DE69529952T2

DE69529952T2 - Transfusionsbehälter,transfusionspräparat sowie umfassendes,vitamine enthaltendes,kaloriereiches präparat

Info

Publication number: DE69529952T2
Application number: DE69529952T
Authority: DE
Inventors: Shunichi Abe; Shigeo Ii; Takae Kido; Hideto Kodaira; Koji Munechika; Kazumasa Yokoyama
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 1994-04-20
Filing date: 1995-04-20
Publication date: 2003-12-11
Anticipated expiration: 2015-04-21
Also published as: KR960703002A; US5728681A; WO1995028906A1; DK0704199T3; EP0704199A4; KR100426153B1; EP0704199A1; ES2189827T3; EP0704199B1; CN1128946A; CA2165209A1; DE69529952D1

Description

Technisches Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft Infusionspräparate, die eine Fettemulsion, Zucker, Aminosäuren, Elektrolyten und Vitamine umfassen und einen Behälter, der mit Infusionsflüssigkeiten gefüllt ist, um diese Infusionspräparate und Infusionsflüssigkeiten herzustellen. Insbesondere betrifft die Erfindung (1) ein Infusionspräparat, umfassend eine Fettemulsion, Zucker und spezielle Vitamine, (2) ein Infusionspräparat, umfassend Aminosäuren, Elektrolyten und andere Vitamine, (3) einen Behälter, der mit Infusionspräparaten gefüllt ist, wobei die Infusionspräparate (1) und (2) in den jeweiligen Kammern enthalten sind und (4) ein Infusionspräparat, das durch Mischen von Infusionsflüssigkeiten, die in den jeweiligen Kammern enthalten sind, hergestellt wird.

Hintergrund

Eine intravenöse Infusion wird durchgeführt, um Nährstoffe bereitzustellen, um das Leben eines Patienten zu erhalten, wenn die orale oder nasale Nahrungszufuhr nicht möglich ist oder nicht ausreicht und wenn die Verdauung und die Absorption des Patienten sich in einem schlechten Zustand befinden, selbst wenn solche Wege der Nahrungsmittelzufuhr durchgeführt werden können oder wenn der Nahrungsgang durch den Verdauungstrakt den Zustand des Patienten oder die Krankheit verschlechtert. Beispiele der herkömmlich erhältlichen Infusionspräparate einschließlich einer intravenösen Zuckerinfusion, die reduzierende Zucker enthält, und dergl., einer intravenösen Aminosäureninfusion, die wesentlich Aminosäuren und dergl. enthält, einer Elektrolyteninfusionsflüssigkeit, die Elektrolyten und dergl. enthält, einer Fettemulsion, die ein Pflanzenöl und dergl. enthält, und einer Vitaminmischung. Diese Infusionspräparate werden, in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten in geeigneter Weise ausgewählt und werden vor der Verwendung gemischt. Jedoch erfordert das Mischen dieser Präparate zum Zeitpunkt der Verwendung eine komplexe Handhabung und vor allem vergrößert sich das Problem der mikrobiellen Verunreinigung. Zur Bewältigung dieser Probleme wurden verschiedene Infusionspräparate vorgeschlagen, bei denen einige der zuvor genannten Infusionsflüssigkeiten vorher gemischt werden. Infusionspräparate, die Zucker, Aminosäuren, Elektrolyten und eine Fettemulsion, d. h. alle wesentlichen Nährstoffe enthalten, sind aus klinischer Sicht sehr nützlich.
Bei diesen Zuckerinfusionsflüssigkeiten, Aminosäureinfusionsflüssigkeiten, Elektrolyteninfusionsflüssigkeiten und Fettemulsionen, die sich jedoch sehr stark voneinander unterscheiden in Bezug auf die Bedingungen ihrer Stabilität, treten verschiedene Probleme auf, wenn sie gemischt werden, und die Mischung ist in vielen Fällen weniger nutzbar.
Wegen ihrer unstabilen Natur neigt eine Fettemulsion beispielsweise dazu, sperrige Fettpartikel zu bilden und eine Phasentrennung (Cremebildung) zu verursachen, wenn sie mit anderen Infusionsflüssigkeiten gemischt wird. Insbesondere verursachen zweiwertige Kationen, die in einer Elektrolyteninfusionsflüssigkeit enthalten sind, Aggregation und Auflösung der Fettemulsionsteilchen.
Im Fall einer Elektrolyteninfusionslösung enthält diese Calcium und Phosphorsäure als wesentliche Komponenten, um das Gleichgewicht der Elektrolyten beizubehalten, wodurch sie dazu neigt, Calciumphosphat durch Reaktion von Calcium mit Phosphorsäure zu bilden und daher Trübung und Ausfällung erzeugt. Zur Verhinderung der Bildung von Trübung und Ausfällung wird bei einer solchen Elektrolyteninfusionslösung gewöhnlich ein niedriger pH-Wert (weniger als 5) eingestellt. Wenn eine solche Elektrolyteninfusionslösung mit einer Aminosäureninfusionslösung gemischt wird, erhöht sich der pH der Mischung auf den pH-Wert der Aminosäure wegen der starken Pufferwirkung der Aminosäuren, wodurch eine große Menge saurer Stoffe (z. B. Salzsäure, Essigsäure und dgl.) erforderlich ist, um den pH- Wert auf einem niedrigen Niveau zu halten. Saure Stoffe können jedoch nur in einer begrenzten Menge verwendet werden, da eine große Menge an Säure das Gleichgewicht der Infusionskomponenten stört. Folglich kann der pH-Wert der Mischung aus Elektrolyten und Aminosäureninfusionsflüssigkeiten nicht auf einen zufriedenstellenden Wert gesenkt werden, was zu der Erzeugung von Trübung und Ausfällung zum Zeitpunkt der Wärmestetilisierung der Mischung führt.
Darüber hinaus, wenn eine Mischung aus einer Aminosäureninfusionsflüssigkeit mit einer Zuckerinfusionsflüssigkeit durch Erwärmung sterilisiert wird, tritt beträchtliches Färben wegen der Maillards-Reaktion auf.
Wie oben beschrieben, ist es schwierig, im voraus ein Infusionspräparat, das aufbewahrt werden kann, und das Zucker, Aminosäuren, Elektrolyten und eine Fettemulsion enthält, herzustellen, da das Mischen dieser verschiedenen Arten von Infusionsflüssigkeiten oder Emulsionen verschiedene Probleme verursacht, wie Ausfällung, Abbau, Färbung und dgl. Wegen dieser Probleme werden eine Fettemulsion, eine Zuckerinfusionsflüssigkeit, eine Aminosäureninfusionsflüssigkeit und eine Elektrolyteninfusionsflüssigkeit normalerweise vor der Verwendung gemischt. Als Folge ist es wünschenswert, ein Infusionspräparat bereitzustellen, das Zucker, Aminosäuren, Elektrolyten und eine Fettemulsion enthält und stabil aufbewahrt werden kann.
Die Erfinder haben intensive Untersuchungen durchgeführt, ein Verfahren zur Herstellung eines stabilen Infusionspräparat es, das Zucker, Aminosäuren, Elektrolyten und eine Fettemulsion enthält, zu entwickeln. Sie haben festgestellt, dass Präparate, die die obigen Komponenten enthalten, in einer bestimmten Kombination stabil aufbewahrt werden können, und ein Infusionspräparat, das Zucker, Aminosäuren, Elektrolyten und eine Fettemulsion enthält, leicht erhalten werden kann, ohne unter der Ausfällung, dem Abbau, der Färbung und anderen Problemen bei der Verwendung zu leiden. Genauer gesagt wurde festgestellt, dass die obigen Probleme gelöst werden können, indem eine Infusionsflüssigkeit, die eine Fettemulsion und Zucker enthält, in eine erste Kammer eines Behälters mit zwei Kammern, die durch Trennungsmittel voneinander getrennt sind, geführt wird und eine Infusionsflüssigkeit, die Aminosäuren und Elektrolyten enthält, in dessen zweite Kammer geführt wird, der Behälter sterilisiert wird, er in diesem Zustand konserviert wird und die Infusionsflüssigkeiten, die in der ersten Kammer und der zweiten Kammer enthalten sind, gemischt werden durch Entfernen der Trennungsmittel vor der Verwendung (siehe JP-A-5-31151).
Es ist allgemein geläufig, verschiedene Vitamine während der Behandlung mit parenteraler Gesamternährung (TPN) zu verabreichen. In diesem Fall werden Vitamine zu einer TPN-Mischung vor der klinischen Anwendung gegeben. Zur Verbesserung des oben beschriebenen neuen Infusionspräparates, enthaltend Zucker, Aminosäuren, Elektrolyten und eine Fettemulsion, ist es wünschenswert, eine TPN-Mischung in einer perfekteren Form zu entwickeln, die Vitamine im voraus enthält, wodurch der Schritt des Zugebens von Vitaminen vor der klinischen Verwendung erspart bleibt.
Vitamine sind gewöhnlich unstabil, und eine bestimmte Kombination von Vitaminen kann den Abbau eines der Vitamine verursachen oder die Flüssigkeit trüb werden lassen. Zum Beispiel haben die Erfinder festgestellt, dass Vitamin C den Abbau von Vitamin B&sub1;&sub2; fördert. Daher ist es notwendig, die Aufmerksamkeit auf die Kombination von Vitaminen zu richten. Vitamine werden grob in zwei Gruppen unterteilt: eine wasserlösliche Gruppe und eine fettlösliche Gruppe. Diese beiden Gruppen sind hinsichtlich der physikochemischen Eigenschaften unterschiedlich. Insbesondere sind viele wasserlösliche Vitamine unstabil.
Die Erfinder haben die Vitaminzusammensetzung, die zu der oben beschriebenen ersten Kammer (Fett + Zucker) gegeben wird, und die Vitaminzusammensetzung, die zu der zweiten Kammer (Aminosäuren + Elektrolyten) gegeben wird, untersucht und eine Patentanmeldung eingereicht. Darüber hinaus haben die Erfinder untersucht und festgestellt, dass durch Zugabe von speziellen Vitaminen zu der ersten und zweiten Kammer ein Infusionspräparat, das stabile Vitamine enthält, erhalten werden kann, ohne die Stabilität der Zucker, Aminosäuren, Elektrolyten und einer Fettemulsion zu beeinträchtigen. Auf diese Weise wurde die vorliegende Erfindung vervollständigt.

