin R7 und R8 (C1-C6)Alkyl bedeuten und einer der Reste von R3 und R4 2-, 3- oder 4-Pyridinylmethyl bedeutet und der andere aus Wasserstoff, (N≡C)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-C(=O)-(C1-C6)alkyl und Het-CH2, worin Het aus 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, Furyl, Triazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl und Isoxazolyl ausgewählt ist, ausgewählt ist.
  31. Verbindung gemäß Anspruch 30, die die Formel II oder X besitzt, worin R7 oder R8 jeweils Methyl ist.
  32. Verbindung gemäß Anspruch 30, worin beide Reste R3 und R4 aus 2-, 3- und 4-Pyridinylmethyl ausgewählt sind.
  33. Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe von 3-(Adamantan-1-yl)-5-benzyl-5-(4-nitrobenzyl)-imidazolidin-2,4-dion; 3-(Adamantan-1-yl)-5-benzyl-5-(4-aminobenzyl)-imidazolidin-2,4-dion; 3-(3-Pinanmethyl)-5,5-bis(pyridin-4-ylmethyl)-4-oxo-imidazolidin-2,4-thion; 3-(3-Pinanmethyl)-5,5-bis(pyridin-4-ylmethyl)-2-benzylthio-imidazolidin-4-on; 3-(3-Pinanmethyl)-5,5-bis(pyridin-4-ylmethyl)-2-methylthio-imidazolidin-4-on; N-(1,7,7-Trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-malonamid säuremethylester; 3-Pyridin-4-yl-2-pyridin-4-ylmethyl-2-(1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbamoyl)-propionsäuremethylester; 2-Hydroxymethyl-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-methyl-N-(1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propionamid; 3-N-Adamantan-1-yl-2-(3,5-dimethyl)isoxazol-4-ylmethyl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäureethylester; 3-N-Adamantan-1-yl-2-(3-methyl)isoxazol-5-ylmethyl-3-oxo-2-pyridin-4-ylmethyl-propansäureethylester; N-Adamantan-1-yl-3-hydroxy-2-(3-methyl)isoxazol-5-ylmethyl-2-pyridin-4-ylmethyl-propanamid (157); und 2-Hydroxymethyl-3-pyridin-4-yl-2-pyridin-4-methyl-N-(1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-propionamid; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  34. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 33 und ein pharmazeutisch akzeptables Adjuvans, Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  35. Zusammensetzung gemäß Anspruch 34, die ferner einen Acetylcholinesteraseinhibitor umfasst.
  36. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 33 bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit, altersbedingter Gedächtnisschwäche oder Parkinson-Krankheit beim Menschen.
  37. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 33 bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder Störung, deren Behandlung oder Prävention durch Verstärkung der Acetylcholin-, Dopamin- oder Serotoninfreisetzung bewirkt oder erleichtert werden kann, beim Menschen.
  38. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 33 bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, der aus mentaler Retardierung, Entwicklungsstörungen, disruptiven Verhaltensstörungen, organischen mentalen Störungen, Störungen aufgrund eines Missbrauchs psychoaktiver Substanzen, Befindlichkeitsstörungen, Angststörungen, somatoformen Störungen, dissoziativen Störungen, Aufmerksamkeitsdefizitstörung, Schizophrenie und. Persönlichkeitsstörungen ausgewählt ist, beim Menschen.
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