Offenbarung der Erfindung

Der Behälter, der mit den erfindungsgemäßen Infusionsflüssigkeiten gefüllt ist, umfasst eine erste Kammer, enthaltend eine Infusionsflüssigkeit, umfassend eine Fettemulsion, Zucker, Vitamin B&sub1;, Vitamin B&sub2;, Vitamin B&sub1;&sub2;, Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E und Vitamin K und eine zweite, enthaltend eine Emulsionsflüssigkeit, umfassend Aminosäuren, Elektrolyten, Vitamin C und Folsäure. Unter Verwendung dieser Zusammensetzung kann ein Infusionspräparat, umfassend eine Fettemulsion, Zucker, Aminosäuren, Elektrolyten und Vitamine, hergestellt werden durch Entfernen eines Trennungsmittels vor der Verwendung, um die erste und zweite Kammer für einander zu öffnen, wodurch die Infusionsflüssigkeit, die in der ersten Kammer enthalten ist und die Infusionsflüssigkeit, die in der zweiten Kammer enthalten ist, miteinander, gemischt werden. Die Fettemulsion, die in der ersten Kammer enthalten ist, hat bevorzugt einen mittleren Teilchendurchmesser von 0,17 um oder weniger. Die Infusionsflüssigkeit, die in der zweiten Kammer enthalten ist, enthält bevorzugt eine Phosphorsäure eines mehrwertigen Alkohols oder einen Zucker oder ein Salz des Esters als Phosphorquelle.
Das erfindungsgemäße Infusionspräparat umfasst Infusionsflüssigkeiten, die in der ersten und zweiten Kammer des oben beschriebenen Behälters enthalten ist, der mit den Infusionsflüssigkeiten gefüllt ist und das Infusionspräparat wird durch Entfernen eines Trennungsmittels aus dem Behälter, der mit den Infusionsflüssigkeiten gefüllt ist, erhalten.
Erfindungsgemäß enthält die erste Kammer eine Infusionsflüssigkeit, umfassend eine Fettemulsion, Zucker und zumindest Vitamin B&sub1;, Vitamin B&sub2;, Vitamin B&sub1;&sub2;, Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E und Vitamin K. In der folgenden Beschreibung werden Vitamin. B&sub1; und Vitamin B&sub2; als Vitamine (B&sub1;, B&sub2;) bezeichnet.
Die erfindungsgemäße Fettemulsion kann eine Emulsion vom Öl- in-Wasser-Typ sein, die hergestellt wird durch Dispergieren eines Fettes in Wasser unter Verwendung eines Emulgiermittels. Die Fettemulsion kann auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden, z. B. durch Zugeben eines Fettes und eines Emulgiermittels zu Wasser, Rühren der Mischung, um eine Rohemulsion herzustellen und anschließend Emulgieren der Rohemulsion durch gewöhnlich eingesetzte Verfahren, wie durch ein Hochdruckemulgierverfahren.
Jedes essbare Fett und Öl kann als Fettquelle der Fettemulsion verwendet werden. Bevorzugt wird ein oder mehrere Fette und Öle, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pflanzenölen wie Sojabohnenöl, Baumwollkernöl, Safloröl, Maisöl, Kokosnussöl, Rindersteak-Pflanzenöl, Perillaöl und dergl., Fischöle, wie Kabeljauleberöle und dergl., Fettsäuretriglyceride mit einer mittleren Kette, wie Panacet (Handelsname), ODO (Handelsname) und dgl., und chemisch synthetisierte Triglyceride, wie chemische definierte Triglyceride einschließlich 2-Linoleoyl-1,3- dioctanoylglycerol (8L8), 2-Linoleoyl-1,3-didecanoylglycerol (10L10) und dergl.
Jedes Emulgiermittel, das gewöhnlich bei pharmazeutischen Präparaten verwendet wird, kann erfindungsgemäß eingesetzt werden. Ein oder mehrere Mittel können verwendet werden, die bevorzugt Mittel sind bestehend aus Eigelbpospholipiden, hydrierten Eigelbphospholipiden, Sojabohnenphospholipiden, hydrierten Sojabohnenphospholipiden und nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln, wie Pluronic F68 (Handelsname) und HCO-60 (Handelsname).
Ein Sojabohnenöl und Eigelbphospholipid sind jeweils als Fettquelle und als Emulgiermittel besonders bevorzugt, um eine Fettemulsion herzustellen.
Erfindungsgemäß kann die Fettemulsion bevorzugt hergestellt werden, so dass ihr mittlerer Teilchendurchmesser 0,17 um oder weniger beträgt. Durch Kontrollieren des Teilchendurchmessers auf diesen Bereich kann eine hohe Stabilität der Fettemulsion gegenüber derzeit verwendeten Fettemulsionen (mittlerer Teilchendurchmesser im Bereich von 0,2 bis 0,3 um) erreicht werden, und die Phasentrennung der Fettemulsion kann durch Unterschiede in den spezifischen Schwerkräften wirksam verhindert werden.
Eine Fettemulsion mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 0,17 um oder weniger kann hergestellt werden durch Zugeben einer oder mehrerer Verbindungen ausgewählt aus Glycerol und Glucose, gefolgt von dem Emulgieren. Die herkömmlich verwendeten Emulgierverfahren umfassen die Zugabe eines Fettes und eines Emulgiermittels zu Wasser, Rühren der Mischung, um eine Rohemulsion herzustellen und anschließend Emulgieren der Rohemulsion durch jedes gewöhnlich verwendete Verfahren, wie durch ein Hochdruckemulgierverfahren. Gemäß diesem Verfahren ist es schwierig, eine Fettemulsion mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 0,2 um oder weniger zu erhalten. Die Erfinder haben festgestellt, dass Glycerol und Glucose kleinere Teilchen herstellen können. Gemäß dem obigen Herstellungsverfahren kann eine Fettemulsion mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 0,17 um oder weniger leicht hergestellt werden.
Eine solche Fettemulsion kann beispielsweise hergestellt werden durch Zugeben einer Fettquelle und eines Emulgiermittels zu Wasser zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen ausgewählt aus Glycerol und Glucose, Rühren der Mischung, um eine Rohemulsion zu erhalten und anschließend Emulgieren der Rohemulsion durch ein herkömmliches Verfahren, wie ein Hochdruckemulgierverfahren. Wenn die Emulsion durch das Hochdruckemulgierverfahren hergestellt wird, kann die Rohemulsion fünf- bis fünfzigmal über einen Homogenisator bei Druckbedingungen von im allgemeinen von 20 bis 700 kg/cm² geleitet werden. In diesem Fall kann Glycerol und/oder Glucose zum Zeitpunkt des Emulgierens zugegeben werden. Zum Beispiel kann Glycerol und/oder Glucose zu einer Rohemulsion hergestellt aus einem Fett und einem Emulgiermittel zugegeben werden.
Der mittlere Teilchendurchmesser der so hergestellten Emulsion kann durch ein herkömmliches Verfahren bestimmt werden, wie eine Lichtstreuungsmethode.
Bei dem oben beschriebenen Emulsionsherstellungsverfahren kann ein Fett, ein Emulgiermittel und Glycerol und/oder Glucose in solchen Mengen verwendet, werden, dass die resultierende Fettemulsion aus dem Fett in einer Menge von 0,1 bis 30% G/V (wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "%", wie er hier verwendet wird, G/V %), bevorzugt 1 bis 20%, das Emulgiermittel in einer Menge von 0,01 bis 10%, bevorzugt von 0,05 bis 5%, Glycerol und/oder Glucose in einer Menge von 30 bis 70%, bevorzugt von 40 bis 60%, und Wasser in einer geeigneten Menge, besteht.
Verschiedene Zuckertypen können in der Infusionsflüssigkeit, die in der ersten Kammer enthalten ist, als Zucker verwendet werden. Reduzierende Zucker wie Glucose, Fructose, Maltose und dergl. sind besonders bevorzugt. Diese reduzierenden Zucker können als Mischung aus zwei oder mehreren verwendet werden. Diese reduzierenden Zucker können außerdem mit Sorbitol, Xylitol, Glycerol und dergl. gemischt werden.
Die erste Kammer enthält zumindest die Vitamine B&sub1;, B&sub2;, B&sub1;&sub2;, A, D, E und K als Vitamine. Diese Vitamine können Derivate einschließlich Vitamin B&sub1;-Derivate wie Thiaminhydrochlorid, Prosultiamin oder Actothiamin, Vitamin B&sub2;-Derivate wie Riboflavinphosphat, Flavinmononucleotid oder Flavinadenindinucleotid, Vitamin B&sub1;&sub2;-Derivate wie Cyanocobalamin, Hydroxocobalaminacetat oder Methylcobalamin, Vitamin A-Derivate wie Retinylpalmitat, Vitamin D-Derivate wie Cholecalciferol (D&sub3;) oder Ergocalciferol (D&sub2;), Vitamin E-Derivate wie d1-αTocopherol, Tocopherolacetat und Vitamin K-Derivate wie Phytomenadion, Menatetolenon oder Menadion sein.
Die Infusionsflüssigkeit, die in der ersten Kammer enthalten ist, kann durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Zucker zu der Fettemulsion, die durch das oben beschriebene Verfahren hergestellt ist, gegeben werden und können vor der Herstellung der Fettemulsion zugegeben werden. In Bezug auf die Zugabe der Vitamine (B&sub1;, B&sub2;, B&sub1;&sub2;, A, D, E, K) , können die fettlöslichen Vitaminen [Vitamine (A, D, E, K)] im voraus in dem Fett gelöst werden und die Vitamine (B&sub1;, B&sub2;, B&sub1;&sub2;) können zur Injektion in Wasser gelöst werden, das verwendet wird, um das Volumen der Gesamtflüssigkeit nach der Herstellung der Emulsion einzustellen.
Die Zusammensetzung der Infusionsflüssigkeit, enthaltend eine Fettemulsion, einen Zucker und Vitamine, kann in der ersten Kammer in Abhängigkeit der Konzentration der Infusionslösung, die in die zweite Kammer eingeführt wird (d. h. Infusionsflüssigkeit, die Aminosäuren, Elektrolyten und Vitamine enthält), dem volumetrischen Verhältnis der Flüssigkeiten, die in die erste und zweite Kammer einzuführen sind, und dgl. variieren. Ein bevorzugtes Beispiel der Zusammensetzung kann bestehen aus einem Fett in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 30%, bevorzugt von ungefähr 1 bis 20%, am meisten bevorzugt von ungefähr 2 bis 10%, einem Emulgiermittel in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 10%, bevorzugt von ungefähr 0,05 bis 5%, am meisten bevorzugt von ungefähr 0,1 bis 2%, Zucker in einer Menge von ungefähr 5 bis 60%, bevorzugt von ungefähr 7 bis 40%, am meisten bevorzugt von ungefähr 10 bis 30%, Vitamin B&sub1; in einer Menge von ungefähr 1 bis 30 mg/l, bevorzugt von ungefähr 1,5 bis 23 mg/l, am meisten bevorzugt von ungefähr 2 bis 15 mg/l, Vitamin B&sub2; in einer Menge von ungefähr 1 bis 20 mg/l, bevorzugt von ungefähr 1,5 bis 15 mg/l, am meisten bevorzugt von 2 bis 10 mg/l, Vitamin B&sub1;&sub2; in einer Menge von ungefähr 1 bis 50 ug/l, bevorzugt von ungefähr 2 bis 30 ug/l, am meisten bevorzugt von ungefähr 4 bis 20 ug/l, Vitamin A in einer Menge von ungefähr 1000 bis 8000 IE/l, bevorzugt von ungefähr 2000 bis 7500 IE/l, am meisten bevorzugt von ungefähr 3000 bis 7000 IE/l, Vitamin D in einer Menge von ungefähr 100 bis 1500 IE/l, bevorzugt von etwa 125 bis 1000 IE/l, am meisten bevorzugt von ungefähr 150 bis 800 IE/l, Vitamin E in einer Menge von ungefähr 5 bis 60 mg/l, bevorzugt von ungefähr 6 bis 40 mg/l, am meisten bevorzugt von ungefähr 7 bis 30 mg/l, Vitamin K in einer Menge von ungefähr 0,2 bis 10 mg/l, bevorzugt von ungefähr 0,5 bis 7,5 mg/l, am meisten bevorzugt von ungefähr 1 bis 5 mg/l und Wasser in einer geeigneten Menge.
Die zweite Kammer enthält eine Infusionsflüssigkeit, umfassend Aminosäuren, Elektrolyten, zumindest Vitamin C (Ascorbinsäure) und Folsäure.
Beispiele der Aminosäuren umfassen verschiedene Aminosäuren (wesentliche und nicht-wesentliche), die in herkömmlichen Aminosäuren-Infusionspräparaten verwendet wurden, um dem lebenden Körper Nährstoffe zuzuführen; wie L-Isoleucin, L-Leucin, L- Valin, L-Lysin, L-Methionin, L-Phenylalanin, L-Threonin, L- Tryptophan, L-Arginin, L-Histidin, Glycin, L-Alanin, L-Prolin, L-Asparaginsäure, L-Serin, L-Tyrosin, L-Glutaminsäure, L- Cystein und dergl. Diese Aminosäuren können nicht nur als freie Aminosäuren verwendet werden, sondern auch in verschiedenen anderen Formen, die z. B. umfassen, anorganische Säuresalze, wie L-Lysinhydrochlorid und dergl.; organische Säuresalze, wie L-Lysinacetat, L-Lysinmalat und dergl.; Ester, die in vivo hydrolysiert sein können, wie L-Tyrosinmethylester, L- Methioninmethylester, L-Methioninethylester und dergl.; N- substituierte Derivate, wie N-Acetyl-L-tryptophan; N-Acetyl-L- cystein, N-Acetyl-L-prolin und dergl.; und Dipeptide der gleichen oder von zwei unterschiedlichen Aminosäuren, wie L- Tyrosyl-L-tyrosin, L-Alanyl-L-tyrosin, L-Arginyl-L-tyrosin, L- Tyrosyl-L-arginin und dergl.
Verschiedene Arten von wasserlöslichen Salzen, die bei Infusionspräparaten des Standes der Technik verwendet wurden, können als Elektrolyten verwendet werden, einschließlich Chloride, Sulfate, Acetate, Gluconate, Lactate und dergl., wasserlösliche Salze verschiedener anorganischer Komponenten, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Zink, Eisen, Kupfer, Mangan, Iod, Phosphor und dergl., die als wesentlich zur Beibehaltung der biologischen Funktionen und des Elektrolytengleichgewichts in der Körperflüssigkeit angesehen werden. Hydrate dieser wasserlöslichen Salze können auch verwendet werden.
Bei diesen Elektrolytenkomponenten ist es geeignet, Phosphorester mehrwertiger Alkohole oder Zucker oder Salze davon zu verwenden. Beispiele von Phosphorestern mehrwertiger Alkohole umfassen Glycerophosphorsäure, Mannitol-1-phosphorsäure, Sorbitol-1-phosphorsäure und dergl. Beispiele von Phosphorestern von Zuckern umfassen Glucose-6-phosphorsäure, Fructose-6- phosphorsäure, Mannose-6-phosphorsäure und dergl. Als Salze dieser Phosphorester können Alkalimetallsalze, wie Natriumsalz, Kaliumsalz und dergl. verwendet werden. Bevorzugte Phosphorsäuresalze umfassen ein Natriumsalz und ein Kaliumsalz von Glycerophosphorsäure.
Die bevorzugten Elektrolytenkomponenten umfassen die folgenden Verbindungen:
Natrium: Natriumchlorid, Natriumlactat, Natriumacetat, Natriumsulfat und Natriumglycerophosphat;
Kalium: Kaliumchlorid, Kaliumglycerophosphat, Kaliumsulfat, Kaliumacetat und Kaliumlactat;
Calcium: Calciumgluconat, Calciumchlorid, Calciumglycerophosphat, Calciumlactat, Calciumpantothenat und Calciumacetat;
Magnesium: Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Magnesiumglycerophosphat, Magnesiumacetat und Magnesiumlactat;
Phosphor: Kaliumglycerophosphat, Natriumglycerophosphat, Magnesiumglycerophosphat und Calciumglycerophosphat; und
Zink: Zinksulfat, Zinkchlorid, Zinkguconat, Zinklactat und Zinkacetat.
Die zweite Kammer enthält als Vitamine zumindest Vitamin C und Folsäure. Derivate dieser Vitamine können verwendet werden. Beispiele davon umfassen Vitamin C-Derivate, wie Ascorbinsäure, Natriumascorbat oder Magnesiumsalz von Ascorbinsäurephosphat.
Die Infusionsflüssigkeit, die in die zweite Kammer einzuführen ist, kann auf verschiedene Weise hergestellt werden, z. B. durch Auflösen verschiedener Aminosäuren und Elektrolyten in gereinigtem Wasser, wie Wasser zur Injektion. Vitamin C und Folsäure können gleichzeitig zum Zeitpunkt der Auflösung der Aminosäuren und Elektrolyten zugegeben werden. Die Zusammensetzung der Aminosäuren, Elektrolyten und Vitamine kann in Abhängigkeit der Konzentration der Infusionsflüssigkeit, die in die erste Kammer einzuführen ist (d. h. eine Infusionsflüssigkeit, die eine Fettemulsion, Zucker und Vitamine enthält), dem volumetrischen Verhältnis der Flüssigkeiten, die in die erste und zweite Kammer zu injizieren sind, und dergl. variieren. Ein bevorzugtes Beispiel der Zusammensetzung kann aus Aminosäuren bestehen in einer Gesamtmenge von ungefähr 1 bis 15%, bevorzugt von ungefähr 2 bis 13%, am meisten bevorzugt von ungefähr 3 bis 12%, als Elektrolyten ungefähr 50 bis 180 mÄq/l Natrium, ungefähr 40 bis 135 mÄq/l Kalium, ungefähr 10 bis 50 mÄq/l Calcium, ungefähr 5 bis 30 mÄq/l Magnesium, ungefähr 0 bis 225 mÄq/l Chlor, ungefähr 3 bis 40 mÄg/l Phosphor und 0 bis 100 umol/l Zink; Vitamin C in einer Menge von ungefähr 50 bis 500 mg/l, bevorzugt von ungefähr 75 bis 400 mg/l, am meisten bevorzugt von ungefähr 100 bis 350 mg/l; Folsäure in einer Menge von ungefähr O,1 bis 2 mg/l, bevorzugt von ungefähr 0,3 bis 1,8 mg/l, am meisten bevorzugt von ungefähr 0,5 bis 1,5 mg/l, zusätzlich zu einer geeigneten Wassermenge.
Vitamine außer den oben beschriebenen, einschließlich Vitamin B&sub6;-Derivate, wie Pyridoxinhydrochlorid, Pyridoxalphosphat oder Pyridoxaminphosphat, Nikotinsäuren, wie Nikotinsäure oder Nikotinsäureamid; Pantothensäuren, wie Natriumpantothenat, Calciumpantothenat oder Pantothenol und Biotin können in der ersten oder zweiten Kammer oder in beiden Kammern eingeschlossen werden. Derivate dieser Vitamine können außerdem verwendet werden. Diese Vitamine können gleichzeitig zum Zeitpunkt der Auflösung der Vitamine (B&sub1;, B&sub2;, B&sub1;&sub2;) zugegeben werden, wenn sie zu der ersten Kammer gegeben werden oder sie können auch gleichzeitig zum Zeitpunkt der Auflösung von Vitamin C und Folsäure zugegeben werden, wenn sie in die zweite Kammer gegeben werden.
Genauer gesagt, sind bevorzugte Ausführungen die folgenden: Vitamin B&sub6; wird in die erste Kammer eingeführt in einer Menge von ungefähr 1 bis 20 mg/l, bevorzugt von ungefähr 3 bis 19 mg/l, am meisten bevorzugt von ungefähr 5 bis 18 mg/l. Nikotinsäure wird in die erste Kammer eingeführt in einer Menge von ungefähr 10 bis 200 mg/l, bevorzugt von ungefähr 20 bis 180 mg/l, am meisten bevorzugt von ungefähr 30 bis 150 mg/l. Pantothensäure wird in die erste Kammer eingeführt in einer Menge von ungefähr 5 bis 80 mg/l, bevorzugt von ungefähr 7 bis 70 mg/l, am meisten bevorzugt von ungefähr 10 bis 60 mg/l. Biotin wird in die zweite Kammer in einer Menge von ungefähr 20 bis 600 ug/l, bevorzugt von ungefähr 30 bis 500 ug/l, am meisten bevorzugt von ungefähr 40 bis 400 ug/l eingeführt.
Die Mengen der Infusionsflüssigkeiten, die in die erste Kammer und zweite Kammer eingeführt werden, die Typen, Mischverhältnisse und Konzentrationen einer Fettemulsion, Zucker, Aminosäuren, Elektrolyten und Vitamine, die in jeder Infusionsflüssigkeit verwendet werden können in Abhängigkeit der Verwendung und der Krankheiten und der Symptome des Patienten und anderer Zustände eingestellt werden. Aus Sicht der Stabilität des Präparates, um eine balancierte Verabreichung der erforderlichen Mengen der jeweiligen Komponenten an einen Menschen zu erreichen, ist es wünschenswert, 0,1 bis 30 (G/V) % Fett, 0,01 bis 10 (G/V) % Emulgiermittel, 5 bis 60 (G/V) % Zucker, 1 bis 30 mg/l Vitamin B&sub1;, 1 bis 20 mg/l Vitamin B&sub2;, 1 bis 50 ug/l Vitamin B&sub1;&sub2;, 1000 bis 8000 IE/l Vitamin A, 100 bis 1500 IE/l Vitamin D, 5 bis 60 mg/l Vitamin E und 0,2 bis 10 mg/l Vitamin K in der ersten Kammer und 1 bis 15 (G/V) % Aminosäuren insgesamt, 50 bis 180 mÄq/l Natrium, 40 bis 135 mÄq/l Kalium, 10 bis 50 mÄq/l Calcium, 5 bis 30 mÄq/l Magnesium, 0 bis 225 mÄq/l Chlor, 3 bis 40 mÄq/l Phosphor und 0 bis 100 umol/l Zink als Elektrolyten, 50 bis 500 mg/l Vitamin C und 0,1 bis 2 mg/l Folsäure in der zweiten Kammer. Wenn notwendig, kann außerdem zugegeben werden Vitamin B&sub6;, Panthothensäure, Nikotinsäure und/oder Biotin zu der ersten und/oder zweiten Kammer, wobei diese Infusionsflüssigkeiten in den Behälter in solchen Mengen eingeführt werden, dass das flüssige Volumenverhältnis in der ersten Kammer zu der zweiten Kammer 1 : 1 bis 5 : 1, bevorzugt 2,5 : 1 bis 3,5 : 1 beträgt.
Die jeweiligen Komponenten in dem erfindungsgemäßen Infusionspräparat, das durch Mischen der Infusionsflüssigkeiten in der ersten und zweiten Kammer hergestellt wird, werden bevorzugt in den folgenden Konzentrationsbereichen eingestellt:
Jede Vitaminmischung in dem erfindungsgemäßen Präparat ist bevorzugt pro Dosis in einer Menge formuliert von 1 bis 10 mg Vitamin B&sub2;, 1 bis 10 mg Vitamin B&sub6;, 5 bis 25 mg Pantothensäuren, 50 bis 250 mg Vitamin C, 1 bis 10 mg Vitamin B&sub1;, 1 bis 30 ug Vitamin B&sub1;&sub2;, 100 bis 1000 ug Folsäure, 20 bis 300 ug Biotin, 10 bis 50 mg Nikotinsäure, 2000 bis 5000 IE Vitamin A, 200 bis 1000 IE Vitamin D, 5 bis 20 IE Vitamin E und 0,2 bis 10 mg Vitamin K.
Die pH-Werte der Infusionsflüssigkeiten, die in der ersten und zweiten Kammer enthalten sind, sind nicht besonders eingeschränkt, aber können eingestellt werden auf von 5,0 bis 8,0, bevorzugt von 5,5 bis 7,0, vom Standpunkt der Sicherheit des lebenden Körpers. Insbesondere wenn eine Phosphorsäure eines mehrwertigen Alkohols oder ein Zucker oder ein Salz des Esters als Phosphorquelle verwendet wird, kann die Ausfällung wirksam sogar bei einem relativ hohen pH-Wert verhindert werden.
Verschiedene saure Materialien, bevorzugt organische Säuren, können als Mittel verwendet werden, um den pH-Wert jeder der obigen Infusionsflüssigkeiten einzustellen, so lange sie physiologisch annehmbar sind. Beispiele der organischen Säuren umfassen Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Hydroxybernsteinsäure, Maleinsäure und Malonsäure. Organische Säuren, die chelatbildend gegenüber zweiwertigen Metallatomen sind, werden bevorzugt verwendet, wobei Zitronensäure besonders bevorzugt ist.
Zur Verhinderung der Färbung zum Zeitpunkt der Sterilisierung und während der Aufbewahrung kann ein Anti-Farbmittel, wie Thioglycerol, Dithiothreitol oder dergl. zu den Infusionsflüssigkeiten gegeben werden, die in der ersten und zweiten Kammer enthalten sind, gewöhnlich in einer Menge von 1% oder weniger. Das Anti-Farbmittel kann entweder zu einer oder zu beiden Infusionsflüssigkeiten gegeben werden, die in der ersten und zweiten Kammer enthalten sind.
Zusätzlich kann die Infusionsflüssigkeit, die in der ersten Kammer enthalten ist, mit einem Puffer, wie L-Histidin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan oder dergl., gewöhnlich in einer Menge von 1% oder weniger, gemischt werden. Darüber hinaus kann die Infusionsflüssigkeit, die in der zweiten Kammer enthalten ist, mit einem Antioxidationsmittel, wie Thioglycerol, Natriumhydrogensulfit, Natriumsulfit, gewöhnlich in einer Menge von ungefähr 0,001 bis 0,1%, gemischt werden.
Die Infusionsflüssigkeiten, die in der ersten und zweiten Kammer enthalten sind, können zunächst durch Wärmesterilisierung und dergl. sterilisiert werden und dann aseptisch zugegeben werden, gefolgt von dem Abdichten. Bevorzugt werden die jeweiligen Infusionsflüssigkeiten in die erste und zweite Kammer gegeben (bevorzugt in der Gegenwart eines inerten Gases und der Behälter wird verschlossen und der Sterilisierung unterworfen. Die Sterilisierung kann auf herkömmliche Weise bewirkt werden, z. B. durch eine Wärmesterilisierungsbehandlung, wie einer Hochdruckdampfsterilisierung, Heißwassereintauchsterilisierung, Heißwasserduschsterilisierung oder dgl. Der Behälter, der erfindungsgemäß verwendet wird, kann aus Glas oder Plastik, wie Polypropylen, Polyethylen, Ethylen-Vinylacetat- Copolymer, Polyvinylchlorid, Polyamid oder Polyester sein. Insbesondere ist ein flexibler Behälter aus einem Plastikfilm oder Blatt nützlich. Als Materialien für den Plastikfilm oder das Blatt werden die oben beschriebenen Materialien oder ihre laminierten Produkte verwendet. Der Behälter ist bevorzugt aus einem Material, das wärmesterilisiert werden kann.
Angesicht der Stabilität während der Aufbewahrung wird ein Behälter mit Licht-blockierender Eigenschaft bevorzugt verwendet. Beispiele umfassen einen Licht-blockierenden Beutel und einen ultraviolettes Licht-blockierenden Behälter.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist ein Querschnitt eines Beispiels eines erfindungsgemäßen Behälters, der mit Infusionsflüssigkeiten gefüllt ist.
Fig. 2 ist ein Querschnitt eines anderen Beispiels eines erfindungsgemäßen Behälters, der mit Infusionsflüssigkeiten gefüllt ist.
Fig. 3 ist ein Querschnitt eines anderen Beispiels eines erfindungsgemäßen Behälters, der mit Infusionsflüssigkeiten gefüllt ist.

Definition der Symbole:

1, 11 und 21: Behälter; 2, 12 und 22: erste Kammer; 3, 13 und 23: zweite Kammer; 4, 14 und 24: Infusionsflüssigkeit, die eine Fettemulsion, Zucker und Vitamine für die erste Kammer enthält; 5, 15 und 25: Infusionsflüssigkeit, die Aminosäuren, Elektrolyten und Vitamine für die zweite Kammer enthält; 6: ein Mittel zur Kommunizierung; 7, 16, 28: ein Trennungsmittel; und 8, 9, 10, 17, 18, 19, 26 und 27: Öffnungen.

Beste erfindungsgemäße Ausführungsform

Die vorliegende Erfindung wird detaillierter auf Basis der Figuren, die die Beispiele zeigen, beschrieben, ist aber nicht auf diese beschränkt.
Fig. 1 ist eine Querschnittsdarstellung, die ein Beispiel eines erfindungsgemäßen Behälters zeigt, der mit Infusionsflüssigkeit gefüllt ist. In dieser Figur ist der Behälter 1 aus einem Material wie einem Plastikfilm (einschließlich eines Blattes) hergestellt und weist zwei Kammern auf, d. h. eine erste Kammer 2 und eine zweite Kammer 3. Eine Infusionsflüssigkeit 4, enthaltend eine Fettemulsion, Zucker und Vitamine (B&sub1;, B&sub2;, B&sub1;&sub2;, A, D, E, K) (hier als "Vitamine" für die erste Kammer bezeichnet), ist in der ersten Kammer 2 eingeschlossen und eine Infusionsflüssigkeit 5, enthaltend Aminosäuren, Elektrolyten, Vitamin C und Folsäure (hiernach als "Vitamine" der zweiten Kammer bezeichnet), ist in der zweiten Kammer 3 eingeschlossen. Die erste Kammer 2 und die zweite Kammer 3 sind voneinander getrennt durch ein Trennungsmittel, wie eine Quetschklemme, die an dem Mittel zur Kommunizierung 6 gebunden ist, um das Mischen der Infusionsflüssigkeit 4, die in der ersten Kammer 2 eingeschlossen ist, mit einer Infusionsflüssigkeit 5, die in der zweiten Kammer 3 eingeschlossen ist, zu verhindern. Zusätzlich ist der Behälter 1 mit einer Öffnung 8 ausgestattete die zur Injektion der Infusionsflüssigkeit 4 in die erste Kammer 2 verwendet wird, einer Öffnung 9, die zur Injektion der Infusionsflüssigkeit 5 in die zweite Kammer 3 verwendet wird und einer Öffnung 10, die zum Ausstoßen eines gemischten Präparates verwendet wird. Wenn notwendig, können andere Mittel durch diese Öffnung injiziert werden.
Dieser Behälter, der mit Infusionsflüssigkeit gefüllt ist, wird auf die unten beschriebene Art und Weise erhalten. Zunächst wird das Mittel zur Kommunizierung 6 des Behälters 1 durch ein Trennungsmittel, wie eine Quetschklemme 7, unterbrochen, um die erste Kammer 2 und die zweite Kammer 3 voneinander zu trennen, gefolgt von der Injektion einer Infusionsflüssigkeit, enthaltend eine Fettemulsion, Zucker und Vitamine für die erste Kammer, in die erste Kammer 2 über die Öffnung 8 und die Injektion einer anderen Infusionsflüssigkeit, enthaltend Aminosäuren, Elektrolyten und Vitamine, für die zweite Kammer in die zweite Kammer 3 über die Öffnung 9. In diesem Fall können die Infusionsflüssigkeiten, die in die erste Kammer 2 und/oder die zweite Kammer 3 injiziert werden, Vitamin B&sub6;, Nikotinsäuren, Pantothensäuren und Biotin, wenn erforderlich, enthalten. Es ist bevorzugt, die Injektion der Infusionsflüssigkeiten 4 und 5 in die erste Kammer 2 und die zweite Kammer 3 bei einem inerten Gasstrom wie Stickstoff, Argon oder dergl. durchzuführen. Wenn die Injektion der Infusionsflüssigkeiten 4 und 5 in die erste Kammer 2 und die zweite Kammer 3 abgeschlossen ist, werden die Öffnungen 8 und 9 geschlossen und der resultierende Behälter wird sterilisiert, um den Behälter mit den eingeschlossenen Infusionsflüssigkeiten der Fig. 1 zu erhalten. Die Sterilisierung kann auf jede gewöhnliche Art und Weise bewirkt werden, z. B. durch Wärmesterilisierung, wie Hochdruckstromsterilisierung, Heißwassereintauchsterilisierung, Heißwasserduschsterilisierung oder dgl. Wenn ein Plastikbehälter, wie in diesem Fall verwendet wird, ist es bevorzugt, seine Sterilisierung in einer Atmosphäre durchzuführen, die im wesentlichen frei von Sauerstoff ist.
Der so erhaltene erfindungsgemäße Behälter mit den eingeschlossenen Infusionsflüssigkeiten kann wie er ist aufbewahrt werden. Ein Infusionspräparat, enthaltend eine Fettemulsion, Zucker, Aminosäuren, Elektrolyten und Vitamine, kann aseptisch zum Zeitpunkt der Verwendung hergestellt werden durch Entfernen der Quetschklemme 7, wodurch ermöglicht wird, dass die erste Kammer 2 und die zweite Kammer 3 miteinander kommunizieren und die Infusionsflüssigkeiten 4 und 5, die in den jeweiligen Kammern enthalten sind, gemischt werden. Danach wird das so erhaltene gemischte Infusionspräparat aseptisch aus der Öffnung 8 über ein Rohr (nicht in der Figur gezeigt) ausgestoßen und an den lebenden Körper verabreicht.
Fig. 2 zeigt ebenfalls eine Querschnittsdarstellung, die ein anderes Beispiel eines erfindungsgemäßen Behälters zeigt, der mit Infusionsflüssigkeiten gefüllt ist. In dieser Figur ist der Behälter 3 aus einem Material, wie einem Plastikfilm, und weist zwei Kammern auf, d. h. eine erste Kammer 12 und eine zweite Kammer 13, die voneinander durch einen Schraubverschluss 16 getrennt sind. Eine Infusionsflüssigkeit 14, enthaltend eine Fettemulsion, Zucker und Vitamine, für die erste Kammer wird in der ersten Kammer 12 eingeschlossen und eine andere Infusionsflüssigkeit 15, enthaltend Aminosäuren, Elektrolyten und Vitamine, für die zweite Kammer wird in der zweiten Kammer 13 eingeschlossen. Da die erste Kammer 12 und die zweite Kammer 13 voneinander durch den Schraubverschluss getrennt sind, kann die Infusionsflüssigkeit 14, die in der ersten Kammer 12 eingeschlossen ist, nicht mit der Infusionsflüssigkeit 15, die in der zweiten Kammer 13 eingeschlossen ist, gemischt werden. Zusätzlich ist der Behälter 11 mit einer Öffnung 17 ausgestattet, um zur Injektion der Infusionsflüssigkeit 14 in die erste Kammer 12 verwendet zu werden, eine Öffnung 18, um zur Injektion der Infusionsflüssigkeit 15 in die zweite Kammer 13 verwendet zu werden, und einer Öffnung 19, um zum Herauslassen des gemischten Präparates verwendet zu werden. Wenn notwendig, können andere Mittel durch diese Öffnungen injiziert werden. Das Herstellungsverfahren und die Verwendung des in Fig. 2 gezeigten, mit Infusionsflüssigkeiten gefüllten Behälters sind im wesentlichen die gleichen wie die des in Fig. 1 gezeigten mit Infusionsflüssigkeiten gefüllten Behälters.
Fig. 3 ist eine Querschnittsdarstellung, die ein weiteres Beispiel eines erfindungsgemäßen Behälters zeigt, der mit Infusionsflüssigkeiten gefüllt ist. In dieser Figur ist ein Behälter 11 aus einem Material wie einem Plastikfilm hergestellt und weist zwei Kammern auf. Das heißt, eine erste Kammer 22 und eine zweite Kammer 23, die voneinander durch ein Trennungsteil 28, das durch Wärmefusion gebildet ist, getrennt sind. Das Trennungsteil 28 öffnet sich durch Anwendung von externer Kraft. Die erste Kammer 22 enthält eine Infusionsflüssigkeit 24, enthaltend eine Fettemulsion, Zucker und Vitamine für die erste Kammer, und die zweite Kammer 23 enthält eine andere Infusionsflüssigkeit 25, enthaltend Aminosäuren, Elektrolyten und Vitamine für die zweite Kammer. Da die erste Kammer 22 und die zweite Kammer 23 voneinander durch ein Trennungsteil 28 getrennt sind, kann die Infusionsflüssigkeit 24, die in der ersten Kammer 22 eingeschlossen ist, nicht mit der Infusionsflüssigkeit 25, die in der zweiten Kammer 23 eingeschlossen ist, gemischt werden. Zusätzlich ist der Behälter 21 mit einer Öffnung 26 ausgestattet, um zur Injektion der Infusionsflüssigkeit 24 in die erste Kammer 22 verwendet zu werden, und einer Öffnung 27, um zur Injektion der Infusionsflüssigkeit 25 in die zweite Kammer 23 verwendet zu werden. Wenn notwendig, können andere Mittel durch diese Öffnungen injiziert werden. Das Hinausdrücken des Infusionspräparats kann durch die Öffnung 26 oder 27 bewirkt werden. Der in Fig. 3 gezeigte Behälter, der mit Infusionsflüssigkeiten gefüllt ist, kann hergestellt werden durch Injizieren einer Infusionsflüssigkeit in entweder die erste Kammer 22 oder die zweite Kammer 23, gefolgt von dem Verschließen, und Umdrehen des Behälters und Injizieren einer anderen Infusionsflüssigkeit in die andere Kammer. Das Sterilisierungsverfahren und die Verwendung des Behälters entsprechen im wesentlichen denen des in Fig. 1 gezeigten Behälters, der mit Infusionsflüssigkeiten gefüllt ist, aber die Mischung der Infusionsflüssigkeiten, die in der ersten Kammer 22 und der zweiten Kammer 23 eingeschlossen sind, wird durchgeführt, indem es ermöglicht wird, dass sich bei der Verwendung das Trennungsteil 28 durch Anwenden externer Kraft öffnet.
Die in den Behältern, die in den Fig. 1, 2 und 3 gezeigt sind, eingeschlossenen Infusionsflüssigkeiten bilden nur einen erfindungsgemäßen Aspekt und sind nicht als einschränkend für die Erfindung anzusehen. Die Form, Größe und dergl. können nach Wahl geändert werden. Der Hauptkörper des Behälters, in dem die Infusionsflüssigkeiten eingeschlossen sind, kann in einem hängenden Teil an einer geeigneten Position, um den Behälter an einen gewöhnlichen Haken zu hängen, ausgestattet sein. Das Trennungsmittel ist außerdem nicht auf die obigen Beispiele eingeschränkt. Zum Beispiel kann in Fig. 1 eine Klammer anstatt einer Quetschklemme 7 verwendet werden oder die erste und zweite Kammer können voneinander getrennt werden, indem ein Kugelhahn innerhalb des Mittels zur Kommunizierung 6 installiert wird.
Um die Denaturierung der in den Behälter eingeschlossenen Infusionsflüssigkeiten zu verhindern, kann der erfindungsgemäße mit den Infusionsflüssigkeiten gefüllte Behälter in ein Sauerstoff-undurchlässiges Filmmaterial eingewickelt werden: Beispiele eines solchen Sauerstoff-undurchlässigen Filmmaterials umfassen: Laminatfilme mit drei Schichten, wobei ein Ethylen- Vinylalkohol-Copolymerfilm, ein Polyvinylalkoholfilm, ein Polyvinylidenchloridfilm oder dergl. als Zwischenschicht verwendet wird (z. B. ein Laminatfilm, der äußere Schichten auf einem Polyesterfilm aufweist, ein gestreckter Nylonfilm, ein gestreckter Polypropylenfilm und dergl. und eine innere Schicht aus einem nicht-gestreckten Polypropylenfilm umfasst); Laminatfilme mit einer Aluminiumschicht (z. B. ein Laminatfilm zusammengesetzt aus einem Polyesterfilm - Aluminiumschicht - ungestreckten Polypropylenfilm); und Laminatfilme mit einem Film, auf dem ein anorganisches Material abgeschieden ist (z. B. ein Laminatfilm, zusammengesetzt aus Polyesterfilm-Film, auf dem Silicon abgeschieden ist - nicht-gestreckter Polypropylenfilm, gestreckter Nylonfilm-Film, auf dem Silicon abgeschieden ist - nicht-gestreckter Polypropylenfilm, Polyesterfilm-Film, auf dem Aluminium abgeschieden ist - nicht- gestreckter Polypropylenfilm oder Polyesterfilm, auf dem Aluminiumoxid abgeschieden ist - Polyvinylidenchloridfilm - nicht-erstreckter Polypropylenfilm).
Ein Sauerstoff-Abfänger, wie Ageless (Handelsname), kann zwischen das Einwickelmaterial und den Behälter gelegt werden oder Vakuumverpacken oder Inertgas (Stickstoff z. B.)-geladenes Verpacken, können auf die gewöhnliche Art und Weise bewirkt werden.
Das Infusionspräparat, enthaltend eine Emulsion, Zucker, Aminosäuren, Elektrolyten und Vitamine, erhältlich durch das Mischen der Infusionsflüssigkeiten, die in der ersten und zweiten Kammer eingeschlossen sind, weist eine ausgezeichnete Lagerbeständigkeit auf, ist frei von Ausfällung, Denaturierung, Färbung und dgl., und kann aufbewahrt werden. Das Infusionspräparat kann an einen Patienten durch intravenöse Injektion, wie es ist, verabreicht werden oder nachdem es mit Wasser verdünnt wurde, wenn notwendig, indem es mit anderen Medikamenten und dergl. gemischt wird. Es kann außerdem in einer Dosierungsform zur oralen oder rektalen Verabreichung und dergl. verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung wird detaillierter auf Basis der folgenden Herstellungsbeispiele veranschaulicht, ist aber nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Herstellungsbeispiel 1

(1) Herstellung einer Infusionsflüssigkeit, enthaltend Fettemulsion, Zucker und Vitamine

12000 IE Vitamin A Palmitat, 1200 IE Vitamin D&sub3;, 45 mg Vitamin E (α-Tocopherol) und 6 mg Vitamin K&sub1; wurden in 66 g Sojabohnenöl gelöst und 9,5 g Eigelbphospholipid und 500 g Glucose wurden zu Wasser gegeben. Diese wurden zuvor unter Verwendung eines Homomischers emulgiert. Nach der Zugabe von Wasser, in das 15 mg Thiaminnitrat (B&sub1;), 15 mg Riboflavinphosphat (B&sub2;), 30 ug Cyanocobalamin (B&sub1;&sub2;), 45 mg Pantothenol und 120 mg Nikotinsäureamid aufgelöst worden waren, wurde das Gesamtvolumen auf 1000 ml eingestellt, um eine Rohemulsion zu erhalten. Die resultierende Emulsion wurde unter Verwendung eines Manton- Gaulin-Homogenisators (15M-8TA, hergestellt von Gaulin), bis der durchschnittliche Teilchendurchmesser 0,17 ug oder weniger betrug, emulgiert. Wasser wurde zu 500 ml der so erhaltenen Emulsion gegeben, damit das Gesamtvolumen 1000 ml betrug. Die Zusammensetzung des so erhaltenen Infusionspräparats ist in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1

Komponente / Menge pro 1
Sojabohnenöl 33 g
Eigelbphospholipid 4,75 g
Glucose 250 g
Vitamin A-Palmitat 6000 IE
Vitamin D&sub3; 600 IE
Vitamin E 22,5 mg
Vitamin K&sub1; 3 mg
Thiaminnitrat (B&sub1;) 7,5 g
Riboflavinphosphat (B&sub2;) 7,5 g
Cyanocobalamin (B&sub1;&sub2;) 15 mg
Nikotinsäureamid 60 mg
Pantothenol 22,5 mg
destilliertes Wasser zur Injektion Menge, die notwendig ist, damit das Gesamtvolumen 1 l beträgt

(2) Herstellung der Infusionsflüssigkeit, enthaltend Aminosäuren, Elektrolyten und Vitamine

Aminosäuren, Elektrolyten und Vitamine, die in den Tabellen 2, 3 und 4 gezeigt sind, würden zugegeben und in Wasser zur Injektion gelöst, das bei ungefähr 18ºC unter einem Stickstoffgasstrom gehalten wurde, um die jeweiligen Konzentrationen zu ergeben. Der pH-Wert wurde auf pH 6,2 mit Zitronensäure eingestellt.

Tabelle 2

Komponente / Konzentration (pro 1)
L-Isoleucin 8,000 g
L-Leucin 14,000 g
L-Valin 8,000 g
L-Lysin·HCl 10,000 g
L-Methionin 4,000 g
L-Phenylalanin 8,000 g
L-Threonin 6,000 g
L-Tryptophan 1,200 g
L-Arginin 10,500 g
L-Histidin 5,000 g
Glycin 5,300 g
L-Alanin 8,500 g
L-Prolin 6,000 g
L-Asparaginsäure 1,500 g
L-Serin 3,000 g
L-Tyrosin 0,500 g
L-Glutaminsäure 1,500 g
N-Acetyl-L-cystein 1,100 g

Tabelle 3

Komponente / Konzentration (pro 1)
Natriumchlorid 1,949 g
Kaliumchlorid 4,302 g
Magnesiumsulfat·7H&sub2;O 2,054 g
Calciumgluconat·H&sub2;O 6,352 g
Dikaliumglycerophosphat (50%) 8,016 g
Natriumacetat·3H&sub2;O 11,340 g
Zinksulfat·7H&sub2;O 9,585 mg

Tabelle 4

Komponente / Konzentration (pro 1)
Na-ascorbat (C) 300 mg
Folsäure 1,2 mg
Pyridoxinhydrochlorid (B&sub6;) 15 mg
Biotin 0,3 mg

(3) Herstellung des Behälters, in dem die Infusionsflüssigkeiten eingeschlossen sind

Ein Polyethylenbehälter mit einer Struktur, die in Fig. 3 gezeigt ist, wurde verwendet. In einen Stickstoffstrom wurde ein 600 ml Anteil der in dem obigen Schritt (1) erhaltenen Infusionsflüssigkeit, enthaltend die Fettemulsion, Zucker und Vitamine über die Öffnung 26 in die erste Kammer 22 des Behälters 21 injiziert, wobei die erste Kammer 22 und die zweite Kammer 23 durch Fusion des Trennungsmittels 25 gebildet worden waren, und anschließend wurde die Öffnung 26 verschlossen. Nachdem der Behälter 21 umgedreht würde, wurden 300 ml der oben erhaltenen Infusionsflüssigkeit, enthaltend Aminosäuren, Elektrolyten und Vitamine, in die zweite Kammer 23 über die Öffnung 27 gegeben, wobei Stickstoffgas eingesetzt wurde, und daraufhin wurde die Öffnung 27 geschlossen. Der so erhaltene Behälter 21, in den jede Infusionsflüssigkeit eingeschlossen war, wurde durch Sterilisieren im Autoklaven bei 115ºC 30 min sterilisiert und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Folglich wurde der erfindungsgemäße Behälter, der mit Infusionsflüssigkelten gefüllt ist, erhalten.

(4) Untersuchung der Stabilität des Infusionspräparats, hergestellt unter Verwendung des erfindungsgemäßen Behälters, der mit Infusionsflüssigkeiten gefüllt ist

Bei dem Behälter, in dem die Infusionsflüssigkeiten eingeschlossen sind, wie in (3) erhalten, wurde das Trennungsmittel 28 entfernt und die Infusionsflüssigkeiten der ersten Kammer 22 und der zweiten Kammer 23 wurden gründlich gemischt, um ein Infusionspräparat, enthaltend eine Fettemulsion, Zucker, Aminosäuren, Elektrolyten und Vitamine zu erhalten. Die Zusammensetzung des so erhaltenen Infusionspräparats ist in Tabelle 5 gezeigt.
Das so erhaltene Infusionspräparat wurde bei 25ºC konserviert und die Änderungen des Erscheinens, des durchschnittlichen Teilchendurchmessers und der Trübung wurden gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt. Davon getrennt wurden 300 ml Wasser zur Injektion in die zweite Kammer 23 injiziert, die Sterilisierung wurde auf die gleiche Weise durchgeführt und jede Flüssigkeit wurde gemischt. Die resultierende Mischung wurde als Kontrolle verwendet. Der durchschnittliche Teilchendurchmesser der Fettemulsion wurde durch das Lichtstreuungsverfahren gemessen und die Trübung wurde in Bezug auf die Absorption bei 620 nm (1-cm Zelle) gemessen.
Wie in Tabelle 6 gezeigt, wurde keine Änderung des Erscheinungsbildes, des durchschnittlichen Teilchendurchmessers oder der Trübung beobachtet. Die Ergebnisse offenbaren, dass das Infusionspräparat, das unter Verwendung des erfindungsgemäßen Behälters hergestellt wurde, in die die Infusionsflüssigkeiten eingeschlossen sind, sehr stabil ist.

Tabelle 5

Zusammensetzung (pro 1 l) / Infusionspräparat des Herstellungsbeispiels 1
Fett
Sojabohnenöl 22,00 g
Eigelbphospholipid 3,17 g
Zucker
Glucose 166,67 g
Aminosäuren
L-Isoleucin 2,67 g
L-Leucin 4,67 g
L-Valin 2,67 g
L-Lysin·HCl 3,33 g
L-Methionin 1,33 g
L-Phenylalanin 2,67 g
L-Threonin 2,00 g
L-Tryptophan 0,40 g
L-Arginin 3,50 g
L-Histidin 1,67 g
Glycin 1,77 g
L-Alanin 2,83 g
L-Prolin 2,00 g
L-Asparaginsäure 0,50 g
L-Serin 1,00 g
L-Tyrosin 0,17 g
L-Glutaminsäure 0,50 g
N-Acetyl-L-cystein 0,37 g
Elektrolyten
Natrium 38,89 mÄq
Kalium 30,00 mÄg
Calcium 9,44 mÄg
Magnesium 5,56 mÄg
Chlor 48,60 mÄq
Phosphor 5,37 mÄg
Zink 11,11 umol
Vitamine
Vitamin A-Palmitat 4000 IE
Vitamin D&sub3; 400 IE
Vitamin E 15 mg
Vitamin K&sub1; 2mg
Thiaminnitrat (B&sub1;) 5 mg
Riboflavinphosphat (B&sub2;) 5 mg
Cyanocobalamin (B&sub1;&sub2;) 0,01 mg
Natriumascorbat (C) 100 mg
Folsäure 0,4 mg
Pyridoxinhydrochlorid (B&sub6;) 5 mg
Pantothenol 15 mg
Nikotinsäureamid 40 mg
Biotin 0,1 mg
Andere
Zitronensäure 1,401 g Tabelle 6

Untersuchungsbeispiel 1

(1) Verfahren

Die Beziehung zwischen der Zusammensetzung der Vitamine in jeder Kammer und der Stabilität des Infusionspräparates wurden untersucht. Gemäß der Zusammensetzungen der Vergleichsbeispiele 1 und 2 in Tabelle 7 wurden die jeweilige Infusionsflüssigkeit für die erste Kammer und die Infusionsflüssigkeit für die zweite Kammer hergestellt.
Jede der so hergestellten Infusionsflüssigkeiten würde in einen Polyethylenbehälter gepackt und Hochdruckstromsterilisierung (bei einem Stickstoffgasdruck) wurde 15 min bei 115ºC durchgeführt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Behälter in eine Sauerstoff-undurchlässige Verpackung zusammen mit einem Sauerstofffreien Absorbierer gelegt und 7 Tage bei 60ºC aufbewahrt, um den Restanteil der Vitamine zu untersuchen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 gezeigt. Der Restanteil wurde berechnet als Verhältnis des Wertes nach der Aufbewahrung, bestimmt durch ein bekanntes Vitaminassay-Verfahren, zu dem Wert gleich nach der Sterilisierung. Tabelle 7 Tabelle 8

(2) Ergebnisse

Wie in dem Vergleichsbeispiel 1 von Tabelle 8 gezeigt, verringerten sich die Restanteile von Natriumascorbat (C) und Folsäure, wenn sie zu der ersten Kammer (Fett + Zucker) gegeben wurden, aber hohe Restanteile konnten festgestellt werden, wenn sie zu der zweiten Kammer (Aminsäuren + Elektrolyten) gegeben wurden. Auf der anderen Seite wurde festgestellt, dass Thiaminnitrat (B&sub1;) und Riboflavinphosphat (B&sub2;) hohe Restanteile zeigten, wenn sie zu der ersten Kammer und nicht zu der zweiten Kammer gegeben wurden. Darüber hinaus zeigte Pyridoxinhydrochlorid (B&sub6;) einen hohen Festanteil, wenn es entweder zu der ersten oder der zweiten Kammer gegeben wurde, was darauf hindeutet, dass es zu jeder der Kammern gegeben werden kann. Es wurde durch eine getrennt durchgeführte Untersuchung bestätigt, dass Biotin und Pantotheninsäuren hohe Restanteile zeigen können, wenn sie entweder zu der ersten oder der zweiten Kammer gegeben werden.
Darüber hinaus, wie in Vergleichsbeispiel 2 in Tabelle 8 gezeigt, wurde festgestellt, dass Cyanocobalamin (B&sub1;&sub2;) kaum zurückbleibt, wenn es zu der zweiten Kammer gegeben wird, aber sein Restanteil sich erhöht, wenn es zu der ersten Kammer gegeben wird. Es würde außerdem festgestellt, dass Nikotinsäureamid einen hohen Restanteil zeigt, wenn es entweder zu der ersten oder der zweiten Kammer gegeben wird, was darauf schließen lässt, dass es entweder zu der ersten oder der zweiten Kammer gegeben werden kann.
Alle untersuchten Vitamine waren durch einen gut balancierten Zustand stabil und können folglich ausgezeichnet konserviert werden.

Testbeispiel 2

(1) Verfahren und Ergebnisse

Das erfindungsgemäße Präparat wurde sterilisiert und anschließend 60 Tage bei 25ºC aufbewahrt, um den Festanteil (%) jedes Vitamins zu messen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 gezeigt. Verfahren zur Sterilisierung und Messung der Restanteile sind die gleichen wie die für Testbeispiel 1 beschriebenen. Wie in Tabelle 9 gezeigt, wird festgestellt, dass das erfindungsgemäße Präparat hohe Restanteile der Vitamine zeigt und daher eine ausgezeichnete Konservierungsfähigkeit aufweist.

Tabelle 9

Komponente / Restanteil (%)
erste Kammer (Fett + Zucker)
Vitamin A Palmitat 88,6
Vitamin D&sub3; 91,1
Vitamin E 107,4
Vitamin K&sub1; 108,3
Thiaminnitrat (B&sub1;) 95,3
Riboflavinphosphat (B&sub2;) 97,1
Cyanocobalamin (B&sub1;&sub2;) 101,0
Nikotinsäureamid 97,4
Pantothenol 93,8
zweite Kammer (Aminosäuren + Elektrolyten)
Natriumascorbat (C) 105,2
Folsäure 102,2
Pyridoxinhydrochlorid (B&sub6;) 99,3
Biotin 101,5

Industrielle Anwendbarkeit

Wie oben beschrieben, kann erfindungsgemäß eine Infusionsflüssigkeit, enthaltend eine Fettemulsion, Zucker und Vitamine, und eine ändere Infusionsflüssigkeit, enthaltend Aminosäuren, Elektrolyten und Vitamine, jeweils in getrennte Kammern eingeschlossen werden und das Infusionspräparat, enthaltend Zucker, Aminosäuren, Elektrolyten, eine Fettemulsion und der Vitamine, kann hergestellt werden, durch Entfernen eines Trennungsmittels bei der Verwendung. Zusätzlich ist das so erhaltene Infusionspräparat sehr stabil, ohne unter der Ausfällung, der Phasentrennung, der Denaturierung und ähnlichen Problemen zu leiden. Folglich liefert die Erfindung ein Infusionspräparat, das hinsichtlich der Stabilität und Sicherheit ausgezeichnet ist. Darüber hinaus, da es nicht notwendig ist, eine Fettemulsion, Zucker, Aminosäuren, Elektrolyten und Vitamine zu mischen, kann der Vorgang vereinfacht werden und die Verunreinigung mit Mikroorganismen zum Zeitpunkt der Mischung kann verhindert werden.
Insbesondere als Ergebnis der Untersuchung der Zusammensetzung von Vitaminen, genauer gesagt, der Zusammensetzung von Vitaminen, die zu der oben beschriebenen ersten Kammer (Fett und Zucker) und die Zusammensetzung der Vitamine, die zu der oben beschriebenen zweiten Kammer (Aminosäure und Elektrolyt) gegeben werden, unter Verbesserung des Zugabeverfahrens, ein Infusionspräparat hergestellt werden, bei dem die Vitamine stabil sind, ohne die Stabilität der Zucker, Aminosäuren, Elektrolyten und einer Fettemulsion zu beeinträchtigen. Die Erfindung stellt daher ein verbessertes Infusionspräparat bereit, enthaltend Zucker, Aminosäuren, Elektrolyten und eine Fettemulsion und stellt ein vollständigeres Hochkalorien-Infusionspräparat bereit, wobei die Notwendigkeit der Zugabe von Vitaminen vor der klinischen Verwendung erspart bleibt.

Claims

1. Behälter, der mit Infusionsflüssigkeiten gefüllt ist, dadurch gekennzeichnet, dass er zwei Kammern aufweist, die durch Trennungsmittel voneinander getrennt sind, und eine Infusionsflüssigkeit, umfassend eine Fettlösung, Zucker, Vitamin B&sub1;, Vitamin B&sub2;, Vitamin B&sub1;&sub2;, Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E und Vitamin K in einer ersten Kammer und eine Infusionsflüssigkeit, umfassend Aminosäuren, Elektrolyten, Vitamin C und Folsäure in einer zweiten Kammer, enthalten ist.

2. Behälter, der mit Infusionsflüssigkeiten, wie in Anspruch 1 beansprucht, gefüllt ist, wobei die Infusionsflüssigkeit in der ersten Kammer 0,1 bis 30 (G/V) % Fett, 0,01 bis 10 (G/V) % Emulgiermittel, 5 bis 60 (G/V) % Zucker, 1 bis 30 mg/l Vitamin B&sub1;, 1 bis 20 mg/l Vitamin B&sub2;, 1 bis 50 ug/l Vitamin B&sub1;&sub2;, 1000 bis 8000 IE/l Vitamin A, 100 bis 1500 IE/l Vitamin D, 5 bis 60 mg/l Vitamin E und 0,2 bis 10 mg/l Vitamin K enthält.

3. Behälter, der mit Infusionsflüssigkeiten gefüllt ist, wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, wobei die Infusionsflüssigkeit in der zweiten Kammer insgesamt 1 bis 15 (G/V) % Aminosäuren, 50 bis 180 mÄq/l Na, 40 bis 135 mÄq/l K, 10 bis 50 mÄq/l Ca, 5 bi 30 mÄq/l Mg, 0 bis 225 mÄq/l Cl, 3 bis 40 mÄq/l P und 0 bis 100 umol/l Zn als Elektrolyten, 50 bis 500 mg/l Vitamin C und 0,1 bis 2 mg/l Folsäure enthält.

4. Behälter, der mit Infusionsflüssigkeiten gefüllt ist, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, wobei mindestens die erste oder zweite Kammer Vitamin B&sub6;, Pantothensäuren, Nikotinsäuren und Biotin enthält.

5. Infusionspräparat umfassend eine Fettemulsion, Zucker, Vitamin B&sub1;, Vitamin B&sub2;, Vitamin B&sub1;&sub2;, Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E und Vitamin K.

6. Infusionspräparat wie in Anspruch 5 beansprucht, wobei die Infusionsflüssigkeit 0,1 bis 30 (G/V) % Fett, 0,01 bis 10 (G/V) % Emulgiermittel, 5 bis 60 (G/V) % Zucker, 1 bis 30 mg/l Vitamin B&sub1;, 1 bis 20 mg/l Vitamin B&sub2;, 1 bis 50 ug/l Vitamin B&sub1;&sub2;, 1000 bis 8000 IE/l Vitamin A, 100 bis 1500 IE/l Vitamin D, 5 bis 60 mg/l Vitamin E und 0,2 bis 10 mg/l Vitamin K enthält.

7. Infusionspräparat, umfassend Aminosäuren, Elektrolyten, Vitamin C und Folsäure.

8. Infusionspräparat, wie in Anspruch 7 beansprucht, wobei die Infusionsflüssigkeiten insgesamt 1 bis 15 (G/V) % Aminosäuren, 50 bis 180 mÄq/l Na, 40 bis 135 mÄq/l K, 10 bis 50 mÄq/l Ca, 5 bis 30 mÄq/l Mg, 0 bis 225 mÄq/l C1, 3 bis 40 mÄq/l P und 0 bis 100 umol/l Zn als Elektrolyten, 50 bis 500 mg/l Vitamin C und 0,1 bis 2 mg/l Folsäure enthält.

9. Infusionspräparat mit hohem Kaloriengehalt, umfassend eine Fettemulsion, Zucker, Aminosäuren, Elektrolyten und Vitamine, das hergestellt wird durch Entfernen eines Trennungsmittels in dem Behälter, der mit Infusionsflüssigkeiten nach einem der Ansprüche 1 bis 4 gefüllt ist, und Mischen der Infusionsflüssigkeiten, die in der ersten und zweiten Kammer enthalten sind.

10. Infusionspräparat mit hohem Kaloriengehalt, wie in Anspruch 9 beansprucht, enthaltend die folgenden Komponenten: